Volumen 5 Número 2

Electrofisiología y Arritmias Publicación Científica de la Sociedad Argentina de Electrofisiología Cardíaca Con el Auspicio de la Federación Argentina de Cardiología Volumen 5 - Número 2

Mayo - Agosto 2012 ISSN 1851-7595

Artículos originales Punción de la vena axilar: un acceso seguro para el implante de dispositivos cardíacos

Artículo de actualización Que 20 años no es nada: síndrome de Brugada 20 años después Los síndromes de intervalo QT prolongado y breve

Artículo de opinión Los nuevos anticoagulantes en la prevención del accidente cerebrovascular isquémico: ¿comenzó la lucha por la sucesión?

Presentación de casos clínicos Implantación de marcapasos definitivo bicameral guiada por ecocardiografía transtorácica en una embarazada con síncopes recurrentes por bloqueo auriculoventricular paroxístico

ISSN 1851-7595

Electrofisiología y Arritmias Publicación científica de la Sociedad Argentina de Electrofisiología Cardíaca Con el auspicio de la Federación Argentina de Cardiología Directores Asistentes

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Electrofisiología y Arritmias Publicación científica de la Sociedad Argentina de Electrofisiología Cardíaca Con el auspicio de la Federación Argentina de Cardiología

Contenido Punción de la vena axilar: un acceso seguro para el implante de dispositivos cardíacos Dr. Azara Daniel, Dr. Ruffa Horacio, Dr. Pelliza Mauricio, Técnico Sergio C Ahumada, Técnica Mariana D Piriz, Técnica Alicia Soria........41

Que 20 años no es nada: síndrome de Brugada 20 años después Adrian Baranchuk MD FACC FRCPC, Francisco Femenía MD...........................................................................................................................51

Los nuevos anticoagulantes en la prevención del accidente cerebrovascular isquémico: ¿comenzó la lucha por la sucesión?

Raúl C. Rey, Pablo A. Chiale................................................................................................................................................................................57

Los síndromes de intervalo QT prolongado y breve Rafael S. Acunzo, Isabel V. Konopka..................................................................................................................................................................61

Implantación de marcapasos definitivo bicameral guiada por ecocardiografía transtorácica en una embarazada con síncopes recurrentes por bloqueo auriculoventricular paroxístico Analía Paolucci, Fernanda Comas Wells, Carlos Quiroga Avalos, Pablo A. Fernández, Mariano Campenni, Ernesto Albino.......................77

www.electrofisiologia.org.ar

Rev Electro y Arritmias

ARTÍCULO ORIGINAL

2012; 5: 41-50

Punción de la vena axilar: un acceso seguro para el implante de dispositivos cardíacos Dr. Daniel Azara, Dr. Horacio Ruffa, Dr. Mauricio Pelliza, Técnico Sergio C Ahumada, Técnica Mariana D. Piriz, Técnica Alicia Soria Sección Electrofisiología Cardíaca. Hospital Militar Central CABA Centro de Alta Complejidad Cardiovascular Los Polvorines Buenos Aires

Técnica percutánea para la punción de la vena axilar Introducción El implante de dispositivos cardíacos por vía endovascular requiere la obtención de un acceso venoso, a través del cual se colocan los catéteres-electrodo. Existe controversia acerca de cual es el método de acceso de elección, con partidarios de la disección de la vena cefálica o de la punción de la vena subclavia.1-12 Los operadores con formación quirúrgica sostienen que la punción subclavia debe evitarse porque tiene complicaciones inherentes al procedimiento y recomiendan la disección de la vena cefálica, que está libre de complicaciones tempranas (neumotórax, hemoneumotórax, punción arterial, embolismo aéreo) y tardías (“crush subclavio” que termina por lesionar el catéter o su cubierta)1-3 Por otro lado, los especialistas más familiarizados en las técnicas de punción (cardiólogos intervencionistas y electrofisiólogos) sostienen que el acceso cefálico por disección es lento, obliga a realizar el bolsillo en un lugar estéticamente inadecuado y dificulta la movilización del brazo ipsilateral. Además, la vena cefálica presenta una anatomía errática, ya que en muchos casos está ausente, es hipoplásica o no permite el avance de los catéteres. La experiencia muestra que en algunas oportunidades es difícil introducir más de un catéter a través de la vena cefálica; cuando esto es necesario, como ocurre con los dispositivos bicamerales (marcapasos o cardiodesfibriladores implantables) o con los resincronizadores (se requieren tres catéteres-electrodo) debe recurrirse a un segundo acceso que se obtiene por punción de la vena subclavia o axilar, lo cual prolonga los tiempos quirúrgicos.

Alejándonos de esta discusión, nuestro grupo de trabajo ha elegido desde hace más de 12 años, la punción de la vena axilar como vía de primera elección para el implante de dispositivos. Se trata de un acceso seguro, constante, con baja tasa de complicaciones tempranas y tardías, con menos variantes anatómicas que la vena cefálica y que por su tamaño permite introducir varios catéteres, lo cual lo torna muy útil para el implante de resincronizadores. Este acceso venoso comenzó a emplearse en el año 1978 por Garcia Rinaldi,7 pero su popularidad aumentó en las últimas décadas cuando se pudo acceder a la vena axilar mediante punción percutánea.

Basado sobre estudios cadavéricos que establecieron punCorrespondencia: Dr. Daniel Azara Formosa 856 1642 San Isidro Email: dh_azara@yahoo.com.ar Recibido: 04-04-2012 Aceptado: 15-04-2012 Electrofisiología y Arritmias, Vol 5, N° 1 / Enero - Abril 2012

tos de referencia confiables, Nichalls14 Taylor y Yellowless15 presentaron a este acceso como una ruta alternativa segura para el acceso venoso de vías centrales.

El propósito de este artículo es presentar los resultados de nuestra experiencia en la implantación de dispositivos antiarrítmicos por punción de la vena axilar, para luego realizar una descripción de las variantes técnicas que pueden emplearse para lograr ese acceso.

Método y resultados Entre marzo/2007 y marzo 2012, nuestro grupo de electrofisiólogos realizó 1.238 implantes de dispositivos cardíacos antiarrítmicos. Por lo general realizamos una sola punción percutánea y si se trata de un dispositivo bicameral se emplea la técnica de la cuerda retenida para el segundo catéter-electrodo, salvo excepciones. Para el implante de los resincronizadores efectuamos una punción antes de la incisión para el bolsillo y al alcanzar la fascia pectoral realizamos una segunda punción guiada por la cuerda guía en J ya colocada en la vena. La punción mediante la técnica de la cuerda retenida se emplea para la colocación de los catéteres auricular y ventricular y la segunda punción para el catéter que va a emplazarse en el seno coronario.

La vía de elección para obtener el acceso venoso fue la punción de la vena axilar, segura, rápida y con una tasa baja de complicaciones tempranas y tardías, excepto en 32 pacientes (2,6%) en quienes se optó de primera intención por la disección de la vena cefálica por tratarse de pacientes poco colaboradores en los cuales la punción implicaba riesgo de neumotórax por movimientos involuntarios.

De los 1206 (97,4%) pacientes en quienes se eligió como vía primaria de acceso la punción de la vena axilar, ésta se logró exitosamente en 1115 (92,4%) pacientes. En 983 de estos 1115 pacientes (88,1%), el acceso se obtuvo usando reparos radioscópicos. Después de 3 intentos fallidos se decidió realizar venografía para realizar la punción, lo cual ocurrió en los 132 (11,9%) pacientes restantes. De los 983 pacientes en los cuales se obtuvo el acceso por punción de la vena axilar en 902 (91,7%) ello ocurrió antes de realizar la incisión para el bolsillo y en los 81 pacientes restantes (8,3%), la punción de la vena axilar se logró usando reparos anatómicos profundos una vez alcanzada la fascia pectoral, lo cual sucedió mayormente en pacientes obesos. Una segunda punción se realizó en 21 pacientes y en todos los casos fue exitosa.

En 91 pacientes (7,5%), a pesar de emplear la técnica correcta, la punción de la vena axilar no fue factible, lo cual se atribuyó a características clínicas particulares, por ejemplo, la presencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, con desplazamiento muy posterior de la clavícula por aumento del diámetro anteroposterior del tórax. El espasmo venoso (ver la Figura 10) fue otra causa de fracasos, ya que 41

Daniel Azara y col.

Figura 1a. La vena axilar es la continuación de la vena basílica. Comienza por debajo de la cara inferior de la apófisis coracoides y termina inmediatamente por debajo de la clavícula en el borde interno de la primera costilla, donde se convierte en la vena subclavia, por lo cual es una vena totalmente extratorácica. La vena axilar está cubierta por los músculos pectoral menor y pectoral mayor. En el nivel del proceso coracoides, la vena axilar está cubierta sólo por la cabeza clavicular del pectoral mayor. La vena cefálica termina en la vena axilar en el nivel del proceso coracoides, debajo del músculo pectoral mayor.

su desaparición demanda un período de espera para reintentar la punción.

La complicación más frecuente de esta vía de abordaje fue la punción de la arteria axilar, que ocurrió en 58/1115 (5,2%) pacientes, sin consecuencias ulteriores. No se provocaron neumotórax, complicación que aparece cuando se viola la técnica, que no permite sobrepasar el borde interno del arco anterior de la primera costilla. Tampoco observamos fístulas arteriovenosas en el seguimiento a largo plazo.

Revisión de la anatomía y la técnica para la punción 42

de la vena axilar Anatomía de la vena axilar La vena axilar13 es la continuación de la vena basílica y comienza debajo de la cara inferior de la apófisis coracoides.

Se extiende medialmente desde el borde externo de la primera costilla debajo de la clavícula donde el espacio entre la primera costilla y la clavícula se hace palpable y termina inmediatamente por debajo de la clavícula en el borde inElectrofisiología y Arritmias, Vol 5, N° 1 / Enero - Abril 2012

Punción de la vena axilar: un acceso seguro para el implante de dispositivos cardíacos

Figura 1b. La vena axilar es la continuación de la vena basílica, pasa sobre la 1° costilla (donde se realiza la punción de la vena), antes de convertirse en la vena subclavia, por lo cual es una estructura totalmente extratorácica.

terno de la primera costilla, donde se convierte en la vena subclavia. Por lo tanto, se trata de una vena totalmente extratorácica. La vena axilar esta cubierta por los músculos pectoral menor y pectoral mayor y por la membrana costocoracoidea (Figura 1a y b), y su ubicación es anterior y medial con respecto de la arteria axilar. A nivel del proceso coracoides, la vena axilar esta cubierta sólo por la cabeza clavicular del pectoral mayor (Figura 2). La vena cefálica termina en la vena axilar en el nivel del proceso coracoides, debajo del músculo pectoral mayor.

Técnica para la obtención del acceso venoso por punción Existen diferentes técnicas comunes a todas los tipos de punciones: 1.

A ciegas, usando reparos anatómicos de superficie; 2.

A ciegas usando reparos anatómicos profundos (después de realizar el bolsillo para alojar el dispositivo implantable); 3.

Guiada por fluoroscopía; 4.

Guiada por venografía; 5.

Guiada por un catéter colocado en la vena; 6.

Guiada por ecodoppler; 7.

Guiada por ultrasonido; 8.

Guiada por cuerda guía insertada en el antebrazo.

Electrofisiología y Arritmias, Vol 5, N° 1 / Enero - Abril 2012

Nuestro grupo de trabajo utiliza habitualmente las 4 primeras técnicas. La punción guiada por cuerda insertada en el antebrazo se emplea de modo excepcional, cuando se implantan dispositivos desde el hueco axilar retropectoral, alternativa útil en mujeres jóvenes en quienes se busca dejar la cicatriz oculta. Nuestro grupo no tiene experiencia en la utilización de ecodoppler y ultrasonido.

Técnicas para la punción de la vena axilar 1) Punción a ciegas mediante reparos anatómicos de superficie Belott16 describió el acceso venoso axilar a ciegas usando una modificación de las recomendaciones de Bird17 y Magney.18 Los tres principales reparos para llevar a cabo esta técnica son la clavícula, el proceso coracoides y el surco deltopectoral, estructuras que se palpan con facilidad. La aguja se inserta casi perpendicular a la piel, paralela al surco deltopectoral, a 1,5 a 2 cm de éste hacia la línea medial (Figura 3). Se avanza con la aguja hasta tocar la primera costilla. Se hacen punciones secuenciales con la aguja en dirección latero- posterior hasta ingresar a la vena. La punción se hace antes de realizar la incisión para el bolsillo (Figura 4). La arteria axilar y el plexo braquial son estructuras generalmente más profundas y externas.

Magney y asociados18 desarrollaron otra técnica para rea43

Daniel Azara y col.

Figura 2. La vena axilar es anterior y medial con respecto de la arteria axilar. En el nivel del proceso coracoides, la vena axilar está cubierta sólo por la cabeza clavicular del pectoral mayor.

lizar la punción axilar. Definen la localización de la vena

axilar en la intersección de una línea trazada entre el medio del ángulo esternal y la punta de la apófisis coracoides. Esto generalmente coincide con el borde lateral de la primera costilla.

2) Punción a ciegas mediante reparos anatómicos profundos Bellot16 describe esta técnica realizando primero una incisión sobre el surco deltopectoral de aproximadamente 4 cm, en dirección perpendicular a éste. Una vez alcanzada la fascia del músculo pectoral mayor, realiza la punción insertando la aguja con un ángulo de 45°, paralela al surco deltopectoral y a unos 2 cm de éste. Esta simple técnica, con puntos de referencia anatómicos básicos como el surco deltopectoral, para realizar la punción a ciegas, fue empleada con éxito en 468 procedimientos consecutivos de implante de dispositivos, con sólo tres fracasos que requirieron un acceso alternativo16 .

Nuestro grupo de trabajo prefiriere realizar la incisión paralela a la clavícula, como se observa en la Figura 5.

El conocimiento anatómico de la vena axilar permite utilizar este acceso de manera electiva y segura.

3) Punción guiada por fluoroscopía Esta es la técnica que utilizamos como primera elección por la seguridad y rapidez con la que se obtiene el acceso venoso.

La fluoroscopía permite visualizar el arco anterior de la primera costilla, que es un reparo anatómico profundo

Figura 3. Técnica de punción venosa a ciegas usando reparos anatómicos de superficie: la apófisis coracoides, el surco delto-pectoral y un punto situado aproximadamente a 2 cm del surco. Estos tres puntos están unidos por una línea recta perpendicular al surco deltopectoral.

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Punción de la vena axilar: un acceso seguro para el implante de dispositivos cardíacos

Figura 4. Se observa que se realizó la punción de la vena axilar, con obtención del acceso venoso, antes de realizar la incisión para la creación del bolsillo donde se alojará el generador del dispositivo implantable.

muy útil, ya que la vena axilar discurre sobre ella y es allí donde se realiza la punción. Es imprescindible que el operador identifique claramente la parte anterior de la primera costilla pues si se la confunde con la parte posterior puede complicarse el procedimiento con neumotórax (Figura 6).

En esta técnica inicialmente descripta por Byrd17-19, la aguja de punción se introduce con un ángulo de cercano a los 90° con respecto a la piel y es guiada por fluoroscopía directamente a la porción media de la primera costilla (Figura 7a y b). Si este intento fracasa la aguja debe permanecer casi perpendicular a la primera costilla y “caminar” lateral y posteriormente, tocando la costilla con cada cambio de posición. Una vez que se punza la vena, momento en que por aspiración se llena la jeringa de sangre, se inserta la cuerda guía y a través de ella, el introductor usando la técnica estándar. La única complicación previsible de este acceso es una punción accidental de la arteria axilar, que puede comprimirse sin inconvenientes sobre el plano costal. Byrd17 presentó una estadística exitosa de 213 casos consecutivos en los cuales la porción extratorácica de la vena axilar se canuló satisfactoriamente como primer acceso.

El grupo de trabajo de Burri y colaboradores20 propuso nuevos puntos de referencia radiológicos para la punción guiada por radioscopia. Después de analizar numerosas venografías llegaron a la conclusión de que la vena axilar usualmente cursa a nivel de o ligeramente cefálica a la intersección del borde inferior del arco anterior de la 2° costilla con el borde superior del arco posterior de la 3° costilla en el borde de la caja torácica. Usando este reparo Electrofisiología y Arritmias, Vol 5, N° 1 / Enero - Abril 2012

fuoroscópico para elegir el sitio de punción, se introduce la aguja dirigida hacia la cabeza, con un ángulo de 60° con respecto a la piel, cuidando de no cruzar la 1° costilla, pues entonces estaríamos punzando la vena subclavia (Figura 8).

Nunca debe cruzarse el borde interno de la primera costilla porque se entra en zona de riesgo de neumotórax.

