DERMATOMYOSITIS

Positive Ergebnisse für IVIG aus ProDERM-Studie

Obwohl bei aktiver Dermatomyositis (DM) nach dem Versagen hochdosierter Steroide bereits Erfahrungen mit intravenösen Immunglobulinen (IVIG) vorlagen, war die Evidenz limitiert. Dies änderte sich durch die auf dem ACR 2020 vorgestellte, jetzt von Rohit Aggarwal, Pittsburgh (USA), und Kollegen publizierte internationale randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie ProDERM mit zwei Abschnitten (16 bzw. 24 Wochen) zur Effektivität und Sicherheit von IVIG bei Patienten mit aktiver DM. Ferner gibt es auch positive Daten zum Einsatz von Apremilast bei therapierefraktärer kutaner DM, während für Tocilizumab in einer randomisierten Phase-IIb-Studie keine Vorteile bei Patienten mit DM und Polymyositis (PM) erkennbar waren.

Zunächst zur ProDERM-Studie, in der 95 Patienten (im Mittel 53 Jahre, 75 % Frauen) mit gesicherter oder mutmaßlicher DM nach den Bohan und Peter-Kriterien und aktiver Erkrankung gemäß einem manuellem Muskeltest-8 (MMT-8)-Score <142/150 im Verhältnis 1:1 auf IVIG (Octagam 10 %; 2,0 g/kg Körpergewicht) oder Placebo alle 4 Wochen randomisiert wurden. Bei klinischer Verschlechterung erfolgte zwischen Woche 8 und 16 ein Wechsel des Therapiearms. Nach Woche 16 wurden alle Placebo-Patienten und jene ohne klinische Verschlechterung unter der IVIG-Therapie in einer Open-label-Extensionsphase für weitere 24 Wochen mit IVIG-Infusionen alle 4 Wochen behandelt. Primärer Endpunkt war in Woche 16 der Anteil von Respondern (IVIG versus Placebo) nach den ACR/EULARAnsprechkriterien aus 2016 mit einer minimalen Verbesserung im Total Improvement Score (TIS) um ≥20 Punkte (auf Skala von 0-100) und ohne klinische Verschlechterung bei zwei konsekutiven Visiten. Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten zählten eine mindestens moderate oder starke Verbesserung im TIS um ≥40 bzw. ≥60 Punkte und eine Verbesserung im Cutaneous Dermatomyositis Disease Activity Area and Severity Index (CDASI).

Den primären Endpunkt in Woche 16 erreichten signifikant mehr der mit IVIG als Placebo behandelten Patienten (79 vs. 44 %; p<0,001) (Abb. li.). Kein Patient der IVIG-Gruppe verschlechterte sich vor Woche 16. Die Zeit bis zum Ansprechen war unter IVIG kürzer als unter Placebo (median 35 vs. 115 Tage). Die Differenz in der Ansprechrate war noch größer, wenn eine moderate Verbesserung (TIS ≥40) angelegt wurde (68 vs. 23 %; p<0,0001) (Abb. re.). Auch der mittlere TIS in Woche 16 war unter der IVIG-Therapie signifikant höher (48 vs. 22). Der Anteil von Respondern und mittlere TIS waren am Ende der Open-label-Extension (Woche 16-40) in beiden Armen vergleichbar, eine gute IVIG-Wirksamkeit auch bei erst ab Woche 16 darauf gewechselten Patienten anzeigend. Auch andere sekundäre Endpunkte wie der MMT-8 und CDASI wurden erreicht; keine relevante Verbesserung zeigte sich im CK-Spiegel. Häufige Nebenwirkungen der IVIG waren Kopfschmerzen (42 %), Fieber (19 %) und Brechreiz (16 %), schwer waren neun Ereignisse (sechs Thromboembolien). Damit wurde erstmals in einer Phase-III-Studie der Nachweis einer guten Effektivität und akzeptablen Sicherheit von IVIG bei Patienten mit aktiver DM erbracht. (1)

