Rev Mex Neuroci 2015;16(6):1-78 by Salvador Orozco

Noviembre-Diciembre Volumen 16, Año 2015 Número 6

Revista Mexicana de

Neurociencia

Revista Mexicana de Neurociencia 2015; 16(6): 1-78

Publicación oficial de la Academia Mexicana de Neurología A.C.

Órgano Oﬁcial de Difusión de la AMN

www.revmexneuroci.com / ISSN 1665-5044

Academia Mexicana de Neurología, A.C.

Contribución Original. Neurocisticercosis Inactiva en una Muestra de Tomografías de Cráneo

Contribución Original Guillermo A. Navarro-Arenas1, Emmanuel Palomera-Tejeda1, Marco A. Batres-Padilla1, Gustavo J. Parra-Romero1, Gerardo M. Figueroa-Sánchez2, Jorge E. Alvarado-Aguilar2, José L. Ruiz-Sandoval1,3

Departamento de Neurología, Hospital Civil de Guadalajara “Fray Antonio Alcalde”. Guadalajara, México. 2 Departamento de Radiología e Imagen. Hospital Civil de Guadalajara “Fray Antonio Alcalde”. Guadalajara, México. 3 Departamento de Neurociencias, Centro Universitario de Ciencias de la Salud (CUCS), Universidad de Guadalajara, Guadalajara, México. 1

Neurocisticercosis inactiva en una muestra de tomografías de cráneo: Nueva evidencia sobre un problema de salud pública decreciente? Inactive neurocysticercosis in a CT scan sample: New evidence on a decreasing public health issue?

Resumen Introducción: La Neurocisticercosis (NCC) es la principal infección

parasitaria del Sistema Nervioso Central (SNC). En los últimos años en México, y por estimaciones cuasi-anecdóticas, se ha propuesto una reducción en la prevalencia de esta neuroinfestación.

Objetivo: Conocer la frecuencia de la NCC calcificada en pacientes

que acuden a un hospital de referencia de la región centro-occidente del país.

Métodos:

Pacientes de cualquier edad y género, a quienes por cualquier motivo de consulta se les haya realizado una tomografía de cráneo simple (TAC) en la cual existiera evidencia altamente sugestiva de NCC calcificada.

Resultados: Un total de 1218 pacientes consecutivos con TAC de

Palabras clave. Calcificaciones cerebrales, México, Neurocisticercosis, Prevalencia, Tomografía craneal.

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cráneo fueron incluídos en un período de seis meses. La prevalencia de calcificaciones compatibles con NCC fue de 6.8% (83 pacientes). La media de la edad de los casos fue de 57 años (DE 18.3); 54 casos (65%) tuvieron una edad mayor a los 50 años. La edad de los sujetos se asoció fuertemente a la presencia de calcificaciones por NCC (p <0.001, χ2 de tendencia lineal). Hubo un incremento significativo en la prevalencia de casos en la sexta década de la vida comparada con la muestra general (OR=2.29: 95% IC 1.32-4.00, p 0.003), la misma tendencia fue observada en la séptima (OR=2.08: 95% IC 1.113.90, p 0.02), octava (OR=2.14: 95% IC 1.11-4.10, p 0.019) y novena (OR=3.93: 95% IC 1.81-8.51, p <0.001) décadas respectivamente. Conclusiones: La frecuencia de NCC inactiva se encuentra dentro de los rangos esperados para nuestra población, sin embargo, el patrón de distribución etario hace suponer una menor incidencia de NCC en México.

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Contribución Original. Neurocisticercosis Inactiva en una Muestra de Tomografías de Cráneo

Abstract Objective: To determine the frequency of calcified (Neurocysticercosis) NCC in patients treated in a referral hospital in the west of Mexico.

Methods:

We analyzed a series of computed tomography (CT) scans of the brain from patients, regardless of any diagnosis, age or gender, searching for suggestive evidence of calcified NCC.

Results:

A sample of 1218 consecutive brain CT scans was obtained in a six-month period. The prevalence of suggestive NCC calcifications was 6.8% (83 patients). The mean age of cases was 57 years (SD 18.3), 54 cases (65%) were found on patients over 50 years. Subject age was strongly associated with NCC calcifications (p <0.001, χ2 for linear trend). There was a significant increase in the prevalence of cases from the sixth decade of

life compared with the general sample (OR=2.29: 95% CI 1.32-4.00, p 0.003). The same tendency was observed in the seventh (OR=2.08: 95% CI 1.113.90, p 0.02), eighth (OR=2.14: 95% CI 1.11-4.10, p 0.019) and ninth (OR=3.93: 95% CI 1.81-8.51, p <0.001) decades respectively.

Conclusion: The frequency of inactive NCC falls

within expected ranges for our population, however, the age distribution pattern suggests a lower incidence of NCC in Mexico.

Keywords Embolization, endovascular treatment, intracranial aneurysms, ruptured aneurysm, subarachnoid hemorrhage.

Correspondencia: José L. Ruiz-Sandoval, Servicio de Neurología. Hospital Civil de Guadalajara “Fray Antonio Alcalde”. Hospital 278. Guadalajara, Jalisco; México. Código postal: 44280. Teléfono: 52 (33) 39424400 ext. 44437, Fax: 52 (33) 3641-8666 E-mail: jorulej-1nj@prodigy.net.mx

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Contribución Original. Neurocisticercosis Inactiva en una Muestra de Tomografías de Cráneo

Introducción La Neurocisticercosis (NCC), principal infección parasitaria del Sistema Nervioso Central (SNC), es causada por el estado larvario de Taenia solium.1, 2 En áreas endémicas la prevalencia oscila entre 0.8 y 9% dependiendo del tipo de estudio y los criterios de inclusión.3-6 En las últimas décadas, en México, el mejoramiento de las medidas de salud preventivas e infraestructura sanitaria ha ocasionado un decremento en las enfermedades infecciosas.7 Esta tendencia podría impactar en la prevalencia de infecciones parasitarias como la NCC. En el presente estudio, analizamos una serie consecutiva de tomografías de cráneo (TAC) pertenecientes a sujetos de todas las edades sin importar el diagnóstico de sospecha. Nosotros hipotetizamos una frecuencia actual menor de NCC en nuestra práctica clínica por medio de esta aproximación epidemiológica indirecta.

Materiales y métodos Este estudio fue realizado en el Hospital Civil de Guadalajara “Fray Antonio Alcalde”, un hospital público de referencia de tercer nivel al cual asisten pacientes de la región centro-occidente del país. Una serie consecutiva de tomografías de cráneo realizadas a pacientes hospitalizados y ambulatorios fueron analizadas en archivo DICOM utilizando Osirix MD®. Las TAC de cráneo fueron obtenidas con un tomógrafo Siemens Somatom® Definition AS de 64 cortes, durante los primeros seis meses del año 2013. Las calcificaciones cerebrales consideradas fueron aquellas compatibles con NCC inactiva1, excluyendo otros patrones tales como las relacionadas con la edad, fisiológicas, genéticas, congénitas, metabólicas, endócrinas, neoplásicas,

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vasculares y otras causas infecciosas. Fueron excluidos los casos cuyas tomografías estuvieran muy artefactuadas o existieran otros contextos técnicos que impidieran su correcta interpretación. Cuando un paciente contaba con múltiples tomografías, para propósitos del presente análisis se consideró únicamente la primera de ellas. Otras características clínicas o demográficas, diferentes a la edad y el género, no fueron obtenidas. El análisis estadístico fue realizado con IBM SPSS Statistics® 22. La significancia fue evaluada utilizando la prueba de χ2 e IC. Las diferencias fueron consideradas significativas cuando p <0.05. El Comité de Ética Local Institucional aprobó el estudio.

Resultados Analizamos 1218 tomografías, 56% de hombres (678). La edad promedio fue de 39 años (DE 22.6) con un rango desde los 0 hasta los 108 años. Las tomografías de pacientes con edad igual o mayor a 50 años fueron 391, mientras que 218 correspondieron a menores de 18 años (pacientes pediátricos). La prevalencia de calcificaciones por NCC fue de 6.8% (83 pacientes), 55% hombres. La media de la edad de los casos fue de 57 años (DE 18.3), 54 (65%) fueron pacientes con edad igual o mayor a 50 años y dos fueron pediátricos (2.4%). La edad de los sujetos estuvo fuertemente asociada a la presencia de calcificaciones por NCC (p <0.001, prueba de χ2 de tendencia lineal). Hubo un incremento significativo en la prevalencia de los casos a partir de la sexta década comparado con la muestra completa (OR=2.29: 95% IC 1.324.00, p 0.003). La misma tendencia fue observada en la séptima (OR=2.08: 95% IC 1.11-3.90, p 0.02), octava (OR=2.14: 95% IC 1.11-4.10, p 0.019) y novena (OR=3.93: 95% IC 1.81-8.51, p <0.001) décadas de la vida (Figura).

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Contribución Original. Neurocisticercosis Inactiva en una Muestra de Tomografías de Cráneo

250

Calciﬁcación por NCC Sin Calciﬁcación por NCC

Discusión

Frecuencia, n

200

150

* Las cifras al lado de las barras indican el porcentaje de casos con NCC calciﬁcada respecto del grupo etario

100

0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90-99 100-109

Grupo etario

Figura. Calcificaciones por NCC de acuerdo al grupo etario. La edad del sujeto y la presencia de calcificaciones por NCC se encuentran fuertemente asociadas (p <0.001, χ2 de tendencia lineal). El hallazgo de calcificación cerebral única, ocurrió en 56 casos (68%); estas calcificaciones fueron localizadas principalmente en los lóbulos frontal (38%) y temporal (29%). Los lóbulos occipital, parietal e insular mostraron proporciones más bajas (16%, 9% y 6% respectivamente). No hubo diferencias entre los hemisferios izquierdo y derecho. Sólo se encontró un caso de calcificación infratentorial. En 27 pacientes (32%), se observaron calcificaciones múltiples, predominando la localización multilobar. Tanto las calcificaciones únicas como las múltiples no mostraron diferencia respecto a la edad y el género. Se observaron válvulas de derivación ventrículo-peritoneal funcionales en 3 casos (4%), posiblemente relacionadas a hidrocefalia previa ocasionada por NCC intraventricular o subaracnoidea. Remarcablemente, en la muestra completa de tomografías, sólo un caso mostró una lesión sugestiva de NCC activa (0.08%).

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De diez años a la fecha se ha propuesto de manera consistente -basado muchas veces en observaciones o estimaciones anecdóticas- un descenso en la prevalencia de NCC en áreas endémicas de América Latina, tanto en centros urbanos como a nivel rural.9 La frecuencia de calificaciones por NCC encontrada en nuestra serie (6.8%), concuerda con reportes previos de escenarios latinoamericanos.3-6 Este dato pudiera parecer inconsecuente, sin embargo, existen otros hallazgos que sugieren indirectamente un descenso en la incidencia de la NCC en México, siendo el más importante el patrón de distribución etario de las calcificaciones por NCC. El promedio de edad encontrado es una o dos décadas mayor al de los reportes previos, el cual oscila entre los 36 y los 43 años.3, 4 Más aún, encontramos una fuerte asociación entre la edad igual o mayor a 50 años y las calcificaciones por NCC. Debido a que los reportes previos difieren en el diseño muestra y objetivos con el presente estudio, es probable que el hallazgo relativo a las diferencias en la distribución de la prevalencia de NCC entre grupos etarios no haya sido suficientemente analizado.4, 5 Otra observación que secundariamente puede apoyar nuestra hipótesis es el haber encontrado únicamente un caso con NCC activa y en pacientes pediátricos sólo dos casos con NCC inactiva. Finalmente, el afortunado descenso propuesto en la prevalencia de NCC en nuestro medio y en otros países en vías de desarrollo sea principalmente explicado por los cambios mayores en políticas de salud que han ocurrido en años recientes, particularmente en áreas marginadas.8, 9 Estamos conscientes de las limitaciones en el diseño del presente estudio, no podemos negar que los pacientes jóvenes han estado menos expuestos

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al parásito y ello puede representar un sesgo. Asimismo, es posible que la mayor prevalencia de calcificaciones por NCC en pacientes mayores sea debida al proceso de involución del parásito, el cual eventualmente se calcifica con el paso del tiempo. Nuestra observación hace necesario un estudio con diseño epidemiológico más robusto que confirme el decremento de la NCC en nuestro medio.

Declaración de conflictos de interés

Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes.

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Fuentes de financiamiento

No existieron fuentes de financiamiento para la realización de este estudio científico

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Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

Del Brutto OH, Rajshekhar V, White AC Jr, Tsang VC, Nash TE, Takayanagui OM, et al. Proposed diagnostic criteria for neurocysticercosis. Neurology 2001; 57: 177-83. Alarcon F. [Neurocysticercosis: its aetiopathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and treatment]. Rev Neurol 2006; 43 (Supl. 1): s93-100. de Almeida SM, Torres LF. Neurocysticercosis--retrospective study of autopsy reports, a 17-year experience. J Community Health 2011; 36: 698–702. Fleury A, Gomez T, Alvarez I, Meza D, Huerta M, Chavarria A, et al. High prevalence of calcified silent neurocysticercosis in a rural village of Mexico. Neuroepidemiology 2003; 22: 139-45. Larralde C, Padilla A, Hernandez M, Govezensky T, Sciutto E, Gutiérrez G, et al. [Seroepidemiology of cysticercosis in Mexico]. Salud Publica Mex 1992; 34: 197-210. Velásquez-Pérez L, Cruz-Olano JL, Juárez-Olivera SG. Neurocisticercosis: algunos aspectos epidemiológicos de los casos diagnosticados en el Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía. 1995-2001. Rev Mex Neuroci 2004; 5(5):426-433. Sotelo J. Neurocysticercosis: eradication of cysticercosis is an attainable goal. BMJ 2003; 326: 511-2. Flisser A, Correa D. Neurocysticercosis may no longer be a public health problem in Mexico. PLoS Negl Trop Dis 2010; 4: e831. Del Brutto OH. Neurocysticercosis: new thoughts on controversial issues. Curr Opin Neurol 2013; 26: 289–94.

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Contribución Original. Funcionamiento cognitivo en el adulto mayor

Contribución Original 1

Paredes-Arturo Yenny, Yarce-Pinzón Eunice,1 Rosero-Otero Mildred,1 Rosas-Estrada Giovana1

Universidad Mariana; Pasto, Colombia.

Factores sociodemográficos relacionados con el funcionamiento cognitivo en el adulto mayor Sociodemographic factors associated with cognitive functioning in the elderly

Resumen Introducción:

La literatura refiere que los aspectos sociodemográficos son factores de gran relevancia cuando se estudia el componente cognitivo en el adulto mayor.

Objetivo:

Determinar la asociación de los factores sociodemográficos en el desempeño cognitivo de un grupo de adultos mayores.

Métodos:

El estudio es de carácter cuantitativo, con un nivel descriptivo y correlacional. La población estuvo conformad por 426 adultos mayores; el tipo de muestreo fue no probabilístico, a conveniencia y por cuotas (en cada comuna) estratificado por edad y sexo. Para la evaluación se aplicó una encuesta sociodemográfica y la escala de rastreo Minimental para valorar el nivel cognitivo.

Resultados:

La población presenta un perfil sociodemográfico cuyas características confluyen hacia una mayor prevalencia respecto al género femenino; pertenecen a un estrato socioeconómico de categoría uno y dos; su nivel de escolaridad es bajo y se desempeñan en oficios no cualificados. En relación con la clasificación clínica de la escala de rastreo Minimental un promedio mayor de sujetos se ubica en la categoría de normalidad. Finalmente los factores sociodemográficos que presentaron una relación significativa en función del componente cognitivo fueron edad y escolaridad.

Palabras clave. Adulto mayor, cognición, factores sociodemográficos, minimental

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Conclusiones:

Las variables sociodemográficas de mayor influencia, respecto al desempeño cognitivo en el envejecimiento normal son edad y escolaridad; esta última fue determinante para la clasificación clínica en la escala de rastreo Minimental.

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Contribuciรณn Original. Funcionamiento cognitivo en el adulto mayor

Abstract Introduction:

The literature reports that the sociodemographic factors are of great importance when studying the cognitive component in the elderly.

Objective: To determine the association of sociodemographic factors on cognitive performance in a group of older adults. Methods:

This is an observational, quantitative study. The sample was composed of 426 elders. The type of sampling was non probabilistic, as per convenience and quotas (in each commune) stratified by age and sex. It was applied a demographic survey and the mini-mental state examination (MMSE) to assess the cognitive level.

Results: The population presented a demographic

profile whose characteristics converge towards greater prevalence for the female gender and

socioeconomic status belonging to a category one and two. By using the MMSE, a significant proportion of patients can be located in the category of normal performance. Sociodemographic factors that showed a significant relationship with cognitive performance were age and education.

Conclusions:

The most influential sociodemographic variables with respect to cognitive performance in normal aging are age and education; the latter was decisive for clinical classification with respect to MMSE performance.

Keywords Cognition, elderly, mini-mental state examination, sociodemographic factors.

Correspondencia: Yenny Vicky Paredes Arturo. Correo electrรณnico: yenny28_3@hotmail.com

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Contribución Original. Funcionamiento cognitivo en el adulto mayor

Introducción

Métodos

La población actual de adulto mayor en Colombia se ha incrementado significativamente cada año y se estima que para el 2050 habrá 15 millones de personas atravesando por esta etapa de la vida; este envejecimiento poblacional es en sí mismo un fenómeno multidimensional con consecuencias económicas, sociales, políticas y del sector salud, representando uno de los mayores desafíos para el mundo actual.1 En este sentido, abordar el estudio del envejecimiento conlleva necesariamente el intentar conocer una gran cantidad de variables, entre las cuales se encuentran las condiciones sociodemográficas, estas parecen ser clave en la comprensión de muchos de los cambios específicos presentes en este periodo de vida;2-3 al respecto aspectos como la edad, educación y género, son predictores en el estudio del componente cognitivo, el cual se puede asumir en función de dos directrices la primera como un factor protector en el envejecimiento y la segunda como desencadenante de posibles patológicas entre ellas el deterioro cognitivo y demencia.4-5

Estudio de carácter cuantitativo, no experimental, de nivel descriptivo. El riesgo de este estudió fue clasificado como mínimo, pues implicó la aplicación de una prueba psicológica sin manipular la conducta del sujeto, de acuerdo con el Artículo 11, de la Resolución 008430 de 1993.13 Para el desarrollo de la presente investigación se consideraron aspectos relacionados con el manejo ético del instrumento y de los resultados de la investigación; además se consideró el consentimiento informado por parte de la institución y padres de familia o acudientes del menor.

