Thorakalna medicina br. 10 by Alex Simidchiev

ФАРМАКОЛОГИЧЕН СИНЕРГИЗЪМ ПРИ ЛЕЧЕНИЕТО НА ОБСТРУКТИВНИТЕ ЗАБОЛЯВAНИЯ НА БЕЛИЯ ДРОБ ЦЯЛОСТЕН КОНТРОЛ НА АСТМАТА: ВРЪЗКА МЕЖДУ НАСТОЯЩИЯ КОНТРОЛ И БЪДЕЩИЯ РИСК ЕПИДЕМИОЛОГИЧНА И МИКРОБИОЛОГИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА НА СЛУЧАИТЕ С МУЛТИРЕЗИСТЕНТНА ТУБЕРКУЛОЗА В РЕПУБЛИКА БЪЛГАРИЯ, РЕГИСТРИРАНИ И СЪОБЩЕНИ ЗА ПЕРИОДА 2007 – 2009 Г. СПЕЦИАЛИЗИРАНА БОЛНИЦА ПО ПНЕВМОФТИЗИАТРИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ ЗА АКТИВНО ЛЕЧЕНИЕ “Д.П.КУДОГЛУ” И ДЕЙНОСТТА Й ПО ПРЕВЕНЦИЯ И КОНТРОЛ НА ТУБЕРКУЛОЗАТА В ПЛОВДИВСКА ОБЛАСТ CYTOMEGALOVIRUS ПНЕВМОНИИ ПРИ БЪБРЕЧНИ РЕЦИПИЕНТИ МУЛТИРЕЗИСТЕНТНА БЕЛОДРОБНА ТУБЕРКУЛОЗА ПРИ БЪБРЕЧЕН РЕЦИПИЕНТ КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ НА КИСТИЧНА ФИБРОЗА ДИАГНОСТИЦИРАНА В ЗРЯЛА ВЪЗРАСТ

Toм III 2011 брой 4

съдържание обзори

ФАРМАКОЛОГИЧЕН СИНЕРГИЗЪМ ПРИ ЛЕЧЕНИЕТО НА ОБСТРУКТИВНИТЕ ЗАБОЛЯВAНИЯ НА БЕЛИЯ ДРОБ

стр. 4

С. Сурчева

ЦЯЛОСТЕН КОНТРОЛ НА АСТМАТА: ВРЪЗКА МЕЖДУ НАСТОЯЩИЯ КОНТРОЛ И БЪДЕЩИЯ РИСК

стр.10

М. Стаевска

оригинални статии

ЕПИДЕМИОЛОГИЧНА И МИКРОБИОЛОГИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА НА СЛУЧАИТЕ С МУЛТИРЕЗИСТЕНТНА ТУБЕРКУЛОЗА В РЕПУБЛИКА БЪЛГАРИЯ, РЕГИСТРИРАНИ И СЪОБЩЕНИ ЗА ПЕРИОДА 2007 – 2009 Г. стр. 17 В. Миланов, М. Замфирова, Т. Върлева, Е. Бачийска, А. Колева, А. Янева

СПЕЦИАЛИЗИРАНА БОЛНИЦА ПО ПНЕВМО-ФТИЗИАТРИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ ЗА АКТИВНО ЛЕЧЕНИЕ “Д.П.КУДОГЛУ” И ДЕЙНОСТТА Й ПО ПРЕВЕНЦИЯ И КОНТРОЛ НА ТУБЕРКУЛОЗАТА В ПЛОВДИВСКА ОБЛАСТ стр. 23 Д. Шопов, Я. Барганова-Захариева, Т. Стоева

CYTOMEGALOVIRUS ПНЕВМОНИИ ПРИ БЪБРЕЧНИ РЕЦИПИЕНТИ В. Пенчева, О. Георгиев, Д. Петрова, Е. Паскалев, А. Темелков, П. Симеонов стр.28

случаи от клиничната практика

МУЛТИРЕЗИСТЕНТНА БЕЛОДРОБНА ТУБЕРКУЛОЗА ПРИ БЪБРЕЧЕН РЕЦИПИЕНТ

стр. 36

В. Пенчева, О. Георгиев, Д. Петрова, Д. Стефанова, Е. Паскалев, П. Симеонов, Д. Генов

КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ НА КИСТИЧНА ФИБРОЗА ДИАГНОСТИЦИРАНА В ЗРЯЛА ВЪЗРАСТ

стр. 42

В. Костадинова, Й. Радков, М. Пенева

от архива

КЛИНИЧНИ НАБЛЮДЕНИЯ ВЪРХУ ТУБЕРКУЛОЗАТА В БЪЛГАРИЯ Руси Русев - Медицинско Списание 1936, ХІХ; 8: 337 – 342

стр. 47

CONTENTS PHARMACOLOGICAL SYNERGISM IN MANAGEMANT OF OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE

р. 4

reviews

S. Surcheva

OVERALL ASTHMA CONTROL: THE RELATIONSHIP BETWEEN CURRENT CONTROL AND FUTURE RISK

р.10

M. Staevska

EPIDEMIOLOGICAL AND MICROBIOLOGICAL CHARACTERISTICS OF THE CASES WITH MULTIDRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS RECORDED AND REPORTED IN THE REPUBLIC OF BULGARIA FOR THE PERIOD 2007-2009 р.17

original articles

V. Milanov, M. Zamfirova, T. Varleva, E. Bachiyska, A. Koleva, A. Yaneva

SPECIALIZED HOSPITAL FOR ACTIVE TREATMENT OF PNEUMOPHTYSIATRIC DISEASES "D. P. KUDOGLU" AND ITS ACTIVITIES IN PREVENTION AND CONTROL OF TUBERCULOSIS IN PLOVDIV REGION р. 23 D. Shopov, Y. Barganova-Zaharieva, T. Stoeva

CYTOMEGALOVIRUS PNEUMONIA IN RENAL TRANSPLANT RECIPIENTS

р. 28

V. Pencheva, O. Georgiev, D. Petrova, E. Paskalev, A. Temelkov, P. Simeonov

MULTIDRUG-RESISTANT PULMONARY TUBERCULOSIS IN A KIDNEY RECIPIENT

р. 36

V. Pencheva, O. Georgiev, D. Petrova, D. Stefanova, Е. Paskalev, P. Simeonov, D. Genov

case presentations

CASE REPORT OF CYSTIC FIBROSIS DIAGNOSED IN THE ADULT р. 42 V. Kostadinova, Y. Radkov, M. Peneva

CLINICAL OBSERVATIONS OF TUBERCULOSIS IN BULGARIA Rusi. Rusev - Medical Journal 1936, ХІХ; 8: 337 – 342

р. 47

from the archive

ФАРМАКОЛОГИЧЕН СИНЕРГИЗЪМ ПРИ ЛЕЧЕНИЕТО НА ОБСТРУКТИВНИТЕ ЗАБОЛЯВaНИЯ НА БЕЛИЯ ДРОБ Tоракална Медицина Том III, декември 2011, бр.4

обзори

С. Сурчева Катедра по фармакология и токсикология, Медицински факултет, Медицински Унивеситет – София

Резюме Бронходилататори и инхалаторни кортикостероиди са широко прилагани средства при обструктивни белодробни заболявания. Продължителната употреба на β2-адренорецепторни агонисти (вкл. дълго действащите агонитсти), води до развитие на толерантност към рецепторната стимулация, отслабване на бронходилатиращия ефект, което се свързва с влошаване на контрола на астмата и риск от повишена смъртност. Благоприятният ефект от комбинираната терапия с β2-рецепторни агонисти и кортикостероиди е свързан с преодоляване на рецепторната десензитация, подобрен контрол на заболяването и облекчаване на възпалението. Тези благоприятни ефекти на комбинираната терапия са научно обосновани от синергизъм на молекулно ниво. Ключови думи: β2-адренорецепторни агонисти, кортикостероиди, рецепторна десензитация, стероидна резистентност

обзори ФАРМАКОЛОГИЧЕН СИНЕРГИЗЪМ ПРИ ЛЕЧЕНИЕТО НА ОБСТРУКТИВНИТЕ ЗАБОЛЯВaНИЯ НА БЕЛИЯ ДРОБ

PHARMACOLOGICAL SYNERGISM IN MANAGEMANT OF OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE

Tоракална Медицина Том III, декември 2011, бр.4

S. Surcheva Department of Pharmacology and Toxicology Medical Faculty, Medical University – Sofia

Abstract Bronchodilators and inhaled corticosteroids are recommended medications for management of obstructive pulmonary disease. Chronic use of inhaled beta2-adrenergic receptor agonists (ß2AR) (including long-acting drugs) can results in airway tolerance to ß2AR stimulation, loss of bronchodilator effect, and has been associated with worsening of bronchial hyperreactivity, and an increased incidence of asthma morbidity. The therapeutic benefit of combined corticosteroids and beta2-adrenergic receptor agonists therapy relate to the attenuation of the adverse effects of ß2AR desensitization, which improves disease control and alleviates airway inflammation. Scientific rationale for the beneficial effects of this combination is the synergistic action at a molecular level. Key words: β2-adrenoreceptor agonists, corticosteroids, receptor desensitization, steroid resistance

Астмата и хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) са сред най-разпространените хронични заболявания в световен ФАРМАКОЛОГИЧЕН СИНЕРГИЗЪМ ПРИ ЛЕЧЕНИЕТО НА мащаб. Характерно и при двете заболявания ОБСТРУКТИВНИТЕ ЗАБОЛЯВaНИЯ е бронхиалната хиперсензитивност, и хроНА БЕЛИЯ ДРОБ ничното възпаление на дихателните пътища, независимо от разликата във възпалителните механизми и отговора на терапията (3). Възпалението при астмата се характеризиTоракална Медицина ра с активация на мастоцити, еозинофили и Т Том III, декември 2011, бр.4 хелперни 2 (TH2) лимфоцити. Активираните мастоцити са типични при астмата, освобождават медиатори като хистамин, левкотриен D4, простагландин D2, предизвикващи бронхоконстрикция, повишена микроваскуларна пропускливост и плазмена ексудация (3). Възпалението засяга всички дихателни пътища, без да обхваща паренхима (4). При ХОББ преобладават неутрофили, макрофаги и цитотоксични Т-лимфоцити. Възпалението засяга малките дихателни пътища, което води до прогресивното им стеснение, фиброзиране и последваща деструкция на белодробния паренхим (3). Клиничната и патофизиологична характеристика на тези заболявания (Табл. 1) предопределя терапевтичната роля на две основни гупи фармакологични средства – селективни β2-адреномиметици и глюкокортикостероиди.

обзори

Таблица 1. Характеристика на астмата и ХОББ (6). Астма

ХОББ

Прогресивна обструкция на Обикновено интермитентна бронхиална обструкция, но чес- въздухоносните пътища. то може да е по-малко обратима. Облекчаване на обструкцията с бронходилататори и кортикостероиди.

По-слаб отговор на бронходилататори и кортикостероиди.

Висока степен на бронхиална възбудимост.

Много от пациентите проявяват висока бронхиална чувствителност.

Клетъчно възпаление с еозино- Възпаление с участието на фили, мастоцити, Т лимфоцити; в неутрофили, макрофаги, еозинофили и мастоцити. тежки случаи – неутрофили. Широк сперктър от възпалител- Цитокини, хемокини, протеази. ни медиатори и цитокини. Ремоделиране на бронхиалните Често емфизем (деструкция на паренхима). стени (епително увреждане и фиброза).

Бета 2 адренергични агонисти Това е групата на най-често изписваните бронходилататори, които облекчават симптоматиката при обструктивните заболявания, без да променят хода на заболяването. Инхалаторните β2 рецепторни агонисти са средство на избор при астма, а системното прилагане на кратко действащи и неселективни агонисти се използва в редки случаи. Създавенето им като лекарствени средства е на базата на замествания в структурата на норадреналина и адреналина, което определя и фармакологичните разлики между отделните представители. Норадреналинът се различава от адреналина само по терминалната аминна група. Модификациите на това място опреде6

лят β-рецепторната селективност (салбутамол, тербуталин) (Фиг. 1). Екзогенните катехоламини се метаболизират бързо от catechol-O-methyl transferase (COMT), което определя тяхното краткотрайно действие. Модификациите на 3-хидроксилна позиция предотвратяват разграждането и удължават действието (1). Салметеролът има дълга алифатна верига и тя вероятно го „закотвя” за свързващото място, което определя неговото продължително действие. Другият дълго действащ β2 агонист, формотерол, е също с „тромава” молекула (алифатната верига) и по-слабата му липофилност го задържа до рецептора, което осигурява „депо ефект”. В процес на проучване са β2 агонисти за еднократно приложение (продължителност на действие >24 h, indacaterol) (11). Фиг. 1. Химична структура на някои адреномиметици (1). noradrenaline HO

CH CH2 NH2

adrenaline HO

CH CH2 NH

CH3

isoprenaline HO

CH CH2 NH

CH(CH3)2

salbutamol HOH2C HO

CH CH2 NH OH

CH(CH3)2

salmeterol HOH2C HO

CH CH2 NHCH2(CH2)5 OCH2(CH2)3 OH

formoterol HCONH HO

CH CH2 NHCH OH

CH2

OCH3

CH3

Директното свързване на агонистите с β2 рецепторите активира Gs-adenylyl cyclasecAMP-PKA път, което води до инхибиция на активността на лековерижната миозин киназа и последваща релаксация на бронхиалната гладка мускулатура. β2 рецепторните агонисти се класифицират съобразно техните фармакологични характеристики – начало и продължителност на действие, рецепторна селективност, афинитет и ефикасност (14). Съвременните β2 рецепторни агонисти са с умерено до високо изразена рецепторна селективност. Способността на агонистите да активират рецептора независимо от концентрацията или броя на рецепторите и да предизвикат активация на трансдукционни пътища водещи до физиологичен отговор се дефинира, като вътрешна активност или ефикасност. Адреналинът е агониста с най-висока вътрешна активност (пълен агонист), последван от формотерол, салбутамол и салметерол, който е с най-ниска ефикасност (парциален агонист) (14). Тези ха-

рактеристики биха имали клинично значение в случаи на респираторна недостатъчност, изискваща спешно прилагане на висока доза β2 агонист – на фона на развита десензитация от употребата на β2 агонисти и функционален антагонизъм от инфламаторните медиатори, предимство би имал пълният антагонист (8). В същото време трябва да се отчита дозо-зависимия риск от нежелани реакции (тахикардия, хипокалиемия) при пълните агонисти в сравнение с парциалните (14, 24). Продължжителната употреба на бета 2 агонисти води до развитие на толерантност (десензитация) към бронходилатиращия ефект, най-често в резултат на down-регулация на рецепторите (1). Освен бронхиалната мускулатура, особено богата на β2 рецептори, тяхното количество е високо и в други тъкани и клетки – субмукозни жлези, клетки на дихателния епител, ендотел, мастоцити, циркулиращи инфламаторни клетки, като еозинофили, лимфоцити, тип ІІ пневмоцити и холинергични ганглии (14). Вероятно бронходилатацията не е само директна върху гладката мускулатура, но и индиректна, чрез повлияване на освобождаването на възпалителни и бронхоконстрикторни медиатори: - Потискане на медиаторното освобождаване от изолирани мастоцити от човешки бял дроб (чрез β2 рецептори); - Потискане на микроваскуларната ексудация и развитието на едем на бронхиалната мукоза след освобождаване на хистамин и левкотриен D4; - Повишаване на мукусната секреция от субмукозните жлези и йонен транспорт през дихателния ендотел; тези ефекти улесняват мукоцилиарния клирънс и по този начин го възстановяват от увреждането при астма; - Пресинаптичните β2 рецептори инхибират освобождаването на ацетилхолин, което вероятно редуцира рефлексната холинергична бронхоконстрикция (1). Данните за противовъзпалителна активност на β2 рецепторните агонисти са противоречиви и нямат клинична значимост. Фактът, че те потискат медиаторното освобождаване от мастоцитите и микроваскуларната ексудация демонстрира, че те могат да модулират острото възпаление. Съществуват редица резултати от ин витро изследвания, които разкриват супресиращия ефект на дълго действащите β2 агонисти върху инфламаторни хемокини и цитокини (12, 19), и това се сочи като благоприятен ефект при превенцията на екзацербации. За други автори недостатъчната сила на противовъзпалителния отговор маскира възпалението (23), потиска Т-h2 лимфоцитите в бронхиалните епителни клетки (17) и това не оправдава монотерапията с β2 рецепторните агонисти. Продължителната употреба на краткодействащи β2 агонисти се свърза с влошаване на контрола на астмата и повишаване на

смъртността (20). Повишеният риск се свърза с употребата на агонисти с висока вътрешна активност (изопреналин, формотерол), така и ФАРМАКОЛОГИЧЕН СИНЕРГИЗЪМ с полиморфизъм на гена за β2 адренорецепто- ПРИ ЛЕЧЕНИЕТО НА ри (14, 15). Данните за двата дългодействащи ОБСТРУКТИВНИТЕ ЗАБОЛЯВaНИЯ агониста (формотерол и салметерол) са про- НА БЕЛИЯ ДРОБ тиворечиви, но това също ограничава тяхната самостоятелна употреба и насочва вниманието към едновременното им приложение с корTоракална Медицина тикостероиди. Том III, декември 2011, бр.4 Глюкокортикостероиди Това са най-мощните противовъзпалителни средства, ефективни при остро и хронично възпаление. Средство на избор при лечението на астма, в последните години те се утвърдиха и при лечението на ХОББ, базирайки се на ролята на възпалението в генезата на това заболяване (22). Инхалаторните кортикостероиди се наложиха с по-добрия си профил на безопастност при лечението на обструктивни възпалителни заболявания. При конкретния избор на медикамент, отново в съображение са фармакологичните характеристики на всеки от тях, засягащи неговата локална потентност, рецептор-свързваща константа, бионаличност. Независимо от вариациите засягащи предимно фармакокинетиката, общите молекулни механизми осигуряват благоприятния ефект по отношение на симптоматиката и профилактика на екзацербациите. Мощният противовъзпалителен ефект на кортикостероидите се осъществява от активацията или репресията на мултиплени гени, и контрола на транскрипционни фактори (2, 7, 10), регулирайки по този начин експресията на редица инфламаторни протеини. Кортикостероидите пасивно преминават през мембраните и се свързват с глюкокортикоиден рецептор (ГКР). Несвързаните рецептори в цитоплазмата образуват неактивни комплекси с редица протеини (p23; heat-shock протеини 90, 70, 56 и 30, и др.). ГКР има две изоформи (α и β): α изоформата е тази, която осъществява геномните ефекти, а β изоформата е неактивна и нейната експресия се свързва с развитието на кортикостероидна резистентност (7). Свързването на лиганда с ГКР дисоциира комплекса и го транслокира в ядрото, където образува хомодимери, и се свързва директно със специфични места в ДНК (glucocorticoid` response elements) или с различни транскрипционни фактори (NFkB и AP-1; протеин-протеин взаимодействия). Директното свързване с ДНК (трансактивация) предизвиква генна активация и засилена транскрипция на антиинфламаторни гени (Annexin 1, IκB-α, IL-10). Свързването с транскрипционни фактори (трансрепресия) потиска активността на много проинфламаторни гени (цитокини, хемокини, адхезионни молекули, инфламаторни ензими и др.). Днес е известно, че ремоделирането на хроматина е критично за транскрипционния контрол на гените. Хроматинът е основата на

обзори

хромозомите, и се състои от ДНК и хистони. Хистоните са ключови за експресията на гените и определят дали те са транскрипционно акФАРМАКОЛОГИЧЕН СИНЕРГИЗЪМ ПРИ ЛЕЧЕНИЕТО НА тивни или са супресирани (2). Хистон деацетилаза-2 (HDAC2) е нуклеарен ОБСТРУКТИВНИТЕ ЗАБОЛЯВaНИЯ НА БЕЛИЯ ДРОБ ензим, който потиска проинфламаторни гени, активирани от ацетилирането на хистони. При пациенти пушачи с ХОББ, количеството на ензима е редуцирано в алвеоларните макрофаги Tоракална Медицина и това се разглежда, като вероятна причина за Том III, декември 2011, бр.4 кортикостероидна резистентност при тях (18). Клиничната ефикасност на приложението на бета 2 агонист и кортикостероид е добре позната при астма (1). Изясняването на молекулните механизми на това взаимодействие разкри перспективи за благоприятно повлияване на ХОББ, и преодоляване на кортикостероидната резистентност. Кортикостероидите потенцират ефекта на бета 2 агонистите върху бронхиалната гладка мускулатура и превантират развитието на десензитация ин витро и ин виво (5, 13). - Кортикостероидите повишават транскрипцията на бета 2 рецепторни гени и стабилността на иРНК. Те повишават куплирането на рецепторите с Gs. В животински системи те предпазват от ефекта на down-регулация на β2 рецепторите (1);

обзори

Книгопис:

Кореспонденция: Доц. д-р Славина Сурчева Катедра по фармакология и токсикология Медицински факултет, МУ-София ул. „Здраве” 2 1431 София e-mail: slavina_s@yahoo.com 8

- От своя страна бета 2 агонистите улесняват транслокацията на рецепторния комплекс и действието на glucocorticoid response elements (свързването с ДНК); засилва се противовъзпалителната активност (1); ефектът е демонстриран в макрофаги от бронхиален секрет на пациенти след третиране с бета 2 агонисти и кортикостероид (23). Заключение Клиничните проучвания и наблюдения ще бъдат основа за доказване значимостта на фармакологичния синергизъм между бета 2 агонисти и кортикостероиди. За сега рисковете от самостоятелната употреба на бета 2 агонистите не се потвърждават при едновременна употреба с кортикостероиди (9, 16), и това е заложено в препоръките на научните медицински общества. Натрупват се данни за механизмите на развитие на кортикостероидна резистентност и бета 2 агонистите са алтернатива за нейното преодоляване (21). Възможността за механизъм насочено повлияване на обструктивните заболявания би осигурило максимална ефективност и надеждата за минимална токсичност.

