Manual de estadificación en Oncología Torácica

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Manual de Estadificación en Oncología Torácica de la IASLC Primera guía específica de la clasificación TNM de los tumores torácicos malignos De acuerdo con su misión de “intensificar la comprensión y la educación en cáncer de pulmón de científicos, miembros de la comunidad médica y público”, la IASLC estableció hace 10 años una base de datos internacional diseñada para informar las futuras revisiones del sistema de estadificación tumor-gangliometástasis (TNM) del cáncer de pulmón. El Proyecto de Estadificación de la IASLC ha reunido hoy más de 100.000 casos, tratados con todas las modalidades de tratamiento, registrados en 46 bases de datos en más de 19 países. En este proyecto, la IASLC ha trabajado estrechamente con la UICC y la AJCC, las dos agencias internacionales que publican una nueva clasificación de estadificación para todos los tumores cada 7 años.

Las recomendaciones de la IASLC para la estadificación del cáncer de pulmón en la 7.ª edición del TNM han sido aceptadas completamente y publicadas por la UICC y la AJCC a finales de 2009.

• Ilustraciones a color originales • Mapa ganglionar de la IASLC • Preguntas frecuentes contestadas La Guía y el Manual de Estadificación en Oncología Torácica se centran específicamente en los aspectos de la nueva clasificación TNM relacionados con los cánceres torácicos. Estas publicaciones de la IASLC complementan e intensifican las publicaciones sobre estadificación de la UICC y de la AJCC y son especialmente valiosas para oncólogos, cirujanos, radiólogos y científicos que trabajan en este campo.

Reprinted with permission from the International Association for the Study of Lung Cancer, which does not endorse any particular uses of this document. The International Association for the Study of Lung Cancer is not responsible for the completeness or the accuracy of the translation.

Editor ejecutivo: Peter Goldstraw, FRCS

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International Association for the Study of Lung Cancer Denver, CO, USA

Executive Editor: Peter Goldstraw, FRCS Chair, IASLC Staging Project Royal Brompton Hospital, Imperial College, London, England

First Editorial Rx Press Printing July 2009

Copyright © 2009 International Association for the Study of Lung Cancer All rights reserved

Capítulos 2, 4–Utilizados con permiso de la International Union Against Cancer (UICC), Ginebra, Suiza. La fuente original de este material es la TNM Classification of Malignant Tumours, séptima edición (2009), publicada por John Wiley & Sons Ltd, www.wiley.com.

Capítulo 3–Utilizado con permiso del American Joint Committee on Cancer. La fuente original de este material es el AJCC Cancer Staging Handbook (sexta edición; 2002, © American Joint Committee on Cancer, Springer Science + Business Media, LLC). Publicado por Springer Science + Business Media, LLC, www.springer.com.

© de la traducción al español 2011: Editorial Respira y SEPAR (Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica)

Coordinación editorial, edición y diseño: YOU & US, S.A. 2011 Ronda de Valdecarrizo, 41 A, 2.ª planta Tel.: 91 804 63 33 - www.youandussa.com Tres Cantos. 28760 Madrid Diseño de portada y diagramación: Equipo de Diseño YOU & US, S.A. ISBN: 978-84-938706-3-8 DL:

Capítulos 5, 12–Utilizados con permiso de la International Union Against Cancer (UICC), Ginebra, Suiza. La fuente original de este material es el TNM Supplement: A Commentary on Uniform Use, cuarta edición (2009) publicado por John Wiley & Sons Ltd, www.wiley.com.

Capítulos 10, 11–Utilizados con permiso de la International Union Against Cancer (UICC), Ginebra, Suiza. La fuente original de este material es Prognostic Factors in Cancer, tercera edición (2006) publicado por John Wiley & Sons Ltd, www.wiley.com.

Sin limitar los derechos del copyright reservado en los párrafos anteriores, ninguna parte de esta publicación puede reproducirse, almacenarse o introducirse en un sistema de recuperación, o transmitirse en forma alguna, o por medio alguno sin permiso escrito previo. Aunque se cree que la información de este libro es verdadera y exacta en la fecha de la publicación, ni la IASLC ni el director ni el editor pueden aceptar ninguna responsabilidad legal por errores u omisiones que se puedan haber cometido. El editor no puede dar garantía, expresa o implícita, de responder por el material contenido aquí.

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PRESENTACIÓN DE LA TRADUCCIÓN ESPAÑOLA

La publicación del Staging Manual in Thoracic Oncology de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC) culminó doce años de trabajos bien planeados y estructurados, cuyo objetivo fue la revisión de la clasificación anatómica del cáncer de pulmón basada en una amplia serie de pacientes de todo el mundo tratados de diferentes maneras. La traducción española de este Manual coincide con la clausura de las actividades del Grupo Cooperativo de Carcinoma Broncogénico de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (GCCB-S). Sus miembros han dedicado veinte años a registrar y seguir la evolución de casi 3.000 pacientes intervenidos por un cáncer de pulmón, con el objetivo principal de estudiar factores pronósticos, tanto anatómicos como no anatómicos, así como con el de analizar los datos recogidos desde diferentes puntos de vista, presentar los resultados en distintos foros científicos y publicarlos en revistas nacionales e internacionales. Parte de los objetivos de la IASLC y del GCCB-S han sido coincidentes: analizar, validar y revisar la clasificación de extensión anatómica del cáncer de pulmón basada en los descriptores del tumor primario (T), de los ganglios linfáticos (N) y de las metástasis distantes (M). Los trabajos del GCCB-S han permitido alcanzar todos los objetivos originales, incluso el de participar en las actividades internacionales de revisión de la clasificación TNM del cáncer de pulmón, que allá por el año 1991 parecía tan inalcanzable.

Efectivamente, la experiencia del GCCB-S sirvió para la elaboración de la hoja de recogida de datos internacional, a la que se incorporó la mayoría de las variables incluidas por el GCCB-S. Por otra parte, el GCCB-S cedió sus datos a la base de datos de la IASLC, constituyéndose como una de las series quirúrgicas más amplias y mejor detalladas del proyecto internacional.

Con estos antecedentes no es de extrañar que la Sociedad Española de Neumología y CirugíaTorácica (SEPAR) haya asumido la responsabilidad de la traducción al español del Manual. Deseamos agradecer al Dr. Juan Ruiz Manzano, Presidente de SEPAR, al Dr. Juan José Rivas de Andrés,Vicepresidente Cirujano Torácico de SEPAR, y al Dr. José Luis Álvarez-Sala Walther, Director de la Editorial Respira, la editorial de SEPAR, su interés en este proyecto y sus desvelos. Su diligente gestión ha permitido que ahora dispongamos del Manual de Estadificación en Oncología Torácica, que ayu-

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dará a difundir la versión más reciente de la clasificación TNM del cáncer de pulmón y del mesotelioma en los ámbitos de habla hispana.También queremos agradecer a la Editorial Respira y a YOU & US la elegante edición de la obra y a MSD Respiratorio y a Nycomed el respaldo económico sin restricciones a este proyecto.

Sin embargo, con el Manual de Estadificación en Oncología Torácica no acaba la participación de SEPAR en el proyecto de estadificación de la IASLC. Concluidos los trabajos retrospectivos, se inició en 2009 la fase prospectiva del proyecto de la IASLC. Para participar en él se constituyó, dentro del Área de Oncología de SEPAR, el Grupo Cooperativo de Carcinoma Broncogénico de SEPAR II. Formado por 30 hospitales españoles, tiene el objetivo de incluir pacientes, tanto quirúrgicos como no quirúrgicos, en la base de datos de la IASLC. El análisis de esta creciente base de datos internacional servirá para revisar la próxima edición de la clasificaciónTNM del cáncer de pulmón, programada para el año 2016. La IASLC tiene la intención de ampliar su proyecto de estadificación a otras neoplasias torácicas, como el mesotelioma, los tumores tímicos y el cáncer de esófago. Sin duda, esta ampliación del proyecto permitirá a los miembros interesados de SEPAR diseñar nuevos estudios para contribuir a este proyecto de estadificación y otorgar a los trabajos de SEPAR el peso específico y la relevancia que merecen internacionalmente.

Ramón Rami Porta Presidente, Comité Internacional de Estadificación de la IASLC Coordinador del GCCB-S José Luis Duque Medina Coordinador del GCCB-S Ángel López Encuentra Coordinador del GCCB-S

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PRÓLOGO A LA TRADUCCIÓN ESPAÑOLA

La Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) ha liderado la traducción al español de la nueva clasificación TNM del cáncer de pulmón. Cumple así con uno de sus objetivos estratégicos, la gestión activa del conocimiento, contribuyendo al desarrollo profesional continuo de sus asociados y aumentando su presencia internacional.

Esta nueva clasificación, que entró en vigor en agosto del año 2009, ha superado varias de las limitaciones que presentaba la anterior de 1997. Así, un Comité Internacional de Estadificación (CIE) de la International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) ha sido capaz de recoger más de 100.000 pacientes, 81.495 útiles para el estudio, procedentes de 45 bases de datos de 20 países diferentes de Europa, Norteamérica, Asia y Oceanía. Esta nueva edición ha sido aprobada por el American Joint Committee on Cancer (AJCC) y la International Union Against Cancer (UICC) (1, 2).

La nueva clasificación de 2009 está basada en datos internacionales de pacientes tratados no sólo quirúrgicamente. Da más impor tancia al tamaño tumoral, a los nódulos adicionales y a su pronóstico real, así como a la diseminación pleural, haciendo una mejor definición de la enfermedad metastásica. Es evidente que esta clasificación sigue teniendo sus limitaciones, no es perfecta, pero es la que utilizaremos hasta que aparezca la nueva edición en 2016 (3). La próxima edición, la octava, parece que será un proyecto prospectivo en el que se analizarán posibles nuevos factores pronósticos, como la histología y la diferenciación, las características clínicas (comorbilidad y función pulmonar) y metabólicas (SUV o standardized uptake value de la PET) y tipo de resección (completa, incompleta e incier ta) (4).

La comunidad científica que habla español, de la que forman parte singular los neumólogos y cirujanos torácicos, debe servir de referente para los 460.000.000 de hablantes del español en el mundo, llamado a convertirse en 20 años, según todas las previsiones, en el segundo idioma mundial. Sin duda esta traducción puede contribuir a la mejora en el lenguaje común utilizado para la clasificación del cáncer de pulmón, la plaga del siglo XXI.

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Para finalizar, queremos expresar nuestro más sincero agradecimiento a los responsables de Nycomed y MSD Respiratorio por haber facilitado los recursos que han hecho posible la traducción del presente libro.

Juan Ruiz Manzano Presidente de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) Juan J. Rivas de Andrés Vicepresidente de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR)

Bibliografía

1. Rami Porta R, Crowley JJ, Goldstraw P. The revised TNM staging system for lung cancer. Ann Thorac Cardiovasc Surg 2009;15:4-9.

2. Salvatierra Velázquez A. Nueva estadificación TNM del cáncer de pulmón. Rev Esp Patol Torac 2010;22:263-271.

3. Rami Porta R. Nueva clasificaciónTNM del cáncer de pulmón.Arch Bronconeumol 2009;45:159-161.

4. Giroux DJ, Rami Porta R, Chansky K, Crowley JJ, Groome PA, Postmus PE et al.The IASLC Lung Cancer Staging Project: data elements for the prospective project. JThorac Oncol 2009;4:679-683.

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Manual de Estadificación en Oncología Torácica Peter Goldstraw, FRCS Editor ejecutivo

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Contenidos Colaboradores ............................................................................................................................................... 5

Agradecimientos ........................................................................................................................................... 7

Prefacio ............................................................................................................................................................... 9

Introducción ................................................................................................................................................. 11

Capítulo 1: La historia de la estadificación TNM del cáncer de pulmón .............. 15

Capítulo 2: Los principios del sistema TNM ........................................................................... 31

Capítulo 3: Análisis de supervivencia al cáncer .................................................................... 43

Capítulo 4: Séptima Edición TNM de Tumores Pulmonares y Pleurales ............... 57

Capítulo 5: Notas explicativas específicas para los tumores pulmonares y pleurales .......................................................................................................................... 67

Capítulo 6: Recomendaciones específicas de localización para las categorías Tp y Np ................................................................................................................................ 81 Capítulo 7: Nuevas clasificaciones TNM para poner a prueba ................................... 85

Capítulo 8: Propuestas opcionales para probar nuevas ramificaciones telescópicas del TNM .................................................................................................. 91

Capítulo 9: Atlas de estadificación del cáncer de pulmón ............................................. 93

Capítulo 10: Factores pronósticos: principios y aplicaciones..........................................109

Capítulo 11: Factores pronósticos de los tumores torácicos malignos ............... 129

Capítulo 12: Preguntas frecuentes ................................................................................................ 149

Capítulo 13: Recogida prospectiva de datos de la IASLC .............................................. 155

Índice .............................................................................................................................................................. 159 Figuras: Definiciones de las estaciones ganglionares ........................................ 74-75 Mapa ganglionar ............................... 76-77 Invasión pleural visceral ...................... 86 T1a,T1b ........................................................ 93 T2a,T2b ....................................................... 94 T3 .................................................................... 95 T4 .................................................................... 96 N0, N1 .......................................................... 97 N2 ................................................................... 98

N3 ................................................................... 99 M1a .............................................................. 100 M1b ............................................................. 101 Axial n.º 1 ................................................. 102 Axial n.º 2 ................................................. 103 Axial n.º 3 ................................................. 104 Sagital izquierdo ................................... 105 Sagital derecho ...................................... 106 Coronal ..................................................... 107

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COLABORADORES

Comité editorial

Peter Goldstraw, FRCS Editor ejecutivo

Peter Goldstraw (Presidente, IASLC Staging Project) Royal Brompton Hospital, Imperial College, London, UK. Hisao Asamura (Japan Lung Cancer Society Liaison) National Cancer Centre Hospital,Tokyo, Japan.

Paul Bunn (Board of Directors Liaison) Executive Director IASLC, University of Colorado Health Sciences, Denver, Colorado, USA. John Crowley (Estadístico) CEO, Cancer Research And Biostatistics, Seattle,Washington, USA. James Jett (Editor, Journal of Thoracic Oncology) Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA. Ramón Rami-Porta (Vicepresidente, IASLC Staging Project) Hospital Universitario Mutua de Terrassa, Terrassa, Spain.

Valerie Rusch (American Joint Committee on Cancer Liaison) Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York, USA. Leslie Sobin (International Union Against Cancer Liaison), Armed Forces Institute of Pathology, Washington, DC, USA. En nombre de los miembros antiguos y actuales del Comité de Estadificación de la IASLC

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Comité Internacional de Estadificación de la IASLC

P. Goldstraw (Presidente), Royal Brompton Hospital, Imperial College, London, UK; H. Asamura, National Cancer Centre Hospital, Tokyo, Japan; D. Ball, Peter MacCallum Cancer Centre, East Melbourne, Australia;V. Bolejack, Cancer Research and Biostatistics, Seattle,Washington, USA; E. Brambilla, Laboratoire de Pathologie Cellulaire, Grenoble, France; P. A. Bunn, University of Colorado Health Sciences, Denver, Colorado, USA; D. Carney, Mater Misericordiae Hospital, Dublin, Ireland; K. Chansky, Cancer Research and Biostatistics, Seattle, Washington, USA; T. Le Chevalier (dimisionario), Institute Gustave Roussy,Villejuif, France; J. Crowley, Cancer Research and Biostatistics, Seattle, Washington, USA; R. Ginsberg (fallecido), Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York, USA; D. Giroux, Cancer Research and Biostatistics, Seattle,Washington, USA; P. Groome, Queen’s Cancer Research Institute, Kingston, Ontario, Canada; H. H. Hansen (retirado), National University Hospital, Copenhagen, Denmark; P. van Houtte, Institute Jules Bordet, Bruxelles, Belgium; J.-G. Im (retirado), Seoul National University Hospital, Seoul, South Korea; J. R. Jett, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA; H. Kato (retirado), Tokyo Medical University, Tokyo, Japan; C. Kennedy, University of Sydney, Sydney,Australia; H. Kondo, Shizuoka Cancer Centre, Shizuoka, Japan; M. Krasnik, Gentofte Hospital, Copenhagen, Denmark; J. van Meerbeeck, University Hospital, Ghent, Belgium:T. Naruke (fallecido), Saiseikai Central Hospital,Tokyo, Japan; H. Pass, New York Medical Centre, New York, New York, USA; E. F. Patz, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina, USA; P. E. Postmus, Vrije Universiteit Medical Center, Amsterdam, the Netherlands; R. RamiPorta, Hospital Universitario Mutua de Terrassa, Terrassa, Spain; V. Rusch, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, NewYork, NewYork, USA; N. Saijo, National Cancer Center Hospital East, Chiba, Japan; J. P. Sculier, Institute Jules Bordet, Bruxelles, Belgium; F.A. Shepherd, University ofToronto,Toronto, Ontario, Canada;Y. Shimosato (retirado), National Cancer Centre, Tokyo, Japan; L. Sobin, Armed Forces Institute of Pathology, Washington, DC, USA; W.Travis, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York, USA; M.Tsuboi,Tokyo Medical University,Tokyo, Japan; R. Tsuchiya (retirado), National Cancer Centre,Tokyo, Japan; E.Vallieres, Swedish Cancer Institute, Seattle,Washington, USA; J.Vansteenkiste, Leuven Lung Cancer Group, Leuven, Belgium; H.Watanabe, National Cancer Centre Hospital,Tokyo, Japan;Y.Watanabe (fallecido), Kanazawa Medical University, Uchinada, Japan; and H. Yokomise (retirado), Kagawa University, Kagawa, Japan.

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AGRADECIMIENTOS

La IASLC desearía expresar su gratitud a nuestros patrocinadores y a las bases de datos utilizadas: Eli Lilly and Company proveyó los fondos para apoyar el trabajo del Comité de Estadificación de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC) para establecer una base de datos y sugerir revisiones a la sexta edición de la Clasificación TNM de los Tumores Malignos a través de una beca restringida. Lilly no influyó en el análisis de los datos realizados por el comité o de sus sugerencias para revisiones del sistema de estadificación.

El proyecto también recibió el apoyo de la beca AJCC “Mejorando la Estadificación TNM del Cáncer de las AJCC y UICC”.

Instituciones participantes

O.Visser, Amsterdam Cancer Registry, Amsterdam,The Netherlands; R.Tsuchiya yT. Naruke (fallecido), Japanese Joint Committee of Lung Cancer Registry; J. P.Van Meerbeeck, Flemish Lung Cancer Registry-VRGT, Brussels, Belgium; H. Bülzebruck,Thorax-klinik am Universitatsklinikum, Heidelberg, Germany; R. Allison y L. Tripcony, Queensland Radium Institute, Herston, Australia; X. Wang, D. Watson, y J. Herndon, Cancer y Leukemia Group B (CALGB), Chicago, Illinois, USA; R. J. Stevens, Medical Research Council Clinical Trials Unit, London, England; A. Depierre, E. Quoix, y Q.Tran, Intergroupe Francophone de Cancerologie Thoracique (IFCT), Paris, France; J. R. Jett y S. Mandrekar, North Central Cancer Treatment Group (NCCTG), Rochester, Minnesota, USA; J. H. Schiller y R. J. Gray, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), Boston, Massachusetts, USA; J. L. Duque-Medina y A. López-Encuentra, Bronchogenic Carcinoma Co-operative Group of the Spanish Society of Pneumology y Thoracic Surgery (GCCB-S), Spain; J. J. Crowley, Southwest Oncology Group (SWOG), Ann Arbor, Michigan, USA; J. J. Crowley y K. M.W. Pisters, Bimodality Lung Oncology Team (BLOT), USA;T. E. Strand, Cancer Registry of Norway, Oslo; S. Swann y H. Choy, RadiationTherapy Oncology Group (RTOG), Philadelphia, Pennsylvania, USA; R. Damhuis, Rotterdam Cancer Registry, Rotterdam,The Netherlands; R. Komaki y P. K.Allen, MD Anderson Cancer Center-RadiationTherapy (MDACC-RT), Houston,Texas, USA; J. P. Sculier y M. Paesmans, European Lung Cancer Working Party (ELCWP), Brussels, Belgium;Y. L. Wu, Guangdong Provincial People’s Hospital, Guangzhou, People’s Republic of China; M. Pesek y H. Krosnarova, Faculty Hospital Plzen, Plzen, Czech Re-

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public;T. Le Chevalier y A. Dunant, International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT), Villejuif, France; B. McCaughan y C. Kennedy, University of Sydney, Sydney, Australia; F. Shepherd y M. Whitehead, National Cancer Institute of Canada (NCIC),Toronto, Ontario, Canada; J. Jassem y W. Ryzman, Medical University of Gdansk, Gdansk, Poland; G.V. Scagliotti y P. Borasio, Universita’ Degli Studi di Torino, S. Luigi Hospital, Orbassano, Italy; K. M. Fong y L. Passmore, Prince Charles Hospital, Brisbane, Australia; V.W. Rusch y B. J. Park, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, NewYork, NewYork, USA; H. J. Baek, Korea Cancer Centre Hospital, Seoul, South Korea; R. P. Perng,Taiwan Lung Cancer Society,Taiwan; R. C.Yung y A. Gramatikova, John Hopkins University, Baltimore, Maryland, USA; J.Vansteenkiste, Leuven Lung Cancer Group (LLCG), Leuven, Belgium; C. Brambilla y M. Colonna, Grenoble University Hospital-Isere Cancer Registry, Grenoble, France; J. Hunt y A. Park, Western Hospital, Melbourne, Australia; J. P. Sculier y T. Berghmans, Institute of Jules Bordet, Brussels, Belgium; A. K. Cangir, Ankara University School of Medicine,Ankara,Turkey; D. Subotic, Clinical Centre of Serbia, Belgrade, Serbia; R. Rosell yV.Aberola, Spanish Lung Cancer Group (SLCG), Spain; A. A. Vaporciyan y A. M. Correa, MD Anderson Cancer Center-Thoracic y Cardiovascular Surgery (MDAC TCVS), Houston,Texas, USA; J. P. Pignon,T. Le Chevalier, y R. Komaki, Institut Gustave Roussy (IGR), Paris, France;T. Orlowski, Institute of Lung Diseases, Warsaw, Poland; D. Ball y J. Matthews, Peter MacCallum Cancer Institute, East Melbourne, Australia; M.Tsao, Princess Margaret Hospital,Toronto, Ontario, Canada; S. Darwish, Policlinic of Perugia, Perugia, Italy; H. I. Pass y T. Stevens, Karmanos Cancer Institute,Wayne State University, Detroit, Michigan, USA; G.Wright, St.Vincent’s Hospital, Victoria, Australia; C. Legrand y J. P. van Meerbeeck, European Organization for Research y Treatment of Cancer (EORTC), Brussels, Belgium.

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PREFACIO

Nagahiro Saijo, MD Presidente de la IASLC, 2007-2009 La Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC) se enorgullece de presentar los detalles de la Clasificación Revisada de Estadios del Cáncer de Pulmón de las IASLC/International Union Against Cancer (UICC)/American Joint Committee on Cancer (AJCC) en este manual. La IASLC es la mayor organización mundial dedicada exclusivamente a reducir el avance mundial del cáncer de pulmón. La Clasificación Internacional Revisada de Estadios del Cáncer de Pulmón proporciona la base para la asignación del pronóstico y la selección del tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón. Así, su importancia no puede ser enfatizada exageradamente, especialmente mientras desarrollamos nuevos métodos de estadificación. Estos nuevos métodos incluyen procedimientos clínicos como tomografía computerizada (TC) y la tomografía por emisión de positrones (PET), y los nuevos procedimientos patológicos como las biopsias guiadas por ultrasonido endobronquial (EBUS) y las biopsias por cirugía torácica videoasistida (VATS). La IASLC reconoce que la clasificación de los estadios será más valiosa y precisa si se basa en grandes cantidades de casos cuidadosamente recogidos y analizados. Estamos en deuda con los comités de estadificación de la IASLC, presididos por el Dr. Peter Goldstraw y cuyos miembros aparecen enumerados en el manual; los esfuerzos diligentes de la oficina del Cancer Research And Biostatistics (CRAB), encabezada por el Dr. John Crowley, el apoyo de la Junta Directiva de la IASLC, cuyos miembros también aparecen en el manual; el apoyo financiero de Eli Lilly and Company y el apoyo de la UICC y la AJCC para crear una clasificación por estadios respaldada mundialmente. Agradecemos a estas personas y organizaciones su apoyo y confiamos en que la clasificación de estadios revisada mejorará los resultados en pacientes de cáncer de pulmón y sus familiares.

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INTRODUCCIÓN

Peter Goldstraw, FRCS, editor ejecutivo Presidente IASLC Staging Project Con la Séptima Edición de la Clasificación TNM de Tumores Malignos, la publicación de este material educativo representa la fase final del trabajo del Comité de Estadificación de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC) en este ciclo de revisión. El proyecto ha supuesto un gran esfuerzo de los miembros actuales y anteriores del comité, algunos de los cuales no viven para ver el fruto de su trabajo. Hemos sido verdaderamente afortunados al desarrollar una relación de trabajo cercana con el equipo experto del Cancer Research And Biostatistics (CRAB). Queremos mostrar nuestro agradecimiento a la International Union Against Cancer (UICC) y al American Joint Committee on Cancer (AJCC), quienes han colaborado y apoyado esta iniciativa proporcionándonos consejos valiosos; a Eli Lilly and Company, que aportó la financiación inicial para este inmenso esfuerzo a través de una beca internacional a la IASLC, y a la AJCC, que contribuyó financieramente al trabajo adicional.Todos tenemos una enorme deuda de gratitud hacia estas instituciones y sus pacientes, quienes aportaron esa preciosísima materia prima: sus datos. El trabajo de todos esos grupos, enumerados en otro lugar en este libro, ha resultado en la mayor base de datos de tumores pulmonares jamás establecida para sustentar la revisión de la clasificación TNM, alimentada por 46 bases de datos de más de 20 países de todo el mundo. Una característica única de este trabajo ha sido la validación intensa, tanto interna como externa, que debería asegurar que las propuestas son apropiadas para los casos tratados por todas las modalidades de atención médica y para los pacientes que buscan tratamiento a nivel mundial.

Esperamos que la nueva clasificación TNM beneficie a los pacientes de todo el mundo, independientemente de la extensión anatómica de su enfermedad.

Los libros de la IASLC, producidos en colaboración con la UICC y la AJCC, son las primeras guías específicas sobre la clasificación TNM de tumores torácicos. Esperamos que quienes están involucrados en la investigación y la atención sanitaria de los pacientes con estas enfermedades los encuentren útiles. Nuestra sincera gratitud a la UICC y a la AJCC por habernos otorgado el permiso de reproducir capítulos que aparecerán en sus propias publicaciones. La Dra. Aletta Frazier aportó al proyecto su experiencia como radióloga y su habilidad como dibujante clínica. Le agra-

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decemos su detalle en la textura y la precisión de las ilustraciones resultantes, y su paciencia y persistencia al enfrentarse a las múltiples revisiones. Igualmente, Deb Whippen y su equipo de la editorial Rx, Inc. merecen nuestra gratitud y admiración por la velocidad y precisión con los que estos productos estuvieron disponibles.

Ésta es la primera experiencia de la IASLC en este campo, y por ello le agradeceremos cualquier sugerencia que tenga en cuanto a cómo mejorar este material para la octava edición de la TNM, que debe publicarse en 2016.

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Nota del editor: El compromiso del editor con el Proyecto de Estadificación de la IASLC se extiende a lo largo de 13 años, durante los cuales ha adquirido una comprensión profunda de los orígenes y el desarrollo de la clasificación TNM del cáncer de pulmón, habiendo sido unos pocos individuos previsores y trabajadores los que han asumido la parte importante, así como la relación entre las dos organizaciones que administran actualmente el sistema a nivel mundial, la UICC y la AJCC. Gracias a los buenos oficios de los doctores Leslie Sobin, Brian O’Sullivan y Thierry Le Chevalier, el editor ha tenido acceso a los archivos de la UICC y del Instituto Gustave Roussy. Estos archivos se están degradando, y muchos documentos importantes se han perdido ya. Esperamos que este capítulo permita al lector comprender los motivos que llevan al establecimiento del Proyecto de Estadificación de la IASLC y apreciar por qué ha quedado demostrado que esto es un hito en el desarrollo de la TNM, no sólo en el cáncer de pulmón, sino que confiamos en que sirva de ejemplo para similares iniciativas en otras localizaciones orgánicas.

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Capítulo 1

La historia de la estadificación TNM del cáncer de pulmón

Por Peter Goldstraw Los esfuerzos para desarrollar un lenguaje internacional para la clasificación del cáncer describiendo la extensión anatómica de la enfermedad empezaron al comienzo del siglo XX (1). Durante la primera mitad del siglo pasado, un buen número de organizaciones intentaron lograr un consenso internacional. Desde 1929, la Subcomisión Radiológica de la Comisión para el Cáncer de la Organización Sanitaria de la Liga de Naciones tomó el relevo. Desarrollaron reglas y definiciones, crearon una clasificación según la extensión anatómica de la enfermedad, identificaron los elementos de los datos requeridos para la valoración de los resultados del tratamiento y siguieron produciendo un Atlas, en tres idiomas, en el que se mostraba la clasificación del cáncer por estadios. Aunque centraba su preocupación principalmente en el carcinoma del cuello de útero, estos principios fueron aceptados ampliamente por otras organizaciones. En 1950, otras tres organizaciones establecieron comités centrados en este aspecto del cáncer: el Comité Experto en Estadísticas Sanitarias de la Organización Mundial de la Salud estableció su subcomité del Registro de Casos de Cáncer, así como su Presentación Estadística; el 6.º Congreso Internacional de Radiología creó la Comisión Internacional de Definición de Agrupación por Estadios del Cáncer y Presentación de los Resultados del Cáncer (ICPR) y la Unión Internacional contra el Cáncer (UICC) fundada en París en 1934, la actual Unión Internacional Contra el Cáncer, estableció un Comité de Nomenclatura Tumoral y Estadísticas (CTNS).

Figura 1.1 El Dr. Pierre Denoix, 1912-1990. Cirujano oncológico del Intituto Gustave-Roussy de París. Director del Intituto Gustave-Roussy entre 1956 y 1982.

Presidente del Comité de Clasificación Clínica de los Estadios y de Estadísticas Aplicadas de la UICC entre 1954 y 1966. Presidente de la UICC entre 1973 y 1978. Comandante de la Legión de Honor.

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Durante este periodo, el Profesor Pierre Denoix (Fig. 1.1), un cirujano del Instituto Gustave-Roussy de París, desarrolló su sistema de clasificación de tumores malignos, basándose en la TNM, publicando una serie de artículos entre 1943 y 1952 (2). Él fue quien presentó su “Técnica Uniforme para la Clasificación Clínica por el SistemaTNM” en el 7.º Congreso Internacional de Radiología de 1953, y después la ICPR adoptó la TNM como base de su clasificación del cáncer de laringe y del cáncer de mama.Al año siguiente, la UICC reemplazó a la CTNS por un Comité especial de Clasificación Clínica de Estadios y Estadísticas Aplicadas (CCSCAS), bajo la presidencia del Profesor Denoix. Durante los cuatro años siguientes, este comité actualizó los principios generales de la TNM y asumió una extensa consulta internacional sobre sus propósitos. Luego, la UICC emprendió un programa de publicación de folletos o fascículos en los que las clasificaciones TNM fueron propuestas para el cáncer en ciertos sitios orgánicos. En total, entre 1960 y 1967 se publicaron nueve folletos cubriendo 23 localizaciones, siendo incluido el pulmón en un folleto publicado en 1966. La intención era revisar las propuestas para cada localización tras un periodo de 5 años de “ensayos de campo”.

En 1966, la UICC reemplazó a la CCSCAS por un Comité de Clasificación TNM, bajo la presidencia de Michael Harmer. Para entonces, la UICC estaba usando tanto la versión francesa como la inglesa de su título, pero fue prefiriendo gradualmente la forma anglófila, al tiempo que retenía la abreviatura francesa.

En 1968, las propuestas contenidas en los folletos fueron reunidas en la “Clasificación TNM de Tumores Malignos” de la UICC (3), siendo incluido el cáncer de pulmón en la sección de “otras localizaciones”. Los descriptores T, en esta primera clasificación del cáncer de pulmón, incluían elT0 para los casos en los que no pudiera encontrarse evidencia alguna de tumor principal, el T1 para los tumores confinados al bronquio segmentario o a un segmento de un lóbulo, el T2 en los que el tumor estaba confinado a un bronquio lobar o a un lóbulo, el T3 en los que el tumor comprometía al bronquio principal o a más de un lóbulo, y el T4 para los tumores que se extendían más allá del pulmón. Los descriptores N eran NX, N0 y N1, en los que había “agrandamiento” de ganglios linfáticos “intratorácicos” comprobados de forma clínica, radiológica o endoscópica. Estos ganglios linfáticos intratorácicos se dividieron adicionalmente en ganglios “hiliares” o “periféricos”, pero todavía no había mención alguna a ganglios en el mediastino. La categoría M1 fue subdividida en M1a, en la que había un derrame pleural con células malignas, casos M1b con ganglios cervicales “palpables” y M1c para los casos en los que había otras metástasis a distancia. La agrupación por estadios no fue propuesta entonces y la clasificación fue restringida a registrar la extensión anatómica de la enfermedad como consecuencia de la evaluación clínica, designada subsiguientemente como TNMc. El Comité Conjunto Americano para la Estadificación del Cáncer y Comunicación de los Resultados Finales (AJC) fue creado en 1959, con representantes del

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American College of Radiology, del American College of Surgeons, del College of American Pathologists, del American College of Physicians, de la American Cancer Society y del National Cancer Institute. En 1980 cambió el nombre a American Joint Committee on Cancer (AJCC). El AJC desarrolló un proceso distinto y separado del de la UICC, empleando “Grupos de Trabajo” para recabar datos sobre localizaciones específicas de cáncer y así usar estos datos para respaldar sus propuestas. La aparición de esta nueva organización hizo que la participación americana retirara su centro de atención de la UICC y surgió la posibilidad de que estas dos organizaciones pudieran realizar recomendaciones diferentes, y posiblemente conflictivas, a la comunidad del cáncer. En 1968 se sucedieron una serie de encuentros entre la AJC y la UICC y finalmente se alcanzó un “acercamiento”, asegurando que ninguna de las dos publicaría ulteriores recomendaciones sin consultar previamente con la otra. En 1969, este acuerdo fue extendido, incluyendo “hasta donde fuera factible, a otros comités nacionales de TNM y organizaciones profesionales internacionales no gubernamentales”.

En 1973, los doctores Mountain, Carr y Anderson informaron de los resultados de un estudio, emprendido bajo los auspicios del Grupo deTrabajo sobre Cáncer de Pulmón de la AJC, para desarrollar “Un Sistema de Estadificación Clínica del Cáncer de Pulmón”. (4) Sus propuestas se derivaron de una base de datos de 2.155 casos de cáncer de pulmón, de los cuales 1.712 fueron casos de cáncer pulmonar no microcítico (NSCLC), diagnosticado como mínimo 4 años antes del análisis. Prácticamente todos los descriptores de la T en uso hoy día fueron introducidos en aquel informe, incluyendo el uso de un punto de corte de 3 centímetros para el tamaño, el impacto sobre la categoría T de la invasión de la pleura visceral y parietal, la pared torácica, el diafragma y el mediastino, los criterios broncoscópicos de la categoría T y los basados en la extensión de la atelectasia o neumonía obstructiva. Las categorías T propuestas por la UICC fueron reducidas en número con la pérdida de la categoría T4, pero se añadió una categoría, la N2, para atender la cuestión de la participación ganglionar mediastínica. El derrame pleural maligno se clasificó de nuevo desde M1 para pasar a ser un descriptorT3. Por vez primera se introdujo el concepto de grupos por estadios, incorporando subconjuntos TNM con pronósticos similares “de una forma pensada para minimizar la variabilidad intragrupo de la supervivencia y para crear las mayores diferencias de pronóstico entre los grupos por estadios”.