Al estudio del envejecimiento cognitivo normal se han focalizado numerosas investigaciones, generando una cantidad ingente de resultados heterogéneos, e incluso contradictorios en algunos casos;6 no obstante una de las características más notables de estos referentes se relaciona con la variabilidad en el funcionamiento cognitivo, explicada posiblemente por la influencia de las condiciones sociodemográficas,7-8 sin embargó a pesar de su importancia todavía no se ha podido establecer relaciones causales, entre ellas.9 De este modo, aunque muchos planteamientos brindan información acerca de los factores sociodemográficos, pocos indagan los efectos de esta sobre la cognición en el envejecimiento normal.10-11 Dichas variables parecen explicar la presencia de implicaciones cognitivas en el adulto mayor; por tanto más que una entidad estática e inmodificable el rendimiento cognitivo se constituye en un proceso dinámico sobre el que es posible influir.12

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La población se constituyó por un grupo de ancianos de 60 años de la zona urbana de la ciudad San Juan de Pasto, para el tamaño de la muestra, se consideraron los datos del Censo DANE14 y su estimación para el año 2013, sobre la población adulto mayor de la ciudad de San Juan de Pasto, con un nivel de confiabilidad del 95% y un error máximo de muestreo el 5%, lo cual correspondió a 382 personas, este valor se ajustó con un factor de no respuesta del 11% obteniéndose 426 unidades; el tipo de muestreo fue no probabilístico, a conveniencia y por cuotas (en cada comuna) estratificado por edad y sexo. La investigación se inició en marzo de 2013 y finalizó en abril de 2014; se realizó por fases, en un primer momento se programaron diferentes reuniones con los líderes para sensibilizarlos de la importancia de la investigación para los adultos mayores y motivarlos a su vez para la participación activa en este proceso, el trabajo de campo se desarrolló en once jornadas en cada una de las comunas de la ciudad contando con la colaboración de los líderes comunitarios quienes citaban a los adultos mayores el día y hora establecidos. Los lugares para el desarrollo de esta actividad fueron colegios, salones comunales, canchas deportivas, parroquias y auditorios. De esta manera, una vez llegaban los adultos mayores a los sitios de valoración, en primer lugar se les hacía firmar el consentimiento informado, luego se aplicaba la

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Contribución Original. Funcionamiento cognitivo en el adulto mayor

encuesta y la escala de rastreo a la población de estudio. La técnica utilizada fue la encuesta y una escala de rastreo para medir el nivel cognitivo. En relación con los criterios de inclusión se tuvo en cuenta la edad, mayor de 60 años y la firma de consentimiento informado; los criterios de exclusión se determinaron a partir de la no firma del consentimiento informado y cualquier condición que interfiera en la aplicación de la encuesta sociodemográfica y escala de rastreo cognitiva. La escala de rastreo Minimental se aplicó a un total de 426 adultos mayores. De acuerdo a la edad se determinó la muestra en cinco grupos etáreos. Con el fin de establecer los puntos de corte de la escala, se estableció la categoría grado de escolaridad a saber: (0-5); (6-12) y más de 12 años de estudios. Finalmente para el análisis de las correlaciones se tuvo en cuenta la variable nivel de escolaridad determinada así: ninguno, primaria, secundaria y universidad. Mini Examen del Estado Mental- Minimental (MMSE): Instrumento práctico para valorar el estado cognitivo es ampliamente utilizado por su rapidez y facilidad en la puntuación para la detección de deterioro cognitivo global. Tiene subítems dirigidos a la memoria (pruebas de orientación temporal, espacial, fijación y recuerdo), la atención (deletreo de la palabra mundo al revés y sustracción serial de 7 a partir de 100), el lenguaje (denominación, comprensión, repetición y lectoescritura) y visoconstrucción; el puntaje total es de 30 puntos.15

Resultados El estudio se realizó con 426 adultos mayores de 60 años, residentes en la ciudad de San Juan de Pasto, cuyas características sociodemográficas mostradas en la tabla 1 se encuentra una mayor prevalencia del género femenino; respecto a la variable edad, el grupo que tiene mayor proporción se ubica entre el rango de 65 a 74 años. A nivel del aspecto estado civil la mayoría de los sujetos se encuentran, en la categoría casado y viudo respectivamente; en función del factor socioeconómico prevalece el nivel uno y dos. De igual manera, se determina la variable estudios realizados con un mayor porcentaje en primaria; en relación con la categoría ocupación prevalece en gran medida oficios varios y vida en el hogar. Respecto a la clasificación clínica resultado de la aplicación del Minimental expresado en la Tabla 2, se puede evidenciar un promedio mayor de sujetos en la categoría de normalidad y un 14,8% de la población se ubicó en la clasificación deterioro Cognitivo. Como resultado de la correlación de variables sociodemográficas y puntaje Minimental, según la tabla 3, se determinan relaciones estadísticamente significativas entre los puntajes del Minimental respecto variables demográficas de edad (p <0,001) y nivel educativo (p <0,000).

Análisis Estadístico

Se diseñó una base de datos en el programa Microsoft Office Excel, en el cual se definieron los puntajes de correspondiente a la escala de rastreo y demás variables; el análisis estadístico se realizó en el programa SPSS versión 19. Para establecer las significancias de las variables de estudio, se aplicó una p < 0.05 utilizándose proporciones de un intervalo de confianza del 95%.

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Contribución Original. Funcionamiento cognitivo en el adulto mayor

VARIABLE Sexo Mujer Hombre Edad 60 – 64 65 – 69 70 – 74 75 – 79 80 o más Estado civil Soltero Casado Viudo Separado Unión libre Estrato Socioeconómico Cero Uno Dos Tres Cuatro Cinco Estudios Realizados No sabe leer/ escribir Solo sabe leer y escribir Primaria Secundaria Técnico Pregrado Postgrado Ocupación Agricultura Comercio Educación Hogar Oﬁcios varios TOTAL

NÚM.

263 163

61.7 38.3

68 99 97 63 78

16.8 24.4 24.0 15.6 19.3

78 196 104 30 18

18.3 46.0 24.4 7.0 4.2

2 184 144 67 9 7

0.5 44.6 34.9 16.2 2.2 1.7

69 46 238 49 6 10 4

16.4 10.9 56.4 11.6 1.4 2.4 0.9

58 44 14 124 180 426

13.6 10.3 3.2 29.1 42.2 100

MEDIA

DESVIACIÓN TÍPICA

MÍNIMO

MÁXIMO

72.11

7.360

Tabla 1. Características Sociodemográficas.

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Minimental

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Clasiﬁcación Normal Deterioro Cognitivo

N. 289 63

No.% 67,8% 14,8%

Media

D. Típica

Mínimo

Máximo

Tabla 2. Estadísticos descriptivos Clasificación clínica Minimental.

Con Deterioro Variables Sexo Estado civil

Situación laboral actual

Estrato Socioeconómico

grupos de edad

Nivel educativo

Mujer Hombre Soltero Casado Viudo Separado/divorciado Unión libre Empleado Independiente Pensionado Jubilado Hogar Bajo Medio Alto 60-64 65-69 70-74 75-79 80 o + Ninguno Primaria Secundaria Universitaria

Normal

38 13 16 22 19 4 2 4 11 2 2 44 49 7 2 9 5 18 10 21 33 23 5 2

16.3% 21.3% 23.5% 13.4% 22.9% 16.0% 16.7% 33.3% 15.5% 5.9% 14.3% 20.0% 18.0% 11.1% 33.3% 15.5% 5.7% 20.7% 18.2% 32.8% 37.1% 11.4% 11.9% 10.5%

195 48 52 142 64 21 10 8 60 32 12 176 223 56 4 49 83 69 45 43 56 179 37 17

83.7% 78.7% 76.5% 86.6% 77.1% 84.0% 83.3% 66.7% 84.5% 94.1% 85.7% 80.0% 82.0% 88.9% 66.7% 84.5% 94.3% 79.3% 81.8% 67.2% 62.9% 88.6% 88.1% 89.5%

p valor .358 0.268

0.175

0.237

0.001*

<0.001**

Tabla 3. Correlación variables sociodemográficas y Puntaje Minimental.

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Contribución Original. Funcionamiento cognitivo en el adulto mayor

Discusión Los adultos mayores de la ciudad de San Juan de Pasto, presentan un perfil sociodemográfico similar a los descritos por algunos referentes teóricos,16 cuyas características más importantes confluyen hacia una mayor prevalencia respecto al género femenino, lo anterior hace alusión al fenómeno de feminización del envejecimiento. Por otro lado en relación con el estrato socioeconómico la mayoría de la población pertenece al nivel uno y dos; en función de la variable escolaridad predomina el nivel de primaria y se desempeñan en oficios no cualificados, obteniendo así ingresos ocasionales.17 En este sentido, es controversial el papel de las variables sociodemográficas en correlación con el desempeño cognitivo, numerosos estudios han demostrado una relación inversa, debido a la gran cantidad de sesgos por la dependencia de estos factores respecto a los test de cribado.18-19 En consecuencia nuestro estudio también presenta la limitación, derivada del empleo de puntos de corte diferentes en el Minimental según el nivel educativo. Por ello, el efecto de estas variables como factores asociados al nivel cognitivo puede estar atenuado; no obstante el trabajo presenta que la edad y nivel educativo son las variables sociodemográficas más significativas relacionadas con el factor cognitivo, determinando así que el puntaje del Minimental es sensible respecto a la variable edad y escolaridad.20-21 De esta manera, la variable sociodemográfica edad, tal y como lo señalan la mayoría de estudios, interviene de manera significativa, en el componente cognitivo a medida que se incrementan sus rangos. En general, los resultados de los análisis realizados acerca de las diferencias entre los grupos de edad señalan que, en individuos mayores con un envejecimiento normal, la edad ejerce una influencia mayor sobre el desempeño cognitivo; 22 al respecto se destaca, como esta variable ha sido descrita como un factor de riesgo para la aparición de patologías de orden mental. En este estudio, los resultados con la escala Minimental revelan una incidencia menor de compromiso cognitivo en la población adulta mayor, lo anterior se explica a partir de la

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modificación de los puntos de corte de la escala teniendo en cuenta la variable escolaridad; sin embargo, es necesario señalar que los casos con deterioro cognitivo se incrementan con el aumento en los rangos de edad.23 En este sentido, los efectos significativos de la edad presentes en el estudio podrían estar reflejando, diferencias asociadas a las características generacionales de los grupos estudiados, respecto a este componente.24 Los factores moduladores que más atención han recibido en el estudio del envejecimiento cognitivo son el estado de salud general y algunas variables sociodemográficas, entre las que destaca la escolaridad, diversas investigaciones epidemiológicas muestran que un bajo nivel educativo se relaciona con un mayor riesgo de presentar déficits cognitivo.25-26 Existe un elevado consenso sobre el papel que el nivel educativo asume como factor protector del componente cognitivo asociado a la edad.27-28 La educación es uno de los mejores predictores tanto del deterioro cognitivo en la vejez como del curso de dicho deterioro durante los años de seguimiento.29 Los indicadores poblaciones mundiales muestran un incremento de enfermedades neurodegenerativas en aquellas poblaciones en donde los niveles educativos son muy bajos o existe un alto índice de analfabetismo.30 Nuestros resultados muestran similitud con los referentes planteados, presentando así una relación significativa entre estos dos componentes; por tanto, la escolaridad ha sido una variable ampliamente documentada en relación con la escala de rastreo Minimental, su importancia radicaría al parecer, por su influencia respecto a la puntuación global en dicha escala.31 De este modo, la edad avanzada y el bajo nivel de escolaridad se han asociado con pobre ejecución en el Minimental;31-32 no obstante, el problema de estos dos componentes radica en que las personas con puntos de corte tradicionales son mal clasificadas al considerarlas con deterioro cognitivo, lo cual influye en la especificidad de la prueba, como mencionan algunos referentes investigativos.34-35 Por consiguiente, aunque el panorama de resultados actuales señalan que los aspectos sociodemográficos tiene un importante

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Contribución Original. Funcionamiento cognitivo en el adulto mayor

papel modulador en el funcionamiento cognitivo del adulto mayor, éste tiende a ser variable y en algunos casos más puntuales, respecto a factores como la edad y escolaridad.36

Conclusión Las variables sociodemográficas de mayor influencia, respecto al desempeño cognitivo en el envejecimiento normal son la edad y escolaridad. Por tanto, la edad se constituye como uno de los principales factores de modificación cognitiva en el envejecimiento normal. Asimismo, la educación representa otro elemento de significativa influencia cuando se estudia el componente mental en el adulto mayor; además fue determinante en la clasificación clínica de la escala de rastreo utilizada.

Declaración de conflictos de interés

Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes.

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Fuentes de financiamiento

Este estudio fue financiado por la Universidad Mariana de la ciudad de Pasto, Colombia.

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Contribución Original. Funcionamiento cognitivo en el adulto mayor

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Contribución Original. Tamizaje visual en neonatos con potenciales evocados visuales

Contribución Original Dra. Rodríguez Blancas y Herrero María Cristina

Hospital de Zona/UMF8 “Gilberto Flores Izquierdo”, Ciudad de México

Tamizaje visual en neonatos mexicanos en consulta neuropediatrica por medio de potenciales evocados visuales Visual screening in Mexicans newborn in pediatric neurology clinic by means of visual evoked potentials

Resumen Introducción: El tamizaje visual es una estrategia para la detección temprana de disfunción visual severa infantil

Objetivo:

Obtener el tamizaje visual en neonatos mexicanos en consulta neuropediátrica por medio de potenciales evocados visuales.

Métodos: Se llevó a cabo un estudio longitudinal de apgar, semanas de gestación, peso al nacer, factores de riesgo pre y perinatales para disfunción visual severa en una población de 400 recién nacidos en un hospital de segundo nivel. Se realizó potencial evocado visual y TAC de cráneo. Resultados:

De los niños con disfunción visual severa 20 (11%) fueron femenino vs 9 (3.6%) masculino. La retinopatía del prematuro (RR: 13.143, IC 95%: 1.784-96.849), el peso al nacer <1700 g (n=3, 50%) (RR: 13.593, IC 95%: 2.617-70.583), la encefalomalacia quística (RR: 14.077, IC 95%: 3.329-59.525) y la 28 semana de gestación (RR: 7.978, IC 95%: 2.193-29.020), tuvieron un mayor riesgo de presentar disfunción visual severa.

Conclusión:

La discapacidad visual severa debe detectarse tempranamente por medio de potencial evocado visual y prevenirse con un buen control prenatal, óptima atención obstétrica y neonatal, asesoramiento genético para el adecuado y oportuno desarrollo de estos niños discapacitados y su familia.

Palabras clave. disfunción visual, potencial evocado visual, tamizaje visual, neonato

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Contribución Original. Tamizaje visual en neonatos con potenciales evocados visuales

Abstract Introduction:

Visual screening is an strategy for the early detection of infancy severe visual dysfunction.

Objetive:

To obtain the visual screening in Mexicans newborn in pediatric neurology clinic by means of visual evoked potential

Methods:

A longitudinal study was conducted in which Apgar, weeks of gestation, birth weight, and risk factors for pre and perinatal severe visual dysfunction were registered in a population of 400 infants in a second level hospital. Visual evoked potential and head CT were performed in all patients.

Results: Patients with retinopathy of prematurity

(RR: 13.143, 95% CI: 1784-96.849), birth weight

<1700 (n = 3, 50%) (RR: 13.593, 95% CI: 2,61770.583), cystic encephalomalacia (RR: 14.077, 95% CI: 3.329-59.525) and the 28th week of gestation (RR: 7.978, 95% CI: 29.020-2.193), had a greater risk of developing severe visual dysfunction.

Conclusion: Severe visual impairment should be

detected early by means of visual evoked potential and prevented with good prenatal control, optimal obstetric and neonatal care, genetic counseling for the proper and timely development of these disabled children and their families.

Keywords newborn, visual evoked potential, visual dysfunction, visual screening

Correspondencia: Dra. Rodríguez Blancas y Herrero María Cristina Neuropediatra Hospital de Zona/UMF8 “Gilberto Flores Izquierdo” Rio Magdalena 289, Tizapan San ángel, Delegación Álvaro Obregón Correo electrónico marie_blanch@ymail.com

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Introducción De acuerdo al INEGI la segunda discapacidad en México es la visual, la primera es la motriz. En el 2010 había 112, 336,568 habitantes en la República Mexicana de los cuales 4, 527,748 son discapacitados y 1, 292,201 son de tipo visual. El 80% del total mundial de casos de discapacidad visual se puede evitar o curar. 1 Se estima que la prevalencia de ceguera infantil en el mundo es de 1.4 millones de niños correspondiendo a las ¾ partes a países pobres y en vías de desarrollo. Las causas varían en los diferentes países, en América latina la causa principal es la retinopatía del prematuro, que ha llegado a constituir una verdadera epidemia de ceguera. 2 En México esta reportado que más del 40% de los niños menores de cinco años tienen ceguera secundaria a retinopatía del prematuro. 3 La deficiencia visual o ceguera de acuerdo a la OMS se define funcionalmente como la pérdida total o parcial del sentido de la vista La OMS estima 19 millones de niños con alguna discapacidad visual en el mundo, de los cuales muchos son latinoamericanos. Actualmente para esta organización la prevención de la ceguera en los niños es una de las 5 prioridades en el área de control de enfermedades. Para combatir la ceguera evitable la iniciativa mundial puso en marcha en 1999 el programa VISION 2020. 4,5 La prevención de la limitación ocular comienza por la detección temprana y oportuna de problemas visuales en el recién nacido. El tamizaje ocular debe ser realizado desde que el niño nace. Los periodos prenatal y perinatal son uno de los momentos más críticos de la vida, pues de lo que suceda en esa época dependerá en gran parte el desarrollo y evolución posteriores. En estas etapas es cuando aparecen las primeras deficiencias o limitaciones que posteriormente producirán una discapacidad.

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El desarrollo de la visión es un proceso de maduración de extraordinaria complejidad. Durante el desarrollo se producen cambios estructurales en ambos ojos coordinados con cambios en el SNC. El reflejo pupilar a la luz está presente a las 31 semanas de gestación, pero es difícilmente detectable en los primeros años de vida, debida a la miosis del recién nacido. 6 Las causas y riesgo de ceguera o baja visión neonatal son: En el embarazo: infecciones maternas, exposición a fármacos, farmacodependencia materna radiación, o traumatismos. 6 Hereditarias: enfermedades autosómicas y alteraciones cromosómicas: cataratas congénitas, glaucoma congénito, 6,7,8,9 amaurosis congénita de Leber, 6,Síndrome de Morsier, 6 nistagmus congénita. 10 Infecciones intrauterinas: rubéola, toxoplasma, citomegalovirus. 5,6,7,8 Perinatales: retinopatía del prematuro,11,12.13,14,15,16 asfixia perinatal,8,11 neuroinfección,7,8. retraso en el crecimiento intrauterino, distrés fetal, bradicardia, tinción de meconio, exposición al oxígeno6 ,16 ventilación mecánica prolongada, 8 gran prematurez,8 11 peso al nacer < 1500gr,8,11 hidrocefalia 8,17 leucomalacia periventricular y quística. 6,8,18 Los potenciales evocados visuales son un estudio neurofisiológico para estimar la continuidad de nervio óptico, el grado de mielinización, la integridad de la corteza visual, evaluando el grado de daño y el pronóstico en niños con lesiones estáticas o progresivas del sistema nervioso central. 11 Son un método sencillo no invasor de evaluación de la función visual que se utiliza ampliamente en niños para la detección temprana de la disfunción leve, moderada, severa.10,11,19,20 En los estudios de potenciales evocados visuales se identifican tres oscilaciones que nos interesan

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en la clínica. Un componente negativo inicial con latencia entre 60 a 80 ms denominada N75, un componente positivo principal con latencia entre 95 a 100 ms denominada P 100 y otra onda negativa lenta entre los 130 y 150ms denominada N145. La p 100, o primera positividad que ocurre en latencia alrededor de los 100 ms, es la más constante y útil en el estudio clínico. 11,20 Para la interpretación exacta de los potenciales evocados visuales es necesario considerar varios factores que pueden alterar temporalmente las características de las ondas de estos como la edad, el sexo, prematuridad, peso al nacer, hipoxia al nacer maduración viusal. 11,20 El objetivo de este estudio es obtener el tamizaje visual en neonatos mexicanos en consulta neuropediatrica por medio de potenciales evocados visuales.

Materiales y métodos Se realizó un estudio descriptivo, longitudinal, se incluyeron 400 recién nacidos de alto riesgo que acudieron a la consulta externa de neuropediatria en el periodo comprendido de enero 2007 a enero 2011 al Hospital General/UMF8 Dr. Gilberto Flores Izquierdo.

