Electrofisiología y Arritmias Vol 6 Núm 3

Electrofisiología y Arritmias Publicación Científica de la Sociedad Argentina de Electrofisiología Cardíaca Con el Auspicio de la Federación Argentina de Cardiología Volumen 6 - Número 3

Septiembre - Diciembre 2013 ISSN 1851-7595

Contenido Onda J y fibrilación ventricular en pacientes con síndromes coronarios agudos Antiarrhythmic Effects of Late Sodium Channel Blockers: Ranolazine and GS-458967 Effectos antiarrítmicos de los bloqueantes de la corriente tardía de sodio: ranolazina y GS-458967 Taquicardia ventricular originada en la división anterior de la rama izquierda en un paciente con preexcitación ventricular por una vía anómala izquierda anterolateral: una asociación singular Marcapasos definitivo con el catéter-electrodo ventricular implantado en el seno coronario Depresión del automatismo del nódulo sinusal y bloqueo AV de alto grado provocados por Difenilhidantoína

ISSN 1851-7595

Electrofisiología y Arritmias Publicación científica de la Sociedad Argentina de Electrofisiología Cardíaca Con el auspicio de la Federación Argentina de Cardiología Directores Asistentes

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Electrofisiología y Arritmias Publicación científica de la Sociedad Argentina de Electrofisiología Cardíaca Con el auspicio de la Federación Argentina de Cardiología

Contenido Onda J y fibrilación ventricular en pacientes con síndromes coronarios agudos Gisela E. Morales Sanfurgo, Isabel V. Konopka, Norma Pizzarelli, Rubén A. Sánchez, Rafael S. Acunzo.....................................................72

Antiarrhythmic Effects of Late Sodium Channel Blockers: Ranolazine and GS-458967 Serge Sicouri, Charles Antzelevitch....................................................................................................................................................................80

Effectos antiarrítmicos de los bloqueantes de la corriente tardía de sodio: ranolazina y GS-458967 Serge Sicouri, Charles Antzelevitch....................................................................................................................................................................88

Taquicardia ventricular originada en la división anterior de la rama izquierda en un paciente con preexcitación ventricular por una vía anómala izquierda anterolateral: una asociación singular Carlos Quiroga Avalos, Diego Villalba Paredes, Javier Bonacina, Hugo A. Garro, Pablo A. Chiale.................................................................96

Marcapasos definitivo con el catéter-electrodo ventricular implantado en el seno coronario Natalia Siles*, Julio D. Pastori*, José M. Rodríguez#, Ernesto Albino#........................................................................................................ 101

Depresión del automatismo del nódulo sinusal y bloqueo AV de alto grado provocados por Difenilhidantoína Rodolfo Sansalone; Gonzalo Perez; Sebastián Nani; Ignacio Raggio; Fernando Guardiani........................................................................ 103

Rev Electro y Arritmias 2012; 6: 72-79

ARTÍCULO ORIGINAL

Onda J y fibrilación ventricular en pacientes con síndromes coronarios agudos Gisela E. Morales Sanfurgo, Isabel V. Konopka, Norma Pizzarelli, Rubén A. Sánchez, Rafael S. Acunzo División Cardiología. Hospital General de Agudos “J.M. Ramos Mejía”

Resumen Objetivos: Evaluar la presencia de la onda J, sus características morfológicas y sus variaciones en pacientes (p) con síndromes coronarios agudos (SCA) y fibrilación ventricular (FV) primaria.

Material y Métodos: Estudio observacional, transversal y retrospectivo. De 800 p internados entre 2008 y 2012 con diagnóstico de SCA, se seleccionaron 11 que presentaron FV primaria. Se analizó el tipo de SCA, la presencia y las características de la onda J en el momento de la hospitalización, antes del evento arrítmico y con posterioridad al tratamiento de reperfusión.

Resultados: En ocho de los 11 p que presentaron FV durante el evento coronario agudo se observó onda J (prevalencia 73%) antes de la arritmia ventricular. La onda J se inscribió como una deflexión positiva orientada hacia la zona miocárdica afectada. Su amplitud se incrementó antes de la FV, asociándose con ensanchamiento del complejo QRS. Luego del tratamiento de reperfusión desapareció en 4 p, aumentó en amplitud y duración en 3 p y se atenuó sin desaparecer en el paciente restante.

Conclusiones: La onda J se observó en el 73% de los p que presentaron FV durante las primeras 2 horas de un SCA. Su amplitud y duración se incrementó antes del evento arrítmico denotando un retraso regional en la activación ventricular que podría generar el sustrato para la aparición de la FV. Abstract Objectives: The goal of this study was to evaluate the presence, morphological characteristics and variations of the J wave in patients (p) with acute coronary syndromes (ACS) and primary ventricular fibrillation (VF).

Material and Methods: An observational, cross-sectional and retrospective study was conducted. From a total of 800 patients hospitalized between 2008 and 2012 with ACS, 11 patients who presented primary VF were selected. The type of ACS and the presence and characteristics of the J wave at moment of hospitalization, before the arrhythmic event and after reperfusion therapy were analyzed.

Results: The J wave was observed before VF in eight of the 11 p with VF during the acute coronary event (prevalence 73%) and was inscribed as a positive deflection oriented towards the ischemic myocardial region. Its amplitude increased before VF and was associated with widened QRS complex. The J wave disappeared in 4 p after reperfusion therapy, increased in amplitude and duration in 3 p and persisted attenuated in the remaining patient.

Conclusions: The J wave was observed in 73% of p presenting VF during the first 2 hours of an ACS. The increased amplitude and duration before the arrhythmic event indicate a regional delay in ventricular activation which could provide the substrate for VF.

Introducción La onda J se describe como una deflexión positiva con forma de domo, giba o “muesca” (“notching”) que se inscribe al final del complejo QRS, en su unión con el segmento ST en el ECG de superficie1,2. Sin embargo, dado que se trata de una onda de baja frecuencia, según el tipo de filtro utilizado para el registro electrocardiográfico, puede también observarse como un empastamiento (“slurring”) al final del complejo QRS3 (Figura 1).

Pese a las múltiples publicaciones recientes referidas a la onda J, reveladoras del interés creciente por desentrañar su mecanismo y su significado clínico, resulta sorprendente que no se haya evaluado su prevalencia en la población general. Según una publicación en una cohorte poco numerosa, se la estima en cerca de 20%, lo cual indicaría que se Correspondencia: Rafael Acunzo Email: rsaacunzo@yahoo.com.ar Recibido: 13/07/2013 Aceptado: 17/08/2013

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trata de un hallazgo frecuente4.

La primera descripción de la onda J fue hecha por Kraus en 1920 asociada a la hipercalcemia5; luego se la vinculó a la hipotermia6 y con posterioridad se la observó en otras condiciones patológicas (contusión cerebral, hemorragia subaracnoidea, abuso de cocaína)7,8 y en pacientes sin patología cardíaca estructural (patrón de repolarización precoz)9,10.

En los artículos que describieron la onda J en los contextos clínicos mencionados se sugirió su posible asociación con arritmias amenazantes para la vida. De hecho Osborn, el primero que la describió en detalle en 1953, al estudiar el efecto de la hipotermia sobre la función cardiopulmonar canina, la consideró como una “corriente de injuria” miocárdica cuya aparición en el ECG a medida que disminuía la temperatura corporal era precursora de fibrilación ventricular (FV). Por ello, consideró a esa onda como signo de mal pronóstico11.

La muerte súbita es responsable de más del 60% de los decesos de causa cardíaca y su etiología más frecuente es la cardiopatía isquémica. En el contexto de los síndromes coronarios agudos (SCA), la FV se asocia con una tasa Electrofisiología y Arritmias, Vol 6, N° 3 / Septiembre - Diciembre 2013

Onda J y fibrilación ventricular en pacientes con síndromes coronarios agudos

Figura 1. Onda J en el ECG de superficie. Se la observa como una “muesca” (izquierda) o un empastamiento (derecha) al final de complejo QRS (flechas) y puede asociarse o no con elevación del segmento ST.

muy elevada de mortalidad, lo cual explica que desde hace varias décadas se haya tratado de identificar elementos vaticinadores de esa arritmia letal en el ECG de superficie (alternancia del segmento ST, onda monofásica)12. A partir de la publicación de varias investigaciones que señalaron la presencia de la onda J en la isquemia miocárdica aguda se ha postulado que podría constituir un vaticinador independiente de FV en los SCA13-16.

Las primeras comunicaciones en las que se señaló la posible asociación entre onda J y arritmias ventriculares en la isquemia miocárdica corresponden a autores japoneses, quienes estudiaron pacientes con angina de pecho vasoespástica17-20.

En 2009, Jastrezebski y colaboradores21-22 publicaron los ECG de 7 pacientes con infarto agudo de miocardio que presentaron onda J y evolucionaron con FV. A partir de entonces se introdujo en la literatura médica el concepto de onda J “isquémica” y se multiplicaron las publicaciones de casos y trabajos de investigación al respecto.

En este estudio nos propusimos evaluar la presencia de la onda J, sus características morfológicas y sus variaciones temporales en pacientes con SCA que presentaron FV primaria.

Material y métodos Diseño del estudio Se trata de un estudio observacional y retrospectivo llevado a cabo entre 2008 y 2012. Durante ese periodo, de 800 pacientes que ingresaron a nuestro servicio con diagnóstico de SCA, se seleccionaron quienes presentaron FV primaria documentada por ECG o telemetría, desde el primer contacto médico y previo al tratamiento de reperfusión. Así se llegó a incorporar para su análisis a 11 pacientes.

Análisis Electrocardiográfico En los ECG de los 11 pacientes incluidos se analizaron el tipo y la localización de la injuria miocárdica, la duración del complejo QRS basal y previo al evento arrítmico y las características morfológicas y evolutivas de la onda J al ingreso del paciente, antes de la aparición de la FV y con posterioridad al tratamiento de reperfusión.

Resultados Características de los pacientes y de la injuria miocárdica Los 11 pacientes fueron hombres, con edad promedio de Electrofisiología y Arritmias, Vol 6, N° 3 / Septiembre - Diciembre 2013

50 +/- 11 años y antecedentes de cardiopatía isquémica. La injuria miocárdica se observó en la región anterolateral en 6 pacientes, en la región lateral en 3 pacientes y en la pared anterior en 2 pacientes.

Prevalencia y morfología de la onda J De los 11 pacientes, 8 presentaron una onda J en el ECG de ingreso, que se inscribió como una deflexión positiva dirigida hacia la zona miocárdica afectada (anterolateral en 4 casos, lateral en 3 casos y anterior en el caso restante), coincidiendo de manera estricta con la localización de la injuria miocárdica.

Evolución temporal de la onda J La amplitud de la onda J se incrementó de manera considerable antes de la FV en todos los casos. Se observó ensanchamiento de los complejos QRS, de 27± 6 mseg respecto de la duración basal, que guardó relación directa con la duración y la amplitud de la onda J (Figura 2).

Luego del tratamiento de reperfusión, la onda J desapareció en 4 pacientes, aumentó su amplitud y duración en 3 pacientes y se atenuó en el caso restante. Los 3 pacientes en quienes la onda J se incrementó luego de la reperfusión fallecieron durante la internación en shock cardiogénico.

Discusión Cambios electrofisiológicos en la isquemia miocárdica aguda El corazón es un órgano puramente aerobio con escasa reserva de oxígeno. La oclusión de una arteria coronaria ocasiona un desequilibrio rápido (en 2 o 3 minutos) entre la oferta de oxígeno y su demanda por parte de los miocardiocitos, condición conocida como isquemia miocárdica aguda. La hipoxia celular resultante, si es suficientemente prolongada, conduce a la muerte de las células miocárdicas comprometidas. El déficit de oxígeno altera la síntesis aeróbica de ATP y el descenso intracelular de ATP/ADP pone en marcha una vía alternativa de síntesis, la glucólisis anaerobia, que implica generación de radicales libres y disminución del pH intra y extracelular23.

La hipoxia y la acidosis celular generadas por la isquemia miocárdica aguda tienen efectos deletéreos sobre el funcionamiento de los diversos canales iónicos, y por ende, sobre la concentración a ambos lados de la membrana plasmática de los principales iones ( Na+, Ca++, K+, Mg++) que inter73

Rafael S. Acunzo y col.

