Abordaje diagnóstico de gammapatías monoclonales en perros

Diagnostic approach to monoclonal gammopathies in dogs

Mónica Saavedra-Cruz,* Guadalupe Ramírez-Díaz,* Ylenia del C. Márquez-Peña**

Se presenta a consulta en el área de urgencias, a un perro doméstico hembra castrada de 15 años, mestiza, de nombre Camila, con historia de depresión y anorexia. Al ultrasonido se observa hepatomegalia; en resultados previos de laboratorio informan en el hemograma: pancitopenia y en la bioquímica clínica: hiperazotemia, hipocolesterolemia, hiperproteinemia, hipoalbuminemia e hipercalcemia, se envía tratamiento con tramadol y vitamina B. Durante su primer día de hospitalización envían muestras de sangre al laboratorio de Patología Clínica de la Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia de la UNAM (FMVZ-UNAM) para la realización de hemograma y bioquímica clínica, en las cuales se observa anemia moderada no regenerativa, con presencia de acantocitos, esquistocitos, eritrocitos nucleados, rubricitosis, así como linfocitos atípicos y plasmocitosis; trombocitopenia y leucopenia por neutropenia; en la bioquímica clínica se evidencia hiperproteinemia por hiperglobulinemia marcada e hipoalbuminemia, además de hipercalcemia, lo que orienta el diagnóstico a una gammapatía, posiblemente relacionada a una neoplasia linfoproliferativa (linfosarcoma o sarcoma de plasmocitos) por lo que sugiere la evaluación de médula ósea y pruebas de imagenología para confirmar el diagnóstico. Por razones ajenas a los médicos no se puede realizar el manejo y la paciente es dada de alta voluntaria. La presentación de gammapatías en perros es frecuente, desafortunadamente el diagnóstico final no siempre es confirmado, existen algunas pruebas que pueden apoyar el diagnóstico, entre las que se encuentra la electroforesis de proteínas para determinar si la gammapatía presente es monoclonal o policlonal y basado en ello continuar el abordaje clínico para determinar la causa.

Palabras clave. Gammapatías, linfosarcoma, sarcoma de plasmocitos, electroforesis.

Introducci N

El sarcoma de plasmocitos, también llamado mieloma múltiple es un desorden proliferativo maligno de linfocitos

* Departamento de Patología Clínica.

** Área de Urgencias y Terapia Intensiva. Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia, UNAM.

Sobretiros:

MMVZ Mónica Saavedra-Cruz

Tel.: 55 3566-2350

Correo electrónico: mvzmsaavedra@hotmail.com

Abstract

A 15 year-old female neutered dog is received at the Critical Care Unit in the UNAM Specialty Veterinary Hospital, with depression and anorexia. In the ultrasound study observed hepatomegaly; in laboratory study reports pancytopenia, hyperazotemia, hypocholesterolemia, hyperproteinemia, hypoalbuminemia and hypercalcemia, it went to home with tramadol and B vitamin complex. First day of hospitalization they send blood samples to the clinical pathology area in the Faculty of Veterinary Medicine and Zootechnics (FMVZ) for the complete blood cell count, clinical biochemistry in which it’s observed light non regenerative anemia with presence of acanthocytes, schistocytes, nucleated erythrocytes, normoblast, as well as atypical lymphocytes and plasma cells; thrombocytopenia and leukopenia due to neutropenia. In the clinical biochemistry observed hyperproteinemia by marked hyperglobulinemia and hipoalbuminemia, in addition to hypercalcemia, which guides the diagnosis to a gammapathy, possibly associated to linfoproliferative neoplastic (lymphoma or sarcoma of plasma cells), suggesting bone marrow evaluation and imaging test to confirm the diagnosis. For reasons unrelated to doctors the medical management cannot be performed and the patient is discharged voluntarily. The presentation of gammapathies in dogs is frequent, unfortunately the diagnosis not always confirmed, there’re some test that can support the diagnosis, among which is the protein electrophoresis to determine if the gammapathy is monoclonal or polyclonal and base don it continue the clinical approach to determine the cause.

Key words. Gammopathies, lymphoma, sarcoma of plasma cells, electrophoresis.