Apremilast mögliche Option, Tocilizumab eher nicht

Nur kurz eingegangen sei auf eine ebenfalls von Rohit Aggarwal und US-amerikanischen Kollegen veröffentlichte klinische Phase-IIb-Studie, in der 36 Patienten mit aktiver DM/PM für 24 Wochen auf i.v. 8 mg/kg Tocilizumab oder Placebo alle 4 Wochen randomisiert worden waren. Weder im TIS, dem primären Endpunkt (p=0,86), noch den sekundären Endpunkten (u. a. minimale/moderate Verbesserung im TIS, MMT-8, Steroidbedarf) waren bis Woche 24 signifikante Vorteile des Interleukin (IL)-6-Rezeptoinhibitors feststellbar. (2) In einer kleinen nichtrandomisierten, kontrollierten Phase-IIa-Studie mit 8 Patienten mit hartnäckiger kutaner DM erwies sich hingegen eine Addon-Therapie mit dem oralen Phosphodiesterase (PDE)-4-Inhibitor Apremilast als durchaus effektiv. Die Gesamtansprechrate (n=7) nach drei Monaten betrug 87,5 %, der mittlere Rückgang im CDASI belief sich auf 12,9 Punkte (p<0,0001). (3) m

Quellen:

1 N Engl J Med 2022; 387(14): 1264-1278 2 ACR Open Rheumatol 2022; 4(11): 983-990 3 JAMA Dermatol 2022; doi: 10.1001/jamadermatol.2022.3917

Abb.: ProDERM-Studie: Verbesserung im TIS um ≥20 (primärer Endpunkt, li.) und ≥40 Punkte (re.) unter IVIG und Placebo bis Woche 16 (1)

Patienten (%) 100

80

60

40

20

0 p<0,001

79

44

∆TIS ≥20 Punkte p<0,0001

68 IVIG Placebo

23

∆TIS ≥40 Punkte

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES Erfolgreiche Phase-II-Studie zu oralem TYK-2-Inhibitor

Bereits auf dem EULAR 2022 vorgestellt, publizierten nun Eric F. Morand, Melbourne (Australien), und Kollegen die Ergebnisse einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie zu dem oralen, selektiven Tyrosinkinase (TYK)-2-Inhibitor Deucravacitinib bei systemischem Lupus erythematodes (SLE). Die Rationale war, dass TYK-2 in die Signalwege von Typ I-Interferonen sowie Interleukin (IL)-23 und -12 eingreift, die eine wichtige Rolle in der SLE-Pathogenese spielen.

In der 48-wöchigen Studie wurden 363 die SLICC-Kriterien erfüllende, seropositive Patienten mit aktivem SLE (SLEDAI2K ≥6 und ≥1 BILAG Index A oder >2 BILAG B-Manifestationen der arthritischen oder mukokutanen Domäne; im Mittel 40 Jahre, 92 % Frauen, 80 % auf Glukokortikoiden [GK], SLEDAI-2K 10,8) auf einer stabilen Hintergrundtherapie im Verhältnis 1:1:1:1 auf Placebo oder Deucravacitinib (2x 3 mg/Tag [BID], 6 mg BID oder 1x 12 mg/Tag [QD]) randomisiert. Ein GK-Tapering auf 7,5 mg/Tag in den Wochen 8-20 war obligatorisch, ein weiteres in Woche 32-40 fakultativ. Primärer Endpunkt war der Anteil von Patienten mit einem SRI-4-Ansprechen in Woche 32, sekundäre Endpunkte in Woche 48 der SRI-4, BICLA, LLDAS, CLASI-50 und Reduktion von SJC/TJC ≥50 %.