Figura 2. Evolución temporal del ECG de un paciente de 48 años que consultó por angor pectoris.

A. ECG al ingreso con el paciente asintomático.

B y C. Durante dolor precordial: injuria subendocárdica generalizada.

D. Fibrilación ventricular.

Nótese el aumento en la amplitud y duración de la onda J previo al evento arrítmico (Flechas)

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Onda J y fibrilación ventricular en pacientes con síndromes coronarios agudos

Figura 3. Génesis de la onda J isquémica y su expresión electrocardiográfica según la teoría de Antzelevich: - A la izquierda: potenciales de acción de las células que componen el miocardio ventricular. Las células epicárdicas presentan mayor densidad de canales de K Ito que las células endocárdicas y, por ende, una fase 1 más prominente, lo cual es responsable de que el potencial de acción posea una morfología en “espiga y domo”.

- A la derecha: La presencia de un gradiente de voltaje transmural entre el endocardio y epicardio durante la fase 1 del potencial de acción se correspondería con la onda J en el ECG de superficie.

Modificado de Gan-Xin Y, Antzelevitch Ch. Cellular basis for the electrocardiographic J wave. Circulation. 1996; 93: 372-379

vienen en la generación del potencial de acción y comandan buena parte de la electrofisiología cardíaca.

En varios estudios experimentales se demostró que en los primeros segundos de la isquemia, el potencial transmembrana en reposo se reduce desde -85mV hasta -60mV, como consecuencia de la acumulación extracelular de potasio ( por menor actividad de la bomba de Na/K y tal vez también por la contracción del espacio extracelular) y el potencial de acción se prolonga, por disminución de la temperatura local y de las corrientes de salida (IKr, IKs, Ito) y de rectificación anómala (IK1) de potasio. La despolarización de la membrana se acompaña al comienzo con aumento leve de la excitabilidad, porque aproxima el potencial de reposo al potencial umbral. La expresión electrocardiográfica de estos cambios en los primeros minutos son modificaciones en la onda T y la prolongación transitoria del intervalo QT. De persistir la isquemia, la despolarización progresiva de la membrana celular y los niveles decrecientes de ATP/ADP y crecientes de radicales libres provocan la desactivación de los canales del Na+ dependientes del voltaje, con lo cual disminuye la velocidad de ascenso y la amplitud de la fase 0 del potencial de acción, que conllevan una reducción de la velocidad de conducción miocárdica (más importante en las fibras subepicárdicas). Por otra parte, se activa la apertura de canales especiales de salida de K+ (IKATP e Ito 2), lo cual abrevia el potencial de acción y el intervalo QT. Por último, existe una sobrecarga intracelular de calcio, de importancia crucial para la génesis de arritmias en la isquemia aguda23.

Los cambios mencionados no son uniformes, sino que existe gran dispersión eléctrica, tanto dentro de la zona isquémica (desde el centro hacia los bordes) como entre ésta y el tejido no isquémico. Ello se suma a la heterogeneidad eléctrica de la pared ventricular que existe en condiciones normales, de la que nos ocuparemos más adelante.

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Electrogénesis de la onda J isquémica Durante las últimas décadas, el estudio de la onda J adquirió relevancia creciente a partir de su descripción en el síndrome de Brugada y la “repolarización precoz”. Es comprensible, por ende, que la mayoría de los trabajos de investigación e hipótesis que intentan explicar la electrogénesis y la posible influencia arritmogénica de la onda J se basaran en esas entidades, y ello se aplicó a la onda J isquémica, descripta y publicada más recientemente. Pocos estudios han evaluado a la onda J en pacientes con síndromes coronarios agudos, lo cual explica la incertidumbre que rodea a este tema.

Durante años se han delineado dos hipótesis divergentes en lo que atañe al origen de la onda J, creando un debate, como ya lo advirtiera Meregalli en 200524 y más recientemente Borggrefe y cols.25, entre la concepción experimental de Antzelevich, quien la considera un trastorno de la repolarización, y la de los electrofisiólogos clínicos que la atribuyen a un trastorno de la despolarización: 1. La teoría que considera a la onda J como un “trastorno de la repolarización”, fue descripta a mediado de los años ´90 por Antzelevich y colaboradores26. Estos investigadores se basaron en la heterogeneidad eléctrica del miocardio ventricular en condiciones normales, establecida por una distribución dispar de los canales iónicos (Ito, IKr e IKs) en la membrana plasmática de las células que lo componen (células endocárdicas, medioventriculares (M) y epicárdicas)27.

Las células epicárdicas poseen mayor densidad de canales de K Ito que las endocárdicas, lo cual determina que la fase 1 del potencial de acción sea más notoria, lo cual, sumado a una fase 2 de mayor amplitud, les confiere una morfología particular en “espiga y domo”, que no se observa en el potencial de acción endocárdico. Estas diferencias en las características de la fase temprana de la repolarización 75

Rafael S. Acunzo y col.

Figura 4. Mecanismo arritmogénico de la onda J en la isquemia según la hipótesis de Anztelevich. Cada panel muestra (de arriba a abajo) registros simultáneos de desarrollo de tensión (contracción), potenciales de acción transmembrana de endocardio (Endo) y epicardio (Epi) y el “ECG” de superficie de una cuña ventricular: A- Registros obtenidos en condiciones basales. B- Registros obtenidos después de 10 y 12 minutos de isquemia, respectivamente. A los 10 minutos se observa acentuación de la morfología de “espiga y domo” en el epicardio y la presencia de una onda J prominente en el ECG. Dos minutos más tarde, la pérdida del domo del potencial de acción epicárdico se acompaña con elevación del segmento ST. C- La pérdida del domo en las células epicárdicas de la zona isquémica, pero no en el endocardio y el epicardio de las zonas no isquémicas favorecería la “reentrada en fase 2” con la generación de un latido extrasistólico que, de ser suficientemente precoz, podría provocar la FV. Basada sobre Shinde R, Shinde S, Makhale C, Purvez G, Sunil S, Durairaj M, et al. Occurrence of “J waves” in 12-lead ECG as a marker of acute ischemia and their cellular basis. Pacing Clin Electrophysiol 2007; 30:817-819.

Figura 5. Génesis de la onda J isquémica y su expresión electrocardiográfica según la teoría que la considera un trastorno de la despolarización.

Se representa de manera esquemática un ventrículo con una zona isquémica subendocárdica.

A- Potencial de acción de la zona isquémica, donde la propagación de la onda excitatoria es más lenta y el PA se encuentra prolongado.

B- Potencial de acción de la zona no isquémica con conducción conservada.

C- Se genera un gradiente eléctrico entre ambas zonas que eleva el segmento ST e inscribe la onda J en el ECG (D).

Basado sobre Meregalli P, Wilde A, Tan H. Pathophysiological mechanisms of Brugada syndrome: despolarization disorder, repolarization disorder, or more? Cardiovascular Research. 2005; 67: 367 – 378.

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Onda J y fibrilación ventricular en pacientes con síndromes coronarios agudos

Figura 6. Génesis de la onda J según la teoría mixta propuesta por nuestro equipo en 2008.

A- Derivación electrocardiográfica V2 de un paciente con la patente de tipo 1 de Brugada tras la administración de ajmalina.

B- Representación esquemática de los potenciales de acción del subendocardio y el subepicardio del ventrículo derecho en su tracto de salida.

El comienzo de la activación del subepicardio esta demorada, lo que origina la onda J, el supradesnivel del segmento ST y la onda T negativa que se observa en la derivación precordial V2.

Tomado de: Konopka IV, Acunzo RS, Sánchez RA, Pizzarelli N, Chiale PA. Efectos de la ajmalina sobre la activación y la repolarización ventricular en el síndrome de Brugada y las variantes del electrocardiograma normal que pueden simularlo. Rev Electro y Arritmia 2008; 1:79-90

del miocardio ventricular generaría un gradiente de voltaje transmural que se manifiesta en el ECG como una deflexión positiva compatible con la onda J (Figura 3)26,27.

Siguiendo con esta teoría, el mecanismo arritmogénico asociado con la onda J se basaría en la exageración del gradiente de voltaje transmural normal. De esta manera, situaciones que acentúen la “espiga” (fase 1) de las células epicárdicas, por aumento de las corrientes de salida (Ito, IK, IkATP ) y/o disminución de las corrientes de entrada (Na+ o Ca++) como ocurre en la isquemia23,28,29, desplazarán el potencial transmembrana hacia valores más negativos, provocando menor activación de los canales L del calcio responsables de la fase 2 y la pérdida del “domo” del potencial de acción. La pérdida del “domo” en el epicardio pero no el endocardio, genera una dispersión transmural considerable de la repolarización y de la refractariedad, responsable de la aparición de una “ventana vulnerable”, durante la cual un impulso prematuro es capaz de inducir una arritmia reenElectrofisiología y Arritmias, Vol 6, N° 3 / Septiembre - Diciembre 2013

trante26,28,29 (Figura 4).

2. La teoría que considera a la onda J secundaria a un “trastorno de la despolarización”, fue propuesta por Coronel y colaboradores30 en 2005, y defendida por Postema y colaboradores en 201031, sobre la base de sus observaciones en 253 pacientes con sospecha de síndrome de Brugada estudiados con 3 métodos electrocardiográficos no invasivos (ECG, vectocardiograma y cartografía de superficie). Estos investigadores observaron que los pacientes que desarrollaban la patente tipo 1 de Brugada luego de la infusión intravenosa de ajmalina presentaban un enlentecimiento en la activación de la región basal ventricular. Esta despolarización retardada crearía gradientes eléctricos entre el tracto de salida del ventrículo derecho y el resto de miocardio ventricular que favorecerían mecanismos arritmogénicos reentrantes y serían la base de la expresión electrocardiográfica de la onda J y del supradesnivel del segmento ST. Meregalli y colaboradores24 publicaron un modelo esquemático de estos 77

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gradientes denotando que sería similar a lo que ocurre en la isquemia miocárdica aguda, al crearse gradientes eléctricos entre la zona isquémica y la no isquémica (Figura 5). Por último, Abe y colaboradores aportaron datos a favor de que la onda J se debería a un trastorno de la despolarización en un estudio que incluyó a pacientes con FV idiopática.

En efecto, los pacientes recuperados de FV que presentaban onda J en el ECG tenían mayor incidencia de potenciales tardíos que los que no presentaban esa onda32.

En síntesis, existe evidencia clínica y experimental a favor de cualquiera de las dos hipótesis y hasta tanto no se cuente con otros elementos de juicio decisivos no se las puede refutar pero sí reinterpretar. En 2008 publicamos que los cambios electrocardiográficos y vectocardiográficos inducidos por la ajmalina en los pacientes con síndrome de Brugada exteriorizan un trastorno intenso y sectorizado en el tracto de salida del VD, que no sólo abarca al retraso de la despolarización ventricular habitual en los individuos normales, sino una demora marcada en la activación entre el subendocardio y el subepicardio, lo cual genera que la región subendocárdica del tracto de salida del ventrículo derecho complete su repolarización antes que la subepicárdica. Esto produciría la inversión del gradiente transmural de la repolarización ventricular en esta zona provocando el aumento en la duración del complejo QRS, la inscripción de la onda J, la elevación del segmento ST y la inversión de la onda T33. Es decir que ambas secuencias (despolarizaciónrepolarización) se encuentran alteradas y que las hipótesis descriptas con antelación, más allá de ser discrepantes, podrían considerarse complementarias. Con una visión más unicista, por lo tanto, podemos delinear una “hipótesis mixta”, sustentada recientemente por Pérez Riera y colaboradores34.

El análisis que presentamos en este artículo incluyó sólo a pacientes con síndromes coronarios agudos, población que pese a ser pequeña, es representativa para estudiar la relación entre onda J y FV. Sobre la base de lo observado en cuanto a la dinamicidad témporo-espacial de la onda J puede formularse la hipótesis de que en la isquemia aguda, la onda J se debe primariamente a un trastorno regional en la despolarización ventricular que genera una profunda alteración en la activación eléctrica de la zona isquémica con respecto a las zonas vecinas indemnes. De este modo se crean gradientes eléctricos considerables que alteran la repolarización ventricular y propician las condiciones para que el miocardio tenga mayor susceptibilidad para las arritmias potencialmente letales.

