CHEMIE

Der Mensch kennt seit jeher die Kunst der Glasbearbeitung. Die Eigenschaften solcher Materialien bergen aus naturwissenschaftlicher Sicht noch viel Unbekanntes.

Neuer Aggregatzustand

Weder fest noch flüssig

Die Entdeckung von flüssigem Glas wirft Licht auf das alte wissenschaftliche Problem des Glasübergangs: Ein interdisziplinäres Forschungsteam der Universität Konstanz entdeckt einen neuen Aggregatzustand, flüssiges Glas, mit bisher unbekannten Strukturelementen. Die Forschenden liefern somit neue Erkenntnisse über die Eigenschaften von Glas und seine Übergänge.

Obwohl Glas ein allgegenwärtiges Material ist, das wir täglich verwenden, ist seine tatsächliche Natur nach wie vor ein grosses Rätsel und die wissenschaftliche Erforschung seiner chemischen und physikalischen Eigenschaften noch längst nicht abgeschlossen. In der Chemie und Physik ist der Begriff Glas ein wandelbares Konzept: Es umfasst die Substanz, die wir als Fensterglas kennen, kann sich aber auch auf eine Reihe anderer Materialien mit Eigenschaften beziehen, die glasähnliches Verhalten aufweisen, darunter zum Beispiel Metalle, Kunststoffe, Proteine und sogar biologische Zellen.

Der ungeordnete Zustand

Auch wenn es den Anschein hat, ist Glas alles andere als konventionell fest. Wenn ein Material vom flüssigen in den festen Zustand übergeht, reihen sich die Moleküle normalerweise auf und bilden ein kristallines Gitter. Anders bei Glas: Hier sind die Moleküle regelrecht festgefroren, bevor die Kristallisation stattfindet. Dieser seltsame und ungeordnete Zustand ist für Gläser in verschiedenen Systemen charakteristisch und die Wissenschaft versucht immer noch zu verstehen, wie genau dieser metastabile Zustand entsteht.

Neuer Aggregatzustand: Flüssiges Glas

Die Forschung von Prof. Dr. Andreas Zumbusch (Fachbereich Chemie) und Prof. Dr. Matthias Fuchs (Fachbereich Physik), beide an der Universität Konstanz, hat dem Glasrätsel nun eine weitere Komplexitätsebene hinzugefügt. Anhand eines Modellsystems mit Suspensionen aus massgeschneiderten ellipsoiden Kolloiden entdeckten die Forscher einen neuen Materiezustand, flüssiges Glas, in dem sich einzelne Teilchen zwar bewegen, aber nicht drehen können – ein komplexes Verhalten, das bisher in Gläsern nicht beobachtet wurde. Die Forschungsergebnisse werden in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift «Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America» (Pnas) veröffentlicht. Kolloidale Suspensionen sind Gemische oder Flüssigkeiten, die feste Teilchen enthalten, die – mit Grössen von einem Mikrometer oder mehr – grösser als Atome oder Moleküle sind und sich daher gut für die Untersuchung mit dem Lichtmikroskop eignen. Sie werden gern von Forschenden, die Glasübergänge untersuchen, verwendet, weil sie viele der Phänomene aufwei-

Darstellung der Position und Orientierung von Teilchen in Clustern eines flüssigen Glases.

sen, die auch in anderen glasbildenden Materialien auftreten.

