國立中山大學生物科學系106學年度大四研討會論文集

國立中山大學生物科學系 大四研討會論文集 Proceedings of the Senior Seminar on Biological Sciences, NSYSU

2018年1月6-7日，高雄

國立中山大學生物科學系 106 學年度大學部書報研討會資料集 2018 年 01 月 06-07 日

國立中山大學生物科學系 106學年度大四研討會論文集 Proceedings of the Senior Seminar of Department of Biological Sciences National Sun Yat-Sen University 內容 Contents 會議資訊 General Information ....................................................................................................... 2 會議議程 Conference Program....................................................................................................... 3 詳細議程 Program in Detail. ........................................................................................................... 5 論文摘要 Abstract and Full Text ................................................................................................................ 13 中文關鍵字索引 Index to Chinese Key Words. .............................................................................................. 180 英文關鍵字索引 Index to English Key Words. ............................................................................................... 187 報告者索引 Index to Speakers........................................................................................................ 194 工作人員名錄 List of Staffs. ..................................................................................................................... 196 1

國立中山大學生物科學系 106 學年度大學部書報研討會資料集 2018 年 01 月 06-07 日

會議資訊 General Information 研討會日期 Date 2018 年 01 月 06-07 日

研討會地點 Venue 國立中山大學理學院 0009 室, the classroom 0009 of NSYSU College of Sciences

講者報告事項 Speakers’ prescript 會議場地備有電腦與投影機，所有講者需在各議程開始前的準備或茶點時間將簡報檔 案上傳至會場之電腦。另外，每位講者的演講時間皆不超過 15 分鐘，若進行到 10 分 鐘，將會有鈴聲提示，而 12 分鐘一到，即響第二次鈴聲，此時講者必須停止報告。 Meeting venue will be equipped with computer and projector. All speakers need to upload the presentation files to the computer before each session started or during tea break. In addition, each speaker's presentation time is not support to be more than 15 minutes.

There will be the first sound alert after 12 minutes reported; second alert will be ringed at 15 minutes, than the speaker must stop reporting.

餐點 Meals 餐盒將於 6、7 日用餐時間發放，請所有參加者至報到處領取。 Lunch boxes will be provided on time. All participants are invited to the registration desk to get the lunch boxes.

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國立中山大學生物科學系 106 學年度大學部書報研討會資料集 2018 年 01 月 06-07 日

會議議程 Conference Program 國立中山大學生物科學系 106 學年度大學部書報研討會資料集 Essay Booklet of the Bachelor Seminar Presentation of Department of Biological Sciences, National Sun Yat-sen University 地點：中山大學理學院 0009 室 the classroom 0009 of NSYSU College of Science 時間 Time

2018 年 01 月 06 日 (星期六) 06, Jan, 2018

08:30-09:00

報到 Registration 序言 Opening

09:00-09:05 09:05-10:35 10:35-10:50 10:50-11:50 11:50-13:30 13:30-15:00 15:00-15:15 15:15-17:15 17:15-18:15 18:15-19:45 19:45-20:15

議程一、天然物於臨床醫學之應用 The Application of Natural Products in Clinical Medicine 茶點時間 Tea Break 議程二、精神疾病與成癮之生物學基礎（一） The Biology Basis of Mental Illness and Addiction-1 午餐 Lunch Time 議程三、精神疾病與成癮之生物學基礎（二） The Biology Basis of Mental Illness and Addiction-2 茶點時間 Tea Break 議程四、環境生物學 Environmental Biology 晚餐 Dinner Time 議程五、前端科技於生物科學之應用 The Application of Advanced Technology in Biological Sciences 討論 Discussion

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國立中山大學生物科學系 106 學年度大學部書報研討會資料集 2018 年 01 月 06-07 日

國立中山大學生物科學系 106 學年度大學部書報研討會資料集 Essay Booklet of the Bachelor Seminar Presentation of Department of Biological Sciences, National Sun Yat-sen University 地點：中山大學理學院 0009 室 the classroom 0009 of NSYSU College of Science 時間 Time

2018 年 01 月 07 日 (星期日) 07, Jan, 2018

08:30-09:00

報到 Registration

09:00-09:05

序言 Opening

09:05-10:35

議程六、飲食與醫療 Diet and Medical Care 茶點時間 Tea Break

10:35-10:50 10:50-11:50 11:50-13:30 13:30-15:30 15:30-16:00

議程七、演化與適應 Evolution and Adaptation 午餐 Lunch Time 議程八、動物生理學 Animal physiology 討論 Discussion

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詳細議程 Program in Detail 第一天 2018年 01月06號 星期六 議程一、天然物於臨床醫學之應用 The Application of Natural Products in Clinical Medicine 主持人：張耀中 09:05

編

號

1-1

講

者

曹晏琪

題

目

黃耆皂苷-4如何調節免疫功能來抑制癌症的進程 How Does Astragloside lV Inhibit Tumor Progression via Mediating Immune Function

09:20

編

號

1-2

講

者

郭童

題

目

藤紫丹水萃物對癌細胞生長影響 Effects of Aqueous Extracts of Tournefortia sarmentosa on Tumor Cells

09:35

編

號

1-3

講

者

洪茂軒

題

目

兒茶素抑制脂肪生成的機制和路徑 The Mechanism and Pathway of Inhibition of Lipid Adipogeneis by Catechins

09:50

編

號

1-4

講

者

郭啓德

題

目

香蕉皮萃取物在小鼠上有類抗憂鬱症藥物作用 Antidepressant-Like Function of Banana Peel Extract in Mice

10:05

編

號

1-5

講

者

許巧帆

題

目

由生藥之藥效找出可替代之草藥 Discover the Alternative Herbal Medicines from the Efficacy of Crude Drugs

10:20

編

號

1-6

講

者

李雅惠

題

目

葛根素如何抑制子宮內異位基質細胞的增生 How Does Puerari Suppress Proliferation of Endometriotic Stromal Cells?

5

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議程二、精神疾病與成癮之生物學基礎（一） The Biology Basis of Mental Illness and Addiction-1 主持人：周育賢 10:50

編

號

2-1

講

者

蔡佾儒

題

目

使用功能性磁振造影(MRI)識別憂鬱症的可行性 Identifying Major Depression Using Functional Magnetic Resonance Imaging (MRI)

11:05

編

號

2-2

講

者

傅婷

題

目

睡眠對大腦代謝清除的影響 Sleep Drives Metabolite Clearance from the Adult Brain

11:20

編

號

2-3

講

者

林容安

題

目

多巴胺在古柯鹼上癮中的作用 Roles of Dopamine in Cocaine Addiction

11:35

編

號

2-4

講

者

郭潔心

題

目

成癮中獎勵路徑的作用機制 The Mechanism of Reward Pathway in Addiction

議程三、精神疾病與成癮之生物學基礎（二） The Biology Basis of Mental Illness and Addiction-2 主持人：游騰雲 13:30

編

號

3-1

講

者

方奎智

題

目

Zolpidem產生鎮靜催眠作用的機制 Mechanism of Sedative-Hypnotic Effect of Zolpidem

6

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13:45

編

號

3-2

講

者

蔡宗諺

題

目

哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)在阿茲海默症與什麼的關聯性 中所扮演的角色 The Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) at the Crossroad Between Cognitive Aging and Alzheimer's Disease

14:00

編

號

3-3

講

者

王詠生

題

目

Aβ疫苗能否治療阿茲海默症 Alzheimer’s Disease: is a Aβ Vaccine Possible?

14:15

編

號

3-4

講

者

歐湘鈴

題

目

睡眠的記憶鞏固功能 Role of Sleep in the Consolidation of Memory

14:30

編

號

3-5

講

者

吳思穎

題

目

創傷後壓力症候群與肥胖的關係 The Relationship Between Post-Traumatic Stress Disorder and the Relationship with Obesity

14:45

編

號

3-6

講

者

郭彥伶

題

目

極端暴力行為的遺傳背景 The Genetic Background of Extreme Violent Behavior

議程四、環境生物學 Environmental Biology 主持人：曹晏琪 15:15

編

號

4-1

講

者

林佳祈

題

目

海拔梯度對鳥類繁殖策略影響 The Effects of Altitudinal Gradient on Avian Breeding Strategy 7

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15:30

編

號

4-2

講

者

陳泰宇

題

目

誤食海洋垃圾對綠蠵龜之影響 The Problem of Ingesting Anthropogenic Debris in Chelonia mydas

15:45

編

號

4-3

講

者

張耀中

題

目

大堡礁棘冠海星大爆發的可能因素 The Possible Causes of Rrown-of-Thorns Starfish Outbreaks in Great Barrier Reef

16:00

編

號

4-4

講

者

䌓風徹

題

目

現代漁業對不同鮪魚族群的影響 The Impacts of Modern Fisheries to the Different Tuna Populations

16:15

編

號

4-5

講

者

賴柏凱

題

目

鯊魚數量減少對珊瑚礁生態系的影響 The Impact of Declining of Sharks on Marine Ecosystem

16:30

編

號

4-6

講

者

黃亭維

題

目

台灣白海豚目前的困境 Review of the Current Conservation Status of Taiwanese Humpback Dolphin （Sousa chinensis taiwanensis）

16:45

編

號

4-7

講

者

張思維

題

目

瀕危龜類野放成效評估 Evaluating the Effectiveness of Reintroduction of the Endangered Turtles

17:00

編

號

4-8

講

者

陳祉茵

題

目

臭氧長期對小麥質與量的影響 The Long Term Effects of Ozone on Wheat Quality and Yield

8

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議程五、前端科技於生物科學之應用 The Application of Advanced Technology in Biological Sciences 主持人：王詠生 18:15

編

號

5-1

講

者

黃姿霓

題

目

利用仿沙門氏菌的奈米顆粒物克服多重抗藥性 Salmonella Nanoparticle Mimic Overcomes Multidrug Resistance

18:30

編

號

5-2

講

者

曾怡菁

題

目

科學家使用阿茲海默症藥物Tideglusib修復牙齒 Promotion of Natural Tooth Repair by Small Molecule GSK3 Antagonists

18:45

編

號

5-3

講

者

周進彥

題

目

光遺傳學技術 - 一個治療躁鬱症的新途經 Optogenetics: A New Way to Treat Bipolar Disorder

19:00

編

號

5-4

講

者

盧倩

題

目

超薄蠶絲蛋白具有水果保鮮的功效嗎？ Can Silk Fibroin Be Used as Edible Coating for Perishable Food Preservation?

19:30

編

號

5-5

講

者

蔡宗佑

題

目

為什麼沒有外加營養的石墨烯懸浮液會發霉？ Why Does Nutrition-Free Graphene Suspension Make Mold Grow?

19:15

編

號

5-6

講

者

林浩緣

題

目

脈衝活性－邁向更接近生物原理的神經運算架構 Spiking Activity: Developing Biologically Plausible Neural Computation Architecture 9

國立中山大學生物科學系 106 學年度大學部書報研討會資料集 2018 年 01 月 06-07 日

第二天 2018年 01月07號 星期日 議程六、飲食與醫療 Diet and Medical Care 主持人：蔡宗佑 09:05

編

號

6-1

講

者

陳克儒

題

目

辣椒素降血壓的機制 How Does Capsaicin Lower Blood Pressure?

09:20

編

號

6-2

講

者

許聖鑫

題

目

二十碳五烯酸可以用來抑制腫瘤細胞的上皮間質轉換 Eicosapentaenoic Acid Would Repress Epithelial Mesenchymal Transition

09:35

編

號

6-3

講

者

嚴鴻

題

目

飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸及碳水化合物與心血管疾病預防與 診治的關聯 Saturated Fats versus Polyunsaturated Fats versus Carbohydrates for Cardiovascular Disease Prevention and Treatment

09:50

編

號

6-4

講

者

謝宜樵

題

目

植物性食用油組成對其加熱穩定性之影響 Fatty Acids Composition of Vegetable Oils and the Effects on Heat Stability

10:05

編

號

6-5

講

者

林珮琪

題

目

「陽光」維生素如何影響骨骼健康？ How Does "Sunshine" Vitamin Effect Skeletal Heath?

10:20

編

號

6-6

講

者

周育賢

題

目

利用生酮飲食逆轉第二型糖尿病 10

國立中山大學生物科學系 106 學年度大學部書報研討會資料集 2018 年 01 月 06-07 日

Low-Carbohydrate, Ketogenic Diet (LCKD) May Be Effective for Reducing Medications in Patients with Type 2 Diabetes 議程七、演化與適應 Evolution and Adaptation 主持人：陳泰宇 10:50

編

號

7-1

講

者

鄭婷

題

目

瞬態感受器電位離子通道基因4(TRPV4)與美洲鱷性別 決定系統與環境溫度的關聯性 TRPV4 Associates Environmental Temperature and Sex Determination in the American Alligator

11:05

編

號

7-2

講

者

劉則偉

題

目

洄游型鮭魚在降河時期的生理適應 The Physiological Adaptation in Hyperosmotic Environment for Salmon during Smoltification

11:20

編

號

7-3

講

者

容嬿鈞

題

目

西藏人對高原的適應性 Altitude Adaptation in Tibetans

11:35

編

號

7-4

講

者

謝典儒

題

目

如果人有翅膀：探討人如果長出翅膀可能所需的篩選條件 The Selection Basis for Human to Volve Wings

議程八、動物生理學 Animal physiology 主持人：林珮琪 13:30

編

號

8-1

講

者

游騰雲

題

目

肝癌衍生生長因子表現量下降對於細胞生理功能的影響 Effects of Down-Regulation of Hepatocellular Carcinoma-Derived 11

國立中山大學生物科學系 106 學年度大學部書報研討會資料集 2018 年 01 月 06-07 日

Drowth Factor on Cellular Physiology 13:45

編

號

8-2

講

者

簡文彥

題

目

灰松鼠利用短距視覺訊息維持空間記憶的精確性 Gray Squirrels Use Short Range Visual Cues to Maintain the Precision of Spatial Memory

14:00

編

號

8-3

講

者

郭瑋倫

題

目

藍光對於眼生理及晝夜節律系統的影響 Effects of Blue Light on the Circadian System and Eye Physiology

14:15

編

號

8-4

講

者

彭于瑄

題

目

心血管疾病與慢性腎臟疾病的關聯性 Cardiovascular Disease and Its Relationship with Chronic Kidney Disease

14:30

編

號

8-5

講

者

郭宜軒

題

目

細菌透過活化p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)路徑引起 皮膚發炎後色素沉澱 Bacteria Induce Post Inflammatory Hyperpigmentation through p38 MAPK Activation

14:45

編

號

8-6

講

者

邱慈萱

題

目

矽膠改善肥厚性疤痕的機制 The Efficacy of Silicone Gel for the Treatment of Hypertrophic Scars

15:00

編

號

8-7

講

者

黃思曼

題

目

運動對肌肉脂肪代謝的影響 The Effect of Exercise on Fat Metabolism in Muscles

15:15

編

號

8-8

講

者

王俊凱

題

目

高低負荷訓練對於力量和肌肥大的影響 12

國立中山大學生物科學系 106 學年度大學部書報研討會資料集 2018 年 01 月 06-07 日

Effects of Low- versus High-Load Resistance Training on Muscle Strength and Hypertrophy

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國立中山大學生物科學系 106 學年度大學部書報研討會資料集 2018 年 01 月 06-07 日

黃耆皂苷-4如何調節免疫功能來抑制癌症的進程?

How Does Astragloside lV Inhibit Tumor Progression via Mediating Immune Function 曹晏琪 國立中山大學生物科學系 Yen-Chi Tsao Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關鍵字：Astragaloside IV（黃耆皂苷-4）、cytotoxic T lymphocytes（胞毒T細胞）、 indoleamine 2,3 dioxygenase（吲哚胺 2,3-雙加氧酶）、immunotherapy（免疫治 療）、regulatory T cells（調節T細胞）



黃耆（Astragalus）在古代中國一直是被廣為使用的中藥材之一，提升癌症病患在化學或 放射治療後的免疫力，改善體質和生活品質，且其毒性低。



IDO 將 TRY 轉換成 KYN，KYN 接合受器之後，進一步活化 Treg 並抑制 CTL。



Astragaloside IV 可以有效抑制小鼠肺癌細胞（LLC）上面 IDO 的過度表現。

Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) is involved in tumor escape from host immune systems in mice.

Astragaloside IV (AS-IV), an extract from Astragalus membranaceus, has been shown to be capable of restoring the impaired T-cell functions in cancer patients. AS-IV could efficiently increase Tregs proportion and decreased CTLs in vivo and in vitro. In conclusion, AS-IV could inhibit tumor progression and prolonged survival in a murine lung tumor model. AS-IV has superior antitumor activity relative to the IDO inhibitor 1-MT, reflect in AS-IV could prolong survival and elevate CTLs while 1-MT couldn’t.

AS-IV may offer an alternative, no side effect and readily accessible tool to block IDO for therapeutic purposes.

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現今癌症的治療方法主要有三種方式，腫瘤切除、放射線治療、化學治療等。化學治療普 遍被認為是最有效的癌症治療方式，是利用一種或多種的藥物來合併使用（又稱為合併性 化學治療）。化學治療因為是全身性的治療方法，雖然有效但副作用也相對很高，在2013 年癌症的免疫治療（Immunotherapy）有了突破性的進展，免疫治療的優點是利用免疫系統 達成對疾病高專一性，高效率以及持久性的治療。 腫瘤細胞具有許多與正常細胞不同的蛋白質表現，這些與眾不同的癌蛋白通常會經由MHCI 分子表現於癌細胞表面。然而，腫瘤細胞在人體中為了躲過免疫細胞的攻擊使自己能繼續 生長，降低自身MHC分子的表現、將接合的抗體吞噬分解或是直接抑制免疫細胞的活性…等 等都是腫瘤細胞用來逃避免疫攻擊的方式，又稱為腫瘤的免疫耐受性（Immune tolerance）， 其中腫瘤細胞過度表現Indoleamine 2,3 dioxygenase（IDO）就是其中一個例子，所以要使免 疫治療有效就必須先想辦法突破腫瘤的免疫耐受性。 IDO能將環境中的必需胺基酸tryptophan（TRP）轉換成kynurenine（KYN），在大多數的腫瘤 細胞都有過度表現的現象，而TRP 和KYN等胺基酸為一種轉錄因子，作用在不同的免疫T細胞 上會有不同的結果。當腫瘤細胞過度表現IDO，將環境中的TRP轉換成KYN，KYN接合到毒殺 型T細胞（CTL）表面受器後，引發下游訊息傳遞路徑，會使CTL細胞週期停止並走向細胞凋 亡，KYN作用在輔助型T細胞，則抑制輔助型T細胞的分化，作用在調節T細胞上（Treg），則 會使成熟的Treg活化，來抑制整體的免疫反應（Munn & Mellor, 2013）。 黃耆（Astragalus）在古代中國一直是被廣為使用的中藥材之一，性味甘溫，能補益脾胃、 呼吸系統、提高免疫功能，抑制腫瘤生長。早在1994年就有研究顯示黃耆有抗腫瘤的能力， 將老鼠以IP的方式分別注射1-2*105腎臟瘤細胞後，再給予黃耆（A. membranaceus）與女貞 子（Ligustrum lucidum）的混合劑，原先注射數量為1*105的小鼠存活率達100%，而原先注 射數量為2*105的小鼠存活率也有達到57 %；另一個實驗則是先將小鼠移植腎臟瘤細胞後， 再給予黃耆與女貞子的混合劑，相較於 control組，有給藥的小鼠其體內的 lymphokineactivated killer cell（LAK）的毒殺性較高（Lau et al., 1994）。 黃 耆 的 有 效 成 分 包 括 多 醣 體 （ polysaccharids ） 、 類 黃 酮 （ flavonoids ） 、 三 萜 類 苷 （ triterpenoid glycoside ） 及 植 物 雌 性 激 素 （ phytoestrogens ） ， 其 中 黃 耆 皂 苷 -4 （Astragaloside IV, AS-IV），可提升癌症病患在化學或放射治療後的免疫力，改善體質和生 活品質。黃耆毒性低又沒有嚴重的副作用，小鼠以IP注射，LD50的劑量大約是40 g/kg，若以 灌流的方式一次給小鼠100 g的黃耆生藥也沒有不良反應，先前的研究顯示黃耆萃取物濃度 使用8到12 g/Kg就可有效抑制小鼠黑色素瘤（melanoma），且在與紫檀芪（pterostilbene） 併用之後具有更好抑制效果並可驅使黑色素瘤細胞走向細胞凋亡（Apoptosis），可見黃耆 是相當安全的藥材（Huang et al., 2014）。

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國立中山大學生物科學系 106 學年度大學部書報研討會資料集 2018 年 01 月 06-07 日

近年來有研究指出Astragaloside IV可以有效抑制小鼠肺癌細胞（LLC）上面IDO的過度表現， 實驗中控制組CD4+及CD25+的T細胞數有上升且數量最多，但是由流式細胞儀進一步分析之後， 其中Treg的數量其實佔了一大部分，在給Astragaloside IV之後Treg佔CD4+及CD25+的T細胞中 的比例有明顯的下降，而在有給Astragaloside IV的條件下，CLT也有明顯的上升。在動物實驗 中，使用Luciferase Reporter Assay，由螢光的強弱可以看出，小鼠體內的腫瘤體積在給 Astragaloside IV之後也相對較小，小鼠存活的時間也較長（Zhang et al., 2014）。 Astragaloside IV若能增加自身免疫細胞的活性，有效抑制腫瘤細胞的生長，克服免疫耐受性 等 問 題 ， 未 來 癌 症 病 人 在 服 用 抗 癌 藥 物 的 同 時 搭 配 Astragaloside IV 一 起 服 用 ， 因 為 Astragaloside IV主要以增加癌症病人自身的免疫細胞，使免疫細胞主動去攻擊腫瘤細胞，這 樣可降低病人因服用抗癌藥物所產生副作用的問題且可以縮短治療的時間，來解決癌症病 人在治療後期的體力不足的問題並增加病人醫治的成功率。 主要引用文獻： Huang, X.Y., Zhang, S.Z., & Wang, W.X. 2014. Enhanced antitumor efficacy with combined administration of astragalus and pterostilbene for melanoma. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 15: 1163-1169.

Lau, B.H., Ruckle, H.C., Botolazzo, T., & Lui, P.D. 1994. Chinese medicinal herbs inhibit growth of murine renal cell carcinoma. Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals 9: 153-161.

Munn, D.H., & Mellor, A.L. 2013. Indoleamine 2, 3 dioxygenase and metabolic control of immune responses. Trends in immunology 34: 137-143.

Sinclair, S. 1998. Chinese herbs: a clinical review of Astragalus, Ligusticum, and Schizandrae. Alternative Medicine Review 3: 338-344.

Zhang, A., Zheng, Y., Que, Z., Zhang, L., Lin, S., Le, V., Liu, J., & Tian, J. 2014. Astragaloside IV inhibits progression of lung cancer by mediating immune function of Tregs and CTLs by interfering with IDO. Journal of cancer research and clinical oncology 140: 1883-1890.

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國立中山大學生物科學系 106 學年度大學部書報研討會資料集 2018 年 01 月 06-07 日

藤紫丹水萃物對癌細胞生長影響 Effects of Aqueous Extracts of Tournefortia sarmentosa on Tumor Cells 郭童 國立中山大學生物科學系 Tung Guo Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關鍵字：Tournefortia sarmentosa、cancer、Her2、salvianolic acid 壹、 摘要： 現今所使用之抗癌藥物副作用主要為骨髓抑制，可能造成白血球減少，使患者免疫力 下降，容易造成併發症。過去研究顯示，藤紫丹的水萃取物含有許多酚類化合物，包括： 丹酚酸Ａ（salvianolic acid A）、丹酚酸Ｂ（salvianolic acid Ｂ）、迷迭香酸（rosmarinic acid）、咖啡酸等，而酚酸類具有優異的抗氧化能力，能夠清除氧自由基。目前已有許多研 究證實高於藤紫丹水萃取物中之咖啡酸劑量時可直接誘導癌細胞凋亡，並可抑制胰腺癌、 口腔癌、胃癌、結腸癌、乳腺癌、前列腺癌等多種癌細胞生長，且和現行化療藥物 gemcitabine相比比較沒有骨髓抑制的副作用。另外亦有文獻證實，藤紫丹水萃取物中的丹 酚酸B可有效抑制胃癌、食管癌、乳腺癌、肝癌等腫瘤細胞的生長，因此本篇將探討台灣本 地植物藤紫丹做為癌細胞治療的影響和可能性。 貳、 前言 卵巢癌是女性癌症死亡率第一高之癌症，且卵巢癌對於癌症治療藥物擁有抗性，並擁 有容易復發、轉移，不容易於早期發現等特徵，其中有約25-30％之卵巢癌患者被發現有 HER2蛋白過度表現情形，HER2蛋白過度表現造成預後不良、藥物耐受性及細胞轉移，這使 得此一癌症更難以治癒。卵巢癌目前治療方式仍以手術為主，將腫瘤移除後進行化療以殺 死殘於癌細胞或延長復發時間以達到治療效果，另外目前以太平洋紫杉醇（Toxol）協同 Carboplation進行卵巢癌治療可有效延長存活時間和減少化療引起之副作用，其中最具成效 的是癌康定注射劑（Topotecan），它可以抑制細胞核進行DNA複製時所需要的酵素，造成 DNA複製過程中複製叉發生斷裂而中止複製，可治療轉移性卵巢癌。然而癌康定注射劑之主 要副作用為骨髓抑制，有79％病患會發生第四級白血球減少症。 HER2是表皮生長因子受體（EGFR/ERBB）家族一員，HER家族成員有HER1、HER2、HER3、 HER4，其作用是激活細胞內訊息傳遞路徑以響應細胞外信號。從結構上看來HER2缺少細胞 膜外的配體（Ligand）結合位，而HER3則是缺少細胞膜內酪胺酸激酶的活化區，當配體和配 體結合位結合會形成異構蛋白，將膜內的酪胺酸激酶磷酸化，其活化下游訊息傳遞路徑即 細胞之生理活性影響如下圖一、二所示。

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國立中山大學生物科學系 106 學年度大學部書報研討會資料集 2018 年 01 月 06-07 日

圖一：人類表皮生長因子接受體（Her）家族對人體影響。

圖二：Her2影響癌細胞之傳遞路徑。 藤紫丹於中藥學上其根、莖有祛風、活血、解毒、消腫之能力，民間藥方上多用於風 濕病之筋骨痠痛症和皮膚著疽，亦常使用於鐵打損傷。藤紫丹內含有Tournefola，tournefolic acid A和B、丹酚酸A，isosalvionolic C acid，紫草酸，丹酚酸B和迷迭香酸等多種酚酸類，酚 酸類有優異的抗氧化、抗發炎能力並且可以防止血栓形成、抑制腫瘤增長、清除自由基。 並且已有研究顯示其多種成分能抑制癌細胞生長並誘導凋亡。另外也有研究顯示藤紫丹萃 取物中的咖啡酸可降低Akt過度表達以阻滯細胞增生，並且和現行癌症治療藥物相比有較低 的細胞毒性。過去研究中顯示，藤紫丹的水萃取物能防止acetaminophen（APAP）引起的肝 毒性；並抑制氧化壓力（reactive oxygen species，縮寫成ROS）產生進而增強巨噬細胞之免

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疫能力，增強炎症；其水萃取物亦擁有神經元保護活性。 參、 實驗理論及方法 本研究以不同濃度之藤紫丹水萃物對癌細胞MCF-7進行處理，持續觀察細胞生長情形並 且以處理過之癌細胞做移形實驗和西方墨點法，判定藤紫丹水萃物是否能影響癌細胞的生 長和抑制Her基因表現，流程如圖三。以及藤紫丹中所含成分咖啡酸對於癌細胞生長之影響。

圖三：藤紫丹水萃物對癌細胞生長影響之實驗方法 本實驗可看到經處理之細胞其移形結果有明顯之減緩如圖四所示，未經處理之對照組 其細胞移形快速增長了約50％，然而經過處理之細胞移形卻明顯減緩，只增長擴散了約15 ％左右。而在蛋白表現如圖五可見，也可見到其確實有明顯阻斷Her2表現之情況。

圖四：MCF-7細胞經處理後進行24小時之細胞移形結果

圖五：MCF-7細胞經處理後收取蛋白之西方墨點法觀察蛋白表現結果

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圖六：咖啡酸處理之癌細胞，進行凋零細胞免疫染色結果 於圖六中，亦可看出經咖啡酸處理後，不同之濃度的細胞免疫染色結果，其凋零細胞 數越加明顯。 肆、 結果討論 從上述結果可見，藤紫丹水萃物對於癌細胞之生長情形有著顯著影響，並且藤紫丹為 台灣在地的中藥藥材之一，其對正常細胞之傷害較小，對於目前容易影響身體健康細胞之 化療藥物，這些影響較小的藥品為一研究方向。雖然目前仍未見成果和開發藥物，並且也 有許多關於Her2抑制之藥物已開發，但相信這仍舊會是一個不錯的藥物研究。 伍、 主要引用文獻： Chen, M.J., Shih, S.C., Wang, H.Y., Lin, C.C., Liu, C.Y., Wang, T.E., Chu, C.H., & Chen, Y.J. 2013. Caffeic Acid phenethyl ester inhibits epithelial-mesenchymal transition of human pancreatic cancer cells. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.

Chen, M.L., Wu, S., Tsai, T.C., Wang, L.K., Chou, W.M., & Tsai, F.M. 2013. Effect of aqueous extract of Tournefortia sarmentosa on the regulation of macrophage immune response. International immunopharmacology 17: 1002-1008.

Hsiao, S.A. 2010. Studies of the Antioxidant Activity and the Safety of Native Taiwan Herb Tournefortia sarmentosa. Master's Thesis of Graduate Institute of Biochemical and Technology, ChiaYi: National ChiaYi University.

Kuo, Y.Y., Lin, H.P., Huo, C., Su, L.C., Yang, J., Hsiao, P.H., Chiang, H.C., Chung, C.J., Wang, H.D., Chang, J.Y., Chen Y.W., & Chuu, C.P. 2013. Caffeic Acid Phenethyl Ester Suppresses Proliferation and Survival of TW2.6 Human Oral Cancer Cells via Inhibition of Akt Signaling. International journal of molecular sciences 14: 88018817.

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兒茶素抑制脂肪生成的機制和路徑 The Mechanism and Pathway of Inhibition of Lipid Adipogeneis by Catechins 洪茂軒 國立中山大學生物科學系 Mao-Xuan Hong Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關鍵字：catechins（兒茶素）、lipolysis（脂肪分解）、protein kinase A（蛋白激酶）、 adipogenesis（脂肪形成）、Epigallocatechin gallate（表沒食子兒茶素沒食子酸酯， EGCG）

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綠 茶 中 的 兒 茶 素 為 黃 烷 醇 的 統 稱 ， 其 種 類 粗 略 可 分 為 以 下 六 種 ：Catechin ( C )、 Gallocatechin gallate ( GCG )、Epigallocatechin gallate ( EGCG )、Epicatechin ( EC)、 Epicatechingallate ( ECG )、Epigallocatechin ( EGC )，其抗氧化能力為 EC < ECG < EGC < EGCG。



PKA pathway 是典型的脂肪分解路徑，而當兒茶素的含量增加時，可以使得 PKA pathway 上 的脂肪分解蛋白 hormone- sensive lipase ( HSL )、adipose triglyceride lipase ( ATGL )含量增加， 尤其是 EGCG，可以使 HSL 磷酸化，使之水解三酸甘油脂。



EGCG 亦可以藉由 up-regulates WNT/β-catenin pathway 使得 β-catenin 的量增加，進而抑制， CCAAT/enhancer binding protein α ( C/EBP α )、peroxisome proliferator-activated receptor γ ( PPAR γ )，影響 fatty acid bindingprotein ( FABP )、fatty acid synthase ( FASN ) 、lipoprotein lipase ( LPL ) 的表現量，造成脂肪細胞無法生成，達到抑制肥胖的效果。

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Green tea catechins have been shown to attenuate obesity in animals and humans. Some ways of catechins anti-obesity including of inhabiting lipid accumulation, activating adenosin monophosphateactivated protein kinase (AMPK), and increasing fatty acid oxidation in liver and skeletal muscles.

However, there are still many different mechanisms of reducing body fat, anti-adipogenic. It can also have effect of anti-obesity. We reviced several journals and unified the effect of catechins on lipolysis in adipocytes and anti-adipogenic mechanism of EGCG in 3T3-L1 cell. In the study, we will show you these mechanisms above and some drink in the market of catechins content.

在現在市售商品中，有很多的綠茶飲品，都標榜著有抑制體脂肪生成的功效，在這些功效 背後的功臣，可以歸因於綠茶中的兒茶素、咖啡因等…..物質，而本篇主要是以兒茶素抑制 脂肪生成的路徑來探討，在探討抑制脂肪生成之前，要先討論脂肪是如何生成的，本篇內 容主要分兩階段，第一階段是脂肪細胞的生合成，從C/EBP β、C/EBP δ的活化，進而轉化成 C/EBP α、PPAR γ，促進fatty acid binding protein（FABP）、fatty acid synthase（FASN）、 lipoprotein lipase （LPL）的表現量，使脂肪細胞生合成和分化，產生preadigocytes，最後形 成成熟的脂肪細胞，第二階段則是脂肪細胞的體積變大，主要是因為人體攝入養分，會有 一些多餘的養分需要儲存，而以脂肪細胞儲存能量就是方法之一，脂肪細胞會把脂肪三和 甘油，經由一些酵素，合成三酸甘油脂，以儲存在脂肪細胞內，起體積也隨之膨脹。 脂肪分解有許多不同的路徑，最典型的就是PKA pathway，當PKA pathway被活化時，會使得 hormone-sensitive lipase（HSL）、adipose triglyceride lipase（ATGL）的產量增加，而ATGL可 以促使 triglyceride（TAG）脫去一個脂肪酸 fatty acid（FA）產生diglyceride（DAG），而 HSL 可以促使 DAG脫去一個脂肪酸（FA）產生monoglyceride（MAG），當我們飲用綠茶時，綠 茶中的兒茶素可以誘導去甲腎上腺素nonepinephrine（NE）增加，使PKA pathway中的增強子 （cAMP）活化，進而增加 protein kinase A的表現量，產生較多的ATGL、HSL來分解三酸甘油 脂 （TAG），以達到抑制脂肪細胞體積變大的效果，尤其是EGCG，他可以直接活化ATGL和 使得，HSL磷酸化，進一步達到脂肪分解的功效。 除了直接促使脂肪分解來達到控制脂肪細胞變大外，兒茶素中的EGCG還有一種間接抑制脂 肪生合成的路徑，此路徑就要從WNT/β-catenin pathway 開始說起，wingless-type （Wnt）會 抑制β-catenin（連環蛋白）的磷酸化和降解，並且和low density lipoprotein receptor-related proteins 5, 6（LRP5, LRP6）and dishevelled （Dvl）protein 2,3 形成核酸複合物，當 Wnt 缺乏 時，Axin（一種摺疊蛋白），會把adenomatous polyposis coli（Apc）、glycogen synthase kinase（Gsk3）、 Ck1 和 β-catenin 組合成一種蛋白質複合物，而Gsk3 and Ck1 會使得 βcatenin 磷酸化，進一步形成一個讓β-Trcp 辨識的辨識位點，並與之結合，而β-catenin會抑制 C/EBP β、C/EBP δ的表現量，使得脂肪細胞無法生合成，EGCG便是利用下調AXIN的表現量， 讓β-catenin無法和Apc、Gsk3、Ck1形成蛋白質複合物，此時β-catenin便可以去抑制C/EBP β、 C/EBP δ的表現量，促使脂肪細胞無法生合成和分化。 本次的研究所參考的資料，主要可以分為兩大類，一類是在PKA pathway中，多少量的兒茶 素或者EGCG可以較有效的提升ATGL和HSL的表現量，而在WNT/β-catenin pathway 則是需要

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多少量的EGCG，可以較明顯的看出C/EBP β、C/EBP δ的表現量被抑制，其實驗方法如下： 把3T3-L1 脂肪細胞放在添加了綠茶兒茶素的DMEM 中培養24小時，再利用qRT-PCR來檢測 ATGL和HSL的表現量。 把3T3-L1 脂肪細胞經EGCG處理後，使之分化0、2、4、6天，利用Oil Red O染色脂肪細胞內 的小油滴，並用顯微鏡觀察在不同EGCG濃度下的脂肪細胞，其小油滴生合成的抑制的情 形，再利用電泳來觀察分化不同時間即在不同濃度的EGCG處理下，C/EBP β、C/EBP δ、FABP 的表現量。 有了上述的實驗，雖然得到兒茶素具有抑制脂肪生合成的功效，但是對於我們一天需要攝 取多少量的兒茶素，才能在我們人體中達到抑制脂肪生合成的效果呢? 首先要先探討兒茶素 在我們人體中的吸收效率，在Kim等人於2007年發表的文章中提到，他們利用檢測腸系膜血 管床中的兒茶素濃度，得到人體在空腹時（飯前1~2個小時），攝入400~1000毫克的兒茶素， 就可以增加血液中的兒茶素濃度，若要達到降低體重，在Hursel等人於2009年發表的文章中 提到，每天攝入270~1200毫克的兒茶素超過12周，則平均可以瘦1.31公斤。 主要引用文獻： Chen, S., Osaki, N., & Shimotoyodome, A. 2015. Green tea catechins enhance norepinephrine-induced lipolysis via a protein kinase A-dependent pathway in adipocytes. Biochemical and biophysical research communications 461: 1-7.

He, X., Semenov, M., Tamai, K., & Zeng, X. 2004. LDL receptor-related proteins 5 and 6 in Wnt/β-catenin signaling: arrows point the way. Development 131: 1663-1677.

Hursel, R., Viechtbauer, W., & Westerterp-Plantenga, M.S. 2009. The effects of green tea on weight loss and weight maintenance: a meta-analysis. International journal of obesity 33: 956-961.

Kim, J.A., Formoso, G., Li, Y., Potenza, M.A., Marasciulo, F.L., Montagnani, M., & Quon, M.J. 2007.

Epigallocatechin gallate, a green tea polyphenol, mediates NO-dependent vasodilation using signaling pathways in vascular endothelium requiring reactive oxygen species and Fyn. Journal of Biological Chemistry 282: 13736-13745.

Mutt, S.J., Hyppönen, E., Saarnio, J., Järvelin, M.R., & Herzig, K.H. 2014. Vitamin D and adipose tissue—more than storage. Frontiers in physiology 5: 228.

S Bijland, S., Mancini, S. J., & Salt, I. P. 2013. Role of AMP-activated protein kinase in adipose tissue metabolism and inflammation. Clinical Science 124: 491-507.

Taiwan dietary supplement database TDSD. (2013, Oct. 10). Catechin. [Web log post]. Retrieved from http://tdsdpharmacy.blogspot.tw/2013/10/catechin.html Teamwork health clinic. (2013, April 23). Green Tea Powder in Weight and Abdominal Fat Loss. [Web log post]. Retrieved from http://teamworkshealth.ca/matcha-in-weight-and-abdominal-fat-loss/

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香蕉皮萃取物在小鼠上有類抗憂鬱症藥物作用 Antidepressant-Like Function of Banana Peel Extract in Mice 郭啓德 國立中山大學生物科學系 Chi-Te Kuo Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關鍵字：banana peels （香蕉皮）、depression （憂鬱症）、serotonin （血清素）、 behavior despair （行為絕望）、antioxidant （抗氧化劑）



色胺酸為人體必需胺基酸，為生成血清素的前驅物，透過飲食可增加含量提升血親素 作用，改善健康狀況及情緒疾病。



憂鬱症已是 WTO 所列新世紀三大疾病之一，尋找有效的治療方法實為重要。目前常 見的抗憂鬱症藥物是針對血清素代謝及回收的抑制所研發的，如MAOIs及SSRIs。



在行為絕望動物實驗中，發現經口服攝取香蕉皮萃取物的小鼠有顯著地減少不活動性 （Immobility）。

Tryptophan is the essential amino acid for human, people can obtain it through diet, and it’s the precursor of the serotonin. In now days, scientists focus on the way to heal the disease of the depressant, the most commonly method is to improve the metabolism of the neurotransmitters, serotonin. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) is one of the commonly antidepressants through inhibiting the activity of the serotonin reuptake enzyme extending the activity time of serotonin to treat depressant. Because of the toxicity of the antidepressants, more and more researchers try to find out the harmless way to treat the disease. Therefore, the natural food is a good way to study, banana is one of the good examples to test. Besides its pulps, its peels also have lots of function, for instance, it’s abundant of vitamins and minerals, which is good for our health.

Scientists try to use its ingredient to test the antidepressant-like function, according to the study banana peels have the effect of improving the rats Immobility after the behavior despair trials of forced swimming test and tail suspension test. It is suggested that banana feels could be taken a vital role in stress relief.

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近年來新聞上流傳失戀要吃香蕉皮，其中跟香蕉皮的成分有關。香蕉是飲食中常見的水果， 主要生長在熱帶、亞熱帶地區，目前栽培品種多為雜交種，常見為大蕉（Musa × paradisiaca） 及香芽蕉（Cavendish）為小果野蕉（M. acuminate）的三倍體品種，富含維生素及礦物質， 含高比例的膳食纖維，加上含有果膠成份，潤滑腸道有通便的作用，且富含相當多的鉀、 鎂離子，防止抽筋及消除疲勞等效果。然而香蕉皮功用更廣，根據巴西聖保羅州大學Castro 團隊的研究，切碎的香蕉皮可有效去除飲用水中的銅、鉛等重金屬，具有淨化水質效用； 含抗氧化物，例如：多酚（ polyphenols）可預防疾病與抗微生物等作用；富含色胺酸 （Tryptophan），為生成血清素（5-Hydroxytryptamine, 5-HT）前驅物，舒緩憂鬱情緒。 血清素由色胺酸經酵素羥化脫羧生成，為單胺的神經傳遞物質，主要分布在動物腸胃道， 血小板及中樞神經系統中，可調節腸道蠕動，刺激後增加myenteric plexus刺激腸蠕動的速率。 中樞神經的血清素可在神經元中合成，其中具有各種功能，包括調節情緒，食慾和睡眠等。 血清素還具有一些認知功能，包括記憶和學習。在突觸末端（synapse）調節血清素的濃度 被認為是類抗抑鬱藥藥物的主要機制，固其有快樂因子之稱。有動物實驗顯示當提高動物 體內的血清素含量時，動物的互相攻擊行為明顯減少，有降低躁動的作用。 血清素的受體（5-HT receptors）分為七個亞科，目前至少有十四種受體被發現，包含G蛋白 偶聯受體和配體門控離子通道（G protein-coupled receptor and a ligand-gated ion channe）。 其中5-HT1A 受體，5-HT2A 受體，5-HT2C 受體，5-HT6 受體及5-HT7 受體與抗憂鬱症藥物有關 （Hannon et al., 2008），常見機制包括抑制單胺氧化酶作用的Monoamine oxidase inhibitors （MAOIs）及抑制選擇性血清素回收的 Selective serotonin reuptake inhibitors（SSRIs），可維 持血清素比例的平衡。 很多健康問題都與大腦血清素的量有關，造成血清素降低的因素包括壓力、缺乏睡眠、營 養不良和缺乏鍛鍊等。當降低到需求量之下時（總量的2%），會出現注意力集中困難等問 題，此情況經常伴隨壓力和厭倦感，如更嚴重會引起抑鬱。造成憂鬱症的因素有很多，因 此預期透過香蕉皮萃取物提升血清素前驅物之含量，增加血清素的總量，提高其效用，與 抗憂鬱症藥物有同等的療效。 當情侶分手時，常常會伴隨著絕望及焦慮等情緒，嚴重的情況不排除會引起憂鬱症，而憂 鬱症是一種涉及身體、情緒和思想的疾病，分為輕度，中度及重度憂鬱症。它會影響患者 的飲食和睡眠、對自己的感覺以及看待事情的方式。症狀包括情緒焦躁、不安或易怒，感 到絕望或悲觀，失去興趣，精力減退，有死亡或是自殺的想法等。 類抗憂鬱藥物實驗會針對憂鬱症的認知、學習、記憶及情緒等症狀做實驗參考，故常見的 模擬憂鬱症動物實驗有情緒的焦慮和抑鬱行為（Bergner et al., 2010），及記憶學習檢測，在 小 鼠 實 驗 中 模 擬 抑 鬱 狀 況 有 強 迫 游 泳 （ Forced swimming test, FST ） 和 尾 部 懸 吊 （ Tail

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suspension test, TST），這兩種方法都是利用不動性（Immobility）作為“行為絕望”的衡量措 施；模擬焦慮則是高架十字迷宮（Elevated plus maze test, EPM）和明暗探索（Light-dark activity box test, LDA），評估在不同新環境下的探索行為，小鼠傾向於避開令其反感的區域 (迷宮兩側開放的臂及明亮區)。並且在Tee & Hassan（2011）和Samad（2017）的動物實驗中 發現給予香蕉皮萃取物的小鼠在強迫游泳、尾部懸吊等情緒實驗中有顯著地降低不動性的 時間，證明香蕉皮萃取物確實有抗焦慮及憂鬱的效用，特別是在行為絕望的部分與人類憂 鬱沮喪的狀況相似。 氧化逆境是造成焦慮及憂鬱情緒疾病的重要因子，因此香蕉皮富含抗氧化物也有極大的功 效，故在Samad（2017）實驗中檢測抗氧化酵素catalase（CAT）super oxide dismutase（SOD） 和glutathione（GSH）等，酵素活性在腦部有顯著上升的差異。再次證明香蕉皮萃取物有類 抗憂鬱症效用，因此，目前認為補充香蕉皮在舒緩壓力扮演著重要的角色，尤其是在焦慮 及憂鬱方面。 現今憂鬱症已是 WTO 所列新世紀三大疾病之一，抗憂鬱症藥物的使用日漸深廣，但服用過 後會伴隨著副作用，感到疲倦、頭痛、噁心、便秘、短暫焦慮和性慾下降。因此，至今在 於抗憂鬱症藥物的研究中科學家致力於發展低副作用的藥物。因此，天然食材為現今藥物 發展的重點（類抗憂鬱藥物），尋求低副作用且本身具價值的食物，其中香蕉為常見的材 料，香蕉的果肉、果皮及莖成為研究目標之一。 然而這方面研究目前作用傾向於增加生合成血清素的上游路徑色胺酸，提升血清素被合成 的機率，對於是否增加血清素的受體與血清素結合作用目前尚未清楚，且體內的酵素比例 基本上是固定的，如果增加某一酵素的數量，是否會打破體內的恆定，進而促使該酵素加 速被回收或降解，造成與預期相反的結果或是根本無效用，這是目前研究遇到的瓶頸。

主要引用文獻： Baskar, R., Shrisakthi, S., Sathyapriya, B., Shyampriya, R., Nithya, R., & Poongodi, P. 2011. Antioxidant potential of peel extracts of banana varieties (Musa sapientum). Food and Nutrition Sciences 2: 1128-1133.

Bergner, C.L., Smolinsky, A.N., Hart, P.C., Dufour, B.D., Egan, R.J., LaPorte, J.L., & Kalueff, A.V. 2010. Mouse models for studying depression-like states and antidepressant drugs. In Proetzel, G. & Wiles, M (Eds), Mouse Models for Drug Discovery: Methods and Protocols (chap. 16, pp. 267-282). Humana Press.

Hannon, J. & Hoyer, D. 2008. Molecular biology of 5-HT receptors. Behavioural Brain Research 195: 198-213.

Samad, N., Muneer, A., Ullah, N., Zaman, A., Ayaz, M.M., & Ahmad, I. 2017. Banana fruit pulp and peel involved in antianxiety and antidepressant effects while invigorate memory performance in male mice: possible role of potential antioxidants. Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences 30: 989-995.

Tee, T.P. & Hassan, H. 2011. Antidepressant-Like Activity of Banana Peel Extract in Mice. American Medical Journal 2: 59-64.

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由生藥之藥效找出替代之草藥 Discover the Alternative Herbal Medicines from the Efficacy of Crude Drugs 許巧帆 國立中山大學生物科學系 Chiao-Fan Hsu Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關鍵字：colla corii asini、hematopoiesis、anemia、Guilu Erxian Gao、proliferation



科學中藥的藥效與水煎藥比起來約稀釋了 5～10 倍，所以傳統水煎藥的藥效在短時間內較 易呈現。



阿膠對於紅血球及白血球的生成有顯著的療效。



龜板對於神經分化、軟骨及硬骨分化有顯著的療效。



骨碎補、牛膝、續斷可替代龜板之療效，甚至在軟骨求生成部分，其效果優於龜板。



未來希望能找尋更多替代中藥材，減少大量捕殺或不人道養殖的活體動物之需求，達到醫

療與保育之平衡。 Chinese traditional medicine compares of modern medical journal is more rely on experience. Now, the scientists will do more experiment to prove its efficacy. Colla corii asini（E’jiao） and Guilu Erxian Gao are crude drugs that taken from animals, the Colla corii asini can increases of white blood cell （WBC）and red blood cell（RBC）, and the Guilu Erxian Gao can promote the nerve, bone and cartilage formation, but to make the crude drugs, need to capture more and more or artificial breeding in a inhuman way. In this topic I will prove that there are many other Chinese medicines that can alternative the crude drugs that taken from conservation animals, so we can use the alternative ways to protect more conservation animals and get the efficacy in the same time.

在中醫為中國自千年流傳下來的傳統醫學，中藥材通常被認為是仰賴著經驗運用，比起針 對單一症狀或疾病下藥的西醫，中醫普遍被認為更像是全盤調理、調養身體，過去對於中 藥材的療效較缺乏科學依據，現在則逐漸經由實驗來驗證其療效，並且希望能夠找到類似

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藥效之藥材，用以取代保育類動物所製成的藥材，以達到醫療與保育之平衡。 傳統的中藥大多是以水藥方式服用，水藥為中藥材加水煎煮後直接服用，不額外添加其餘 成分；而我們於中醫診所看診後所服用的藥粉為科學中藥，科學中藥是由水煎藥將水蒸乾 後，再添加固定比例之乳糖、結晶性纖維、纖維素、澱粉等製成，比起水煎藥的藥劑濃 度，科學中藥大約被稀釋了5～10倍，自然而然水煎藥的療效在短時間內會比科學中藥來的 顯著。 生藥之廣義定義為取自植物、動物、礦物之原狀、分泌物或細胞內含物，以生品的原狀經 過乾燥或煎煮等簡單加工，即供於疾病治療，這就稱為生藥。 本次討論的議題所提到的龜鹿二仙膠及阿膠皆為生藥，此兩種膠類的製程原料接取自於動 物，龜鹿二仙膠之原料為保育類之龜板（Testudinis Plastrum；T.P.）及鹿角（Cornu Cervi； C.C.），而後再加入枸杞和人參共同熬膏而成；阿膠則使用驢皮，經長時間的煎煮濃縮製 成。在中醫領域中，兩者被認為具有造血、抗衰老、促進神經分化、促進血管分化、促進 骨骼分化等多種功能，且阿膠特別針對婦科疾病（如：經痛、月經週期不規律、流產等） 及慢性疾病（如：焦慮、失眠、血尿、血便等）有進一步的療效。為了製成以上的藥物， 必須透過有目的性的繁殖，抑或是從自然生態中大量誘捕、獵殺這些活體動物，才能達到 足夠的產量銷售，但這些行為皆已對龜、鹿、驢的生存造成極大威脅，即便是以人工養殖 的方式，其中也都隱含著不人道的手段，例如長期鞭打驢子使其皮下出血，進而達到驢皮 增厚的目的。所以本議題探討的最終目的是希望大家了解，並非一定要這些取自保育類活 體動物所製成的中藥才具有療效，其實有很多其他可替代的中藥材與龜鹿二仙膠及阿膠具 有相同療效可選擇使用，希望能藉此將對於物種、環境的傷害減少。 在Wu（2007）的研究中，作者的目的為了解阿膠的造血功能及機制，於是先注射5fluorouracil（5-FU）至小鼠個體，使其出現貧血症狀，而阿膠的成分中因含有大量的氨基 酸，所以此研究用超高速離心法，將阿膠分成氨基酸含量不同的A（5000Da）、B （8000Da）兩組，接著將實驗用的小鼠隨機分為六組（N：單純注射生理食鹽水未注射5－ FU，C：注射5-FU及生理食鹽水，AL：注射5-FU及1g/kgA，AH：注射5-FU及2g/kg的A，BL： 注射5-FU及0.8g/kgB，BH：注射5-FU及1.6g/kg的B），再以洗胃的方式給予藥物，最後觀察 紅血球、白血球等。注射5-FU後，小鼠的紅血球數目及白血球數目在第五天時會降至最低 點，而後會漸漸上升，但無法回升到如初始狀態，白血球約回升至約原本的50%，紅血球回 升至約原本的80%。注射A組阿膠的白血球其AL及AH分別上升至原本的78%及84%，紅血球 的AL及AH則上升至原始的89%及97%；注射B組阿膠的白血球其BL及BH分別上升至原本的 73%及80%，紅血球則上升至原本的85%與93%，所以阿膠的使用對紅血球及白血球的生成而 言，具有顯著的效果。

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Chiu（2007）的研究探討龜鹿二仙膠對於成體組織細胞增生與分化的影響，從中找出龜板在 龜鹿二仙膠中所扮演的功能角色，最終尋找到能夠取代龜鹿二仙膠中龜板的替代藥材。作 者將實驗分成造血系統與非造血系統兩個部分，在造血系統部分，作者以群落形成分析實 驗探討龜鹿二仙膠對髓系或紅血球系母細胞的影響；在非造血系統部分，則是分別以頭皮 間質幹母細胞（SCPs）、類內皮細胞（Endothelian-like cells;EC-like cells）及間充質幹細胞 （Mesenchymal Stem Cells，MSCs）來評估對神經生成、血管生成及軟骨、硬骨分化的影 響。作者用龜鹿二仙膠對其單方成分龜板、鹿角、人蔘及枸杞對管狀物生成分析試驗( TubeForming Assay)，結果顯示龜鹿二仙膠能夠促進管狀物群落生成的單方成分為人蔘並非龜 板。作者再以骨碎補、續斷、牛膝三個中藥材進行龜板取代實驗，以頭皮間質幹母細胞經 神經誘導分化培養液培養2天後加入龜鹿二仙膠，結果顯示加入龜鹿二仙膠的細胞形態會較 未加入的長；以間質幹細胞培養在硬骨分化誘導培養液，分別加入骨碎補、牛膝與續斷培 養十五天，個別與龜板單獨使用之療效和龜鹿二仙膠之療效做比較，發現骨碎補有最高的 骨礦化效力，與龜鹿二仙膠之效力相當；將脂肪間質幹細胞加入軟骨分化誘導培養液進行 分化，在三小時後作者即觀察到骨碎補及續斷會促進軟骨球生成，且效果比龜板及龜鹿二 仙膠更有效率兩倍以上。 由Wu（2007）及Chiu（2007）的研究結果，可發現阿膠對於紅血球及白血球的生成有 顯著的效果，而龜鹿二仙膠對於血管分化的療效是來自於人蔘，但此膠能夠促進造血細胞 的生成、促使神經細胞的成熟分化且同時維持神經膠細胞表現及加速骨母細胞的分化。即 便研究證實了阿膠及龜鹿二仙膠的療效，但Chiu（2007）近一步研究替代中藥的結果，顯示 骨碎補、續斷、牛膝分別在不同的項目中皆有能夠取代龜板及龜鹿二仙膠的部分，甚至在 促進軟骨球生成的部分，骨碎補及續斷的效果比龜鹿二仙膠更佳，所以我覺得未來應該更 加致力於找尋可替代的中藥材，減少對於阿膠及龜鹿二仙膠等保育性動物之生藥的需求， 如此一來便能夠降低龜板、鹿角及驢皮與其他保育類動物的需求，達到醫療與保育平衡的 目的。 主要引用文獻： Chiu, C.C. 2007. To investigate the influence of Guilu Erxian Gao on the proliferation and differentiation of human tissue stem cells. Master's Thesis of Graduate Institute of Cell and Molecular Biology, Taipei: Taipei Medical University, 76 pp.

Wu, H.Z., Yang F., Cui, S.Y., Qin, Y.F., Liu, J.W., & Zhang Y.X. 2007. Hematopoietic effect of fractions from the enzyme digested colla corii asini on mice with 5-fluorouracil induced anemia. The American Journal of Chinese Medicine 35: 853-866.