La onda J como posible marcador de riesgo para arritmias ventriculares en el infarto agudo de miocardio En toda investigación, un aspecto crucial en la etapa de interpretación de los resultados es considerar la posibilidad de que existan eventuales factores metodológicos invalidantes.

El investigador debe ser consciente de que los resultados obtenidos pueden deberse a circunstancias que no corresponden a la intervención en estudio y que de no ser consideradas conducen a conclusiones erróneas. En este sentido, pese a la cantidad creciente de publicaciones que relacionan a la onda J con arritmias malignas, se carece aún de estudios poblacionales de contundencia estadística (prevalencia en la población general e incidencia en el infarto agudo de miocardio) que permitan proponerla como vaticinadora de riesgo arrítmico. Nuestro estudio posee limitaciones, por ser meramente observacional en una población pequeña.

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Sin embargo, sugiere la posibilidad de un nexo entre onda J y FV y alienta investigaciones futuras para determinar si ello es así, lo cual es de trascendencia clínica insoslayable.

Conclusión La prevalencia de la onda J en nuestros pacientes que presentaron FV durante un SCA fue de 73%, con una dinámica témporo-espacial que induce a pensar que en su génesis participa un trastorno en la propagación de la onda excitatoria en las zonas isquémicas del miocardio.

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Rev Electro y Arritmias 2012; 6: 80-87

ARTÍCULO DE ACTUALIZACIÓN

Antiarrhythmic Effects of Late Sodium Channel Blockers: Ranolazine and GS-458967 Serge Sicouri, Charles Antzelevitch Masonic Medical Research Laboratory, Utica, NY

Introduction

The resulting Na+ current (INa) is referred to as “late INa” to distinguish it from the much larger and transient “peak Sodium (Na+) channel activation permits influx of Na+ into INa”. Late INa in the normal heart is small but its magnitude the cardiac cell, which is responsible for the upstroke of is increased in a number of pathological conditions, such as the cardiac action potential (AP), conduction properties and ischemia, heart failure and congenital long QT syndrome.1-8 the duration of the QRS in the electrocardiogram (ECG). A number of studies have shown that inhibition of When sodium channels fail to properly inactivate after late sodium current (INa) with drugs like flecainide,

Figure 1: Effect of ranolazine to suppress d-sotalol-induced early afterdepolarizations (EADs) in a Purkinje fiber (A) and an M cell preparation (B) preparation. Shown are superimposed transmembrane action potentials recorded from a Purkinje fiber and an M cell preparation in the presence of IKr block (100 μM d-sotalol), and following addition of stepwise increased concentration of ranolazine (5, 10 and 20 μM) in the continued presence of d-sotalol. Basic cycle length = 8 sec. Modified from 15v

opening, Na+ influx continues throughout the AP plateau.

Correspondencia: Serge Sicouri Email: sicouri@mmrl.edu Recibido: 01/07/2013 Aceptado: 29/07/2013

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mexiletine, lidocaine, ranolazine and more recently GS458967 exert antiarrhythmic effects by suppressing early afterdepolarization and delayed afterdepolarization (EAD and DAD) -induced triggered activity in experimental models9 . This review summarizes the electrophysiological Electrofisiología y Arritmias, Vol 6, N° 3 / Septiembre - Diciembre 2013

Antiarrhythmic Effects of Late Sodium Channel Blockers: Ranolazine and GS-458967

and antiarrhythmic properties of the lateINa channel (NCX), increases intracellular calcium (Cai) resulting in blockers ranolazine and GS-458967 (GS-458967) in various calcium overload that in turn promotes spontaneous release experimental models, including ventricular myocytes, of calcium from the sarcoplasmic reticulum, induction of isolated hearts, ventricular wedge preparation, Purkinje transient inward current( ITi), DADs and triggered activity. fibers (PF), pulmonary vein (PV) and superior vena cava Increases in late I Na also induce intracellular acidosis and (SVC) sleeve preparations known to be involved in the activation of CaMKII in rat ventricular myocytes.12 genesis of extrasystoles responsible for the development Late sodium current blockers: Ranolazine and GSof cardiac arrhythmias, including atrial fibrillation (AF), 458967 ventricular tachycardia (VT) and ventricular fibrillation 1. Ranolazine (VF).

Ranolazine is an antianginal agent approved by the Food Late sodium current and cardiac arrhythmias and Drug Administration (FDA) in 2006. Experimental Late sodium current (late I Na) is markedly increased in and clinical studies have shown that ranolazine exerts congenital (e.g., long QT Syndrome, LQTS) as well as antiarrhythmic effects in both ventricles and atria.9, 13 acquired pathophysiological conditions like heart failure, In the ventricles, ranolazine suppresses arrhythmias ischemia, cardiomyopathy and drug-induced LQTS. The associated with acute coronary syndrome, LQTS, heart mechanisms by which an increase in late INa can induce failure, ischemia, and reperfusion. In the atria, ranolazine arrhythmias has been demonstrated in experimental effectively suppresses atrial tachyarrhythmias and atrial models and is in large part related to 1) an increase in action fibrillation (AF). Recent studies have shown that the drug potential duration (APD) and the development of early may be effective and safe in suppressing AF when used afterdepolarizations (EADs and 2) the induction of calcium as a pill-in-the pocket approach, even in patients with overload and development of delayed afterdepolarizations structurally affected hearts.14 (DADs).

At therapeutic concentrations, in ventricular myocytes, Increase in APD and induction of EADs ranolazine inhibits mainly late I Na and the rapidly activating An increase late I Na is known to delay repolarization in delayed-rectifier potassium current (IKr).15-17 In atrial cardiac cells, tissues as well as in in vivo experimental myocytes, ranolazine also blocks peak I Na.18, 19 models. The result is development of a marked dispersion 2. GS-458967 of ventricular repolarization, EADs as well as polymorphic GS-458967 is a new potent and selective inhibitor of late I Na. VT, including Torsade de Pointes (TdP) arrhythmias. The In a rabbit experimental model11, GS-458967 was found to be late INaagonist ATX-II has been shown to markedly more potent and effective to reduce late INa and arrhythmias prolong APD, induce EADs and EAD-induced triggered than either flecainide or ranolazine. GS-458967 inhibits 10 responses in canine Purkinje fibers , multicellular canine ATX-II-induced late INa in rabbit ventricular myocytes and M cell preparations, canine ventricular wedge, rabbit isolated hearts with IC50 values of 0.13 and 0.21 uM. Of isolated myocytes, in vivo and anesthetized rabbit hearts.9, 11 note, GS-458967 had no effect to block IKr, prolong APD Induction of calcium overload and DADs or increase QRS interval. GS-458967 selectively inhibits In addition to prolonging APD and inducing repolarization late INa relative to peak INa. In contrast to flecainide and abnormalities, augmented late I Na leads to an increased ranolazine, GS-458967 caused minimal inhibition (≤7.5% influx of Na+ and, via the sodium-calcium exchange current at 10 uM) of peak INaas well as minimal inhibition of

Figure 2. Ranolazine eliminates Torsade de pointes (TdP) in a canine left ventricular (LV) wedge preparation. A. The calcium agonist BayK8644 (1uM, 60 minutes of exposure) induced multiple episodes of TdP in a LV wedge preparation. B. Addition of ranolazine (10 uM, 30 min) suppressed TdP episodes. Modified from45 Electrofisiología y Arritmias, Vol 6, N° 3 / Septiembre - Diciembre 2013

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Figure 3. Ranolazine eliminates late phase 3 early afterdepolarization (EAD-) and delayed afterdepolarization (DAD)-induced triggered activity in superior vena cava (SVC) sleeve preparations. A. Acetylcholine (ACh, 1 uM) and high calcium (5.4 uM) induce prominent late phase 3 EADs at basic cycle length (BCL) of 2000 ms after a train of 20 beats at BCL 200 ms (not shown).B. Addition of ranolazine (10 uM) eliminates late phase 3EADs. C. Iso, 1 uM and high calcium (5.4 mM) induce a triggered response followed by a DAD after pacing at BCLs of 100 and 90 ms and 2 triggered beats followed by a DAD at a BCL of 80 ms. D. Addition of ranolazine (5 uM) eliminates the triggered beats, but DADs persisted.

Modified from53

IKr(only at very high concentration).

Antiarrhythmic effects of Ranolazine and GS-458967: Experimental studies Ranolazine Antiarrhythmic effect in the ventricles

In ventricles, ranolazine is reported to be effective in reversing action potential prolongation and suppressing EADs as well as TdP induced in experimental models including the canine ventricular M cell, Purkinje fibers (Figure 1), and canine ventricular wedge models (Figure 2).9 Ranolazine has also been shown to diminish dispersion of ventricular repolarization secondary to preferential 82

abbreviation of M cell action potential.9 Elimination of EADs, and suppression of TdP induced by IKr blockers have been observed in the guinea pig model.20, 21 In a rabbit model of TdP,22 ranolazine terminated and prevented recurrence of TdP induced by the IKr blocker clofilium.23 Similarly, in a canine chronic AV block model, TdP induced by the IKr blocker dofetilide is suppressed by ranolazine.24 Ranolazine has been reported to suppress TdP in many experimental models of LQTS by reducing transmural dispersion of repolarization.15,25,26 Arrhythmogenic effects occurring when late INa is increased by congenital LQTS or acquired pathophysiological conditions have also been shown to be reversed or prevented by ranolazine.27 Electrofisiología y Arritmias, Vol 6, N° 3 / Septiembre - Diciembre 2013

Antiarrhythmic Effects of Late Sodium Channel Blockers: Ranolazine and GS-458967

Figure 4. GS-458967 (GS-458967) suppression of early afterdepolarizations (EADs) and triggered activity elicited by exposure to the IKr blocker E-4031 in a canine Purkinje fiber. A: E-4031(2.5 mM) induced EADs and triggered activity. B: Addition of GS-458967 (30nM) abolished all EADs and triggered activity. C: Washout of E-4031 restored EADs and triggered activity. Basic cycle length = 3500 ms. Modified from10

Antiarrhythmic effect on the atrium

atria exposed to ischemia and reperfusion.18 In canine Ranolazine has been reported to terminate atrial arrhythmias isolated PV and SVC sleeve preparations, ranolazine (5-10 and prevents their initiation in coronary-perfused canine µM) suppresses the triggers of AF initiation, namely DAD atrial preparations and other experimental models.18,28, 29 It and late phase 3 EAD –induced triggered activity (Figure is effective in suppressing persistent vagally-mediated AF 3).10,28,30 In isolated atrial guinea pig myocytes, DADs and and preventing its induction in canine isolated coronary- EADs induced by an increase of late INa and automaticity perfused atria.18 Ranolazine also prevents the induction of using hydrogen peroxide (H202) are reported to be adrenergically-mediated AF in coronary-perfused canine effectively suppressed by ranolazine.27, 31Inhibition of late

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Figure 5. GS-458967 (GS-458967) suppresses delayed afterdepolarizations (DADs) and DAD-induced triggered activity elicited by exposure to isoproterenol in a canine superior vena cava (SVC) sleeve preparation. A: Isoproterenol (1 mM) elicited DAD-induced triggered activity after 20 beats at basic cycle lengths (BCLs) of 300,200, and 150 ms. B: GS-458967 (30nM) abolished all triggered responses and markedly reduced DAD activity. C: Partial washout of the drug restored triggered activity.From10

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Antiarrhythmic Effects of Late Sodium Channel Blockers: Ranolazine and GS-458967

Figure 6. Effect of GS-458967 on delayed afterdepolarizations (DADs) and DAD-induced triggered activity elicited by exposure to high calcium and isoproterenol in a canine Purkinje fiber. A: High calcium (5.4mM)and isoproterenol(1 mM) induced prominent DADs and DAD-induced triggered activity in a Purkinje fiber following 20beats at basic cycle lengths (BCLs) of 1000,800,500,and 300ms. B: GS-458967 (30nM) markedly reduced DADs and triggered activity. C: GS-458967 (100nM) completely abolished all DADs and triggered activity. Modified from. 10