1. Barnes PJ. Chapter 36. Pulmonary Pharmacology. In: Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC, eds. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12nd ed. New York: McGraw-Hill; 2011. http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=16671685. 2. Barnes P J. How corticosteroids control inflammation: Quintiles Prize Lecture 2005 British Journal of Pharmacology (2006) 148, 245–254. 3. Barnes PJ. Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Nat Immunol Rev, 2008b, 8: 183–192. 4. Barnes PJ. Mechanisms in COPD. Differences from asthma. Chest 2000;117:10S-14S. 5. Barnes PJ. Scientific rationale for combination inhalers with a long-acting 2-agonists and corticosteroids. Eur Respir J, 2002, 19:182–191. 6. Bleecker E R. Similarities and Differences in Asthma and COPD: The Dutch Hypothesis. Chest 2004;126:93S-95S. 7. de Bosscher K, and Minireview G H. Latest Perspectives on Antiinflammatory Actions of Glucocorticoids Molecular Endocrinology 23: 281–291, 2009. 8. Bremner P, Siebers R, Crane J, Beasley R, Burgess C. Partial vs full beta-receptor agonism. A clinical study of inhaled albuterol and fenoterol. Chest 1996;109:957–62. 9. Cates CJ, Lasserson TJ. Regular treatment with formoterol and an inhaled corticosteroid versus regular treatment with salmeterol and an inhaled corticosteroid for chronic asthma: serious adverse events. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jan 20;(1):CD007694. 10. Catley MC. Dissociated Steroids TheScientificWorldJOURNAL (2007) 7, 421–430. 11. Cazzola M, Matera MG. Novel long-acting bronchodilators for COPD and asthma. Br J Pharmacol, 2008, 155:291–299. 12. Chu YT, Chang TT, Jong YJ, Kuo PL, Lee HM, Lee MS, Chang HW, Hung CH. Suppressive effects of formoterol and salmeterol on eotaxin-1 in bronchial epithelial cells. Pediatr Allergy Immunol. 2010 Mar;21(2 Pt 1):345-52. 13. Giembycz MA, Kaur M, Leigh R, Newton R. A Holy Grail of asthma management: Toward understanding how long-acting beta(2)-adrenoceptor agonists enhance the clinical efficacy of inhaled corticosteroids. Br J Pharmacol, 2008, 153:1090–1104. 14. Hanania N A., Dickey B F., and RA. Bond Clinical Implications of the Intrinsic Efficacy of Beta-Adrenoceptor Drugs in Asthma: Full, Partial and Inverse Agonism Curr Opin Pulm Med. 2010 January ; 16(1): 1–5. 15. Hizawa N. Pharmacogenetics of Beta (2)-Agonists. Allergol Int. 2011 Sep;60(3):239-46. 16. Hodgson D, Mortimer K, Harrison T. Budesonide/formoterol in the treatment of asthma. Expert Rev Respir Med. 2010 Oct;4(5):557-66. 17. Hung C H, Chu Y T, Hua Y M, Hsu S H, Lin C S, Chang C H, Lee M S, Jong Y J. Effects of formoterol and salmeterol on the production of Th1- and Th2-related chemokines by monocytes and bronchial epithelial cells Eur Respir J 2008; 31: 1313–1321. 18. Ito K., Ito M., Elliott W. et al. Decreased histone deacetylase activity in chronic obstructive pulmonary disease. New England Journal of Medicine 2005; 352: 1967-76. 19. Maneechotesuwan K, Essilfie-Quaye S, Meah S, Kelly C, Kharitonov SA, Adcock IM, Barnes PJ Formoterol attenuates neutrophilic airway inflammation in asthma. Chest. 2005 Oct;128(4):193642. 20. Pearce N. The use of beta agonists and the risk of death and near death from asthma. J Clin Epidemiol 2009;62:582–87. 21. Rider CF, King EM, Holden NS, Giembycz MA, Newton R Inflammatory stimuli inhibit glucocorticoid-dependent transactivation in human pulmonary epithelial cells: Rescue by long-acting {beta}2-adrenoceptor agonists. J Pharmacol Exp Ther. 2011 May 27. 22. Roche N., Marthan R, Berger P, Chambellan A, Chanez P, Aguilaniu B, Brillet P Y, Burgel P R, Chaouat A, Devillier P, Escamilla R, Louis R, Mal H, Muir J F, Pe´rez T, Similowski T, Wallaert B and Aubier M. Beyond corticosteroids: future prospects in the management of inflammation in COPD Eur Respir Rev 2011; 20: 121, 175–182. 23. Usmani OS, Ito K, Maneechotesuwan K, et al. Glucocorticoid receptor nuclear translocation in airway cells following inhaled combination therapy. Am J Respir Crit Care Med, 2005, 172:704– 712. 24. van Schayck CP, Cloosterman SG, Hofland ID, van Herwaarden CL, van Weel C. How detrimental is chronic use of bronchodilators in asthma and chronic obstructive pulmonary disease? Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 1317–1319.

ЦЯЛОСТЕН КОНТРОЛ НА АСТМАТА: ВРЪЗКА МЕЖДУ НАСТОЯЩИЯ КОНТРОЛ И БЪДЕЩИЯ РИСК обзори

Tоракална Медицина Том III, декември 2011, бр.4

М. Стаевска Клиника по Алергология и Астма, УМБАЛ "Александровска", София Резюме Ръководствата за лечение на астма подчертават значението, както на поддържане на настоящия контрол, така и на намалението на бъдещия риск, но взаимоотношението между тези две цели не е добре проучено. Цел: Този ретроспективен анализ на 5 проучвания на комбинацията budesonidе/formoterol поддържаща терапия и терапия при симптоми (Symbicort Turbuhaler®) оценява връзката между въпросника за контрол на асмата (ACQ-5) и дефинирания от Глобалната инициатива за астмата (GINA) клиничен контрол, и бъдещия риск за нестабилност и екзацербация. Методи: Процентът пациенти с контролирана астма по критериите на GINA в течение на времето е оценен за комбинацията budesonidе/formoterol поддържаща терапия и терапия при симптоми, в сравнение с 3 други варианти на поддържаща терапия: по-висока доза инхалаторен кортикостероид (ICS), същата доза ICS в комбинация с дълго-действащ β2-агонист (LABA) и по-висока доза ICS/LABA, всичките в съчетание с кратко-действащ β2-агонист при нужда. Изследвана е връзката между изходната оценка по ACQ-5 и екзацербациите. Използван е анализът на Markov, изследващ преходната вероятност за промяна на статуса на контрол в проучванията. Резултати: Процентът пациенти, постигащи контрол на асмата се повишава с течение на времето, независимо от типа лечение. Процентът на контролирани или частично контролирани пациенти в края на проучването е подобен с budesonide/formoterol SMART и другите 3 варианта на лечение: по-висока доза ICS (56%/45%), същата доза ICS/LABA (56% /53%) и по-висока доза ICS/ LABA (54%/54%). Изходната оценка по ACQ-5 корелира позитивно със степента на екзацербации. Седмица с пълен или частичен контрол предшества седмица с поне частичен контрол (80% вероятност). Колкото по-добър е контролът, толкова по-малък е рискът от седмица със загуба на контрол. Вероятността от екзацербация е свързана с настоящия контрол и е по-ниска в групата на лечение с budesonide/formoterol поддържаща терапия и терапия при симптоми. Заключение: Настоящият контрол корелира позитивно с бъдещия риск от нестабилност на астмата и екзацербация. Budesonide/formoterol поддържаща терапия и терапия при симптоми намалява риска от екзацербации спрямо алтернативните методи на лечение и постига поне същия контрол. Ключови думи: контрол на астмата, въпросник за контрол на асмата (ACQ), екзацербации, GINA 9

обзори ЦЯЛОСТЕН КОНТРОЛ НА АСТМАТА: ВРЪЗКА МЕЖДУ НАСТОЯЩИЯ КОНТРОЛ И БЪДЕЩИЯ РИСК

Tоракална Медицина Том III, декември 2011, бр.4

OVERALL ASTHMA CONTROL: THE RELATIONSHIP BETWEEN CURRENT CONTROL AND FUTURE RISK

M. Staevska Clinic of Allergology and Asthma, University Hospital “Alexandrovska”, Sofia Abstract Background: Asthma guidelines emphasize both maintaining current control and reducing future risk, but the relationship between these 2 targets is not well understood. Objective: This retrospective analysis of 5 budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy (Symbicort Turbuhaler®) studies assessed the relationship between asthma control questionnaire (ACQ-5) and Global Initiative for Asthma (GINA) defined clinical asthma control and future risk of instability and exacerbations. Methods: The percentage of patients with Global Initiative for Asthma – defined controlled asthma over time was assessed for budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy versus the 3 maintenance therapies; higher dose inhaled corticosteroid (ICS), same dose ICS/long-acting β2-agonist (LABA), and higher dose ICS/LABA plus short-acting β2-agonist. The relationship between baseline ACQ-5 and exacerbations was investigated. A Markov analysis examined the transitional probability of change in control status throughout the studies. Results: The percentage of patients achieving asthma control increased with time, irrespective of treatment; the percentage Controlled/Partly Controlled at study end was at least similar to budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy versus the 3 maintenance therapies: higher dose ICS (56% vs 45%), same dose ICS/LABA (56% vs 53%), and higher dose ICS/ LABA (54% vs 54%). Baseline ACQ-5 score correlated positively with exacerbation rates. A Controlled or Partly Controlled week predicted at least Partly Controlled asthma the following week (80% probability). The better control correlates with the lower risk of an uncontrolled week. The probability of an exacerbation was related to current state and was lower with budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy. Conclusions: Current control predicts future risk of instability and exacerbations. Budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy reduces exacerbations versus comparators and achieves at least similar control. Key words: Asthma control, ACQ, exacerbations, GINA

Наскоро публикуваните ръководства за лечение на астмата на Американскoто и Европейскoтo респираторни общества (5, 10, 14, 16) препоръчват промяна в дефиницията, и методите за измерване на контрола. Както и при други хронични болести, се приема, че цялостният контрол на астмата включва настоящия контрол и дългосрочни компоненти, означени като ”риск” или “бъдещ риск” (Фиг. 1). Настоящият контрол включва нивото на контрол на симптомите и функционалния статус. Дългосрочните компоненти представляват риска от екзацербации, нестабилност (повтарящи се епизоди на загуба на контрол), необратимо нарушение на белодробната функция и странични ефекти на лечението. Важен принцип в лечението на много хронични болести, като диабет и артериална хипертония, е осигуряване на специфично ниво на настоящ контрол с цел намаляване на риска от бъдещи усложнения. Възможността за съществуване на връзка между настоящия контрол на астмата и бъдещия риск е малко проучена до този момент (2). Въпреки, че екзацербациите на астмата с потенциална хоспитализация и смърт е много важен бъдещ риск, нестабилният контрол на болестта е свързан със значително нарушение на качеството на живот, психосоциални и икономически последствия (12). Освен това, някои астматици могат да имат нарушено развитие на белия дроб или ускорена загуба на белодробна функция чрез процеса на ремоделиране. Тези наблюдения подсказват необходимостта да се проучи по-добре връзката между настоящия контрол и бъдещия риск при астмата. При време-независимите методи за анализ, вероятността за промяна на състоянието на контрол (вероятност за промяна) за различните му нива се изследва за определени периоди от време или т.нар. епохи (анализ на Markov). Този анализ дава представа за вероятността за промяна на състоянието на контрол (влошаване или подобряване) в следващите епохи, базирана на настоящето ниво на контрол (2, 4). Този метод е използван за оценка на резултатите от проучването GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL – Постигане на оптимален контрол на астмата) (2). Възможността за екзацербация или загуба на контрол (нестабилност) е свързана с нивото на постигнатия настоящ контрол по време на първоначалната фаза на проучването с повишаване интензивността на лечението, а не с лечението, получавано преди или по време на проучването. Връзката е поскоро с постигнатото ниво на контрол, отколкото с лечението, което го е постигнало. Тези данни подкрепят концепцията за постигане на по-високо ниво на контрол с оглед намаляване на бъдещия риск.

Тази концепция има нужда от потвърждаване при различни кохорти пациенти и терапевтични подходи. Комбинацията ЦЯЛОСТЕН КОНТРОЛ НА АСТМАТА: budesonide/formoterol в един инхалатор, ВРЪЗКА МЕЖДУ НАСТОЯЩИЯ като поддържаща терапия и терапия при КОНТРОЛ И БЪДЕЩИЯ РИСК симптоми, регистрирана в много страни, е показала в няколко големи, рандомизирани, контролирани проучвания при бронхиална астма, че постига подобен контрол на астмата и е по-добра в редуцирането на Tоракална Медицина екзацербациите в сравнение с алтернатив- Том III, декември 2011, бр.4 ните терапевтични схеми (3, 8, 11, 13, 15). Те представляват или по-висока поддържаща доза budesonide, или същата или по-висока поддържаща доза инхалаторен кортикостероид (ICS)/дълго действащ β2-агонист (LABA) с кратко действащ β2-агонист (SABA) при нужда, както е в проучването GOAL. Резултатите от тези проучвания дават възможност от една страна да се потвърди установената връзка от проучването GOAL, и да се изследва дали връзката между настоящия контрол и бъдещия риск се повлиява от различните терапевтични схеми (и по-специално, дали постигнатите нива на контрол са така високи, както на алтернативните схеми на лечение, дали вероятността за екзацербация се редуцира различно при различните схеми и ако е така, дали това важи за всички пациенти или само за тези с по-ниско ниво на контрол). Авторите правят ретроспективен анализ на 5 проучвания (всички с продължителност 6 или 12 месеца), като се изследва взаимоотношението между настоящия контрол, дефиниран или по GINA (Global Initiative for Asthma – Глобална инициатива за астма) или по ACQ-5 (Asthma Control Questionnaire – Въпросник за контрол на астмата с 5 точки) (7), и бъдещия риск от нестабилност и екзацербации, както и дали взаимоотношението между тези компоненти на контрол е различно при пациентите, лекувани с budesonide/ formoterol поддържаща терапия и терапия при симптоми. Както предиктивни, така и време-независими методи са използвани за изследването на различните аспекти на това взаимоотношение.

обзори

Фиг. 1. Цели на лечението на астмата. Цялостен контрол на астмата

Настоящ контрол (постигане)

Бъдещ риск (намаляване)

Симптоми

Употреба на облекчаващ медикамент

Нестабилност/ влошаване

Екзацербации

Физическа активност

Белодробна функция

Загуба на белодробна функция

Странични ефекти на лекарствата

МЕТОДИ Проучвания и популация: В ретроспективния анализ са включени 5 двойно-слеЦЯЛОСТЕН КОНТРОЛ НА АСТМАТА: пи, рандомизирани, клинични проучвания ВРЪЗКА МЕЖДУ НАСТОЯЩИЯ КОНТРОЛ И БЪДЕЩИЯ РИСК с паралелни групи (с продължителност 6 - 12 месеца), изследващи ефективността на budesonide/formoterol поддържаща терапия и терапия при симптоми (Symbicort Turbuhaler; AstraZeneca AB, Lund, Sweden), Tоракална Медицина спрямо алтернативна терапия (по-висока Том III, декември 2011, бр.4 доза budesonide плюс SABA при нужда [повисока доза ICS плюс SABA] (11, 15), същата поддържаща доза budesonide/formoterol [Symbicort; AstraZeneca] плюс SABA при нужда [същата поддържаща доза ICS/LABA плюс SABA] (11, 13) и по-висока поддържаща доза budesonide/formoterol (8) или salmeterol/ fluticasone [Seretide; Glaxo Smith Kline, Uxbridge, United Kingdom] (3, 8), плюс SABA при нужда [по-висока поддържаща доза ICS/ LABA плюс SABA]) с време до първа тежка екзацербация, като първична цел на проучването. Оценявани са: тежки екзацербации на астмата, общ контрол на астмата дефиниран по GINA и контрол на астмата оценен по ACQ-5. Статистически анализ: Оценени са промените на контрола на астмата с времето, стабилността на контрола с помощта на анализа на Markov и ACQ-5 при рандомизация като предиктор за екзацербации чрез Kaplan– Meier плот и регресионен модел на Poisson.

обзори

РЕЗУЛТАТИ: Проучвания и популация: Време за постигане на дефинирания по GINA контрол Процентът пациенти, постигащи седмица с контролирана или контролирана/частично контролирана астма по критериите на GINA, се увеличава с течение на времето, независимо от използваната терапия, като това увеличение става главно през първите 3 до 6 месеца (Фиг. 2А). Установява се статистически значима разлика между групата с budesonide/formoterol поддържаща терапия и терапия при симптоми спрямо групата с по-висока доза ICS плюс SABA, докато резултатите спрямо другите лечебни схеми са подобни, включително и спрямо групата с по-висока поддържаща доза ICS/LABA плюс SABA. Честотата на екзацербациите остава постоянна с течение на времето за всички терапевтични схеми (Фиг. 2B). За времето на цялото проучване, пациентите от групата на budesonide/formoterol поддържаща терапия и терапия при симптоми имат по-малък брой екзацербации налагащи медицинска интервенция спрямо другите 3 групи. Подобрение на ACQ-5 Контролът се подобрява с течение на времето, независимо от терапевтичната схема, с повишаване броя на пациентите постигащи по-високо ниво на контрол.

Фиг. 2. Процент пациенти с контролирана и контролирана/частично контролирана астма по седмици спрямо критериите на GINА (A) и екзацербации (B). Червената линия означава budesonide/formoterol поддържаща терапия и терапия при симптоми, сивата – сравнителната терапия.

Вероятност за промяна или задържане на дадено ниво на определено по GINA ниво на контрол за определена седмица. Независимо от терапевтичната група, пациентите с контролирана или частично контролирана астма през дадена седмица имат сходна (около 75%) вероятност да останат контролирани или частично контролирани, съответно, през следващата седмица. Вероятността за влошаване на контрола е около 20%. Пациентите с контролирана астма от всички терапевтични групи имат около 6% вероятност да загубят този контрол през следващата седмица. От друга страна, пациентите, които са частично контролирани или неконтролирани през дадена седмица имат от 6% до 16% шанс за подобрение. Вероятността за поява на екзацербация през всяка една седмица е толкова по-висока, колкото по-неконтролирана е била астмата през предишната седмица. Докато вероятността пациентите да останат контролирани или частично контролирани е подобна в различните групи, вероятността за поява на екзацербация се различава (Табл. 1). През седмицата, следваща една неконтролирана седмица, вероятността за екзацербация е по-ниска при пациенти лекувани с budesonide/formoterol поддържаща терапия и терапия при симптоми, спрямо трите сравнителни групи. Подобна сигнификантна редукция се наблюдава и за групата на budesonide/formoterol поддържаща терапия и терапия при симптоми при пациентите, които са имали частично контролирана седмица, с изключение на групата с по-висока поддържаща доза ICS/LABA плюс SABA. Броят екзацербации в седмицата, следваща контролирана седмица е малък (общо 83) и не показва определена тенденция. ACQ-5 при рандомизация като предиктор на риска за екзацербация Рискът от екзацербация в хода на лечението се увеличава с повишаване на нивото на ACQ-5 при рандомизация. Вероятността за поява на екзацербация е по-висока при

пациенти с ACQ-5>0.75 спрямо пациентите с ACQ-5<0.50 при рандомизация (P<0.05). Анализът на броя екзацербации по терапев- ЦЯЛОСТЕН КОНТРОЛ НА АСТМАТА: тични групи и стратификация по ACQ-5, по- ВРЪЗКА МЕЖДУ НАСТОЯЩИЯ казва редукция при групата на budesonide/ КОНТРОЛ И БЪДЕЩИЯ РИСК formoterol поддържаща терапия и терапия при симптоми спрямо по-висока поддържаща доза ICS/LABA: намаляването е с 12% за ACQ-5<1.50 (P =0.4) и с 33% за ACQ-5>1.50 Tоракална Медицина (P<0.001). Том III, декември 2011, бр.4 ДИСКУСИЯ Лечението на хроничните болести изисква повлияване, както на настоящите симптоми, така и на дългосрочните ефекти на болестта. Фокусът на лечението на астмата се премести от лечение на асматичния пристъп към дългосрочен контрол и превенция на бъдещия риск. С подобрение на контролиращата терапия, понастоящем се постига и поддържа за дълъг период от време удовлетворително ниво на настоящ контрол (1). Така се поставя въпроса за идентифициране на тези терапевтични стратегии, които са най-ефективни в редуцирането на бъдещия риск. Настоящето проучване прави някои полезни наблюдения, както върху настоящия контрол, така и върху бъдещия риск. На първо място, в общия анализ на 5 проучвания (3, 8, 11, 13, 15), процентът пациенти постигащи дефинираните по GINA нива на контролирана/частично контролирана астма е приблизително с 10% по-висок при всички комбинирани схеми ICS/LABA спрямо тези, използващи единствено ICS. Тези резултати са в съответствие с резултатите от проучването GOAL (1). Настоящият анализ обаче, позволява сравнение на частта пациенти постигащи контрол със съдържащи LABA терапевтични схеми, включващи поддържаща доза ICS и LABA, плюс SABA при нужда (както е в GOAL), и budesonide/formoterol поддържаща терапия и терапия при симптоми. При еквивалентни поддържащи дози на фиксирани ICS/LABA комбинации резултатите са подобни. Дори удвояването на поддържащата доза не води до допълнително подобрение на контрола; до 60% от пациентите

обзори

Таблица 1. Сравнение на вероятността за екзацербация с всяка от трите терапии, във всяка седмица, според дефинирания по GINA контрол в предходната седмица.