Massgeschneiderte ellipsoide Kolloide

Bislang bauten die meisten Experimente mit kolloidalen Suspensionen auf sphärischen Kolloiden auf. Der Grossteil natürlicher und technischer Systeme besteht allerdings aus nicht-sphärischen Partikeln. Mithilfe der Polymerchemie stellte das Team um Andreas Zumbusch kleine Kunststoffpartikel her, streckte und kühlte sie, bis sie ihre ellipsoide Form erreichten und brachte sie dann in ein geeignetes Lösungsmittel. «Aufgrund ihrer besonderen Form haben unsere Teilchen – im Gegensatz zu sphärischen Teilchen – eine Ausrichtung. Dies führt zu völlig neuen und bisher nicht untersuchten Arten von komplexem Verhalten», erklärt Zumbusch, Professor für Physikalische Chemie und Hauptautor der Studie. Anschliessend veränderten die Forscher die Partikelkonzentration in den Suspensionen und verfolgten mithilfe der Konfokalmikroskopie sowohl die Translations- als auch die Rotationsbewegung der Partikel. Zumbusch fährt fort: «Bei bestimmten Teilchendichten friert die Orientierung ein, während die Translationsbewegung bestehen bleibt, was zu glasartigen Zuständen führt, bei denen die Teilchen sich in Clustern zusammenballen und lokale Strukturen mit ähnlicher Ausrichtung bilden.» Das, was die Forscher als flüssiges Glas bezeichnen, entsteht dadurch, dass sich diese Cluster gegenseitig behindern und charakteristische räumliche Korrelationen mit grosser Reichweite bilden. Diese verhindern die Entstehung von flüssigen Kristallen, was der allgemein geordnete Aggregatzustand wäre, den man im Rahmen der Thermodynamik erwarten würde. Was die Forscher beobachteten, waren tatsächlich zwei konkurrierende Glasübergänge – eine reguläre Phasenumwandlung und eine Nicht-Gleichgewichtsphasenumwandlung – die miteinander interagierten. «Das ist aus theoretischer Sicht unglaublich interessant», kommentiert Matthias Fuchs, Professor für Theorie der weichen Materie an der Universität Konstanz und der zweite Hauptautor der Arbeit. «Unsere Experimente liefern die Art von Beweisen für das Zusammenspiel zwischen entscheidenden Fluktuationen und glasartiger Verfestigung, nach denen die wissenschaftliche Gemeinschaft seit geraumer Zeit gesucht hat.» Flüssiges Glas war nämlich zwanzig Jahre lang eine theoretische Vermutung geblieben.

Vom Kleinen zum Grossen

Die Ergebnisse deuten ausserdem darauf hin, dass es eine ähnliche Dynamik auch in anderen glasbildenden Systemen geben könnte und könnten somit dazu beitragen, das Verhalten komplexer Systeme und Moleküle vom ganz Kleinen (biologisch) bis zum ganz Grossen (kosmologisch) zu verstehen. Sie haben möglicherweise auch Auswirkungen auf die Entwicklung von flüssigkristallinen Elementen.

Originalpublikation Jörg Roller, Aleena Laganapan, Janne-Mieke Meijer, Matthias Fuchs, Andreas Zumbusch, «Observation of liquid glass in suspensions of ellipsoidal colloids», Pnas, (2021); https:// doi.org/10.1073/pnas.2018072118

Medienmitteilung Universität Konstanz www.uni-konstanz.de

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Im Labor natürliche Peptide nachzubauen ist verhältnismässig einfach.

Tiergifte als natürliche Ressourcen

Das therapeutische Potenzial der Peptide

Rund 80 Peptidmedikamente sind weltweit zugelassen und etwa doppelt so viele in klinischer Entwicklung. Bei Erkrankungen wie Diabetes, Krebs, Hormonstörungen, HIV und Multiple Sklerose spielen diese Biomoleküle dank ihrer guten Eigenschaften bereits eine wichtige Rolle in der Behandlung. Biotechnologische Erfolge bei der Entwicklung von Peptidverbindungen und neu entdeckte therapeutische Wirkstoffe in Tiergiften sprechen für den weiteren Aufstieg der Peptide als wichtige Wirkstoffklasse.