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葛根素如何抑制子宮內膜異位基質細胞的增生 How Does Puerarin Suppress Proliferation of Endometriotic Stromal Cells? 李雅惠 國立中山大學生物科學系 Ya-Hui Li Department of biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關鍵字：Endometriosis（子宮內膜異位症）、Puerarin（葛根素）、MAPK pathway （phosphotidylinositol-3 kinase and mitogenactivated protein kinase, 磷脂酰肌醇-3激酶 和促分裂原活化蛋白激酶途徑）、Estradiol Receptor（雌激素受器）、ERK1/2 （extracellular signal-regulated kinase1/2, 細胞外信號調節激酶1/2）



子宮內膜異位症為雌激素依賴性疾病，17ß-雌二醇（E2）在子宮內膜異位症的發展和生 成扮演著重要的角色

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雌激素的非基因組的影響可能是由於膜上信號通路的激活，像是蛋白激酶A、磷脂酰肌 醇-3激酶和絲裂原活化蛋白激酶等



葛根素為一植物性激素，具有和雌激素類似的化學結構，其或許可以和雌激素競爭與雌 激素受器結合，並抑制非基因組路徑的作用

Endometriosis is an estrogen-dependent disease, and estrogen will bind with estrogen receptor （ER）and ultimately regulation of gene expression. Some paper proved that 17ß-estradiol（E2） plays a critical role in the development and progression of endometriosis, in which it acts as an important regulator of cell proliferation, survival and differentiation. However, Non-genomic effects of estrogen may be due to activation of membrane-associated signaling pathways, including protein kinase A , phosphotidylinositol-3 kinase and mitogenactivated protein kinase （ MAPK ） signaling pathways. Puerarin is a phytoestrogen with a weak estrogenic action. It can binds to estrogen receptors, thereby competing with E2 and producing an anti-estrogenic effect. In addition, it may be possible to further influence non-genetic effects.

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中藥裡的配方是東方醫學文化中累積了數千年的結晶，其和西藥最大的差別就在於西藥大 多屬化學提純物，他的作用原理通常是依賴某一化學單元來處理單一的生化問題。但中醫 相反，中草藥含有各種不同的化學成分，它們的藥理反應可由其中一個化學成分產生，或 是由各種不同化學成分產生複雜的相互作用而形成，並追求一個平衡點，而中草藥在醫學 上最大的優勢是，它從各種植物中採摘得來，其有機本質與人體的生化原理相容，使人體 產生毒副作用的機會較低，因此，中草藥的研究已成為近年來逐漸普及的於研究的方向。 在人類女性中約有10～20％的女性具有子宮內膜異位症（Endometriosis），主要的病狀就是 子宮內膜的基質細胞（Endometriotic stromal cells,ESCs）在子宮外像是卵巢、膀胱、腹部等 部位增生，目前臨床常見的巧克力囊腫、子宮肌腺症等都是子宮內膜異位症的一種，其會 造成女性的腹部感覺到劇烈疼痛，嚴重者還會有不孕的情況產生，其嚴重地影響了婚後女 性的生活品質，此外根據一些paper也顯示擁有子宮內膜異位症的病患其轉變惡性子宮內膜 癌和卵巢癌的機會也會增加。 子宮內膜異位病變是因多個細胞相互作用產生。在月經期時逆行時內膜上皮和基質子宮內 膜細胞隨著紅血球等來到腹腔，子宮內膜細胞會開始附著於下層間皮細胞成為異位病變位 點，而後趨化因子驅使免疫球細胞聚集，激素也開始影響子宮內膜異位細胞。而紅血球使 鐵濃度增加，進而產生活性氧和氧化環境。隨後便開始了發炎反應，激素和氧化環境導致 信號傳遞激酶路徑被刺激促進子宮內膜異位的病變開始增長。 子 宮 內 膜 異 位 症 為 雌 激 素 依 賴 性 （ Estrogen-dependent ） 的 疾 病 ， 17ß- 雌 二 醇 （ 17ßestradiol ,E2）由子宮內膜細胞和卵巢分泌，為女性體內中含量最高的雌激素，17ß-雌二醇會 被雌激素的受體（Estrogen receptor,ER）所接收，而後進行轉錄過程的調控，涉及核易位， 與特定雌激素反應元件（ERE）的結合並調控基因表達，最終造成細胞的增生。而臨床和實 驗數據已經清楚地證實，17ß-雌二醇在子宮內膜異位病理過程中介導了ESCs的粘附，侵襲和 血管的生成。 目前沒有完全治癒的子宮內膜異位症方法，主要都是以延緩症狀的方式治療，像是手術及 服用抑制雌激素的賀爾蒙GnRH（停經作用）、aromatase（將雄激體內素轉換成雌激素）、 黃體素、雄性素等來抑制子宮內膜異位症，但手術的話復發率高，口服荷爾蒙的話隨之而 來的就是產生無經期、熱潮紅、不孕等副作用，此外目前較具有治療效益的GnRH價格昂貴， 若是長期服用更會造成骨質疏鬆。 葛根素（Puerarin）是中藥葛根裡面所含的重要化合物，在中藥裡面具有活血化瘀的功效， 而在中藥的角度來看，子宮內膜異位症主要的病因就是血瘀，因此或許可以做為治療子宮 內膜異位症的新藥物，此外化學成分主要為異黃酮化合物，是和雌激素結構相似的植物激 素，其可以和雌激素受體（ER）結合，與17ß-雌二醇競爭並產生抗雌激素作用，以抑制子宮

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內膜異位症的發展。文獻[1,3]中進行將ESCs分別培養在有含雌激素和雌激素加葛根素的培養 液中並觀察其細胞增生的情況，此外，利用計算雌激素的體分別和17ß-雌二醇及葛根素結合 的數量發現在兩者激素都存在時會有32％的雌激素受器和葛根素結合，因此上述的結果些 表明葛根素會和17ß-雌二醇產生競爭作用，並藉此抑制ESCs的增生。 許多研究已經表明，類固醇激素（特別是17ß-雌二醇）不需要進行轉錄（Transcription）和 轉譯（Translation）機制激活的介導卻能夠引起快速的細胞反應，這表明雌激素不需要先進 行基因轉錄或蛋白質合成，因此雌激素的非基因組效應可能是由膜上信號路徑所激活，像 是 蛋 白 激 酶 A （ Protein Kinase A ） ， 磷 脂 酰 肌 醇 -3 激 酶 和 促 分 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶 （phosphotidylinositol-3 kinase and mitogenactivated protein kinase,MAPK）等，最後使細胞快 速增生。 除了典型的雌激素基因組影響之外，還有幾種通過雌激素與細胞表面膜受體結合的非基因 組作用也有被研究並發表，像是根據文獻[2]顯示磷脂酰肌醇-3激酶和促分裂原活化蛋白激酶 途徑（MAPK Pathway）在子宮內膜異位症中許多化學因子會在細胞膜上的受器接收，這些 膜受體刺激一系列MAP3K信號分子將該信號傳遞至次級MAP2K激酶，接著是MAPK激酶被活 化。 而ERK1/2路徑便會隨MARK Pathway的傳遞由Raf上游激活激酶（Raf-1，B-Raf和A-Raf）， 而 後 這 些 激 酶 信 號 通 過 MEK1/2 激 活 細 胞 外 信 號 調 節 激 酶 （ extracellular signal-regulated kinase,ERK）並啟動核易位，而後激活許多基因轉錄因子進行調節的作用。而根據其他研究 顯示，子宮內膜異位的組織中ERK激活增加可能代表在子宮內膜異位症發病機制中起作用。 子宮內膜異位症患者的子宮內膜間質細胞中ERK的磷酸化頻率與無子宮內膜異位症的女性相 比磷酸化ERK頻率明顯升高。 此外，比較體外上皮細胞和子宮內膜基質細胞，子宮內內膜基 質細胞中ERK的磷酸化也顯著增加。 根據其他研究結果已證實細胞週期蛋白D1（Cyclin D1）在細胞分化以及增生的G1時期中進入 S期的條控蛋白、環氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）是前列腺素E2（PGE2）生物合成 中的關鍵酶，被認為和子宮內膜異位症及其症狀的發生有關。 由cyp19基因編碼的芳香化酶 P450（P450arom）為雌激素生物合成的關鍵酶，會被PGE2刺激。 導致局部組織產生雌激素， 誘導PGE2形成正反饋循環，其為子宮內膜異位症發病的重要因素之一，而上述3種基因分別 在文獻[1.3]中的實驗證實若是ESK1/2被抑制，其表現量皆會減少，故Cyclin D1、COX-2、 cyp19為ESK1/2所調控。而文獻[1]中的實驗證實了葛根素不僅僅只有藉由和雌激素競爭與雌 激素受器結合的路徑，其作用和17ß-雌二醇相反，17ß-雌二醇具有增加ERK1/2磷酸化的效用， 但當加入葛根素過後，可以發現ESK1/2的磷酸化效果明顯下降，而利用檢測下游基因的表現 量也出現了相同的結果，若是施用葛根素後Cyclin D1、COX-2、cyp19的基因表現量會明顯下 降。 綜合上述的內容，證實在子宮內膜異位症中葛根素具有的抗雌激素作用，能與17ß-雌二醇競

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爭與雌激素受體結合的機會，競爭能力約是17ß-雌二醇的1/3，相對結合親和力為32.2％。 因此，葛根素拮抗17ß-雌二醇的作用，從而抑制了異位內膜的生長。此外，葛根素亦可通過 非典型的雌激素膜受體途徑抑制由17ß-雌二醇激活的細胞外信號調節激酶（ERK）的信號途 徑，下調Cyclin D1、COX-2、cyp19的表現來減少E2的分泌。而葛根中含有的葛根素，在《本 草綱目》中記載：葛根，性涼、氣平、味甘，具清熱、降火、排毒諸功效。現代醫學研究 表明：葛根中的異黃酮類化合物降低了血液中的膽固醇和甘油三酯、血黏度，從而調節三 高，因此對於高血壓、高血脂、高血糖和心腦血管疾病有一定療效。其營養之豐富被各國 專家譽為“千年人蔘”，也稱為“長壽粉”。再經過一些動物實驗也證實葛根素確實能明顯抑制 子宮內膜異位症大鼠病變位點的生長，且治療所需的葛根素劑量並不會刺激正常子宮內膜 的增長，也不會像GnRH一樣導致骨質疏鬆，其和目前常用來治療子宮內膜異位症的荷爾蒙 相比確實具有成本低，副作用少且方便相較容易取得等優點。 主要引用文獻： Cheng, W., Chen, L., Yang, S., Han, J., Zhai, D., Ni, J., Yu, C., & Cai, Z. 2012. Puerarin suppresses proliferation of endometriotic stromal cells partly via the MAPK signaling pathway induced by 17ß-estradiol-BSA. PLOS ONE 7: e45529.

McKinnon, B.D., Kocbek, V., Nirgianakis, K., Bersinger, N.A., & Mueller, M.D. 2016. Kinase signalling pathways in endometriosis: potential targets for non-hormonal therapeutics. Human Reproduction Update 22: 382-403.

Ji, M., Liu, Y., Yang, S., Zhai, D., Zhang, D., Bai, L., Wang, Z., Yu, J., Yu, C., & Cai, Z. 2013. Puerarin suppresses proliferation of endometriotic stromal cells in part via differential recruitment of nuclear receptor coregulators to estrogen receptor-α. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 138: 421-426.

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使用功能性磁振造影（fMRI）識別憂鬱症的可行性 Identifying Major Depression Using Functional Magnetic Resonance Imaging （fMRI） 蔡佾儒 國立中山大學生物科學系 Yi-Ru Tsai Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關鍵字：depression（憂鬱症）、functional MRI（功能性磁振造影）、functional connectivity（功能連結性）、resting state（休息狀態）

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休 息狀 態 憂 鬱 症有 多 個 網 絡 出現 異 常 ， 如認 知 控 制 網 絡 （cognitive control network, CCN）、 預 設 模 式 網 絡 （default mode network, DMN）、 情 感 網 絡 （affective network , AN） 。

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這三個網絡都對背向聯繫（dorsal nexus）有連結，表明可能成為治療的目標。

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全腦功能性磁共振（fMRI）用於鑑別憂鬱症可行性。

Recent resting-state functional connectivity magnetic resonance imaging studies have shown significant group differences in several regions and networks between patients with major depressive disorder and healthy controls. The objective of the present study was to investigate the whole-brain resting-state functional connectivity patterns of depressed patients, which can be used to test the feasibility of identifying major depressive individuals from healthy controls. Multivariate pattern analysis was employed to classify 24 depressed patients from 29 demographically matched healthy volunteers. The experimental results demonstrate that 94.3% (P＜0.0001) of subjects were correctly classified by leave-one-out cross-validation, including 100% identification of all patients. The majority of the most discriminating functional connections were located within or across the default mode network, affective network, visual cortical areas and cerebellum, thereby indicating that the diseaserelated resting-state network alterations may give rise to a portion of the complex of emotional and cognitive disturbances in major depression.

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在當今時代變化快速，高壓的生活環境下，憂鬱症是常發現的文明病，發生的原因並不是 完全由單一因素所造成，有可能是長期壓力、家族遺傳、社交能力障礙、荷爾蒙變化，導 致持續性的悲傷、內疚、無價值感和罪惡感等負面情緒。長久以來，精神科醫生總是認為 許多精神疾病沒有明顯的腦部損傷，而導向造成的原因是心理問題。不過隨著神經造影的 研究大量的出現，可以從精神病患的大腦中觀察到異常的功能變化，讓科學家意識到生理 異常造成心理問題的可能性，找到憂鬱症的生物基礎和大腦功能異常的原因，提供客觀的 診斷依據或許能提供未來治療的方向。 然而過去神經科學家一直認為，當人們在休息時，大腦中的神經線路處於關閉的狀態，但 其實不然，大腦隨時都處在一個備戰的狀態。就好像當你坐在操場旁邊休息，只是坐在那 發呆，突然有一顆球飛到面前，做出了伸手接球的動作，在你看到球前和看到球後，大腦 的各個區域所處在什麼樣的狀態？以前認為休息時，腦內的活性只是一些無意義的雜訊， 和電視台收播後電視機螢光幕上的雪花信號類似，然後當球飛到你面前時，大腦立刻專注 於接球這個有意識的動作。但當神經造影技術的出現卻改變了此一觀點，當你休息時，大 腦還是存在著被背景活動，這種稱為「預設模式」（default mode）的腦活性，可能對有意 識的行為或動作極為重要，如果此區域的發生錯亂可能會導致精神疾病。 Greicius的團隊是第一個描述重度憂鬱症的預設模式網絡功能連結出現異常的研究，研究中 發現憂鬱症患者在休息狀態下亞扣帶迴（subgenual cingulate）和丘腦（thalamic）的功能連 結和預設模式網絡有顯著的增加。這些發現提供了交叉形式確認了先前在正電子發射斷層 掃描（positron emission tomography, PET）研究表明在重度憂鬱症中丘腦和扣帶回活動的增 加。 然而，在大多數憂鬱症功能影像學的研究都是以任務活動為導向型，以前的研究主要都是 側重於一個特定的興趣區域做研究，最近則側重於特定的網絡內的區域。 Sheline的研究中，為了更清楚地了解重度憂鬱症的大腦內在聯繫，所以使用功能性磁共振 （functional MRI）成像調查憂鬱症在休息狀態下大腦功能連結的改變，以確定憂鬱症相關的 定位和特異性連接差異。其團隊審查了三個不同的網絡：認知控制網絡（cognitive control network, CCN） ，預 設模 式網 絡 （ default mode network , DMN ），情感 網絡 （affective network, AN ） 。 發 現 這 三 個 網 絡 都 對 雙 側 背 內 側 前 額 葉 皮 質 （ bilateral dorsal medial prefrontal cortex, DMPFC）增加了連結性，此區域作者稱之為背向聯繫（dorsal nexus），這 些網絡透過背向聯繫連結提供了潛在的機制來解釋憂鬱症的症狀如何出現在不同的網絡中、 舉凡認知能力的下降、反思、過度的自我關注、提高警惕、情緒和自主性的失調，這些都 可能同時發生或協同出現。作者表明確定了背部聯繫在憂鬱症狀中的關鍵角色，實際上是 將“熱線”的網絡連接在一起，並表明如果減少了背側連繫連接性的增加，可能是潛在的治療 目標。

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這兩篇研究都利用了功能性磁共振來比較憂鬱症患者和健康的人大腦功能連結的差異性， 找到憂鬱症大腦功能異常的區域，表明了憂鬱症並不是單一網絡功能異常所造成的，可能 有好幾個網絡間異常連結，彼此之間可能有互相影響的機制，如增加休息狀態預設模式網 絡和背部連繫的連結性，隨著自我關注的改變可能會影響認知控制網絡的任務的表現。相 同地，情感網絡中的扣帶迴和杏仁核，下丘腦，腦幹都有連結，這些都和憂鬱狀態下食慾， 性慾，睡眠和警惕失調有關，如果增加了情感網絡和背部連繫的連結性，這些症狀也可能 增加其他預設模式網絡的區域和認知控制網絡的連結。 根據先前有許多對憂鬱症大腦功能異常的研究，那能否藉由功能性磁共振偵測全腦在休息 狀態下的功能連結變化，分辨出憂鬱症和健康的人，最近的休息狀態功能性磁共振成像研 究已經顯示出顯著的群體差異在重度憂鬱症患者與健康對照者之間的幾個區域和網絡。在 Zeng的研究中，調查憂鬱症患者的全腦休息狀態功能連結模式，是否可用來檢測從憂鬱症 患者和健康的人的混合群體中鑑別出憂鬱症患者的可行性，研究採用多元模式分析 （multivariate pattern analysis）將29名健康志願者和24名憂鬱症患者進行分類，實驗結果表 明，94.3％的受試者通過一次性交叉驗證被正確分類，包括所有憂鬱患者100％識別。大部 分最有鑑別力的功能連結位於或跨過默認模式網絡，情感網絡，視覺皮層區域，小腦，從 而表明憂鬱相關的休息狀態網絡改變可能會產生一部分複雜的情緒和認知障礙，全腦休息 狀態功能連結性磁共振成像可能提供潛在有效的生物標誌為憂鬱症的臨床診斷。 主要引用文獻： Greicius, M.D., Flores, B.H., Menon, V., Glover, G.H., Solvason, H.B., Kenna, .H., Reiss, A.L., & Scatzberg, A.F. 2007. Resting-state functional connectivity in major depression: abnormally increased contributions from subgenual cingulate cortex and thalamus. Biological Psychiatry 62: 429-437.

Sheline, Y.I., Price, J.L., Yan, Z.Z., & Mintun, M.A. 2010. Resting-state functional MRI in depression unmasks increased connectivity between networks via the dorsal nexus. Proceedings of the National Academy of Sciences 107: 11020-11025.

Zeng, L.L., Shen, H., Liu, L., Wang, L., Li, B., Fang, P., & Hu, D. 2012. Identifying major depression using wholebrain functional connectivity: a multivariate pattern analysis. Brain 135: 1498-1507.

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睡眠對大腦代謝清除的影響 Sleep Drives Metabolite Clearance from the Adult Brain 傅婷 國立中山大學生物科學系 Ting Fu Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關鍵字：sleep（睡眠）、CSF（Cerebrospinal fluid，腦脊髓液）、astrocytes（星狀膠 細胞）、glymphatic system（膠淋巴系統）、neurodegenerative disease（神經退化疾 病）

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對所有動物而言，睡眠的重要性在於提供清除沉澱物、平衡新陳代謝及移除神經有毒物 質的功能。

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在睡眠期間，腦脊髓液經由星狀細胞的「水通道蛋白– 4」大量流入大腦，這些液體在腦 中清除廢物的完整通道稱為「膠淋巴系統」。

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膠淋巴系統因腦中有毒蛋白質無法清除而堆積所導致的神經退化疾病有關。

The conservation of sleep across all animal species suggests that sleep serves a vital function. The report is about sleep has a critical function in ensuring metabolic homeostasis. The study shows that natural sleep or anesthesia is a striking increase in convective exchange of cerebrospinal fluid with interstitial fluid. Cerebrospinal fluid flows pass the aquaporin-4(AQP4) water channels of astrocytes, which is call “glymphatic system”. Because the restorative function of sleep enhanced the glymphatic system removal neurotoxic waste products that accumulate in the awake central nervous system, it can use to neurodegenerative disease.

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為什麼我們的身體會有睡眠這種奇怪的機制？為什麼我們要浪費近三分之一的人生時間來 睡覺，而不是用來從事其他有益或者好玩的事情？經由研究發現，大腦擁有一套獨特的廢 物清除系統，它能清除有毒蛋白質等生化廢物，並且在我們睡眠時最為活躍。清除腦中有 毒物質的需求，可以解釋我們為何需要花約1/3的時間睡覺。 在周圍組織中，有淋巴系統（lymphatic system）輸送到肝臟代謝清除，而大腦卻缺少此淋 巴系統。透過注射螢光追蹤劑（fluorescent tracers）的活體老鼠，觀察其大腦中腦脊髓液 （CSF ，cerebrospinal fluid）承載廢物流動的情形。利用這趟旅程的起點，始於注入分子的 蜘蛛膜下腔（subarachnoid space），一個位於包覆大腦和脊髓的膜之間的空腔，科學家觀 察到腦脊髓液帶著這些分子快速流過一些特化的管道，這些管道由腦動脈周遭的星狀細胞 （astroglial cells）末端的「水通道蛋白–4」（aquaporin-4）所形成，使得腦脊髓液可以沿著 大腦的血流流動，回收和清除在大腦中的廢物。此外，神經膠細胞亦調節管道的活動，協 助腦脊髓液流過這些管道。 順著動脈旁的管道，含有追蹤劑的腦脊髓液流經大腦組織。而在組織的另外一端，腦脊髓 液在腦靜脈周遭有同樣的管道可以流過。順著靜脈，腦脊髓液可以流回蜘蛛膜下腔或進入 血流，讓排泄物得以從身體的淋巴系統排出，這種在大腦中清除的機制稱為「膠淋巴系統 （glymphatic system）」。 當意識到膠淋巴系統的重要功能後，我們會想到神經退化疾病患者腦中常見的有毒蛋白質， 包括β-類澱粉蛋白（Aβ，β-amyloid），α突觸核蛋白（α-synuclein），是因為膠淋巴系統無 法順利運作，而造成蛋白質在腦中異常堆積。此外，在神經退化疾病中，科學家發現，許 多病患在出現明顯症狀之前，很早就先出現睡眠障礙問題。流行病學研究亦顯示，當睡眠 受到剝奪時，會出現神經與精神疾病中的一些典型症狀：注意力不集中、記憶衰退、疲倦、 易怒以及情緒起伏，甚至會導致精神錯亂和幻覺，並引發癲癇或死亡。在這些知識背景下， 我們推測如果膠淋巴系統在睡眠時清除β-類澱粉蛋白的速度比清醒時快，那麼神經退化疾病 患者的睡眠障礙就會讓這些疾病變得更嚴重。 為了證實這個假設，研究者訓練小鼠可以在顯微鏡下安靜不動，以便透過雙光子顯微鏡 （two-photon imaging）來捕捉腦脊髓液中追蹤劑產生的影像，讓我們可以比較清醒或睡眠 狀態追蹤劑在膠淋巴系統中的移動情形，藉由這種非侵入性也不會產生痛覺的造影方式， 小鼠可以安靜地完成實驗，而且還會在過程中睡著。也因此可以在同一隻小鼠身上比較清 醒與睡眠時，腦中特定區域的腦脊髓液的流動方式。實驗者利用即時離子導入四甲基胺 （TMA，tetramethyl-ammonium）進入清醒組和睡眠組實驗鼠的大腦曲折間質空間裡。在睡 眠組（12 to 2 p.m.）老鼠的大腦皮質測得TMA在間質空間的數值平均是23.4±1.9%；清醒組 （8 to 10 p.m.）老鼠大腦皮質測得TMA在間質空間的數值平均是14.1±1.8%；藉由分析TMA在 皮質獲得的腦電圖（ECoG，electrocorticography）發現，睡眠組老鼠的慢波活動量高於清醒

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組老鼠的活動量，而且同時具有高頻率的低能活動量。此外，根據先前研究顯示大約有65% 的外生性傳遞物Aβ由膠淋巴系統清除，為了驗證Aβ是否大部分在睡眠時間被清除，實驗者 將放射性標記125I-Aβ1-40注射到清醒組、睡眠組及施打氯胺酮/甲苯噻嗪（ketamine/xylazine） 的麻醉組中，經過10-240分鐘後，測試125I-Aβ的保留量。實驗結果發現， Aβ的清除量在清醒 組中最低，而Aβ的清除量在睡眠組和麻醉組中並沒有不同。由此可知，膠淋巴液在小鼠清 醒時大量減少，在進入睡眠或麻醉狀態後，腦脊髓液就會大量湧入。 在另一項研究發現關於腦脊髓液流動速率的調控機制。有一種稱為去甲腎上腺素 (norepinephrine)的神經傳遞物可以調節神經元間隙的大小，進而影響膠淋巴液的流動速率。 當小鼠清醒時，正腎上腺素的濃度會上升，睡眠時則下降，這個現象表示，睡眠時去甲腎 上腺素的短暫濃度下降會導致腦中的神經元間隙（膠淋巴液由此流入靜脈周圍的血管周隙） 增大60%，也就是膠淋巴液的流動速率在睡眠時增加，使膠淋巴液容易穿過腦組織。 腦中的有毒物質若沒有適當的被膠淋巴系統清除，就容易堆積造成神經退化疾病。其中， 在阿茲海默症（AD，Alzheimer's disease ）患者腦中的β-類澱粉蛋白會大量聚集並在神經元 間形成β-類澱粉斑，而因此致病。其他與神經退化疾病有關的蛋白質，例如在帕金森氏症、 路易體疾病（Lewy body disease）和多系統萎縮症中發現的突觸核蛋白，也會在膠淋巴系統 無法順利運作時於腦中異常堆積。而睡眠是影響膠淋巴系統用作的很大因素，因此有睡眠 障礙或睡眠受到剝奪的人也容易患有神經退化疾病。 因為大腦的清潔攸關全身、心的健康和功能，因此，藉由了解這套排毒系統的運作原理， 在未來就有機會發展新的診斷技術和治療方法來對付多種神經退化疾病。 主要引用文獻： Iliff, J. J., Wang, M., Zeppenfeld, D. M., Venkataraman, A., Plog, B. A., Liao, Y., Deane, R., & Nedergaard, M. 2013. Cerebral arterial pulsation drives paravascular CSF–interstitial fluid exchange in the murine brain. Journal of Neuroscience 33: 18190-18199. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1592-13.

Jessen, N.A., Munk, A.S.F., Lundgaard, I., & Nedergaard, M. 2015. The glymphatic system: a beginner’s guide. Neurochemical research 40: 2583-2599.

Lundgaard, I., Lu, M.L., Yang, E., Peng, W., Mestre, H., Hitomi, E., Deane, R., & Nedergaard, M. 2017.

Glymphatic clearance controls state-dependent changes in brain lactate concentration. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 37: 2112-2124.

Nedergaard, M. 2013. Garbage Truck of the Brain. Science; 340(6140):1529DOI: 10.1126/science.1240514 Xie, L., Kang, H., Xu, Q., Chen, M.J., Liao, Y., Thiyagarajan, M., O’Donnell, J., Christensen, D.J., Nicholson, C., Iliff, J.J., Takano, T., Deane, R., & Nedergaard, M. 2014.Sleep drives metabolite clearance from the adult brain. Science 342: 373-377.

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多巴胺在古柯鹼上癮中的作用 Roles of Dopamine in Cocaine Addiction 林容安 國立中山大學生物科學系 Jung-An Lin Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關鍵字：dopamine （多巴胺）、cocaine （古柯鹼）、addiction （上癮）、reward system （獎勵系統）、drug-seeking （藥物尋求）

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多巴胺是大腦裡的神經傳遞物質，被認為是藥物成癮過程中重要的元素之一。

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除了許多成癮性藥物都有觀察到的伏隔核殼多巴胺濃度變化，古柯鹼還會影響其它區域 的變化。

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不同區域的多巴胺濃度變化在上癮的過程中扮演著不同的角色。

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由於原本假說不合理的部分被一一證實，科學家對於古柯鹼影響多巴胺濃度變化的機制 提出了新的假說

Dopamine (DA) is a neurotransmitter in the brain with reward property, regulates the pleasure one received and experience, involving in incentive-learning memory consolidation. In different brain region, DA has different effect. Changes of its action in nucleus accumbens shell (NAc shell) plays an important role in addiction process of many drugs was recognized long ago, including cocaine addiction. Cocaine had found blocking the dopamine reuptake transporter (DAT) which removes DA from synapse, therefore, greatly enhances DA’s efficacy. In this study, I report which brain region and what cause cocaine affect, as well as the hypothesis about the mechanism of cocaine blocking DAT.

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古柯鹼（cocaine）是目前世界上最古老也最危險的毒品之一，吸食後會產生短暫而強烈的 快感，緊接著則是感到強烈的沮喪、焦躁不安以及渴望更多。然而究竟在人體內是發生了 什麼事情導致它的這種上癮現象呢？ 多巴胺（dopamine, DA）的釋放會使人產生快樂的感覺，被認為是許多藥物成癮的一個很重 要元素。它是大腦中重要的神經傳遞物質，負責調節一個人的情緒，並作為激勵學習行為 （incentive learning）的獎勵參與記憶鞏固的過程。舉例來說，當我們吃了一個美味的食物， 我們的大腦會分泌出大量多巴胺，使我們感到愉悅，記住對這個食物的感覺（強化記憶）， 並產生對它的渴望（激勵學習）。一旦刺激與獎勵兩者的關聯形成，即使在缺乏適當的驅 動狀態，比如說飢餓，或者因為多巴胺系統被抑制而使獎勵貶值之後，它們在一段時間內 仍然可以維持有力的效果。許多的毒品也是藉由多巴胺的這種獎勵特性使人成癮。 多巴胺有著特定的作用，然而它並不是只調節大腦中單一區域的活動，而是會調節許多不 同腦核的活動。藉由研究各個終端區域對不同刺激所產生的不同反應，可以了解到這些差 異在藥物成癮機制裡的重要性。在2000年代初期的幾篇相關文獻中，證實味覺刺激會引起 大 腦 內 伏 隔 核 的 核 和 殼 （ nucleus accumbens, NAc, core and shell ） ， 以 及 前 額 葉 皮 質 （prefrontal cortex, PFC）區域的多巴胺釋放。其中伏隔核殼會受到陌生的美食味道所刺激導 致多巴胺釋放，但不被厭惡的味覺刺激所影響，或甚至會減少此區域中多巴胺的釋放。目 前對於此區域多巴胺釋放的推論是它可能有助於將食物的味道特性和此食物被攝入體內所 產生的後果進行聯繫。而和另外兩個區域不同，此區域的反應在經過對特定味覺的一次刺 激後，會減少甚至停止對重複刺激的反應，而且不會因為增加刺激的強度而逆轉，這個現 象即為習慣化（habituation）。 科學家除了發現伏隔核殼只對特定味覺刺激有所反應以外，也發現到成癮性的藥物一樣會 引起此區域的多巴胺釋放。他們認為，成癮性藥物的這個特性可能就是它造成強力的激勵 動機特性（incentive arousal）和激勵學習特性的基礎。也就是說，它會放大具有激勵特性的 刺激，增強之後所產生的動機、加強對這個刺激的渴望。 但和味覺刺激不同，藥物刺激誘導產生的伏隔核殼多巴胺釋放不會習慣化，因此同一刺激 下所產生的反應強度都會是一致的，釋放的多巴胺量並不會減少。所以反覆的攝入藥物會 過度強化制約刺激（conditioned stimulus）和藥物之間的關聯，使藥物可以長時間維持它的 激勵動機特性和激勵學習特性，並防止不再重複攝入藥物之後對藥物的渴望消失。而這些 可能就是造成藥物成癮者衝動性選擇和決策障礙等問題的原因。 而古柯鹼特別的是，除了影響伏隔核殼以外，它也會增加前額葉皮質、紋狀體（striatum） 等其他區域的多巴胺釋放。這些區域的變化在古柯鹼上癮的過程中也分別有著不同的作用。

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在長期攝入古柯鹼影響上述區域的變化之後，停止攝入古柯鹼，會發現到大腦獎勵系統 （reward system）的興奮程度會減少，使得停藥期間，大腦內多巴胺釋放到細胞外的數量 在短期內降低。而同一時間，紋狀體中的可作用的多巴胺受器D2（dopamine receptor D2, D2R）也會減少，影響大腦其它區域的神經活動。這些變化會讓尚未成癮的人對於攝食古柯 鹼後所獲得的多巴胺濃度增加更有感覺，讓他更容易上癮。而對於已經上癮的人來說，則 會增加他毒癮復發的可能。 古柯鹼的攝入其實也會影響到人體內的正腎上腺素以及血清素等其他物質的變化，但多巴 胺卻是主要參與古柯鹼戒斷後復發過程的物質。科學家研究發現從大腦內的腹側被蓋區 （ventral tegmental area, VTA）會將多巴胺神經投射到上述提到過的伏隔核、前額葉皮質和 紋 狀 體 ， 還 有 杏 仁 核 （ amygdala ） 、 海 馬 迴 （ hippocampus ） 、 腹 側 蒼 白 球 （ ventral pallidum）、眶額葉皮質（orbitofrontal cortex, OFC）、視丘（thalamus）。這些都位於影響 情緒、參與學習記憶活動的邊緣區域（limbic region）。而在其中一個或多個邊緣區域裡增 加多巴胺的釋放，都會促進恢復對於古柯鹼的渴望。這正是古柯鹼比起其他毒品更容易有 毒癮復發問題的原因。 由上述可以了解到，古柯鹼的攝入會引起大腦內許多區域的多巴胺釋放，並達到各自不同 的作用，使人出現上癮的症狀。而古柯鹼在早期研究中就發現它主要是透過與多巴胺回收 受器（dopamine reuptake transporter, DAT）作用，阻擋釋出的多巴胺傳輸回細胞內。 長期以來的觀點是古柯鹼作為單胺再攝取抑制劑去抑制多巴胺回收受器回收多巴胺，也就 是作為競爭者去競爭多巴胺在多巴胺回收受器上的結合位，以增加多巴胺的作用時間。然 而這不能解釋為什麼其它證實是多巴胺再攝取抑制劑的藥劑，如西布曲明（sibutramine）， 比古柯鹼的抑制效果更高，卻不能使人產生類似古柯鹼的精神興奮行為，甚至在高劑量時 會使人感到煩躁和厭惡。 為了確認古柯鹼是否真的是作為單胺再攝取抑制劑去作用，科學家進行了分子和動力學的 模擬分析發現古柯鹼在多巴胺回收受器上的結合位也許跟多巴胺接近但並不重疊。而之後 也經過動物實驗證明古柯鹼的藥理作用方式和其他單胺再攝取抑制劑完全不同。因此有人 提出了新的假說，假定古柯鹼的作用是「逆向激動劑」，它的結合可以改變多巴胺回收受 器的結構，使受器逆轉原本的多巴胺運輸方向，將回收至神經裡的多巴胺再度釋出。 主要引用文獻： Arias-Carrión, O., Stamelou, M., Murillo-Rodríguez, E., Menéndez-González, M., & Pöppel, E. 2010.

Dopaminergic reward system: a short integrative review. International archives of medicine 3: 24. doi:10.1186/1755-7682-3-24 Di Chiara, G. & Bassareo, V. 2007. Reward system and addiction: what dopamine does and doesn’t do. Current opinion in pharmacology 7: 69-76. doi: 10.1016/j.coph.2006.11.003

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Heal, D.J., Gosden, J., & Smith, S.L. 2014. Dopamine reuptake transporter (DAT) “inverse agonism”–a novel hypothesis to explain the enigmatic pharmacology of cocaine. Neuropharmacology 87: 19-40. doi: 10.1016/j.neuropharm.2014.06.012 Huang, X., Gu, H.H., & Zhan, C.G. 2009. Mechanism for cocaine blocking the transport of dopamine: insights from molecular modeling and dynamics simulations. The Journal of Physical Chemistry B 113: 15057-15066. doi:10.1021/jp900963n Schmidt, H.D., Anderson, S.M., Famous, K.R., Kumaresan, V., & Pierce, R.C. 2005. Anatomy and pharmacology of cocaine priming-induced reinstatement of drug seeking. European journal of pharmacology 526: 65-76. doi: 10.1016/j.ejphar.2005.09.068

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成癮中獎勵路徑的作用機制 The Mechanism of Reward Pathway in Addiction 郭潔心 國立中山大學生物科學系 Jie-Sin Guo Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關鍵字：dopamine、addiction、reward pathway、DRD4、ventral tegmental area （VTA）

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多巴胺是一種神經傳遞物質，在上癮中，在大腦的獎勵路徑裡扮演著主要的角色

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多巴胺的神經傳遞路徑有三種，而我們針對長枝多巴胺神經路徑中的中腦邊緣系統作介 紹

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大腦的獎勵路徑中，牽扯到許多不同的大腦部位，不同的部位有其各自的分工機制

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不同的多巴胺劑量也會造成不同的疾病產生

Dopamine is one kind of neurotransmitter that plays a major role in the reward pathway of addiction.There are three types of dopamine neurotransmission pathways, and we prefer to introduce the mesolimbic system in the long length system of dopamine pathways.

Reward pathway involving many different parts of the brain. Different parts will cause its own mechanism.Different doses of dopamine can also cause different diseases.

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「上癮（addiction）」這個詞對於現代人來說並不陌生，毒品的氾濫，令許多人無法自拔。 但其實不只是毒品，包括網路上癮、抽菸、性愛成癮、酗酒、賭博、藥物濫用等，這些行 為都可以稱作「癮」的一種，並且都和腦中的獎勵路徑（reward pathway）的運作有關。 但是上癮並非全然負面，有些人迷戀運動、畫畫、閱讀、收集物品等行為，也都是受到大 腦獎勵路徑活化的影響。 例如：十元便當阿嬤莊珠玉女女士將便當便宜的賣給貧苦的人，透過幫助他人，自己得到 愉悅及滿足的心情，並且持續做下去，這是一種大腦獎勵路徑被活化的表現。 或者，小孩因為考試成績優秀被同儕羨慕誇獎後而感到心情歡快，並且持續努力念書，期 待在每一個下一次的考試中繼續獲得高分，這也是一種有關於心態成癮的案例。 又或者，賭徒在第一次體驗到贏錢的快感後，會開始忍不住想要繼續下注，直到最後接近 瘋狂。下注的行為也是一種大腦獎勵路徑被活化的表現，並且導致上癮。 上面兩個例子為正面成癮的情況，而下面的行為則為我們普遍知曉的負面成癮。正面、負 面的定義主要還是依照人類的主觀標準判定。 基 本 上 ， 人 類 的 行 為 有 分 為 自 然 的 獎 勵 （ natural rewards ） 以 及 人 為的 獎 勵 （ artificial rewards）。自然的獎勵是例如：進食、飲酒、哺育，或者是進行性行為時會感到興奮愉快，

意思是當生物原始的欲望獲得滿足時，大腦獎賞機制被活化的過程。而另一方面，人為的 獎勵則包括毒品、藥物、酒精等，也會刺激大腦多巴胺分泌，開啟獎勵路徑，並在特定腦 區作用，進一步產生爽、過癮、愉快、開心等感覺。 現實生活中處處有我們沒有查覺到的成癮現象，而這些成癮現象並不單單只是與大腦中的 獎勵機制有關，還與社會地位、人際關係互動、以及壓力、基因遺傳等有一定程度的關係。 不少人將成癮（addiction）與依賴（dependence）兩詞混用，但研究發現，成癮與依賴者在 腦內的作用部位其實是不同的。 所以究竟與成癮有關的大腦獎勵路徑到底是如何進行的？又是在那些地方進行？ 與獎賞路徑有關的結構包括腹側被蓋區（ventral tegmental area；VTA）、伏隔核（nucleus accumbens ； NAC ） 、 杏 仁 核 （ amygdala ） 、 海 馬 迴 （ hippocampus ） 及 前 額 葉 皮 層 （prefrontal cortex）。 伏隔核可被區分為外殼區 (shell) 和核心區 (core)。伏隔核外殼區多巴胺（dopamine）及血清 素 (serotonin) 的濃度比起核心區高出許多。若不給予動物物理性或化學性的刺激，核心區和 外殼區的多巴胺代謝物單位含量和其轉換率 (turnover rate) 是一樣的。但若給予實驗動物些 許刺激的話，則讓外殼區的多巴胺代謝量提高，而核心區並沒有明顯變化。 外在刺激或行為會作用在中腦（mid-brain）的腹側被蓋區，產生的多巴胺會透過神經纖維

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傳送到前額葉皮層、杏仁核、海馬迴及伏隔核等具有多巴胺接受器（dopamine receptor）的 地方，產生愉悅感，並且想要一而再再而三地重複相同的舉動，以獲得更多的快感。 在這一系列獎勵途徑的過程中，杏仁核是情緒中樞(情感)，會定義心情是否愉悅。前額葉皮 層負責將專注力放在那一樣令自己感到愉快的事物上。海馬迴負責記憶的工作，將快樂愉 悅的感覺記憶下來，以利下一次再進行重複的行為。而伏隔核則是掌控肢體的行動(動機)， 將會產生愉快心情的動作再進行一次。 例如：我今天吃了一塊很美味的蛋糕，由中腦腹側背蓋區所分泌的多巴胺會傳遞至前額葉 皮層、杏仁核、海馬迴以及伏隔核等地。杏仁核會產生快樂的情緒，前額葉皮層會讓我專 注地盯著蛋糕看，伏隔核會讓我的手情不自禁的一口接著一口地拿起讓我感到心情愉悅的 蛋糕，而海馬迴則會將蛋糕的美味記憶下來，讓我在下一次想起蛋糕的美味時又想要再次 品嘗。 這樣的回饋（feedback）機制可驅動人的外在行為變得更明顯。 另外一點值得注意的是，同樣是多巴胺的分泌，但在人體中不一定會產生相同的影響。例 如：上癮者需要多巴胺的分泌而得到滿足感，精神分裂症患者則是因為多巴胺分泌的量太 多，而帕金森氏症患者卻是分泌的量太少。由此可知多巴胺分泌的量的多寡以及作用的部 位都會影響最後的結果。 腦內的獎賞路徑在不斷被刺激活化的過程中，時間久了會開始產生心理上的依賴行為，這 種愉快的感覺會被記憶在大腦掌控深層記憶的海馬迴中，只要愉快的感覺停下來時就會想 盡一切辦法，極度渴望再次得到這種感覺，這就是所謂上癮開始發生的情況。 也因為上癮是透過海馬迴進行長期深層記憶，所以即使成功戒酒或戒毒，生理上已無任何 不舒服的情況，但內心深處仍會存在著渴求快感的記憶，一旦有機會接觸酒精、毒品或者 或者是其他導致成癮的人事物，就有可能會破戒。 主要引用文獻： Vandenbergh, D.J., Bennett, C.J., Grant, M.D., Strasser, A.A., O'Connor, R., Stauffer, R.L., Vogler, G.P., & Kozlowski, L.T. 2002. Smoking status and the human dopamine transporter variable number of tandem repeats (VNTR) polymorphism: failure to replicate and finding that never-smokers may be different.

Nicotine & Tobacco Research 4: 333-340.

Munafò, M.R., Elliot, K.M., Murphy, M.F., Walton, R.T., & Johnstone, E.C. 2007. Association of the muopioid receptor gene with smoking cessation. The Pharmacogenomics Journal 7: 353-361.

Lerman, C., Jepson, C., Wileyto, E.P., Epstein, L.H., Rukstalis, M., Patterson, F., Kaufmann, V., Restine, S., Hawk, L., Niaura, R., & Berrettini, W. 2006. Role of functional genetic variation in the dopamine D2 receptor (DRD2) in response to bupropion and nicotine replacement therapy for tobacco dependence: results of two randomized clinical trials. Neuropsychopharmacology 31: 231-242.

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David, S.P., Munafo, M.R., Murphy, M.F., Proctor, M., Walton, R.T., & Johnstone, E.C. 2008. Genetic variation in the dopamine D4 receptor (DRD4) gene and smoking cessation: follow-up of a randomised clinical trial of transdermal nicotine patch. The Pharmacogenomics Journal 8: 122-128.

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Zolpidem產生鎮靜催眠作用的機制 Mechanism of Sedative-Hypnotic Effect of Zolpidem 方奎智 國立中山大學生物科學系 Kui-Zhi Fang Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關鍵字：GABAA receptor、Zolpidem、benzodiazepines、α1（H101R）mice、sedativehypnotic

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Zolpidem(唑吡坦)是一種被廣泛使用的催眠藥，作用於 GABAA receptor benzodiazepine site，在臨床治療上非常有效並且被廣泛用於治療失眠症。

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Zolpidem 對 α1-GABAA receptors 有高度的親和力，對 α2- 和 α3-GABAA receptors 則是中度 的親和力，對 α5-GABAA receptors 則無法與之產生鍵結。

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藉由研究擁有 Zolpidem-insensitive α1-GABAA receptor 的 α1(H101R)小鼠來瞭解體內是如何 調控鎮靜催眠作用(sedative-hypnotic action)。

Zolpidem is a widely used hypnotic agent acting at the GABAA receptor benzodiazepine site. On recombinant receptors, Zolpidem displays a high affinity to α1-GABAA receptors, an intermediate affinity to α2- and α3-GABAA receptors and fails to bind to α5-GABAA receptors. Studying α1(H101R) mice, which possess Zolpidem-insensitive α1-GABAA receptors, we show that the sedative action of Zolpidem is exclusively mediated by α1-GABAA receptors.

Zolpidem是一種效果快、時效短的新型imidazopyridine類催眠藥，與benzodiazepine類藥物不 同，Zolpidem的副作用較少，特別是在鎮靜、失憶、失眠以及成癮性等方面。作為一種強效

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鎮定劑，僅有輕微的抗焦慮、肌肉鬆弛以及抗癲癇的特性，並且被證明對誘導與維持成年 人的睡眠有效。與benzodiazepine類藥物相比，Zolpidem可以保留非快速動眼期（non–rapid eye movement），不會造成反彈性失眠（rebound insomnia），因此Zolpidem在使用上是安 全的。 Benzodiazepines和ligands of the benzodiazepine site of GABAA-receptors 的藥理上特徵主要都是 抗焦慮、鎮靜、肌肉鬆弛以及抗癲癇的功效。 Zolpidem 是臨床測試上所使用的第一個 subtype- selective ligand，當在recombinant receptor上測試時，Zolpidem對α1-GABAAreceptors （ α1β2γ2, α1β3γ2: Ki=20 nM ） 展 現 出 高 度 親 和 力 ， 在 α2- & α3-GABAA receptors （ α2β1γ2, α3β1γ2: Ki=400 nM ） 則 是 中 度 親 和 力 ， 但 對 有 α5 subunit （ α5β3γ2, α5β2γ2: Ki⩾5000 nM ） 的 receptors則是無法產生作用，因此推論Zolpidem的鎮靜作用是藉由與α1-GABAAreceptors之間 的相互作用來調控的。而Zolpidem在體外測試時發現只要GABA的量增加，Zolpidem的親和力 也會大幅上升，因此也被認為是產生鎮靜催眠作用的原因。 GABA被認為是參與許多抑制神經反應的神經傳遞物，GABAAreceptors也因此成為治療焦慮症， 認知障礙，癲癇，情緒障礙，精神分裂症和睡眠障礙的重要標的。 Benzodiazepines類藥物作用於GABAAreceptors benzodiazepine site上會增加氯離子電流發生的 頻率，但對每次電流產生的持續時間並沒有太大的影響，這說明Benzodiazepines類藥物與 GABAAreceptors的相互作用可增強氯離子通道產生電流的頻率。而大量氯離子流入突觸後神 經會導致興奮性神經傳遞物質去極化效果降低，造成抑制神經的效果。 但對於Zolpidem在體內的機制還不清楚，究竟是只由 α1-GABAAreceptors來調控，還是由 α1-,α2- & α3-GABAA receptors來共同調控，甚至可能是由於無法調控α5-GABAAreceptors結果反 而產生鎮靜作用。為了瞭解在體內的機制，將α1-GABAA receptors的序列第101個胺基酸的 histidine換成Arginine導致benzodiazepine binding site對藥物不敏感，即為（α1H101R小鼠）， 預期藉由 α1-GABAA receptors來調控的Zolpidem的藥理機制將失去效果，而通過 α2- & α3GABAA receptors來調控的機制則會維持不變。 研究者藉由wild type以及α1(H101R)的小鼠測試Zolpidem對活動力以及pentylenetetrazole的作 用。在活動力測試當中，餵食不同量的Zolpidem（10, 30, 60 mg kg−1）後，經過5分鐘後測試 這些小鼠1小時中的活動力並記錄。 而pentylenetetrazole以120 mg kg−1的劑量注射於小鼠腹膜中，會在幾秒鐘之內引起肌躍型抽 搐（myoclonic jerks）並導致致死性全身僵直性癲癇（lethal tonic convulsion），使小鼠死亡， Zolpidem（3, 10, 30 mg kg−1）會在注射前三十分鐘先餵給小鼠，在實驗的最後記錄在十分鐘 中發生肌躍型抽搐及致死性全身僵直性癲癇的小鼠數量。

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在wild type的小鼠中，Zolpidem會抑制小鼠的活動力，但在α1（H101R）的小鼠中就算餵食 60 mg kg−1的量也不會降低其活動力。Zolpidem對wild type的小鼠是可以保護其不受致死性僵 直性癲癇( lethal tonic convulsion)，但在α1（H101R）小鼠中即使餵食高劑量 （30 mg kg−1）也 沒 有 觀 察 到 這 一 現 象 ， 因 此 推 論 Zolpidem 對 致 死 性 僵 直 性 癲 癇 的 抑 制 作 用 是 透 過 α1GABAA receptors 來 調 控 的 ， 但 即 使 給 wild type 或 α1 （ H101R ） 的 小 鼠 餵 食 最 高 劑 量 的 Zolpidem（120 mg kg−1），也不能抑制肌躍型抽搐的發生。 從實驗結果可知Zolpidem的鎮靜作用完全是由α1-GABAA receptors調控，除此之外也有抵抗致 死性僵直性癲癇的作用，並且從α1（H101R） 小鼠上可以得知Zolpidem對致死性僵直性癲癇 的抗癲癇作用同樣也是由α1-GABAA receptors調控。但是在餵食高劑量Zolpidem下，不管是 wild type還是α1（H101R）的小鼠皆不能抑制肌躍型抽搐的發生，即使是在wild type小鼠體內 的α1-GABAA receptors全都被Zolpidem佔據的情況下也一樣會發生。無法抑制肌躍型抽搐的原 因可能是對α2- & α3-GABAA receptors的低親和力或是無法和α5-GABAA receptors反應所導致。 這次的實驗結果有助於作用於benzodiazepine site的選擇性催眠藥的發展。 主要引用文獻 Crestani, F., Martin, J.R., Möhler, H., & Rudolph, U. 2000. Mechanism of action of the hypnotic zolpidem in vivo. British journal of pharmacology 131: 1251-1254.

Inagaki, T., Miyaoka, T., Tsuji, S., Inami, Y., Nishida, A., & Horiguchi, J. 2010. Adverse reactions to zolpidem: case reports and a review of the literature. Primary care companion to the Journal of clinical psychiatry 12.

Johnston, G.A. 2005. GABAA receptor channel pharmacology. Current pharmaceutical design 11: 1867-1885.

Miller, L.G., Greenblatt, D.J., Barnhill, J.G., Summer, W.R., & Shader, R.I. 1988. ‘GABA shift’in vivo: enhancement of benzodiazepine binding in vivo by modulation of endogenous GABA. European journal of pharmacology 148: 123-130.

Twyman, R.E., Rogers, C.J., & Macdonald, R.L. 1989. Differential regulation of γ-aminobutyric acid receptor channels by diazepam and phenobarbital. Annals of neurology 25: 213-220.

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哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(The mammalian target of rapamycin)在 阿茲海默症中所扮演的角色 The Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) at the Crossroad Between Cognitive Aging and Alzheimer's Disease in Cell Death 蔡宗諺 國立中山大學生物科學系 Tsung-Yen Tsai Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關鍵字: rapamycin、tumour cell、Alzheimer、mTOR signal、tau protein

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哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin）是調整細胞週期的一個重要的 物質，若不受控制則此細胞癌化。



哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin）被活化可以使細胞分裂。



在罹患阿茲海默症的腦細胞中發現哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（mammalian target of rapamycin）被高量的表現，此原因為（Mammalian target of rapamycin）會活化 p70 S6 kinase，而 p70 S6 kinase 又會促使 tau 蛋白增加，使的阿茲海默症發生。

Mammalian target of rapamycin （mTOR） is a substance which can control the cell cycle. In cancer cell, mTOR was overexpression and let cancer cell hyperplasia. But in brain, when mTOR was overexpression will cause p70 S6 kinase which regulate the phosphorylation of tau. And when tau accumulation, Alzheimer caused.

哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin, mTOR）是一個細胞周期的調節分 子，當mTOR 被活化時細胞則會進行有絲分裂。在細胞中因哺乳動物雷帕黴素靶蛋白

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（Mammalian target of rapamycin, mTOR）的上游基因被突變（如Ras）造成哺乳動物雷帕黴 素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin, mTOR）不受控制的被大量的表現時，細胞則會轉 化成癌細胞而無限制的一直分裂下去。 在Reuben的論文（Ras, PI（3）K and mTOR signalling controls tumour cell growth）之中也整理 出哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin, mTOR）也會控制細胞的養分供 給情形，並且活化糖解作用，使細胞在無氧環境中可以存活得更久，於是在哺乳動物雷帕 黴素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin, mTOR）被活化的細胞就可以在低氧氣的情況下 存活。因為癌細胞分裂太快速，提供給細胞的氧氣、養分的血管都還沒長好，這時擁有高 哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin, mTOR）的表現量的細胞就會佔優 勢，使的細胞分裂更快速。 再來哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin, mTOR）在組織中還有另一個 功能，那就是活化血管新生的路徑，讓血管能長進癌細胞中，讓癌細胞可以獲得更多的養 分。對比無活化哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin, mTOR）的細胞時 就可以發現因血液都被分配到癌細胞中，使的擁有被活化哺乳動物雷帕黴素靶蛋白 （Mammalian target of rapamycin, mTOR）的細胞佔有較大的優勢，最後癌組織取下來時就會 發現癌細胞擁有大量的哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin, mTOR）了。 在罹患阿茲海默症的神經系統中也同時發現了哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin, mTOR）被大量的表現。但哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin, mTOR）本應是促進細胞分裂的因子，為什麼在神經系統中卻會造成阿茲海默症 這種神經細胞數目減少的疾病呢？ 其實在神經細胞中它也是與其他體細胞一樣擔任細胞分裂的任務。哺乳動物雷帕黴素靶蛋 白（Mammalian target of rapamycin, mTOR）中一個次分類mTOR Complex 2主要控制細胞骨架 的形成，在有絲分裂中負責actin的形成，促使胞器，分離最終形成兩個細胞。但在阿茲海 默症患者的腦部中因哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin, mTOR）被過 量表現，最終神經細胞的型態不受控制，導致神經之間的突觸形成困難，最後就有「健忘」 的情況發生。 在Sarbassov的論文（ Rictor, a novel binding partner of mTOR, defines a rapamycin－insensitive and raptor－independent pathway that regulates the cytoskeleton）中證實了哺乳動物雷帕黴素 靶蛋白（Mammalian target of rapamycin, mTOR）可以控制細胞骨架的生成。因當哺乳動物雷 帕黴素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin, mTOR）與raptor反應時可以刺激Protein Kinase C α （PKCα）的生成，而PKCα正好又是細胞骨架中一個重要的構成物質。最終可以證 明出哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin, mTOR）會促進細胞的成長。

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另一方面，mTOR Complex 2也同時控制著p70 S6 kinase的活化。p70 S6 kinase會造成tau蛋白 的累積。這些物質本應被腦部的膠質細胞（glial cell）分解，但當tau蛋白累積太快時膠質細 胞（glial cell）便會來不及分解，最終在神經組織中沉積。 在Li X的論文”（Levels of mTOR and its downstream targets 4E-BP1, eEF2, and eEF2 kinase in relationships with tau in Alzheimer's disease brain）之中也有提到tau蛋白是在阿茲海默症患者 腦組織切片中被大量發現的蛋白。並且證明到p70 S6 kinase的活化與tau蛋白相關。於是當哺 乳動物雷帕黴素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin, mTOR）活化p70 S6 kinase時就可以 發現tau蛋白被大量表現並沉積。 同時tau蛋白對於細胞骨架也是一個重要的調控因子。當tau蛋白在細胞內時有著穩定細胞骨 架的能力，因此當tau蛋白含量開始劇烈變化時，便會對微管蛋白產生嚴重的影響，使的細 胞骨架開始不穩。而微管蛋白在細胞中扮演的腳色是維持細胞的形狀與細胞中胞器與囊泡 的運輸，當運輸系統不穩定時便會造成細胞中物質運輸的停滯，使囊泡或胞質液中的反應 開始不穩，甚至出現錯誤的反應，最後導致細胞的死亡。 神經組織是被骨骼保護起來的，因骨骼中的空間有限，所以通常神經細胞在骨骼定型後數 目不會有太大的變化。但當神經細胞中的細胞骨架開始增生，並且外部的tau蛋白又開始累 積時血液所能流通的空間便會被大幅縮小，造成神經系統的養分供給不足，最終細胞開始 死亡，所以阿茲海默症患者的腦部才會有腦部萎縮的情況發生。 綜合上面的結果，對比體細胞與神經細胞中的哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin, mTOR）的功能其實是進行著類似的路徑。在體細胞中，因哺乳動物雷帕黴素 靶蛋白（Mammalian target of rapamycin, mTOR）對於癌細胞提供更好的生存條件，最終在天 擇環境下有被活化的哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin, mTOR）的細 胞在癌細胞群中變成遇有數量優勢的細胞。不過也因為哺乳動物雷帕黴素靶蛋白 （Mammalian target of rapamycin, mTOR）在癌細胞中活化的緣故，哺乳動物雷帕黴素靶蛋白 （Mammalian target of rapamycin, mTOR）調節細胞骨架的路徑同時也被活化，因此常常癌細 胞的型態會是呈現圓形的型態。 而癌細胞因為不向中樞神經系統有著巨大的生長空間限制，因此癌細胞可以聚積起來，最 後只是壓迫到附近的細胞的生長空間而已，並不會使的大面積的組織受損，所以不會像罹 患阿茲海默症患者的腦部一樣呈現萎縮的情形。而且癌細胞周邊的微血管是可以任意的長 進癌組織中提供癌細胞養分，最後使得細胞數量越變越多。 而神經細胞中的哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin, mTOR）反應對於 神經細胞數量減少的原因則是神經細胞需要非常大量的能量，哺乳動物雷帕黴素靶蛋白 （Mammalian target of rapamycin, mTOR）活化的糖解作用並無法支援神經細胞消耗的巨大能

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量。再外加成年之後神經細胞的有絲分裂是幾乎被停止的，因骨骼中的空間有限，不可能 再提供新分裂的神經細胞存活的空間。而神經系統中的血管也因血腦障壁使的血管新生非 常不容易，對於哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin, mTOR）吸引血管 生長的因子較難起作用，因此使的哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin, mTOR）被活化的神經細胞只有提供不好的因素，最終導致神經細胞的死亡。最後阿茲海默 症患者的腦部切片才會是萎縮的情況。 主要引用文獻： Shaw, R.J. & Cantley, L.C. 2006 Ras, PI(3)K, and mTOR signaling controls tumour cell growth. Nature 441: 424430.