Die komplette Studie schlossen 275 Patienten ab (76 %). Der primäre Endpunkt SRI-4 in Woche 32 wurde mit Deucravacitinib 3 und 6 mg BID, aber nicht 12 mg QD, signifikant im Vergleich zu Placebo erreicht (58,2, 49,5 und 44,9 % vs. 34,4 %; p<0,001, p=0,02 bzw. p=0,08) (Odds ratios, OR 2,8, 1,9 bzw. 1,6). Alle sekundären Endpunkte wurden signifikant erreicht oder klinisch relevant gebessert mit der auch in Woche 48 höchsten Effektivität der 3 mg BID-Dosis (so z. B. SRI-4 57,1 vs. 34,4 %; p=0,001; BICLA 47,3 vs. 25,6 %; p=0,001; LLDAS 36,3 vs. 13,3 %; p<0,001; CLASI-50 69,6 vs. 16,7 %; p<0,001; JC-50 68,3 vs. 45,3 %). Keine relevanten Unterschiede gab es im Hinblick auf alle und schwere unerwünschte Ereignisse, unter Deucravacitinib kam es zu ≥10 % zu Infektionen der oberen Atemwege, des Harntrakts, Nasopharyngitis und Kopfschmerzen.

Bei guter Verträglichkeit zeigte sich somit eine gute Wirksamkeit des TYK-2-Inhibitors, eine Weiterentwicklung in Phase-III ist geplant. Offen bleibt zunächst, warum die niedrigste Dosierung am besten abschnitt. m

Quelle: Arthritis Rheumatol 2022; doi: 10.1002/art.42391

Anifrolumab ist auch langfristig eine sehr sichere Therapie

Die Ergebnisse einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Extensionsstudie (LTE) zur Langzeitsicherheit und -verträglichkeit von Anifrolumab bei Patienten mit aktivem SLE, die 52 Wochen der Zulassungsstudien TULIP-1 und -2 absolviert hatten, veröffentlichten Hussein Al-Mossawi, Cambridge (Großbritannien), und Kollegen.

In die verblindete LTE-Studie gingen SLE-Patienten aus TULIP-1 oder -2 ein, die weiterhin Anifrolumab 300 mg erhielten, von der 150 mg auf die 300 mgDosis wechselten oder von Placebo ausgehend auf Anifrolumab 300 mg oder Placebo alle 4 Wochen re-randomisiert wurden. Der primäre Vergleich erfolgte zwischen Patienten, die im Gesamtzeitraum (TULIP plus LTE) Anifrolumab 300 mg oder Placebo erhalten hatten. Für seltene Ereignisse wurden alle Patienten, die jemals auf Anifrolumab waren, herangezogen.

In der LTE betrugen die Expositionsadjustierten Inzidenzraten (EAIRs) je 100 Patientenjahre (PJ) für schwere unerwünschte Ereignisse (SUE) 8,5 unter Anifrolumab im Vergleich zu 11,2 unter Placebo und die EAIRs für zum Studienabbruch führenden UEs 2,5 vs. 3,2.

Die EAIRs für nicht-opportunistische schwere Infektionen waren vergleichbar zwischen Anifrolumab und Placebo (3,7 vs. 3,6). Die Exposition-adjustierten Ereignisraten für COVID-assoziierte UEs, einschließlich asymptomatischer Infetionen, betrugen 15,5 unter Anifrolumab und 9,8 unter Placebo; bei voll vakzinierten Patienten traten keine solchen UEs auf. Die EAIRs in Bezug auf Malignitäten und schwere kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) waren gering und ähnlich in den Gruppen verteilt. Ferner war Anifrolumab mit einem geringeren kumulativen GlukokortikoidGebrauch und einer größeren mittleren Verbesserung im SLEDAI-2K als Placebo assoziiert.