Se efectuó TAC de cráneo a los 3 meses de vida en el servicio de imagenología del hospital general/UMF8 Dr. Gilberto flores Izquierdo y la interpretación fue realizada por los médicos radiólogos de base. Se efectuaron potenciales evocados visuales a los 6 meses en la Unidad de Medicina Física del Sur siglo XXI del IMSS y fueron interpretados por las neurofisiologas de base de esa Unidad en sueño fisiológico sin sedación. Si estos presentaban anormalidad se repitieron al año de edad para corroborar el diagnóstico de disfunción visual severa. La estimulación temprana se inició al mes de vida de los niños en la Unidad de medicina física del sur del IMSS. Todos los padres firmaron carta de consentimiento informado. El análisis estadístico se realizó mediante el SPSS vs115. Se utilizó la prueba de Chi cuadrada de Pearson para comparar las variables cuantitativas y cualitativas respectivamente. El análisis de regresión logística fue utilizado para calcular el riesgo relativo y el intervalo de confianza para riesgo de disfunción visual severa diagnosticada por potencial evocado visual en relación con peso al nacer, semanas de gestación, factores de riesgo para disfunción visual severa pre y perinatales y patología cerebral por TAC de cráneo. Las diferencias se consideraron estadísticamente significativas cuando la p fue menor de 0.05

Se recabaron mediante un cuestionario los siguientes datos: sexo, calificación de apgar, peso al nacer, semanas de gestación, factores prenatales de disfunción visual severa: sufrimiento fetal agudo y crónico, infección materna, trauma materno, drogadicción materna, síndrome de aspiración meconial, radiación materna; causas perinatales de disfunción visual severa: hidrocefalia post hemorrágica, retinopatía del prematuro, sepsis, encefalopatía hipóxico isquémica, TORCH, malformaciones oculares, infecciones del sistema nervioso central, estrabismo; Patología diagnosticada por TAC de cráneo asociada a disfunción visual severa como: leucomalacia periventricular, poliquística , hidrocefalia, infarto cerebral, atrofia cortical. Revista Mexicana de Neurociencia

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Resultados El total de pacientes 29 (7.25%) presentaron disfunción visual severa, de ellos 20 (11%) de sexo femenino vs 9(3.6%) sexo masculino. En la calificación de apgar <4 tuvimos 12 (10.4%), P= 1.728, RR: 1.170, IC:( 804,3.714) El peso al nacer varió entre 1.000 gr y 3.000 gr. teniendo un total 22 (5.5%) menor 2.500gr.El peso al nacer de 1700gr 3 (50%) p<0.001, RR: 13.593, IC:( 2.617,70.583). Las semanas de gestación fluctuaron entre 28 y 38. Presentando 4(36.4%) p=<0.001, RR:7.978, IC:( 2.193,29.020) la 28 semana de gestación. De siete causas prenatales para disfunción visual severa

DATOS GÉNERO femenino masculino CALIFICACIÓN DE APGAR 8/9 5/7 <4 PESO AL NACER 1.000 gr 1.100 gr 1.200 gr 1.500 gr 1.700 gr 1.800 gr 2.000 gr 2.200 gr 2.300 gr 2.400 gr 2.500 gr 2.600 gr 2.800 gr 3.000 gr

la infección materna genitourinaria mostraron 4 (28.6%) p=<0.002, RR: 5.538, IC: (1.625-18.872). De ocho riesgos perinatales para disfunción visual severa tuvieron la retinopatía del prematuro 2(50%) p<0.001, RR: 13.143, IC:( 1.784-96.849). En lo referente a patología por imagen de la tomografía de cráneo simple en asociación a disfunción visual severa tuvimos la leucomalacia quística 4(50%, p=0.001 RR: 14.077, IC:( 3.329-59.525). (Tabla 1)

CASOS

IC 95%

20 9

11 3.6

.015 .013

2.568 .379

(1.170,5.638) (.167,.755)

6 11 12

5.3 6.5 10.4

.284 .520 1.728

.606 .777 1.170

(.241,1.525) (.359,1.679) (.804,3.714)

2 2 1 4 3 1 2 2 2 3 1 2 2 2

18.2 33.3 11.1 44.4 50 12.5 28.6 11.8 16.7 20 5.6 10.5 7.7 12.5

.173 .015 .677 .001 .001 .588 .033 .495 .221 .061 .749 .608 .969 .438

2.865 6.535 1.560 11.231 13.593 1.788 5.214 1.690 2.571 3.315 .716 1.483 1.030 1.816

(.590,13.905) (1.147,37.249) (.189,12.909) (2.843,44.359) (2.617,70.583) (.231,15.035) (.968,28.097) (368,7.766) (.537,12,312) (.882,12.461) (.092,5.573) (.326,6.747) (.231,4.583) (.393,8.394)

Tabla 1. Disfuncion visual severa en relacion género, apgar, peso al nacer, semanas de gestación, antecedentes pre-perinatales y tac de cráneo p,rr, ic de neonatos mexicanos

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DATOS SEMANAS DE GESTACIÓN 28 30 33 34 35 36 38 TOMOGRAFÍA DE CRÁNEO Leucomalacia quística Leucomalacia periventricular Hidrocefalia congénita Infarto cerebral Atroﬁa cortical ANTECEDENTES PRENATALES Sufrimiento Fetal agudo Sufrimiento Fetal crónico Infección materna Trauma materno Drogadicción materna Síndrome de Aspiración meconial Radiación materna ANTECEDENTES PERINATALES malformaciones oculares Retinopatía del prematuro Sepsis Encefalopatía Hipoxico isquémica TORCH hidrocefalia congénita Infección del SNC Estrabismo

CASOS

IC 95%

4 8 2 4 2 1 8

36.4 29.6 11.1 22.2 10.5 1.7 8.6

.001 .001 .552 .015 .608 .241 .645

7.978 6.718 1.580 3.912 1.483 .857 1.219

(2.193,29.020) (2.646,17.059) (.346,7.222) (1.202-,2.736) (.326,6.747) (.192,3.829) (.524,2.837)

4 8 4 1 10

50 26.7 21.2 4.5 6.8

.001 .001 .022 .385 .708

14.077 .5.752 3.641 .625 .806

(3.329,59.525) (2.300,14.387) (1.127,11.762) (.169,2.811) (.391,1.892)

4 10 4 4 2 4 1

3.4 7.1 28.6 10 .5 12.1 2.2

.049 .842 .002 .663 .01 .293 .154

.354 .923 5.538 1.397 .933 1.809 .255

(.121,1.039) (.420,2.036) (1.625,18.87) (.308,6.328) (.848,1.027) (.591,5.538) (034,1.922)

6 2 2 2 2 2 8 5

23.1 50 16.7 8.7 28.6 22.2 16.3 9.1

.002 .001 .221 .823 .033 .090 .012 .103

4.375 13.143 2.571 1.187 5.214 3.704 2.914 2.364

(1.607,11.912) (1.784,96.849) (.537,12.312) (.265,5.323) (.968,28.097) (.735,18.676) (1.220,6.978) (.816,6.848)

Tabla 1. Fuente: cuestionario de datos y reporte de potenciales evocados visual en consulta de neuropediatria del hospital general de zona/umf 8 dr.Gilberto flores izquierdo

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Contribución Original. Tamizaje visual en neonatos con potenciales evocados visuales

Discusión La retinopatía del prematuro en nuestro estudio fue la entidad de mayor riesgo para presentar disfunción visual severa este resultado concuerda con lo reportado en México como causa del más del 40% de los niños menores de 5 años de ceguera 21, 22 porcentaje semejante a lo descrito en un estudio chileno. 12 Los prematuros extremos con una edad gestacional de 28 semanas y peso al nacer 1.700 gr predominaron en nuestra investigación debido a que los neonatos proceden de un tercer nivel del IMSS donde se atienden embarazadas de alto riesgo que en en la mayoría de los casos tienen resolución obstétrica antes de los 37 semanas de gestación. En el año 2012 de 3.135.757 recién nacidos vivos en el IMSS en toda la República Mexicana el 7.7% fueron prematuros.21 ,23 En México existen tres estudios, uno de Monterrey y dos en la Ciudad de México efectuados en hospitales de tercer nivel en donde lo reportado al peso al nacer de 2.000gr y disfunción visual severa concuerda con nuestro estudio. 24, 25, 26, 27

Otro factor asociado a los prematuros son las infecciones maternas genitourinarias que en nuestro estudio ocupo riesgo para la disfunción visual severa lo que hace imperante la prevención detección y el tratamiento oportuno de ellas en todos los niveles de atención como lo recomiendan los hospitales de Gineco-obstetricia.7 Igual a lo encontrado por De Vries la leucomalacial quística es de alto riego para disfunción visual severa.18

Conclusión La discapacidad visual severa debe detectarse tempranamente por medio de potencial evocado visual y prevenirse con un buen control prenatal, óptima atención obstétrica y neonatal, asesoramiento genético para el adecuado y oportuno desarrollo de estos niños y sus familias. Para evitar la disfunción visual severa es necesario estandarizar las estrategias y líneas de acción en las unidades médicas de los tres niveles para la prevención del parto prematuro y del neonato del alto riesgo causante de esta discapacidad evitable.

En cambio diferimos de los autores mencionados anteriormente en lo referente a la edad gestacional igual o menor de 32 semanas y la disfunción visual severa en donde nuestros resultados están de acuerdo a lo encontrado en países industrializados como Gran Bretaña 28, Holanda 29, Dinamarca 30, Suecia 31, Canadá 32 y Japón 33.

Declaración de conflictos de interés

Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes.

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Fuentes de financiamiento

No existieron fuentes de financiamiento para la realización de este estudio científico

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Contribución Original. Ácido valproico, malformaciones congénitas y células de Purkinje

Contribución Original M.C. Ángel Alberto PuigLagunes1 M.V.Z. Eliseo Velazco-Cercas1 Q.F.B. Issac Zamora-Bello Issac1 Dr. Luis Beltrán-Parrazal 2 Dra. Consuelo Morgado-Valle 2 Dr. Jorge Manzo 2 Dra. María Leonor LópezMeraz 2

Doctorado en Investigaciones Cerebrales, Universidad Veracruzana, Xalapa, México. Médico y Odontólogos, Col. Unidad del Bosque C.P. 91010, Xalapa, Veracruz, México. 2 Centro de Investigaciones Cerebrales, Universidad Veracruzana, Xalapa, México. Médicos y Odontólogos s/n, Col. Unidad del Bosque, Cp. 91010, Xalapa, Veracruz, México. 1

Malformaciones congénitas en ratas expuestas prenatalmente al ácido valproico y su relación con el número de células de Purkinje Congenital malformations in rats prenatally exposed to valproic acid and their relationship with Purkinje cells counts

Resumen Introducción: El ácido valproico (AVP) es un fármaco comúnmente

empleado para el tratamiento de la epilepsia, las manías agudas y el trastorno bipolar. A partir de su uso como antiepiléptico se identificó que su empleo durante el embarazo puede producir malformaciones congénitas, el síndrome fetal del valproato y aumenta el riesgo de padecer autismo. Existe un modelo experimental en ratas para reproducir estos trastornos aplicando el AVP durante la etapa embrionaria, en el que también se producen cambios en la anatomía cerebelar observados en pacientes con autismo.

Objetivo:

Describir algunas malformaciones detectadas en ratas después de la exposición prenatal al AVP y su correlación con alteraciones en el número de células de Purkinje en el vermis cerebelar.

Métodos: El AVP (600mg/kg) se aplicó a las ratas gestantes durante el día embrionario 12; ratas control se administraron con solución salina. Las ratas con malformaciones y sus respectivos controles se eutanizaron al día 40 posnatal, y el número de células Purkinje se determinó en secciones sagitales del vermis teñidas con la tinción de Nissl.

Resultados: Las ratas tratadas prenatalmente con AVP presentaron

diferente grado de malformación en la cola e incluso polidactilia en las patas traseras. A nivel histológico se identificó una disminución de las células de Purkinje en los lóbulos VI, VII, VIII y X del vermis. Existió una correlación lineal positiva entre el número de células de Purkinje en el lóbulo VIII-B y la severidad de la malformación observada; no se identificó correlación entre los dos parámetros en ningún otro lóbulo cerebelar analizado. Revista Mexicana de Neurociencia

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Contribución Original. Ácido valproico, malformaciones congénitas y células de Purkinje

Conclusión: no existe correlación entre el grado

de severidad causado por el AVP en ratas y la disminución en el número de células de Purkinje. Estos hallazgos son de relevancia para el mejor entendimiento del modelo experimental del AVP en la rata.

Palabras clave. Ácido valproico, malformaciones congénitas, cerebelo, células de Purkinje.

Abstract Introduction: Valproic acid (VPA) is a commonly

used drug for the treatment of epilepsy, acute manias and bipolar disorder. It is known that the use of AVP during pregnancy an produce congenital malformations, the fetal valproate syndrome and augment the risk for autism. This disorders haven been modeled in the laboratory by injecting VPA during the embryonic period rats, inducing additionally modifications in the cerebellar anatomy similar to those detected in people with autism.

Objective: The goal of this study was to describe

some congenital malformations observed in rats exposed prenatally to VPA and its correlation with the number of Purkinje cells from the cerebellar vermis.

Results:

The prenatal exposure to AVP produced different severity of tail malformations and toe polydactyly, as well as a decrease in the number of Purkinje cells in the lobules VI, VII, VIII y X. A lineal positive correlation between the malformation severity and the number of Purkinje cells was observed in the lobule VIII-B; however, no correlation was detected between those parameters in any additional lobe.

Conclusion:

There is not correlation between the severity of the malformations produced by VPA and the decrease in the number of Purkinje cells. These findings are relevant for a better understanding of the VPA experimental model in the rat.

Methods:

VPA (600mg/kg) was applied to pregnant rats during the 12th embrionic day; control rats were injected with saline during the same day. Rats with malformations and control rats were euthanized during the postnatal day 40 and the number of Purkinje cells was determined in sagittal sections from the medial vermis stained with Nissl technique.

Keywords Valproic acid, congenital malformations, cerebellum, Purkinje cells

Correspondencia: Dra. María Leonor López-Meraz Centro de Investigaciones Cerebrales, Universidad Veracruzana. Unidad de Ciencias de la Salud, Médicos y Odontólogos s/n, Col. Unidad del Bosque, Cp. 91010, Xalapa, Veracruz, México. Tel: + 52 (228) 8418900 Ext. 16305 Correo-e: leonorlopez@uv.mx

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Contribución Original. Ácido valproico, malformaciones congénitas y células de Purkinje

Introducción El ácido 2-propil-pentanoico mejor conocido como ácido valproico (AVP), es un acido graso simple que ha demostrado su eficacia en el tratamiento de manías agudas, trastorno bipolar, migraña y epilepsia1-3. El AVP es uno de los fármacos más empleados para el tratamiento de la epilepsia, y debido a su amplio uso en mujeres embarazadas3-5, se identificó que produce malformaciones en el producto en mayor proporción que otros fármacos antiepilépticos como la fenitoína y la carbamacepina6. Actualmente, la agencia de drogas y alimentos de los E.U.A. contempla al AVP como un fármaco categoría D, lo que implica que existe evidencia de riesgo en el feto humano, pero los beneficios potenciales pueden justificar su uso durante el embarazo1. El AVP también se asocia con defectos del nacimiento, déficits cognitivos y con un mayor riesgo de padecer autismo7-9. Los estudios clínicos realizados en los últimos 40 años han demostrado que la exposición al AVP durante el embarazo, se asocia con un aumento de aproximadamente tres veces en la tasa de anomalías que incluyen defectos del cierre del tubo neural (espina bífida, anencefalia), defectos cardíacos, craneofaciales, esqueléticos, musculoesqueleticos, labio leporino y de las extremidades, entre otros6-8,10. En el 2005, Rasalam y colaboradores9 con datos obtenidos entre 1981 y 2001 en Grampian, Escocia, reportaron una prevalencia de 4.6% de los trastornos del espectro autista (TEA) asociada con la exposición prenatal al AVP. En este mismo trabajo se y, señala que dentro de esta cohorte algunos de los niños presentaban algún tipo de malformación9. En sujetos con TEA, una de las áreas cerebrales que frecuentemente presenta anomalías es el cerebelo. En estudios postmortem se identificó que el 95% de los pacientes examinados presentaban anomalías en esta área cerebral11. Estudios de resonancia magnética realizados en pacientes con TEA, permitieron identificar una reducción de la materia gris cerebelar en comparación con sujetos control; este efecto se observó en la región anterior a nivel de los lóbulos VI y VIIa12. Estudios similares, Revista Mexicana de Neurociencia

han identificado una reducción en el tamaño del vermis cerebelar13-14. Algunos autores sugieren que esta reducción en el volumen cerebelar se debe a una disminución del área sagital medial del vermis, debido a una hipoplasia estructural de los lóbulos posteriores VI-VII del vermis y de los hemisferios cerebelosos; estos cambios se relacionarían con una pérdida severa de neuronas Purkinje11-12,15. Las células de Purkinje están involucradas en la coordinación motora, la memoria de trabajo y la exploración mental16-17 y se ha propuesto que la pérdida de estas células puede ser responsable del comportamiento observado en pacientes con TEA18. De hecho, el análisis postmortem del cerebelo de individuos con TEA permitió corroborar una reducción en el número de células de Purkinje19-20, específicamente en lóbulos II-V y IX-X del vermis20. Sin embargo, el uso de técnicas estereológicas modernas ha comprobado que la reducción en el número de células de Purkinje no se encuentra en todos los casos con TEA21. Este hallazgo fue replicado por Fatemi y colaboradores22, quienes reportaron una densidad normal de células de Purkinje en tejido de pacientes con TEA, pero resaltan una reducción en su tamaño. El uso de modelos animales ha permitido esclarecer el papel teratógeno del AVP. La administración de diferentes dosis de AVP (200-800mg/kg) en diferentes periodos embrionarios (E7-E17) de ratas y ratones, produce una disminución de su peso y crecimiento intrauterino, un descenso en la tasa de natalidad, malformaciones congénitas, alteraciones en el desarrollo neurológico y efectos en el comportamiento similares a lo observado en humanos con TEA23-28. Ratas expuestas al AVP durante el día embrionario 12 muestran malformaciones en la cola que incluyen: colas cortas y deformes, colas con una o más torceduras a distintos niveles (punta, zona medial y/o base)27,29. Así mismo, se ha observado que ratas expuestas al AVP durante el día embrionario 11-12.5 presentan una disminución del diámetro lateral y longitudinal del cerebelo30, una disminución en el tamaño de los lóbulos cerebelares, así como en el número de células de Purkinje en los lóbulos VI-VIII y IX del vermis (pero no en los lóbulos anteriores IV y V del vermis)31 y en los hemisferios cerebelares23. El

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Contribución Original. Ácido valproico, malformaciones congénitas y células de Purkinje

objetivo del presente estudio preliminar es describir algunas de las malformaciones que se detectan en ratas debido a la exposición al AVP in utero y relacionarlas con cambios en la anatomía cerebelar y con el número de células de Purkinje en los lóbulos VI, III y IX y sus respectivos sublóbulos del vermis cerebelar. Los hallazgos resultan de interés debido al amplio uso que este modelo experimental tiene hoy en día para el estudio de trastornos del desarrollo y particularmente del autismo.

(E1). Cada hembra preñada se alojó en una caja individual con libre acceso a agua y alimento. El valproato de sodio (Sigma) se disolvió en solución salina fisiológica y se aplicó una dosis de 600 mg/ kg, i.p. a las hembras gestantes durante día de embrionario 12 (E12), siguiendo el protocolo descrito por Ingram y colaboradores23. Las ratas control recibieron una inyección de solución salina durante el día E12.

Procesamiento del tejido.

Materiales y métodos Animales.

Para realizar las cruzas se emplearon ratas hembras y machos adultas de la cepa Wistar que se obtuvieron de la compañía Rismart México. Las ratas se alojaron en cajas colectivas de acrílico (43 X 53 X 20 cm) en el bioterio del Centro de Investigaciones Cerebrales de la Universidad Veracruzana, en condiciones ambientales de temperatura y humedad con libre acceso a agua y alimento (Rismart®) y con ciclos normales luzoscuridad de 12 h (08:00-20:00 h). Posterior a las cruzas, las madres gestantes y las madres con sus crías, se mantuvieron en las mismas condiciones de bioterio pero en cajas de alojamiento individuales (27 X 37 X 15 cm). Las crías se destetaron el día posnatal 21 y se alojaron en cajas colectivas con individuos del mismo sexo hasta el día posnatal 40 cuando se eutanizaron. Todos los procedimientos se llevaron a cabo de acuerdo a las regulaciones vigentes para el uso y cuidado de animales de investigación de México (NOM-062-ZOO-1999).

Administración de ácido valproico.