An, W.L., Cowburn, R.F., Li, L., Braak, H., Alafuzoff, I., Iqbal, K., Iqbal, I.G., Winblad, B., & Pei, J.J. 2003. Upregulation of phosphorylated/activated p70 S6 kinase and its relationship to neurofibrillary pathology in Alzheimer's disease. The American Journal of Pathology 163: 591-607.

Sarbassov, D.D., Ali, S.M., Kim, D.H., Guertin, D.A., Latek, R.R., Erdjument-Bromage, H., Tempst, P., & Sabatini, D.M. 2004. Rictor, a Novel Binding Partner of mTOR, Defines a Rapamycin-Insensitive and RaptorIndependent Pathway that Regulates the Cytoskeleton. Current Biology 14: 1296–302.

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Aβ疫苗能否治療阿茲海默症 Alzheimer’s Disease: is a Aβ Vaccine Possible? 王詠生 國立中山大學生物科學系 Yong-Sheng Wang Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關鍵字：immunotherapy（免疫療法）、AD（Alzheimer's disease，阿茲海默症）、 Aβ（amyloid β，β澱粉樣蛋白）、Th2（type 2 T helper）、 IVIGs（intravenous immunoglobulins，靜脈注射免疫球蛋白）



因為免疫衰老以及阿茲海默症的神經退化性，疫苗療法恐怕無法治療阿茲海默症。



阿茲海默症疫苗應該避免用 Aβ1-14 N 端的 B 細胞抗原決定位來作為免疫原並選擇單獨的 Th2 佐劑。



設計得當的阿茲海默症疫苗將可預防或延緩阿茲海默症的發病。

The development of amyloid β (Aβ) vaccines for Alzheimer’s disease (AD) has consistently failed clinically, an outcome that is assumed to result from flaws in the proposed role of Aβ as the crucial causative agent of this disease. This opinion resulted in this research approach being disregarded, yet, review of the development of these vaccines indicates that they are more suited to transgenic mice, which is unsurprising given that these animal models were used to determine the efficacy of these vaccines, and that the approach overlooked research findings relevant to AD vaccines. Hence, new strategies using new immunogens and anti-inflammatory adjuvants mimicking the natural protective immunity against AD should be implemented to develop effective preventive vaccines.

人類從未遇過像阿茲海默症（Alzheimer's disease, AD）這樣致病風險來自於老化的流行病， 矛盾的是醫療照護的進步帶來人類壽命的延長，卻也在不知不覺中帶來了失智症，古代人 罹患阿茲海默症的機率是很低的，因為很少人活到高齡。年紀越高，罹患失智症的機率越 高：年齡每增加6.3歲，罹患失智的機率就會倍增，60-64歲的失智症盛行率約1.5 %，但到了 90歲就會接近40 %。失智症對全球經濟的影響非常巨大，以2015年為例，全球約有4680萬 個阿茲海默症的案例，而花費在失智症照護上的費用高達八千一百多億美元，相當於全球 第十八大的經濟體。

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阿茲海默症是一組病因未明的原發性退行性腦變性疾病。多起病於老年期，潛隱起病，病 程緩慢且不可逆，臨床上以智能損害為主。阿茲海默症的生物標誌物是 β-澱粉樣蛋白 （amyloid β, Aβ）和tau蛋白，β-澱粉樣蛋白在腦中的異常沉積是阿爾茲海默病的發病機制之 一，β-澱粉樣蛋白聚集會形成黏性斑塊，tau蛋白聚集會形成神經纖維纏結，斑塊和神經纖 維纏結會導致神經細胞信號傳導異常，造成神經細胞死亡，引起不可逆的智能下降。 科學家們在1999年提出對於阿茲海默症的免疫療法概念，也就是以疫苗的作用方式來治療 阿茲海默症：把類澱粉蛋白次單位注射到人體中，引起主動免疫，進而產生抗類澱粉蛋白 抗體來清除斑塊，但因為受試者發生腦炎而中止試驗，各家藥廠紛紛改成研發被動抗體疫 苗，也就是把在老鼠身上產生的抗類澱粉蛋白單株抗體注射到患者身上發揮作用。 免疫療法是目前最可能治療阿茲海默症的方法之一，然而從第一個阿茲海默症疫苗AN-1792 被開發至今，所有的疫苗都失敗了，儘管已經先在模仿人類阿茲海默症的轉基因老鼠身上 證實了疫苗對阿茲海默症的功效，這些疫苗最遠卻止步在功虧一簣的人體試驗III期，無法在 人類身上產生功效，於是科學家們開始檢視疫苗開發過程中的環節，並將疫苗的開發分為 幾個面向來探討： 

AD 疫苗在預防與治療上的價值

Fillit等人的回顧研究顯示，事先接受過靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulins, IVIGs ） 處 理 的 健 康 成 年 人 被 診 斷 出 AD 或 AD 相 關 失 調 症 （ AD-related disorders, ADRD）的風險比未受處理的人們低42 %，然而儘管隨後的IVIG臨床前及有限臨床 研究取得了令人鼓舞的成果，不同IVIG製劑的臨床研究，例如GammagardTM的III期臨床研究， 並沒有改善輕至中度AD病人的病況，值得注意的是，回顧研究中的個體都是超過一年沒有 ADRD紀錄的，而臨床研究中的受試者皆是已經罹患ADRD的病人，這些結果似乎凸顯了AD疫 苗在預防上的價值而不是治療。 

AD 疫苗的免疫原問題

許多AD疫苗是以Aβ1-14 N端的B細胞抗原決定位作為免疫原來開發的，這是一個為了避免發 炎反應而採取的策略，但是這些基於B細胞抗原決定位的疫苗卻無法引起抗神經毒性Aβ寡合 物的體液反應，而根據劉等及Balakrishnan等的報告，抗Aβ N端區域的抗體會使有毒的Aβ寡 合物從斑塊中釋放，因此AD疫苗應該避免用Aβ1-14 N端的B細胞抗原決定位來作為免疫原。 

轉基因老鼠模型的困境

科學家們發展出轉基因老鼠來驗證AD疫苗的功效，然而轉基因老鼠表達的突變基因只佔了 5%的人類AD案例，因此得自轉基因老鼠的結果不具有足夠的代表性。此外，那些抗體雖然 在轉基因老鼠體內表現良好，能有效地移除轉基因鼠及人類腦中的斑塊，但是在人類體內，

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斑塊的形成有可能是用來對抗有毒蛋白質的保護機制，例如 Aβ，因此在轉基因鼠身上有用的療法無法保證在人類身上也有效，這些轉基因老鼠模型具 有的限制使得研究設計無法完善。 

AD 疫苗佐劑：Th1 or Th2?

除了免疫原的問題，佐劑的選擇也很複雜，因為接種疫苗的人口比較老，容易受到免疫衰 老的影響而降低免疫反應，此外，大部分佐劑引起的免疫反應是系統性的，能被運送通過 血腦屏障而在中樞神經系統中引發損傷性的發炎反應。一個與AD疫苗開發相關的研究發現， 為了避免懷孕期間對胎兒有害的發炎反應，IgG的Fc區域中2,6-linked唾液酸的含量會上升， 而有鑑於Fc的醣基化受到免疫環境的調控（即Th1或Th2免疫），Th1佐劑將有利於促炎性糖 基化，反之，單獨使用Th2佐劑將可能誘發抗炎性糖基化，因此對AD疫苗的要求之一會是單 獨使用Th2佐劑來避免促炎性糖基化等不利影響。 綜合以上幾個面向的討論，我們應該了解到疫苗在預防上比治療更加有效，而且考慮到阿 茲海默症的神經退化性以及病人的年紀，發展治療性的疫苗是不太可能的，但是設計合適 的疫苗來預防或延緩阿茲海默症的發病將會對人類極有幫助。 主要引用文獻： Marciani, D.J. 2017. Rejecting the Alzheimer's disease vaccine development for the wrong reasons. Drug discovery today 22: 609-614.

Prince, M., Wimo, A., Guerchet, M., Ali, G.C., Wu, Y.T., & Prina, M. 2015. World Alzheimer Report 2015. The global impact of dementia. An analysis of prevalence, incidence, cost & trends; Alzheimer’s Disease International: London. URL available at: https://www.alz.co.uk/research/world-report-2015 [accessed 12 February 2016].

Schenk, D., Hagen, M., & Seubert, P. 2004. Current progress in beta-amyloid immunotherapy. Current opinion in immunology 16: 599-606.

Selkoe, D.J. & Hardy, J. 2016. The amyloid hypothesis of Alzheimer9s disease at 25 years. EMBO molecular medicine 8: 595-608.

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睡眠的記憶鞏固功能 Role of Sleep in the Consolidation of Memory 歐湘鈴 國立中山大學生物科學系 Shiang-Ling Ou Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關鍵字：memory consolidation（記憶鞏固）、sleep-dependent memory consolidation （睡眠依賴性記憶鞏固）、active system consolidation hypothesis （主動系統鞏固假 說）、synaptic homeostasis hypothesis（突觸穩態假說）、synapse downscaling （突 觸下調）



睡眠有利於記憶鞏固



通過睡眠發生的記憶鞏固效應也被稱為睡眠依賴性記憶鞏固



近年來出現了兩個理論假說，試圖解釋睡眠對記憶鞏固作用的機制，分別是主動系統鞏 固假說和突觸穩態假說

Sleep has been identified as an off-line state that optimizes the consolidation of newly acquired information in memory. There are two hypotheses attempting to explain the mechanism of sleepdependent memory consolidation effect, including system consolidation hypothesis and synaptic homeostasis hypothesis. Active system consolidation：during slow-wave sleep（SWS）memories newly encoded into a temporary store（i.e. the hippocampus） are reactivated to be redistributed to the long-term store（i.e. the neocortex）.The synaptic homeostasis hypothesis（SHY）proposes that sleep is the price the brain pays for plasticity. During a waking episode, learning statistical regularities about the current environment requires strengthening connections throughout the brain.

During sleep, spontaneous activity renormalizes net synaptic strength and restores cellular homeostasis.

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人的一生大約有1/3的時間是在睡眠中度過的，良好的睡眠是保證高水平生活質量的重要因 素。早期的睡眠功能理論主要強調睡眠是為了簡單的使恢復體力和保存能量。最近，睡眠 在認知表現中的角色受到了廣泛關注，特別是睡眠對記憶的鞏固作用。睡眠對於記憶功能 的影響是一個古老的研究課題，已有大量的實驗結果與臨床資料表明，睡眠有助於記憶鞏 固，而何謂記憶鞏固是指學習後的記憶加工過程，從而能更有效地指導行為，因此實驗中 常用學習後的行為改變作為記憶鞏固效果的評價指標，而有關睡眠與記憶鞏固的相關性研 究主要包括以下兩個方面的內容，第一，學習後睡眠剝奪損害記憶鞏固，而學習後的睡眠 有助於行為改進，直接證明睡眠具有記憶鞏固功能，第二，個體曝露於豐富環境或者學習 後會導致隨後的睡眠結構改變，間接說明記憶鞏固需要睡眠，而睡眠剝奪是研究睡眠的記 憶功能通常採用的方法，在學習後睡眠剝奪的實驗部分，科學家讓受試者經由一項英語 - 德 語單詞學習作業後，剝奪受試者第一晚的全部睡眠，48 h 後回憶時發現實驗組的平均遺忘率 高達 15 ％，而正常睡眠組則基本不忘，同樣的在手指順序運動技巧學習後睡眠剝奪 12 h， 發現受試者運動速度和準確率均沒有提高，但經過相同時間的睡眠後行為改進明顯，因此 實驗顯示學習後總睡眠剝奪對記憶的鞏固過程有損害，接著在學習後睡眠結構改變的實驗 部分，科學家實驗發現連續三週將大鼠曝露於豐富環境，大鼠隨後的睡眠時間明顯延長， 而在人類語言學習的研究也揭示學習後睡眠週期平均持續時間增加程度與回憶效果成正比， 甚至無脊椎動物也表現出相似的現象，社交學習後果蠅的睡眠增加，儘管睡眠次數沒有明 顯變化，但每次睡眠持續時間由 15 min 延長到 60 min，緊接著，科學家進一步進行連續監 測大鼠學習後 3 h 的睡眠腦電活動的實驗，並發現紡錘波密度增加 25 ％，而人類在簡單運 動技巧學習後睡眠紡錘波密度也是明顯增加，因此學習後睡眠總時間延長、睡眠腦電活動 增強之睡眠結構改變，均間接說明學習後的記憶痕跡需要睡眠加以鞏固，綜合以上有關睡 眠與記憶鞏固的相關性研究皆顯示，如果將睡眠剝奪，人們就會出現記憶力下降的結果， 由此，這種通過睡眠發生的記憶鞏固效應也被稱為睡眠依賴性記憶鞏固（Sleep-Dependent Memory Consolidation）。 近年來出現了兩個理論假設，試圖解釋睡眠對記憶鞏固作用的機制，分別是主動系統鞏固 假 說 （ Active System Consolidation Hypothesis ） 和 突 觸 穩 態 假 說 （ Synaptic Homeostasis Hypothesis）。主動系統鞏固假說，說明睡眠不僅是被動地來避免新獲得信息受到外界干擾， 而且還是一個積極的系統鞏固的過程，學習時激活的神經元在睡眠中會發生離線重演，睡 眠中的記憶鞏固是記憶痕跡選擇性再活化的結果，使新獲得的信息能和現存的長時記憶逐 步整合。因此該假說認為人類感知到的信息暫時儲存於海馬迴，睡眠期間海馬迴中新編碼 的信息會自發地重複激活並逐漸轉移至新皮質以利於長期儲存，例如， Ji等人（2007）記錄 了大鼠走迷宮及睡眠時的視覺皮層和海馬迴的動作電位活動，發現大鼠走迷宮時動作電位 放電模式在慢波睡眠期間的視覺皮層和海馬迴重演，這兩個腦區的重演與覺醒時的經歷一 致。在人類被試身上也得到了類似的結果， Rasch等人（2007）用氣味線索分別作為陳述性 記憶的學習背景以及睡眠時的操作條件，實驗為視覺–空間記憶任務，練習過程中對被試者

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釋放玫瑰花香味作為學習背景，在其後的睡眠階段，釋放同樣的玫瑰花香味，結果發現， 僅在睡眠時呈現“學習背景”，才能提高被試再測成績，功能性磁振造影數據顯示，學習後的 睡眠期間香味的釋放激活了海馬迴。另外，功能核磁共振結果又表明，相對於學習後覺醒， 學習後睡眠導致學習48小時後的回憶測驗時海馬迴與皮層之間功能性連接的增強，由此加 強了這些陳述性記憶的新皮層的表徵。研究者認為，實驗中香味起到了線索的作用，使得 在海馬迴編碼的位置信息網絡得到重複激活，強化了記憶的線索。 接著根據實驗科學家發現，24 小時的睡眠恢復能夠完全逆轉 72 小時持續覺醒導致的長期增 益效應抑制，睡眠後的覺醒狀態下很容易就能誘發出長期增益效應，說明睡眠期間突觸權 重減弱是為了在隨後的覺醒中能更好地學習，因此Tononi等人（2003）提出與學習記憶相關 的睡眠突觸穩態假說，認為覺醒持續一定時間後大腦接受外界刺激導致與學習記憶有關的 突觸通路會出現突觸數量增多、體積增大等突觸權重增加，這些變化可能進一步佔有有限 的腦空間，使大腦到達飽和點，這時則需要睡眠，該理論認為進入睡眠後大腦與環境相分 離，覺醒末期高水平的突觸權重使皮層神經元表現為高同步化睡眠慢振盪活動，即睡眠早 期腦波圖表現出的高幅慢波的增強，不僅是高突觸權重的表現，同時使所有突觸權重成比 例地減弱，而突觸下調的目的是為了抵抗覺醒狀態下連續學習引發的能量消耗的增加與學 習能力的飽和，使突觸傳遞效能得到一定的恢復，重新正常化，促進學習記憶。例如， Yoo 等人（2007）發現，與正常睡眠的對照組相比，剝奪一晚睡眠後的被試者在情節記憶編碼 過程中海馬迴活動明顯減弱，學習能力也下降。覺醒時間越長，大腦功能和學習能力下降 越多。通過一定的睡眠過程，移去覺醒期膜上增加的受體，減小突觸體積，恢復突觸權重， 即恢復到覺醒初始狀態的水平，保證突觸穩態，突觸傳遞效率因此增加。 而最近幾年，在睡眠突觸穩態假說部分，奇雷利博士和托諾尼博士為了證實他們的所提出 的突觸穩態假說，進行了一項為期4年的研究。他們從小鼠的大腦上得到超薄切片，而該實 驗室的助理科學家路易莎·德·維沃對這些從小鼠大腦取出的超薄大腦切片組織進行了精心研 究，一些小鼠是醒著的，其他一些處於睡眠狀態。她和同事們確定了6920個突觸的大小和 形狀，接著研究團隊使用三維電子顯微鏡在小鼠的運動和感覺皮層中測量了這6920 個神經 突觸，發現睡眠後軸突-樹突棘接口（axon-spine interface，ASI）比清醒時下降了大約 18 ％ ， 且這一降低幅度與ASI 大小成正比，顯示這是一種突觸下調。這結果說明，睡眠的核心作用 是使清醒時增加的突觸強度重新正常化。 接著同一時間，另一項研究由約翰霍普金斯大學博士後研究員迪林博士領導，迪林博士和 同事們通過研究小鼠腦中的蛋白質來探索突觸穩態假說，進一步闡述了睡眠重塑突觸的分 子機制。在實驗中迪林博士和同事創建一個窗口，通過它可以窺看小鼠的大腦，然後，他 和同事在小鼠大腦內添加化學物質點亮腦突觸上的表面蛋白，透過窗口，他們發現在睡眠 期間突觸縮小，而突觸表面蛋白的數量就會下降，因此迪林博士和同事們隨後開始尋找這 種變化的分子觸發因素，他們發現，在突觸內有數百種蛋白質在夜間增加或減少，但有一

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種名為Homer1A的蛋白質格外突出，在對神經元進行的早期實驗室實驗中，Homer1A被證明 在突觸減少過程中發揮了重要作用。為了進一步確認Homer1A在小鼠睡眠和覺醒中的作用， 研究人員將目光投向驅動大腦覺醒的神經遞質---去甲基腎上腺素，通過阻斷或增強去甲基腎 上腺素作用，研究人員在體外和在體內實驗中都發現，去甲基腎上腺素水平越高，Homer1A 越遠離突觸；而去甲基腎上腺素水平下降，Homer1A就聚集在突觸部位。此外，在睡眠剝奪 的小鼠大腦突觸中，Homer1A水平更高，這意味著困倦引發神經元製造Homer1A，並將其運 送到突觸，當睡眠開始時，Homer1A也打開了它的修剪機制，因此Homer1A對動物的睡眠需 求十分敏感。接著為了觀察這種修剪機制如何影響學習，科學家對普通小鼠進行了記憶測 試，他們把這些動物放在一個房間裡，如果它們走到地板的某一部分，就會受到輕微的電 擊。當天晚上，科學家將可以阻止神經元減少其突觸的化學物質注入若干小鼠的腦中，第 二天，科學家把所有小鼠都放回之前所在的房間，兩組小鼠大部分時間都是一動不動，恐 懼地回憶起電擊的記憶，但當研究人員把老鼠放入不同的房間，他們看到了很大的區別， 普通組的老鼠好奇地到處嗅著，另一邊，在睡眠期間被阻止減少大腦突觸的小鼠再次一動 不動，迪林博士認為，受注射的小鼠沒有夜間的修剪，它們的記憶最後變得模糊，所以小 鼠會感到困惑，並且不能輕易地區分兩個場景，而這正說明了為什麼睡覺可以讓頭腦更清 晰。 綜上所述，睡眠與記憶關係的研究為證明睡眠的記憶鞏固提供了有力證據，隨著研究方法 和技術的改進，我們對睡眠鞏固記憶的探究也越來越精細，並且提出理論假設，來解釋睡 眠對記憶鞏固作用的機制。而關於主動系統鞏固假說和突觸穩態假說，在這幾年以來，研 究者發現這兩個假說並非互不相容，相反地，甚至可以互相補足對方在睡眠與記憶鞏固理 論的不足。根據這些理論，我們可以合理想像，當睡眠模式出現變化或被干擾，我們記憶 鞏固的能力勢必會受影響。 主要引用文獻： Born, J. & Wilhelm, I. 2012. System consolidation of memory during sleep. Psychological Research 76: 192203.

Tononi, G. & Cirelli, C. 2014. Sleep and the Price of Plasticity: From Synaptic and Cellular Homeostasis to Memory Consolidation and Integration. Neuron 81: 12-34.

Xin, F. & Yuan, H. 2015.The Memory Consolidation Function of Sleep. Advances in Psychology 5: 199-206.

Yang, L., De-Chun, W., & Zhi-An, H. 2008. Memory Consolidating During Sleep. Progress in Biochemistry and Biophysics 35: 1219-1224.

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創傷後壓力症候群與肥胖的關係 The Relationship Between Post-Traumatic Stress Disorder and the Relationship with Obesity 吳思穎 國立中山大學生物科學系 Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關鍵字：創傷後壓力症候群（PTSD）、肥胖（obesity）

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創傷後壓力症後群（PTSD）和肥胖症是目前主要發病率和死亡率增加的主要流行病

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PTSD 和肥胖調控分子，在神經內分泌系統和周圍神經系統，如何在影響個體中表現

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肥胖和創傷後壓力症後群具有潛在相通機制、這些條件存在雙向和因果關係



澄清這些關係可能有針對性的治療和預防這兩種情況



深入了解 PTSD 和肥胖之間的關係可能更有助於治療

Post-traumatic stress disorder causes various physical health problems like dizziness, fainting, headache and insomnia. Obesity is a medical condition in which excess body fat has accumulated to the extent that it may have a negative effect on health. PTSD and obesity are two major epidemiologic problems progress increasing in the recent year. There are more and more evidence continues to support the observation that individuals who have symptoms of PTSD are more likely to develop obesity in their lifetime. The incidence of obesity in individuals with PTSD, including war veterans, women, and children exposed to trauma, is not solely attributable to psychotropic medications, but actual pathophysiologic mechanisms have not been fully delineated. Furthermore, there are no studies to date demonstrating that the obesity individuals are predisposed to developing PTSD compared to the general population.

In this article explores the pathogenic pathways common to both PTSD and obesity, which include inflammation, the renin-angiotensin-aldosterone system, cellular structures, and neuroendocrine activation.

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PTSD（Post-traumatic stress）不是個陌生的名詞，常出現於重大災難、戰爭、強暴案後的結 果。會引起身體各種健康問題如頭暈、暈厥、頭痛和失眠。創傷壓力症後群的徵狀，與一 般憂慮症不同，會表現憂鬱、焦慮、失眠等症狀外，做惡夢外還會不自主的回想災難畫面， 除了記性變差外，還很容易受到驚嚇。當患者長期處於壓力的刺激和體質上的改變，可能 造成大腦海馬迴的功能受損，導致肥胖的機會發生。 肥胖，是一種醫學病症，當成人身體質量指數（BMI）≥30（kg / m 2），兒童體重指數（BMI） 高於第95百分位時，就定義為肥胖。其可能的原因，是當體內賀爾蒙分泌失調，對大腦內 下視丘分泌的「瘦素」（leptin）或是對胰臟分泌的胰島素產生「抗性」時，體內脂肪過度 累積，就可能對身體健康造成負面的影響。 創傷後壓力症後群受到大眾的注意，始於經歷戰爭的退伍軍人。經過創傷後使人虛弱的精 神障礙疾病，可能發生在任何年齡層。目前創傷壓力症候群和肥胖症，兩大流行病正逐漸 的上升，在病症有相同的結果，且在病理學上具有潛在相同的機制，有研究推論壓力症候 群患者（PTSD）在未來可能會罹患肥胖症，根據調查發現，創傷壓力症後群的退伍軍人、 婦女和小孩，產生肥胖的原因並非由精神藥物所致，而目前尚未有文獻指出肥胖患者較正 常族群容易罹患創傷壓力，那在兩者之間存在著甚麼樣的相關性？ 這邊從患者「心理」和致病的「生理」角度，神經內分泌系統和周圍神經系統去作探討。 根據歐美國家研究指出，PTSD症狀的退伍軍人肥胖和代謝綜合徵有關，具有精神疾病尤其 是那些精神分裂症的退伍軍人，可能因有多種不良的健康行為，而增加他們的心血管風險， 但其體重的增加與他們使用的精神藥物導致，同時肥胖的退伍軍人與創傷後壓力症無關。 除了與退伍軍人作戰外，在婦女和兒童研究指出，經常受到虐待的婦女和兒童，較容易罹 患PTSD的風險。據美國的焦慮和抑鬱症協會，女性患PTSD的可能性是男性的兩倍，美國平 民婦女在童年期間的創傷可能會導致其腰圍、BMI增加，且有PTSD症狀的女性患有肥胖，子 宮頸癌，中風和多囊卵巢綜合徵的比率也會隨之增加。 在童年時期的創傷，可能會對其成年造成影響。長期暴露於戰場的科威特幼童，由於睡眠 不好，導致體重增加，同時女性在童年時期的情感創傷、憂鬱症等等都會造成其體重和腰 圍指數的上升，但當其他因素控制時，其和肥胖、BMI的增加不具有顯著的關係。 創傷後壓力症後群（PTSD）和BMI之間的相關性還需要更多的研究和調查來去證明，除了個 體機制的複雜性，還有可能因個人經歷和飲食習慣不同，壓力破壞了體內的動態平衡，影 響自主神經系統和內分泌系統。探討壓力與肥胖的關聯性，從免疫系統和神經內分泌系統 來去解釋，當調節體內作用的因子、細胞內部受損和荷爾蒙作用異常時，可能導致疾病的

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發生。在生理方面，PTSD和肥胖共同的致病途徑包括生長調節因子、體內發炎反應、粒線 體、內質網和神經內分泌系統和腎素-血管收縮素-醛固酮系統。 近期研究發現，發炎可能是導致創傷後壓力症的原因，當血液中發炎指標IL-6（白細胞介素） 和C-反應蛋白（CRP）較高時，容易出現壓力症後群的徵狀，同時可能有罹患心血管疾病、 糖尿病和慢性疾病的風險，而當體重減輕時，CRP的表現會減少。 正常情況，粒線體能進行活性氧的消耗，細胞內過度氧化壓力，導致疾病的發生。肥胖增 加卡路里的吸收、活性氧增加，造成細胞凋亡，創傷壓力症後群（PTSD），藉由線粒體釋 放細胞色素c（細胞凋亡信號傳導劑）誘導細胞凋亡，造成海馬萎縮。由肥胖造成粒線體受 損，造成細胞凋亡可能與PTSD海馬畸形有關，但在這個領域需要進一步的研究。 染色體末端結構的結構-端粒，能保護細胞免受於DNA自發性的受損，保持細胞的完整性， 當其快速氧化時，就可能引發發炎反應。端粒縮短時，可能導致BMI，高血壓，膽固醇，代 謝性疾病和癌症的發生，根據研究指出，具有肥胖風險的患者端粒長度較短，且PTSD患者 也受到端粒長度的影響，在研究中發現伊拉克或阿富汗服役的退伍軍人和受到強姦的受害 者，經歷心靈創傷後，具有較短端粒，證實創傷壓力症後群（PTSD）可能更容易受到壓力， 誘發細胞內的端粒縮短，導致細胞衰老、凋亡。較短的基線端粒長度可能與PTSD有關，那 麼肥胖導致端粒長度縮短是否會進一步導致PTSD？需要進一步的研究來回答這個問題。 過量飲食是導致肥胖的原因，造成內質網產生氧化壓力，當體重減輕時，氧化壓力隨之下 降。內質網應激（ER stress）在精神疾病中的作用尚不清楚。但在人類研究憂鬱症動物模型 顯示腦內質網機應升高。另外，與一般人群相比，一些內質網機應相關疾病（如心血管疾 病），引發憂鬱症的機會更高，這提高了內質網應激反應對抑鬱症風險的影響。然而如果 ER機應反應在其他壓力相關精神疾病的個體中，是否有相同結果，仍然是未知的。 介紹完細胞內部影響因子，來談到神經內分泌系統。大腦神經內分泌系統對於外在壓力環 境有固定的反應機制，大腦神經營養因子（BDNF）和增加在脂肪堆積的NPY（Neuropeptide Y）神經傳遞物質，主要出現在中樞和周圍神經系統。BDNF調節神經元的發育，可能與肥胖 和創傷後壓力症後群（PTSD）有關，其表現量在創傷後症候群和肥胖者的表現量是較少的， 但其生理和病理學中的作用尚未被確定。同時，在創傷後壓力症後群（PTSD）患者中，腦 脊髓液NPY的含量是較低的，低水平的NPY，可能導致過度興奮，在海馬迴系統中，可能會 導致認知上的恐懼，在大腦杏仁核內低水平的NPY可能導致增加對環境的恐懼，同時會降低 面對外在環境壓力的能力，NPY和創傷後壓力症後群（PTSD）之間還需要更進一步的研究來 確認。

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接下來談到脂肪組織的內分泌途徑-「腎素 - 血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）」，為全身性 血壓和腎臟電解質穩定的重要調節因子，脂肪組織中的血管緊張素原，經由腎素酶轉化為 血管緊張素I，再經由血管轉換酶（ACE），變成血管緊張素II，造成脂肪細胞分化，進一步 可能導致肥胖和高血壓，研究中指出，肥胖症和PTSD患者透過ACE抑製劑和血管緊張素受體 阻斷劑治療後，可能減少PTSD症狀，證實了肥胖症和PTSD症狀可能活化相同路徑，像RAAS 系統。在未來針對血管緊張素轉換酶（ACE）抑製劑和血管緊張素受體阻滯劑（ARBs）這一 途徑進行治療創傷後壓力症後群具有潛在的發展性。 另一個“身體的壓力荷爾蒙”是糖皮質激素，其能進行能量的調節，增加脂肪組織積累。 糖 皮質激素和肥胖症之間的聯繫已被充分研究在肥胖患者中，當皮質醇清除率和生產率增加， PTSD症狀也與皮質醇水平升高有關。糖皮質激素水平升高會影響高熱量，含糖食物的選擇， 形成脂肪和造成脂肪細胞肥大。糖皮質激素促進前脂肪細胞轉化為成熟的脂肪細胞，導致 脂肪組織的增生。糖皮質激素對脂肪細胞也具有急性抗脂解的作用，當糖皮質醇含量升高 時，可能會降低腦內5-HT功能，導致憂鬱狀態。PTSD壓力症後群患者，在一般情況，當外 在環境壓力不自覺刺激時，可能比正常有更低的皮質醇含量，但當面對潛在威脅或壓力時， 皮質醇的含量就會過低。 神經傳導物質其實變異甚多，當血漿內的血漿皮質醇分泌異常時，導致自主神經過度活化 和兒茶酚胺的增加，可能造成PTSD患者失眠，煩躁不安，注意力不集中，過度興奮以及驚 恐發作。相關性的還有皮質醇中酮類固醇（DHEA）的含量，DHEA是與腎上腺皮質活性增加 相關的雄激素。根據研究指出，肥胖與循環DHEA呈負相關。觀察斯堪的納維亞的創傷後壓 力症候群退伍軍人，具有較高DHEA水平，發現皮質醇/ DHEA比值低可預測PTSD的嚴重程度。 最後介紹由腎上腺髓質分泌的腎上腺素和去甲腎上腺素，在高血壓，肥胖和代謝綜合徵的 發生中扮演重要的角色。PTSD與心律血壓、眼睛眨眼和皮膚電導增加有關。在成人中，發 現腎上腺素和去甲腎上腺素水平與PTSD症狀呈正相關，由於肥胖會導致腎上腺激活增加， 因此需要進一步的研究來評估這種調控途徑是否會增加PTSD。 體重超重與多種病發症有關，對身體造成負擔，可能有心血管疾病、第二型糖尿病和癌症 的風險。創傷後壓力症後群可能有高血壓、高血脂、血栓栓塞性中風風險增加，透過兒茶 酚胺增加腎上腺的活性，影響到心臟、和血小板的功能，增加心血管疾病的可能。希望能 採取更明確的方向改善創傷壓力症後群和肥胖的過程。創傷後壓力症候群和肥胖症之間需 要透過更多的研究來了解他們的共同路徑，血管緊張素轉換酶抑製劑（ACE Inhibitors）和血 管緊張素受體拮抗劑II（angiotensin receptor blockers）同時評估發炎反應、肥胖和心臟病等 疾病，減輕生理和心理上的發生，在未來治療、預防有潛在的必要性。 主要引用文獻：

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Masodkar, K., Johnson, J., & Peterson, M.J. 2016. A Review of Posttraumatic Stress Disorder and Obesity: Exploring the Link. The Primary Care Companion for CNS Disorders 18.

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極端暴力行為的遺傳背景 The Genetic Background of Extreme Violent Behavior 郭彥伶 國立中山大學生物科學系 Yan-Ling Kuo Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關鍵字: MAOA Gene、genetic background、extreme violent behavior、Molecular Psychiatry、CDH13 genotype



大多數的暴力犯罪是由一群反社會行為的人所犯下的，但卻沒有任何基因能以去證明已犯 下暴力犯罪的人更容易再犯下嚴重暴力的犯罪行為。



從兩個獨立的荷蘭囚犯團隊中，發現了 MAOA-L（low-activity monoamine oxidase A）以 及 CDH13 gene 與極度暴力行為的關聯性。



研究發現，同時擁有此兩種基因的人比起沒有這兩種基因的人，犯罪機率高了 13 倍。高 達 5％～10％的嚴重暴力行為，也與此兩種基因有關。



在法庭上對於暴力行為以及極端暴力行為，基因遺傳背景是否可以成為影響判決的因素之 一。

In developed countries, the majority of all violent crime is committed by a small group of antisocial recidivistic offenders, but no genes have been shown to contribute to recidivistic violent offending or severe violent behavior, such as homicide. Our results, from two independent cohorts of Finnish prisoners, revealed that a monoamine oxidase A （MAOA） low-activity genotype （contributing to low dopamine turnover rate） as well as the CDH13 gene （coding for neuronal membrane adhesion protein） are associated with extremely violent behavior （at least 10 committed homicides, attempted homicides or batteries）. No substantial signal was observed for either MAOA or CDH13 among non-violent offenders, indicating that findings were specific for violent offending, and not largely attributable to substance abuse or antisocial personality disorder. These results indicate both low monoamine metabolism and neuronal membrane dysfunction as plausible factors in the etiology of extreme criminal violent behavior, and imply that at least about 5–10％ of all severe violent crime in Finland is attributable to the aforementioned MAOA and CDH13 genotypes.

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暴力犯罪是影響我們生活質量的重大問題，在已發展國家那穩定富裕的社會中或者是在工 業化國家中，大多數的暴力犯罪是由一群相對少數的反社會人格的再犯罪者所犯下的，並 且有超過50 ％以上的嚴重反社會行為歸咎於遺傳因素。最早發現MAOA基因缺乏的罕見突變 與侵略性行為（aggressive behavior）相關，是源自於荷蘭的Dutch family。到2014年為止， 針對特定基因與暴力犯罪的研究只有兩項，Han Brunner的荷蘭Dutch Family以及Avshalom Caspi et al的低活性MAOA基因型與童年虐待的影響。 荷蘭Dutch家庭的男性開始試圖性侵家中女性、利用利刃進行強迫威脅女性動作以及有男性 在親人過世後向家中放火並且在遇到壓力時，容易爆發侵略性的衝動。1978年，Dutch家庭 中的女性向荷蘭Nijmegen的大學醫院進行就診，在經過15年後，遺傳學家Han Brunner認為 此家庭的男性患有X染色體上的遺傳缺陷，而且這是一種有助於調節攻擊行為的酵素缺陷。 在基因標記的附近，有一種已知基因編碼MAOA酵素，主要調節觸發或抑制神經傳遞物質， 如去甲腎上腺素（norepinephrine，NE），可以提高血壓以及增加警覺性，作為身體戰鬥攻 擊反應的一部分，血清素（serotonin，5-HT）以及多巴胺（dopamine，DA），對情緒及警 覺性進行調節，通常不平衡會發生在精神障礙的患者身上。若是MAOA基因發生缺陷導致 MAOA酵素缺少，人體無法分解以上神經傳遞物質而導致體內含量過多。Brunner及其同事 推斷過量的神經傳遞物質可能是一種觸發因素，使得男性在受到壓力時容易產生暴力衝動 行為。Brunner說道，不能說是這種基因缺陷導致了這樣的暴力侵略性行為，這只是一個因 素，而他們在這一群男性中所觀察到的是對於這類暴力行為低落的門檻。 Avshalom Caspi et al的低活性MAOA基因型與童年虐待的影響，用個體中具差異性的MAOA 基 因的功能多態性來表達對虐待的基因易感性，並且測試MAOA基因是否能夠去修飾虐待對兒 童社會行為發展的影響。以男性兒童為樣本，試著解釋為何有些受虐兒童長大後可能會有 反社會行為，而有些卻不會。 其研究假設，兒童期間受虐待，最容易產生成年後暴力，其中MAOA酵素不足以限制虐待所 誘導的神經傳遞系統。用transgenic mice進行動物研究，結果顯示當小鼠中編碼MAOA的基 因被剃除，而且受到早期虐待，例如：母親剝奪（與母鼠分離）、同儕飼養（限制進食同 時賦予同儕鼠食物），虐待的壓力可改變NE、5-HT和DA的神經傳遞系統，並且可能會持續 到成年及影響到其侵略性行為。 在人類研究中，使用具有良好的環境逆境歷史的一般人口樣本（在3～11歲的兒童中，有8 ％的兒童受到了「嚴重」虐待，28 ％兒童「可能」受到虐待，64 ％的兒童「沒有」受到虐 待）進行GXE （gene-environmental interaction） 測試。此研究嚴格的確定了反社會行為的4 項 綜 合 評估 指 標 ，（ 1 ） 青 少 年行 為 障 礙須 根據 DSM-IV （The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders《精神疾病診斷與統計手冊》）的評估。（2）透過澳洲及紐西 蘭的法律確定暴力犯罪的定罪點。（3）在26歲時進行暴力性格傾向的心理評估。（4）資

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訊來源為認識熟悉的人。 利用moderated regression analysis（調節回歸分析），去預測了MAOA活性以及虐待對於含有 4項綜合評估指標的反社會行為的影響，表示虐待對反社會的主要影響比MAOA活性來得明 顯。針對MAOA活性以及虐待之間的相互作用進行測試，表示有顯著的GXE。針對各種基因 型（MAOA-H高活性和MAOA-L低活性）的相對作用進行測試，高MAOA活性的男性中，其兒 時受虐待對反社會的影響明顯比低MAOA活性的男性弱。結論就是，童年受虐待加上低活性 MAOA基因型的男性，其暴力傾向及反社會障礙症狀會比童年「無」受虐待加上低活性 MAOA基因型的男性來的高；童年受虐待加上「低」活性MAOA基因型的男性，其暴力傾向 及反社會障礙症狀會比童年受虐待加上「高」活性MAOA基因型的男性來的高。此研究結果 提供了關於MAOA基因中的功能多態性調節了兒童時期虐待對男性反社會行為發展影響的初 步證據。低活性MAOA基因型與童年虐待相關聯性占了研究男性的12 ％，並且占了暴力犯罪 定罪總數的44 ％。雖然這個發現沒有被複製，並且這個隊列中的大多數暴力信念並不嚴重， 如殺人或企圖殺人，這MAOA變種已被廣泛稱為「戰士基因」或「殘暴基因」。 在Bevilacqua等人的研究中，表示了HTR2B的stop codon與藥物、物質濫用跟殺人、縱火等衝 動性犯罪及小鼠衝動性行為具有相關性，但是不可由此去推斷出HTR2B的functional variant與 藥物濫用或是暴力行為本身有關聯。總而言之，在沒有基因或是其多態性被證明能夠去解 釋人類嚴重的暴力行為的情況之下，此篇研究針對MAOA和HTR2B進行了候選基因研究，並 用芬蘭的2124名一般人群及794名監獄罪犯進行了芬蘭暴力犯罪人群的全基因組相關聯研究 （GWAS）。 候選基因研究中發現，低活性的MAOA基因型與犯罪隊列中的暴力犯罪有關，而先前報導的 HTR2B終止密碼子SNP（rs798745406）沒有檢測到信號。 GWAS研究發現低活性MAOA基因型以及CDH13基因與極端暴力行為之間的關聯。MAOA會降 低多巴胺的轉化率，CDH13基因則負責編碼神經元細胞膜黏着蛋白。研究中發現，至少10起 殺人罪、殺人未遂和暴力毆打罪與這兩種物質有關，而在非暴力罪犯中沒有發現MAOA和大 量CDH13信號。研究結果說明MAOA酵素的低水平代謝和神經元細胞膜的功能障礙都可能是 極端暴力犯罪行為的病因。並且，芬蘭至少有5-10 ％的嚴重暴力犯罪歸因於MAOA和CDH13 基

因

型

。

在此研究中，結果表明了芬蘭的嚴重暴力罪犯中有約9 ％是因為低活性MAOA基因型所造成 的，與上述所講到的Caspi研究中，紐西蘭中暴力罪犯有11 ％歸咎於低活性MAOA基因型及 童年虐待有一致性。但是任一數值對於其敏感性及特異性的結果都太低了，不足以以此進 行判斷或是進一步的影響犯罪的司法判決。 在2009年9月18日，義大利法庭上發生首例因行為遺傳學去影響歐洲法庭判決的刑期長短，

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因為醫生證明具有跟暴力行為相關的基因，使一名以定罪的謀殺犯被減刑1年。在美國，基 因分析MAOA數據使陪審團將其刑期從一級謀殺犯罪者（死期）降至志願誤殺。這些判決必 定是法官深思熟慮後的決定，但是否是個理智的判決？在刑事法庭上使用分子遺傳學分析 做為判決證據是否恰當？ 在上述研究中，當一個人發生了極度暴力犯罪行為時，可能導致此行為發生的各種因素中， 其MAOA和CDH13這兩種基因所影響的範圍僅僅占了5 ％～10 ％，事實上其GWAS的研究效果 並不顯著。對於此研究牛津大學的神經科學教授Jan Schnupp指出，一半的人口都有低活性 MAOA基因，但是只有一小部分因為暴力犯罪而關進監獄。絕大多數攜帶低活性MAOA基因 的人可能會有衝動行為，但是都能成功的制止住自己的衝動。稱其為殘暴基因未免太過誇 大。 極端暴力的行為之背後，除了有遺傳基因缺陷的因素之外，成長經驗過程對一個人的反社 會人格的養成勢必是占了極大的部分。除了改善基因缺陷、神經傳遞物質代謝等問題外， 增進父母養育子女的智商，也可以經由提早基因檢測，幫助及教育擁有衝動基因的孩子養 成積極人格。 主要引用文獻： Baum, M.L. 2013. The monoamine oxidase A (MAOA) genetic predisposition to impulsive violence: Is it relevant to criminal trials?. Neuroethics 6: 287-306.

Caspi, A., McClay, J., Moffitt, T.E., Mill, J., Martin, J., Craig, I.W., Taylor, A., & Poulton, R. 2002. Role of genotype in the cycle of violence in maltreated children. Science 297: 851-854.

Tiihonen, J., Rautiainen, M. R., Ollila, H. M., Repo-Tiihonen, E., Virkkunen, M., Palotie, A., Pietiläinen, O., Kristiansson, K., Joukamaa, M., Lauerma, H., Saarela, J., Tyni, S., Vartiainen, H., Paananen, J., Goldman, D., & Paunio, T. 2015. Genetic background of extreme violent behavior. Molecular Psychiatry 20: 786-792.

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海拔梯度對鳥類繁殖策略影響 The Effects of Altitudinal Gradient on Avian Breeding Strategy 林佳祈 國立中山大學生物科學系 Chia-Chi Lin, Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關鍵字：elevation（海拔）、life history（生活史）、energy allocation（能量分配）、 breeding strategy（繁殖策略）、trade-off（權衡）

 生物在面對海拔梯度不同的環境壓力下，能藉由型態、行為、生理或生活史特徵改變等方 式達到適應  生活史理論為生物在不同生活史階段的權衡下達到最佳的適存度  鳥類會在子代數量、子代品質、親代照養比率等繁殖策略之間權衡，已達最佳適存度  高海拔環境下可能有較少的窩卵數但較大的蛋重，較少的子代數量但較高的親代照養比率 以及較高的子代品質以及存活率；低海拔則反之。 Life history responses to different environmental conditions by combination of fecundity–survival schedules and behavioral strategies that yield the highest fitness. Birds distributed along altitudinal gradient, they will face different environmental or biological pressure. Adapting to continuously changing environment, species should adjust their energy allocation between survival and reproduction to optimize the fitness. Trade-off between fecundity and parental care, clutch and egg sizes, fecundity and survival are associated interactions among morphological, life history, and behavioral traits play important roles in the evolution of life history strategies in birds. In higher altitudinal elevation, species might have slow life history strategy, in lower elevation, they might have fast life history strategy.

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海拔梯度的環境變化，可能使生物在形態、行為、生理以及生活史特徵改變。生存在不同 環境下的物種或族群，在面對不同適應上的挑戰，通常會展現不同的生活史變異，這些變 異可能來自於遺傳的分化或是表型的可塑性，使生物能夠適應不斷變動的生態環境。 海拔梯度的環境差異主要有物理性改變及生物性改變，前者如溫度、雨量等，後者像是食 物資源、掠食者、疾病與寄生蟲。這些差異導致生物面臨不同的環境與生存挑戰。在變動 的環境下，生物可透過改變生理、形態、行為等調節方式，達到對生態環境的適應。根據 生活史理論（life history theory），在資源有限的權衡下，物種會盡其所能使適存度（fitness） 達到最佳來因應演化壓力的挑戰。而在海拔梯度分佈廣的鳥類，是否會因不同海拔段的環 境差異，需採取不同的繁殖策略與能量分配？ 生活史特徵與生物生命週期（life cycle）、適存度息息相關，通常與存活和繁殖有關，如生長、 壽命、存活率、繁殖成功率等。透過研究海拔分布範圍廣的鳥類，對其不同海拔梯度鳥類 族群的繁殖生物學研究，探討海拔變化是否會使不同族群對繁殖能量分配策略不同。藉由 野外記錄鳥巢附近的溫度環境、繁殖行為、繁殖投資、窩卵數、蛋重、幼雛離巢率等，探 討不同海拔的鳥是否在繁殖策略的適應上有所不同，是否影響親鳥繁殖投資（如窩卵數與 育雛數、離巢天數）、親代照養行為（如親鳥護巢行為與餵食頻率）以及孵化天數、幼鳥存 活率、離巢率等具有海拔梯度的差異。 隨著海拔愈高，外界環境溫度則愈低，氣壓與氧氣含量愈低，紫外線輻射愈高。高海拔鳥 類在高海拔環境的生理適應，在生理上做出的調整，如形態上與鳴唱聲的差異、有較高的 氧氣與血紅球親合力，或是減少鳥蛋的水蒸氣傳導率。 生活史理論為探索生物在面對不同的天擇與環境壓力的挑戰下，如何盡其所能使適存度最 佳，物種存活率與繁殖達到最理想的狀態。能量分配策略（energy allocation strategy）主要 用於維持、生長、發育與繁殖，研究生物在生長與繁殖上的能量分配策略，並用來量化一 物種的適存度，最常被使用的方法如測量族群生長率以及生物個體的子代數，計算生物在 生長與繁殖的分配。 在不同環境與生存壓力下，生物會在存活與繁殖間作權衡，當其中一部分的生活史特徵分 配較多能量，則另一部分則會減少。例如在實驗控制下，減少巢的掠食壓力，在較為安全 的環境下，親鳥對幼雛的投資會增加，如增加蛋的大小、窩卵重以及親鳥餵食的頻率；歐 絨鴨（Somateria mollissima）親鳥增加窩卵數及孵蛋天數，親鳥的免疫能力則會下降，親鳥 在疾病盛行、存活率較低的環境下，其繁殖努力（reproductive effort）會增加；在較差的環 境下，成鳥的繁殖努力降低，有較少的餵食頻率幼雛的體重較輕。 鳥類在不同海拔段環境下，探討物種的能量分配策略改變，繁殖策略與行為改變。先前研

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究顯示：在不同海拔分布的白冠帶鵐（Zonotrichia leucophrys）兩個亞種，山上族群生存在 較冷的溫度環境下，子代數量較海邊環境的亞種多。生活在愈高海拔的金翅雀亞科 （Cardueline finches）的物種，窩卵數較少，以及較長的孵化天數（incubation periods） 。 分布於高海拔的族群，其窩卵數及子代數通常較低海拔少；此原因可能與海拔梯度的物理 性改變有關。低海拔環境能提供較長時期的合適溫度與天氣環境，高海拔則比較短，這些 差異會影響食物資源的供給。例如在高海拔的山地藍知更鳥（Sialia currucoides）其窩卵數 較低海拔的山地藍知更鳥少；在金翅雀亞科的研究中，高海拔的物種，其窩卵數、子代數 量較少且孵化天數較長。 生活史理論預測，物種會在自己的存活率與子代的繁殖數量作權衡，成體能有較高的存活 率，其子代的數量則會較少。在不同海拔的生態環境下，生存在不同海拔段的柳松雞 （Lagopus lagopus），隨著海拔高度愈高，生活史策略會從高繁殖率轉為高存活率的策略， 母鳥的存活率愈高，則窩卵數與子代數量愈少。 在暗眼燈草鵐（Junco hyemalis）的研究指出，分布於高海拔的子代數雖然較低海拔族群少， 但是子代卻能有較高的存活率，子代的品質與狀況較佳。另一個雀形目鳥類研究也指出， 在高海拔環境下，子代數量雖然較少，但是親代卻能提供較好的照顧，使得子代的存活率 較低海拔族群高。 子代的品質會與親鳥繁殖能量投資有關，出生蛋重較重，幼雛可能因為能使用的營養較多， 出生雛鳥重量也較重且存活率較高。在繁殖季後期，鶯鷦鷯（Troglodytes aedon）窩卵數減 少，但蛋重與幼雛的重量較大，可能為繁殖季末期食物資源減少，限制親鳥對幼鳥的餵食 率，母鳥在窩卵數與親代的重量之間的權衡，能使繁殖季末期的繁殖成功率最高。 高海拔地區物種的具有較高子代存活率，可能能夠補償高海拔物種每年較低繁殖力。生存 在海拔梯度較高的鳥類族群，窩卵數與子代的數量雖然較少，但是出生蛋重較重，以及親 代照養的頻率與時間會比較多，提高幼鳥的存活率；在海拔梯度愈低的鳥類族群有較高的 窩卵數子代數量，蛋重較輕，有較低的幼鳥存活率。

主要引用文獻 Badyaev, A.V. & Ghalambor, C.K. 2001. Evolution of life histories along elevational gradients: trade-off between parental care and fecundity. Ecology 82: 2948–2960.

Bears, H., Martin, K., & White, G.C. 2009. Breeding in high-elevation habitat results in shift to slower lifehistory strategy within a single species. Journal of Animal Ecology 78: 365-375.

Ghalambor, C.K. & Martin, T.E. 2001. Fecundity-survival trade-offs and parental risk-taking in birds. Science 292: 494-497

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Johnson, L.S., Ostlind, E., Brubaker, J.L., Balenger, S.L., Johnson, B.G., & Golden, H. 2006. Changes in egg size and clutch size with elevation in a Wyoming population of Mountain Bluebirds. The Condor 108: 591-600.

Weathers, W.W., Davidson, C.L., Olson, C.R., Morton, M.L., Nur, N., & Famula, T.R. 2002. Altitudinal variation in parental energy expenditure by white-crowned sparrows. Journal of Experimental Biology 205: 2915-2924.

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誤食海洋垃圾對綠蠵龜之影響 The Problem of Ingesting Anthropogenic Debris in Chelonia mydas 陳泰宇 國立中山大學生物科學系 Tai-Yu Chen Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University 關鍵字：綠蠵龜、海洋垃圾、消化系統、塑膠

■

誤食海洋垃圾對綠蠵龜消化系統會造成堵塞或破裂。

■

塑膠對於綠蠵龜的消化系統損害比例較大。

■

大腸較其他部位容易因海洋垃圾堵塞。

The marine debris cause the digestive system of C. mydas impact and even rupture. All of the marine debris in the digestive system of C. mydas, plastic is the most common material. It also cause a lot of proportion in the damage. When marine debris go through the digestive system of C. mydas, it is easily cause the impaction in large intestine. In this study, we will know how the marine debris cause the damage in C. mydas.

隨著工業活動的進行以及人為的不當垃圾丟棄，海洋中的垃圾越來越多，海洋生物面臨誤 食垃圾的風險也隨之提高，誤食海洋垃圾會造成生物出現逆境，導致其消化系統損傷或是 個體的死亡，我將以綠蠵龜（Chelonia mydas）做為參考生物，探討海洋垃圾對於生物所造 成的危害及影響。

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海洋垃圾漂浮在海面上、海床上，這兩個地方皆與綠蠵龜的覓食區重疊，而綠蠵龜覓食主 要靠其視覺，能分辨顏色來挑選食物，但無法分辨海洋中的物體究竟是食物還是不能吃的 人工垃圾，故一旦海洋中的垃圾增加，他們誤食到海洋垃圾的機會也會隨之增加。 綠蠵龜屬於長距離遷徙動物，常常遨游在不同大洋之間，於海床或淺海水域獲取食物，牠 們主要依靠視覺進行獵捕，藉由不同的顏色及大小來判斷眼前的物體是否屬於食物，在海 洋垃圾數量增加後，五顏六色、大大小小的廢棄物漂流於海中、沉澱於海床上，造成綠蠵 龜在覓食的時候出現錯亂，導致牠們誤食到海洋中的廢棄物。 目前所觀察到的綠蠵龜中，不管成體、幼體及公母，皆有發現誤食海洋垃圾的現象，但於 採集到的實驗樣本中，大多數以未成年的幼龜居多，研究中發現綠蠵龜誤食的海洋垃圾有 很多種，像是塑膠、尼龍、釣魚線、繩索、魚鉤…等，而塑膠在綠蠵龜所誤食的海洋垃圾中 佔有很大的比例，解剖後發現，誤食的垃圾中，其顏色大多以白色及透明為主。這些海洋 垃圾被綠蠵龜所誤食後，會隨著消化系統而進入到不同部位，最常發現海洋垃圾的消化器 官為大腸，接著依序是胃、小腸及食道。 誤食海洋垃圾可能對綠蠵龜造成脂肪代謝上的問題，在誤食海洋垃圾後，會影響脂肪代謝， 使累積的氣體減少，降低海龜的浮力，影響其在捕食及被捕食的機率；另外，還有經消化 後，海洋垃圾會使綠蠵龜產生一種虛假的飽足感，促使其攝食減少，造成成長率下降，儲 存能量逐漸減少，最後可能因個體營養不良而死亡。 除了影響脂肪代謝及產生虛假飽足感，誤食海洋垃圾還會在消化器官裡面隨著生物活動而 碰撞，或者是堆積後堵塞，促使憩室病的發生或是堵塞後部分器官缺氧，解剖分析後發現 在大腸堵塞的機率較其他部位高，而胃中含有垃圾時堵塞的機率則相較於無垃圾時高出 22 倍，這些情況發生時可能會造成胃穿孔或腸道破裂，進而變成壞血症、腸壞死或是感染後 休克。 海洋垃圾造成了腸胃道阻塞，於解剖中常會發現糞便瘤，原本一直以為糞便瘤的產生與海 洋垃圾有直接的關聯性，但後來發現糞便瘤的出現為獨立的因果機制，並非由海洋垃圾直 接造成，反倒是糞便瘤與海洋垃圾存在著相當高的關聯性，一旦腸胃道存在糞便瘤，海洋 垃圾的累積將會增加。 在大多數誤食的海洋垃圾中，塑膠占了一半以上，當綠蠵龜誤食海中的塑膠垃圾後，會出 現攝食減少、生殖能力降低、肢體截肢及暴露於疾病或有毒物質造成的生存能力下降，更 嚴重的情況則是溺水、腸胃堵塞及消化系統破裂造成個體死亡。 雖然小顆粒的塑膠有機會雖著排泄而釋出，但是一旦堆積後卻仍然會造成阻塞，導致綠蠵 龜消瘦或嚴重飢餓。除了消化系統堵塞之外，海洋塑膠垃圾還具有吸附累積有毒物質的能

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力，在腸道分解時，不僅將塑膠分解成小顆粒，同時還會將其所吸附的有毒物質釋放出來， 讓綠蠵龜吸收。除了有毒物質外，微生物也可能在海洋塑膠垃圾間進行繁衍，並藉由綠蠵 龜的攝食進入其消化系統內，對其造成危害。 實驗結果雖然發現可以用水合作用及礦物油治療腸胃道的阻塞，使糞便瘤溶解，刺激腸胃 蠕動產生動力，排出海洋垃圾及糞便瘤，但還需要進一步的研究觀察使用於幼龜上的有效 性。此外目前也致力於研究腸胃道扭轉的潛在影響，一旦發現與海洋垃圾的堆積有相關性， 將可對獸醫於海龜的腸胃道治療上面有很大的幫助。 海洋垃圾對於綠蠵龜的危害不僅僅是造成他們消化系統上面的危害，雖然這邊所提到的多 半屬於消化系統上面所造成的影響，但在不同的海洋垃圾干擾下，綠蠵龜也會因為大型垃 圾的影響而造成牠們生存上面的危害，像是被丟棄的漁網所困住，導致牠們因為無發脫離 而死亡，亦或是除了消化系統外的垃圾干擾，像是鼻腔或是四肢及頭部等，在因為海中的 垃圾而受損，在探討海洋垃圾會對其造成的危害時，應該更先探討如何減少海洋垃圾的數 量，一旦減少海洋垃圾的數量，不僅僅是綠蠵龜可受惠，其他海洋生物也會因此而減少因 垃圾所造成的危害。 主要引用文獻 Abreo, N., Macusi, E. D., Blatchley, D. D., & Cuenca, G. C. 2016. Ingestion of marine plastic debris by Green Turtle (Chelonia mydas) in Davao Gulf, Mindanao, Philippines. The Philippine journal of science 145: 17-23.