4) Técnica guiada por venografía La venografía se efectúa previa a la punción (Figura 9) o durante la realización del procedimiento (Figura 10). La anatomía venosa se observa por fluoroscopía de contraste en el área pectoral y, de ser posible, debe grabarse para examinarla cuantas veces sea necesaria. La trayectoria de la aguja y la punción venosa son guiadas por el material de contraste en la vena axilar, con imagen congelada que puede servir de guía para la punción. Spencer y colaboradores21, 22 publicaron la inyección de contraste para localizar la vena axilar en 22 pacientes consecutivos. Ramza y colaboradores12 demostraron la seguridad y eficacia de acceder a la vena axilar para la colocación de los catéteres de marcapasos y desfibriladores con la guía de la venografía por contraste. La colocación del catéter se realizó con éxito en 49 de 50 pacientes en quienes se empleó esta técnica.

El riesgo de nefropatía es bajo, teniendo en cuenta el escaso volumen de material de contraste que se requiere23.

Nuestro grupo usa con frecuencia la venografía por contraste previa al implante del dispositivo para conocer con precisión la anatomía venosa. Esto nos ha permitido aprender más sobre la anatomía de la vena axilar y sus variantes, y así lograr la inmensa mayoría de los implantes por vía 45

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Figura 5. Lugar donde se realiza la incisión para la punción a ciegas de la vena axilar usando reparos anatómicos profundos, lugar sugerido por Bellot para realizar la incisión y lugar donde se realiza la incisión tradicional para buscar la vena cefálica.

axilar sin complicaciones24.

Si la venografía se realiza luego de varios intentos a ciegas es posible observar la compresión extrínseca de la vena por hematoma o bien el espasmo de ésta, lo cual dificulta su visualización (Figura 11).

5) Técnica de punción guiada por doppler

Figura 6. Punción bajo control fluoroscópico. Se identifica la intersección del arco anterior de la 1° costilla con la clavícula. El triángulo delimita la zona donde habitualmente se realiza la punción .

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El acceso venoso de la vena axilar también se puede guiar por las técnicas de Doppler y ultrasonido. Fyke25 describió una técnica de punción en 59 pacientes consecutivos (con un total de 100 catéteres) guiada mediante un simple detector de flujo Doppler esterilizado, que se mueve a lo largo de la clavícula. Una vez que se define la vena, se observa su localización y angulación espacial y se lleva a cabo la punción venosa. Como recaudo esencial debe evitarse dirigir el haz del Doppler debajo de la clavícula.

6) Técnica de punción guiada por ultrasonido Gayle y colaboradores26,27 desarrollaron una técnica de ultrasonido que permite visualizar directamente la introducción de la aguja en la vena axilar. Se utilizan un dispositivo de ultrasonido portátil con funda estéril que se coloca sobre la piel en las cercanías de la vena axilar y un sostén para la aguja. Una vez que se visualiza la vena se realiza la punción. Esta técnica se empleó con una tasa de éxito del 80%28 tanto para los catéteres-electrodo de marcapasos como para los de los cardiodesfibriladores. Los casos en los cuales la punción fue infructuosa fueron pacientes con obesidad extrema, en quienes la vena estaba más allá del alcance del haz de ultrasonido, que suele ser de 4 cm 28. No se produjeron neumotórax. Esta técnica se puede llevar a cabo por vía transcutánea o a través de una incisión en la superficie cutánea para alcanzar la fascia del músculo pectoral mayor; este último procedimiento puede ser útil en los pacientes con obesidad extrema, ya que acerca el transductor a la vena28.

7) Técnica de punción guiada por cuerda guía en J insertada en el antebrazo Electrofisiología y Arritmias, Vol 5, N° 1 / Enero - Abril 2012

Punción de la vena axilar: un acceso seguro para el implante de dispositivos cardíacos

Figura 7a. Se observa el ingreso de la aguja y de la cuerda en J en el nivel del arco anterior de la 1°costilla; este sitio de penetración extratorácica de la vena axilar aleja el peligro de neumotórax durante la punción.

Varnagy y colaboradores29 describieron una técnica para identificar las venas cefálica y axilar introduciendo una cuerda guía radiopaca en J a través de una vena en la fosa antecubital bajo control fluoroscópico El cable guía metálico se palpa luego en el surco deltopectoral o se identifica por fluoroscopía. Esto guía el corte o punción subsiguiente del vaso mediante fluoroscopía. Nuestro grupo utiliza esta técnica en mujeres jóvenes, para lograr la punción de la vena axilar desde el hueco axilar y realizar el bolsillo axilar retropectoral, con una incisión estética oculta (Figura 12).

8) Técnica de punción guiada por un catéter colocado en la vena axilar.

Esta técnica permite punzar, ya sea la vena axilar o la subclavia, usando el catéter colocado previamente como referencia para la punción (Figura 13).

Conclusiones

Figura 8. La vena axilar usualmente corre en el nivel de o ligeramente cefálica a la intersección del borde inferior del arco anterior de la 2° costilla con el borde superior del arco posterior de la 3° costilla en el borde de la caja torácica (círculo) Electrofisiología y Arritmias, Vol 5, N° 1 / Enero - Abril 2012

Figura 7b. Se observa la colocación del introductor “peel way” sobre la cuerda guía en J, a nivel del arco anterior de la 1°costilla.

La vena axilar es un acceso confiable para los implantes de los catéteres de marcapasos y cardiodesfibriladores implantables, dado que aleja el peligro de neumotórax y disminuye la incidencia de lesión de los catéteres secundaria al “crush subclavio”. Por tratarse de una vena de buen calibre facilita la inserción de dos o tres electrodos para la estimulación secuencial o la resincronización o bien la colocación de electrodo/s más gruesos de los cardiodesfibriladores implantables. Por lo anterior y teniendo en cuenta la seguridad de su acceso, esta vía debería considerarse de primera elección para el implante de dispositivos cardíacos antiarrítmicos.

Agradecimiento A Cecilia Sakauska por su colaboración en la realización de los dibujos que ilustran este trabajo

Figura 9. Recorrido habitual de la vena axilar sobre la 1° costilla.

Esta imagen se emplea para dirigir la aguja durante la punción.

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Figura 10. En esta figura se observa la punción de la vena axilar mientras se realiza la venografia, en dos pacientes.

Figura 11. Venografía realizada después de varios intentos fallidos de punción de la vena axilar, se observan lagos venosos y espasmo de la vena que no permite su visualización.

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Punción de la vena axilar: un acceso seguro para el implante de dispositivos cardíacos

Figura 12. La cuerda guía en J colocada por el antebrazo sirve de referencia para dirigir el trayecto de la aguja durante la punción de la vena axilar.

Figura 13. Técnica guiada por catéter para estudio electrofisiológico colocado en la vena subclavia/axilar Electrofisiología y Arritmias, Vol 5, N° 1 / Enero - Abril 2012

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Electrofisiología y Arritmias, Vol 5, N° 1 / Enero - Abril 2012

Rev Electro y Arritmias

ARTÍCULO DE ACTUALIZACIÓN

2012; 5: 50-56

Que 20 años no es nada: síndrome de Brugada 20 años después Adrian Baranchuk MD FACC FRCPC#, Francisco Femenía MD* # Queen’s University, Kingston, Ontario, Canadá * Hospital Español, Mendoza, Argentina

Introducción Si bien el síndrome de muerte súbita en pacientes jóvenes y sin cardiopatía estructural fue descrito a mediados de la década de los ‘80 por Martini1, no fue hasta 1992 que los hermanos Brugada publicaron su primer estudio sistemático, en el que demostraron una mayor propensión a la muerte súbita debida a arritmias ventriculares graves (taquicardia ventricular polimorfa/fibrilación ventricular-TV/FV) en pacientes de sexo masculino, predominantemente de origen asiático y sin patología cardíaca, y que muchas veces ocurría durante el sueño2. El signo característico es un patrón electrocardiográfico con supradesnivel del punto J en las derivaciones precordiales derechas2.

Desde esta primera serie hasta la actualidad, un número importante de descubrimientos apasionantes se sucedieron: el reconocimiento de un patrón genético3 y de la alteración de los canales del sodio4, la definición de un patrón electrocardiográfico característico5, el rol de los estudios complementarios6 y los factores asociados que pueden desenmascarar el síndrome o peor aún, agravarlo7-9. También hubo avances en la terapéutica, demostrándose que el cardiodesfibrilador (CDI) es la opción más eficaz para el tratamiento de las arritmias ventriculares graves10, 11; sin embargo, se han ensayado con éxito algunas alternativas farmacológicas12.

Esta editorial tiene por propósito repasar sucintamente los avances que se sucedieron en estos 20 años desde aquella publicación inicial y desafiando el paradigma de nuestro zorzal criollo13, diríamos que 20 años son algo. Algo importante en la comprensión de una enfermedad, que a pesar de todos los progresos alcanzados, aún constituye un verdadero desafío clínico.

Definición Actual El síndrome de Brugada (SBr) es una canalopatía que afecta fundamentalmente a los canales del sodio y cuya alteración se encuentra codificada a nivel del gen SCN5A3, 4. Afecta a individuos predominantemente de sexo masculino y su prevalencia es mayor en jóvenes sin cardiopatía estructural aparente2. El síndrome incluye la manifestación electrocardiográfica característica con elevación del punto J en las derivaciones precordiales derechas (el patrón en una sola deriCorrespondencia: Dr. Adrián Baranchuk, MD FACC FRCPC Associate Professor of Medicine and Physiology Cardiac Electrophysiology and Pacing Kingston General Hospital K7L 2V7 Queen’s University. Ph: 613 549 6666 ext 3801 Fax: 613 548 1387 Email: barancha@kgh.kari.net Recibido: 10-03-2012 Aceptado: 20-03-2012 Electrofisiología y Arritmias, Vol 5, N° 1 / Enero - Abril 2012

vación de V1 a V3 es considerada diagnóstica, sin embargo V3 rara vez contribuye para el diagnóstico)14 y la presencia de arritmias ventriculares malignas (TV/FV) (Figura 1).

Si bien se reconocen tres patrones electrocardiográficos (tipo I o “coved type”, tipo II o “saddle back type” y tipo III-semejante al tipo II pero con menor elevación del punto J), en la actualidad, las variedades II y III se han unido en un solo grupo (datos no publicados aún, incluidos en el tercer consenso sobre SBr15.

En pacientes con patrón tipo II debe realizarse un test diagnóstico que devele la disfunción de los canales del sodio, lo cual se realiza con la utilización de Ajmalina, Procainamida o Flecainida16. El objetivo de estos tests es convertir el patrón tipo II o III en un patrón tipo I (Figura 2).

Factores de riesgo clínico en el síndrome de Brugada 1. Este tópico es todavía motivo de controversia. Existe acuerdo generalizado en dos puntos: 2. El antecedente de TV/FV demostrada o la muerte súbita abortada El patrón tipo I espontáneo Ante la presencia de síntomas o documentación de arritmia maligna, el tratamiento con un CDI esta fuera de discusión.

Sin embargo, el CDI no siempre está disponible o el sistema de salud no puede afrontarlo. El grupo israelí12 ha demostrado la efectividad de la Quinidina para controlar las arritmias en el SBr. Si bien no debiera considerársela una alternativa para competir con el CDI, en casos donde éste no puede indicarse seria una alternativa válida. Asimismo, varios reportes de tormenta eléctrica, en pacientes con CDI fueron controlados con Quinidina17.

A lo largo de estas dos décadas se discutieron otros elementos como posibles factores de riesgo: el sexo masculino, los antecedentes familiares, la presencia de un test genético positivo y la inducibilidad durante el estudio electrofisiológico.

En una de las series más numerosas publicadas hasta la fecha, el estudio FINGER10, se demostró que sólo la presencia de síntomas y el patrón tipo I espontáneo son predictores de riesgo. Sin embargo la controversia continúa, fundamentalmente alrededor de los pacientes asintomáticos: a. ¿Un paciente asintomático pero con patrón tipo I, debe recibir un CDI? ¿Es útil el estudio electrofisiológico para estratificar el riesgo? b. ¿Un paciente asintomático con un patrón tipo II que se transforma en tipo I por el efecto de un bloqueante del canal del sodio debe recibir un CDI? ¿Es útil el estudio electrofisiológico para estratificar el riesgo?

En este sentido, un hermoso debate se publicó recientemente en Heart Rhythm, con los hermanos Brugada como agonistas y el grupo israelí como antagonista (18,19).

Las dos posturas son atendibles y deberá ser el médico a 51

Adrian Baranchuk, Francisco Femenía

cargo del paciente quien explique los motivos por los cuales tricular asociada con el SBr sería inducida por la corriente se harán o no, estudios para estratificar el riesgo. anormal creada por una despolarización retardada. De la En la misma dirección se publicó recientemente el registro misma manera en que ocurre en las isquemias transmurales PRELUDE (20), que incluyó a más de 300 pacientes y mos- regionales, las arritmias ventriculares en el SBr se originatró que el estudio electrofisiológico no fue un buen predictor rían en zonas de transición o fronterizas creadas por frentes de eventos arrítmicos. Sin embargo, la presencia espontá- de despolarización precoces y tardías, postulándose que nea de patrón tipo I y los síntomas, como así también el estos retrasos serían originados por discretas alteraciones fraccionamiento del QRS (ver más adelante) vaticinaron estructurales localizadas de preferencia en el TSVD22. eventos arrítmicos. b. Trastornos de la repolarización ventricular. Esta teoría Teorías acerca de los trastornos electrocardiográficos es defendida por Antzelevich y col.23 y hace referencia a que los cambios electrocardiográficos se originan luego del en el síndrome de Brugada complejo QRS. Así, las anomalías características se deEn la actualidad, hay cuatro teorías que intentan explicar los cambios electrocardiográficos en el SBr y su asociación berían a la creación de un gradiente de voltaje transmural con las arritmias malignas. Estas teorías pueden ser com- epi-endocárdico del ventrículo derecho que se manifestaría con la característica elevación del segmento ST. Algunas plementarias y de ninguna manera excluyentes: a. Trastornos de la despolarización ventricular. Esta teo- regiones epicárdicas, al final de la fase 1, tendrían un comría es fundamentalmente defendida por Postema y col21 y se portamiento de repolarización con respuestas “todo o nada”, refiere a que los cambios observados se inician antes de la generando mayor dispersión regional de la repolarización. terminación del complejo QRS. La elevación del segmento Esta heterogeneidad favorecería mecanismos de reentrada ST sería causada por el retraso de la conducción en el tracto “en fase 2” con la precipitación posterior de taquicardia vende salida del ventrículo derecho (TSVD) y la arritmia ven- tricular polimórfica.

Figura 1. Electrocardiograma de 12 derivaciones. Patrón espontáneo tipo I característico del SBr. Se observan otros hallazgos frecuentes en esta patología, como el intervalo PR prolongado, la fragmentación del complejo QRS y el signo de aVR, asociados con una mayor incidencia de arritmias ventriculares graves (ver texto).

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Electrofisiología y Arritmias, Vol 5, N° 1 / Enero - Abril 2012

Que 20 años no es nada: síndrome de Brugada 20 años después

Figura 2. Electrocardiograma de 12 derivaciones en un paciente varón con muerte súbita abortada. A) En condiciones basales. B) Test farmacológico con Flecainida (400 mg/oral), desenmascarando el patrón electrocardiográfico tipo I en las derivaciones precordiales derechas.

c. Teoría Mixta. Esta teoría esta defendida por Pérez-Riera y col.24 quienes consideran que los cambios electrocardiográficos y vectocardiográficos indican que ambas secuencias (despolarización-repolarización) se encuentran alteradas. Si el SBr sólo se presentará con arritmias polimórficas, la teoría de la repolarización heterogénea regional cobraría más fuerza, pero la presencia de arritmias monomórficas hace presuponer un sustrato anatómico y al mismo tiempo implica alteraciones de la despolarización. Esto llevó al grupo internacional para el estudio de los cambios ECG/ VCG a re-postular recientemente la teoría mixta para explicar los cambios electrocardiográficos en el SBr. d. Teoría de la cresta neural. Se basa sobre una expresión anormal de la cresta neural durante el desarrollo miocárdico del TSVD y de las estructuras circundantes, según lo propusieron Elizari y col.25 Durante la embriogénesis, la cresta neural cardíaca juega un rol preponderante en la formación del TSVD. Un grupo de células de la cresta neural cardíaca migra hacia el polo arterial del corazón embrionario, facilitando la proliferación, diferenciación y miocardización de las células del TSVD y, por otro lado, una segunda vía de las células de la cresta neural cardíaca utiliza el polo venoso como entrada al corazón y es esencial para la formación del nódulo auriculoventricular, el haz de His, el inicio de las ramas y el tejido auricular. Por lo tanto, las anomalías en la formación del corazón derecho relacionadas con el origen extracardíaco de la cresta neural podrían explicar todas las anomalías eléctricas que se manifiestan en pacientes con SBr. Al mismo tiempo, una expresión no homogénea de las conexinas podría ser la causa de la migración incorrecta de las células de la cresta neural hacia el corazón embrionario y este hecho se relacionaría con un efecto nocivo sobre el remodelado del miocardio ventricular derecho. La miocardización anormal del TSVD que depende de la migración de las células de la cresta neural podría explicar la heterogeneidad en la repolarización que acontece en el SBr. Según esta teoría, los gradientes de repolarización que causan una elevación del segmento ST se producen no sólo entre epicardio y endocardio (debido a la mayor expresión de la corriente Ito en el epicardio que en el endocardio), sino también entre el TSVD y las estructuras circundantes normales.