Para las cruzas, se emplearon ratas hembras que se encontraban en la fase de estro y proestro, mismas que se colocaron con un macho sexualmente experto durante toda una noche en cajas de acrílico transparente (43 X 53 X 20 cm). Al día siguiente, se realizaron frotis vaginales para identificar la presencia de espermatozoides y entonces considerar que las hembras estaban preñadas. Este día se consideró como el día embrionario 1 Revista Mexicana de Neurociencia

El día posnatal 40 se seleccionaron las ratas control (n=3) y las ratas expuestas al AVP que presentaron malformaciones en diferente grado de severidad (n=4) y se anestesiaron con una sobredosis de pentobarbital sódico (50 mg/Kg; i.p.). Posteriormente, se decapitaron y se extrajeron los cerebelos, para después fijarlos por inmersión durante 7 días en paraformaldehído (Sigma) al 4% preparado en solución amortiguadora de fosfatos 0.1 M. Al cabo de la fijación, el tejido cerebral se crioprotegió en una solución de sacarosa al 30% y se cortó en un criostato (Leica) para obtener rebanadas sagitales de 40 µm de grosor a nivel del vermis medial. Los cortes se colocaron en portaobjetos previamente gelatinizados y se almacenaron a -70ºC hasta su procesamiento.

Tinción de Nissl y conteo celular.

Las secciones cerebelares se tiñeron con la tinción de Nissl. Para este fin, las secciones se hidrataron en aguda destilada y posteriormente se colocaron en una solución de violeta de cresilo (Sigma, 5%, pH 2.8) durante 5 min. Transcurrido este tiempo, los cortes se lavaron con agua, se deshidrataron con concentraciones crecientes de etanol, se aclararon con xileno y se montaron con un medio no acuoso (Permount; Fisher Scientific) para su posterior análisis. Para el conteo celular, se emplearon 3 secciones sagitales por cada animal que incluyeran los 10 lóbulos cerebelares. Con un microscopio óptico (Leica) se tomaron fotografías con un aumento del 40X en la porción apical de los lóbulos VI (sublóbulos VI-A, VI-B, y VI-C), VII (sublóbulo VII-A), VIII (sublóbulos VIII-A y VIII-B) y IX (sublóbulos IX-A, y IX-B). Se contabilizó el número de células de Purkinje presentes en 78505 μm2

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en cada sublóbulo para posteriormente expresar los conteos por mm2 (Figura 1). Se seleccionaron estos lóbulos ya que son los que a priori mostraban una mayor variación en su morfología gruesa y que previamente han mostrado cambios en el conteo celular.

Análisis estadístico.

Para identificar las diferencias entre el número de células de Purkinje en el grupo control y el grupo

de ratas expuestas prenatalmente con AVP se realizo una prueba t de Student para cada lóbulo. La correlación entre los diferentes grados de deformidad por la exposición al AVP y el número de células de Purkinje se calculó por el método de correlación de rango de Spearman. En ambos casos se utilizó el programa Graphpad Prism versión 6 para el análisis estadístico y para evaluar la existencia de diferencias estadísticamente significativas se consideró un nivel alfa de p < 0.05.

Figura 1. Fotomicrografías del cerebelo de ratas de 40 días de edad a nivel de los lóbulos VI, VII (panel A), VIII (panel B) y IX (panel C) y sus correspondientes sublóbulos. Los recuadros señalan las áreas contempladas para el conteo de las células de Purkinje. La barra de calibración corresponde a 1 mm (A) y 500 μm (B y C).

Resultados Malformaciones congénitas identificadas

En este estudio se identificó que no todas las ratas expuestas prenatalmente al AVP presentan malformaciones congénitas externas. Aproximadamente el 70% de las ratas presentaron algún grado malformación al nacer, principalmente en la cola. Para este estudio se seleccionaron 4 ratas que mostraron diferente grado de malformación de la cola y una que adicionalmente presentó polidactilia; este grupo estuvo conformado por dos hembras y dos machos Las ratas cuya madre recibió solución salina no presentaron malformaciones externas de ningún tipo y se seleccionaron 3 machos para el estudio. Las ratas expuestas prenatalmente al AVP mostraron malformaciones congénitas externas

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en distintos grado, mismas que se clasificaron como se describe a continuación: Categoría 1, correspondió al menor grado de malformación, en este caso la rata mostró dos torceduras leves en la cola, una cerca de la base y la otra en cerca de la punta, sin afectarse el tamaño ni la dirección de la misma; categoría 2, la rata presentó dos torceduras prolongadas en la cola, lo cual modificó su dirección y tamaño; categoría 3, la rata mostró un mayor grado de malformación en la cola, presentando múltiples torceduras, ensanchamiento y disminución del tamaño de la cola (65% comparado con el tamaño promedio en las ratas control); categoría 4, la rata presentó un grado de deformidad en la cola similar a la rata de la categoría 1 y además polidactilia (siete dedos) en ambos miembros posteriores (Figura 2).

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número de células de Purkinje en los sublóbulos VI-A (180±6 células/mm2; p=0.02), VI-B (172± 7 células/mm2; p=0.02), y VI-C (175±20 células/ mm2; p=0.03) en comparación con el grupo control (236±22 células/mm2, 246±13 células/mm2 y 253±14 células/mm2; respectivamente). En el lóbulo VII-A los animales con AVP mostraron un menor número de células de Purkinje (167 ± 15 células/mm2) con respecto al grupo control (219 ± 11.3 células/mm2 ; p=0.044). De manera similar, el número de células de Purkinje fue menor después de la exposición al AVP en los sublóbulos VIII-A (151±16 células/mm2; p=0.009) y VIII-B (157±8 células/mm2; p=0.01) en comparación al grupo control (229±4 células/mm2 y 225±18 células/ mm2; respectivamente). En el lóbulo IX también se identificó un menor el número de células de Purkinje en las ratas expuestas al AVP en los sublóbulos IX-A (156±6 células/mm2; p=0.05) y IX-B (143± 5células/mm2; p=0.001) al compararlas con el grupo control (194±12 células/mm2 y 218±9 células/mm2, respectivamente) (Figura 3).

Figura 2. Fotografías de las malformaciones observadas en las ratas expuestas prenatalmente al ácido valproico. En el panel superior se muestra en orden descendente la cola de las ratas clasificadas como malformaciones severidad 1, 2 y 3. Nótese que la rata con la malformación severidad 2 presenta una torcedura mas evidente que la rata de la categoría 1, mientras que la rata de la categoría 3 presenta además un engrosamiento de la cola. En el panel inferior se muestra la cola y extremidades posteriores de la rata con malformación categoría 4. En estas fotografías puede notarse que la cola presenta una ligera torcedura, pero las extremidades presentan polidactilia. Las flechas negras señalan los dedos “normales” y las flechas amarillas los dedos adicionales.

Conteo de las células de Purkinje

La exposición prenatal al AVP modificó el número de células de Purkinje, observándose un menor número de células en la mayoría de los lóbulos evaluados con respecto a los animales control. En el lóbulo VI las ratas AVP mostraron un menor

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Correlación entre grado de malformación y el número de células de Purkinje Para determinar si existía alguna relación entre los diferentes grados de malformación que presentaron las ratas expuestas prenatalmente AVP y el número de células de Purkinje se realizó una correlación. Se identificó que el sublóbulo

VIII-B presenta una correlación lineal positiva (r=0.98, p=0.01), la cual indica que a mayor grado de malformación mayor es el número de células de Purkinje. En el resto de los lóbulos evaluados no existió correlación entre el grado de malformación y el conteo de las células de Purkinje (Figura 4).

Lóbulo VI

Lóbulo VII 250 Células de Purkinje /mm2

Células de Purkinje /mm2

250

200

150

200

150 1

Grado de malformación

Grado de malformación VII-A (r=-0.80, p=0.33)

VI-A (r=-0.20, p=0.91) VI-B (r=-0.31, p=0.50) VI-C (r=-0.63, p=0.33)

Lóbulo VIII

Lóbulo IX 250 Células de Purkinje /mm2

Células de Purkinje /mm2

250

200

150

200

150 1

Grado de malformación VIII-A (r=0.56, p=0.65) VIII-B (r=0.98, p=0.01)

Grado de malformación IX-A (r=0.50, p=0.99) IX-B (r=1.0, p=0.331)

Figura 4. Correlación entre el grado de malformación de las ratas y el número de células de Purkinje identificadas en los lóbulos VI, VII, VIII y IX del vermis cerebelar. Existió una correlación lineal positiva entre los dos parámetros en el lóbulo VIII-B (*p<0.05), en el resto de los lóbulos analizados no se identificaron diferencias. La correlación se analizó con la prueba de Spearman. Revista Mexicana de Neurociencia

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Anormalidades en la morfología gruesa de los lóbulos cerebelares.

Al realizar el conteo de las células de Purkinje en las ratas AVP con diferente grado de malformación, se identificó que la morfología de los lóbulos posteriores VI y IX mostraron claras anormalidades en comparación con las ratas control. Todas las ratas AVP presentaron anormalidad en la dirección y en forma la del lóbulo VI. La rata AVP categoría 4, la cual presento polidactilia, se caracterizó por que el sublóbulo IX-A presentó un alargamiento (Figura 5).

Figura 5. Fotomicrografías del cerebelo de ratas de 40 días de edad a nivel del vermis medial de una rata tratada con solución salina (SS) y de ratas pretratadas con ácido valproico (AVP) con diferentes grados de malformación. Note que la morfología macroscópica expone la existencia de un alargamiento principalmente de los lóbulos VI y IX cerebelares en las ratas expuestas al AVP. La barra de calibración corresponde a 1 mm.

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Discusión Los resultados del presente estudio corroboran que la exposición prenatal de ratas al AVP produce diferentes tipos de malformaciones externas en la cola y polidactilia, así como una reducción en el número de células de Purkinje en los lóbulos de VI, VII XIII y XIV del vermis cerebelar, efecto que se conserva en los sublóbulos presentes en cada uno de ellos. Los datos también denotan que existe una limitada correlación entre la severidad de la malformación observada y la disminución en el número de células de Purkinje. Este es el primer estudio que reporta estos hallazgos. Se sabe que el AVP en periodos embrionarios es un potente teratógeno que tiene numerosos efectos bioquímicos, especialmente como inhibidor de la histona deacetilasa (HDAC, por sus siglas en inglés), un regulador clave de la estructura de la cromatina y la transcripción. No obstante, análisis genéticos muestran que el AVP induce alteraciones en los genes HOX (genes encargados de la planificación del embrión a lo largo del eje anteriorposterior), principalmente Hoxd10 y Hoxd112. El AVP interfiere también con el factor de actividad de transcripción AP1, la fosforilación de GSK3β, y la translocación de β-catenina en el núcleo32-33. También se ha demostrado el AVP promueve la pérdida de expresión de N-cadherina, la cual es necesaria para que las células de la cresta neural migren de la línea media de forma individual, y su ausencia hace que estas células migren como láminas epiteliales34. Lo anterior sugiere que el AVP interfiere con la correcta migración neuronal en momentos clave del desarrollo embrionario, lo cual puede contribuir a los defectos del tubo neural34. Estudios previos han mostrado que los animales tratados con AVP muestran diferentes grados de malformaciones en la cola27,29,35. En el presente estudio se identificó además polidactilia en los miembros posteriores en una rata. En ratones expuestos prenatalmente al AVP (400mg AVP/kg) se han observado defectos esqueléticos (fusión de costillas y en cuerpos vertebrales, espina bífida oculta), anomalías craneales y defectos en las

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extremidades (sindactilia, oligodactilia, displacia de la cuarta falange)2. Lo anterior resulta importante considerando que este modelo experimental produce anomalías que también se han observado en humanos. Por ejemplo en cuanto a defectos en las extremidades, se ha reportado que el riesgo de presentar displasia de la cuarta falange, sindactilia, oligodactilia, mano dividida, polidactilia postaxial y polidactilia preaxial es 0.42% más alta en humanos expuestos in utero al AVP que en la población normal4,28,36. Estudios postmortem y de resonancia magnética nuclear en pacientes con TEA, han identificado casos con hipoplasia cerebelar con afectación del volumen del cerebelo, debido a un número de células inadecuado o por debajo de lo normal11-14,37. De hecho se sabe que uno de los tipos celulares más vulnerable a insultos químicos en periodos tempranos del desarrollo son las células de Purkinje, mismas que se encuentran disminuidas en cantidad y tamaño en los pacientes con TEA a nivel del vermis22,38-39. Utilizando el modelo de AVP en ratas, Ingram y colaboradores23 detectaron una reducción en el volumen total del cerebelo, del vermis y los hemisferios; estos autores también reportaron un menor número de células de Purkinje en el vermis y los hemisferios cerebelares. En el presente estudio se identificó una reducción en el número de células de Purkinje en el vermis medial, identificada en los sublóbulos VI-A, VI-B, VI-C, VII, VIII-A, VIII-B, IX-A, y IX-B. En conjunto, estos hallazgos son similares a lo reportado previamente por el grupo de Rodier y colaboradores31, quienes identificaron un menor número de células de Purkinje en los lóbulos VI-VIII y IX en ratas expuestas al AVP, sin existir cambio en el número de células granulares. Sin embargo, este grupo de investigadores analizaron en conjunto los lóbulos VI y VIII y no analizaron a detalle cambios en los sublóbulos31. Por lo tanto, los datos del presente trabajo corroboran que la disminución en el número de células de Purkinje en los lóbulos VI, VIII y IX se detecta en sublóbulos cerebelares específicos. Aunado a esto, los hallazgos muestran que existen diferentes anormalidades en el tamaño y forma de los lóbulos VI, VII, VIII y IX de los animales expuesto al AVP en comparación del grupo control.

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La hipoplasia cerebelar es una patología frecuentemente observada en los pacientes con TEA, aunque no todos la presentan21,38. Se sugiere que las anomalías cerebelosas en los pacientes autistas pueden ser peri o prenatales, ya que han sido encontradas desde la infancia y son persistentes durante el desarrollo posterior37,40. Distintos estudios realizados en ratas muestran que la exposición al AVP durante el periodo embrionario, modifica la estructura del cerebelo y este a su vez puede estar implicado en algunas de las deficiencias conductuales observadas en este modelo 23,31. De hecho, algunos de los comportamientos claramente observados en estos abordajes experimentales incluyen ansiedad, déficit de interacción social y comunicación, aumento de los comportamientos estereotipados y repetitivos, así como actividad exploratoria escasa6,23-28. Aunque el autismo es un trastorno del neurodesarrollo de etiología diversa41, es posible que la hipoplasia cerebelar, aunada con otras anomalías estructurales y funcionales en otras regiones del cerebro como el lóbulo parietal, pueden afectar la capacidad del paciente con TAE para interaccionar socialmente e incluso para aprender, realizar y resolver situaciones básicas de la vida cotidiana de carácter no social15,42. Así mismo, anomalías en la estructura del cerebelo pueden ocasionar alteraciones de otros circuitos dentro y fuera del mismo, afectando conexiones con otras regiones cerebrales15-17,37,40,42.

no necesariamente presentan una afectación cerebelar mayor y expone la heterogeneidad que se presenta en este modelo. Estudios previos mostraron que no todas las crías expuestas prenatalmente al AVP presentan este tipo de deformidades27,29,35. Lo anterior, hace preguntarse si las malformaciones externas observadas en estos animales podrían ser un indicador de anormalidades en la anotomía cerebelar y por ende en su comportamiento. Sin embargo, nuestros datos no apoyan esta propuesta pero si la heterogeneidad del modelo experimental. Hasta el momento no se ha evaluado si la cantidad de AVP que cada feto absorbe in utero está implicada directamente con las deformidades externas como internos que presentará al nacer.

Un hallazgo adicional que se presenta en este trabajo es que las ratas con una mayor severidad de la malformación externa observada no presentan un menor número de células de Purkinje como podría esperarse. De hecho, únicamente en el sublóbulo VIII-B se observó una correlación lineal positiva entre el grado de malformación y el conteo celular. Esta relación indica que a mayor grado de malformación se presenta un mayor número de células de Purkinje, lo cual resultó inesperado. Este hecho, resulta importante ya que pone de manifiesto que la exposición prenatal al AVP afecta la viabilidad de la células de Purkinje de la rata, ya sea en ausencia o presencia de malformaciones congénitas severas. Además, evidencia el hecho de que aquellos animales con mayor defectos externos Revista Mexicana de Neurociencia

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Conclusión Los resultado indican que la exposición prenatal al AVP disminuye el número de células de Purkinje en los lóbulos VI, VIII y IX del vermis cerebelar, efecto que no se relaciona con la severidad de la anormalidad externa que se presenta. Lo anterior resalta la importancia de continuar la caracterización de este modelo experimental de autismo, que permita entender mejor las diferencias que pueden existir entre las ratas que presentan malformaciones congénitas de aquellas que no las presentan, y si estas pueden ser un indicador fiable de anormalidades en la anatomía y fisiología del cerebelo, así como alteraciones en el comportamiento similares a las observadas en el autismo.

Declaración de conflictos de interés

Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes.

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Fuentes de financiamiento

Agradecemos al Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología de México por la beca de estudios de doctorado otorgada a AAPL (212825) y por el donativo de Investigación Básica otorgado a MLLM (CB-2008-106402).

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Revisión. Cefalea: Más que un simple dolor

Revisión Cefalea: Más que un simple dolor Headache: More than a simple pain Gómez-Otálvaro María Alejandra1, Serna-Vélez Laura1

Grupo de Investigación de Ginecología; Facultad de Medicina; Universidad Pontificia Bolivariana; Sede Robledo Medellín, Calle 78B No. 72A-109, Medellín, Colombia. 1

Resumen La cefalea constituye uno de los motivos de consulta más comunes por el cual las personas acuden a los servicios de urgencia, se estima que al menos la tercera parte de la población entre 18 y 65 años ha sufrido de dolor de cabeza en alguna ocasión. Por tanto, el médico a la hora de enfrentarse a un paciente con esta patología debe tener la capacidad de diferenciar entre cefalea primaria o secundaria puesto que está última puede comprometer seriamente la vida de su paciente. Igualmente, es importante identificar los factores de riesgo, los signos de alarma y herramientas diagnósticas relacionadas con la cefalea debido a que podrían ayudar a orientar su diagnóstico. Es importante tener presente que aunque la cefalea tenga una etiología multifactorial, el papel que la genética y biología molecular cumplen en su desarrollo también es relevante. La cefalea se convierte en un desafío diario para el clínico ya que de un correcto abordaje de dicha condición depende el desenlace y calidad de vida de los pacientes.

Palabras clave. Cefalea, dolor, cefaleas primarias, cefaleas secundarias, genética.

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Noviembre-Diciembre, 2015; 16(6): 41-53

Revisión. Cefalea: Más que un simple dolor

Abstract Headaches are one of the most common causes of emergency medical consultation. It is estimated that at least a third of the population between the ages of 18 and 65 have suffered from headaches on some occasion. Therefore, the physician when faced with a patient with this pathology must have the ability to differentiate between primary or secondary headache, since the latter can seriously compromise the life of the patient. It is equally important to guide the diagnosis by identifying risk factors, warning signs and diagnostic tools related to headaches. It is fundamental to note that although headaches have multifactorial etiology, the role that genetics and molecular biology play in their development is also relevant. This condition can become a daily challenge for physicians, with the outcome and quality of life of patients depending on the correct management of the disease.

Keywords Headache, pain, primary headache disorders, secondary headache disorders, genetic

Correspondencia: María Alejandra Gómez Otálvaro. Universidad Pontificia Bolivariana, Sede Central Medellín, Circular 1 No. 7001, Medellín, Colombia. Escuela de Ciencias de la Salud, Facultad de Medicina, Teléfono: +57(4) 4936300 fax: +57(4) 2572428. Correo electrónico: mago.9524@gmail.com

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Revisión. Cefalea: Más que un simple dolor

Introducción La cefalea constituye uno de los motivos de consulta más comunes por el cual las personas acuden a los servicios médicos. Dicha condición se convierte en un desafío a diario para los médicos, por esto es de vital importancia el conocimiento de su presentación clínica, signos de alarma y métodos diagnósticos, para así lograr un enfoque clínico con miras a un diagnóstico y manejo oportuno, ya que incluso las lesiones cerebrales silenciosas han demostrado ser un factor de riesgo para sufrir no solo de episodios de cefalea sino también de discapacidad, deterioro cognitivo y demencia. En esto radica la importancia del presente artículo pues brindará al personal de salud una mirada más integral de esta condición, lo que permitirá impactar en la calidad de vida de los pacientes que la padecen a través de un diagnóstico precoz y una adecuada priorización que permita un correcto tratamiento.