Съотношение на шансовете (OR) e съотношение на вероятността за екзацербация през следващата седмица в рамото на budesonide/formoterol поддържаща терапия и терапия при нужда спрямо вероятността за екзацербация през следващата седмица в сравнителното рамо. BUD/FOR, budesonide/formoterol; К, Контролирана; OR, Съотношение на шансовете; Ч, Частично контролирана; Н, Неконтролирана. 13

постигат поне частично контролирана астма и по-малко от 20% напълно контролирана астма в края на проучването. ЦЯЛОСТЕН КОНТРОЛ НА АСТМАТА: На второ място, тези резултати потвърждаВРЪЗКА МЕЖДУ НАСТОЯЩИЯ КОНТРОЛ И БЪДЕЩИЯ РИСК ват важността на непрекъснатото лечение, тъй като процентът пациенти постигащи повисоко ниво на контрол се увеличава с течение на времето. На трето място, анализът на Bateman и Tоракална Медицина сътр. хвърля светлина върху взаимоотноТом III, декември 2011, бр.4 шението настоящ контрол – бъдещ риск. Настоящият контрол при рандомизация (ниво на ACQ-5) определя риска от екзацербация в хода на проучването. В настоящия анализ обаче, това взаимоотношение се различава в групата budesonide/formoterol поддържаща терапия и терапия при симптоми: при пациентите с ACQ-5>1.50 при рандомизация. Това лечение намалява риска от екзацербация с 33% в сравнение с пациентите, получаващи дори по-висока поддържаща доза ICS/ LABA плюс SABA при нужда (P<0.001). Повишаването на фиксираната поддържаща доза ICS/LABA намалява броя на екзацербаците, но най-голямо намаление се наблюдава в групата с budesonide/formoterol поддържаща терапия и терапия при симптоми (намаление на екзацербациите с 54% спрямо същата поддържаща доза ICS/LABA плюс SABA; P<0.001; Табл. 1). Тези резултати, които показват разлики в отношението настоящ контрол и бъдещ риск, могат да бъдат разбрани подобре, като се вземат предвид резултатите от анализа на Markov, който дава време-независимата вероятност за промяна на нивото на контрол за една седмица спрямо друга. И за четирите терапевтични схеми, виското ниво на контрол на астматa е свързано с висока вероятност за запазването му в следващите седмици, което означава клинична стабилност, като вероятността за промяна е подобна за четирите групи. Пациентите с контролирана седмица имат 94% вероятност да задържат този контрол през следващите седмици от проучването, независимо от терапивтичната схема. Така стабилността е отличителна черта на постигнатия контрол, независимо от типа лечение, което го е постигнало (2). По-нататък, анализът на Markov потвърждава, че колкото е по-добро нивото на контрол, толкова е по-нисък рискът от екзацербация. Въпреки, че преходната вероятност от екзацербация е еднакво ниска след една контролирана седмица, независимо от типа лечение, тя се различава за тези пациенти, които имат частично контролирана или неконтролирана седмица. В сравнение с алтернативните терапевтични подходи, budesonide/formoterol поддържаща терапия и терапия при симптоми се асоциира с намалена вероятност от екзацербация, потвърждавайки селективното предимсто на този подход по отношение на бъдещия риск.

обзори

Явният лимит или “ефекта на тавана” на използваните терапевтични схеми за постигане на настоящ контрол при около 40% от пациентите, включени в тези проучвания, отразява относително рефрактерната природа на тяхната астма и ограниченията на използваните понастоящем терапии. Включващите критерии в тези проучвания селектират пациенти с неконтролирана астма, въпреки лечението с ICS±LABA. Така, не е изненадващо, че много от тях не постигнат базираната на ръководствата крайна цел на лечението. Изненадващо е обаче, че 40% до 50% от пациентите остават неконтролирани в края на лечението. Рефрактерността на тяхната астма се илюстрира и от анализа на Markov, който показва, че една неконтролирана седмица има голяма вероятност да бъде последвана от друга неконтролирана седмица (>80% вероятност), независимо от прилаганото лечение. Ясно е, че тези пациенти представляват кохорта с тежка астма и висок риск от екзацербации, нуждаещи се от допълнително лечение. Заслужава да се отбележи обаче, че дори и при тези пациенти рискът от екзацербации значително се редуцира от приложението на budesonide/ formoterol поддържаща терапия и терапия при симптоми. Фактически, най-голяма полза от този подход се наблюдава при тази група пациенти. Тези данни имат няколко важни клинични приложения. Те поддържат препоръката, че постигането на по-високо ниво на настоящ контрол подобрява стабилността и намалява риска от екзацербации, когато в терапевтичната схема е включен ICS. Ако пациентите бъдат оставени на поддържащо лечение единствено с LABA или SABA, това може да доведе до “високо ниво на настоящ контрол”, но няма да подобри стабилността и риска от екзацербации (6, 9). Така, въпреки че вариабилността е отличителна черта на неконтролираната астма, контролираната астма може да остане стабилна за дълги периоди от време – едно важно послание за пациентите и лекарите. Тези резултати също така потвърждават, че по-висок процент пациенти постигат контрол с поддържаща терапия ICS/LABA в сравнение с по-висока поддържаща доза ICS. Освен това, резултатите поддържат тезата за важността на продължителното поддържащо лечение, защото допълнителен брой пациенти, особено тези, които влизат в проучванията с ниско ниво на контрол, продължават да се подобряват независимо от терапевтичната схема и след 6-ия месец. Накрая, данните подкрепят допълнителната полза на budesonide/ formoterol поддържаща терапия и терапия при симптоми по отношение на екзацербациите. Въпреки че честотата на екзацербациите продължава да е свързана с нивото

на контрол, с тази терапия се постига едно по-нататъшно намаляване на екзацербациите, поради навременното приложение на budesonide/formoterol, когато се прилага при симптоми. Данните също така показват, че повишаване на поддържащата доза ICS/ LABA с цел максимално ниво на контрол не е достатъчно по отношение на екзацербациите. В настоящия анализ, Bateman и сътр. не са имали за цел да оценят други аспекти на бъдещия риск, като намаляването на белодробната функция или страничните ефекти от лечението. Общо взето последните са леки, но една постоянна благоприятна тенденция е по-малката употреба на системни и инхалаторни кортикостероиди, особено в групата с budesоnide/formoterol поддържаща терапия и терапия при симптоми. Това, с течение на времето, може да доведе до намаляване на риска от нежелани ефекти.

В заключение може да се каже, че този анализ хвърля нова светлина върху връзката между настоящия контрол и бъдещия риск, ЦЯЛОСТЕН КОНТРОЛ НА АСТМАТА: които заедно формират цялостния кон- ВРЪЗКА МЕЖДУ НАСТОЯЩИЯ трол на астмата. Лечението с budesonide/ КОНТРОЛ И БЪДЕЩИЯ РИСК formoterol поддържаща терапия и терапия при симптоми намалява екзацербациите, и постига поне същия настоящ контрол в сравнение с алтернативните схеми за лечеTоракална Медицина ние на астмата.

обзори

Том III, декември 2011, бр.4

Книгопис:

1. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, Busse WW, Clark TJ, Pauwels RA, et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:836-44. 2. Bateman ED, Bousquet J, Busse WW, Clark TJ, Gul N, Gibbs M, et al. Stability of asthma control with regular treatment: an analysis of the Gaining Optimal Asthma controL (GOAL) study. Allergy 2008;63:932-8. 3. Bousquet J, Boulet LP, Peters MJ, Magnussen H, Quiralte J, Martinez-Aguilar NE, et al. Budesonide/formoterol for maintenance and relief in uncontrolled asthma vs. high-dose salmeterol/ fluticasone. Respir Med 2007;101:2437-46. 4. Combescure C, Chanez P, Saint-Pierre P, Daures JP, Proudhon H, Godard P. Assessment of variations in control of asthma over time. Eur Respir J 2003;22: 298-304. 5. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention: NHLBI/WHO workshop report. Bethesda: National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute. Updated 2008. Available at: http://www.ginasthma.com. Accessed January 11, 2010. 6. Jenkins CR, Thien FC, Wheatley JR, Reddel HK. Traditional and patientcentred outcomes with three classes of asthma medication. Eur Respir J 2005;26:36-44. 7. Juniper EF, Bousquet J, Abetz L, Bateman ED. Identifying ‘‘well-controlled’’ and ‘‘not well-controlled’’ asthma using the Asthma Control Questionnaire. Respir Med 2006;100:616-21. 8. Kuna P, Peters MJ, Manjra AI, Jorup C, Naya IP, Martinez-Jimenez NE, et al. Effect of budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy on asthma exacerbations. Int J Clin Pract 2007;61:725-36. 9. Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, Chinchilli VM, Lemanske RF Jr, Sorkness CA, et al. Long-acting beta2-agonist monotherapy vs continued therapy with inhaled corticosteroids in patients with persistent asthma: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:2583-93. 10. NAEPP (National Asthma Education and Prevention Program). Expert Panel report 3: guidelines for the diagnosis and management of asthma. 2007. Available at: http://www.nhlbi.nih.gov/ guidelines/asthma/asthgdln.pdf. Accessed January 11, 2010. 11. O’Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP, Pistolesi M, Palmqvist M, Zhu Y, et al. Budesonide/formoterol combination therapy as both maintenance and reliever medication in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:129-36. 12. Peters D, Chen C, Markson LE, Allen-Ramey FC, Vollmer WM. Using an asthma control questionnaire and administrative data to predict health-care utilization. Chest 2006;129:918-24. 13. Rabe KF, Atienza T, Magyar P, Larsson P, Jorup C, Lalloo UG. Effect of budesonide in combination with formoterol for reliever therapy in asthma exacerbations: a randomised controlled, doubleblind study. Lancet 2006;368:744-53. 14. Reddel HK, Taylor DR, Bateman ED, Boulet LP, Boushey HA, Busse WW, et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: asthma control and exacerbations: standardizing endpoints for clinical asthma trials and clinical practice. Am J Respir Crit Care Med 2009;180:59-99. 15. Scicchitano R, Aalbers R, Ukena D, Manjra A, Fouquert L, Centanni S, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol single inhaler therapy versus a higher dose of budesonide in moderate to severe asthma. Curr Med Res Opin 2004;20: 1403-18. 16. Taylor DR, Bateman ED, Boulet LP, Boushey HA, Busse WW, Casale TB, et al. A new perspective on concepts of asthma severity and control. Eur Respir J 2008;32: 545-54.

Платена публикация Публикацията е осъществена със съдействието на АстраЗенека България Кореспонденция: Д-р Мария Стаевска Клиника по алергология и астма УМБАЛ „Александровска” Ул. Георги Софийски 1, София 1431 15

ЕПИДЕМИОЛОГИЧНА И МИКРОБИОЛОГИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА НА СЛУЧАИТЕ С МУЛТИРЕЗИСТЕНТНА ТУБЕРКУЛОЗА В РЕПУБЛИКА БЪЛГАРИЯ, РЕГИСТРИРАНИ И СЪОБЩЕНИ ЗА ПЕРИОДА 2007 – 2009 Г. оригинални статии

Tоракална Медицина Том III, декември 2011, бр.4

В. Миланов1, М. Замфирова1, Т. Върлева1, Е. Бачийска2, А. Колева3, А. Янева4

Дирекция „Управление на специализирани донорски програми”, Министерство на здравеопазването1 Национална референтна лаборатория по туберкулоза, Национален център по заразни и паразитни заболявания2 „Специализирана болница за активно лечение на белодробни болести – Габрово” ЕООД, Габрово3 Програма „Подобряване на контрола на туберкулозата в България”, финансирана от Глобалния фонд за борба със СПИН, туберкулоза и малария, Министерство на здравеопазването4 Резюме Проведено е ретроспективно проучване на всички пациенти с мултирезистентна туберкулоза (MDR-TB), регистрирани и съобщени в България за периода 2007-2009 г. Цел: да се направи епидемиологична и микробиологична характеристика на всички културелно потвърдени пациенти с MDR-TB, регистрирани и съобщени в страната за горепосочения период. Материали и методи: прегледани са индивидуалните данни за всички пациенти с туберкулоза, регистрирани и съобщени за периода 2007-2009 г. от областните лечебни заведения за туберкулоза; данните, изпратени от микробиологичните лаборатории за диагностика на туберкулозата, и регистрите на Националната референтна лаборатория (НРЛ) по туберкулоза към НЦЗПБ. Резултати: Според индивидуалните данни за периода 2007-2009 г. са регистрирани и съобщени 149 пациенти с MDR-TB на възраст между 18 и 87 години, които представляват 5.3% от всички изследвани за лекарствена чувствителност. От общия брой болни, 107 пациенти (72%) са мъже. Новите случаи с MDR-TB са 56 пациенти (38%), на повторно лечение са 93 болни (62%). От всички регистрирани, 88.6% са потвърдени от НРЛ по туберкулоза. Заключение: Регистрите по индивидуални данни дават точна клинична, микробиологична и епидемиологична информация, и не се допуска дублиране на случаи през отчетната година. MDR-TB преобладава сред пациентите с туберкулоза на повторно лечение, основно сред рецидивите и след прекъсване на предшестващ курс на лечение с основни противотуберкулозни лекарствени продукти. Необходимо е активно издирване сред контактните на пациентите с MDR-TB и целевите групи пациенти (прекъснали, неуспех, хронични случаи), и своевременно потвърждаване на резистентността от НРЛ по туберкулоза с цел адекватно лечение на доказаните случаи с MDR-TB. Ключови думи: туберкулоза, мултирезистентна туберкулоза, епидемиология.

оригинални EPIDEMIOLOGICAL AND статии MICROBIOLOGICAL CHARACTERISTICS OF THE CASES WITH MULTIDRUGRESISTANT TUBERCULOSIS RECORDED AND REPORTED IN THE REPUBLIC OF BULGARIA FOR THE PERIOD 2007-2009

ЕПИДЕМИОЛОГИЧНА И МИКРОБИОЛОГИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА НА СЛУЧАИТЕ С МУЛТИРЕЗИСТЕНТНА ТУБЕРКУЛОЗА В РЕПУБЛИКА БЪЛГАРИЯ, РЕГИСТРИРАНИ И СЪОБЩЕНИ ЗА ПЕРИОДА 2007 – 2009 Г.

Tоракална Медицина Том III, декември 2011, бр.4

V. Milanov1, M. Zamfirova1, T. Varleva1, E. Bachiyska2, A. Koleva3, A. Yaneva4

Directorate “Management of Specialized Donor-Funded Programmes”, Ministry of Health1 National Tuberculosis Reference Laboratory, National Center of Infectious and Parasitic Diseases2 Specialized Hospital for Active Treatment of Lung Diseases, Gabrovo3 Programme “Improve the Tuberculosis Control in Bulgaria”, funded by the Global Fund to fight AIDS, Tuberculosis and Malaria, Ministry of Health4

Abstract A retrospective study of all the patients with multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) registered and reported in Bulgaria during the period 2007-2009 was performed. Aim: To make epidemiological and microbiological characteristics of all the cases with culture confirmed MDR-TB recorded and reported in the country during the above-mentioned period. Materials and methods: Case-based data for all the TB patients recorded and reported by the regional TB health facilities for the period 2007-2009, data sent by the microbiological laboratories for TB diagnosis, and TB registries of the National TB Reference laboratory (NRL-TB) at the NCIPD were examined. Results: According to the case-based data, a total of 149 MDR-TB patients (age range 18-87) were recorded and reported during the period 2007-2009, representing 5.3% of all tested with Drug Sensitivity Testing (DST). Out of all MDR-TB cases, 107 (72%) were male. Fifty-six patients (38%) were new, and 93 cases (62%) were previously treated. Out of all registered MDR-TB patients (n=149), 88.6% were confirmed by the NRLTB. Conclusion: The case-based registries provide exact clinical, microbiological and epidemiological information, avoiding case duplication during the reporting period. The frequency of MDR-TB among previously treated TB cases is higher, mainly among the relapses and the defaulters after previous treatment. Active investigation among the contacts of MDR-TB cases and among targeted groups of TB patients (defaulters, failure of treatment, chronic cases), and confirmation of the resistance by the NRL-TB is needed, in order to provide timely treatment of all confirmed MDR-TB cases. Key words: tuberculosis (TB), multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB), epidemiology

Мултирезистентната туберкулоза (MDR-TB) представлява глобален проблем поради начина си на предаване, възможността за лесно ЕПИДЕМИОЛОГИЧНА И МИКРО- придвижване на групи население, включителБИОЛОГИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА НА но пациенти, които може да не знаят за забоСЛУЧАИТЕ С МУЛТИРЕЗИСТЕНТНА ляването си, и недостатъчните мерки за инфекТУБЕРКУЛОЗА В РЕПУБЛИКА БЪЛГАциозен контрол. Независимо от предприетите РИЯ, РЕГИСТРИРАНИ И СЪОБЩЕНИ ЗА ПЕРИОДА 2007 – 2009 Г. усилия за превенция и контрол на тази изключително опасна форма на туберкулозата на Tоракална Медицина ниво отделни страни и региони, не е възможно Том III, декември 2011, бр.4 да се постигнат значими резултати без обединяване на усилията за предотвратяване на развитието и разпространението й (5). Предшестващото, но неефективно лечение за туберкулоза е важна предпоставка за развитие на лекарствена резистентност (3). Някои автори предполагат, че младата възраст е независим фактор за развитие на MDR-TB сред пациентите с предшестващо лечение (6). Микробиологичната диагностика е един от най-значимите компоненти на контрола на туберкулозата, тъй като чрез нея се установява етиологичната диагноза на заболяването и се мониторира отговорът на пациентите към лечението. Тя е ценен източник на оперативна информация за целите на епидемиологичния надзор на туберкулозата и трябва да се осъществява от добре структурирана и функционираща лабораторна мрежа с различни нива на диагностика. Съвременните предизвикателства пред лабораторните структури са свързани с повишаването на капацитета им, прилагане на стандартизирани методи за поставяне на диагнозата “MDR-TB” и “XDR-TB” (2) и усъвършенстване на системата за контрол на качеството на микробиологичната диагностика. Значимостта на проблема MDR-TВ се обуславя и от необходимостта от ангажиране на значителни финансови средства за диагностика и лечение на тази форма на туберкулозата. В условията на ограничени ресурси възможностите за набавяне на необходимите средства понастоящем се реализират чрез успешното кандидатстване на отделните страни пред Глобалния фонд за борба със СПИН, туберкулоза и малария, и пред Комитета „Зелена светлина” (GLC – Green Light Committee) към „Партньорство за спиране на туберкулозата” за осигуряване на противотуберкулозни лекарствени продукти от втори ред с доказано качество и на преференциални цени (7). MDR-TB е поставена като основен приоритет за страната ни още през 2006 г. при разработването на „Националната програма за превенция и контрол на туберкулозата в Република България за периода 2007-2011 г.” и при кандидатстването ни пред Глобалния фонд за борба със СПИН, туберкулоза и малария, за безвъзмездно финансиране в 6-ти кръг на Програма „Подобряване на контрола на туберкулозата в България” и в 8-ми кръг на Програма „Укрепване на Националната програма по туберкулоза в България”.