André S, C., Rodolfo P.S., Aryse M.M., & Leandro B. 2017. Distribution pattern of anthropogenic marine debris along the gastrointestinal tract of green turtles (Chelonia mydas) as implications for rehabilitation.

Marine Pollution Bulletin 119: 231-237. doi: 10.1016/j.

Jerdy, H., Werneck, M.R., da Silva, M.A., Ribeiro, R.B., Bianchi, M., Shimoda, E., & de Carvalho, E.C. 2017.

Pathologies of the digestive system caused by marine debris in Chelonia mydas. Marine pollution bulletin 116: 192-195. doi: 10.1016/j.

Tomás, J., Guitart, R., Mateo, R., & Raga, J. A. 2002. Marine debris ingestion in loggerhead sea turtles, Caretta caretta, from the Western Mediterranean. Marine Pollution Bulletin 44: 211-216. doi:10.1016/S0025326X(01)00236-3 Tourinho, P.S., Ivar do Sul, J.A., & Fillmann, G. 2010. Is marine debris ingestion still a problem for the coastal marine biota of southern Brazil? Marine Pollution Bulletin 60: 396-401.

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大堡礁棘冠海星大爆發的可能因素 The Possible Causes of Crown-of-Thorns Starfish Outbreaks in Great Barrier Reef 張耀中 國立中山大學生物科學系 Yao-Chung Chang Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關鍵字：crown-of-thorns starfish、Acanthaster planci、predator removal hypothesis、 nutrient enrichment hypothesis



已知棘冠海星大爆發是由多個原因所造成的，而非單一原因可以說明的。



利用定性模型來比較與大爆發相關的假說，可以發現他們之間交互作用的關係。



需要更確切捕食者與棘冠海星的關係以提高預測的準確性，可以更有效的預防大爆發的發 生。

The crown-of-thorns starfish has contributed greatly to declines in coral cover on Australia’s Great Barrier Reef, and remains one of the major acute disturbances on Indo-Pacific coral reefs. It is difficult to distinguish which one is the main hypothesis to cause the crown-of-thorns starfish. Using the qualitative mathematical models to check the interactions between invertebrate, fish and crown-of-thorns starfish.

It is shows that outbreaks may be caused by multiple factors operating simultaneously, rather than by single proximal causes. However, there are still many unknown interactions between each other.

Therefore, the best way to prevent the outbreak happened is to decrease the situation of both sides simultaneously.

自從 1960 年代第一次有紀錄的大爆發（outbreak）以來，棘冠海星（crown-of-thorns starfish， 學名：Acanthaster planci），一直是印度洋和太平洋珊瑚礁管理者所關注的主要問題。大量 的棘冠海星所帶來的破壞必須出動潛水員以人工的方式進行移除。自 1960 年代以來，潛水

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員已經從印度洋和太平洋的珊瑚礁中移除將近 1700 萬噸的棘冠海星，即便如此，這種直接 以人工移除的方法依然無法防止珊瑚的大量死亡。第一次的棘冠海星的大爆發所產生的大 量幼蟲（larvae）將不可避免地導致下游珊瑚礁的相繼性的產生大爆發被廣為接受。因此了 解棘冠海星大爆發的原因，從而確定最適合的管理措施，需要明確地關注每一次導致棘冠 海星的大爆發的因素，而不是針對導致第二次大爆發的原因來進行預防。 對棘冠海星大爆發最早提出的假說為捕食者去除假說（predator removal hypothesis），其假 設棘冠海星族群通常在青年體（juvenile）或成體（adult）時容易到獵食（predation）。但 由於近年漁業的蓬勃發展，大型掠食性礁棲魚類（large predatory reef fishes）和其他潛在的 掠食性魚類（potential predators）的數量顯著減少。此外，有力的證據指出，暴發的發生率 和嚴重程度在遭受高度漁業開發的地區是最高的。在大堡礁（Great Barrier Reef）中，受到 捕魚影響的珊瑚礁其5年以內發生爆發的可能性是被禁止捕魚的珊瑚礁（禁止捕魚區）的3 倍。模型的建立表明這樣的假說在某些情況下是合理的，但是想要證明捕食所造成的死亡 率甚至判斷到底是大型魚類來捕食成體還是小型魚類和底棲的無脊椎動物捕食青年體和幼 蟲來限制棘冠海星都是非常困難的。 營養物質假說是另一種因為人類活動而導致棘冠海星大爆發（增加其嚴重程度或頻率）的 機制，大堡礁附近營養物質和沈積物的含量自從歐洲人定居澳洲後就明顯的增加，許多學 者認為透過營養物質的增加進而提高幼蟲存活率是爆發的根本原因。在平時大堡礁所含有 的浮游植物的量遠低於維持幼蟲族群所需的營養物質的量，因此大爆發只會發生在浮游植 物繁殖後的一段時間內。當葉綠素濃度低於 0.25 μg/l 時，棘冠海星幼蟲的存活率最低，而 在葉綠素濃度達到 3.0 μg/l 前每增加一倍，幼蟲的存活率則增加約 8 倍。雖然在某些情況下 棘冠海星幼蟲受到食物的限制仍有爭議，但是有些時候棘冠海星的爆發會與營養物質因為 暴雨而從陸地流入海中的時機吻合，另外也指出營養物質濃度升高的地區只與 14.5 °S - 17.0 °S 之間的中層珊瑚礁重疊，因此只有在這裡營養鹽濃度超過閾值（> 0.25 - 0.5 μg/l）增強棘 冠海星幼蟲的生存能力，從而解釋發生爆發的可能性。 要防止棘冠海星的大爆發就必須從爆發生最基本的原因與如何啟動這個機制來進行暸解， 因此利用定性模型（qualitative mathematical models）來作為優先考慮棘冠海星的大爆發的 研究方法。定性模型利用模型因為多項變因所達到的新平衡來預測變因對模型所造成的干 擾，在單一系統中，系統受到系統中其他部分的影響是簡單而明確的，但是當變因增加時， 系統間的交互作用與淺在的影響力則會顯著的增加。當所有直接和間接的交互作用路徑都 是使用相同的符號時，那麼變因對模型所造成的干擾就十分得清楚；但是當出現同時具有 正面與負面影響時，那麼反應的訊號就不會那麼明確了。營養物質和捕撈被視為是一種對 模型的干擾，而這些干擾對於模型的影響都要經過單獨或組合來進行檢驗，以暸解干擾對 模型的影響，可用來暸解大堡礁不同地區所擁有不同的干擾所帶來的影響。

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以最單純的模型進行來看，只討論營養假說和捕食假說的模型，評估營養物質和捕食者對 棘冠海星的相對影響，這個影響會因為棘冠海星族群的大小和捕食者對於珊瑚與棘冠海星 的影響而有所差異。在比較沒有自我調節回饋（self-regulating feedback）的情況下和在正向 自我調節回饋（positive self-regulating feedback）的情況下，自我調節的正回饋表示脊冠海 星的數量可能因為外來的營養源增加，而透過自我繁殖（self-seeding）的形式增加。 當營養物質對棘冠海星幼蟲產生影響時，因為有些魚群的數量也會受棘冠海星幼蟲的食物 和棘冠海星的幼蟲本身數量增加的影響，而這些成魚會與無脊椎捕食者產生一系列的交互 作用，且對於棘冠海星和珊瑚礁都有潛在的影響。在營養物質不影響捕食者的情況下，可 以預測棘冠海星的增加與珊瑚豐富度的下降。由於捕撈所造成的壓力出現，預測對棘冠海 星和珊瑚的影響並不明確，這主要是因為和魚類及無脊椎動物三者的交互作用的影響，或 是說由於大魚被捕撈而增加的小魚數量會因為無脊椎動物的減少（捕撈所造成的影響）而 抵消。透過營養物質和捕撈的影響所造成的壓力與單純營養物質增加所造成的結果是一樣 的，可以推論棘冠海星的大爆發無庸置疑的是因為營養物質的增加。 如果營養物質只對棘冠海星產生正面的影響而且魚類的交互作用減弱的情況下，可以預測 出棘冠海星成體族群的數量則會增加且珊瑚的數量則會減少。而如果是營養物質只對棘冠 海星產生正面的影響而且魚類的全面進行交互作用的情況下，模型所產生出來的結果對於 棘冠海星和珊瑚都是高度不確定，在這個情況下，說明了魚類的大量交互作用引起的結果 抵銷了營養物質對於棘冠海星幼蟲直接影響。總之不管模型中的營養物質產生任何的影響， 模型中魚類之間的交互作用的程度都強烈的影響結果的正確性，只有在魚類之間的交互作 用受到限制時，才能進行準確的預測。 增加營養物質若只對棘冠海星幼蟲產生影響，那麼結果將只會增加棘冠海星成體的數量， 這是因為無脊椎動物的捕食者對於棘冠海星幼蟲具有很大的影響。不幸的是，在不知道無 脊椎動物捕食者確切的情況下如何對養分物質做出反應，以及沒有對其進行常態且大規模 監測的情況下，不可能憑經驗法則進一步調查這一個假設。同時這種可能控制棘冠海星爆 發的替代機制也指出了忽略模型結構的不確定性和圍繞單一假說設計監控的危險性。流入 大堡礁水域的營養物質對整體浮游生物群落的影響存在顯著的不確定性，研究結果表明， 忽視這種不確定性可能會導致關於生態系統中的引起大爆發的機制產生錯誤結論，這也是 與印度洋太平洋地區棘冠海星管理有關的一個問題。 將養分物質的效果和捕撈的效果互相結合的結果顯示，由於捕食者（因為捕撈時指捕撈大 魚的影響）的增加，棘冠海星的青年體的捕食者可能會增加，但這可能不會轉化為捕撈對 青年體棘冠海星數量的影響，這主要是因為大魚和小魚可能會捕食棘冠海星的青年體。在 這種情況下，定性建模的方法就會有產生局限性，因為模型只能交互作用的存在與否，而 不能表現交互作用之間的強弱。

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在複雜模式中當捕撈壓力和營養物質增加互相結合時，雖然會根據營養物質影響的群體而 有不同的影響，但主要還是受魚類捕食者群體之間相互作用的影響。營養物質的增加或捕 撈的變化對所造成的在影響有很大的不確定性，這是因為捕食者的確切性質及其與棘冠海 星的交互作用仍然鮮為人知，所以不能更明確地辨認，這些資訊可以用來明確的解釋大爆 發發生互相矛盾的原因。 為了提供有效管理棘冠海星所需要的資訊，需要通過針對性的研究、綜合監測計劃並利用 這種定性模型的方法進行明確的測試。針對棘冠海星大爆發的任何單一原因的管理策略可 能因為其他的不確定的因素，而冒著忽略其他更有用的方法的風險。需要好好的評估可能 發生爆發的地區以及爆發地區珊瑚礁上的棘冠海星成體的捕食者，以更有效抑制棘冠海星 爆發。因此持續管理棘冠海星的辦法應採取減少捕撈與減少營養物質流入的雙重方法。 主要引用文獻： Babcock, R. C., Dambacher, J. M., Morello, E. B., Plagányi, É. E., Hayes, K. R., Sweatman, H. P., & Pratchett, M. S. 2016. Assessing different causes of crown-of-thorns starfish outbreaks and appropriate responses for management on the Great Barrier Reef. PloS one 11: e0169048.

Brodie, J., Fabricius, K., De’ath, G., & Okaji, K. 2005. Are increased nutrient inputs responsible for more outbreaks of crown-of-thorns starfish? An appraisal of the evidence. Marine pollution bulletin 51: 266-278.

Fabricius, K. E., Okaji, K., & De’Ath, G. 2010. Three lines of evidence to link outbreaks of the crown-of-thorns seastar Acanthaster planci to the release of larval food limitation. Coral Reefs 29: 593-605.

Kayal, M., Vercelloni, J., De Loma, T. L., Bosserelle, P., Chancerelle, Y., Geoffroy, S., Stievenart, C., Michonneau, F., Penin, L., Planes, S., & Adjeroud, M. 2012. Predator crown-of-thorns starfish (Acanthaster planci) outbreak, mass mortality of corals, and cascading effects on reef fish and benthic communities. PloS one 7: e47363.

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現代漁業對不同鮪魚族群的影響 The Impacts of Modern Fisheries to the Different Tuna Populations 䌓風徹 國立中山大學生物科學系 Feng-Che Po Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關鍵字：tuna （鮪魚）、fisheries （漁業）、life history （生活史）、longline fishing （延繩釣）、purse Seiner （圍網）



鮪魚為熱門的遠洋經濟性魚種，了解漁業對鮪魚族群的影響對於管理上可帶來幫助。



受生活史影響，溫帶的鮪魚族群更容易受到漁業的破壞，尤其又更受對大小選擇性低的圍 網影響。



除了得總捕獲量進行管制，參照不同鮪魚的生活史調節管理方式也需要被探討，而不受管 控的漁業也需要更加注意。

Tunas are popular remunerative fish species on ocean fishing. To realize the impact of the fisheries to the tuna’s populations may benefit the management of fisheries. Affect by the life history, the tuna’s population which are inhabit at temperate zone may be more destroyed by the fisheries, especially the seine fisheries which are lower size-selective. Expect regulate the total catch, referring the life story to adjust the management is needful. And may pay more attention to the IUU fishing.

一般來說鮪類資源包括了長鰭鮪（Thunnus alalunga）、黃鰭鮪（T. albacares）、大目鮪（T. obesus）、北方黑鮪（T. thynnus） 、太平洋黑鮪（T. orientalis）、南方黑鮪（T. smaccoyii）以及 正鰹（Katsuwonus pelamis） ，為相當熱門的遠洋經濟性魚種，在此背後也代表著鮪類資源可 能遭到過度利用，而現今用於捕獲鮪魚的漁法主要則有延繩釣（Longline fishing）及圍網

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（Purse Seiner）兩種。對於不同種類的鮪魚捕撈所帶來的影響不見得相同，兩種不同的漁 法對鮪魚帶來的影響或許也不相同，捕什麼、怎麼捕才能符合永續漁業的目標為在海洋資 源持續枯竭的現今非常需要釐清的問題。 回顧過去，在 1954 年至 2006 年間鮪魚族群的生物量（Biomass）下降了約百分之六十，這 個趨勢受到了生活使特徵、生態以及漁業壓力所影響。 鮪魚為廣泛分佈於全球溫、熱帶大洋中的生物。在溫帶、熱帶兩個氣候帶中生活的鮪魚擁 有著不同的繁殖策略，熱帶鮪魚表現出 R -擇汰物種（R-selection）體型小，早熟，生活史短、 產出大量子代等特徵，黃鰭鮪、大目鮪、正鰹屬於此類；溫帶鮪魚則表現出 K-擇汰物種（Kselection）體型大，壽命長，子代數量較少等特徵，長鰭鮪、北方黑鮪、太平洋黑鮪、南方 黑鮪屬於此類。 大體上來說在這兩種類型的鮪魚中，溫帶鮪魚生物量下降的趨勢較為劇烈，熱帶鮪魚則較 為緩慢，而在經過模擬後可發現在現今捕漁的模式下（捕撈年齡一歲以上的魚），對於溫帶 鮪魚的這種類型生活史的族群帶來較大的破壞，畢竟對於子代較少的 K-擇汰物種移除其幼體 所受到的衝擊比起 R -擇汰物種較為嚴重，但如果條件更改成只捕捉成魚，兩種類型的鮪魚 皆可維持一定的族群量。 不過仔細去檢視各種鮪魚的受威脅程度，並非完全按照上面所述之溫帶鮪魚較易受威脅、 熱帶鮪魚則否的情形分布，這有可能是由於不同鮪魚的經濟價值並不相同，高的經濟價值 可吸引更多的漁民去捕撈，經濟價值沒那麼高的魚種吸引力可能比較不足。以長鰭鮪當作 例子，雖然是較易受威脅的溫帶鮪魚，但大多會作為經濟價值較低的罐頭銷售，所以受威 脅的程度沒那麼高；而既為溫帶鮪魚又有相當高經濟價值的三種黑鮪魚就不怎麼樂觀了。 不同的魚法也會對鮪魚族群造成不同的影響，以最常見的圍網以及延繩釣來說，圍網擁有 更容易捕獲小魚的特性，以前面所探討的內容來看，圍網對於溫帶鮪魚族群並不友善，事 實上，就算圍網的主要目標是正鰹，仍然會有延繩釣業者抱怨為網業者將小魚捕走，使得 釣大魚的延繩釣捕不到魚。但是圍網業者由於船隻造價昂貴，為了避免船隻遭查扣，較為 遵守法令，而船隻造價相對便宜的延繩釣業者則比較不受控制，對於漁業資源為一不安定 的因素。 鮪魚的養殖技術現階段仍在研究當中，無法進行商業養殖，一切都只能靠野生的個體來維 持市場需求，因此不管就保護生態上還是維持產業都必須保護鮪魚資源。以追求永續的目 標著眼，減少捕捉溫帶的鮪魚族群，或是對限制捕獲目標的體長有更嚴格的規定以及減少 圍網業者對於溫帶鮪魚的配額可以減輕對溫帶鮪魚族群所帶來的壓力。但雖說如此，就算 是漁業影響較小的熱帶鮪魚族群的捕獲量也瀕臨了最大可持續產量（maximum sustainable

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yield），遑論是溫帶鮪魚族群，因此總體上來說不管什麼鮪魚都無法再承受更多的捕撈，減 少捕獲量及規範貿易為保護鮪魚族群的當務之急。除了討論對體制內漁業的管理方法，對 於不在體制內的 IUU 漁業（Illegal, unreported and unregulated fishing），改善法令以及增加取 締成效，使其受到控制，也是現今在漁業管理上所需面對的問題。 主要引用文獻： Fromentin, J. M. & Fonteneau, A. 2001. Fishing effects and life history traits: a case study comparing tropical versus temperate tunas. Fisheries Research 53: 133-150.

Fonteneau, A., Chassot, E., & Bodin, N. 2013. Global spatio-temporal patterns in tropical tuna purse seine fisheries on drifting fish aggregating devices (DFADs): Taking a historical perspective to inform current challenges. Aquatic Living Resources 26: 37–48.

Juan-Jordá, M. J., Mosqueira, I., Cooper, A. B., Freire, J., & Dulvy, N. K. 2011. Proceedings of the National Academy of Sciences 108: 20650-20655.

Williams, P. & Terawasi, P. & Reid, C. 2017. Overview of Tuna Fisheries in the Western and Central Pacific Ocean, including Economic Conditions – 2016. WCPFC-SC13-2017/GN-WP-01 (Western and Central Pacific Fisheries Commission Scientific Committee, 13th Regular Session, Pohnpei, Federated States of Micronesia)

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鯊魚數量減少對珊瑚礁生態系的影響 The Impact of Declining of Sharks on Coral Reefs Ecosystem 賴柏凱 國立中山大學生物科學系 Po-Kai Lai Department of Biological Science, National Sun Yat-Sen University

關鍵字：sharks（鯊魚）、marine ecosystem（海洋生態系）、coral reefs（珊瑚礁）



過度漁撈使鯊魚數量減少，進而影響其他物種。



珊瑚礁生態系的鯊魚依照體型分成頂尖消費者跟中階消費者，彼此的食物來源有部分重 疊。



鯊魚的存在可以讓食物鏈結構更穩定。

Most sharks are predators at, or near, the top of marine food chains. The direct effects of fishing through the capture of individual species can result in changes in abundance, size structure, life-history parameters. The indirect effects involve trophic interactions at the community level through selective removal of predator or prey species, removal of competitors, species replacement, and enhancement of food supply through discards. Sharks and rays appear to be particularly vulnerable to over-exploitation because of their K-selected life-history strategy (characterized by slow growth, late attainment of sexual maturity, long life spans, low fecundity, and natural mortality High-complexity habitats tend to support high densities of prey and higher fish productivity, which could enhance food availability for species of sharks with a high dependence on reef fish in their diet.

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近年來過度漁撈的問題被重視，海洋生物多樣性的減少已經開始影響人們的日常生活。導 致鯊魚族群數量減少的主要原因有兩個：市場上對於魚翅的需求和混獲（bycatch），而鯊魚 個體的生長速度慢、性成熟晚、產胎數量少等生殖方式相較其他硬骨魚來說更不利於面對 過度漁撈的壓力，族群數量減少後較難恢復原本的數量。 在珊瑚礁生態系中鯊魚扮演的角色並非只是頂尖消費者（apex predators），還有中階消費者 （mesopredators） ，通常體型愈大的鯊魚在食物鏈扮演的地位愈高。 頂級消費者的體型最大，體長大於 3 公尺，棲息範圍在 100 公里到 1000 公里之間，會捕食 其他鯊魚、海龜、哺乳類和魚類，例如 tiger shark （Galeocerdo cuvier）和 great hammerhead shark （Sphyrna mokkaran） 。中階消費者位於頂級消費者之下，食物鏈地位類似其他大型 硬骨魚類，棲息範圍小於 50 公里，對珊瑚礁的依賴程度較高，體型較大的有： grey reef shark（Carcharhinus amblyrhynchos），體長界於 1.5~3 公尺之間；體型較小的： epaulette shark（Hemiscyllium ocellatum） ，體長小於 1 公尺。然而被歸類在頂尖消費者的物種並非終 生都是消費者，尚未發育成熟的大型鯊魚體型和食物來源跟中階消費者相似，也同樣容易 被其他大型鯊魚捕食。為了降低被捕食的風險，發育時期通常會棲息在淺水海域，扮演中 階消費者。根據這些標準，海洋中大部分的鯊魚都是中階消費者。 根據上述的棲地特徵，中階消費者會棲息在固定的珊瑚礁生態系，稱之為 reef-attached；頂 尖消費者會在多個珊瑚礁生態系覓食，稱之為 reef-hopping。對其他物種來說，中階消費者 的掠食壓力是永久的，頂尖消費者則是暫時的。 為了減緩過度漁撈對海洋生態造成的壓力，各地政府在一些海域劃定海洋保護區（marine protected areas, MPAs） ，比較珊瑚礁地區海洋保護區和非海洋保護區的頂尖、中階消費者和 獵物的生物量，發現海洋保護區的中階消費者數量有回升的趨勢，獵物數量因此減少；非 海洋保護區的中階消費者數量則是逐間下降，獵物數量增加。但是兩者的頂尖消費者的數 量都呈現減少的趨勢，可見 MPA 對於頂尖消費者並沒有保護的效果，因為其移動範圍不侷 限在 MPA 內，當游出 MPA 後就面臨被捕撈的風險。 頂尖消費者數量減少會導致營養級聯（trophic cascades），影響食物鏈下層的物種，但是這 個現象在珊瑚礁生態系中並不明顯。理論上頂尖消費者減少會導致中階消費者增加，吃藻 類的魚類被捕食而減少，藻類數量增加使其競爭棲地的能力更強，與之競爭的珊瑚數量減 少，然而許多研究發現頂尖消費者數量減少伴隨中階消費者和吃藻類的魚類同時減少。但 這並不代表鯊魚缺乏對獵物的的下行控制（top-down control），有可能是現在的環境難以測 量這個現象。此篇研究推論四個假設：(1) 營養級聯曾經發生過，但經過太久的時間而無法 估計。(2) 頂尖消費者和中階消費者的食物來源有部分重疊，所以和獵物之間的交互作用不 強，使得掠食壓力被分散。(3)中階消費者和其他消費者使食物鏈更穩定，降低營養級聯造 成的影響。(4)過去的研究數據不足，難以完整分析。

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鯊魚對獵物的影響不只有捕食的關係，對獵物造成恐懼的效果也和其在營養階層中的地位 一樣重要。鯊魚的存在會改變其他魚類的行為。比如說，中型的鯊魚會改變其他魚類覓食 的頻率和分佈。 珊瑚礁提供給鯊魚的有利環境包括:食物來源、育幼棲地、躲避掠食和移除寄生蟲。一些研 究都指出珊瑚礁數量愈少的地方鯊魚的豐富度愈低，但沒有明確指出鯊魚豐富度和健康的 珊瑚礁之間的關係，因為人為的干擾同時影響珊瑚礁結構和鯊魚族群的數量，所以要測試 兩者之間的關係很困難。而且鯊魚的豐富度在禁捕區（fisheries reserves zones）較高，這個 保育方法比起只保護珊瑚更有成效，所以不會針對保育珊瑚和鯊魚。

主要引用文獻： George Roff, ChristopherDoropoulos, Alice Rogers, Yves-Marie Bozec, Nils C.Krueck, Eleanor Aurellado,Mark Priest, Chico Birrell, & PeterJ.Mumb 2016.The Ecological Role of Sharks on Coral Reefs Michelle R. Heupel1, Danielle M. Knip, Colin A. Simpfendorfer, Nicholas K. Dulvy2014.Sizing up the ecological role of sharks as predators Stevens, J. D., Bonfil, R., Dulvy, N. K., & Walker, P. A. 2000. The effects of fishing on sharks, rays, and chimaeras(chondrichthyans), and the implications for marine ecosystems

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台灣白海豚目前的困境 Review of the Current Conservation Status of Taiwanese Humpback Dolphin（Sousa chinensis taiwanensis） 黃亭維 國立中山大學生物科學系 Ting-Wei Huang Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關 鍵 字 ：Taiwanese humpback dolphin（台灣 白海豚 ）、fisheries（ 漁業 ）、critically endangered（極度瀕危）、reproductive parameter（繁殖參數）、photo-identification （照片辨識技術）

 台灣白海豚與中華白海豚的不同。  族群補充率低和產犢間隔較長意味著族群增長緩慢，因此抵抗人為壓力的能力更為有限。  漁業是這個極度瀕危亞種最直接的威脅。  台灣白海豚的老年海豚所受的傷害明顯高於其他年齡層。  沿海土地開墾發展位於台灣白海豚密度特別高的地區。  台灣白海豚的密度在動態的河口棲息地的時空變化。 The critically endangered Taiwanese humpback dolphin (Sousa chinensis taiwanensis) is endemic to inshore and estuarine waters of central western Taiwan. It numbers fewer than 100 individuals and is classified as Critically Endangered (CR) under the IUCN Criteria. The conservation of Taiwanese humpback dolphins has become an urgent issue. First of all, reproductive parameters are essential in assessing population viability and forecasting population trends. Using photo-identification to periodic sampling of wild populations, then we get group size and age-structure estimate. The low recruitment rate and relatively long calving interval imply a slow population growth and hence limited capacity to resist anthropogenic stress. The second study found that fisheries are the most direct and immediate threat to this subspecies, the use of gillnets caused great harm to Taiwanese humpback dolphins. The last study pointed out that there is a high abundance of dolphins were found in waters adjacent to major coastal developments in which shallow waters had been filled to create new land (reclamation areas). The placement of reclamation projects on or near to these areas destroys important habitat and may expose the Taiwanese humpback dolphin to other anthropogenic risks such as vessel traffic and pollution.

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現 今 的 分 類 學 上 ， 中 華 白 海 豚 （Sousa chinensis） 分 成 台 灣 白 海 豚 （Sousa chinensis taiwanensis）與中華白海豚（Sousa chinensis chinensis）兩個亞種（Wang et al.，2015） 。 台灣的鯨豚研究學者王愈超博士（John Y. Wang）於 2015 發表在《Zoological Studies》科學期 刊的研究指出，位於東台灣海峽（台灣西海岸）的白海豚族群，因為地理區隔的因素，無 法與中國沿海水域的白海豚基因交流，在演化上獨立於中國水域的白海豚，屬 於亞種 （subspecies） 。台灣白海豚與中華白海豚在外形上有所差異，例如斑點不同、頭骨也有所不 同。地理因素則是因台灣海峽平均深度為 50～70 公尺，而台灣白海豚只能生活在水深不超 過 30 公尺的地方（Jefferson，2000；Karczmarski et al.，2000；Jefferson and Karczmarski， 2001；Reeves et al.，2008） ，造成台灣族群獨立，不能與中國族群交流。 台灣白海豚的分佈範圍從苗栗的後龍溪一直分佈到台南的曾文溪口（Wang et al.，2007）， 世界只剩少於百隻（Wang et al.，2007，2012； Yu et al.，2010），其棲息在沿岸及河口水域 深度不會超過30公尺深的海域，基於這些資料確認，國際自然保護聯盟（IUCN）於2008年 瀕危物種紅色名錄（Red List）中，正式公告東台灣海峽（台灣西海岸）白海豚族群為極危 物種（CR，Critically Endangered）（Reeves et al.，2008），確認這個族群滅絕危險性的事實。 棲息地距離人類活動範圍如此之近的結果，生存勢必容易遭遇多種威脅。對生活於沿岸地 區的鯨豚種類而言，影響其存續能力的因素來自於沿近岸的漁業致死（誤捕、纏繞、流刺 網（gillnet）等）（Caswell et al.，1998；Burkhard and Slooten，2003；Dans et al.，2003； Gerrodette and Forcada，2005） ，棲地消失及族群分隔（Pichler and Baker，2000；Zhao et al.， 2008），累積性污染物（如重金屬、有機鹵素、戴奧辛……等）（Aguilar and Borrell，1994； Woshner et al.，2008） ，魚源枯竭（Neira and Arancibia，2004），未經規範的賞鯨旅遊(Bejder et al.，2006），水下噪音（Fernandez et al.，2005）甚至是全球暖化效應（Richardson and Schoeman， 2004，MacLeod et al.，2005） 。

保育台灣白海豚的首要工作須先了解其族群的動態發展，社會結構以及生殖動態。繁殖參 數（reproductive parameters）包括產犢間隔（calving interval） 、自然出生率（birth rate）、存 活率（calf survivorship）、年族群補充率（annual recruitment rate），是物種生活史上不可或 缺的一環，而繁殖參數對於受威脅或瀕危動物來說，這些參數變得特別重要，因為繁殖參 數的可靠估計對於確定族群生存力（population viability）和預測族群趨勢（population trends） 至關重要，這都有助於對族群狀況進行分析（Currey et al.，2009；Huang et al.，2012； Huang and Karczmarski，2014）。

對於鯨目的動物（cetaceans）來說，繁殖參數的蒐集可以透過再捕捉方法（by-caught） （Perrin and Reilly，1984；Rosas and Monteiro-Filho，2002；Jefferson et al.，2012），或是運 用照片辨識技術（photo-identification） （Wells and Scott，1990；Herzing，1997；Mann et al.，

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2000）對野生族群進行定期抽樣。後者這項技術，對於此次族群較小且瀕危的台灣白海豚 較適合（e.g. Wells，2014）。為了瞭解台灣白海豚的行為以及生殖動態，首先進行田野調查 （Field data collection）（Chang et al.，2016），在2007-2011年間定期以船隻巡視台灣西部海 岸，範圍從離岸一公里處延伸到離岸十公里處，大部分水域深度都不超過15公尺深，時間 選擇船隻適合出航的五月到九月（蒲福氏風級Beaufort scale <4）。其餘月份由於蒲福氏風級 經常大於五，所以田野調查結果不顯著。在每次調查中，透過搜尋海豚並以低速接近海豚， 來取得目標的GPS座標以及族群大小和年齡結構，由攝影師拍攝海豚的上半部及背鰭，拍攝 到的海豚照片會依照圖像清晰度、是否聚焦、顏色對比度、角度以及背鰭是否被完整捕捉 而被分級成Q1-100，超過Q50的照片才能進一步被用來分析。背鰭上的缺口、斑點的花紋、 身上的疤痕，都是可以用來識別不同海豚的要素。最後經由照片識別出每年每月所記錄到 的 海 豚 數 量 以 及 他 們 的 年 齡 ， 並 以 數 學 公 式 可 算 出 牠 們 的 繁 殖 參 數 （reproductive parameters）。

在五年內完成超過400次的船隻調查（Chang et al.，2016），通過Photo-ID分別識別出21對母 豚 與 幼 豚 。 在 生 殖 動 態 上 ， 全 年 都 有 新 生 兒 出 生 ， 春 到 夏 季 為 生 殖 高 峰 （calving seasonality） ，年自然出生率（crude birth rate）為0.046，幼豚存活率(calf survivorship，至1歲) 為0.667，年族群補充率（annual recruitment rate）為0.041，產犢間隔（calving interval）為 3.26年。一般來說，幼豚約在3-4歲左右獨立（weaning age），不再與母豚形成緊密連結，而 一到三隻海豚（平均數= 2.75）每年可以生存至1歲。較低的族群補充率和較長的產犢間隔意 味著族群增長緩慢，因此抵抗人為壓力的能力更為有限（Chang et al.，2016） 。

另一研究團隊（Wang et al., 2017）為了調查在台灣白海豚棲息的水域內的流刺網（gillnet） 常常會造成台灣白海豚追捕食物過程中的誤觸而掛網（Slooten et al.，2013）對台灣白海豚 的影響，利用照片識別技術（Photo-ID）大致將台灣白海豚分成三種顏色，依年齡不同來當 界線，有灰色（primarily grey） 、粉灰色（grey-pink）以及粉色（primarily pink），且為了檢查 海豚的傷害分佈情況，將台灣白海豚背面分為六個大致相等的身體部位：左側和右側的頭 部，中部和尾部（Wang et al., 2017），以考察年齡層的傷害分佈情況。在這項研究中調查的 78隻（三年或更長時間拍攝）中，分別有34隻（43.6 ％），20隻（25.6 ％）和24隻（30.8 ％） 屬於G，GP和P類。其中45只海豚，有90處受傷，佔本研究中調查的78隻海豚的57.7 ％。而 年齡最大的海豚（P類），明顯比年輕海豚又受傷的更多，可能是由於老年動物更容易因為 舊傷疤與線條和網狀物纏繞。總體而言，接近60％的台灣白海豚因不當漁具的使用造成重 大傷害。因為其他的威脅，像是污染，河口淡水流失，棲息地喪失/退化和水下噪音（Ross et al.，2010，Dungan et al.，2011）不可能造成直接傷害海豚本身。Slooten等人（2013年） 確定漁業是造成大量傷害的主要原因。

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為了調查台灣白海豚的密度概況。分別調查環境因素（深度、海面溫度、鹽度和距離最近 的淡水源）以及沿海開發對台灣白海豚密度的影響（Dares et al.，2016），研究發現密度與 所研究的任何環境因素沒有直接關係，而沿海開發區則恰好為台灣白海豚密度高之區域。 台灣白海豚經調查發現其分佈範圍以苖栗白沙屯以南至台中梧棲港以北，以及雲林麥寮港 以南至外傘頂洲沿海為兩個其重要的分佈熱區，整體來說，中華白海豚多分佈於非常近岸 的淺水海域，但相對的人類開發也常利用近岸的淺水海域來建設，因此台灣白海豚棲息地 與開發區域如此相似的結果，勢必造成棲息地充滿受汙染的可能性很大。在沒有高質量的 自然棲息地的情況下，海豚似乎正使用這些地區，並承受著汙染以及水下噪音（Wang et al.， 2004） 。

以上種種為目前台灣白海豚的困境，相較於中國大陸與香港已成立多個保護中華白海豚的 海洋保護區，台灣對於台灣白海豚尚未提出任何有效的保護措施，若是要復育台灣白海豚 的話，諸如相對應之海洋哺乳類保護區（Marine Mammal Protected Area，MMPA），或是重 要棲息環境等規劃，目前台灣的族群正處於非常脆弱的關鍵點， 其未來存續急需具體落實 的保育措施之研擬與執行。

主要引用文獻： Chang, W.L., Karczmarski, L., Huang, S.L., Gailey, G., & Chou, L.S. 2016. Reproductive parameters of the Taiwanese humpback dolphin (Sousa chinensis taiwanensis). Regional Studies in Marine Science 8: 459-465.

Dares, L.E., Wang, C.A., Yang, S.C., & Wang, J.Y. 2016. Spatiotemporal heterogeneity in densities of the Taiwanese humpback dolphin (Sousa chinensis taiwanensis). Estuarine, Coastal and Shelf Science 187: 110117.

Wang, J.Y., Riehl, K.N., Yang, S.C., & Wang, C.A. 2017. Unsustainable human-induced injuries to the Critically Endangered Taiwanese humpback dolphins (Sousa chinensis taiwanensis). Marine Pollution Bulletin 116: 167174.

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瀕危龜類野放成效評估 Evaluating the Effectiveness of Reintroduction of the Endangered Turtles 張思維 國立中山大學生物科學系 Ssu-Wei Chang, Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關鍵字： reintroduction、uncertainty、sex ratio、interbreeding、parasite、release strategy

Individual



Population

Ecosystem

Technology

野放工作是保育計畫重要的一環，但常沒有進行完善的評估而導致野放失敗，因此成效的 完善評估是野放計畫中前置作業及後續工作重要的部分。



在個體中最重要的就是要評估適合野放與否；在族群中最重要的就是要恢復野外的族群或 是在野外建立新的族群；在生態系中最重要評估物種（或寄生蟲）是否為原生種或會不會 對生態系造成影響。



在技術層面，野放方法的選擇與評估是首要之務，接著物種野放後的監測方法是成效評估 的要點。



野放計畫必須要倚靠長時間的進行與監測，途中必須倚靠大量的人力、物力以及經濟支 持，而成效的評估，在不同族群的龜類會有各自最適合的評估方法。

The population of reptiles in the world has declined sharply due to habitat destruction and illegal hunting. According to the IUCN Red List Version 2017.1, from 251 cited turtles there are 59.4% of species classified as threatened and 33.5% of species classified as critically endangered or endangered. Under such harsh condition, we should establish conservation program to maintain the biodiversity of turtles.

Reintroduction is an important part in conservation program but often failed to success because of the incomplete evaluation. Complete evaluation is significant in both pre- and post- reintroduction. In this study I use individual, population and ecosystem to analyze the part need to evaluate in the reintroduction program. At last I integrate the evaluation of technology used in the reintroduction program and conclude the effectiveness evaluation of every part in this study.

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在全球許多爬蟲類早已因為人為的棲地破壞或是非法獵捕導致族群量大幅下降。在龜類中， 由 IUCN 紅皮書在 2017.1 版指出，在 251 列入的物種中，149 種是被官方列入近危（NT）以 上，佔了所有被列入物種的 59.4%；84 種被列入極危（CN）或瀕危（EN），佔了所有被列入 物種的 33.5%。在嚴峻的威脅下，必須要有完善的保育計畫來維持龜類族群的多樣性，而野 放工作是保育計畫重要的一環，但常沒有進行完善的評估而導致野放失敗，因此成效的完 善評估是野放計畫中前置作業及後續工作重要的部分。在此文章將利用個體、族群及生態 系層層分析各階層在野放工作需要評估的部分，最後再將野放工作所需的技術層面需求分 析並進行總結。 首先，個體最重要就是要評估適合野放與否，在評估前的首要之務應是個體的辨別以利後 續的追蹤調查，現今通常以被動式電子標籤（Passive integrated transponders）、染料標記 （Dye markers）或龜殼的記號（Shell marking）等來區別個體，接著會對個體進行形質 （Morphological features）測量與性別檢測，此處著重在野放前後的形質變化來評估龜類野 放後的適應性，最後是疾病檢測，疾病檢測是個體在野放評估過程非常重要的部分，若是 在野放後個體疾病爆發將會影響到下一個層次族群，故需要進行完善的疾病檢查才能將個 體評估為適合野放，像在 Canessa（2016）提及他們在 2011 原訂野放的歐洲澤龜（European pond turtle）中突然爆發敗血性皮膚潰瘍病（Septicemic cutaneous ulcerative disease）因此無 法野放。 第二，在族群中最重要的就是要恢復野外的族群或是在野外建立新的族群，建立族群主要 會考慮到性別比及遺傳多樣性，性別比在不同龜種會有不同的性別比，故在野放的評估中， 性別比要確立才能使野外的族群穩定生長，在 Segniagbeto（2015）中調查西非龜類野外族 群的性別比，結果顯示 Kinixys homeana（荷葉折背龜）、Pelomedusa cf. subrufa（沼澤側頸 龜）、Pelusios castaneus（西非側頸龜）的性別比接近，也就是公母的數量接近，故日後的野 放計畫可以平均公母數為主；在遺傳多樣性的部分，必須考量數量上的野放成功，可能會 有衍生的瓶頸效應問題，導致野放數字上成功的族群僅為近親繁殖（Interbreeding），另外， 遺傳多樣性也是瀕危指數的標準之一，藉由評估瀕危龜類的遺傳多樣性可以排序保育的先 後性。 第三，在生態系中主要評估物種是否為原生或會不會對生態系造成影響，除了物種的原生 與否，物種體內的寄生蟲（Parasite），也是重要的部分，若攜帶外來的寄生蟲可能會對生態 系造成額外的影響，寄生蟲的部分除了在個體的疾病檢測中可以檢驗，但寄生蟲對生態系 的影響必須要了解野放棲地的生態系才得以評估，而評估野放對生態系的影響通常都會依 靠生態學家在野放後數年後進行調查，但是事前亦可使用生態系的地理資料或是其他物種 在此生態系的野放研究來進行評估。 最後是技術層面，野放方法的評估是首要之務，野放方法通常區分為硬式（hard）與軟式

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（soft）野放，硬式野放主要是將物種直接野放至野外，不經任何食物的餵養或是庇護所的 安置，可以避免收容或攜帶時讓物種處在壓力下導致疾病爆發或是直接死亡；軟式野放主 要是經由安置並餵養再進行後續的野放，可以對物種進行完善的檢查與研究使其在穩定的 狀況下再進行野放。兩種野放方式都有其需要評估的地方，每個物種必須倚賴各自的狀況 才能評估施行何種野放方法。，再來為物種野放後的監測方法，現今的監測方法主要有兩 個部分，第一個是後續的捉放法或族群量調查，第二是持續的 GPS 追蹤，第一種方法主要用 於野放數量龐大或是移動幅度不大的物種，第二種主要是小族群瀕危物種的野放，在個體 間利用發報器（Transmitter）架設與後續的無線電追蹤（Radio tracking），在 Sievers（2015） 進行錦箱龜（Ornate Box Turtle）的野放中，利用接收器（Reciever）與 Y 字天線追蹤野放的 錦箱龜，但多數無法度冬或是途中發報器遺失而資料缺乏。 野 放 計 畫 的 失 敗 其 實 不 為 少 數 ， 但 在 野 放 計 畫 中 研 究 者 （Researcher） 與 從 事 人 員 （Practitioner）的配合與溝通是非常重要的，並且除了上述所必須評估的部分，野放計畫必 須要倚靠長時間的進行與監測，途中必須倚靠大量的人力、物力及經濟支持。而野放計畫 成效的評估，在不同種的龜類會有各自最適合的評估方法，所以必須從物種、族群、生態 系及技術層層的評估才能使野放計畫更完善及有效率，並減少失敗的機率，最後才能確認 野放的成功。

主要引用文獻： Armstrong, D.P., & Seddon, P.J. 2008. Directions in reintroduction biology. Trends in ecology & evolution 23: 20-25. doi: 10.1016/j.tree.2007.10.003.

Baer, C.K. 2006. Amphibians. In Baer, C.K. (Eds), Guidelines for euthanasia of nondomestic animals, p39-41.

Yulee (FL): American Association of Zoo Veterinarians.

Canessa, S., Genta, P., Jesu, R., Lamagni, L., Oneto, F., Salvidio, S., & Ottonello, D. 2016. Challenges of monitoring reintroduction outcomes: Insights from the conservation breeding program of an endangered turtle in Italy. Biological Conservation 204: 128-133.

IUCN 2017. The IUCN Red http://www.iucnredlist.org.

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of

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Segniagbeto, G.H., Afiademagno, K., Akani, G.C., Petrozzi, F., & Luiselli, L. 2015. Sex ratio, size structure and morphometrics of turtle populations from Togo, West Africa. Herpetozoa 28: 29-38.

Sievers, E.R. 2015. Reintroduction Biology of Head-Started Ornate Box Turtles. Missouri State University.

Towns, D.R., Miller, K.A., Nelson, N.J., & Chapple, D.G. 2016. Can translocations to islands reduce extinction risk for reptiles? Case studies from New Zealand. Biological Conservation 204: 120-127.

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臭氧長期對小麥質與量的影響 The Long-Term Effects of Ozone on Wheat Quality and Yield 陳祉茵 國立中山大學生物科學系 Chih-Yin Chen Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關鍵字：pollution（汙染）、ozone（臭氧）、grain yield（穀物產量）、nitrogen （氮）、filtration（過濾）



排除臭氧短期造成小麥疾病導致產量減少的層面，小麥長期在濃度漸增的臭氧環境



下，品質、產量會有何表現?



氮吸收能力對小麥品質與產量有正面影響，又受臭氧影響最劇，適合以氮元素對各變量進 行薈萃分析。



臭氧環境下，氮元素對蛋白質含量、澱粉含量、小麥重量的效能決定小麥的品質表現; 蛋白 質與穀物的總量變化決定小麥的產量表現。

In addition to the anomalous climate and the dramatic increase in population, the source of air pollution is one of the reasons in the causes of food shortages. In the world, ozone is a major air pollutant which is sometimes around twice as abundant as PM2.5 in Taiwan and has been overlooked so far. The main objective is to experimentally analyze the effect of ozone on wheat, including to reducing absorption of nitrogen and other nutrients, as well as hindering the conversion of nitrogen to wheat. Via the ways of using Meta-analysis to analyze the nitrogen content of wheat, its nutrient content, or observing the changes of wheat grains, Output is affected by ozone pollution and declines. Although the amount of data on various causes of wheat is somewhat deficient, several results have strong statistical significance. Ozone affects the supply of wheat nutrients at the beginning, and then the quality of the whole grain declines with the increase of ozone concentration, and the content of nutrients also decreases significantly. As a whole, the output has the largest drop. Hoping that such a result will be accepted by the public one day, and everyone can devote to improving the ozone concentration so that the wheat yield can be restored.

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臭氧在對流層中是空氣裏面的主要汙染物，而且先前曾有學者提及德國在 1975~2010 年間， 臭氧濃度持續上升，因為空氣流通，表示全球各處臭氧濃度也是逐年上升，全世界小麥長 時間處於臭氧趨增的狀態下。其汙染目標不只是人類支氣管，不少植物（特別是高敏感植 物）的生長、產量也深受其影響，影響層面除了受臭氧短期影響，小麥發生病變，產量一 定遭到波及外，產量減少也是可能發生在正常小麥上，加上小麥為全世界第三大糧食作物， 甚至為高緯度地區的主要糧食作物，面臨當下人口趨增的情況，供不應求的現象是無法避 免的，掌握小麥在臭氧長期汙染下的品質與產量變化，有助於保障人類的生存。 當植物發生產量削減、品質差的狀況時，往往與生長、營養元素、碳水化合物含量有關， 除了在一定時間、不同臭氧濃度下，直接分析小麥產量差異，另外加上營養元素（N、P、K） 的效能、氮素轉運量、氮元素對蛋白質與穀物的產量效率變化，以及澱粉含量、小麥重量、 蛋白質產量等變化，證明小麥產量減少、內含營養物質降低與臭氧的存在有關。 在瑞典實驗中，氮、磷、鉀三種元素分別產出小麥的數量，隨著 M7 越高，產量越少，而氮 產出的量最多，其次為磷，產出的小麥量最少為鉀，因此，氮為供產量最佳的元素，成為 討論臭氧影響力的重要指標。而影響小麥氮元素效能的好壞，除本身氮的累積量，各部位 分配獲得的氮含量也是重要的因素，因此 Udding 等人取葉片和秸稈、小麥穀物為材，結果 顯示臭氧濃度越高，葉片和秸稈氮含量趨增，小麥穀物氮含量趨減。 小麥品質部分以 Mills 等人的實驗數據為主進行探討，參與此實驗有 9 個國家（比利時，中 國，丹麥，芬蘭，德國，印度，瑞典，瑞士，美國），分佈在三大洲，涵蓋 17 個栽培品種和 一個品種，運用木炭過濾（過濾效率 62 %）、非過濾的空氣處理方式，以薈萃分析法顯示臭 氧存在與否對小麥品質的影響是否有差異、又有哪些營養物含量受抑制的結果。CF-NF 間影 響最大的變量是澱粉產量（-10.9 ％），其次依序是蛋白質產量（-6.2 %）、澱粉濃度（-3.0 %）， 蛋白質濃度（+0.5 %）是唯一受臭氧正向影響的品質變量。 小麥產量層面則是包含上述實驗結果，小麥產量（-8.4 %）、穀物重量（-3.7 %）、穀物數量 （-2.2 %） ，以及針對氮在蛋白質、小麥產量上發揮的效率，作者利用 2012 年學者曾提出的 M7(7 小時內固定臭氧濃度)、POD 6 值(臭氧劑量閥值)作為小麥接觸的臭氧量單位，各設計不 同濃度，M7 實驗對象為 7 個國家的小麥，POD 6 值則是採用 2 個國家的小麥進行實驗。從 結果來看，確實蛋白質、小麥產量皆減少，比較兩者減少幅度，小麥產量減少程度比較大， 如同 Broberg 等人指出小麥產量會受到臭氧較強烈影響的結果，M7(7 小時內固定臭氧濃度)、 POD 6 指數(小麥氣孔吸收超越臭氧基本毒劑 6 nmol m− 2 s− 1 的值)間因為取樣國家數有落差， 故無法討論小麥接觸臭氧的時間與其接觸臭氧的濃度何者對產量的影響比較大。最後，Mills 等人透過[O 3 ] NF - [O 3 ] CF 差異值，以 2000 年 Rosenberg 等人進行的薈萃分析法得到臭氧 量與穀物產量的關係，如上述實驗結果，臭氧量越高，穀物產量即越低，由此數據算出的 負相關具有統計效用（P=0.019）。

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氮量轉運率實驗結果表示臭氧一方面降低小麥的氮吸收，同時也減少轉運到小麥穀物的氮 含量，兩者並行下，加劇減少小麥產量，但作者認為儘管葉片和秸稈接收的氮含量受臭氧 正向影響，但是其數據回歸線斜率值沒有顯著的統計作用，並不能單純用氮轉運量減少來 解釋穀物氮減少的現象，而是可能與上述實驗結果有關連，小麥受臭氧干擾，一開始從根 部吸收的氮含量已經不足，導致傳送到小麥穀物的氮含量降低，使產量下降，此實驗無法 明確指出氮轉運率是絕對的。而薈萃分析品質變量的實驗，時間在白天而不是晚上，原因 在於避免晚間臭氧濃度不定、毒性較低的狀況，結果上，穀物澱粉產量（-10.9）、蛋白質產 量（-6.2 ％）的顯著降低是重要的，因為此表示單位面積上食物澱粉、蛋白質的減少，代表 氮元素的吸收不良，對人類營養品質有潛在的後果，此兩項變量加上小麥減少的產量（-8.4 %）成為臭氧影響前三名，實驗範圍包含三大洲，可看出臭氧影響力非常具有威脅性。氮的 蛋白質產量（NEP） 、小麥產量（NEY）效能實驗結果如上，小麥產量無論是否加入氮元素變 因，減少幅度都是大於蛋白質產量，以澱粉產量減少最多來說，小麥品質受臭氧影響最劇， 或許在未來幾十年後，臭氧照現今速度繼續增加，全世界產出的小麥營氧量變成現今的一 半，到時候所需的小麥量變成現今的兩倍，況且小麥產量受臭氧影響也是不小，糧食短缺 問題更加嚴重，此項研究應有告誡世人的作用，空汙不只是造成人類疾病，同時用不同方 式間接威脅人類的生命。 主要引用文獻： Pleijel, H., Broberg, M.C., Uddling, J., & Mills, G. 2018. Current surface ozone concentrations significantly decrease wheat growth, yield and quality. Science of The Total Environment 613: 687-692.

Grünhage, L., Pleijel, H., Mills, G., Bender, J., Danielsson, H., Lehmann, Y., Castell, J.F., & Bethenod, O. 2012.

Updated stomatal flux and flux-effect models for wheat for quantifying effects of ozone on grain yield, grain mass and protein yield. Environmental Pollution 165: 147-157.

Broberg, M.C., Uddling, J., Mills, G., & Pleijel, H. 2017. Fertilizer efficiency in wheat is reduced by ozone pollution. Science of The Total Environment 607: 876-880.

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利用仿沙門氏菌的奈米顆粒物克服多重抗藥性 Salmonella nanoparticle Mimic Overcomes Multidrug Resistance 黃姿霓 國立中山大學生物科學系 Zi-Ni Huang Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University 關鍵字：multidrug resistance（多重抗藥性）、P-glycoprotein（P-醣蛋白）、 Salmonella SipA（沙門氏菌入侵蛋白A）



P-glycoprotein（P-gp）是 ATP-binding cassette transporter（ABC transporter） ，會透過水解 ATP 產生能量，將被細胞吸收的藥物經由主動運輸排出細胞外，造成細胞內的藥物濃度 降低、藥物吸收及分布產生差異，導致化療對癌症的治癒率不高，此現象稱為多重抗藥 性。



利用金奈米顆粒作為支架，中間用生物相容性良好的四乙二醇（TEG）當作間隔物，裝 載沙門氏菌入侵蛋白 A（SipA） ，建立一個半合成的仿沙門氏菌奈米顆粒物（Salmonella nanoparticle mimic） ，模仿鼠傷寒血清型沙門氏菌抑制多重抗藥性的功能。

P-glycoprotein (P-gp) belongs to the ATP-binding cassette family which generate energy through the hydrolysis of ATP. P-glycoprotein is a transmembrane efflux pump that extrude its substrates from intracellular to extracellular space through active transport. It would decrease drug concentration in intracellular space and make differences of drug absorption and distribution. This phenomenon was called multidrug resistance which led to the therapeutic efficiency of chemotherapy drug in cacer.

Construct a semi-synthetic ‘Salmonella nanoparticle mimic’ by using gold nanoparticle as scaffolds loaded with a SipA corona, inserting biocompatible tetraethylene glycol (TEG) spacers between AuNP and SipA. This structure mimics the ability of S. Typhimurium to reverse MDR.