Avances mayores en el campo de la genética Electrofisiología y Arritmias, Vol 5, N° 1 / Enero - Abril 2012

La primera mutación relacionada con el SBr se identificó en el gen SCN5A que codifica la subunidad alfa del canal del sodio cardíaco26,27. Estas mutaciones sólo se identifican en el 30% de los pacientes. A la fecha, se han encontrado al menos 293 mutaciones diferentes en el mismo gen. Weiss y col28 describieron un segundo locus en el cromosoma 3, no ligado al SCN5A: el gen identificado fue del tipo glicerol3-fosfato deshidrogenasa 1 (GPD-1L), cuyas mutaciones reducen las corrientes de entrada de sodio en aproximadamente el 50% de los casos29.

También se han demostrado mutaciones en genes que codifican las proteínas de los canales del calcio y en subunidades reguladoras de las corrientes de potasio30, 31, demostrándose una multivariedad de mutaciones genéticas que pueden eventualmente presentarse aisladas o superpuestas y presentar distintas expresiones fenotípicas32-36.

Alteraciones estructurales en el síndrome de Brugada Los datos más interesantes provienen de estudios con resonancia magnética nuclear (RMN). Inicialmente, el grupo de Borggrefe reportó los resultados en 20 pacientes consecutivos con SBr, con análisis de las dimensiones y volúmenes ventriculares a través de RMN, en comparación con 6 voluntarios sanos. A pesar de que los resultados no mostraron relevancia estadística, el grupo de pacientes con SBr presentó alteraciones en el TSVD, con mayores dimensiones, mayores volúmenes sistólicos y diastólicos y menor fracción de eyección, en comparación con el grupo control37.

Recientemente, el mismo grupo mostró que los pacientes con patrón espontáneo tipo I presentaron un TSVD dilatado, con deterioro de la fracción de eyección del ventrículo derecho y del ventrículo izquierdo y aumento del espesor de la pared posterior del ventrículo izquierdo38. Este estudio demostró por primera vez diferencias significativas en todas las mediciones estáticas y funcionales de ambos ventrículos en pacientes con patrón espontáneo tipo I. Resta determinar con mayor exactitud si esos cambios estructurales son causados por fibrosis, se relacionan con un remodelado estructural del tejido ventricular o son sólo una manifestación de una alteración funcional causada por una pérdida de flujo de calcio vinculada a la atenuación de las corrientes de sodio.

En la misma línea que los estudios anteriores, otras pu53

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blicaciones sobre la presencia de arritmias monomórficas (TV sostenida y flutter ventricular) sugieren también la posibilidad de que existan alteraciones estructurales (principalmente en el TSVD) y que estas actúen como el sustrato anatómico necesario para el desarrollo de las arritmias ventriculares39, 40.

Fiebre y síndrome de Brugada El trabajo clásico de Dumaine y col7 demostró que los canales del sodio son termo-sensibles y que su función se altera con el incremento de la temperatura. Varias observaciones clínicas indican que el patrón tipo I puede desenmascararse por fiebre y aún más, que éste puede actuar como desencadenante de TV/FV9, 39. En pacientes con SBr debe iniciarse tratamiento antipirético enérgico para prevenir la aparición de arritmias graves.

Fármacos y síndrome de Brugada Existen múltiples comunicaciones acerca de la inducción de un patrón tipo I por diferentes fármacos. En la actualidad, todos esos agentes pueden encontrarse en una estupenda website desarrollada por el grupo holandés de Postema y col.41.

Los fármacos con el efecto mencionado tienen en común el bloqueo de los canales del sodio; y si bien por mucho tiempo la inducción farmacológica del patrón tipo I se consideró como entidad separada del verdadero SBr, la tendencia actual tiende a no diferenciar entre un patrón inducido por drogas (antidepresivos tricíclicos, propofol, etc) y uno desencadenado por agentes antiarrítmicos.

Las evidencias sobre la evolución de estos pacientes (electrocardiograma de Brugada tipo I inducido por drogas) indican que no parece diferir sustancialmente de la de quienes presentan el patrón electrocardiográfico característico por apremio con agentes antiarrítmicos.

Fenocopias de Brugada: definición y clasificación.

El término fenocopia aplicado al SBr fue acuñado por nuestro colega y amigo, el Dr. Andrés Ricardo Pérez Riera a partir de la observación de un paciente que recibió una infusión de Propofol y desarrolló un cuadro electrocardiográfico indistinguible del patrón tipo I observado en el SBr42.

Recientemente, el concepto de fenocopia, que implica “una condición ambiental que imita a una producida genéticamente” fue desarrollado por nuestro grupo en colaboración con las personalidades más destacadas en la investigación del SBr, delineándose su definición y clasificación en diferentes categorías43. Los patrones idénticos al patrón de Brugada tipo I, pero que reconocen una causa subyacente, que desaparecen al corregir dicha causa y que cursan con un test farmacológico negativo para la reproducción del patrón tipo I son consideradas fenocopias. Todos los patrones inducidos por bloqueantes de los canales del sodio no son fenocopias y deben ser considerados como SBr desenmascarados por agentes. Hay pocos datos acerca de la evolución de las fenocopias y sus similitudes o diferencias respecto al verdadero SBr. Juntilla reportó una evolución similar en 47 pacientes44. Pero la inmensa mayoría de sus casos son desenmascarados por drogas y, en la actualidad, no serían clasificados como fenocopias. En este momento nos encontramos desarrollando un website similar al de Postema para las drogas41, para conocer la evolución a largo plazo de pacientes con fenocopias del SBr. Análisis electrocardiográfico avanzado. Nuevos ele54

mentos útiles para el diagnóstico.

El ECG de 12 derivaciones asociado a las derivadas accesorias (precordiales derechas altas) es el método complementario que mayor información diagnóstica y pronóstica provee en los pacientes con SBr45-47.

Como se mencionó, la sola presencia del patrón tipo I, para algunos autores, es un poderoso predictor de eventos cardíacos graves10.

Hallazgos asociados con peor pronóstico

»» Intervalo PR prolongado: el bloqueo AV de primer grado se encuentra en cerca del 50% de los pacientes con SBr, particularmente cuando se ha identificado la mutación genética. Pacientes con patrón tipo I espontáneo asociado con un intervalo PR ≥ 170 ms y onda T negativa profunda en V1, presentan peor pronóstico durante el seguimiento47,48. »» Duración del complejo QRS: la prolongación del QRS ≥ 120 ms en V2 se observa con más frecuencia en pacientes sintomáticos y puede considerársela como un predictor de arritmias ventriculares con malignidad potencial49,50. »» Fragmentación del complejo QRS (fQRS): la fQRS se ha descripto como un elemento que ensombrece el pronóstico (desarrollo de arritmias ventriculares graves y muerte súbita) en pacientes con cardiomiopatías isquémicas y no isquémicas51-52. La fQRS es una manifestación electrocardiográfica que indica una activación no homogénea de ambos ventrículos debido a la presencia de isquemia o escaras.

En el SBr se ha asociado con el aislamiento de la mutación genética y podría emplearse como predictor de FV durante el seguimiento53. »» Signo de aVR: la presencia de onda R ≥ 3 mm o un cociente R/q ≥ 0,75 en la derivación aVR indica un mayor retraso de la conducción ventricular en el TSVD, con mayor heterogeneidad eléctrica y, por ende, mayor riesgo de arritmias ventriculares graves54. »» Intervalo QTc en las derivaciones precordiales derechas: el intervalo QTc prolongado en precordiales derechas se ha relacionado con un pronóstico adverso, en particular cuando en V2 es ≥ 460 ms.55 Nuevos elementos electrocardiográficos para el diagnóstico diferencial Chevallier y col.56 evaluaron algunos elementos electrocardiográficos útiles para diferenciar los patrones tipo II y III del bloqueo incompleto de rama derecha. Tomaron en cuenta dos ángulos de medición: a) ángulo β entre la línea vertical y la pendiente descendente de la onda r, y b) ángulo β formado entre la línea ascendente de la onda S y la pendiente descendente de la onda r. Los autores determinaron los valores basales de los ángulos antes de realizar el test farmacológico provocativo y los analizaron de manera comparativa en los pacientes con pruebas provocativas negativas y positivas. La media del ángulo β fue significativamente menor en pacientes con test farmacológico negativo.

Un punto de corte de 58º se relacionó con un valor predictivo positivo del 73% y negativo del 87% para la conversión, luego del test farmacológico, al patrón electrocardiográfico tipo I. El ángulo β fue menos sensible y específico para predecir esa conversión.

Conclusiones No cabe duda que la contribución de los hermanos Brugada para el conocimiento de esta entidad fascinante ha sido funElectrofisiología y Arritmias, Vol 5, N° 1 / Enero - Abril 2012

Que 20 años no es nada: síndrome de Brugada 20 años después

damental. Han sentado las bases para seguir construyendo nuestro entendimiento, tanto en los aspectos genéticos como en la instrumentación de los elementos diagnósticos y terapéuticos. Un número significativo y creciente de investigadores de todas partes del mundo han sumado valiosas contribuciones; y el disenso y el debate continuo no hacen sino enriquecer nuestra comprensión sobre esta entidad.

Estos primeros 20 años los queremos dedicar a nuestros pacientes; es por ellos que nos desvelamos y es por ellos que mantenemos viva la pasión por entender, investigar y seguir expandiendo nuestro conocimiento.

Perdón, Gardel querido, 20 años fueron algo.

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Electrofisiología y Arritmias, Vol 5, N° 1 / Enero - Abril 2012

Rev Electro y Arritmias 2012; 5: 57-60

ARTÍCULO DE OPINIÓN

Los nuevos anticoagulantes en la prevención del accidente cerebrovascular isquémico: ¿comenzó la lucha por la sucesión?

Raúl C. Rey, Pablo A. Chiale División de Neurología. Hospital J M Ramos Mejía. CABA. Argentina.

Centro Universitario de Neurología. Facultad de Medicina. UBA.

Las enfermedades cerebrovasculares constituyen la causa neurológica principal de discapacidad y mortalidad y, dentro de ellas, el infarto cerebral cardioembólico da cuenta del 15% al 25% de los accidentes isquémicos. Su causa más frecuente es la fibrilación auricular (FA), arritmia que incrementa entre 4 y 5 veces el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) isquémico. Alrededor de uno de cada siete pacientes que han padecido de esta patología presenta FA y esa proporción se acrecienta de modo sustancial con la edad, convirtiéndose en el principal factor de riesgo y en el mecanismo más frecuente de lesión cerebrovascular en pacientes de edad muy avanzada. Por otra parte, las lesiones cerebrovasculares relacionadas con la FA tienen peor pronóstico, pues suelen ser más extensas, se asocian con hospitalizaciones más prolongadas, una tasa elevada de mortalidad temprana y, en general, con mayor dependencia funcional y demencia posterior al cuadro isquémico cerebral (1-3).

La terapia con anticoagulantes orales es la práctica aceptada para la prevención del ACV cardioembólico. Los antagonistas de la vitamina K (AVK), como la warfarina, ocupan un sitio preferencial en el manejo de estos pacientes, ya que a dosis ajustada redujo la tasa de ACV isquémico en un porcentaje considerable (62%). Pero, como contrapartida, con niveles convencionales de anticoagulación - tasa internacional normalizada (INR) entre 2 y 3- el riesgo de hemorragia cerebral se incrementa 8 veces (llega a cerca del 1% anual) y existe una tasa anual de hemorragias severas extracraneales del 2%. A esto último deben agregarse las limitaciones de la terapéutica anticoagulante: estrecho margen terapéutico, necesidad de controles frecuentes, interacción con otras drogas y alimentos. Estos hechos han impedido que el uso de los AVK se generalice, aunque hasta hoy son los “fármacos de elección” (1-3).

En los estados monárquicos, cuando fallecía el rey se lo despedía con la consabida frase: “Muerto el Rey, viva el Rey”, que implicaba la despedida del difunto pero al mismo tiempo la bienvenida de un nuevo monarca. ¿Se podría utilizar esta clásica frase para “despedir” a la warfarina y dar la venturosa bienvenida a los nuevos anticoagulantes? ¿El rey se encuentra agonizando?

Correspondencia: Dr. Raúl Rey Centro de Arritmias Cardíacas de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires. División Cardiología. Hospital J M Ramos Mejía.

Cátedra de Cardiología. Facultad de Ciencias Médicas. Pontificia Universidad Católica Argentina Email: centrodearritmias@fibertel.com.ar Recibido: 14-02-2012 Aceptado: 25-02-2012 Electrofisiología y Arritmias, Vol 5, N° 1 / Enero - Abril 2012

En la actualidad, después de años de supremacía, el reinado de los AVK corre serio peligro. Muchos son los pretendientes y es probable que estemos por enfrentarnos a una contienda que deberá develar el suspenso creado en torno de su sucesor. Dentro de los nuevos anticoagulantes orales que se encuentran bajo investigación se incluyen a los inhibidores directos del factor Xa (apixaban, rivaroxaban, edoxaban) y los inhibidores directos de la trombina (dabigatrán). Los resultados de los estudios RE-LY, ARISTOTLE y ROCKET-AF (4-6) determinaron que distintas agencias gubernamentales hayan aceptado, o estén próximas a hacerlo, el empleo de esos agentes para la prevención del ACV isquémico y la embolia sistémica en pacientes con FA. Sin embargo, estos nuevos fármacos deben competir con una terapia eficaz y bien establecida, lo cual da lugar a una serie de dudas, entre ellas: 1. ¿Los nuevos anticoagulantes son más eficaces que la warfarina?

Los estudios RE-LY, ARISTOTLE y ROCKET-AF (4-6), concluyen que el dabigatrán (300 mg/dia) y el apixabán (10 mg/dia) son superiores a la warfarina para prevenir las embolias y que el dabigatrán (220 mg/dia) y el rivaroxaban (20 mg/dia) no son inferiores a la warfarina. La evaluación de su beneficio relativo en comparación con la warfarina indica que reducen el riesgo de ACV y embolia sistémica: dabigatrán en dosis bajas, el 9% y en dosis altas el 34%, apixabán , el 21% y rivaroxaban, el 12% (Tabla 1). El número necesario de pacientes a tratar (NNT) para evitar un evento tromboembólico en comparación con la warfarina es: 625 para la dosis baja de dabigatrán, 172 para la dosis alta de dabigatrán, 303 para el apixaban y 200 para el rivaroxaban (7). Estos resultados generan controversia desde un punto de vista crítico, ya que si bien hay una reducción estadísticamente significativa en algún grupo, el NNT es muy alto. A nuestro entender, los nuevos anticoagulantes, en cuanto a eficacia, no son inferiores a la warfarina y su impacto en este punto no parece muy sustancial.

2. ¿Los nuevos anticoagulantes son más seguros que la warfarina?

A pesar de que la dosis mayor de dabigatrán se asoció con un incremento leve pero significativo (p=0,048) de infarto de miocardio, los nuevos agentes mostraron menor mortalidad que la warfarina (Tabla 1 y Figura 1).

El riesgo de complicaciones hemorrágicas es un tema que preocupa mucho al médico a la hora de decidir la indicación del tratamiento anticoagulante. En comparación con la warfarina, el dabigatrán, en dosis de 220 mg/dia reduce el riesgo de hemorragia mayor 20%, en tanto en dosis mayores (300 mg/dia) lo hace sólo en el 7%; el apixaban logra una 57

Raúl C. Rey, Pablo A. Chiale

Figura 1. Porcentaje de eventos /año, de ACV no hemorrágico o embolia sistémica, hemorragia intracraneal, hemorragias mayores, y mortalidad en los estudios RE-LY, ARISTOTLE y ROCKET-AF(4-5-6). Dab: dabigatrán . OTP: población “en tratamiento”.

reducción del 31%, y las hemorragias fatales son menos frecuentes en los pacientes tratados con rivaroxaban.

El aumento del riesgo de hemorragia cerebral vinculado a la terapia anticoagulante en pacientes con FA, obliga a evaluar la indicación sobre bases individuales. Los niveles elevados

incrementan el riesgo de hemorragia. En comparación con la warfarina, el dabigatrán en dosis de 300 mg/día) reduce el riesgo de ACV hemorrágico el 74%, en tanto que la dosis menor (220 mg/día) logra un beneficio similar en el 69%.