Generalidades

Se entiende por cefalea, la presencia de dolor ubicado por encima de la línea existente entre ambos cantos oculares externos, hasta el centro del canal auditivo externo, el dolor que se origina por debajo de esta línea se debe denominar dolor facial.1La cefalea simultáneamente es un síntoma y un síndrome. Al ser definida como dolor en la extremidad cefálica, se hace referencia al síntoma. Por el contrario, al considerarse como síndrome implicaría su multicausalidad y los distintos tipos involucrados.2 Su fisiopatología esta mediada por dos vías. La primera, que es la respuesta fisiológica normal, se genera por la activación de los nocireceptores en respuesta a una lesión tisular, distención visceral y otros factores. La segunda, por el contrario, se produce cuando existe un daño o un funcionamiento erróneo en las vías de dolor relacionadas con el sistema nervioso central o periférico.3 Dentro de las estructuras de la bóveda craneal involucradas en el proceso de la cefalea se encuentran: los senos venosos, las arterias

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meníngeas anterior y media, la duramadre, los nervios trigémino, glosofaríngeo y vago, porciones proximales de la carótida interna y sus ramas cerca del polígono de Willis, el tronco encefálico, la materia gris periacueductal y los núcleos sensoriales del tálamo. Las estructuras extracraneales relacionadas también con la cefalea son: el periostio craneal, la piel, el tejido celular subcutáneo, las arterias, los músculos del cuello, el segundo y tercero nervios cervicales, (C2 y C3), los ojos, las orejas, los dientes, los senos paranasales, entre otros.4

Epidemiología

La cefalea al constituirse en uno de los motivos de consulta más comunes por el cual las personas acuden a los servicios de urgencia, cuenta con una prevalencia en adultos del 47%. Al menos la tercera parte de la población entre 18 y 65 años ha sufrido de dolor de cabeza en alguna ocasión. En niños la prevalencia es de 37 a 51% a los 7 años y de 57 a 82% entre los 7 y 15 años, siendo esta mayor en hombres que en mujeres entre los 3 y los 7 años, y posterior a los 7 años se iguala. Luego de la pubertad ésta relación varía sustancialmente y se estima que es de 3 mujeres por cada hombre.5 Estudios realizados en México arrojan que las personas que más sufrían de cefalea tenían como nivel de escolaridad la secundaria, eran casados y residían en la zona urbana6, lo que genera una reflexión sobre los estilos de vida y su posible asociación con el desarrollo de este síndrome. Dentro de las cefaleas, la migraña es predominantemente femenina, las mujeres en comparación con los hombres tienen una prevalencia de migraña al año casi tres veces mayor que los hombres (17 vs. 6%) y la incidencia de por vida es casi tres veces mayor (43 vs. 18%).7Algunos estudios han sugerido que entre el 3 y 14% de las personas que presentan patrones episódicos de migraña evolucionan a migraña crónica. Este tipo de cefalea hace parte, junto con la cefalea tensional crónica del grupo conocido como cefaleas crónicas diarias (CCD), condiciones que se han convertido en importantes causas de incapacidad y ausencias laborales con una pérdida promedio de 7,3 horas de trabajo remunerado y 7,5 horas de trabajo no

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remunerado, lo que representaría una pérdida total de un día laboral activo por mes.8 La cefalea además de ser una causa importante de discapacidad, trae consigo consecuencias a nivel personal, ya que los individuos que la padecen poseen un continuo miedo por la aparición de nuevos episodios, lo que frecuentemente afecta sus relaciones sociales, familiares y sus actividades laborales, generando así un deterioro en su calidad de vida.

¿CEFALEA PRIMARIA O SECUNDARIA?

En el momento en el que el médico se enfrenta a un paciente con cefalea, debe tener la capacidad de diferenciar una cefalea primaria de la secundaria puesto que está última puede comprometer seriamente la vida de su paciente.9 1. Cefaleas primarias Conforman la mayoría de las consultas médicas por dolor de cabeza. Entre sus características se presentan: - Ausencia de enfermedades o condiciones anómalas que expliquen la cefalea. - El dolor de cabeza es frecuente y su duración variable. - Hasta cierto punto las características de cada evento doloroso son uniformes.10 Dentro de las cefaleas primarias, las más frecuentes son: migraña, cefalea tensional y cefalea en racimos (Tabla 1).1,4,11 1.1 Migraña: La migraña es una cefalea frecuente e incapacitante. Afecta aproximadamente al 15 % de las mujeres y al 6% de los hombres en un período de un año. Es referida generalmente como un dolor de cabeza asociado a ciertas características como sensibilidad a la luz, al sonido o al movimiento; a menudo puede acompañarse de náuseas y vómito.3 A su vez, la migraña se divide en dos subtipos principales: - Migraña episódica: Cefalea que se presenta durante 1-14 días al mes. Puede ser: • Migraña sin aura: Episodios periódicos con duración de 4-72 horas. Se caracteriza por Revista Mexicana de Neurociencia

localización unilateral, intensidad moderada o severa, pulsátil, empeora con la actividad física y se encuentra asociada a náuseas o fotofobia y fonofobia. • Migraña con aura: Cefalea recurrente con duración de varios minutos, asociada a síntomas sensitivos o del sistema nervioso central unilaterales, transitorios y visuales, los cuales se desarrollan gradualmente y suelen preceder la cefalea. El aura visual es el tipo más común de aura, con una incidencia de un 90%, en al menos algún episodio. - Migraña crónica: Cefalea que se presenta durante 15 días o más al mes durante más de tres meses, y que en un período de 8 días al mes, presenta características de cefalea migrañosa.11 La migraña puede ser diagnosticada, según algunos estudios con un screening de 3 ítems tomados de los criterios que ofrece la International Headache Society (IHS) consistentes en: nauseas, fotofobia y característica incapacitante de la cefalea.12 Es importante también, tener en cuenta que algunas personas pueden presentar síntomas que preceden a los ataque de migraña cuya duración es de horas a días, mejor conocidos como síntomas prodrómicos; entre ellos se encuentran: Dolor, cansancio o molestia en los ojos, sensación de pulsación en la frente, irritabilidad, entre otros. Lo anterior, posibilita la utilización de tratamientos agudos previo a la fase de dolor y por ende prevenir los ataques de migraña.13 Algunos estudios han encontrado una relación bidireccional entre la migraña y el riesgo de sufrir un evento cerebro vascular (ECV), donde se incluye la migraña como factor de riesgo para sufrir un ECV y la migraña causada por el ECV. Existe evidencia que soporta que la migraña con aura se asocia con un aumento del riesgo de ECV isquémico, mientras otros datos no apoyan una fuerte asociación con la migraña sin aura. Así mismo, la severidad del episodio de cefalea no se ha asociado con riesgo de ECV a diferencia del aumento en el número de frecuencias de los episodios (más de 12 al año) que si se ha asociado con mayor posibilidad de presentar un ECV.14 Igualmente, es importante tener presente

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Tipo de cefalea Características

Migraña

Cefalea tensional

Cefalea en racimos (Cluster)

Número de crisis

Episódica: en un período de 1-14 días al mes. -Sin aura: al menos 5 crisis. -Con aura: al menos 2 crisis. Crónica: ≥ 15 días al mes.

Episódica: al menos 10 episodios de dolor de cabeza. -Frecuentes: en un período de 1-14 días al mes o ≥ 12 y < 180 días al año. -Infrecuentes: en un período de < 1 día al mes o <12 días al año. Crónica: > 15 días al mes o > 180 días al año.

Al menos 5 ataques de dolor. Episódica: en un período de 7 días a 1 año, separados por épocas libres de dolor que duran como mínimo 1 mes. Crónica: en un período de > de 1 año sin períodos de remisión o con espacios de remisión que duran < 1 mes.

Duración

Episódica: 4-72 horas. Crónica: > 3 meses.

Episódica: 30 minutos a 7 días. Crónica: > 3 meses.

15-180 minutos.

Localización: Bilateral Pulsátil. Opresiva. Intensidad: moderada - severa Intensidad: Empeora con la actividad física. leve - moderada. No empeora con la actividad física.

Localización: Unilateral en región orbitaria, supraorbitaria, temporal, o en combinación. Dolor severo.

Puede presentar fotofobia o fonofobia leve. No se encuentra asociada a náuseas o vómito.

Al menos 1 de los siguientes (ipsilateral al dolor de cabeza): -Inyección conjuntival y / o lagrimeo. -Congestión nasal y / o rinorrea. -Edema palpebral -Sudoración facial o frontal. -Enrojecimiento facial o frontal. -Sensación de taponamiento en los oídos. -Miosis y / o ptosis Agitación o inquietud.

Aspectos de la cefalea Localización: unilateral.

Síntomas asociados

Puede acompañarse de: Naúseas o vómito Fotofobia o fonofobia. Aura: visual, sensitivo, del habla o del lenguaje, motor, troncoencefálico o retinano.

Tabla 1. Características de las cefaleas primarias. Tomado y modificado de The International Classification of Headache Disorders(3rd edition) y Cefalea en el servicio de urgencias: nuevos conceptos en el diagnóstico, la epidemiología y el tratamiento. que la migraña en una persona mayor puede aparecer con fenómenos sensoriales o motores y no siempre tratarse de un ataque isquémico transitorio.15 1.2 Cefalea tensional: La cefalea tensional es muy frecuente, con una prevalencia a lo largo de la vida en la población general que varía entre el 30 y el 78%. Se clasifica en: -Cefalea tensional episódica: Cefalea de localización bilateral, con dolor opresivo, de intensidad leve a moderada y con una duración Revista Mexicana de Neurociencia

de 30 minutos a 7 días. No empeora con la actividad física ni se encuentra asociada a náuseas o vómito, aunque puede presentar fotofobia o fonofobia leve. Puede ser: • Frecuente: Al menos 10 episodios de dolor de cabeza que ocurren en 1-14 días al mes, en promedio durante más de 3 meses ( ≥ 12 y < 180 días al año). • Infrecuente: Al menos 10 episodios de dolor de cabeza que ocurren en menos de 1 día al mes, en promedio <12 días al año.11 -Cefalea tensional crónica: Evoluciona desde una cefalea tensional episódica frecuente, con Noviembre-Diciembre, 2015; 16(6): 41-53

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episodios diarios y que pueden durar desde minutos a días o incluso no tener remisión, con una duración de más de 3 meses. Este dolor no empeora con la actividad física, pero podría asociarse a náuseas leves, fotofobia o fonofobia. La cefalea tensional es una de las entidades más difíciles de diagnosticar, algunos autores refieren que sus límites son difusos y que en varias ocasiones la imprecisión en su diagnostico podría enmascarar a pacientes con antecedentes claros de migraña, aunque tengan cefalea de características tensionales a diario.16 1.3 Cefaleas en racimos: La cefalea en racimos (Cluster headache) es la más común de las llamadas cefaleas trigeminales con síntomas autonómicos.17 Su diagnostico se establece con la presencia de períodos de dolor unilateral intenso, asociado a manifestaciones ipsilaterales.18 Generalmente, se manifiesta con ataques (al menos 5) de dolor severo estrictamente unilateral en región orbitaria, supraorbitaria, temporal, o en cualquier combinación de estos lugares, con una duración de 15-180 minutos y una frecuencia variable, desde un ataque cada dos días hasta ocho ataques al día. El dolor puede asociarse a inyección conjuntival homolateral, lagrimeo, congestión nasal, rinorrea, sudoración frontal o facial, miosis, ptosis o edema palpebral, y/o a inquietud o agitación. Dicha cefalea posee 2 clasificaciones: -Cefalea en racimos episódica: Se manifiestan en períodos que duran de siete días a un año, separados por épocas libres de dolor que duran como mínimo un mes. -Cefalea en racimos crónica: Se presentan durante más de un año sin períodos de remisión o con espacios de remisión que duran menos de un mes.11 2. Cefaleas secundarias Se caracterizan por la presencia de un desorden exógeno que ocasiona la cefalea. Entre sus causas más frecuentes se encuentran:

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-Infección sistémica. -Hemorragia subaracnoidea. -Tumor cerebral. -Desordenes vasculares. -Traumatismos. -Cefalea por abuso de medicación. 2.1 Meningitis: Es un proceso inflamatorio agudo del sistema nervioso central causado por microorganismos (bacterias, virus, hongos o parásitos) que afectan las leptomeninges. El 80% de los casos ocurre durante la infancia, especialmente en menores de 10 años. Los agentes infecciosos más frecuente asociados a esta patología son: Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningidis y Haemophilus influenzae.19 Cuando la cefalea se acompañada de rigidez de nuca y fiebre, es posible que se trate de meningitis. Los síntomas pueden ser menos notorios en ancianos, alcohólicos y pacientes inmunosuprimidos.20 En todo paciente con sospecha de meningitis, es de vital importancia la realización de exámenes como la punción lumbar para confirmar el diagnóstico. Este tipo de cefalea asociada a infección, puede confundirse con frecuencia con la migraña, ya que ambas pueden presentar dolor de cabeza, náuseas, vómito, fotofobia, entre otros.3 La importancia de un diagnóstico precoz de meningitis radica en la posibilidad de un tratamiento oportuno (antibioticoterapia) y por ende limitar las complicaciones y secuelas en el paciente. 2.2 Hemorragia subaracnoidea: Representa el 2–5% de los ictus, aunque causa aproximadamente el 25% de los fallecimientos relacionados con este. Cerca del 50–70% de los pacientes con esta patología fallece en los primeros 30 días. El 20–25% muere antes de llegar al hospital. Frecuentemente se presenta en mujeres de edad media, sin embargo, cuando aparece antes de la cuarta o después de la sexta década de la vida es más común en los hombres.21 El dolor de cabeza asociado a rigidez en el cuello, pero sin presencia de fiebre puede sugerir hemorragia

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subaracnoidea. Entre las causas más frecuentes de este tipo de dolor se encuentran: ruptura de un aneurisma (la más frecuente), malformaciones arteriovenosas o hemorragia intraparenquimatosa.3 Se trata generalmente de una cefalea intensa de comienzo súbito, que alcanza su mayor intensidad en segundos o minutos. En un tercio de los casos es la única manifestación, y por ello, el diagnóstico puede pasarse por alto. Esta patología puede asociarse a náuseas o vómitos, pérdida de conciencia, focalidad neurológica o coma.22 2.3 Tumores cerebrales: Aproximadamente el 30% de los pacientes con tumor cerebral refieren que su principal síntomas es dolor de cabeza. Dicha cefalea, se caracteriza por ser indescriptible, intermitente y de intensidad moderada. Puede acompañarse de náuseas y vómito. Alrededor del 10% de estos pacientes pueden referir trastornos del sueño. Además es importante tener presente que si el paciente manifiesta amenorrea o galactorrea es necesario descartar un adenoma pituitario secretor de prolactina.3 2.4 Arteritis temporal: Constituye una variante de arteritis de células gigantes.23 Es un trastorno inflamatorio que con frecuencia implica la circulación extracraneal de la arteria carótida. Se presenta después de los 50 años y sus síntomas típicos incluyen: dolor de cabeza unilateral o bilateral y se encuentra ubicado temporalmente en el 50% de los pacientes pero puede ubicarse en cualquier región del cráneo, sensibilidad a la palpación de la arteria temporal, polimialgia reumática, claudicación mandibular, amaurosis fugaz, fiebre y pérdida de peso. Generalmente se acompaña de un aumento en la eritrosedimentación.3 2.5 Trauma craneoencefálico La cefalea es importante en este tipo de trauma cuando es moderado o severo, puesto que se puede manifestar con signos y síntomas de hipertensión endocraneana y evidencia radiológica de hematomas o contusiones intracraneales.24 Los tipos más comunes de cefaleas luego de un traumatismo son: cefalea musculoesquelética (incluyendo el

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traumatismo craneal directo, cefalea cervicogénica y trastornos de la articulación temporomandibular), cefalea neurálgica, cefalea tensional y migraña.25 2.6 Cefalea por abuso de medicación: Se presenta en el 1-2% de la población general, principalmente en mujeres. Consiste en una cefalea que se presenta 15 días o más al mes en los últimos tres meses y que aparece o empeora con la ingesta excesiva y crónica de determinados fármacos habitualmente utilizados para el tratamiento de las cefaleas primarias, entre ellos los más utilizados: analgésicos, ergotamina, triptanes, opioides, entre otros.26 Se ha demostrado que la calidad de la vida de los pacientes con este tipo de cefalea es peor que la de los pacientes con dolores de cabeza episódicos.27 Además, algunos estudios han encontrado que el uso excesivo de este tipo de medicamentos, en especial los AINEs no solo se encuentran relacionados con el desarrollo de cefaleas sino también con nefrotoxicidad manifiesta en el exceso de la excreción de proteínas urinarias como prostaglandina D2 sintasa (PTGDS), uromodulina (UROM), alfa-1-microglobulina (AMBP) y cistatina-C (CYSC) relacionadas con disfunción renal y probablemente, el PTGDS con el desarrollo de alodinia cutánea.28,29 El tratamiento de dicha entidad consiste en la suspensión del medicamento, sin embargo, puede presentarse “cefalea de rebote” que generalmente se presenta acompañada de nauseas, vómito, hipotensión, taquicardia, trastornos del sueño, inquietud y ansiedad, con una duración entre 2-10 días.30 Existen factores asociados para desarrollar episodios de cefalea que pueden estar directamente relacionados con estructuras craneales y otros pueden no estar directamente relacionados con estas. Entre los más comunes se encuentran: cirugía ocular o dental reciente, trauma craneoencefálico, algunas vasculitis, disfunción de la articulación temporomandibular, infección crónica de los senos paranasales o infecciones sistémicas, embarazo, estrés,

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problemas laborales y económicos, hambre, ingesta de alimentos ricos en azucares e ingesta exagerada de cafeína y alcohol.31 Así mismo, existen unos factores de riesgo específicos asociados a la transformación de cefalea episódica a moderada, entre ellos se encuentran: -Factores de riesgo no modificables: Sexo femenino, edad, predisposición genética, historia de lesiones en la cabeza, entre otros. -Factores de riesgo modificables: Acontecimientos estresantes, trastornos del sueño, obesidad, polimedicación, abuso del consumo de café, estados proinflammatorios y protrombóticos.32 Igualmente, la actividad laboral dedicada exclusivamente al hogar, la baja escolaridad, hipertensión arterial, dislipidemia, alcoholismo y el consumo de AINEs son factores de riesgo modificables encontrados en el estudio de Ochoa et al.(2011).6 Es importante tener en cuenta, que durante muchos años se asumió erróneamente que la presión arterial alta era uno de los factores de riesgo más comunes para presentar un episodio de cefalea. Sin embargo, varias publicaciones han demostrado lo contrario. Una posible teoría que explica lo anterior, se basa en que el aumento de la presión arterial sistólica y de la presión de pulso se relaciona con rigidez arterial y esto puede disminuir la prevalencia de cefalea a través de una modulación barorrefleja que a su vez genera hipoalgesia, un fenómeno conocido como hipertensión asociada a la hipoalgesia.33 También a la hora de enfrentarse a un paciente con cefalea se debe tener presente los signos de alarma que podrían ayudar a orientar el diagnóstico, puesto que según los estudios de Rueda Sánchez et al.(2013, 2005) la mayoría de las señales de alarma se presentan en pacientes con cefalea secundaria (Tab la 2).34,35 Así mismo, dichas manifestaciones de alerta pueden suponer un problema mayor a una simple cefalea, por ejemplo, una posible hemorragia subaracnoidea en pacientes con cefalea en trueno35 o una meningitis criptocócica en pacientes con antecedente de sida.36

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Signos de alarma La primera o peor cefalea en la vida del paciente. Cefalea en trueno (Cefalea de inicio explosivo con gravedad máxima desde el inicio). Cefalea de inicio subagudo y que empeora progresivamente en días o semanas. Cefalea diaria crónica. Cefalea nocturna o en la madrugada. Cefalea durante el ejercicio. Cefalea que se precipita por maniobras de Valsalva. Cefalea siempre en la misma localización. Cefalea que no responde al tratamiento médico. Cefalea con enfermedad sistémica (Fiebre, rigidez de nuca, rash). Cefalea asociada a signos neurológicos focales, papiledema, cambios mentales o de conciencia. Cefalea y crisis epilépticas. Cefalea en pacientes con SIDA o cáncer. Cefalea de inicio después de los 50 años.