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目前癌症病人常使用的治療方法是化學治療，但是化學治療常常達不到預期的效果。化療 失敗的原因很多，例如：患者本身身體功能較不全不能承受化療的副作用、腫瘤細胞對化 療藥物產生抗藥性、藥物無法通過血腦障壁到腦內使腫瘤細胞有地方可以躲避藥物攻擊等 等因素。 有許多研究指出癌症化療失敗的主要原因是腫瘤細胞的抗藥性，抗藥性使藥物無法在細胞 內累積到可以殺死腫瘤細胞或抑制癌細胞生長的作用濃度。後續研究發現腫瘤細胞上的某 些特定運輸蛋白會將進入細胞內的化療藥物排出細胞外，此現象稱為多重抗藥性 （Multidrug resistance，簡稱MDR），和這個現象相關的運輸蛋白是Multidrug resistance 1 （MDR1）編碼的P-glycoprotein（P-gp），此運輸蛋白屬於ATP-binding cassette transporter （ABC transporter），會透過水解ATP產生能量，使許多藥物被細胞吸收後又經由主動運輸 排出細胞外，造成細胞內的藥物濃度降低，導致藥物吸收及分布產生差異，使藥物無法有 效地在細胞內發揮作用，因此導致化學治療對抗癌症的成功率下降。 美國癌症協會（National Cancer Institute, NIH）在研究六十個人類腫瘤細胞株的實驗中發現 部分癌症細胞株的mdr-1／P-glycoprotein表現量較高，例如：腎臟細胞（renal cell）、結腸 癌細胞（colon carcinomas cell）、肺細胞（lung cell）及黑色素瘤細胞（melanoma cell）。一 般 的 正 常 組 織 也 和 腫 瘤 細 胞 一 樣 有 P-glycoprotein ， 只 是 表 現 量 較 腫 瘤 細 胞 低 。 Schinkel 等 人 在 1994 年 用 小 鼠 剔 除 其 mdr1a 基 因 進 行 P-glycoprotein 研 究 ， 發 現 血 腦 障 壁 （blood-brain barrier）是導致許多治療藥物進入腦部的主要阻礙，而其中的P-glycoprotein主 要存在於體內的上皮細胞中，包括構成血腦障壁的毛細血管內皮細胞，而P-glycoprotein可以 主動地將藥物送出細胞，是細胞的一種保護機制，如果可以抑制P-glycoprotein就能改善藥物 的

血

腦

屏

障

通

透

性

。

從上面的論述可以得知，只要能抑制癌細胞上的P-glycoprotein，使其表現量下降，進而使藥 物被排出細胞外的現象減少，這樣就能大大提升化療藥物的作用，使得癌症的治療率提高。 但是這個問題早在三、四十年前甚至更久以前就被發現了，現在卻還是存在著這個問題， 原因是什麼呢？現在已經有很多的P-glycoprotein調控劑被使用中，但是這些藥物大部分沒有 辦法達到預期的抑制效果或是需要對細胞有毒性的較高劑量才能調控P-glycoprotein。 在大約150年前，德國的兩位醫生W. Busch和F. Fehleisen，在意外感染了丹毒（erysipelas） 的癌症病人身上發現腫瘤有削減的現象，這是第一次發現細菌可以抑制腫瘤的生長。所以 科學家在觀察到這個現象以後有了一個想法，是不是細菌也可以透過抑制P-glycoprotein的表 現

，

達

到

抑

制

腫

瘤

生

長

的

效

果

。

Siccardi等人在2008年發現人類結腸癌細胞感染鼠傷寒血清型沙門氏菌（Salmonella enterica

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serotype Typhimurium, S. Typhimurium）會造成P-glycoprotein蛋白質表現量的減少。在2010年 Srikanth 等 人 發 現 鼠 傷 寒 血 清 型 沙 門 氏 菌 會 分 泌 作 用 蛋 白 ， 例 如 沙 門 氏 菌 入 侵 蛋 白 A （ Salmonella invasion protein A, SipA ） ， 會 透 過 半 胱 氨 酸 蛋 白 酶 -3 （ Cysteine asparate protease-3, Caspase-3）路徑調控P-glycoprotein蛋白質表現。 沙門氏菌入侵蛋白A（SipA）是由第三型分泌系統（type III secretion system）分泌，第三型 分泌系統由Salmonella pathogenicity island 1（SPI-1）編碼，此分泌系統會易位進入目標細胞 的細胞質形成一個針形的構造，並且分泌多種的Salmonella pathogenicity island 1（SPI-1）作 用物。 由前文可以得知鼠傷寒血清型沙門氏菌可以透過其作用蛋白SipA來調控P-glycoprotein，但是 直接用細菌感染細胞或人體，除了可以增加腫瘤被治療的效果，也可能會有被鼠傷寒血清 型沙門氏菌感染的副作用，例如：腸胃炎、腹瀉等等。那這樣只要將沙門氏菌入侵蛋白A （SipA）直接送入細胞或體內就好，既不會有腸胃炎等等副作用又能達到抑制P-glycoprotein 的效果，但是現實往往不如想像簡單，因為蛋白質的辨識及運輸相當複雜，所以要將保有 活性的SipA送入細胞或體內是有難度的。 在2016年時，Mercado-Lubo R想到了一個解決辦法，利用金奈米顆粒（Au nanoparticle, AuNP）作為支架，裝載沙門氏菌入侵蛋白A（SipA），建立一個半合成的仿沙門氏菌奈米顆 粒物（Salmonella nanoparticle mimic），但是直接用SipA和AuNP連接的效果不好，所以在兩 者之間加入一個生物相容性良好的四乙二醇（tetraethylene glycol, TEG）間隔物，TEG會阻止 結合蛋白降解，使SipA和AuNP的連接得以穩定。此奈米顆粒物不僅可以用來模仿鼠傷寒血 清型沙門氏菌抑制多重抗藥性的功能，也不會有細菌直接感染細胞或人體的可能危害，從 實驗結果得知將細胞用此半合成的仿沙門氏菌奈米顆粒物（SipA-AuNP）處理比直接用游離 的SipA（free SipA）處理還要更好，SipA-AuNP所需的劑量濃度不到free SipA的百分之一，因 為接合在AuNP表面上的SipA蛋白有多價性，可以提供獨特的增強效果，這是free SipA沒有 的。 用此裝載SipA的金奈米顆粒（SipA-AuNP）處理細胞，從實驗結果得知SipA-AuNP可以有效的 達到鼠傷寒血清型沙門氏菌抑制的P-glycoprotein的效果，之後再結合化療藥物一起處理細胞， 可以看到有處理SipA-AuNP的細胞死亡率提升，代表化療藥物被排出細胞外的數量減少。 從Mercado-Lubo R的研究可以發現這種利用細菌產生的蛋白質來抑制腫瘤細胞生長是一種新 形態的癌症治療方法，透過模仿細菌抑制P-glycoprotein功能的半合成奈米粒子降低多重抗藥 性在癌症治療上的阻礙，不僅可以大幅提升化療藥物的使用效果，也不會產生被細菌感染 的副作用，未來在癌症治療上可以有更多類似的延伸方法，不僅可以減少副作用，也能提 高癌症被治癒的可能性。雖然腫瘤細胞的P-glycoprotein比一般的正常細胞多，但是抑制P-

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glycoprotein也會影響到正常的細胞，使正常的細胞藥物濃度增加，如果配合使用的化療藥 物是選用標靶藥物，就比較不會影響到正常的細胞。 主要引用文獻： Gottesman, M.M. & Pastan, I. 1993. Biochemistry of multidrug resistance mediated by the multidrug transporter. Annual Review of Biochemistry 62: 385-427.

Mercado-Lubo, R., Zhang, Y., Zhao, L., Rossi, K., Wu, X., Zou, Y., Castillo, A., Leonard, J., Bortell, R., Greiner, D.L., Shultz, L.D., Han, G., & McCormick, B.A. 2016. A Salmonella nanoparticle mimic overcomes multidrug resistance in tumours. Nature Communications 7: 12225 Pastan, I. & Gottesman, M.M. 1987. Multiple-drug resistance in human cancer. New England Journal of Medicine 316: 1388-1393.

Srikanth, C.V., Wall, D.M., Maldonado-Contreras, A., Shi, H.N., Zhou, D., Demma, Z., Mumy, K.L., & McCormick, B.A. 2010. Salmonella pathogenesis and processing of secreted effectors by caspase-3. Science 330: 390-393.

Siccardi, D., Mumy, K.L., Wall, D.M., Bien, J.D., & McCormick, B.A. 2008. Salmonella enterica serovar Typhimurium modulates P-glycoprotein in the intestinal epithelium. American Journal of PhysiologyGastrointestinal and Liver Physiology 294: 1392-1400.

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科學家使用阿茲海默症藥物 Tideglusib 修復牙齒 Promotion of Natural Tooth Repair by Small Molecule GSK3 Antagonists 曾怡菁 國立中山大學生物科學系 Yi-ching Tseng Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University 關鍵字：Tideglusib（治療阿茲海默症藥物）、GSK3 antagonists（Glycogen synthase kinase 3 antagonists，糖原合酶激酶-3抑制劑）、teeth（牙齒）



牙齒構造（牙本質和牙髓位置） 。

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Wnt 不與受體結合，Axin、GSK 和 APC 形成破壞複合體，β-Cat 被破壞；Wnt 結合（激 活）受體，Axin 被從破壞複合體中移除，β-Cat 進入細胞核，與 DNA 上的轉錄因子結合， 激活蛋白質的轉錄。



微型計算機斷層掃描（μCT）掃描可以被用來視化和量化鑽洞位點的礦物沉積。



當用 GSK-3 抑製劑治療牙齒時，在損傷部位形成的修復牙本質比膠原海綿或 MTA（三氧 礦化物，現代牙科補牙材料，具有高鹼性、良好的封閉性、邊緣密合性、生物相容佳及 可引導胞激素釋放的特性），更多。

In order to protect the tooth from infection, a thin band of dentine is naturally produced and this seals the tooth pulp, but it is insufficient to effectively repair large cavities, the new approach could see teeth use their natural ability to repair large cavities rather than using cements or fillings, which are prone to infections and often need replacing a number of times. Indeed, when fillings fail or infection occurs, dentists have to remove and fill an area that is larger than what is affected, and after multiple treatments the tooth may eventually need to be extracted, this method encourages natural tooth repair, it could eliminate all of these problems.

在牙齒深層蛀牙恢復失去的牙本質是一種常規和常見的治療，涉及使用鈣或矽基礦物聚集 體的無機水泥，這種水泥留在牙齒中不能降解，因此正常的礦物量不會完全恢復。在這裡 描述了一種新穎的生物學方法來修復牙本質，通過動員牙髓中的駐留幹細胞刺激修復性牙

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本質的自然形成，可生物降解的臨床批准膠原海綿用於提供低劑量的小分子糖原合成酶激 酶（GSK-3）拮抗劑，促進修復性牙本質自然過程的形成，以完全恢復牙本質。由於載體海 綿隨著時間而降解，因此牙本質代替了降解的海綿，導致完整、有效的自然修復，這種簡 單，快速的天然修復過程可以為臨床牙齒修復提供新的方法。 幾乎每個人都有蛀牙的經驗，而且對許多人來說看牙醫是個痛苦的經驗，大部分牙科用黏 合劑難免會傷害牙齒，或是增加感染機會，也容易受到侵蝕或是脫落，牙本質是一種重要 的牙齒礦物質，由稱為生齒細胞高度特化的間質細胞產生，當牙齒礦物質受到創傷或感染 （齲齒）後，內部細胞軟組織可能暴露於外部環境並被感染，當軟內牙髓組織被暴露，一 個自然修復過程被激活，涉及駐留間質幹細胞會動員分化成分修復（tertiary）牙本質，新 生成像牙本質細胞的細胞，修復牙本質形成了一層薄薄的牙本質（牙骨質橋），用於通過 將牙髓與外部環境密封來保護牙髓，不幸的是，自然修復的牙本質不足以有效修復大的病 變，例如在去除齲齒之後喪失牙本質的那些病變，因此使用人造礦物聚集體填充牙齒並替 換掉失去的牙本質。 Wnt/β-cat信號的激活是組織損傷的立即早期反應，並且似乎在所有組織中刺激細胞的修復 是必不可少的，Axin 2是一個負調控因子，也是Wnt信號通路的下游目標。Wnt /β-cat信號轉 導的關鍵細胞質組分是酶 - 糖原合成酶激酶3（GSK-3），其在不存在Wnt配體/受體結合的情 況下使β-連環蛋白和Axin磷酸化，導致泛素化和降解。在存在Wnt配體的情況下，GSK-3活性 被抑制，使得β-連環蛋白進入細胞核，在其中它與Lef / Tcf轉錄因子相互作用以調節靶基因 的表達，所述靶基因包括Axin2。 在研究首次證實Axin2表達於是Wnt /β-cat信號傳導增量調節隨著牙齒損傷，推斷Wnt信號傳 導激動劑的添加可以提供刺激修復性牙本質形成的有效方式，從而在自然產生的齲齒去除 後恢復丟失的牙本質新的牙本質。糖原合成酶激酶3（GSK3）的許多小分子抑製劑已經被開 發出來並顯示在不同的實驗背景下有效地上調Wnt活性，並且在一種情況下，Tideglusib （NP-12，NP03112）在臨床試驗中用於治療神經性病症如阿茲海默症。實驗測試了三種小 分子GSK3抑制劑 BIO (2′Z,3′E)-6-Bromoindirubin-3′-oxime) CHIR99021(6-[[2-[[4-(2,4Dichlorophenyl)-5-(5-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2 pyrimidinyl]amino]ethyl]amino]-3pyridinecarbonitrile) 和Tideglusib(4-Benzyl-2-(naphthalen-1-yl)-[1,2,4]thiadiazolidine-3,5-dione) 刺激tertiary牙本質實驗，使用市售的臨床批准的膠原海綿Kolspon作為運載工具。 在確定了牙齒損傷和牙髓暴露的實驗模型提供了以可重現的方式遞送能夠影響牙髓細胞基 因表達的小分子的方式之後，使用這種方法來檢查對修復牙本質形成的影響。上頜磨牙鑽 洞，並將海綿插入，並在移除前留置4-6週。微型計算機斷層掃描（μCT）掃描可以被用來視 化和量化鑽洞位點的礦物沉積。在4周和6週的分析顯示，所有三種激動劑的礦化增加與對 照組相比，對照組在4至6週之間沒有明顯的增加。BIO，CHIR和Tideglusib在4周和6週的這些

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增加具有統計學顯著性。總體而言，抑製劑的礦化平均比膠原海綿修復高2倍，比MTA（三 氧礦化物，現代牙科補牙材料）處理高1.7倍。在脫鈣之後，每個磨牙進行切片並染色以顯 示新的牙本質形成，這些部分證實了μCT數據顯示，當用GSK-3抑製劑治療牙齒時，在損傷 部位形成的修復牙本質比膠原海綿或MTA更多。此外，新的牙本質形成，新條件呈現密集的 牙本質局部集中到受傷部位，揭示沒有剩餘的膠原海綿在牙本質形成的地方。有趣的是， 經過6週的治療，用BIO，CHIR和Tideglusib治療牙齒時分泌的修復牙本質填滿了整個損傷部 位從咬合到牙髓腔頂部。 現代牙科治療齲病的目的是通過使用礦物骨料填充材料來消除腐爛並恢復牙齒結構。保存 完好無損的牙本質是這種做法不可或缺的一部分，因為維持盡可能多的天然礦物對牙齒活 力是重要的。礦質集料如MTA和Biodentine（生物性牙本質替代物）報告幫助

tertiary（修

復）牙本質的形成，雖然這牙本質的沉積不是在損傷的位點，而是在牙髓空間內部，這些 材料的不可生物降解性意味著完整的礦物量從未恢復。如果可以開發一種簡單的方法，通 過刺激tertiary（修復）牙本質的形成來增強牙本質修復的自然過程，巨大的傷害肯定會導 致牙髓壞死可以通過在損傷部位形成修復性牙本質來修復。Wnt /βCat信號的激活作為對組 織損傷的通用即刻早期反應提供了通過過度刺激該途徑來增強天然修復的潛在途徑，Wnt /β 連環蛋白信號成為組織再生和修復中的主要靶標，通路活性可以以許多不同的方式被刺激。 選擇小分子激動劑作為一個簡單、經濟有效的方法，由現有的大量實驗數據和臨床使用支 持，在損傷模型系統中，沒有觀察到MTA對Wnt信號傳導活性增強的任何影響，雖然它可能 是通過其他途徑起作用，但是對於礦化的任何積極作用似乎是提供礦物離子的結果。開發 了一種通過生物可降解膠原海綿遞送的小分子Wnt信號激動劑通過，促進修復性牙本質形成， 提供對實驗誘導的深部牙齒損傷有效修復，實現小分子激動劑的快速釋放，推斷海綿是最 有效方式。更重要的是形成的修復牙本質局部化表明，通過處理，礦物代替了可生物降解 的海綿並恢復了硬石組成的牙本質空腔。隨著MTA的腔永久充滿礦物骨料，這種不可降解材 料只會影響牙髓腔修復牙本質形成。 一個重要的考慮因素是Wnt激動劑在其釋放到身體循環之後可能產生的影響，使用這些激動 劑在小局部劑量可有效增加修復性牙本質的形成，使得在6週後幾乎完全修復損傷，這些劑 量大大低於在Tideglusib的臨床試驗中使用的那些，其中500-1000 mg每天全身遞送26週，在 海綿上最多使用了21 pg的Tideglusib，因此即使海綿上的藥物100％在幾個小時內釋放，假設 所有藥物進入循環，最大全身濃度也不會超過21 pg在1.5 ml，小鼠血液容量比人類小約3000 倍，因此小鼠循環中的劑量相當於人體循環中的63 ng，或者比臨床試驗中低1000倍。將小 鼠第一磨牙的大小推斷為人類的大小，表明相當的損傷將需要約10倍以上的修復牙本質形 成，因此人類牙齒修復所需的預期濃度將遠低於臨床試驗中已經測試的。 主要引用文獻： Fuerer, C., Nusse, R., & Ten Berge, D. 2008. Wnt signalling in development and disease. EMBO reports 9: 134-

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Neves, V. C., Babb, R., Chandrasekaran, D., & Sharpe, P. T. 2017. Promotion of natural tooth repair by small molecule GSK3 antagonists. Scientific reports 7: 39654.

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光遺傳學技術 – 一個治療躁鬱症的新途徑 Optogenetics: A New Way to Treat Bipolar Disorder 周進彥 國立中山大學生物科學系 Chun-Yin Chow Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University 關鍵字：optogenetics、bipolar disorder、biomarker、depression、mania

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躁鬱症是世上第六大引至人類失能的精神病，推斷的致病成因主要為基因遺傳、生活環 境及壓力與大腦功能異常。

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與躁鬱症有關的主要生物標記推斷為前額葉、顳葉及島葉皮質。

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藻類身上有一種光敏感通道，可把光轉化為電，將此基因植入神經元，成功表現光敏感 通道，可以光控制神經元的開關。

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為測試光遺傳學技術可否改善憂慮情緒，經過手術導入光纖的小鼠，置入舉臂式十字迷

宮中，結果反映可有效減輕焦慮。 Bipolar Disorder, also known as manic-depressive illness, is a brain disorder that causes unusual shifts in mood, energy, activity levels, and the ability to carry out day-to-day tasks. People subjected to bipolar disorder may be loss their ability to judge and may think about death so it causes a high rate of suicide.

The Diagnosis and treatment of Bipolar disorder is based on history taking, interview and behavioral observations, thereby lacking an objective, biological validation. For now, a tool called Optogenetics can target the potential biomarker of Bipolar disorder to examine which specific nerve circuitry is responsible to induce Bipolar Disorder by turning on and off the neurons. With this technique, new treatments or new drugs may be developed in the future and some experiments already proved that it can bring antidepressant effect in a mice with social defeat stress.

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日常生活中，我們的行動情緒都由大腦所控制。在大腦裡有各種不同形態的神經細胞，組 成各式各樣的神經迴路，而每組神經迴路都會有其特殊控制的對象。躁鬱症就是大腦出現 異常而發展出的情緒病，假如可以準確的理解其神經迴路的運作，就可以更精準的針對該 迴路或相關細胞來設計更有效的藥物或療法，而光遺傳技術開闢了這種可能性。 躁鬱症，又名雙極性情感疾患，患者會在短時期內有情緒的大幅波動，在躁狂與憂鬱兩者 之間不斷的循環，影響患者的腦部功能，難以判斷當下的行動是否正確，甚至會產生自殺 傾向。世上被確診患上躁鬱症的人佔了總人口約1-2%，是第六大原因引至人類失能的精神 病，至今推斷的致病成因主要為基因遺傳、生活環境及壓力與大腦功能異常這三個。但像 躁鬱症這種精神病是難以單憑看一次醫生就能成功診斷，因為其病徵與憂鬱症、躁狂症或 與精神分裂都有重疊的地方，醫生很難在一時之間診斷或常有誤診的情況發生。 要利用光遺傳技術去治療躁鬱症，首先要知道躁鬱症的生物標記（Biomarker）。根據國際 化學品安全規劃署（International Programme on Chemical Safety，IPCS）所作出的定義，所謂 生物標記是「任何可用於測量並預測可能導致的結果或可能的疾病的化學物質，生物結構 或生物過程」。過去多年，利用磁振造影（Magnetic Resonance Imaging, MRI）的技術去試圖 尋找躁鬱症生物標記的研究非常多，暫時最普遍顯示與躁鬱症有關的生物標記為較高機率 出 現 腦 內 的 白 質 病 變 （ White Matter Hyperintensities ,WMH ） 以 及 腦 內 腦 室 （ lateral Ventricular）的體積增加。但這兩個標記也出現在單一憂鬱症或是精神分裂上，只能是一個 參考作用。 最近有研究指出，在躁鬱症患者身上觀察到，腦部整體的體積會比常人有小，特別在前額 葉（Prefrontal Lobe）、顳葉（Anterior Temporal Lobe）及島葉皮質（Insular Cortices）這三 處的灰質和白質的數量有顯著下降，但在蒼白球（Globus Pallidus）及腦室中卻有體積上升 的情況。再與精神分裂的病人相比，躁鬱症患者會有相對較小的腦室及較大的杏仁體。這 幾項特徵在躁鬱症患者身上出現率較多，較能從其他精神疾病中獨立出來成為屬於只躁鬱 症的生物標記，並以此作為參考基礎，鎖定相關區域作更深入的研究。 當了解到引發躁鬱症的相關大腦區域，光遺傳學技術就能夠應用於那些區域去準確找出什 麼樣的神經迴路是躁鬱症的成因。這項技術的原理是基於在一種藻類身上找到一種名為光 敏感通道（Channelrhodospin，ChR2）的蛋白，這種通道會根據合適的光波來作出反應，當 被光照射時，離子通道就會打開使得離子流動並造成電流誘發動作電位。將這種蛋白利用 基因療法（Gene Therapy）的形式，先從藻類身上取出具有光敏感通道的基因，並導入改造 過的病毒去感染特定的神經細胞，當神經細胞被感染並成功表現這個蛋白質的時候就可以 控制用光去控制神經元的活性。目前在光遺傳學技術上主要使用兩種光敏感通道，一為上 述的ChR2，當受藍光照射時會活化神經元；另一種是halorhodopsin，是一個氯離子通道， 當受黃光照射時就會抑制神經元的活性。

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使用光遺傳學技術的好處之一是其精準度高，感染神經元的病毒可以人工改造只感染特定 的細胞，只有表現光敏感通道的神經元受光照射時才可以產生訊號，其他神經則不會作出 反應，這樣就可以觀察到特定的神經迴路。利用這一種工具以及先前提及的生物標記，控 制與躁鬱症相關的大腦區域，用以觀察那些神經迴路是造成躁鬱症的關鍵。 在研究躁鬱症的過程中，都會使用小鼠作為研究對象，因其大腦構造與人類高度相似，而 且小鼠是容易感到焦慮、緊張的動物，是很好的模式生物。有研究團隊為了測試小鼠的憂 慮症狀是否可以用光遺傳學技術來改善而作出相關實驗。實驗提及，在小鼠腦部的前額葉 是引起憂鬱的關鍵之處，於人類非常相近，研究團體針對該區域作出實驗。在實驗前，需 要準備舉臂式十字迷宮（Elevated Plus-Maze），這個迷宮設計上分為兩部分，分為開放臂區 及封閉臂區，小鼠放在上方時都可以自由走動，這種設計的目的是利用囓齒類動物對未知 新環境喜好探索的特性，但當其處於架空之開放臂區時又會因其厭惡高度和空曠的天性而 形成恐懼之心理，藉此造成矛盾的心理以模擬焦慮之症狀。實驗過程約十五分鐘，一開始 小鼠會安排於封閉臂區中，讓其自由探索，明顯地當到達開放臂區時不敢踏出，會選擇留 在封閉臂區之內; 而當光纖照射藍光去刺激前額葉時，小鼠踏出開放臂區的次數及停留時間 有所增加，當光源消失時再次躲入封閉臂區之中。以此實驗推斷，光照射時前額葉時可以 有效地減輕小鼠憂慮、感到害怕的症狀，且為前額葉是引起憂鬱的關鍵提供一個更有說服 力的證明。 雖然光遺傳學技術對於探索躁鬱症的成因帶來突破性的進展，且其高準確度而及顯著的成 效都讓神經學家相繼用於研究各種神經性疾病。可是由於這種技術牽涉到使用基因療法的 方法把病毒植入到活體使用，要應用在人體身上仍然需要做更多安全的保證，包括使用的 病毒確定不能在人體內有任何副作用、藻類的基因即使成功送到人類神經元中能否成功表 現、表現出光敏感通道的神經元會不會被自身免疫系統視為外來入侵物而攻擊自身神經元 等等問題都需要再作更多更詳細的實驗去評估風險。另外還要考慮光纖植入的問題，即使 基因療法被批准，如果沒有光等同是紙上談兵，毫無用處可言，而且總不能要每個接受這 種療法的病人頭上都插著一條光纖，所以研發既可在人體內自主發光而體積細小的發光儀 器是未來的一大挑戰。縱使需要解決的困難仍有很多，若然未來這項技術成功臨床應用， 相信此技術可以幫助精神病學者去找誘發精神病的神經迴路並針對該細胞來設計最有針對 性的藥物，相比現在的療法會更有效率。 主要引用文獻： Boyden, E.S. 2011. A history of optogenetics: the development of tools for controlling brain circuits with light. F1000 biology reports 3.

Covington, H.E., Lobo, M.K., Maze, I., Vialou, V., Hyman, J.M., Zaman, S., LaPlant, Q., Mouzon, E., Ghose, S., Tamminga, C.A., Neve, R. L., Deieeroth, K., & Nestler, E.J. 2010. Antidepressant effect of optogenetic stimulation of the medial prefrontal cortex. Journal of Neuroscience 30: 16082-16090.

Sagar, R. & Pattanayak, R.D. 2017. Potential biomarkers for bipolar disorder: Where do we stand? The Indian

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Journal of Medical Research 145: 7-16.

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超薄蠶絲蛋白具有水果保鮮的功效？ Do Silk Fibroin Can Be Used as Edible Coating for Perishable Food Preservation? 盧倩 國立中山大學生物科學 Maybelyn Lu Chyen Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University 關鍵字：silk fibroin（蠶絲蛋白）、edible coating（食用塗層）、fruits（蔬果）、 food preservation（食品保存）、global food waste （全球糧食浪費）

How silk fibroin

What fruits are used in

How Permeability and

process?

the experiment?

diffusivity of water effects on the quality of the edible coating?



天然蠶絲加工提煉成的天然蠶絲蛋白水解液深具保養功效與保濕能力，目前被大量廣泛 運用在護膚美容保養品上。



此天然蠶絲成分，近日被研究出可製成可生物分解的蛋白質保鮮膜，能有效減緩蔬果脫 水的速度，讓水果保鮮一週以上。



此技術的發現一改人們對於蠶絲蛋白的應用面向，在食品保存方面發展出了新希望。

Silk Protein, also known as Sericin is a natural water-soluble glycoprotein extracted from raw silk. It is used as an additive in skin and hair care products due to its high levels of serine which has excellent moisture preservation characteristics. Now a team of biomedical engineers at Tufts University in the US have developed a technique that enables food to be coated with an almost invisible layer of fibroin, a protein found in silk, which helps make it one of nature's toughest materials.

以往，蔬果需要冷藏才能保存，以後或許不用了！美國波士頓塔夫斯大學（Tufts University）

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於期刊《科學報告》（Scientific Reports，暫譯）發表了一項研究，他們發出新技術，只要 將蔬果浸過絲心蛋白（fibroin），就能形成一層無色、無味、可食用的保護膜，即使在常溫 下，蔬果也能保存一週。 全球糧食浪費問題日益嚴重，食品保鮮法備受人們關注。根據聯合國農糧組織的報告，在 全世界為人類消費而生產的糧食中，每年在從農場延伸到采後處理，加工，分銷和最終用 戶消費的鏈條上，造成損失或浪費竟佔了三分之一。 光是將蔬果從生產者運到消費者手上 的這段過程，全世界就因蔬果腐壞而浪費掉其中的50%。這主要是集中在採摘後，分銷和最 終用戶消費階段，主要的原因是因為易腐作物過早惡化。 許多易腐爛的水果和蔬菜實際上具有高代謝活性，並具有很高的微生物污染可能性，導致 保質期短，真菌腐爛，顏色變化和異味。迄今為止，已經探索了好幾種處理方法來延長水 果和蔬菜的採後期，例如冷凍保存，接觸合成化學殺真菌劑，氣調包裝，滲透處理，低壓 處理和熱處理。 在這種情況下，可食用塗層的形成代表了延長作物新鮮度的另一種途徑， 通過延長儲藏期和易於處理。 絲素蛋白，其實就是組成蠶絲及蜘蛛網的蛋白質。是一種結構蛋白，與膠原蛋白一樣，但 具有獨特的特徵，為一廣泛被利用為研究的生物材料。其性質來源於其結構，其由親水性 酸性間隔物交錯排列的疏水性嵌段組成。 在其天然狀態下，絲素蛋白以無定形區域交替形 成β-折疊晶體，為蛋白質提供強度和彈性。 再生絲素蛋白可以以高蛋白質濃度和分子量加 工的多種形式使其對於若干高科技應用具有吸引力。此外，蠶絲蛋白的氨基酸性質也帶來 了多種側鏈化學性質，允許摻入用於藥物遞送應用的大分子或提供細胞指導 。 蠶絲蛋白的天然特性已經在再生蠶絲材料中得到應用。 具有分子內和分子內氫鍵的β折疊結 構的組合提供了天然纖維中的高度柔性，也保證了再生膠片格式的極端順應性。 事實上絲 素蛋白薄膜已經被用作可植入電極的生物相容性和生物可降解底物，並被用作粘合劑，食 用感測器來監測水果成熟和乳酪老化。 此外，蠶繭中存在的絲狀物質的氣體（即氧氣，二 氧化碳，水蒸氣）擴散性質允許家蠶在其生命週期的蛹期存活，可以通過調節絲素蛋白在 再生蛋白質中定制多態性。 美國塔夫斯大學生物工程研究團隊為此開發了一種新技術，運用自然界最強韌的材料之一— —蠶絲蛋白，來包覆食物，且肉眼幾乎看不見。由於在所有易腐食品中，草莓被認為是沿食 品供應鏈最難保鮮的品種之一，因此被此實驗用作測試食品保鮮策略效果的模型。 在此項研究中，研究人員使用蠶絲蛋白懸浮液作為易腐果實保鮮食用塗料。 在第一階段， 使用多步驟浸塗工藝將草莓暴露於蠶絲蛋白懸浮液。將新鮮草莓浸在絲心蛋白的液體中， 浸的越久，形成的保護膜越厚，厚度約介於 27 至 35 微米，肉眼幾乎難以察覺。過了七天後

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發現，即使放在室溫下，草莓仍新鮮多汁。而沒有被蠶絲蛋白包覆的草莓，七天後發黑呈 現暗紅色，對比下中間有被蠶絲蛋白保護的草莓，一週後仍顯得飽滿而有色澤。 其次，將絲素蛋白包覆的果實在真空下水蒸氣處理（即水退火後處理），以探索增加絲素 蛋白材料中β-折疊片含量對果實采後生理學處理的影響。 具體點來說，通過調節蛋白質暴 露於水蒸氣或可食用的極性溶劑的時間（分鐘到小時的範圍）和溫度（4-95℃）可獲得具有 模組化β-折疊含量的絲素蛋白（即乙醇） 。研究結果表明，蠶絲蛋白包衣能延緩果實的新 鮮度，延緩果實呼吸，延緩果實硬度，並防止脫水。 更年期的水果，如蘋果，香蕉，番茄，通過乙烯生產成熟和增加細胞呼吸。 此事件的發生 與果實顏色的變化和細胞外空間中糖的產生有關。此項研究也觀察到此現象，並通過比較 具有蠶絲蛋白包衣的成熟香蕉與不具包衣的成熟香蕉，來探討蠶絲蛋白對於更年期果實包 衣的功效。 研究人員在22℃和38％相對濕度（RH）的條件下，利用水退火處理的蠶絲蛋白材料將香蕉 包覆並儲存。 在進行整個實驗的過程中，香蕉都掛在各自的莖上。 根據香蕉成熟時間的推 移攝影表明，蠶絲塗層降低了果實的成熟率。 用於塗覆更年期果實的蠶絲蛋白的β-折疊含 量其實並不影響果實成熟。在對果實進行蠶絲蛋白包衣後的第9天，蠶絲包衣對於香蕉堅實 性的研究結果顯示，未包衣香蕉的肉呈現棕色，而蠶絲包衣果實保留了牛油肉。將200克的 重物放置在香蕉上，不具蠶絲蛋白包衣的香蕉果肉立刻下陷，而有蠶絲蛋白包衣的香蕉則 沒有此現象。此形態分析表明，在蠶絲蛋白包衣樣品中，果實成熟率較低，即可說使用蠶 絲蛋白包衣能更佳有效地保存果實。 研究人員也測試了蠶絲蛋白保鮮膜是否會釋放出某些有毒物質。「所有的檢驗結果皆顯著 低於世界衛生組織的飲用水毒物含量標準。」並且強調蠶絲蛋白無臭無味，適合做為食品 的包衣。蠶絲蛋白的水基加工和食用性質使得該方法成為天然衍生材料保存的有希望的替 代方案。 不過這並不是說可以把家裡的蔬果放久一點，此技術的發明目的是為瞭解決全球食物浪費 的問題。近年其實有其他類似保存蔬果的方式，像是以脂質及樹脂等做成保護膜，不過蠶 絲蛋白的成效較好，不僅抗菌，還能被生物分解。雖然研究人員尚未測試蠶絲蛋白是否會 影響食物的味道，但可確定的是，這並不會影響蔬果的結構。 主要引用文獻： Falguera, V., Quintero, J.P., Jiménez, A., Muñoz, J.A., & Ibarz, A. 2011. Edible films and coatings: Structures, active functions and trends in their use. Trends in Food Science & Technology 22: 292-303.

Gustafsson, J., Cederberg, C., Sonesson, U., & Emanuelsson, A. 2013. The methodology of the FAO study: Global Food Losses and Food Waste-extent, causes and prevention”-FAO, 2011.

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Jin, H.J. & Kaplan, D.L. 2003. Mechanism of silk processing in insects and spiders. Nature 424: 1057-1061.

Marelli, B., Brenckle, M.A., Kaplan, D.L., & Omenetto, F.G. 2016. Silk fibroin as edible coating for perishable food preservation. Scientific reports 6: 25263.

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為什麼沒有外加營養的石墨烯懸浮液會發霉？ Why Does Nutrition-Free Graphene Suspension Make Mold Grow? 蔡宗佑 國立中山大學生物科學系 Tsung-Yu Tsai Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University 關鍵字：graphene （石墨烯）、fungi （真菌）,、ligninolytic enzyme （木質素分解 酵素）、biodegradation （生物降解）、biomaterials （生物材料）

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真菌有獨特的營養吸收形式-分泌酶將環境中的聚營養物降解。



木質素過氧物酶利用過氧化氫的單電子氧化作用，產生芳基陽離子自由基 (aryl cation radicals) ，去切斷 C-C 和 C-O 鏈，表現非專一的特性。



石墨烯會影響真菌之胞外酵素與基質的結合的穩定性。

Graphene has promising applications in many field. However, the biological effects of graphene are not fully understood. It had observed that graphene suspension molded after storing for months.

Therefore, this study will focus on the interaction of graphene with fungi and the influence that graphene affects fungal exocellular enzyme affinity to its substrates.

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石墨烯（graphene）的發現成就了2010年諾貝爾物理獎，其特殊的性質使越來越多學者投身 研究於這充滿潛力的新興材料，其中也有許多研究期盼石墨烯能為生物科學帶來跨領域的 影響，但效果目前眾說紛紜。 有一說它具有細胞毒性，如Akhavan（2010）的研究揭示細菌培養在石墨烯沉積的不銹鋼基 板上，細菌透過直接接觸鋒利的材料表面後破裂造成遺傳物質流失進而死亡，後續還有義 大利研究人員利用此特性研發石墨烯摻雜甲殼素的仿生抗菌醫療器械；另一派的人則支持 石墨烯能有助於細胞增生，如Liu（2016）的研究表示將石墨烯懸浮液加入培養細胞的營養 液裡，透過西方墨點法發現經處理的細胞表皮生長因子及其他有關細胞分裂、增生的下游 蛋白質表現量上升、表皮生長因子受器磷酸化也有相當程度的提升。 大三有幸能參與石墨烯研究的實驗室專題，雖然它對於生物的影響至今尚未明朗，一個無 心的發現也激起我對這方面議題的好奇心：實驗室裡製備的石墨烯懸浮液以燒杯為容器並 用parafilm密封存放，數月後發現溶液變稠並於表面開始發霉。 北京清華大學Wang（2016）的研究中將石墨烯懸浮液噴撒在桑葉表面後餵食家蠶，部分石 墨烯會跟著排遺排出，其他則與蠶絲蛋白融合，藉由改變蛋白質一級結構的比例而得到保 有石墨烯特性的蠶絲，除了可以導電之外也具有更堅韌的機械強度。 於是我便試想燒杯裡的黴菌在沒有額外添加營養的情況下也能生長，是否黴菌能直接利用 利用石墨烯作為營養來源抑或是間接促進發霉的機制？倘若黴菌真的可以直接利用石墨烯， 那培養出來的真菌型態甚至是提煉出來的抗生素會不會有其他特性？自此便開始著手於尋 找石墨烯與真菌之間交互作用的文獻。 首先為了了解真菌獲得營養的行為，查閱英國真菌學者摩爾（ David Moore）在Fungal Morphogenesis一書中提及真菌有獨特的營養吸收形式，它們分泌胞外酶酵素將環境中的聚 營養物降解，釋放簡單的糖、氨基酸、碳酸、 嘌呤、嘧啶等的可吸收形式。 另外，國立中興大學森林學系吳志鴻助理教授在中華林學季刊 (Quarterly Journal of Chinese Forestry)談論白腐真菌降解木材的機制，木材中的纖維素及半纖維素主要是由纖維二糖水解 酶（Cellobiohydrolase）、內切型葡萄糖分解酶（Endoglucanase）及外切型葡萄糖分解酶 （Exoglucohydrolase）等胞外酵素攻擊木材。 至於木材中的木質素結構相對於纖維素複雜而多樣許多，本身極難生物降解，固能保護其 他植物聚合體，白腐真菌對於木質素的降解是靠分泌三種高氧化還原能力之非專一性木質 素分解酵素：錳過氧化酵素（manganese peroxidase，MnP）、木質素過氧化酵素（liginin peroxidase， LiP）以及漆化酵素（laccase），降解過程第一步驟是由電子的氧化作用而產生 不穩定的中間物（自由基），再引致廣泛而連串的氧化反應，過程就像燃燒作用一觸發就

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擴散開去，例如木質素過氧物酶（liginin peroxidase,，LiP）利用過氧化氫的單電子氧化作用， 產生芳基陽離子自由基 (aryl cation radicals) ，去切斷C-C 和 C-O 鏈表現非專一的特性。 根據上述研究，推測石墨烯也許會被真菌具非專一特性的木質素分解酵素攻擊其表面氧化 官能基或碳-碳鍵結，獲得碳源的真菌也得以生長。爾後文獻朝著木質素分解酵素與石墨烯 交互作用的方向搜索。 Chen（2017）的研究中提及錳過氧化酵素（manganese peroxidase,MnP）有降解如雙酚A、 壬基酚這類有類雌性激素的環境荷爾蒙活性，然而酵素經過石墨烯處理後原本的生物降解 過程會因為與基質結合的行為改變有所影響，除了酵素的某些側鏈會被石墨烯干擾而降低 酵素與基質間的束縛能，另外在酵素與基質附近的水分子數量因為透過石墨烯的媒介而上 升（另一篇文獻表示水分子數量會影響蛋白質與基質接合的親和力），甚至是酵素與基質 之間的氫鍵交互作用因為石墨烯的干擾而下降。 Wang（2017）研究將石墨烯加入土壤裡觀察其對土壤微生物及土壤酶的影響，不同劑量的 石墨烯對於細菌、真菌數目有不同的影響，各種土壤酶也會有不同活性上的影響。上述眾 多文獻都沒有明確表明石墨烯能給生物帶來絕對正面或負面的影響，但相信石墨烯易於修 飾的特性，它依然在生科這個領域有十足的潛力，以上述木質素分解酵素打個比方，許多 建築及製漿造紙等工業上廣泛應用木材，卻易受真菌等微生物的危害而造成生物降解，因 而造成木材在應用上之困擾，若是石墨烯透過改變其與基質結合的過程而降低其活性，則 可以應用於開發木材防腐劑；倘若石墨烯經過不同官能基或帶電基團修飾過後反而促進木 質素分解酵素，在石化燃料迅速開發的今日，溫室效應及環境破壞日趨嚴重，積極尋找乾 淨且可再生的替代能源成了當務之急，生質能源之開發即為其中之一，以木質素、纖維素 為原料來製造產生的生質能源將會是可見未來的主力，因為木質纖維素是地球上含量最多 的碳水化合物，大量存在於農林業作物及其廢棄物中，活性經過石墨烯提升的酵素便扮演 著關鍵性的角色。雖然對於石墨烯帶來的影響還有許多未知數，期待未來能透過更多的觀 察、實驗，發掘這個材料的更多可能性。 主要引用文獻： 劉秀美，蔡馥嚀。2010。農業廢棄物生產木質分解酵素之研究。安全農業。24，53 - 58 Chen, M., Zeng, G., Lai, C., Zhang, C., Xu, P., Yan, M., & Xiong, W. 2017. Interactions of carbon nanotubes and/or graphene with manganese peroxidase during biodegradation of endocrine disruptors and triclosan.

Chemosphere 184: 127-136.

Chen, Y.L., Chen, T.Y., & Wu, J.H. 2009. INTRODUCTION OF THE MECHANISM OF WOOD DEGRADATION BY FUNGI AND THE ENVIRONMENTALLY BENIGN WOOD PRESERVATIVE. Quarterly Journal of Chinese Forestry 43: 181-189.

Chiu, S.W. & Moore, D. Deciphering Fungal Morphogenesis. URL available at: https://goo.gl/6KAyR9

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脈衝活性－邁向更接近生物原理的神經運算架構 Spiking Activity: Developing Biologically Plausible Neural Computation Architecture 林浩緣 國立中山大學生物科學系 Hao-Yuan Lin, Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University 關鍵字：spike-timing dependent plasticity、Hebbian learning、computational perspective、cortical plasticity、neuromodulation

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應用形式神經元建構的深度類神經網路已為人工智能帶來強大性能。

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過去被提出的架構與現今的神經科學有所落差。

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包含未應用神經連結可塑性的架構在內的網路一直被認為缺乏生物合理性。

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脈衝時機依賴型可塑性（STDP）如同生物的神經中樞，著重脈衝發生的相對時機。

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STDP 拓展神經科學與人工智能演算法領域的新穎解析觀點。

The robustness for artificial intelligent has been provided by the deep artificial neural networks builded with the utility of formal neurons. The incompatibility of the previous architectures with current knowledge of neuroscience as the absence of incorporation with the plasticity of the real neural connectivity for these networks has been criticized for the lack of biological plausibility. A family of learning mechanisms called spike-time-dependent-plasticity originally postulated in the context of artificial machine learning algorithms or computational neuroscience, exploiting spike-based computations with great emphasis on the relative timings of spikes as in brains, has explored a newly perspective view with biological plausibility for machine intelligence and computational neuroscience community.

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人工智能程式的類神經網路架構以形式神經元建構，藉由反向傳播演算法解決了梯度爆炸 問題，使多層的深度學習架構得以實現。然而目前主流的深度學習架構在耗能、訓練速度 及運算資源需求等方面與真實生物尚有差距。近年在計算神經科學與人工智能研究領域出 現一種帶有仿生突觸可塑性質的脈衝神經網路架構，在降低耗能與提升速度上已有相關成 果。 加拿大心理學家唐納德·赫布（Donald Olding Hebb）在1979年的《行為的組織》（ The Organization of Behavior）一書中，曾提到當細胞A的軸突接近到足夠興奮細胞B，並且重複 或持續的使其開火，這兩個細胞之一或兩者的一些發展情勢或代謝變化就會增加，例如當 細胞A對細胞B開火時，細胞A的效率上升。這種「因為使用突觸，而使突觸增強」的學習規 則被稱為赫布學習（Hebbian learning），常以「一起開火，一起相連」（Fire together, Wire together）一語概括。 時至今日，在赫布依據開火關聯性提出的可塑性理論之後，相關研究者發展出一種依據突 觸前後脈衝（spike）發生的相對時機進行演算的可塑性機制，稱為脈衝時機依賴型可塑性 （Spiking-Timing Dependent Plasticity, STDP），它被認為能更合適地解釋皮質現象 （Young, 2007；Finelli et al., 2008），並且也被證實可成功學習隱藏的脈衝模式 （Masquelier et al., 2008）或進行競爭性脈衝模式學習（Masquelier et al., 2009）。 脈衝時機依賴型可塑性是一大類學習機制的總稱，來自計算神經科學及人工機器學習演算 法的前提假設，如同在生物的腦部，依據脈衝發生的相對時機進行演算。 Gerstner於1993年 報告了第一個脈衝時機依賴型演算法 （Gerstner et al., 1993, 1996）。在基礎研究的驗證上， 過去幾十年也已經有神經科學團隊發表STDP的實驗性證據的報告 （Markram et al., 1997; Bi and Poo, 1998, 2001; Zhang et al., 1998; Feldman, 2000; Mu and Poo, 2006; Cassenaer and Laurent, 2007; Jacob et al., 2007），提供STDP在生理學方面的實證基礎。 Pedrosa V.等人以興奮性突觸權重變化量與突觸前後開火時差長度，將4種成對型STDP規則依 據其於橫軸左側與右側的行為，分別命名為PP規則、DP規則、UP規則和DU規則。

圖1。Pedrosa V.等人所模擬的四種STDP規則下成對脈衝（paired spikes）所造成的突觸權種 變化趨勢線圖，即學習窗（learning windows）。由左至右依序為PP、DP、UP和DU規則。橫 軸為突觸前神經元開火時刻與突觸後神經元開火時刻的差值（Δt），縱軸為突觸權重的變化 量（ΔW）。

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對稱性STDP規則描述了「無論是突觸前還是突觸後神經元先產生動作電位，都會造成突觸 連結的強化」。Pedrosa V.等人將該規則稱為「強化-強化規則 （PP rule）」。（圖1 紅色曲 線）。 Seol等人報告過成體視覺皮質的非腎上腺素特異型β-腎上腺素受體活化時可觀察到PP規則 （Seol et al., 2007）。 Zhang等人也報告過海馬迴神經元的多巴胺效應可觀察到PP規則。 （Zhang et al., 2009） 標準反對稱STDP規則描述了「突觸前的動作電位比突觸後的動作電位還要先出現，而造成 突觸連結強化」的狀況。而反過來的話，則會造成突觸連結減弱。Pedrosa V.等人把這種規 則稱為「減弱-強化規則（DP rule）」。（圖 1 藍色曲線） 包含Nevian等人在內的許多團隊都報告過在青春期動物新皮質的神經元可觀察到符合DP規則 的特徵，但在成體內的神經調節作用則幾乎沒有遵循DP規則的跡象（Markram et al., 1997; Feldman, 2000; Sjöström et al., 2001; Nevian and Sakmann, 2006）。 Seol等人曾報告視覺皮質 的突觸在去甲基腎上腺素和乙醯膽鹼同時作用時，可觀察到DP規則 （Seol et al., 2007）。 Pawlak等人也報告過背側紋狀體D1/D5多巴胺特異性受體的活化也能觀察到DP規則 （Pawlak and Kerr, 2008）。 UP規則描述了「當突觸權重只在突觸前神經元產生動作電位之後突觸後神經元接著產生動 作電位時強化，反過來發生時則不變」的狀況，Pedrosa V.等人因而把這種規則稱為「不變強化規則（UP rule）」。（圖1，綠色曲線） Bissière等人曾報告外側杏仁核內的多巴胺-D2 受體系統的活化可觀察到此規則。（Bissière et al., 2003） DU規則描述了「當突觸後神經元比突觸前神經元先開火時，突觸權重就弱化，而反過來發 生時，突觸權重則不發生變化」的狀況。因此Pedrosa V.等人將此規則稱為「減弱-不變規則 （DU rule）」。（圖1，粉紅色曲線） Couey等人報告在前額葉皮質的尼古丁型神經調節作 用可觀察到此規則。（Couey et al., 2007） 在神經科學的模擬上，DP規則可模擬視覺皮質中正腎上腺素和乙醯膽鹼的合併運作情形， 或是背側紋狀體中多巴胺與D1/D5受體的運作情形。 PP規則可模擬人腦視覺皮質中的正腎上 腺素運作情形，提供一種解析「正腎上腺素對於視覺皮質感受野可塑性影響機構」的方法。 （Martins and Froemke, 2015）在STDP是皮質可塑性主導規則的前提之下，Pedrosa V.等人的 模擬結果和過去對這些腦區測量的數據高度相關，支持現行神經調節物質主導腦內感受野 發展理論。 雖然STDP考量了興奮訊號的時序效應，為目前公認的學習程序，但其與真實生物神經元的 計算性質仍有落差。比起脈衝時序，突觸強度的變化其實更取決於電流從突觸到神經元的

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相對抵達時間。為何這種與確切神經訊號傳輸機制有所落差的可塑性規則能展現生物特性 還未被釐清。Sardi S.等人研究了真實的神經培養物，提出神經元的各向異性計算方案 （anisotropic computational scheme），和目前公認的突觸可塑性方案不同的是，它由數個獨 立的閾值元素（threshold elements）組成。對於只涉及和「其中一個次細胞閾值元素的刺激」 相關的一小群突觸，STDP學習規則的精煉版本可能就足以展現生物特性。但若要使大規模 的突觸具備更接近真實生物的神經性質，還須研發新的學習規則。為此尚需在神經機制、 突觸可塑性的動態和樹突計算等方面實施更進一步的實驗（Sardi S. et al, 2017）。 主要引用文獻： Gerstner, W., Ritz, R., & Van Hemmen, J.L. 1993. Why spikes? Hebbian learning and retrieval of time-resolved excitation patterns. Biological cybernetics 69: 503-515.

Linares-Barranco, B., Serrano-Gotarredona, T., Camuñas-Mesa, L.A., Perez-Carrasco, J.A., ZamarreñoRamos, C., & Masquelier, T. 2011. On spike-timing-dependent-plasticity, memristive devices, and building a self-learning visual cortex. Frontiers in neuroscience 5: 26.

Pedrosa, V. & Clopath, C. 2017. The role of neuromodulators in cortical plasticity. a computational perspective. Frontiers in synaptic neuroscience 8: 38. doi: 10.3389/fnsyn.2016.00038 Sardi, S., Vardi, R., Sheinin, A., Goldental, A., & Kanter, I. 2017. New Types of Experiments Reveal that a Neuron Functions as Multiple Independent Threshold Units. Scientific reports 7: 18036.

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辣椒素降血壓的機制 How Does Capsaicin Lower Blood Pressure? 陳克儒 國立中山大學生物科學系 Ke-Ru Chen Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關鍵字：capsaicin（辣椒素）、TRPV1（transient receptor potential vanilloid 1，辣椒 素瞬態感受器電位陽離子通道1）、endothelium（內皮細胞）、hypertension（高血 壓）、cardiovascular diseases（心血管疾病）



Capsaicin 是 transient receptor potential vanilloid 1（TRPV1）cation channel 的專 2+

一性受體，TRPV1 打開會造成 Ca 通透性增加，產生諸多反應。 

經 7 個月餵食 Dietary capsaicin 給有 TRPV1 的老鼠與無 TRPV1 的老鼠，在 Mesentric arteries（MA）以及 endothelial cells（ECs）中磷酸化的 protein kinase A （PKA）和 eNOS 表現量增加，造成 nittic oxide（NO）產生。



+

Endothelium 上 TRPV1 和 Capsaicin 結合而打開，使得 Ca 流入造成 protein kinase A （PKA）和 eNOS 磷酸化，產生 nittic oxide（NO）造成血管舒張。

Capsaicin is a highly selective agonist for the transient receptor potential vanilloid 1(TRPV1) cation channel. TRPV1, a polymodal nonselective cation channel,is expressed in sensoryneurons and also present in nonneuronal tissues including blood vessels. New evidence means a role for the transient

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receptor potential vanilloid 1(TRPV1) cation channel in the pathogenesis of cardiometabolic diseases.

Little is known about impact of chronic TRPV1 activation on the regulation of vascular function and blood pressure. Chronic TRPV1 activation by dietary capsaicin increases the phosphorylation of protein kinase A (PKA)and eNOS and thus production of nitric oxide (NO) in endothelial cells. TRPV1 activation by capsaicin enhances endothelium-dependent relaxation in wild-type mice, an effect absent in TRPV1deficient mice. Long-term stimulation of TRPV1 can activate PKA, which contributes to increased eNOS phosphorylation, improves vasorelaxation, and lowers blood pressure in genetically hypertensive rats.

We conclude that TRPV1 activation by dietary capsaicin improves endothelial function. TRPV1mediated increase in NO production may represent a promising target for therapeutic intervention of hypertension.

在中國流行病學顯示南方人群其心血管疾病和高血壓的患病機率普遍低於北方。有可能是 南方人群偏好在食物中添加辣椒以及北方人食物偏重鹹重鹽所導致的原因之一。那辣椒其 中到底有何成分可以對血管所造成的作用機制是如何？怎麼改善心血管功能的功用。 辣椒中主要化學物質辣椒素（Capsaicin），即反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺，是造成辛 辣的主成分。capsaicin是transient receptor potential vanilloid 1（TRPV1）通道的高選擇性受體， 是唯一能夠對辣椒素作出反應的感受器。吃辣椒會讓我們感受到的辛辣，就是capsaicin與痛 覺感覺神經上TRPV1結合，刺激神經產生紅、腫、熱、痛的「神經性發炎」，以至於我們會 感到灼熱以及疼痛。 TRPV1是一個瞬態感受器電位陽離子通道，存在於神經系統上感覺神經元中，也存在於非神 經元組織，包括血管。除了辣椒素，也接受外界刺激如溫度（超過攝氏42度）、低pH值產 生反應。TRPV1通道受到刺激激活而打開，讓Ca2+流入細胞內產生去極化，導致動作電位的 發生進而傳遞訊息，同時也會有其他反應機制進行，如激活 protein kinase C （PKC）、 protein kinase A （PKA）、Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II （CaMKII），一般生理 機制有提高新陳代謝、促進血液循環、提高體溫，促使唾液分泌、增進食慾，也會刺激腸 胃黏膜分泌、加速腸胃蠕動。 在先前研究顯示capsaicin藉由感覺神經末梢釋放calcition gene-related peptide（CGRP）和 substance P 可以 調控 動脈 血 管產 生舒 張作 用，而 之 後也 有研 究顯 示 Capsaicin 增 加靜 脈 endothelial cells（ECs）中nittic oxide（NO）的產生。nittic oxide （NO）是調節心血管收縮舒 張平衡的重要因子，會釋放到血管平滑肌細胞產生一連串訊息傳遞而讓血管舒張。雖然 capsaicin也被提到參與了血管endothelial cells與血壓的調節，其中的機制卻是不清楚的。 中國科學家祝之明教授在2010年《Cell Metabolism》期刊上發表其研究結果，為能夠了解在 血管中endothelial cells和血壓被capsaicin與TRPV1的結合引起反應的調節機制進行實驗，使用 經過7個月餵食含有capsaicin食物的小鼠，並用有TRPV1的小鼠與無TRPV1的小鼠作為實驗組 與對照組，發現TRPV1作為唯一與Capsaicin的感受器其激活後，Ca2+ 對細胞的通透性增加， 細胞內Ca2+變多，在endothelial cells和mesentric atteries（MA） 中protein kinase A（PKA）和 endothelial nitric oxide synthase （eNOS）的磷酸化表現量增加，讓nittic oxide （NO）產生導

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致血管舒張，改善在MA的 endothelium-dependent vsorelaxation和降低血壓的作用，而這些 反應是沒有出現在缺乏TRPV1的小鼠上。而在患有高血壓的小鼠上，有效地降低其血壓。 結果顯示Capsaicin能夠激活TRPV1通道打開，讓Ca2+流入細胞內，產生去極化隨後造成的動 作電位以及其他物質訊息傳遞的反應與作用，其中對磷酸化PKA和eNOS使其產生NO降低血 壓。其中也提到capsaicin刺激感覺神經的TRPV1，神經系統釋放calcitonin gene-related peptide （CGRP） and substance P（SP）影響降低血壓的機制並不是主要影響到endothelial cells（ECs） 的 原因 。其 結果 也說 明這 是要 長時 間口 服 dietary Capsaicin ，短 時間 且急 性口 服 dietary Capsaicin對血壓降低的影響是不顯著的。因長時間口服dietary Capsaicin改善內皮依賴性血管 舒張是具有潛力作為提供未來治療高血壓的解決方案之一。而且依照此作用原理也除了治 療高血壓上，還能治療其他心血管疾病，如動脈硬化：改善內皮血管功能。如在冠心病和 心絞痛患者用辣椒素皮膚貼片治療。在試驗服用辣椒素期間，直到缺血閾值的平均時間顯 著更長，值得注意的是在使用辣椒素貼劑時的血清中NO水平顯著高於對照組，表示冠狀動 脈內NO增加產量可能與辣椒素的添加有關。 以口服含有capsaicin的食物不只會作用在endothelial cells上的TRPV1，還有神經系統、腸胃細 胞上的TRPV1產生灼熱、疼痛或是刺激腸胃分泌、促進蠕動等，對於調節血壓也有交互作用， 要如何準確地結合在endothelial cells（ECs）中產生反應。capsaicin作用時間在長期以及短期 時間所造成的影響是如何達到水平而有降低血壓的結果；要添加多少劑量才能夠達到磷酸 化的PKA和eNOS有足夠水平產生NO進而直接降低血壓。口服含有辣椒素的食物，也要對其 灼熱辛辣感有承受的能力，每個人對辣的忍耐程度不同，也不是一昧地大吃辣椒而造成急 性的反應，或是製作出能夠不會感到辛辣而也有同樣降壓功能的辣椒素類似物。總結來說， 對於capsaicin在endothelial cells（ECs）的調控機制有初步的進展。 主要引用文獻： 趙秀麗、陳婕、崔艷麗、武峰、胡大一。2006。中國14省市高血壓現狀的流行病學研究。中華醫學 雜誌。86，1148-1152。 Caterina, M.J, Schumacher, M.A, Tominaga, M., Rosen, T.A., Levine, J.D., & Julius, D. 1997.The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway. Nature 389: 816-824.

