SYSTEMISCHE SKLEROSE MIT ILD

SYSTEMISCHE SKLEROSE

Männer oft mit schwererem Krankheitsverlauf einer ILD

Frühere Beobachtungsstudien wiesen bereits darauf hin, dass bei systemischer Sklerose (SSc) bei Männern im Vergleich zu Frauen mit einem schwereren Verlauf einer assoziierten interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) und höheren Mortalität zu rechnen ist. Dies bestätigte eine von Elizabeth R. Volkmann, Los Angeles (USA), und Kollegen publizierte Post-hoc-Analyse zu zwei randomisierten, kontrollierten Studien, Scleroderma Lung Study (SLS) I und II, in letzterer wurden Cyclophosphamid (CYC) und Mycophenolat Mofetil (MMF) verglichen. Für diese Geschlechterunterschiede könnten verschiedene Biomarker-Profile ursächlich sein. Dass man dieser Thematik mehr Aufmerksamkeit schenken sollte, verdeutlicht auch eine von Anna-Maria Hoffmann-Vold, Oslo (Norwegen), und Kollegen vorgelegte Analyse zu Nintedanib bei immunbedingten ILD.

In die Post-hoc-Analyse der SLS I- und II-Studie, die den Einfluss des Geschlechts auf die forcierte Vitalkapazität (FVC) vor und nach 24 Monaten Therapie untersuchte, gingen aus SLS I 158 Teilnehmer (111 Frauen, 47 Männer) ein, die orales CYC ≤2 mg/kg/Tag oder Placebo erhalten hatten, sowie aus SLS II 142 Patienten (105 Frauen, 37 Männer), die mit oralem MMF 1.500 mg 2x/Tag oder CYC ≤2 mg/kg/Tag behandelt wurden. Erfasst wurden zudem fibrotische Veränderungen in der HRCT, die Zeit bis zum Tod und Lungenversagen, sowie mit der SSc-ILD assoziierte Biomarker, die in mittels bronchoalveolärer Lavage (BAL) gewonnener Flüssigkeit in SLS I bestimmt wurden.

Auch das Therapieansprechen unterscheidet sich

In der SLS I-Placebogruppe war die Abnahme der FVC von Monat 3 bis 12 bei Männern (von 67 auf 63 %) numerisch größer als bei Frauen (von 68 auf 65 %) (geschätzter Effekt –0,29, 95% KI –0,67 bis 0,10; p=0,14). Unter CYC wurde in SLS I hingegen eine bei Männern und Frauen vergleichbare Verbesserung der FVC in diesem Zeitraum gesehen. In SLS II kam es hingegen unter CYC von Monat 3 bis 12 zu einer Verschlechterung der FVC von 66 auf 64 %, während die sich bei Frauen von 67 auf 72 % verbesserte (geschätzter Effekt –0,72, 95% KI -1,14 bis -0,31; p=0,0006), ebenso signifikant war dies bei MMF; die FVC verbesserte sich bei beiden Geschlechtern, Frauen profitierten aber stärker (geschätzter Effekt -0,34, 95% KI -0,58 bis -0,10; p=0,0051). Auch hatten mehr Männer als Frauen eine FVCAbnahme ≥10 % in den gepoolten SLS I- und II-Therapiearmen und der SLS I-Placebogruppe. Nach zwei Jahren hatten Männer zudem mehr Fibrose, auch adjustiert auf BaselineKrankheitsaktivität und Therapiegruppe. Überdies war auch das Langzeitüberleben der Männer schlechter, dies sowohl in SLS I (Log-Rank-Test p=0,080) als auch SLS II (Log-Rank-Test p=0,030). In SLS II war männliches Geschlecht unabhängig mit einer erhöhten Mortalität assoziiert (Hazard ratio 2,42, 95% KI 1,16-5,04; p=0,018). widerspiegelt. So wiesen in der BAL-Flüssigkeit Männer höhere Konzentrationen pro-fibrotischer Mediatoren (z. B. Matrix Metalloproteinase [MMP]-13) auf, während bei Frauen mehr pro-entzündliche Mediatoren (z. B. Interleukin [IL]-12, IL-7 und G-CSF) nachweisbar waren. Auch in puncto Sicherheitsprofil waren gewisse Unterschiede erkennbar. So kam es in SLS I bei Frauen unter CYC häufiger zu Anämie (5,4 vs. 2,1 %), aber seltener zu Therapieabbrüchen (23,4 vs. 38,1 %); in SLS II waren hingegen keine relevanten Differenzen erkennbar. Künftig sollten diese Unterschiede noch stärker Beachtung finden und in Studien adressiert werden. (1)