Había 18 posibles permutaciones de las categoríasT, N y M, agrupadas en los estadios I, II y III. Cuatro de los conjuntos TNM posibles tenían muy pocos casos para realizar un análisis y otros siete contenían menos de cien casos, y uno tenía tan sólo 24. El estadio I incluía los subgruposT1 N0 M0,T2 N0 M0 yT1 N1 M0; el estadio II daba acomodo a los casos T2 N1 M0, y los otros 14 subgrupos TNM recaían en el estadio III. Las gráficas mostraron diferencias claras en la supervivencia a 5 años entre cada una de las categorías T, N y M y los tres agrupamientos por estadios. Una tabla mostraba

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una supervivencia diferente a los 12 y a los 18 meses de los grupos de TNM en los que los datos estaban disponibles, pero no se presentó validación alguna de ningún descriptor individual. Estas propuestas, aunque algo erróneas en retrospectiva, representaron la primera tentativa de revisiones a partir de datos dirigidas a la realización de una clasificación TNM del cáncer pulmonar. Fueron incorporadas a la segunda Clasificación TNM de Tumores Malignos de la UICC, publicada en 1975 (5) y en la primera edición del Manual para la Estadificación del Cáncer, publicada en 1977 por la AJC (6).

La tercera edición del manual de la UICC, publicada en 1978 (7) y ampliada y revisada en 1982, fue aprobada por los Comités Nacionales TNM en Canadá, Alemania y Japón y por la ICPR. En esta edición, el estadio I se llevó hasta dividirlo en Ia y Ib (N.B.: en aquel tiempo, los subgrupos se ponían en minúsculas) y se estableció el estadio IV para la enfermedad M1. Por vez primera se estableció una clasificación diferente para registrar la extensión histopatológica postquirúrgica de la enfermedad (TNMp), y los descriptores adicionales fueron introducidos con una “y” para identificar la clasificación realizada durante o inmediatamente después de la terapia inicial multimodal y una “r” para la clasificación de los tumores recurrentes tras un intervalo libre de la enfermedad, y se permitió el uso opcional del factor “C” para reflejar la validez de la clasificación de acuerdo a los métodos diagnósticos empleados. Los americanos, sin embargo, estaban todavía usando la clasificación anterior que había sido publicada, sin cambios, como la segunda edición de su manual en 1983 (8), ahora bajo los auspicios de la AJCC.

En 1986, el Dr. Mountain (Fig. 1.2) publicó Un Nuevo Sistema de Estadificación Internacional del Cáncer Pulmonar (9), basándose en su propia base de datos, la cual, en aquel tiempo, contenía 3.753 casos de cáncer pulmonar con un seguimiento mínimo de 2 años. Sus propuestas fueron ampliamente discutidas en reuniones mantenidas en 1985 entre la AJCC, la UICC y los comités para el cáncer de Alemania y Japón, y cuando fueron aceptadas, se introdujeron en la clasificación del cáncer pulmonar en la cuarta edición del manual, publicada en 1987 (10) y en la tercera edición del manual americano publicado en 1988 (11). Los cambios que entonces entraron en vigor

Figura 1.2 El Dr. Clifton Fletcher Mountain, 1924-2007. Cirujano torácico, Jefe de Cirugía Torácica, Presidente del Departamento de Cirugía del MD Anderson entre 1960-1996. Miembro fundador de la IASLC en 1973 y Presidente en 1977.

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incluían la clasificación de tumores superficiales en los que la invasión estaba limitada a la pared bronquial comoT1, independientemente de su localización, la recomendación de que el derrame pleural ocasional que resultaba citológicamente negativo fuera ignorado al definir la categoría T, la reaparición de la categoría T4 y la creación de una nueva categoría, N3. Los descriptores existentesT3 fueron divididos entre la categoría T3 y la nueva categoríaT4, sobre la base de que la primera retendría aquellos tumores que fueran “candidatos para una cirugía completa”, mientras que la segunda categoría contendría tumores que se consideraran “inoperables”. El descriptor previo de la “invasión mediastínica” fue dividido en sus partes componentes, quedando la invasión de la pleura mediastínica o del pericardio como descriptores T3, mientras que la invasión de los grandes vasos, corazón, tráquea, esófago, carina y cuerpos vertebrales se convirtieron en descriptoresT4, junto con la presencia de derrame pleural. La situación resultó confusa por las definiciones adicionales de las categorías T3 y T4 ofrecidas en el texto. Aquellos tumores con “extensión extrapulmonar limitada y circunscrita” fueron conservados dentro de la categoría T3, mientras que aquellos con “extensión extrapulmonar extensa” recayeron ahora en la nueva categoría T4. Estas definiciones conflictivas causaron cierta confusión. ¿Estaban clasificados todavía los tumores que invadían estructuras como el pericardio comoT3 incluso en el caso de que hubiera una amplia invasión y fueran considerados inoperables? O, en tales circunstancias, ¿pasaban a formar parte de la categoría T4? Si la invasión del esófago estaba limitada a un área circunscrita de la pared muscular y podía ser operada y completamente extirpada con cirugía, ¿deberían ser clasificados estos casos como T3 ó T4? Las metástasis de los ganglios mediastínicos ipsilaterales y los ganglios subcarínicos permanecían dentro de la categoría N2, y se añadió a la nueva categoría N3 para acomodar las metástasis a los ganglios mediastínicos contralaterales, al hilio contralateral y a los ganglios supraclaviculares o escalenos ipsilaterales o contralaterales. Los cambios adicionales en la nueva clasificación conllevaban el traslado de los casos T1 N1 M0 del estadio I al estadio II, y la división del estadio III en IIIA, para acomodar los casos de T3 y N2, y IIIB para acomodar las categorías T4 y N3 (considerar que aunque los subgrupos de los estadios eran identificados por el uso de minúsculas en el artículo original del Dr. Mountain, se usaron mayúsculas por primera vez ahora tanto en el manual de la UICC como en el americano). La supervivencia de aquellos subgrupos clínicos y patológicosTNM que recaían en los estadios I a IIIA y en el estadio IV se demostró que difería, pero no se presentó análisis estadístico alguno. Sin embargo, una gráfica mostraba diferencias estadísticamente significativas en supervivencia entre agrupamientos por estadios. Una vez más, no hubo validación de ninguno de los descriptores individuales contenidos en estas recomendaciones.

La AJCC publicó su cuarta edición de la TNM en 1992 (12). No se produjo cambio alguno en cuanto al cáncer pulmonar. Sin embargo, por primera vez se incluyó al mesotelioma pleural como un capítulo distinto.

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Cuando se hizo la siguiente revisión en 1997, la base de datos del Dr. Mountain había crecido hasta incluir 5.319 casos, todos salvo 66, siendo NSCLC. De éstos, 4.351 habían sido tratados en el MD Anderson Cancer Centre entre 1975 y 1988 y se había enviado documentación sobre otros 968 casos del Grupo Cooperativo de Estudio del Cáncer de Pulmón del Instituto Nacional del Cáncer para la confirmación de estadios e histología (13). Las tablas mostraron diferencias estadísticamente significativas en supervivencia a 5 años entre subgruposTNMc por evaluación clínica y los subgrupos TNMp patológicos, postquirúrgicos T1 N0 M0 y T2 N0 M0 y éstos fueron divididos en un nuevo estadio IA y estadio IB, respectivamente. De modo similar, los casos T1 N1 M0 fueron ubicados en un nuevo estadio, el IIA, y los casos deT2 N1 M0 yT3 N0 M0 se convirtieron en el estadio IIB. Los subgrupos restantes TNM de los estadios IIIA, IIIB y IV permanecieron inalterados pese a encontrarse diferencias estadísticamente significativas entre algunos de estos subgrupos.

Un párrafo adicional determinaba que “la presencia de tumores satélites dentro del lóbulo pulmonar del tumor principal debería clasificarse como T4. La metástasis intrapulmonar ipsilateral en lóbulo(s) distante(s), esto es, no principal, debería clasificarse como M1”. No fueron presentados datos que apoyaran estas sugerencias y la terminología usada para describir tales nódulos pulmonares adicionales subrayaba la lógica aparente de considerar que algunas lesiones eran “satélites” y por ello caían en la categoría T, mientras que aquellas otras de otros lóbulos eran una “metástasis” y, por tanto, caían en una categoría M. Estas recomendaciones fueron aceptadas por la AJCC y por el Comité del Proyecto de Factores Pronósticos TNM de la UICC, y fueron incorporadas en su quinta edición, publicada en 1997 (14, 15).

El proyecto de estadificación del cáncer de pulmón de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC)

En un taller patrocinado por la IASLC en Londres en 1996 (16), el Dr. Mountain presentó sus propuestas para la entonces próxima quinta edición de la TNM. La base de datos Mountain, para entonces había crecido hasta incluir 5.319 casos, todavía relativamente pequeña, pero ésta se había acumulado durante 20 años, en el transcurso de los cuales se habían producido muchos avances en la estadificación clínica, con especial mención por su importancia a la tomografía computerizada (TC).

Esta base de datos estaba formada mayormente por casos quirúrgicos que llevaban la inseguridad a muchos oncólogos sobre si la TNM tenía alguna relevancia en casos no quirúrgicos. La base de datos reflejaba la práctica en una parte del mundo, pero presentaba una clasificación internacional. La falta de validación en ediciones previas de la clasificación TNM llevó a que muchos de los descriptores fueran puestos en duda por los datos de otras fuentes.A causa de estas limitaciones, los delegados que asistieron al taller advirtieron que había la necesidad de desarrollar una nueva base

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de datos para informar revisiones futuras de la clasificación TNM. Se sugirió que la IASLC, como única organización global dedicada al estudio del cáncer de pulmón, y representando a todos los aspectos clínicos y de investigación del tratamiento del cáncer de pulmón, tenía la responsabilidad de involucrarse en el proceso de revisión.

Se incluyó una propuesta a este efecto en las conclusiones del taller (16) y se presentó ante la Junta Directiva de la IASLC en la VIII.ª Conferencia Mundial sobre el Cáncer de Pulmón celebrada en Dublín en 1997. En diciembre de 1998, la Junta Directiva dio el visto bueno a esta propuesta y concedió una financiación para el lanzamiento del proyecto. Se celebraron reuniones en Londres en 1999 y en 2000, durante las cuales se hizo crecer la composición del comité para asegurar la representación geográfica y de especialidades y la participación de asociaciones como la UICC, la AJCC, el Grupo Europeo de Trabajo del Cáncer de Pulmón y las sociedades conjuntas japonesas de cáncer de pulmón. En la IXª Conferencia Mundial celebrada en Tokio en 2000, el comité estaba formado por colegas del Cancer Research And Biostatistics (CRAB), una organización con base en Seattle no lucrativa médicoestadística y de administración de datos con amplia experiencia en análisis y recogida de datos multicéntricos. Se garantizaron fondos suficientes en la Conferencia, ofrecidos por la industria farmacéutica, para permitir una reunión principal en Londres en 2001, a la que fueron invitados los propietarios de las bases de datos para que presentaran éstos. A lo largo de los dos días de duración del taller, alrededor de 80.000 casos fueron presentados a partir de 20 bases de datos de todo el mundo.

Se decidió basar el presupuesto requerido para continuar este proyecto en la seguridad de que se podrían recoger 30.000 casos adecuados y que el plazo del proyecto coincidiría con el ciclo de 5 años de revisión propuesto entonces por la UICC y por la AJCC. Se solicitarían los casos de bases de datos de todo el mundo, tratados por todas las modalidades clínicas, registrados entre 1990 y 2000, un periodo durante el cual se había dado una relativa estabilidad en los métodos de estadificación. Esto aseguraría un seguimiento de cinco años cuando se llegara al momento del análisis.

En colaboración con el CRAB se finalizaron los campos de datos y el diccionario de datos. Después, ese mismo año se obtuvieron el total de los fondos de financiación a través de la IASLC mediante un acuerdo de colaboración con una compañía farmacéutica.

Puesto que la UICC y la AJCC sabían del progreso de esta iniciativa, decidieron que no debían producirse cambios en la clasificación del cáncer pulmonar de la sexta edición de sus manuales publicada en 2002 (17, 18).

Se celebraron reuniones del Comité de Estadificación de la IASLC anualmente, utilizando las conferencias mundiales, ahora celebradas cada dos años, cuando fuera posible. En mayo de 2003, la UICC y la AJCC extendieron el ciclo de revisión a 7 años y propusieron que la séptima edición de laTNM fuera publicada al principio de 2009.

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Los procesos internos de revisión en estas dos organizaciones requerirían que las propuestas de la IASLC fueran enviadas a la UICC en enero de 2007 y a la AJCC en junio de 2008.

La recogida de datos se interrumpió en abril de 2005, cuando ya habían sido remitidos más de 100.000 casos al centro de datos del CRAB.Tras una primera criba que excluyó los casos con datos insuficientes sobre estadio, tratamiento o seguimiento, los casos que se situaban fuera del periodo de estudio designado y los casos en los que el tipo celular no era apto o era desconocido, quedaron disponibles 81.495 casos para el análisis de NSCLC y 13.032 de carcinoma microcítico (SCLC) (tabla 1.1). La distribución geográfica de las fuentes de datos queda resumida en la figura 1.3 y el abanico de modalidades de tratamiento se muestra en la figura 1.4.

Tabla 1.1. Resumen de casos que contribuyeron al proyecto de estadificación de la IASLC Total de casos enviados Excluidos de los actuales análisis • Fuera del intervalo temporal de 1990-2000 • Datos incompletos de supervivencia • Histología desconocida • Información incompleta sobre estadio • Casos recurrentes y otros (por ejemplo: no se sabe si son recurrentes versus de nuevo diagnóstico, tumores ocultos) • Carcinoides, sarcomas, otras histologías Incluidos en los analisis • SCLC • NSCLC

100.869 19.374 5.467 1.192 2.419 8.075 1.093 1.128 81.495 13.032 68.463

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12.000

I II III IV

10.000 8.000 6.000 4.000 2.000 0

Porcentaje del total de casos de no microcíticos con que contribuyó al proyecto

Europa 58%

Australia 7%

N. América 21%

Asia 14%

Fig. 1.3. Origen geográfico de los datos para el proyecto de estadificación de la IASLC.

Cirugía + Quimio 4% Quimioterapia 23%

Cirugía 41% Modalidad triple 3% Quimio + RT 12%

Cirugía + RT 5% RT 11%

Figura 1.4. Modalidades de tratamiento de casos dentro del proyecto de estadificación de la IASLC.

En la XI.ª Conferencia Mundial de Barcelona en 2005 fueron establecidos unos subcomités para desarrollar las propuestas de aspectos clave del proyecto. Luego fueron añadidos subgrupos adicionales (tabla 1.2). Se acordó que tanto los miembros de la IASLC y la más amplia comunidad del cáncer de pulmón serían informados del progreso del trabajo a través de artículos de discusión que serían publicados en el Journal of Thoracic Oncology (JTO), la revista oficial de la IASLC (19).

Una validación intensa fue crucial en este proyecto, y la falta de ésta en ediciones anteriores había sido un motivo fundamental para desarrollar el proyecto. Por ello, se estableció un subcomité de validación y metodología y se involucró íntimamente en los análisis conducidos por el CRAB y en desarrollo de las propuestas de cada subcomité (20). Se asumió una validez interna, asegurándose de que todas las propuestas estuvieran apoyadas por diferentes tipos de bases de datos y en la mayoría

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Tabla 1.2. Miembros de los subcomités del proyecto de estadificación de la IASLC Descriptores T Presidente: Ramón Rami-Porta David Ball John Crowley Peter Goldstraw James Jett William Travis Masahiro Tsuboi Eric Vallieres Descriptores N Presidente: Valerie Rusch John Crowley Jung-Gi Im Peter Goldstraw Ryosuke Tsuchiya Johan Vansteenkiste

Factores pronósticos Presidente: Jean-Paul Sculier John Crowley Peter Goldstraw Thierry Le Chevalier Jan van Meerbeeck

Validación y metodología Presidente: Patti Groome John Crowley Peter Goldstraw Catherine Kennedy Leslie Sobin Mark Krasnik

Descriptores M Presidente: Pieter Postmus Elizabeth Brambilla John Crowley Peter Goldstraw Ned Patz Hiroyasu Yokomise

Mapa ganglionar Presidente: Ryosuke Tsuchiya David Ball John Crowley Peter Goldstraw Edward Patz

Carcinoma no microcítico Presidente: Frances A. Shepherd Desmond Carney John Crowley Peter Goldstraw Paul van Houtte Pieter E. Postmus de áreas geográficas. La validez externa se aseguró probando las nuevas propuestas contra la base de datos SEER durante el periodo relevante.

Cuando los análisis mostraban descriptores que tenían un pronóstico que difería del de otros descriptores de las categorías T o M, se consideraron dos estrategias alternativas. Primero, retener ese descriptor en la categoría existente, identificada por subíndices alfabéticos. Por ejemplo, los nódulos pulmonares suplementarios del ló-

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bulo del tumor primario que se consideraban T4 en la sexta edición del TNM, pasarían a ser T4a, mientras que los nódulos pulmonares adicionales de otros lóbulos ipsilaterales, designados como M1 en la sexta edición, pasarían a ser M1a. En segundo lugar, permitir que los descriptores se movieran entre categorías a una jerarquía que contuviera otros descriptores con similar pronóstico; p. ej., los nódulos pulmonares adicionales en el lóbulo del tumor primario se trasladarían de T4 a T3, y los nódulos pulmonares adicionales de otros lóbulos ipsilaterales de M1 a T4. La primera estrategia tenía la ventaja de permitir, en gran medida, que se diera una compatibilidad retrógrada con las bases de datos existentes. Desgraciadamente, esto generó un gran número de descriptores (aproximadamente 20) y un número de subgruposTNM tan grande que no lo hacía práctico (más de 180 subgrupos). Por esta razón, la compatibilidad retrógrada se vio comprometida, y se prefirió la estrategia ii) por su uso clínico. Las categorías resultantes T, N y M fueron incorporadas dentro de los nuevos subgrupos TNM, y un pequeño número de agrupamientos de estadios candidatos fueron desarrollados usando un algoritmo de partición y amalgamamiento recurrentes (RPA) (21). El análisis agrupó los casos según el mejor estadio (patológico, si estaba disponible, y clínico en caso contrario) tras determinar los puntos de mejor diferencia, basándose en supervivencia global en variables de indicadores de las nuevas categorías propuestas T y M y una variable ordenada para la categoría N, excluyendo los casos NX. Este análisis se realizó sobre un grupo seleccionando al azar que comprendía dos tercios de los datos disponibles que cumplían los requisitos de conversión a las categorías recién propuestas de T y M (N = 17.726), reservando 9.133 casos para una validación posterior. El proceso de selección aleatoria fue estratificado por tipos de bases de datos registradas y por periodo temporal de entrada de casos (1990-1995 frente a 1995-2000). El análisis RPA generó un modelo basado en un árbol de los datos de supervivencia usando pruebas estadísticas de rango logarítmico para particiones recurrentes y, para la selección de los agrupamientos importantes, bootstrap re-sampling para corregir la naturaleza adaptativa del algoritmo de división.

Con una lista ordenada de agrupamientos desde los nódulos terminales del “árbol de supervivencia” como guía, se crearon varios agrupamientos de estadios propuestos combinando grupos adyacentes. La selección de una propuesta final de agrupamiento de estadios de entre los esquemas candidatos se basó en sus propiedades estadísticas en el grupo seleccionado y su relevancia para la clínica práctica, y se llegó por consenso.

Las propuestas provenientes del proyecto fueron enviadas a la directiva de la IASLC en septiembre de 2006 y fueron aprobadas unánimemente. Las recomendaciones referentes a los descriptores T, N y M y los agrupamientos por estadios TNM (22-25) fueron remitidos a la UICC en diciembre de 2006 y a la AJCC en junio de 2007.

Subsiguientemente, el comité creó propuestas adicionales: a) Confirmar y reforzar la validez de la clasificación TNM de la estadificación clínica del SCLC (26); b) Demostrar

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el uso de laTNM para la clasificación de los tumores carcinoides broncopulmonares (27).

Llevar a la inclusión de los tumores carcinoides por vez primera en la séptima edición delTNM; c) El valor de los factores pronósticos adicionales e independientes en las poblaciones clínicas y patológicas del TNM (28 y 29); d) Propuestas de un mapa ganglionar internacional “IASLC” que, por primera vez, reconciliara las diferencias en los mapas de Naruke y Mountain/Dresler, permitiendo que un mapa se utilizara globalmente, con la consiguiente mejora de la recogida de datos y del análisis (30), y e) Proporcionar una clara definición de la “invasión visceral pleural” un descriptor T2a (31).

El Proyecto IASLC de Estadificación del Cáncer de Pulmón ha conllevado una gran cantidad de trabajo, no sólo por parte de los miembros del comité y de nuestros colegas del CRAB, sino también de aquellas instituciones que generosamente donaron sus datos de forma que el proyecto pudiera tener éxito. La comunidad del Cáncer de Pulmón tiene mucho por lo que sentir gratitud hacia estas personas.

La séptima edición de la TNM en cáncer de pulmón es única. Es la primera clasificación que se basa en datos globales, datos de casos tratados por todas las modalidades de tratamiento y la primera en haber sido validada intensamente tanto interna como externamente. Se formularán preguntas acerca de los algoritmos de tratamiento existentes. (32) Puede ser posible conseguir algunos datos a partir del nuevo análisis de los estudios publicados pero, indudablemente, habrá necesidad de nuevos ensayos futuros. Las limitaciones inherentes a un estudio que se ha basado en datos retrospectivos, particularmente en desequilibrios y deficiencias en la recogida geográfica y la extensión de las modalidades de tratamiento, y otros, será objeto de atención en la siguiente fase del Proyecto de Estadificación de la IASLC. El conjunto de datos prospectivos ha sido publicado (33) y un sistema de recogida de datos basada en la web está en desarrollo. El proyecto se extenderá para cubrir los tumores neuroendocrinos del pulmón, cubiertos en 1999 por la clasificación de la OMS por vez primera (34 y 35), y el mesotelioma. Esperamos que los colegas de todo el mundo continúen apoyando y contribuyendo a esta iniciativa, para así asegurar que la clasificación TNM sigue mejorando en futuras ediciones.

Bibliografía

1. Sellers TA.The Classification of Malignant Tumours by Anatomical Extent of Disease:The Development of the TNM System. 1980.

2. Denoix PF.The TNM Staging System. Bull Inst Nat Hyg (Paris) 1952;7:743.

3. UICC.TNM Classification of Malignant Tumours. 1st. 1968. Geneva, UICC. 4. Mountain CF, Carr DT, Anderson WAD. A system for the clinical staging of lung cancer. Am J Roentogenol Rad Ther Nucl Med 1974;120:130-138.

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La historia de la estadificaci贸n TNM del c谩ncer de pulm贸n 27

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Nota del editor: Los principios que subyacen a la Clasificación de Tumores Malignos TNM han evolucionado en el tiempo y han llegado a ser armonizados entre la UICC y la AJCC. Las reglas generales son guías importantes que no sólo establecen principios inmutables sino que también ayudan al clínico en casos difíciles en los que se duda de la clasificación. Reproducimos aquí la última versión del capítulo de la Clasificación de Tumores Malignos TNM de la UICC que cubre estos principios. Una explicación ulterior específica de localización de estas reglas generales es ofrecida en el capítulo 5:“Notas explicativas específicas para tumores pulmonares y pleurales” (página 67).

Agradecimiento: Usado con permiso de la Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC), Ginebra, Suiza. La fuente original de este material es la Séptima Edición de la Clasificación TNM de Tumores Malignos (2009), publicada por John Wiley & Sons Ltd, www.wiley.com.

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Capítulo 2

Los principios del sistema TNM

La práctica de dividir los casos de cáncer en grupos de acuerdo con los así llamados “estadios” surgió del hecho de que las tasas de supervivencia eran más altas en los casos en los que la enfermedad estaba localizada que en aquellos en los que la enfermedad se había extendido más allá del órgano de origen. A estos grupos a menudo se les refería como “casos precoces” y “casos avanzados”, implicando una progresión normal con el tiempo. Realmente, el estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico puede ser un reflejo no sólo de la tasa de crecimiento y extensión de la neoplasia, sino también del tipo de tumor y de la relación tumorhuésped.

La estadificación del cáncer está consagrada por la tradición, y para el propósito del análisis de grupos de pacientes a menudo es necesario usar tal método. La UICC cree que es importante alcanzar un acuerdo sobre cómo registrar de forma precisa la información sobre la extensión de la enfermedad para cada localización, porque la descripción clínica precisa de las neoplasias malignas y la clasificación histopatológica puede servir a un número de objetivos concretamente: 1.

2.

3.

4.

5.

Para ayudar al clínico en la planificación del tratamiento.

Dar alguna indicación del pronóstico.

Ayudar en la evaluación de los resultados del tratamiento.

Facilitar el intercambio de información entre centros de tratamiento.

Contribuir a la investigación continuada del cáncer humano.

El propósito principal al que debe servir el acuerdo internacional sobre la clasificación de los casos de cáncer por la extensión de la enfermedad es proporcionar un método de transmisión de la experiencia clínica a otros sin ambigüedad.

Existen muchas bases o ejes de clasificación de tumores: por ejemplo, la localización anatómica y la extensión clínica y patológica de la enfermedad, la duración informada de los síntomas o signos, el sexo y la edad del paciente y el grado y tipo histológicos.Todos estos ejes o bases representan variables que se sabe tienen una influencia sobre el desenlace de la enfermedad. La clasificación por la extensión anatómica de la enfermedad como se determina clínica e histopatológicamente (cuando es posible) es la principal con la que cuenta el sistema TNM.

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La tarea inmediata del clínico es hacer un juicio pronóstico y tomar una decisión respecto al curso del tratamiento más efectivo. Este juicio y esta decisión requieren, entre otras cosas, una valoración objetiva de la extensión anatómica de la enfermedad. Al realizar esto, la tendencia es alejarse de la “estadificación” para alcanzar una descripción significativa, con o sin alguna forma de resumen.

Para conseguir los objetivos señalados, se hace necesario un sistema de clasificación: 1. Cuyos principios básicos son aplicables a toda localización sin tener en cuenta el tratamiento, y 2. Que pueda ser suplementado más tarde por información que se haga disponible a partir de la histopatología y/o la cirugía.

El sistema TNM cumple con estos requisitos.

Las reglas generales del sistema TNM

El sistemaTNM para describir la extensión anatómica de la enfermedad se basa en la evaluación de tres componentes: T - La extensión del tumor principal.

N - La ausencia o presencia y extensión de metástasis en ganglios linfáticos regionales.

M - La ausencia o presencia de metástasis distante.

La adición de números a estos tres componentes indica la extensión de la enfermedad maligna de esta forma: T0,T1,T2,T3,T4 N0, N1, N2, N3 M0, M1

En efecto, el sistema es una “anotación taquigráfica” para la descripción de la extensión de un tumor maligno particular.

Las reglas generales aplicables a toda localización son como sigue

1. Todos los casos deberían ser confirmados microscópicamente. Hay que informar por separado de cualquier caso que no sea comprobado así.

2. Se describen dos clasificaciones para cada localización, a saber:

a) La clasificación clínica (clasificación clínica anterior al tratamiento), designada TNM (o TNMc), es esencial para seleccionar y evaluar la terapia.

Está basada en la evidencia adquirida antes del tratamiento.Tal evidencia surge de la exploración física, de imagen, endoscopia, biopsia, exploración quirúrgica y otras exploraciones relevantes.

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3.

4.

5.

6.

b) La clasificación patológica (clasificación postquirúrgica histopatológica), designada como TNMp, proporciona los datos más precisos para estimar el pronóstico y calcular los resultados finales. Está basada en la evidencia adquirida antes del tratamiento, suplementada o modificada por la evidencia adicional adquirida a partir de la cirugía y del examen patológico. La evaluación patológica del tumor principal (Tp) conlleva la extirpación del tumor principal o biopsia adecuada para evaluar la categoría Tp más alta. La evaluación patológica de los ganglios linfáticos regionales (Np) conlleva la extracción de ganglios adecuada para evaluar la ausencia de metástasis ganglionar linfática (N0p). Una biopsia excisional sola de un ganglio linfático sin evaluación patológica del primario es insuficiente para evaluar completamente la categoría Np y es una clasificación clínica, siendo la excepción una biopsia de un ganglio centinela. La evaluación patológica de la metástasis distante (Mp) conlleva un examen microscópico.

Tras asignar las categorías T, N y M y/o Tp, Np y Mp, éstas pueden ser agrupadas en estadios. La clasificación TNM y el agrupamiento por estadios, una vez establecidos, deben permanecer inalterados en los registros médicos.

Si existe duda sobre la categoría correcta T, N o M, a la que un caso particular debería ser asignado, entonces debería elegirse la más baja (esto es, la menos avanzada). Esto será también reflejado en el agrupamiento por estadios.

En el caso de múltiples tumores simultáneos en un órgano, el tumor que tenga la categoría T más alta debería ser clasificado y la multiplicidad o el número de tumores debería ser indicado entre paréntesis, por ejemplo, T2 (m) o T2(5). En cánceres simultáneos bilaterales de órganos pareados, cada tumor debería ser clasificado de forma independiente. En tumores hepáticos, del ovario y trompa de Falopio, la multiplicidad es un criterio de clasificación T. Las definiciones de las categorías TNM y el agrupamiento por estadios pueden ser telescópica o expandidas para propósitos clínicos o de investigación siempre que las definiciones básicas recomendadas no sufran cambios. Por ejemplo, cualquier T, N o M puede ser dividida en subgrupos.

Localizaciones y regiones anatómicas

Las localizaciones de esta clasificación están listadas por número de código de la Clasificación Internacional de Enfermedades para Oncología (1). Cada región o localización está descrita bajo uno de los siguientes encabezamientos:

• Reglas de clasificación con los procedimientos para evaluar las categorías T, N y M.

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• • • • • • •

Localizaciones anatómicas y sublocalizaciones, si fuera apropiado.

Definición de los ganglios linfáticos regionales.

Clasificación clínica TNM. Clasificación patológica TNMp. Clasificación G histopatológica.

Agrupamiento por estadios.

Resumen de la región o de la localización.

Clasificación clínica TNM

Las siguientes definiciones generales se utilizan en todas las localizaciones:

T - Tumor primario TX No puede ser evaluado el tumor primario T0 No hay evidencia de tumor primario alguno Tis Carcinoma in situ T1,T2,T3,T4 Tamaño creciente y/o extensión local del tumor primario N - Ganglios linfáticos regionales NX Los ganglios linfáticos regionales no pueden ser evaluados N0 No hay metástasis en ganglio linfático regional alguno N1, N2, N3 Afectación creciente en ganglios linfáticos regionales

Notas: La extensión directa del tumor principal a los ganglios linfáticos se clasifica como metástasis ganglionar linfática. La metástasis en cualquier ganglio linfático distinto de los regionales se clasifica como metástasis a distancia.

M - Metástasis a distancia* M0 No hay metástasis a distancia M1 Metástasis a distancia * La categoría MX se considera que es inapropiada ya que la evaluación clínica de la metástasis se puede basar en la exploración física tan sólo. (El uso de MX puede resultar en exclusión del registro de cáncer.)

La categoría M1 puede ser especificada además de acuerdo con la siguiente notación: Pulmonar PUL (C34) Óseo OSS (C40,41) Hepático HEP (C22) Cerebral BRA (C71)

Médula ósea MAR (C42.1) Pleura PLE (C38.4) Peritoneo PER (C48.1,2) Glándulas suprarrenales ADR (C74)

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Ganglios linfáticos LYM (C77) Otros OTH

Piel SKI (C44)

Subdivisiones de la TNM

Están disponibles subdivisiones de algunas categorías principales para quienes necesiten mayor especificidad (p. ej.,T1a, 1b o N2a, 2b).

Clasificación patológica TNMp

Las siguientes definiciones generales se utilizan en todas las localizaciones:

Tp - Tumor primario TXp Tumor primario no evaluable histológicamente T0p Sin evidencia de tumor primario Tisp Carcinoma in situ Tlp,T2p,T3p,T4p Tamaño creciente y/o extensión local del tumor primario histológicamente

Np - Ganglios linfáticos regionales NXp Los ganglios linfáticos regionales no pueden ser evaluados histológicamente N0p Ninguna metástasis linfática regional histológicamente N1p, N2p, N3p Afectación creciente de ganglios linfáticos regionales histológicamente Notas: 1. La extensión directa del tumor primario a los ganglios linfáticos es clasificada como metástasis de ganglio linfático.

2. Los depósitos tumorales (satélites), esto es, los nidos o nódulos macroscópicos o microscópicos, en el área de drenaje de un carcinoma primario sin evidencia histológica de ganglios linfáticos residuales en el nódulo, pueden representar una extensión discontinua, una invasión venosa con extensión extravascular (V1/2) o un ganglio linfático totalmente reemplazado. Si un nódulo es considerado por el patólogo como un ganglio linfático totalmente reemplazado (presentando, por lo general, un contorno suave), debería ser registrado como un ganglio linfático positivo, y cada uno de tales nódulo debería ser contado de forma separada como un ganglio linfático en la determinación final Np. 3. Cuando el tamaño es un criterio para la clasificación Np, se hace una medida de la metástasis, no de todo el ganglio linfático.

4. Los casos con micrometástasis solo; esto es, sin metástasis mayores de 0,2 mm, pueden ser identificados por la adición de “mi”; p. ej.: N1(mi)p o N2(mi)p.

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Ganglio linfático centinela

El ganglio linfático centinela es el primer ganglio linfático en recibir drenaje linfático de un tumor primario. Si contiene tumor metastásico, esto indica que otros ganglios linfáticos pueden contener tumor. Si no contiene tumor metastásico, no es probable que otros ganglios linfáticos contengan tumor. Ocasionalmente, hay más de un ganglio linfático centinela.

Las siguientes denominaciones son aplicables cuando se intenta hacer una evaluación de ganglios linfáticos centinelas: NX(sn)p No pudo ser evaluado el ganglio linfático centinela N0(sn)p No metástasis en ganglio linfático centinela Nl-3(sn)p Metástasis en ganglio linfático centinela

Células tumorales aisladas

Las células tumorales aisladas (CTA) son células tumorales individuales o racimos de células de no más de 0,2 mm de tamaño máximo que son detectadas por las tinciones de rutina (H&E) o inmunohistoquímica. Las CTA no muestran típicamente evidencias de actividad metastásica (p. ej.: proliferación o reacción estromal) o penetración de las paredes vasculares o del seno linfático. Los casos con C TA en ganglios linfáticos o en localizaciones distantes deberían ser clasificados como N0 ó M0, respectivamente. Lo mismo se aplica a los casos con hallazgos que sugieran células tumorales o sus componentes a través de técnicas no morfológicas como citometría de flujo o análisis del ADN. Estos casos deberían ser analizados de forma separada. La clasificación queda así (2): N0

No metástasis en ganglios linfáticos regionales histológicamente, no examen de células tumorales aisladas (CTA) N0(i–)p No metástasis en ganglios linfáticos regionales histológicamente, hallazgos morfológicos negativos para CTA N0(i+)p No metástasis en ganglios linfáticos regionales histológicamente, hallazgos morfológicos positivos para CTA N0(mol–)p No metástasis en ganglios linfáticos regionales histológicamente, hallazgos no morfológicos negativos para CTA N0(mol+)p No metástasis en ganglios linfáticos regionales histológicamente, hallazgos no morfológicos positivos para CTA

Los casos con o examinados por células tumorales aisladas (CTA) en ganglios linfáticos centinelas pueden ser clasificados de una manera similar. Por ejemplo:

N0(i+)(sn)p No metástasis en ganglios linfáticos centinelas histológicamente, hallazgos morfológicos positivos para CTA

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Mp - Metástasis a distancia* M0p No metástasis a distancia microscópicamente M1p Metástasis a distancia microscópicamente * MXp no es una categoría válida.