Lo, Y.C., Hsiao, H.C., Wu, D.C., Lin, R.J., Liang, J.C., Yeh, J.L., & Chen, I.J. 2003. A novel capsaicin derivative VOA induced relaxation in rat mesenteric and aortic arteries: involvement of CGRP, NO, cGMP, and endothelium-dependent activities. Journal of Cardiovascular Pharmacology 42: 511-520.

Yang, D., Luo, Z., Ma, S., Wong, W.T., Ma, L., Zhong, J., He, H., Zhao, Z., Cao, T., Yan, Z., Liu, D., William, J.A., Huang, Y., Martin, T., & Zhu, Z. 2010. Activation of TRPV1 by dietary capsaicin improves endotheliumdependent vsorelaxation and prevents hypertension. Cell Metabolism 12: 130-141.

Yang, F. & Zheng, J. 2017. Understand spiciness: mechanism of TRPV1 channel activation by capsaicin. Protein Cell 8: 169-177.

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二十碳五烯酸可以用來抑制腫瘤細胞的上皮間質轉換 Eicosapentaenoic Acid Would Repress Epithelial Mesenchymal Transition 許聖鑫 國立中山大學生物科學系 Shen-Hsin Hsu, National Sun Yat-Sen University

關鍵字：EPA（eicosapentaenoic acid，二十碳五烯酸）、EMT（epithelial mesenchymal transition，上皮間質轉換）、MMP9（matrix metallopeptidase 9，基質 金屬肽酶9）、Notch、ZEB（zinc finger E-box binding homeobox，E盒鋅指結合蛋白）



腫瘤細胞的高死亡率來自腫瘤轉移，而轉移的機制來自於上皮間質轉換。



上皮間質轉換牽涉到許多蛋白以及轉路因子，其中 Snail、Notch、Twist 以及 E 盒鋅指 結合蛋白（ZEB）為主要牽涉範圍。



二十碳五烯酸（EPA）在抑制發炎反應有良好的效果。並且可以抑制基質金屬肽酶 9 （MMP9），而 MMP9 是 Snail、Notch 以及 ZEB 的上游調控蛋白，故 EPA 具有抑制腫 瘤上皮間質轉換的功能。

Tumor metastasis is responsible for 90 % of cancer-related mortality, and the tumor metastasis originates from epithelial mesenchymal transition(EMT) . EMT is Involved in many kinds of protein and transfactors, including Snail, Notch, Twist and zinc finger E-box binding homeobox(ZEB). In previous studies, Eicosapentaenoic Acid(EPA) can repress Matrix metallopeptidase 9(MMP9) in inflammation. Snail would regulate MMP9,and MMP9 would regulate ZEB、Notch. Therefore, EPA has the function of inhibition EMT.

二十碳五烯酸（Eicosapentaenoic Acid, EPA）是一種在魚油中發現的多元不飽和脂肪酸。

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被視為必須脂肪酸，沒有辦法經由人體自行產生，需要經由攝食才能獲得。EPA是前列腺素 3號（prostaglandin-3, PGE3）跟血酸素3號（thromboxane-3, TXA3）的前驅物。而且 會抑制花生油四烯酸轉化為TXA2和PGE2。 PG E2跟E3的區別在於，E2主要功能為造成子宮頸鬆弛、以及引發子宮收縮，也就是可以做 為墮胎藥；雖然他也有抗發炎的作用，但在前人研究中，跟E2相比，由EPA產生的E3具有 較顯著的抗增生和抗發炎性，而且單純以E2治療的細胞有較高的致死率，但是經由E3治療 的癌細胞，則致死率較低。 血酸素A2、A3的區別，A2常用作血管收縮素，活化血小板、使聚集，促血栓形成的特性， 是治癒組織損傷和發炎的常用藥，在前人的研究中，A3在人體基本上不形成，但是在攝食 EPA後，會由人體的血小板產生，A3的生成以及A2的減少能降低血小板的凝血。 腫瘤擴散（Tumor metastasis）後會使癌症的死亡率上升90 ％，但是癌症的發生卻不是一 個簡單的機制，不過卻可以將腫瘤擴散的機制進行討論。大多數的腫瘤都是來自於上皮細 胞。腫瘤侵入其他組織中並轉移，需要幾個步驟，其中癌細胞的上皮─間質轉換 （epithelial-mesenchymal transition, EMT），是通過穿越細胞外基質（ Extracellular matrix，ECM）和侵入基質細胞層（basement membranes, BM），而進入血管內腔，再 通過循環系統的運輸，外滲到遠距離的組織和器官，最後在轉移部位生存和生長。 Chaffer， Weinberg及其同事用兩個階段描述了複雜的轉移過程。在第一階段，癌細胞從原發腫瘤轉 移到傳播的部位；在第二階段著床。過程聽起來很簡單，但是卻涉及到許多腫瘤微環境和 癌細胞之間相互和不斷變化，這些變化在臨床卻有不可預期的影響。 上皮腫瘤癌細胞經過EMT後，會失去細胞間粘附性和細胞極性，將極化的上皮癌細胞轉化 為間質細胞表型，並促進間質細胞從原本的位點脫離，並將ECM降解要侵入其他組織或器 官。（Chaffer和Weinberg的第一階段）。一旦間質型態的癌細胞克服血管中的惡劣環境 到達遠處器官（Chaffer和Weinberg的第二階段），這些間充質細胞可以通過間質上皮細 胞轉化（mesenchymal-epithelial transition, MET）返回到上皮細胞表型，從而恢復癌細 胞在轉移部位的增殖和分化能力。 在分子層次中，EMT的會造成E-cadherin、desmoplakin等上皮細胞特徵的蛋白降低，纖 維蛋白，波形蛋白，α-平滑肌肌動蛋白等間質特徵的上升。而Snail，Twist和E盒鋅指结合 蛋白（zinc finger E-box binding homeobox, ZEB）等轉錄因子則會促進EMT的形成。這 些轉錄因子抑制上皮細胞的型態並促進侵入性以及使BM和ECM降解的間質細胞特徵。而 在 Fusi 2009年的研究指出，Notch路徑主要作為細胞存活和細胞分化的調節，但也會通過 刺激上皮轉移而參與癌細胞的組織侵入。

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眾所皆知發炎反應（Inflammation）會引起基質金屬肽酶9 （Matrix metallopeptidase 9, MMP9）的活化。在Chiara Fazio 2015年的研究指出，他使用單核球誘導的巨噬細胞，取 其上清液作為發炎反應的培養基，用來培養結腸癌細胞，發現發炎反應會導致Notch的路徑 以及ZEB轉路因子被活化；活體小鼠實驗中EMT所導致的癌細胞擴散情形也有顯著上升。另 外還檢測了發炎所引發的MMP9與Notch的關連性，發現發炎誘導的MMP9是Notch的上 游調控因子。最後使用EPA進行預先處理並加入到發炎培養基的癌細胞培養，則MMP9、 Notch、ZEB跟原本什麼的沒有加入的結腸癌細胞一樣，沒有顯著差異。也就是說EPA在發 炎反應中，可以抑制發炎所帶來的EMT（抑制發炎引起的Notch路徑）。 在Wu 2017年的研究指出Snail轉錄因子作為EMT主要調節者，是腫瘤轉移的一個重要因子。 Snail會增強MMP9和EMT轉錄因子ZEB1等多種間質基因的表達，但其作用機制尚不明確。 但是卻能了解到Snail在EMT當中，也必須透過MMP9才能讓EMT產生作用。 綜合上述Chiara Fazio的研究EPA能夠抑制MMP9的結果，我認為EPA也可以抑制Snail在 MMP9的蛋白質表現，進而達到抑制Snail的EMT作用。 主要引用文獻： Fazio, C., Piazzi, G., Vitaglione, P., Fogliano, V., Munarini, A., Prossomariti, A., Milazzo, M., D’Angelo, L., Napolitano, M., Chieco, P., Belluzzi, A., & Ricciardiello, L. 2015. Inflammation increases NOTCH1 activity via MMP9 and is counteracted by Eicosapentaenoic Acid-free fatty acid in colon cancer cells. Scientific Report 6: 20670. doi: 10.1038/srep20670.

Fusi, A., Metcalf, R., Krebs, M., Dive, C., & Blackhall, F. 2013. Clinical utility of circulating tumour cell detection in non-small-cell lung cancer. Current treatment options in oncology 14: 610-22. doi: 10.1007/s11864-013-0253-5.

Song, W., Mazzieri, R., Yang, T., & Gobe, G. C. 2017. Translational Significance for Tumor Metastasis of Tumor-Associated Macrophages and Epithelial–Mesenchymal Transition. Frontiers in Immunology 8: 1106. doi: 10.3389/fimmu.2017.01106.

Vandewalle, C., Van Roy, F., & Berx, G. 2009. The role of the ZEB family of transcription factors in development and disease. Cellular and molecular life sciences 66: 773-787. doi: 10.1007/s00018-008-8465-8 Wu, W. S., You, R. I., Cheng, C. C., Lee, M. C., Lin, T. Y., & Hu, C. T. 2017. Snail collaborates with EGR-1 and SP-1 to directly activate transcription of MMP 9 and ZEB1. Scientific Reports 7: 17753. doi: 10.1038/s41598017-18101-7

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飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、碳水化合物對於心血管疾病之影 響 Saturated Fats versus Polyunsaturated Fats versus Carbohydrates for Cardiovascular Disease Influence 嚴鴻 國立中山大學生物科學系 Hung Yen Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關鍵字：sdLDL（Small-dense LDL，小而密的低密度脂蛋白）、carbohydrate（碳水化 合物）、CVD（cardiovascular disease，心血管疾病）、SFAs（saturated fatty acids， 飽和脂肪酸）、PUFAs（polyunsaturated fatty acids，多元不飽和脂肪酸）



減少飽和脂肪酸攝取對於預防心血管疾病沒有顯著關係



糖對於心血管風險大於飽和脂肪



糖會導致血液中 sdLDL 濃度提升，sdLDL 會間接導致血管硬化



飽和脂肪酸對於心血管疾病的關聯性低

The effects of saturated fatty acids (SFAs) on cardiovascular disease (CVD) risk are modulated by the nutrients that replace them and their food matrices. Replacement of SFAs with polyunsaturated fatty acids has been associated with reduced CVD risk, although there is heterogeneity in both fatty acid categories. In contrast, replacement of SFAs with carbohydrates, particularly sugar, has been associated with no improvement or even a worsening of CVD risk, at least in part through effects on atherogenic dyslipidemia, a cluster of traits including small, dense low-density lipoprotein particles.

The effects of dietary SFAs on insulin sensitivity, inflammation, vascular function, and thrombosis are less clear. There is growing evidence that SFAs in the context of dairy foods, particularly fermented dairy products, have neutral or inverse associations with CVD.

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碳水化合物、蛋白質、脂肪，是大部分人每天所會攝取的三大營養素，而碳水化合物和脂 肪的每日攝取比例，是營養學家、醫學家所爭論的議題之一，有些倡導低脂飲食，有些則 推廣低碳飲食，前者是到目前最廣為流傳的飲食法則，但後者在科學證據上卻有不同的見 解。 在過去的飲食觀念中，人們總是認為「低脂肪」飲食可以降低心血管疾病，且報章雜誌亦 如此大肆流傳，加上醫學界與營養學界也是較偏向「低脂」的飲食習慣。然而，近年來另 一種聲音出現，他們認為「低脂肪」飲食對於心血管疾病並沒有直接性的關聯，而碳水化 合物在過去的觀念中，沒有明確的被指出對心血管的相關風險，近年有更多科學家投入研 究，他們發現，碳水化合物對於心血管之風險較脂肪來的高，不論是飽和脂肪酸或是不飽 和脂肪酸，甚至過去廣為人知的魚油、omega-3等，對於降低心血管風險亦沒有比減少碳水 化合物（主要是指糖）攝取來的顯著。 美國營養學會曾經建議大眾用多元不飽和脂肪酸（PUFAs）取代飽合脂肪酸（SFAs）的方式 降低血液中的低密度膽固醇（LDL-C），以用來預防心血管疾病（CVD）。原因如下：SFAs會 抑制低密度脂蛋白（LDL）的受體活性，使清除LDL的能力下降，間接提高LDL的存在時間。 Omega-6 PUFAs則可以增加LDL受體活性，增加LDL清除效率，達到減少LDL在血液中存在時間。 而LDL若在血液中停留則可能轉變為氧化態的LDL（Ox-LDL），Ox-LDL在血液中會被巨噬細胞 分解形成泡沫細胞（foam cell），泡沫細胞會聚集形成脂肪斑塊（fatty streak）在血管壁周 邊使血管硬化。LDL又可以初步分成大分子LDL及小而密的LDL（Small-dense LDL, sdLDL），而 這邊所提到會氧化者屬於sdLDL。 Siri-Tarino（2015）研究指出，SFAs取代10 %的碳水化合物（CHOs）熱量時，會增加血液中 LDL-C濃度約13 mg/dl (健康成人正常值應低於130 mg/dl)。以單元不飽和脂肪酸（MUFAs）取 代7%的SFAs熱量時，血液中LDL-C濃度下降，HDL-C下降不明顯，三酸甘油脂（TG）。當限 制飲食中碳水化合物攝取量在總熱量26%以下，相較於攝取總熱量54%及39%，血液中sdLDL 會減少，而此現象與SFAs的多寡是不相關。相對於SFAs所造成的LDL-C上升，主要是指大分 子LDL（large-buoyant LDL, lbLDL）的增加，並非sdLDL增加，因此SFAs對於CVD的發生沒有直 接的關聯性。 Thorning （2015）在透過實驗發現，從起司及肉品中攝取的SFAs與高碳水化合物、低脂飲食 相比，前兩者會使血液中有較高的HDL-C及apo A-1，因此有較低的冠狀動脈硬化的可能。註： Apolipoprotein A1 （Apo-A1）是高密度脂蛋白 （HDL）中的主要結構蛋白，可作為防止血管 硬化之指標，濃度愈低，心血管疾病風險愈大；Apolipoprotein B（Apo-B）是低密度脂蛋白 （LDL）的主要結構蛋白，濃度愈高，心血管疾病風險愈大。 Hooper（2015）研究結果指出，降低飽和脂肪酸攝取能降低心血管疾病發生率達17 %，但無

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法改變總死亡率及死於心血管事件的機率。用PUFAs來取代SFAs可能有益處，用MUFAs取代 SFAs的效果不明顯，但用CHOs來取代SFAs則沒有幫助。 然而，值得一提的是，Ravnskov（2014）認為，沒有直接證據顯示，PUFAs取代SFAs的益處， 而攝取過多的PUFAs同時可能有攝取過多Omega-6疑慮，亦可能會有其他不良影響。因此， 前述的以PUFAs取代SFAs功效有待更進一步的研究。 以上研究結果中可以發現，目前並沒有直接證據顯示飽和脂肪酸與心血管疾病的因果關係， 而使用不飽和脂肪酸取代飽和脂肪酸對於預防心血管疾病的關聯性亦不大，甚至有Omega-6 攝取過多的疑慮，但若以碳水化合物取代飽和脂肪酸會直接性的使血液中低密度膽固醇上 升，導致心血管風險提高。 以台灣的飲食文化而言，高脂肪高碳水十分常見，近年來常聽到的健康飲食法則當中，低 脂肪是最廣為人知，而低碳水化合物則較少人知道，這裡特別指的是糖。民國105年國人十 大死因中，心血管相關疾病佔了其中三名，同樣年度內，全民健康保險醫療費用前二十大 疾病中，心血管疾病亦佔三名。再經由前面所提的研究結果可以得知：碳水化合物對於心 血管疾病的影響大過於飽和脂肪酸，因此，若國人在日常生活中可以注意碳水化合物的攝 取量，對於心血管疾病所需要的健保資源有機會下修。 主要引用文獻： Hooper, L., Martin, N., Abdelhamid, A., & Davey Smith, G. 2015. Reduction in saturated fat intake for cardiovascular disease. The Cochrane Library.

Ravnskov, U., DiNicolantonio, J.J., Harcombe, Z., Kummerow, F.A., Okuyama, H., & Worm, N. 2014. The questionable benefits of exchanging saturated fat with polyunsaturated fat. In Mayo Clinic Proceedings 89: 451-453.

Siri-Tarino, P.W., Chiu, S., Bergeron, N., & Krauss, R.M. 2015. Saturated fats versus polyunsaturated fats versus carbohydrates for cardiovascular disease prevention and treatment. Annual Review of Nutrition 35: 517-543.

Thorning, T.K., Raziani, F., Bendsen, N.T., Astrup, A., Tholstrup, T., & Raben, A. 2015. Diets with high-fat cheese, high-fat meat, or carbohydrate on cardiovascular risk markers in overweight postmenopausal women: A randomized crossover trial. The American Journal of Clinical Nutrition 102: 573-581.

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植物性食用油組成對其加熱穩定性之影響 Fatty Acids Composition of Vegetable Oils and the Effects on Heat Stability 謝宜樵 中山大學生物科學系 Yi-Chiao Hsieh Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關鍵字：oil（油脂）、stability（穩定性）、polar compound（極性化合物）、fatty acid（脂肪酸）、potato（馬鈴薯）



食用油會隨著加熱而變質。



假設改變食用油的脂肪酸比例能減緩它變質的時間。



變質與否可由發煙點、酸價及極性化合物比例來判斷。



分別改變植物性食用油的油酸 （oleic acid）, 亞油酸 （linoleic acid） 及亞麻酸 （linolenic acid） 在食用油中的組成比例。



在高油酸、低亞油酸或低亞麻酸的情形下，食用油的穩定性更高。

Edible oil is widely used in our lives. But oil degenerates easily in high temperature, and it would produce some harmful substance. So, how to increase the heat stability of oil? Assume to change fatty acids composition can be a good method. From Kathleen Warner ‘s three papers, she changed the fatty acids composition of some kinds of plant oil, and fried potato chips in them, then measuring the percentages of free fatty acids and polar compounds. For oil from same source (ex: soybean oil ), high oleic acids, low linoleic acids or low linolenic acids have good effect on keeping oil more stable.

生活中不可避免的一定會接觸到食用油，然而食用油在持續加熱一段時間後會發生性質上 的變化，產生一些有害物質。因此如何增強食用油的穩定性，它的組成成分是否與穩定性 有關，是本篇文章要討論的，而本文以植物油為敘述對象。 首先對食用油做個簡介，它主要由碳鏈為單鏈結構的飽和脂肪酸、含有一個碳雙鍵的單元 不飽和脂肪酸及兩個以上碳雙鍵的多元不飽和脂肪酸混合而成。它們的來源是動物的脂肪

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與植物的含油部位，例如種子。不同來源的食用油，各類脂肪酸的組成比例也不同，像動 物性油脂的飽和脂肪酸比例相對而言更高，使其接近固態，而植物油則是不飽和比例更高， 而更接近液態。因為脂肪酸比例不同，造成對加熱的耐受性也有所變化。植物油以不飽和 脂肪酸為主，其中油酸屬於單元不飽和脂肪酸，因為在植物油中的比例較高，故單獨提出 來。多元不飽和脂肪酸中常見的有2個雙鍵的亞油酸及3個雙鍵的亞麻酸。發煙點是很好的 推估食用油是否變質的方式，當食用油的溫度到達發煙點時，會產生可識別的青煙，內含 游離脂肪酸、短鏈氧化物等成分。 當油品經加熱變質後，會產生自由基、反式脂肪酸、多氯聯苯及多環芳香烴等有害物質， 長期吸收對人體的影響不佳。自由基是帶有不成對電子的原子、分子或離子團，人體過量 吸收後會將血管中的低密度脂蛋白氧化，進而使血管動脈粥狀硬化。反式脂肪酸是順式脂 肪酸經氫化作用後使結構改變的脂肪酸，較順式脂肪酸穩定，但人體的脂肪酶卻沒辦法分 解反式結構，使得吸收後的它們會在人體血管表面沉積，造成血管堵塞而引發心血管疾病。 多氯聯苯是含氯聯苯化合物的總稱，會堆積在脂肪中且人體不易代謝，過多會影響肝功能 及免疫調節。多環芳香烴常由有機物的不完全燃燒產生，會在空氣中形成懸浮微粒，人體 透過肺部或消化道吸收後，會增加罹癌的風險。 台灣油炸油的使用標準需參考餐飲業油炸油稽查管理原則，當油炸油出現四種情況之一時， 需立即更換。包括發煙點溫度低於170℃、油炸油色深黏稠且具油耗味，並產生大量泡沫、 酸價超過2.0（mgKOH/g）、極性化合物達25％以上。其中酸價是指中和1g化學物質所需的 KOH量，而在油品中，主要測量對象是脂肪酸。極性化合物會隨著加熱時間而逐漸增加，包 括醛、酮、酸。 在分析食用油成分的方法中，常以氣相層析作為實驗方式。首先將樣品注入加熱室中，並 以進樣口取加熱後的樣品氣體，樣品會因為物理及化學性質與column內加入的填充物有所 反應而被氣流以不同的速度分開。在column的出口處，會產生相應的電訊號而被記錄下來。 本文使用了Kathleen.Warner的三篇研究資料，1篇於1993年及兩篇於1997年發表。1993年使 用了大豆油及菜籽油作為研究材料（1），並以氣相層析分析其成分，大豆油經過低亞麻酸 處理以及氫化、菜籽油同樣經過上述兩項處理，並另有半氫化處理。成分資料中，碘價代 表油品的不飽和度，不飽和度越高，碘價越高。將這些油品加熱，並檢測其中的游離脂肪 酸含量。前面提過，游離脂肪酸是油品分析酸價的依據。在菜籽油中，經過低亞麻酸處理 及半氫化處理的油品的游離脂肪酸比例差不多，不過都比未處理得來的少，同時低亞麻酸 大豆油的降低雖然沒有菜籽油來的明顯，但整題而言，有下降的趨勢。兩者完全氫化的油 品則介於正常與低亞麻酸之間。在一般認知中，不飽和脂肪酸較飽和脂肪酸容易被氧化而 形成極性化合物，大豆油的極性化合物曲線符合此預期，但菜籽油的四項數據皆差異不大。 因此可以假設不飽和度只是影響極性化合物的因素之一。此外，泡沫高度也是檢測的方式，

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將新鮮馬鈴薯條放進加熱的油中並測量泡沫上升的高度。發現低亞麻酸油脂的高度都遠低 於未處理油脂。從上述三項分析，可以推論低亞麻酸對加熱的穩定有所幫助。 1997年使用了棉籽油及高油酸葵花油研究油酸及亞油酸（2），並將兩者以不同的比例混合。 在此研究中，油酸比例越高、亞油酸比例就越低。將馬鈴薯片及薯條放入油中去炸，於特 定時間後取樣油品並測量極性化合物比例及游離脂肪酸含量變化。實驗中，薯條比薯片油 品劣化的速度更快，原因是這裡的薯片有較佳的油品轉換能力。薯片的極性化合物含量都 有上升，而以棉籽油最為明顯，但游離脂肪酸雖有上升，四者差距卻不大。薯條加熱到15 小時後，只有葵花油的極性化合物比例符合歐洲的標準，而游離脂肪酸在15小時同樣無顯 著差異，直到30小時後的測量才有顯著的變化。由研究暫時可得，極性化合物比例與亞油 酸比例成正相關（油酸成負相關），但游離脂肪酸未受到油酸或者亞油酸的影響。 也是1997年的報告，採用了玉米油及高油酸葵花油來探討改變油酸比例的影響（3）。實驗 中的油品主要是玉米油。高油酸玉米油的油酸含量約是一般玉米油的3倍。氧化穩定性 （oxidation stability instrument, OSI）指油品抵抗大氣的作用而保持性質不變的能力，其值越 高，油品穩定性越高。實驗測量油脂的過氧化值，將兩項玉米油儲存在60℃的環境中8天， 前4天兩者的過氧化值無明顯的差異，4天後開始明顯拉開差距，第8天結束後，高油酸玉米 油的過氧化值遠低於一般玉米油。另以氣味強度指數(flavor intensity score)作為測量標準， 這是以一組訓練有素的人員進行氣味的感官測試，整體指數下，10代表氣味平淡，越接近1 則氣味越強烈。指數隨著時間過去而下降，而同樣保存時間下，高油酸玉米油的氣味較淡。 另外，在個別氣味的判別中，0代表無此氣味、3則有強烈的氣味。第四天時的氣味，一般 玉米油出現了草味及餿掉的味道，到了第八天，皆有燒焦的氣味，但一般玉米油的程度較 強烈。在極性化合物的分析中，高油酸的玉米油整體較一般玉米油低，可是作為比較的氫 化玉米油，OSI值遠高於玉米油，但極性化合物比例卻依然較高，代表OSI值可能不適合預測 加熱時的穩定性，而極性化合物比例也不能只以脂肪酸成分比例來推測。但根據實驗，高 油酸的穩定性依然比一般油脂來的高。 從三篇K.Warner的paper，食用油的成分可以影響其加熱時的穩定性，而高油酸、低亞油酸 及低亞麻酸可能在高溫之下更為穩定。雖然也有一些問題等待解決，例如分析用的物質(ex: 極性化合物)可能會被食用油的其它因素干擾，但採用多項分析同時進行的話，可以將脂肪 酸組成影響以外的影響降低。由三項研究可以發現，分析通常是採用同樣來源的食用油。 不同來源的食用油之間除了脂肪酸組成以外，可能還有其它因素，使得彼此之間不容易比 較，但對同來源食用油而言，脂肪酸組成比例的影響確實占有一席之地。 主要引用文獻： Warner, K. & Mounts, T.L. 1993. Frying stability of soybean and canola oils with modified fatty acid compositions. Journal of the American Oil Chemists' Society 70:983-988.

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Warner, K., Orr, P., & Glynn, M. 1997. Effect of fatty acid composition of oils on flavor and stability of fried foods. Journal of the American Oil Chemists' Society 74:347-356.

Warner, K. & Knowlton, S. 1997. Frying quality and oxidative stability of high-oleic corn oils. Journal of the American Oil Chemists' Society 74:1317-1322.

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「陽光」維生素如何影響骨骼健康?

How Does "Sunshine" Vitamin Effect Skeletal Heath? 林珮琪 國立中山大學生物科學系 Pei-Chi Lin, Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關鍵字: sunlight （陽光）、vitamin D（維生素D）、intestine（腸）、calcium （鈣）、BMD（bone mineral density，骨密度） Can sunlight stimulate vitamin D synthesis?

Is vitamin D good for skeletal health?



適量日曬可以促進維生素 D 合成，且為體內維生素 D 的主要來源。



維生素 D 能使血清中鈣濃度維持在正常範圍內。



維生素 D 幫助腸道有效吸收膳食中的鈣，維持哺乳類動物骨骼健康。

Solar UVB irradiation of the skin via direct sunlight exposure is the primary source of vitamin D for most people. Dietary sources of vitamin D are limited. Vitamin D plays a crucial role in a plethora of physiological functions. The major function of vitamin D is to maintain serum calcium concentrations within the physiologically acceptable range. It was vitamin D that ensured the efficient intestinal calcium absorption from dietary sources and ultimately was essential for the development and maintenance of a calcified mammalian skeleton.

臭氧層破洞，紫外線一年比一年增加，且在亞洲國家「一白遮三醜」是許多人所相信的， 因此多數人越來越重視防曬，出門前擦防曬乳已是許多人的習慣，在馬路上也可見人們即 便穿著長褲外套，仍會撐起傘阻擋陽光，對於曬太陽避之唯恐不及，但曬太陽不會對身體 有任何好處嗎?

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在17世紀中期，生活在北歐擁擠、污染嚴重及工業化城市的多數兒童發育出嚴重的骨變形 疾病-佝僂症，特徵是生長遲緩，長骨骨骺增大，腿畸形，彎曲的脊柱以及無力的肌肉。19 世紀Sniadecki、Palm發現日曬對防治佝僂症的重要性，1918年McCollum等人利用鱈魚肝臟 的油脂來預防小狗佝僂症，將所發現的新營養因子稱為維生素D。受陽光照射時，皮膚暴露 於280-320nm的UVB輻射，在人體內會合成維生素D，防曬乳的設計正是為了吸收UVB，由於 防曬觀念提升且食物來源維生素D少，目前維生素D缺乏在全世界非常普遍。 暴曬於陽光下時，皮膚中的 7-脫氫膽固醇（7-dehydrocholesterol）轉化為前維生素 D （previtamin D），前維生素 D 通過加熱過程立即轉化為維生素 D（vitamin D）；從飲食得 到的維生素 D 被納入乳糜微粒，藉由淋巴系統運輸到靜脈循環。在皮膚中產生或從飲食中 攝取的維生素 D 可以在脂肪細胞中儲存或釋放。循環中的維生素 D 與維生素 D 結合蛋白 （vitamin D binding protein）結合，維生素 D 結合蛋白將維生素 D 轉運到肝臟，在此處被維 生素 D-25-羥化酶（D-25-hydroxylase）轉化為 25-羥基維生素 [25(OH)D]，25-羥基維生素是維 生素 D 主要的循環狀態（臨床上用來測量維生素 D 的狀態）。 25-羥基維生素無生物活性，必須由 25-羥基維生素 D-1α-羥化酶（1-OHase）在腎臟中轉換為 具有生物活性的形式 1,25-二羥基維生素 D [1,25(OH)2D]，血清中的磷、鈣、纖維母細胞生長 因子（FGF-23）等可以增加（+）或減少（-）腎臟中 1,25-二羥基維生素 D，其生物活性如 下: 1反饋調節自身合成、減少副甲狀腺素（PTH）的合成和分泌。 ○ 2增加 25-羥基維生素 D-24-羥化酶（24-OHase）的表達，將 1,25-二羥基維生素 D 分解成水 ○ 溶性代謝物。 3刺激上皮鈣離子通道（ECaC）和鈣結合蛋白9K（CaBP）的表達，增強小腸中鈣吸收。 ○ 4在成骨細胞中被其受體辨識，引起NFκB配體（RANKL）活化劑表達的增加。其受體前體 ○ RANK與RANKL結合，誘導蝕骨細胞之前驅細胞（preosteoclast）成為成熟的破骨細胞，成熟 的破骨細胞從骨骼中釋放鈣和磷，以維持血液中鈣磷濃度，充足的鈣和磷會促進骨骼礦物 化。 維生素D要發揮功能，需要經過幾道活化的程序，其中一道就是要在肝臟中代謝成 25-羥基維生素的結構，若此活化功能不良，則影響鈣質的吸收，臨床上有些長期肝硬化的 病人會出現骨質疏鬆的情況。腎臟是另一個活化維生素D的部位，腎臟可以把肝臟合成的25羥基維生素再活化成1,25-二羥基維生素D的活性成份，多數洗腎者到後期會發生骨質疏鬆的 情況，除了因為腎功能不良影響鈣質的再吸收作用外，另一個因素就是因為維生素D無法在 腎臟做最後的活化，以致體內的鈣吸收不良又無法捕捉尿液中即將流失的鈣。 副甲狀腺這個小小的構造在維持血鈣平衡上扮演了一個舉足輕重的角色，當血鈣濃度較低

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時，會刺激副甲狀腺素的分泌，促使骨鈣游離、增加腎臟對鈣質的再吸收並刺激腎臟對維 生素D的活化功能，以增進小腸對鈣的吸收。當血鈣濃度太高時，甲狀腺會分泌降鈣素，促 使血液中過多的鈣質進入骨骼中貯存。所以當副甲狀腺機能亢進時，會有大量的骨鈣游離 至血液中，因而造成骨質疏鬆。因為骨質中的主要礦物質是鈣，說到預防骨質疏鬆，多數 人的第一個想法是補充鈣質，但光補鈣是不夠的，預防骨質疏鬆應該要面面具到，而維生 素D扮演了重要角色。 Heike A. Bischoff-Ferrari於2008年指出現今多提倡較高鈣攝入量來預防骨質疏鬆，卻忽略了維 生素D的重要性，進行膳食鈣攝入量與血清25（OH）D對髖骨密度的相對重要性研究，發現 只有在血清25（OH）D <50 nM的女性中，較高鈣攝入量才會和較高骨質密度有顯著關係， 當女性血清25（OH）D >50 nM且鈣攝入量> 566 mg / d、男性血清25（OH）D任何濃度且鈣 攝入量>626 mg / d時，鈣攝入量與骨質密度沒有顯著關係。在男性及女性中，隨著25 （OH）D濃度升高，骨質密度逐步增加，研究結果顯示當鈣攝入量達一定數值，相對於鈣攝 入量，25（OH）D狀態似乎才是骨質密度的主要預測指標。 維生素D兩個主要來源是陽光照射和從膳食中得到，食物來源的維生素D可以從富含脂肪的 魚類、蛋黃、曬乾的蘑菇、牛奶、優格、人造奶油等食物中獲得，是否可以透過食物攝取 維生素D來取代日曬呢? 關於從飲食攝取維生素D、補充劑攝取維生素D和日曬產生的維生素D效用是否相同，已經有 很多相關討論，皮膚中的前維生素D大約8小時才能完全轉化為維生素D，維生素D需要額外 的時間才能進入真皮毛細血管床，但在皮膚中的循環時間相較於飲食攝取維生素D延長2-3 倍，此外，在皮膚中產生的維生素D 100 ％可與維生素D結合蛋白結合，當從飲食或補充劑 攝入維生素D時，將其輸送到淋巴系統的乳糜微粒，然後進入靜脈系統中，大約只有60％的 維生素D會與維生素D結合蛋白結合，其餘40 ％在與脂蛋白結合時就迅速被清除。 D. Enette Larson-Meyer 於 2017 年發表了日曬下能增加維生素 D 合成的相關研究，比較其餘 飼養條件一致下，接受日曬和處於室內的兩組豬隻實驗前後血清 25(OH)D 及腰部組織維生 素 D 的濃度差異，結果顯示只有接受日曬的豬隻血清 25(OH)D 濃度增加，且腰部組織維生 素 D 濃度高於室內養殖的豬隻。 M.M.A. Abulmeaty於2016年發表比較飲食中維生素D缺乏與維生素D充足的兩組大鼠，在陽光 曝曬後的組織病理學差異，大體切片顯示沒有顯著的組織病理學變化，而顯微鏡檢查顯示 維生素D缺乏大鼠在陽光曝曬後骨質疏鬆情況改善，骨節間骨小梁分離減少。使用圖像J （image J）軟體來客觀地測量兩組的類骨質面積和骨小梁分離，結果顯示出維生素Ｄ缺乏 組的大鼠，其類骨質面積顯著減少以及骨小梁分離顯著增加。

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Liam Williamson於2017年發表不同劑量的膳食維生素D對小鼠生長骨力學性能和型態的影 響，分別餵予1000 IU / kg、8000 IU/kg或20,000 U /kg劑量的膳食維生素D，然後收集脛骨， 利用三點彎曲（three-point bending）和參考點壓痕量測技術（reference-point indentation） 進行分析，並通過微型計算機斷層掃描測定骨皮質和骨小梁型態，結果顯示維生素D 劑量 20000 IU / kg的小鼠生長骨有更大的延展性和韌性。 許多研究結果均顯示維生素D在骨骼健康扮演重要角色，可以透過改善骨材料強度來增加骨 骼健康，並支持在青春期使用維生素D補充劑，能在成年期時獲得更高的骨骼質量，達到預 防骨質疏鬆症的效果，目前維持骨骼健康最適當的血清25(OH)D濃度仍存在著爭議，已被證 實的是適量日曬能促進維生素D合成，增進骨骼健康，但並非越多日曬就能合成越多維生素 D，過多的維生素D也會造成高血鈣等風險，適量日曬的時間長短及時間點也會因地而異， 關於防曬和維生素D的衡量取捨，還要進行更多研究。 主要引用文獻： Abulmeaty, M.M.A. 2017. Sunlight exposure vs. vitamin D supplementation on bone homeostasis of vitamin D deficient rats. Clinical Nutrition Experimental 11: 1-9.

Bischoff-Ferrari, H. A., Kiel, D. P., Dawson-Hughes, B., Orav, J. E., Li, R., Spiegelman, D., Dietrich, T., & Willett, W.C. 2009. Dietary Calcium and Serum 25-Hydroxyvitamin D Status in Relation to BMD Among US Adults.

Journal of Bone and Mineral Research 24: 935-942.

Larson-Meyer, D.E., Ingold, B.C., Fensterseifer, S.R., Austin, K.J., Wechsler, P.J., Hollis, B.W., Makowski, A.J., & Alexander, B.M. 2017. Sun exposure in pigs increases the vitamin D nutritional quality of pork. PloS one 12: e0187877.

Wacker, M. & Holick, M.F. 2013. Vitamin D—Effects on Skeletal and Extraskeletal Health and the Need for Supplementation. Nutrients 5: 111-148.

Williamson, L., Hayes, A., Hanson, ED., Pivonka, P., Sims, N.A., & Gooi, J.H. 2017. High dose dietary vitamin D 3 increases bone mass and strength in mice. Bone reports 6: 44-50.

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利用生酮飲食逆轉第二型糖尿病 Low-Carbohydrate, Ketogenic Diet (LCKD) May Be Effective for Reducing Medications in Patients with Type 2 Diabetes 周育賢 國立中山大學生物科學系 Yu-Xian Zhou Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關鍵字：ketogenic diets（生酮飲食）、type 2 diabetes（第二型糖尿病）、HbA1c （Hemoglobin A1c，糖化血色素）、glycemic control（血糖控制）、insulin resistance （胰島素抗性）



生酮飲食為一種高脂肪、適量蛋白質和低碳水化合物的飲食，藉由模擬飢餓狀態，強迫 身體燃燒脂肪產生酮體來當作身體能量來源。



生酮飲食可以有效改善第二型糖尿病患者的血糖，並降低其藥物使用量。



限制碳水化合物可改善胰島素抗性、肥胖、高血糖、高三酸甘油脂血症和高密度膽固醇 低的情形。

On a ketogenic diet, blood glucose levels are kept at a low but healthy level which encourages the body to break down fat into a fuel source known as ketones. Ketogenic diets have been used since 1920s as a therapy for epilepsy and can, in some cases, completely remove the need for medication. Recent work over the last decade or so has provided evidence of the therapeutic potential of ketogenic diets in many pathological conditions, and one of them is diabetes. If individuals with metabolic syndrome, insulin resistance and type 2 diabetes (T2D) follow a well-formulated ketogenic diets, they are likely to see improvements in glycemic control and hemoglobin A1c (HbA1c), which is used to diagnose diabetes.

食物是營養的來源，營養是健康的根本，而均衡飲食是維持健康的首要原則，那所謂的

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「均衡飲食」到底是甚麼呢？ 根據我國衛生福利部國民健康署所公布的最新每日飲食指南，以預防營養素缺乏為目標， 同時參考最新流行病學研究成果，將降低心臟血管代謝疾病及癌症風險的飲食原則列入考 量，建議以合宜的三大營養素比例（蛋白質10-20 ％、20-30 ％、50-60 ％）來做攝取。然而， 隨著肥胖、心血管疾病、糖尿病及其他代謝症候群相關的慢性疾病盛行，固然和國人生活 日趨於靜態，熱量消耗減低有關，卻也不禁令人思考，現在的飲食建議到底有沒有問題， 是否有需要被重新檢討？ 本次研究探討的是糖尿病的食療法，糖尿病患者攝取碳水化合物造成血糖升高，之後施打 胰島素使得血糖降低，血糖降低後又會需要攝取碳水化合物來補充血糖，如此往復形成一 個惡性循環。既然是因為吃了碳水化合物而造成血糖過高，那科學家就直接從最根本的問 題（吃）來著手，從降低碳水化合物的攝取量來去做研究。而許多研究結果顯示，低碳水 化合物的飲食比起低脂肪及低卡路里飲食對糖尿病患者的血糖控制有更顯著的改善。 糖尿病等代謝症候群的主要特徵之一為胰島素抗性。Volek等學者為了探討低碳水化合物飲 食能否改善胰島素抗性情形，把40名代謝症候群病人隨機分配到以下兩種飲食其中之一。 治療組：碳水化合物12 %。脂肪59 %。蛋白28 %；控制組：碳水化合物56 %、脂肪24 %、蛋 白質20 %。12週後他們發現治療組比控制組更有效地降低胰島素抗性（homeostasis model assessment治療組降55 %；控制組降18 %）。故他們認為碳水化合物攝取量與胰島素抗性有 密切的關係，印證了先前許多研究指出低碳飲食能有效改善糖尿病。 既然一連串的研究結果顯示，醣類才是造成我們許多代謝症候群的原因，於是開始有人提 倡日常飲食要減碳，鼓吹大家嘗試新的飲食方針，其中一種就是生酮飲食（Ketogenic Diet）。 生酮飲食是一種超低醣、適度蛋白質和高脂肪的飲食。藉著降低碳水化合物以及提高油脂 的攝取量，讓身體模擬在飢餓的環境下，藉由脂肪代謝產生的酮體（ketone body）取代葡 萄糖，成為能量來源。一般攝取碳水化合物後，身體會將其代謝成葡萄糖供身體細胞來作 利用。而一旦用脂肪取代大部分的碳水化合物，身體便沒有便無法產生足夠的葡萄糖提供 能量給身體細胞使用，此時就會轉而去消耗脂肪，藉由代謝脂肪產生的酮體來當作能量供 身體細胞使用。 生酮飲食最早在1920年代就被當成治療癲癇的方法，在某些案例中，甚至可以看到癲癇患 者不再需要使用藥物去控制癲癇。到了1960年代，生酮飲食成為其中一種最普遍的減肥方 法。根據近十幾年來的研究結果，均證實生酮飲食能夠治療許多的病理狀態，例如糖尿病 （diabetes）、多囊性卵巢綜合症（Polycystic ovary syndrome，簡稱PCOS）、粉刺（acne）、 癌症及心血管疾病等。

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藉著改變食物的攝取種類（低碳、高油），能有效降低或是去除對某些病理狀態的藥物治 療，免除病患這種為期一輩子，且副作用大的折磨。 本次的研究目的主要是去評估生酮飲食對於肥胖及過重的糖尿病患者的影響，去探討飲食 方法的改變對於血糖控制以及能否降低對於糖尿病的藥物治療。 主要引用文獻： Paoli, A., Rubini, A., Volek, J.S., & Grimaldi, K.A. 2013. Beyond weight loss: a review of the therapeutic uses of very-low-carbohydrate (ketogenic) diets. European journal of clinical nutrition 67: 789-796.

Siri-Tarino, P. W., Sun, Q., Hu, F. B., & Krauss, R. M. 2010. Saturated fat, carbohydrate, and cardiovascular disease. The American journal of clinical nutrition 91: 502-509.

Volek, J.S., Phinney, S.D., Forsythe, C.E., Quann E.E., Wood, R.J, Puglisi, M.J, Kraemer, W.J., Bibus, D.M., Fernandez, M.L., & Feinman, R.D. 2009. Carbohydrate restriction has a more favorable impact on the metabolic syndrome than a low fat diet. Lipids 44: 297-309.

Yancy, W.S., Foy, M., Chalecki, A.M., Vernon, M.C., & Westman, E.C. 2005. A low-carbohydrate, ketogenic diet to treat type 2 diabetes. Nutrition & Metabolism 2: 34.

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瞬態感受器電位離子通道基因4（TRPV4）與美洲鱷性別決定系 統與環境溫度的關聯性 TRPV4 Associates Environmental Temperature and Sex Determination in The American Alligator 鄭婷 國立中山大學生物科學系 Cheng Ting Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University 關鍵字：temperature-dependent sex determination（溫度依賴型性別決定）、 American alligator（美洲短吻鱷）、male producing temperature（雄性孵化溫度）、 female producing temperature（雌性孵化溫度）、AmTRPV4 channel（瞬態感受器電位 離子通道基因4同源物）

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爬蟲動物是依賴溫度性別決定模式的動物，並且以臨界溫度敏感期的孵化溫度來決定性別。

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美洲短吻鱷在 33 ℃的臨界溫度敏感期的孵化溫度下產生雄性後代，而在 30 ℃以下的臨界溫 度敏感期的孵化溫度下產生雌性後代。

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TRPV4 的異種同源物（AmTRPV4）使用藥物曝露且在接近短吻鱷的溫度決定性別相關的溫度 被活化時，AmTRPV4 的通道活化且影響有關男性分化的基因表現。 Temperature-dependent sex determination (TSD), commonly found among reptiles, is a sex determination mode in which the incubation temperature during a critical temperature sensitive period (TSP) determines sexual fate of the individual rather than the individual’s genotypic background. In the American alligator, eggs incubated during the TSP at 33 °C (male producing temperature: MPT) yields male offspring, whereas incubation temperatures below 30 °C (female producing temperature: FPT) lead to female offspring. However, many of the details of the underlying molecular mechanism remains elusive, and the molecular link between environmental temperature and sex determination pathway is yet to be elucidated. Here we show the alligator TRPV4 ortholog (AmTRPV4) to be activated at temperatures proximate to the TSD-related temperature in alligators, and using pharmacological exposure, we show that AmTRPV4 channel activity affects gene expression patterns associated with male differentiation. This is the first experimental demonstration of a link between a well-described thermosensory mechanism, TRPV4 channel, and its potential role in regulation of TSD in vertebrates, shedding unique new light on the elusive TSD molecular mechanism.

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我們人類的性別是由XY基因所組成並決定於精卵結合的剎那。在高中時，我們從生物課本上學 到了鳥類是由ZW基因決定性別，而螞蟻、蜜蜂則是由單倍與雙倍基因體套數來決定性別。然 而這麼多的物種，性別的決定不只侷限於教科書上所教的染色體的差異：雄性和雌性擁有不同 的等位基因，或是不同的某種基因比例來決定他們性型態 ，更還有其他由環境因子，如溫度、光週期、族群地位或年齡來決定性別的爬蟲動物與魚類， 或是一些節肢動物感染了沃爾巴克氏體屬的細菌，改變了基因的表現並發育為雌性。 性別決定系統，除了少數動物沒有性別決定系統，如蚯蚓的雌雄同體或是孤雌生殖的少部分魚 類與爬蟲動物，大多動物都具有某些生物系統來決定其性特徵的發展。脊椎動物中，由基因為 主控制的性別決定（GSD）較為人所知，更還有以環境影響的性別決定系統（ESD）。其中， 鱷魚的性別決定系統是屬於ESD中的溫度依賴型（TSD），以美國短吻鱷來說，當孵化溫度低於 30℃時會產生雌性後代，而孵化溫度高於33℃時則會產生雄性的後代。 在溫度敏感期（TSP）間孵化溫度如何觸發TSD及其隨後的瀑布式分化仍尚未闡明，且在任何物 種的TSD中，初始溫度環境訊號轉為生化訊號的改變也仍未解，包括具有與溫度相關的性別逆 轉物種。不過TSD爬蟲動物，紅耳龜的獨立腺體已經被證明可以直接接受熱刺激，表示環境誘 因的初始接受可以經由內源性感覺機制觸發。此機制推測共享於TSD爬蟲動物之間，包含美國 短吻鱷。 為什麼選中TRPV4呢？在過去很多的熱感測機制報告裡，其中有蛋白質構象的改變、核酸結構 的變化和膜性質的變化。在真核生物中，幾個多次跨膜離子通道已是應用於熱感測的焦點，其 最突出的是瞬時受體電位（TRP）陽離子通道超家族。這個超家族的通道是脊椎動物中最廣泛 的特徵。這個超家族中的TRP通道大多作為環境感測器，主要通過Ca 2+信號傳導，被各種內部 或外部的誘因（包括滲透壓，pH值，壓力和溫度）獨特地被活化。目前，已經在人類和囓齒動 物中鑑定了10種熱敏感TRP通道：TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPM2、TRPM3、TRPM4、 TRPM5、TRPM8和TRPA1。許多熱敏感TRP通道具有明確的活化範圍以及生理和功能特性的廣泛 多樣化，並且是TSD機制內潛在的熱敏感感測器的理想候選者，特別是TRPV4，因為已知哺乳動 物的TRPV4通道被活化經由適度地加熱（27 - 35 ℃） 此報告實驗關於美國短吻鱷的TRPV4（AmTRPV4）異種同源物在溫度依賴型性別決定。以電生 理分析揭示AmTRPV4作為分子熱感測器，在閾值附近的範圍內觀察物種的TSD，並且以藥物操 控通道的活性影響性別分化過程，在其發育期間的孵化溫度。如此描述了熱感覺機制：TRP通 道和TSD調節之間的聯繫。 為了檢測美國短吻鱷的性別決定期中性腺的熱敏感TRP通道的存在，使用RT-PCR在TSP和性別決 定開始時，篩選哺乳動物熱敏感TRP通道的異種同源物的表達。基因的表現侷限於5個TRP離子 通道：TRPV2、TRPV4、TRPM3、TRPA1和TRPM8。在性腺中表現的5個確認的TRP通道中，由於

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理想的預測活化溫度，TRPV4表現是特別有意義的。因此，被認為值得進一步調AmTRPV4查。 定量RT-PCR分析TRPV4在不同的發育階段的表現：起初在雙相性階段，之後MPT和FPT隨時間經 TSP個別分化再一同結束於潛伏階段，時間序列揭示了性腺中的性二態性的表達模式，並在FPT 處有抑制。AmTRPV4的表達也在絨膜尿囊膜和表皮組織中被檢測到，儘管沒有觀察到性二態模 式 在進一步研究之前，AmTRPV4的表徵是必需的。在AmTRPV4分離後，使用非洲爪蟾卵母細胞表 達系統評估對熱刺激的離子通道功能特性和活化閾值。哺乳動物TRPV4特異性興奮劑的施用在 cRNA注射的卵母細胞中引起明顯的反應，而對照組（注射水的卵母細胞）中則無此反應，表示 TRPV4在卵母細胞中成功表現。此外，熱敏感性也得到證實，熱刺激成功地引起明顯的內向電 流。非洲爪蟾受到水注射的卵母細胞沒有顯示熱誘導的電流，這表明AmTRPV4具有特異性的熱 活性。 主要引用文獻： Deeming, D. C. 2004. Prevalence of TSD in Crocodilians. In Valenzuela, N. & Lance, V. (Eds.), Temperaturedependent sex determination in vertebrates. (chap. 4, pp 33-41.) Washington, DC: Smithsonian Books.

Lang, J.W. & Andrews, H.V. 1994. Temperature-dependent sex determination in crocodilians. Journal of Experimental Zoology Part A: Ecological Genetics and Physiology 270: 28-44.

Rhen, T. & Schroeder, A. 2010. Molecular mechanisms of sex determination in reptiles. Sexual Development 4: 16-28.

Yatsu, R., Miyagawa, S., Kohno, S., Saito, S., Lowers, R. H., Ogino, Y., & Guillette Jr, L. J. 2015. TRPV4 associates environmental temperature and sex determination in the American alligator. Scientific reports 5: 18581.

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洄游型鮭魚在降河時期的生理適應 The Physiological Adaptation in Hyperosmotic Environment for Salmon during Smoltification 劉則偉 國立中山大學生物科學系 Tse-Wei Liu Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University 關鍵字：salmon（鮭魚）、physiological adaptation（生理適應）、osmoregulation（滲 透壓調節）、catadromous migration（降海洄游）、smoltification（銀毛化）

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鮭魚生活史經歷兩次棲地轉換，使鮭魚必須有一套特殊機制來適應環境變化。

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對於鮭魚為何要進行洄游的原因，有子代安全性與海洋生產力較高的假說。

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經文獻推測，子代安全性假說與文獻相符，而海洋生產力假說則需進一步文獻佐證。 The life history of diadromous salmons includes two habitat transition, this implies that salmons have to be capable of adapting in both freshwater and saltwater environment. Here we look into the physiological changes when a salmon transfer from freshwater to seawater by reviewing the paper.

The result indicates that the changes including hormone, morphology, metabolism and behavior. In the discussion, we further test the two hypotheses of the reason why salmons migrate by gathered information based on the former researches.

在鮭魚的生活史含有兩次的棲地轉換，包含幼體入海的銀毛化（Smoltification）與成體重回生

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長地產卵，在棲地轉換的過程中，必須有一套機制使其能夠適應環境差異所帶來的挑戰，如維 持對生物體中非常重要的滲透壓平衡等。 對於鮭魚為何要進行洄游有許多不同的假說，由於鮭魚迴游牽涉到一連串生理機制的改變與重 塑鰓的功能，在轉換的過程亦有許多魚類會因此死亡，最後只有極少（低於1 %）的鮭魚可以 完成整個生活史。對於為何要進行洄游有許多不同的假說，有文章指出藉由研究世界各處的水 域生產力，可了解魚類耗費大量能量進行水域轉換的原因，如鮭魚等溯河性魚類常見於當海洋 因溫度分層而比河流有較高的生產力的緯度；而低緯地區因河流有較海洋高的生產力，則鰻類 等降河產卵的魚類較常見。亦有文章指出除了生產力因素外，生產於河流的卵有極高的安全性 相較於直接在海中產卵，使溯河性魚類選擇耗費大量的能量與面對危險也要逆流產卵。 鮭魚於淡水中孵化以後，入海的時間會隨種類而有差異，有些種類的鮭魚已具備忍受鹽度的能 力 ， 可 以 直 接 進 入 海 水 中 生 存 ， 如 細 鱗 大 麻 哈 魚 （ Oncorhynchus gorbuscha ） 、 秋 鮭 （Oncorhynchus keta），其餘如大西洋鮭魚（Salmo salar）、北極紅點鮭（Salvelinus alpinus） 等多數的鮭魚都需於淡水生活至體長達到10–15 cm的幼魚期才能至海中生存。 銀化（Smoltification）或銀毛化（Parr-smolt transformation），是鮭魚為了適應淡水與海水劇烈 環境變化的生理機制。一般認為啟動銀毛化的重要因子為光週期，由季節性的光週期變化，催 化內分泌系統，進行一連串生化、行為及生理上的改變以適應海洋的生活。 當光週期變化時，生長激素（GH）、生長激素介質（IGF-I）與皮質醇（Cortisol）三種激素的 分泌量上升，此三種激素可以增加鹽分分泌的量，並與限制鹽分分泌的催乳激素（PRL）互相 拮抗控制銀毛化的時機。甲狀腺素在形態、代謝與行為轉變上扮演較重要的角色，在滲透平衡 則扮演較次要的角色。 銀化帶來的轉變，包含鰓葉上特化出的富有粒腺體細胞（MRCs, Mitochondria-rich cells）數量增 多，使其能適應海水的高鹽分環境；鰓絲的型態原本為光滑，在銀化中期轉換為粗糙，最後又 轉回光滑；外觀上由體側具黑色斑紋轉變為全身銀白色；行為上轉變成避免淡水環境而喜愛鹽 水環境等。 進一步，我們欲以文獻蒐集的方式探討鮭魚洄游是以子代安全性作為考量的假說，由文獻中資 料顯示，只有極少（低於1 %）的鮭魚可以完成整個生活史，更蒐尋到較精確的文獻表示平均 存活率約為1.1 %（0.87 %至1.4 %），雖然所探討的魚種與地區有差異，但約略可以確定洄游鮭 魚的存活率約為1 %左右。為檢驗此假說，我希望蒐集與鮭魚親緣關係相近，但並不進行洄游 之魚類，並且取得該種魚類平均能完成生活史的機率，與鮭魚相比較後，檢驗假說的可信度。 經搜尋，與鮭魚親緣關係較接近的包含牙鮃屬（Paralichthys）與鱈屬（Gadus），因此決定以 鱈屬的魚類來與鮭魚的存活率做對比，檢驗假說的可信度。文獻指出，鱈魚每次生產約可以產

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生數百萬顆卵，但只有極少的卵可以成功成長至能產卵的成魚（自孵化3-6年），在幼體與卵 黃囊時期每日約死亡20 %，成魚則是每年約死亡20 %；另一篇文獻則指出鱈魚每一百萬顆卵的 存活率約只有0.54 %。由這些文獻我們可以結論與鮭魚親緣關係相近的鱈魚相比後，鮭魚洄游 為考量子代安全性所演化出來的行為之假說是可以被接受的。 除了子代安全性之假說外，亦有假說認為鮭魚洄游是為了離開生產力低的河流而至生產力較高 的海洋生長。但約只有1 %的鮭魚能完成整個洄游生活史，因此我欲探討河流的生產力是否低 落到無法支持鮭魚的族群，使其選擇約1 %的生活史完成率的洄游而放棄在河流裡完成生活史。 經文獻顯示，鮭魚屬於鮭科，鮭科以下10個屬分別為細鱗魚屬（Brachymystax）、白鮭屬 （Coregonus）、哲羅魚屬（Hucho）、柱白鮭屬（Prosopium）、鱒屬（Salmo）、紅點鮭屬 （Salvelinus）、茴鮭屬（Salvethymus）、北鮭屬（Stenodus）、茴魚屬（Thymallus），其下大 部分的種皆屬於洄游性魚類，少數如櫻花鉤吻鮭、日本櫻鮭等成為陸封性魚種，因此我計畫蒐 集陸封性魚類完成生活史的存活率來做對比。在選擇物種的過程中，會盡可能選擇非保育類、 且具有一定族群數量的物種來做對比，避免人為干擾及總數過低造成誤差。 最後我是選擇以大西洋陸封性鮭魚（Salmo salar ouananiche）進行比較，此種鮭魚為大西洋鮭 魚（Salmo salar）的分支，分布於美國東海岸、加拿大與斯堪地那維亞半島，自冰河時期後被 困於陸地，即使現在可經由許多河流到達海洋，但它還是選擇留在淡水裡。與櫻花鉤吻鮭不同 的是，網路上可以搜尋到許多釣客指南，代表該魚種並非保育類，且亦有文獻指出該魚種廣泛 分布於加拿大紐芬蘭島，因此推測此種鮭魚具有一定的族群數量。 文獻中最接近本次議題的資訊包含：陸封性鮭魚相較於洄游鮭魚壽命較短，但具有較高的生殖 指數（reproductive indices），文獻作者比較了洄游族群與陸封族群的母鮭魚的生殖年齡、卵大 小與不同大小的卵帶給幼體的優勢（Thorpe et al., 1984），但並沒有進一步比較兩種族群的生 存率。我認為在未來海洋生產力較高的假說可以透過蒐集兩種族群卵的數量、卵的大小、幼體 成長至產卵時所剩餘的數量，去比較海洋生產力帶來的效率及利益是否高於洄游致死率。 主要引用文獻： Gross, M.R., Coleman, R.M., & McDowall, R.M. 1988. Aquatic productivity and the evolution of diadromous fish migration. Science 239: 1291–1293.