Mehr als 150 Peptide befinden sich laut einer Übersichtsstudie in klinischer Entwicklung und weitere 400 bis 600 in vorklinischen Studien. Das Team um den Medizinchemiker Markus Muttenthaler von der Universität Wien veröffentlichte diese Studie zusammen mit australischen Kollegen in der wissenschaftlichen Fachzeitschrift «Nature Reviews Drug Discovery». «Insulin ist das Paradebeispiel für ein erfolgreiches Peptidmedikament, das in den vergangenen 100 Jahren einen enormen Beitrag für die Gesundheit von Millionen DiabetesErkrankter geleistet hat», sagt Muttenthaler. Weltweit halten Peptidwirkstoffe 5 Prozent am Medikamentenmarkt und erbrachten 2019 einen Umsatz von über 50 Milliarden Dollar.

Peptide verursachen weniger Nebenwirkungen

Die Peptide sind eine besondere Wirkstoffklasse: Mit ihrer Grösse liegen sie zwischen den Small Molecules, also den niedermolekularen Verbindungen, die den grössten Teil der Medikamente am Markt stellen, und den gentechnisch hergestellten Biologika, biopharmazeutischen Produkten wie beispielsweise Antikörpern. Im Vergleich zu den Small Molecules sind Peptide oftmals potenter und selektiver und haben somit geringere Nebenwirkungen; im Vergleich zu Antikörpern sind sie günstiger zu produzieren und haben gewisse Vorteile in der Krebsforschung, z. B. können sie (Tumor)Gewebe besser durchdringen. 90 Prozent der Peptidwirkstoffe müssen aber injiziert werden, da sie oral eingenommen zu schnell verdaut werden.

Riesige Peptidbibliotheken

Dem wachsenden Interesse an Peptidwirkstoffen sei mit «effizienten Strategien für die Entdeckung vielversprechender Verbindungen» zu begegnen, schreibt das Autorenteam um Markus Muttenthaler und seinen australischen Kollegen Paul F. Alewood. Ein wichtiger Trend ist die Erstellung und gezielte Evolution von riesigen Peptidbibliotheken im Labor auf Basis sogenannter Display Technologies, deren Entwicklung im Jahr 2018 die Königliche Schwedische Akademie mit dem Nobelpreis für Chemie ausgezeichnet hat.

Gifte als Wirkstoffe

Ein weiterer Trend liegt in der Untersuchung von natürlichen vorkommenden, sehr potenten Giftpeptiden «und damit die Nutzung von immens grossen natürlichen und über Millionen von Jahren evolutionärselektierten Peptidbibliotheken, die die Pflanzen und Tierwelt bereitstellt», sagt Muttenthaler, der Naturgifte und ihre Anwendbarkeit für die Medikamentenentwicklung untersucht.

Irreversible Blockierung

Erst jüngst kombinierte der mehrfache ERCPreisträger ein Spinnengiftpeptid mit

Peptidmedikamente werden oft injiziert. Eine junge Frau verabreicht sich selbst ein Medikament.

einem Giftpeptid eines Skorpions: Beide Stoffe blockieren mit unterschiedlichen Mechanismen einen Ionenkanal, der bei der Schmerzreizweiterleitung eine wichtige Rolle spielt. «Diese Verknüpfung von zwei unterschiedlichen Bindungsmechanismen führte zu einer irreversiblen Blockierung des Ionenkanals und das Konzept könnte für eine längere Schmerzlinderung eingesetzt werden», so der Forscher. Weiters gelang es Muttenthalers Team mit der Gruppe von Christophe Duplais in FranzösischGuyana, das hoch effiziente Gift der brasilianischen Ameisenart Pseudomyrmex penetrator zu analysieren und den aktivsten Bestandteil zu synthetisieren und zu charakterisieren – die potente paralysierende Wirkung des isolierten Giftpeptids gegen Pflanzenschädlinge hat ein vielversprechendes Anwendungspotenzial als umwelt wie auch gesundheitsschonendes Biopestizid.