La categoría M1p puede ser especificada además de la misma forma que la M1 (ver páginas 34-35).

Las células tumorales aisladas encontradas en la médula ósea con técnicas morfológicas están clasificadas de acuerdo al esquema de N, p. ej.: M0(i+). Para los hallazgos no morfológicos, se usa “mol” añadido a M0, p. ej.: M0(mol+).

Subdivisiones de la TNMp

Las subdivisiones de algunas categorías principales están disponibles para aquellos que necesitan mayor especificidad (p. ej.:T1ap, lb o N2ap, 2b).

El grado histopatológico

En la mayoría de las localizaciones puede registrarse información adicional respecto al tumor primario bajo el siguiente encabezamiento: G GX G1 G2 G3 G4

Grado histopatológico El grado de diferenciación no puede ser evaluado Bien diferenciado Moderadamente diferenciado Pobremente diferenciado Indiferenciado

Notas: Los grados 3 y 4 pueden ser combinados en algunas circunstancias como “G3-4, Pobremente diferenciado o indiferenciado.” Las clasificaciones del sarcoma óseo y del tejido blando también usan “alto grado” y “bajo grado”.

Descriptores adicionales

Para la identificación de casos especiales en la clasificación TNM o TNMp, se usan los símbolos “m”,“y”,“r” y “a”. Aunque no afectan al agrupamiento por estadios, indican casos que necesitan un análisis por separado.

Símbolo “m”. El sufijo m, entre paréntesis, se usa para indicar la presencia de múltiples tumores primarios en una localización individual.Ver regla n.º 5 del TNM (ver página 33).

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Símbolo “y”. En aquellos casos en los que la clasificación se realiza durante o a continuación de una terapia inicial multimodal, la categoríaTNMc o laTNMp es identificada por un sufijo “y”. La TNMcy o TNMpy categoriza la extensión del tumor realmente presente en el tiempo de ese examen. La categorización “y” no es una estimación de la extensión del tumor antes de la terapia multimodal.

Símbolo “r”. Los tumores recurrentes, cuando son clasificados tras un intervalo libre de enfermedad, son identificados por el sufijo “r”.

Símbolo “a”. El sufijo “a” indica que la clasificación está determinada primero en la autopsia.

Descriptores opcionales L LX L0 LI

Invasión linfática No puede evaluarse la invasión linfática No invasión linfática Invasión linfática

V VX V0 VI V2

Invasión venosa No puede evaluarse la invasión venosa No invasión venosa Invasión venosa microscópica Invasión venosa macroscópica

Nota: La afectación macroscópica de la pared vascular (sin tumor intravascular) se clasifica como V2.

Factor C

El factor C, o factor de certeza, refleja la validez de la clasificación de acuerdo con los métodos diagnósticos empleados. Su uso es opcional.

Las definiciones del factor C son:

C1 Evidencia de medios diagnósticos estándar (p. ej.: inspección, palpación y radiografía estándar, endoscopia intraluminal de tumores de ciertos órganos) C2 Evidencia obtenida por medios diagnósticos especiales (p. ej.: imagen radiográfica de proyecciones especiales, tomografía computerizada [TC], ultrasonografía, linfografía, angiografía, gammagrafía, imagen por resonancia magnética [IRM], endoscopia, biopsia y citología) C3 Evidencia a partir de la exploración quirúrgica, incluyendo biopsia y citología

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C4 Evidencia de la extensión de la enfermedad tras cirugía definitiva y examen patológico del especimen extirpado C5 Evidencia de la autopsia

Ejemplo: Los grados de C pueden ser aplicados a las categoríasT, N y M. Un caso podría ser descrito como T3C2, N2C1, M0C2.

La clasificación clínica TNM es por ello equivalente a C1, C2 y C3 en grados diferentes de certeza, mientras que la clasificación patológica TNMp generalmente es equivalente a C4.

Clasificación R de tumores residuales

La ausencia o presencia de tumor residual después del tratamiento se describe con el símbolo R.

El TNM y el TNMp describen la extensión anatómica del cáncer en general, sin tomar en consideración el tratamiento. Pueden ser complementadas por la clasificación R, la cual se ocupa del estado del tumor tras el tratamiento. Refleja los efectos de la terapia, influye en otros procedimientos terapéuticos y es un potente predictor del pronóstico.

Las definiciones de las categorías R son:

RX R0 R1 R2

No puede ser evaluada la presencia de tumor residual No tumor residual Tumor residual microscópico Tumor residual macroscópico

Algunos consideran que la Clasificación R se aplica sólo al tumor primario y a su extensión local o regional. Otros la han aplicado más ampliamente, incluyendo la metástasis distante. El uso específico elegido debería estar indicado cuando se usa la R. Agrupamiento por estadios

La clasificación por el sistema TNM logra una descripción razonablemente precisa y un registro de la extensión anatómica evidente. Un tumor con cuatro grados de T, tres grados de N y dos grados de M, tendrá 24 categorías TNM. Para los propósitos de tabulación y análisis, excepto en series muy grandes, es necesario condensar estas categorías en un número conveniente de grupos por estadios TNM.

El carcinoma in situ es categorizado como estadio 0; los casos con metástasis distantes, como estadio IV (excepto en ciertas localizaciones, p. ej., en el carcinoma papilar y en el folicular del tiroides).

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El modo de formar los grupos está pensado para asegurar en lo posible que cada grupo sea más o menos homogéneo respecto a la supervivencia, y que las tasas de supervivencia de estos grupos para cada localización de cáncer sean características.

Para el agrupamiento patológico por estadios, si se ha extraído suficiente tejido para su examen patológico para evaluar las categorías más altasT y N, M1 puede ser o bien clínico (M1c) o bien patológico (M1p). Sin embargo, si sólo ha tenido confirmación microscópica una metástasis distante, la clasificación es patológica (M1p) y el estadio es patológico.

La extensión de la enfermedad como se categoriza en el TNM es el indicador pronóstico más poderoso para la vasta mayoría de tumores malignos; sin embargo, se ha reconocido durante algún tiempo que los factores distintos de la extensión anatómica de la enfermedad tienen un impacto significativo sobre la predicción de la supervivencia en el momento del diagnóstico. Esto ha dado como resultado la incorporación de algunos de estos factores al agrupamiento por estadios, p. ej.: la edad en el cáncer tiroideo, y el grado en sarcoma de partes blandas. A medida que se disponga de más factores pronósticos y se valide su significación, se irán realizando esfuerzos para incorporarlos junto a los factores anatómicos para producir grupos pronósticos.

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Nota del editor: Uno de los propósitos de la clasificación TNM es “ofrecer algunas indicaciones del pronóstico”. Este capítulo, con el que contribuyó la AJCC, proporciona una visión general de los principios estadísticos y las metodologías usadas para evaluar el pronóstico. Las ventajas y dificultades encontradas inherentes a cada método analítico son resaltadas para mostrar la importancia de escoger la herramienta estadística correcta en cada situación.

Agradecimientos: Usado con el permiso del American Joint Committee on Cancer. La fuente original de este material es el AJCC Cancer Staging Handbook (6.ª edición; 2002, © American Joint Committee on Cancer, Springer Science + Business Media, LLC).

Published by Springer Science + Business Media, LLC, www.springer.com.

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Capítulo 3

Análisis de supervivencia al cáncer

Los datos del análisis de supervivencia al cáncer y de los resultados relacionados son herramientas cuantitativas comúnmente usadas para acceder a los programas de tratamiento del cáncer y para monitorizar el progreso de los programas regionales y nacionales de control del cáncer. En este capítulo veremos la metodología de análisis de supervivencia más común, será definida la terminología básica y serán descritos los elementos esenciales de la recogida de datos y de la presentación de informes.Aunque los principios subyacentes son aplicables a ambos, el foco de esta discusión se pondrá en el uso del análisis de supervivencia para describir los datos típicamente disponibles en los registros de cáncer antes que para analizar los datos de investigación obtenidos a partir de ensayos clínicos o la experimentación en laboratorio. Las discusiones de los principios estadísticos y de la metodología serán limitadas. Las personas interesadas en los temas estadísticos o en las aplicaciones de investigación son remitidas a los libros de texto que explican en profundidad estos tópicos (Cox y Oakes, 1984; Fleming y Harrington, 1991; Kalbfleisch y Prentice, 1980; Kleinbaum, 1996; Lee, 1992).

Conceptos básicos

Una tasa de supervivencia es un índice estadístico que resume la frecuencia probable de resultados específicos para un grupo de pacientes en un punto particular en el tiempo. Una curva de supervivencia es una presentación resumida del patrón de las tasas de supervivencia a lo largo del tiempo. Por ejemplo, para una cierta categoría de pacientes, uno podría preguntar qué proporción es probable que viva al final del intervalo especificado, como 5 años. A mayor proporción de supervivientes, mayor efectividad del programa.

El análisis de supervivencia, sin embargo, es algo más complicado de lo que podría parecer a primera vista. Si alguien tuviera que medir el tiempo transcurrido entre el diagnóstico y la muerte o registrar el estado vital cuando fue observado por última vez en cada enfermo de un grupo de pacientes seleccionado, podría sentirse tentado a describir la supervivencia de un grupo como la proporción viva al final del periodo de investigación. Esta simple medida será informativa, sin embargo, sólo si todos los pacientes fueron observados durante el mismo tiempo.

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En la mayoría de situaciones reales, no es el caso que todos los miembros del grupo sean observados durante la misma cantidad de tiempo. Los pacientes diagnosticados cerca del final del periodo de estudio es más probable que estén vivos la última vez que se contacte con ellos y habrán sido seguidos durante menos tiempo que los diagnosticados antes. Incluso en el caso de que no hubiera sido posible seguir a estas personas durante tanto tiempo como a las otras, su supervivencia podría demostrarse haber sido eventualmente tan larga o más. Otra dificultad es que, por lo general, no es posible conocer el estado de los resultados de todas las personas que estaban en el grupo al comienzo. La gente se muda o se cambia el nombre y se pierden para el seguimiento. Algunas de estas personas pueden haber fallecido y otras podrían seguir vivas. Así, si una tasa de supervivencia debe describir los resultados de un grupo entero con precisión, debe haber algún medio de manejar el hecho de que distintas personas del grupo sean observadas durante diferentes cantidades de tiempo y que de otras su estado vital no es conocido en el momento del análisis. En el lenguaje del análisis de supervivencia, a los sujetos que son observados hasta que alcanzan el punto final de interés (p. ej.: la muerte) se les llama casos no censurados, y a aquellos que sobreviven más allá del final del seguimiento o que se pierden para el seguimiento en algún punto, son denominados casos censurados.

Dos procedimientos básicos que nos permiten determinar la supervivencia general del grupo, teniendo en cuenta tanto las observaciones censuradas como no censuradas, son el método de las tablas vitales (Berkson y Gage, 1950) y el método Kaplan-Meier (Kaplan-Meier, 1958). El método de las tablas vitales fue el primero usado ampliamente para describir los resultados de supervivencia al cáncer y llegó a ser conocido como el método actuarial, a causa de su similitud con el trabajo realizado por los actuarios en el sector de los seguros. El método específico de cálculo, esto es, las tablas vitales o Kaplan-Meier, debería ser indicado siempre para evitar cualquier confusión asociada con el uso de una terminología menos precisa. Las tasas calculadas por métodos diferentes no son comparables directamente, y cuando se comparan las experiencias de supervivencia de diversos grupos de pacientes, las diferentes tasas deben ser calculadas por el mismo método.

Las ilustraciones de este capítulo están basadas en los datos obtenidos de los archivos de uso público del programa SEER del National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results. Los casos seleccionados son una muestra aleatoria del 1% del número total de localizaciones y años de diagnóstico seleccionados.

El seguimiento de estos pacientes continuó hasta el final de 1999. Así, en cuanto a los primeros pacientes, puede haber tantos como 16 años de seguimiento, pero para los que fueron diagnosticados al final del periodo de estudio, puede haber tan poco como un año de seguimiento. Estos datos son usados tanto porque son realistas en términos de las tasas de supervivencia real que proporcionan, como porque com-

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prenden un número de casos que podría ser visto en un registro de tumores individual grande durante un número comparable de años. Están pensados para ilustrar sólo la metodología. Los resultados del SEER desde 1973 hasta 1997 están descritos más extensamente en otro sitio (Ries y cols., 2000) y estas ilustraciones no deberían ser vistas como una descripción adecuada de los patrones totales o actuales norteamericanos de supervivencia al cáncer de pulmón.

El método de las tablas vitales

El método de las tablas vitales conlleva dividir el periodo total durante el cual un grupo es observado a intervalos fijos, normalmente meses o años. Para cada intervalo, la proporción de quienes sobreviven al final del mismo es calculada sobre la base del número que se sabe que ha experimentado el evento del punto final (p. ej.: la muerte) durante el intervalo y el número estimado de quienes han estado en riesgo al comienzo del intervalo. Para cada intervalo con éxito puede calcularse una tasa de supervivencia acumulada. La tasa de supervivencia acumulada es la probabilidad de sobrevivir al intervalo más reciente, multiplicado por la probabilidad de sobrevivir de todos los intervalos anteriores. Así, si el porcentaje de los pacientes que sobreviven al primer intervalo es del 90%, y es el mismo para el segundo y tercer intervalo el porcentaje acumulado de supervivencia es del 72,9% (0,9 x 0,9 x 0,9 = 0,729).

Los resultados del método de las tablas vitales para el cálculo de la supervivencia en la ilustración del cáncer de mama se muestran en la figura 3.1. Dos mil ochocientos diecinueve pacientes (2.819) diagnosticados entre 1983 y 1998 fueron seguidos a lo largo de 1999. Siguiendo el método de cálculo de las tablas vitales cada año tras el diagnóstico, la tasa de supervivencia a un año es del 95,6%. La tasa de supervivencia acumulada a 5 años es del 76,8%.A 10 años, la tasa de supervivencia acumulada es del 61%.

Los datos del cáncer de pulmón muestran un patrón de supervivencia muy diferente (Fig. 3.2). Al año de producirse el diagnóstico, la tasa de supervivencia es de sólo el 41,8%. A los 5 años ha caído al 12% y se estima que sólo el 6,8% de los pacientes de cáncer de pulmón han sobrevivido 10 años después de recibir el diagnóstico. En los pacientes de cáncer de pulmón, la mediana del tiempo de supervivencia es de 10 meses. La mediana del tiempo de supervivencia es la cantidad de tiempo que se necesita que pase de modo que la mitad de los pacientes permanezcan sin experimentar el evento. Si la supervivencia acumulada no cae por debajo del 50%, no es posible estimar la mediana del tiempo de supervivencia a partir de los datos, tal como es el caso de los datos del cáncer de mama.

En el caso de los datos del cáncer de mama, la tasa de supervivencia a 10 años es importante porque una proporción grande vive más de 5 años tras el diagnóstico. El

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Porcentaje de supervivencia

100 80

Tasa de supervivencia a un año = 95,6%

60 40

Tasa de supervivencia a 5 años = 76,8%

Tasa de supervivencia a 10 años = 61%

20 0

0

1

2 3 4 5 6 7 8 Años transcurridos desde el diagnóstico

9

10

Fig. 3.1. Supervivencia de 2.819 pacientes de cáncer de mama según el Surveillance, Epidemiology, and End Results Program del National Cancer Institute, 1983-1998.

Calculado por el método de las tablas vitales.

Porcentaje de supervivencia

100 80 60 40

Mediana de supervivencia Tasa de = 10 meses supervivencia a 5 años = 12%

Tasa de supervivencia a 10 años = 6,8%

20 Tasa de supervivencia a un año = 41,8% 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Años transcurridos desde el diagnóstico

9

10

Fig. 3.2. Supervivencia de 2.347 pacientes de cáncer pulmonar según el Surveillance, Epidemiology, and End Results Program del National Cancer Institute, 1983-1998.

Calculado por el método de las tablas vitales.

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marco temporal de 10 años para el cáncer de pulmón es menos significativo porque una proporción grande de este grupo de pacientes fallece bastante antes de que pase mucho tiempo.

Un supuesto importante de todos los métodos de supervivencia actuariales es que los casos censurados no difieran de la recogida total de casos no censurados de cualquier manera sistemática que afectara a su supervivencia. Por ejemplo, si los casos diagnosticados más recientemente de la figura 3.1, esto es, aquellos que fuera más probable que no hubieran fallecido todavía tendieran a ser detectados con la enfermedad en un estadio más inicial que los casos no censurados, o si fueran tratados de forma distinta, el supuesto sobre la posibilidad de comparación de casos censurados y no censurados no sería cumplido, y el resultado del grupo como un todo resultaría impreciso. Por ello es importante cuando se incluyen pacientes en un análisis de las tablas vitales, que se esté razonablemente seguro de que las diferencias de la cantidad de información disponible sobre supervivencia no se relacione con las diferencias que podrían afectar a la supervivencia.

El método Kaplan-Meier

Estos mismos datos pueden ser analizados usando el método Kaplan-Meier (Kaplan-Meier, 1958). Es similar al método de las tablas vitales, pero proporciona lo necesario para calcular la proporción de supervivientes a cada punto del tiempo en que ocurre un fallecimiento, antes que a intervalos fijos. La principal diferencia evidente en una curva de supervivencia es que los cambios paso a paso de la tasa de supervivencia acumulada parecen ocurrir independientemente de los intervalos del eje “Años Transcurridos desde el Diagnóstico”.

Supervivencia específica de pacientes, enfermedad y tratamiento

Aunque la supervivencia general del grupo es informativa, las comparaciones de la supervivencia general entre dos grupos a menudo son enmascaradas por diferencias de los pacientes, de sus tumores o de los tratamientos que recibieron. Por ejemplo, nos llevaría a conclusiones erróneas comparar la supervivencia general mostrada en la figura 3.1 con la supervivencia general de los pacientes de cáncer de mama, quienes tienden a recibir el diagnóstico con la enfermedad más avanzada, cuya supervivencia se presumiría más corta. El enfoque más simple para explicar las posibles diferencias entre grupos consiste en proporcionar resultados de supervivencia que sean específicos de las categorías de paciente, enfermedad o tratamiento que pueda afectar a los resultados. En la mayoría de las aplicaciones al cáncer, la variable más importante por la que los resultados de supervivencia deberían ser divididos es el estadio de la enfermedad. La figura 3.3 muestra las curvas de supervivencia

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Porcentaje de supervivencia

100

In situ (n = 365)

Localizado (n = 1.495)

80

Regional (n = 708)

60 40

Distante (n = 132)

20 0

0

1

2 3 4 5 6 7 8 Años transcurridos desde el diagnóstico

9

10

Fig. 3.3. Supervivencia de 2.819 pacientes de cáncer de mama del Programa del Surveillance, Epidemiology, and End Results del National Cancer Institute, 1983-1998. Calculado por el método de las tablas vitales y estratificado por el estadio histórico de la enfermedad. Nota: Excluye a 119 pacientes con estado de la enfermedad desconocido. La SEER usa la estadificación por la extensión de la enfermead (EOD).

a 5 años específica del estadio de los mismos pacientes de cáncer de mama descritos anteriormente. Estos datos muestran que la supervivencia del paciente de cáncer de mama difiere marcadamente de acuerdo con el estadio del tumor en el momento del diagnóstico.

Casi cualquier variable puede usarse para subclasificar tasas de supervivencia, pero algunas son más significativas que otras. Por ejemplo, sería posible proporcionar tasas de supervivencia específicas de la estación del año del diagnóstico (esto es, primavera, verano, otoño, invierno), pero la estación del diagnóstico probablemente no tiene asociación biológica alguna con el tiempo de supervivencia de un paciente de cáncer de mama. Por otro lado, las tasas de supervivencia específicas de raza y edad, respectivamente, que se muestran en la figura 3.4 y en la figura 3.5, sugieren que ambas variables están relacionadas con la supervivencia del cáncer de mama. Las personas de raza blanca tienen las tasas más altas de supervivencia y los afroamericanos, las más bajas. En el caso de la edad, estos datos sugieren que sólo los pacientes de más edad experimentan una escasa supervivencia, y que ayudaría mucho considerar los efectos de otras causas de muerte que afectan a las personas mayores usando ajustes que pudieran hacerse.

Aunque los factores que afectan a la supervivencia pueden ser únicos de cada tipo de cáncer, se ha convertido en tradición que una descripción básica de supervivencia de un cáncer específico debería incluir los resultados de supervivencia

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determinados del estadio, de la edad y de la raza. El tratamiento es un factor según el que se subdivide comúnmente la supervivencia, pero debe tenerse en mente que la selección del tratamiento normalmente está relacionada con algunos otros factores que ejercen influencia sobre la supervivencia. Por ejemplo, en el tratamiento del cáncer, la elección del tratamiento depende a menudo del estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico.

Tasa de supervivencia ajustada

Las tasas de supervivencia mostradas en las ilustraciones dan cuenta de todas las muertes, con independencia de la causa. Esto se conoce como la tasa de supervivencia observada.

Aunque la supervivencia observada es un reflejo verdadero de la mortalidad total del grupo de pacientes, con frecuencia nos interesa describir la mortalidad atribuible sólo a la enfermedad investigada. La tasa de supervivencia ajustada es la proporción del grupo inicial de pacientes que se salvó de poder morir debido a una causa específica (p. ej.: el cáncer) si no existía de por medio otra causa activa de muerte. Siempre que hubiera disponible información fiable sobre la causa de la muerte, se puede hacer un ajuste de las muertes debidas a causas distintas de la enfermedad objeto de estudio. Esto se consigue tratando a los pacientes que murieron sin la enfermedad interesada como observaciones censuradas. Si las tasas de supervivencia ajustada se calcularan para el cáncer de pulmón, el patrón de supervivencia mostraría poca diferencia entre las tasas ajustada y observada, porque el cáncer de pulmón normalmente es la causa de la muerte de los pacientes con ese diagnóstico. Para las enfermedades con patrones más favorables de supervivencia, como el cáncer de mama, los pacientes viven lo suficiente como para padecer el riesgo de otras causas de muer te, y en estos casos, las tasas de supervivencia ajustadas tenderán a ser más altas que las observadas y a dar una imagen más clara de los efectos específicos del diagnóstico investigado. Las tasas ajustadas pueden ser calculadas tanto para los resultados de tablas vitales como para el Kaplan-Meier.

Supervivencia relativa

La información sobre la causa de la muerte a veces no está disponible o no es fiable. En esas circunstancias, no es posible calcular una tasa de supervivencia ajustada. Sin embargo, es posible ajustar parcialmente las diferencias en el riesgo de morir por causas distintas de la enfermedad en estudio. Esto se puede hacer por medio de la tasa de supervivencia relativa, que es la ratio de la tasa de supervivencia observada para la tasa esperada de un grupo de personas en la población general similar al grupo de pa-

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Porcentaje de supervivencia

100 80

Blancos (n = 2.467)

Otros/desconocidos (n = 188)

60

Afroamericanos (n = 164)

40 20 0

0

1

2 3 4 5 6 7 8 Años transcurridos desde el diagnóstico

9

10

Figura 3.4. Supervivencia de 2.819 pacientes de cáncer de mama del Programa del Surveillance, Epidemiology, and End Results del National Cancer Institute, 1983-1998. Calculado por el método de las tablas vitales y estratificado por razas.

Porcentaje de supervivencia

100

<50 años (n = 693)

80

50-59 años (n = 531)

60 40

60-69 años (n = 671)

>70 años (n = 924)

20 0

0

1

2 3 4 5 6 7 8 Años transcurridos desde el diagnóstico

9

10

Figura 3.5. Supervivencia de 2.819 pacientes de cáncer de mama del Programa del Surveillance, Epidemiology, and End Results del National Cancer Institute, 1983-1998. Calculado por el método de las tablas vitales y estratificado por edad en el momento del diagnóstico.

cientes con respecto a la raza, el sexo y la edad. La tasa de supervivencia relativa se calcula usando un procedimiento descrito por Ederer, Axtell y Cutler (1961).

La tasa de supervivencia relativa representa la probabilidad de que un paciente no morirá de causas asociadas específicamente a su cáncer en algún momento determinado tras el diagnóstico. Ésta es siempre mayor que la tasa de supervivencia

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observada para el mismo grupo de pacientes. Si el grupo es lo suficientemente grande y los pacientes son aproximadamente representativos de la población de los Estados Unidos (tomando la raza, el sexo y la edad en cuenta), la tasa de supervivencia relativa proporciona una estimación útil de la probabilidad de evitar la muerte por causa del cáncer específico en estudio. Sin embargo, si está disponible una información fiable sobre la causa de la muerte, es preferible usar la tasa ajustada. Esto es particularmente cierto cuando la serie es pequeña o cuando los pacientes son extraídos mayormente de un estrato socioeconómico particular de la población. Las tasas de supervivencia relativas pueden ser derivadas de los resultados de las tablas vitales o del Kaplan-Meier.

Métodos de regresión

La forma más simple de estudiar múltiples factores posiblemente asociados con la supervivencia es examinar la supervivencia dentro de las categorías de pacientes, enfermedad o tratamientos. Este enfoque, sin embargo, está limitado a los factores en los que pueden ser agrupados los pacientes en general. Este enfoque no se presta al estudio de los efectos de las medidas que varían en una escala de intervalos. Hay muchos ejemplos de variables de intervalos en el cáncer, por ejemplo, el número de ganglios positivos, recuentos celulares y valores de marcadores de laboratorio. Si la población de pacientes tuviera que ser dividida entre cada valor del intervalo, habría muy pocos sujetos en cada análisis que fueran significativos. Además, cuando se considera más de un factor, el número de curvas resultantes proporciona tantas comparaciones que los efectos de los factores desafían a la interpretación.

El análisis convencional de regresión múltiple investiga los efectos conjuntos de múltiples variables sobre un resultado individual, pero es incapaz de ocuparse de las observaciones censuradas. Por esta razón, otros métodos estadísticos han tenido que ser desarrollados para evaluar la relación del tiempo de supervivencia con un número de variables de forma simultánea. El más comúnmente usado es el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox (Cox, 1972). Este modelo proporciona un método de estimación de la influencia de múltiples covariables sobre la distribución de la supervivencia a partir de los datos que incluyen observaciones censuradas. Las covariables son los múltiples factores que hay que estudiar asociados a la supervivencia. En el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox, las covariables pueden ser variables de categorías como la raza, medidas de intervalo como la edad o resultados de pruebas de laboratorio.

Las especificaciones de estos métodos van más allá del objetivo de este capítulo. Afortunadamente, muchos paquetes informáticos de análisis estadísticos fácilmente accesibles permiten ahora que se apliquen los métodos muy fácilmente

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por analistas expertos. Aunque se puede derivar mucha información útil de los modelos de supervivencia multivariables, requieren generalmente supuestos adicionales sobre la forma de la curva de supervivencia y la naturaleza de los efectos de las covariables. Siempre debe examinarse la propiedad del modelo que se usa en relación con los supuestos exigidos.

Error estándar de una tasa de supervivencia

Las tasas de supervivencia que describen la experiencia del grupo concreto de pacientes son usadas con frecuencia para generalizar a poblaciones mayores. La existencia de valores verdaderos de la población se da siempre por sentada, y estos valores son estimados a partir del grupo en estudio, que es sólo una muestra de la población principal. Si una tasa de supervivencia se calculara a partir de una segunda muestra tomada de la misma población, es improbable que los resultados fueran exactamente iguales. La diferencia entre los dos resultados es denominada “variación de la muestra” (variación al azar o error de muestreo). El error estándar es una medida del grado de influencia de la variación de la muestra sobre la tasa de supervivencia computada. En observaciones repetidas en las mismas condiciones, la tasa de supervivencia verdadera o de la población se encontrará dentro de la amplitud de dos errores estándar a cada lado de la tasa computada alrededor de 95 veces de 100. Esta amplitud se denomina intervalo de confianza del 95%.

Comparación o supervivencia entre grupos de pacientes

Al comparar las tasas de supervivencia de dos grupos de pacientes, la significación estadística de la diferencia observada resulta interesante. La cuestión esencial es: “¿Cuál es la probabilidad de que la diferencia observada pueda haber ocurrido al azar?”. El error estándar de la tasa de supervivencia proporciona un medio simple de responder a esta cuestión. Si los intervalos de confianza del 95% de dos tasas de supervivencia no se solapan, la diferencia observada habitualmente sería estadísticamente significativa; esto es, sería improbable que se debiera al azar.

Es posible que las diferencias entre dos grupos en cada momento comparable de seguimiento no difieran significativamente pero que cuando las curvas de supervivencia sean consideradas en su integridad, las diferencias insignificantes individuales se combinen para dar lugar a un patrón de supervivencia significativamente diferente.

La prueba estadística más común que examina el patrón completo de diferencias entre curvas de supervivencia es la prueba del rango logarítmico (log-rank). Esta prueba pondera igualmente los efectos de las diferencias que se dan durante el seguimiento y es la elección apropiada para la mayoría de las situaciones. Otras pruebas ponderan las diferencias de acuerdo con los números de personas en riesgo en

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diferentes puntos y pueden dar lugar a resultados diversos dependiendo de si las muertes tienden más a ocurrir de forma temprana o tardía en el seguimiento.

Debe ponerse atención en la interpretación de las pruebas de significación estadística. Por ejemplo, si existen diferencias en las características de los pacientes y de la enfermedad de dos grupos de tratamiento, una diferencia estadísticamente significativa en los resultados de supervivencia puede reflejar principalmente diferencias entre las dos series de pacientes, antes que ineficacia de las diferencias de los regímenes del tratamiento. El enfoque más definitivo a la evaluación de la terapia requiere un ensayo clínico aleatorizado que ayude a asegurar la posibilidad de comparar las características de los pacientes con las de la enfermedad de dos grupos de tratamiento.

Definición del punto de partida del estudio

El momento de inicio para determinar la supervivencia de los pacientes depende del propósito del estudio. Por ejemplo, el momento de inicio para estudiar la historia natural de un cáncer particular podría ser definido en referencia a la aparición del primer síntoma. Por lo común, se utilizan varias fechas de referencia como momentos de inicio para evaluar los efectos de la terapia. Éstos incluyen: 1) fecha del diagnóstico; 2) fecha de la primera visita al médico o a la clínica; 3) fecha de admisión hospitalaria, y 4) fecha de inicio del tratamiento.

Si se está estudiando el momento de recurrencia de un tumor tras su remisión completa aparente, el momento de inicio es la fecha de la remisión completa aparente. La fecha específica de referencia usada debería estar especificada claramente en cada informe.

La fecha de inicio de la terapia debería ser usada como el momento de inicio de la evaluación de la terapia. Con pacientes no tratados, la fecha más comparable es el momento en el que se decidió que no se proporcionaría tratamiento alguno dirigido al tumor.Tanto en el caso de pacientes tratados como no tratados, los momentos antedichos desde los que se calculan las tasas de supervivencia coincidirán, normalmente, con la fecha de la estadificación inicial del cáncer.

Estado vital

En cualquier momento dado, el estado vital de cada paciente es definido como vivo, muerto o desconocido (esto es, perdido para el seguimiento). El punto final de la participación de cada paciente en el estudio es: 1) un “evento terminal” especificado como la muerte; 2) la supervivencia a la finalización del estudio, o 3) la pérdida para el seguimiento. En cada caso, el tiempo de seguimiento observado es el tiempo desde el momento de inicio hasta el evento terminal, hasta el final del estudio, o

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hasta la fecha de la última observación. Este seguimiento observado puede ser además descrito en términos de estado del paciente en el punto final, como sigue: Vivo; sin tumor; sin recurrencia Vivo; sin tumor; tras recurrencia Vivo, con enfermedad persistente, recurrente o metastásica Vivo, con tumor primario Muerto; sin tumor Muerto; con cáncer (primario, recurrente o enfermedad metastásica) Muerto; postoperatorio Desconocido; perdido para el seguimiento

Completar el seguimiento es crucial en cualquier estudio de supervivencia, porque incluso un pequeño número de pacientes perdidos para el seguimiento puede llevar a resultados imprecisos o sesgados. El efecto máximo posible de sesgo de los pacientes perdidos para el seguimiento puede averiguarse calculando una tasa máxima de supervivencia, asumiendo que todos los pacientes perdidos vivían al final del estudio. Una tasa de supervivencia mínima puede calcularse asumiendo que todos los pacientes perdidos para el seguimiento murieron cuando fueron perdidos.

Intervalos de tiempo

El tiempo de supervivencia total suele ser dividido en intervalos en unidades de semanas, meses o años.

La curva de supervivencia de estos intervalos proporciona una descripción de la población en estudio con respecto a la dinámica de supervivencia durante un tiempo especificado. El intervalo de tiempo usado debería ser seleccionado de acuerdo con la historia natural de la enfermedad en consideración. En enfermedades con una historia natural larga, la duración del estudio podría ser de 5 años a 20, y los intervalos de supervivencia de 6 a 12 meses proporcionarán una descripción significativa de las dinámicas de supervivencia. Si la población en estudio tiene un pronóstico muy malo (p. ej.: los pacientes con carcinoma de esófago o de páncreas), la duración total del estudio puede ser de 2 a 3 años, y los intervalos de supervivencia pueden ser descritos en términos de 1 a 3 meses. Al interpretar las tasas de supervivencia, debemos también tener en cuenta el número de individuos que entran en un intervalo de supervivencia.

Resumen

Este capítulo ha revisado los rudimentos del análisis de supervivencia tal y como es aplicado a menudo a los datos de registro del cáncer. El análisis complejo de los

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datos y la exploración de las hipótesis de investigación demandan mayor conocimiento y pericia de lo que podría transmitirse aquí. El análisis de supervivencia se realiza ahora automáticamente con muchos programas de análisis estadístico y de administración de datos de registro disponibles para su uso en ordenadores personales. Animamos a todos aquellos con acceso a estos programas a explorar las diferentes características de análisis disponibles para que se demuestren a sí mismos la profundidad que el análisis de supervivencia puede proporcionar de los datos de registro del cáncer.

Bibliografía

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Berkson J, Gage RP. Calculation of survival rates for cancer. Proc Staff Meet Mayo Clinic 25:270-286, 1950 Cox DR. Regression models and life tables. J R Stat Soc B 34:187-220, 1972.

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Ederer F, Axtell LM, Cutler SJ.The relative survival rate: a statistical methodology. Natl Cancer Inst Monogr 6:101-121, 1961.