McCormick, S.D. & Saunders R.L. 1987. Preparatory Physiological Adaptations for Marine Life of Salmonids: Osmoregulation, Growth, and Metabolism. American Fisheries Society Symposium 1: 211–229.

Thorpe, J.E., Miles, M.S., & Keay, D.S. 1984. Salmonid Reproduction - An International Symposium Developmental rate, fecundity and egg size in Atlantic salmon, Salmo salar L. Aquaculture 43(1): 289–305.

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西藏人對高原的適應性 Altitude Adaptation in Tibetans 容嬿鈞 國立中山大學生物科學系 Yen-Chun Jung, Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University 關鍵字: altitude adaptation（高原適應性）、Tibetans（西藏人）、EPAS1（Endothelial Per- Arnt-Sim domain protein 1，內皮PAS結構域包含蛋白-1）、EGLN1（Egl-9 Family Hypoxia Inducible Factor 1，Egl-9家族低氧誘導因子1）、HIF（Hypoxia inducible factor， 缺氧誘導因子）

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因丹尼索瓦人與西藏人混種，使他們共享相同 EPAS1 基因，也因此提高藏人高原適應性

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西藏人 EGLN1 基因突變，使其在缺氧環境下能夠減少紅血球新生

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一氧化氮的生成與血流流速也是提高適應性的原因 The reason why Tibetans have altitude adaptation is due to some special genes like EPAS1 and EGLN1.

EPAS1 can make not produce too much hemoglobin cause concentration too high in the hypoxic environment. This gene is only found in Denisovan and Tibetans. This study illustrated that admixture with other hominin species has provided genetic variation that helped humans adapt to new environments. Another gene, EGLN1, has been mutated in Tibetans. This is associated with protection against polycythemia in Tibetan highlanders. Of course, except genes, there are other physiological adaptations like their blood flow and NO concentration in the blood vessels is higher than lowlanders.

Those reasons enhance the adaptation of Tibetans to the hypoxic environment of the high-altitude.

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根據非洲起源假說，隨著現代人遷出非洲後遇到了許多不同的環境條件，其中包括極端氣候、 疾病肆虐、高低海拔地等，在這些不同的自然環境天擇下，使留下的物種對環境保有適應性， 舉人類最著名的例子便是西藏人對於高原的適應性。 藏族居住在青藏高原上，青藏高原高度約4000公尺，大氣壓力幾乎低於海平面的大氣壓力40%， 外加資源有限、植被稀疏，在這樣不利於人類居住、嚴苛的環境條件下，藏族是如何存活下來 的呢？他們的高原適應性從何而來？這就要提到兩個目前研究、文獻最多，且能讓藏族適應高 原低氧環境特別的基因，與一些與常人不同的生理機制了。 首先要提到的基因是EPAS1（Endothelial Per- Arnt-Sim domain protein 1），EPAS1能編碼HIF-2α （缺氧誘導因子-2α），使其在不同海拔、含氧量的情況下，能夠影響血紅蛋白濃度的呈現。 一般在正常的狀況時，只要血液中氧氣量下降EPAS1便會被激活，而後觸發機制產生更多紅血 球，其中血紅蛋白的增加可以提升攜氧量，所以若在高海拔處時，此機制便能提供身體器官對 氧的需求，可相同地，卻有可能因此機制而使紅血球生產過度，讓血液粘度過高，導致高血壓、 心臟病等疾病發作，也因此漢人在高海拔處的嬰兒出生率會比他們在較低海拔處的嬰兒出生率 還低（妊娠期高血壓Ｈypertension during pregnancy），他們小孩出生時的體重往往低於藏族小 孩。神奇的是與漢人不同，藏族人的EPAS1基因可使他們只稍微提高一點紅血球與血紅蛋白的 水平，不會產生副作用（詳細機制尚未明確）。 科學家為此感到興趣，於是將40個藏族人與40個漢人個體的EPAS1重新測序，研究後發現，藏 族的EPAS1基因含有一個非常不尋常、高度變異的單元型結構，與漢人不同，而是與丹尼索瓦 人相同，他們EPAS1的SNP變異與血紅蛋白水平顯著相關，也因為這個單元型結構全球只在藏族 人和丹尼索瓦人中發現，在漢人中發現率極低，故科學家表示這是丹尼索瓦人基因曾滲入藏族 的證明，丹尼索瓦人可能與藏族人混種因而產生了遺傳變異，使得藏族對高原產生適應性，這 也是藏族人對於高原適應性的遺傳基礎。 第二個要提到的基因是EGLN1 （Egl-9 family hypoxia inducible factor 1），與EPAS1不同，EPAS1位 點的SNPs與藏族的血紅蛋白水平有關，而EGLN1位點的變異與保護藏族的Polycythemia（紅血球 增多症）有關。EGLN1能夠編PHD2（碼脯氨酰羥化酶2），在正常情況下PHD2以氧氣為反應基 質，可以對HIF-1α（缺氧誘導因子-1α）進行負調節，羥化HIF-1α的使其降解，而HIF-1α可以通 過激活VEGF、PDGF促進血管新生機制，因此常氧環境下PHD2的機制能使PDGF下降減少紅血球 新生；反之，若在高海拔缺氧環環境下PHD2則無法以氧為基質對HIF-1α進行負調節，HIF-1α蛋 白穩定性、表現量與轉錄活化性能上升，使得下游血管新生因子表達水平增加，促使血管新生， 因而無法有效抑制紅血球新生，最終可能導致紅血球增多症。 經研究發現高達88%藏族人的EGLN1基因產生了突變，他們序列上第12位點的編碼由Ｃ轉變為 Ｇ，而380位點上則是由Ｇ轉變為Ｃ（12C> G; 380G> C），這樣的突變使得突變後的EGLN1編碼

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的PHD2增強了在低氧環境下的活性，即便處在高海拔也能對HIF-1α進行有效的負調節，同時也 等於鈍化了藏族在低氧環境中紅血球的新生、增強了他們對於高海拔的適應性。 當然除了基因外，也有其他生理方面的適應性。一般人到達高海拔地方時，會產生生理機制來 調適在低氧環境下器官對氧氣的需求，可能是透過增加基礎代謝率或是透過體溫、心率、呼吸 來調節，但無論如何，這些機制都無法使他們對於氧氣的最大需求量或血紅蛋白的攜氧量回到 在低海拔生活時的數值。 科學家經研究調查發現，在性別和體重都正常的狀況下，藏族人的基礎代謝量是與低海拔的人 相同，這意味著即便處在低氧環境下，他們對氧氣的基礎需求量也無需特別增加。且因前述遺 傳基因的關係，藏族血液中的攜氧分子血紅蛋白並沒有因為環境缺氧而提升，這代表他們一次 的呼吸並不能為紅液提供更多氧氣，在這樣的狀況下他們到底是如何獲得氧的呢？ 根據研究結果提出，藏人的血流流速較快是他們有高原適應性的主要因素之一，他們血流流速 幾乎是常人的兩倍，而快速的血流恰好能夠提供他們器官所需的氧氣，也因此而提升了他們嬰 兒的出生率。在藏人孕婦體中，子宮動脈就不會因血流量不足產生缺氧的問題，血流快速反而 能增加運輸到子宮跟胎盤的氧氣，也因此能生出更重的嬰兒（跟到高海拔生活的常人相比）， 其中血流快速也與他們體內一氧化氮的產物有關。 藏人的血管內皮會產生比常人還多的一氧化氮，而一氧化氮擴散到血液中後轉化為化學物質能 使動脈與毛細血管擴張，以此增加血流量也不會導致高血壓，這也可以說明為何他們體內一氧 化氮的副產物會高於一般人的數倍。還能解釋為何在高海拔缺氧環境下，藏人肺的血流量正常， 既不會像一般人產生HPV（缺氧性肺血管收縮）也沒有HPH（肺動脈高壓）了（在缺氧環境下， 常人身體機制的第一反應會增加肺血管收縮，我們稱此為HPV。若持續發生，會使得肺泡缺氧 程度加重，最終導致HPH）。 西藏人對於高原的適應性的這個議題體現了演化中天擇與遺傳多樣性的重要性，即便不是所有 的基因與機制都被揭示了，但隨著時間的推移，相信未來會有更多與此相關的議題來討論。 主要引用文獻： Beall, C.M. 2007. Two routes to functional adaptation: Tibetan and Andean high-altitude natives. Proceedings of the National Academy of Sciences 104: 8655-8660.

Gai, X.Y., Lin, P.C., He, Y.F., Cairang, N.J. 2016. Effect of hypoxic pulmonary vasoconstriction on hypoxic pulmonary hypertension. Chinese Pharmacological Bulletin 32: 768-772.

Huerta-Sánchez, E., Jin, X., Bianba, Z., Peter, B. M., Vinckenbosch, N., Liang, Y., He, M., Somel, M., Ni, P., Wang, B., Ou, X., Huasang, Luosang, J., Cuo, Z.X.P., Li, K., Gao, G., Yin, Y., Wang, W., Zhang, X.X., Yang, H., Li, Y., Wang, J., Wang, J. & Nielsen, R. 2014. Altitude adaptation in Tibetans caused by introgression of Denisovanlike DNA. Nature 512: 194-197.

Jia, H.Z., Kasim, V., Xu, Z.L., Yang, L., Wu, S.R. 2014. Hypoxia-responsive factor PHD2 and angiogenic diseases.

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Acta Pharmaceutica Sinica 49: 151-157.

Lorenzo, F. R., Huff, C., Myllymäki, M., Olenchock, B., Swierczek, S., Tashi, T., Gordeuk, V., Wuren, T., Ge, R.L., McClain, D.A., Khan, T.M., Koul, P.A., Guchhait, P., Salama, M.E., Xing, J., Semenza, G.L., Liberzon, E., Wilson, A., Simonson, T.S., Jorde, L.B., Kaelin, W.G., Koivunen, P., & Prchal, J. T. 2014. A genetic mechanism for Tibetan high-altitude adaptation. Nature genetics 46: 951-956. doi: 10.1038/ng.3067

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如果人有翅膀：探討人如果長出翅膀可能所需的篩選條件 The Selection Basis for Human to Evolve Wings 謝典儒 國立中山大學生物科學系 Tien-Ju Hsieh Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University 關鍵字：convergent evolution（趨同演化）、wing（翅膀）、avian（鳥）、bat（蝙 蝠）、pterosaur（翼龍）

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在演化史上，只有三種脊椎動物以自力飛行的方式飛上天空：鳥，蝙蝠，翼龍

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自力飛行的翅膀起源演化壓力並非來自飛行，而是其他功能，直到產生近一步的修飾而 獲得自力飛行的能力。

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擁有自力飛行能力的人類翅膀之演化可能受到天擇或性擇所驅使，在初期的演化修飾 中，翅膀的功能可能不是用於動力飛行，直到第二次演化修飾。 Throughout the evolutionary history of life, only three vertebrate lineages took to the air by acquiring a body plan suitable for powered flight: birds, bats, and pterosaurs. At first, the origin of powered flight wings may not under the pressure of flying but for other function, until getting further modification.

Human’s wings of power flight evolution may be derived under the condition of nature selection or sexual selection. In the primary modification, the trait of wing may have other functions except power flight, until the secondary modification.

長出翅膀的人形生物（Humanoid）經常被描述於神話或傳說故事中，例如天使、哈比、妖精、

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惡魔等等。在電影工業發達的現代，3D動畫繪製使得假想生物能呈現於大螢幕前，但也有因視 覺直觀上不符合物理現象而感到怪怪的時候。如果此類的假想生物能從生物學的觀點以更詳細 的方式去設計，想必有可能在觀看上顯得更加自然些。本篇將由生物翅膀演化推估在何種條件 下，人可能因天擇篩選而留下利於飛行的性狀，成為假想中的有翅人類。 欲討論演化出飛行的能力，必須先討論生物飛行器官之演化。在脊椎動物演化中，僅有三個演 化支系下的生物擁有適合自立飛行（powered flight）的身體：鳥、蝙蝠、翼手龍。本篇取用翼 手目 （Chiroptera）、鳥綱 （Aves）、翼龍目（Pterosauria）翅膀演化做為參考依據，推測有 翅人類可能之翅膀演化順序。 翼龍目可能為目前已知滅絕與現存生物中，最早演化出翅膀的脊椎動物。澳洲傘蜥蜴 （Chlamydosaurus kingii）與飛龍蜥（Draco volans）可能是現存生物中與翼龍較相似的生物 （modern analogies），兩者同為飛蜥科（Agamidae），兩物種分別使用不同的身體部位（翼 膜：patagium）辨識同類並用來嚇跑或逃離領域內的入侵者。根據David Peters的說法，與現生 的澳洲傘蜥蜴及飛龍蜥類比，薄膜特徵可能為性擇篩選出的性狀，而翼龍的翼膜可能有用來辨 識同類的功能。 翼龍較淺（shallow）的身體，可以使得重心更接近於樹幹，能側向伸展的軀幹使抓握樹枝更容 易，彎曲弧度大的彎曲弧度大的前足爪（manual unguals）與後足爪（pedal unguals），以及前 足爪突出的屈肌瘤（prominent flexor tubercles）利於爬樹。此外，如果翼龍攀附於樹上，其翅 膀趾骨（wing finger）能完全伸展，而於地上則因結構而無法伸展。以上證據皆說明了翼龍可 能為樹棲的生物。 翼龍的翅膀可能來自於二次的適應。因除了翅膀的構形外，幾乎所有關於翼龍目群的形態特徵 皆已出現於其姊妹群內。而翅膀的構形包含了肩胛帶（Shoulder girdle）骨骼的重塑，使其能強 力的外展（abduct）及內展（adduct）肱骨（或稱上臂骨，humerus）。翼龍的翅膀可能來自於 可以伸縮的薄膜，而薄膜的功能可能是用於展示、威嚇、垂直的奔跑逃脫。化石證據顯示其骨 壁很薄，可能擁有中空的結構。 掌骨翻轉是第一次的演化修飾，出現在較為早期的翼龍特徵中，能使趾自由地揮動，並能產生 能折疊的翅。因此，翼龍的翼膜發育是由外部的趾往軀幹側發展，而非早期所述的由軀幹部往 外擴展。偶然的天擇中可能出現了必須「快速關閉翼膜上引人注目的特徵」的需求，而發展出 能快速摺疊第四趾（digit IV）靠近尺骨（ulua）的結構，並使第五趾（digit V）消失。相比於先 前的腱翼膜（tenopatagium）模型，新的模型顯示較窄的腱翼膜在翼龍目中較為普遍，由此得 知後肢與翅膀的運動並非是偶聯的。較早期的翼龍目種類在樹棲時是四足步行，在地面時是二 足步行，其後有部分演化支序發展出需要涉水的型態，而在陸上使用四足步行。足可用於抓握 （Perching）或趾行（digitigrady），趾行的方式比較近似於爬蟲類而非鳥類。

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鳥類翅膀的演化適應有與翼龍相似之處，如：中空骨骼（hollow bone）、可使飛行肌肉附著的 龍骨胸骨（keeled sterna）、短而粗的肱骨（humeri），但翅膀的結構與翼龍不同，是由延長 的橈骨（radius）、尺骨（ulna），以及特化的腕關節骨（modified wrist bones）構成。 以翅膀為運動器官之鳥類飛行起源假說有三個：flap running（拍翅奔跑）、wing assisted incline running or WAIR（翅膀輔助斜面奔跑）、wing-assisted leaping（翅膀輔助跳躍）。flap running假 說推測最初的拍翅是用來增加跑步速度；WAIR假說推測翅膀輔助奔跑能幫助鳥類跑上陡峭的 山壁或樹梢；wing-assisted leaping假說推測鳥類可能是四足步行的樹棲生物，翅膀能幫助其跳 躍於樹林間時保持平衡。 然而Alexander Dececchi對三個假說提出質疑，在檢視24種非鳥類的獸腳亞目（theropod）物種 樣本及5種鳥類樣本後，發現三個假說皆無法憑藉其在演化出擁有飛行能力之前的翅膀功能發 展飛行。在他們團隊發展的模型中，如果該物種之構造不能達到現代鳥類所擁有功能之最小閾 值（例如起飛、產生足夠力量），那麼這個行為或特徵將不可能出現在該物種中。他們發現樣 本中沒有能達到三個假說中的閾值的物種，並提出新的推測：翅膀演化並非受到單一條件的篩 選而驅動，而可能在演化期間出現動力飛行之前有其他的功能。 蝙蝠擁有增大的爪間、前肢與側翼（flank）膜面積、骨密質（cortical bone）減少，減少體重及 紐轉應力（torsional stresses）、增強前肢前半部的肌肉力量與質量、重新分配神經網絡以控制 自立飛行，且前肢骨骼有延長提供自立飛行所需的浮力。 根據生物地理學描述所支持的理論，蝙蝠的祖先可能是樹棲型的四足步行生物，曾出現在白堊 紀時期的北美洲。在化石證據缺乏的狀況下，只能推測因為環境篩選所造成的結構改變，將蝙 蝠前肢轉變為與其差異極大的翅膀。 藉由參考以上三個演化支系的翅膀演化，我們可以推估有翅人類如果擁有翅膀，翅膀可能有以 下條件：（1）前肢骨骼會伸長，以伸展到足以揮動翅膀撐起身體的能力，（2）身體體重減輕、 骨骼中空或變薄以減少飛行時的負擔，（3）肩胛骨及其周邊肌肉可能會因應飛行而必須重塑， 肌肉將變大且力量增強，（4）胸骨可能癒合以提供大量肌肉附著的堅固結構基礎。 而參考翼龍以及鳥類翅膀之演化，將得知於演化支序中最早獲得翅膀之有翅人類，其翅膀最初 可能不是飛行而是擁有其他功能，例如：識別同類、威嚇、逃跑或性擇，而於第二次或更後期 的演化適應才演化出自立飛行的能力。 有翅人類翅膀性狀可能因擁有威嚇能力而被保留下來，因能伸展放大身形而達到威嚇效果。保 有較大翼膜及周圍肌肉群之有翅人類可能在天擇篩選上有優勢，使得隨著世代交替累積突變下， 因天擇而篩選出擁有更大翅膀之有翅人類，再突破達到能飛翔之最小閾值後，受到二次修飾而

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獲得自立飛行的能力。 有翅人類翅膀性狀亦可能因性擇而被篩選下來，擁有更大前肢與翼膜的人類在性擇方面受到青 睞而較容易有子代，使得翼膜與發達胸肌的性狀能保留下來，突破達到能飛翔之最小閾值，受 到二次修飾而獲得自力飛行的能力。 主要引用文獻： Cooper, K. L. & Tabin, C. J. 2008. Understanding of bat wing evolution takes flight. Genes & development 22: 121124.

Dececchi, T. A., Larsson, H. C., & Habib, M. B. 2016. The wings before the bird: an evaluation of flapping-based locomotory hypotheses in bird antecedents. PeerJ 4: e2159.

Peters, D. 2001. A New Model for the Evolution of the Pterosaur Wing--with a twist. Historical Biology: A Journal of Paleobiology 15: 277-301.

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肝癌衍生生長因子表現量下降對於細胞生理功能的影響 Effects of Down-Regulation of Hepatocellular Carcinoma-Derived Growth Factor on Cellular Physiology 游騰雲 中山大學生物科學系 Teng-Yun You Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關鍵字：HDGF（肝癌衍生生長因子）、development（發育）、cellular physiology （細胞生理）、apoptosis （細胞凋亡）、BAD（Bcl-2-associated death promoter， Bcl-2相關的死亡啟動子）



肝癌衍生生長因子在許多癌症中被高度表達，是許多癌症的癒後指標。



肝癌衍生生長因子涉及許多癌細胞的發展。



降低肝癌衍生生長因子表現量是一個對於治療癌症的想法。



透過觀察剃除 HDGF 基因的老鼠胚胎發育以及細胞實驗，認為 HDGF 對於正常細胞生理 及發育沒有影響，或是有未知的機制抵銷了此影響。

Hepatoma-derived growth factor (HDGF) has been participated in the growth and metastasis of cancer progression, but the role of HDGF expression in some cancer has not been documented. To realize the role in cellular physiology of HDGF, use HDGF- deficient mice to observe whether they have development disabilities. These results indicated that the cellular physiology either is not subjected to regulation by HDGF or is counteracted by so far unknown mechanisms in the absence of HDGF.

在癌症已經高居十大死因之首的時代，癌症治療已經成為一個很重要的議題。當病患癌細 胞發生擴散時，往往只能依靠無差別傷害的化療方式去治療，但是不僅效果十分有限，也 往往造成病患莫大的傷害。因此在有標靶性的癌症治療上，一直都是非常重要的。標靶性

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治療的方式通常是採用對於癌細胞上的特殊標記，蛋白質或是寡醣都是常被用來作為標記 的物質。在癌症標靶的研究上，不僅僅是要找到這標記，更要確認藥物的作用去影響該標 記是否會對正常生理功能造成無法挽回的後果。 如今，肝癌衍生生長因（HDGF）在許多癌細胞中都被高度表達，對於HDGF在細胞中作用的 詳細路徑其實也還是未完全明瞭。HDGF最早是從HuH-7細胞的condition medium中純化出來， 具有增值、刺激血管生成、神經營養活性等特性。HDGF在癌症生成與發展過程中扮演重要 的角色，此生長因子還可以使HuH-7細胞在沒有血清的培養皿中獨立生長。HDGF主要是由 240個胺基酸所構成，Nakamura. 等人提出HDGF結構類似於high mobility group（HMG）-1 protein。 由於HDGF在許多癌細胞上都有高度的表現，而且也有研究指出HDGF在許多癌症細胞中都有 被高度的表達，由此推想，若是能夠使HDGF的表現量下降或是剃除該基因，是否能達到抑 制癌症，甚至是治癒癌症的可能。本次研究希望探討HDGF表現量下降對於細胞生理是否造 成影響，進而思考利用降低HDGF表現量的方式去針對癌症治療是否具有可行性。 Rainer Gallitzendoerfer等人利用同源重組（Homologous recombination）技術發展出HDGF缺 陷小鼠（HDGF-deficient mice），主要是HDGF（+/-）小鼠跟HDGF（-/-）小鼠，並利用綠色 螢光蛋白（Green fluorescent protein）取代HDGF在基因座上的位置，在之後實驗可以利用檢 測螢光的方式知道HDGF在何處被表達。 在發育觀察中，對於正常野生型（Wild-type）小鼠以及兩種HDGF缺陷老鼠的胚胎進行觀察。 在胚胎出生後每周測量體重的變化，在數據顯示下，HDGF缺陷小鼠在體重的生長曲線上和 正常野生型並未出現顯著的差異。在骨骼觀察中，利用茜素紅－阿爾辛藍染色（Alizarin red–alcian blue staining），觀察小鼠胚胎出生發育兩周後的骨骼生長情況，HDGF缺陷小鼠在 骨骼生長方面沒有出現異常。在運動行為和表型觀察中，也沒有發現和正常野生型有顯著 的差異。由上認為，HDGF的表現量下降對於胚胎的發育是不會造成影響的。 在細胞實驗中，培養初級真皮纖維母細胞（Primary Dermal Fibroblasts，PDF），再利用siRNA （Small interfering RNA）的方式製作出HDGF缺陷的細胞。觀察HDGF缺陷細胞與正常細胞不 同，發現在細胞週期與增殖上面，HDGF缺陷細胞與正常細胞並未出現任何顯著的差距。在 測試細胞凋亡的實驗中，除了PDF細胞外，以Tsun Yee Tsang等人所做的HepG2細胞做為比較， PDF細胞作為非癌細胞，在HDGF缺乏的狀況底下，對於TNFα（Tumor necrosis factor alpha） 誘導的細胞凋亡在活性與敏感度上面和正常細胞均未有顯著的差異，然而，HepG2作為癌細 胞，在HDGF缺乏的情況下，不僅刺激由Bad（Bcl-2-associated death promoter）蛋白誘導的 細胞凋亡外，在細胞轉移（Migration）和侵犯（Invasion）的能力上也相較於正常細胞有所 下降。由上認為，HDGF的缺乏對於正常細胞的增值與細胞週期並未有影響但是對於癌細胞

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的增值與癌細胞發展上佔有一席之地。 藉由Rainer Gallitzendoerfer等人的實驗，利用綠色螢光蛋白去取代HDGF表現，因此當HDGF 啟動子（Promoter）被驅動表現時，綠色螢光蛋白就會出現，並使用螢光顯微鏡去觀察。在 前面的發育觀察中，確認型態上並未出現顯著的改變，但是在藉由螢光顯微鏡的觀察下， 在腦、睪丸、結腸等器官都有明顯的綠色螢光蛋白訊號，而在心臟也有微弱的訊號。這代 表在發育過程中，HDGF雖然被表達，但是缺乏也沒有造成影響。 藉由發育觀察可以知道HDGF缺乏在發育上並未造成影響，在細胞實驗中，HDGF缺陷也僅有 對於癌細胞的發展有明顯的影響。即使在發育過程中被高度表達，但是，在缺乏的情況下， 正常野生型與HDGF缺陷並不會出現顯著的差異。綜合以上，我認為HDGF在細胞的生理並未 造成影響，抑或是體內以及體外有其他未知的路徑可以去彌補這缺陷所造成的影響。這對 於以降低HDGF表現去限制癌細胞的療法有了一個初步的成果。 以往在實驗中使用來使HDGF表現量下降的方式，例如：HDGF抗體或是antisense HDGF重組 腺病毒基因傳送等。在未來希望可以發展出，利用降低HDGF在人體表現量的方式去延緩癌 症發展甚至是治癒癌症。 主要引用文獻： Gallitzendoerfer, R., Abouzied, M.M., Hartmann, D., Dobrowolski, R., Gieselmann, V., & Franken, S. 2008.

Hepatoma-derived growth factor (HDGF) is dispensable for normal mouse development. Developmental Dynamics 237: 1875-1885.

Guo, Z., He, Y., Wang, S., Zhang, A., Zhao, P., Gao, C., & Cao, B. 2011. Various effects of hepatoma-derived growth factor on cell growth, migration and invasion of breast cancer and prostate cancer cells. Oncology Report 26: 511-517.

Nakamura, H., Izumoto, Y., Kambe, H., Kuroda, T., Mori, T., Kawamura, K., Yamamotoand, H., & Kishimoto, T. 1994. Molecular Cloning of Complementary DNA for a Novel Human Hepatoma-derived Growth Factor.

Journal of Biological Chemistry 269: 25143-25149.

Tsang, T.Y., Tang, W.Y., Tsang, W.P., Co, N.N., Kong, S.K., & Kwok, T.T. 2008. Downregulation of hepatomaderived growth factor activates the Bad-mediated apoptotic pathway in human cancer cells. Apoptosis 13: 1135-1147.

Zhang, J., Ren, H., Yuan, P., Lang, W., Zhang, L., & Mao, L. 2006. Down-regulation of hepatoma-derived growth factor inhibits anchorage-independent growth and invasion of non-small cell lung cancer cells. Cancer Research 66: 18-23.

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灰松鼠利用短距視覺訊息維持空間記憶的精確性 Gray Squirrels Use Short Range Visual Cues to Maintain the Precision of Spatial Memory 簡文彥 國立中山大學生物科學系 Wen-Yan Chien Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關鍵字：gray squirrel（灰松鼠）、cues reverse（訊息轉換）、spatial memory（空間 記憶）、short range visual cues（短距視覺訊息）、adaptive specialization hypothesis （適應特別化假說）



空間記憶能力與覓食生態學有關，灰松鼠會在將要面臨長期糧食缺乏的冬天時，高度仰 賴找回儲藏的食物來過冬。



灰松鼠找回藏果點主要不是取決於嗅覺。



灰松鼠是利用短距視覺訊息來維持找回藏果點的精確性。



由灰松鼠與歐亞紅松鼠各自找回堅果效率的差別，支持適應特別化假說。

In view of the grey squirrel’s extensive use of scatter-hoarded food and the long period of food scarcity they encounter during winter, it would seem sensible to expect spatial memory abilities. Field experiments on squirrel spatial memory under naturalistic conditions showed that grey squirrels, Sciurus carolinensis, are capable of relocating precise spatial goals using short range visual cues, and not depend on olfactory cues. Application of one of the same methods to a population of red squirrels, Sciurus vulgaris, which is not as reliant on stored food, suggested that their spatial memory is less long lasting as predicted by the adaptive specialization hypothesis of cognitive function.

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分散儲藏食物的好處，一是為了避免食物來源被相同食性的競爭對手奪走，二是用於度過 缺糧期的的糧食庫存，對植物來說若藏食者忘記牠的藏果點，也能間接幫助植物傳播。而 為了能找回儲藏食物的地點，藏食者必須盡可能多記住藏果點 （cached site）的位置，還有 利用一點線索就能找回藏果點的能力。 灰松鼠Sciurus carolinensis 是被IUCN入侵物種專家小組（ISSG）列為百大入侵物種之一的哺乳 動物。在英國正威脅當地原生種歐亞紅松鼠Sciurus vulgaris的族群，原因除了體型較紅松鼠 大和帶有紅松鼠無法抵抗的痘病毒（poxvirus）外，在找回藏果點的效率也比紅松鼠好，可 於1997年Isabel Macdonald發表的論文中證實，其一項實驗結果發現紅松鼠在持續6天、16天 和34天後，其找回藏果點的時間分別約為1.5秒、2.2秒和4.7秒，而灰松鼠一直到持續43天之 前都維持在1.1秒左右。 而灰松鼠的找回能力主要是依靠何種感覺訊息呢？在Denise Mcquade等人於1986年發表的論 文提到，灰松鼠可能會利用視覺和空間訊息（visual and spatial cues）找到藏果點的所在地， 再利用嗅覺找出確切的藏果點位置。而Mcquade等人的實驗中，三隻灰松鼠（2雄1雌）要在 有12個人工藏果點（artifical cache）的曠野試驗地（over-field arena）內，依照藏果點不同 的氣味 （odour cues，外加香葉醇GER或苯乙醇PEA）和不同的顏色（視覺訊息visual cues， 黃色或是藍色的膠帶）來找到有葵花子的藏果點（空間訊息spatial cues，12個當中有無葵花 子的藏果點占各半），且一天只有一隻進去裡面找一次，重覆訓練後，再各自測試灰松鼠 在氣味訊息轉換（odour cues reversed，GER和 PEA互換）、視覺訊息轉換（visual cues reversed，黃色和藍色互換）和空間訊息轉換（spatial cues reversed，有葵花子換成沒有，沒 有的換成有）後找回的狀況。實驗後結果發現，氣味訊息轉換較其他兩者不會造成與原來 找回的差異，表示灰松鼠在視覺的影響比嗅覺的還要多。而1997年Macdonald發表的論文也 有一項實驗是檢測灰松鼠找回堅果是否有使用嗅覺，實驗中除了原藏果點放置原先藏好的 堅果外，另外在其附近八個方位2 cm、5 cm、10 cm和20 cm處再各挖一個藏果點放置假堅果 （decoy），因成分不同可以檢測灰松鼠是否利用嗅覺。結果發現隨著5天、10天或20天後， 找回的堅果量含有假堅果的比例也隨之增加，表示牠們主要不是靠著嗅覺找回藏好的食物， 但取到假堅果的距離都是在5 cm內，亦表示灰松鼠會利用視覺訊息找回藏果點的相對位置。 為了進一步瞭解灰松鼠得到的視覺訊息，Macdonald想檢測灰松鼠能精準找回藏果點的方法 是否利用短距視覺訊息（short range visual cues），而實驗方式是在原藏果點上插上地標作 為short range visual cues，到隔天地標會被作者移到另一處新挖好且有放堅果的新藏果點， 但原藏果點不動，並持續記錄三天。統計後堅果確實找回來了，但取自原先藏果點的數量 卻明顯少了許多。 作者推測灰松鼠可以在每次回想行為（在地標附近檢查）中修正藏果點位置，因此將地標 插 在 新 的 藏 果 點 上 會 因 為 松 鼠 臨 時 修 正 過 而 取 走 那 裡 的 堅 果 。 由 Mcquade 等 人 還 有

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Macdonald各自對灰松鼠的的實驗可以得知，灰松鼠能夠精準找回藏果點的空間記憶主要是 靠著視覺與空間訊息不斷地更新著，而不是靠著嗅覺。 灰松鼠與歐亞紅松鼠在找回藏果點效率的差別於Macdonald的實驗呈現出來，並表示此結果 支持適應特別化假說（adaptive specialization hypothesis），該項假說較早從Rozin和Kalat於 1971年對老鼠做飢餓與避開毒物的學習實驗結果中提出，說明原本同種動物在面對不同的 環境下而各自增強了某種行為模式，經過世代傳承之後，該學習行為就已經在各自的族群 中成形了。就地理環境來說，灰松鼠原生於美洲東北的針葉林，該氣候為溫帶大陸性氣候， 可能因為結果量在冬天的量過少而需要仰賴儲藏的食物。反之在英國的歐亞紅松鼠，其棲 息環境是溫帶落葉林，在較為溫暖的海洋性氣候，所以在冬季時不至於造成糧食過少的危 機，反而可以靠著遷徙增加覓食機會。因此灰松鼠在將要面臨長期糧食缺乏的冬天時，會 高度仰賴找回儲藏的食物來過冬，而歐亞紅松鼠相較於灰松鼠則不太會為了過冬而仰賴找 回儲藏的食物。 主要引用文獻： Macdonald, I.M.V. 1997. Field experiments on duration and precision of grey and red squirrel spatial memory.

Animal Behavior 54: 879-891.

Mcquade, D., Williams, E.H., & Eichenvaum, H.B. 1986. Cues used for localizing foodby the gray squirrel.

Ethology 72: 22-30.

Rozin, P. & Kalat, J.W. 1971. Specific hungers and poison avoidance as adaptive specializations of learning.

Psychological Review 78: 459-486.

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藍光對於眼生理及晝夜節律系統的影響 Effects of Blue Light on the Circadian System and Eye Physiology 郭瑋倫 國立中山大學生物科學系 Wei-Lun Kuo Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關鍵字：blue light、Intrinsically photosensitive retinal ganglion cells、melanopsin、 light-induced damage

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在哺乳動物中，除了負責成像視覺的視桿、視錐細胞外，還有負責非成像視覺的內發性 感光視網膜神經節細胞。

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由內發性感光視網膜神經節細胞表現的黑視蛋白在瞳孔光反射、人類晝夜節律具調節作 用。

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藍光（400-470 nm）對於視網膜/光接受器的光誘導損傷更具破壞性。

Light-emitting diodes (LEDs) have been used to provide illumination in industrial and commercial environments. LEDs are also used in TVs, computers, smart phones, and tablets. Although the light emitted by most LEDs appears white, LEDs have peak emission in the blue light range (400–490 nm).

The accumulating experimental evidence has indicated that exposure to blue light can affect many physiologic functions, and it can be used to treat circadian and sleep dysfunctions. However, blue light can also induce photoreceptor damage. Thus, it is important to consider the spectral output of LEDbased light sources to minimize the danger that may be associated with blue light exposure. In this review, we summarize the current knowledge of the effects of blue light on the regulation of physiologic functions and the possible effects of blue light exposure on ocular health.

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發光二極體（LED）已成為背光板顯示器的主導技術，如智慧型手機、平板電腦及大型液晶 電視等。人們閱讀的方式也發生了變化，智慧型手機及平板電腦所放射的光是直接進入眼 睛，而不是像從紙張上閱讀的反射進入。 現今常見的白光LED是一種雙色光源，耦合藍光LED（放射波長450–470 nm）與黃色磷光體 （放射波長580 nm左右），以肉眼直接觀看時呈現白色。儘管白光LED看起來與螢光光源相 似，但是白光LED的功率譜與傳統的螢光或者白熾的白光源明顯不同。 白光LED隨著時間的推移主要通過漂白磷光體而降解，而不再有效地吸收藍光。這隨著時間 的過去而改變了裝置的色溫，伴隨著顯色指數的變化，但更重要的是隨著時間的推移，裝 置的藍光發射增加。 在本篇綜述中，總結了藍光對生理功能調節的影響以及藍光對眼睛健康的影響。我們討論 現有的數據，以了解長期接觸藍光是否安全，但還是需要更多的研究來充分了解藍光對眼 睛健康的影響。 在哺乳動物中，光接受只發生在視網膜，由三種類型的光接受器：視桿細胞、視錐細胞和 內發性感光視網膜神經節細胞（ipRGCs）。 經典的光接受器（視桿、視錐細胞）主要負責 成像視覺，而ipRGC在非成像視覺中起主要作用，即調節晝夜光夾帶，瞳孔光反應的感光系 統和其他重要的生物功能。 哺乳動物視網膜具有非成像光接受能力的觀點出現於1990年代，當時一系列的研究顯示， 缺乏視桿細胞（rd / rd）的小鼠對光具有正常的相位響應曲線（PRC），其動作頻譜峰值在 480 nm左右。這個結果表明，與視紫紅質（λmax498 nm）、短波長敏感性視蛋白（λmax460 nm）和中波長敏感性視蛋白（λmax508 nm），不同的感光色素負責晝夜節律的夾帶。另有 研究指出，缺乏視桿、視錐細胞的小鼠仍然能夠將其晝夜節律與實驗給予的光暗週期同步， 此說明在哺乳動物視網膜中未發現的感光色素/光接受器負責晝夜節律作用。 最有可能出現晝夜視網膜色素的是一種與非洲爪蟾同源的黑視蛋白（melanopsin，也稱為 Opn4）。在哺乳動物中，黑視蛋白僅存在於視網膜神經節細胞（RGC）的一小部分。這些 RGCs 表 達 pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide （ PACAP ） ， 並 形 成 retinohypothalamic tract（RHT）。 RHT負責將RGC的光信息傳遞給大腦中控制全身晝夜節律 的部分。表現黑視蛋白的RGCs被命名為內發性感光視網膜神經節細胞（ipRGCs），儘管細胞 數量，形態和投射保持不變，但這些細胞在黑視蛋白基因去除（KO）小鼠中不再具有內發 性感光性。 黑視蛋白與瞳孔光反射（PLR）的調節有關。缺乏視桿及視錐細胞（rdcl）的小鼠仍有PLR， 由光敏色素驅動，在479 nm附近具有峰值靈敏度。在低輻射下，去除黑視蛋白基因的小鼠 與野生型小鼠在PLR沒有區別，但是在高輻照度下反射不完全。這一結果表明與黑視蛋白相 關系統和視桿/視錐系統在功能上是互補的。因此，目前的觀點是沒有單一種類的光接受器

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類型在同步晝夜節律與外部光暗週期的同步是必須的。在ipRGC中去除黑視蛋白基因的小鼠 具有正常的外部視網膜功能，但是缺乏非圖像形成的視覺反應，如晝夜節律光夾帶，活動 的光調節及PLR。因此，ipRGCs代表了在哺乳動物中整合非成像光反應的位點。 黑視蛋白在調節人類晝夜節律中具重要作用。在人體中，褪黑激素抑制的作用光譜在大約 460 nm具最大值（λmax），說明黑視蛋白是褪黑素光調節的關鍵參與者。460-480 nm範圍 的藍光比555 nm的單色光更有效的使人體生物鐘移相。555 nm範圍內的光可以顯著影響晝 夜系統對短時間曝光或低輻照度的同步，然而460 nm範圍內的光在相位上更有效改變晝夜 節律系統在暴露於較長持續時間和較高輻照度的光。Vandewalle G等人研究也顯示暴露於藍 光可以提高警覺並刺激認知功能。Chang AM等人研究報告指出，睡前接觸電子閱讀器可能 會對睡眠和晝夜節律系統產生負面影響。 暴露於特定波長或強度的光線可能會導致嚴重的視網膜損傷。這種類型的損害被稱為光誘 導損傷。光可以通過三種機制誘導損傷：光機械，光熱和光化學。光機械損傷是由於視網 膜色素上皮（RPE）所捕獲的能量的快速增加，這可能對RPE造成不可逆的損傷並導致光接 受器損傷。這種類型的視網膜損傷取決於吸收的能量而不是光的光譜組成。當視網膜和視 網膜色素上皮細胞在短時間（100毫秒至10秒）內暴露於會導致這些組織溫度顯著升高的強 光時，會發生光熱損傷。 視網膜/ RPE損傷更常見的類型是光化學損傷，當眼睛暴露於可見光範圍內（390-600 nm）的 高強度光線時，會發生光化學損傷。目前的觀點有兩種不同類型的光化學損傷。第一種類 型與短時間強烈的光線照射影響RPE有關，第二種類型與較長時間但不太強烈的光線照射有 關，影響光感受器的外側部分。短時間（高達12小時）暴露於藍光可能會誘發獼猴的RPE損 傷，損傷程度與氧濃度之間存在明確的關係。事實上，許多不同的抗氧化劑可以減少損害 現象，這種類型的損害是與氧化過程有關。實驗數據顯示，脂褐素是曝露於藍光後參與光 誘導網膜損傷的發色團。 第二種類型的光化學損傷發生在較長的時間（12-48小時），但曝露於較弱的光。這種類型 的損傷最初是在白化大鼠中觀察到的，在其他物種中也有觀察到。與視桿細胞相比，視錐 細胞似乎更脆弱。證據顯示視覺光蛋白（例如視紫紅質和視錐視蛋白）參與了這種類型的 損傷。早期的研究也提供了光誘導損傷的作用光譜類似於視紫紅質的吸收光譜的證據，但 後來的研究顯示，藍光（400–440 nm）可能更具破壞性。Grimm等人提供了對這種現象的解 釋，證明了體內視紫紅質不僅可以通過代謝途徑（例如通過視覺週期）再生，而且還可以 通過光漂白的光化學反應再生，此反應在藍光下具較佳的作用。光漂白增強了視紫紅質分 子吸收光子幾個數量級的能力，使分子達到誘導視網膜細胞損傷所需的光子數量的臨界值。 這個過程可以進一步增加活性氧（ROS）的潛在生產，因此氧化損傷可能導致脂褐質在RPE 中的累積。 RPE中脂褐素的累積可影響RPE向光接受器提供營養的能力，從而影響光接受器 的作用力。此外，當脂褐素吸收藍光時，材料變成具光毒性，這可能導致RPE和光接受器中

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的進一步損傷。這在Kuse等人研究中能得到證明，當曝露於藍光（464 nm）LED發出的光時， 661 W（鼠感光細胞的來源細胞）細胞對光誘導損傷比對曝露於相同的強度（0.38 mW / cm2） 綠色（522 nm）或白色LED（456和553 nm的波長峰）的光誘導損傷更敏感。與曝露於綠光 LED不同，曝露於藍光導致ROS的顯著增加及誘導細胞損傷。在內發性感光視網膜細胞中也 觀察到類似的結果。這些數據說明在400–470 nm範圍內曝露於藍光可能損害光接受器和視 網膜色素上皮細胞。 光誘導損傷的嚴重程度隨著一天中的時間而改變。例如，在晚上（01:00），老鼠視網膜比 在白天（09:00和17:00）受到3至4倍的損傷。如此隨晝夜改變的光誘導損傷與cAMP和c-fos量 的機制的控制有關，兩者均受視網膜晝夜節律控制。夜晚曝露在藍光下可能會比白天有更 多的負面影響。然而，這個假設是基於從夜行性囓齒動物獲得的實驗數據。因此，很難確 定光引起的視網膜損傷是否與人的晝夜節律相同，需要進一步研究日行性動物模型（例如 非人之靈長類動物）來解決這一重要問題。 藍光（400-490 nm）會誘導視網膜的損傷，且雖然曝露於藍光之後的初始損傷可能侷限於 RPE，但受損的RPE最終仍會導致光接受器死亡。除此之外，從不同的實驗獲得的實驗證據 說明，與在400–460 nm範圍內的藍光相比，暴露於470–490 nm範圍的藍光可能對眼睛的損 傷較小。波長約470-490 nm的LED的發展可能代表了LED在眼睛健康安全方面的重要進步。 在我們的日常生活中，藍光的使用變得越來越普遍，現在世界上很大一部分人每天（夜晚） 接觸人造光線（從幾分鐘到幾個小時）。由於光具有累積效應和許多不同的特性（例如， 波長，強度，曝光持續時間，一天中的時間點），因此考慮光源的光譜輸出將危害最小化 可能與接觸藍光有關。因此，具有發射波長約470–480 nm的LED優於具有發射波長低於450 nm的LED。雖然能確信在短期至中期（幾天到幾週）內暴露於470–480 nm範圍內的LED的藍 光不會顯著增加眼病的發展風險，但是這個結論不能被推廣到長期暴露（數月至數年）。 因此需要進一步研究長期暴露於低量藍光的安全性，以確定藍光對眼睛的影響。 主要引用文獻： Arnault, E., Barrau, C., Nanteau, C., Gondouin, P., Bigot, K., Viénot, F., & Picaud, S. 2013. Phototoxic Action Spectrum on a Retinal Pigment Epithelium Model of Age-Related Macular Degeneration Exposed to Sunlight Normalized Conditions. PLoS ONE 8: e71398.

Chang, A.M., Aeschbach, D., Duffy, J.F., & Czeisler, C.A. 2015. Evening use of light-emitting eReaders negatively affects sleep, circadian timing, and next-morning alertness. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 112: 1232–1237.

Daneault, V., Hébert, M., Albouy, G., Doyon, J., Dumont, M., Carrier, J., & Vandewalle G. 2014. Aging Reduces the Stimulating Effect of Blue Light on Cognitive Brain Functions. Sleep 37: 85–96.

Kuse, Y., Ogawa, K., Tsuruma, K., Shimazawa, M., & Hara, H. 2014. Damage of photoreceptor-derived cells in culture induced by light emitting diode-derived blue light. Scientific Reports, 4: 5223.

Tosini, G., Ferguson, I., & Tsubota, K. 2016. Effects of blue light on the circadian system and eye physiology. Molecular Vision 22: 61–72.

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心血管疾病與慢性腎臟疾病的關聯性 Cardiovascular Disease and its Relationship with Chronic Kidney Disease 彭于瑄 國立中山大學生物科學系 Yu-Hsuan Peng Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關鍵字：ADMA（asymmetrical dimethyl-L-arginine，非對稱性二甲基精氨酸）、 atherosclerosis（動脈粥樣硬化）、cardiovascular system（心血管系統）、ESRD （end stage renal disease，腎病變末期）、kidney（腎臟）



慢性腎臟病患者大多容易死於心血管疾病而非後續進展的腎衰竭。



心血管疾病的危險因子分為兩大類：傳統的危險因子及非傳統的危險因子。



許多危險因子的風險，可參考美國腎臟基金會所制定的治療準則來控制及預防。

It is increasingly apparent that most patients with CKD die of cardiovascular disease rather than to develop kidney failure. Weakening of cardiovascular function can also lead to worsening of kidney function. Risk factors for cardiovascular disease fall into two broad categories: traditional risk factors and non-traditional risk factors. Traditional cardiovascular risk factors dominate the early changes in chronic kidney disease because most patients with chronic kidney disease may have long-term history of hypertension, diabetes, or dyslipidemia before their kidney function deteriorates when the severity of kidney disease. In recent years, the KDOQI have provided treatment guidelines. It is also clear that some of this risk is modifiable and can be improved with currently available therapy by reduction of blood pressure according to guidelines, aggressive treatment of dyslipidemia, control of protein intake, optimization of Ca and P metabolism, and combat of hypercoagulability.

慢性腎臟病（chronic kidney disease, CKD）主要依據腎絲球過濾率（glomerular filtration rate, GFR）將病程分為五期，而一般會將CKD進入第五期或進入透析、移植的病患，特別定義為 腎病變末期（end stage renal disease, ESRD）。近幾年以來，根據USRDS Annual Data Report 2015年的統計資料顯示，台灣地區的腎病變末期病患，發生率為每百萬人有476人，盛行率

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高達每百萬人有3317人；而血液透析盛行率則為每百萬人有3185人，在全國排名中，台灣 皆是高居第一位。可以見得腎臟疾病在國內的盛行和健保的負擔當中，都是一項嚴重且複 雜的問題，然而在排名十大死因中第九位的腎臟疾病，以及居第三位的心臟疾病有著密切 的關係，越來越多慢性腎臟病病例的死亡原因，傾向於心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）而不是病程後期所發展的腎衰竭（kidney failure）。 利用流行病學的方法可得知，腎臟功能低下對於心血管不利的相關證據，能夠由心血管死 亡發病率高的血液透析人口中發現，大約有50％的腎病變末期患者因心血管原因而死亡 （Schiffrin, Lipman et al. 2007），而在腎功能損害程度較輕的第三、四期，最主要的死因也 是心血管疾病。慢性腎臟病患之心血管疾病中傳統的危險因子，像是年齡、性別、抽煙、 高血壓（hypertension）、糖尿病（diabetes mellitus）和異常血脂值（dyslipidemia）會造成 腎臟內小動脈的硬化，導致腎絲球、腎小管及間質組織的缺血病變與炎症反應（王守玠， 2007 ） ； 而 隨 著 研 究 進 展 所 發 現 的 非 傳 統 危 險 因 子 ， 列 如 ： 高 同 半 胱 胺 酸 血 症 （hyperhomocysteinemia）慢性發炎、異常鈣磷血中濃度及乘積（Ca×P）、副甲狀腺亢進 （ hyperparathyroidism ） 、 血 管 鈣 化 、 營 養 不 良 、 內 皮 細 胞 功 能 障 礙 （ endothelial dysfunction ） 、 氧 化 壓 力 （ oxidative stress ） 及 一 氧 化 氮 系 統 功 能 失 常 （ NO system dysfunction），這些因子彼此之間有著複雜的關聯性。另外，若是同時具有營養不良、發炎 及動脈粥狀硬化（malnutrition, inflammation, atherosclerosis）之血液透析患者，則會被定義 「 MIA 症 候 群 」 ， 此 症 候 群 相 較 於 單 一 危 險 因 子 的 族 群 ， 其 死 亡 的 風 險 又 會 再 提 高 （Marlene Busko. 2006）。 慢性腎臟病病患的腎臟功代謝能力下降，使得血液中的同半胱胺酸濃度相對上升，而同半 胱胺酸會使血管中的氧化壓力上升且誘導內皮細胞的增生，並產生血栓導致心血管疾病。 而在氧化壓力上升的原因中，一氧化氮也扮演了重要的角色，一旦其利用程度下降，活性 氧化物質（Reactive oxygen species, ROS）就會增加，氧化壓力隨之上升，使得內皮細胞造成 損傷，促成動脈粥狀硬化；一氧化氮一般可以由血管內皮細胞進入平滑肌細胞，致使平滑 肌放鬆、血管擴張，間接使血栓不易形成，所以它不但是血管擴張物質，同時也是一種抗 血栓物質，但是在近期研究發現，ADMA（asymmetrical dimethyl-L-arginine）會抑制一氧化 氮的合成、使內膜增生而增加腎血管的阻力；另外，因為ADMA主要是被其水解酶代謝並依 賴腎臟清除，因此在腎功能下降時，ADMA會明顯的上升，此時在血漿中的ADMA濃度，不 但能作為內皮細胞受損和動脈粥狀硬化的指標，同時也能預測慢性腎臟病、腎病變末期的 死亡率及心血管的併發症。 最後在氧化壓力上升的情況下，發炎的反應也會被啟動，發炎目前是以 C-反應蛋白（CReactive Protein, CRP）和白蛋白（Albumin）作為指標，C-反應蛋白的濃度會上升為正向指標， 白蛋白的濃度會下降為負向的指標，同時，白蛋白也可以被當作CKD的分期指標；而一旦啟 動發炎修補機制，就有很大的機會為血管硬化埋下危險因子。

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動脈粥狀硬化的成因，大多是因為在血管內有過多的低密度脂蛋白（low-density lipoprotein, LDL），當這些分子進入血管的內皮細胞後，一旦被氧化變性，單核球會在體內被活化的巨 噬細胞，便會吞噬掉這些氧化型的LDL，然後變成泡沫細胞成為脂質累積的中心，逐漸累積 形成斑塊，使得血管壁的外彈性膜膨脹，最為補償性的血管重塑，好維持正常的血流，當 斑塊硬化持續，動脈無法再繼續向外膨脹時，硬化的斑塊就會開始向血管內腔突起，通常 此時的斑塊體積已達血管內腔40%，若此時因為壓力或著其他因素導致斑塊破裂，其中的脂 質核心接觸到血液時，就會形成血塊或血栓，造成血管部分或完全阻塞，破裂後又癒合的 斑塊，癒合的組織通常會纖維化而更不易破裂，造成血管窄化和一些急性心臟疾病的原因。 血中高濃度的鈣磷乘積，也是腎臟功能下降後的結果。在血中的鈣濃度過高容易使血管鈣 化以及繼發性的血壓升高，而間接導致心血管疾病；而當血中的磷濃度過高時，會促進副 甲狀腺素的分泌，導致左心室肥厚和心臟間質的纖維化，最後一樣會演變為心血管疾病。 慢性腎臟病和心血管疾病互為彼此重要的危險因子。若腎臟病變而使腎臟的功能下降後， 心臟血管也會產生病變，反之，在心臟血管的疾病產生後，腎臟功能也會受到影響而惡化， 這樣雙向致病的影響稱為「心腎症候群」（Cardio-renal syndrome）；若是想要解決彼此的 惡性循環，就必須同時兼顧兩者的功能。在控制傳統的心血管危險因子當中，最為重要的 即是生活的型態，包括平常的運動、戒菸、飲食習慣、控制體重和監控血糖、血脂…等；非 傳統的心血管危險因子，可以依據美國腎臟基金會（KDOQI Guidelines） 近年來訂出的治療 準則去預防以及控制，像是控制血壓< 130/80 mm Hg、低密度脂蛋白< 100 mg/dL、三酸甘油 酯（TG）< 500 mg/dL和副甲狀腺素（在CKD第五期）< 300 pg/mL。預防勝於治療，特別適合 用在慢性腎臟病病患身上，許多心血管疾病或併發症一旦發生，就會很難回復或痊癒，若 是仍然罹患了心血管疾病，就應該及早就診且持續追蹤，才能延緩進入透析治療的時程， 並且改善症狀、減少併發症，促進健康和增加壽命。 主要引用文獻： 王守玠、楊得政。2007。慢性腎臟病患者常見之心血管疾病。腎臟與透析19: 89-94。 Busko, M. 2006. MIA Syndrome Strongly Predicts Mortality in Dialysis Patients. Medscape Medical News.

Retrieved from URL: https://www.medscape.com/viewarticle/548026. [accessed 17 November 2006].

Lipman, M.L. & Mann, J.F. 2007. Chronic kidney disease: Effects on the cardiovascular system. Circulation 116: 85-97.

Webster, A.C., Nagler, E.V., Morton, R.L., & Masson, P. 2017. Chronic kidney disease. Lancet 389: 1238-1252. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32064-5.