оригинални статии

Като страна-членка на Европейския съюз, България e включена в системата за епидемиологичен надзор на Европейския център за превенция и контрол на заболяванията (ECDC). От 2007 г. на ECDC се съобщават индивидуални данни за всеки случай с туберкулоза, регистриран в лечебните заведения и съобщен в Националния регистър, при спазване на изискванията за конфиденциалност на информацията. От 2006 г. към Националния център по заразни и паразитни заболявания е разкрита Национална референтна лаборатория (НРЛ) по туберкулоза, която през 2007 г. беше сертифицирана от Супранационалната лаборатория (СРЛ) на Световната здравна организация (СЗО) в Италия, за тестуване на изолираните туберкулозни бактерии с тест за лекарствена чувствителност (ТЛЧ) към противотуберкулозни лекарствени продукти от първи ред. През 2011 г. НРЛ по туберкулоза беше сертифицирана от СРЛ и за провеждане на ТЛЧ към противотуберкулозни лекарствени продукти от втори ред. Със заповед на министъра на здравеопазването от 2008 г. всички изолирани туберкулозни щамове с MDR-TB от микробиологичните лаборатории в страната задължително се изпращат за потвърждаване от НРЛ по туберкулоза. България е включена сред 27-те страни с високо разпространение на MDR-TB и XDR-TB. Включването на страната ни се основава на прогностичен модел на СЗО на базата на местоположението ни, тенденциите за разпространението на MDR-TB и обхвата на диагностиката на пациентите. Данните за резистентността на изолираните туберкулозни бактерии от лабораторната мрежа в страната, вкл. за MDR-TB, до 2007 г. не се приемат за национално представителни, тъй като не всички лаборатории в страната прилагат изследване на лекарствената чувствителност и не навсякъде прилаганите методи за диагностика са съгласно международните стандарти. Съгласно прогностичния модел на СЗО за 2007 г. в България случаите с MDR-TB съставляват 9.4% от регистрираните нови случаи с туберкулоза и 37% от тези на повторно лечение (4). Осъществено е ретроспективно проучване на всички пациенти с MDR-TB, регистрирани и съобщени в България за периода 2007-2009 г. Целта на проучването е да се направи епидемиологична и микробиологична характеристика на всички културелно потвърдени пациенти с MDR-TB, регистрирани и съобщени в страната за горепосочения период. Материали и методи Прегледани са индивидуалните данни за всички пациенти с туберкулоза, регистрирани и съобщени за периода 2007-2009 г. от областните лечебни заведения за туберкулоза; данните, изпратени от микробиологичните лаборатории за диагностика на туберкулозата и регистрите на НРЛ по туберкулоза към НЦЗПБ.

Представени са основните определения, категории и класификации на случаите с MDR-TB и XDR-TB, които следват препоръките на СЗО и международните стандарти за диагностика, лечение и превенция на резистентните форми на туберкулоза (1). Класовете противотуберкулозни лекарствени продукти традиционно се делят на лекарствени продукти от първи и втори ред, като основните лекарствени продукти от първи ред са Изониазид, Рифампицин, Пиразинамид, Етамбутол и Стрептомицин. В медицинската практика често се използва тази класификация, но в съответствие с препоръките на СЗО се използва и групова система, основана на ефикасност, опит от употребата и клас на лекарствения продукт. Различните групи противотуберкулозни лекарствени продукти са показани в таблица 1. Таблица 1. Групи противотуберкулозни лекарствени продукти. Група

Лекарствени продукти

Група 1 – Перорални противотуберкулозни лекарствени продукти от първи ред

Изониазид (H) Рифампицин (R) Етамбутол (E) Пиразинамид (Z) Рифабутин (Rfb)a

Група 2 – Инжекционни противотуберкулозни лекарствени продукти

Канамицин (Km) Амикацин (Am) Капреомицин (Cm) Стрептомицин (S)

Група 3 – Флуорохинолони

Моксифлоксацин (Mfx) Левофлоксацин (Lfx) Офлоксацин (Ofx)

Група 4 – Бактериостатични перорални противотуберкулозни лекарствени продукти от втори ред

Етионамид (Eto) Протионамид (Pto) Циклозерин (Cs) Теризидон (Trd) Пара-аминосилицилова киселина (PAS, ПАСК)

Група 5 – Противотуберкулозни лекарствени продукти с неясна ефикасност или неясна роля при лечението на MDR-TB (не се препоръчват от СЗО за рутинно прилагане при пациенти с MDR-TB)

Клофазимин (Cfz) Линезолид (Lzd) Амоксицилин/Клавуланова киселина (Amx/Clv) Тиоацетазон (Thz) Имипенем/Циластатин (Ipm/Cln) висока доза Изониазид (висока доза H)b Кларитромицин(Clr)

a. Рифабутин не е в Списъка на СЗО за основни лекарствени продукти. Той е добавен в таблицата, защото в много страни се използва рутинно при пациенти с коинфекция HIV/туберкулоза, които провеждат лечение с протеазни инхибитори b. Високата доза H се определя като 16–20 mg/kg телесно тегло дневно

Резистентната туберкулоза се доказва чрез лабораторни тестове (ТЛЧ), които показват, че заразните изолати от M. tuberculosis растат in vitro в присъствието на един или повече противотуберкулозни лекарствени продукти. Съществуват четири типа лекарствена резистентност на туберкулозните бактерии: • Монорезистентна туберкулоза – с резистентност към един противотуберкулозен лекарствен продукт. • Полирезистентна туберкулоза – с резистентност към повече от един лекарствен про-

дукт от първи ред, различен от Изониазид (H) и Рифампицин (R) едновременно. • Мултирезистентна туберкулоза (MDR-TB) – с резистентност поне към Изониазид (H) и Рифампицин (R) едновременно. • Екстензивнорезистентна туберкулоза (XDR-TB) – MDR-TB, съчетана с резистентност към който и да е флуорохинолон и към поне един от инжекционните лекарствени продукти от втори ред: Капреомицин (Cm), Канамицин (Km) и Амикацин (Am). Диагностичните категории пациенти с туберкулоза според СЗО са следните: • Категория I – Нови случаи с белодробна туберкулоза с положително микроскопско изследване на храчка с обширно паренхимно ангажиране; тежка съпътстваща HIV инфекция или тежки форми на извънбелодробна туберкулоза. • Категория II – Случаи с белодробна туберкулоза с положително микроскопско изследване на храчка с предшестващо лечение: рецидив, лечение след прекъсване, лечение след неуспех. • Категория III – Нови случаи с белодробна туберкулоза с отрицателно микроскопско изследване на храчка (различни от Категория I) и по-леки форми на извънбелодробна туберкулоза. • Категория IV – Хронични случаи (все още положителни при микроскопско изследване на храчка след проведен под наблюдение курс на повторно лечение) и случаи с MDR-TB. Диагностична категория IV включва пациенти с: • Потвърдена MDR-TB. • Подозирана MDR-TB. Пациентите могат да се регистрират и да започнат лечение за Категория IV преди да е потвърдена MDR-TB само ако представителни проучвания на ТЛЧ или други епидемиологични данни показват много голяма вероятност за MDR-TB. • Полирезистентна туберкулоза. Някои случаи с полирезистентна туберкулоза се нуждаят от продължително лечение (18 и повече месеци) с противотуберкулозни лекарствени продукти от първи ред, комбинирани с два или повече лекарствени продукти от втори ред, и трябва да се регистрират в Категория IV. Случаите с моно- и полирезистентност, които не се нуждаят от лекарствени продукти от втори ред или се нуждаят само от един лекарствен продукт от втори ред, се въвеждат в Областния туберкулозен регистър по DOTS (Стратегията на СЗО за пряко наблюдение на лечението на болните с туберкулоза в съкратени срокове – Directly Observed Treatment – Short course). Препоръчаните лечебни режими при случаите с резистентна туберкулоза са сходни, независимо от локализацията на заболяването. Уточняването на местоположението е за целите на регистрацията: 1. Белодробна туберкулоза. Туберкулоза,

оригинални статии

Tоракална Медицина Том III, декември 2011, бр.4

която обхваща само белодробния паренхим и/или дихателните органи (ларинкс, трахея, бронхи). 2. Извънбелодробна туберкулоза. ТуберкулоЕПИДЕМИОЛОГИЧНА И МИКРОБИОЛОГИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА НА за на органи, различни от белите дробове и диСЛУЧАИТЕ С МУЛТИРЕЗИСТЕНТНА хателните органи, напр. плевра, лимфни възли, ТУБЕРКУЛОЗА В РЕПУБЛИКА БЪЛГАкорем, пикочо-полова система, кожа, стави и РИЯ, РЕГИСТРИРАНИ И СЪОБЩЕНИ ЗА ПЕРИОДА 2007 – 2009 Г. кости, менинги и др. Следователно туберкулозната вътрегръдна лимфаденопатия (медиTоракална Медицина астинална и/или хилусна) или туберкулозният Том III, декември 2011, бр.4 плеврален излив без рентгенологични белези за ангажиране на белите дробове представляват случаи с извънбелодробна туберкулоза. Определянето на локализацията при случай с извънбелодробна туберкулоза с повече от една локализация зависи от мястото, където болестта е в най-тежка форма. Пациенти с едновременна белодробна и извънбелодробна локализация следва да бъдат класифицирани като случаи с белодробна туберкулоза. Пациентите от Категория IV трябва да бъдат регистрирани според наличието или липсата на предшестващо лечение, което е от полза за определяне на риска от MDR-TB. Наличието или липсата на предшестващо лечение трябва да бъдат оценявани към датата на вземане на пробата храчка, която се използва за потвърждаване на MDR-TB. Пациенти, регистрирани в Категория IV без лабораторно потвърждение за MDR-TB, трябва да се групират според наличието или липсата на предшестващо лечение към датата на регистриране. Класификацията на пациентите от Категория ІV според предишната употреба на лекарства ги разделя на: 1. Нов. Пациент, който не е получавал противотуберкулозно лечение или го е получавал за по-малко от месец. Пациентите се поставят в тази група, ако им е направен ТЛЧ в началото на режима за Категория I и са били преместени в режим за Категория IV поради потвърдена MDR-TB. Те трябва да се смятат за „нови”, ако ТЛЧ е бил проведен в рамките на месец от началото на лечението (дори да са получили повече от един месец лечениe по Категория I, преди да се получат резултатите от теста и да бъдат регистрирани в Категория IV). 2. С предшестващо лечение само с лекарствени продукти от първи ред. Пациент, който е получавал лечение с противотуберкулозни лекарствени продукти от първи ред за един или повече месеци. 3. С предшестващо лечение с лекарствени продукти от втори ред. Пациент, който е получавал лечение с противотуберкулозни лекарствени продукти от втори ред за един или повече месеци, с или без противотуберкулозни лекарствени продукти от първи ред. Класификацията на пациентите от Категория ІV според изхода от предшестващото лечение е съобразена с групите, използвани в системата за регистриране и съобщаване по DOTS,

оригинални статии

с допълнително подгрупиране на пациентите, които се лекуват след неуспех: 1. Нов. Пациент, който не е получавал противотуберкулозно лечение или го е получавал за по-малко от месец. 2. Рецидив. Пациент, чийто последен изход от лечение е бил „излекуван” или „завършено лечение”, и който в последствие е бил диагностициран с микробиологично положителна туберкулоза от микроскопско или културелно изследване на храчка. 3. Лечение след прекъсване. Пациент, който се завръща към лечение, с микробиологично положителна туберкулоза от микроскопско или културелно изследване на храчка, след прекъсване на лечението от два или повече последователни месеца. 4. Лечение след неуспех на Категория I. Пациент, който е получил лечение за туберкулоза по Категория I, при който лечението е с неуспех. Неуспехът се дефинира, като позитивиране на микроскопското изследване на храчка пет месеца или по-късно по време на лечението. 5. Лечение след неуспех на Категория II. Пациент, който е получил лечение за туберкулоза по Категория IІ, при който лечението е с неуспех. Неуспехът се дефинира, като позитивиране на микроскопското изследване на храчка пет месеца или по-късно по време на лечението. 6. Прехвърляне. Пациент, който е прехвърлен от друг регистър за лечение на резистентна туберкулоза, за да продължи лечение по Категория IV. Таблица 2. Разпределение на пациентите с MDRTB (n=149) за периода 2007-2009 г. по области в България. 2007 г.

2008 г.

2009 г.

Общо за периода 2007-2009 г.

Благоевград

Бургас

Варна

Велико Търново

Видин

Враца

Габрово

Добрич

Ловеч

Монтана

Пазарджик

Перник

Плевен

Пловдив

Русе

Силистра

София град

София област

Стара Загора

Търговище

Хасково

Шумен

България – общо

149

Област

7. Друг: • Пациент с положително микроскопско изследване на храчка с неизвестен изход от предшестващо лечение; • Лекуван пациент с извънбелодробна туберкулоза; • Пациент, получил няколко неуспешни курса лечение, считан за неизлечим; или пациент с активно туберкулозно заболяване без лечение; или пациент с неадекватно лечение. Резултати От всички 9 099 случаи с туберкулоза, регистрирани и съобщени с индивидуални данни за периода 2007-2009 г. (2007 г. – 3 038 случаи; 2008 г. – 3 150 случаи; 2009 г. – 2 911 случаи), пациентите с положително културелно изследване на храчка са 2 790 (30.7%). От тях случаите с MDR-TB са 149 (5.3%). Разпределението на пациентите с MDR-TB по области в страната е показано на таблица 2. Географското разпределение на регистрираните случаи с MDR-TB по области зависи от броя на населението в тях (броят на пациентите е по-голям в областите на големите градове в страната: София, Пловдив, Варна, Бургас), но по-важна е тенденцията тези случаи да са повече в областите, в които през последните години се регистрира заболеваемост от туберкулоза над средната за страната – Монтана, Видин, Габрово. Средната възраст на пациентите с MDR-TB е 45.9 години, като варира между 18 и 87 години. Съотношението мъже/жени за периода 20072009 г. е 2.5/1 (107 мъже/42 жени). В таблица 3 е направено сравнение с разпределението по пол и съотношението мъже/жени за всички регистрирани случаи с туберкулоза и при пациентите с MDR-TB през отделните години и общо за изследвания период. Разпределението на случаите с туберкулоза и с MDR-TB по пол и възрастови групи е представено на фигура 1. Новите случаи с MDR-TB са 56 (38% от всички пациенти с MDR-TB). Случаите с MDR-TB на повторно лечение са 93 (62% от всички пациенти с MDR-TB), разпределени както следва: • Рецидиви – 40 случаи (27% от всички пациенти с MDR-TB); • Лечение след прекъсване – 25 случаи (17% от всички пациенти с MDR-TB); • Лечение след неуспех на Категория І – 21 случаи (14% от всички пациенти с MDR-TB); • Лечение след неуспех на Категория ІІ – 4 случаи (3% от всички пациенти с MDR-TB); • Други – 3 случаи (2% от всички пациенти с MDR-TB). Разпределението на случаите с MDR-TB спрямо всички изследвани с ТЛЧ за периода, според наличието или липсата на предшестващо противотуберкулозно лечение, е следното: 1. През 2007 г.: • 31 нови случаи с MDR-TB (от общо 886 нови пациенти с туберкулоза, тестувани с ТЛЧ);

• 45 MDR-TB случаи на повторно лечение (от общо 121 пациенти с туберкулоза на повторно лечение, тестувани с ТЛЧ); • общо 76 случаи с MDR-TB (от всичките 1 007 пациенти с туберкулоза, тестувани с ТЛЧ). 2. През 2008 г.: • 13 нови случаи с MDR-TB (от общо 836 нови пациенти с туберкулоза, тестувани с ТЛЧ); • 17 MDR-TB случаи на повторно лечение (от общо 103 пациенти с туберкулоза на повторно лечение, тестувани с ТЛЧ); • общо 30 случаи с MDR-TB (от всичките 939 пациенти с туберкулоза, тестувани с ТЛЧ). 3. През 2009 г.: • 12 нови случаи с MDR-TB (от общо 716 нови пациенти с туберкулоза, тестувани с ТЛЧ); • 31 MDR-TB случаи на повторно лечение (от общо 128 пациенти с туберкулоза на повторно лечение, тестувани с ТЛЧ); • общо 43 случаи с MDR-TB (от всичките 844 пациенти с туберкулоза, тестувани с ТЛЧ). Необходимо е да се уточни, че при съобщаването за първи път в страната на индивидуалните данни за туберкулоза през 2007 г. в тях са включени всички съществуващи случаи с MDRTB за отчетния период, т.е. броят пациенти об-

оригинални статии

Tоракална Медицина Том III, декември 2011, бр.4

Таблица 3. Брой регистрирани случаи с туберкулоза и с MDR-TB и съотношение мъже/жени през отделните години, и общо за периода 2007-2009. г. Форма TB (всички) MDR-TB

2008 г.

2007 г. Мъже Жени 2 024 1 014 57

М/Ж 2/1 3/1

Мъже Жени 2 093 1 057 19

Общо за периода 2007-2009 г.

2009 г. М/Ж 2/1 1.7/1

Мъже Жени 1 889 1 022 31

М/Ж 1.8/1 2.6/1

Мъже Жени 6 006 3 093 107

М/Ж 1.9/1 2.5/1

Фигура 1. Разпределение на регистрираните случаи с туберкулоза (n=9 099) и с MDR-TB (n=149) за периода 2007-2009 г. по пол и възрастови групи (в проценти).

Възрастова група

Случаи с туберкулоза (n=9 099)

0-14 г.

Мъже 3.8%

Жени 3.2%

общо 7%

15-24 г.

5.8%

4.5%

25-34 г.

9.4%

5.9%

35-44 г.

11.3%

45-54 г.

13%

55-64 г. >65 г.

Случаи с MDR-TB (n=149) Мъже 0

Жени 0

общо 0

10.3%

4.7%

8.7%

15.3%

9.4%

5.4%

14.8%

4.5%

15.8%

16.8%

10%

26.8%

4.5%

17.5%

19.5%

4.7%

24.2%

11.3%

4.3%

15.6%

13.4%

11.4%

7.2%

18.6%

8.7%

3.3%

12%

хваща и тези, регистрирани през предходните години. През 2008 г. и 2009 г. са съобщени само новорегистрираните за съответната година ЕПИДЕМИОЛОГИЧНА И МИКРО- пациенти (нови и на повторно лечение). Това БИОЛОГИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА НА обяснява разликата между по-големия брой СЛУЧАИТЕ С МУЛТИРЕЗИСТЕНТНА съобщени случаи с MDR-TB през 2007 г. в сравТУБЕРКУЛОЗА В РЕПУБЛИКА БЪЛГАнение с 2008 г. и 2009 г. РИЯ, РЕГИСТРИРАНИ И СЪОБЩЕНИ Честотата на случаите с MDR-TB спрямо изЗА ПЕРИОДА 2007 – 2009 Г. следваните с ТЛЧ пациенти с положителни кулTоракална Медицина турелни изследвания е представена на фигура 2. Том III, декември 2011, бр.4 При 132 случаи с MDR-TB – 88.6% от всички регистрирани – материали са били изпратени за изследване и потвърждаване на резистентността от НРЛ по туберкулоза с ТЛЧ (BACTEC®MGIT960), в съответствие с препоръките на СЗО и международните стандарти. При останалите 17 случаи (11.4%), които не са потвърдени от НРЛ по туберкулоза, MDR-TB е била установена през 2007 г., в началото на периода на проучването, с ТЛЧ по нитрат-редуктазния метод (известен в България като метод на Калфин). Типът на резистентността е, както следва: • HR, т.е. само мултирезистентна туберкулоза – при 46 случаи (30.9% от всички регистрирани); • HRE, т.е. мултирезистентна туберкулоза, едновременно съчетана с резистентност към Етамбутол – при 18 случаи (12% от всички регистрирани); • HRS, т.е. мултирезистентна туберкулоза, едновременно съчетана с резистентност към Стрептомицин – при 30 случаи (20.1% от всички регистрирани); • HRSE, т.е. мултирезистентна туберкулоза, едновременно съчетана с полирезистентност към

оригинални статии

Фигура 2. Честота на случаите с MDR-TB (в проценти) спрямо изследваните с ТЛЧ пациенти с туберкулоза с положителни културелни изследвания за периода 2007-2009 г.

Книгопис:

Кореспонденция: Д-р Владимир Миланов Дирекция „Управление на специализирани донорски програми” Министерство на здравеопазването пл. „Св. Неделя” №5 София 1000 тел. 946-14-82 e-mail: vlmilanov@yahoo.com 22

Стрептомицин и Етамбутол – при 55 случаи (37% от всички регистрирани). При 20 пациенти с MDR-TB (13.4%) e проведено изследване с молекулярни тестове (MTBDRPlus®). За периода 2007-2009 г. материали на 70 случаи с MDR-TB (47% от всички регистрирани) са били изпратени от НРЛ по туберкулоза в СРЛ, Италия, за изследване с ТЛЧ към противотуберкулозни лекарствени продукти от втори ред (Km, Am, Cm, Ofx). От тях: • при 62 случаи е установена чувствителност към 4-те изследвани лекарствени продукти от втори ред; • при 4 пациенти се касае за монорезистентност към Офлоксацин (Ofx); • през 2010 г. на 4 пациенти с MDR-TB, регистрирани през 2007 г., от СРЛ беше потвърдена екстензивна резистентност (XDR-TB). Изводи 1. Регистрите по индивидуални данни дават точна клинична, микробиологична и епидемиологична информация за пациентите с туберкулоза, позволяват валидиране на информацията, като не се допуска дублиране на случаи през отчетната година. 2. Разпределението на пациентите с MDR-TB по пол в сравнение с това на общата популация пациенти с туберкулоза, показва по-често засягане на мъжете. 3. MDR-TB засяга най-често по-младите възрастови групи: 35-44 г. и 45-54 г., за разлика от общата популация пациенти с туберкулоза, при които най-засегнатите възрастови групи са 45-54 г. и над 65 г. 4. MDR-TB преобладава сред пациентите с туберкулоза на повторно лечение, основно сред рецидивите и след прекъсване на предшестващ курс на лечение с основни противотуберкулозни лекарствени продукти. 5. Не всички изолирани туберкулозни щамове са изследвани с ТЛЧ, което обяснява неравномерното процентно съотношение на случаите с MDR-TB през отделните години. 6. Потвърждението на резистентността от НРЛ по туберкулоза гарантира качествена микробиологична диагностика на случаите с MDRTB и XDR-TB. 7. Необходимо е активно издирване сред контактните на пациентите с MDR-TB и целевите групи пациенти (прекъснали, неуспех, хронични случаи) с цел адекватно лечение на доказаните случаи.