Tabla 2. Signos de alarma durante la evaluación de cefalea. Tomado y modificado de Cefalea en urgencias: ¿Qué predice un trastorno neurológico primario?. Por lo tanto, es importante en la evaluación de los pacientes que consultan por cefalea diferenciar si la cefalea es primaria o secundaria. Durante dicho proceso, es factible que se invierta gran cantidad de recursos, por lo cual, se han documentado estos signos de alarma para tratar de racionalizar los recursos y facilitar un diagnóstico temprano de cefalea secundaria.

¿CUÁLES SON LAS HERRAMIENTAS PARA EL DIAGNÓSTICO DE CEFALEA?

Es fundamental para realizar un correcto abordaje de la cefalea, una historia clínica completa que le ayude al personal médico a clasificar la cefalea en primaria o secundaria y si esta es secundaria, a evaluar cada uno de los signos de alarma que podrían llevar a la detección de una patología grave como origen del dolor. Dentro del interrogatorio es importante indagar sobre la hora de inicio, el tiempo de evolución, otros síntomas que acompañan el dolor, las actividades

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que deja de realizar el paciente cuando presenta el dolor y de qué manera mejora esta condición. Lo anterior, ayudará al clínico a orientarse hacia determinados tipos de cefaleas para así brindar una atención y tratamiento adecuado a los pacientes.37 Dentro de la exploración física, tanto en adultos como en niños se deben evaluar el estado general del paciente, los signos vitales (frecuencia cardíaca, temperatura, presión arterial), evaluar el perímetro cefálico (ya que puede indicar hidrocefalia), inspección de la piel, oídos, región orofaríngea, articulación temporomandibular. La evaluación neurológica debe incluir la valoración del estado de conciencia, la orientación, el habla, examen de pares craneales, fuerza muscular y reflejos.38 Dentro del grupo de ayudas diagnósticas disponibles para ayudar a confirmar la etiología de la cefalea se encuentran las hematológicas como el hemoleucograma con sedimentación, la proteína C reactiva y las pruebas tiroideas. Entre los estudio de neuroimagen no invasivos se encuentran la tomografía axial computarizada (TAC) y resonancia magnética (RM); y entre los métodos invasivos menores la punción lumbar.39 Con frecuencias los médicos ordenan tomografía axial computarizada (TAC) en los pacientes que presentan cefalea ya que se ha convertido en la neuroimagen de elección de este tipo de pacientes, con el fin de descartar patologías clínicamente importantes tales como hemorragias intracraneales, masas y otras condiciones. Este método diagnóstico, además, ayuda a proporcionar información sobre patologías cónicas y realizar diagnósticos diferenciales, por ejemplo, sinusitis crónica, en la que en mucha ocasiones se realiza un diagnóstico errado de sinusitis sobre una hemorragia subaracnoidea como el verdadero diagnóstico.40 Dentro de las indicaciones claras para la realización de la tomografía axial computarizada se encuentran los signos de alarma. La resonancia magnética, es otra de las ayudas diagnósticas que se utilizan en pacientes con cefalea, tiene como indicación la sospecha del clínico Revista Mexicana de Neurociencia

de una patología secundaria, como una infección del sistema nervioso central, tumor o patología vascular. Esto no quiere decir que esta sea el primer método diagnostico al que debe ser sometido el paciente, pero en algún momento será necesaria para el manejo de estos, ya que ayudan a descartar el origen secundario, localizar o establecer la extensión y afectación de una posible lesión, por lo que lo que no debe descartarse su uso si la sospecha clínica es alta.41 En algunas ocasiones no ha de ser necesario el uso de ayudas imagenológicas para hacer el diagnóstico de algunos tipos de cefalea, por ejemplo, las cefaleas primarias, donde los datos de la historia clínica y el examen físico podrán ayudar a identificar estas condiciones y además a priorizar los pacientes que tengan un riesgo aumentado de sufrir patologías intracraneales y que por tanto, deberían ser sometidos a la neuroimagen.42

GENÉTICA Y PATRONES MOLECULARES ASOCIADOS A CEFALEA Diversos estudios, han considerado la posibilidad de que la cefalea no solo se encuentra relacionada a factores externos o enfermedad subyacentes, sino que también existe un componente genético importante para el desarrollo de la misma. Entre los diferentes tipos de cefalea, la migraña es la que se encuentra más asociada a patrones genéticos.

Por ejemplo, el locus MGR1 ubicado en el brazo largo del cromosoma 4 (4q24), fue descubierto en el estudio de Wessman et al.(2002) realizado en familias Finlandesas que tenían formas comunes de migraña con aura compleja. En dicho estudio, se encontró que el marcador D4S1647 ubicado en esta área es un locus de susceptibilidad para la migraña con aura.43,44 Estudios posteriores, en población Islandesa descubrieron otro locus de riesgo (4q21, D4S1534) relacionados esta vez con migraña sin aura. Por lo cual, el MGR1 parece indicar que no solo se caracteriza por predisponer a migraña con aura sino también a migraña sin aura.45

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Así mismo, algunos subtipos específicos de migraña con aura, se han relacionado con particularidades genéticas. Muestra de ello es la migraña hemipléjica familiar (MHF), una enfermedad poco común caracterizada por tener una herencia autosómica dominante. En esta patología, debe existir un familiar en primer grado con crisis idénticas, excepto si la presentación es esporádica. Su presentación clínica se acompaña de debilidad motora unilateral (es de larga duración y sobrepasa la duración de la cefalea) junto con síntomas sensoriales, visuales y del lenguaje.46 En la MHF se han encontrado mutaciones en 3 genes de transporte de iones responsables de esta enfermedad denominados CACNA1A (codifica para un canal de calcio de expresión neuronal activado por voltaje), ATP1A2 (codifica una subunidad alfa de la bomba de sodio y potasio) y SCN1A (codifica para la subunidad alfa de un canal de sodio también de expresión neuronal).47 Inclusive, mutaciones en ATP1A2 o SCN1A también pueden conducir a otras enfermedades, entre ellas, la epilepsia.48

Conclusión La cefalea constituye uno de los motivos de consulta más comunes por el cual las personas acuden a los servicios médicos y en definitivamente es un síntoma y no un diagnóstico. Este trastorno complejo tiene múltiples etiologías y desenlaces, que pueden llevar a situaciones algunas simplemente tratables y otras, por el contrario pueden incluso llegar a ser fatales. Por ende, una adecuada y completa valoración por parte del clínico permitirá un correcto manejo desde el primer acercamiento al paciente a través de un enfoque práctico y ágil.

Otro tipo de migraña relacionada con genética es la arteriopatía cerebral autosómica dominante caracterizada por infartos subcorticales, leucoencefalopatía y demencia. En esta enfermedad mejor conocida como síndrome de CASADIL se han identificado aproximadamente 15 mutaciones en el gen NOTCH3 ubicadas en el exón 4 (la mayoría), 3, 5 y 6.49,50

Por tanto, es importante tener presente que aunque la cefalea tenga una etiología multifactorial, el papel que la genética y biología molecular cumplen en su desarrollo también es relevante.

Declaración de conflictos de interés

Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes.

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Fuentes de financiamiento

Los autores no han declarado fuente alguna de financiamiento para este informe científico.

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Reporte de caso. Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth

Reporte de caso Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth Duarte-Martínez María Carolina, Peñaherrera-Oviedo Carlos Andrés

Universidad Católica de Santiago de Guayaquil, Facultad de Ciencias Médicas, Guayaquil, Ecuador

Charcot-Marie-Tooth disease

Resumen Las neuropatías hereditarias son un grupo heterogéneo de enfermedades que debutan durante las primeras dos décadas de la vida y tienen un impacto importante en la calidad de vida de la persona. La enfermedad de Charcot Marie Tooth es la neuropatía periférica congénita más frecuente, y existen varios genes cuyas mutaciones producen la enfermedad. Los distintos patrones de herencia que presenta complican el abordaje diagnóstico. El adecuado manejo de la historia clínica familiar, junto con las pruebas de conducción nerviosa e histopatología, son vitales para una detección oportuna y tratamiento adecuado. En los últimos años, el análisis genético ha surgido para el diagnóstico definitivo. Se presenta el caso de una paciente con polineuropatía hereditaria sensitivo-motora, previamente diagnosticada de manera errónea, y se realiza posteriormente una discusión acerca de la enfermedad con el propósito de brindar una actualización sobre el tema.

Palabras clave. polineuropatías hereditarias, Charcot Marie Tooth, heterogeneidad de locus, electromiografía, diagnóstico genético

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Reporte de caso. Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth

Abstract Hereditary neuropathies are a heterogeneous group of diseases that present during the first two decades of life and have an important impact on the quality of life. Charcot-Marie-Tooth disease is the most common congenital peripheral neuropathy, and there are several gene mutations associated with the disease. The different patterns of inheritance it presents complicate a diagnostic approach. Proper management of family history, along with evidence from nerve conduction studies and pathology are vital for early detection and appropriate treatment. In recent years, genetic analysis has arisen as a tool for definitive diagnosis. We report the case of a patient with a previously misdiagnosed sensory-motor hereditary polyneuropathy, and make a discussion about the disease in order to provide an update on the subject.

Keywords hereditary polyneuropathies, Charcot Marie Tooth, locus heterogeneity, electromyography, genetic diagnosis

Correspondencia: Carlos PeĂąaherrera Oviedo Correo electrĂłnico: ca_penaherrera@hotmail.com

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Reporte de caso. Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth

Introducción

Caso clínico

La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) es una causa común de desórdenes neurológicos hereditarios, con múltiples genes involucrados en su etiopatogenia.1 Presenta afección de nervios periféricos motores y sensitivos, que resulta en atrofia muscular y pérdida de la propiocepción. Debuta con alteración a nivel de pies y piernas, asciende progresivamente a manos y antebrazos, y el 20% de los pacientes padece dolor neuropático.2 Estudios recientes de biología molecular han demostrado su heterogeneidad genética, con al menos 50 genes conocidos que al mutar podrían originarla. Este material genético se ocupa del mantenimiento de la estructura y función de los dos principales componentes celulares del sistema nervioso periférico (SNP): las células de Schwann y los axones neuronales.3 La enfermedad tiene variabilidad en varios aspectos, como la edad de inicio, velocidad de progresión y hallazgos electromiográficos.

Paciente de sexo femenino de 41 años de edad que acude a consulta por presentar dolor hemifacial derecho de intensidad 10/10, que se irradia a mandíbula y no cede con medicación. Comenta como antecedente debilidad muscular progresiva desde los 6 años de edad en región distal de ambos miembros inferiores, a los trece años evolucionó a compromiso gradual de la deambulación, y recibió un diagnóstico presuntivo de distrofia muscular. A los 18 años progresó a paraplejía razón por la cual utiliza silla de ruedas para su desplazamiento; y posteriormente la paresia se extendió a miembros superiores. Cuatro años antes de su ingreso actual fue diagnosticada de neuralgia trigeminal. Su padre tiene antecedente de epilepsia y la madre es hipertensa controlada; no existe consanguinidad entre ellos, y tiene dos hermanos sanos (Figura 1). Su madre cursó un embarazo normal, sin exposición a teratógenos o infecciones relevantes, el control prenatal no reveló anomalías. El nacimiento fue por parto natural, con valoración neonatal satisfactoria. Refiere tabaquismo a razón de 2 paquetes/año desde los 24 años y es bebedora frecuente de café. Se encuentra en tratamiento con pregabalina 200 mg dos veces al día.

La característica fenotípica más prominente es la dificultadmotora.LapresentaciónclásicadeCharcotMarie-Tooth incluye los síntomas característicos de neuropatía periférica, y los resultados del examen físico suelen ser simétricos. Los estudios de conducción nerviosa e histopatológicos permiten la clasificación de patrón desmielinizante, axonal o mixto.3,4 La disfunción crónica conduce a la eventual degeneración axonal, incluso cuando la mielina es el principal sitio de lesión.5 Se presenta un caso clínico de CMT que debutó con debilidad muscular progresiva de miembros inferiores en la infancia y con diagnóstico errado de distrofia muscular por más de 25 años.

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Al examen físico presenta signos vitales normales. En la examinación general la piel presenta descamación, petequias generalizadas y zonas eritematosas, sectores de alopecia evidente e hipotrofia marcada de predominio distal. Pupilas isocóricas y reactivas. Llama la atención en tórax disminución de la amplexación pulmonar, prominencia de rebordes óseos costales y a la auscultación el murmullo vesicular notablemente disminuido. El abdomen presenta hipotrofia de muscular y es doloroso a la palpación en mesogastrio y fosa iliaca izquierda en una intensidad de 5/10. Pulsos periféricos normales. Al examen neurológico presenta hiperalgesia en hemicara izquierda, sin otro hallazgo relevante en nervios craneales. Se observa marcada pérdida de tono muscular en miembros inferiores, con importante atrofia de la parte distal dando una imagen en aspecto de

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Leucemia 75 a

? 80 a

Ca. Próstata 72 a

? 60 a

Papá 63 a 41 a 39 a

Cáncer

Parkinson

HTA

Epilepsia

75 a

Mamá 60 a 34 a

Enfermedad celiaca

Glaucoma

Retraso mental leve

Figura 1: Historia genética de la familia de la paciente “botella de champán invertida”, arco de pie alto, dedos en martillo, y fuerza muscular de 0/5 (Figuras 2 y 3), miembros superiores presentan deformidad en garra de ambas manos, con fuerza muscular de 4/5 y temblor postural (Figura 4). Se observa arreflexia de miembros inferiores e hiporreflexia de miembros superiores. Reflejo plantar flexor, y pie péndulo bilateral. La sensibilidad térmica, táctil, vibratoria y dolorosa se encuentra disminuida en región distal de extremidades inferiores. Función cerebelosa normal dentro de lo explorable. La marcha no fue valorable. Se realizó biometría hemática y perfil bioquímico, sin alteración alguna en los valores estudiados. La espirometría evidenció FVC y VEF1 bajos y una relación VEF1/FVC normal compatible con alteración ventilatoria de tipo restrictivo. Se procedió a realizar punción lumbar que no reportó anomalía alguna. La electromiografía (EMG) reveló latencias motoras retardas de bajo voltaje en los nervios mediano y cubital con retardo severo de velocidades de conducción en los segmentos codo y muñeca, ondas F ausentes, ausencia de potenciales motores en tibiales anteriores, gemelos y primer interóseo dorsal. Potenciales polifásicos de duración aumentada sin completar el patrón de interferencia en músculos braquiorradial,

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Figura 2: Pie péndulo y dedos en martillo

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Figura 3: Signo de la “botella de champán invertida” en extremidades inferiores por hipotrofia de musculatura distal

extensor radial del carpo y deltoides. El estudio electrofisiológico es compatible con una severa polineuropatía mixta de predominio desmielinizante con degeneracion axonal secundaria. Adicionalmente se solicitó biopsia de nervio axilar y deltoides derecho, en la que se identificó formaciones tipo “bulbo de cebolla”, con axones recubiertos por capas de células de Schwann desmielinizantes y remielinizantes de forma segmentaria; además de disminución del tamaño axonal en relación con la poca mielina circundante, signo de degeneración leve. El resultado EMG, la histopatología y la clínica de la paciente descartaron el diagnóstico inicial de distrofia muscular ya que las lesiones eran predominantemente nerviosas y no cumple con criterio diagnósticos que soporten esta entidad. El diagnóstico más acorde a este caso es el de Enfermedad de Charcot Marie Tooth de patrón mixto. Se aumentó de la dosis de pregabalina a 300 mg para el control de la neuralgia del trigémino e interconsulta con fisioterapia para mejorar las actividades cotidianas. Cuatro días después la paciente fue dada de alta, con el control de su motivo de ingreso y un diagnóstico más certero. Se informa a la paciente la existencia de pruebas genéticas confirmatorias de su padecimiento, las cuales no se han realizado debido a la poca disponibilidad.

Figura 4: Mano en garra, hipotrofia de la musculatura tenar

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Discusión Las neuropatías hereditarias son diversas por su clínica y causa. El principal factor a considerar para su correcto diagnóstico es la historia clínica detallada incluyendo antecedentes familiares de relevancia como consanguinidad o casos similares a lo largo del árbol genealógico. Resulta imperativo el estudio de la forma de debut y progresión, es característico de este tipo de afecciones la alteración simétrica y crónica a nivel sensorial y motor con inicio en miembros inferiores; tal como se observa en nuestro caso, de debut en la infancia.6 La clasificación según su efecto a nivel de fibras nerviosas, bien sea axonal o desmielinizante es útil para el pronóstico de la enfermedad y es apropiado para sugerir el examen genético a realizar. Según la herencia mendeliana, las neuropatías hereditarias pueden dividirse en: neuropatía aislada con afectación del SNP exclusivamente, neuropatía multisistémica que involucra SNP y SNC y la multiorgánica que afecta órganos no neurológicos tales como piel, riñones corazón e hígado.7,8 El primer elemento para el correcto diagnóstico consiste en descartar etiología adquirida o hereditaria, que tanto en adulto como en jóvenes resulta difícil de distinguir. El caso presentado hace sospechar en una etiología hereditaria por su debut en la infancia, característico de este grupo; en el que los niños son catalogados como ‘torpes’ o ‘desanimados’ por presentar caídas recurrentes o ser algo más lentos que la población promedio para su edad, en relación a caminatas o carreras en la escuela. Este tipo de entidades brinda también una clínica florida en signos, que al examen físico son detectables (Tabla 1), de los cuales la paciente posee seis. La forma de presentación descarta la posibilidad de una polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP).6,7

La enfermedad de Charcot Marie Tooth fue descrita en el año de 1886 por Jean Charcot y Pierre Marie 9 y simultáneamente por Howard Henry Tooth.10 Se trata de la neuropatía hereditaria más frecuente, con una prevalencia estimada es de 1 en cada 2500 pacientes, y es usualmente el diagnóstico final de una neuropatía periférica idiopática no diagnosticada.3 La enfermedad sigue diversos patrones de herencia, según el gen involucrado, y se divide en tres grandes grupos de acuerdo a su patrón histopatológico: CMT1 (desmielinizante), CMT2 (axonal), y CMT intermedia (o mixta).11 El patrón de herencia más común es el autosómico dominante, por mutaciones en el cromosoma 17.12 Los genes involucrados en cada subtipo de esta enfermedad se muestran en la Figura 5. Los síntomas empiezan a aparecer durante las primeras dos décadas de la vida, con curso insidioso, y su característica inicial es la atrofia progresiva distal, del compartimiento peroneo en los miembros inferiores.10,12 Además, se presenta debilidad muscular y pérdida sensorial ascendente. Suele observarse aumento del arco del pie, pendulación del mismo y dedos en martillo, y posteriormente la afectación asciende al tercio inferior de los muslos, dando la imagen clásica de botella de champán invertida.13 La marcha “en steppage” es característica en casos en los que la incapacidad motora aún permite la deambulación.12 Cuando alcanza las extremidades superiores, se presenta hipotrofia tenar y mano en garra, y la debilidad muscular de los brazos es un factor asociado a la aparición de debilidad de los músculos respiratorios.12,13 Se ven alteradas la sensibilidad vibratoria, táctil y dolorosa en las cuatro extremidades, y disminución de la capacidad propioceptiva, que puede causar ataxia. Los reflejos osteotendinosos estarán disminuidos o ausentes, principalmente el aquiliano.3,13 Otros síntomas asociados pueden incluir deformidades