El apixaban, por su parte, disminuye la tasa de ACV he-

Inhibidores directos del factor Xa e inhibidores directos de la trombina vs warfarina Dab 220 mg/d RE-LY (ITT) Relative Risk (95% CI)

Dab 300 mg/d RE-LY (ITT) Relative Risk (95% CI)

Apixaban ARISTOTLE (ITT) Hazard Ratio (95% CI)

0.91 (0.74–1.11)

0.66 (0.53–0.82)

0.79 (0.66–0.95)

0.88 (0.75–1.03) (ITT)

625

172

303

200

1.11 (0.89–1.40)

0.76 (0.60–0.98)

0.92 (0.74–1.13)

0.94 (0.75-1.17) (OTP)

Riesgo de hemorragia mayor

0.80 (0.69–0.93)

0.93 (0.81–1.07)

0.69 (0.60–0.80)

1.04 (0.90-1.20) (OTP)

Riesgo de ACV hemorrágico

0.31 (0.17–0.56)

0.26 (0.14–0.49)

0.51 (0.35–0.75)

0.59 (0.37, 0.93) (OTP)

Mortalidad

0.91 (0.80–1.03)

0.88 (0.77–1.00)

0.89 (0.80–0.998)

0.85 (0.70- 1.02) (OTP)

Riesgo de ACV o embolia sistémica NNT para evitar una tromboembolia Riesgo de ACV isquémico

Ribaroxaban ROCKET-AF Hazard Ratio (95% CI)

Tabla 1. Comparación de inhibidores directos del factor Xa e inhibidores directos de la trombina vs warfarina. Estudios RE-LY, ARISTOTLE y ROCKET-AF (4-5-6). Dab: dabigatrán, ITT: intention to treat. OTP: población “en tratamiento”.

Figura 1. Porcentaje de eventos /año, de ACV no hemorrágico o embolia sistémica, hemorragia intracraneal, hemorragias mayores, y mortalidad en los estudios RE-LY, ARISTOTLE y ROCKET-AF(4-5-6). Dab: dabigatrán . OTP: población “en tratamiento”.

de anticoagulación -INR de 4 o mayores-, la fluctuación importante por períodos prolongados en los niveles de anticoagulación en pacientes tratados con AVK, el empleo de múltiples fármacos y la hemorragia intracraneal previa 58

morrágico el 49% y el rivaroxaban lo hace en el 41% (Tabla 1). Estos resultados indican que, en comparación con los nuevos fármacos, la warfarina aumenta el riesgo de ACV hemorrágico entre 1,7 y 3,8 veces (7). Estos resultados son Electrofisiología y Arritmias, Vol 5, N° 1 / Enero - Abril 2012

Los nuevos anticoagulantes en la prevención del accidente cerebrovascular isquémico: ¿comenzó la lucha por la sucesión?

menos contundentes cuando se evalúa la tasa anual de ACV hemorrágico, porque si bien hay una reducción significativa del riesgo, éste ya es bajo en el grupo asignado a la warfarina (en ningún estudio supera el 1% por año) (Figura 1).

En nuestra opinión, es en materia de seguridad donde los nuevos agentes producen el mayor impacto, con la reducción del riesgo de complicaciones hemorrágicas importantes, en especial de la hemorragia intracraneal, cuando se los compara con la warfarina.

3. ¿Cómo se comportan los nuevos anticoagulantes en la ecuación riesgo-beneficio?

El beneficio neto de la terapia con anticoagulantes puede definirse como la reducción de la tasa anual de tromboembolias, que logra menos la tasa anual de hemorragias intracraneales que induce (8). Sobre la base de esta definición, se halló un beneficio de la terapia con AVK en comparación con la aspirina (8). Lamentablemente, no disponemos de estos datos cuando comparamos los nuevos agentes con la warfarina. Si tenemos en cuenta la tasa anual de ACV o tromboembolias sistémicas, hemorragias mayores, hemorragias intracraneales y mortalidad de los estudios publicados (Figura 1), podemos inferir que los nuevos anticoagulantes impresionan como tan eficaces y más seguros que los tratamientos con AVK. 4. ¿Cuáles son sus ventajas y desventajas en la práctica diaria?

Es incuestionable que los nuevos anticoagulantes orales cuentan con elementos atractivos a su favor: dosis oral fija, una o dos veces por día, sin necesidad de monitorizar la coagulación y menos interacciones que la warfarina con alimentos y otros fármacos. Estas características pueden constituir un valor agregado para mejorar la calidad de vida de los pacientes. Como contrapartida: no se dispone de antídoto específico, aún se carece de información sobre su uso en pacientes con insuficiencia hepática y con alto riesgo de sangrado y de estudios en poblaciones numerosas de pacientes con FA para determinar el impacto económico en comparación con los AVK . Las dos dosis diarias y la falta de controles mensuales pueden tener impacto negativo en cuanto a la adherencia al tratamiento. Los pacientes con indicación de AVK, por cardiopatía embolizante distinta a la FA, por ej., por prótesis valvular mecánica, deben continuar el tratamiento con warfarina, aunque es probable que en un futuro no lejano también puedan utilizar los nuevos anticoagulantes.

En la actualidad el tratamiento con AVK es controlado, en la mayoría de los casos, por hematólogos especialistas en trombosis, quienes llegaron a constituir una guardia pretoriana del “imperio” de la warfarina y, si bien los nuevos anticoagulantes orales pueden ser prescriptos por especialistas en cardiología, neurología, medicina interna o trombosis, es imperativo que ellos se entrenen para el manejo adecuado de estos agentes.

5. ¿Quiénes serían los candidatos ideales para el uso de los nuevos anticoagulantes? a. pacientes con características similares a los en el estudio RE-LY, ARISTOTLE y ROCKET-AF. b. pacientes en tratamiento con AVK con un porcentaje de tiempo en niveles terapéuticos de anticoagulación por debajo de 50-55%. c. pacientes en tratamiento con AVK que presenten ACV Electrofisiología y Arritmias, Vol 5, N° 1 / Enero - Abril 2012

o embolia sistémica, hemorragia mayor o hemorragia intracraneal. d. pacientes con riesgo elevado de hemorragias intracraneales (por ej., con hemorragia intracraneal previa, aunque con cautela, ya que estos pacientes no se incluyeron en los ensayos clínicos, o pacientes con enfermedad avanzada de pequeños vasos). Cada vez que un paciente sufre una hemorragia cerebral, el tipo -espontánea o traumática-, la extensión, el tiempo transcurrido desde el evento y la presencia de otros factores de riesgo -hipertensión, edad avanzada y otros factores concomitantes- deben ser sopesados de manera exhaustiva. e. pacientes con problemas de logística que interfieren con el seguimiento de laboratorio, como quienes están confinados en casa por problemas físicos, o tratados de manera concomitante con fármacos que interactúan con los AVK., o no desean someterse a pruebas regulares para evaluar el estado de la coagulación.

6. ¿Quiénes deberían permanecer en tratamiento con AVK? a. pacientes en tratamiento con warfarina, con controles de laboratorio que muestran un INR estable y dentro de los límites terapéuticos, capaces de cumplir con el seguimiento y con bajo riesgo hemorrágico. b. pacientes con insuficiencia renal grave (por ejemplo, depuración de creatinina ≤ de 30 ml / min), o con dispepsia recurrente (como náuseas, vómitos y diarrea), ya que estos efectos adversos se presentaron con elevada frecuencia con alguno de los nuevos fármacos, o pacientes con infarto de miocardio previo, o que necesitan tratamiento prolongado con fármacos que están contraindicados con los nuevos anticoagulantes orales (ej. ketoconazol). c. pacientes que no pueden pagar los costos de los nuevos anticoagulantes, o que prefieren tratarse con los AVK después de haber recibido información completa sobre las ventajas y desventajas de los nuevos fármacos.

7. ¿Es seguro el uso de los nuevos anticoagulantes en pacientes ancianos (> 80 años de edad)?

La edad avanzada se asocia con frecuencia con varias condiciones co-mórbidas, tales como insuficiencia renal, anemia o hipertensión arterial, que constituyen factores de riesgo para la hemorragia. Los pacientes añosos tienen mayor riesgo de hemorragia cerebral por la presencia de enfermedad de las pequeñas arterias por hipertensión arterial, de angiopatía amiloide, o de microsangrados asintomáticos, que se ponen en evidencia en la secuencia gradiente-eco de la resonancia magnética cerebral (3). La seguridad de los nuevos anticoagulantes en pacientes muy añosos se desconoce, pues esta población estuvo poco representada en los estudios publicados (la edad media en el ensayo RE-LY fue 71 años, en el ARISTOTLE, 70 años y en el ROCKET AF, 73 años); por lo tanto, esta pregunta aún no tiene una respuesta concluyente. Es recomendable que siempre que se considere el uso de AVK o de los nuevos anticoagulantes en pacientes de edad avanzada se evalúen muy bien las comorbilidades, incluyendo la función renal.

8. ¿Cómo puede revertirse el efecto anticoagulante ante una emergencia quirúrgica o una hemorragia mayor?

Las complicaciones hemorrágicas son el efecto secundario más preocupante de los anticoagulantes. El efecto de los AVK puede revertirse con la suspensión del tratamiento, 59

Raúl C. Rey, Pablo A. Chiale

la administración de vitamina K o de factores vitamina K dependientes mediante plasma fresco o concentrados de complejo de protrombina. Este último se considera el tratamiento de elección para la hemorragia potencialmente mortal en pacientes anticoagulados; los concentrados ricos en factor VII pueden mejorar el rendimiento terapéutico con una rápida reversión de la anticoagulación. Los nuevos anticoagulantes orales no tienen antídotos específicos y esta es una limitación importante. Si un paciente sangra, el primer paso a tomar es suspender el tratamiento y, si bien la reversión de la acción es más rápida que para los AVK (dependiendo de la vida media: dabigatrán, 17 hs; rivaroxaban, 9-12 hs; y apixaban, 8-15hs), no es suficiente para evitar problemas serios en caso de hemorragia grave, situación en la que es indispensable una reversión muy rápida de la anticoagulación. La seguridad y utilidad de la administración de plasma fresco o de concentrados de complejo de protrombina para la reversión del efecto de estos nuevos fármacos antitrombóticos no se ha determinado.

9. ¿Existen comparaciones entre los nuevos anticoagulantes?

Es difícil concluir cuál de los nuevos fármacos tiene la mejor relación riesgo-beneficio. No hay datos comparativos entre ellos y los estudios disponibles evaluaron poblaciones diferentes. La dosis mayor de dabigatrán tiene el mayor beneficio para la prevención del ACV, a pesar de que se asoció con un incremento leve de la tasa de infarto de miocardio, mientras que el apixaban muestra ventajas en la reducción del riesgo de complicaciones hemorrágicas y ha sido investigado en comparación con la aspirina. El rivaroxaban parece ser el más adecuado para los pacientes con alto riesgo de tromboembolia, pues la población incluida en el estudio ROCKET-AF tenía un puntaje CHADS2 mayor (media de 3,4 vs 2,1 en los otros estudios); como contrapartida, algunos de sus resultados se evaluaron en la población “en tratamiento”.

Entramos en una etapa de desafíos que requiere diseñar nuevos modelos de asistencia a los pacientes anticoagulados, con la finalidad de optimizar la calidad de su atención.

La subutilización de anticoagulantes debe hacer redoblar esfuerzos para perfeccionar la prevención en los pacientes con FA, porque está bien establecido el beneficio neto que proveen esos agentes. Se debería garantizar su uso apropiado, individualizar la indicación evaluando, por un lado, el riesgo de cardioembolia y por otro, el de hemorragias. La estratificación de esos riesgos constituye una herramienta clave en el proceso de toma de decisión, al posibilitar un enfoque más racional, ajustado a las características específicas de cada paciente. Las nuevas guías de las sociedades de cardiología europea, americana y canadiense (2,9,10) proporcionan las pautas para la toma de decisiones. Estas publicaciones recomiendan al dabigatrán como alternativa a la warfarina; la europea, en dosis altas (150 mg dos veces por día) en pacientes con bajo riesgo de sangrado (puntaje HAS-BLED de 0 a 2), y en dosis bajas (110mg dos veces por día), en pacientes con riesgo elevado de hemorragias (puntaje HAS-BLED de 3 o mayor), o en pacientes con FA y un solo factor de riesgo no mayor (insuficiencia cardíaca,

60

hipertensión, diabetes, sexo femenino, edad 65-74, y enfermedad vascular) (2). Las guías americanas recomiendan el uso de 75mg dos veces por día en pacientes con depuración de creatinina < 30 ml/min (9). En comparación con la warfarina, los nuevos anticoagulantes no son menos eficaces, son algo más seguros y tienen algunas ventajas en la práctica diaria, pero se deberá elegir de manera coherente entre ellos y los AVK. De esta forma, se optimizaría la prevención primaria y secundaria, paso imprescindible para evitar la aparición de una enfermedad de tan alta morbi-mortalidad como el ACV. Luego de más de medio siglo de uso es probable que la warfarina haya comenzado a agonizar... ¿quién será el nuevo monarca? Todavía no sabemos qué opción farmacológica (inhibición del factor Xa o de la trombina) es mejor. La batalla por la sucesión se ha desatado. Los sistemas de salud suelen tener dificultades para afrontar las exigencias de la atención de patologías crónicas. Las recomendaciones de primer grado (y el dinero para alcanzarlas) de poco sirven si se carece de estrategias que permitan implementarlas. En la prevención primaria y secundaria de grandes poblaciones, los progresos importantes no son el fruto del descubrimiento espectacular de nuevos medicamentos, sino el resultado de la aplicación de medidas eficaces existentes, en todos los entornos, aun en aquéllos de menores recursos. Estamos convencidos de que la opción de elegir entre tres, y tal vez pronto cuatro o más agentes, es preferible a una sola alternativa. ¿Cuál elegir? Hay quienes que, con sobrado fundamento científico, podrán seleccionar o defender uno u otro.

Pero es casi seguro que la “prueba del tiempo” despejará dudas y confirmará certezas.

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Electrofisiología y Arritmias, Vol 5, N° 1 / Enero - Abril 2012

Rev Electro y Arritmias

ARTÍCULO DE ACTUALIZACION

2012; 5: 61-76

Los síndromes de intervalo QT prolongado y breve Rafael S. Acunzo≠*, Isabel V. Konopka≠ ≠Centro de Arritmias Cardíacas de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires, División de Cardiología. Hospital Ramos Mejía. Buenos Aires. Argentina. *Pontificia Universidad Católica Argentina. Santa María de los Buenos Aires.

Los síndromes de intervalo QT prolongado heredita- lidad, son ocasionadas por anomalías cardíacas intrínsecas que involucran a las proteínas o reguladores que forman los rios Se denominan síndromes de intervalo QT prolongado (QTL) hereditarios a un conjunto de canalopatías que afectan a individuos sin anomalías cardíacas estructurales evidentes y se caracterizan por la prolongación del intervalo QTc, condición que los predispone para padecer síncope y/o muerte súbita1.

Los síncopes se deben a una variedad peculiar de taquicardia ventricular polimórfica, cuya configuración electrocardiográfica le valió la denominación de “torsades de pointes”. Este término fue acuñado por Dessertene, quien las describió en 1966 en pacientes ancianos con bloqueo AV completo e intervalo QT prolongado. A posteriori se lo utilizó para designar a todas las taquicardias ventriculares multiformes que se observan en el contexto de un intervalo QTc prolongado2. Estas arritmias suelen ser autolimitadas pero en ocasiones degeneran en fibrilación ventricular y provocan la muerte (Figura 1), de no mediar el tratamiento eléctrico correspondiente.

El intervalo QT es el período comprendido entre el comienzo de la activa­ción del miocardio ventricular (complejo QRS) y el final de su repola­r ización (onda T)3. Para obtener su duración deben promediarse las mediciones de por lo menos tres ciclos cardíacos consecutivos. Como el intervalo QT varía en función de la frecuencia cardíaca, es necesario corregirlo para eliminar ese factor de distorsión.

Para tal fin se utiliza la fórmula de Bazett (QTc= QT/√R-R en segundos) que, aunque cuestionada, continúa vigente porque es de aplicación muy simple4.

En condiciones fisiológicas, la duración del intervalo QTc depende de la edad y el sexo5 (Cuadro 1).

La etiopatogenia En 1975, Schwartz y col. propusieron la hipótesis del desequilibrio simpático para explicar la etiopatogenia de esta enfermedad6. Estudios ulteriores demostraron que, en rea-

canales iónicos que transportan las corrientes de potasio, sodio y calcio, responsables de la repolarización ventricular.

Es clásica la descripción de tres síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios: A. El síndrome de Jervell, Lange-Nielsen.

B. El síndrome de Romano-Ward.

C. La variedad esporádica.

En el Cuadro 2 se resumen los síndromes de intervalo QT prolongados hereditarios descriptos hasta la actualidad, con los genes involucrados, la localización de las mutaciones responsables, los canales iónicos afectados con sus efectos sobre las corrientes correspondientes y la frecuencia de presentación.