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Nota del editor: Esta Séptima Edición de la Clasificación TNM de Tumores Malignos representa la primera revisión de la Clasificación TNM del cáncer de pulmón desde la quinta edición, publicada en 1997, no habiéndose hecho cambio alguno a la sexta edición, publicada en 2002. Las revisiones están basadas enteramente en las recomendaciones del Proyecto de Estadificación de la IASLC, derivadas de la Base de Datos Internacional de la IASLC del Cáncer de Pulmón, y fueron aceptadas sin reservas por la UICC y la AJCC. Hay cambios en algunas categorías T y M y ciertas categorías de estadios. Sin embargo, el cambio más importante es el inherente al cambio mismo. Debido a su previsión al establecer su Proyecto de Estadificación, la IASLC, en nombre de sus miembros y de la comunidad de Oncología Torácica, se ha ganado un papel principal en futuras revisiones y asegurará que éstas serán relevantes para los pacientes tratados por todas las modalidades de asistencia en todo el mundo. Este capítulo es un resumen de la nueva clasificación. En próximos capítulos se ofrece más información y explicaciones específicas de la localización.

Agradecimientos: Usado con el permiso de la Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC), Ginebra, Suiza. La fuente original de este material es la Séptima Edición de la Clasificación TNM de Tumores Malignos (2009), publicada por John Wiley & Sons Ltd, www.wiley.com.

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Capítulo 4

Séptima Edición TNM de Tumores Pulmonares y Pleurales

Notas introductorias: Las clasificaciones se aplican a los carcinomas del pulmón, incluyendo carcinoma no microcítico y carcinoma microcítico, tumores carcinoides broncopulmonares y mesotelioma maligno de la pleura. No se incluyen los sarcomas y otros tumores raros.

Cada localización es descrita bajo los siguientes encabezamientos:

• Reglas de clasificación con los procedimientos de evaluación de las categorías T, N y M; pueden usarse métodos adicionales cuando mejoren la precisión de la estimación antes del tratamiento.

• Sublocalizaciones anatómicas, cuando sea adecuado.

• Definición de ganglios linfáticos regionales.

• Clasificación clínica TNM. • Clasificación patológica TNMp. • Grado histopatológico G cuando sea de aplicación.

• Agrupamiento por estadios.

• Resumen.

Ganglios linfáticos regionales

Los ganglios linfáticos regionales se extienden desde la región supraclavicular hasta el diafragma. La extensión directa del tumor primario a los ganglios linfáticos se clasifica como metástasis del ganglio linfático.

Metástasis a distancia

Las categorías M1 y M1p pueden ser especificadas además de acuerdo con la siguiente notación:

Pulmonar Médula ósea Ósea Pleura

PUL MAR OSS PLE

Hepática Peritoneo Cerebro Suprarrenales

HEP PER BRA ADR

Ganglios linfáticos LYM Piel SKI Otras OTH

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Clasificación R

La ausencia o presencia de un tumor residual tras el tratamiento es descrita con el símbolo R. Las definiciones de la clasificación R son: RX R0 R1 R2

Presencia de tumor residual no evaluable No tumor residual Tumor residual microscópico Tumor residual macroscópico

Puede encontrarse una guía específica de localización en los capítulos 5 y 6.

PULMÓN

(ICD-O C34)

Reglas de clasificación

Los cambios realizados a la sexta edición están basados en las recomendaciones del Proyecto de Estadificación del Cáncer Pulmonar de la IASLC (1-6).

La clasificación se aplica a los carcinomas, incluyendo los carcinomas no microcíticos y los carcinomas microcíticos (7) y los tumores carcinoides broncopulmonares (8). Debería haber una confirmación histológica de la enfermedad y una división de casos por tipos histológicos.

Sublocalizaciones anatómicas 1.

2.

3.

4.

Bronquio principal (C34.0).

Lóbulo superior (C34.1).

Lóbulo medio (C34.2).

Lóbulo inferior (C34.3).

Ganglios linfáticos regionales

Los ganglios linfáticos regionales son los ganglios intratorácicos (mediastínicos, hiliares, lobares, interlobares, segmentarios y subsegmentarios), escalenos y supraclaviculares.

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Clasificación clínica TNM

T - Tumor primario TX El tumor primario no puede ser evaluado, o se ha probado la existencia de un tumor por la presencia de células malignas en el esputo o en el lavado bronquial pero no se ha visualizado por imagen o broncoscopia T0 No evidencia de tumor primario Tis Carcinoma in situ T1 Tumor de 3 cm o menos en su mayor dimensión, rodeado de pleura visceral o pulmón, sin evidencia broncoscópica de invasión más proximal que el bronquio lobar (esto es, no en el bronquio principal) T1a Tumor de 2 cm o menos en su mayor dimensión (1).

T1b Tumor de más de 2 cm pero de no más de 3 cm en su mayor dimensión T2 Tumor de más de 3 cm pero de no más de 7 cm, o tumor con cualquiera de las siguientes características (2): • Afecta al bronquio principal, estando 2 cm o más distal a la carina.

• Invade la pleura visceral.

• Asociado a atelectasia o neumonía obstructiva que se extiende a la región hiliar pero no compromete al pulmón en su totalidad.

T2a Tumor de más de 3 cm pero de no más de 5 cm en su mayor dimensión T2b Tumor de más de 5 cm pero de no más de 7 cm en su mayor dimensión T3 Tumor de más de 7 cm o tumor que invade directamente cualquiera de los siguientes: pared torácica (incluyendo tumores del sulcus superior), diafragma, nervio frénico, pleura mediastínica, pericardio parietal o tumores del bronquio principal a menos de 2 cm distales a la carina (1) pero sin compromiso de la carina; o atelectasia asociada o neumonía obstructiva del pulmón completo o nódulo(s) tumoral(es) separado(s) en el mismo lóbulo que el primario T4 Tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de los siguientes: mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpo vertebral, carina, nódulo(s) tumoral(es) separado(s) en un lóbulo ipsilateral diferente del primario N - Ganglios linfáticos regionales NX No pueden ser evaluados los ganglios linfáticos regionales N0 No metástasis en ganglios linfáticos regionales

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N1 Metástasis de ganglios linfáticos peribronquiales ipsilaterales y/o ganglios linfáticos hiliares e intrapulmonares ipsilaterales, incluyendo compromiso por extensión directa N2 Metástasis de ganglios linfáticos mediastínicos y/o ganglios linfáticos subcaínicos N3 Metástasis en ganglios linfáticos mediastínicos contralaterales, hiliares contralaterales, escalénicos o supraclaviculares ipsilaterales o contralaterales.

M - Metástasis a distancia M0 No metástasis a distancia M1 Metástasis a distancia M1a Nódulo(s) tumoral(es) aislado(s) en lóbulo contralateral; tumor con nódulos pleurales o derrame pleural o pericárdico maligno (3) M1b Metástasis a distancia

Notas: 1. La extensión superficial poco común de un tumor de cualquier tamaño con su componente invasivo limitado a la pared bronquial, que puede extenderse de manera proximal al bronquio principal, se clasifica también como T1a.

2. Los tumores T2 con estas características se clasifican como T2a si son de 5 cm o menores, o si no puede determinarse su tamaño, y T2b si son mayores de 5 cm pero no mayores de 7 cm.

3. La mayoría de los derrames pleurales (pericárdicos) con cáncer de pulmón se deben al tumor. En algunos pocos pacientes, sin embargo, los exámenes microscópicos múltiples del derrame pleural (pericárdico) son negativos para tumor, y el fluido no es sanguinolento y no es un exudado. Cuando estos elementos y el juicio clínico dicten que el derrame no está relacionado con el tumor, el derrame debería ser excluido como un elemento de estadificación y el paciente debería ser clasificado como M0.

Clasificación patológica TNMp

Las categorías Tp, Np y Mp corresponden a las categorías T, N y M.

N0p El examen histológico del/de los especimen/especímenes de linfadenectomía hiliar y mediastínica incluirá por lo general 6 ó más ganglios o estaciones linfáticos. Tres de éstos deberían ser mediastínicos, incluyendo los ganglios subcarínicos y tres de los ganglios o estaciones N1. Es deseable etiquetar los ganglios de acuerdo con el mapa de la IASLC y la tabla de definiciones ofrecida en el capítulo 5. Si todos los ganglios linfáticos examinados son negativos, pero el número normalmente examinado no se consigue, clasificar como N0p.

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G GX G1 G2 G3 G4

Grado histopatológico Grado de diferenciación no puede ser evaluado Bien diferenciado Moderadamente diferenciado Pobremente diferenciado Indiferenciado

Agrupamiento por estadios Carcinoma oculto Estadio 0 Estadio IA Estadio IB Estadio IIA Estadio IIB Estadio IIIA Estadio IIIB Estadio IV TX T1 T1a T1b T2 T2a T2b T3 T4

TX Tis T1a,b T2a T2b T1a,b T2a T2b T3 T1a,b,T2a,b T3 T4 T4 Cualquier T Cualquier T

N0 N0 N0 N0 N0 N1 N1 N1 N0 N2 N1, N2 N0, N1 N2 N3 Cualquier N

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

Sólo citología positiva ≤3 cm ≤2 cm >2-3 cm Bronquio principal ≥2 cm de la carina, invade pleura visceral, atelectasia parcial >3-5 cm >5 cm-7 cm >7 cm; pared torácica, diafragma, pericardio, pleura mediastínica, bronquio principal <2 cm de la carina, atelectasia total, nódulo(s) aislado(s) en el mismo lóbulo Mediastino, corazón, grandes vasos, carina, tráquea, esófago, vértebra; nódulo(s) tumoral(es) aislado(s) en un lóbulo ipsilateral diferente

(continúa)

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N1 N2 N3 M1 M1a M1b

Peribronquial ipsilateral, hiliar ipsilateral Subcarínico, ipsilateral mediastínico Contralateral mediastínico o hiliar, escaleno o supraclavicular Metástasis a distancia Nódulo(s) tumoral(es) aislado(s) en un lóbulo contralateral; nódulos pleurales o derrame pleural o pericárdico maligno Metástasis a distancia

Resumen: PULMÓN

MESOTELIOMA PLEURAL (ICD-O C38.4)

Definición del TNM

T - Tumor primario T1a Tumor limitado a la pleura parietal ipsilateral con o sin compromiso mediastínico, con o sin compromiso de la pleura diafragmática.

Sin compromiso de la pleura visceral.

T1

T1b Tumor comprometiendo la pleura parietal ipsilateral con o sin compromiso mediastínico, con o sin compromiso de la pleura diafragmática.

Tumor comprometiendo la pleura visceral.

T2 Tumor comprometiendo cada una de las superficies pleurales ipsilaterales (pleura parietal, mediastínica, diafragmática y visceral) con al menos una de las siguientes características:

• Compromiso del músculo diafragmático.

• Extensión del tumor desde la pleura visceral al parénquima pulmonar subyacente.

T3* Tumor comprometiendo todas las superficies pleurales ipsilaterales (pleura parietal, mediastínica, diafragmática y visceral) con al menos una de las siguientes características:

• Compromiso de la fascia endotorácica.

• Extensión a la grasa mediastínica.

• Foco solitario y completamente extirpable del tumor, extendiéndose a los tejidos blandos de la pared torácica.

• Compromiso no transmural del pericardio.

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T4˝ Tumor comprometiendo todas las superficies pleurales ipsilaterales (pleura parietal, mediastínica, diafragmática y visceral) con al menos una de las siguientes características:

N NX N0 N1 N2

• Extensión difusa o masas tumorales multifocales en la pared torácica, con o sin destrucción asociada de la costilla.

• Extensión directa transdiafragmática del tumor al peritoneo.

• Extensión directa del tumor a la pleura contralateral.

• Extensión directa del tumor a los órganos mediastínicos.

• Extensión directa del tumor a la columna vertebral.

• Extensión del tumor a través de la superficie interna del pericardio con o sin derrame pericárdico, o tumor comprometiendo el miocardio.

Ganglios linfáticos regionales No pueden evaluarse ganglios linfáticos regionales No metástasis ganglios linfáticos regionales Metástasis ganglios linfáticos broncopulmonares o hiliares Metástasis ganglios linfáticos subcarínicos o mediastínicos ipsilaterales, incluyendo los ganglios mamarios internos y peridiafragmáticos ipsilaterales.

N3 Metástasis en ganglios linfáticos mediastínicos contralaterales, mamarios internos contralaterales, supraclaviculares contralaterales o ipsilaterales

M - Metástasis a distancia M0 No metástasis a distancia M1 Presencia de metástasis a distancia

* T3 describe tumores localmente avanzados, pero potencialmente extirpables ˝ T4 describe tumores localmente avanzados, técnicamente inextirpables Agrupamiento por estadio anatómico Etapa I Etapa IA Etapa IB Etapa II Etapa III Etapa IV

T1 T1a T1b T2 T1,T2 T1,T2 T3 T4 Cualquier T Cualquier T

N0 N0 N0 N0 N1 N2 N0, N1, N2 Cualquier N N3 Cualquier N

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

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Resumen: mesotelioma pleural T1 T1a T1b T2 T3

T4 N1 N2 N3 M1

Pleura parietal ipsilateral No pleura visceral Pleura visceral Pulmón ipsilateral o músculo diafragmático Fascia endotorácica, grasa mediastínica, pared torácica focal o pericardio no transmural Pleura contralateral, peritoneo, pared torácica difusa o multifocal, órganos mediastínicos, miocardio, espina dorsal, pericardio transmural o derrame pericárdico Ipsilateral broncopulmonar o hiliar Subcarínicos, mediastínicos o mamarios internos y peridiafragmáticos ipsilaterales Mediastínicos o mamarios internos contralaterales, supraclaviculares ipsilaterales o contralaterales Metástasis a distancia

Bibliografía

1. Goldstraw P, Crowley J, IASLC International Staging Project.The IASLC International Staging Project on Lung Cancer. J Thorac Oncol 2006;1:281-286.

2. Rami-Porta R, Ball D, Crowley JJ, Giroux DJ, Jett JR,Travis WD et al.The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for the revision of the T descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2007;2:593-602.

3. Rusch VR, Crowley JJ, Giroux DJ, Goldstraw P, Im J-G,Tsuboi M et al.The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for revision of the N descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2007;2:603-612.

4. Postmus PE, Brambilla E, Chansky K, Crowley J, Goldstraw P, Patz EF et al.The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for revision of the M descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2007;2:686-693.

5. Groome PA, Bolejack V, Crowley JJ, Kennedy C, Krasnik M, Sobin LH et al.The IASLC Lung Cancer Staging Project:Validation of the proposals for revision of theT, N and M descriptors and consequent stage groupings in the forthcoming (seventh) TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2007;2:694-705.

6. Goldstraw P, Crowley JJ, Chansky K, Giroux DJ, Groome PA, Rami-Porta R et al.The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for revision of the stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2007;2:706-714.

7. Shepherd FA, Crowley J, van Houtte P, Postmus PE, Carney D, Chansky K et al.The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals regarding the clinical staging of small-cell lung cancer in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2007;2: 1067-1077.

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8. Travis WD, Giroux DJ, Chansky K, Crowley J, Asamura H, Brambilla E et al.The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for the inclusion of Carcinoid tumours in the forthcoming (seventh) edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol 2008;3:1213-1223.

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INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA Y NOTAS EXPLICATIVAS Nota del editor: La UICC proporciona mayor orientación sobre la aplicación de la clasificación TNM en su Suplemento TNM Un Comentario sobre Uso Uniforme. Las secciones relacionadas con los tumores de pulmón y de pleura se reproducen en los siguientes cuatro capítulos. El capítulo 5 incluye notas explicativas adicionales relevantes para los tumores de pulmón y de pleura, el capítulo 6 proporciona comentarios específicos referentes a las categorías patológicas T y N, y el capítulo 7 contiene información sobre refinamientos en estudio para futuras revisiones. Se recomienda su uso para hallar los datos necesarios para el análisis y la validación antes de su posible incorporación a revisiones futuras. El capítulo 8 sugiere “ramificaciones telescópicas” que podrían resumir y simplificar la clasificación en futuras revisiones tras la recogida de datos, el análisis y su validación.

Agradecimientos: Usado con permiso de la Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC), Ginebra, Suiza. La fuente original de este material es el Suplemento TNM Un Comentario sobre Uso Uniforme, 4.ª edición (2009), publicada por John Wiley & Sons Ltd, www.wiley.com.

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Capítulo 5

Notas explicativas específicas para los tumores pulmonares y pleurales

PULMÓN

Reglas de clasificación

La clasificación se aplica a todo tipo de carcinoma, incluyendo el cáncer pulmonar no microcítico y microcítico y a los tumores carcinoides broncopulmonares. No se aplica a los sarcomas ni a otros tumores raros.

Los cambios efectuados a la 6.ª edición están basados en recomendaciones del Proyecto de Estadificación del Cáncer Pulmonar de la IASLC (1-6).

La clasificación clínica (clasificación clínica pre-tratamiento), denominada TNM (o TNMc), es esencial para seleccionar y evaluar la terapia. Ésta está basada en la evidencia adquirida antes del tratamiento. Tal evidencia surge de los exámenes físicos, de las imágenes obtenidas (p. ej.: tomografía computerizada y tomografía por emisión de positrones), endoscopia (broncoscopia o esofagoscopia, con o sin biopsias dirigidas por ultrasonidos [EBUS, EUS]), biopsia (incluyendo mediastinoscopia, mediastinotomía, toracocentesis y videotoracoscopia), así como exploración quirúrgica, y otros exámenes relevantes como aspiración pleural o pericárdica para citología.

La clasificación patológica (clasificación histopatológica post-quirúrgica), denominada TNMp, proporciona los datos más precisos para estimar el pronóstico y calcular los resultados finales. Se basa en la evidencia adquirida antes del tratamiento, complementada con o modificada por la evidencia adicional adquirida de la cirugía y del examen patológico. La evaluación patológica del tumor primario (Tp) conlleva la extirpación del tumor primario, o biopsia adecuada para evaluar la categoríaT más alta. Se requiere, para N0p, la extirpación ganglionar adecuada para validar la ausencia de metástasis de ganglios linfáticos regionales. La evaluación patológica de metástasis distantes (Mp) conlleva el examen microscópico.

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La estadificación patológica depende de la extensión anatómica probada de la enfermedad, tanto si ha sido extirpada completamente la lesión primaria como si no. Si un tumor primario del que se ha obtenido un biopsia no puede ser extirpado, o cuando no es razonable extirparlo, los criterios para la clasificación patológica y su estadificación se satisfacen sin extirpación completa del cáncer primario si: a) la biopsia ha confirmado que se trata de una categoría Tp y hay constatación microscópica de enfermedad ganglionar a cualquier nivel (N1-3p); b) hay confirmación microscópica de la categoría N más alta (N3p), o c) hay confirmación microscópica de M1p.

La regla general 3 afirma que los datos clínicos y patológicos pueden ser combinados cuando sólo se dispone de información parcial ya sea en la clasificación patológica o en la clínica; p. ej., la clasificación de un caso designado como T1c N2p M1c o T2p N0c sería considerada como clínica, mientras que en un caso designado comoT2p N2p M1c,T2c N3p M0c oT2c N0c M1p sería apropiado designarlo como patológica.

Tipo histopatológico

(Clasificación histológica de los tumores pulmonares de la Organización Mundial de la Salud, 2004)

Tumores epiteliales malignos Carcinoma de células escamosas Papilares Carcinoma de células claras Células pequeñas Basaloide Carcinoma microcítico Carcinoma de células claras combinado Adenocarcinoma Adenocarcinoma, subtipo mixto Adenocarcinoma acinar Adenocarcinoma papilar Carcinoma bronquioloalveolar No mucinoso Mucinoso Mixto no mucinoso y mucinoso o indeterminado Adenocarcinoma sólido con producción de mucina Adenocarcinoma fetal Carcinoma mucinoso (“coloide”) Cistadenocarcinoma mucinoso Carcinoma en “anillo de sello” Adenocarcinoma de células claras

ICD n.º 8070/3 8052/3 8084/3 8073/3 8083/3 8041/3 8045/3 8040/3 8255/3 8550/3 8260/3 8250/3 8252/3 8253/3 8254/3 8230/3 8333/3 8480/3 8470/3 8490/3 8310/3

(continúa)

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Notas explicativas específicas para los tumores pulmonares y pleurales 69 (continuación)

Tumores epiteliales malignos Carcinoma de células grandes Carcinoma neuroendocrino de células grandes Carcinoma neuroendocrino de células grandes combinado Carcinoma basaloide Carcinoma linfoepitelioma-like Carcinoma de células claras Carcinoma de células grandes de fenotipo rabdoide Carcinoma adenoescamoso Carcinoma sarcomatoide Carcinoma pleomórfico Carcinoma de células fusiformes Carcinoma de células gigantes Carcinosarcoma Blastoma pulmonar Tumor carcinoide Carcinoide típico Carcinoide atípico Tumores de las glándulas salivales Carcinoma mucoepidermoide Carcinoma adenoide cístico Carcinoma epitelial-mioepitelial

ICD n.º 8012/3 8013/3 8013/3 8123/3 8082/3 8310/3 8014/3 8560/3 8033/3 8022/3 8032/3 8031/3 8990/3 8972/3 8240/3 8240/3 8249/3 8430/3 8200/2 8562/3

Código morfológico de la Clasificación Internacional de las Enfermedades Oncológicas (ICD.0) y la Nomenclatura Sistematizada de la Medicina (www.cap.org). El comportamiento se codifica como /0 para los tumores benignos, /3 para los tumores malignos y /1 para los borderline o de comportamiento incierto.Tomado de:Travis WD et al. (7). Usado con permiso.

Resumen: PULMÓN

T - Tumor primario TX El tumor primario no puede ser evaluado, o se ha probado la existencia de un tumor por la presencia de células malignas en el esputo o en el lavado bronquial pero no se ha visualizado por imagen o broncoscopia T0 No evidencia de tumor primario Tis Carcinoma in situ T1 Tumor de 3 cm o menos en su mayor dimensión, rodeado de pleura visceral o pulmón, sin evidencia broncoscópica de invasión más proximal que el bronquio lobular (esto es, no en el bronquio principal) T1a Tumor de 2 cm o menos en su mayor dimensión (1).

T1b Tumor de más de 2 cm pero de no más de 3 cm en su mayor dimensión

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T2 Tumor de más de 3 cm pero de no más de 7 cm, o tumor con cualquiera de las siguientes características (2): • Afecta al bronquio principal, estando 2 cm o más distal a la carina.

• Invade la pleura visceral.

• Asociado a atelectasia o neumonía obstructiva que se extiende a la región hiliar pero no compromete al pulmón en su totalidad.

T2a Tumor de más de 3 cm pero de no más de 5 cm en su mayor dimensión T2b Tumor de más de 5 cm pero de no más de 7 cm en su mayor dimensión T3 Tumor de más de 7 cm o tumor que invade directamente cualquiera de los siguientes: pared torácica (incluyendo tumores del sulcus superior), diafragma, nervio frénico, pleura mediastínica, pericardio parietal o tumores del bronquio principal a menos de 2 cm distales a la carina (1) pero sin compromiso de la carina; o atelectasia asociada o neumonía obstructiva del pulmón completo o nódulo(s) tumoral(es) separado(s) en el mismo lóbulo que el primario T4 Tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de los siguientes: mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpo vertebral, carina, nódulo(s) tumoral(es) separado(s) en un lóbulo ipsilateral diferente del primario N NX N0 N1

Ganglios linfáticos regionales No pueden ser evaluados los ganglios linfáticos regionales No metástasis en ganglios linfáticos regionales Metástasis de ganglios linfáticos peribronquiales ipsilaterales y/o ganglios linfáticos hiliares e intrapulmonares ipsilaterales, incluyendo compromiso por extensión directa N2 Metástasis de ganglios linfáticos mediastínicos y/o ganglios linfáticos subcarínicos N3 Metástasis en ganglios linfáticos mediastínicos contralaterales, hiliares contralaterales, escalénicos o supraclaviculares ipsilaterales o contralaterales.

M - Metástasis a distancia M0 No metástasis a distancia M1 Metástasis a distancia M1a Nódulo(s) tumoral(es) aislado(s) en lóbulo contralateral; tumor con nódulos pleurales o derrame pleural o pericárdico maligno (3) M1b Metástasis a distancia

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Notas explicativas específicas para los tumores pulmonares y pleurales 71

Notas: 1. La extensión superficial poco común de un tumor de cualquier tamaño con su componente invasivo limitado a la pared bronquial, que puede extenderse de manera proximal al bronquio principal, se clasifica también como T1a.

2. Los tumores T2 con estas características se clasifican como T2a si son de 5 cm o menores, o si no puede determinarse su tamaño, y T2b si son mayores de 5 cm pero no mayores de 7 cm.

3. La mayoría de los derrames pleurales (pericárdicos) con cáncer de pulmón se deben al tumor. En algunos pocos pacientes, sin embargo, los exámenes microscópicos múltiples del derrame pleural (pericárdico) son negativos para tumor, y el fluido no es sanguinolento y no es un exudado. Cuando estos elementos y el juicio clínico dicten que el derrame no está relacionado con el tumor, el derrame debería ser excluido como un elemento de estadificación y el paciente debería ser clasificado como M0.

Clasificación T

1. La invasión de la pleura visceral (T2) se define como “invasión más allá de la capa elástica, incluyendo la invasión de la superficie pleural visceral”. El uso de tinciones elásticas es recomendado cuando esta característica no está clara en la histología de rutina (8). Ver capítulo 7 para obtener información adicional.

2. Tumor con invasión directa de un lóbulo adyacente, a través de la cisura o por extensión directa en un punto donde la cisura es deficiente, debería clasificarse como T2a, salvo que otros criterios asignen una categoría más alta.

3. La invasión del nervio frénico se clasifica como T3.

4. La parálisis de las cuerdas vocales (como resultado del compromiso de la rama recurrente del nervio vago), obstrucción de la vena cava superior o compresión de la tráquea o esófago puede estar relacionada con la extensión directa del tumor primario o con el compromiso ganglionar linfático. Si está relacionada con la extensión directa del tumor primario, se recomienda clasificarla comoT4. Si el tumor primario es periférico, la parálisis de las cuerdas vocales normalmente está relacionada con la presencia de una enfermedad N2 y debería ser clasificada como tal.

5. T4: los “grandes vasos” son: • • • • •

Aorta.

Vena cava superior.

Vena cava inferior.

Arteria pulmonar principal (tronco pulmonar).

Porciones intrapericárdicas de la arteria pulmonar derecha e izquierda.

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• Porciones intrapericárdicas de las venas pulmonares superiores e inferiores derechas e izquierdas.

La invasión de ramas más distales no satisface los requisitos para su clasificación como T4.

6. La designación del tumor de Pancoast se relaciona con el complejo de síntomas o síndrome causado por un tumor surgiendo en el sulcus superior del pulmón que compromete las ramas inferiores del plexo braquial (C8 y/oT1) y, en algunos casos, el ganglio estrellado.Algunos tumores del sulcus superior están localizados más anteriormente, y causan menos síntomas neurológicos pero encierran los vasos subclavios. La extensión de la enfermedad varía en estos tumores, y deberían ser clasificados de acuerdo con las reglas establecidas. Si hay evidencia de invasión del cuerpo vertebral o del canal espinal, afectación de los vasos subclavios, o compromiso inequívoco de las ramas superiores del plexo braquial (C8 o superior), el tumor es clasificado entonces como T4. Si no se cumplen los criterios de una enfermedad T4, el tumor se clasifica entonces como T3.

7. La extensión directa al pericardio parietal se clasifica como T3 y al pericardio visceral como T4.

8. La extensión del tumor a la costilla se clasifica como T3.

9. La extensión superficial poco frecuente de un tumor de cualquier tamaño con su componente invasivo limitado a la pared torácica, que puede extenderse de manera proximal al bronquio principal, se clasifica como T1a.

10. La clasificación de nódulos tumorales adicionales en el cáncer de pulmón depende de sus aspectos histológicos: a) En la mayoría de las situaciones en las que se encuentran nódulos tumorales adicionales asociados a un primario de pulmón, se trata de nódulos metastásicos, con aspectos histológicos idénticos al del tumor primario. Si están limitados al lóbulo del tumor primario, tales tumores se clasifican como T3, como T4 cuando se encuentran en otros lóbulos ipsilaterales y como M1a si se hallan en el pulmón contralateral. b) Los tumores múltiples pueden ser considerados como primarios síncronos si son de tipos celulares histológicos diferentes. Los tumores múltiples de aspecto histológico similar deberían ser considerados como tumores primarios sincrónicos solamente si, en opinión del patólogo, basándose en características como diferencias morfológicas, estudios inmunohistoquímicos y/o moleculares o, en el caso de cánceres escamosos, están asociados con un carcinoma in situ, representan diferentes subtipos del mismo tipo celular histopatológico. Tales casos no deberían tener ninguna evidencia de metástasis ganglionares mediastínicas o de metástasis ganglionares en

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Notas explicativas específicas para los tumores pulmonares y pleurales 73

un drenaje ganglionar común. Estas circunstancias se encuentran de forma más habitual cuando se trata de carcinomas bronquioalveolares o adenocarcinomas del subtipo mixto con un componente bronquioalveolar. Los tumores primarios sincrónicos múltiples deberían ser estadificados de forma separada. Deberían ser asignados a la categoría T y al estadio de la enfermedad más elevados y la multiplicidad o el número de los tumores debería ser indicada/o entre paréntesis, esto es, T2(m) ó T2(5). Esta distinción puede requerir confirmación histopatológica del tipo celular de más de un nódulo tumoral cuando así lo aconseje la clínica.

En la clasificación anterior, el pulmón difiere de otros sitios en la aplicación de la regla general 5, ya que la clasificación de los nódulos tumorales adicionales no sólo se aplica a tumores reconocibles macroscópicamente, pero también a aquellos que son microscópicos o que, por lo demás, sólo son descubiertos en el examen patológico, un hallazgo no inusual en el cáncer de pulmón.

11. La invasión de la grasa mediastínica esT4. Sin embargo, si tal invasión está claramente limitada a la grasa del hilio, es apropiada su clasificación como T2a o T2b, dependiendo del tamaño, a no ser que otras características indiquen una categoría T superior.

Clasificación N

1. Los ganglios linfáticos regionales son los ganglios intratorácicos, escalenos y supraclaviculares.

2. Las definiciones de los ganglios linfáticos de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC) son actualmente el medio recomendado para describir el compromiso de los ganglios linfáticos regionales en el cáncer de pulmón(9) (ver tabla 5.1). Han sido desarrolladas dos versiones del mapa ganglionar de la IASLC (ver figuras 5.1 y 5.2), una ilustrada y la otra esquemática. Ambas describen con precisión las estaciones ganglionares definidas en la tabla y muestran las “zonas” ganglionares propuestas. Cualquiera de las dos puede ser utilizada, dependiendo de la preferencia y el uso que se le vaya a dar al mapa.

En esta nomenclatura, el compromiso ganglionarcontralateral en el número 1 sería clasificado como N3. El de los ganglios mediastínicos, si está limitado a las estaciones de la línea media o ipsilaterales (números 2-9), sería clasificado como N2. El compromiso de los números 10-14, si es ipsilateral sería clasificado como N1. El compromiso contralateral de los números 2, 4, 5, 6, 8, 9, 10-14 sería clasificado como N3.

3. La extensión directa del tumor primario a los ganglios linfáticos se clasifica como metástasis del ganglio linfático.

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Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón Manual de Estadificación en Oncología Torácica 74

Tabla 5.1 IASLC. Definiciones ganglionares Estación ganglionar

Descripción

N.º 1 (izquierda/derecha)

Ganglios cervicales bajos, supraclaviculares y de la horquilla esternal

N.º 2 (izquierda/derecha)

Ganglios paratraqueales superiores

N.º 3

Ganglios prevasculares y retrotraqueales

N.º 4 (izquierda/derecha)

Ganglios paratraqueales inferiores

Definición

Límite superior: margen inferior del cartílago cricoides Límite inferior: clavículas bilateralmente y, en la línea media, el límite superior del manubrio N.º L1 y N.º R1 limitados por la línea media de la tráquea

2R: Límite superior: ápex del pulmón y espacio pleural y, en la línea media, el límite superior del manubrio Límite inferior: intersección del margen caudal de la vena braquiocefálica con la tráquea 2L: Límite superior: ápex del pulmón y espacio pleural y, en la línea media, el límite superior del manubrio Límite inferior: límite superior del cayado aórtico Como para el N.º 4, en el N.º 2 la línea media oncológica está a lo largo del límite izquierdo lateral de la tráquea 3a: Prevascular A la derecha Límite superior: ápex del tórax Límite inferior: nivel de la carina Límite anterior: cara posterior del esternón Límite posterior: borde anterior de la vena cava superior A la izquierda Límite superior: ápex del tórax Límite inferior: nivel de la carina Límite anterior: cara posterior del esternón Límite posterior: arteria carótida izquierda 3p: Retrotraqueal Límite superior: ápex torácico Límite inferior: carina

4R: incluye los ganglios paratraqueales derechos y los ganglios pretraqueales, extendiéndose al límite izquierdo lateral de la tráquea Límite superior: intersección del margen caudal de vena braquiocefálica con la tráquea Límite inferior: límite inferior de la vena ácigos 4L: incluye ganglios a la izquierda del límite lateral izquierdo de la tráquea, medial al ligamentum arteriosum Límite superior: margen superior del cayado aórtico Límite inferior: borde superior de la arteria pulmonar principal izquierda (continúa)

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Notas explicativas específicas para los tumores pulmonares y pleurales 75

Tabla 5.1 IASLC. Definiciones ganglionares (continuación) Estación ganglionar N.º 5

N.º 6

N.º 7

Descripción

Subaórtico (ventana aorto-pulmonar)

Ganglios subcarínicos

Ganglios paraesofágicos (bajo la carina)

N.º 9 (izquierda/derecha)

Ganglios del ligamento pulmonar

N.º 10 (izquierda/derecha)

Ganglios hiliares

N.º 11

Ganglios interlobares

N.º 12

Ganglios lobares

N.º 13

Ganglios linfáticos subaórticos laterales al ligamentum arteriosum Límite superior: el límite inferior del cayado aórtico Límite inferior: borde superior de la arteria pulmonar principal izquierda

Ganglios linfáticos anteriores y laterales a la Ganglios paraaórticos (aorta ascendente o frénico) aorta ascendente y al cayado aórtico Límite superior: una línea tangencial al límite superior del cayado aórtico Límite inferior: el límite inferior del cayado aórtico

N.º 8 (izquierda/derecha)

N.º 14

Definición

Ganglios segmentarios

Ganglios subsegmentarios

Límite superior: la carina de la tráquea Límite inferior: el límite superior del bronquio lobar inferior a la izquierda; el límite inferior del bronquio intermediario a la derecha

Ganglios que se encuentran adyacentes a la pared del esófago y a la derecha o a la izquierda de la línea media, excluyendo a los ganglios subcarínicos Límite superior: el límite superior del bronquio lobar inferior a la izquierda; el límite inferior del bronquio intermediario a la derecha Límite inferior: el diafragma Ganglios que se encuentran dentro del ligamento pulmonar Límite superior: la vena pulmonar inferior Límite inferior: el diafragma

Incluye los ganglios inmediatamente adyacentes al bronquio principal y los vasos hiliares, incluyendo las porciones proximales de las venas pulmonares y la arteria pulmonar principal Límite superior: límite inferior de la vena ácigos a la derecha; límite superior de la arteria pulmonar a la izquierda Límite inferior: región interlobar bilateralmente

Entre el origen de los bronquios lobares * N.º 11s: entre el bronquio lobar superior y el bronquio intermediario a la derecha * N.º 11i: entre los bronquios lobares medio e inferior a la derecha * sub-categorías opcionales

Adyacentes a los bronquios lobares

Adyacentes a los bronquios segmentarios

Adyacentes a los bronquios subsegmentarios

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Zona supraclavicular

1 Ganglios de la horquilla esternal, supraclaviculares y cervicales inferiores

GANGLIOS MEDIASTÍNICOS SUPERIORES Zona superior

2R Paratraqueales superiores (derechos)

2L Paratraqueales superiores (izquierdos)

3a Prevasculares

3p Retrotraqueales

4R Paratraqueales inferiores (derechos)

4L Paratraqueales inferiores (izquierdos)

GANGLIOS AÓRTICOS Zona AP

5 Subaórticos

6 Paraaórticos (aorta ascendente o frénico)

GANGLIOS MEDIASTÍNICOS INFERIORES Zona subcarínica

7 Subcarínicos

8 Paraesofágicos (bajo la carina)

Zona inferior

9 Del ligamento pulmonar

GANGLIOS N1 10 Hiliares

Zona hiliar/interlobar

11 Interlobares 12 Lobares

Zona periférica

13 Segmentarios

14 Subsegmentarios

Figura 5.1 Mapa ganglionar de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón con Estaciones y Zonas. Copyright ©2008 Aletta Ann Frazier, MD.