INa has also been shown to decrease spontaneous diastolic depolarization in rabbit SA node cells.32 Recent studies also point to ranolazine as a potential antiarrhythmic in the setting of hypertrophic cardiomyopathy (HCM).33,34 Using cardiomyocytes enzymatically dissociated from a septal myectomy surgically removed from a patient with obstructive hypertrophic cardiomyopathy, we recently demonstrated the presence of cells with M cell characteristics in the septum of the human heart and the ameliorative effect of ranolazine to reduce augmented late INa in these cells and thus to reduce the prolonged APD in the setting of HCM.34 Inhibition of late Ina contributes to suppression of AF triggers by reducing Cai, secondary to the decrease in intracellular sodium activity (Nai).35-38 GS-45-967 (GS-458967)

GS-458967 has been shown to prevent and reverse the proarrhythmic effects (APD prolongation, EADs, TdP) of late I Na enhancement with ATX-II and IKr inhibition with E-4031 in rabbit myocytes and hearts. 11GS-458967 attenuated the proarrhythmic effects of methoxamine+clofilium, and suppressed ischemia-induced arrhythmias in anesthetized rabbits. In Purkinje fibers (PF), GS-458967 (10-300 nM) caused a significant concentration-dependent reduction in APD without altering Vmax, action potential amplitude or resting membrane potential at any rate (cycle lengths of 1000, 500 and 300 ms) or concentration (30-100 nM) Electrofisiología y Arritmias, Vol 6, N° 3 / Septiembre - Diciembre 2013

evaluated.39 In addition GS-458967 can abolish EADs and EADs-induced triggered activity elicited in PF by exposure to the IKr blocker E-4031 or to late I Na enhancement by ATXII (Figure 4). Moreover, GS-458967 reduces or abolishes DADs and DAD-induced triggered activity elicited in canine PF, PV, and SVC preparations by exposure to isoproterenol (Figure 5), high calcium, or their combination (Figure 6). Low concentrations of GS-458967 also reduce ATX-II-induced late INaincrease and reverse the sodiumdependent calcium overload in rabbit myocytes.11 Late INa blockers as therapeutic Agents: Clinical studies (Ranolazine)

Experimental data suggest that selective inhibition of late INa can prevent the induction of arrhythmias under a variety of interventions that delay repolarization and/or increase the instability of ventricular repolarization in the heart. In failing hearts, late I Na is enhanced, and inhibitors of the current have been demonstrated not only to abbreviate APD but also to improve diastolic function, and suppress arrhythmic activity.17, 40 Clinical studies demonstrate a good clinical safety of ranolazine.41-43 Despite its effect to block IKr and slightly prolong the QT interval, ranolazine does not induce TdP arrhythmias and, in fact, suppresses long QT-related ventricular arrhythmias in all long QT experimental models tested, including LQT1, LQT2, LQT3 and LQT8 (Timothy syndrome).20,23,24,44,45 The protective mechanism 85

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of ranolazine against TdP relates to its potent inhibition of late INa, which opposes the APD- and TDR-prolonging effects of IKr block.44 Both acute and long-term treatment with ranolazine has been shown to be safe in patients, even in those with cardiac structural abnormalities, including severe acute coronary syndrome, history of myocardial infarction, and congestive heart failure.42,43 Small exploratory clinical studies have shown an anti-AF efficacy of ranolazine in termination of paroxysmal AF as well as in prevention of post-operative AF.14,46-50 Another small study reports the effect of ranolazine to reduces ventricular tachycardia burden and ICD shocks in patients with drug-refractory ICD shocks.51 The “pill-in-the-pocket” approach for termination of paroxysmal AF, using agents such as propafenone and flecainide, has been employed for nearly a decade.52 However, both agents are contraindicated in patients with structurally compromised hearts, which include the majority of AF patients. Recent exploratory clinical studies suggest that a single dose of 2000 mg ranolazine may be effective as a “pill-in-the-pocket” approach, converting the majority of AF patients, including those with structural cardiac abnormalities.14,47 Recent studies have also shown the superiority of ranolazine over amiodarone in preventing post-coronary bypass surgery AF.49 and in facilitating electrical cardioversion.50 Multicenter clinical trials to evaluate the efficacy and safety of ranolazine in the management of patients with AF and VF are currently underway (e.g.; HARMONY and RAID).

Conclusions Experimental data and preliminary clinical observations suggest a role for late I Na inhibitors like ranolazine for the treatment of ventricular arrhythmias associated with long QT intervals or intracellular calcium loading. The effect of agents like ranolazine to cause atrial-selective inhibition of peak INa also holds promise for their potential use in the management of AF. Experimental data also point to the more selective late I Na blocker GS-458967 as a potential antiarrhythmic agent.

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ARTÍCULO DE ACTUALIZACIÓN

Effectos antiarrítmicos de los bloqueantes de la corriente tardía de sodio: ranolazina y GS-458967 Serge Sicouri, Charles Antzelevitch Masonic Medical Research Laboratory, Utica, NY, EEUU

La activación del canal del sodio (Na+) permite la entrada del ión a la célula cardíaca, que es responsable de la rápida fase 0 del potencial de acción (PA), de las propiedades de

do a la célula durante la fase 2 del PA. La corriente de Na+ resultante (I Na) se denomina “I Na tardía” para distinguirla de la mucho más importante y transitoria “I Na pico”. En el

Figura 1. Supresión de posdespolarizaciones precoces inducidas por d-sotalol en una fibra de Purkinje (A) y en una preparación de células M (B) por efecto de la ranolazina. Se muestran los potenciales de acción superpuestos registrados en una fibra de Purkinje y en una preparación de células M en presencia del bloqueo de la corriente IKr (100 μM d-sotalol), y luego del agregado de concentraciones crecientes de ranolazina (5, 10 and 20 μM) mientras continuó la perfusión de d-sotalol. Intervalo del ciclo basal: 8 segundos. Modificada de la cita15.

conducción y de la duración del complejo QRS del ECG. Cuando los canales del sodio no se inactivan de manera apropiada después de su apertura, el ión continúa ingresanCorrespondencia: Serge Sicouri Email: sicouri@mmrl.edu Recibido: 01/07/2013 Aceptado: 29/07/2013

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corazón normal, la INa tardía es de escasa magnitud, pero se incrementa en ciertas condiciones patológicas, como la isquemia miocárdica, la insuficiencia cardíaca y el síndrome de intervalo QT prolongado hereditario1-8.

Varios estudios mostraron que la inhibición de la INa tardía con fármacos como la flecainida, la mexiletina, la ranolazina y, más recientemente, la GS-458967, desarrollan Electrofisiología y Arritmias, Vol 6, N° 3 / Septiembre - Diciembre 2013

Effectos antiarrítmicos de los bloqueantes de la corriente tardía de sodio: ranolazina y GS-458967

efectos antiarrítmicos mediante la supresión de la actividad “gatillada” por posdespolarizaciones precoces y tardías en modelos experimentales9.

Esta revisión resume las propiedades electrofisiológicas y antiarrítmicas de los bloqueantes de la INa tardía, ranolazina y GS-458967, en varios modelos experimentales: miocitos ventriculares, corazones aislados, preparado de la “cuña” ventricular, fibras de Purkinje, extensiones del miocardio auricular en las venas pulmonares y la vena cava superior, que están involucradas en la génesis de extrasístoles responsables del desencadenamiento de taquiarritmias, como la fibrilación auricular (FA), la taquicardia ventricular (TV) y la fibrilación ventricular (FV).

por ellas en fibras de Purkinje caninas10, preparados multicelulares de células M de la “cuña” ventricular caninas, miocitos aislados de conejo y corazones in vivo de conejos anestesiados9, 11.

2. La inducción de sobrecarga celular de calcio y de posdespolarizaciones tardías El incremento de la I Na tardía, además de prolongar el PA e inducir anormalidades de la repolarización, conlleva un ingreso adicional de Na+ que a través de la bomba de intercambio sodio/calcio (NCX) eleva el nivel del calcio intracelular (Cai); la sobrecarga de este ión induce su liberación espontánea desde el retículo sarcoplásmico, la corriente de entrada transitoria (ITi), posdespolarizaciones tardías y actividad “gatillada”. En miocitos ventriculares de rata, la La corriente tardía de sodio y las arritmias cardíacas INa tardía también induce acidosis intracelular y activa a 12 La corriente INa tardía se halla considerablemente incre- la CaMKII . mentada en condiciones fisiopatológicas congénitas (por ej.

Bloqueadores de la corriente de sodio tardía: ranolael síndrome de intervalo QT prolongado) o adquiridas (insuficiencia cardíaca, isquemia, miocardiopatías e intervalo zina y GS-458967 QT prolongado inducido por fármacos). Los mecanismos Ranolazina a través de los cuales el aumento de la corriente INa tardía puede inducir arritmias se demostraron en modelos experi- La ranolazina es un agente antianginoso aprobado por mentales y se vinculan, en gran parte, a: 1) la prolongación la Food and Drug Administration (FDA) en el año 2006. del PA y el desarrollo de posdespolarizaciones precoces, y Estudios experimentales y clínicos han mostrado que la efectos antiarrítmicos en los ventrículos y 2) la sobrecarga celular de calcio y el desarrollo de posdes- ranolazina tiene 9,13 las aurículas .

En los ventrículos, la ranolazina suprime polarizaciones tardías. arritmias asociadas con los síndromes coronarios agudos 1. La prolongación del potencial de acción y la induc- y de intervalo QT prolongado hereditario, la insuficiencia ción de posdespolarizaciones precoces cardíaca, la isquemia y la reperfusión. En las aurículas, El incremento de la I Na tardía demora la repolarización en este fármaco suprime con eficacia taquiarritmias auriculalas células y tejidos miocárdicos y en modelos experimen- res, incluyendo la fibrilación auricular (FA). Los resultados tales in vivo y su resultado es una dispersión considerable de estudios recientes indican que la ranolazina puede ser de la repolarización ventricular, con posdespolarizaciones eficaz y segura para interrumpir la FA cuando se la utiliza precoces y taquicardia ventricular multiforme, incluyendo para la “estrategia del comprimido en el bolsillo” (pill-inlas torsades de pointes. El agonista de la I Na tardía ATX-II the-pocket approach), incluso en presencia de cardiopatía14. causa una prolongación pronunciada del PA, induce posdes- En concentraciones terapéuticas, la ranolazina inhibe sobre polarizaciones precoces y actividad “gatillada” generada todo la I Na tardía y la corriente rectificadora tardía de po-

Figura 2. La ranolazina elimina las torsades de pointes en una preparación de la “cuña” ventricular izquierda canina (left ventricular wedge). A. El agonista cálcico BayK8644 (1uM, 60 minutos de exposición) indujo múltiples episodios de torsades de pointes. B. El agregado de ranolazina (10 uM, 30 minutos) suprimió la arritmia. Modificada de la cita45.

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Figura 3. Supresión de actividad “gatillada” debidas a posdespolarizaciones precoces, en el final de la fase 3, y tardías por acción de la ranolazina en preparaciones de vena cava superior con prolongaciones de tejido auricular (SVC sleeve). A. La acetilcolina (ACh, 1 uM) y la concentración elevada de calcio (5,4 uM) inducen posdespolarizaciones precoces durante la fase 3 prominentes, a un intervalo del ciclo basal (BCL) de 2.000 mseg después de un tren de 20 latidos a un intervalo del ciclo basal de 200 mseg (no se muestra). B. El agregado de ranolazina (10 uM) elimina las posdespolarizaciones precoces. C. La perfusión con isoproterenol (Iso), 1 uM y elevada concentración de calcio (5,4 mM) induce una respuesta “gatillada” seguida por una posdespolarización tardía después de la estimulación a intervalos del ciclo basal de 100 y 90 mseg, y dos latidos “gatillados” seguidos por posdespolarizaciones tardías a un intervalo del ciclo basal de 80 mseg. D. La adición de ranolazina (5 uM) suprime los latidos “gatillados” pero persisten las posdespolarizaciones tardías. Modificada de la cita53.

tasio de activación rápida (IKr) en miocitos ventriculares15-17.

En los miocitos auriculares, este agente también bloquea la INa18, 19.