El síndrome de Jervell, Lange-Nielsen (JLN) En el año 1856, Meissner realizó la primera comunicación de esta afección en una niña sordomuda que murió de manera repentina al ser reprendida públicamente en la escuela7. En 1953, Herrlin y Möller publicaron el primer caso en un niño con síncopes recurrentes y sordera congénita asociados con intervalo QT prolongado7. Cuatro años después, Jervell y Lange-Nielsen describieron una familia con 6 niños de corta edad con sordera congénita, cuatro de ellos con síncopes recurrentes, tres de los cuales fallecieron de manera repentina8. Los electrocardiogramas de los afectados mostraban un intervalo QT muy prolongado y ambos padres tenían audición e intervalo QT normales8.

Hasta el momento se reconocieron dos variantes de este síndrome: el JLN 1, que involucra al gen KCNQ1 (cromosoma 11p 15.5) y el JLN 2 que afecta al gen KCNE1 o proteína Mink (cromosoma 21 q 22-1); ambos genes intervienen en la codificación de las proteínas del canal del potasio que transporta la corriente Iks, y sus mutaciones aceleran la desactivación de esa corriente, lo cual prolonga el potencial de acción9-11.

La transmisión es recesiva y su incidencia se estima en sólo

1-12 años

> 12 años

Ambos sexos

Hombre

Mujer

Normal

≥ 0.39 < 0,45

≥ 0.39 < 0,45

≥ 0,39 < 0,46

Prolongado

≥ 0,45

≥ 0,45

≥ 0,46

Cuadro 1. La duración del intervalo QTc (seg) por edad y sexo

Correspondencia: Dr. Rafael Acunzo Centro de Arritmias Cardíacas de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires. División Cardiología. Hospital J M Ramos Mejía.

Cátedra de Cardiología. Facultad de Ciencias Médicas. Pontificia Universidad Católica Argentina Email: centrodearritmias@fibertel.com.ar Recibido: 14-04-2012 Aceptado: 25-04-2012 Electrofisiología y Arritmias, Vol 5, N° 1 / Enero - Abril 2012

1,5 a 6 casos por millón de habitantes11.

Las mutaciones homocigotas comprometen a ambos alelos, por lo cual su expresión fenotípica es mayor. En cambio, los heterocigotos, que en general son los progenitores de los pacientes, al tener un sólo alelo afectado, pueden ser portadores sanos o padecer la afección sin sordera (síndrome de Romano-Ward). Si se mantiene un 10% de la función del 61

Rafael S. Acunzo, Isabel V. Konopka

Figura 1. Alternancia de la onda T (derivación II) en una niña de 7 años de edad con episodios sincopales durante un estado febril. En la derivación aVF se observa una taquicardia ventricular multiforme que degeneró en fibrilación ventricular revertida por choque eléctrico transtorácico.

canal Iks, la audición es normal12.

se observa con mayor frecuencia. Se diferencia del anterior

El síndrome de Romano-Ward

porque la audición es normal y la herencia suele ser autosó-

Es el síndrome de intervalo QT prolongado hereditario que

mica dominante13,14.

Tipo

Gen

Locus cromosoma

JLN 1

KCNQ1 KvLQT1

11p15.5

JLN 2

KCNE1 Mink

QTL1

Corriente canal

Efecto

Frecuencia %

K (a) Iks

↓

< 0,5

21q22.1

K (b) Iks

↓

< 0,5

KvLQT1

11p15.5

K (a) Iks

↓

35-40

QTL2

KCNH2 HERG

7 q 35-36

K (a) Ikr

↓

30-35

QTL3

SCN5A

3 p 21-24

Na (a)INa

­↑

5-10

QTL4

ANKB

4q25-27

Ca?

­↑

<1

QTL5

KCNE1 Mink

21q22.1

K (b) Iks

↓

<1

QTL6

KCNE2 MiRP1

21q21.1

K (b) Ikr

↓

<1

QTL7

KCNJ2

17q23

K (a)IK1

↓

<1

QTL8

CACNA 1

12p13.3

(a) Ca tipo L

­↑

<1

QTL9

CVA3

3p25.3

Na

­↑

<1

QTL10

SCN4B

11q23.3

Na

­↑

<1

QTL11

AKAP9

7q21-q22

Iks

↓

<1

QTL12

SNTA1

20q11.2

Na

­↑

<1

QTL13

KCNJ5

K (Kir-IKAch)

↓

<1

Cuadro 2. Las variantes de los síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios. ↓ Función del canal disminuida. ­↑ Función del canal incrementada.

JNL; Jervell, Lange-Nielsen: Herencia recesiva. QTL1; Herencia dominante y recesiva. QTL2-QTL12; Herencia dominante

62

Electrofisiología y Arritmias, Vol 5, N° 1 / Enero - Abril 2012

Los síndromes de intervalo QT prolongado y breve

En el síndrome de Romano-Ward se describieron 13 muta- en el MinK), son las que se observan con mayor frecuencia ciones cromosómicas que involucran a los canales del pota- en los miembros de familias que padecen de este síndrome sio, del sodio y del calcio y a las proteínas de la membrana 19-22. Se ha descrito una variedad de transmisión recesiva en individuos homocigotas para este gen, tal como ocurre en el que regulan los intercambios iónicos de esos canales15-18.

La incidencia real de los síndromes de intervalo QT pro- síndrome JLN 1, pero que a diferencia de éste no se asocia longado hereditarios es difícil de precisar, pero se estima con sordera15-17. que en los Estados Unidos de Norteamérica hay un caso En el síndrome de intervalo QTL 2, las alteraciones se por cada 2.500 a 5.000 individuos de la población general localizan en el cromosoma 7q 35-36, que involucra a otro y causa entre 3.000 y 4.000 muertes anuales en niños y canal del potasio. El “Human-Ether-a-go-go-Related-Gen” adolescentes20. A pesar de que la herencia suele ser, como (HERG) provee el código para la síntesis de la proteína de se mencionó, autosómica dominante, existe una proporción un canal del potasio dependiente del voltaje (kv11.1), que mayor de mujeres afectadas, un hecho cuyo mecanismo actúa en la activación del componente rápido de la corriente todavía se ignora. Al parecer, las madres portadoras de la rectificadora tardía de potasio Ikr23,24. Esta corriente posee mutación genética tendrían una predisposición particular una inactivación voltaje-dependiente rápida y su activación para transmitir con mayor frecuencia la enfermedad a sus es relativamente lenta. Durante la meseta del potencial de acción permanece inactiva, pero al final de la fase 2 y duhijas mujeres21.

En el síndrome de intervalo QTL 1, se hallaron mutaciones rante la fase 3 su reactivación es casi instantánea y genera en el cromosoma 11 p 15.5, que involucran al gen KvLQT1. la corriente repolarizante más importante en los miocardioLa proteína producto de este gen es una subunidad a, que citos normales. unida a la subunidad b, KNCE1 o proteína cardíaca MinK, Las anomalías en las corrientes de potasio constituyen el regula la función del componente lento de la corriente re- sustrato electrofisiológico que favorece la aparición de las polarizante rectificadora tardía del potasio Iks22. Las muta- arritmias ventriculares ante “disparadores” que varían de ciones en el gen KvLQT1 (con o sin mutaciones asociadas acuerdo con las corrientes involucradas. Así, los portado-

Figura 2. Diferentes configuraciones de la repolarización ventricular en las diversas variantes de síndrome de intervalo QTL hereditario.

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Rafael S. Acunzo, Isabel V. Konopka

Figura 3. Trazado electrocardiográfico perteneciente a un joven de 14 años con síncopes recurrentes. Es llamativa la onda U prominente en las derivaciones precordiales V1 a V4.

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Los síndromes de intervalo QT prolongado y breve

res de las mutaciones cromosómicas que comprometen a los canales Iks, en particular el síndrome de intervalo QT prolongado 1, que es el subtipo más frecuente, presentan los síncopes casi exclusivamente ante estados hiperadrenérgicos: los ejercicios vigorosos, las emociones y la natación 25,26 . En cambio, los pacientes con mutaciones que afectan a los canales Ikr o al HERG suelen sufrir los síncopes ante estímulos acústicos intensos (timbres o alarmas sonoras) 27) El síndrome QTL3 se debe a mutaciones que comprometen al gen del canal del sodio o SCN5A, localizado en el cromosoma 3, en posición p 21-24. Las mutaciones de la proteína Nav1.5 modifican el funcionamiento del canal del sodio. Es de especial interés la mutación que involucra a tres aminoácidos, la lisina, la prolina y la glutamina (complejo DKPQ), cuya ausencia demora la inactivación de los canales lentos del sodio, por lo cual la entrada de este ión persiste durante la fase 2, con la prolongación consiguiente del potencial de acción y del intervalo QTc28,29. Si bien la falla en la inactivación del canal del sodio ocupa sólo entre 0,5% y 3,5 % del tiempo, esta demora tan pequeña es suficiente para alterar el intervalo QTc. Una mutación esporádica del gen SCN5A, la R1623Q, a diferencia de la anterior, produce la reapertura precoz del canal del sodio durante la fase 2 del potencial de acción30.

Las mutaciones que alteran al canal del sodio SCN5A

determinan la persistencia de la corriente de entrada tardía del ión (inexistente en condiciones fisiológicas), cuya consecuencia es la prolongación del intervalo QTc que se manifiesta durante el reposo30. Distintas mutaciones que afectan a este canal son las responsables de otras entidades clínicas, como el síndrome de Brugada y la enfermedad de Lenègre o enfermedades degenerativas del sistema de conducción31. Por otra parte, existen mutaciones que producen los síndromes de Brugada y QTL332. Una alteración del gen SCN5A, la 1795 ins D, localizada en la región proximal ácida citoplasmática de la región dominante C terminal, puede producir ambas enfermedades y conducir a anomalías múltiples en la función del canal del sodio31-35.

El síndrome de QTL 4 se describió en una familia francesa, cuyos integrantes presentaban mutaciones en el cromosoma 4q 25-27, que al modificar la codificación de la síntesis de la proteína ankirina B, altera el intercambio de varios iones (cloro, sodio/potasio, sodio y sodio/calcio); con un incremento del calcio intracelular36. Además del intervalo QT prolongado, estos pacientes tienen una incidencia elevada de fibrilación auricular, disfunción del nódulo sinusal y bradicardia36-39.

El síndrome QTL 5 se debe a mutaciones en el cromosoma 21q 22.1, que modifican la función de la subunidad β de la proteína MinK y atenúan la corriente del canal del potasio

Figura 4. Trazado seleccionado de un ECG de Holter en el mismo paciente de la figura 3, que muestra episodios de taquicardia ventricular multiforme y bidirrecional.

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Iks.40.

El síndrome QTL 6 se vincula a una mutación cromosómica que se expresa en una proteína de bajo peso molecular (MiRP1 o KCNE2) que altera la función del canal del potasio Ikr, que se abre con mayor lentitud y se cierra con más rapidez que en condiciones normales41. La pequeña proteína MiRP 1 también modula la función del canal HERG y está involucrada en la producción de los síndromes de intervalo QT prolongado secundarios a fármacos42-44.

El síndrome QTL 7, también denominado de AndersenTawill, es causado en el 60% de los casos por mutaciones en el gen KCNJ2, que provee el código para la síntesis del canal del potasio Kir 2.1 (Ik1). La afección se caracteriza por: parálisis familiar periódica, desarrollo esquelético anormal y alteraciones electrocardiográficas que consisten en intervalo QTc “limítrofe” y onda U prominente (Figuras 2, 3)45-50. Al contrario de lo que acontece con las otras variantes de los síndromes de intervalo QT prolongado, los portadores de esta mutación presentan arritmias ventriculares muy frecuentes, en especial salvas de taquicardia ventricular bidireccional (Figura 4).

El síndrome QTL 8, o síndrome de Timothy, es la consecuencia de mutaciones en el gen CACNA1C que codifica para la proteína del canal del calcio L (Cav 1.2) y sus portadores presentan, además de la prolongación del intervalo QTc, malformaciones cardíacas, trastornos cognitivos y fusiones interdigitales51-54. Es una variante rara y en ocasiones se asocia con miocardiopatías, dilatada o hipertrófica55.

El síndrome QTL 9 se produce por una mutación en el gen de la caveolina-3, que conduce a una ganancia en la función del canal del sodio similar a lo que acontece en el QTL 3 56.

El síndrome QTL10 es generado por una mutación en el gen SCN4B, que codifica la subunidad ß (NaVß4) del canal del sodio y provoca un aumento en el influjo de este ión, con la demora consiguiente en el proceso de repolarización, tal como ocurre en el síndrome QTL 357.

El síndrome QTL 11 se debe a una mutación heterocigota en el gen que provee el código para la síntesis de la proteína quinasa A que regula la función del canal del potasio IKS; se lo describió en una niña de 11 años en quien los estudios genéticos para todas las otras variantes conocidas del síndrome que nos ocupa fueron negativos58.

En el síndrome QTL 11 se encontró una mutación en el gen SNTA1, que regula la actividad del canal del sodio realzando su función de manera similar a lo demostrada en los síndromes QTL 3, 9 y1059.

Los síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios más frecuentes son el 1 (35.40%), el 2 (30-35%) y el 3 (510%): Ellos se hallaron en el 95% de los pacientes en quienes se pudieron identificar las mutaciones. Además, entre el 2% y el 8% de los pacientes con síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios son portadores de 2 o más mutaciones genéticas y tendrían formas más graves de la enfermedad60,61.

Las otras variantes del síndrome, desde el 4 hasta el 13 son excepcionales y aunque su incidencia real no se ha precisado, se estima que, en conjunto, representan alrededor del 5% de los casos.

Aunque existen 15 genes bien identificados como responsables de los síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios, cada uno de ellos tiene múltiples mutaciones con expresión fenotípica disímil y ello torna dificultosa la caracterización genética de los pacientes más propensos a 66

morir de manera repentina. Además, las mutaciones descriptas en los párrafos precedentes se hallaron en el 60% al 75% de los pacientes con síndrome de Romano-Ward61. Por otra parte, existe una heterogeneidad fenotípica sustancial en presencia de anormalidades genéticas idénticas. Ello sugiere una penetración e interrelación variables y un papel importante de los genes modificadores o reguladores, de manera especial el polimorfismo de la proteína NOS1AP, que modularía la duración del intervalo QT y, en consecuencia, la aparición o no de eventos arrítmicos62,63.

La variedad esporádica En el 25% al 30% de los casos con fenotipo del síndrome de intervalo QT prolongado y audición normal no pueden identificarse mutaciones genéticas conocidas y carecen de un carácter familiar reconocible64. La enfermedad puede deberse a mutaciones genéticas espontáneas que luego se transmiten eventualmente a la descendencia. Se han encontrado mutaciones “de novo” en el test genético de algunos infantes que fallecieron de manera súbita y en cuyos progenitores no se identificaron mutaciones65.

Las características electrocardiográficas En los síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios se describen una variedad de anomalías electrocardiográficas66,67: 1) del intervalo QT; 2) del segmento ST y de la onda T; 3) del automatismo del nódulo sinusal.

Intervalo QT En los síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios se observa una prolongación anormal de la repolarización ventricular, que se mide por la duración del intervalo QT en las 12 derivaciones del ECG y se identifica con mayor facilidad en las derivaciones II, y de V4 a V6. No obstante, deben examinarse todas las derivaciones, para utilizar la medición que ofrece el intervalo QTc de mayor duración.

Se considera que el intervalo QTc está prolongado cuando excede los valores considerados normales, es decir más de 0,45 seg en los hombres y niños, y más de 0,46 seg. en las mujeres68.

La prolongación del intervalo QT puede ser permanente o intermitente y aparecer sobre todo con las variaciones súbitas de la frecuencia cardíaca (Figura 5) o sólo hacerse evidente unos segundos o minutos antes o después de la irrupción de las arritmias ventriculares amenazantes para la vida69.

Segmento ST y onda T Se han descrito varias alteraciones: en el segmento ST y distintas morfologías y alternancia de la onda T. El segmento ST, principalmente en la variante 3 de síndrome QTL, puede estar rectificado y prolongado con una onda T de aparición tardía y de menor amplitud (ver Figura 2, tercer panel).

Las ondas T pueden adquirir distintas morfologías: con muescas, bifásicas o con varios componentes positivos y/o negativos, en la mayoría de las derivaciones precordiales y en las que exploran la cara inferior del corazón69-71. Estas anomalías se hallan en el 90% de las familias afectadas, son más notorias a medida que el intervalo QTc se prolonga y alcanzan su expresión máxima cuando éste excede los 0,47 seg y las ondas T y U se fusionan3.

El mecanismo electrofisiológico de estos hallazgos se desconoce; es probable que estén determinados, al menos en parte, por las diversas mutaciones genéticas, que generaElectrofisiología y Arritmias, Vol 5, N° 1 / Enero - Abril 2012

Los síndromes de intervalo QT prolongado y breve

Figura 5. Trazados electrocardiográficos obtenidos en un varón de 36 años que presentó un episodio sincopal con traumatismo de cráneo al recibir una mala noticia por teléfono. El trazado electrocardiográfico obtenido en condiciones basales es normal y presenta un intervalo QTc de 420 mseg. Al realizar maniobras para incrementar la frecuencia cardíaca se observa la prolongación exagerada del intervalo QTc con aparición de una onda T bífida, con la cual se establece el diagnóstico de síndrome de intervalo QT prolongado hereditario.