B activos (plasmocitos) encargados de la producción de inmunoglobulinas.1-3

Dentro de los factores pronósticos la edad, género y raza no han demostrado ser de importancia, mientras la anemia, hiperazotemia, hiperglobulinemia (principalmente por producción de IgG), hipoalbuminemia y/o hipercalcemia si han mostrado relación en la severidad y disminución del tiempo de sobrevida.1,3

Se ha observado que existen proteínas séricas que de acuerdo con la respuesta a diferentes estímulos antigénicos pueden modificar sus cargas y migrar a otras zonas electroforéticas como ocurre en el caso de IgM que se localizan en la región γdemaneranormalperopuedemigrarala zona β,semencionatambiénlamigración de IgAe IgE a la interzona β/γ 3-5

La electroforesis de proteínas séricas esunmétododiagnósticoydeseguimiento, empleado en medicina humana, para patologías inflamatorias, infecciosas, alteraciones renales o gastrointestinales, disproteinemias y paraproteinemias secundarias a neoplasias. Se han descrito dos casos de gammapatía biclonal en perro y gato asociado a sarcoma

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Cuadro 1. Hemogramalaboratorioexterno.

Cuadro 2. Bioquímica clínica laboratorio externo.

estas a su vez se subdividen en fracciones de acuerdo a su carga en la electroforesis existiendo variaciones entre especies. En perrossehandeterminado6fracciones(albúmina, α1, α2, β1, β2y γ-globulinas).2,3,5

Caso Cl Nico

de plasmocitos de cadenas ligeras. Su importancia radica en ser una ayuda a la diferenciación de una gammapatía monoclonal o policlonal ayudando en la orientación diagnóstica, principalmente en patologías que presentan un patrón electroforético definido.2-4,6

Hasta1998,seestimabalaexistenciade másde10,000proteínasséricas,engeneral se conforman por albúmina y globulinas,

En el área de urgencias se recibió a un perro doméstico, mestizo, hembra castrada de 15 años con calendario de medicina preventiva vigente; con historia de depresión y anorexia, fue atendida previamente por un médico veterinario zootecnista (MVZ) externo debido a que la paciente presentó diarrea que reincidió posterior al tratamiento, entonces se le realizó estudio de ultrasonido en el cual se informó hepatomegalia y lodo biliar, se mantuvo con tratamiento con hepatoprotectores, vitamina B y terapia de líquidos; la última aplicación de hepatoprotector fue 5 días previos a su ingreso al Hospital Veterinario de Especialidades de la UNAM (HVE-UNAM), también se realizó un hemograma en el cual se evidencia anemia moderada no regenerativa, hiperproteinemia por inflamación crónica, leucopenia por neutropenia por inflamación no controlada y trombocitopenia por posible consumo o secuestro (Cuadro 1); en la bioquímica clínica hiperazotemia prerrenal, alteraciones

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AMMVEPE 2023; 34 (1): 23-28 en proteínas por inflamación crónica e hipercalcemiaporposiblesíndromeparaneoplásico (Cuadro 2) y en el urianálisis únicamente se informó cristaluria por oxalato de calcio (Cuadro 3). El MVZ decide mandar tratamiento con tramadol y vitamina B, pero al no haber mejoría clínicaesremitidaalHVE-UNAMdonde se recibe 16 días posteriores a la primer consulta externa y se reportó deprimida, con ligera algesia abdominal, hiporexia de dos días, 24 horas sin defecar; se en- vían muestras para hemograma y perfil bioquímico completo al departamento de Patología al área Patología Clínica de la FMVZ-UNAM y se comienza el tratamiento con buprenorfina, omeprazol e infusión de lidocaína; se realiza prueba de 4Dx con resultado negativo y ultrasonido abdominal donde se informa hepatomegalia y esplenomegalia. De acuerdo a los hallazgos en la evaluación delapaciente,lalistadeproblemasqueda de la siguiente manera:

Examenfísico Examenquímico Examenmicroscópico

Apariencia:turbio1+ Nitritos:negativo Eritrocitos:0/campo400x

Color:amarillo Proteínas:0g/L Leucocitos:0-1/campo400x pH:6.0 Acetona:negativo Célulasrenales:0/campo400x