GS-458967 GS-458967 es un nuevo y potente inhibidor selectivo de la I Na tardía. En un modelo experimental murino 11, el GS458967 fue más potente y eficaz que la flecainida o la ranolazina para disminuir la I Na tardía y las arritmias. Por otra parte, ese agente inhibe la I Na tardía inducida por ATX-II en miocitos ventriculares de conejo y en corazones aislados con niveles IC50 de 0,13 y 0,21 µM. Debe destacarse que el 90

GS-458967 no bloquea la corriente IKr, no prolonga el PA ni ensancha el complejo QRS. Este agente inhibe de manera selectiva la INa tardía respecto de la INa pico. En contraposición a la flecainida y la ranolazina, el GS-458967 causó una atenuación mínima (≤7.5% a 10 µM) de la I Na y la IKr (sólo a concentraciones muy elevadas).

Efectos antiarrítmicos de la ranolazine y el GS458967: Estudios experimentales Ranolazina Efecto antiarrítmico en los ventrículos Electrofisiología y Arritmias, Vol 6, N° 3 / Septiembre - Diciembre 2013

Effectos antiarrítmicos de los bloqueantes de la corriente tardía de sodio: ranolazina y GS-458967

Figura 4. Supresión de posdespolarizaciones precoces y actividad “gatillada” generadas por exposición al bloqueador de la IKr E-4031 (2,5 mM) (A) en una fibra de Purkinje canina, al adicionar GS-458967 (30 nM) (B). C. La eliminación de E-4031 restableció las posdespolarizaciones precoces y la actividad “gatillada”. Intervalo del ciclo basal: 3.500 mseg. Modificada de la cita10.

En los ventrículos, la ranolazina revierte la prolongación del PA y suprime las posdespolarizaciones precoces y las torsades de pointes inducidas en modelos experimentales que incluyen a células M y fibras de Purkinje caninas (Figura 1) y al preparado de la “cuña” ventricular (Figure 2) 9. También se ha demostrado que la ranolazina atenúa la dispersión de la repolarización ventricular secundaria a la abreviación preferencial del PA de las células M9. En el Electrofisiología y Arritmias, Vol 6, N° 3 / Septiembre - Diciembre 2013

modelo de cobayo se observó eliminación de las posdespolarizaciones precoces y supresión de torsades de pointes inducidas por bloqueadores de la corriente IKr20, 21, en tanto en un modelo murino de torsades de pointes22, la ranolazina terminó e impidió la recurrencia de esa arritmia inducida por el bloqueador de la IKr clofilium23. De manera análoga, las torsades de pointes generadas por la dofetilida (otro bloqueador de la IKr) en un modelo canino de bloqueo AV 91

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Figura 5. El GS-458967 suprime las posdespolarizaciones tardías y la actividad “gatillada” inducida por ellas, generadas mediante exposición a isoproterenol en una preparación de vena cava superior (SVC) canina con prolongaciones de tejido auricular. A: El isoproterenol (1 mM) indujo actividad “gatillada” por posdespolarizaciones tardías después de 20 latidos a intervalos del ciclo basales (BCL) de 300, 200 y 150 mseg. B: La perfusión con GS-458967 (30nM) eliminó todas las respuestas “gatilladas” y redujo de manera ostensible las posdespolarizaciones tardías. C: El “lavado” parcial de GS-458967 restableció la actividad “gatillada”. De la cita 10.

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Figura 6. Efecto del GS-458967 sobre las posdespolarizaciones tardías y la actividad “gatillada” generada por ellas mediante exposición a una concentración elevada de calcio e isoproterenol en una fibra de Purkinje canina. A: la concentración elevada de calcio (5,4mM) y el isoproterenol (1 mM) indujeron posdespolarizaciones tardías prominentes y actividad “gatillada” después de 20 latidos a intervalos del ciclo de base (BCL) de 1000, 800, 500 y 300 mseg. B: la adición de GS-458967 (30nM) disminuyó de modo notorio las posdespolarizaciones tardías y la actividad “gatillada”. C: Una concentración mayor de GS-458967 (100nM) suprimió por completo las posdespolarizaciones tardías y la actividad “gatillada”. Modificada de la cita 10.

crónico son suprimidas por la ranolazina24. Además, se ha publicado que este fármaco suprime las torsades de pointes en varios modelos experimentales de síndrome de intervalo QT prolongado, porque reduce la dispersión transmural de la repolarización15, 25, 26. Los efectos arritmogénicos generados por aumento de la I Na tardía dependiente del síndrome de intervalo QT prolongado hereditario o de condiciones fisiopatológicas adquiridas también son contrarrestados e incluso prevenidos por la ranolazina27.

despolarizaciones tardías y precoces inducidas en aurículas aisladas de cobayo por incremento de la I Na tardía y automatismo mediante agua oxigenada (H202) son también eliminadas por la ranolazina27, 31. La inhibición de la I Na tardía disminuye la pendiente de la despolarización diastólica espontánea en las células del nódulo sinusal del conejo32.

Estudios recientes señalan a la ranolazina como un antiarrítmico potencial en el contexto de la miocardiopatía hipertrófica33, 34 . Nuestro grupo demostró recientemente, mediante el estudio de miocardiocitos disociados por acEfectos antiarrítmicos auriculares ción enzimática, provenientes de una miectomía septal en En varios modelos experimentales (preparaciones de auríun paciente con miocardiopatía hipertrófica obstructiva, la cula canina con perfusión a través de una arteria coronaria presencia de células con las características de las células M y otros), la ranolazina interrumpió e impidió la iniciación en el tabique interventricular humano y el efecto favorable 18, 28, 29 de arritmias auriculares . También elimina e impide la de la ranolazina, que atenúa el aumento de la INa tardía en inducción de FA persistente mediada por estimulación vaestas células y abrevia los prolongados PA en el contexto de gal en aurículas aisladas del corazón canino perfundidas a la miocardiopatía hipertrófica34. través de una arteria coronaria18 y previene la FA generada La inhibición de la INa tardía contribuye a la supresión de por estimulación adrenérgica en aurículas caninas perfunlos desencadenantes de la FA a través del descenso del Cai, didas por una arteria coronaria, expuestas a los efectos de secundario a la disminución de la actividad del sodio intrala isquemia y la reperfusión18. celular (Nai)35-38.

En preparaciones de venas pulmonares y vena cava superior con prolongaciones de miocardio auricular, la ranolazina GS-45-967 (GS-458967) (5-10 µM) suprime los generadores de la FA, es decir, la Este nuevo agente previene y revierte los efectos proarrítactividad “gatillada” por posdespolarizaciones tardías y micos (prolongación del PA, posdespolarizaciones precoces, precoces (al final de la fase 3) (Figure 3)10, 28, 30. Las pos- torsades de pointes) del realzamiento de la I Na tardía con Electrofisiología y Arritmias, Vol 6, N° 3 / Septiembre - Diciembre 2013

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ATX-II y la inhibición de la IKr con E-4031 en corazones y miocardiocitos de conejo11. GS-458967 atenuó las acciones proarrítmicas de la combinación de metoxamina con clofilium y suprimió las arritmias inducidas por isquemia en conejos anestesiados. En las fibras de Purkinje, el GS-458967 (10-300 nM) causó la abreviación del PA, dependiente de la concentración, sin alterar la Vmax, la amplitud del PA o el potencial transmembrana en reposo, a cualquier frecuencia de estimulación (intervalos del ciclo de 1000, 500 y 300 mseg) o concentraciones (30-100 nM) evaluadas39. Asimismo, el GS-458967 puede abolir las posdespolarizaciones precoces y la actividad “gatillada” inducida por ellas en las fibras de Purkinje expuestas al bloqueador de la IKr E-4031 o al ATX-II, que realza la INa tardía (Figure 4). Además, este agente reduce o suprime las posdespolarizaciones tardías y la actividad “gatillada” que ellas generan en preparaciones de fibras de Purkinje, venas pulmonares y vena cava superior caninas sometidas al efecto del isoproterenol (Figure 5), de concentraciones elevadas de calcio o de su combinación (Figure 6). Concentraciones bajas de GS-458967 también reducen el incremento de la I Na tardía inducida por ATX-II y revierten la sobrecarga de calcio dependiente del sodio en miocardiocitos de conejo11.

Los bloqueadores de la corriente INa tardía como agentes terapéuticos: estudios clínicos (ranolazina) Los hallazgos experimentales sugieren que la inhibición selectiva de la I Na tardía puede prevenir las arritmias inducidas por una variedad de intervenciones que prolongan el proceso de repolarización y/o incrementan la inestabilidad de ese proceso en el ventrículo. En los corazones insuficientes existe un aumento de la I Na tardía, y los inhibidores de esa corriente iónica no sólo abrevian el PA sino que mejoran la función diastólica y suprimen arritmias17, 40.

En los ensayos clínicos, la ranolazina mostró un buen perfil de seguridad41-43. A pesar de su efecto bloqueador de la IKr y la prolongación leve del intervalo QT, este fármaco no induce torsades de pointes y, de hecho, suprime las arritmias ventriculares vinculadas a la prolongación del intervalo QT en todos los modelos experimentales probados, incluyendo los síndromes de intervalo QT prolongado1, 2, 3 y 8 (Timothy syndrome)20, 23, 24, 44, 45. El mecanismo por el cual la ranolazina protege contra las torsades de pointes se relaciona con la potente inhibición de la I Na tardía, que se opone al efecto prolongador del PA del bloqueo simultáneo de la IKr44.

El tratamiento de pacientes con ranolazina, tanto agudo como crónico, es seguro, incluso en presencia de cardiopatías (síndromes coronarios agudos severos, antecedentes de infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca)42,43. Estudios clínicos preliminares en cohortes pequeñas mostraron la eficacia antifibrilatoria auricular de la ranolazina, tanto para lograr la reversión de la FA paroxística como para prevenir la FA posquirúrgica14, 46-50. En otro estudio, la ranolazina redujo la carga de episodios de taquicardia ventricular y de terapias por choque eléctrico en pacientes con cardiodesfibriladores implantables y taquiarritmias ventriculares refractarias al tratamiento farmacológico51.

La estrategia del “comprimido en el bolsillo” (“pill-in-thepocket” approach) para la reversión de la FA paroxística mediante la administración oral de propafenona o flecainida se emplea desde hace casi una década 52. Sin embargo, estos fármacos están contraindicados en presencia de 94

cardiopatías, lo cual abarca a la mayoría de los pacientes con FA. Estudios preliminares recientes sugieren que una dosis única de 2.000 mg de ranolazina puede ser eficaz como estrategia del “comprimido en el bolsillo” y lograr la reversión de la mayoría de las FA paroxísticas, incluso en los pacientes con cardiopatía14,47. También se ha sugerido la superioridad de la ranolazina sobre la amiodarona para prevenir la FA postquirúrgica de revascularización miocárdica49 y para facilitar la cardioversión eléctrica de la FA50. En la actualidad se realizan ensayos multicéntricos para evaluar la eficacia y seguridad de la ranolazina en el tratamiento de pacientes con FA y fibrilación ventricular (HARMONY y RAID).

Conclusiones Los hallazgos experimentales y observaciones clínicas preliminares sugieren un papel de los inhibidores de la I Na tardías, como la ranolazina, en el tratamiento de las arritmias ventriculares asociadas con prolongación del intervalo QT o sobrecarga intracelular de calcio. La inhibición selectiva de la INa “pico” en el tejido auricular también es promisoria para el manejo de la FA. Los resultados de estudios experimentales indican que el bloqueador más selectivo de la INa tardía, GS-458967, es un agente potencialmente antiarrítmico.

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95

Rev Electro y Arritmias 2012; 6: 96-100

PRESENTACIÓN DE CASO CLÍNICO

Taquicardia ventricular originada en la división anterior de la rama izquierda en un paciente con preexcitación ventricular por una vía anómala izquierda anterolateral: una asociación singular Carlos Quiroga Avalos, Diego Villalba Paredes, Javier Bonacina, Hugo A. Garro, Pablo A. Chiale Centro de Arritmias Cardíacas de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires. División Cardiología. Hospital General de Agudos J. M. Ramos Mejía Este trabajo fue subvencionado en parte por la Fundación de Investigaciones Cardiológicas Einthoven (FICE), el Consejo de Investigación en Salud. Ministerio de Salud del Gobierno de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires y por el PICT Bicentenario 2010 # 2591 del FONCYT.