1. Методично указание за терапевтично поведение при резистентна туберкулоза, МЗ, 2010:13 - 32. 2. Devaux I, Manissero D, Fernandez de la Hoz K, Kremer K, van Soolingen D; EuroTB network. Surveillance of extensively drug-resistant tuberculosis in Europe, 2003-2007. Euro Surveill. 2010 Mar 18; 15(11). pii: 19518. 3. Espinal MA, Laserson K, Camacho M, Fusheng Z, Kim SJ, Tlali RE, Smith I, Suarez P, Antunes ML, George AG, Martin-Casabona N, Simelane P, Weyer K, Binkin N, Raviglione MC. Determinants of drug-resistant tuberculosis: analysis of 11 countries. Int J Tuberc Lung Dis. 2001 Oct; 5(10): 887 - 93. 4. Global tuberculosis control: epidemiology, strategy, financing: WHO report 2009. WHO/HTM/TB/2009.411:253. 5. Granich RM, Oh P, Lewis B, Porco TC, Flood J. Multidrug resistance among persons with tuberculosis in California, 1994-2003. JAMA. 2005 Jun 8; 293(22):2732-9. Erratum in: JAMA. 2005 Jul 6; 294(1):44. 6. Law WS, Yew WW, Chiu Leung C, Kam KM, Tam CM, Chan CK, Leung CC. Risk factors for multidrug-resistant tuberculosis in Hong Kong. Int J Tuberc Lung Dis. 2008 Sep; 12(9): 1065 - 70. 7. Mukherjee JS, Rich ML, Socci AR, Joseph JK, Virú FA, Shin SS, Furin JJ, Becerra MC, Barry DJ, Kim JY, Bayona J, Farmer P, Smith Fawzi MC, Seung KJ. Programmes and principles in treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Lancet. 2004 Feb 7; 363(9407): 474 - 81. Review.

оригинални статии

СПЕЦИАЛИЗИРАНА БОЛНИЦА ПО ПНЕВМО-ФТИЗИАТРИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ ЗА АКТИВНО ЛЕЧЕНИЕ “Д.П.КУДОГЛУ” И ДЕЙНОСТТА Й ПО ПРЕВЕНЦИЯ И КОНТРОЛ НА ТУБЕРКУЛОЗАТА В ПЛОВДИВСКА ОБЛАСТ Tоракална Медицина Том III, декември 2011, бр.4

Д. Шопов, Я. Барганова-Захариева, Т. Стоева СБАЛБ по Пневмо-фтизиатрични заболявания „Д.П.Кудоглу”, Пловдив Резюме Туберкулозата е социално значимо заболяване – важен медицински и икономически проблем за обществото. Обект на настоящото проучване е дейността на специализирана болница по пневмо-фтизиатрични заболявания за активно лечение “Д. П. Кудоглу”, гр. Пловдив по програмата за превенция и контрол на туберкулозата в България. Извършен е анализ на ретроспективно проучване за период от три години (2008 – 2010) на заболеваемостта от туберкулоза в Пловдивски регион, броят на преминали през диагностично-консултативния блок пациенти, новоткрити, бацилоносители и на провежданата химиопрофилактика. Установява се спад на заболеваемостта от активна туберкулоза през периода 2008 – 2010. Предлага се създаване на „Дом (офис) на здравето и благотворителността” на територията на болницата за подобряване превенцията, и контрола на туберкулозата в Пловдивска област. Ключови думи: туберкулоза, специализирана болница, бацилоносители, химиопрофилактика

оригинални статии СПЕЦИАЛИЗИРАНА БОЛНИЦА ПО ПНЕВМО-ФТИЗИАТРИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ ЗА АКТИВНО ЛЕЧЕНИЕ “Д.П.КУДОГЛУ” И ДЕЙНОСТТА Й ПО ПРЕВЕНЦИЯ И КОНТРОЛ НА ТУБЕРКУЛОЗАТА В ПЛОВДИВСКА ОБЛАСТ

Tоракална Медицина Том III, декември 2011, бр.4

SPECIALIZED HOSPITAL FOR ACTIVE TREATMENT OF PNEUMOPHTYSIATRIC DISEASES "D. P. KUDOGLU" AND ITS ACTIVITIES IN PREVENTION AND CONTROL OF TUBERCULOSIS IN PLOVDIV REGION D. Shopov, Y. Barganova-Zaharieva, T. Stoeva Specialized Hospital for Active treatment of Pneumo-Phtysiatric Diseases "D. P. Kudoglu", Plovdiv Abstract Tuberculosis is a socially important disease – it is an important medical and economic problem for the society. The object of this study is the activity of the Specialized Hospital for Active treatment of PneumoPhtysiatric Diseases “D. P. Kudoglu” (Plovdiv, Bulgaria) on the program for prevention and control of tuberculosis in Bulgaria. An analysis has been performed over a 3-year retrospective study (2008 – 2010) on the incidence of tuberculosis in Plovdiv region, the number of undergone diagnostic and consultation patients, the number of newly diagnosed patients, the number of bacillus carriers, and the ongoing chemoprophylaxis. A decline of the incidence of the active tuberculosis during the period of 2008 – 2010 is found. A “House of Health and Charity” is proposed to be created within the hospital in order to improve the prevention and control of tuberculosis in the Plovdiv region. Keywords: tuberculosis, specialized hospital, bacillus carriers, chemoprophylaxis

Въведение: Туберкулозата е една от най-древните болести, познати на човечеството. Най-ранните сигурни доказателства за това датират от епохата на плейстоцена. Открити са фрагменти ДНК от причинителя на заболяването в кост на бизон живял в Северна Америка и боледувал от туберкулоза преди 17 500 – 18 000 години (8). Все още не е ясно дали човекът се е превърнал в чувствителен за заболяването вид, заразявайки се от домашните животни или е настъпил точно обратния процес (7). При археологически разкопки в източното Средиземноморие, учени откриват общ гроб на майка и дете погребани преди около 9 000 години. При изследване на костите им се установяват, че те са боледували от туберкулоза (5). През деветнадесети век на туберкулозата е придаден романтичен характер, благодарение на чувството на еуфория, възникващо в последния етап на болестта. При прогресиране на заболяването страдалците проявавят особен изблик на енергия, което ги прави по-креативни за кратък етап от болестта (6). Последните изследвания сочат, че основните причинители на туберкулозата при човека и говедата (Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium bovis) не произлизат пряко един от друг, а имат общ предшественик (4). Туберкулозата е от епидемиите взели най-голям брой жертви. Всяка година заболяването е причина за смъртта на около три милиона души и засяга голяма част от населението, сравнително повече отколкото СПИН, малария и тропическите заболявания взети заедно. През 2010 г. в нашата страна са регистрирани 2 658 болни с туберкулоза, което е с 253 по-малко в сравнение с 2009 година. През последните две години за първи път се наблюдава видимо снижаване на броя на заболелите. Основната цел, която е поставена от програмите за превенция и контрол на туберкулозата, финансирани от Глобалния фонд, е през 2014 г. заболеваемостта да спадне до 27 на 100 000. По данни на Националния статистически институт смъртността от туберкулоза в България през 2009 г. е 2.6 на 100 000 население и задържа това ниво през 2010 г, защото много от заразените разбират за проблема, когато болестта е вече в напреднал стадий. Диагностиката и лечението на всички пациенти с туберкулоза, независимо от техния здравноосигурителен статус, е безплатно и средствата се осигуряват от бюджета на Министерство на здравеопазването (1, 2, 3). В Пловдивска област заболеваемостта от активна туберкулоза през периода 2008 – 2010 година бележи спад, но е по-висока от тази в страната като цяло. (Фиг. 1) Цел на настоящото проучване е да се направи опит за оценка на развитието и разпространението на туберкулозата в Пловдивски регион, в изследвания период от време (2008 – 2010 г.) и дейността на СБПФЗАЛ “Д.П.КУДОГЛУ” Пловдив по Националната програма за превенция и контрол на туберкулозата в Република България за периода 2007 – 2011 година (1). Материал и методи: Обект на наблюдение е СБПФЗАЛ „Д. П. КУДОГЛУ” – Пловдив. Първичната информация е извлечена от годишните отчети на болницата. Про-

Фиг. 1 Заболеваемост от активна туберкулоза в Пловдивска област за периода 2008 – 2010 година. 34,5 34 33,5 33 32,5 32 31,5 31 30,5 30

34,1 33,3

31,6

2008 г.

2009 г.

Tоракална Медицина Том III, декември 2011, бр.4

2010 г.

заболеваемост от активна туберкулоза на 100 000 души Фиг. 2 Брой на населението в Пловдив и Пловдивска област за периода 2008 – 2010 година. Брой население 800000

704057

700000

696300

701684

600000 500000 400000

347600

348465

347611

300000 200000 100000 0

2008

2009

Пловдив

2010

Пловдивска област

учването на документите е ретроспективно за 3-годишен период (2008 – 2010 г). При статистическата обработка на събраната информация са използвани алтернативен, вариационен и непараметричен анализ. За компютърната обработка на събраната база данни са използвани статистическия пакет SPSS версия 13 и Microsoft Excel. Резултати и обсъждане: Специализирана болнична помощ в областта на пневмо-фтизиатричните заболявания се осъществява в СБПФЗАЛ “Д.П.КУДОГЛУ” Пловдив. Предмет на дейност на лечебното заведение са: • оздравителни мерки в туберкулозни огнища спрямо контактните и химиопрофилактика; • откриване, лечение и рехабилитация на болни от туберкулоза и неспецифични белодробни заболявания; • активно наблюдение на преболедували от туберкулоза т.е. мониторинг; • здравно-просветна дейност в обслужвания район; • трудово-лекарска експертиза на временна и трайна неработоспособност на лицата с пневмо-фтизиатрични заболявания; • консултативна помощ на други лечебни заведения. В Фиг. 2 разглеждаме броя на населението на териториален принцип, тъй като концентрацията на маси от хора на определено място, има значение за развитието и разпространението на болестта – туберкулоза. В посочения период от време се наблюдава относително постоянен брой хора, живущи в гр. Пловдив и тенденция към намаляването им в Пловдивска област. 25

Годишният брой пациенти, преминали през диагностично-консултативния блок намалява (Табл.1) във връзка с промяна в методиката на наблюдение. Отливът на пациенти се дължи не на СПЕЦИАЛИЗИРАНА БОЛНИЦА липса на специалисти или качествено обслужваПО ПНЕВМО-ФТИЗИАТРИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ ЗА АКТИВНО не, а на това, че тези дейности не се заплащат на ЛЕЧЕНИЕ “Д.П.КУДОГЛУ” И болницата от МЗ или от НЗОК. Трябва да се водят ДЕЙНОСТТА Й ПО ПРЕВЕНЦИЯ разговори с МЗ за решаване на тази ситуация. И КОНТРОЛ НА ТУБЕРКУЛОЗАТА Наредбата за диспансеризация прехвърля тази В ПЛОВДИВСКА ОБЛАСТ дейност на семейните лекари, но смятаме, че те Tоракална Медицина не са достатъчно квалифицирани в сравнение с Том III, декември 2011, бр.4 колегите си в специализираната болница. Броят на пациенти с новооткрита туберкулоза варира, като се повишава през 2009 година, за да спадне през 2010 год. При живеещите в гр.Пловдив има по-висока заболеваемост от тези в Пловдивска област. Процесите на урбанизация концентрират повече население на определено място и с това благоприятстват контаминацията и разпространението на болестта (Фиг. 3). Струпване на големи маси ромско население в града има в кв. «Столипиново» (40-60 хиляди) и в «Шекер махала”. Ромската общност е сред уязвимите групи, поради социалната изолация, лоши жилищни условия, липсата на здравно осигуряване, затруднен достъп до здравни услуги, бедност и непълноценно хранене. Водещи сред новооткритите пациенти с туберкулоза са мъжете. Към предразполагащите фактори може да се причислят повишената употреба на алкохол, тютюнопушене, употребата на наркотици, които оказват влияние върху имунитета (Фиг.4). Тенденция е намаляване на общия брой заболели в наблюдавания период от време. Фиг. 5 илюстрира заболеваемостта от туберкулоза в детската възраст (до 18 год). При момчетата има спад през 2010 год, а при момичетата - тенденция към задържане. Локализацията на туберкулозата в различните възрастови групи е представена в таблица 2. При пациентите над 18 години водеща е белодробната локализация. Следва я плевралната локализация. При децата до 18 годишна възраст, водеща в заболяването е туберкулоза на вътрегръдните лимфни възли. Важно значение за разпространението на туберкулозата имат хората (бацилоносители). През анализирания период от време

оригинални статии

Табл. 1 Брой пациенти преминали през диагностично-консултативния център за периода 2008 – 2010 година.

Фиг. 3 Новооткрита туберкулоза в Пловдив и Пловдивска област за периода 2008 – 2010 година. Новооткрита ТБК 120

110

100

81 64

60 40 20 0 2008 г.

2009 г.

Пловдив

2010 г.

Пловдивска област

Фиг. 4 Разпределение на пациентите с новооткрита туберкулоза за периода 2008 – 2010 година в Пловдив и Пловдивска област по пол. Новооткрита ТБК съотношение мъже-жени 250 198 200

166

145

150 84

100

50 0 2008 г.

2009 г.

Общо мъже

2010 г.

Общо жени

Фиг. 5 Заболеваемост от туберкулоза сред децата в Пловдивски регион: разпределение по пол, за периода 2008 – 2010 година. заболеваемост до 18 г. 25

20 15

10 5 0

2008 г.

2009 г.

2010 г.

2008 г.

2951

2790

2526

момчета

Брой пациенти

2009 г.

2010 г.

момичета

Табл. 2 Разпределение на пациентите с туберкулоза в Пловдивски регион за периода 2008 – 2010 година, според локализацията на болестта. 2008 год. локализация

Мъже

2008 год. Жени

Мъже

2008 год. Жени

Мъже

Жени

до 18 г. над 18 г. до 18 г. над 18 г. до 18 г. над 18 г. до 18 г. над 18 г. до 18 г. над 18 г. до 18 г. над 18 г. Белодробна

Вътрегръдни лимфни възли

130

159

114

Гръбначен стълб

Друга

Плеврална

Периферни лимфни възли

Урогенитална

Стомашно-чревна

3 1

(2008 – 2010г.) На Фиг. 6 е показно намаляване броя на новооткритите бацилоносители, като той е по-висок при мъжете. Това е продукт на активната дейност на медицинските специалисти по Националната програма за превенция и контрол на туберкулозата в огнищата на развитие и разпространение на заболяването и сред рисковите контингенти. Една от основните дейности в набора от профилактично-оздравителни мерки в туберкулозните огнища спрямо контактните лица е химиопрофилактиката. В анализирания период от време, броят на обследваните и контактни лица се увеличава. Химиопрофилактиката обхваща все повече хора от рисковите контингенти (Табл.3). Изводи: 1. В Пловдивска област заболеваемостта от активна туберкулоза през периода 2008 –2010 година бележи спад, но е по-висока от тази в страната като цяло. 2. Годишният брой пациенти, преминали през СБПФЗАЛ „Д.П.КУДОГЛУ” Пловдив намалява във връзка с промяна в методиката на наблюдение. Отливът на пациенти се дължи не на липса на специалисти или качествено обслужване, а на това, че тези дейности не се заплащат на болницата от МЗ или от НЗОК. Наредбата за диспансеризация прехвърля тази дейност на семейните лекари, но смятаме, че те не са достатъчно квалифицирани в сравнение с колегите си в специализираната болница.

3. Съществен принос в превенцията и контрола на туберкулозата в Пловдивска област ще има създаване на «Дом (офис) на здравето и благотворителността». За осъществяване на тази идея е възможно да се използва съществуваща на територията на болницата стопанска сграда (кабинет), която да бъде реновирана. Предназначението на „Дом (офис) на здравето и благотворителността «Димитър Петров Кудоглу” ще бъде за: • провеждане на методично обучение на работещите по Програмата за превенция и контрол на туберкулозата в България (ПКТБ); • мероприятия свързани с дейността на лечебното заведение по отношение на подобряване контрола на туберкулозата в региона; • провеждане на работни срещи с неправителствените организации работещи по ПКТБ; • провеждане на съвместни срещи с НПО и целеви групи от населението (роми, наркомани) в този офис; • мероприятия по запознаване на населението от региона с проблема „туберкулоза” и разпространение на здравно-информационни материали. Източници на средства за преустройство на сградата и обзавеждане на „Дом(офис) на здравето и благотворителността Димитър Петров Кудоглу” могат да бъдат : - средства от Програма „ Подобряване на контрол на туберкулозата в България” (2); - средства от дарения.

Tоракална Медицина Том III, декември 2011, бр.4

Фиг. 6 Новооткрити бацилоносители в Пловдивски регион за периода 2008 – 2010 година. Новооткрити бацилоносители 100 90

70 60 50 35

20 10

0 2008 г.

2009 г.

Мъже

2010 г.

Жени

Табл. 3 Химиопрофилактика на рисковите контингенти за туберкулоза в Пловдивски регион за периода 2008 – 2010 година. година

2008 г.

2009 г.

2010 г.

Брой контактни

538

927

924

Брой обхванати с химиопрофилактика

513

690

659

1. 2. 3. 4. 5.

Книгопис:

МЗ Национална програма за превенция и контрол на туберкулозата в Република България за периода 2007-2011 година. МЗ Програма „Подобряване на контрола на туберкулозата в България”. МЗ Програма „Укрепване на Националната програма по туберкулоза в България” Ernst JD, Trevejo-Nuñez G, Banaiee N. Genomics and the evolution, pathogenesis, and diagnosis of tuberculosis. // J. Clin. Invest. 117 (7). July 2007. DOI:10.1172/JCI31810. с. 1738 – 45. Hershkovitz I, Donoghue HD, Minnikin DE, Besra GS, Lee OY-C, et al.. Detection and Molecular Characterization of 9000-Year-Old Mycobacterium tuberculosis from a Neolithic Settlement in the Eastern Mediterranean.. // PLoS ONE 3 (10). 15 October 2008. DOI:10.1371/journal.pone.0003426. с. e3426. 6. Lawlor, Clark. "Transatlantic Consumptions: Disease, Fame and Literary Nationalism in the Davidson Sisters, Southey, and Poe". Studies in the Literary Imagination, Fall 2003. Available at findarticles.com. 7. Pearce-Duvet J. The origin of human pathogens: evaluating the role of agriculture and domestic animals in the evolution of human disease. // Biol Rev Camb Philos Soc 81 (3). 2006. DOI:10.1017/S1464793106007020. с. 369 – 82. 8. Rothschild B, Martin L, Lev G, Bercovier H, Bar-Gal G, Greenblatt C, Donoghue H, Spigelman M, Brittain D. Mycobacterium tuberculosis complex DNA from an extinct bison dated 17,000 years before the present. // Clin Infect Dis 33 (3). 2001. DOI:10.1086/321886. с. 305 – 11.