Pharmazeutische Lücken füllen

Peptide sind die Signalmoleküle des Lebens, steuern viele Körperfunktionen und sind chemisch relativ leicht nachzubauen. «Bei komplexen Naturstoffen oder Antibiotika wie Vancomycin braucht es oft Jahre, bis man die Verbindung synthetisieren kann – bei neu entdeckten Peptidverbindungen geht das auch in Tagen, was die Erforschung und Entwicklung von neuen Therapeutika enorm beschleunigt», so Muttenthaler. Wichtig sei, mit ihnen «weisse Flecken auf der pharmazeutischen Landkarte» zu besetzen, also anzuschauen, «bei welcher Krankheit Peptide wirkungsvoll einsetzbar wären.»

Originalpublikation Markus Muttenthaler, Glenn F. King, David J. Adams und Paul F. Alewood, «Trends in peptide drug discovery», Nature Reviews Drug Discovery (2021); https://doi.org/ 10.1038/s41573020001358

Kontakt Assoz.Prof. Dipl.Ing. Markus Muttenthaler Institut für Biologische Chemie Universität Wien 1090Wien, Währinger Strasse 38 +43 1 4277 705 15 markus.muttenthaler@univie.ac.at www.univie.ac.at

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Eine Markierungsmethode

Mit Chemie der Epigenetik auf der Spur

Das Anknüpfen und Abspalten von Methylgruppen an die DNA spielt eine wichtige Rolle bei der Genregulation. Um diese Mechanismen genauer erforschen zu können, hat ein deutsches Team eine neue Methode entwickelt, mit der sich Methylierungsstellen gezielt blockieren und zeitlich definiert durch Bestrahlung mit Licht wieder freisetzen lassen (Photocaging). Wie in der Zeitschrift «Angewandte Chemie» berichtet, wird das benötigte Reagenz «in situ» enzymatisch hergestellt.

Prof. Dr. Andrea Rentmeister 1

Obwohl sie sehr verschieden aussehen und vollkommen unterschiedliche Aufgaben erfüllen, haben alle Zellen unseres Körpers die identische DNA. Wie ist das möglich? Sollten dann die Zellen nicht alle gleich aussehen?

Genetischer Lichtschalter

Die Antwort ist einfach: Sie verwenden nicht alle die gleichen Gene und deshalb können sie andere Funktionen wahrnehmen und haben demnach eine andere Gestalt. Bestimmte Gene werden an-, andere abgeschaltet – je nach Zelltyp und nach Zeitpunkt. Als «Schalter» fungieren chemische Veränderungen der DNA-Bausteine, sogenannte epigenetische Modifikationen. Ein bedeutender Regulationsmechanismus ist die Methylierung und Demethylierung an spezifischen Positionen der DNA, das heisst das Anknüpfen oder Abspalten einer Methylgruppe. Die DNA von Krebszellen beispielsweise zeigt gegenüber der DNA gesunder Zellen ein verändertes Methylierungsmuster. Bei einer Methylierung übertragen Enzyme, die Methyltransferasen (MTasen), eine Methylgruppe von SAdenosyl-L-methionin (AdoMet) auf das Zielmolekül.

Für eine epigenetische Landkarte

Um die Aufgabe und Funktionsweise dieser Regulation genauer zu erforschen und

1 Westfälischen Wilhems-Universität Münster Das biochemische Werkzeug funktioniert nach dem Prinzip eines Bleistifts mit Radiergummi. Anstelle der Bleistiftspitze sind es die Photoschutzgruppen, die schreiben – und es ist die Bestrahlung mit Licht, die das Geschriebene wieder löscht.