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Notas explicativas específicas para los tumores pulmonares y pleurales 77

Zona supraclavicular 1 Ganglios de la horquilla esternal, supraclaviculares y cervicales inferiores

GANGLIOS MEDIASTÍNICOS SUPERIORES Zona superior

2R Paratraqueales superiores (derechos)

2L Paratraqueales superiores (izquierdos) 3a Prevasculares

3p Retrotraqueales

4R Paratraqueales inferiores (derechos)

4L Paratraqueales inferiores (izquierdos)

GANGLIOS AÓRTICOS Zona AP

5 Subaórticos

6 Paraaórticos (aorta ascendente o frénico)

GANGLIOS MEDIASTÍNICOS INFERIORES Zona subcarínica 7 Subcarínicos

Zona inferior 8 Paraesofágicos (bajo la carina) 9 Del ligamento pulmonar

GANGLIOS N1 10 Hiliares

Zona hiliar/interlobar

11 Interlobares

Zona periférica 12 Lobares

13 Segmentarios

14 Subsegmentarios

Figura 5.2 Mapa ganglionar de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón con Estaciones y Zonas. Copyright ©2009 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.

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Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón Manual de Estadificación en Oncología Torácica 78

Clasificación M

1. Los derrames pleurales y pericárdicos son clasificados como M1a. La mayoría de los derrames pleurales y pericárdicos con cáncer pulmonar son debidos al tumor. En unos pocos pacientes, sin embargo, los exámenes microscópicos múltiples del líquido pleural (pericárdico) son negativos para el tumor, y el líquido no es sanguinolento y no es un exudado. Cuando estos elementos y el juicio clínico dictan que el derrame no está relacionado con el tumor, el derrame debería ser excluido como un elemento de estadificación y el paciente debería ser clasificado como M0.

2. Los focos tumorales de la pleura ipsilateral y visceral que sean discontinuos de la invasión pleural directa por el tumor primario, son clasificados como M1a.

3. El derrame y los nódulos pericárdicos son clasificados como M1a, igual que los nódulos y el derrame pleural.

4. Los nódulos tumorales aislados de apariencia histológica similar son clasificados como M1a si están en el pulmón contralateral (ver lo referido a los primarios sincrónicos).

5. Las metástasis a distancia se clasifican como M1b.

6. Los tumores discontinuos fuera de la pleura parietal de la pared torácica o del diafragma se clasifican como M1b.

7. En los casos clasificados como M1b debidos a las metástasis a distancia, es importante documentar todas las localizaciones de la enfermedad metastásica, ya sean solitarias o múltiples.

Clasificación V

En el pulmón, las arteriolas están invadidas frecuentemente por los cánceres.

Por esta razón, la clasificación V es aplicable para indicar invasión vascular, ya sea venosa o vascular.

Carcinoma microcítico

La clasificación TNM y el agrupamiento por estadios deberían ser aplicados al cáncer pulmonar microcítico (CPM). El TNM es significativo para el pronóstico del carcinoma microcítico (10), y tiene la ventaja de proporcionar una clasificación detallada uniforme de la extensión tumoral. El TNM debería ser usado cuando se emprendan ensayos en CPM. Las categorías anteriores “limitado” y “extensivo” para el carcinoma microcítico han sido usadas y definidas de forma incoherente.

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Notas explicativas específicas para los tumores pulmonares y pleurales 79

Tumores carcinoides broncopulmonares

La clasificaciónTNM y el agrupamiento por estadios deberían ser aplicados a los tumores carcinoides, variantes típicas y atípicas (11).

Células tumorales aisladas (CTA)

Las células tumorales aisladas (CTA) son células tumorales individuales o pequeños racimos de células de no más de 0,2 mm en su mayor dimensión que son detectadas con tinciones histológicas de rutina, métodos inmunohistoquímicos o moleculares. Los casos con CTA en ganglios linfáticos o en sitios distantes deberían ser clasificados como N0 ó M0, respectivamente. Lo mismo se aplica a los casos con hallazgos que sugieran células tumorales o sus componentes por técnicas no morfológicas tales como citometría de flujo o análisis del ADN. Puede usarse la siguiente clasificación de CTA: N0

No metástasis de ganglios linfáticos regionales histológicamente, no examen especial de CTA N0(i-) No metástasis de ganglios linfáticos regionales histológicamente, hallazgos morfológicos negativos de CTA NO(i+) No metástasis de ganglios linfáticos regionales histológicamente, hallazgos morfológicos positivos de CTA N0(mol–) No metástasis de ganglios linfáticos regionales histológicamente, hallazgos no morfológicos negativos de CTA N0(mol+) No metástasis de ganglios linfáticos regionales histológicamente, hallazgos no morfológicos positivos de CTA MESOTELIOMA PLEURAL

No ha habido cambio alguno en la clasificación de los mesoteliomas pleurales malignos de la 6.ª edición del TNM. 1. El sistema de estadificación se aplica sólo a los mesoteliomas pleurales malignos.

2. Los ganglios regionales incluyen: mamaria interna, intratorácico, escaleno y supraclavicular.

RESUMEN: MESOTELIOMA PLEURAL

T1 Pleura ipsilateral parietal T1a: Sin compromiso de la pleura visceral T1b: Con compromiso focal de la pleura visceral T2 Pulmón ipsilateral, diafragma, compromiso confluyente de la pleura visceral

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T3 Fascia endotorácica, grasa mediastínica, pared torácica focal, pericardio no transmural T4 Invasión pleura contralateral, peritoneo, pared torácica extensa o invasión mediastínica, miocardio, plexo braquial, espina dorsal, pericardio transmural, derrame pericárdico maligno N1 Broncopulmonar, hiliar ipsilateral N2 Subcarínica, mediastínica, mamaria interna ipsilateral N3 Mediastínica, mamaria interna, hiliar contralateral, supraclavicular, escaleno ipsilateral y contralateral Bibliografía

1. Goldstraw P, Crowley J et al. The IASLC International Staging Project on Lung Cancer. J Thorac Oncol 2006;1:281-286.

2. Rami-Porta R, Ball D, Crowley JJ, Giroux DJ, Jett JR,Travis WD et al.The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for the revision of the T descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2007;2:593-602.

3. Rusch VR, Crowley JJ, Giroux DJ, Goldstraw P, Im J-G,Tsuboi M et al.The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for revision of the N descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2007;2:603-612.

4. Postmus PE, Brambilla E, Chansky K, Crowley J, Goldstraw P, Patz EF et al.The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for revision of the M descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2007;2:686-693.

5. Groome PA, Bolejack V, Crowley JJ, Kennedy C, Krasnik M, Sobin LH et al.The IASLC Lung Cancer Staging Project: Validation of the proposals for revision of theT, N and M descriptors and consequent stage groupings in the forthcoming (seventh) TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2007;2:694-705.

6. Goldstraw P, Crowley JJ, Chansky K, Giroux DJ, Groome PA, Rami-Porta R et al.The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for revision of the stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2007;2:706-714.

7. Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink HK, Harris CC. World Health Organization Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Tumors of the Lung, Pleura,Thymus and Heart. Lyon: IARC Press; 2004.

8. Travis WD, Brambilla E, Rami-Porta R,Vallieres E,Tsuboi M, Rusch V et al.Visceral pleural invasion: Pathologic criteria and use of elastic stains: Proposals for the 7th edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol 2008;3:1384-1390.

9. Rusch V, Asamura H, Watanabe H, Giroux DJ, Rami-Porta R, Goldstraw P et al.The IASLC Lung Cancer Staging Project:A proposal for a New International Lymph Node Map in the forthcoming (seventh) edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol 2009;4:568-577.

10. Shepherd FA, Crowley J,Van Houtte P, Postmus PE, Carney D, Chansky K et al.The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals regarding the clinical staging of small-cell lung cancer in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2007;2: 1067-1077.

11. Travis WD, Giroux DJ, Chansky K, Crowley J, Asamura H, Jett JR et al.The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for the inclusion of Bronchopulmonary Carcinoid tumours in the forthcoming (seventh) edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol 2008;3: 1213-1223.

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Capítulo 6

Recomendaciones específicas de localización para las categorías Tp y Np

TUMORES PULMONARES Y PLEURALES Tumor primario Tp

Localización

Tumores pulmonares

Recomendaciones

La evaluación patológica del tumor primario (Tp) conlleva la extirpación del tumor primario suficiente para evaluar la categoría Tp más elevada (ver capítulo 2, regla general 2b)

T3p o menor El examen patológico del carcinoma primario no muestra tumor macroscópico alguno en los márgenes de la resección (con o sin compromiso microscópico). Puede incluir nódulo/s tumoral/es adicional/es de aspecto histológico similar en el lóbulo del tumor primario

Mesotelioma pleural

T4p Confirmación microscópica de invasión de cualquiera de los siguientes: mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, esófago, cuerpo vertebral, carina o confirmación microscópica de nódulo/s aislado/s tumoral/es de aspecto histológico similar en otro lóbulo ipsilateral (no en el lóbulo del tumor primario) T3p o menor Examen patológico del mesotelioma sin tumor macroscópico en los márgenes de la resección (con o sin compromiso microscópico)

(continúa)

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Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón Manual de Estadificación en Oncología Torácica 82 (continuación)

Localización

Mesotelioma pleural

Recomendaciones

T4p Confirmación microscópica de compromiso de las superficies pleurales ipsilaterales, con al menos uno de los siguientes:

• Invasión difusa o multifocal de tejidos blandos de la pared torácica • Cualquier compromiso de costilla • Invasión a través del diafragma o del peritoneo • Invasión de cualquier/cualesquiera órgano/s mediastínico/s • Extensión directa a pleura contralateral • Invasión de la espina dorsal • Extensión de la superficie interna del pericardio • Derrame pericárdico con citología positiva • Invasión del miocardio • Invasión del plexo braquial

Np - Ganglios linfáticos regionales

No existen directrices basadas en la evidencia en cuanto al número de ganglios linfáticos a extirpar con cirugía para una adecuada estadificación. Sin embargo, una adecuada estadificación N es considerada tal cuando incluye la toma de muestra o disección de ganglios linfáticos de las estaciones 2R, 4R, 7, 10R y 11R en el caso de los tumores del lado derecho, y de las estaciones 5, 6, 7, 10L y 11L en el caso de los tumores del lado izquierdo. Los ganglios linfáticos de la estación 9 deberían ser también evaluados en tumores del lóbulo inferior. Los ganglios linfáticos más periféricos de las estaciones 12-14 son evaluados, por lo normal, por el patólogo en especímenes de lobectomía o de neumonectomía, pero pueden ser extraídos de forma separada cuando se realizan extirpaciones sublobares (p. ej.: segmentectomía). Los ganglios deberían ser etiquetados de acuerdo con la tabla de definiciones (1) (tabla 5.1) y los mapas de la IASLC (figuras 5.1 y 5.2) ilustrados en el capítulo 5.

La UICC recomienda que al menos sean extirpados 6 ganglios linfáticos o estaciones o se tome ese mismo número de muestras de éstos y que sean confirmados histológicamente en cuanto a que estén libres de enfermedad para conferirles el estatus de N0p.Tres de estos ganglios o estaciones deberían ser mediastínicos, incluyendo los ganglios carinales (n.º 7) y tres de los ganglios o estaciones N1.

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Recomendaciones específicas de localización para las categorías Tp y Np 83

Si todos los ganglios linfáticos de los que se han extraído muestras o han sido extirpados son negativos pero el número recomendado no ha sido alcanzado, clasificar como N0p. Si la extirpación ha sido efectuada y, por lo demás, cumple con los requisitos para una extirpación completa, debería ser clasificada como R0.

Localización

Tumores pulmonares

Recomendaciones

N1p Confirmación microscópica de metástasis en ganglio/s linfático/s intrapulmonar/es ipsilateral/es o en ganglio/s linfático/s peribronquial/es ipsilateral/es o en ganglio/s linfático/s hiliar/es ipsilateral/es

N2p Confirmación microscópica de metástasis en ganglio/s linfático/s mediastínico/s ipsilateral/es o en ganglio/s linfático/s subcarínico/s

Mesotelioma pleural

N3p Confirmación microscópica de metástasis en ganglio/s linfático/s mediastínico/s contralateral/es o en ganglio/s linfático/s hiliar/es contralateral/es o en ganglio/s linfático/s supraclavicular/es (ipsilateral/es o contralateral/es)

N1p Confirmación microscópica de metástasis en ganglio/s linfático/s broncopulmonar/es ipsilateral/es y/o en ganglio/s linfático/s hiliar/es

N2p Confirmación microscópica de metástasis ganglio/s linfático/s subcarínico/s y/o ganglio/s linfático/s mamario/s interno/s ipsilateral/es o supraclavicular/es contralateral/es N3p Confirmación microscópica de metástasis en ganglio/s linfático/s mediastínico/s contralateral/es, mamario/s interno/s, o ganglio/s linfático/s hiliar/es y/o supraclavicular/es contralateral/es o en ganglio/s linfático/s escaleno/s (continúa)

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Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón Manual de Estadificación en Oncología Torácica 84 (continuación)

Localización

Tumores pulmonares

Recomendaciones

R1 Extirpación microscópica incompleta Evidencia microscópica de enfermedad residual en cualquiera de los siguientes sitios:

a) Márgenes de la extirpación. b) Extensión extracapsular en los márgenes de los ganglios extirpados. c) Citología positiva de derrames pleurales o pericárdicos.

R2 Extirpación macroscópica incompleta Evidencia macroscópica de enfermedad residual en cualquiera de los siguientes sitios:

a) Márgenes de resección. b) Extensión extracapsular en los márgenes de los ganglios extirpados. c) Ganglios positivos no extirpados en cirugía. d) Ganglios pleurales/pericárdicos. * Si todos los ganglios linfáticos de los que se han extraído muestras o han sido extirpados son negativos pero el número recomendado no ha sido alcanzado, clasificar como N0p. Si la resección ha sido efectuada y, por lo demás, cumple con los requisitos para una extirpación completa, debería ser clasificada como R0.

Bibliografía

1. Rusch V, Asamura H, Watanabe H, Giroux DJ, Rami-Porta R, Goldstraw P et al.The IASLC Lung Cancer Staging Project:A proposal for a New International Lymph Node Map in the forthcoming (seventh) edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol 2009;4:568-577.

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Capítulo 7

Nuevas clasificaciones TNM para poner a prueba

a) Se ha expresado preocupación de que la definición de extirpación completa que atribuye el estatus R0 es demasiado imprecisa y de que la aplicación de la regla general 4 no permite evaluar varias características que pueden representar enfermedades residuales mínimas y tener una influencia pronóstica adversa. La categoría “resección incierta” ha sido propuesta (1) para poner a prueba. Existe una categoría “R1(is)” que es aplicable cuando se cumplen los requisitos de R0 pero se halla un carcinoma in situ en el margen de resección bronquial. De modo similar, la categoría “R1(cy+)” es apropiada cuando se cumplen los requisitos de R0 pero la citología por lavado pleural (CLP) resulta positiva para células malignas (vi). Se anima a un uso más amplio de estos descriptores para facilitar la recogida de datos y para evaluar el impacto pronóstico de estas características tras a la extirpación. Se ha propuesto una nueva categoría, “R0 (un)”, para documentar aquellas otras características que caen dentro de la categoría propuesta de “resección incierta”, esto es: ninguna evidencia macro o microscópica de enfermedad residual, pero se aplica cualquiera de las salvedades siguientes: • La evaluación ganglionar se ha basado en menos del número de ganglios o estaciones recomendados para la extirpación completa.

• El ganglio mediastínico más alto extirpado o del que se ha extraído una muestra es positivo.

b) Un reciente metaanálisis (2) ha confirmado que la citología por lavado pleural (CLP), realizada inmediatamente al hacer la toracotomía y demostradamente positiva para células cancerosas, tiene un impacto pronóstico adverso e independiente tras la extirpación completa.Tales pacientes pueden ser candidatos para una quimioterapia adyuvante. Se anima a cirujanos y patólogos a que realicen este simple añadido a la estadificación intraquirúrgica y a recoger datos sobre casos CLP positivo y negativo. Cuando la extirpación cumpla con todos los requisitos para ser clasificada como extirpación completa R0 pero se ha realizado la CLP y es positiva, la extirpación debería ser clasificada como R1(cy+).

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c) Se ha incorporado una definición estandarizada de la invasión pleural visceral (IPV) en la 7.ª edición delTNM y se han incluido recomendaciones sobre el uso de tinciones para elastina en la determinación de la IPV (3). Es importante que se recojan los datos usando esta definición de modo que la utilidad de este descriptorT2p pueda ser evaluada con más precisión en futuras revisiones. Se ha propuesto una subclasificación (3) basada en un sistema publicado por la Sociedad de Cáncer de Pulmón de Japón (4) y por Hammar (5) (ver figura 7.1). Se propone que la categoría PL sea usada para describir la extensión patológica de la invasión pleural: PL0 Tumor en parénquima pulmonar subpleural o que invade superficialmente el tejido conectivo pleural bajo la capa elástica* PL1 Tumor que invade más allá de la capa elástica PL2 Tumor que invade la superficie pleural PL3 Tumor que invade cualquier componente de la pleura parietal

* Nota: En la 7.ª edición del TNM, PL0 no es considerado un descriptor T, y la categoría T debería ser asignada según otras características. PL1 o PL2 indican “invasión pleural visceral”, esto es,T2a. PL3 indica invasión de la pleura parietal, esto es,T3.

Figura 7.1 Invasión de la pleura visceral. Copyright ©2008 Aletta Ann Frazier, MD.

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Nuevas clasificaciones TNM para poner a prueba 87

d)

e)

f)

g)

Se recomienda que los patólogos recojan datos de forma prospectiva y basándose en estas categorías para facilitar futuras revisiones del TNM. Existen sugerencias de que la profundidad de la invasión de la pared torácica puede influir en el pronóstico tras la extirpación del cáncer pulmonar. Se ha propuesto una nueva subclasificación, basándose en los hallazgos histopatológicos de la muestra de resección, dividiendo tales tumores T3p en T3ap si la invasión está limitada a la pleura parietal (PL3),T3bp si la invasión afecta a la fascia endotorácica, y T3cp si la invasión compromete la costilla o el tejido blando. Se anima a los patólogos a recoger esta información de forma prospectiva para facilitar el análisis y revisiones futuras.

La evidencia por imagen de linfangitis carcinomatosa es, normalmente, una contraindicación para el tratamiento quirúrgico. La categoría “L”, que se usa para evaluar la “invasión linfática”, por ello, no es aplicable. La extensión radiológica de la linfangitis se piensa que es de importancia para el pronóstico.

Se propone un análisis exploratorio de esta característica usando una categoría “Lyc” en la que Ly0c indica ausencia de linfangitis radiológica, Ly1c evidencia la presencia de linfangitis y su confinamiento al área alrededor del tumor primario, Ly2c observa linfangitis a una distancia del tumor primario pero confinado al lóbulo del primario, y Ly3c indica linfangitis que afecta a otros lóbulos ipsilaterales, y Ly4c indica linfangitis que afecta al pulmón contralateral. Se anima a radiólogos y clínicos a recoger esta información para su análisis futuro.

Todos los casos en los que haya propagación metastásica a órganos distantes se clasifican como enfermedad M1b. Sin embargo, existen diferencias claras del pronóstico basadas en la carga tumoral y la naturaleza clínica de algunas localizaciones orgánicas.Tales diferencias influirán en la elección del tratamiento y en el propósito del mismo para todas las modalidades de atención. Los pacientes seleccionados con metástasis aisladas en un órgano individual pueden beneficiarse del tratamiento quirúrgico. Se anima a clínicos, oncólogos y cirujanos a documentar completamente la extensión de la enfermedad en los casos M1b, recoger datos sobre todas las localizaciones de la enfermedad metastásica (sospechosos) y si tales órganos contienen depósitos múltiples o individuales.

La designación de los nódulos tumorales adicionales de similar aspecto histológico del pulmón o pulmones ha sido reclasificada en la 7.ª edición del TNM (6). La UICC no puede determinar que esto sea válido para los casos en los que se encuentran depósitos múltiples y la recogida prospectiva de datos es necesaria para validar completamente esta reclasificación. Se recomienda que radiólogos, oncólogos, cirujanos y patólogos documenten en su estadificación clínica y patológica el número de nódulos en el lóbulo del primario, de otros

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lóbulos ipsilaterales y del pulmón contralateral, y el diámetro del depósito mayor de cada localización. Cuando se encuentren en el lóbulo de la enfermedad primaria,T3, deberían ser documentados también el tamaño del nódulo más cercano al tumor primario y su distancia de éste. h) Los tumores carcinoides están incluidos dentro de la 7.ª edición del TNM. Esto valida el uso que cirujanos y patólogos han hecho durante varias décadas. Sin embargo, se necesitan otros detalles para evaluar el impacto pronóstico de ciertas características en tumores carcinoides (7); características típicas versus atípicas, puntos de corte del tamaño de T, el impacto pronóstico de depósitos múltiples y si están asociados con el síndrome de hiperplasia celular neuroendocrina idiopática difusa (HCNID).Además, en tumores carcionoides, en los que se puede esperar la supervivencia a largo plazo, incluso cuando están asociados a múltiples nódulos tumorales o a enfermedad ganglionar, es importante recoger datos sobre supervivencia específica de la enfermedad. i) La PET usando FDG es utilizada ahora ampliamente y ha tenido un impacto en la precisión de la estadificación clínica y derivaciones al tratamiento quirúrgico. Además, un metaanálisis ha demostrado que características de la PET como el valor máximo del Índice de Captación Estandarizada (ICEmax) del tumor primario antes del tratamiento es un factor pronóstico independiente (8). Se anima a los especialistas en medicina nuclear, a los clínicos y a los oncólogos a documentar el uso de la PET en la estadificación clínica del cáncer pulmonar y a registrar características como el ICEmax de los tumores primarios y de cualquier localización ganglionar y/o metastásica.

Bibliografía

1. Rami-Porta R,Wittekind C, Goldstraw P. Complete resection in lung cancer surgery: proposed definition. Lung Cancer 2005;49:25-33.

2. International Pleural Lavage Cytology Collaborators. Impact of positive pleural lavage cytology on survival in patients undergoing lung resection for non-small cell lung cancer: An international individual patient data meta-analysis. J Thorac Cardiovasc Surg. In press, 2009.

3. Travis WD, Brambilla E, Rami-Porta R,Vallieres E,Tsuboi M, Rusch V et al.Visceral pleural invasion: Pathologic criteria and use of elastic stains: Proposals for the 7th edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol 2008;3:1384-1390.

4. The Japan Lung Cancer Society. Classification of Lung Cancer: First English Edition. 1 ed. Chiba: Kanehara and Co; 2000.

5. Hammar SP. Common Tumors. In: Dail DH, Hammar SP, editors. Pulmonary Pathology. 2nd ed.

New York: Springer-Verlag; 1994. p. 1138.

6. Rami-Porta R, Ball D, Crowley JJ, Giroux DJ, Jett JR,Travis WD et al.The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for the revision of the T descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2007;2:593-602.

7. Travis WD, Giroux DJ, Chansky K, Crowley J, Asamura H, Brambilla E et al.The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for the inclusion of Bronchopulmonary Carcinoid tumours in the

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Nuevas clasificaciones TNM para poner a prueba 89

forthcoming (seventh) edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol 2008;3: 1213-1223.

8. Berghmans T, Dusart M, Paesmans M, Hossein-Foucher C, Buvat I, Castaigne C, et al. Primary Tumour Standardized Uptake Value (SUV max) measured on Florodeoxyglucose emission tomography (PDG-PET) is of prognostic value for survival in non-small cell lung cancer (NSCLC): A systematic review and meta-analysis (MA) by the European Lung Cancer Working Party for the IASLC Lung Cancer Staging Project. J Thorac Oncol 3, 6-12. 2008.

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Capítulo 8

Propuestas opcionales para probar nuevas ramificaciones telescópicas del TNM

Las definiciones de la IASLC de las estaciones ganglionares individuales y los mapas ganglionares resultantes (ver capítulo 5) han sido adoptadas como el nuevo método internacional de documentación de las estaciones ganglionares de la estadificación clínica o patológica cuando se ha realizado una evaluación detallada de los ganglios, normalmente a través de técnicas invasivas o en la toracotomía (1). El concepto de zonas ganglionares ha sido sugerido como un sistema más simple, más utilitario, para la estadificación clínica cuando la exploración quirúrgica de los ganglios linfáticos no ha sido realizada (2). Un análisis exploratorio sugirió que la extensión ganglionar podría ser agrupada en 3 categorías con diferentes pronósticos: i) compromiso de una zona individual N1, designado como N1a; ii) compromiso de más de una zona N1, designado como N1b, o una zona individual N2, designado como N2a, y iii) compromiso de más de una zona N2, designado como N2b. Se sugiere que tanto radiólogos como clínicos y oncólogos usen la clasificación de forma prospectiva, donde quiera que no están disponibles más datos detallados sobre estaciones ganglionares, para evaluar la utilidad de una clasificación tal para futuras revisiones.

Bibliografía

1. Rusch VR, Crowley JJ, Giroux DJ, Goldstraw P, Im J-G,Tsuboi M et al.The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for revision of the N descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2007;2:603-612.

2. Rusch V, Asamura H, Watanabe H, Giroux DJ, Rami-Porta R, Goldstraw P et al.The IASLC Lung Cancer Staging Project:A proposal for a New International Lymph Node Map in the forthcoming (seventh) edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol 2009;4:568-577.

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Nota del editor: La Dra.Aletta Frazer fue comisionada por la IASLC para diseñar un Atlas TNM que ilustrara detalladamente cada descriptor T, N y M. Siguiendo una propuesta de los doctores Hirokazu Watanabe e Hisao Asamura, se desarrolló un Atlas CT ilustrando las estaciones ganglionares en proyección axial, coronal y sagital, a lo largo de las líneas de las figuras producidas por la Sociedad de Cáncer de Pulmón de Japón. Los dibujos del Atlas TNM y CT están editados aquí a todo color. Los colores de las estaciones ganglionares del Atlas CT se corresponden con los usados en los mapas ganglionares de la IASLC reflejados en las figuras 5.1 y 5.2.

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Capítulo 9

Atlas de estadificación del cáncer de pulmón

T1a

T1b

Tumor >2 cm ≥3 cm

Tumor ≤2 cm

Extensión superficial del tumor de cualquier tamaño con su componente invasivo limitado a la pared bronquial, que puede extenderse de forma proximal al bronquio principal

Tumor ≤2 cm; cualquier invasión broncoscópica asociada no debería extenderse de forma proximal al bronquio lobar

Copyright ©2008 Aletta Ann Frazier, MD.

Tumor >2 cm, ≤3 cm; cualquier invasión broncoscópica asociada no debería extenderse de forma proximal al bronquio lobar

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T2a

T2b

Tumor >3 cm, ≤5 cm Tumor ≤5 cm, invasión de la pleura visceral El tumor compromete al bronquio principal, 2 cm o más distal de la carina

Atelectasia o neumonía obstructiva asociada que se extiende a la región hiliar pero no afecta íntegramente al pulmón

Tumor >5 cm, ≤7 cm (con o sin otros descriptores T2)

Nota: cualquier derrame pleural asociada debería ser negativo para tumor en múltiples exámenes microscópicos; no debería ser ni sanguinolento ni un exudado, y el juicio clínico debería dictaminar que el derrame no está relacionado con el tumor.

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T3

Tumor >7 cm

Nervio frénico o invasión pericárdica parietal

Invasión de la pared torácica, incluyendo tumores de Pancoast sin invasión del cuerpo vertebral o el canal espinal, encajamiento de los vasos subclavios, o compromiso inequívoco de las ramas superiores del plexo braquial (C8 ó por encima) Invasión de la pleura parietal sobre el mediastino

Nódulo/s tumoral/es adicional/es en el lóbulo del primario

Invasión del diafragma Tumor en el bronquio principal a menos de 2 cm de la carina (sin compromiso de la carina) y/o atelectasia o neumonía obstructiva asociada que se extiende a la región hiliar que afecta íntegramente al pulmón

Nota: cualquier derrame pleural asociado debería ser negativo para tumor en múltiples exámenes microscópicos; no debería ser ni sanguinolento ni un exudado, y el juicio clínico debería dictaminar que el derrame no está relacionado con el tumor.

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T4 El tumor invade la vena cava superior u otro gran vaso

El tumor invade la aorta y/o el nervio laríngeo recurrente

El tumor compromete la carina

El tumor invade el cuerpo vertebral adyacente

Tumores de Pancoast con invasión de una o más de las siguientes estructuras: - Cuerpo vertebral o canal espinal - Plexo braquial (C8 superior) - Vasos subclavios

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El tumor invade el esófago, el mediastino y/o el corazón Tumor acompañado de nódulos ipsilaterales, lóbulo diferente

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N0

No metástasis en ganglios linfáticos regionales

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N1

Metástasis en ganglios linfáticos regionales intrapulmonares/peribronquiales/hiliares ipsilaterales, incluyendo compromiso ganglionar por extensión directa

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N2

Metástasis en ganglio/s linfático/s mediastínico/s ipsilateral/es y/o subcarínico/s, incluyendo metástasis con “salto” (skip metastasis) sin compromiso de N1

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Metástasis en ganglio/s linfático/s mediastínico/s ipsilateral/es y/o subcarínico/s asociada a enfermedad N1

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N3

Metástasis en ganglio/s linfático/s supraclavicular/es/ escaleno/s/hiliar/es/ mediastínico/s contralateral/es

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Metástasis en ganglio/s linfático/s supraclavicular/es/ escaleno/s ipsilateral/es

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M1a

Tumor primario

Nódulo/s o derrame/es pleural/es maligno/s

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Nódulos pulmonares contralaterales

Nódulo/s o derrame/es pericárdico/s maligno/s

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Metástasis a distancia:

M1b Cerebro

Metástasis ganglionares distantes (las de fuera de los ganglios regionales)

Hueso

Hígado

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Suprarrenal

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Axial n.º 1

Abreviaturas Ao Az Eso InV LLLB LtlnV LtMB LtPA LtSCA

- Aorta - Vena ácigos - Esófago - Vena innominada - Bronquio lobar inferior izquierdo - Vena innominada izquierda - Bronquio principal izquierdo - Arteria pulmonar izquierda - Arteria subclavia izquierda

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LtSPV mPA RtlnV RtMB RtPA LtPA SVC T

- Vena pulmonar superior izquierda - Arteria pulmonar principal - Vena innominada derecha - Bronquio principal derecho - Arteria pulmonar derecha - Arteria pulmonar izquierda - Vena cava superior - Tráquea

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Axial n.º 2

Abreviaturas

Ao Az Eso InV LLLB LtlnV LtMB LtPA LtSCA

-Aorta -Vena ácigos -Esófago -Vena innominada -Bronquio lobar inferior izquierdo -Vena innominada izquierda -Bronquio principal izquierdo -Arteria pulmonar izquierda -Arteria subclavia izquierda

Copyright ©2008 Aletta Ann Frazier, MD.

LtSPV mPA RtlnV RtMB RtPA LtPA SVC T

-Vena pulmonar superior izquierda -Arteria pulmonar principal -Vena innominada derecha -Bronquio principal derecho -Arteria pulmonar derecha -Arteria pulmonar izquierda -Vena cava superior -Tráquea

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Sagital izquierdo

cartílago cricoides

manubrio

nivel de la carina

Abreviaturas

Ao Az Eso InV LLLB LtlnV LtMB LtPA LtSCA

-Aorta -Vena ácigos -Esófago -Vena innominada -Bronquio lobar inferior izquierdo -Vena innominada izquierda -Bronquio principal izquierdo -Arteria pulmonar izquierda -Arteria subclavia izquierda

Copyright ©2008 Aletta Ann Frazier, MD.

LtSPV mPA RtlnV RtMB RtPA LtPA SVC T

-Vena pulmonar superior izquierda -Arteria pulmonar principal -Vena innominada derecha -Bronquio principal derecho -Arteria pulmonar derecha -Arteria pulmonar izquierda -Vena cava superior -Tráquea

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Sagital derecho

cartílago cricoides

manubrio

nivel de la carina nivel del bronquio intermediario

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Coronal cartílago cricoides

manubrio/ápex

carina bronquio lobar inferior

bronquio intermediario

Abreviaturas

Ao Az Eso InV LLLB LtlnV LtMB LtPA LtSCA

-Aorta -Vena ácigos -Esófago -Vena innominada -Bronquio lobar inferior izquierdo -Vena innominada izquierda -Bronquio principal izquierdo -Arteria pulmonar izquierda -Arteria subclavia izquierda

Copyright ©2008 Aletta Ann Frazier, MD.

LtSPV mPA RtlnV RtMB RtPA LtPA SVC T

-Vena pulmonar superior izquierda -Arteria pulmonar principal -Vena innominada derecha -Bronquio principal derecho -Arteria pulmonar derecha -Arteria pulmonar izquierda -Vena cava superior -Tráquea

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Nota del editor: Siempre se reconoció que la extensión anatómica de la enfermedad tal como se describía en la clasificación TNM no era el único factor pronóstico. A través de los años, han sido reconocidos un número creciente de rivales: relacionados con el tumor, con el paciente, factores ambientales y, recientemente, marcadores moleculares. La validación de la mayoría de éstos ha sido incompleta, con pocos estudios de tamaño suficiente basados en la población como para permitir el análisis multifactorial para evaluar el impacto confuso de otros factores. Este capítulo, con el que ha contribuido la UICC, resume las cuestiones surgidas por estos marcadores pronósticos adicionales y ofrece una guía para la investigación futura.

Agradecimiento: Usado con permiso de la Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC), Ginebra, Suiza. La fuente original de este material son los Factores Pronósticos del Cáncer, 3.ª edición (2006), publicado por John Wiley & Sons Ltd, www.wiley.com.

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Capítulo 10

Factores pronósticos: principios y aplicaciones Mary K. Gospodarowicz, Brian O’Sullivan y Eng-Siew Koh Desde el comienzo de los tiempos, los seres humanos han deseado pronosticar o “conocer antes”. En los estudios del cáncer y otras enfermedades, la identificación de los factores pronósticos es el equivalente actual de la predicción del futuro.