Кореспонденция: Д-р Димитър Шопов д.м СБПФЗАЛ “Д.П.Кудоглу” гр.Пловдив бул.Цариградско шосе 108 e-mail: shopov_d@abv.bg 27

CYTOMEGALOVIRUS ПНЕВМОНИИ ПРИ БЪБРЕЧНИ РЕЦИПИЕНТИ оригинални статии

Tоракална Медицина Том III, декември 2011, бр.4

В. Пенчева1, О. Георгиев1, Д. Петрова1, Е. Паскалев2, А. Темелков3, П. Симеонов2 Катедра по пропедевтика на вътрешните болести1 Клиника по нефрология и трансплантация2 КАИЛ3 УМБАЛ ”Александровска” – София Резюме Възпалителните заболявания на белия дроб са едни от най-честите инфекциозни усложнения след бъбречна трансплантация. При инфекция с Cytomegalovirus (CMV) се развива тежка пневмония, дихателна недостатъчност и респираторен дистрес синдром. В настоящето проспективно проучване са включени 30 бъбречни реципиенти с клинико-лабораторни и рентгенови данни за инфилтративен възпалителен процес на белите дробове. След етиологичното им уточняване в 10 от случаите е доказана активна СМV-инфекция. Тя корелира с по-дълъг период на хемодиализа преди трансплантацията и развитие на пневмониите в по-ранен етап след операцията. Развитието на белодробни инфекции, асоциирани с Cytomegalovirus, определя по-продължителен болничен престой, повишен риск за развитие на остър респираторен дистрес синдром и фатален изход. Ранната активна диагноза и своевременното лечение на белодробните инфекции, причинени от Cytomegalovirus, намаляват честотата на усложнения и смъртността в групата на пациентите след бъбречна трансплантация. Ключови думи: Cytomegalovirus пневмония, бъбречна трансплантация, имуносупресия

оригинални статии

CYTOMEGALOVIRUS ПНЕВМОНИИ ПРИ БЪБРЕЧНИ РЕЦИПИЕНТИ

CYTOMEGALOVIRUS PNEUMONIA IN RENAL TRANSPLANT RECIPIENTS

Tоракална Медицина Том III, декември 2011, бр.4

V. Pencheva1, O. Georgiev1, D. Petrova1, E. Paskalev2, A. Temelkov3, P. Simeonov2 Department of Propedeutic of Internal Diseases1 Clinic of Nephrology and Transplantation2 ICU3 UMHAT “Alexandrovska” – Sofia Abstract Inflammatory lung diseases are one of the most frequent infectious complications after renal transplantation. Respiratory infection with Cytomegalovirus (CMV) causes severe pneumonia, respiratory failure and respiratory distress syndrome. Thirty kidney recipients with clinical, laboratory and radiological data for infiltrative pulmonary inflammation are included in the recent prospective study. In 10 cases active CMV infection was established based on etiological diagnosis. This infection correlates with a longer period of dialysis before transplantation and development of pneumonia in the early stage after surgery. Pulmonary CMV infections determine a longer hospital stay, increased risk of developing acute respiratory distress syndrome and fatal outcome. Early diagnosis and active treatment of pulmonary infections caused by Cytomegalovirus reduce the incidence of complications and mortality in the group of patients after kidney transplantation. Key words: Cytomegalovirus pneumonia, renal transplantation, imunosuppression

Бъбречната трансплантация, като лечение на крайна степен на бъбречна недостатъчност, е най-често извършваната органна транспланCYTOMEGALOVIRUS ПНЕВМОНИИ тация в около 60% от всички случаи. Новите ПРИ БЪБРЕЧНИ РЕЦИПИЕНТИ подобрени хирургични техники, имуносупресиращи агенти и грижи след трансплантацията спомагат за удължаване продължителността и качеството на живот при тези болни (2). Въпреки добрата профилактика инфекциите остават Tоракална Медицина особено важни за прогнозата при тази група Том III, декември 2011, бр.4 пациенти (14, 15). Едни от най-честите инфекциозни усложнения след бъбречна трансплантация са възпалителните заболявания на белия дроб. Те се причиняват от различни патогени, като най-честия вирусен патоген при пациенти след солидна органна трансплантация е Cytomegalovirus (CMV) (20). Установено е, че 60-90% от всички кандидати за бъбречна трансплантация са с латентна CMV-инфекция, но само около 20-60% от тях развиват клинично изявено заболяване (21). При инфекция, засягаща белите дробове се развива тежка пневмония, дихателна недостатъчност и респираторен дистрес синдром. Същевременно Cytomegalovirus причинява и имунологични феномени, включващи реакция на отхвърляне на присадката и предразположение към опортюнистични инфекции (9). Целта на проведеното проспективно изследване е ранно диагностициране и лечение на белодробните инфекции причинени от Cytomegalovirus и техните усложнения при пациенти след бъбречна трансплантация. Материал и методи В проведеното проучване са включени 30 пациенти след бъбречна трансплантация с клинико-лабораторни и рентгенови данни за инфилтративен възпалителен процес на белите дробове. Те са на средна възраст 40.63

оригинални статии

Таблица 1. Демографски показатели. Основно бъбречно заболяване Пол

Възраст±SD

Пиелонефрит Гломерулонефрит

Вродено Неуточнено заболяване заболяване

Жив Трупен донор донор

Мъже

40.26±12.16 (23-59)

Жени

42.09±14.65 (18-61)

Таблица 2. Имуносупресиращи комбинации.

Имуносупресираща комбинация

N=30

% от случаите

Prednisone + Mycophenolate + Cyclosporine

30.0

Prednisone + Mycophenolate + Tacrolimus

23.3

Prednisone + Mycophenolate + Azathioprine

6.7

Prednisone + Mycophenolate + Everolimus

3.3

Prednisone + Mycophenolate

6.7

Prednisone + Cyclosporine + Azathioprine

3.3

Prednisone + Tacrolimus + Azathioprine

6.7

Mycophenolate + Cyclosporine

3.3

Mycophenolate + Tacrolimus

3.3

Cyclosporine + Azathioprine

10.0

Azathioprine + Sirolimus

3.3

години (±12.93). Демографските показатели са представени на таблица 1. Единайсет от пациентите са жени (36.7%), а останалите 19 мъже (63.3%). В 18 (60%) от случаите трансплантацията е осъществена от жив донор, а в 12 (40%) от кадавър. Основното бъбречно заболяване, довело до терминална бъбречна недостатъчност в два от случаите е пиелонефрит, в 20 гломерулонефрит и при трима пациенти вродена бъбречна патология. При 5 пациента заболяването остава неуточнено, тъй като в момента на диагностициране са били с изявена бъбречна недостатъчност. Всички пациенти провеждат имуносупресираща терапия съгласно общоприетите международни протоколи (5). При 8 болни (26.7%) е използвана комбинация от два медикамента, а при останалите 22 (73.3%) – тройна комбинация имуносупресираща терапия (Таблица 2). Използваните медикаменти са представени на фигура 1. Пациентите са приети в отделението с клинико-лабораторни и рентгенови данни за инфилтративен възпалителен процес на белите дробове. Водещите симптоми при постъпването са представени на таблица 3. Методи За целите на настоящето клинично проучване са използвани следните методи: 1. Клинични – анамнеза, соматичен статус с измерване на витални показатели (артериално налягане, пулсова и дихателна честота). 2. Лабораторни и инструментални изследвания: - изследване на хематологични кръвни показатели;

- изследване на биохимични кръвни показатели; - изследване на урина; - изследване на алкално-киселинно равновесие и кръвни газове в артериална кръв; - функционално изследване на дишането – спирометрия и измерване на дифузионен капацитет в част от случаите; - рентгенография на белите дробове; - компютър томография на торакс по преценка на изследователите; - при част от болните, фиброоптична бронхоскопия с бронхоалвеоларен лаваж, катетърбиопсия, и фиброщипкова биопсия с цитологични и хистологични изследвания на взетите материали; - микробиологични изследвания на храчка – директна микроскопия, културелни изследвания за аероби, анаероби, Candida species, Mycobacterium tuberculosis; - T-SPOT.TB за Mycobacterium tuberculosis, при необходимост; - микробиологично изследване на урина – аероби, анаероби и гъби; - хемокултура – аероби, анаероби и гъби; - измерване на IgG-СМV и IgM-СМV чрез ELISA метод: За провеждане на теста от всеки пациент е взета 3ml кръв в стандартна вакуум-епруветка, съдържаща К2ЕДТА като антикоагулант. Кръвта се центрофугира за 10-15 минути при 2000G за получаване на бедна на тромбоцити плазма. При невъзможност за анализ до 48 часа от момента на отделянето, плазмата е замразявана и съхранявана при 2⁰С до 8⁰С за срок до 5 дни. Полученият серум се разрежда 1:21 (към 10μl серум се прибавят 200μl готов разтвор). Приготвената смес се накапва върху специални плаки, натоварени с антитела – IgM, съответно

IgG. Ако в серума присъстват СМV-антигени, те се свързват с антителата. Плаките се промиват и към всяка клетка се прибавя 100μl ензимен субстрат. Следва инкубиране на стайна температура за 20 минути, след което плаките се промиват трикратно. Прибавя се 100μl субстрат на ТМВ и се инкубира за 10 минути на стайна температура. След добавяне на 100μl от „стопер”-разтвора плаките се поставят в ELISAрийдер за 15 минути. Получените резултати са негативни при индекс на антителата <0.9 (не се откриват СМV-антитела), гранично позитивни – 0.9-1.1 (необходимо е повтаряне на резултата). Над >1.1 индекс резултатът се счита за позитивен. - определяне на СМV-ДНК в кръвта чрез PCR метод: За провеждане на теста от всеки пациент е взета 3 ml кръв в стандартна вакуум-епроветка, съдържаща К2ЕДТА като антикоагулант. Кръвта се центрофурига за 10-15 минути при 2000G за получаване на бедна на тромбоцити плазма. При невъзможност за анализ до 48 часа от момента на отделянето плазмата е замразявана и съхраняване при 2⁰С до 8⁰С за срок до 5 дни. За изолиране на ДНК от плазмата (ЕДТА) се използва автоматизирана система за екстракция IPrep на Invitrogen. ДНК се екстрахира от 350μl плазма, към която се прибавя 100μl буферен разтвор. Приготвя се от реакционния разтвор, към който се прибавя ROX (инертно багрило). На дъното на всяка ямка на плаката се пипетрират по 20μl от микса. Прибавят се 5μl от изолираната ДНК към всяка ямка, а в отрицателните контроли вместо ДНК се добавя дестилирана вода. Плаката се покрива с оптично адхезивно фолио и се поставя за анализ в апарата. Резултатите се отчитат като брой вирусни копия на милилитър. 3. Статистически методи – статистическаТаблица 3. Симптоми на бъбречните реципиенти с та обработка на данните е осъществена чрез белодробни инфекции. SPSS ver. 14.0. Използвани са t-тест за достоверност на различията между две извадки, тест на N=30 % Симптом Ман-Уитни, регресионен и корелационен анаТемпература 30 100 лизи, като за статистически значимо се приема Суха кашлица 5 16.7 р<0.05. Влажна кашлица 17 56.7 Резултати Задух 12 40.0 При всички 30 пациента с клинико-лабораБолки в гърдите 7 23.3 торни и рентгенови данни за възпалителен Болки в стомаха 1 3.0 процес на белите дробове е направено PCR Гадене 2 6.7 изследване за СМV. В 10 (33.3%) от пациентите е доказана активна СМV-инфекция, докато ос-

Таблица 4. Разпределение на имуносупресиращите медикаменти в двете групи.

оригинални статии

CYTOMEGALOVIRUS ПНЕВМОНИИ ПРИ БЪБРЕЧНИ РЕЦИПИЕНТИ

Tоракална Медицина Том III, декември 2011, бр.4

Таблица 5. Лабораторни резултати.

медикамент

CMV+

CMV-

Показател

Prednisone

0.995

Хемоглобин

СМV-инфекция

CMV+

CMV-

111.30 (81.00 - 143.00; ±19.93)

116.90 (52.00 - 158.00; ±27.22)

0.422

Cyclosporine

0.846

Левкоцити

8.74 (3.60 - 21.00; ±4.83)

9.31 (2.10 - 30.80; ±6.56)

0.983

Azathioprine

0.995

Тромбоцити

204.30 (63.00 - 270.00; ±62.48)

251.50 (93.00 - 400.00; ±76.03)

0.248

Mycophenolate

0.846

СУЕ

49.50 (10.00 - 94.00; ±30.75)

54.40 (11.00 - 100.00; ±35.54)

0.696

Tacrolimus

0.681

С-реактивен протеин

53.47 (0.45 - 124.00; ±58.77)

58.93 (1.13 - 377.00; ±105.58)

0.938

Everolimus

0.846

Креатинин

198 (59 - 454; ±113.03)

207.90 (70 - 491; ±139.43)

0.779

Sirolimus

0.846

Фибриноген

5.72 (5 - 6; ±0.645)

5.80 (4.00 - 9.00; ±1.731)

0.995

оригинални статии

CYTOMEGALOVIRUS ПНЕВМОНИИ ПРИ БЪБРЕЧНИ РЕЦИПИЕНТИ

Tоракална Медицина Том III, декември 2011, бр.4

таналите 20 (66.7%) са били СМV-негативни. В групата на пациентите с липса на СМV-вируси при PCR-изследване, един е бил IgM и IgG – позитивен, а други седемнайсет с позитивни IgGантитела. В групата на пациентите, при които чрез PCR е доказано наличие на СМV-вируса, всички пациенти са били IgG позитивни. В осем от случаите са доказани IgM-антитела, докато в два от случаите такива липсват. Наличието на СМV-инфекция не зависи от вида на донора. В групата на пациентите без СМV-инфекция в 8 (40%) от случаите трансплантацията е била от трупен донор, а в 12 (60%) от жив. В групата на СМV-позитивните пациенти 4 (40%) пациента са били трансплантирани от трупен донор, а 6 (60%) от жив. В настоящото проучване не се доказва връзка между продължителността на хемодиализата преди трансплантация и развитието на СМVинфекция след операцията (p=0.934). Разликата между двете групи пациенти е статистически незначима (Z =-0.440, p=0.681). В групата на СМV-позитивните пациенти хемодиализа е провеждана средно 35.35 месеца (3-127 месеца, SD 34.28), а в другата група 34.30 месеца (4-91месеца, SD 27.56) (Фигура 2). Пациентите с активна СМV-инфекция и пневмония са развили инфекцията средно 27 месеца след трансплантацията (1-76 месеца, SD 29.24), докато СМV-негативните – 53.05 месеца след операцията (1-168 месеца, SD 56.44). Разликата в двете групи не е статистически значима (Z=-1.144; p=0.267) (Фигура 3). Разпределението на пациентите по групи в зависимост от СМV-статуса и използваните имуносупресиращите медикаменти е представено на фигура 4. Не съществува статистически значима разлика между имуносупресорите, използвани в двете групи (Таблица 4). Стойностите на основните изследвани лабораторни показатели – хематологични параметри, скорост на утаяване на еритроцитите (СУЕ), С-реактивен протеин, фибриноген и креатинин са представени в таблица 5. Не се открива връзка между отклоненията в лабораторните показатели и доказването на активна СМV-инфекция. В двете групи пациенти няма статистически значими разлики между изследваните показа32

тели. В групата на СМV-негативните пациенти в девет от случаите рентгеновите промени са локализирани в десния бял дроб (45%), при 4 (20%) в левия. При 7 (35%) от болните инфилтративните изменения са били двустранни. В групата на СМV-позитивните пациенти при 3 (30%) болни пневмоничните огнища са обхващали десния бял дроб, при 2 (20%) левия, а при петима (50%) са били двустранно (Фигура 5). По отношение на различията в локализацията на инфилтративните промени в двете групи пациенти не се откриват статистически значими разлики (Z=-0.851,p=0.448). Не съществува връзка между наличието на СМV-инфекцията и тежестта на хипоксемията от кръвно-газовия анализ при приемането (р=0.064). В групата на пациентите без СМVинфекция с хипоксемия са били 5 души. Средната стойност на парциалното налягане на кислорода при тези пациенти е 46.40mmHg (31.80-64.80, ±15.16). В групата с доказана вирусна инфекция 6 пациента са били с хипоксемия. Средната стойност на парциалното налягане на кислорода при приемането в тези случаи е била 43.30mmHg (29.30-57.90, ±10.12) (Z=-0.548; p=0.662). На петия ден от приемането разликата в двете групи пациенти става статистически значима (Z=-2.870; p=0.028). В групата на пациентите с пневмония и активна СМV-инфекция хипоксемията персистира при шестимата болни, а в групата без СМV-инфекция с хипоксемия са само двама. Средните стойности на парциалното налягане на кислорода при петимата болни без СМV-инфекция е 57.90mmHg (SD 11.73), а при шестимата болни с хипоксемия и СМV-инфекция при приемането 39.88mmHg (SD 19.91) (Фигура 6). Съществува изразена зависимост между продължителността на болничния престой и наличието на активна СМV-инфекция (р= 0.019). В групата на пациентите без СМV-инфекция продължителността на болничния престой е била средно 8.75 дни (4-17; SD 2.75), а в другата група 12.20 дни (7-21; SD 4.91). Разликата в двете групи е статистически значима (Z=-1.997; p=0.049) (Фигура 7). Най-честото усложнение на пневмониите от

оригинални статии

CYTOMEGALOVIRUS ПНЕВМОНИИ ПРИ БЪБРЕЧНИ РЕЦИПИЕНТИ

Tоракална Медицина Том III, декември 2011, бр.4

страна на дихателната система при бъбречните реципиенти е развитието на остър респираторен дистрес синдром (ОРДС). Съществува подчертана статистическа зависимост между наличието на активна СМV-инфекция и развитието на ОРДС (р=0.002). В групата с активна СМV-инфекция 6 (60%) от пациентите са развили ОРДС, а в групата на СМV-негативните – само 2 (10%). Разликата е статистически значима (Z=-2.870; p=0.028) (Фигура 8). В групата без СМV-инфекция само един от пациентите (5%) е починал, а в групата с активна СМV-инфекция двама (20%). Обсъждане Според различните проучвания, сред пациентите след бъбречна трансплантация, CMVиндуцираната пневмония е с честота от 2% до 10% (3). Описани са и случаи на субклинични пневмонити при реципиенти с CMV инфекция, и липса на клинични изяви (6). В настоящето проучване СМV-инфекция при пациенти с пневмония е доказана в 33.33% от случаите. По-високата честота на диагностицираните СМV-положителни болни в сравнение с публикуваните резултати от други автори се дължи на активното търсене на инфекцията. Малкият брой пациенти също обуславят получаването на по-високи резултати. В проучването не са включени бъбречните реципиенти, заболели от пневмония за периода на проучването, които са лекувани амбулаторно. За диагностиката на СМV-инфекцията съществуват различни тестове. Чрез ELISA-методите се доказва наличието на IgG или IgM антитела, като IgM-антителата са белег на активна инфекция. Методът е с ниска чувствителност и

специфичност. Детекцията на вирусния геном чрез CMV – PCR е с висока чувствителност – около 95% (1, 13, 15, 19). В едно проучване на Enan et al., са изследвани 98 бъбречни реципиенти. Чрез РСR-методиката е доказана активна СМV-инфекция в 32 случая, като само при шест от тях са намерени IgM антитела. Всички изследвани пациенти са били с позитивни IgG антитела (8). ELISA методиката би могла да се използва ориентировачно, като доказателство за контакт на реципиента с СМV-вируса в миналото. За доказване на активна СМV-инфекция тестът има ниска диагностична стойност, затова в тези случаи трябва да се използват PСR-методи. Това се доказва и в нашето проучване. В групата на пациентите с доказана чрез PСR активна инфекция двама са били без IgMантитела. В групата на пациентите, при които не се открива наличие на СМV-геном един от пациентите е бил IgM-позитивен. Етиологията на пневмонията, в частност развитието на СМV-инфекцията, зависи от посттрансплантационния период. В предложения от Rubin модел най-често СМV-инфекцията се развива първия до шестия месец след операцията. Отклоненията от този разработен модел обикновено се свързват с епидемиологична експозиция или свръхсупресия (17). В настоящето проучване пациентите с активна СМVинфекция са развили пневмония по-рано след трансплантацията, в сравнение с болните без СМV, но разликата не е статистически значима (Z=-1.144; p=0.267). Пациентите с активна СМVинфекция и пневмония са заболели средно 27 месеца след трансплантацията (1-76 месеца, SD 29.24), докато СМV-негативните – 53.05 месеца 33

след операцията (1-168 месеца, SD 56.44). Продължителността на предтрансплантационната диализа строго се асоциира с преживяемостта CYTOMEGALOVIRUS ПНЕВМОНИИ на графта и смъртността при бъбречните реПРИ БЪБРЕЧНИ РЕЦИПИЕНТИ ципиенти. В различни проучвания е доказана връзка между продължителността на хемодиализата и риска от развитие на пневмонии след трансплантацията. В част от проведените изследвания се съобщава за корелация между Tоракална Медицина продължителността на предтрансплантационТом III, декември 2011, бр.4 ната хемодиализа и развитието на СМV-инфекция след операцията (4, 10, 22). В настоящето проучване се забелязва тенденция към попродължителен период на диализа в групата на пациентите с пневмония и активна СМV-инфекция, без обаче разликата да е статистически значима (р= 0.681). По данни на Sarmiento и сътрудници, в клинично проучване, обхващащо 29 пациенти след бъбречна трансплантация е установено, че групата, в която е провеждано имуносупресивно лечение с mycophenolate mofetil е с по-ниска честота на органно засягане от CMV в сравнение с тази на терапия с azathioprine. Имуносупресивната терапия, съдържаща tacrolimus или mycophenolate mofetil се асоциира със сигнификантно по-висок процент на CMV-инфекции в сравнение с cyclosporine-базираната имунотерапия (18). В нашето проучване не се установява статистически зависима връзка между вида на имуносупресиращата терапия и наличието на СМV-инфекция. Активната СМV-инфекция обикновено причинява повишаване на креатинина (74%), тромбоцитопения (43%), левкоцитоза (22%) или левкопения – в около 21% (16). Промените в лабораторните показатели са неспецифични и са характерни за всички инфекции. В нашето проучване пациентите са с пневмония, поради което при всички се регистрират отклонения в лабораторните показатели. В случая тези промени не зависят от СМV-статуса (р>0.05). Рентгенологичната локализация на възпалителните промени в двете групи пациенти също не показва различия, тъй като всички пациенти, включении в проучването са с възпалителни промени на белия дроб (p=0.448) (12). В резултат на СМV-инфекцията настъпват допълнителни увреждания в алвеоло-капилярната мембрана, които утежняват протичането на пневмонията. Настъпва неравномерно разпределение на патологичните промени и нарушаване на съотношението вентилация/ перфузия. Част от засегнатите зони са слабо вентилирани, а други слабо вентилирани/ аперфузирани. Това способства допълнителни механизми за развитие на дихателна недостатъчност, респективно хипоксемия и хипоксия (5, 9, 22). Тези резултати се потвърждават и в нашето проучване. Причината за развитие на ОРДС, като усложнение на пневмониите се дължи на остро дифузно нарушение на алвеоло-капилярна-

оригинални статии

та мембрана в резултат на инфекцията. Част от алвеолите са изпълнени с течност, докато други колабират, при което рязко се нарушава съотношението вентилация/перфузия с мозаичен характер. Според проведените до момента проучвания развитието на ОРДС строго корелира с наличието на СМV-инфекция (7, 11). Това се потвърждава и в настоящето проучване (р=0.002). В групата с активна СМV-инфекция 6 (60%) от пациентите с пневмония са развили ОРДС, а в групата без СМV-инфекция – само 2 (10%) ( p= 0.028). В случаите на пневмония с активна СМV-инфекция се отчита по-продължителен болничен престой (р=0.049) и по-висока смъртност. Двама от починалите пациенти са СМV-позитивни (20%), докато в групата на СМV-негативните пациенти е починал само 1 (5%). Заключение В нашето проучване са изследвани 30 пациента с пневмония след бъбречна трансплантация. В десет от случаите (33.33%) е доказана активна СМV-инфекция. От получените резултати става ясно, че за ранната и точна диагностика на активна СМV-инфекция е необходимо използването на PCR методи. Изследването на СМV-антитела чрез ELISA е с ниска чувствителност и специфичност. Чрез него не може категорично да се отхвърли наличието на вирусен геном в организма. СМV-инфекцията корелира с по-дълъг период на хемодиализа преди трансплантацията. Същевременно тя е свързана с развитие на пневмонии в по-ранен етап след трансплантацията. В нашето проучване тези зависимости не са статистически значими, което най-вероятно се дължи на малкия брой болни, обхванати в проекта. Развитието на белодробни инфекции, асоциирани с Cytomegalovirus, определя по-продължителен болничен престой и повишен риск за развитие на остър респираторен дистрес синдром. Пациентите с пневмония и активна СМV-инфекция са с повишен риск от фатален изход. Ранната активна диагноза и своевременното лечение на белодробните инфекции, причинени от Cytomegalovirus, намаляват честотата на усложнения и смъртността в групата на пациентите след бъбречна трансплантация. Проучването е финансирано от Медицински университет – София, по ГРАНТ договор № 10/2010г.