Electrofisiología y Arritmias, Vol 5, N° 1 / Enero - Abril 2012

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Rafael S. Acunzo, Isabel V. Konopka

rían morfologías disímiles de la repolarización ventricular.

Sin embargo, se demostró que en los síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios existen ondas T con once configuraciones diferentes (Figuras 2 y 3): cuatro en el QTL 1, cuatro en el QTL 2, dos en el QTL 3 y una en el QTL 7 (síndrome de Andersen-Tawil) en el cual los pacientes con mutaciones que involucran al canal del potasio IK1 tienen un intervalo QTc “limítrofe” y una onda U prominente (ver Figura 3). Además, como es una enfermedad heterogénea, tanto en su genotipo como en su fenotipo, es previsible que existan superposiciones en los “patrones” electrocardiográficos. Por otra parte, el 36% de los portadores genéticos del síndrome QTL1, el 19% de quienes presentan el síndrome QTL 2 y el 10% de los pacientes con el síndrome QTL3 tienen intervalos QTc normales (portadores silentes) y la repolarización ventricular es normal69.

La alternancia de la onda T es inusual y se caracteriza por

cambios latido a latido en la amplitud o en la polaridad de la onda T durante el ritmo sinusal, (como se advierte en el ejemplo de la Figura 1), sin modificaciones discernibles en los complejos QRS.72-75 La alternancia de la onda T puede asociarse con arritmias ventriculares potencialmente malignas, como las “torsades de pointes” y/o la fibrilación ventricular, provocadas por una dispersión transmural exagerada de la repolarización ventricular que amplía la “ventana” de la vulnerabilidad miocárdica74-77.

Automatismo del nódulo sinusal Pausas sinusales: algunos pacientes con síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios presentan pausas sinusales de más de 1200 mseg, no precedidas por cambios en la frecuencia cardíaca ni relacionadas con una arritmia sinusal (Figura 6). Esas pausas suelen provocar o exagerar las anormalidades de la repolarización ventricular, al igual que lo que acontece en los síndromes de intervalo QT pro-

Figura 6. Trazados electrocardiográficos pertenecientes a un niño de 12 años con episodios sincopales de reposo. En la derivación II se muestra una pausa sinusal importante con cambios en la duración y en la morfología de la onda T similares a los que acontecen en los síndromes de intervalo QT prolongado adquiridos.

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Electrofisiología y Arritmias, Vol 5, N° 1 / Enero - Abril 2012

Los síndromes de intervalo QT prolongado y breve

Figura 7. Variaciones temporales considerables en la duración del intervalo QTc observadas en un paciente de 17 años con síncopes recurrentes de esfuerzo.

longado adquiridos69.

Los portadores del síndrome QTL 1 (en el que esta alterada la corriente Iks), tienen una respuesta cronotrópica al esfuerzo menor (incompetencia cronotrópica) que los pacientes con mutaciones de los canales HERG y del sodio77,78.

El diagnóstico de los síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios El diagnóstico de certeza se realiza en el estudio genético, con la demostración de la alteración cromosómica responsable. No obstante, hasta el momento, las mutaciones conocidas se hallan sólo en el 60% al 75% de los casos79 con fenotipo positivo. La exploración genética negativa en familiares de pacientes con mutaciones cromosómicas conocidas e identificadas descarta el diagnóstico del síndrome79.

Clase 1 Rastreo genético positivo (A) Criterios de Schwartz y col.: puntaje ≥ 4 (B) Cuando no se dispone del estudio genético se utilizan los criterios propuestos por Schwartz y col en l98580, modificados en l99381 y en 201182, que se basan sobre elementos electrocardiográficos, clínicos y familiares, además de la duración del intervalo QTc, en una escala que se detalla en el cuadro 3.

Para obtener el puntaje total, cuando se consideran los episodios de “torsades de pointes” deben excluirse los síncopes, y de los criterios de la historia familiar se toma en cuenta sólo uno. De este modo, el puntaje máximo es de 9 puntos (excluyendo el valor del intervalo QTc obtenido en el 4º minuto de la recuperación de una ergometría) o 10 si incluye el mencionado criterio.

Si el puntaje es 1 la probabilidad diagnóstica es baja y si Electrofisiología y Arritmias, Vol 5, N° 1 / Enero - Abril 2012

1) ELECTROCARDIOGRÁFICOS A: Duración del intervalo QTc (mseg).

PUNTOS

≥ 480

3

460‑479

2

450-459 (en hombres)

1

≥ 480 en el 4º minuto de la recuperación de una ergometría ¥

1

B: TORSADES DE POINTES

2

C: ONDA T ALTERNANTE

1

D: MUESCAS EN LA ONDA T (en tres derivaciones)

1

E: FRECUENCIA Cardíaca LENTA PARA LA EDAD

0.5

2) HISTORIA CLINICA A: Síncope DE ESFUERZO

2

B: Síncope DE REPOSO

1

C: SORDERA CONGENITA

0.5

3) HISTORIA FAMILIAR A: FAMILIARES CON INTERVALO QT PROLONGADO

1

B: MUERTE SÚBITA EN FAMILIARES < 30 AÑOS

0.5

¥ Este criterio se agregó en el año 2011.

Cuadro 3. Los criterios electrocardiográficos, clínicos y familiares para el diagnóstico de los síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios.

69

Rafael S. Acunzo, Isabel V. Konopka

llega a 2 o 3 se la considera intermedia, en tanto para consi- cuando las mediciones se efectúan en diferentes días (ver derada alta se requieren 4 puntos o más80-82. Para la versión Figura 7)85. del año 2011 la probabilidad de padecer un síndrome de Para la identificación de familiares asintomáticos del sínintervalo QT prolongado es baja, intermedia y alta con va- drome de intervalo QT prolongado hereditario es útil la lores ≤1, de 1,5 a 3, y ≥3.5, respectivamente. respuesta que presenta el intervalo QTc durante la recuperaAlgunos autores utilizan los criterios de Keating y col. 83, ción de una prueba ergométrica. De un estudio multicéntriquienes diagnostican el síndrome intervalo QT prolongado co derivó el algoritmo que vemos en el cuadro 4 para tratar hereditario en los individuos asintomáticos cuando el inter- de identificar a los portadores de la afección basándose en valo QTc es ≥ 470 mseg, y en los sintomáticos cuando ese el valor del intervalo QTc obtenido en reposo en posición supina y en la recuperación de un estudio ergométrico86. intervalo es ≥ 450 mesg.

En el cuadro 4 se muestra el algoritmo para la detección de Un estudio que incluyó a portadores de mutaciones cromolos portadores asintomáticos del síndrome de intervalo QT sómicas pertenecientes a los síndromes QTL 1, QTL 2 y QTL3 mostró que los criterios de Schwartz y col. clásicos prolongado. (puntaje ≥ 4 puntos) tienen una sensibilidad diagnóstica La medición del intervalo QTc debe realizarse en posición de 24% y una especificidad de 99%84. La versión del 2011 supina. probablemente tenga mayor sensibilidad, pero la especifi- 1. si es ≥470 mseg en hombres o ≥480 en mujeres la procidad no se evaluó de manera prospectiva. Los criterios de babilidad de ser un portador del síndrome de intervalo QT Keating y col., por su parte, tuvieron una sensibilidad de prolongado hereditario es alta. Si es normal o “borderline” 36% y una especificidad de 99%84. Otro hecho a valorar son debe examinarse el intervalo QTc a los 4 minutos de la relas modificaciones espontáneas del intervalo QTc, que ex- cuperación de una prueba de esfuerzo. hiben un patrón circadiano claro y variaciones importantes 2. Si el intervalo QTc ≥445 mseg la probabilidad de ser un

Figura 8. Intervalo QTc breve (300 mseg) en varón de 45 años con episodios sincopales recurrentes. Es evidente la ausencia de segmento ST y la onda T es prominente y “picuda”.

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Electrofisiología y Arritmias, Vol 5, N° 1 / Enero - Abril 2012

Los síndromes de intervalo QT prolongado y breve

portador del síndrome de intervalo QT prolongado hereditario es alta. Si de las mediciones surge que la probabilidad de ser un portador de la afección es elevada, es importante verificar el valor del intervalo QTc al minuto de la recuperación de la prueba de esfuerzo.

3. Si es ≥460 mseg. la probabilidad de padecer un síndrome QTL 1 es alta.

4. Si es <460 mseg la probabilidad de ser un portador del síndrome QTL 2 es elevada.

La sensibilidad y la especificidad de este algoritmo son 94% y 90% respectivamente86.

El riesgo de muerte súbita en pacientes con síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios.

En los pacientes con fenotipo positivo, la incidencia de muerte súbita es baja cuando reciben tratamiento con dosis adecuadas de bloqueantes ß adrenérgicos87. Se considera que el grado de bloqueo de los receptores ß adrenérgicos es apropiado cuando la frecuencia máxima durante la prueba ergométrica no supera los 130 latidos por minuto69.

Sobre la base de los datos del Registro Internacional de los síndromes de intervalo QT prolongado se estima que el riesgo de muerte súbita es del 4% en 40 años, es decir 0,1% por año (88)..

Los indicadores de un riesgo elevado de muerte súbita incluyen: antecedentes de paro cardíaco recuperado por taquicardia/ fibrilación ventricular, síncope dentro de los dos últimos años (no el antecedente de síncope remoto) e intervalo QT > 500 mseg88-90.

El género y la edad también juegan un rol significativo; ellas influyen sobre el curso clínico, ya que los eventos arrítmicos tienden a ser más frecuentes en la preadolescencia en los varones y en la adolescencia o a posteriori en las mujeres91.

Aunque se asume que la muerte de un hermano es un factor de riesgo de eventos futuros existe muy poca evidencia que apoye esta afirmación. Kaufman y col. examinaron específicamente este tema en los Registros Internacionales de los síndromes de intervalo QT prolongado. De 1.915 pacientes ingresados, 270 tenían un hermano fallecido y el análisis multivariado mostró que los predictores de mayor riesgo de eventos (paro cardíaco recuperado o MS) fueron el intervalo QTc > 530 mseg y la historia personal de síncope, pero no el antecedente de un hermano fallecido (la afección muestra un penetración variable y genes moduladores y /o modificadores que pueden cambiar el fenotipo y el curso evolutivo de esta entidad)92. Los autores también estudiaron la evolución de 50 pacientes en tratamiento con fármacos ß bloqueantes con el antecedente de un hermano muerto de manera súbita y hallaron que ninguno presentó eventos arrítmicos potencialmente fatales durante 5 años de seguimiento92.

Pacientes recuperados de un paro cardíaco por taquicardia/fibrilación ventricular Aunque no existe ningún estudio prospectivo que evalúe el riesgo de padecer de un nuevo paro cardíaco es probable que, como ocurre en otras afecciones, el riesgo sea elevado y es lógico que tengan una indicación de clase 1 para el implante de un cardiodesfibrilador automático (CDI)93,94.

Zareba y col. describieron de manera retrospectiva una cohorte de pacientes y evaluaron la evolución de los casos tratados con CDI en comparación con controles históricos, 39 de 89 pacientes murieron de manera súbita durante un Electrofisiología y Arritmias, Vol 5, N° 1 / Enero - Abril 2012

seguimiento de 9 años (HR: 3,37%/año)95. Muchos de los controles murieron dentro del primer mes del paro cardíaco inicial, probablemente por las complicaciones de ese primer evento y que no podrían ser evitadas con el implante del CDI. Más aún, estudios recientes, indican un curso benigno en pacientes recuperados de un paro cardíaco a los que se les implantó un CDI y reciben dosis adecuadas de bloqueantes ß adrenérgicos96.

Todos los pacientes recuperados de un paro cardíaco por taquicardia/fibrilación ventricular tienen indicación de clase 1 para el CDI, pero debe tenerse en cuenta que siempre es conveniente la utilización de fármacos ß bloqueantes, ya que las terapias por choque eléctrico generan descargas adrenérgicas que pueden favorecer la reiteración de las arritmias amenazantes para la vida. Cuando estos agentes no son tolerados o no existe una buena adhesión al tratamiento, la indicación de un CDI es perentoria.

Pacientes con síncope a pesar del tratamiento con bloqueantes ß adrenérgicos En el mismo estudio de Zareba y col.95 (comparación con controles históricos), 72 pacientes continuaron con síncopes a pesar del tratamiento con ß bloqueantes y 11 de ellos (2,18%/año) tuvieron muerte súbita o fueron recuperados de un paro cardíaco durante un periodo de seguimiento de 7 años.

Con las mismas reservas ya comentadas, los pacientes con síncopes recurrentes a pesar del tratamiento con ß bloqueantes tienen alta probabilidad de sufrir un evento cardíaco mayor, por lo cual la indicación del CDI es razonable (Clase 2 A)93,94.

Es importante señalar que la resección de la cadena ganglionar simpática izquierda es una opción subutilizada en los pacientes con síndrome de intervalo QT prolongado que continúan con síntomas a pesar de la terapéutica ß bloqueante, cuando ésta es tolerada y en quienes padecen de asma bronquial. La simpaticectomia cervical izquierda se acompaña con una reducción significativa en la incidencia de síncope y/o paro cardíaco en pacientes con alto riesgo, pero la protección no es total. Esta alternativa es razonable sobre todo en pacientes pediátricos en quienes el CDI tiene una morbilidad excesiva97-100.

Los bloqueantes ß adrenérgicos preferidos por la mayoría de los autores son el propranolol y el nadolol. En la experiencia europea fueron muy beneficiosos cuando se los utilizó de manera apropiada, ya que el seguimiento reveló tasas muy reducidas de eventos cardíacos severos.

Numerosos estudios mostraron una excelente supresión de los síntomas y una tasa de mortalidad cercana a cero en pacientes con síndrome QTL1 tratados durante muchos años; la falta de adhesión al tratamiento o la utilización concomitante de fármacos que prolongan de manera adicional el intervalo QT dan cuenta de la mayoría de las muertes que se observan en pacientes que reciben fármacos bloqueantes ß adrenérgicos89,96.

Los pacientes con síndrome QTL2 también son tratados con bloqueantes ß adrenérgicos como primera línea, pero los resultados no son tan buenos como en el síndrome QTL1; no obstante, la experiencia Italiana sugiere un excelente impacto sobre el pronóstico101,102.

La variante QTL3, por mutaciones que afectan al canal del sodio, es relativamente infrecuente y aunque no existe una experiencia amplia como en los grupos mencionados con 71

Rafael S. Acunzo, Isabel V. Konopka

anterioridad, un estudio reciente mostró resultados satisfactorios con la terapéutica ß bloqueante101.

Los pacientes con el fenotipo del síndrome QTL 3 tienen tasas menores de eventos pero una posibilidad mayor de morir súbitamente como manifestación inicial de la enfermedad. Publicaciones recientes indican que los infantes con síndrome de QTL3 que presentan eventos durante el primer año de vida tienen una tasa de mortalidad elevada. Fuera de este periodo, los portadores de este síndrome permanecen libres de síntomas durante lapsos prolongados si reciben fármacos ß bloqueantes101. La simpaticectomía cervical izquierda es una alternativa a considerar en quienes continúan con síntomas100. No existen evidencias suficientes acerca de la utilidad de los fármacos que bloquean el canal del sodio (flecainida, difenil-hidantoina o mexiletina) o el canal del calcio sobre la evolución a largo plazo en los pacientes con síndrome de intervalo QTL 369. Quienes continúan con síncopes a pesar de recibir dosis apropiadas de ß bloqueantes y/o de la simpaticectomía cervical izquierda deben recibir un CDI (indicación de Clase 2, A)93,94.

Pacientes asintomáticos Priori y col. examinaron la tasa de eventos cardíacos (síncope, paro cardíaco recuperado y muerte súbita) en pacientes con síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios inicialmente asintomáticos y detectaron una diferencia estadística significativa en la tasa de esos eventos en los portadores de los síndromes de intervalo QTL 2 y 3 en comparación con el síndrome de intervalo QTL1100.

Las tasas de paro cardíaco recuperado o muerte súbita fueron las siguientes: QTL1: 0,3%/año (hombres; 0,33%; mujeres 0,28%).

QTL2: 0,6%/año (hombres, 0,46%; mujeres 0,82%).

QTL3: 0,56%/año (hombres, 0,96%; mujeres 0,30%).

En los consensos actuales los portadores de los genotipos QTL2 y QTL3 tienen una indicación clase 2, B para el implante del CDI92,93. Pero en los casos asintomáticos, aunque sean de los genotipos QTL2 y QTL3, la tasa anual de muerte súbita es < 1%/año, hecho que torna menos consistente la indicación del CDI96,103. En esa misma publicación se comunicó un curso favorable en una cohorte de 355 pacientes que durante un seguimiento de 5 años presentó sólo 4 casos de muerte súbita independientes del genotipo96.