Con todo, no sería plausible creer que podemos predecir con precisión con cada paciente individual. En realidad, todo lo que podemos proporcionar son declaraciones de probabilidad, e incluso éstas son más precisas para grupos de pacientes, el estudio de los cuales nos proporciona el conocimiento sobre el pronóstico. El manejo práctico de los pacientes de cáncer nos exige hacer predicciones y tomar decisiones sobre individuos, y el reto del pronóstico es enlazar el paciente individual con la población colectiva de pacientes con la misma enfermedad. Los fundamentos racionales de los factores pronósticos y de la clasificación de estos factores con atención a aquellos usados en este libro se hacen patentes más adelante. Se presentan los puntos finales potenciales relevantes para la oncología, la taxonomía de los factores pronósticos y sus aplicaciones en la práctica y, lo que es más importante, un concepto de un escenario de manejo que forme la base para definir el pronóstico en un punto dado del curso de la enfermedad. Se define el “escenario de manejo” dentro de un entorno específico, pues el pronóstico difiere en distintas situaciones, teniendo en cuenta el entorno terapéutico, las características del huésped y la enfermedad, y el resultado particular en estudio. La investigación del factor pronóstico, como los ensayos clínicos, debe observar los principios esenciales de estudio conjunto y análisis, si se quieren extraer conclusiones significativas.

RAZÓN FUNDAMENTAL DE LOS FACTORES PRONÓSTICOS

El manejo de los pacientes o la clínica práctica tiene cuatro componentes principales. Tres comprenden acciones: a saber, el diagnóstico, el tratamiento y la prevención, y una es consultiva, la del pronóstico. La evaluación del pronóstico de un paciente es parte de la práctica diaria, y los estudios de los factores pronósticos son esenciales para la investigación del cáncer. Para considerar el manejo de un caso de cáncer individual, las unidades fundamentales de información requeridas incluyen la localización del origen (p. ej.: pulmón o mama) y el tipo morfológico o la histología (p. ej.: adenocarcinoma o carcinoma de células escamosas) (1-4). Además, el resultado en el paciente de cáncer depende de una variedad de variables a las que nos referimos como factores pronósticos. Estos factores son definidos como variables

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Tabla 10.1 Aplicación de los factores pronósticos: conociendo la historia natural de la enfermedad La atención al paciente • Seleccionar pruebas diagnósticas apropiadas • Seleccionar un plan de tratamiento apropiado • Predecir el resultado de un paciente individual • Establecer el consentimiento informado • Evaluar el resultado de la intervención terapéutica • Seleccionar la monitorización apropiada del seguimiento • Proporcionar formación al paciente y al cuidador

Investigación • Mejorar la eficiencia del diseño de investigación y del análisis de datos • Perfeccionar la fiabilidad de la predicción • Demarcar los fenómenos a explicar científicamente • Diseñar estudios futuros • Identificar subgrupos con resultados pobres para la terapia experimental • Identificar grupos con resultados excelentes para simplificar la terapia • Identificar candidatos para ensayos de preservación de órganos

Programas de control del cáncer • Requisitos de recursos del plan • Evaluar el impacto de los programas de detección • Introducir y monitorizar las directrices clínico-prácticas • Monitorizar resultados • Proporcionar conocimientos al público • Explicar la variación en los resultados observados

que pueden dar cuenta de una parte de la heterogeneidad asociada con el curso esperado y el resultado de una enfermedad. El conocimiento de los factores pronósticos nos ayuda a comprender la historia natural del cáncer. El alcance de las aplicaciones para los factores pronósticos queda definido en la tabla 10.1.

CLASIFICACIONES DE LOS FACTORES PRONÓSTICOS

Existen clasificaciones bien definidas y aceptadas de enfermedades que incluyen el cáncer. La mejor conocida es la ICDO, usada ampliamente por registros de cáncer y organizaciones administrativas. La Clasificación de Tumores de la Organización Mundial de la Salud (OMS) forma la base de la clasificación histológica del cáncer. Las clasificaciones TNM publicadas por la Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC) y el Comité Conjunto Americano sobre el Cáncer (AJCC) son el sistema estándar

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de registro de la extensión anatómica de la enfermedad. En contraste con estos acuerdos basados en las evidencias y en el consenso, no hay acuerdo alguno sobre la clasificación óptima de los factores pronósticos.

Aunque no existe un sistema formal para clasificar los factores pronósticos, se han implementado numerosos índices pronósticos y nomogramas con éxito en la práctica clínica. Previamente, propusimos un marco extremadamente simple para describir los factores pronósticos del cáncer (2, 5) que incluía la clasificación basada en el sujeto para resaltar la importancia de los factores pronósticos no relacionados con tumores, y la clasificación de relevancia clínica para resaltar los factores indispensables para una buena práctica clínica.

Clasificación basada en el sujeto

La mayor parte de la literatura sobre el cáncer iguala el pronóstico a las características tumorales. Los ejemplos incluyen el tipo histológico, el grado, la profundidad de la invasión o la presencia de metástasis del ganglio linfático. La patología del cáncer y la enfermedad anatómica explican la mayoría de las variaciones en los resultados del cáncer. Sin embargo, los factores que no están relacionados directamente con el tumor afectan también al curso de la enfermedad y a los resultados que interesan.

Para considerar todos los factores pronósticos, propusimos tres amplios agrupamientos que serán desarrollados más adelante en esta edición: aquellos factores que se relacionan con la enfermedad o el tumor, aquellas que se relacionan con el huésped o paciente y aquellos que se relacionan con el medio ambiente en el que encontramos al paciente. En esta edición nos centramos en los factores pronósticos que son relevantes en el momento del diagnóstico y del tratamiento inicial, aunque en el manejo de los pacientes de cáncer se requiera la determinación del pronóstico repetidamente en múltiples situaciones a lo largo del curso de la enfermedad.

Estas situaciones a menudo reflejan los puntos de toma de decisiones, por ejemplo, sobre terapia adyuvante, manejo del cáncer recurrente y cuidados paliativos o terminales.

Factores pronósticos relacionados con el tumor. Éstos incluyen aquellos directamente relacionados con la presencia del tumor o su efecto sobre el huésped, y más comúnmente comprenden aquellos que reflejan la patología del tumor, la extensión anatómica de la enfermedad o la biología del tumor (tabla 10.2). El factor fundamental a considerar es la definición de un cáncer particular como una entidad de una enfermedad distintiva. Mientras que la histología forma la base de la clasificación de los tumores hoy día, la reciente revolución en la medicina molecular ha retado a la clasificación actual y ha llevado a una nueva definición de muchos cán-

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Tabla 10.2 Ejemplos de factores pronósticos relacionados con el tumor

1. Patología • Características moleculares del tumor; patrones de expresión génica • Clasificación morfológica (p. ej.: adenocarcinoma, escamoso) • Grado histológico • Patrón de crecimiento (p. ej.: papilar vs. sólido, cribriforme vs. tubular vs. sólido) • Patrón de invasión (p. ej.: perineural, invasión de vasos pequeños)

2. Extensión anatómica del tumor • Categorías TNM • Masa tumoral • Tumor aislado vs. multifocal • Número de localizaciones comprometidas • Marcadores tumorales (p. ej.: PSA, AFP, CEA)

3. Biología del tumor • Marcadores tumorales (p. ej.: HER2-neu, CD20) • Índices de proliferación (p. ej.: fracción de fase S, MiB-1) • Marcadores moleculares (p53, rb, Bcl2)

4. Síntomas (relacionados con la presencia de tumor) • Pérdida de peso • Dolor • Edema • Fiebre

5. Capacidad funcional (Performance status)

ceres de acuerdo con las características moleculares y genéticas del tumor. Estos nuevos criterios han sido aceptados ahora en la leucemia aguda y en subtipos del linfoma. La mayoría de los nuevos factores moleculares relacionados con el cáncer, como los patrones de expresión génica, se ocupan de esta caracterización de la enfermedad.

El segundo grupo fundamental de factores pronósticos se relaciona con la extensión anatómica de la enfermedad, el así llamado “estadio”, ubicado de acuerdo con la clasificación UICC TNM (6). Además de las categorías TNM y los agrupamientos por estadios, los factores que describen la extensión de la enfermedad, incluyendo la masa tumoral, el número de localizaciones comprometidas o el compromiso de órganos específicos y la histología tumoral, también tienen un impacto sobre el pronóstico (7-10).

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Factores pronósticos: principios y aplicaciones 113

La patología del tumor es crucial para la determinación del pronóstico en el cáncer. El tipo histológico ha definido tradicionalmente a la enfermedad en consideración, pero factores adicionales tales como el grado, el patrón de crecimiento, el inmunofenotipo y, más recientemente, los patrones de expresión génica, reflejan también el tipo fundamental de enfermedad considerada. En contraste, la multifocalidad, la presencia de invasion linfática o vascular, los patrones de infiltración que afectan también al resultado, pueden estar relacionados tanto con el tipo de la enfermedad como con su extensión (11, 12). Los marcadores tumorales como el antígeno específico prostático (AEP), la alfa fetoproteína (AFP) y la gonadotropina coriónica beta humana (GCH) son utilizadas en la práctica diaria y se correlacionan fuertemente con la masa tumoral (13-15). Los receptores hormonales, los marcadores bioquímicos, la expresión de los factores relacionados con la proliferación y, de manera creciente, las características moleculares del tumor que se ha demostrado que afectan a los resultados de una variedad de cánceres, se relacionan con el tipo de cáncer (16-18). La presencia de síntomas ha sido considerada, por lo general, un factor del huésped, pero puede ser también un factor relacionado con el tumor. Un ejemplo clásico es la presencia de síntomas B (sudores nocturnos, fiebre y pérdida de peso) en el linfoma de Hodgkin.

Factores pronósticos relacionados con el huésped. Éstos son factores presentes en el cuerpo del huésped (paciente) que no están relacionados directamente con la malignidad, pero que tienen el potencial de impactar significativamente sobre el resultado a través de su interferencia con el comportamiento del tumor o su efecto sobre el tratamiento. Estos factores pueden ser divididos generalmente en características demográficas de los pacientes, como edad (19), sexo (20) y origen racial (21), comorbilidad y enfermedades coexistentes (22, 23), especialmente las que afectan al sistema inmune (24), capacidad funcional relacionado con enfermedad comórbida, y factores que se relacionan con el estado mental del huésped, la actitud y el cumplimiento de la terapia (25, 26). Una historia de cáncer anterior o tratamiento de ese cáncer pone a los supervivientes en riesgo de futuros eventos (tabla 10.3).

Factores pronósticos relacionados con el ambiente. Los factores externos que operan sobre el paciente y que podrían ser específicos tanto de un paciente individual como, más frecuentemente, de grupos de pacientes residentes en el mismo área geográfica. Aquí podemos considerar tres categorías de factores ambientales: primero, aquellos que se centran en la pericia del médico, tales como la elección de un plan de tratamiento específico y de habilidad del médico; segundo, los que se centran en el sistema sanitario que incluye acceso al tratamiento del cáncer (27, 28), capacidad de registro médico, acceso a Internet (29), grado de participación en ensayos clínicos y también la posibilidad de discriminar por edad, todos los cuales pueden influir en la selección del tratamiento y en el resultado. Finalmente, existen

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Tabla 10.3. Ejemplos de factores pronósticos relacionados con el huésped 1. Demografía • Edad • Raza • Sexo • Nivel de educación • Nivel socioeconómico • Religión

2. Comorbilidad • Constantes - Inmunodeficiencia heredada - Enfermedad de von Recklinghausen, etc.

• Cambiantes - Enfermedad coexistente (p. ej., enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad vascular del colágeno) - Peso - Estado cardiaco - Inmunodeficiencia adquirida - Infección - Salud mental

3. Capacidad funcional (Performance status)

4. Cumplimiento • Reacción social a la enfermedad • Influencia de los hábitos, drogas, alcohol, tabaco, etc.

• Creencia en terapias alternativas factores relacionados con un enfoque de la sociedad, tales como el estado socioeconómico de un paciente (30) y su estado nutricional, y la calidad general de atención médica, incluyendo la presencia de programas de control de calidad (31), que pueden ejercer un impacto sobre el resultado (tabla 10.4).

Mientras que una clasificación dentro de las tres categorías basadas en el sujeto puede ser un modelo de trabajo útil, la distinción entre estos agrupamientos de factores pronósticos no es siempre clara y muchos factores pronósticos solapan estas categorías.

Por ejemplo, la capacidad funcional puede estar relacionado con el tumor o, cuando está comprometido a causa de una enfermedad coexistente, podría ser un factor pronóstico relacionado con el huésped. Igualmente, la calidad del tratamiento es un factor relacionado con el huésped si se relaciona con el cumplimiento del paciente, pero generalmente es un factor paralelo con el ambiente relacionado con el

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Tabla 10.4 Ejemplos de factores pronósticos relacionados con el ambiente

Médico

Sistema sanitario

Sociedad

Tratamiento

• Elección de médico o especialidad - Calidad del diagnóstico - Precisión de estadificación • Elección del tratamiento • Experiencia del médico, “estrictos expertos” • Líneas temporales de tratamiento • Discriminación por edad

• Acceso a métodos diagnósticos apropiados • Acceso a la atención médica - Distancia - Listas de espera - Control del monopolio de acceso a la atención médica • Disponibilidad de programas de detección de financiación pública

Relacionado con la/el Educación

Calidad

• Ignorancia de la profesión médica • Acceso a Internet • Conocimiento, educación del paciente • Participación en ensayos clínicos • Participación en formación continuada

• Calidad del tratamiento • Pericia del médico • Verificación del tratamiento

• Formación médica continuada • Falta de revisión de resultados locales • Acceso a Internet • Desarrollo de la práctica de las directrices • Diseminación de nuevos conocimientos

• Calidad del equipo • Manejo de calidad en la instalaciones sanitarias • Disponibilidad de seguro universal de salud • Calidad de los servicios de diagnóstico • Implementación de programas de detección • Promoción de un ambiente libre de errores

• Preferencia por terapias no • Alfabetización convencionales • Acceso a la información • Estatus socioeconómico • Distancia al centro de tratamiento del cáncer • Situación de seguro (médico) • Acceso al transporte, vehículo, etc.

• Discriminación por edades

• Acceso a seguros de salud asequibles • Estado nutricional de la población

acceso a una atención médica óptima. Un ejemplo de un factor pronóstico que encaja en todas las categorías basadas en el sujeto es la anemia (32), y las tres podrían aplicarse al mismo paciente. La anemia puede ser el resultado directo de la presencia de masa tumoral, como en el cáncer superficial de vejiga o en el cérvix de útero, a causa de un sangrado abundante persistente. Puede ser también un factor del huésped, como en un paciente con talasemia o anemia de enfermedad crónica de una condición no relacionada. Sin embargo, en algunas partes del mundo, como factor pronóstico ambiental, la anemia puede ser también resultado de la malnutrición.

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Varios factores pronósticos, cada cual ofreciendo predicciones con precisión relativamente baja, pueden ser combinados para proporcionar una variable individual de alta precisión.Tal variable es llamada índice pronóstico. Otros ejemplos incluyen el Índice Internacional del Pronóstico del Linfoma (IPI) (33) o la escala del estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativo del Este (ECOG).

Clasificación basada en la relevancia clínica

Para considerar la relevancia de los factores pronósticos en la práctica clínica, los factores pronósticos en este libro están ubicados en tres categorías distintivas: esenciales, adicionales y factores prometedores y nuevos. Factores esenciales son los que resultan fundamentales para las decisiones sobre los objetivos y la elección del tratamiento, e incluyen detalles referidos a la selección de la modalidad de tratamiento y las intervenciones específicas. En esta edición hemos pedido a los autores que clasificaran como esenciales exclusivamente aquellos factores que se requieren para cumplir con unas directrices de práctica clínica publicadas. Esto no fue posible en todos los casos, e igual que para los otros parámetros, alguna variación en la interpretación de los factores adicionales propuestos permite un proceso de pronóstico más fino, pero no son un requisito absoluto de los procesos de toma de decisión relacionados con el tratamiento. Su papel es comunicar el pronóstico, pero no influyen en sí mismos sobre la elección del tratamiento. Finalmente, nuestros factores nuevos y prometedores son aquellos que dan una nueva luz sobre la biología de la enfermedad, o el pronóstico de los pacientes, pero para los cuales hay actualmente, en el mejor de los casos, evidencia incompleta de un efecto independiente sobre el resultado o el pronóstico.

Factores pronósticos esenciales. Los factores fundamentales requeridos para tomar la decisión del tratamiento es el tipo de cáncer definido por la histología o por las características moleculares del tumor. El segundo grupo en importancia de factores esenciales refleja la extensión anatómica de la enfermedad. Este último ha sido reconocido durante más de 75 años, cuando se realizaron los primeros intentos de clasificaciones por estadios. Actualmente, el TNM6 de la UICC y el AJCC (34) sirven para facilitar la comunicación en todo el mundo sobre el cáncer. Muchos otros factores esenciales han sido identificados, incluyendo la patología, la biología del tumor, los síntomas relacionados con el tumor, la edad del paciente, el estado de rendimiento, nuevos métodos de imagen (35-37) y marcadores tumorales (38) son también parte integral del proceso de toma de decisión en la elección de una modalidad de tratamiento.

Factores pronósticos adicionales. Además de los factores esenciales existen numerosas variables que ayudan a definir el resultado más precisamente, pero que no se requieren para las decisiones generales sobre el tratamiento. Éstas incluyen características histológicas más detalladas, factores relacionados con el huésped, que in-

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fluyen en la conveniencia de la cirugía, quimioterapia o radioterapia. Los factores relacionados con el ambiente tales como la elección de un plan de tratamiento inferior, las pruebas diagnósticas de poca calidad o los tratamientos mismos, tienen el potencial de comprometer el resultado. La creación de una unidad especializada (39), por ejemplo, en cáncer de mama y colorrectal ha resultado en una mejora de la supervivencia en estudios basados en la población.

Factores pronósticos nuevos y prometedores. La expansión inmensa y rápida de la biología molecular ha proporcionado una abundancia de oportunidades para el estudio de nuevos factores pronósticos (40, 41) que resultan prometedores para futuras aplicaciones. Los factores moleculares tales como el estado del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (42, 43) pueden usarse para predecir la respuesta a una modalidad de tratamiento, o pueden presentar un objetivo terapéutico, como sucede con el imatinib en los tumores estromales gastrointestinales (44). De forma alternativa, pueden ayudar en la estratificación del tratamiento, tal como el estado MGMT, que predice la respuesta a la quimio y radioterapia del glioblastoma multiforme (45). Otra categoría incluye los factores que predicen la presencia de metástasis distantes ocultas.

Se puede usar una combinación de las clasificaciones basadas en el sujeto y las basadas en la relevancia clínica para resumir en términos simples los factores pronósticos de cánceres individuales para un escenario de manejo seleccionado, tal como vemos en la tabla 10.5.

Tabla 10.5. Ejemplos de factores pronósticos en cáncer Factores pronósticos

Esenciales

Adicionales

Relacionados con el tumor

Extensión anatómica de la enfermedad Tipo histológico

Masa tumoral Nivel de marcador tumoral

Relacionados con el anfitrión

Edad

Raza Sexo Función cardiaca

Nuevos y EGFR (pulmón, cabeza y cuello) Mutación de línea germinal prometedores Patrones de expresión génica p53

Relacionados con el ambiente

Disponibilidad de acceso a instalaciones de radioterapia

Pericia del médico

Acceso a la información

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Escenarios de manejo: enfriar el pronóstico

Puesto que el pronóstico es un proceso dinámico no sólo afectado por el tiempo, sino también por otros factores tales como la enfermedad y la intervención, es útil aplicar el concepto de escenario de manejo, que enfría los supuestos pronósticos que existen en un momento dado, capacitándonos luego para considerar cómo el pronóstico recibe la influencia de la intervención planeada y el resultado de interés (Fig. 10.1).

Por ejemplo, en el escenario 1 durante un examen físico normal anterior a una tumorectomía, se encuentra que una paciente tiene un cáncer de mama de 2 cm.

Considerando la supervivencia total como el resultado de interés, su pronóstico se equipara al de la supervivencia informada para el cáncer de mama del estadio clínico I en su grupo de iguales (edad, raza, estatus socioeconómico) y en la región geográfica. Tras completar el tratamiento inicial, la paciente está en el escenario 2.Tiene un tumor Tlp N0p. Su pronóstico es mejor que en el escenario 1. Ella elige ser tratada con una mastectomía parcial tan sólo y su pronóstico en el escenario 2 es así menos favorable para el control local que si ella hubiera elegido recibir radioterapia adyuvante. Sin embargo, su pronóstico en cuanto a la supervivencia total puede no haber ESCENARIO DE MANEJO

Tumor

Paciente

Ambiente Intervención

Tener en cuenta los resultados relevantes

Pronóstico

Figura 10.1. Representación de la interacción entre los tres dominios de factores pronósticos (tumor, huésped y ambiente). Los factores pronósticos se expresan en el contexto de la intervención terapéutica propuesta para punto final de interés dado (p. ej., supervivencia, respuesta, control tumoral local, preservación del órgano).Además, el pronóstico mismo debe ser interpretado en el contexto tanto del tratamiento (porque puede cambiar el pronóstico) como del punto final (que debe ser relevante para el pronóstico).

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sido afectado por esta decisión. Después de algún tiempo, podemos construir el escenario 3. Así, algunos años más tarde la paciente desarrolla una recurrencia local y metástasis distante (escenario 3). Su pronóstico de supervivencia es ahora mucho peor que en escenarios previos. El progreso del tiempo puede también afectar positivamente a la probabilidad de supervivencia.

Puesto que el pronóstico difiere con un escenario dado, los factores pronósticos deberían ser considerados dentro de un contexto dado o escenario, siendo lo más común antes de que sea formulado un plan de tratamiento definitivo. Puesto que las intervenciones del tratamiento también tienen un impacto principal sobre el resultado, es importante discutir los factores pronósticos en el contexto de un plan de tratamiento específico o intervención terapéutica.

PUNTOS FINALES RELEVANTES A CONSIDERAR EN PACIENTES DE CÁNCER

Los puntos finales relevantes a considerar en el cáncer incluyen la probabilidad de curación, la duración de la supervivencia, la probabilidad de responder al tratamiento, la probabilidad de recaída, el tiempo de recaída, la probabilidad de control del tumor local, la probabilidad de preservación del órgano y la posibilidad de alivio sintomático en un contexto paliativo (46). Por ello, los resultados pueden ser muy heterogéneos. Por otra parte, algunos factores pronósticos facilitan la predicción de más de un resultado, mientras que otros predicen sólo resultados seleccionados.

Por ejemplo, la presencia de invasión de la pared del músculo de la vejiga por un carcinoma de células transicionales predice el fracaso distante, mientras que su ausencia virtualmente elimina esta probabilidad. Este conocimiento permite a los clínicos ignorar la posibilidad de fracaso distante en pacientes con cáncer de vejiga superficial tanto en las pruebas diagnósticas como en las intervenciones terapéuticas. Otro ejemplo es el número de regiones ganglionares comprometidas en los estadios I y II de la enfermedad de Hodgkin que predicen el riesgo de fracaso del tratamiento, pero no son predictores de la supervivencia. El número de tumores en el cáncer superficial de vejiga es predictivo de la recurrencia, pero no tiene impacto alguno sobre la supervivencia total.

Respuesta al tratamiento y pronóstico

La respuesta al tratamiento es un resultado y, como tal, siempre refleja el pronóstico. Si una respuesta al tratamiento no tuviera impacto alguno sobre el resultado, tal tratamiento por definición sería inefectivo. Sin embargo, puesto que el conocimiento de la respuesta no está disponible hasta después de haberse completado el tratamiento, no debería ser considerada ésta como factor de pronóstico para el escenario que le precedió.

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La respuesta del tumor es un punto final temprano en la evaluación de la efectividad del tratamiento. Las cuatro categorías de respuesta (respuesta completa, respuesta parcial, enfermedad estable y enfermedad progresiva) fueron propuestas originalmente por la Organización Mundial de la Salud (OMS) (47). Aunque inicialmente se desarrolló para evaluar los efectos de la quimioterapia, estos mismos criterios pueden ser aplicados fácilmente a los resultados de las intervenciones quirúrgicas o de radioterapia. Por ejemplo, la extirpación completa del tumor con márgenes negativos podría ser considerada como una respuesta completa a la intervención quirúrgica, mientras que los márgenes positivos de la extirpación podrían ser considerados como una respuesta parcial a la intervención quirúrgica. Así, la extensión de la respuesta es un sustituto de la extensión anatómica de la enfermedad tras la terminación de la terapia, y como tal, es un factor pronóstico del resultado subsiguiente. Puesto que el conocimiento de la respuesta no está disponible hasta después de haberse completado el tratamiento, no debería ser considerada la respuesta como factor pronóstico para el escenario que le precedió.

TAXONOMÍA: FACTORES PRONÓSTICOS

En la lengua inglesa, predicción, vaticinio y pronóstico indican todas ellas la probabilidad de los eventos futuros. En la literatura médica, sin embargo, el uso de los términos tales como predictivo, pronóstico y riesgo está siendo sustituido libremente unos por otros sin mucha reflexión sobre las definiciones consistentes y precisas.

En 1994, Burke (50) propuso que el encabezamiento general de los factores predictivos describiera tres subtipos: un factor de riesgo, un factor diagnóstico y un factor pronóstico. En su definición, un factor de riesgo era aquel en el que el resultado de interés era la incidencia y la precisión predictiva era inferior al 100%. Un factor diagnóstico era aquel donde el resultado de interés era la incidencia y la precisión predictiva era casi del 100% de la enfermedad. Un factor pronóstico era aquel en el que el resultado de interés era la muerte y la precisión predictiva era variable. Esta clasificación no consideraba los supuestos temporales de la predicción y está asociada a una visión muy estrecha del punto final relevante de los pacientes con cáncer. En la literatura epidemiológica, un factor de riesgo se define como “una ocurrencia o característica claramente definida que ha sido asociada al aumento de la tasa de una enfermedad que ocurre subsiguientemente”; así, está limitada a pacientes que actualmente no presentan enfermedad alguna. En contraste, un factor pronóstico se refiere a una probabilidad de un futuro evento en pacientes que padecen actualmente una enfermedad.

Henderson y Patek (51) definieron el término “predictivo” como “pronóstico de una respuesta mesurable” de la reducción de un tumor franco como consecuencia

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de una intervención de un tratamiento, y usan el término “factor predictivo” como distinto de “factor pronóstico”. Luego consideraron los autores un factor pronóstico en el estrecho contexto de una probabilidad de curación o prolongación de la supervivencia. Un ejemplo de un factor pronóstico que no es un factor predictivo es el número de ganglios linfáticos axilares comprometidos en el cáncer de mama (8).

Un alto número de ganglios linfáticos está asociado a una supervivencia inferior, pero el número de ganglios linfáticos comprometidos no tiene impacto alguno sobre la respuesta al tratamiento. En contraste, un factor que es tanto predictivo como pronóstico es el estado del receptor de estrógenos en el cáncer de mama que predice la respuesta a la terapia hormonal, pero también pronostica una mejor supervivencia. Es debatible si debería aceptarse una distinción tal en la terminología, que pone el foco en un resultado intermedio aislado (una respuesta mesurable al tratamiento citotóxico) en lugar de un punto final definido relativo al pronóstico general (p. ej.: control del tumor local, supervivencia).

Los ejemplos de situaciones clínicas en las que la respuesta no es una indicación para el uso del tratamiento incluyen: quimioterapia en pacientes asintomáticos con linfoma microcítico folicular en estadio III; terapia de deprivación de andrógenos en pacientes asintomáticos con cáncer de próstata TI, y radioterapia en el linfoma de Hodgkin en estadio IV.

Factores diagnósticos sustitutos versus factores pronósticos. Nuevos puntos finales distintos del de supervivencia a largo plazo han surgido gracias al mejor conocimiento de los mecanismos por los que los factores pronósticos predicen el futuro.

Por ejemplo, la predicción de la probabilidad de metástasis distante oculta permite una mejor comprensión del patrón de fracaso y esfuerzos en la elección del objetivo del tratamiento. En lo que concierne a la probabilidad de la presencia de una enfermedad metastásica oculta en el momento del diagnóstico, sin embargo, estos factores predicen el estado actual y no un evento futuro. Dos ejemplos de tales factores son el nivel de PSA13 y el grado de Gleason en el cáncer de próstata localizado, que son considerados como pronósticos cuando la probabilidad de supervivencia o de fracaso del tratamiento son los puntos finales de interés, pero son vistos como factores pronósticos sustitutos cuando ayudan a discriminar diferentes estados en el momento presente. La razón es que pueden ayudar a determinar la probabilidad de la presencia de una enfermedad subclínica (p. ej.: compromiso por la enfermedad de ganglios linfáticos).

Factores pronósticos dependientes del tiempo. Los factores pronósticos dependientes del tiempo son variables que aparecen a lo largo del curso temporal de la enfermedad del paciente. Mientras que pueden ser muy predictivos del resultado, también resultan problemáticos, porque suponen un riesgo de perturbación del contexto de evaluación del resultado de la enfermedad relevante y de la toma de deci-

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siones (52). Esto se debe a que puede ser imposible separar la “causalidad” real en la relación entre un factor dependiente del tiempo y un resultado de interés de una mera “asociación” causada por otro factor común a ambos. Por ello, si no se lleva a cabo cuidadosamente, la interpretación clínica de los factores pronósticos dependientes del tiempo puede ser incorrecta. En algunos casos, los factores pronósticos asociados a un escenario subsiguiente han sido considerados juntamente con los factores pronósticos en el diagnóstico. Por ejemplo, el nivel más bajo del PSA tras la radioterapia ha sido incluido en modelos de Cox de factores pronósticos en el cáncer localizado de próstata. En verdad, el nivel más bajo del PSA es un sustituto de la respuesta a radioterapia (13), y como tal pertenece a un escenario de manejo diferente que aparece posteriormente.

APLICACIÓN DE LOS FACTORES PRONÓSTICOS

Los factores pronósticos son utilizados en la práctica clínica diaria en la investigación y en el control del cáncer. En la práctica clínica diaria, la influencia de los factores pronósticos domina todos los pasos en la toma de decisiones y el tratamiento exhaustivo de pacientes con cáncer, incluyendo la selección del objetivo primario de tratamiento, la modalidad de tratamiento más apropiada y el ajuste del tratamiento de acuerdo con la gravedad de la enfermedad. El conocimiento de los factores pronósticos permite a los clínicos seleccionar las opciones de tratamiento que permiten la preservación de órganos o funciones sin comprometer la curación y la supervivencia.

La implementación de las directrices de prácticas clínicas basadas en la evidencia (53) también servirá para mejorar la calidad de la toma de decisiones y, a su vez, los resultados en pacientes con cáncer. Es necesario, de este modo, conocer los factores pronósticos en un contexto relevante para evaluar el cumplimiento de tales directrices para luego examinar su impacto.

Factores pronósticos y entorno

Los factores pronósticos que son considerados esenciales para la toma de decisiones dependen de su relevancia para las cuestiones del tratamiento del cáncer en un entorno particular; esto es, la práctica del tratamiento del cáncer en el primer mundo o, a la inversa, en países en vías de desarrollo (54) en los que los asuntos principales se relacionan con la prevención del cáncer y la detección precoz. Los factores que predicen la preservación del órgano y aquellos que contribuyen a afinar la definición del pronóstico pueden no ser muy importantes en lugares con equipos de diagnóstico limitados, y donde la provisión de fondos para la evaluación de la valoración de la respuesta al tratamiento no está disponible. El entorno donde se localizan

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paciente y profesional sanitario ejerce un impacto, así, sobre la interacción de los factores esenciales, adicionales, nuevos y prometedores. Por otra parte, el progreso en tales situaciones no requiere nuevos descubrimientos, sino más bien desarrollo económico, educación y un proceso continuo para asegurar la mejora en el acceso.

INVESTIGACIONES FUTURAS DE LOS FACTORES PRONÓSTICOS

Para resultar relevantes para la práctica clínica, los factores pronósticos han de tener o bien un impacto significativo sobre el resultado del cáncer o bien ser usados para seleccionar los métodos de tratamiento. Es probable que con el progreso en el tratamiento y la mejora de los resultados, los factores pronósticos serán más relevantes para la selección del tratamiento. Sin embargo, el conocimiento de los factores pronósticos también se exige para minimizar el impacto del tratamiento. La mejora de los métodos de estadificación y, en especial, la caracterización más precisa de la extensión microscópica de la enfermedad permitirán un agrupamiento de pacientes más homogéneo, con características patológicas similares, y los factores pronósticos relacionados con el tumor de una enfermedad particular pueden cambiar. El conocimiento de los factores genéticos se añadirá además a una mejor predicción del resultado y a la mayor individualización de las intervenciones terapéuticas.

Sin embargo, el agrupamiento de los pacientes en categorías similares continuará siendo requerido para evaluar el impacto de las nuevas tecnologías de evaluación de pacientes y de las nuevas terapias sobre el resultado.

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Nota del editor: Habiendo establecido la escena en el capítulo anterior, incorpora el siguiente una guía específica de localización sobre la situación actual referida a los factores pronósticos adicionales de tumores torácicos malignos: cáncer de pulmón, mesotelioma pleural maligno y timoma maligno. Al final de la sección del cáncer de pulmón hemos insertado información sobre el papel de aquellos factores pronósticos del cáncer de pulmón microcítico y no microcítico disponible de casos estadificados clínicamente, TNMc, y patológicamente, TNMp, de la base de datos internacional de la IASLC. Este apéndice también contiene el resumen de una revisión de la literatura de la posición actual de los marcadores biológicos como indicadores pronósticos.

Agradecimiento: Usado con el permiso de la Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC), Ginebra, Suiza. La fuente original de este material es Factores Pronósticos del Cáncer, 3.ª edición (2006), publicada por John Wiley & Sons Ltd, www.wiley.com.

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Capítulo 11

Factores pronósticos de los tumores torácicos malignos

CÁNCER DE PULMÓN Michael D. Brundage y William J. Mackillop El cáncer de pulmón es un grupo de entidades heterogéneas que comparten orígenes moleculares y celulares, pero con diferentes mutaciones genéticas acumuladas con distintos comportamientos y pronósticos. Los cánceres de pulmón son la causa de muerte por cáncer más frecuente tanto en hombres como mujeres de Norteamérica (1). Una cantidad sustancial de investigación científica clínica y básica ha sido enfocada a los factores pronósticos de pacientes con cáncer de pulmón, y se han comunicado más de 100 factores pronósticos pertenecientes al tumor, al paciente o al ambiente; se remite al lector a descripciones más detalladas de la amplitud de esta literatura (2, 3).

La heterogeneidad clínica reconocida entre pacientes con cáncer de pulmón ha llevado a la división de subgrupos pronósticos. La distinción más importante está entre el cáncer pulmonar microcítico (SCLC) y el cáncer pulmonar no microcítico (NSCLC).

Lo segundo es la extensión de la enfermedad o estadio anatómico. Los NSCLC se estadifican usando la clasificación TNM (4); los SCLC, bien como enfermedad extendida o como limitada.Algunos abogan por el sistemaTNM para los SCLC (5). Una revisión completa de todos los factores pronósticos se aleja del objeto de este capítulo, que está enfocado hacia aquellos factores que tienen una relevancia clínica para seleccionar el tratamiento de estas presentaciones comunes (2).