Methylierungsmuster zu kartieren, wären «Werkzeuge» wünschenswert, mit denen sich eine Methylierung spezifisch an bestimmten Zielstellen hemmen und diese Inhibierung zeitlich definiert wieder aufheben liesse. Das Forschungsteam um Andrea Rentmeister wählte dazu eine Methode, die als Photocaging bezeichnet wird: «Photocage» heisst auf Deutsch Photoschutzgruppe (PS). Das sind also Molekülgruppen, die zunächst den Zielort blockieren, bis sie schliesslich nach einer gezielten Bestrahlung mit Licht die Stelle wieder freigeben. So fungiert die Photoschutzgruppe als «Schalter», der bei Bestrahlung die Blockade wieder aufhebt.

Das Vorgehen

Die Idee war, AdoMet-Analoga (2) mit Photoschutzgruppen zu bestücken, die dann auf die Methylierungsstellen übertragen werden (siehe Reaktionsgleichung). Allerdings zerfallen die AdoMet-Analoga in wässriger Lösung und können nicht in Zellen eindringen. Daher wollte das Team von der Universität Münster diese «in situ» erzeugen. Im Organismus wird AdoMet durch

Eine allgemeine Definition von Epigenetik Im Allgemeinen lässt sich sagen, dass die Epigenetik Mechanismen in bestimmten chromosomalen Regionen beschreibt, die nicht zu einer Veränderung der DNASequenz führen. Der britische Genetiker Adrian Bird beschreibt es so: Die epigenetischen Mechanismen registrieren, signalisieren oder legen nachhaltig bestimmte Aktivitäten der Gene fest. In einer solchen allgemeinen Definition müssen also epigenetische Muster nicht zwingend vererbbar sein, könnten es aber theoretisch. Als bekanntester Mechanismus gilt die DNA-Methylierung.

O

O

+ NH3

PS S

1

PS-MAT O

O

+ NH3

PS S

O N

N

OH OH

2

NH2

N

N MTase PS-DNA

DNA

Ein Methionin-Analogon mit Photoschutzgruppe (PS) (1) reagiert via PhotoschutzgruppeMethionin-Adenosyl-Transferase (PS-MAT) zum entsprechenden AdoMet-Analogon (2). Dieses stellt schliesslich zusammen mit der Methyltransferase (MTase) den Ausgangspunkt dar, um die DNA mit der PS zu markieren. Bestrahlung mit Licht hebt die Markierung wieder auf.

das Enzym Methionin-Adenosyl-Transferase (MAT) aus der Aminosäure Methionin hergestellt. Zur Synthese der AdoMet-Analoga benötigten sie Methionin mit angeknüpftem Nitrobenzyl-Photoschutzgruppe (1) – und eine MAT, die ein solches verändertes Substrat verwenden kann. Ausgehend von einem MAT-Enzym aus dem Einzeller Cryptosporidium hominis gelang es den Forschenden, durch gezielte Veränderung von Aminosäuren ein Enzym mit einer vergrösserten hydrophoben «Bindungstasche» zu entwickeln, die ausreichend Platz für die Nitrobenzyl-Gruppe bietet. Eine Kristallstrukturanalyse veranschaulichte, wie das AdoMet-Analogon in der Tasche dieser Photoschutzgruppe-MAT (PSMAT) gebunden ist. Ausgehend von diesen Erkenntnissen stellte das Team eine weitere PS-MAT auf Basis eines thermostabilen MAT-Enzyms aus dem Archaeon Methanocaldococcus jannaschii her. Beide PS-MATs waren mit DNA- und RNAMTasen kompatibel und ermöglichten ein Anknüpfen von Photoschutzgruppen an alle natürlichen Methylierungsstellen einer Plasmid-DNA. Bestrahlung mit Licht hob die Blockaden wieder auf.

Originalpublikation [1] Dr. Freideriki Michailidou et al., «Massgeschneiderte SAM-Synthetasen zur enzymatischen Herstellung von AdoMet-Analoga mit Photoschutzgruppen und zur reversiblen DNA-Modifizierung in Kaskadenreaktionen», Angewandte Chemie (2020); https:// doi.org/10.1002/ange.202012623

Medienmitteilung Angewandte Chemie www.angewandte.de

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