Estratificación del riesgo de eventos cardíacos mayores Para estratificar el riesgo de muerte súbita en los pacientes con síndrome de intervalo QT prolongado asintomáticos, el mejor predictor es, sin duda la duración del intervalo QTc. El intervalo QTc > 500 mseg incrementa de manera significativa el riesgo de síncope o muerte súbita durante la infancia y la adolescencia. Sauder y col.104,105 estudiaron pacientes con síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios mayores de 18 años y encontraron que los factores que vaticinan mejor la posibilidad de eventos cardíacos adversos son el sexo femenino, el intervalo QTc > 500 mseg y la aparición de síncope después de la edad que fijaron como límite inferior. De todos estos elementos, el valor del intervalo QTc fue el de mayor impacto predictivo. Así, el intervalo QTc entre 500 y 549 comparado con el intervalo QTc < 499 mseg se asoció con un HR de 3,34 y el intervalo QTc > 550 mseg comparado con el intervalo QTc < 499 mseg, tuvo un riesgo relativo de 6,39. No hubo diferencias significativas entre los casos con intervalo QTc < 499 mseg 72

y aquellos con intervalo QTc < 439 mseg105. Tampoco se advirtieron diferencias vinculadas a los diversos genótipos en cuanto a la tasa de mortalidad. Sobre este punto debe tenerse en cuenta, tal como se muestra en el ejemplo de la Figura 7, que el intervalo QTc puede variar de manera significativa cuando se realizan varias mediciones y es obligatorio tomar el mayor valor hallado69.

Familias con síndrome de intervalo QT prolongado y riesgo de muerte súbita Todos los pacientes con síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios pueden presentar eventos cardíacos arrítmicos, independientes de la duración del intervalo QTc y de la alteración cromosómica involucrada. Además, como ya se mencionó, existen modificadores genéticos adicionales, como el polimorfismo del gen NOS1AP, que jugarían un rol determinante en el riesgo arrítmico de determinados portadores del síndrome63.

En algunas familias se ha descripto una evolución particularmente maligna, con muerte súbita en la juventud durante varias generaciones.

El riesgo se estratifica como muy elevado, elevado, intermedio o bajo94.

Muy elevado

1. Pacientes recuperados de un paro cardíaco.

2. Síndrome de Jervell, Lange-Nielsen.

3. Intervalo QTc ³ 0,60 seg.

4. Pacientes con síncopes recurrentes desencadenados por el ejercicio o las emociones a pesar del tratamiento con β bloqueantes.

Riesgo elevado

1. Variantes QTL 2 o 3 y QTc ≥ 500mseg.

2. Polimorfismo en el gen NOS1AP 3. Síndrome QTL 2 con mutaciones en la región del poro del canal del potasio.

Riesgo intermedio

1. Pacientes asintomáticos en tratamiento con bloqueantes β adrenérgicos e intervalo QTc ≥ 500 mseg y portadores del QTL1.

Riesgo bajo

1. Pacientes asintomáticos con intervalo QTc < 500 mseg.

2. Pacientes asintomáticos con síndrome QTL1 con intervalo QTc < 500 mseg y en tratamiento con bloqueantes β adrenérgicos.

Tratamiento agudo de las “torsades de pointes” Las pautas vigentes para tratar los episodios de “torsades de pointes” que provocan síncope y/o detención cardiocirculatoria son las siguientes93, 94,103: Clase I Cardioversión eléctrica inmediata (A).

Clase IIa A. Corregir y/o eliminar cualquier factor intercurrente que pueda agravar el cuadro (hipokalemia, drogas, etc.) (B) B. Sulfato de magnesio en dosis de dos gramos por vía intravenosa (B).

Clase IIb A. Estimulación ventricular transitoria. Es necesario inElectrofisiología y Arritmias, Vol 5, N° 1 / Enero - Abril 2012

Los síndromes de intervalo QT prolongado y breve

crementar la frecuencia cardíaca a 90 latidos por minuto o más, procedimiento que por si sólo suprime la mayoría de los episodios de “torsades de pointes” si la variedad es “pausa –dependiente”103. El aumento de la frecuencia cardíaca puede obtenerse por estimulación auricular o ventricular, aunque ésta última es preferible.

Prevención de las recurrencias A pesar de los enormes adelantos logrados en el campo de la genética, el manejo de los síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios todavía se basa sobre pilares terapéuticos, todos ellos paliativos, destinados a prevenir las arritmias ventriculares malignas y la muerte súbita93, 94, 103,106 .

reversibles, los que continúan con síncopes por episodios de taquiarrítmias ventriculares a pesar del tratamiento con dosis adecuada de b bloqueantes o en los que esta medicación no es tolerada93, 94, 106,107.

C) Marcapasos definitivos

En los pacientes con síndromes de intervalo QT prolongado hereditarios se aconseja implantar un marcapasos DDD, como indicación de clase IIb, cuando presentan episodios de taquicardia ventricular sostenida “pausa-dependientes” o en quienes las taquiarritmias recurren a pesar de la medicación93,94,107.

D) Resección de la cadena ganglionar simpática izquierda.

Consiste en la resección de las 4 ó 5 cadenas ganglionares simpáticas izquierdas, conservando la porción cefálica del ganglio estrellado para evitar el síndrome de Claude Clase I Bernard-Horner97,98.

A. Cambios en el estilo de vida (B).

Seguimiento de los pacientes con síndromes de interB. Fármacos β bloqueantes (A). valo QT prolongado hereditarios C. Fármacos β bloqueantes + CDI en pacientes recuperaLos pacientes con estos síndromes requieren una evaluación dos de un paro cardíaco (A). periódica que incluye pruebas de esfuerzo y electrocardioClase IIa gramas ambulatorios (Holter) de 24 hs. En la mayoría de los A. Fármacos β bloqueantes + CDI en pacientes con sín- casos, la actividad física competitiva está vedada. Asimiscope recurrente a pesar del tratamiento farmacológico (B). mo es necesario resaltar que ciertos factores intercurrentes Clase IIb pueden alterar la evolución natural de la enfermedad, como el uso de fármacos antiarrítmicos, antibióticos macrólidos, A. Fármacos β bloqueantes + CDI en pacientes de alto antialérgicos no sedantes etc. Estos agentes deben evitarse riesgo (B). porque pueden prolongar aún más la repolarización ventriB. Marcapasos DDD (B). de pointes” en C. Resección de la cadena simpática cervical izquierda (B). cular y desencadenar episodios de “torsades pacientes hasta entonces asintomáticos69,108.

A) Los fármacos bloqueantes b adrenérgicos Los síndromes de intervalo QT breve Los agentes b bloqueantes son eficaces en particular en los Los síndromes de intervalo QT breve constituyen una enpacientes que presentan mutaciones que involucran a los fermedad hereditaria rara de transmisión autosómica docanales del potasio (QTL1, QTL2, QTL5, QTL6 y QTL7), minante que se describió en el año 2000109. Los afectados de manera primordial en quienes el incremento del tono adrenérgico es el disparador de los eventos arrítmicos69. presentan palpitaciones, presíncope, síncope y/o muerte Los b bloqueantes de elección son el propranolol (3 a 10 súbita por fibrilación ventricular. En el estudio electrofisiológico se hallan períodos refractarios ventriculares breves mg/Kg de peso) y el nadolol (80 a 160 mg/día). y a menudo la estimulación ventricular programada induce B) El cardiodesfibrilador automático implantable fibrilación ventricular. El intervalo QTc es ≤ 340 mseg, con Esta modalidad terapéutica es aconsejable en los casos con variaciones mínimas que dependen de la frecuencia cardíahistoria familiar de muerte súbita, en los recuperados de un ca, y las ondas T suelen ser simétricas y acuminadas (Figuparo cardiorespiratorio por fibrilación ventricular y/o taqui- ra 8). Estas características electrocardiográficas se deberían cardia ventricular no motivadas por causas transitorias y/o a la abreviación de las fases 2 y 3 del potencial de acción Variante

QTc (mseg)

Canal afectado

Efecto sobre la corriente iónica

1

286±16

(Ikr) subunidad α HERG

↑

2

286 ±16

(Iks) subunidad α KvLQT1

↑

3

315/320

(Ik1) Kir 2.1

↑

4

≤ 360

CACNA1C subunidad α (canal L del calcio)

↓

5

≤ 360

CACNB 2b subunidad ß2 (canal L del calcio) Asociación con Brugada

↓

6

330

CACNA2D1 (ICa)

↓

Cuadro 4. Las corrientes iónicas involucradas en los síndromes de intervalo QT breve ↑: incremento de la función; ↓: disminución de la función Electrofisiología y Arritmias, Vol 5, N° 1 / Enero - Abril 2012

73

Rafael S. Acunzo, Isabel V. Konopka

ventricular por el aumento de la magnitud de las corrientes repolarizantes de potasio o la atenuación de las corrientes de calcio (109-115). La heterogeneidad genética es notable: se encontraron mutaciones en los canales que transportan las corrientes IKr, IKs e IK1, cuyos genes, KCNH2, HERG, KCNQ1 y Kir 2,1 respectivamente, proveen el código para las proteínas de los mismos canales iónicos que se encuentran afectados en los síndromes QTL 1, QTL 2 y QTL 7 (109-117). No obstante, a diferencia de éstos, en los que la función de los canales está atenuada, en los síndromes de intervalo QT breve la actividad de los canales se halla exagerada. En fecha reciente se describieron tres nuevas variantes, con mengua en la función de los canales del calcio, que se asocia con muerte súbita familiar, una de las cuales combina el fenotipo del síndrome de Brugada y el síndrome de intervalo QT breve117,118. El cuadro 4 resume las corrientes iónicas comprometidas en los síndromes de intervalo QT breve La incidencia real de estos síndromes se desconoce porque la mayoría de los casos son seleccionados. La conexión entre un intervalo QTc breve y la incidencia de muerte súbita cardíaca fue identificada en 1993 por Algra y col.119, quienes mostraron un incremento en la tasa de mortalidad en sujetos con intervalo QTc < 400 mseg. Por otra parte, los pacientes recuperados de una fibrilación ventricular idiopática presentan una incidencia mayor de intervalo QTc breve (120). Sin embargo, el solo hallazgo de un intervalo QTc £ 360 mseg no identifica a quienes están expuestos a un riesgo elevado de padecer de una muerte súbita de origen cardíaco. En una publicación reciente se señaló la evolución benigna de 33 individuos que tenían intervalos QTc < 340 mseg durante un seguimiento de 29± 10 años121.

Diagnóstico El hallazgo de un intervalo QTc breve en el ECG de superficie puede ser sugestivo para el diagnóstico de la afección, pero su mera presencia no es suficiente para certificarlo. La historia clínica, la historia familiar de muerte súbita y el rastreo genético contribuyen para alcanzar el diagnóstico de certeza. En fecha reciente, Gollob y col122 revisaron 61 casos y propusieron criterios diagnósticos (de manera similar a lo que describimos para los síndromes de intervalo QL prolongado hereditarios), que se detallan en el cuadro 5.

Las mediciones electrocardiográficas deben realizarse en ritmo sinusal estable y en ausencia de cualquier medicamento y/o sustancia que pueda modificar los valores del intervalo QTc.

Tratamiento Dado el escaso número de pacientes reportados en la literatura no se dispone de guías con niveles de evidencia para el tratamiento de esta afección. De acuerdo con la opinión de expertos, es aconsejable la indicación del CDI93,94. En algunos casos, en particular pediátricos, la administración de quinidina fue útil para prolongar el intervalo QTc123.

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1.

74

Criterio

Puntos

QTc, mseg <370

1

<350

2

<330

3

Intervalo punto J- pico T <120 mseg.

1

Historia clínica* Historia de paro cardíaco recuperado

2

Taquicardia ventricular polimórfica o fibrilación ventricular

2

Síncope de origen inexplicable

1

Fibrilación auricular

1

Historia Familiar* Familiares de primer o segundo grado con alta probabilidad de SQTB Familiares de primer o segundo grado con muerte súbita cardíaca y autopsia sin enfermedad cardíaca estructural Antecedentes familiares de muerte súbita infantil

2 1 1

Genotipo* Genotipo positivo

2

Mutación de significado incierto en gene culpable

1

Total

9

Cuadro 5. Criterios para el diagnóstico de los síndromes de intervalo QT breve.

SQTB: síndrome de intervalo QTc breve. * Se requiere como mínimo un punto en el ECG para continuar con los ítems siguientes.

Probabilidad elevada de SQTB: ≥ 4 puntos.

Probabilidad intermedia de SQTB: 3 puntos.

Probabilidad baja de SQTB: ≤ 2 puntos.

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Electrofisiología y Arritmias, Vol 5, N° 1 / Enero - Abril 2012

Rev Electro y Arritmias 2012; 5: 77-80

PRESENTACIÓN DE CASO CLÍNICO

Implantación de marcapasos definitivo bicameral guiada por ecocardiografía transtorácica en una embarazada con síncopes recurrentes por bloqueo auriculoventricular paroxístico Analía Paolucci, Fernanda Comas Wells, Carlos Quiroga Avalos, Pablo A. Fernández, Mariano Campenni, Ernesto Albino Centro de Arritmias Cardíacas de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires. División Cardiología. Hospital J.M. Ramos Mejía.

División Cardiología. Hospital J.M. Penna

Introducción

gestación, esa posibilidad requiere extremar los cuidados para evitar exponer al feto a los efectos dañinos potenciales La implantación de dispositivos antiarrítmicos durante de las radiaciones ionizantes, dada la mayor vulnerabilidad el embarazo guiada por radioscopía implica riesgos im- descripta en la mujer embarazada y en los niños1,2. En los previsibles para el desarrollo fetal. Aunque la necesidad casos publicados, las implantaciones de los marcapasos de electroestimulación cardíaca es infrecuente durante la definitivos se realizaron con simple control electrocardio-

Figura 1. ECG en reposo obtenido durante la consulta inicial. Ritmo sinusal con intervalo PR normal. AQRS: + 75 grados; intervalo QT: 0.40 seg.

Correspondencia: Dr. Ernesto Albino Centro de Arritmias Cardíacas de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires. División Cardiología. Hospital J M Ramos Mejía.

Email: centrodearritmias@fibertel.com.ar Recibido: 20-05-2012 Aceptado: 30-05-2012 Electrofisiología y Arritmias, Vol 5, N° 1 / Enero - Abril 2012

gráfico3, guiadas por radioscopía con “escudo” plomado en abdomen y pelvis4,5 o por ecocardiografía transesofágica6,7.

Hay un solo precedente de implantación de marcapasos con la ayuda de la ecocardiografía transtorácica3, como en el caso que describimos en este artículo.

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Analía Paolucci y col.

Figura 2. Episodios de bloqueo AV de 2do grado y paroxismos breves durante el ECG de Holter.

Descripción del caso Se trata de una mujer de 25 años de edad, con episodios sincopales de larga data, por lo general precedidos por mareos y náuseas, algunos de ellos con traumatismo de cráneo, sin evidencias de cardiopatía estructural.

Consultó durante la décimo segunda semana de su primer embarazo por un cuadro similar a los mencionados, sin trauma. En el examen físico no se hallaron anomalías; la frecuencia cardíaca fue de 60 latidos por minuto y la presión arterial, 100/60 mm Hg, sin ortostatismo. El ECG en reposo (Figura 1) se halló dentro de los límites fisiológicos.

El ecocardiograma mostró diámetros y espesores de cavidades normales, sin anomalías regionales de la contractilidad ni alteraciones valvulares y con fracción de eyección del ventrículo izquierdo de 64 %. En el ECG de Holter se observó ritmo sinusal con cronotropismo normal y episodios de bloqueo AV paroxístico con asistolias de hasta 7.227 mseg., coincidentes con los síntomas (Figuras 2 y 3). Con el diagnóstico de síncopes por bloqueo AV paroxístico debido a hipertonía vagal con inervación asimétrica de los nódulos sinusal y AV, se decidió la indicación de un marcapasos definitivo bicameral DDD. El implante se realizó con guía ecocardiográfica transtorácica y electrocardiográfica en la semana 15 de embarazo, sin impedimentos y con excelentes umbrales de estimulación auricular y ventricular. La Figura 4 muestra la ubica78

ción de los catéteres-electrodo en las cavidades derechas durante el procedimiento quirúrgico. La paciente permaneció asintomática hasta el parto y después de éste, durante un seguimiento de 2 años.

Discusión El bloqueo AV paroxístico con ECG en reposo normal es una entidad poco frecuente, que puede deberse a etiologías y mecanismos diversos. En el embarazo, su incidencia se ha estimado en 0,02 % de una serie de gestaciones8, pero la tasa de mortalidad anual llega hasta el 30 % si existe una cardiopatía subyacente9.