La mayoría de los estudios de los NSCLC evalúan a los pacientes con extirpación de la enfermedad, pero pocos han afrontado el pronóstico basándose en información preoperatoria (2). En pacientes con enfermedad resecable pero que son inoperables por razones médicas y tratadas con radioterapia radical (1), los síntomas, la capacidad funcional y la hemoglobina son predictores significativos de supervivencia. En pacientes que se someten a extirpación, con tasas de recurrencia del 2085% (4), la determinación del pronóstico es clínicamente relevante. Los casos completamente resecados (5) con enfermedad T2pN0p son candidatos a quimioterapia, mientras que aquellos con enfermedad N2p o márgenes de resección po-

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sitivos (casos R1), son candidatos para radioterapia con o sin quimioterapia (1, 6).

Existe controversia sobre la definición de los agrupamientos por estadios del TNM, sobre los métodos de estadificación anatómica (incluyendo el uso de la tomografía por emisión de positrones (PET) (7, 9) y la extensión apropiada de la disección mediastínica (1, 3), entre otros.

La importancia del tipo de célula (célula grande indiferenciada, adenocarcinoma o célula escamosa) se ha estudiado ampliamente. Los estudios muestran una evidencia inconsistente en cuanto a la importancia del adenocarcinoma en comparación con otros subtipos de carcinomas no microcíticos (2). El cáncer broncoalveolar y los tumores carcinoides constituyen excepciones notables (1). Se ha demostrado que muchos otros factores tumorales tienen una importancia pronóstica independiente (2), pero no son utilizados de forma rutinaria para la toma de decisiones sobre el tratamiento. Estos factores incluyen las características histológicas, la química y los marcadores tumorales del suero, la proliferación del tumor y los marcadores celulares. Otros marcadores moleculares incluyen reguladores del crecimiento celular (KRAS, RB, EGFr, erb-b2, MRP-1, HGF), de la cascada metastásica (TPA, ciclina D-1, catepsina) y de la apoptosis (p53, bcl-2) (1-3, 10). Las características relacionadas con el paciente que son predictivas tras extirpación quirúrgica completa son menos preocupantes en el entorno de la enfermedad resecada que en el de la enfermedad avanzada. Así, los factores relacionados con el paciente no son considerados importantes, por lo general, para la toma de decisiones clínicas en este escenario, con la excepción de las comorbilidades que influyen en la operabilidad médica y la tolerancia a la radioterapia (3, 4).

La mayoría de los estudios consideran tanto a los casos localmente avanzados (típicamente, los casosT4 ó N3 ó los casosT3N2 inextirpables) y los carcinomas no microcíticos metastásicos (casos M1) bajo el término de “enfermedad avanzada”. La distinción entre las dos entidades, sin embargo, es importante para la consideración de subgrupos particulares de pacientes debido a las implicaciones para la toma de decisiones sobre el tratamiento (1). Los factores esenciales para la toma de decisiones son el estadio, la pérdida de peso y la capacidad funcional, indicadores de éxito potencial con terapia locorregional de modalidad combinada.

Los pacientes sin manifestaciones sistémicas de la enfermedad, los pacientes sin pérdida sustancial de peso y capacidad funcional alta se ha demostrado que tienen tasas más altas de supervivencia tras quimioterapia de inducción seguida por radioterapia o quimio-rradioterapia concurrente. Se ha demostrado que presentan mejor supervivencia cuando fueron tratados con radioterapia continua hiperfraccionada y acelerada (CHART) en comparación con el fraccionamiento convencional, y con una dosis de radiaciones más alta. El papel de la cirugía actualmente está siendo investigado, al igual que el de la combinación quimio-radioterapia en pacientes más sintomáticos

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(1). Un subgrupo de pacientes es el de la enfermedad T3N0M0c, particularmente cuando se localiza en el surco pulmonar superior (tumor de Pancoast) (11).

Se ha demostrado que en la situación de la enfermedad avanzada (estadio IV), marcadores de impacto funcional tales como la pérdida de peso, la capacidad funcional, la carga sintomática y la calidad de vida previa al tratamiento, tienen una importancia pronóstica independiente para la mediana de supervivencia tras terapia sistémica. La quimioterapia misma, como factor relacionado con el ambiente, se sabe que mejora la mediana de supervivencia de los pacientes por encima de la mejor terapia de apoyo sola en pacientes sin manifestaciones sistémicas sustanciales de la enfermedad. Se han dirigido varios ensayos clínicos recientes hacia la búsqueda de regímenes de quimioterapia con tasas de respuesta más altas y/o menor toxicidad (1). Los factores adicionales incluyen marcadores que se relacionan con la extensión de enfermedades clínicamente detectables, marcadores hematológicos o bioquímicos asociados a la extensión de la enfermedad. En un gran estudio de 2.531 pacientes incluidos en varios ensayos clínicos, Albain y cols. (4) identificaron una buena capacidad funcional, sexo femenino y edad >70 años como los factores más importantes para la supervivencia global. Los índices autoinformados por el paciente, como la puntuación sobre la calidad de vida y/o las medidas de ansiedad y depresión están emergiendo como nuevos factores pronósticos (2).

En el caso del cáncer microcítico (SCLC), el estadio es considerado como un factor esencial, puesto que los pacientes con enfermedad limitada generalmente reciben radioterapia locorregional y radioterapia craneal profiláctica, además de quimioterapia (1), y son considerados como potencialmente curables. El uso de radioterapia craneal profiláctica predice menos recurrencias en el sistema nervioso central (SNC) comparado con pacientes no tratados, pero no se ha demostrado de forma consistente que aumente la mediana de supervivencia de los pacientes. El uso de radioterapia locorregional, en contraste, se ha demostrado que claramente mejora la supervivencia de los pacientes en estadio limitado.Además, el momento de la radioterapia torácica (temprana vs. tardía) en relación con el tratamiento con quimioterapia (12) y el uso de estrategias de fraccionamiento modificadas y/o de dosis más altas de radioterapia se ha demostrado en algunos estudios que aumentan la supervivencia de los pacientes. Estas cuestiones, además de las nuevas estrategias terapéuticas sistémicas, continúan siendo investigadas en ensayos clínicos (1). Estudios grandes de cohortes de pacientes tratados han demostrado que el resultado en la enfermedad limitada se predice mejor por una buena capacidad funcional, sexo femenino, raza blanca, deshidrogenasa láctica sérica normal (LDH) y por la quimioradioterapia concurrente. Un LDH sérico normal, quimioterapia con múltiples medicamentos y una lesión aislada metastásica fueron los mejores predictores de los resultados de supervivencia en pacientes con enfermedad extendida.

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Tabla 11.1 Factores pronósticos de NSCLC extirpados quirúrgicamente Factores pronósticos

Esenciales

Adicionales

Relacionados con el tumor

Categoría T Categoría N Extensión ganglionar extracapsular Localización del sulcus superior Metástasis intrapulmonar Tipo histológico Grado Invasión de vasos Tamaño del tumor

Nuevos y Marcadores moleculares/ prometedores biológicos

Relacionados con el huésped

Relacionados con el ambiente

Pérdida de peso Estado de rendimiento

Márgenes de extirpación Adecuación de la disección mediastínica

Sexo Edad

Dosificación de radioterapia Radiación adyuvante

Calidad de vida Estado civil

Fuentes: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer 2005. http:// www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/nscl.pdf Program in Evidence-Based Care: Practice Guidelines and Evidence Based Summaries Lung Cancer Site Group 2003. http://www.cancercare.on.ca/index_lungCancerguidelines.htm

Tabla 11.2 Factores pronósticos de NSCLC avanzados* Factores pronósticos

Esenciales

Adicionales

Relacionados con el tumor

Estadio Pérdida de peso SOVCS Capacidad funcional Metástasis cerebral solitaria Metástasis suprarrenal solitaria Número de localizaciones Número de localizaciones metastásicas Derrame pleural Metástasis hepática Hemoglobina LDH Albúmina

Nuevos y Marcadores moleculares/ prometedores biológicos *

Relacionados con el huésped

Relacionados con el ambiente

Quimiorradioterapia Quimioterapia

Sexo Carga de síntomas

Calidad de vida Estado civil Ansiedad/depresión

Localmente avanzado o metastásico. SOVCS: síndrome de obstrucción de la vena cava superior.

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Tabla 11.3 Factores pronósticos de los SCLC Factores pronósticos

Relacionados con el tumor

Esenciales

Estadio

Adicionales

LDH Fosfatasa alcalina Síndrome de Cushing M0 Compromiso mediastínico M1 Número de localizaciones compromiso óseo o cerebral Leucocitos, recuento de plaquetas

Relacionados con el huésped

Capacidad funcional Edad Comorbilidad

Relacionados con el ambiente

Quimioterapia Radioterapia torácica RT craneal profiláctica

Nuevos y Marcadores moleculares/ prometedores biológicos

Fuente: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer 2005. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/sclc.pdf

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APÉNDICE: FACTORES PRONÓSTICOS EN CÁNCER DE PULMÓN. INFORMACIÓN DE LA BASE DE DATOS INTERNACIONALES DE LA IASLC*

El Proyecto de Estadificación de la IASLC estudió el impacto de aquellos factores pronósticos, además de la extensión anatómica de la enfermedad, para los que había datos disponibles en la base internacional de datos. Los hallazgos han sido informados en detalle (1, 2) y sólo se incluye aquí un breve resumen.

Información disponible de casos clínicamente estadificados para los que había disponibilidad de datos TNMc

Entre las variables pronósticas potencialmente útiles de supervivencia al cáncer pulmonar no había datos para muchas en la base de datos del proyecto de estadificación de la IASLC, como aquellos relacionados con la biología tumoral o el papel de la tomografía por emisión de positrones de la fluorodesoxiglucosa (FDG-PET). Por esta razón, el análisis fue restringido a aquellas variables para las que había suficiente información disponible en un número significativo de pacientes. Éstos incluían estadio clínico, expresado como TNM para los casos de cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) y enfermedad limitada (LD) versus enfermedad extendida (ED) para los casos de cáncer de pulmón microcítico (SCLC), edad, sexo, capacidad funcional (PS) y tipo histológico de célula. Para los NSCLC había evaluables 12.428 casos con enfermedad en estadios I-IV y para los SCLC, 6.609 (3.739 con ED y 2.870 con LD).

Para subconjuntos menores de SCLC y NSCLC de estadios avanzados, los valores de laboratorio estaban disponibles del calcio del suero, albúmina del suero, sodio del suero, hemoglobina y recuento de leucocitos (WBC). a) Para los casos de NSCLC en los que los factores pronósticos fueron analizados según el estadio clínico, tal como fue propuesto por el proyecto de estadificación de la IASLC, el tipo histológico celular fue un factor pronóstico de supervivencia sólo en pacientes con el estadio IIIA, mientras que PS, sexo y edad fueron significativos en todos los estadios, pero con un límite más bajo para la edad en estadios avanzados. Usando una partición recursiva y análisis de la amalgamación (RPA), fueron identificados 4 grupos con pronósticos significativamente diferentes: el Grupo 1, con estadios IA-IIA (de cualquier edad y cualquier PS); el Grupo 2, con estadios IIB/IIIA y PS 0-1 (de cualquier edad) o con estadios IIIB/IV y PS 0 (de cualquier edad) o con estadios IIIB/IV y PS 2-4 (de cualquier edad) o con estadios IIIB/IV y PS 1 y

*Nota: El Apéndice publicado en las páginas 134-140 se vuelve a imprimir con permiso del Journal of Thoracic Oncology; ver refs. 1-3, pág. 140. Copyright International Association for the Study of Lung Cancer.

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edad >80 años. Las categorías resultantes fueron aplicadas a un análisis de supervivencia sobre el grupo de validación de pacientes. Los tiempos de supervivencia medianos fueron, respectivamente, de 53 meses para el grupo 1, 16 meses para el grupo 2, 8 meses para el grupo 3 y 3 meses para el grupo 4.

Un total de 7.280 casos con NSCLC avanzados en estadios IIIB o IV de la base de datos tenían datos sobre al menos uno de los siguientes valores de laboratorio, además de otros factores pronósticos (edad, sexo, PS): calcio (1.316 casos), albúmina (1.887 casos), sodio (1.708 casos), hemoglobina (1.564) y leucocitos (WBC) (2.126 casos). Se aplicó el modelo de Cox a cada valor particular de laboratorio y a los otros factores pronósticos. Las variables de laboratorio del NSCLC avanzado parecieron ser mejores factores pronósticos en una magnitud similar al PS, mientras que la edad y el sexo resultaron más débiles. Había datos disponibles de los cinco valores de laboratorios para 537 pacientes. Un modelo multivariante identificó como factores pronósticos importantes y significativos (p <0,001) al PS y al WBC, seguidos del calcio (p = 0,0077), albúmina (p = 0,013) y la edad ≥75 años (p = 0,0415). b) En los casos de SCLC se encontró que todas las variables probadas (PS, extensión de la enfermedad, sexo y edad) eran factores pronósticos de supervivencia. En pacientes con ED o LD fueron identificados los mismos factores pronósticos independientes (PS, sexo y edad) como en los NSCLC. Se identificaron cuatro grupos con pronósticos diferentes usando RPA: grupo 1 con LD, PS 0 y edad <60 años o LD, PS 1-2 y edad <65 años; grupo 2 con LD, PS 1-2, edad ≥65 años o mujer con ED, PS 0, y edad <65 años; grupo 3 mujeres con ED, PS 0 y edad ≥65 años o varones con ED, PS 0 o ambos sexos con ED, PS 1, edad <70 años; grupo 4 con LD PS 3-4 o con ED, PS 1, edad ≥70 años o con ED, PS 2-4. Las categorías resultantes fueron aplicadas a un análisis de supervivencia en el grupo de validación. Los tiempos medianos de superviencia fueron, respectivamente, 17 meses para el grupo I, 12 meses para el grupo 2, 10 meses para el grupo 3 y 6 meses para el grupo 4.

Un total de 6.609 casos con SCLC de la base de datos tenían datos sobre al menos uno de los siguientes valores de laboratorio además de otros factores pronósticos (estadio, edad, sexo, PS): calcio (1.849 casos), albúmina (2.773 casos), sodio (1.829 casos), hemoglobina (1.487 casos) y leucocitos (WBC) (1.828 casos).

Se aplicó el modelo de Cox con cada valor de laboratorio particular y los otros factores pronósticos. Dos variables de laboratorio (sodio y albúmina) parecieron ser factores pronósticos muy significativos además de estadio, PS y sexo. Se disponía de datos de 650 pacientes sobre los cinco valores de labo-

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ratorio. Un modelo multivariante identificó sólo a la albúmina, además de la extensión de la enfermedad y el sexo, como factores pronósticos significativos. c) Resumen: Nuestros hallazgos se resumen en la tabla 11.4. Muchas variables pronósticas potencialmente útiles no fueron investigadas a causa de los datos perdidos o de las variables que faltaban, algo inevitable en una base de datos retrospectiva. Algunas no pudieron ser evaluadas porque habían sido sugeridas sólo recientemente, como las relacionadas con la biología molecular o el valor de la PET En cuanto al papel de los marcadores moleculares o biológicos del cáncer de pulmón, han sido publicados más de 5.000 artículos, con una calidad metodológica variada. La mejor evidencia disponible en la literatura en la actualidad sobre esta materia ha venido de los metaanálisis resumidos en la tabla 11.5. La estimación del valor pronóstico de estas variables informada en estos estudios está limitada por el uso de análisis univariantes.

El papel independiente de los factores pronósticos identificados en este estudio tiene que ser confirmado en estudios prospectivos. El valor pronóstico del SUVmax del tumor primario medido en FDG-PET ha sido evaluado por un metaanálisis de la literatura, realizado por el comité de medicina basada Tabla 11.4. Resumen de los factores pronósticos clasificados así: ++++ y +++ = factores presentes en cualquier modelo; ++ = factores importantes en RPA y modelos de Cox; + = factores importantes en modelos de Cox (o en un metaanálisis de SUVmax); +§ = factores biológicos importantes en modelos de Cox sin tener en consideración otras variables biológicas Variable

Extensión clínica de la enfermedad Estado de rendimiento° Edad

Sexo masculino

#

NSCLC

SCLC

++++

++++

++ (≥IIIB solo)

++

+ + + (≥IIB solo) +

+++ ++

Tipo celular escamoso

+ (IIIA solo)

N/A

Calcio

+*

–

Sodio

+§*

+§

Hemoglobina

+§ *

-

PET SUVmax Albúmina Leucocitos

+

+*

+*

N/A = no aplicable/no disponible. # Extensión de la enfermedad por el estadio TNM de NSCLC y LD/ED de SCLC. ° estado de rendimiento por la escala Zubro. * Estadios avanzados IIIB/IV de NSCLC.

N/A + –

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Tabla 11.5. Metaanálisis publicado sobre el valor pronóstico de marcadores biológicos o genéticos de supervivencia al cáncer pulmonar Variable biológica

Factores pronósticos

TTF1

Adversos

bcl-2

Cox2

Favorables Adversos

EGFR

Adversos

Ki-67

Adversos

ras

HER2 VEGF

Densidad microvascular p53

Aneuploidía

Adversos

Adversos Adversos

Adversos

Adversos Adversos

en la evidencia del European Lung Cancer Working Party para el proyecto de estadificación de la IASLC. Éste demostró que el SUVmax es un potente factor pronóstico de supervivencia en un análisis univariante (3). Esto debería ser confirmado por un metaanálisis basado en los datos de pacientes individuales que permitan la realización de un análisis multivariante que tenga en consideración los factores pronósticos identificados en el presente artículo.

El análisis de la base de datos del proyecto de estadificación de la IASLC identificó importantes factores pronósticos de la supervivencia en pacientes de cáncer pulmonar además del estadio clínico. Esos factores eran el estado, la edad y el sexo. En los NSCLC del estadio IIIA, el tipo celular histológico parecía ser importante. En NSCLC avanzados, se encontró que algunos tests de laboratorio de rutina eran factores añadidos y significativos. Se construyeron modelos usando una partición recursiva y un método de amalgamación tanto para los NSCLC como para los SCLC. Permitieron la identificación de grupos de pacientes con diferentes pronósticos, teniendo en cuenta el estadio clínico y el PS y, en menor extensión, la edad y el sexo.

Aunque los resultados informados en este estudio fueron obtenidos en las mayores series jamás usadas para el análisis del pronóstico en el cáncer pulmonar, las variables pronósticas y los modelos encontrados requieren ser confirmados por un estudio prospectivo, tal como el planeado ya por el Proyecto de Estadificación del Cáncer de Pulmón de la IASLC.

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Información disponible de casos estadificados patológicamente para los que había datos TNMp

Aquí examinamos principalmente un subgrupo de aquellos factores pronósticos (tipo celular, edad y sexo) de la base de datos de la IASLC de 9.137 casos NSCLC tratados quirúrgicamente estadificados patológicamente como I-IIIA, seleccionando de las bases de datos que distinguían el subtipo de carcinoma bronquioloalveolar (BAC) de los otros adenocarcinomas como una categoría aparte. El alto número de casos y lo relativamente homogéneo de los grupos con respecto al tratamiento (cirugía como tratamiento definitivo en todos los casos) nos permitió explorar el impacto pronóstico del tipo celular en mayor detalle que ha sido posible en los análisis de series de instituciones individuales o de registros basados en la población. En consideración del potencial de representación desproporcionada de los diferentes tipos celulares dentro de los grupos de pacientes, se tuvo un cuidado particular de explorar la relación con respecto a la supervivencia entre estadio, tipo celular y sexo.

Las histologías de adenocarcinoma y del carcinoma de células escamosas representaron las mayores proporciones de la muestra del estudio (36% y 49%, respectivamente). Los carcinomas de células escamosas predominaron en los estadios II y III, y fueron menos frecuentes en el estadio I (35%) en comparación con los adenocarcinomas (46%). Había desequilibrios con respecto al sexo y la histología. Entre las mujeres, el 55% eran adenocarcinomas y el 25% carcinoma de células escamosas. En contraste, los casos masculinos fueron 30% adenocarcinoma, 57% carcinoma de células escamosas.

Se encontró que la supervivencia correlacionaba con la categoría patológica TNM (propuestas de la IASLC para la 7.ª edición del TNM) tal como se esperaba, con estimaciones medianas de supervivencia que iban desde los 19 meses para el estadio IIIA hasta los 95 meses para el estadio IA. En cuanto a los tipos celulares de todos los estadios combinados, el subtipo BAC tiene una supervivencia mediana de 83 meses, seguido por el adenocarcinoma, 45 meses, frente a los 44 meses de los carcinomas de células escamosas, los 34 meses de los de células grandes y los 26 meses de los adenoescamosos.

Las siguientes variables fueron consideradas en análisis de Cox de regresiones aleatorias de riesgos proporcionales: agrupación por estadiosTNMp, edad, sexo y tipo histológico celular. Los análisis no ajustados, en los que cada factor fue considerado independientemente, revelaron diferencias significativas entre BAC y todos los otros tipos celulares, entre hombres y mujeres, y entre pacientes de 70 ó más años de edad frente a los pacientes menores de 70 años de edad. En análisis no ajustados de todos los estadios y de ambos sexos, los adenocarcinomas y los carcinomas de células escamosas no tuvieron un pronóstico significativamente diferente. Sin embargo,

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en un modelo que incluía todos los factores, el tipo celular, el estadio patológico, el sexo y la edad, la célula escamosa tiene una ventaja significativa de supervivencia sobre el adenocarcinoma y sobre las células grandes, sugiriendo que, siendo las demás cosas iguales, la histología del carcinoma de células escamosas comporta un pronóstico levemente mejor. No hubo diferencias significativas entre las células grandes y el adenocarcinoma, o entre el adenoescamoso y cualesquiera otras histologías distintas de la de BAC.

Hubo una interacción pequeña pero significativa entre la histología y el sexo. En mujeres, no hay diferencia significativa entre los carcinomas de células escamosas y los adenocarcinomas o entre cualesquiera otras histologías distintas de la de BAC tras ajustar el estadio y otros factores, aunque las estimaciones de supervivencia favorecieron los casos de adenocarcinoma. Hubo, sin embargo, una ventaja de supervivencia significativa del carcinoma de células escamosas sobre el adenocarcinoma y células grandes entre los hombres, y esto pareció ser la fuente del hallazgo de que hay una pequeña ventaja de supervivencia de los carcinomas de células escamosas en general. Dentro de los grupos de estadios no se vieron diferencias entre cualesquiera histologías distintas de la de BAC que alcanzaron significación, aunque las ratios de riesgo en las categorías de los estadios II y III favorecían a los casos de células escamosas, y el BAC tenía una ventaja de supervivencia significativa (p ≤0,0001) entre los casos del estadio I solamente.

El estadio, la edad, el sexo y el tipo celular fueron introducidos en un análisis de partición y amalgamación recursivas (RPA) para generar un árbol de supervivencia de divisiones recursivas en el conjunto de datos.Viendo sólo las divisiones que eran estadísticamente significativas después de dar cuenta de múltiples pruebas, el estadio, la edad y el sexo se mantuvieron como variables importantes. El factor global más importante es el estadio TNMp, y dentro de las categorías de estadios, la edad es pronóstica.

Concluimos que para los NSCLC tratados quirúrgicamente y estadificados patológicamente como I-IIIA (de acuerdo a las propuestas de la IASLC para la 7.ª edición delTNM), la edad, el sexo y, en menor grado, ciertos tipos de células, además del estadioTNMp, son todos factores pronósticos. El estadio se mantiene como el factor más importante, seguido de la edad, y el sexo en los casos de los primeros estadios.

Los casos clasificados como BAC en este conjunto de datos habrían variado de BAC puros no invasivos a adenocarcinomas invasivos con componentes BAC. No obstante, esta categoría tenía un pronóstico distinto del de otros subtipos. Con respecto a una comparación de las dos histologías más comunes de cáncer de pulmón NSCLC, los carcinomas de células escamosas pueden tener un mejor pronóstico que los adenocarcinomas no BAC, particularmente entre hombres con estadios tempranos, pero la cuestión permanece en cuanto a si la inclusión no detectada del subtipo BAC den-

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tro de los adenocarcinomas oscurece lo que podría, de otro modo, ser una ventaja de supervivencia de las células escamosas en mujeres como en hombres.

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MESOTELIOMA PLEURAL MALIGNO Nirmal K.Veeramachaneni y Richard J. Battafarano Aproximadamente entre 2.000-3.000 casos de mesotelioma pleural maligno difuso (MPMD) son diagnosticados cada año en Estados Unidos. Mientras que la exposición al asbesto sigue siendo el factor de riesgo principal para el desarrollo de MPMD, el 20% de los pacientes no tienen historia previa de exposición al asbesto (1). La historia natural del MPMD es la de la progresión locorregional con desarrollo de metástasis distante. La presentación del tumor es a menudo insidiosa, y es común el retraso en el diagnóstico. A pesar del tratamiento multimodal agresivo, la supervivencia mediana es pobre, oscilando de los 4 a los 18 meses (1, 2).

Los mesoteliomas son clasificados en los tipos epitelial, sarcomatoide, desmoplásico y bifásico (3). El tipo epitelial es la histología más común (50-57%), y está asociado al mejor pronóstico. Las histologías bifásica (24-34%) y sarcomatoide (16-19%) con él se asocian a un peor pronóstico, sin supervivente alguno tras 5 años en las mayores series informadas. El mesotelioma desmoplásico, en el que >50% del tumor consiste en colágeno hipocelular denso, tiene un pronóstico igualmente pobre, con una mediana de supervivencia de 6 meses. Como tal, algunos autores consideran al mesotelioma desmoplásico una variante del mesotelioma sarcomatoide. El diagnóstico histológico preciso es esencial, porque el pronóstico se basa fundamentalmente en la tipificación histológica (4).

Con objeto de obtener tejidos adecuados para el examen patológico, se requieren medidas invasivas como la videotoracoscopia o la biopsia pleural abierta. La

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mediastinoscopia cervical proporciona acceso a los ganglios linfáticos paratraqueales y subcarínicos para la estadificación ganglionar linfática. Las biopsias por aspiración con aguja fina no proporcionan un tejido adecuado para diferenciar el mesotelioma pleural maligno del adenocarcinoma metastásico de la pleura. El cirujano debe ser conocedor de la estrategia de la biopsia, y orientar las incisiones para permitir la extirpación definitiva del/de los sitio/s de la biopsia en otro momento. Las combinaciones de tomografía computerizada (TC) y tomografía por emisión de positrones (PET) son útiles al evaluar la enfermedad locorregional y distante (5, 6). La resonancia magnética (RM) es una ayuda útil para evaluar el grado de compromiso local y conveniencia de la extirpación (7).

Las combinaciones de cirugía, radioterapia y quimioterapia han sido probadas con éxito variable. La evidencia se basa principalmente en estudios no aleatorizados con tamaños de muestra pequeños y en espacios de tiempo diferentes y prolongados. En el contexto de una histología favorable, enfermedad extirpable y mínimas comorbilidades, se puede lograr la extirpación quirúrgica completa por neumonectomía extrapleural (8). Una extirpación más limitada, como la pleurectomía y la decorticación, puede ser interesante si se pueden lograr márgenes negativos (9).

Se ha empleado, por parte de varias instituciones y con distintos grados de éxito, una terapia adyuvante usando quimioterapia hipertérmica basada en el cisplatino en el momento de la neumonectomía, terapia fotodinámica para erradicar la enfermedad microscópica y tratamiento con radiaciones para el campo extirpado quirúrgicamente (10). La quimioterapia de combinación, particularmente regímenes conteniendo platino, en candidatos no quirúrgicos continúa siendo estudiada activamente. Los mejores datos disponibles referidos a variables pronósticas proceden de grandes series de pacientes tratados con extirpación quirúrgica agresiva (8), así como de revisiones colectivas de ensayos de quimioterapia de la fase II (11).

Para identificar a los que tengan más probabilidades de beneficiarse de la terapia agresiva, se ha enfocado un esfuerzo considerable en desarrollar un sistema de estadificación universalmente aceptado (12). Los esfuerzos iniciales de Butchart y Sugarbaker definieron el estadio por la invasión tumoral local y los márgenes extirpados, pero estos sistemas no proporcionaron una información pronóstica adecuada debido a las limitaciones de las modalidades de imagen. La más reciente clasificación TNM es una modificación del sistema del Grupo Internacional de Interés en el Mesotelioma, y diferencia los tumores por el tamaño del tumor, el compromiso del ganglio linfático y la presencia de enfermedad metastásica (13). Estos sistemas diferentes indican claramente que los márgenes de extirpación microscópicamente positivos (RI) confieren un pronóstico peor, al igual que la presencia de metástasis en los ganglios linfáticos mediastínicos o subcarínicos (14, 15). Debido a la naturaleza agresiva de esta enfermedad maligna, se hace necesaria una selección cuidadosa del paciente

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Tabla 11.6. Factores pronósticos en el mesotelioma maligno pleural Factores pronósticos

Esenciales

Adicionales

Relacionados con el tumor

Estadio Tipo histológico Síntomas

Nuevos y Fracción alta de la fase S prometedores Aneuploidía del ADN Factores de angiogénesis Factor de crecimiento de fibroblastos-2

Relacionados con el huésped

Capacidad funcional Edad Sexo Pérdida de peso

Relacionados con el ambiente

Terapia multimodal

Fuentes: National Cancer Institute: Malignant Mesothelioma (PDQ®):Treatment Guidelines 2005. http:// www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/malignantmesothelioma/healthprofessional/ ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of Malignant Pleural Mesothelioma 2004 http://annonc.oupjournals.org/cgi/reprint/16/suppl_l/i32

tanto para identificar a aquellos que más probabilidades tengan de beneficiarse de la terapia multimodal como para minimizar el tratamiento relacionado con morbilidad y mortalidad.

La existencia de dolor torácico sugiere la presencia de enfermedad localmente avanzada no susceptible de resección quirúrgica completa y una mediana más corta de supervivencia (16). Los criterios de resecabilidad para una terapia quirúrgica agresiva completa con neumonectomía extrapleural incluyen una puntuación de Karnofsky >70, y normalidad de las funciones renal, hepática y cardiaca (11). Aunque el mecanismo exacto no está claro, la presencia de trombocitosis (recuento de plaquetas >400.000/µl) o leucocitosis (>8,3 x 109/l) se ha asociada a un peor resultado (2, 16). De modo similar, una pérdida excesiva de peso se asocia a un peor resultado.

Los pacientes de edad avanzada tienen una mediana de supervivencia menor en comparación con pacientes más jóvenes y, de forma parecida, el sexo masculino se asocia con un peor resultado (17).

Existe un número de factores pronósticos moleculares nuevos y prometedores que están siendo explorados. Éstos incluyen las anormalidades del cariotipo como una alta fracción de la fase S, aneuploidía del ADN; índices de proliferación, procesos de control del ciclo celular, factores de angiogénesis y otros factores que afectan a la matriz extracelular (p. ej.: conteo alto de microvasos y factor de crecimiento de fibroblastos-2 (17).

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TIMOMA MALIGNO Andrea Bezjak y David G. Payne Los tumores del timo son raros, constituyendo el 15% de los tumores mediastínicos. La mayoría de los timomas son tumores de lento crecimiento con una larga historia natural. Las recidivas pueden ser vistas décadas después de un tratamiento inicial aparentemente exitoso. Estas cuestiones tienen implicaciones para el tratamiento pues hay una falta de evidencia de alta calidad que guía la práctica clínica. La mayor parte de la evidencia se basa en series de casos de grupos de pacientes, a menudo heterogéneos, que fueron tratados con una variedad de modalidades durante un espacio prolongado de tiempo (1).

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El estadio es el factor pronóstico más importante. La clasificación por estadios de timomas más frecuentemente usada procede originalmente de Masaoka (2), usando los mismos criterios la clasificaciónTNM de la UICC (3). El estadio de Masaoka se basa en el grado de invasión del timoma en los tejidos circundantes, tal como queda determinado por imagen y/o en el momento de la extirpación y el subsiguiente examen histopatológico. Informes recientes detallan la distribución de los casos, y las tasas de recidivas y de supervivencia asociadas (4, 5). Otro factor pronóstico esencial es el subtipo patológico del timoma. Se han propuesto varias clasificaciones patológicas, comenzando por la clasificación de Bernatz de los timomas de células fusiformes, los timomas linfocíticos (ambos asociados a tasas excelentes de supervivencia), epiteliales y tipos celulares mixtos (asociados a tasas menores de supervivencia). La clasificación subsiguiente, la de Marino-Muller-Hermelink, basada en el grado de diferenciación de la célula maligna, concerniente a un patrón correspondiente al córtex tímico o médula, fue confirmada como de significación pronóstica (6), con los tumores medulares, mixtos y organoides bien diferenciados asociados a timomas de estadios precoces. La histología y el estadio de Masaoka eran predictores independientes de supervivencia global (p <0,05) y de la supervivencia libre de enfermedad (p <0,004; p <0,0001). La clasificación histológica actual es la desarrollada por la Organización Mundial de la Salud (OMS); los estudios apoyan su significación pronóstica con tasas de supervivencia de 5 y 10 años como sigue: 100% para los timomas tipos A y AB, 100% y 86% para el tipo B1, 85% y 85% para el tipo B2, y 51% y 38% para el B3, respectivamente (7). El tipo histológico OMS estaba corelacionado con invasión en los órganos vecinos, con la tasa de recurrencia, con la supervivencia libre de enfermedad y con la supervivencia global (4).

El pilar del tratamiento de los timomas es la cirugía. El papel de la radiación en los timomas completamente extirpados en estadio II es controvertido, basándose en hasta un 40% de tasa de recurrencia local históricamente con cirugía sólo. Sin embargo, series de cirugía sola más recientes han documentado un excelente control local (8, 9).

Los timomas en estadio III suelen ser extirpados, seguidos de radioterapia postquirúrgica para reducir el riesgo de recidiva local; se usan dosis de 40-50 Gy en enfermedad microscópica, y de 50-60 Gy para enfermedad macroscópica residual. Esto resulta en tasas altas de control local del mediastino, aunque se mantiene el riesgo de recidiva pleural, pericárdica o en parénquima pulmonar y no está claro si puede ser mitigado con tratamiento adyuvante. Algunos autores abogan por la radiación prequirúrgica de los timomas no extirpables, y por la radiación pericárdica profiláctica o hemitorácica para evitar recidivas en todas esas áreas. El papel de la cirugía citorreductora de timomas no extirpables en estadio III o la resección de los depósitos metastásicos o primarios de los timomas en estadio IV tampoco está claro (10). La quimioterapia se suele usar para tratar la enfermedad metastásica y/o recurrente, usando un solo medicamento (p. ej.: el cisplatino o la prednisona) o, más a menudo, una combinación de múltiples medicamentos. Ningún régimen es ampliamente aceptado como estándar. Hay

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un creciente interés por el uso de la quimioterapia de inducción antes de la cirugía y radioterapia en tumores inextirpables en un estadio avanzado, intentando hacer el tumor extirpable y/o reducir el volumen del pulmón normal en riesgo de lesión por radiación subsiguiente. Sólo han sido realizados estudios de fase II, usando una variedad de regímenes, normalmente conteniendo platino. La cantidad de enfermedad residual postoperatoria es un factor pronóstico importante, con un 95% de tasa de supervivencia a 5 años en enfermedad completamente extirpada, comparada con el 50% de extirpación incompleta (11). Otra serie comunicó una supervivencia del 93% a 5 años en pacientes con estadios III y IV de timomas completamente extirpados, frente a un 64,4% de los pacientes con los mismos estadios pero con extirpación incompleta (12). Otros factores que son pronósticos en algunas series incluyen:

• Presencia de síndrome paraneoplásico: En algunas series (en particular, más antiguas) se ha identificado la miastenia gravis como un factor pronóstico adverso, debido al incremento de la mortalidad perioperatoria; sin embargo, con la mejora de la terapia de apoyo, puede ser realmente un factor favorable ya que lleva a un diagnóstico precoz (13).