Tabla 1. Signos para sospecha de polineuropatía hereditaria 7 Pie en péndulo Piernas con apariencia de botella de champán invertida Arcos plantares altos Dedos en martillo Tobillo en valgo o varo

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Debilidad de predominio distal Úlceras en pies sin dolor y recurrentes Nervios palpables (hipertroﬁados) Respuesta refractaria al tratamiento Importante pérdida sensorial

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Charcot Marie Tooth

CMT1

CMT2

Ligado a X

PMP22 MPZ LITAF EGR2 NEFL

GDAP1 MTMR2 MTMR13 SH3TC2 NDGR1 EGR2 PRX HK1 FGD4 FIG4 CTDP1 PMP22 MPZ

GJB1

KIF1Bß MFN2 RAB7 TRPV4 GARS NEFL HSPB1 HSPB8 MPZ AARS GDAP1

LMNA MED25 GDAP1 NEFL MFN2 HSPB1

CMT Intermedio

Ligado a X

Otros

PRPS1

DNM2 YARS

GJB1 NEFL MPZ GDAP1

Figura 5: Genes implicados en los distintos tipos de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (11) óseas, escoliosis, y afectación de nervios craneales. La asociación con neuralgia trigeminal, observada en el presente caso, es poco frecuente y, de encontrarse, no debe excluirse a la compresión neurovascular como posible causa.14 El diagnóstico suele realizarse cuando las manifestaciones clínicas son evidentes, dentro del abordaje de posible neuropatía hereditaria. El antecedente familiar es importante, ya que en un paciente pediátrico que tiene un progenitor diagnosticado con CMT, se hace evidente un patrón autosómico dominante.11 Sin embargo, ante la ausencia de este dato puede sospecharse de un patrón recesivo debido a la importante prevalencia

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de portadores.15 Los resultados de las pruebas neurofisiológicas dependen del subtipo de CMT que presente el paciente. Así, en las pruebas de velocidad de conducción nerviosa en extremidades superiores, el CMT1 presenta una velocidad menor a 38 m/s, y el CMT2 una por encima de este valor.11,13 La afectación autonómica es poco frecuente en CMT, a diferencia de otras neuropatías hereditarias, y las pruebas vagales y de sudoración suelen ser normales.7 El diagnóstico histopatológico ha caído en desuso ante la aparición de las pruebas genéticas, sin embargo, como en nuestro caso, la falta de disponibilidad global de estas le brinda importancia a la necesidad de una biopsia. Entre los hallazgos que pueden presentarse están: axones

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engrosados, bulbos de cebolla en las células de Schwann, pliegues o edema de la mielina (tomácula), y desmielinización segmentaria de los axones.13 El abordaje genético dependerá de la localización, ya que las formas autosómicas dominantes y ligadas al X son más frecuentes en el norte de Europa y en Norteamérica, mientras que las formas recesivas se muestran con mayor frecuencia en grupos étnicos donde la consanguinidad es común, por lo que la elaboración de la historia clínica familiar es indispensable.11 Mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) puede amplificarse el material genético en búsqueda de mutaciones en uno o más de los varios genes asociados a esta enfermedad, lo que determina el diagnóstico definitivo.16 Nuestra paciente, al no contar con otro diagnóstico similar en la familia, sugiere una herencia autosómica recesiva.

Conclusión El presente caso es una muestra de la importancia del correcto diagnóstico ante un paciente con debilidad muscular distal, teniendo en mente tanto las distrofias musculares como las neuropatías periféricas. La paciente refleja los síntomas característicos de las afecciones nerviosas periféricas de origen congénito, por su inicio temprano e insidioso. Ante estos casos, la administración oportuna de medidas de soporte permite mejorar la calidad de vida, mientras que un diagnóstico inicial incorrecto tiene repercusiones importantes en la misma. El adecuado conocimiento de patologías como esta permite a los médicos tener herramientas adecuadas para la detección temprana y manejo adecuado.

No se dispone en la actualidad de un tratamiento curativo, por lo que se sugiere someter al paciente a terapia física oportuna para prevenir o disminuir la aparición de deformidades. La utilización de equipo ortopédico puede fortalecer la musculatura y mejorar la deambulación. Los ejercicios de bajo impacto, como la natación, están recomendados, la utilización de férulas previene los esguinces o luxaciones accidentales propias de la debilidad muscular, y puede realizarse cirugía para corregir deformidades óseas ya establecidas.17 Ningún medicamento ha demostrado ser efectivo en el manejo de los síntomas, actualmente se están realizando estudios con ácido ascórbico en Europa, y se ha descrito una leve mejoría transitoria luego de la administración de esteroides.13,16 El pronóstico es relativamente más favorable en los casos de CMT1 que en otras variantes, pero depende del estado clínico global.13 El grado de degeneración axonal se asocia a peor pronóstico, y se debe priorizar la detección de parámetros respiratorios alterados, pues esto puede empeorar la historia natural.5

Declaración de conflictos de interés

Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes.

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Fuentes de financiamiento

Los autores no han declarado fuente alguna de financiamiento para este informe científico.

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Reporte de caso. Secuelas neuropsiquiátricas por intoxicación por monóxido de carbono

Reporte de caso Guillermo Enríquez-Coronel Elsa Sofía Cabrera-Espinosa

Servicio de Neurología, Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional Div. “Manuel Ávila Camacho”, Instituto Mexicano del Seguro Social, Puebla, México.

Secuelas neuropsiquiátricas por intoxicación por monóxido de carbono: Reporte de un caso clínico y revisión de la literatura Neuropsychiatric sequelae for carbon monoxide poisoning: Report of a case and literature review

Resumen Introducción:

La intoxicación por monóxido de carbono es una intoxicación frecuente ocasionada por la exposición a sistemas de calentamiento como estufas, calentadores, braseros y algunos solventes industriales. La sintomatología es variable acorde al grado de exposición y entre las secuelas neurológicas tardías se mencionan el deterioro cognitivo, el parkinsonismo, el mutismo acinético y los trastornos del sueño. El tratamiento consiste en la administración de oxígeno inmediata.

Caso clínico:

Masculino de 61 años de edad quien posterior a la exposición a un sistema de calentamiento casero presenta deterioro del estado neurológico y cianosis. Recibe atención médica y una semana después inicia con cefalea, mutismo y parkinsonismo. Se hospitaliza para tratamiento con dopaminérgico, antibióticos y corrección de la falla renal. Actualmente el paciente cursa con síndrome orgánico cerebral, ya sin parkinsonismo pero incapaz de valerse por sí mismo.

Conclusión: El diagnóstico oportuno de esta patología es vital para limitar la severidad y el desarrollo de complicaciones potenciales.

Palabras clave. Monóxido de Carbono, carboxihemoglobina, parkinsonismo.

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Noviembre-Diciembre, 2015; 16(6): 63-70

Reporte de caso. Secuelas neuropsiquiátricas por intoxicación por monóxido de carbono

Abstract Background: Carbon monoxide poisoning is a common poisoning usually caused by exposure to heating systems such as stoves, heaters and some industrial solvents. Symptoms vary according to the degree of exposure and among chronic neurological sequelae mentioned in scientific literature are late cognitive decline, parkinsonism, akinetic mutism and sleep disorders. The treatment consists in the oxygen immediately administration. Case report:

A 61-year-old male who after exposure to a home heating system presented deterioration of neurological status and cyanosis. He got medical attention and a week later he began with headache, mutism and parkinsonism. He was hospitalized for treatment with levodopa, antibiotics and correction of renal failure. Currently the patient has organic brain syndrome, without parkinsonism but unable to fend for himself.

Conclusion:

Early diagnosis of this pathology is vital to limit the severity and development of potential complications.

Keywords Carbon monoxide, carboxyhemoglobin, parkinsonism

Correspondencia: Elsa Sofía Cabrera Espinosa Correo electrónico: esce0989@gmail.com

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Noviembre-Diciembre, 2015; 16(6): 63-70

Reporte de caso. Secuelas neuropsiquiátricas por intoxicación por monóxido de carbono

Introducción La intoxicación por monóxido de carbono es una entidad frecuente en muchos países, ocasionada por la exposición laboral o incidental a sistemas de calentamiento como estufas, calentadores, braseros y algunos solventes industriales. El monóxido de carbono es un gas inodoro, tóxico e incoloro, resultante de la combustión incompleta de materia orgánica y causante de hipoxia tisular. Clínicamente produce diversos signos y síntomas en relación al grado de exposición, los cuales además de ser agudos o crónicos, pueden ser confundidos con otras patologías. El diagnóstico es clínico. La tomografía de cráneo suele ser normal o mostrar discreto edema cerebral mientras que la resonancia magnética cerebral muestra leucoencefalopatía y anormalidades en el globo pálido. El tratamiento de elección consiste en la administración de oxígeno hiperbárico inmediatamente se haya producido la intoxicación.

Caso clínico Masculino de 61 años de edad, hipertenso, quien fue encontrado en su hogar con alteración del estado de consciencia y cianosis al estar expuesto por tiempo indefinido a un aparato de calefacción conocido como calentón. Es trasladado a Urgencias donde diagnostican intoxicación por monóxido de carbono y recibe tratamiento médico (no especificado). Una semana después, el paciente inicia con cefalea occipital intensa, falla de memoria reciente y desorientación. Es diagnosticado en otra unidad médica con estado confusional y es ingresado a UCI por presentar hiperkalemia e hipernatremia, falla hepática y falla prerrenal aguda. Le realizaron punción lumbar la cual se reportó normal y tomografía de cráneo simple, la cual mostró una zona hipodensa en lóbulo parietal derecho, motivo de traslado al Hospital de Especialidades.

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Figura 1. Enríquez, G (Fotógrafo) 2012. Resonancia magnética de cráneo simple en corte sagital realizada al paciente ocho meses después de la intoxicación por CO, la cual muestra atrofia cerebral. Recuperado de: Expediente clínico del paciente.

A su ingreso el paciente se hallaba somnoliento, desorientado en tiempo y persona, sin obedecer órdenes, Glasgow puntaje 11. Realizaba gesticulaciones sin emitir palabra alguna, con pupilas isocóricas hiporreflécticas, sin apoyo ventilatorio. Parkinsonismo en hemicuerpo derecho. Reflejos osteotendinosos aumentados (+++) y respuesta plantar flexora. Resto de la exploración: úlcera por presión en glúteo derecho grado III. Signos vitales: TA 138/63 FC 98 FR 18 T 36.2 Los resultados anormales de los exámenes de laboratorio a su ingreso fueron los siguientes: leucocitos 10.7, neutrófilos 82. TP 13.5 TTP 26.4 Glucosa 153, urea 26, creatinina 0.5, ALT 189 (10-49), AST 199 (0-34), DHL 286 (120246). Gasometría: pH 7.51 PC02 29 mmHg, PO2 135 mmHg, HCO3 23.1 mmol/L. Se hizo reajuste de tratamiento antihipertensivo, se añadieron antidepresivo y antibióticos, además de ansiolítico y anticolinérgico (biperideno). Se

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inició dosis de levodopa-carbidopa de manera progresiva hasta ingerir una tableta cada 8 hrs, además de oxígeno a 3 lts por minuto y se colocó sonda Foley. Al sexto día de hospitalización, el paciente fue sometido a gastrostomía debido a que presentó compromiso en la deglución. Se le realizó resonancia magnética craneal simple, la cual mostró leucoencefalopatía generalizada. Al undécimo día de estancia hospitalaria, el paciente persistía con hipersomnia pero ya con menor rigidez en extremidades. En los laboratorios posteriores se documentó hipertrigliceridemia iniciando tratamiento con bezafibrato. El paciente fue egresado a los 17 días de su hospitalización con esquema de levodopa-carbidopa 250/25 mgs cada 8 hrs y clonazepam ¼ de tableta diario. Al mes de su egreso, se le retiró la sonda de gastrostomía y fue mandado al servicio de rehabilitación. A los ocho meses posteriores al egreso (Noviembre 2012), el paciente presentó cierta mejora en el habla, siendo capaz de realizar su aseo personal y deambular con ayuda, además le fue retirada la sonda Foley y se agregaron antidepresivo (fluoxetina 20 mgs diarios) y complejo B. Fue valorado nuevamente en Mayo 2013, con mejoría parcial de la motricidad fina. Se le indicó un electroencefalograma el cual reportó un ritmo rápido de tipo beta. En septiembre 2013, se realiza reajuste de levodopa-carbidopa, indicando el 250/25 mgs cada 12 hrs. Se le realizó el minimental de Forrest, el cual arrojó un puntaje de 10 (Normal 30-35) compatible con deterioro cognitivo grave. Actualmente el paciente presenta síndrome orgánico cerebral con cierta mejoría en la atención, pero incapaz de valerse por sí mismo. Continúa con tratamiento antidepresivo.

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Discusión El monóxido de carbono (CO) es un gas no irritante, incoloro, inodoro y altamente tóxico resultado de la combustión de hidrocarburos, también denominado el “asesino silencioso” (1). La incidencia de la intoxicación por CO (ICO) en países de primer nivel es elevada, en Estados Unidos se reportan hasta 50,000 casos por año tan sólo en el servicio de Urgencias (2), 500 muertes accidentales por año y 1700 casos de suicidio anuales (3). El pico de incidencia de la ICO aumenta en invierno y va relacionado con el uso de sistemas de calentamiento como chimeneas, estufas, calentadores de queroseno y calderas. En el ámbito profesional, las industrias mineras, metalúrgicas y químicas tienen un riesgo elevado de ICO por la inhalación de sustancias como el cloruro de metileno, un tipo de solvente industrial y removedor de pintura. Los intentos suicidas mediante la conexión del escape del automóvil al interior del mismo y la inhalación del humo producido en los incendios constituyen otra fuente de intoxicación. Fisiopatológicamente el CO se difunde rápidamente a través de la membrana capilar pulmonar y se fija al hierro presente en el Hemo, con una afinidad 200 veces mayor que la del oxígeno, produciendo carboxihemoglobina, la cual origina un desplazamiento hacia la izquierda de la curva de disociación del oxígeno que resulta en hipoxia tisular, la cual conlleva a acidosis que da inicio a las primeras manifestaciones neurológicas, seguidas por la toxicidad cardiaca y la hipotensión (4). Asimismo hay un descenso en la actividad oxidativa de la cadena respiratoria mitocondrial (5,6) debida a la unión del CO a la citocromo-c-oxidasa, lo cual resulta en metabolismo anaerobio, acidosis láctica y muerte celular. Hay generación de radicales libres que ocasionan peroxidación lipídica, adhesión leucocitaria en la microvasculatura sanguínea y liberación de óxido nítrico por el endotelio (7) . Además, la hipoxia cerebral ocasiona estrés oxidativo, necrosis celular, apoptosis y mayor

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Figura 2. Enríquez, G (Fotógrafo) 2012. Resonancia magnética craneal en secuencia T2 realizada ocho meses posterior a la intoxicación con CO. La imagen muestra lesiones hiperintensas a nivel de ganglios basales. Recuperado de: expediente clínico del paciente.

El antecedente de exposición al CO es clave para el diagnóstico. La confirmación diagnóstica se realiza mediante la determinación de carboxihemoblogina sanguínea, la cual determina la gravedad de la intoxicación. En pacientes no fumadores y fumadores, títulos mayores a 3% y 10% respectivamente, confirman la exposición al CO, pero no se correlacionan con la presencia o ausencia de síntomas. Además, el nivel de carboxihemoglobina depende también de otros factores tales como el tiempo de exposición a CO, la capacidad de ventilación alveolar, el volumen sanguíneo y la actividad metabólica del individuo. Otras alteraciones incluyen la acidosis metabólica reportada en la gasometría, niveles elevados de ácido láctico y elevación de las enzimas hepáticas. La citometría hemática puede mostrar leucocitosis y la química sanguínea indicar hipercalemia o hipocalemia. El examen general de orina y la determinación de urea y creatinina son útiles en

inflamación. Histopatológicamente los cerebros de pacientes con ICO muestran desmielinización progresiva de la sustancia blanca y necrosis del globo pálido (8). Acorde al grado de intoxicación se producen las diversas manifestaciones clínicas. En un estudio de 1,323 pacientes en Estados Unidos atendidos por ICO, los pacientes manifestaron cefalea, náuseas, vómito, mareo, confusión, fatiga y disnea (9). Niveles de carboxihemoglobina entre el 10-20% originan alteraciones visuales, dolor abdominal, vértigo y náuseas; valores entre el 20 y 40% dan origen a síntomas cardiacos y disnea y concentraciones mayores al 60% originan alteraciones neurológicas tales como convulsiones, estatus epiléptico y coma. Entre las lesiones neurológicas reversibles se han descrito las neuropatías del tipo parálisis facial y en casos aislados, lesiones de plexo braquial (10) . Entre los síntomas crónicos se mencionan el deterioro cognitivo, el parkinsonismo, el mutismo acinético, los trastornos del sueño y el humor y las neuropatías (11). Revista Mexicana de Neurociencia

Figura 3. Enríquez, G (Fotógrafo) 2012. Resonancia magnética craneal ocho meses posteriores a la intoxicación con CO que muestra datos de atrofia cerebral. Recuperado de: expediente clínico del paciente. Noviembre-Diciembre, 2015; 16(6): 63-70

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Tabla I. Síntomas por la intoxicación por monóxido de carbono

Sistema nervioso central Sistema ocular Sistema auditivo Sistema cardiovascular Sistema digestivo Sistema musculoesquelético Síntomas sistémicos

Cefalea, mareo, debilidad, ataxia, irritabilidad, somnolencia, convulsiones, coma Síndrome neurológico tardío: trastornos cognitivos, agnosia, apraxia, cambios de la personalidad, neuropatía periférica, incontinencia, ceguera cortical, parkinsonismo, demencia, psicosis. Irritación conjuntival, disminución de la agudeza visual Hipoacusia de percepción Disnea, palpitaciones, ﬁbrilación auricular, extrasístoles ventriculares, bloqueo AV de primer grado. Náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal Cuadriparesia, mialgias, rabdomiólisis Fiebre, hiperglucemia, hipoglucemia, diaforesis.