Si bien el cuadro clínico y la ausencia de cardiopatía estructural conducían al diagnóstico de síncope neuromediado, la comprobación del bloqueo AV paroxístico con asistolias prolongadas indicó un riesgo incuestionable para la paciente y para la salud fetal.

El hallazgo de una frecuencia auricular superior a los 100 latidos por minuto durante los paroxismos de bloqueo AV y frecuencias aun mayores con conducción AV 1:1 durante la actividad, sugiere que en el mecanismo participaba una descarga vagal transitoria que actuaba de manera exclusiva sobre el nódulo AV. El componente parasimpático del sistema nervioso autónomo es muy abundante en el nódulo sinusal, las aurículas y el nódulo AV. La estimulación vagal produce cambios electrofisiológicos muy importanElectrofisiología y Arritmias, Vol 5, N° 1 / Enero - Abril 2012

Implantación de marcapasos definitivo bicameral guiada por ecocardiografía transtorácica en una embarazada con síncopes recurrentes por bloqueo auriculoventricular paroxístico

Figura 3. Episodio fuertemente sintomático de bloqueo AV paroxístico, con asistolia de 7.227 mseg. durante el ECG de Holter.

Figura 4. ECG de Holter que muestra la terminación de episodio de bloqueo y recuperación de la conducción AV 1:1 con frecuencia cardíaca que alcanza los 114 latidos por minuto.

Electrofisiología y Arritmias, Vol 5, N° 1 / Enero - Abril 2012

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Analía Paolucci y col.

Figura 5.Ecocardiograma obtenido al finalizar la implantación del marcapasos, en el que se observan los catéteres-electrodo ventricular (flecha roja) y auricular (flecha azul).

tes: disminución del automatismo del nódulo sinusal y de y con respuesta clínica satisfactoria en el seguimiento a marcapasos auriculares subsidiarios, hiperpolarización de mediano plazo. la membrana con abreviación del potencial de acción y del período refractario en el tejido auricular y disminución de Bibliografía la velocidad de conducción y prolongación del período re1. Lockwood D, Einstein D, Davros W. Diagnostic imaging: Radiation fractario en el nódulo AV. El bloqueo AV paroxístico por dose and patients´ concerns. Cleveland Clinic Journal of Medicine 2006; acción vagal debido a falta de respuesta cronotrópica del 73 (6):583-586. nódulo sinusal con profunda depresión de la conducción 2. Toppenberg KS, Hill DA, Miller DP. Safety of radiographic imaging nodal AV es bien conocido y se lo ha atribuido a “inerva- during pregnancy. Am Fam Physician 1999; 59: 1813-1818. ción vagal asimétrica”10. Si bien es muy llamativa la preser- 3. Guldal M. Kervancioglu C. Oral D. et. Al. Permanent pacemaker implantation in pregnant woman with the guidance of ECG and two – dimenvación del automatismo del nódulo sinusal en un momento sional echocardiography. PACE 1987; 10:543-545. en que existe una intensa perturbación de la conducción 4. Calandrelli M, Trevisan M. Bloqueo auriculoventricular paroxístico nodal AV, esa respuesta puede tener mecanismos íntimos desencadenado por estimulo vagal con sincope recurrente. Rev Argent más complejos. En los casos sintomáticos, la indicación de Cardiol 2008; 55: 148-150.

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1,2 (5 REM) exista riesgo incrementado de teratogénesis , se 7. Jordaens Lj. Vandenbogaerde Jf. Van de Bruaene P et al. Tranedecidió realizar la implantación del marcapasos guiada por sophageal echocardiography for insertion of pacemaker in early pregnacy. ecocardiografía transtorácica y electrocardiografía para PACE 1990;13:955-957.

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Como se mencionó en la introducción, se han realizado im- 9. White CM, Tsikouris JP. A review of pathophysiology and therapy plantes de marcapasos definitivos mediante diferentes téc- of patients with vasovagal syncope. Pharmacotherapy 2000; 20:158-65. nicas de ubicación de los catéteres-electrodo. En este caso, 10. Strasberg B. Lam W, Swiryn S et al. Symptomatic spontaneous paroxysmal AV nodal block due to localized hiperresponsiveness of the AV el control ecográfico transtorácico permitió el emplaza- node to vagotonic reflexes. Am Heart J 1982; 103:795-801. miento seguro de esos elementos, con excelentes umbrales 11. Guías europeas de práctica clínica sobre marcapasos y terapia de rede estimulación y detección, sin complicaciones ulteriores sincronización cardiaca. Rev Esp Cardiol. 2007; 60: 1272.e1-e51.

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Electrofisiología y Arritmias, Vol 5, N° 1 / Enero - Abril 2012

Electrofisiología y Arritmias

Publicación científica de la Sociedad Argentina de Electrofisiología Cardíaca Con el auspicio de la Federación Argentina de Cardiología

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2.1.1.5 Título abreviado y detalles del manuscrito: Se deberá incluir una segunda hoja de título que incluya exclusivamente el título del trabajo; el apellido del primer autor y el “titulo reducido” sugerido (no más de 50 caracteres incluyendo espacios). Además, deberá detallar: número total de palabras (incluido el título, abstracts, texto, referencias, tablas y leyendas).

2.1.2 Resumen en castellano e inglés Cada uno de ellos será presentado en hoja separada. El resumen correspondiente al idioma en el que ha sido redactado el texto no excederá las 300 palabras y estará estructurado de la siguiente manera: marco teórico, material y métodos, resultados y conclusiones. Esta estructuración no es necesaria para la redacción de resúmenes de revisión, notas y presentación de casos.

El resumen escrito en el idioma que no corresponde al texto se extenderá hasta un máximo de 600 palabras, siendo posible incluir en el mismo citas bibliográficas y referencias de figuras. Palabras clave convencionales del Index Medicus.

No cite referencias en el resumen.

Limite la utilización de abreviaturas en el resumen.

Defina el acrónimo / abreviatura entre paréntesis en su primer utilización.

Sea conciso (no más de 300 palabras).

2.1.2.1 Subtítulos Utilice los siguientes subtítulos: Introducción (racionalidad del estudio).

Material y Métodos (breve presentación del material y métodos utilizados).

Resultados (breve presentación de los resultados).

Conclusión/es (resumida interpretación de los datos).

Palabras claves (tres a cinco palabras claves).

2.1.3 Texto Se dividirá en secciones llamadas: Introducción, Material y Métodos, Resultados, Discusión y Conclusión.

Las páginas deben estar numeradas.

Las abreviaturas deben estar definidas en su primera mención.

2.1.3.1 Métodos Cuando se trate de animales de experimentación, detalle el tipo de animal, el número utilizado y las características descriptivas pertinentes. Cuando se describan procedimientos quirúrgicos identifique los procedimientos y agentes preanestésicos y anestésicos utilizados, cantidad, concentración, vía de administración, etc. Para la realización de procedimientos en animales reporte los agentes anestésicos y/o tranquilizantes utilizados, en

caso de no utilizar ninguno de ellos se deben aclarar las causas que justifican su exclusión.

Ante estudios en humanos aclare si el estudio fue aprobado por el comité de ética institucional y si los sujetos intervinientes firmaron el consentimiento informado. En todos los casos, los procedimientos experimentales deben ajustarse a las recomendaciones de la Convención de Helsinki.

2.1.3.2 Responsabilidades Es recomendable aclarar al finalizar la sección de material y métodos la siguiente sentencia: “El/ Los autores poseen acceso completo a los datos y toman la responsabilidad de su integridad. Todos los autores han leído y acuerdan con el manuscrito que a continuación se reporta”.

2.1.4 Agradecimientos La sección de agradecimientos reconocerá las contribuciones significativas de individuos y/o instituciones. La Editorial deberá recibir el consentimiento informado de cada persona reconocida en la sección de agradecimientos.

No es necesario un consentimiento informado del personal estable de la/las instituciones implicadas; independientemente de ello, el papel desempeñado por cada persona debe ser aclarado en la sección de agradecimientos o en una carta separada dirigida a la oficina editorial.

Los agradecimientos figurarán a continuación del texto en hoja aparte.

2.1.5 Recursos para la investigación Todos los recursos obtenidos con la finalidad de realizar la investigación deben ser incluidos en esa sección. Todos los subsidios de investigación deben ser detallados en esta sección.

2.1.6 Conflicto de Intereses Los autores de los trabajos de investigación deben aclarar si existe algún tipo de relación comercial o económica con alguna compañía cuyos productos figuren prominentemente en el trabajo enviado o que constituyan una competencia con la misma.

Esta relación incluye relación con compañías farmacéuticas, dispositivos biomédicos u otras corporaciones cuyos productos o servicios sean especificados en el texto de este manuscrito. Esta relación incluye, pero no se limita a, empleo, inversión en acciones, dirección de sociedades, asesorías, honorarios de consultas, subsidios, proyectos de investigación, etc.

Dicha información será mantenida en reserva e influirá en la aceptación o rechazo del trabajo.

El modelo de la misma está a disposición de los autores luego de la presentación del material.

En caso de ser aceptado el trabajo para su publicación, dicha información se comunicará bajo este título.

2.1.7 Referencias Las citas bibliográficas deberán remitirse en hoja aparte, a doble espacio y numeradas en forma consecutiva según aparecen en el texto (texto referenciado). Las referencias citadas en las tablas o figuras deberán ser numeradas según su secuencia en el manuscrito.

La certeza de las referencias citadas son responsabilidad del autor.

La referencia debe ser verificada con la fuente original.

Cite todos los autores, no utilice “et al” o “y col”.

Citas “en prensa” pueden aceptarse siempre que las mismas hayan sido aceptadas para su publicación, y el nombre de la revista o libro o editor debe ser incluido.

2.1.7.1 Citas Bibliográficas El estilo de las citas debe ser el del Index Medicus (autores, nombre del trabajo, nombre de la publicación que hace referencia, año seguido de punto y coma, volumen seguido de dos puntos y finalmente el número de la primera y última página del trabajo). Ejemplo: Morris SA, Tanowitz HB, Wittner M, Bilezikian JP. Pathophysiological insights into the cardiomyopathy of Chagas’ disease. Circulation 1992; 82: 1900 -•1909.

2.1.7.2 Libros: Para referencias de libros se deberá nombrar a todos los autores o editores si son seis o menos; cuando son siete o más se nombrarán los primeros seis y luego se agregará “y col.”

2.1.7.2.1 Libro de un solo autor En caso de ser un libro de un solo autor: nombre del autor, título, edición, ciudad, editorial, año: página inicial – página final. Por ej.: Lee ET. Statistical methods for survival data analysis. 2nd ed. New York: John Wiley, 1989:162-75.

2.1.7.2.2 Capítulo de un libro En caso de ser un capítulo de un libro: nombre de autores, título del capítulo, nombre de los autores del libro, edición, ciudad, editorial, año: página inicial – página final. Por ej.: Bleichrodt N, Escobar del Rey F, Morreale de Escobar G, Garcia I, Rubio C. Iodine deficiency: implications for mental and psychomotor development in children. In: DeLong GR, Robbins J, Condliffe PG, edI. Iodine and the brain. New York: Plenum Press, 1989:269-87.

2.1.7.2.3 Editor En caso de ser un editor: Rinck P, Petersen, Muller R. Introducción a la resonancia magnética nuclear biomédica. Editorial Canejo, Buenos Aires, 1986.

2.1.7.3 Comunicaciones personales, manuscritos en preparación o datos no publicados: No deberán citarse comunicaciones personales, manuscritos en preparación o datos no publicados. Si dicha información es relevante deberá incluirse en el texto.

2.1.7.4 Abstracts Cuando se citen abstracts deberá figurar en la referencia “Abstract” entre paréntesis. Cuando se citen cartas, deberá figurar “carta” o “letter” entre paréntesis, de acuerdo con idioma en el que la cita figure.

2.1.8 Tablas Las tablas se enviarán en hoja aparte (cada tabla en una página diferente) a doble espacio, con título para cada una de ellas.

Las tablas preparadas en Excel (.xls) deben estar insertadas en el texto del documento.

Los números y símbolos deberán ser lo suficientemente grandes y claros como para que sean legibles después dé realizar la reducción necesaria para su publicación. Si correspondiesen comentarios para las mismas, deberán incluirse en hoja aparte a doble espacio.

2.1.8.1 Numeración La numeración de las tablas debe ser en números arábigos, seguidas de un espacio y de un breve título.

2.1.8.2 Encabezamiento Las columnas y/o filas deben contar con el respectivo encabezamiento.

2.1.8.3 Tipografía Utilice la misma tipografía en toda la tabla (texto y encabezamiento).

2.1.8.4 Abreviaturas Si existen abreviaturas o siglas, las mismas se deben aclaran al pie de la tabla.

2.1.8.5 Llamadas Indique las llamadas al pie de la tabla en el siguiente orden: *, †, ‡, §, ||, #, **.

2.1.9 Ilustraciones Las figuras se remitirán como archivos separados del texto principal, por ejemplo: “Fig.1.jpg”, o impresas en papel en blanco y negro o a colores y a su vez almacenadas electrónicamente (disquete, CD, etc.) en la extensión “.JPG” escaneadas a 300 DPI de tamaño real y guardadas en el programa de PC: PAINT que se halla en todas las PC. El reverso de cada figura deberá incluir su número de orden, nombre del primer autor y orientación adecuada (“este lado arriba”). Se enviarán los originales de las fotografías, en papel brillante en tamaño 10 cm x 15 cm, con los mismos datos en el reverso que las figuras. Si se utilizan fotografías de pacientes, los mismos no deberán ser identificables o se adjuntará un consentimiento escrito para su publicación. En caso de requerir figuras o fotografías en colores, el costo de la inclusión de las mismas estará a cargo del autor.

No se aceptaran para su publicación ilustraciones y figuras en POWER POINT (.ppt); WORD (.doc); OBJECTO LINKING AND EMBEDDING (OLE), BITMAP (.bmp), PICT (.pict), EXCEL (.xls), PHOTOSHOP (.psd), CANVAS (.cnv), COREL DRAW (.cdr), y archi-

vos PDF bloqueados o encriptados.

2.1.9.1 Leyendas Las leyendas para las ilustraciones se enviarán en hoja aparte, a doble espacio y no deberán incluirse en las ilustraciones.

2.1.9.2 Encabezados Evite los encabezados en la figura. Los encabezados deben figurar en la leyenda.

2.1.9.3 Trazos Evite los trazos delgados en las figuras, su reproducción resulta dificultosa.

2.1.9.4 Escala Proporcione una escala en la fotografía cuando sea necesaria su comparación con el tamaño normal.

3 COMUNICACIONES BREVES Entran dentro de esta categoría aquellos trabajos de investigación cuyos resultados sean de interés y puedan ser expresados brevemente. La información brindada no debe ser preliminar. La estructura será la misma que la descripta para “Artículo Original”.

4 EDITORIALES Serán solicitados únicamente por el Comité Editor. Tendrán título y texto con las características de monografía. El nombre del autor, la institución a la que pertenece y los cargos que ostenta figurarán al final del manuscrito.

5 REVISIONES DE TEMAS DE ACTUALIDAD Serán solicitadas por el Comité Editor. Tendrán título y texto con las características de monografía. Tanto el texto como las citas bibliográficas podrán ser extensos. El nombre del autor, la institución a la que pertenece y los cargos que ostenta figurarán al final del manuscrito.

6 NOTAS SOBRE TEMAS DE ACTUALIDAD Serán solicitadas por el Comité Editor. Serán presentaciones breves sobre temas de interés.

Tendrán título y texto con las características de Monografía. Podrá incluir tablas, figuras y citas bibliográficas. El nombre del autor, la institución a la que pertenece y los cargos que ostenta figurarán al final del manuscrito.

7 CARTAS AL EDITOR Deberán ser tipeadas a doble espacio y no deberán exceder las 600 palabras. Si la carta es aceptada para su publicación, una copia de la misma será enviada al autor del artículo original al cual la carta hace referencia. El autor de dicho trabajo tendrá derecho a réplica bajo la forma de carta que será publicada concomitantemente.

8 REVISION DE MANUSCRITOS Todas las revisiones deben ser recibidas dentro de los 90 días. Si su revisión no es recibida en el período mencionado, el manuscrito será considerado nuevamente como “de novo”.

Por favor, nombre cada revisión utilizando en numero de su manuscrito seguido de /R1, /R2, /R3, etc.

En la respuesta escrita de sus revisores, por favor envíe su comentario sobre el exacto número de página, párrafo y línea del manuscrito.

Check List - Carta de presentación - Título y autores - Resúmenes y palabras clave - Texto - Agradecimiento - Recursos/Subsidios - Conflicto de intereses - Referencias - Leyendas de figuras - Tablas - Figuras

Av. Córdoba 1345, 9º Piso, C1055AAD, Buenos Aires Teléfono 011-4813-9620 Fax 011-4815-1426 www.cardiolab.com.ar

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