• Tamaño del tumor: peor supervivencia para timomas grandes (<10 vs. ≥10 cm), p. ej.: 97% versus 72% de supervivencia a 5 años (7).

Existen algunos nuevos factores pronósticos prometedores. Se ha encontrado expresado en 28 de 37 pacientes con timomas invasivos el receptor del factor de crecimiento epidérmico (14); la expresión del c-KIT fue más común en carcinomas tímicos (15); esto puede proporcionar una opción terapéutica que tenga como obTabla 11.7. Factores pronósticos del timoma Factores pronósticos

Esenciales

Adicionales

Relacionados con el tumor

Tipo celular Estadio clínico Metástasis

Tamaño Síndrome paraneoplásico

Nuevos y Aneuploidía prometedores EGFR p53 c-KIT mARN Cten

Relacionados con el huésped

Estado de rendimiento Edad

Fuentes: National Cancer Institute:Thymoma (PDQ®):Treatment Guidelines 2003. http://www.cancer. gov/cancertopics/pdq/treatment/malignant-thymoma/healthprofessional/ British Columbia Cancer Agency Cancer Management Guidelines:Thymoma 2001. http://www.bccancer.bc.ca/HPI/CancerManagementGuidelines/Lung/Thymoma/default.htm

Relacionados con el ambiente

Acceso al tratamiento

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jetivos a estos receptores. Se encontró que los timomas en estadio IV presentaban expresiones mucho más elevadas del mARN Cten, y su expresión estaba correlacionada con evidencia de progresión tumoral (16). El mARN Cten probablemente juegue un papel en la adhesión focal, en la motilidad celular y/o en la migración. El homólogo humano del mARN del gen rad17 (Hrad17), que está implicado en el control de los mecanismos de defensa celular, se encontró que estaba expresado a niveles significativamente más elevados en timomas invasivos (estadios II-IV) que en timomas de estadio I, y no se hallaba presente en el tejido normal del timo (17).

Los estudios futuros de las dianas moleculares pueden ofrecer nuevas vías de enfoques terapéuticos de los timomas.

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Nota del editor: Los responsables del desarrollo de la clasificación TNM expresan su agradecimiento a los colegas que enviaron sus preguntas al Servicio de Asistencia TNM de la UICC relativas a los escenarios de difícil estadificación en la práctica clínica. Muchas de tales cuestiones sacan a relucir temas fundamentales relativos a la clasificación por estadios que no pueden ser contestados a partir de los datos disponibles. Cuando damos consejos, a menudo tenemos que retroceder a los Principios Generales de la clasificación TNM, lo que les confiere credibilidad y, ocasionalmente, necesidad de modificación por tales interrogantes. Para asegurar la uniformidad de la aplicación del TNM, se cotejan las respuestas para futuras referencias. Incluimos aquí algunas “Preguntas frecuentes” para ayudar al lector y estimular un debate futuro.

Agradecimiento: Usado con el permiso de la Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC), Ginebra, Suiza. La fuente original de este material es: TNM Supplement: A Commentary on Uniform Use, 4.ª edición (2009), publicado por John Wiley & Sons Ltd, www.wiley.com.

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Capítulo 12

Preguntas frecuentes

Las siguientes son una selección de preguntas que se hacen frecuentemente para ilustrar algunos de los problemas más comunes consultados al Servicio de Asistencia TNM.

P: ¿Cómo clasificar a un paciente con un tumor obstructivo del bronquio derecho principal, en el que el colapso o la consolidación resultante de los lóbulos medio e inferior oscurece los márgenes del tumor y no se puede evaluar su tamaño?

R: Las características descritas sugieren que el tumor es al menos unT2, pero no se puede valorar el tamaño para determinar si es T2a,T2b o T3. Debería aplicarse la regla general 4 en tales circunstancias. Ésta afirma que “Si hay duda acerca de la categoría correcta T, N o M a que debería asignarse un caso particular, entonces debería elegirse la más baja (esto es, la categoría menos avanzada). Esto será reflejado en el agrupamiento por estadios”. Este caso debería clasificarse como T2ac, y si los ganglios son negativos, estadio IB. P: En la estadificación clínica del cáncer pulmonar, ¿Se debería medir el tamaño del tumor porTC usando la “ventana” pulmonar o la configuración de “ventana” mediastínica?

R: Debería realizarse la medida de las configuraciones de “ventana” que en su institución den la evaluación más precisa del tamaño del tumor. Un radiólogo podría indicar cuál es la “ventana” que da la evaluación más precisa en su institución.

P: ¿Cómo se debería clasificar a un paciente con una lesión espiculada de 4 cm del lóbulo inferior izquierdo y una lesión de 2 cm en el lóbulo superior derecho? Una biopsia con aguja de la lesión izquierda confirma la existencia de adenocarcinoma. La PET presenta alta captación en ambas lesiones pulmonares pero ninguna captación en otros lugares en el hilio, mediastino o en sitios distantes. ¿Es necesario biopsiar la lesión derecha para confirmar que es de un tipo celular diferente?

R: Que sea necesaria o no una biopsia con aguja de la lesión del pulmón derecho, en este caso depende de si el enfoque del tratamiento propuesto por el equipo interdisciplinar sufriría la influencia de interpretaciones distintas de la clasi-

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ficación sobre la evidencia disponible hasta entonces. Este caso podría ser clasificado como: a) T2ac N0 M1a, estadio IV, o b) si se demuestra que son tumores primarios sincrónicos en un órgano, deberían ser clasificados por la regla general 5, que afirma que “el caso de múltiples tumores sincrónicos en un órgano (los dos pulmones son considerados un solo órgano para estos propósitos), el tumor con la categoría T más alta debería ser clasificado y la multiplicidad o el número de los tumores debería ser indicada entre paréntesis”. Este caso podría ser clasificado, por tanto, bajo b) como T2a(m)c N0 M0 o T2a(2)c N0 M0, estadio IB. Si las decisiones sobre el tratamiento estuvieran influidas por el conocimiento del tipo celular de la lesión de la derecha, que podría mostrar un tipo celular diferente o proporcionar diferencias morfológicas, inmunohistoquímicas o moleculares que sugirieran que los tumores son subtipos diferentes del mismo tipo celular, entonces estaría justificada una biopsia de aguja del tumor de la derecha para el propósito de establecimiento del estadio.

P: ¿Cómo debería clasificarse un caso en el que un carcinoma indiferenciado del lóbulo superior izquierdo está infiltrando los tejidos blandos de la pared torácica? Hay un ganglio linfático positivo adyacente a la lesión de la pared torácica y no hay compromiso ganglionar intratorácico. ¿Es éste M1p o N1p si se considera el tejido blando como órgano infiltrado y el ganglio local como ganglio regional?

R: Para responder a esta cuestión, debe asumirse que las características clínicas y patológicas han excluido que este tumor sea un sarcoma primario de tejidos blandos o un carcinoma de mama. Si esto es así, entonces el apéndice aconseja:“En casos raros, no encontramos metástasis en los ganglios linfáticos regionales, pero sólo en los ganglios linfáticos que drenan un órgano adyacente invadido directamente por el tumor primario. Los ganglios linfáticos del sitio invadido son considerados como los del sitio primario para la clasificación N.” Los ganglios linfáticos de los tejidos blandos de la pared torácica no son considerados ganglios linfáticos “regionales” en el cáncer de pulmón y de aquí que la clasificación a aplicar debería ser “M1bp”.

P: Un caso de cáncer pulmonar es clasificado en la evaluación clínica pre-tratamiento como N0c o N1c. En la operación se estima que no es extirpable debido a la amplia invasión mediastínica del tumor principal. El patólogo sólo puede confirmar que los ganglios mediastínicos extirpados o de los que se ha extraído muestras de las estaciones 4 y 7 están libres de enfermedad. ¿Debería clasificarse este caso como NXp o como N1p?

R: La clasificación TNM establece prerrequisitos para el número y distribución de ganglios linfáticos que se requiere examinar histológicamente para establecer la categoría Np. En el cáncer pulmonar, estos prerequisitos son:“El examen histológico de especímen/es hiliar/es y mediastínico/s por linfadenectomía incluirá, por lo gene-

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ral, 6 ó más ganglios linfáticos o estaciones.Tres de éstos deberían ser mediastínicos, incluyendo los ganglios subcarímicos (n.º 7) y tres de las estaciones o ganglios N1.”

Sin embargo, si todos los ganglios linfáticos examinados son negativos pero el número o la distribución de los ganglios linfáticos que se recomienda sean examinados de forma ordinaria no se cumple, clasificar como N0p. La combinación de T4p N0p M0c no cumpliría los criterios necesarios para establecer un estadio patológico y este caso debería ser clasificado como estadio clínico IIIA.

P: Un paciente sufrió la extirpación parcial del lóbulo superior por un adenocarcinoma T1p N0 M0. Seis meses más tarde, se descubrió un tumor más en el lóbulo superior derecho y al paciente se le practicó la totalización de la lobectomía. El examen patológico de la muestra quirúrgica demostró que la nueva lesión era una metástasis dentro de un ganglio linfático intrapulmonar, y se veía claramente tejido del ganglio linfático con una cápsula en la periferia del nuevo tumor. ¿Cómo debería clasificarse este caso?

R: Éste debería ser clasificado como un tumor recurrente en un ganglio linfático y no como uno nuevo primario. Sería apropiado clasificarlo como N1p M0p.

P: A un paciente se le practicó una lobectomía superior derecha con disección ganglionar sistemática. El examen patológico mostró un adenocarcinoma T1p y confirmó que los requisitos para un examen completo patológico de los ganglios linfáticos habían sido cumplidos. Confirmamos el compromiso de la estación ganglionar linfática interlobar (n.º 12) sin depósitos en las estaciones N1 y N2, excepto por células tumorales aisladas (CTA) en la estación paratraqueal (n.º R4). ¿Deberíamos clasificar este caso como N1p, N0(i+)p o N2(i+)p?

R: El apéndice sólo considera a las CTA como una subcategoría de la clasificación N0p. Desafortunadamente, si asignáramos la categoría de N0(i+)p o si creáramos una nueva de N2(i+)p, la evidencia irrefutable de enfermedad N1p sería dudosa.

Sólo podemos sugerir que el caso sea clasificado como N1p.

P: Nuestro cirujano realizó una lobectomía superior derecha con extirpación del segmento apical del lóbulo inferior derecho adherido de un paciente que seguía quimioterapia de inducción. Macroscópicamente, el tumor es de 3,5 cm de tamaño y parece comprometer el segmento adjunto. Sin embargo, no podemos identificar al microscopio la pleura visceral de la fisura oblicua para confirmar la invasión. ¿Cómo deberíamos clasificar este caso?

R: El uso de tinción de elastina puede facilitar la identificación de la pleura visceral (ver pp. 86-87). Sin embargo, la invasión directa de un lóbulo adyacente, incluso si la fisura es deficiente y no hay separación pleural en el punto de la invasión, se clasifica como T2. Este caso debería clasificarse como T2apy.

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P: Al examinar patológicamente una muestra de resección se ve un tumor de 6 cm con invasión directa en la grasa hiliar. ¿Se considera la grasa hiliar una evidencia de invasión mediastínica o esto satisface los requisitos de una invasión de pleura mediastínica? ¿Se categoriza como T2bp,T3p o T4p?

R: La invasión de la grasa hiliar no está incluida en ninguno de los descriptores T actuales y no disponemos de datos sobre cuál aconsejar. En este caso, se necesita que haya un diálogo entre el cirujano y el patólogo. Si el cirujano hiciera una lobectomía y estuviera seguro de que los márgenes de extirpación estuvieran libres de enfermedad, y si el patólogo confirma una extirpación R0, entonces podemos estar razonablemente seguros de que la grasa “hiliar” es verdaderamente hiliar y podríamos asignar la categoría T2bp a este caso. Si se hubiera llevado a cabo una neumonectomía, entonces existiría una preocupación real de que la grasa “hiliar” fuera realmente grasa “mediastínica”. Si la discusión entre el patólogo y el cirujano concluyera que éste era el caso, entonces debería asignarse la categoría T4p. Otras discusiones se centrarían, sin duda, ¡en si esto constituye una resección R1!

P: El examen patológico de una muestra de resección ha mostrado un adenocarcinoma periférico de 2,5 cm que compromete la pleura visceral pero no se extiende a través de la parte exterior de la superficie de la pleura. ¿Se debería clasificar esto como T1bp o como T2p?

R: La invasión de la pleura visceral es un descriptor T2 y se define como “invasión más allá de la capa elastínica, incluyendo la invasión de la superficie pleural visceral”. El uso de tinciones de elastina se recomienda cuando esta característica no está clara al evaluar las secciones H&E (ver p. 86). Si en este caso la invasión se extiende más allá de la lámina de elastina, el caso debería clasificarse como T2ap.

P: La clasificación sugería que nuestro paciente tenía un NSCLC T2 N2 M0. La biopsia preoperatoria de los ganglios mediastínicos ipsilaterales confirmó una enfermedad N2 y no se emprendió la toracotomía. ¿Debería este caso ser clasificado N2c o N2p? ¿Debería ahora asignársele a este caso un estadio patológico?

R: La confirmación microscópica de la enfermedad ganglionar permitiría que éste fuera clasificado como N2p. Sin embargo, para ser designado como un estadio patológico, el tumor primario debe también haber sido confirmado en la biopsia para establecer la categoría Tp.

Se puede obtener consejo sobre otras cuestiones del Servicio de Asistencia de la TNM accediendo a la página de la Clasificación TNM de Tumores Malignos en la página web de la UICC: www.uicc.org.

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Nota del editor: Aunque la Base de Datos Internacional de la IASLC era de largo la mayor base de datos jamás acumulada para los propósitos de revisión de la clasificación TNM, el análisis y las recomendaciones resultantes fueron frustrados por las limitaciones inherentes a cualquier recogida retrospectiva de datos. Se dieron deficiencias geográficas en el reclutamiento y los casos de cirugía suponían todavía una porción mayor de casos de los manejados en la práctica normal.Teníamos datos sobre estadio y categorías TNM en la mayoría de los casos, sabíamos en muchos de ellos cuál era el descriptor que justificara T, N o M, pero en pocos casos teníamos información sobre todos los descriptores de esa categoría. Detectada esta deficiencia, la IASLC se inclina hacia la recogida de datos prospectiva, usando un sistema basado en la web para ciclos de revisión futuros. El siguiente capítulo explica los campos propuestos para la base de datos prospectiva, con la esperanza de que los colaboradores comiencen la recogida necesaria para buen fin de esta colaboración internacional.

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Capítulo 13

Recogida prospectiva de datos de la IASLC

Proyecto de recogida prospectiva de datos de la IASLC

La 7.ª edición delTNM se basa en la mayor base de datos jamás acumulada, con representación global y casos tratados con todas las modalidades de tratamiento. Se ha hecho el análisis más amplio, con validación interna y externa, que nunca antes se había usado para apoyar los cambios de la clasificación TNM. Sin embargo, una base de datos retrospectiva tiene sus limitaciones y sus defectos. Hay deficiencias en la representación geográfica y todavía una dominancia de casos tratados con cirugía. Los datos no fueron recogidos para el propósito primario del análisis del TNM y, con tantos idiomas, el control de calidad era limitado. El uso de rutina de las PET superó la fecha tope del periodo de recogida de datos. La IASLC es consciente de estas limitaciones y pretende construir sobre el éxito del proyecto hasta la fecha y crear una base de datos prospectiva para informar las futuras revisiones del TNM en OncologíaTorácica. Los detalles completos del conjunto de datos prospectivos han sido publicados en el Journal of Thoracic Oncology (1). Se ha desarrollado un sistema de recogida de datos basado en la web y está siendo probado para hacer más fácil el envío de datos a quienes colaboran en esta nueva fase. Los tumores carcinoides serán incluidos dentro de la clasificación TNM por vez primera en la 7.ª edición. Los tumores neuroendocrinos fueron clasificados durante el periodo de recogida de datos de la base de datos retrospectiva y existe la necesidad de demostrar que los actuales descriptores son también de aplicación. Por ello, es apropiado que aquellos subgrupos de tumores neuroendocrinos identificados como una prioridad de estudio futuro en un taller de la IASLC en Londres (2) en 2007, sean incluidos en la base prospectiva de datos. Éstos incluirán a los tumores carcinoides “atípicos”, a los tumores carcinoides “típicos” con características inusuales como metástasis ganglionares o distantes y a los carcinomas neuroendocrinos de células grandes. La colaboración del Grupo Internacional de Interés por el Mesotelioma y la IASLC, establecida en otro taller de la IASLC en Londres en 2009, asegurará que los casos de mesotelioma tratados con todas las modalidades de tratamiento de todo el mundo serán acumulados también de forma prospectiva y las propuestas que emanen de

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este análisis serán incorporadas a las futuras propuestas de la IASLC para la revisión de la clasificación TNM de los tumores torácicos.

La experiencia con la fase retrospectiva del Proyecto de Estadificación de la IASLC ayudó a definir los elementos de los datos requeridos en la fase prospectiva.

Los datos básicos serán incorporados en el momento en que se tome una decisión respecto al tratamiento de primera línea de todo cáncer pulmonar recientemente diagnosticado confirmado por histología o citología, e incluirá las características del paciente, los valores de laboratorio básicos, las modalidades de tratamiento, el estadio TNM y todas las evidencias de apoyo. Todos los pacientes recibirán un seguimiento de supervivencia.

Los datos de los pacientes incluyen fecha de nacimiento, raza, sexo, historia de consumo de tabaco, pérdida de peso, capacidad funcional, altura, peso y los factores comórbidos específicos para calcular la puntuación Colinet de cada paciente: consumo de tabaco, insuficiencia renal, comorbilidad respiratoria y alcoholismo. Los datos también serán recogidos en la fecha de entrada a ensayos clínicos, si es de aplicación, el método de detección de la enfermedad, si el diagnóstico se basó en la citología y/o en la histología, la localización del tumor primario, el grado de diferenciación y el tipo histológico. En el caso de cáncer microcítico (SCLC), la información será recogida cuando estén presentes síndromes paraneoplásicos como el síndrome de la secreción inapropiada de la hormona antidiurética (SIADH), la hormona adrenocorticotrófica ectópica (ACTH) y el síndrome miasténico.

Los parámetros básicos de laboratorio incluyen LDH, hemoglobina, calcio, fosfatasa alcalina, sodio, recuento de leucocitos, recuento de neutrófilos, recuento de plaquetas y albúmina, incluyendo los límites normales superiores e inferiores para cada laboratorio. Otros factores pronósticos de interés incluyen el SUVmax (valor máximo de captación estandarizado) cuando se efectúe la PET (tomografía por emisión de positrones) inicial en el sitio del tumor primario, así como en los sitios de captación ganglionar y pruebas de funcionamiento pulmonar.

La recogida de datos sobre TNMc clínicos o de evaluación y, si es apropiado, TNMp postquirúrgicos, será suficientemente detallada como para permitir una evaluación de la validez de todos los descriptoresT, N y M, con especial atención a aquellos que no pudieron ser validados en la base de datos retrospectiva, así como aquellos sin incorporar todavía a la clasificación TNM.

Los medios por los que fue evaluada cada categoría serán recogidos para proporcionar una evaluación de “certeza clasificatoria”, el infrautilizado factor “C” de la clasificación TNM. Si se intentara la extirpación del primario, los datos serán recogidos también en la fecha de la cirugía y el resultado, en términos de integridad de la extirpación, clasificado de acuerdo con las propuestas de la IASLC contenidas en la

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7.ª edición del TNM (3). Los detalles serán recogidos según el momento de su aparición y la dosis de quimio o radioterapia, ya sea usada en la situación adyuvante o de inducción o como tratamiento principal.

Los objetivos pretendidos para cada categoría T, N y M y otros aspectos del estudio se ofrecen en la tabla 13.1.

Tabla 13.1. Objetivos del estudio

Componentes

T

N

M

Otros

Objetivos a) Evaluar el impacto pronóstico del tamaño del tumor b) Evaluar la capacidad de la clasificación de cada descriptor al definir el estatus T c) Estudiar nuevas condiciones no incluidas en la T actual (p. j.: diferencias entre invasión pleural parietal e invasión de costilla) a) Evaluar el impacto pronóstico del estatus T b) Explorar el impacto pronóstico de las “zonas” ganglionares linfáticas comprometidas dentro de las categorías N1 y N2 c) Evaluar el impacto pronóstico de: i) La extension ganglionar (compromiso individual vs. de múltiples estaciones en las localizaciones de N1 y N2), ii) El tamaño ganglionar; esto es, el mayor ganglio comprometido dentro de la categoría N relevante, y iii) Ganglios individuales comprometidos en cada categoría nodular d) Evaluar el impacto pronóstico de la extensión extracapsular. e) Evaluar el impacto pronóstico de la localización ganglionar N3; esto es, el mediastino, la fosa supraclavicular ipsilateral o contralateral

a) Evaluar el impacto pronóstico del estatus M, especialmente aquellos descriptores ahora incluidos en la nueva categoría M1a propuesta por la IASLC para la 7.ª edición b) Evaluar el impacto pronóstico de: i) Metástasis individuales de un órgano individual, ii) Múltiples metástasis en un órgano individual, y iii) Múltiples metástasis en varios órganos

a) Evaluar el impacto pronóstico del tipo histológico y su grado b) Evaluar fiabilidad de los métodos de estadificación utilizados en la estadificación clínica (en aquellos tumores con clasificación pre y post-tratamiento) c) Evaluar el impacto pronóstico de las resecciones completas, incompletas e inciertas, conforme a las definiciones propuestas por la IASLC. d) Evaluar el impacto pronóstico de los factores clínicos, incluyendo comorbilidad y las pruebas de función pulmonar e) Evaluar el impacto pronóstico del valor estándar máximo de captación (SUVmax) en el sitio primario y en cualesquiera sitios ganglionares positivos, en aquellos pacientes con tomografía por emisión de positrones (PET) en la estadificación pretratamiento

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Bibliografía

1. Giroux DJ, Rami-Porta R, Chansky K, Crowley JJ, Groome PA, Postmus PE et al.The IASLC Lung Cancer Staging Project: Data Elements for the Prospective Project. J Thorac Oncol. In press 2009.

2. Lim E, Goldstraw P, Nicholson AG,Travis WD, Jett JR, Ferolla P et al. Proceedings of the IASLC International Workshop on Advances in Neuroendocrine Tumors 2007. J Thorac Oncol 2008;3:1194-1201.

3. Rami-Porta R,Wittekind C, Goldstraw P. Complete resection in lung cancer surgery: proposed definition. Lung Cancer 2005;49:25-33.

Cualquier institución o individuo que se plantee su participación en la fase prospectiva del Proyecto de Estadificación de la IASLC puede ver el protocolo en: www.iaslc.org/links.asp

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Índice

A Adenocarcinoma, histología y carcinoma de células escamosas ............................................................................................ 138 Agrupamiento por estadios descripción general ....................................................................................................................... 39–40 AJCC Cancer Staging Manual 3.ª edición, 1988 ..................................................................................................................................... 18 4.ª edición, 1992 ..................................................................................................................................... 19 5.ª edición, 1997 ..................................................................................................................................... 20 6.ª edición, 2002 ..................................................................................................................................... 21 7.ª edición, 2009 ..................................................................................................................................... 26 Algoritmo de partición y amalgamamiento recurrentes (RPA)............................. 25, 139 American Cancer Society ..................................................................................................................... 17 American College of Physicians ......................................................................................................... 17 American College of Radiology ......................................................................................................... 17 American College of Surgeons .......................................................................................................... 17 American Joint Committee for Cancer Staging and End Results Reporting (AJC) creado en 1959 ...................................................................................................................................... 16 American Joint Committee on Cancer (AJCC) ....................................................................... 11 renombrado como tal en 1980 .................................................................................................... 17 B Base de datos, tumores pulmonares IASLC International Data Base ........................................................................................ 134–140 la mayor ...................................................................................................................................................... 11 del Dr. Mountain, en 1996 .............................................................................................................. 20 C Cáncer de pulmón sublocalizaciones anatómicas .......................................................................................................... 58 metástasis a distancia ........................................................................................................................... 60 grado histopatológica .......................................................................................................................... 61 subgrupos pronósticos cáncer pulmonar microcítico y no microcítico ................................................... 129–130

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clasificación patológica TNMp ................................................................................................. 60–61 ganglios linfáticos regionales.............................................................................................. 58, 59, 60 reglas de clasificación ............................................................................................................................ 58 agrupamiento por estadios ............................................................................................................... 61 clasificación clínica TNM...................................................................................................................... 59 Cancer Research And Biostatistics (CRAB) ................................................................................ 11 análisis conducido .................................................................................................................................. 23 Carcinoma bronquioloalveolar (BAC), subtipo a diferencia de otros adenocarcinomas ................................................................................. 138 Carcinoma de células escamosas, histología y adenocarcinoma ............................................................................................................................... 138 Casos censurados y no censurados, concepto básico .......................................................... 44 Categorías de respuesta al tumor originalmente propuestas por la OMS .................................................................................... 120 Células Tumorales Aisladas (ITC) clasificaciones para su uso ................................................................................................................ 79 definición general .......................................................................................................................... 36–37 Citología del lavado pleural (PLC) uso de............................................................................................................................................................ 85 Clasificación Clínica TNM definiciones generales................................................................................................................. 34–35 Clasificación de los Tumores de la Organización Mundial de la Salud ....................... 110 Clasificación R de tumores residuales descripción general................................................................................................................................ 39 Clasificación Internacional de Enfermedades en Oncología ................................... 33, 110 Clasificación TNM de los Tumores Malignos de la UICC 2.ª edición, 1975 ...................................................................................................................................... 18 4.ª edición, 1987 ...................................................................................................................................... 18 5.ª edición,1997........................................................................................................................................ 20 6.ª edición, 2002 ...................................................................................................................................... 21 7.ª edición, 2009............................................................................................................... 11, 26, 56, 88 Clasificación TNM de Tumores Malignos, en 1968 ........................................................................ 16 College of American Pathologists ..................................................................................................... 17 Comisión Internacional sobre Agrupamiento por Estadios en Cáncer y Presentación de los Resultados del Cáncer ............................................................................ 15 Comité de Clasificación TNM, en 1966. ........................................................................................ 16 Comité especial de Clasificación Clínica de Estadios y Estadísticas Aplicadas (CCSCAS) ...................................................................................................................................................... 16 Comité de Estadificación de la IASLC ....................................................................................... 9, 11 Comité Experto en Estadísticas Sanitarias de la Organización Mundial de la Salud........................................................................................................................................................ 15

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Índice 161

Conferencia Mundial sobre Cáncer de Pulmón XI.ª, en Barcelona, 2005....................................................................................................................... 23 VIII.ª, en Dublín, 1997............................................................................................................................. 21 IX.ª, en Tokyo, 2000 ................................................................................................................................ 21 Radioterapia Continua Hiperfraccionada y Acelerada (CHART) ............................... 130 TNMc,TNM Clasificación clínica, definición de .......................................................................................... 32, 67 D Denoix, Pierre ......................................................................................................................................15–16 E Error estándar de una tasa de supervivencia concepto general .................................................................................................................................... 52 Escenario de manejo, definición de .......................................................................... 109, 118–119 Estado del MGMT, predictivo de la respuesta al tratamiento respuesta en el glioblastoma multiforme........................................................................................................... 117 Estado vital definición general............................................................................................................................ 53–54 European Lung Cancer Working Party ....................................................................................... 137 Evaluación del grado de compromiso local y adecuación para la extirpación TC, PET, RM ............................................................................................................................................ 141 Evaluación patológica de la metástasis distante (Mp)......................................................................................................... 33 del tumor primario (Tp)..................................................................................................................... 33 de los ganglios linfáticos regionales (Np).................................................................................. 33 F Factor de certeza (C-Factor) ..................................................................................................... 38–39 Factores pronósticos e investigación futura ......................................................................................................................... 123 aplicación de................................................................................................................................ 122–123 relacionado con el ambiente.............................................................................................. 113–116 relacionado con el huésped........................................................................................................... 113 Valor máximo de captación estandarizado (SUVmax)................................................... 156 molecular, en exploración ............................................................................................................... 142 PET scanning........................................................................................................................................... 156 dependiente del tiempo ....................................................................................................... 121–122 relacionado con el tumor .................................................................................................... 111–113 versus factores diagnósticos sustitutos ..................................................................................... 121

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G Ganglio linfático centinela definición general.................................................................................................................................... 36 Grado histopatológico definiciones generales ......................................................................................................................... 37 Grupo Cooperativo de Estudio del Cáncer de Pulmón del Instituto Nacional del Cáncer................................................................................................................................... 20 Grupo de Oncología Cooperativo del Este (ECOG), escala de estado de rendimiento ................................................................................................................................................ 116 Grupo de Trabajo sobre Cáncer de Pulmón de la AJC ..........................................................17 Grupo Europeo de Trabajo del Cáncer de Pulmón .................................................... 21, 137 H Hiperplasia celular neuroendocrina idiopática difusa (HCNID) ..................................... 88 I IASLC, definiciones ganglionares ............................................................................................... 74–75 Identificación de casos especiales descriptores adicionales ............................................................................................................ 37–38 Índice Internacional de Pronóstico del Linfoma (IPI) .......................................................... 116 Índice pronóstico, definición de........................................................................................................ 116 Instituto Gustave-Roussy ............................................................................................................... 15, 16 Intervalos temporales concepto general .................................................................................................................................... 54 Invasión pleural visceral (VPI) clara definición de................................................................................................................................... 26 representación de................................................................................................................................... 86 definición estandarizada ...................................................................................................................... 86 J Journal of Thoracic Oncology diario oficial de la IASLC ................................................................................................................. 23 conjunto prospectivo de datos, publicación de ................................................................. 155 L Linfangitis carcinomatosa, evidencia por imagen de ................................................................ 87 M Mapa ganglionar de la IASLC ...................................................................................................... 26, 76 con zonas ................................................................................................................................................... 77

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Índice 163

MD Anderson Cancer Center tratamiento del cáncer de pulmón y número de casos, entre 1975-1988 ........... 20 Mesotelioma pleural grupos de estadios anatómicos ...................................................................................................... 64 definición del TNM......................................................................................................... 62–63, 79, 80 difuso maligno (MPMD) ....................................................................................................... 140–143 metástasis distante.................................................................................................................................. 63 ganglios linfáticos regionales..................................................................................................... 79–80 Método de las tablas vitales concepto general .......................................................................................................................... 45–47 Métodos de regresión concepto general............................................................................................................................ 51–52 Método Kaplan-Meier concepto general ................................................................................................................................... 47 Mountain, Clifton Fletcher.............................................................................................................. 18–20 N National Cancer Institute........................................................................................................................ 17 P Patología del tumor, crucial para la determinación del pronóstico.............................. 113 PET, impacto de la........................................................................................................................................ 88 Programa de vigilancia, epidemiología y resultados finales (SEER) base de datos............................................................................................................................................ 24 archivos de uso público, bases de las figuras........................................................................... 45 Pronóstico, el reto del............................................................................................................................ 109 Proyecto de Estadificación de la IASLC ............................................................... 14, 20–26, 56 y la CRAB, en 2000 .............................................................................................................................. 21 y la Base Internacional de Datos de la IASLC ........................................................ 134–140 Proyecto de Recogida de Datos Prospectivos de la IASLC ................................ 134–155 R Ramificaciones telescópicas del TNM .............................................................................................. 91 Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGRF), uso del .............................. 117 Reglas generales del sistema TNM .......................................................................................... 32–33 Regla general 3 ............................................................................................................................................ 68 Regla general 4 ............................................................................................................................................ 85 Regla general 5 ............................................................................................................................................ 73 Resección incierta propuesta para su prueba, 7ª edición ......................................................................................... 85

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S Síndromes paraneoplásicos, presencia de en el cáncer pulmonar microcítico ............................................................................................ 156 Sistema del Grupo Internacional de Interés en el Mesotelioma ................................. 141 Sociedad de Cáncer de Pulmón de Japón ........................................................................... 86, 92 Subcomisión Radiológica de la Comisión para el Cáncer de la Organización Sanitaria de la Liga de Naciones ......................................................................... 15 Supervivencia del paciente, a la enfermedad y específica del tratamiento conceptos generales..................................................................................................................... 47–49 Supervivencia relativa concepto general............................................................................................................................ 49–51 T Tasa de supervivencia ajustada ........................................................................................................... 49 concepto general ................................................................................................................................... 49 Tasa de supervivencia observada .............................................................................................. 49–50 Tasa de supervivencia y curva conceptos básicos .................................................................................................................................. 43 Técnica Uniforme para la Clasificación Clínica por el Sistema TNM, en 1953 ................ 16 Timoma maligno ............................................................................................................................ 143–146 TNMp clasificación patológica, definición de........................................................................... 33, 67–68 Tomografía por emisión de positrones de la fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) y el papel de ............................................................................................................................... 134, 136 Tumor de Pancoast, denominación del........................................................................................... 72 Tumores carcinoides broncopulmonares ..................................................................................... 79 Tumores pulmonares y pleurales localización y recomendaciones ........................................................................................... 81–84 U Un Sistema de Estadificación Clínica del Cáncer de Pulmón, en 1973 .............................. 17 Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC) ........................................................................ 15 Union Internationale Contre le Cancer .......................................................................................... 15

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Manual de Estadificación en Oncología Torácica de la IASLC Primera guía específica de la clasificación TNM de los tumores torácicos malignos De acuerdo con su misión de “intensificar la comprensión y la educación en cáncer de pulmón de científicos, miembros de la comunidad médica y público”, la IASLC estableció hace 10 años una base de datos internacional diseñada para informar las futuras revisiones del sistema de estadificación tumor-gangliometástasis (TNM) del cáncer de pulmón. El Proyecto de Estadificación de la IASLC ha reunido hoy más de 100.000 casos, tratados con todas las modalidades de tratamiento, registrados en 46 bases de datos en más de 19 países. En este proyecto, la IASLC ha trabajado estrechamente con la UICC y la AJCC, las dos agencias internacionales que publican una nueva clasificación de estadificación para todos los tumores cada 7 años.

Las recomendaciones de la IASLC para la estadificación del cáncer de pulmón en la 7.ª edición del TNM han sido aceptadas completamente y publicadas por la UICC y la AJCC a finales de 2009.

• Ilustraciones a color originales • Mapa ganglionar de la IASLC • Preguntas frecuentes contestadas La Guía y el Manual de Estadificación en Oncología Torácica se centran específicamente en los aspectos de la nueva clasificación TNM relacionados con los cánceres torácicos. Estas publicaciones de la IASLC complementan e intensifican las publicaciones sobre estadificación de la UICC y de la AJCC y son especialmente valiosas para oncólogos, cirujanos, radiólogos y científicos que trabajan en este campo.

Reprinted with permission from the International Association for the Study of Lung Cancer, which does not endorse any particular uses of this document. The International Association for the Study of Lung Cancer is not responsible for the completeness or the accuracy of the translation.

Editor ejecutivo: Peter Goldstraw, FRCS

21/12/11

Manual de Estadificación en Oncología Torácica

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ASOCIACIÓN INTERNACIONAL PARA EL ESTUDIO DEL CÁNCER DE PULMÓN

Manual de Estadificación en Oncología Torácica

Editor Ejecutivo: Peter Goldstraw, FRCS