Densidad:1.035 Glucosa:0mmol/L Célulastransitorias:0/campo400x Bilirrubina:negativo Célulasescamosas:0/campo400x Urobilinógeno:normal Cilindros:0/campo100x

Sangre:0eri/µL Cristales: oxalatodecalciodihidratado3+ Lípidos:2+ Bacterias:negativo

1. Depresión.

2. Hiporexia.

3. Aumentoenlaecogenicidadytamaño hepático.

4. Hiperproteinemia.

5. Trombocitopenia.

6. Leucopenia por neutropenia.

7. Hiperazotemia.

8. Deshidratación del 7%.

9. Condición corporal 2/5.

10.Esplenomegalia.

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Lista maestra (Cuadro 4):

I. Hepatomegalia.1,2,4,6-8

II. Esplenomegalia.1,2,4-8

Al día 17 se reciben los resultados en los cuales se observan anemia moderada noregenerativa,conpresenciadeacanto- citos, esquistocitos (Figura 1) relacionados a destrucción mecánica por probable alteración en la vasculatura, presencia eritrocitos nucleados (Figura 2) y rubricitosisasociadosadiseritropoyesisloque sugiere alteración en médula ósea, así como linfocitos atípicos y plasmocitosis (Figura 3) compatibles con un desorden linfoproliferativo; trombocitopenia y leucopenia por neutropenia, que son relacionados junto con la anemia a disminución en la producción, por lo que está indicada la evaluación de médula ósea; en la bioquímica clínica se observa hiperazotemia prerrenal, hiperproteinemia por hiperglobulinemiamarcadaconhipoalbuminemia parte relacionada a inflamación crónica, pero debido al incremento en globulinas no se descarta una gammapatía de origen infeccioso o neoplásico e hipercalcemia relacionada a un posible síndrome paraneoplásico (Cuadros 5 y 6); por el área de oncología se recomienda realizar tiempos de coagulación y punción guiada porultrasonidodebazo,peropormotivos personales los propietarios deciden pedir el alta voluntaria de Camila y se la llevan a casa, por lo cual no fue posible dar seguimiento al caso. De manera externa se realizó electroforesis de proteínas séricas,enloscualesseobservaincremento en la fracción β correspondiente a una gammapatía monoclonal resultado que se discutirá más adelante (Cuadro 7).

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Discusi N

La sospecha de una gammapatía en perros se puede establecer desde la presentación de hiperglobulinemia marcada en la bioquímica clínica, en conjunto con lossignosclínicosyotroshallazgosenlas demáspruebasdegabinete,enestoscasos serecomiendarealizarelectroforesiscomo prueba complementaria, además de otros estudios como la evaluación de médula ósea.2,4,7,8

Lahiperglobulinemiapuedeproducirse enenfermedadesinflamatoriaseinfecciosas (como leishmaniasis o ehrlichiosis) que causan estimulación de linfocitos B, lo que produce inmunoglobulinas específicas al antígeno o estímulo, causando varios picos en la región β y γ en el trazo electroforético lo que se clasifica como una gammapatía policlonal.2,4,7 La gammapatía monoclonal se presenta por la produccióndeunaúnicainmunoglobulina debidoalaproliferaciónneoplásicaclonal de alguna célula plasmática o linfocito B y se caracteriza por un único pico en alguna región de la gráfica de electroforesis, generalmente en las regiones β y γ, la fracción β se subdivide en β1 y β2, dentro de las cuales podemos encontrar a la transferrina, β-lipoproteínas, IgA, IgM y en algunas ocasiones IgG cuando esta última se encuentra unida con proteínas del complemento; en la fracción γ suelen estarubicadaslasinmunoglobulinas,pero deacuerdoaalgunasmodificacionespueden llegar a desplazarse a otras zonas, de manera normal en ésta región se observa también la proteína C reactiva, por lo anterior se puede confundir el resultado con una gammapatía oligoclonal, para lo cual se puede utilizar la inmunoelectroforesis dondeseempleananticuerposespecíficos para cierta inmunoglobulina (IgM, IgG o IgAprincipalmente),enpocoscasosseha informadounaproducciónbiclonal.2,3,6-8 En lasgammapatíasmonoclonalesseproducen paraproteínas conocidas como “proteína M”, que representan una inmunoglobulina o una porción de ellas, dentro de las causas ya mencionadas se encuentran el linfosarcoma, el sarcoma de plasmocitos, la macroglobulinemia de Waldenström, leucemias linfocíticas de células B y amiloidosis, aunque se han informado casos idiopáticos.1,3,5