Книгопис:

1. Bernabeu-Wittel M, Pachón-Ibáñez J, Cisneros E, et al. Quantitative pp65 antigenemia in the diagnosis of cytomegalovirus disease: Prospective assessment in a cohort of solid organ transplant recipients. J infect. 2005; 51:188-194. 2. Chakinala M, Trulock E. Pneumonia in the solid organ transplant patient. Clin Chest Med. 2005; 26:113-121. 3. Chang G, Wu C, Pan S, et al. The diagnosis of pneumonia in renal transplant recipients using invasive and noninvasive procedures. Chest. 2004; 125:541-547. 4. Crumpacker C. Drug therapy: Ganciclovir. N Engl J Med. 1996; 335:721-729. 5. Danovitch GM. Immunosuppressive Medications and Protocols for Kidney Transplantation. In: Danovitch GM, ed. Handbook of Kidney Transplantation. 3rd ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2001. 6. de Maar E, Kas-Deelen A, van der Mark, TW, et al. Cytomegalovirus pneumonitis after kidney transplantation is not caused by plugging of cytomegalic endothelial cells only. Transpl Int. 1999; 12:56-62. 7. Emoto T, Matsumoto T, Tanaka N, et al. HRCT findings of pulmonary complications in non-AIDS immunocompromised patients: Are they useful in differential diagnosis? Radiation Medicine. 2003; 21:7-15. 8. Enan KA et al. Comparison of Real-time PCR to ELISA for the detection of human cytomegalovirus infection in renal transplant patients in the Sudan. Virology Journal 2011, 8:222 doi:10.1186/1743-422X-8-222. 9. Gandhi MK, Khanna R. Human cytomegalovirus: Clinical aspects, immune regulation, and emerging treatments. Lancet Infect Dis. 2004; 4:725-738. 10. Griffith P. The treatment of cytomegalovirus infection. Journal antimicrobial Chemotherapy. 2002; 49:243-253. 11. Grimaldi A, Baeletta A, Rascente F, et al. Infectious complications in the renal transplant recipient. Transpl Proc. 2005; 37:2502-2503.

оригинални статии

CYTOMEGALOVIRUS ПНЕВМОНИИ ПРИ БЪБРЕЧНИ РЕЦИПИЕНТИ

Tоракална Медицина Том III, декември 2011, бр.4

12. Gulati M, kaur R, Jha V, et al. High-resolutaion CT in renal transplant patients with suspected pulmonary infections. Acta Radiol. 2000; 41:237-241. 13. Heli P: Quantitative PCR in the diagnosis and monitoring of human cytomegalovirus infection in organ transplant patients. In PhD Thesis. University of Helsinki, Sweden; 2004:55-70. 14. Jassal SV, Roscoe JM, Zaltzman JS et al. Clinical practice guidelines: Prevention of cytomegalovirus disease after renal transplantation. J Am Soc Nephrol 1998; 9: 1697–1708. 15. Piiparinen H, Helantera I, Lappalainen M, et al. Quantitative PCR in the diagnosis of CMV infection and in the monitoring of viral load during the antiviral treatment in renal transplant patients. J Med Virol. 2005; 76:367-372. 16. Pour-Reza-Gholi F, Labibi A, Farrokhi F, et al. Signs and symptoms of cytomegalovirus disease in kidney transplant recipients. Transpl Proc. 2005; 37:3056-3058. 17. Rubin RH. Infectious disease complications of renal transplantation. Kidney Int 1993; 44:221–236. 18. Sagedal S, Nordal K, Hartmann A, et al. Pre-emptive therapy of CMVpp65 antigen positive renal transplant recipients with oral ganciclovir: A randomized, comparative study. Nephrol Dial Transplant. 2003; 18:1899-1908. 19. Schroeder R, Michelon T, Bortolotto A, et al. Antigenemia for cytomegalovirus in renal transplantation: Choosing a cutoff for the diagnosis criteria in cytomegalovirus disease. transplant Proc. 2005; 37:2781-2783. 20. Shorr A, Susla, GM, O'Grady, NP. Pulmonary infiltrates in the non-HIV-infected immunocompromised patient: Etiologies, diagnostic strategies, and outcome. Chest. 2004; 125:260-271. 21. Tamm M, Traenkle P, Grilli B, et al. Pulmonary cytomegalovirus infection in immunocompromised patients. Chest. 2001; 119:838-843. 22. Wei et al. Multivariate analysis of the risk factors of cytomegalovirus pneumonia after renal transplantation. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2009 Jun;29(6):1182-4.

Кореспонденция: Д-р Венцислава Пенчева Катедра по пропедевтика на вътрешните болести УМБАЛ „ Александровска ” Ул.”Св. Георги Софийски” 1 София 1431 e-mail: pencheva.bg@abv.bg 35

МУЛТИРЕЗИСТЕНТНА БЕЛОДРОБНА ТУБЕРКУЛОЗА ПРИ БЪБРЕЧЕН РЕЦИПИЕНТ случаи от клиничната практика

Tоракална Медицина Том III, декември 2011, бр.4

В. Пенчева1, О. Георгиев1, Д. Петрова1, Д. Стефанова2, Е. Паскалев3, П. Симеонов3, Д. Генов3 Катедра по пропедевтика на вътрешните болести, УМБАЛ „Александровска” – София, България1 УСБАЛББ „Света София” – София, България2 Клиника по нефрология и трансплантация, УМБАЛ „Александровска” – София, България3

Резюме Пациентите след бъбречна трансплантация са с повишен риск от развитие на туберкулоза спрямо общата популация. Честотата на мултирезистентната туберкулоза нараства в последните години. Пациентка на 38 години, десет години на имуносупресивно лечение след бъбречна трансплантация, е приета в клиниката с оплаквания от температура и болки в гърдите. От образните изследвания (рентгенография и скенер на бял дроб) се описва инфилтративна зона в левия бял дроб, свързана с хилуса, двустранна фиброза и калцификати. Микробиологичните и цитологичните изследвания от бронхоалвеоларния лаваж не дават информация за патологичен агент. Имунологичният тест за туберкулоза – T-spot.TB, е позитивен. Въпреки липсата на микробиологично потвърждение се започна туберкулостатично лечение. На фона на неговото провеждане клиничното състояние на болната се влоши, с поява на менингиално дразнене и лимфоцитарен ликвор. От посявката на храчка бе потвърдена мултирезистентна туберкулоза в Националната референтна лаборатория. Болната е включена на терапия с втори ред туберкулостатици. След шест месечна интензивна фаза и клинично подобрение, при липса на бацилоотделяне, лечението в продължителната фаза се провежда амбулаторно. Около една година след началото на заболяването пациентката постъпва с вирусна пневмония, в много тежко състояние в клиника за интензивни грижи. С картината на остър респираторен дистрес синдром завършва летално. Ключови думи: мултирезистентна туберкулоза, бъбречен реципиент, имуносупресираща терапия

случаи от клиничната практика

MULTIDRUG-RESISTANT PULMONARY TUBERCULOSIS IN A KIDNEY RECIPIENT

МУЛТИРЕЗИСТЕНТНА БЕЛОДРОБНА ТУБЕРКУЛОЗА ПРИ БЪБРЕЧЕН РЕЦИПИЕНТ

Tоракална Медицина Том III, декември 2011, бр.4

V. Pencheva1, O. Georgiev1, D. Petrova1, D. Stefanova2, Е. Paskalev3, P. Simeonov3, D. Genov3

Department of Propedeutic of Internal Diseases; UMHAT “Alexandrovska” – Sofia, Bulgaria1 University hospital of pulmonary diseases “St. Sofia” – Sofia, Bulgaria2 Clinic of nephrology and transplantation, UMHAT „Alexandrovska” – Sofia, Bulgaria3

Abstract: The kidney transplant recipients are at higher risk of development of tuberculosis than the general population. The incidence of multidrug-resistant tuberculosis is growing in recent years. A 38-year-old woman, with ten years immunosuppressive treatment after renal transplantation was referred to hospital with symptoms of fever and chest pain. The chest X-ray and the thoracic computed tomography showed an infiltrative area in left lung associated with the left hilus, bilateral fibrosis and calcifications. The microbiological and histological results of bronchoalveolar lavage were negative for infection pathogens. Immunological test for tuberculosis - T-spot.TB, was positive. The tuberculostatic therapy was started despite no microbiological confirmation. The patient's condition worsened although the treatment. The meningitis was diagnosed (lymphocyte liquid). The result from TB-culture was multidrug-resistant TB (MDR-TB) proved in the National reference laboratory. Antituberculosis treatment with medicaments from second line was started. After six months of the initial phase, clinical improvement and negative sputum, the outpatient continuation phase of treatment was performed. The patient was admitted in critical condition with viral pneumonia after an year. She died from acute respiratory distress syndrome. Key words: Multidrug-resistant tuberculosis, kidney recipient, immunosuppression therapy

Въведение Мултирезистентната туберкулоза (MDRTB) е един от основните глобални здравни проблеми (5, 6, 10). Нараства броят на съобщенията за случаи на MDR-TB от различМУЛТИРЕЗИСТЕНТНА БЕЛОДРОБНА ни точки на земното кълбо (19). НезависиТУБЕРКУЛОЗА ПРИ БЪБРЕЧЕН мо от причините, довели до развитието на РЕЦИПИЕНТ резистентност, появата на MDR-TB се дължи на човешка намеса (1, 15, 18). Според Tоракална Медицина данни на СЗО до 2010г. са регистрирани Том III, декември 2011, бр.4 приблизително 500 000 случаи на MDR-TB при много висока смъртност (20). В резултат на имуносупресиращата терапия, пациентите след бъбречна трансплантация са с повишен риск от развитие на MDR-TB спрямо общата популация (3, 8, 21). Клиничен случай Касае се за 38 годишна жена, приета в КПВБ-Белодробно отделение, УМБАЛ „Александровска” за диагностично уточняване и лечение. Повод за хоспитализацията са повишаване на температурата до 39⁰С, придружено с разтрисане; отпадналост и бодежи в лява гръдна половина, появяващи се при по-дълбоко вдишване; слаба суха кашлица. Оплакванията са с давност 15 дни преди хоспитализацията. По този повод пациентката е приета в клиника по нефрология и трансплантация, където е проведено лечение с широкоспектърен антибиотик за три дни без ефект. От направената рентгенография на бели дробове и сърце, с данни за инфилтративно засенчване, ангажиращо левия хилус. Пациентката е бъбречно трансплантирана през 2000 година от кдавър. Основното бъбречно заболяване довело до развитие на бъбречна недостатъчност е хроничен гломерулонефрит. Достигната терминална бъбречна недостатъчност през 1997г., като от тогава до момента на операцията, пациентката е провеждала хрониохемодиализно лечение. След трансплантацията провежда имуносупресивно лечение с Преднизолон, Сандимун и Селсепт, като последният е временно спрян в клиниката по нефрология и трансплантация. В последните 2-3 години е с чести уроинфекции. Със симптоматична хипертония от над 10 години, на лечение с Ренаприл 2х10mg и Хлофазолин 3х1т. при максимални стойности на артериалното налягане до 150/90mmHg. Минали заболявания – афективно разстройство през 2003г. Полисерозит (плеврит и перикардит) през 1997г., най-вероятно със специфичен характер, пред вид остатъчните калцификати и фиброзни изменения. Стероидна катаракта и глаукома. Няма епидемиологичен контакт за туберкулоза.

случаи от клиничната практика

Обективно състояние при диагностицирането на възпалителния процес в белите дробове Жена на видима възраст отговаряща на действителната, в задоволително общо състояние. Заема активно положение в леглото. Ало- и автопсихично ориентирана. Фебрилна – 38.2⁰С при приемането. Кожата и видимите лигавици са бледорозови. Нормостеничен хабитус. Костна и мускулна системи – нормално развити. Език – влажен, леко обложен с белезникав налеп. Периферни лимфни възли и щитовидна жлеза не се палпират увеличени. Симетричен гръден кош, двете гръдни половини вземат еднакво участие в дишането. Ясен перкуторен тон, запазена респираторна подвижност, везикуларно дишане без прибавени хрипове. Ритмична сърдечна дейност, ясни тонове, АН135/75, пулс 92/min. Корем, черен дроб и слезка – без отклонения. Трансплант мек, неболезнен. Сукусио реналис е двустранно отрицателно. Крайници с дискретни претибиални отоци, запазени периферни съдови пулсации. Отклоненията в лабораторните изследвания са представени в таблица 1. При приемането в отделението кръвно-газовия анализ е с данни за компенсирана метаболитна ацидоза, без патологични отклонения в артериалните кръвни газове. От функционалното изследване на дишането се установява лекостепенно рестриктивно вентилаторно нарушение. Таблица 1. Лабораторни резултати – втори стойности при изписването. Име на теста Хемоглобин

Резултат при приемането 96g/l

Резултат при изписването 128g/l

Референтни стойности 120-160 0.36-0.48

Хематокрит

0.29L/l

0.37L/l

Левкоцити

8.3 10^9/L

3.5-10.5

Тромбоцити

268 10^9/L

221 10^9/L

130-360

СУЕ

78 mm/h

66 mm/h

До 30

C-реактивен протеин

245 mg/L

4.73 mg/L

Урея

10.4

10.1

2.6-7.2

Креатинин

183 mkmol/L

173 mkmol/L

58-96

Фибриноген

5.57

4.07

2-4.5

Албумин

35-53

< 250

Д-димер

250-500

При изписването персистират повишено СУЕ, завишени стойности на уреята и креатинина. Останалите лабораторни показатели са нормализирани. Инструментални изследвания От фасовата рентгенография на бял дроб и сърце се установява овално засенчване в ляв трети белодробен сегмент. Сърдечната сянка е с миопатична конфигурация и склеротични промени в аортата. Данни за

инфилтративни пневмонични промени в ляво (Фиг. 1). От КТ на торакс: данни за обширно инфилтративно огнище в областта на ½ към 3-ти сегмент, с мекотъканни фиброзни компоненти в него и калцификати, като формата му е продълговата и върви по хода на медиастиналната плевра. Наличие на въздушна бронхограма в областта на огнището. Двустранно зърнисти калцификати в областта на хилусите и единични пръснати в белодробния паренхим (Фиг. 2). ЕхоКГ: Данни за лека левокамерна хипертофия. Данни за перикардни сраствания. Малки митрална и трикуспидална регургитации. Запазени функция и контрактилитет на лява камера. От проведената фибробронхоскопия: Гласни връзки подвижни при фонация и респирация. Трахеята е проходима, подвижна мембранозна част, запазен лигавичен рисунък. Карина – остра, подвижна. В дясно бронхите са свободно проходими, без патологични промени. Ляво – ляв главен бронх проходим, оточна лигавица покрита с белезникав налеп, лесно кървяща при контакт с апарата. Горнодяловият бронх е оточен и хиперемиран. Долнодяловите бронхи в ляво са без промени. Направи се БАЛ от горен ляв белодробен бронх и катетър биопсия от В1+2 и В3 в ляво. Ендоскопската находка отговаря на възпалително променена бронхиална лигавица на ляв главен и горнодялови бронхи със съмнение за ендобронхиална туберкулоза. Микробиологични изследвания Микробиологичните изследвания на кръв, урина и гърлен секрет за аеробни и анаеробни бактерии, и гъби са негативни. Изследването на бронхоалвеоларен лаваж (БАЛ) не дава развитие на патогенни бактерии или гъби, а директната микроскопия за Mycobacterium tuberculosis е негативна. От цитологичното изследване на БАЛ се установи обилие от цилиндричен епител, единични неутрофилни левкоцити Фиг. 1. Рентгенография на бял дроб и сърце.

и кръв. Проведеният T-SPOT-TB показва наличие на реактивни специфични ефекторни Т-клетки към ESAT-6 антигена на M.tuberculosis. Ход на заболяването Започна се комбинирано антибиотично лечение срещу аероби, анаероби и гъби, на фона на двойна комбинация от имуносупресиращи медикаменти. Поради персистиране на фебрилитета на 5-ия ден след началото на лечението се наложи преоценка на антибиотичната терапия. Първоначално включеният широкоспектърен цефалоспорин от ІІІ-та генерация е заменен с флуорохинолон в подходяща дозировка. След деветнайсет дневен престой в клиниката пациентката е изписана без оплаквания, трайно афебрилна. Контролните рентгенови снимки на бял дроб и сърце са без промяна от предходните. Поради наличието на позитивен T-SPOT-TB на фона на имуносупресията, двустранни калцификати в белодробния паренхим, анамнестични данни за преболедувани в миналото плеврит и перикардит (вероятна специфична генеза), се обсъди възможността да се касае за специфичен белодробен процес – туберкулоза. С оглед на това е започната тройна туберкулостатична терапия с преоценка на лечението при необходимост след получаване на резултата от посявката. Двайсет дни след изписването пациентката отново повишава температурата до 38.5⁰С, с отпадналост и главоболие. По този повод е приета в Клиника по нефрология и трансплантация с фебрилитет, анамнестични и клинични данни за менингиално дразнене. От направената лумбална пункция с данни за лимфоцитарен ликвор. На следващия ден след приемането са получени резултатите от микробиологичното изследване за туберкулоза (посявка), от които се доказва мултирезистентна туберкулоза. Болната е насочена за провеждане на противотуберкулозна терапия с медикаменти от втори ред, съгласно общоприетите международни стандарти в съответното спе-

случаи от клиничната практика МУЛТИРЕЗИСТЕНТНА БЕЛОДРОБНА ТУБЕРКУЛОЗА ПРИ БЪБРЕЧЕН РЕЦИПИЕНТ

Tоракална Медицина Том III, декември 2011, бр.4

Фиг. 2. КТ на торакс.