In dieser bislang längsten placebokontrollierten klinischen Studie bei SLE fanden sich keine neuen Sicherheitssignale für Anifrolumab, was dessen vorteilhaftes Nutzen/Sicherheits-Profil bei mäßig bis schwer aktivem SLE in Kombinationen mit einer Standardtherapie bestätigt. m

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES Hydroxychloroquin: Die Krux mit der Dosierung

Zur Prävention von Schüben wird Hydroxychloroquin (HCQ) heutzutage bei allen Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) empfohlen. Um das Risiko einer langfristigen renalen HCQ-Toxizität zu mindern, sollen gemäß sowohl den ophthalmologischen als auch rheumatologischen Leitlinien tägliche Dosen von 5 mg/kg nicht überschritten werden. US-amerikanische Experten um April M. Jorge, Boston, fanden nun in einer monozentrischen Fall-Crossover-Studie heraus, dass ab diesem Schwellenwert bereits das Risiko für Schübe ansteigt.

Am Massachusetts General Hospital wurden die Daten von 342 SLE-Patienten auf HCQ zwischen 2016 und 2020 analysiert. In der Studie diente jeder Patient als seine eigene Kontrolle. Über 5 Jahre wurde vergleichend die HCQDosierung bei Patienten mit oder ohne einen Schub in den 6 Monaten zuvor untersucht. Schübe waren definiert gemäß dem revidierten SLEDAI Flare Index (rSFI), einschließlich Gradierungen für leichte, moderate und schwere Schübe. Primärer Endpunkt war die HCQ-Dosierung (≤ oder >5 mg/kg/Tag) während jeder 6-Monats-Fall- oder Kontroll-Phase. Die Assoziation wurde mittels logistischer Regressionsanalysen, adjustiert auf Glukokortikoide (GK), Immunsuppressiva (IS) und die Krankheitsaktivität (klinischer [c]SLEDAI) bestimmt. Bei fast der Hälfte der Patienten (49 %) kam es zu mindestens einem Schub (diese gingen in die Fall-Crossover-Analyse ein), 23 % hatten moderate oder schwere Schübe. Zu Baseline betrug der mittlere cSLEDAI-Score 3,5, 21 % der Patienten hatten eine Lupusnephritis, 43 % waren auf GK und 48 % nahmen orale IS ein.

Es gab 308 Fallperioden (im Mittel 1,8 pro Patient) einschließlich 141 moderater bis schwerer Schubperioden und 420 Kontrollperioden. Die adjustierte Wahrscheinlichkeit für einen jeglichen Schub war unter HCQ-Dosen ≤5 (vs. >5) mg/ kg/Tag erhöht (adj. Odds ratio, OR 1,98; 95% KI 1,03-3,79), noch mehr galt dies für moderate oder schwere Schübe (adj. OR 6,04; 95% KI 1,71-21,30). Diese Ergebnisse fanden sich in allen Subgruppen, signifikant waren sie nur bei Patienten mit einem niedrigen Baseline-SLEDAI-Score ≤4 (adj. OR 2,41; 95% KI 1,17-4,96).

Der Schwellenwert für ein erhöhtes Schubrisiko scheint nahe bei der 5 mg/ kg-Dosis zu liegen, optimal scheint die Krankheitskontrolle bei (bereits knapp) niedrigeren Dosierungen nicht zu sein. Die Balance zwischen Effektivität und Toxizität bliebt somit schwierig, eine Option wäre womöglich die mitunter vorgeschlagene (aber umständlichere) Bestimmung des Zielwerts von 1.000 ng/ml HCQ im Blut. m

Quelle: JAMA 2022; 328(14): 1458-1460

Prädiktoren für schwerwiegende Infektionen im Fokus

Nach Prädiktoren für schwere, hospitalisierungsbedürftige Infektionen bei Patienten mit SLE fahndeten Alberta Hoi, Melbourne (Australien), und Kollegen in einer prospektiven monozentrischen Kohorte.