Se ha observado que en casos de sarcoma de plasmocitos, la gráfica de electroforesis evidencia incremento en las fracciones γ, β y α2; además en un estudio se encontró que sólo en el 82% de los casos de perros diagnosticados con sarcomadeplasmocitosmostraronunpico bien localizado en la electroforesis de proteínas séricas, lo anterior remarca la importanciadecorrelacionarloshallazgos en el examen físico, además de pruebas complementarias.1,3,5,6 En este caso la sospecha de sarcoma de plasmocitos se basa en los signos clínicos (aunque se consideran inespecíficos) y lo informado en el hemograma como la pancitopenia persistente (de acuerdo a los resultados previos),yaqueelsarcomadeplasmocitos es una infiltración neoplásica de células plasmáticas en la médula ósea superior al 30% con características atípicas que va disminuyendoelnichoparalaproducción de otras líneas celulares (mieloptisis) causando a su vez diseritropoyesis, razón por la cual se pueden observar células inmadurasdelalínearojaaúnsinreticulocitosis, la morfología de eritrocitos puede asociarseahiperviscosidadsanguínea;en la bioquímica clínica la hiperglobulinemia marcada y la hipercalcemia que son características a ésta patología asociada a un péptido similar a la paratohormona (rpPTH) y la movilización de calcio por laslesioneslíticasóseasqueseencuentran enun20%deloscasos,entreotroshallazgosimportantes,lagammapatíamonoclonal generalmente dada por IgG o IgAy la proteinuria de Bence Jones (solo en el 30 a40%deloscasos).1,2,4,5,8 Seconsiderauna patología que predispone a enfermedades oportunistas, debido a que disminuye la respuestacelularasociadaalaleucopenia porneutropeniaylarespuestahumoralpor disminuciónenlaproducciónlasinmunoglobulinas normales. En la electroforesis realizada en éste caso se observa un marcadoincrementoenlafracción β (Cuadro 7) loquedeterminaunpicoenéstaregión yrepresentaunagammapatíamonoclonal, dondegeneralmentenoesobservada,esto junto con la presencia de plasmocitos en circulación y demás resultados apoyan la teoría como posible diagnóstico de sarcoma de plasmocitos en Camila. 1,2,3,5-7

Conclusi N

El sarcoma de plasmocitos representa el 8% de las neoplasias hematopoyéticas enperros,sinevidenciadepredisposición racialodegénero,seobservamayormente en perros gerontes. La etiología es desconocida pero se ha asociado a infecciones virales, inmunoestimulación crónica y exposiciónaagentescarcinogénicos;algunas de las complicaciones es el desarrollo de alteraciones hemostáticas y síndrome de hiperviscosidad. En éste caso el diagnóstico no pudo ser confirmado, debido a la falta de estudios necesarios como la evaluación de médula ósea y estudio radiográfico, debido a la alta voluntaria del paciente; aun así existe evidencia que puedemantenereldiagnósticopresuntivo comoson:organomegaliaobservadaenel ultrasonido, hallazgos en hemograma y bioquímicaclínica;laelectroforesisnofue concluyenteyaqueserequieredeterminar la o las inmunoglobulinas involucradas para establecer con exactitud si es una gammapatía monoclonal u oligoclonal; sin embargo, en conjunto con los demás resultados es muy probable que el cuadro seasociealdesarrollodesarcomadeplasmocitosen Camila.Existenvariaspruebas que se pueden realizar para confirmar el diagnóstico y como médicos se debe tener el conocimiento para solicitarlas de

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AMMVEPE 2023; 34 (1): 23-28 acuerdoalasprioridadesypresupuestodel propietario,asícomolainformaciónnecesariaqueayudeaestableceruntratamiento y pronóstico adecuado para el paciente.

Referencias

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