Kurz erwähnt sei noch eine zweite Post-hoc-Analyse, die sich auf Basis von vier Studien (INPULSIS-1 und -2, SENSCIS, INBUILD) zu immunassoziierten ILD (n=746; 70 % Frauen) und anderen ILD-Formen (n=1.554; 28 % Frauen) mit der Sicherheit von Nintedanib 150 mg 2x/Tag versus Placebo in Abhängigkeit vom Geschlecht befasste. Das Sicherheitsprofil von Nintedanib war bei Männern und Frauen insgesamt recht ähnlich, jedoch waren Brechreiz, Erbrechen, Leberwerterhöhungen, Dosisreduktionen und Therapieunterbrechungen häufiger bei Frauen zu finden, was beim Therapiemanagement zu berücksichtigen ist. (2) m

Quellen:

1 Lancet Rheumatol 2022; 4(10): e668-e678 2 Lancet Rheumatol 2022; 4(10): e679-e687

SYSTEMISCHE SKLEROSE JAK-Inhibition mit Tofacitinib zeigt in Studie Potenzial auf

Bei der systemischen Sklerose (SSc) handelt es sich um eine autoimmun-bedingte Kollagenose, die durch Vaskulopathie und Fibrose der Haut und inneren Organe charakterisiert ist – zielgerichtete Therapien werden dringend benötigt. Einen Hoffnungsschimmer in Bezug auf die Januskinase (JAK)-Inhibition mit Tofacitinib eröffnet eine von Dinesh Khanna, Ann Arbor (USA), und Kollegen publizierte randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-I/II-Studie.

In der kleinen Pilotstudie wurden 15 Patienten mit früher diffus-kutaner SSc im Verhältnis 2:1 für 24 Wochen auf Tofacitinib 2x 5 mg/Tag oder Placebo randomisiert. Primärer Endpunkt war die Sicherheit und Verträglichkeit in oder vor Woche 24. Auch die Wirksamkeit wurde erfasst, so etwa mit dem modifizierten Rodnan Skin-Score (mRSS) und dem American College of Rheumatology Composite Response Index in Systemic Sclerosis (ACR-CRISS)-Score. Zum besseren Verständnis der mit Tofacitinib assoziierten Veränderungen der Genexpression in Hautzellen, wurde die Einzelzell-Genexpression in Stanzbiopsien der Haut zu Baseline und 6 Wochen nach Therapiebeginn untersucht.

Die Verträglichkeit von Tofacitinib war gut, bei keinem der Teilnehmer kam es zu schweren unerwünschten Ereignissen (≥Grad 3) im 24-wöchigen Follow-up.

Bezüglich der Wirksamkeit zeigten sich zumindest positive Trends: Im mRSS wurde unter Tofacitinib eine stärkere Verbesserung als unter Placebo beobachtet (-5,5 vs. –2,5 Punkte; Differenz -3,0 [–12,0 bis 6,0]; p=0,47) und auch im ACRCRISS-Score schnitt der JAK-Inhibitor (0,30 vs. 0,10) etwas besser ab.

Zu Baseline zeigten sich in Fibroblasten- und Keratinozyten-Subpopulationen Hinweise auf eine Interferon (IFN)aktivierte Genexpression. Tofacitinib inhibierte die IFN-regulierte Genexpression in SFRP2/DPP4-Fibroblasten (Vorläufern von Myofibroblasten) und in MYOC/CCL19 (adventitiale Fibroblasten) (p<0,05) sowie in basalen und keratinisierten Schichten der Epidermis. Die Genexpression in Makrophagen und dendritischen Zellen (DCs) ließ auf eine Inhibition von STAT3 durch Tofacitinib schließen (p<0,05). Es fand sich keine klinisch relevante Hemmung von T-Zellen oder Endothelzellen im Hautgewebe.

Die Ergebnisse in puncto Wirksamkeit (mRSS) bestätigen Daten einer früheren Studie mit dem Vergleich von Tofacitinib und Methotrexat, vor allem aber liefert diese Studie Hinweise auf den offenbar primären Wirkmechanismus der JAKInhibition bei SSc, nämlich die IFN-Hemmung. m

Quelle: JCI Insight 2022; 7(17): e159566

Botulinumtoxin wirkungslos bei Raynaud-Phänomen

Bei Patienten mit systemischer Sklerose kann ein assoziiertes Raynaud-Phänomen (SSc-RP) zusätzlich belastend sein. Französische Rheumatologen der BRASS-Studiengruppe um Patricia Senet, Paris, untersuchten nun in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei erwachsenen SSc-RP-Patienten die Effektivität und Sicherheit von Botulinumtoxin A (BTA)-Injektionen in beide Hände – dies aber ohne jeglichen Erfolg.