Tomado y modificado de: Locatelli C. Intossicazione acuta da monossido di carbonio: il punto di vista del tossicologo. SIMSI Rivista 2009;2:19-23. casos de rabdomiólisis. El electrocardiograma puede mostrar arritmias y datos de isquemia en intoxicaciones graves. La tomografía de cráneo simple es normal o puede presentar mínimo edema cerebral mientras que la resonancia magnética exhibe imágenes hiperintensas en secuencia T2. Por orden de frecuencia se afectan el globo pálido (debido a su concentración de hierro y la afinidad del CO por las proteínas hem), la sustancia blanca periventricular, los centros semiovales y en algunos casos los lóbulos temporal, occipital, parietal y el cuerpo calloso (12,13) . Lesiones en el núcleo caudado, el putamen y el tálamo han sido también reportadas (14), así como lesiones cerebelosas (15). Por tomografía con emisión de positrones se ha documentado hipofunción dopaminérgica estriatal (16). En pacientes con secuelas neurológicas por CO, la resonancia magnética muestra lesiones en ganglios basales e hipotrofia del hipocampo años después de la intoxicación (11). Los diagnósticos diferenciales son varios debido a la variabilidad de la sintomatología. Las intoxicaciones alimentarias, los procesos infecciosos gastrointestinales, las patologías psiquiátricas, la angina de pecho, la intoxicación alcohólica y la cefalea migrañosa se incluyen entre los diagnósticos diferenciales (17) . El tratamiento inicial ante toda sospecha de intoxicación por monóxido de carbono es retirar Revista Mexicana de Neurociencia

al paciente de la fuente de inhalación, previa protección del personal de rescate y administrar oxígeno inmediatamente en lo que se determinan los niveles de carboxihemoglobina con el fin de evitar el desarrollo de secuelas neurológicas (4) .La administración de oxígeno hiperbárico se considera en casos de intoxicación por CO severos, pero dado su costo no siempre está disponible en los servicios de Urgencias. En dicho contexto es razonable la administración de oxígeno normobárico al 100% hasta que el nivel de carboxihemoglobina en sangre sea menor al 3% o el paciente esté asintomático, usualmente en seis a ocho horas (18). El ingreso a la Unidad de Cuidados Intensivos debe considerarse cuando el paciente presenta una disminución del estado de conciencia con un Glasgow <9, niveles de carboxihemoglobina en sangre >40%, o datos de arritmia o isquemia cardiaca. Entre los factores de riesgo identificados para el desarrollo de deterioro cognitivo a largo plazo se mencionan a aquellos pacientes no tratados con oxígeno hiperbárico mayores de 36 años, mujeres gestantes, niños, exposición a CO al menos durante 24 horas, pérdida del estado de alerta y niveles de carboxihemoglobina mayores al 25% (19). La apolipoproteína E, proteína presente en los astrocitos y la microglía, está involucrada en la distribución de colesterol en el cerebro y el crecimiento neural. Dicha proteína posee tres isoformas ApoE2, ApoE3 y ApoE4; asociándose ésta última a una peor evolución después de una lesión Noviembre-Diciembre, 2015; 16(6): 63-70

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cerebral. En un estudio clínico realizado en el 2007, se documentó que aquellos pacientes que poseían el alelo ApoE4 y que recibieron oxígeno hiperbárico posterior a la exposición de CO, no se beneficiaron del tratamiento en la misma magnitud que aquellos pacientes sin el alelo presente (20). El pronóstico depende del grado de intoxicación. 70% de los casos son transitorios y sólo presentarán los síntomas en la fase aguda, 20% de los pacientes evolucionarán presentaran síntomas persistentes y el 10% restante progresará a secuelas neurológicas (4).

Declaración de conflictos de interés

Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes.

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Conclusión La intoxicación por monóxido de carbono constituye una causa de mortalidad elevada a nivel mundial a pesar de ser una patología prevenible. La fisiopatología y las diversas manifestaciones clínicas se relacionan al grado de exposición por lo cual el diagnóstico y el tratamiento deben ser oportunos para evitar el desarrollo de secuelas neurológicas a largo plazo. Es necesario hacer énfasis en la prevención y educación en el empleo de sistemas de calentamiento en poblaciones con factores de riesgo para esta entidad clínica.

Fuentes de financiamiento

Los autores no han declarado fuente alguna de financiamiento para este informe científico.

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Referencias 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20.

Nogué-Xarau S, Dueñas-Laita A. Monóxido de carbono: un homicida invisible y silencioso. Med Clin (Barc) 2005; 124:300-1. Hampson NB, Weaver LK. Carbon monoxide poisoning: a new incidence for an old disease. Undersea Hyperb Med 2007;34:163-8. Centers for Disease Control and Prevention. Carbon monoxide-related deaths- United States, 19992004. Morb Mortal Wkly Rep 2007; 56:1309-12. Weaver LK. Carbon monoxide poisoning. N Engl J Med 2009;360(12):1217-25. Miró O, Casademont J, Barrientos A, Urbano-Marquez A, Cardellach F. Mitochondrial cytochrome c oxidase inhibition during acute carbón monoxide poisoning. Phamacol Toxicol. 1998;82:199-202. Cardellach F, Miró O, Casademont J. Hyperbaric oxygen for acute carbon monoxide poisoning. N Engl J Med. 2003;348:559 Thom SR. Leukocytes in carbon monoxide-mediated brainoxidative injury. Toxicol Appl Pharmacol 1993, 123:234–247 Moore MJ, Vagal AS, Strub WM, Leach JL. Reducing the gray zone: imaging spectrum of hypoperfusion and hypoxic brain injury in adults. Emerg Radiol 2010, 17:123–130. Hampson NB, Dunn SL; members of the UHMS/CDC CO Poisoning Surveillance Group. Symptoms of acute carbon monoxide poisoning do not correlate with the initial carboxyhemoglobin level. Undersea. Hyperb Med 2012;39:657–665. Rahmani M, Belaidi H, Benabdelilil M, Bouchhab W, El Jazouli N, El Brini A et al. Bilateral brachial plexus injury following acute carbon monoxide poisoning. BMC Pharmacol Toxicol 2013;14:61 Beppu T. The role of MR imaging in assessment of brain damage from carbon monoxide poisoning: a review of the literature. Am J Neuroradiol 2014; 35(4):625-31 Horowitz AL, Kaplan R, Sarpel G. Carbon monoxide toxicity: MR imaging in the brain. Radiology 1987;162:787–88. Chalela JA, Wolf RL, Maldjian JA, et al. MRI identification of early white matter injury in anoxicischemic encephalopathy. Neurology 2001;56:481–85. Brar R, Prasad A, Rana S. Demystifying the fog – CT and MRI confirming the diagnosis of carbon monoxide poisoning by gas geysers. Journal of Forensic Radiology and Imaging 2014;2(2):60-63. Zhu L, Zhou C, Wu J, Fang S. Rare cerebellar lesions in a carbon monoxide poisoning case. Neurol Sci 2014, 35(1):117-9. Rissanen E, Paavilainen T, Virta J, Masttila RJ, Rinne JO, Airas, L. Carbon monoxide poisoninginduced nigrostriatal dopaminergic dysfunction detected using positron emission tomography (PET). Neurotoxicology 2010;31(4):403-7 Barret L, Danel V, Faure J. Carbon monoxide poisoning, a diagnosis frequently overlooked. Clinical Toxicology 1985; 23:309-13. Hampson NB, Dunn SL; members of the UHMS/CDC CO Poisoning Surveillance Group. Symptoms of acute carbon monoxide poisoning do not correlate with the initial carboxyhemoglobin level. Undersea. Hyperb Med 2012;39:657–665. Weaver LK, Valentine KJ, Hopkins RO. Carbon monoxide poisoning: risk factors for cognitive sequelae and the role of hyperbaric oxygen. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176(5):491–497. Hopkins RO, Weaver LK, Valentine KJ, Mower C, Churchill S, Carlquist J. Apolipoprotein E genotype and response of carbon monoxide poisoning to hyperbaric oxygen treatment. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176(10):1001–1006.

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Reporte de caso. Síndrome del seno cavernoso secundario a metástasis de cáncer de mama

Reporte de caso Medina-Barrionuevo Rossio 1 Jorge-Barroso Henry Luis 2 Apodaca-Cruz Angel 1 Gijón-Mitre Vicente1

Instituto Nacional de Cancerología. Ciudad de México 2 Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía “Dr. Manuel Velasco Suarez”. Ciudad de México 1

Síndrome del seno cavernoso secundario a metástasis de cáncer de mama: Presentación de un caso y revisión de la literatura Cavernous sinus syndrome due breast cancer metastases: Case report and literature review

Resumen Introducción:

El síndrome del seno cavernoso se presenta usualmente como una oftalmoplejia unilateral y dolor facial ipsilateral por la afectación de los nervios craneales de la región paraselar debido a causas infecciosas, inflamatorias, vasculares o por neoplasias primarias. En forma infrecuente se han descrito metástasis a distancia de tumores sólidos que involucran el seno cavernoso.

Caso Clínico:

Se presenta el caso de una paciente de 46 años de edad con diagnóstico de cáncer de mama Estadio clínico IIIA con cuadro de 3 semanas de evolución con cefalea frontal y dolor orbitario izquierdo así como diplopía intermitente. A la exploración neurológica presenta ptosis palpebral izquierda, pupila midriática con ausencia de reflejos pupilares así como oftalmoplejia completa de ojo izquierdo, hipoestesia en región frontal y maxilar ipsilateral. La imagen de resonancia magnética reveló la presencia de lesión tumoral en el seno cavernoso izquierdo.

Conclusión:

El síndrome del seno cavernoso puede ser una presentación de metástasis a distancia de tumores sólidos. La clínica particular de oftalmoparesia dolorosa y cefalea como en el caso presentado debe hacernos sospechar de esta rara manifestación del cáncer de mama.

Palabras clave. seno cavernoso, metástasis, cáncer de mama

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Reporte de caso. Síndrome del seno cavernoso secundario a metástasis de cáncer de mama

Abstract Introduction: Cavernous sinus syndrome usually occurs as unilateral ophthalmoplegia and ipsilateral facial pain with involvement of cranial nerves in the parasellar region due to infectious, inflammatory, vascular or primary neoplasms causes. Infrequently, it is also described as an etiology the metastasis of solid tumors involving the cavernous sinus. Case Report:

We describe the case of a 46-year-old female diagnosed with breast cancer with clinical Stage IIIA, with 3 weeks frontal headache, left orbital pain and intermittent diplopia. Neurological examination revealed palpebral ptosis, dilated pupil with absence of pupillary reflexes and complete ophthalmoplegia of the left eye, hypoesthesia in frontal region and ipsilateral jaw. The MRI revealed the presence of tumor lesion in the left cavernous sinus.

Conclusion:

Cavernous sinus syndrome can be a presentation of distant metastases of solid tumors. The particular clinic with ophthalmoparesis and painful headache as in the case presented should prompt this rare manifestation of breast cancer.

Keywords cavernous sinus, metastases, breast cancer.

Correspondencia: Dra. Rossio Medina Barrionuevo. Instituto Nacional de Cancerología. Ciudad de México. C.P. 14060. Cel: 55 20574859 Teléfono. 55 70234231. Correo electrónico: rosspilarmedi@hotmail.com

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Reporte de caso. Síndrome del seno cavernoso secundario a metástasis de cáncer de mama

Introducción

Caso clínico

El síndrome del seno cavernoso es un síndrome paraselar y se presenta como un déficit neurooftalmológico caracterizado por oftalmoparesia unilateral progresiva como resultado de daño al tercero, cuarto y sexto nervios craneales motores (con involucro variable de los nervios oculosimpáticos) y puede además asociarse a dolor facial, disestesias o parestesias ipsilaterales causadas por la afectación a una o más divisiones del nervio trigémino. 6

Paciente femenina de 48 años de edad sin antecedentes de enfermedades previas, diagnosticada de cáncer de mama izquierda canalicular infiltrante SBR 9, multifocal y multicéntrico, T3N2M0 EC III-A , RH y Her 2 neu Negativos, KI-67 en el 80% de las células. (Triple negativo) Recibió quimioterapia neoadyuvante con Paclitaxel + Cisplatino por 4 ciclos, seguido de 4 ciclos con adriamicina mas cisplatino. Posteriormente fue sometida a mastectomía radical modificada tipo Madden con respuesta clínica y radiológica parcial. Recibió Radioterapia 50G y en 25 fracciones a campo mamario completo, quedando en vigilancia.

La patología del seno cavernoso es múltiple, comprende la mayoría de las etiologías comunes a otras regiones anatómicas como son infecciosas, inflamatorias, vasculares y tumorales.1,2,6 Las lesiones tumorales que afectan el seno cavernoso pueden ser debidas a extensión directa de una neoplasia de cabeza y cuello (seno esfenoidal, nasofaringe, fosa craneal media) o raramente debido a metástasis de un sitio distante.7 El reconocimiento de las estructuras que pueden ser afectadas en el seno cavernoso y su presentación clínica nos darán el diagnóstico anatómico y mediante estudios de imagen como la tomografía computada y la resonancia magnética de cráneo se confirmará y determinará la extensión de la afectación, finalmente el estudio histopatológico ó microbiológico nos dará el diagnostico etiológico final.3 Por otro lado, se sabe que cerca del 10-16% de los pacientes con cáncer de mama tienen involucro cerebral durante el curso de la enfermedad (en reportes de autopsias es del 18-30% de los casos) y son el espacio intradural y extradural extracerebral intracraneales los comúnmente afectados, las fisuras y conductos en la base del cráneo son claramente menos frecuentes. El resto son localizaciones infrecuentes.3 Reportamos el caso de una paciente con cáncer de mama y síndrome del seno cavernoso secundario a metástasis del tumor primario.

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A 5 meses de vigilancia presentó cuadro de 20 días de evolución de instalación progresiva caracterizado por cefalea frontal intensa, congestión nasal del lado izquierdo ,plenitud ótica, otalgia y parestesias periorbitaria ispilateral, cinco días después se agregó ptosis palpebral izquierda con dolor a nivel ocular así como diplopía a la mirada horizontal bilateral. En su exploración física la paciente se encontró afebril, con ictericia de tegumentos, sin adenopatías cardiopulmonar sin compromiso, abdomen sin visceromegalias, extremidades sin edema. A la exploración neurológica las funciones cognoscitivas conservadas, la mirada primaria con exoforia de OI, sin proptosis, el fondo de ojo no mostró papiledema, pupila de OI con midriasis sin respuesta al reflejo fotomotor, consensual ni de acomodación, no había defecto pupilar aferente ni alteraciones en la campimetría por confrontación, tenía parálisis del III, IV, VI nervios craneales izquierdos, así como hiperestesia facial en distribución de V1 , V2 ipsilateral, (Figuras 1 y 2). Resto de nervios craneales sin alteraciones. La fuerza muscular 5/5 generalizada, los reflejos de estiramiento muscular ++/++++ en las 4 extremidades, no presentó alteraciones sensitivas ni signos meníngeos, la marcha y exploración de función cerebelosa fueron normales.

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Reporte de caso. Síndrome del seno cavernoso secundario a metástasis de cáncer de mama

Figuras 1. La examinación oftalmológica muestra completa ptosis del lado izquierdo, pupila dilatada y fija

Figura 2. Oftalmoplejia total del ojo izquierdo.

Se realizó imagen por tomografía computada y resonancia magnética de cráneo donde se observó lesión a nivel del seno cavernoso izquierdo con realce intenso y homogéneo con el medio de contraste. (Figura 3). Los estudios de extensión evidenciaron actividad tumoral a nivel óseo (cuerpo vertebral T5), hepático y a nivel de páncreas, el marcador CA 15.3 presentó elevación a 233 U/mL, respecto al previo (25.2 U/mL).

Radioterapia a cráneo y columna torácica. (30Gy/10 fracciones a cráneo) así como esteroide vía oral y se envió al servicio de cuidados paliativos. Veinte días después presentó deterioro en sus condiciones generales, ictericia obstructiva y colangitis y se envió a domicilio por voluntad anticipada falleciendo a las 6 semanas de iniciado el cuadro neurológico.

Por el alto riesgo de morbilidad operatoria, no se realizó la biopsia de la lesión del seno cavernoso, por lo que recibió tratamiento paliativo con

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Reporte de caso. Síndrome del seno cavernoso secundario a metástasis de cáncer de mama

Figura 3. IRM de cráneo ponderada en T2, corte axial (A) y coronal (B). En secuencia T1 después de la administración de gadolinio (C) se muestra una lesión tumoral que realza con el contraste en el seno cavernoso izquierdo, de aspecto lítico expansivo, que irrumpe la clinoides posterior y se extiende a la región selar y el ápex petroso, envolviendo a la arteria carótida interna. También se observa realce paquimeníngeo frontoparietal derecho en relación a infiltración (D). Las flechas ilustran la localización del tumor.

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Reporte de caso. Síndrome del seno cavernoso secundario a metástasis de cáncer de mama

Discusión El seno cavernoso es una estructura vascular venosa a nivel extradural, situada entre las capas de la duramadre de la línea media de la base del cráneo que forman una cavidad limitada por el esfenoides, situado lateralmente con respecto a la silla turca y al hueso temporal del cráneo . Tiene un tamaño aproximado de 7x8x15 mm en sus diámetros transverso, craneocaudal y anteroposterior.1-4 Contiene varios nervios craneales incluyendo, nervio oculo-motor, troclear y nervio abducens, la rama oftálmica y maxilar del nervio trigémino así como la arteria carótida interna, plexos venosos y fibras nerviosas del sistema simpático periarterial.1 La presentación clínica del síndrome del seno cavernoso varía según la distribución y extensión de la lesión. El tercero, cuarto y quinto nervios craneales pueden verse afectados por su proximidad a la pared lateral del seno cavernoso. Si la parte central del seno cavernoso está involucrado, entonces el sexto nervio craneal y la arteria carótida interna también puede verse afectados. Por lo que la manifestación más frecuente es una oftalmoplejia unilateral rápidamente progresiva, dolorosa, asociada a cefalea, diplopía, ptosis palpebral, con cambios pupilares y disfunción del nervio trigémino (manifestada a menudo como disestesia o hipoestesia de la frente, córnea o mejillas).7 El dolor retro-orbitario puede ser la primera manifestación del síndrome y este debería sospecharse cuando el dolor se acompaña de cefalea y compromiso de al menos un nervio craneal ya descrito.7 La Imagen por Resonancia Magnética, se ha convertido en la herramienta de diagnóstico más útil en la evaluación de una lesión sospechosa del seno cavernoso. Sin embargo, en algunos casos, la repetición de los estudios de imagen puede ser necesaria porque los síntomas y signos pueden preceder a cambios detectables por imagen del seno cavernoso. 6

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La mayor parte de los tumores que afectan el seno cavernoso son de origen primario (meningioma, neurofibroma, hemangioma cavernoso), debidas a extensión directa de una neoplasia de cabeza y cuello (p. ej; carcinoma de nasofaringe, cordoma, adenoma de hipófisis) o más raramente secundarias a actividad tumoral de un tumor distante ya sea por diseminación hematógena o perineural (se ha descrito en linfomas, cáncer de pulmón, mama, estómago, próstata, riñón, testículo y melanoma).1,3,16,17 La infiltración del seno cavernoso por metástasis de mama no ha sido reportada con frecuencia, sin embargo esta incidencia podría ser subestimada.1,2 Nosotros reportamos un caso de neuropatía craneal múltiple secundaria a afectación del seno cavernoso por metástasis de cáncer de mama. En una revisión extensa de la literatura, solo se han reportado cuatro casos previos de síndrome del seno cavernoso secundario a metástasis de cáncer de mama; la mayoría de los casos como presentación inicial del tumor primario. La presentación clínica inicial en uno de los casos fue como rinosinusits, en otro el paciente presentó cefalea y ptosis palpebral, el tercer caso con entumecimiento, dolor hemifacial y diplopía intermitente, los otros dos sólo presentaron ptosis como manifestación inicial del síndrome del seno cavernoso. Todos los casos tuvieron un pronóstico sombrío.11-12,16 La necesidad de la biopsia no es clara, especialmente en pacientes con cáncer sistémico conocido con lesiones en el seno cavernosos confirmadas por imagen.6 El manejo de la metástasis en el seno cavernoso es paliativo. Generalmente la radioterapia a cráneo total es considerada el estándar de tratamiento, describiendo mejoría de los síntomas y atenuación del dolor.6 La radiocirugía esterotáxica tendría un posible beneficio ya que tiene la ventaja de evitar los efectos generales tóxicos del SNC de la radioterapia a holocráneo y puede recomendarse en lesiones que no son de fácil acceso con la cirugía estándar, como en estos casos que no

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suele realizarse resección quirúrgica debido a la alta morbilidad asociada.2 En general el pronóstico de las metástasis intracraneales es malo, (la mediana de supervivencia reportada es de 4 a 4,5 meses desde el comienzo de los síntomas), especialmente si existen múltiples lesiones o involucro leptomeningeo, además de otros factores desfavorables como edad joven, ausencia de receptores hormonales, sobreexpresión de HER2, triple negativo, compromiso de ganglios linfáticos y la existencia de metástasis sistémicas. 1-4,6

Conclusión Las causas para la presentación del síndrome de seno cavernoso es multiple, pero en un paciente con antecedentes oncologicos conocidos la búsqueda debe ser dirigida hacia la enfermedad de base. La clínica particular del seno cavernoso oftalmoparesia dolor y cefalea como en el caso presentado debe hacernos sospechar de esta rara manifestación del cáncer de mama.

Declaración de conflictos de interés

Los autores declaran que en este estudio no existen conflictos de interés relevantes.

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Fuentes de financiamiento

Los autores no han declarado fuente alguna de financiamiento para este informe científico.

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