La coexistencia del síndrome de Wolff-Parkinson-White con un haz anómalo aurículo-ventricular izquierdo y una taquicardia ventricular “fascicular” es un hecho excepcio-

análisis del ECG de superficie, si la configuración de los complejos QRS ectópicos se asemeja a la de los preexcitados. En este artículo se describe un caso de esta asociación

Figura 1 A. ECG en las 12 derivaciones simultáneas que muestra la preexcitación ventricular que, si bien no es de grado máximo, permite ubicar al haz anómalo en la región anterolateral del anillo auriculoventricular izquierdo.

nal y puede dar lugar a interpretaciones erróneas acerca del mecanismo de esta última arritmia sobre la base del Correspondencia: Pablo Chiale centrodearritmias@fibertel.com.ar pablochiale@gmail.com Recibido: 13/06/2013 Aceptado: 17/07/2013

96

para remarcar algunos hechos relevantes atinentes a la presencia concomitante de ambas anomalías y al diagnóstico diferencial entre taquicardia supraventricular antidrómica y taquicardia ventricular “fascicular” originada en las cercanías del haz anómalo.

Descripción del caso Electrofisiología y Arritmias, Vol 6, N° 3 / Septiembre - Diciembre 2013

Taquicardia ventricular originada en la división anterior de la rama izquierda en un paciente con preexcitación ventricular por una vía anómala izquierda anterolateral: una asociación singular

Figura 1B. Registro simultáneo en las derivaciones I, II, III, V1 y V6 y los electrogramas del haz de His, proximal (EHHp) y distal (EHHd) y del seno coronario proximal (SCP), medio (SCM) y distal (SCD). PA: 40 mseg.; AH: 60 mseg.: Hδ: 15 mseg.

Se trata de un paciente masculino de 38 años, de nacionalidad peruana, residente en la altura (Cuzco). Desde los 36 años presentaba episodios de palpitaciones rápidas y síncopes de esfuerzo. El ECG en reposo mostró preexcitación ventricular por un haz anómalo izquierdo anterolateral (Figura 1 A). El ecocardiograma fue normal, durante la prueba ergométrica graduada no desarrolló arritmias y en el ECG de Holter de 24 horas se observó preexcitación ventricular permanente. La Figura 1 B muestra los intervalos de conducción (PA: 40 mseg; AH: 60 mseg; Hδ: 15 mseg) durante el estudio eletrofisiológico.

La estimulación auricular programada, con extraestímulos a intervalos del ciclo decrecientes (hasta 240 mseg.) indujo reiterados episodios autolimitados de taquicardia supraventricular antidrómica y fibrilación auricular con respuesta ventricular muy elevada (intervalo R-R más breve con preexcitación ventricular: 190 mseg) (Figura 2).

Después de la reversión espontánea de uno de los episodios de fibrilación auricular se observó un ritmo con complejos QRS anchos (140mseg.) e imagen de bloqueo de rama derecha y hemibloqueo posterior (sin que pudieran identificarse ondas P) que se lentificó hasta dar paso al ritmo sinusal con preexcitación ventricular (Figura 3). Los electrogramas intracavitarios (Figura 4) mostraron que se trataba de una Electrofisiología y Arritmias, Vol 6, N° 3 / Septiembre - Diciembre 2013

taquicardia originada en el territorio de la división anterior de la rama izquierda, en las cercanías del cabo ventricular del haz anómalo, razón por la cual la rápida conducción ventrículo-auricular por éste generaba ondas P retrógradas incluidas por completo en los complejos QRS y ocultas por éstos. En la misma Figura se advierten con claridad potenciales del haz de His retrógrados.

Comentarios El caso que se presenta es de interés por la combinación de las anomalías descriptas y, además, por la presencia de complejos QRS con preexcitación ventricular de alto grado y configuraciones muy disímiles que requieren una interpretación plausible.

En primer lugar, el ritmo con complejos QRS anchos que apareció de manera espontánea después de un episodio de fibrilación auricular y que se muestra en la Figura 3 podría confundirse con una taquicardia antidrómica. Ello es así por la ubicación de la vía accesoria en el sector anterolateral del anillo mitral que depara, en presencia de los grados mayores de preexcitación ventricular (Figura 2, durante la fibrilación auricular), complejos QRS en apariencia similares a los que se observan en la Figura 3. Sin embargo, 97

Pablo Chiale y col.

Figura 2. ECG en las 12 derivaciones simultáneas que muestra la fibrilación auricular de alta respuesta ventricular con diferentes grados de preexcitación. El intervalo R-R más breve mide 190 mseg.

Figura 3. ECG de superficie de 12 derivaciones que muestra un ritmo con complejos QRS anchos e imagen de bloqueo de rama derecha y hemibloqueo posterior, que luego se enlentece y permite la reinstalación del ritmo sinusal con preexcitación ventricular.

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Electrofisiología y Arritmias, Vol 6, N° 3 / Septiembre - Diciembre 2013

Taquicardia ventricular originada en la división anterior de la rama izquierda en un paciente con preexcitación ventricular por una vía anómala izquierda anterolateral: una asociación singular

Figura 4. Electrogramas intracavitarios durante el ritmo que se muestra en la Figura 3. Su origen se hallaba en las cercanías del cabo ventricular del haz anómalo y por ello se producía una rápida activación auricular retrógrada incluida en el complejo QRS. La lentificación del ritmo ectópico ventricular permitió observar el potencial del haz de His (Flechas). Abreviaturas: como en la Figura 2.

el análisis semiológico cuidadoso del ECG de superficie permite llegar con facilidad al diagnóstico diferencial. En efecto, la configuración de los complejos QRS en la derivación V1 revela diferencias notables. Durante la fibrilación auricular, la mayoría de los complejos QRS con grados elevados o máximos de preexcitación ventricular exhiben una onda delta nítida y la R inicial es de mayor amplitud que la onda R’. En cambio, durante la taquicardia originada en el territorio de la división anterior de la rama izquierda, la onda R inicial no muestra la inscripción lenta característica de la preexcitación ventricular y es de amplitud menor que la onda R’. Por otra parte, durante la taquicardia ventricular, la imagen en las derivaciones de los miembros es de bloqueo de rama derecha de alto grado con hemibloqueo posterior típico. A este respecto, debe admitirse que esos latidos ectópicos se originaban en un sector bien distal de la división anterior o en alguna de sus ramificaciones, dado que la duración de los complejos QRS superaba los 120 mseg, en tanto los latidos ectópicos que nacen en un sector proximal de la división anterior, si bien muestran la imagen de hemibloqueo posterior, deparan una morfología de bloqueo incompleto de rama derecha (la onda excitatoria demora menos en activar al ventrículo derecho) y, por consiguiente, la duración del complejo QRS es menor de 120 mseg 1. De todos modos, los registros intracavitarios indican que esos Electrofisiología y Arritmias, Vol 6, N° 3 / Septiembre - Diciembre 2013

latidos ventriculares ectópicos partían desde un sitio muy cercano al del cabo ventricular de la vía accesoria, que era invadida en dirección retrógrada casi de inmediato (para dar lugar a la activación excéntrica de las aurículas), aún antes de que el impulso llegara a despolarizar al haz de His, como se advierte con claridad en la Figura 4.

Los complejos QRS con preexcitación de configuraciones tan cambiantes durante la fibrilación auricular son por cierto enigmáticos. Es conocido que ello sucede con frecuencia en el síndrome de Wolff-Parkinson-White cuando se instala la fibrilación auricular, como consecuencia de fusiones variables entre los impulsos que alcanzan los ventrículos a través del haz anómalo y del sistema de conducción normal 2. En estas circunstancias, los complejos QRS muestran grados variables de preexcitación y su duración es también variable (obviamente menor cuanto mayor es el grado de fusión y por lo tanto, cuanto mayor es la masa de miocardio ventricular que se activa a través de la vía normal). En la Figura 3, sin embargo, existen numerosos complejos QRS preexcitados muy anchos, por consiguiente con escasa o nula fusión, que muestran imágenes casi idénticas en las derivaciones precordiales, pero muy diferentes en las derivaciones de los miembros. En efecto, el AQRS de esos complejos exhibe una dirección predominante hacia abajo y a la derecha, en tanto otros (muchos de los que muestran 99

Pablo Chiale y col.

los intervalos de acoplamiento más breves y en ocasiones están precedidos por ciclos relativamente prolongados) se dirigen hacia arriba. Estos latidos admiten varios orígenes alternativos: la conducción por otra vía accesoria izquierda, la presencia de latidos ectópicos ventriculares de la pared inferior del ventrículo izquierdo o la conducción aberrante intramiocárdica de los impulsos más prematuros provenientes de la vía accesoria izquierda anterolateral. La primera alternativa es descartada por el hecho de que la ablación por radiofrecuencia de esta vía suprimió la preexcitación ventricular de manera definitiva y la estimulación cardíaca programada no reveló la presencia de otro haz anómalo.

100

Dado que durante la estimulación auricular programada se observaron cambios muy profundos en la dirección del eje eléctrico de los complejos QRS preexcitados más prematuros, el tercer mecanismo es el más factible.

Bibliografía Rosenbaum MB. Classification of ventricular extrasístoles according to form. J Electrocardiol 1969; 2:289.

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1.

Electrofisiología y Arritmias, Vol 6, N° 3 / Septiembre - Diciembre 2013

Rev Electro y Arritmias 2012; 6: 101-102

Sección Imágenes en Electrofisiología

Marcapasos definitivo con el catéter-electrodo ventricular implantado en el seno coronario Natalia Siles*, Julio D. Pastori*, José M. Rodríguez#, Ernesto Albino# *Centro de Arritmias Cardíacas de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires. División Cardiología. Hospital J.M. Ramos Mejía. Buenos Aires. Argentina #Hospital J.M. Penna. División Cardiología.

Un paciente masculino de 66 años con miocardiopatía chagásica crónica y marcapasos bicameral implantado en el año 2004, con recambio del generador (Zephir XL DR St Jude Medical ) en el año 2012 fue derivado a nuestro servicio para el control del dispositivo. Todos los parámetros de hallaron dentro de los valores normales pero el umbral

estimulación desde el ventrículo izquierdo.

Las radiografías de tórax (Figura 2 A y B) mostraron que el catéter-electrodo ventricular se hallaba situado en el seno coronario, lo cual también se observó en el ecocardiograma transtorácico (Figura 3).

Dado que el paciente se encontraba asintomático y no exis-

Figura 1. ECG en las 12 derivaciones muestra ritmo sinusal, con frecuencia de 72 latidos por minuto, intervalo PR de 220 mseg, y complejos QRS de 140 mseg, precedidos por artificios de la estimulación ventricular (flechas). La imagen de esos complejos es muy atípica, asemejándose a una preexcitación ventricular por una vía accesoria izquierda posterior.

de estimulación ventricular midió 1,5V con 0.5 mseg de duración del estímulo.

El ECG (Figura 1) mostró ritmo del marcapasos a 72 latidos por minuto con estimulación auricular y complejos QRS de configuración peculiar, que hicieron sospechar, en primera instancia, de la presencia de preexcitación ventricular por una vía accesoria izquierda de localización posterior o la Correspondencia: Ernesto Albino Email: ealbino68@yahoo.com.ar Recibido: 06/07/2013 Aceptado: 05/08/2013 Electrofisiología y Arritmias, Vol 6, N° 3 / Septiembre - Diciembre 2013

tían fallas de captura ventricular se optó por una conducta expectante.

Comentario En los pacientes con marcapasos definitivos, el hallazgo de complejos QRS estimulados con imagen que remeda, en cierta medida, a la del bloqueo de rama derecha no es infrecuente, aun con el catéter-electrodo ubicado en el ventrículo derecho. Ello se debe a factores cuyo análisis está fuera del propósito de esta presentación1. Sin embargo, es muy probable que ello se deba a la ubicación del catéter-electrodo en el ventrículo izquierdo, siguiendo rutas diversas.

101

Ernesto Albino y col.

El caso que ilustra este artículo muestra con claridad que el catéter-electrodo ventricular estimulaba el epicardio del ventrículo izquierdo desde una zona basal inferior a través del seno coronario, con un rendimiento aceptable durante varios años. La estimulación ventricular crónica desde el seno coronario, lograda de manera inadvertida, es probable que obrara a la manera de un resincronizador, impidiendo

los efectos deletéreos de la estimulación apical del ventrículo derecho, aun cuando los QRS estimulados eran muy anchos. De hecho, en algunos estudios iniciales sobre la terapia de resincronización, la estimulación aislada desde el ventrículo izquierdo proveyó beneficios análogos a los de la estimulación biventricular2.