In die multizentrische Parallelgruppenstudie waren 90 SSc-RP-Patienten eingeschlossen worden, um die Effekte von 50 BTA-Einheiten- oder Placebo-Injektionen in die Handflächen (um die Gefäßnervenbündel) beider Hände während einer Sitzung im Winter zu erfassen; die Intention-to-treat (ITT)-Analyse umfasste 46 BTA- und 44 Placebo-behandelte Patienten. Als primärer Endpunkt war die Differenz zwischen beiden Gruppen in der medianen Anzahl von RP-Attacken von Baseline (Tag 0) bis 4 Wochen nach den Injektionen festgelegt worden, der Vergleich der Werte erfolgte mit dem Wilcoxon-Mann-Whitney-Test.

In Woche 4 nach der Injektionssitzung sank die mediane Anzahl täglicher RPAttacken in beiden Gruppen (BTA vs. Placebo) in vergleichbarem Maße mit -1 (IQR -1,5; 0) und -1 (IQR -2.5; 0) (p=0,77). Nicht besser waren die Ergebnisse sekundärer Endpunkte: So waren weder im Raynaud's Condition Score, der Lebensqualität noch bei der Handfunktion von Baseline bis zum Follow-up in den Wochen 4, 12 und 24 signifikante Vorteile der BTA-Injektionen feststellbar. Dafür kam es im BTA-Arm signifikant häufiger zu einer transienten Handmuskelschwäche (p=0,003). Nachdem weder im primären noch den sekundären Endpunkten Anhaltspunkte für vorteilhafte Effekte der BTA-Injektionen erkennbar waren, erscheint eine weitere Exploration dieser Therapieoption bei SSc-RP obsolet. m

SYSTEMISCHE SKLEROSE Erhöhtes Risiko für klinisch relevante Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit systemischer Sklerose (SSc) ist eine myokardiale Beteiligung eine wichtige Todesursache. Während eine subklinische diastolische bzw. systolische Dysfunktion wohl bekannt ist, war weitgehend offen, ob und wie sehr sich das in einem erhöhten Risiko für eine manifeste Herzinsuffizienz (HF) niederschlägt. Dies untersuchten nun Yu-Jih Su, Taoyuan (Taiwan), und Kollegen retrospektiv in einer großen Kohorte von SSc-Patienten.

Für die retrospektive Kohortenstudie wurde eine nationale Versicherungsdatenbank in Taiwan herangezogen. Es wurden inzidente SSc-Patienten ohne HF in der Anamnese identifiziert, eine Nicht-SSc-Vergleichsgruppe ausgewählt und mit der SSc-Gruppe auf Alter, Geschlecht und Zeit (bei Eintritt in die Kohorte) gematcht. Die kumulative HFInzidenz wurde mit der Kaplan-MeierMethode geschätzt, eine multivariable Cox-proportionale Regression diente der Kalkulation der adjustierten Hazard ratios (HRs) für eine erste HF-assoziierte Hospitalisierung. Letztlich wurden 1.830 SSc-Patienten 27.981 Kontrollen gegenübergestellt (im Mittel 51 Jahre, ca. 75 % Frauen). Die kumulative Inzidenz für eine hospitalisierungspflichtige HF betrug in der SSc- im Vergleich zur Kontrollgruppe nach 1, 3, 5 und 10 Jahren 1,3 vs. 0,2 %, 3,5 vs. 0,7 % 5,3 vs. 1,4 % und 9,7 vs. 3,1 %. Damit wiesen SSc-Patienten nach einem mittleren Follow-up von 6 Jahren ein adjustiert auf Komorbiditäten und Medikamentengebrauch im Vergleich zu den Kontrollen über dreifach höheres Risiko für eine HF-assoziierte Krankenhausaufnahme auf (adj. HR 3,26, 95% KI 2,49-4,28), die Gesamtrate für eine erste HF-Hospitalisierung betrug 6,6 vs. 2,1 %.

Aus einer Subgruppenanalyse ging ferner hervor, dass der Einfluss der SSc auf das Auftreten einer HF bei Patienten <50Jahre größer war als bei jenen ≥50Jahre (HR 7,80, 95% KI 4,03-15,1 vs. HR 2,78, 95% KI 2,06-3,76).