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細菌透過活化p38絲裂原活化蛋白激酶MAPK路徑引起皮膚發炎 後色素沉澱 Bacteria Induce Post Inflammatory Hyperpigmentation through p38 MAPK Activation 郭宜軒 國立中山大學生物科學系 Yi-Hsuan Kuo Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關鍵字：melanogenesis （黑色素生成）、PIH （post inflammatory hyperpigmentation， 發 炎 後 色 素 沉 澱 ） 、 LPS （ lipopolysaccharide ， 脂 多 醣 ） 、 p38 MAPK （ mitogenactivated protein kinase，絲裂原活化蛋白激酶）



脂多醣（lipopolysaccharide, LPS）經由活化 p38 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases, MAPK） 路 徑 引 起 黑 色 素 細 胞 的 酪 胺 酸 酶 及 小 眼 相 關 轉 錄 因 子 。 （microphthalmia transcription factor, MITF）表現量上升，導致黑色素細胞過度表現黑色 素，以此機制解釋發炎後色素沉澱的現象。



此研究證實了 p38 MAPK 路徑的 stress-specific response 可和脂多醣引起的黑色素沉澱 （LPS-induced melanogenesis）做連結。



p38 MAPK 路徑在發炎後色素沉澱（post inflammatory hyperpigmentation，PIH）現象中扮

演了重要的角色。 Melanin plays an important role in protection against ultraviolet light. However, melanocytes have numerous enzymes with capabilities in antimicrobial defense as well as genetic, biochemical, and functional links to the immune system. When the skin has been inflammated after injured, it may cause the appearance of stains, and even the formation of spots on the skin. This symptom is called postinflammatory pigmentation（PIH）.Furthermore, lipopolysaccharide（LPS）has been confirmed that

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it induces pigmentation in melanocytes , and this these responses are mediated by the p38 mitogenactivated protein kinase（MAPK）signaling pathway.

色素在生物體中有相當多的功能，先前的研究中指出黑色素（Melanin）可以保護肌膚，避 免來自太陽的紫外線傷害，或是清除有毒藥物與化學物質。但在保護肌膚的同時，黑色素 會在表面產生可見的色素沉著，例如：斑點、雀斑或老年斑，影響了人類的外觀，造成了 許多人的困擾。 我們的肌膚利用黑色素細胞（Melanocyte）產生黑色素來抵抗外界帶來的傷害，例如：紫外 線造成膠原蛋白斷裂或造成皮膚癌機率增高等。當肌膚受傷後，即使傷口復原亦可能會有 肌膚變黑的現象，這是因為黑色素細胞受到了刺激而產生黑色素，當肌膚發炎反應結束， 大量黑色素留在表皮形成淡或深褐色斑痕、斑點，引起黑色素沉澱的現象，即所謂的發炎 後色素沉澱（Post-inflammatory hyperpigmentation, PIH），此現象的復原時間和受傷程度與 曝曬陽光度有關。肌膚處於發炎狀態的主要原因可分為三大類，分別為局部病菌感染、肌 膚過敏反應以及刺激物刺激肌膚，發炎狀態使黑色素細胞受到刺激而造成局部發炎後色素 沉澱。 黑色素的形成包括酪胺酸酶（tyrosinase ）、TRP1 （tyrosinase-related protein 1）和TRP2 （tyrosinase-related protein 2），又酪胺酸酶為黑色素合成中的主要酵素。酪氨酸經過一系 列的化學反應形成一種由二羥基吲哚、二羥基吲哚-2-羧酸，以及一些吡咯環組成的分子， 即為黑色素。在哺乳類動物細胞中，絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases, MAPK）路徑的功能為將細胞外的訊息傳遞到細胞核中，包含 :p38 MAPKs、extracellular signal-regulated kinase（ERKs）及c-Jun N-terminal kinases（JNKs）三條路徑。而酪胺酸酶的上 游轉錄因子MITF（Microphthalmia-associated transcription factor）即被 MAPK路徑所共同調控。 其中，p38 MAPK路徑導致黑色素生成的過程被證實是stress-induced melanogenesis，即此路 徑能透過α-黑色素細胞刺激素（α-MSH）或紫外線照射被活化而刺激黑色素的生成。 發炎後色素沉澱是指當肌膚發炎、受損後，傷口復原期間黑色素過度產生，導致所有的人 都可能在表皮形成淡或深褐色斑痕、斑點的現象，又以有色人種機率較高、程度較嚴重。 造成發炎後色素沉澱最常現的情況包含尋常痤瘡、過敏性皮炎和膿胞症，以上症狀照光或 是反覆發炎都會讓色素沉澱的情況惡化。先前研究顯示，黑色素細胞的活性會因前列腺素、 免疫反應中所釋放的細胞激素（cytokines）、趨化激素（chemokines）、其它發炎物質以及 在傷口發炎過程中所釋放的活性氧物質所刺激，而有過度生成黑色素的現象。 在肌膚傷口發炎時，免疫系統會啟動而產生發炎物質。其中，由黑色素細胞所產生的一氧 化氮被認為是用來對抗細菌細胞壁上的脂多醣（lipopolysaccharide, LPS）。而脂多醣為革蘭 氏陰性細菌的内毒素，當被感染的細胞被分解與複製的時候，就會被釋放出來，是一種有 效的發炎刺激物，能引發免疫細胞和發炎細胞中的各種細胞激素和生長因子，亦有研究指

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出脂多醣能夠刺激黑色素的生成。 綜合先前研究，由於脂多醣能引起發炎免疫反應，以及 p38 MAPK路徑的stress-induced melanogenesis特性，作者Joo Hee Ahn等人推測脂多醣可能是藉由p38 MAPK路徑來導致傷口 產生發炎後色素沉澱的現象。因此作者們利用由大腸桿菌細胞壁上萃取出的脂多醣，將其 與正常人類黑色素細胞培養，預期能看到脂多醣經由活化p38 MAPK路徑引起黑色素細胞的 酪胺酸酶及MITF的蛋白表現量上升，並導致黑色素細胞過度表現黑色素，以此了解傷口細 菌感染後而造成的發炎後色素沉澱機制。 由作者的研究結果顯示，脂多醣確實能透過活化p38 MAPK路徑引起黑色素細胞過度表現黑 色素。此研究證實了p38 MAPK路徑的stress-specific response特性可和脂多醣引起的黑色素沉 澱（LPS-induced melanogenesis）做連結，亦證明了p38 MAPK路徑在此類黑色素沉澱中為主 要的傳訊路徑。綜合實驗結果，作者可推測脂多醣所引起的免疫反應對於黑色素細胞產生 作用，並使其透過調節p38 MAPK路徑來過度表現黑色素，以此解釋傷口發炎後色素沉澱的 現象。 雖然我們可以推測造成傷口感染的細菌非常多種，除了革蘭氏陰性細菌的細胞壁成分脂多 醣被證實能引起發炎後色素沉澱，目前並無文獻能夠證明革蘭氏陽性細菌是否亦能引起發 炎後色素沉澱，或又是透過什麼物質引起。但可以確定的是，由於p38 MAPK路徑的stressspecific response特性，使其在發炎後色素沉澱現象中扮演了關鍵性的角色。 主要引用文獻： Ahn. J.H., Jin. S.H., & Kang. H.Y. 2008. LPS induces melanogenesis through p38 MAPK activation in human melanocytes. Archives of Dermatological Research 300: 325-329.

Davis, E.C., & Callender, V.D. 2010. Postinflammatory hyperpigmentation: a review of the epidemiology, clinical features, and treatment options in skin of color. The Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology 3: 20-31.

Ito, S. & Wakamatsu, K. 2003. Quantitative analysis of eumelanin and pheomelanin in humans, mice, and other animals: a comparative review. Pigment Cell & Melanoma Research 16: 523-531.

Rouse, J., Cohen, P., Trigon, S., Morange, M., Alonso-Llamazares, A., Zamanillo, D., Hunt, T. & Nebreda, A.R. 1994. A novel kinase cascade triggered by stress and heat shock that stimulates MAPKAP kinase-2 and phosphorylation of the small heat shock proteins. Cell 78: 1027-37.

Taylor, S., Grimes, P., Lim, J., Im, S., & Lui, H. 2009. Postinflammatory hyperpigmentation. Journal of Cutaneous Medicine and Surgery 13: 183-91.

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矽膠改善肥厚性疤痕的機制 The Efficacy of Silicone Gel for the Treatment of Hypertrophic Scars 邱慈萱 國立中山大學生物科學系 Tzu-Hsuan Chiu Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關鍵字：silicone gel（矽膠）、hypertrophic scar（肥厚性疤痕）、collagen（膠原蛋 白）、occlusion（閉塞作用）、hydration（水合作用）

Silicone Cushion： （Static electricity high）

uncovered

Silicone gel sheeting： （Static electricity low）

1. adhesive silicone gel 2. Tegaderm 3. alternative polyurethane dressing 4. a 2-layer paper strip

silicone gel decrease the SEI

Effect：similiar



人體在受傷之後，為了盡快修復傷口，會產生出和正常組織結構不同的疤痕組織。



關於矽膠如何改善疤痕的機制有眾多假說，但其詳細的確切機制尚未被發現，還需要更 多的研究去探討



目前最被認可的機制是水合作用，透過矽膠的閉塞及水合作用，使角質層不因為過度脫 水，最後導致過多的膠原蛋白產生。



Alexandrina S. Saulis 的兔耳疤痕實驗，及 Neerja Puri 對 30 位患者所做的臨床實驗皆證明 矽膠對於疤痕的療效。

The repair of injured skin tissue can often result in the formation of a permanent scar. The formation of scar tissue is generally characterized by thick levels of collagen. Silicone gel sheeting (SGS) has been used in scar therapy for over 30 years, and its ability to do so remains largely undisputed. SGS's ability to provide improved occlusion and hydration to the wound bed has been cited as its key physical mode of action in numerous studies. Improved occlusion and hydration on a developing scar retain optimum water levels. Then, it prevents the stratum corneum to be over dehydrated that signaling fibroblasts to produce excessive amounts of collagen finally. Although the mechanism of silicone-based products in scar management have not been completely determined, there are many clinical studies have shown them to significantly impact the improvement of both hypertrophic and keloid scars.

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常常在藥妝店或藥局能看到一些除疤凝膠、除疤貼片，而他們是如何撫平凸起的疤痕？疤 痕 可 以 分 成 平 面 但 有 色 素 沉 澱 的 表 淺 性 疤 痕 （ superficial scar ） ， 凹 陷 的 萎 縮 性 疤 痕 （atrophic scar）像是痘疤，還有凸起的肥厚性疤痕（hypertrophic scar）。其中以肥厚疤痕 對外觀造成的影響最大。而針對不同的疤痕也有很多不同的治療方法，像是注射類固醇、 雷射、手術切除、矽膠貼片或凝膠等等。矽膠不具侵入性，患者可以方便自行在家使用， 且矽膠是經臨床證實真的能有效去除及預防疤痕的形成。 傷口的癒合是一個複雜的過程，主要包含止血（hemostasis）、發炎（inflammation）、增 生（proliferation）和組織重塑（tissue remodeling）四個階段，而疤痕組織主要就是在增生 和組織重塑階段產生。在發炎階段結束之後，開始啟動修復機制，傷口周圍的真皮細胞開 始增生、移動到傷口處，形成肉芽組織（granulation tissue），取代止血階段所產生的纖維 蛋白凝塊（fibrin clot）。傷口周圍的成纖維細胞（fibroblasts）會被刺激活化成肌成纖維細 胞（myofibroblasts），移動到肉芽組織產生膠原蛋白、導致傷口收縮，使傷口邊緣癒合。 組織重塑是指成熟的膠原蛋白基質取代肉芽組織，強化修復的組織部位。在這個修復的過 程中，如果膠原蛋白產生過多就會造成肥厚性疤痕，膠原蛋白產生太少則會造成萎縮性疤 痕。 疤痕組織的膠原蛋白排列和一般正常組織有所不同，健康皮膚的膠原蛋白結構是鬆散的網 絡狀，然而疤痕膠原蛋白結構是緊密且單一方向的平行排列，此種排列會妨礙細胞間的作 用，並降低耐久性及彈性，過多的膠原蛋白會干擾原本的功能，例如：汗液調節、毛髮生 長，使整體功能下降。 有些科學家認為矽膠片和皮膚之間因為摩擦產生的負靜電場，負電荷離子與組織液的離子 電荷之間相互作用，可使膠原蛋白重新排列，而使疤痕退化。為了驗證這個理論， Hirshowitz等人將濃稠的矽膠油填充在厚0.75 mm封閉的矽膠薄膜裡面，做成矽膠墊（silicone cushion），這種矽膠墊經和手指摩擦之後，所測得的靜電值比一般的矽膠片強很多，然而 其治療疤痕的效果並沒有比一般的矽膠片更好。因此「靜電說」就被推翻了。 閉塞、水合作用（occlusion and Hydration），是目前最普遍被接受的矽膠改善疤痕的機制假 說。矽膠提供了類似正常皮膚角質層閉塞的特性，改善了疤痕處的水合作用，可以防止纖 維母細胞產生過量的膠原蛋白而造成疤痕的產生。當受傷時角質層過度脫水，會對角質細 胞（keratinoctyes）發出信號使其釋放細胞激素（cytokines），細胞激素刺激纖維母細胞生 成膠原蛋白以填補受傷部位（TGFβ刺激纖維母細胞合成膠原和纖連蛋白。 FGFβ使異常瘢痕 中的膠原合成正常化，並增加分解多餘膠原蛋白的膠原酶）。 在傷口處覆蓋上矽膠片，恢復角質層正常的水分流失之後，減緩角質細胞釋放細胞激素， 避免刺激纖維母細胞產生過多膠原蛋白造成肥厚性疤痕。

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然而，矽膠透過閉塞作用使得改善角質層水合作用，影響膠原蛋白的產生，這種說法讓部 分人認為，是否只要有閉塞功能的物質就可以，而不一定要矽膠？因此Alexandrina S. Saulis, MD等人進行了一個實驗，用兔子耳朵的疤痕來比較矽膠和其他半閉塞敷料的功能，他們在 兔子耳朵打4個直徑7 mm的洞，使其產生肥厚性疤痕。他們使用了adhesive silicone gel（CicaCare）、Tegaderm、alternative polyurethane dressing （Op Site）、a 2-layer paper strip（SteriStrips）這四種閉塞性材料覆蓋在疤痕上，測驗其改善疤痕的效果。每種類型的閉塞性材料 治療5隻兔子，共進行4週閉塞治療。每隻兔子有4個傷口閉塞（左耳）; 4個傷口未被覆蓋 （右耳）以作為對照組。 肥厚性疤痕的肥大程度以Scar Elevation Index（SEI）來表示，SEI將疤痕的高度描述為與周圍 未受傷組織的比例。比率1表示與未受傷皮膚相比，傷口區域的高度沒有差異，也就是沒有 凸起的疤痕。上述兔耳疤痕實驗的測試結果，使用矽膠片治療明顯降低SEI值，代表矽膠能 改善疤痕肥大，其餘閉塞性材料則沒有改變SEI。而測量各種閉塞性材料的水蒸氣穿透率 water vapor transmission rates（WVTR）如下，矽膠： 5.2 ± 0.5 g/m2/hr、Tegaderm：27.0 ± 0.5 g/m2/hr、Op Site：4.3 ± 0.4 g/m2/hr。可以發現Op Site和矽膠片的WVTR相近，但卻無法達到 矽膠降低SEI的功能，代表矽膠改善疤痕的原因，不只是閉塞性質、水合作用那麼簡單。不 過其更複雜、確切的機制目前還沒被研究出來。 雖然矽膠治療疤痕的機制尚未被清楚了解，但是有一些臨床實驗的結果證實了矽膠真正能 有效改善疤痕。例如：Neerja Puri and Ashutosh Talwar使用矽凝膠對30位患者進行疤痕治療 的實驗。他們先將疤痕依照顏色和SEI程度分成四級。第一級正常（Normal）：平坦、柔軟、 一般膚色；第二級輕度肥厚性疤痕（Mildly hypertrophic）：輕微凸起、中等硬度、輕至深粉 紅色；第三級肥厚性疤痕（Hypertrophic）：凸起但還在傷口範圍內、觸感硬、深粉紅色至 深紅色；第四級蟹足腫（Keloid）：高度凸起且超出傷口範圍、觸感最堅硬、紅至棕色。一 開始這30位患者分布在第一至四級中分別為0、8、15、7位。使用矽膠進行為期6個月的治 療之後，此30位患者分布在第一至四級中分別為18、6、3、3位。可以明顯看到矽膠改善疤 痕的效果。 雖然矽膠改善疤痕的確切機制還有待更多的研究去釐清，不過矽膠改善肥厚性疤痕的效果 是無庸置疑的，而且矽膠也是目前臨床上最被優先考慮來治療疤痕的材料。 主要引用文獻： Bleasdale, B., Finnegan, S., Murray, K., Kelly, S., & Percival, S. L. 2015. The use of silicone adhesives for scar reduction. Advances in wound care 4: 422-430.

Hirshowitz, B., Lindenbaum, E., Har-Shai, Y., Feitelberg, L., Tendler, M., & Katz, D. 1998. Static-electric field induction by a silicone cushion for the treatment of hypertrophic and keloid scars. Plastic and reconstructive surgery 101: 1173-1183.

Romero, R. 2017. The role of collagen in scar formation. Retrieved from

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https://www.newgelplus.com/blog/2017/08/30/role-collagen-scar-formation/ Saulis, A.S., Chao, J.D., Telser, A., Mogford, J.E., & Mustoe, T.A. 2002. Silicone occlusive treatment of hypertrophic scar in the rabbit model. Aesthetic Surgery Journal 22: 147-153.

Puri, N. & Talwar, A. 2009. The efficacy of silicone gel for the treatment of hypertrophic scars and keloids. Journal of cutaneous and aesthetic surgery 2: 104–106. doi: 10.4103/0974-2077.58527

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運動對於肌肉脂肪代謝的影響 The Effect of Exercise on Fat Metabolism In Muscles 黃思曼 國立中山大學生物科學系 Si-Man Huang Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關鍵字：fatty acid translocase、lipase、fat metabolism、exercise training、skeletal muscle



FAT/CD36、FAMP、CPT1 等運輸蛋白幫助脂肪從脂肪組織運送至肌肉細胞粒腺體基質 內。



ATGL 和 HSL 脂肪分解蛋白，將細胞內的將三酸甘油脂分解成脂肪酸。



運動能夠藉由改變上述蛋白的含量及活性，增加脂肪代謝速率，並且降低體脂率。

In the process of muscle fat metabolism, The FAT / CD36, FAMP, CPT1 and other transport proteins would help fat transport from adipose tissue to mitochondrion in muscle cell and those fat would be metabolized. Other protein like ATGL and HSL which are lipolysis proteins would break down triacylglycerol into fatty acid. Regular exercise can change those content and activity of protein and increase the number of mitochondria in muscle. By those change in the muscle cell, exercise would increase the rate of fat metabolism, and reduce body fat rate indirectly.

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肥胖是很多現代人的煩惱，坊間也有很多減肥的方法，最常見的一種說法是少油、少鹽、 少糖，多運動，減少平常攝取卡路里的量，以運動的方式增加消耗卡路里的速度，來達減 肥的目的。但運動能達到多少效果，肌肉能消耗掉多少醣類、脂肪，而運動是如何改變肌 肉細胞內的代謝環境，進而增加脂肪的代謝速率並達到減肥的效果。 根據Jason L. Talanian和Thomas J. Alsted團隊的研究，運動能藉由改變脂肪運輸蛋白、分解蛋 白的含量及活性，達到促進脂肪代謝的效果。而些蛋白質在脂肪從脂肪組織被分解，運送 至肌肉粒腺體內進行代謝產生能量，佔有重要的地位。 脂肪在消化道消化吸收後，主要以三酸甘油酯（triacylglycerol , TAG）的形式儲存在脂肪組織 裡，在肌肉細胞內是以肌肉內三酸甘油酯（intramyocellular triacylglycerol , IMTG）的形式儲 存。而三酸甘油脂需要先被分解成脂肪酸才能被運送以及代謝轉化成能量，無論是在脂肪 組織或是肌肉細胞，其分解三酸甘油脂的路徑其實是相似的。 升糖素、腎上腺素會活化PKA，使脂肪組織釋放脂肪酸（fatty acid, FA），而胰島素會抑制升 糖素、腎上腺素的作用，抑制脂肪組織釋放脂肪酸。PKA作用是活化水解酶结構域5蛋白 （α/β hydrolase domain-containing protein-5, ABHD5）及磷酸化激素敏感脂酶（ hormonesensitive lipase, HSL），而ABHD5會活化脂肪三酸甘油脂解酶（Adipose triglyceride lipase, ATGL），活化後的ATGL、HSL和單酸甘油酯酶（monoglyceride lipase, MGL）會將三酸甘油酯 分 解 成 三 個 脂 肪 酸 及 甘 油 。 而 脂 肪 酸 在 脂 肪 組 織 會 經 由 脂 肪 酸 轉 位 酶 （ fatty acid translocase/CD36, FAT/CD36）、細胞膜相關脂肪酸結合蛋白（plasma membrane-associated fatty acid-binding protein, FAMPpm）等運輸蛋白運送到細胞外進入血液循環。而在肌肉細胞 內則會運送到粒線體内進行代謝產生能量。 在血液中的脂肪酸藉由FAT/CD36、FAMPpm等膜蛋白運送到肌肉細胞內。在細胞內的脂肪酸 藉由二酰甘油酰基轉移酶（diacylglycerol acyl transferase, DGAT）等蛋白輔助形成IMTG儲存 在肌肉細胞內，或是藉由粒線體外膜上acyl-CoA synthetase、肉鹼棕櫚醯基轉移酶第一型 （carnitine palmitoyl transferase 1, CPT1）兩個蛋白的輔助，進入粒線體膜間內，再藉由內膜 上的醯基肉鹼轉移酶（carnitine acylcarnitine translocase）、肉鹼棕櫚醯基轉移酶第二型 （carnitine palmitoyl transferase 2, CPT2）兩個蛋白的輔助，進入粒線體基質內。肌肉細胞除 了利用上述的方法將脂肪酸運送到粒線體基質內，也會利用FAT/CD36和FAMPpm運輸脂肪酸。 脂肪酸在粒線體基質內，經由β-oxidation的作用產生Acetyl-CoA、FADH2和NADH，Acetyl-CoA 會進入克式循環產生FADH2和NADH，最後FADH2和NADH經由電子傳遞鏈產生ATP。 Jason L. Talanian帶領的團隊所進行的研究，主要是讓10名未接受過訓練的女性，接受6周的 高強度間歇訓練（high-intensity interval training, HIIT），每周3次，每次一小時的訓練，觀察

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前後肌肉運輸蛋白含量變化，是否影響肌肉代謝脂肪的速率。實驗後的結果是受試者經過6 周訓練後，FAT/CD36在粒線體膜上的含量上升50 %，在細胞膜上含量無明顯變化，在肌肉總 體含量上升10 %。而FABPpm在細胞膜上的含量上升23 %，在粒線體的含量並無明顯變化， 在肌肉總體含量上升48 %。CPT1的活性有顯著上升。脂肪氧化速率有顯著上升，而醣類氧化 速率有顯著下降。 以Jason L. Talanian研究結果來看，6周的HIIT訓練是可增加肌肉運輸脂肪蛋白含量及活性，且 FABPpm的含量在粒線體並未顯著上升，但在肌肉總體含量卻有顯著上升，可以推論出肌肉 內粒線體的含量是有顯著上升的。再加上訓練後的脂肪氧化速率上升是有顯著上升，其實 是可以推測受試者接受HIIT訓練後，肌肉能藉由增加肌肉運輸脂肪蛋白含量、活性及粒線體 含量，來增加脂肪氧化速率。 Thomas J. Alsted帶領的團隊所進行的研究，主要是讓10名未接受過訓練的男性，接受8周的 耐力運動（endurance exercise）的訓練，觀察前後脂肪分解蛋白含量及活性變化，是否影響 肌肉代謝脂肪的量。實驗後的結果是受試者經過8周訓練後，ATGL蛋白的含量是有顯著增加， 而DGAT和HSL的含量是並沒有顯著增加，另外HSL Ser660磷酸化的程度明顯上升，HSL Ser659磷 酸化的程度無明顯變化，HSL Ser565磷酸化的程度明顯下降。體脂率和肌肉細胞內IMTG的含 量都有顯著下降。 在HSL上 Ser660 和Ser659位置是PKA 結合位，其磷酸化會增加此蛋白的活性，而HSL Ser565的位 置磷酸化會降低蛋白的活性，以這篇論文的結果來看，訓練後HSL的活性是上升的。另外因 DAGT含量並沒有顯著變化，代表肌肉合成IMTG的速率在訓練後其實並沒有顯著變化，但 IMTG的含量是有顯著下降的，其實是可以推測受試者接受endurance exercise訓練後，肌肉 能藉由增加肌肉脂肪分解蛋白含量及活性，來增加脂肪的分解量，降低身體的體脂率。 從上述這兩篇論文的結果來看，運動是能夠藉由改變脂肪運輸、分解蛋白的含量及活性， 以及增加粒線體的數量，達到增加脂肪代謝速率的效果，並且降低體脂率。但是兩篇論文 的受試者皆為未接受訓練，平常也沒有規律運動的志願者，因此對於平常就已經有規律運 動的人而言，持續的運動是否能夠繼續再繼續增加脂肪代謝速率仍是未知的，需要更進一 步的研究去證實。 主要引用文獻： Alsted, T.J., Nybo, L., Schweiger, M., Fledelius, C., Jacobsen, P., Zimmermann, R., Zechner, R. & Kiens, B. 2009. Adipose triglyceride lipase in human skeletal muscle is upregulated by exercise training. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 296: E445-E453.

Talanian, J.L., Holloway, G.P., Snook, L.A., Heigenhauser, G.J., Bonen, A., & Spriet, L.L. 2010. Exercise training increases sarcolemmal and mitochondrial fatty acid transport proteins in human skeletal muscle. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 299: E180-E188.

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高低負荷訓練對於力量和肌肥大的影響 Effects of Low- versus High-Load Resistance Training on Muscle Strength and Hypertrophy 王俊凱 中山大學生物科學系 Chun-Kai Wang Department of Biological Sciences, National Sun Yat-Sen University

關鍵字：肌肥大（Muscle hypertrophy）、肌肉厚度（Muscle thickness）、肌力 （Muscle strength）、高負荷阻力訓練（High-Load Resistance Training）、低負荷訓 練（Low-Load Resistance Training）、Repetition maximum



肌肥大為導向的訓練程序應該採用每組 6-12 次的重複範圍（即高負荷） ，每組間 60-90 秒 的休息間隔。



使用高負荷訓練可以獲得最大力量提升，而不同負荷訓練範圍內皆能獲得肌肉肥大。肌 肉肥大測量的變化在這個區間之間是相似的沒有顯著差異的。



高負荷和低負荷皆可引起肌肥大顯著增加，但高負荷對於肌力的增長優於低負荷訓練， 而低負荷訓練對於肌耐力之增長遠高於高負荷訓練。

A hypertrophy-orientedprogram should employ a repetition range of 6-12reps per set with rest intervals of 60-90 seconds between sets The findings indicate that maximal strength benefits are obtained from the use of heavy loads while muscle hypertrophy can be equally achieved across a spectrum of loading ranges.

Both HL and LL training to failure can elicit significant increases in muscle hypertrophy among welltrained young men; however, HL training is superior for maximizing strength adaptations.

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隨著西方審美及價值觀的盛行，大家對健身漸漸有了初步的認識，不少人因此踏入了健身 房開始健身，但是，踏入健身房不等於健身，健身也不等於練肌肉！你真的知道把肌肉跟 力量練大的方法嗎？健美先生手臂傲人的圍度、大力士拖卡車和拉飛機的神力到底是怎麼 造就的呢？ 重量訓練的目的分為兩大類：一是肌肥大，二是力量的提升。肌肥大（hypertrophy）指的 是肌肉細胞的體積變大（≠肌細胞增生（hyperplasia）肌細胞增生指的是肌肉細胞的數量增 加，兩者都可以造成外觀上肌肉變大，但阻力訓練在人類身上只能造成肌肉細胞的體積變 大，不能增加肌肉細胞的數目，只有少數動物能夠透過訓練增加肌肉細胞數目。）；肌肉 力量，一般稱為肌力，是肌肉產生最大力量的能力（肌肉在不同的速度下作等長、向心或 離心的收縮所產生的），控制著身體的運動。 假設你的身體是一台電腦，肌肉就像硬體一樣，而肌力訓練就像升級軟體—中樞神經系統 central nervous system（CNS）。肌肥大訓練（hypertrophy）是升級你的硬體,增加骨骼、結 締組織、肌肉，強迫它們適應並更進一步的成長，而最大肌力訓練則是教你的中樞神經系 統CNS如何去驅動徵招更多的肌肉運動單位（motor unit）。 延續這個例子，高負荷訓練就像對軟硬體同時升級一樣可以提高電腦整體的品質，但成本 高；低負荷訓練則是對其中一種進行升級，雖然沒辦法讓效能整體提升，但花費的成本卻 不必像前者一樣多，這就是肌肥大訓練和肌力訓練的作用機制。 肌肥大的完整機制是由Brad J Schoenfeld在2010的研究中所提及，同時在這篇研究裡也提到 以肌肥大為導向的訓練程序應該採用每組6-12次的重複範圍（即高負荷），每組之間有6090秒的休息間隔。 Brad J Schoenfeld在2015的研究中針對負荷量不同進行實驗，同時加入了肌肉肥大、肌肉力 量及肌肉耐力這三者的研究並探討負荷量跟三者的關聯，為運動生理學奠定了日後相關研 究的基礎。此研究發現高低負荷訓練都有顯著的肌肥大，而高負荷訓練可以顯著的提升力 量，低負荷訓練則是可以顯著提升肌肉耐力。 Charles R Lopes在2017的研究裡提出不同阻力訓練（中低負荷）會造成有接受固定訓練的男 子力量和身體組成的影響。許多阻力訓練的研究都顯示不管高或低阻力訓練都能造就肌肥 大的效果.負荷強度在重量訓練裡是一個十分重要的訓練因素。 許多運動生理的研究顯示每組1～5次主要增長絕對肌力和體力、6～12次主要壯大肌肉和增 強肌力、15～20次主要發達小肌肉群和增進肌肉線條彈性、30次以上主要用於縮減體脂和 增強心肺機能。然而當重量訓練涉及飲食、休息、自身恢復力、訓練週期、還有吸收率等 等因素會更加複雜。不少研究加入了訓練頻率、血流阻斷、蛋白質攝取時間等因素來測試

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肌肉的適應性即產生如肌肥大或是力量的增強。 根據目前的大多數運動生理學研究結果，不管加入多少變因，高負荷和低負荷訓練一段時 間後用超聲波檢測發現兩種訓練皆可引起肌肉厚度增加，但高負荷對於肌肉力量的增長一 定是優於低負荷訓練的，而低負荷訓練對於肌肉耐力之增長遠高於高負荷訓練。 主要引用文獻： Lopes, C.R., Aoki, M.S., Crisp, A.H., de Mattos, R.S., Lins, M.A., da Mota, G. R., Schoenfeld, B.J., & Marchetti, P. H. 2017. The Effect of Different Resistance Training Load Schemes on Strength and Body Composition in Trained Men. Journal of human kinetics 58: 177-186.

Schoenfeld, B.J. 2010. The mechanisms of muscle hypertrophy and their application to resistance training.

The Journal of Strength & Conditioning Research 24: 2857-2872.

Schoenfeld, B.J., Grgic, J., Ogborn, D., & Krieger, J.W. 2017. Strength and Hypertrophy Adaptations Between Low- vs. High-Load Resistance Training: A Systematic Review and Meta-analysis. The Journal of Strength & Conditioning Research 31: 3508-3523.

Schoenfeld, B.J., Peterson, M.D., Ogborn, D., Contreras, B., & Sonmez, G.T. 2015. Effects of Low- vs. HighLoad Resistance Training on Muscle Strength and Hypertrophy in Well-Trained Men. The Journal of Strength & Conditioning Research 29: 2954-2963.

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中文關鍵字索引 Index to Chinese Key Words 二劃 二十碳五烯酸 ............................................................................................................ 124 三劃 小而密的低密度脂蛋白 ............................................................................................ 127 上皮間質轉換 ............................................................................................................ 124 上癮 .............................................................................................................................. 40 子宮內膜異位症 .......................................................................................................... 30 四劃 水合作用 .................................................................................................................... 171 心血管系統 ................................................................................................................ 165 心血管疾病 ...................................................................................................... 121、127 內皮細胞 .................................................................................................................... 121 內皮PAS結構域包含蛋白-1 ....................................................................................... 147 木質素分解酵素 ........................................................................................................ 114 牙齒 ............................................................................................................................ 102 五劃 台灣白海豚 .................................................................................................................. 88 功能性磁振造影 .......................................................................................................... 34 功能連結性 .................................................................................................................. 34 生物材料 .................................................................................................................... 114 生物降解 .................................................................................................................... 114 生活史 .................................................................................................................. 71、82 生理適應 .................................................................................................................... 144 生酮飲食 .................................................................................................................... 138 181

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古柯鹼 .......................................................................................................................... 40 石墨烯 ........................................................................................................................ 114 六劃 休息狀態 ...................................................................................................................... 34 多元不飽和脂肪酸 .................................................................................................... 127 多巴胺 .......................................................................................................................... 40 多重抗藥性 .................................................................................................................. 98 全球糧食浪費 ............................................................................................................ 110 主動系統鞏固假說 ...................................................................................................... 58 灰松鼠 ........................................................................................................................ 158 肌力 ............................................................................................................................ 178 肌肉厚度 .................................................................................................................... 178 肌肥大 ........................................................................................................................ 178 血清素 .......................................................................................................................... 24 血糖控制 .................................................................................................................... 138 行為絕望 ...................................................................................................................... 24 非對稱性二甲基精氨酸 ............................................................................................ 165 西藏人 ........................................................................................................................ 147 汙染 .............................................................................................................................. 95 七劃 抗氧化劑 ...................................................................................................................... 24 沙門氏菌入侵蛋白A .................................................................................................... 98 低負荷訓練 ................................................................................................................ 178 免疫治療 ...................................................................................................................... 14 免疫療法 ...................................................................................................................... 56 肝癌衍生生長因子 .................................................................................................... 155

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八劃 阿茲海默症 .................................................................................................................... 55

治療阿茲海默症藥物 ................................................................................................ 102 吲哚胺 2,3-雙加氧酶 ................................................................................................... 14 兒茶素 .......................................................................................................................... 21 油脂 ............................................................................................................................ 130 空間記憶 .................................................................................................................... 158 延繩釣 .......................................................................................................................... 82 肥厚性疤 .................................................................................................................... 171 肥胖 .............................................................................................................................. 62 矽膠 ............................................................................................................................ 171 表沒食子兒茶素沒食子酸酯 ...................................................................................... 21 九劃 突觸穩態假說 .............................................................................................................. 58 突觸下調 ...................................................................................................................... 58 星狀膠細胞 .................................................................................................................. 37 食品保存 .................................................................................................................... 110 食用塗層 .................................................................................................................... 110 珊瑚礁 .......................................................................................................................... 85 美洲短吻鱷 ................................................................................................................ 141 香蕉皮 .......................................................................................................................... 24 胞毒T細胞 .................................................................................................................... 14 十劃 能量分配 ...................................................................................................................... 71 缺氧誘導因子 ............................................................................................................ 147 臭氧 .............................................................................................................................. 95 翅膀 ............................................................................................................................ 151 183

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胰島素抗性 ................................................................................................................ 138 真菌 ............................................................................................................................ 114 神經退化疾病 .............................................................................................................. 37 海洋生態系 .................................................................................................................. 88 海洋垃圾 ...................................................................................................................... 75 消化系統 ...................................................................................................................... 75 海拔 .............................................................................................................................. 71 脂多醣 ........................................................................................................................ 168 脂肪分解 ...................................................................................................................... 21 脂肪形成 ...................................................................................................................... 21 脂肪酸 ........................................................................................................................ 130 記憶鞏固 ...................................................................................................................... 58 訊息轉換 .................................................................................................................... 158 骨密度 ........................................................................................................................ 134 馬鈴薯 ........................................................................................................................ 130 高血壓 ........................................................................................................................ 121 高負荷阻力訓練 ........................................................................................................ 178 高原適應性 ................................................................................................................ 147 十一劃 鳥 ................................................................................................................................ 151 第二型糖尿病 ............................................................................................................ 138 蛋白激酶 ...................................................................................................................... 21 細胞生理 .................................................................................................................... 155 細胞凋亡 .................................................................................................................... 155 細胞外信號調節激酶1/2 ............................................................................................. 30 動脈粥樣硬化 ............................................................................................................ 165 降海洄游 .................................................................................................................... 144 基質金屬肽酶9 .......................................................................................................... 124 184

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閉塞作用 .................................................................................................................... 171 十二劃 氮 .................................................................................................................................. 95 過濾 .............................................................................................................................. 95 極度瀕危 ...................................................................................................................... 88 陽光 ............................................................................................................................ 134 絲裂原活化蛋白激酶 ................................................................................................ 168 創傷後壓力症候群 ...................................................................................................... 62 圍網 .............................................................................................................................. 82 發育 ............................................................................................................................ 155 發炎後色素沉澱 ........................................................................................................ 168 腎病變末期 ................................................................................................................ 165 腎臟 ............................................................................................................................ 165 短距視覺訊息 ............................................................................................................ 158 雄性孵化溫度 ............................................................................................................ 141 黃耆皂苷-4 ................................................................................................................... 14 黑色素生成 ................................................................................................................ 168 十三劃 鈣 ................................................................................................................................ 134 腸 ................................................................................................................................ 134 塑膠 .............................................................................................................................. 75 極性化合物 ................................................................................................................ 130 照片辨識技術 .............................................................................................................. 88 溫度依賴型性別決定 ................................................................................................ 141 腦脊髓液 ...................................................................................................................... 37 飽和脂肪酸 ................................................................................................................ 127 睡眠 .............................................................................................................................. 37 185

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葛根素 .......................................................................................................................... 30 十四劃 漁業 ...................................................................................................................... 82、88 辣椒素 ........................................................................................................................ 121 辣椒素瞬態感受器電位陽離子通道1 ...................................................................... 121 綠蠵龜 .......................................................................................................................... 75 獎勵系統 ...................................................................................................................... 40 睡眠 .............................................................................................................................. 37 睡眠依賴性記憶鞏固 .................................................................................................. 58 適應特別化假說 ....................................................................................................... 158 滲透壓調節 ................................................................................................................ 144 維生素D ...................................................................................................................... 134 碳水化合物 ................................................................................................................ 127 雌性孵化溫度 ............................................................................................................ 141 雌激素受器 .................................................................................................................. 30 銀毛化 ........................................................................................................................ 144 十五劃 蔬果 ............................................................................................................................ 110 憂鬱症 .................................................................................................................. 24、34 膠原蛋白 .................................................................................................................... 171 膠淋巴系統 .................................................................................................................. 37 蝙蝠 ............................................................................................................................ 151 調節T細胞 .................................................................................................................... 14 穀物產量 ...................................................................................................................... 95 十六劃 糖化血色素 ................................................................................................................ 138 186

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糖原合酶激酶-3抑制劑 ............................................................................................. 102 靜脈注射免疫球蛋白 ..................................................................................................... 55

趨同演化 .................................................................................................................... 151 翼龍 ............................................................................................................................ 151 鮭魚 ............................................................................................................................ 144 鮪魚 .............................................................................................................................. 82 十七劃 磷脂酰肌醇-3激酶和促分裂原活化蛋白激酶途徑 ................................................... 30 繁殖參數 ...................................................................................................................... 88 瞬態感受器電位離子通道基因4同源物 .................................................................. 141 繁殖策略 ...................................................................................................................... 71 十八劃 鯊魚 .............................................................................................................................. 85 十九劃 穩定性 ........................................................................................................................ 130 二十一劃 藥物尋求 ...................................................................................................................... 40 權衡 .............................................................................................................................. 71 二十四劃 蠶絲蛋白 .............................................................................................................................. 110 英文字母 β澱粉樣蛋白 ................................................................................................................ 55 Bcl-2相關的死亡啟動子 ............................................................................................ 155 Egl-9家族低氧誘導因子1 .......................................................................................... 147 187

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E盒鋅指結合蛋白 ...................................................................................................... 124 P-醣蛋白 ....................................................................................................................... 98

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英文關鍵字索引 Index to English Key Words A acanthaster planci ........................................................................................................ 75 active system consolidation hypothesis ....................................................................... 58 adaptive specialization hypothesis ............................................................................ 158 addiction ............................................................................................................... 40、44 adipogenesis ................................................................................................................. 21 ADMA（asymmetrical dimethyl-L-arginine） ........................................................... 165 altitude adaptation ..................................................................................................... 147 Alzheimer ...................................................................................................................... 51 AD（ Alzheimer’s disease） ........................................................................................ 55 American alligator ...................................................................................................... 141 AmTRPV4 channel....................................................................................................... 141 Aβ（amyloid β） .......................................................................................................... 55 anemia .......................................................................................................................... 27 antioxidant .................................................................................................................... 24 apoptosis..................................................................................................................... 155 Astragaloside IV ............................................................................................................ 14 astrocytes ..................................................................................................................... 37 atherosclerosis ........................................................................................................... 165 avian............................................................................................................................ 151 B BAD（Bcl-2-associated death promoter） ................................................................ 155 banana peels ................................................................................................................. 24 bat ............................................................................................................................... 151 behavior despair .......................................................................................................... 24 benzodiazepines .......................................................................................................... 48 biodegradation ........................................................................................................... 114 biomarker .................................................................................................................. 106 biomaterials ................................................................................................................ 114 bipolar disorder .......................................................................................................... 106 blue light ..................................................................................................................... 161 BMD（bone mineral density） .................................................................................. 134 breeding strategy.......................................................................................................... 71 C 189

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cancer ........................................................................................................................... 17 capsaicin ..................................................................................................................... 121 carbohydrate .............................................................................................................. 127 cardiovascular diseases .............................................................................................. 121 cardiovascular system ................................................................................................ 165 calcium ........................................................................................................................ 134 catadromous migration .............................................................................................. 144 catechins ....................................................................................................................... 21 CDH13 genotype ........................................................................................................... 67 cellular physiology ...................................................................................................... 155 CSF（cerebrospinal fluid） .......................................................................................... 37 cocaine .......................................................................................................................... 40 colla corii asini .............................................................................................................. 27 collagen ....................................................................................................................... 171 computational perspective ......................................................................................... 117 convergent evolution.................................................................................................. 151 coral reefs ..................................................................................................................... 85 cortical plasticity ......................................................................................................... 117 critically endangered .................................................................................................... 88 crown-of-thorns starfish ............................................................................................... 75 cues reverse ................................................................................................................ 158 CVD（cardiovascular disease） ................................................................................. 127 cytotoxic T lymphocytes ............................................................................................... 14 D depression ..................................................................................................24、35、106 development............................................................................................................... 155 dopamine .............................................................................................................. 40、44 DRD4 ............................................................................................................................. 44 drug-seeking ................................................................................................................. 40 E edible coating ............................................................................................................. 110 EGLN1（Egl-9 Family Hypoxia Inducible Factor 1） .................................................. 147 EPA（Eicosapentaenoic acid） .................................................................................. 124 elevation ....................................................................................................................... 71 endometriosis ............................................................................................................... 30 endothelium ............................................................................................................... 120 190

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energy allocation .......................................................................................................... 71 EPAS1（endothelial Per- Arnt-Sim domain protein 1） ............................................ 147 EGCG（epigallocatechin gallate） ............................................................................... 21 EMT（epithelial mesenchymal transition） .............................................................. 124 ERK1/2（extracellular regulated protein kinases 1/2）.............................................. 30 ESRD（end stage renal disease） .............................................................................. 165 estradiol receptor ......................................................................................................... 30 exercise training ......................................................................................................... 175 extreme violent behavior ............................................................................................. 67 F fat metabolism............................................................................................................ 175 fatty acid ..................................................................................................................... 130 fatty acid translocase .................................................................................................. 175 female producing temperature .................................................................................. 141 filtration ........................................................................................................................ 95 fisheries................................................................................................................. 82、88 food preservation ....................................................................................................... 110 fruits ............................................................................................................................ 110 functional connectivity ................................................................................................. 34 functional MRI .............................................................................................................. 34 fungi ............................................................................................................................ 114 G GABA A receptor ........................................................................................................... 48 genetic background ...................................................................................................... 67 global food waste ....................................................................................................... 110 glycemic control.......................................................................................................... 138 glymphatic system ........................................................................................................ 37 grain yield ..................................................................................................................... 95 graphene ..................................................................................................................... 114 gray squirrel ................................................................................................................ 158 Glycogen synthase kinase-3 antagonists（GSK3 antagonists）................................ 102 Guilu Erxian Gao ........................................................................................................... 27 H HbA1c（glycated hemoglobin）................................................................................ 138 191

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HDGF（Hepatoma-Derived Growth Factor）............................................................ 155 Hebbian learning ........................................................................................................ 117 hematopoiesis .............................................................................................................. 27 Her2 .............................................................................................................................. 17 HIF（Hypoxia inducible factor）................................................................................ 147 high-load resistance training ...................................................................................... 178 hydration .................................................................................................................... 171 hypertension ............................................................................................................... 121 hypertrophic scar ........................................................................................................ 171 I IDO（indoleamine 2,3 dioxygenase） ......................................................................... 14 immunotherapy .................................................................................................... 14、55 insulin resistance ........................................................................................................ 138 intestine ...................................................................................................................... 134 interbreeding ................................................................................................................ 92 IVIGs（ intravenous immunoglobulins） .................................................................... 55 intrinsically photosensitive retinal ganglion cells ....................................................... 161 K ketogenic diets............................................................................................................ 138 kidney ......................................................................................................................... 165 L life history ............................................................................................................. 71、82 light-induced damage ................................................................................................. 161 ligninolytic enzyme ..................................................................................................... 114 lipase ........................................................................................................................... 175 lipolysis ......................................................................................................................... 21 LPS（lipopolysaccharide） ........................................................................................ 168 longline fishing .............................................................................................................. 82 low-load resistance training ....................................................................................... 178 M male producing temperature ..................................................................................... 141 mania .......................................................................................................................... 106 MAOA gene ................................................................................................................... 67 MAPK pathway （mitogen activated protein kinase pathway） ................................ 30 192

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marine ecosystem......................................................................................................... 85 MMP9（matrix metallopeptidase 9）....................................................................... 124 melanogenesis ............................................................................................................ 168 melanopsin ................................................................................................................. 171 memory consolidation .................................................................................................. 58 Molecular Psychiatry .................................................................................................... 67 mTOR signal .................................................................................................................. 51 multidrug resistance ..................................................................................................... 98 muscle hypertrophy.................................................................................................... 178 muscle strength .......................................................................................................... 178 muscle thickness ......................................................................................................... 178 N neurodegenerative disease .......................................................................................... 37 neuromodulation ........................................................................................................ 117 nitrogen ........................................................................................................................ 95 Notch .......................................................................................................................... 124 nutrient enrichment hypothesis ................................................................................... 78 O obesity .......................................................................................................................... 62 occlusion ..................................................................................................................... 171 oil ................................................................................................................................ 130 optogenetics ............................................................................................................... 106 osmoregulation........................................................................................................... 144 ozone ............................................................................................................................ 95 P p38 MAPK（p38 mitogen-activated protein kinase） .............................................. 168 parasite ......................................................................................................................... 92 P-glycoprotein............................................................................................................... 98 photo-identification ...................................................................................................... 88 physiological adaptation............................................................................................. 144 polar compound ......................................................................................................... 130 pollution........................................................................................................................ 95 PIH（post inflammatory hyperpigmentation） ........................................................ 168 potato ......................................................................................................................... 130 predator removal hypothesis ....................................................................................... 75 proliferation .................................................................................................................. 27 193

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protein kinase A ............................................................................................................ 21 pterosaur .................................................................................................................... 151 PTSD （post-traumatic stress disorder） .................................................................... 62 puerarin ........................................................................................................................ 30 PUFAs（polyunsaturated fatty acids） ..................................................................... 127 purse seiner .................................................................................................................. 82 R rapamycin ..................................................................................................................... 51 regulatory T cells........................................................................................................... 14 reintroduction............................................................................................................... 92 release strategy ............................................................................................................ 92 repetition maximum ................................................................................................... 178 reproductive parameter ............................................................................................... 88 resting state .................................................................................................................. 34 reward pathway............................................................................................................ 44 reward system .............................................................................................................. 40 S salmon ........................................................................................................................ 144 Salmonella SipA ............................................................................................................ 98 salvianolic acid .............................................................................................................. 17 sdLDL （small-dense LDL） ........................................................................................ 127 sedative-hypnotic ......................................................................................................... 48 serotonin....................................................................................................................... 24 sex ratio ........................................................................................................................ 92 SFAs（saturated fatty acids） ................................................................................... 127 sharks ............................................................................................................................ 85 short range visual cues ............................................................................................... 158 silicone gel .................................................................................................................. 171 silk fibroin ................................................................................................................... 110 skeletal muscle ........................................................................................................... 175 sleep .............................................................................................................................. 37 sleep-dependent memory consolidation ..................................................................... 58 smoltification .............................................................................................................. 144 spatial memory ........................................................................................................... 158 spike-timing dependent plasticity .............................................................................. 117 stability ....................................................................................................................... 130 sunlight ....................................................................................................................... 134 synapse downscaling .................................................................................................... 58 194

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synaptic homeostasis hypothesis ................................................................................. 58 T Taiwanese humpback dolphin ...................................................................................... 88 tau protein .................................................................................................................... 51 teeth ........................................................................................................................... 102 temperature-dependent sex determination .............................................................. 141 Th2（type 2 T helper） .................................................................................................. 55 Tibetans ...................................................................................................................... 147 Tideglusib .................................................................................................................... 102 trade-off ........................................................................................................................ 71 tournefortia sarmentosa .............................................................................................. 17 TRPV1（transient receptor potential vanilloid 1） ................................................... 121 tumour cell.................................................................................................................... 51 tuna ............................................................................................................................... 82 type 2 diabetes ........................................................................................................... 138 U uncertainty.................................................................................................................... 92 V VTA（ventral tegmental area）................................................................................... 44 vitamin D ..................................................................................................................... 134 W wing ............................................................................................................................ 151 Z ZEB（zinc finger E-box binding homeobox） ............................................................ 124 Zolpidem ....................................................................................................................... 48 α α 1（H101R）mice ...................................................................................................... 48

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報告者索引 Index to Speakers 方奎智 FANG Kui-Zhi ................................................................................................. 48 王俊凱 WANG Chun-Kai .......................................................................................... 178 王詠生 WANG Yong-Sheng ....................................................................................... 55 吳思穎 WU Sih-Ying .................................................................................................. 62 李雅惠 LI Ya-Hui ........................................................................................................ 30 周育賢 ZHOU Yu-Xian ............................................................................................. 138 周進彥 CHOW Chun-Yin .......................................................................................... 106 林佳祈 LIN Chia-Chi................................................................................................... 71 林容安 LIN Jung-An ................................................................................................... 40 林浩緣 LIN Hao-Yuan .............................................................................................. 117 林珮琪 LIN Pei-Chi ................................................................................................... 134 邱慈萱 CHIU Tzu-Hsuan .......................................................................................... 171 洪茂軒 HONG Mao-Xuan .......................................................................................... 21 容嬿鈞 JUNG Yen-Chun ........................................................................................... 147 張思維 CHANG Ssu-Wei ............................................................................................ 92 張耀中 CHANG Yao-Chung ........................................................................................ 78 曹晏琪 TSAO Yen-Chi ................................................................................................ 14 許巧帆 HSU Chiao-Fan .............................................................................................. 27 許聖鑫 HSU Sheng-Hsin .......................................................................................... 124 郭宜軒 KUO Yi-Hsuan .............................................................................................. 168 郭彥伶 KUO Yan-Ling ................................................................................................ 67 郭啓德 KUO Chi-Te .................................................................................................... 24 郭 童

GUO Tung...................................................................................................... 17

郭瑋倫 KUO Wei-Lun .............................................................................................. 161 郭潔心 GUO Jie-Sin ................................................................................................... 44 196

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陳克儒 CHEN Ke-Ru................................................................................................. 121 陳祉茵 CHEN Chih-Yin ............................................................................................... 95 陳泰宇 CHEN Tai-Yu .................................................................................................. 75 傅 婷

FU Ting .......................................................................................................... 37

彭于瑄 PENG Yu-Hsuan ........................................................................................... 165 曾怡菁 TSENG Yi-Ching ........................................................................................... 102 游騰雲 YOU Teng-Yun ............................................................................................. 155 黃亭維 HUANG Ting-Wei .......................................................................................... 88 黃姿霓 HUANG Zi-Ni ................................................................................................. 98 黃思曼 HUANG Si-Man ........................................................................................... 175 劉則偉 LIU Tse-Wei ................................................................................................. 144 歐湘鈴 OU Shiang-Ling.............................................................................................. 58 蔡佾儒 TSAI Yi-Ru ...................................................................................................... 34 蔡宗佑 TSAI Tsung-Yu ............................................................................................. 114 蔡宗諺 CAI Zong-Yan ................................................................................................. 51 鄭 婷

CHENG Ting ................................................................................................. 141

盧 倩

LU Chyen ..................................................................................................... 110

賴柏凱 LAI Po-Kai ...................................................................................................... 85 䌓風徹 PO Feng-Che ................................................................................................. 82 謝典儒 HSIEH Tien-Ju .............................................................................................. 151 謝宜樵 HSIEH Yi-Chiao ............................................................................................ 130 簡文彥 CHIEN Wen-Yan .......................................................................................... 158 嚴 鴻

YEN Hung .................................................................................................... 127

197

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工作人員名錄 List of Staffs 議程組 Agenda 王詠生

WANG Yong-Sheng

周育賢

ZHOU Yu-Xian

林珮琪

LIN Pei-Chi

張耀中

CHANG Yao-Chung

曹晏琪

TSAO Yen-Chi

陳泰宇

CHEN Tai-Yu

游騰雲

YOU Teng-Yun

蔡宗佑

TSAI Tsung-Yu

盧

LU Chyen

倩

謝宜樵

HSIEH Yi-Chiao

王俊凱

WANG Chun-Kai

吳思穎

WU Sih-Ying

周進彥

CHOW Chun-Yin

邱慈萱

CHIU Tzu-Hsuan

許聖鑫

HSU Sheng-Hsin

郭宜軒

KUO Yi-Hsuan

郭彥伶

KUO Yan-Ling

郭

GUO Tung

庶務組 General Affairs

童

郭潔心

GUO Jie-Sin

陳祉茵

CHEN Chih-Yin

黃亭維

HUANG Ting-Wei

黃姿霓

HUANG Zi-Ni

黃思曼

HUANG Si-Man

蔡宗諺

CAI Zong-Yan

謝典儒

HSIEH Tien-Ju

䌓風徹

PO Feng-Che 198

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美工組 Arts and Crafts 李雅惠

LI Ya-Hui

林容安

LIN Jung-An

林浩緣

LIN Hao-Yuan

洪茂軒

HONG Mao-Xuan

容嬿鈞

JUNG Yen-Chun

張思維

CHANG Ssu-Wei

許巧帆

HSU Chiao-Fan

郭瑋倫

KUO Wei-Lun

陳克儒

CHEN Ke-Ru

彭于瑄

PENG Yu-Hsuan

歐湘鈴

OU Shiang-Ling

簡文彥

CHIEN Wen-Yan

方奎智

FANG Kui-Zhi

郭啓德

KUO Chi-Te

曾怡菁

TSENG Yi-Ching

蔡佾儒

TSAI Yi-Ru

鄭

CHENG Ting

校稿組 Proofreading

婷

賴柏凱

LAI Po-Kai

林佳祈

LIN Chia-Chi

嚴

鴻

YEN Hung

傅

婷

FU Ting

總務組 Financial Affairs 劉則偉

LIU Tse-Wei

活動組(蔡宗佑) 每個人的工作非常平均

校稿組(郭啟德) 因為我的私心 校稿組工作量分配不均，所以校稿組的個人貢獻直如下： 我(啟德)>=林佳祈>>>>>>>>>>>>>顏鴻=鄭婷>賴柏凱>蔡佾儒>方奎智=曾怡菁

美工組(彭于瑄) 手冊組作業時間雖短 但每個人都有分配到等量的工作 而我(于瑄)負責最後的統整（議程組、校稿組、組員排版）比較花時間

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庶務組(許聖鑫) 事前工作大部分我(聖鑫)處理、姿霓、宜軒、慈萱幫忙處理 會議中工作大致平均分配，除了我跑來跑去...... 唯一不合格的組員為 郭童，工作內容未執行就離開

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國立中山大學生物科學系 107 級學士班 200

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Press 發 編

行 人 Publisher 輯 Editor-in-chief

/ Department of Biological Sciences, National Sun Yat-sen University / 顏聖紘、廖德裕 / YEN Shen-Horn, LIAO Te-Yu / 彭于瑄 / PENG Yu-Hsuan

出 版 日 期 / 2018 年 01 月 05 日 Publication Date / January 05, 2018

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