Figura 2. Radiografía de tórax en las proyecciones anteroposterior (A) y lateral (B)en las que se observa la localización del catéter- electrodo envv la región basal posterior del ventrículo izquierdo a través de seno coronario.

Figura 3. Ecocardiograma transtorácico que muestra el catéter-electrodo (flecha) que ingresa al seno coronario (SC). AD: aurícula derecha; AI: aurícula izquierda; VD: ventrículo derecho; VI: ventrículo izquierdo.

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102

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Rev Electro y Arritmias 2012; 6: 103-104

PRESENTACIÓN DE CASO CLÍNICO

Depresión del automatismo del nódulo sinusal y bloqueo AV de alto grado provocados por Difenilhidantoína Rodolfo Sansalone; Gonzalo Perez; Sebastián Nani; Ignacio Raggio; Fernando Guardiani.

Clínica Olivos, Provincia de Bs As.

En los últimos años se ha observado una incidencia cre- mg (18 mg/kg), a una velocidad de infusión de 25 mg/ min, ciente de síndromes convulsivos en pacientes jóvenes, que constatándose por telemetría, bradicardia sinusal y bloqueo requieren, además del diagnóstico etiológico preciso, tra- aurículo–ventricular transitorio con frecuencia menor de tamiento de las crisis por vía parenteral. La difenilhidan- 30 latidos por minuto (Figura 1) y normalización del ritmo toína (DFH) es uno de los fármacos más utilizados; si se sinusal y de la conducción AV poco después de interrumpir la administra con los esquemas establecidos pocas veces la administración del fármaco (Figura 2). provoca efectos adversos serios. En el caso que se describe Evolucionó asintomática durante la internación, sin repetir se produjo una bradiarritmia significativa durante la admi- arritmias. El ecocardiograma-Doppler fue normal, al igual nistración intravenosa de este fármaco.v que la ergometría de 12 derivaciones, durante la cual no

Figura 1. Severa depresión de la actividad del nódulo sinusal y bloqueo A-V de alto grado transitorio durante la infusión de intravenosa de DFH.

Descripción del caso

aparecieron arritmias ni trastornos en la conducción AV (9,5 METS; doble producto: 22.400) y la paciente egresó Se trata de una mujer de 21 años, sin antecedentes de rele- sin medicación para seguimiento ambulatorio. vancia, quien ingresó a la unidad de cuidados intensivos de nuestra institución por deterioro del sensorio que se inter- Comentario pretó como un evento comicial.

Luego del examen clínico y de los estudios complemen- La DFH es un fármaco antiarrítmico, de la clase IB, que tarios habituales se realizó punción lumbar, que no reveló actúa bloqueando los canales del Na+ y abrevia el potenanomalías en el líquido cefalorraquídeo y angioresonancia cial de acción. Una característica peculiar es que en fibras miocárdicas despolarizadas mejora el potencial transmemde encéfalo, que no mostró lesiones o aneurismas. brana en reposo llevándolo hacia niveles más negativos, con Se indicó administración endovenosa de (DFH) con 1000 lo cual puede mejorar la propagación del impulso y se la Correspondencia: Rodolfo Sansalone emplea para el tratamiento de las arritmias por toxicidad v digitálica. Desde 1938 hasta la actualidad es uno de los fármacos utilizados por vía parenteral para el tratamiento de Recibido: 13/09/2012 Aceptado: 17/11/2012 las crisis convulsivas y el estatus epiléptico.

Electrofisiología y Arritmias, Vol 6, N° 3 / Septiembre - Diciembre 2013

103

Rodolfo Sansalone y col.

Figura 2. Restablecimiento del ritmo normal después de interrumpir la administración del fármaco.

La aparición de efectos adversos cardiovasculares no es cardiográfico implantable. infrecuente, en particular la hipotensión arterial, que sucede en 25-50% de los casos y las arritmias, cuya incidencia Conclusión se ubica entre 2%-6,9%, en diferentes ensayos1, 2. Entre las arritmias comunicadas figuran la bradicardia sinusal, el blo- La administración intravenosa de DFH debe realizarse queo AV3, la fibrilación ventricular e inclusive la asistolia4. bajo monitorización electrocardiográfica estricta, aún en Dada su liposolubilidad, el fármaco para administración pacientes jóvenes sin patología cardiovascular demostrable intravenosa tiene como vehículos el etanol y el propilengli- por la posibilidad de aparición de arritmias cardíacas, en col; se sospecha que éste último componente es responsable particular bradiarritmias ocasionadas por un efecto estimude los efectos adversos, incluyendo las arritmias, probable- lante vagal. mente por estimulación vagal. La velocidad de infusión > 50 mg/min y la dosis de carga excesiva también pueden aso- Bibliografía ciarse con eventos adversos. Por ello, la FDA recomienda en adultos una dosis de carga parenteral de 15 a 18 mg/kg, 1. Treiman DM, Meyers PD, Walton NY et al. A comparison of four treatments for generalized convulsive status epilepticus. N Engl J Med con una velocidad de infusión de 50 mg/min, siempre con 1998; 339: 792-798.

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104

Electrofisiología y Arritmias, Vol 6, N° 3 / Septiembre - Diciembre 2013

Electrofisiología y Arritmias

Publicación científica de la Sociedad Argentina de Electrofisiología Cardíaca Con el auspicio de la Federación Argentina de Cardiología

Reglamento de Publicaciones Los trabajos enviados a esta revista serán considerados para su publicación siempre que se ajusten a las siguientes normas de presentación.

1 NORMAS GENERALES El material remitido debe ser original y de haber sido publicado previamente o enviado a otra publicación, antes o simultáneamente, deberá ser acompañado por la autorización del correspondiente propietario del derecho de autor. Esta restricción no se aplica a los resúmenes, reportes de prensa o trabajos originales presentados en reuniones científicas o ateneos anatomoclínicos, lo cual debe aclararse. La revista no aconseja el envío de diferentes artículos basados en un trabajo principal. La publicación será trilingüe, aceptándose originales tanto en castellano, portugués o inglés. Se deberá aclarar la categoría a la que pertenecen (artículo original, comunicación breve, reporte de casos clínicos, ateneo anatomoclínico, etc.).

Las revisiones y notas de interés se presentarán ante la expresa solicitud del Comité editor.

1.1 Tipografía Los trabajos deben ser enviados, en lo posible, tipografiados a doble espacio, en el programa de PC: WORD 95, 98, 2000 o WordPerfect. Los márgenes deben ser de 2,54 cm (1 inch) y no deben estar justificados.

1.2 Imágenes, tablas, gráficos, fotos, ilustraciones Las imágenes, tablas, gráficos, ilustraciones, dibujos, fotos, etc. deben enviarse en orden numérico correlativo.

Los gráficos, ilustraciones, dibujos deben estar guardas en la extensión: “.JPG” en el programa de PC: PAINT a una calidad de imagen de 300 DPI a tamaño real, y entregados en algún sistema de almacenamiento de datos electrónico (disquete, CD o vía e-mail) y también impresos en hoja carta o A4, a simple faz, a doble espacio, con márgenes amplios (25 mm). En lo posible, enviar las fotos, figuras, electrocardiogramas, etc. originales y se remitirán con suma responsabilidad a los autores tal como fueron enviadas.

1.3 Unidades de medida Utilice unidades internacionales de medida.

1.4 Requerimientos de publicaciones biomédicas Los manuscritos enviados deben coincidir con los requerimientos internacionales para publicación en revistas biomédicas: “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals” http://www.icmje.org/.

El Comité Editorial se reserva el derecho de introducir todos los cambios editoriales necesarios para la publicación, con el acuerdo previo de los autores. La revista considerará para su publicación todos los artículos originales remitidos, incluyendo aquellos experimentales realizados en humanos, laboratorio animal o in vitro. Las áreas de interés de la revista incluyen aquellos relacionados a la amplia gama de temas influenciados por las arritmias y la electrofisiología.

1.5 Permisos En caso que cualquier material incluido en el texto enviado (tablas, gráficos, ilustraciones) no sea original, deberá adjuntarse una carta de autorización del poseedor del derecho del autor.

1.6 Símbolos y abreviaturas Los símbolos y las abreviaturas deben estar definidos en el texto y/o en las leyendas.

1.7 Unidades de medición Los símbolos de unidades de medida no llevarán punto y serán los convencionales.

Indicar litro con L para evitar confundir con l (uno).

1.8 Números Los números decimales se escribirán luego de los

enteros seguidos de una coma y no de un punto.

Por ejemplo: área valvular aórtica severa < 1,00 cm2.

1.9 Abreviaturas Deberán evitarse, en lo posible, las abreviaturas no usuales.

Las usuales deberán aclararse la primera vez que se empleen, por ejemplo: accidente cerebrovascular (ACV).

1.10 Nombres de drogas, dispositivos Se utilizarán los nombres genéricos de las drogas. Si se utilizan nombres comerciales, los mismos se incluirán, entre paréntesis, en la sección Materiales y Métodos.

El nombre completo y localización del productor debe ser proveído para todas las drogas, equipos y dispositivos utilizados. Los mismos se incluirán, entre paréntesis, en la sección Materiales y Métodos.

1.11 Dirección de envío El material debe ser enviado a la Revista ELECTROFISIOLOGÍA & ARRITMIAS, calle Córdoba 1827, 7° piso, Dtos. C y D, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, República Argentina (Tel/Fax: (54 – 11) 48151241, o vía correo electrónico a la dirección: info@electrofisiologia.org.ar, acompañado de una carta firmada por todos los autores que identifique el autor responsable con el cual la revista pueda comunicarse, en caso de ser necesario, aclarando dirección, número de teléfono, fax y/o dirección de e-mail. Asimismo, la carta debe dejar en claro que el texto enviado ha sido aprobado por todos los autores. El modelo de la misma está a disposición de quienes lo soliciten.

1.12 Revisión y publicación Los manuscritos serán evaluados por el Comité Editor y enviados a referato ajeno al mismo. Solamente una copia de los trabajos y disquetes rechazados será devuelta a los autores. La decisión sobre la aceptación o no de los trabajos puede requerir un lapso prolongado.

El envío de un trabajo no garantiza la publicación.

1.13 Premio SADEC Los trabajos enviados para optar para el premio SADEC serán publicados en la Revista Electrofisiología y Arritmias, previa revisión y aceptación por parte del Comité Editorial. Para tal eventualidad, los autores deben prestar su consentimiento por escrito en una página agregada al final del trabajo.2 MANUSCRITOS 2.1 Trabajo original El manuscrito deberá estructurarse de la siguiente manera: 1) Título y autores 2) Resumen en inglés, portugués, castellano y palabras claves 3) Texto 4) Agradecimientos (si correspondiera) 5) Recursos / Subsidios 6) Conflicto de intereses 7) Referencias 8) Leyendas de figuras 9) Tablas 10) Figuras La numeración de las páginas comenzará a partir de la página de título.

2.1.1 Título y autores 2.1.1.1 Titulo: El título del trabajo y el nombre de los autores deberán enviarse en una primera hoja separada (numerada) Los títulos deben ser concisos y descriptivos (no declarativos).

2.1.1.2 Autores: El nombre del(os) autor(es) deberá incluir el pri-

mer nombre, el grado académico y la institución a la cual pertenece.

También, se incluirá el nombre de la(s) institución(es) y el departamento en el que fue realizado el trabajo.

2.1.1.3 Dirección del Autor: En la misma página, deberán figurar los datos del autor a quien deba ser remitida la correspondencia: nombre completo, dirección (calle y número, ciudad, código postal, provincia o estado y país), dirección de correo electrónico y número de teléfono y fax del autor (código de país-ciudadnúmero telefónico). Cuando el trabajo ha sido realizado por un grupo de trabajo, se deberá identificar por lo menos a una persona del mismo.

2.1.1.4 Autoría: Cada autor deberá firmar una declaración atestiguando que reúne los requisitos de autoría. La misma se acredita reuniendo alguno de los siguientes requisitos: a) diseño, concepción o análisis e interpretación de los datos; b) redacción o discusión del trabajo.