Demnach ist die SSc jenseits einer asymptomatischen ventrikulären Dysfunktion auch mit einem beträchtlich erhöhten Risiko für eine klinisch evidente Herzinsuffizienz verknüpft. Angesichts der Tatsache, dass das Risiko schon nach kurzem Follow-up erhöht war, leitet sich daraus ab, geeignete Strategien für ein Screening auf Herzinsuffizienz früh im Verlauf der SSc zu entwickeln. m

Quelle: Arthritis Care Res 2022; doi: 10.1002/acr.25016

Mehrere Risikofaktoren für Malignitäten identifiziert

Patienten mit SSc weisen ebenfalls ein erhöhtes Risiko für Krebserkrankungen auf. Anhand von Daten des spanischen Sklerodermie-Registers RESCLE analysierten Miguel Marcos, Salamanca (Spanien), und Kollegen das Krebsrisiko von SSc-Patienten mit Berechnung der standardisierten Inzidenzverhältnisse (SIRs) im Vergleich zur spanischen Bevölkerung und identifizierten mittels logistischer Regression unabhängige Risikofaktoren für Tumoren in dieser Population.

Von den insgesamt 1.930 in das spanische RESCLE-Register eingeschlossenen SSc-Patienten hatten 206 Krebs, am häufigsten waren dabei Brustkrebs, Lungenkrebs, hämatologische Tumoren und Kolorektalkarzinome.

Im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung zeigte sich sowohl ein erhöhtes Gesamtrisiko für Tumorerkrankungenbei den SSc-Patienten (SIR 1,48, 95% KI 1,36-1,60; p<0,001) als auch ein jeweils erhöhtes Risiko für Lungenkrebs (SIR 2,22, 95% KI 1,77-2,73; p<0,001), Brustkrebs (SIR 1,31, 95% KI 1,10-1,54; p=0,003) und hämatologische Tumoren (SIR 2,03, 95% KI 1,52-2,62; p<0,001). Das Auftreten von Malignitäten war signifikant assoziiert mit einem höheren Alter beim SScKrankheitsbeginn (Odds ratio, OR 1,22, 95% KI 1,01-1,03; p<0,001), dem Vorliegen einer primären biliären Cholangitis (OR 2,35, 95% KI 1,18-4,68; p=0,015) und forcierten Vitalkapazität <70 % (OR 1,8, 95% KI 1,24-2,70; p=0,002).

Hingegen war das Vorliegen von AntiCentromer-Autoantikörpern mit einem geringeren Krebsrisiko verknüpft (OR 0,66, 95% KI 0,45-0,97; p=0,036).

In diesem Kollektiv von spanischen SScPatienten bestätigte sich das auch in anderen Registern gefundene (leicht bis moderat) erhöhte Risiko für Malignitäten, dies gilt auch in Bezug auf die am häufigsten vertretenen Tumorentitäten (Brust, Lunge, hämatologische Tumoren).

Einige Patientencharakteristika, darunter auch das Vorliegen spezifischer Autoantikörper (z. B. Topoisomerase I, U1-RNP), dürften ebenfalls mit dem erhöhten Risiko bestimmter SSc-Patienten für die Entwicklung von Tumorerkrankungen assoziiert sein. m

RIESENZELLARTERIITIS Mit Betablockern Risiko für Aortendilatation reduzieren?

Bei Riesenzellarteriitis (RZA) mit Aortitis stellt die Entwicklung einer Aortendilatation ein erhebliches Risiko dar. Eine französische Arbeitsgruppe um Anaël Dumont, Caen, untersuchte jetzt in einer retrospektiven Kohortenstudie, ob die ansonsten bei der antihypertensiven Therapie nicht mehr präferenziell eingesetzten Betablocker zusätzlich zur Standardversorgung das Risiko für eine Aortendilatation bei RZA-assoziierter Aortitis senken können.

In der monozentrischen Studie wurden 65 konsekutive Patienten mit RZA-assoziierter Aortitis im Verlauf des Followup einer entsprechenden bildgebenden Kontrolle unterzogen. Der Einfluss vorheriger kardiovaskulärer (CV) Ereignisse und/oder von CV-Risikofaktoren auf die Verordnung von Betablockern und das Risiko einer neu auftretenden Aortendilatation wurde anhand eines gewichteten Scores von 0-1 bewertet (max. 8 Punkte; 0= z. B. 0/8 CV-Risikofaktoren und/oder Ereignissen, 1= 8/8). Insgesamt 15 (23 %) der Teilnehmer waren auf Betablockern vor der RZA-Diagnose und nahmen diese auch weiter ein.