Im Rahmen der Zeit bis zum Ereignis (TTE)-Analyse wurden bei 346 SLEPatienten, die im Mittel über 6,6 Jahre nachverfolgt wurden, schwere Infektionen dokumentiert und deren Assoziation mit krankheitsspezifischen Variablen und Medikamentengebrauch mittels Cox- Regressionsmodellen analysiert. Erfasst wurden 86 Episoden mit schweren Infektionen, entsprechend einer Inzidenzrate von 3,8 Episoden pro 100 Patientenjahre. Die betroffenen SLE-Patienten hatten zu Baseline einen höheren SLE Damage Index (SDI) und Charlston Comorbidity Index (CCI); sie hatten mit höherer Wahrscheinlichkeit auch einen höheren Krankheitsaktivitätsstatus (HDAS) und höhere Krankheitsaktivität in multiplen klinischen Domänen, höhere Schubrate, höhere zeitadjustierte PrednisolonExposition und verbrachten weniger Zeit in einem Lupus Low Disease Activity State (LLDAS). Auch Cyclophosphamid (CYC), Rituximab und Mycophenolat Mofetil waren mit einem höheren Infektionsrisiko assoziiert. Nach multivariabler Adjustierung waren CYC (Hazard ratio, HR 9,76; 95% KI 2,82-33,71), ein höherer SDI-Score (HR 1,31; 95% KI 1,14-1,51) und HDAS (HR 3,39; 95% KI 1,77-6,51) mit einem erhöhten Risiko für eine erste schwere Infektion assoziiert. Für eine jegliche schwere Infektion bestand das höchste Risiko nach einer früheren Infektion (HR 19,95; 95% KI 12,84-30,99), gefolgt von CYC (HR 3,56; 95% KI 1,817,00) und einem HDAS (HR 2,42; 95% KI 1,22-4,81). Lymphopenie war ein mäßiger, aber signifikanter Prädiktor für schwere Infektionen.

Für eine erste schwere Infektion (dem wichtigsten Faktor für weitere Infektionen) stellen somit akkumulierende Krankheitsschäden, Krankheitsaktivität und die Medikation unabhängige, aber zugleich auch miteinander verbundene Risikofaktoren bzw. Prädiktoren dar. m

SYSTEMISCHER LUPUS ERYTHEMATODES Remission vermindert das Risiko von Krankheitsschäden

Bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) lässt sich das Risiko für akkumulierende Krankheitsschäden (Damage) durch das Erreichen einer Remission reduzieren. Eine internationale Studiengruppe um Manuel Francisco Ugarte-Gil, Lima (Peru), befasste sich nun genauer mit den Effekten verschiedener Definitionen von Remission und niedriger Krankheitsaktivität (LDA) auf das Risiko für Damage.

In die Analyse gingen 1.652 SLE-Patienten (88,6 % Frauen, mittleres Alter bei Diagnosestellung 34,2 Jahre, Follow-up 7,7 Jahre) der longitudinalen, multinationalen „Systemic Lupus International Collaborating Clinics” (SLICC)-Inzeptionskohorte mit ≥2 Visiten pro Jahr ein. Definiert wurden fünf Kriterien: 1. Medikamentenfreie Remission (klinischer [c]SLEDAI)-2K =0, ohne Prednison oder Immunsuppressiva [IS]), 2. Remission unter Therapie (cSLEDAI-2K =0, Prednison ≤5 mg/Tag und/ oder IS als Erhaltungstherapie), 3. LDA Toronto-Kohorte (LDA-TC: cSLEDAI-2K ≤2, ohne Prednison oder IS), 4. modifizierter Lupus Low Disease Activity State (mLLDAS: SLEDAI-2K =4 ohne Aktivität in wichtigen Organen, keine neue Krankheitsaktivität, Prednison ≤7,5 mg/Tag und/oder IS zur Erhaltung), 5. Aktiv (alle verbleidenden Visiten). Antimalariamittel waren generell erlaubt. Bestimmt wurde die Zeit, die Patienten bei jeder Visite seit Einschluss in die Kohorte in einem spezifischen Status waren. Damage wurde mit dem SLICC/ACR Damage Index (SDI) erfasst. Es wurden uni- und multivariate binomiale Regressionsmodelle eingesetzt, zeitabhängige Ko-Variablen wurden bei derselben jährlichen Visite wie die Krankheitsaktivität bestimmt, der SDI bei der folgenden Visite.