2.1.1.5 Título abreviado y detalles del manuscrito: Se deberá incluir una segunda hoja de título que incluya exclusivamente el título del trabajo; el apellido del primer autor y el “titulo reducido” sugerido (no más de 50 caracteres incluyendo espacios). Además, deberá detallar: número total de palabras (incluido el título, abstracts, texto, referencias, tablas y leyendas).

2.1.2 Resumen en castellano e inglés Cada uno de ellos será presentado en hoja separada. El resumen correspondiente al idioma en el que ha sido redactado el texto no excederá las 300 palabras y estará estructurado de la siguiente manera: marco teórico, material y métodos, resultados y conclusiones. Esta estructuración no es necesaria para la redacción de resúmenes de revisión, notas y presentación de casos.

El resumen escrito en el idioma que no corresponde al texto se extenderá hasta un máximo de 600 palabras, siendo posible incluir en el mismo citas bibliográficas y referencias de figuras. Palabras clave convencionales del Index Medicus.

No cite referencias en el resumen.

Limite la utilización de abreviaturas en el resumen.

Defina el acrónimo / abreviatura entre paréntesis en su primer utilización.

Sea conciso (no más de 300 palabras).

2.1.2.1 Subtítulos Utilice los siguientes subtítulos: Introducción (racionalidad del estudio).

Material y Métodos (breve presentación del material y métodos utilizados).

Resultados (breve presentación de los resultados).

Conclusión/es (resumida interpretación de los datos).

Palabras claves (tres a cinco palabras claves).

2.1.3 Texto Se dividirá en secciones llamadas: Introducción, Material y Métodos, Resultados, Discusión y Conclusión.

Las páginas deben estar numeradas.

Las abreviaturas deben estar definidas en su primera mención.

2.1.3.1 Métodos Cuando se trate de animales de experimentación, detalle el tipo de animal, el número utilizado y las características descriptivas pertinentes. Cuando se describan procedimientos quirúrgicos identifique los procedimientos y agentes preanestésicos y anestésicos utilizados, cantidad, concentración, vía de administración, etc. Para la realización de procedimientos en animales reporte los agentes anestésicos y/o tranquilizantes utilizados, en

caso de no utilizar ninguno de ellos se deben aclarar las causas que justifican su exclusión.

Ante estudios en humanos aclare si el estudio fue aprobado por el comité de ética institucional y si los sujetos intervinientes firmaron el consentimiento informado. En todos los casos, los procedimientos experimentales deben ajustarse a las recomendaciones de la Convención de Helsinki.

2.1.3.2 Responsabilidades Es recomendable aclarar al finalizar la sección de material y métodos la siguiente sentencia: “El/ Los autores poseen acceso completo a los datos y toman la responsabilidad de su integridad. Todos los autores han leído y acuerdan con el manuscrito que a continuación se reporta”.

2.1.4 Agradecimientos La sección de agradecimientos reconocerá las contribuciones significativas de individuos y/o instituciones. La Editorial deberá recibir el consentimiento informado de cada persona reconocida en la sección de agradecimientos.

No es necesario un consentimiento informado del personal estable de la/las instituciones implicadas; independientemente de ello, el papel desempeñado por cada persona debe ser aclarado en la sección de agradecimientos o en una carta separada dirigida a la oficina editorial.

Los agradecimientos figurarán a continuación del texto en hoja aparte.

2.1.5 Recursos para la investigación Todos los recursos obtenidos con la finalidad de realizar la investigación deben ser incluidos en esa sección. Todos los subsidios de investigación deben ser detallados en esta sección.

2.1.6 Conflicto de Intereses Los autores de los trabajos de investigación deben aclarar si existe algún tipo de relación comercial o económica con alguna compañía cuyos productos figuren prominentemente en el trabajo enviado o que constituyan una competencia con la misma.

Esta relación incluye relación con compañías farmacéuticas, dispositivos biomédicos u otras corporaciones cuyos productos o servicios sean especificados en el texto de este manuscrito. Esta relación incluye, pero no se limita a, empleo, inversión en acciones, dirección de sociedades, asesorías, honorarios de consultas, subsidios, proyectos de investigación, etc.

Dicha información será mantenida en reserva e influirá en la aceptación o rechazo del trabajo.

El modelo de la misma está a disposición de los autores luego de la presentación del material.

En caso de ser aceptado el trabajo para su publicación, dicha información se comunicará bajo este título.

2.1.7 Referencias Las citas bibliográficas deberán remitirse en hoja aparte, a doble espacio y numeradas en forma consecutiva según aparecen en el texto (texto referenciado). Las referencias citadas en las tablas o figuras deberán ser numeradas según su secuencia en el manuscrito.

La certeza de las referencias citadas son responsabilidad del autor.

La referencia debe ser verificada con la fuente original.

Cite todos los autores, no utilice “et al” o “y col”.

Citas “en prensa” pueden aceptarse siempre que las mismas hayan sido aceptadas para su publicación, y el nombre de la revista o libro o editor debe ser incluido.

2.1.7.1 Citas Bibliográficas El estilo de las citas debe ser el del Index Medicus (autores, nombre del trabajo, nombre de la publicación que hace referencia, año seguido de punto y coma, volumen seguido de dos puntos y finalmente el número de la primera y última página del trabajo). Ejemplo: Morris SA, Tanowitz HB, Wittner M, Bilezikian JP. Pathophysiological insights into the cardiomyopathy of Chagas’ disease. Circulation 1992; 82: 1900 -•1909.

2.1.7.2 Libros: Para referencias de libros se deberá nombrar a todos los autores o editores si son seis o menos; cuando son siete o más se nombrarán los primeros seis y luego se agregará “y col.”

2.1.7.2.1 Libro de un solo autor En caso de ser un libro de un solo autor: nombre del autor, título, edición, ciudad, editorial, año: página inicial – página final. Por ej.: Lee ET. Statistical methods for survival data analysis. 2nd ed. New York: John Wiley, 1989:162-75.

2.1.7.2.2 Capítulo de un libro En caso de ser un capítulo de un libro: nombre de autores, título del capítulo, nombre de los autores del libro, edición, ciudad, editorial, año: página inicial – página final. Por ej.: Bleichrodt N, Escobar del Rey F, Morreale de Escobar G, Garcia I, Rubio C. Iodine deficiency: implications for mental and psychomotor development in children. In: DeLong GR, Robbins J, Condliffe PG, edI. Iodine and the brain. New York: Plenum Press, 1989:269-87.

2.1.7.2.3 Editor En caso de ser un editor: Rinck P, Petersen, Muller R. Introducción a la resonancia magnética nuclear biomédica. Editorial Canejo, Buenos Aires, 1986.

2.1.7.3 Comunicaciones personales, manuscritos en preparación o datos no publicados: No deberán citarse comunicaciones personales, manuscritos en preparación o datos no publicados. Si dicha información es relevante deberá incluirse en el texto.

2.1.7.4 Abstracts Cuando se citen abstracts deberá figurar en la referencia “Abstract” entre paréntesis. Cuando se citen cartas, deberá figurar “carta” o “letter” entre paréntesis, de acuerdo con idioma en el que la cita figure.

2.1.8 Tablas Las tablas se enviarán en hoja aparte (cada tabla en una página diferente) a doble espacio, con título para cada una de ellas.

Las tablas preparadas en Excel (.xls) deben estar insertadas en el texto del documento.

Los números y símbolos deberán ser lo suficientemente grandes y claros como para que sean legibles después dé realizar la reducción necesaria para su publicación. Si correspondiesen comentarios para las mismas, deberán incluirse en hoja aparte a doble espacio.

2.1.8.1 Numeración La numeración de las tablas debe ser en números arábigos, seguidas de un espacio y de un breve título.

2.1.8.2 Encabezamiento Las columnas y/o filas deben contar con el respectivo encabezamiento.

2.1.8.3 Tipografía Utilice la misma tipografía en toda la tabla (texto y encabezamiento).

2.1.8.4 Abreviaturas Si existen abreviaturas o siglas, las mismas se deben aclaran al pie de la tabla.

2.1.8.5 Llamadas Indique las llamadas al pie de la tabla en el siguiente orden: *, †, ‡, §, ||, #, **.

2.1.9 Ilustraciones Las figuras se remitirán como archivos separados del texto principal, por ejemplo: “Fig.1.jpg”, o impresas en papel en blanco y negro o a colores y a su vez almacenadas electrónicamente (disquete, CD, etc.) en la extensión “.JPG” escaneadas a 300 DPI de tamaño real y guardadas en el programa de PC: PAINT que se halla en todas las PC. El reverso de cada figura deberá incluir su número de orden, nombre del primer autor y orientación adecuada (“este lado arriba”). Se enviarán los originales de las fotografías, en papel brillante en tamaño 10 cm x 15 cm, con los mismos datos en el reverso que las figuras. Si se utilizan fotografías de pacientes, los mismos no deberán ser identificables o se adjuntará un consentimiento escrito para su publicación. En caso de requerir figuras o fotografías en colores, el costo de la inclusión de las mismas estará a cargo del autor.

No se aceptaran para su publicación ilustraciones y figuras en POWER POINT (.ppt); WORD (.doc); OBJECTO LINKING AND EMBEDDING (OLE), BITMAP (.bmp), PICT (.pict), EXCEL (.xls), PHOTOSHOP (.psd), CANVAS (.cnv), COREL DRAW (.cdr), y archi-

vos PDF bloqueados o encriptados.

2.1.9.1 Leyendas Las leyendas para las ilustraciones se enviarán en hoja aparte, a doble espacio y no deberán incluirse en las ilustraciones.

2.1.9.2 Encabezados Evite los encabezados en la figura. Los encabezados deben figurar en la leyenda.

2.1.9.3 Trazos Evite los trazos delgados en las figuras, su reproducción resulta dificultosa.

2.1.9.4 Escala Proporcione una escala en la fotografía cuando sea necesaria su comparación con el tamaño normal.

3 COMUNICACIONES BREVES Entran dentro de esta categoría aquellos trabajos de investigación cuyos resultados sean de interés y puedan ser expresados brevemente. La información brindada no debe ser preliminar. La estructura será la misma que la descripta para “Artículo Original”.

4 EDITORIALES Serán solicitados únicamente por el Comité Editor. Tendrán título y texto con las características de monografía. El nombre del autor, la institución a la que pertenece y los cargos que ostenta figurarán al final del manuscrito.

5 REVISIONES DE TEMAS DE ACTUALIDAD Serán solicitadas por el Comité Editor. Tendrán título y texto con las características de monografía. Tanto el texto como las citas bibliográficas podrán ser extensos. El nombre del autor, la institución a la que pertenece y los cargos que ostenta figurarán al final del manuscrito.

6 NOTAS SOBRE TEMAS DE ACTUALIDAD Serán solicitadas por el Comité Editor. Serán presentaciones breves sobre temas de interés.

Tendrán título y texto con las características de Monografía. Podrá incluir tablas, figuras y citas bibliográficas. El nombre del autor, la institución a la que pertenece y los cargos que ostenta figurarán al final del manuscrito.

7 CARTAS AL EDITOR Deberán ser tipeadas a doble espacio y no deberán exceder las 600 palabras. Si la carta es aceptada para su publicación, una copia de la misma será enviada al autor del artículo original al cual la carta hace referencia. El autor de dicho trabajo tendrá derecho a réplica bajo la forma de carta que será publicada concomitantemente.

8 REVISION DE MANUSCRITOS Todas las revisiones deben ser recibidas dentro de los 90 días. Si su revisión no es recibida en el período mencionado, el manuscrito será considerado nuevamente como “de novo”.

Por favor, nombre cada revisión utilizando en numero de su manuscrito seguido de /R1, /R2, /R3, etc.

En la respuesta escrita de sus revisores, por favor envíe su comentario sobre el exacto número de página, párrafo y línea del manuscrito.

Check List - Carta de presentación - Título y autores - Resúmenes y palabras clave - Texto - Agradecimiento - Recursos/Subsidios - Conflicto de intereses - Referencias - Leyendas de figuras - Tablas - Figuras

Av. Córdoba 1345, 9º Piso, C1055AAD, Buenos Aires Teléfono 011-4813-9620 Fax 011-4815-1426 www.cardiolab.com.ar

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