Der vaskuläre Score war signifikant höher bei Patienten auf Betablockern gegenüber jenen ohne diese Medikation (0,25 vs. 0,125; p<0,0001). Das mediane Follow-up betrug 91 bzw. 61 Monate (p=0,13) für RZA-Patienten mit oder ohne Betablocker-Therapie. Keiner der Patienten auf Betablocker entwickelte eine neue Aortendilatation, während dies nach median 38 Monaten nach der ersten Bildgebung auf 15 Patienten der Nicht-Betablocker-Gruppe (30 %) zutraf (p=0,01). Die Raten anderer CV-Ereignisse unterschieden sich nicht zwischen beiden Gruppen.

Auch wenn dieser Befund zunächst in größeren Kohorten bestätigt werden muss, liefert diese kleine Studie doch einen Hinweis darauf, dass Betablocker einen präventiven Effekt bei RZA-assoziierter Aortitis ausüben könnten. m

Quelle: Semin Arthritis Rheum 2022; 57: 152117

Erhöhtes Risiko durch Angiotensin-Rezeptorblocker?

Bei RZA und Polymyalgia rheumatica (PMR) scheint das nicht nur vasokonstriktiv, sondern auch proinflammatorisch wirkende Peptidhormon Angiotensin II eine Rolle zu spielen. Zuletzt deuteten zwei kleine retrospektiven Studien an, dass bei mit Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB; Sartane) behandelten RZA-Patienten das Rezidivrisiko geringer sein und Glukokortikoide (GK) auch rascher abgesetzt werden könnten. Ungeachtet dessen liefern jetzt aber die Ergebnisse einer gematchten Kohortenstudie von Jie Wei, Changsha (China) und Sarah L. Mackie, Leeds (Großbritannien), sowie Kollegen Hinweise darauf, dass ARB im Vergleich zu anderen Antihypertensiva das RZA-Risiko im Gegenteil sogar erhöhen könnten.

Eingeschlossen wurden erwachsene Patienten des THIN-Netzwerks aus der britischen Primärversorgung, die zwischen 1995 und 2019 neu auf Antihypertensiva eingestellt wurden. Therapienaive Individuen (im Mittel 68 Jahre) ohne RZA oder PMR wurden in drei Gruppen mit Initiierung eines ARB, ACE-Hemmers oder anderen Antihypertensiva (z. B. Betablocker, Calciumantagonisten, Diuretika) – jeweils alleine oder in Kombination – kategorisiert und für bis zu fünf Jahre nachverfolgt. Eine inzidente RZA wurde gemäß validierter NHS-Kriterien mit einem Beginn ≥50Jahre und ≥2 GKVerordnungen definiert. Cox-Modelle mit Inverse Probability Weighting (IPW) dienten der Modellierung des Ereignisrisikos, adjustiert auf Lebensstil-Parameter, Komorbiditäten und Begleittherapien. In die Analyse gingen 957 Fälle mit RZA, 5.876 mit PMR und 6.815 mit RZA und/oder PMR ein.

Bei über 1,3 Millionen Patienten (81.780 mit ARB, 422.940 mit ACE-Hemmer und 873.066 mit anderen Antihypertensiva) betrugen die RZA-Inzidenzraten pro 10.000 Patientenjahren 2,73 (95% KI 2,12–3,50) in der ARB-Gruppe, 1,76 (95% KI 1,25-2,39) in der Gruppe mit ACEHemmern und 1,90 (95% KI 1,37-2,56) in der Gruppe mit anderen Antihypertensiva. Das Risiko für RZA war somit höher bei ARB-Initiatoren (Hazard ratio, HR 1,55; 95% KI 1,16-2,06) gegenüber einem Start mit einem ACE-Hemmer, aber ähnlich bei neu auf andere Antihypertensiva oder ACE-Hemmer eingestellten Patienten (HR 1,08; 95% KI 0,87-1,35). Nach Gewichtung war die Risikosteigerung unter ARB gegenüber ACE-Hemmern aber nur noch moderat (HR 1,15; 95% KI 1,03-1,29). Für die PMR zeigte sich ein ähnliches Bild.

Wie dieser kontraintuitive Befund mechanistisch zu erklären ist, bleibt noch offen. Ebenso, ob man sich der Empfehlung der Autoren anschließen möchte, bei älteren Patienten mit erhöhtem RZARisiko (Autoimmunität in Anamnese) bevorzugt Nicht-ARB-Antihypertensiva einzusetzen. m