Sowohl eine medikamentenfreie Remission, eine Remission unter Therapie, ein LDA-TC als auch ein mLLDAS (pro 25 % Anstieg) waren mit einer niedrigeren Wahrscheinlichkeit für akkumulierende Organschäden assoziiert, die korrespondierenden Inzidenzratenverhältnisse (IRR) betrugen 0,75 (95% KI 0.,70-0,81), 0,68 (95% KI 0,62-0,75), 0,79 (95% KI 0,68-0,92) bzw. 0,76 (95% KI 0,65-0,89).

Auch nach Adjustierung auf Confounder waren alle Kriterien für eine Remission bzw. LDA mit einem niedrigeren Damage-Risiko verbunden, die tendenziell größten Vorteile bot insgesamt eine Remission (unter Therapie). m

Quelle: Ann Rheum Dis 2022; 81(11): 1541-1548

Erheblicher Einfluss von LLDAS und Remission auf Mortalität

Bei Patienten mit systemischen Lupus erythematodes (SLE) ist das Erreichen der Treat-to-target-Ziele mit einem Schutz vor Organschäden und besseren Lebensqualität verbunden. Eric F. Morand, Melbourne (Australien), und Kollegen der Asia-Pacific Lupus Collaboration untersuchten nun prospektiv die Assoziation zwischen Lupus Low Disease Activity State (LLDAS) oder Remission und dem Mortalitätsrisiko.

In die prospektive, multinationale Kohortenstudie gingen zwischen 2013 und 2020 erhobene Daten von erwachsenen SLE-Patienten (die Klassifikationskriterien des ACR 1997 oder der SLICC aus 2012 erfüllend) der Asia Pacific Lupus Collaboration-Kohorte ein. Primärer Endpunkt war die Gesamtmortalität mit dem LLDAS, Remission und mit niedrigeren Glukokortikoid (GK)-Schwellenwerten assoziierte Remissionsdefinitionen als Variablen.

Insgesamt 3.811 Patienten wurden für die finale Analyse herangezogen (medianes Follow-up 2,8 Jahre, 92,1 % Frauen), davon verstarben 80 während des Beobachtungszeitraums (6,4 Ereignisse/1.000 Personenjahre). Einen LLDAS hatten zumindest einmal 53,8 % der Verstorbenen erreicht gegenüber 81,3 % der bei Studienende lebenden SLE-Patienten (p<0,0001), bei 27,5 gegenüber 52,7 % war ein LLDAS für ≥50 % der Beobachtungszeit erreicht worden (p<0,0001). Eine Remission hatten 40,0 % der verstorbenen und 64,4 % der überlebenden Teilnehmer erreicht (p<0,0001), eine anhaltende Remission für ≥50 % der Zeit 17,5 versus 37,2 % (p<0,0001).

Ein LLDAS für ≥50 % (adjustierte Hazard ratio, HR 0,51 [95% KI 0,31–0,85]; p=0,010) und eine Remission für ≥50 % der Beobachtungszeit (adj. HR 0,52 [95% KI 0,29–0,93]; p=0,027) waren mit einem geringeren Mortalitätsrisiko assoziiert. Bei Senken des GK-Schwellenwerts auf <5,0 mg/Tag ergab sich ein stärkerer Schutzeffekt der Remission (adj. HR 0,31; p=0,012), am höchsten war dieser bei GK-freier Remission (adj. HR 0,13; p=0,046), wobei die dann sehr kleinen Subgruppen zu beachten sind. Fazit: Eine Remission bietet nur dann einen besseren Schutz vor Mortalität als der LLDAS, wenn sie zugleich mit möglichst niedrigen GK-Dosen verbunden ist. m