циализирано лечебно заведение. С добър толеранс към лечението, без съществени отклонения в стойностите на азотните тела (урея и креатинин). Около 1 година след първата хоспитализация пациенткаМУЛТИРЕЗИСТЕНТНА БЕЛОДРОБНА та развива остър респираторен дистрес ТУБЕРКУЛОЗА ПРИ БЪБРЕЧЕН синдром в резултат на вирусна инфекция РЕЦИПИЕНТ на белите дробове, в следствие на което загива. Tоракална Медицина Обсъждане Том III, декември 2011, бр.4 Туберкулозата е често срещано инфекциозно усложнение при пациенти след бъбречна трансплантация. Това се дължи на имуносупресиращото действие на уремията и медикаментите, използвани в посттрансплантационния период (7). В последните години все по-често се регистрират и мултирезистентни случаи. Заразяването може да настъпи чрез пренасяне на инфекцията от донора, чрез новозаразяване или реактивация на латентна туберкулозна инфекция (4, 16). В описания клиничен случай най-вероятно се касае за реактивация на латентна инфекция. В полза на това насочва анамнезата за прекарани в миналото плеврит и перикардит с оформянето на перикардни сраствания, както и описаните от компютърната томография на торакс двустранни калцификати в белодробния паренхим. Клиничните симптоми на белодробната туберкулоза след бъбречна транспалнтация са нетипични, но често се среща фебрилитет в комбинация с безапетитие и нощно изпотяване, експекторация и плеврална болка. Специфичната клинична изява при извънбелодробните форми зависи от засегнатия орган. Медикаментите, използвани в посттрансплантационния период за подтискане реакцията на отхвърляне на трансплантата, нарушават целия имунен статус на реципиента. Това води до промяна в клиничното протичане на туберкулозата – чести са атипични форми, с дискретна клинична картина. От друга страна дисеминирането на туберкулозния процес е със значително по-висока честота след бъбречна трансплантация. Среща се с честота около 40% до 64% при бъбречните реципиенти с туберкулоза спрямо 0.6-1.4% от случаите в общата популация. В едно проучване на Queipo et al., което обхваща 1261 бъбречни реципиенти, микобактериална инфекция е доказана в 27 от случаите (2.1%). В 35% от тях е наблюдавано дисеминиране на инфекцията (13). В описания клиничен случай, като форма на дисеминиране, може да се интерпретира развитието на туберкулозен менингит. Поради имуносупресията, диагностиката на туберкулозата след бъбречна трансплантация е затруднена. Рутинно използваният кожен туберкулинов тест

случаи от клиничната практика

е с ниска информативна стойност. В тези случаи приложение намират съвременните имунологични тестове, но диагнозата не може да се основава само на тях. Тя е комплексна, в комбинация с останалите диагностични методи. Доказването на лекарствена резистентност изисква наличие на съвременни, модерно оборудвани лаборатории и национална референтна лаборатория (15). Честотата на MDR-TB нараства в последните години (12). Това налага терапия с медикаменти от втори ред за по-продължителен период от време в сравнение с пациентите инфектирани с лекарственочувствителни щамове (1). Лекарствените препарати от втори ред, използвани за лечение на MDR-TB (аминогликозиди, ципрофлоксацин, протеонамид, ПАСК, циклозерин) са свързани с промяна в серумните нива на имуносупресорите и се отличават с висока токсичност. Това налага необходимостта от стриктен лекарствен мониторинг с чести промени в лекарствените дозировки при необходимост (2, 9, 11, 17). MDR-TB инфекцията и нейното лечение водят до повишен риск от нефротоксичност и увеличават риска от отхвърляне на графта (3, 14). Същевременно MDR-TB се характеризира с висока смъртност (3). Прогнозата за изхода на пациента се влошава при развитие на други инфекции, по време на лечението на MDR-TB. Това се потвърждава и в нашия клиничен случай. След започване на анти-MDR-TB лечение при пациентката е отчетено клинично подобрение. След коригиране дозата на имуносупресивните медикаменти се запазва добра бъбречна функция, без значима промяна в стойностите на серумния креатинин. На по-късен етап от лечението при пациентката се развива вирусна инфекция. Тя ангажира белодробния паренхим и протича с клиничната картина на пневмония. Поради нарушения имунен статус в резултат на имуносупресията, и наличието на MDR-TB, заболяването бързо прогресира. Пациентката загива в резултат на остър респираторен дистрес синдром. MDR-TB при бъбречните реципиенти изисква продължително лечение – от 24 до 36 месеца. Активната терапевтична фаза трябва задължително да се провежда в специализирано лечебно заведение (за България СБАЛББ – Габрово), като за лечението в посттрансплантационния период е необходим строг лекарствен мониторинг. MDR-TB след бъбречна трансплантация се характеризира с повишена смъртност, особено в случаите с развитие на допълнителни инфекции в хода на болестта.

Книгопис:

1. Методично указание за терапевтично поведение при резистентна туберкулоза, МЗ, 2010. 2. Aguado JM, Torre-Cisneros J, Fortún J, et al. Tuberculosis in solid-organ transplant recipients: consensus statement of the group for the study of infection in transplant recipients (GESITRA) of the Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology. Clin Infect Dis 2009; 48:1276. 3. Basiri A, Hosseini Moghaddam SM, Simforoosh N, Einollahi B et al. Risk Factors and Laboratory Diagnostics for Post Renal Transplant Tuberculosis: A Case-Controlled, Country-Wide Study on Definitive Cases, Tanaffos, 2006, 5(1), 19-24. 4. Casal M., Vaquero M., Rinder H. et al. A Case-Control Study for Multidrug-Resistant Tuberculosis: Risk Factors in Four European Countries, MICROBIAL DRUG RESISTANCE, 2005, Volume 11, 62-67. 5. Corbett EL, Watt CJ, Walker N, Maher D, Williams B, 2. Raviglione MC, et al. The growing burden of tuberculosis: global trends and interactions with the HIV epidemic. Arch Intern Med 2003; 163 : 1009-21. 6. Dye C. Global epidemiology of tuberculosis. Lancet 2006; 367 : 938-40. 7. John GT, Shankar V, Abraham AM, Mukundan U, Thomas PP, Jacob CK. Risk factors for post-transplant tuberculosis. Kidney Int 2001;60:1148. 8. Lopez de Castilla D, Schluger NW. Tuberculosis following solid organ transplantation. Transpl Infect Dis 2010; 12:106. 9. Malhotra КК, Treatment of tuberculosis in chronic renal failure, maintenance dialysis and renal transplant, Indian J Nephrol 2003; 13: 69-71. 10. Marahatta SB, Multi-drug resistant tuberculosis burden and risk factors: An update, Kathmandu University Medical Journal (2010), Vol. 8, No. 1, Issue 29, 116-125. 11. Muñoz P, Rodríguez C, Bouza E. Mycobacterium tuberculosis infection in recipients of solid organ transplants. Clin Infect Dis. 2005 Feb 15;40(4):581-7. 12. Ormerod L. P., Multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB): epidemiology, prevention and treatment, Br Med Bull, 2005, 73-74 (1): 17-24. 13. Queipo, J. A., Broseta, E., Santos, M., Sánchez-Plumed, J., Budía, A. and Jiménez-Cruz, F. (2003), Mycobacterial infection in a series of 1261 renal transplant recipients. Clinical Microbiology and Infection, 9: 518–525. 14. Rungruanghiranya S., Ekpanyaskul C., Jirasiritum S., Nilthong C., Pipatpanawong K. and V. Mavichak, Tuberculosis in Thai Renal Transplant Recipients: A 15-Year Experience, Transplantation Proceedings,2008, 40, 2376–2379. 15. Sharma SK, Mohan A. Multidrug-resistant tuberculosis - a menace that threatens to destabilize tuberculosis control. Chest 2006; 130 ; 261-72. 16. Shitrit D, Bendayan D, Saute M, Kramer MR. Multidrug resistant tuberculosis following lung transplantation: treatment with pulmonary resection. Thorax 2004; 59 (1): 79- 80. 17. Sundaram M, Adhikary SD, John GT, Kekre NS. Tuberculosis in renal transplant recipients. Indian J Urol 2008;24:396-400. 18. Surendra K. Sharma, Sanjeev Kumar et al. Prevalence of multidrug-resistant tuberculosis among Category II pulmonary tuberculosis patients, Indian J Med Res, 2011, 133, 312-315. 19. World Health Organization. Anti-tuberculosis drug resistance in the world; Report no. 4; Geneva, Switzerland. WHO/HTM/TB/2008.394. 20. World Health Organization. Multidrug and extensively drug-resistant TB (M/XDR-TB): 2010 global report on surveillance and response. 2010. 21. Yashodhara BM et al. Multidrug and extensively drug-resistant tuberculosis from a general practice perspective, Infect Drug Resist. 2010; 3: 115–122.

случаи от клиничната практика МУЛТИРЕЗИСТЕНТНА БЕЛОДРОБНА ТУБЕРКУЛОЗА ПРИ БЪБРЕЧЕН РЕЦИПИЕНТ

Tоракална Медицина Том III, декември 2011, бр.4

КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ НА КИСТИЧНА ФИБРОЗА ДИАГНОСТИЦИРАНА В ЗРЯЛА ВЪЗРАСТ случаи от клиничната практика В. Костадинова, Й. Радков, М. Пенева Клиника по белодробни болести и алергология МБАЛ ”Св. Марина”, Варна Резюме Муковисцидозата е най-честото автозомно-рецесивно заболяване сред бялата раса. Предизвиква се от мутации в генa за трансмембранния регулатор на кистичната фиброза. Представен е случай на млада жена с муковисцидоза и рядката генетична мутация 3849+10kbC в двойна хетерозиготна комбинация, с най-често срещаната delF508. Тази атипична форма е диагностицирана на 20 годишна възраст и е асоциирана с по-леко протичане. Проследена е промяната в антибактериалната резистентност на изолираните във времето щамове Pseudomonas aeruginosa. Ключови думи: кистична фиброза, атипични форми, мутация 3849+10kbC, антибактериална резистентност

случаи от клиничната практика КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ НА КИСТИЧНА ФИБРОЗА ДИАГНОСТИЦИРАНА В ЗРЯЛА ВЪЗРАСТ

CASE REPORT OF CYSTIC FIBROSIS DIAGNOSED IN THE ADULT

Tоракална Медицина Том III, декември 2011, бр.4

V. Kostadinova, Y. Radkov, M. Peneva Clinic of pulmonary diseases and allergology MHAT ”St. Marina”, Varna Abstract Mucoviscidosis is the commonest autosomal recessive disease in the white race. It is caused by mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene. A young woman case has been presented. The patient suffers from mucoviscidosis and a rare genetic mutation 3849+10kbC in double heterozygous combination with the commonest delF508. This atypical form has been diagnosed at the age of 20. The cystic fibrosis was associated with milder course of the disease. The change in antibacterial resistance of strains isolated Pseudomonas aeruginosa was followed. Key words: cystic fibrosis, atypical forms, mutation 3849+10kbC, antibacterial resistance

Муковисцидозата е най-честото автозомно-рецесивно заболяване сред бялата раса – 1:2500 новородени. За България средната честота е 1:3000 – 3500 новородени (1, 3). Годишно се раждат около 20-30 деца с това заболяване КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ НА КИСТИЧНА и общият брой на пациентите в България е окоФИБРОЗА ДИАГНОСТИЦИРАНА ло 180 (3). Предизвиква се от мутация в CFTRВ ЗРЯЛА ВЪЗРАСТ ген за трансмембранния регулатор на кистичната фиброза (cystic fibrosis transmembrane Tоракална Медицина conductance regulator). Tой е локализиран върТом III, декември 2011, бр.4 ху дългото рамо на 7-ма хромозома (7q31.2) и кодира синтеза на CFTR-протеина, който се експресира по повърхността на различни клетки. Основната му функция е свързана с патогенезата на заболяването, и е тази на йонен канал, регулиращ обема течност на епителните повърхности, чрез осъществяване на хлорна секреция и потискане на натриевата абсорбция (5). Намаленият обем течност води до запушване на каналчетата на жлезите с външна секреция и съответните клинични изяви на заболяването (мукоцилиарна дисфункция и оформяне на бронхиектазии, екзокринна панкреасна недостатъчност, стерилитет при мъжете). Установени са над 1600 мутации на CFTR-гена, които оказват различен ефект върху функцията на трансмембранния регулатор и могат да доведат до различна фенотипна изява на заболяването. Най-честата е делеция на 508 кодон кодиращ фенилаланин (delF508, доскоро известен като ΔF508) – около 70%. Някои мутации водят до по-леко протичане на болестта, но няма достатъчно доказателства кои са свързани с по-добра прогноза за пациента (5). Понякога еднакви генетични нарушения се представят с различно по тежест заболяване и затова се търсят гени-модификатори, обясняващи този факт. Диагнозата на заболяването се поставя на базата на двукратно положителен потен тест (хлориди в потта над 60 mmol/l), наличие на две мутации в CFTR-гена, една или няколко клинични изяви на болестта (хронично сину-пулмонално засягане, гастроинтестинални нарушения, синдром на загуба на сол, обструктивна азооспермия при мъже), фамилна анамнеза, положителен неонатален скрининг (имунореактивен трипсин), абнормен назален епителен йонен транспорт. Диагностиката на заболяването се затруднява от наличието на т.нар. атипични форми. Highsmith установява мутацията 3849+10kbC-T, създаваща алтернативен сплайсинг и синтез на нормално функциониращ заедно с нефункциониращ протеин, или само на частично функциониращ белтък, което води до по-леко протичане на заболяването, по-късна възраст на поставяне на диагнозата (7). Но Augarten et al. отбелязват, че белодробните увреждания са като при пациентите с други мутации, асоциирани с по-тежко протичане (4). Описание на случая Представяме клиничен случай на 23 годишна пациентка с муковисцидоза. Оплакванията

случаи от клиничната практика

й започват на 19-годишна възраст и се изразяват в упорита кашлица, експекторация на бели, а в някои моменти, и на зелени храчки. Не е повишавала температура. Няма оплаквания от страна на гастроинтестиналния тракт и урогениталната система. Съобщава за синуит и често запушване на носа от детска възраст, без да е имала белодробни инфекции. Никога не е била пушачка. Няма фамилна обремененост за генетични заболявания. По повод на кашлицата и експекторацията са осъществени рентгенови снимки на гръден кош и проведено амбулаторно лечение с поредица от антибиотици без съществен ефект. Консултирана с пулмолог, направен PPD тест (нормоергична реакция), микробиологично изследване на храчки за БК (отрицателни) и приета диагноза БК-отрицателна белодробна туберкулоза. Започнато е туберкулостатично лечение за MDR-туберкулоза, но оплакванията персистирали. Осъществена е компютърна томография (КТ) на бял дроб (18.06.2007) с данни за двустранни разпространени цилиндрични бронхиектазии, с предимно горно лобарна локализация; единична кавитираща структура в периферията на лингулата (Фиг. 1). От амбулаторно изследвана храчка (20.08.2008) е изолиран Pseudomonas aeruginosa. Изказано е съмнение за муковисцидоза и пациентката е насочена за генетично изследване. Постъпва в клиниката за първи път на 24.11.2008г. със засилване на кашлицата и слузно-гнойна експекторация. Обективно: в леко увредено общо състояние; астеничен хабитус; афебрилна; кожа и видими лигавици – розови; неувеличени периферни лимфни възли; симетричен гръден кош, сонорен перкуторен тон, везикуларно дишане с прибавени влажни хрипове в средни и долни белодробни полета; ритмична нормофреквентна сърдечна дейност; АН 120/80; корем – мек, неболезнен, без данни за органомегалия; крайници без отоци. От параклиничните изследвания: СУЕ – 13mm; хемоглобин – 120g/l; еритроцити – 4.02x10⁹; хемаФиг. 1. КТ образ на бял дроб при пациентка с кистична фиброза –цилиндрични бронхиектазии, разположени предимно в горните лобове.

токрит – 0.35; левкоцити – 5.3x10⁹; ДКК в норма; CRP – 7.38mg/l; кръвна захар – 4.4mmol/l; урея – 3.8mmol/l; креатинин – 80mmol/l; кръвни артериални газове в норма. Потен тест – 122.4 mEq/L (референтни граници за лабораторията 26 – 60 mEq/L). ФИД – нормални спирографски показатели. Дифузионен капацитет – запазен (86,3%). BMI – 19 (долна граница на нормата). EКГ – синусов ритъм, индиферентна електрическа позиция. Храчка за бактериална флора – изолирани Seratia marcescense и Citrobacter freundii. Рентгенография на бял дроб и сърце: нисък стоеж и изгладен конвекситет на двата диафрагмални купола; свободни косто диафрагмални синуси (КДС); двустранно в горните полета множество пръстеновидни и кръгли сенки с максимален размер 10-12 mm, вероятно саксиформени бронхиектазии, някои от които изпълнени със секрет (при изписването без патологични нива) (Фиг. 2); липсват инфилтративни засенчвания в белодробния паренхим; ССС-в норма. Рентгенография на околоносни синуси: засенчен на около 2/3 ляв максиларен синус. Ехоскопия на коремни органи: без особености. Консултация с УНГ- мезофарингоскопия и отоскопия – без особености; риноскопия – ливидна лигавица; заключение – синуит. Проведено лечение с Цефтазидим

Фиг. 2. Рентгенография на бял дроб и сърце при пациентка с кистична фиброза.

случаи от клиничната практика КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ НА КИСТИЧНА ФИБРОЗА ДИАГНОСТИЦИРАНА В ЗРЯЛА ВЪЗРАСТ

Tоракална Медицина Том III, декември 2011, бр.4

2х2g/дн., Амикацин 2g/дн., Бромхексин 2х2 амп./дн., вливане на водно-солеви разтвори за 12 дни, в резултат на което оплакванията постепенно намаляха, а физикалната находка се редуцира. Диагноза при изписването: Брон-

Табл.1. Антимикробна чувствителност на изолираните щамове Pseudomonas aeruginosa. Име на теста

09.2009

DOXYCYCLIN

01.2010

06.2010

AMPICILLIN/AMOXICILLIN

R R

AZLOCILLIN

PIPERACILLIN

PIPERACILLIN-TAZOBACTAM

S S

CEFAZOLIN CEFUROXIM

01.2011

AMPICILLIN-SULBACTAM AMOXICILLIN-CLAV.ACID

12.2010

COLISTIN/ POLYMYXIN SUKFONAMID-TRIMETHOPRIM

11.2010

S S

R R

CEFOPERAZON

CEFTRIAXON

CEFTAZIDIM

CEFOPERAZON-SULBACTAM CEPHALOTHIN

S R

CEFOTAXIM

CEFEPIM

IMIPENEM

MEROPENEM

AMIKACIN

CIPROFLOXACIN

LEVOFLOXACIN

MOXIFLOXACIN

GENTAMICIN TOBRAMYCIN

FOSFOMYCIN

AZTREONAM

TETRACYCLIN

хиектазна болест. Левостранен максиларен синуит. В диференциално диагностичен план, въз основа на положителния потен тест, се обсъди наличие на кистична фиброза, но се реши да се изчака резултата от генетичното изследване, КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ НА КИСТИЧНА направено преди хоспитализацията. ФИБРОЗА ДИАГНОСТИЦИРАНА Генетичното изследване (16.01.2009г., НациоВ ЗРЯЛА ВЪЗРАСТ нална генетична лаборатория) определя пациентката, като двоен хетерозигот за мутациите Tоракална Медицина delF508 и 3849+10kbC и потвърждава клиничТом III, декември 2011, бр.4 ната диагноза муковисцидоза. От тогава провежда инхалаторно лечение с TOBI и Pulmosim и перорално с Kreon 25000Е/дневно. Пациентката пролежава в клиниката общо 7 пъти от ноември 2008г. до февруари 2011г., като поводите за хоспитализациите след поставяне на диагнозата са инфекциозен тласък на заболяването, провеждане на редовен курс системна антибактериална терапия, а последният път – кръвохрак (втори епизод в рамките на два месеца, като за първия е хоспитализирана в друго лечебно заведение). От 2008 година (преди дефинитивната диагноза) до момента, от храчките са изолирани еднократно Seratia marcescense и Citrobacter freundii (12.2008), Streptococcus pyogenes (02.2009), Staphylococcus aureus (11.2010) и осемкратно Pseudomonas aeruginosa, като в единият случай са изолирани два щама, но с еднаква антимикробна чувствителност (Табл. 1). Проведените в клиниката парентерални антибиотични курсове (Amikacin, Ceftazidim, Ciprinol, Piperacillin, Gentamicin, Tazocin в оптимални дневни дози) при всяко пролежаване са с продължителност 10-14 дни, съобразени са с предшестващите антибиограми и неколкократно последвани от перорално амбулаторно лечение с Ciprofloxacin 1000-1500 mg/дневно 10-20 дни. Тъй като в предходните 12 месеца в повече от 50% oт изследваните храчки се изолира P. Aeruginosa, според критериите от Leeds имаме основание да приемем хронична колонизация. От момента на диагностициране се лекува с инхалаторен Tobramycin. Първите изолати Pseudomonas бяха чувствителни на този препарат, а последните два са резистентни (Табл. 1).

случаи от клиничната практика

Кореспонденция: Д-р Ваня Костадинова Клиника по белодробни болести и алергология МБАЛ ”Св. Марина”, Варна бул. ”Христо Смирненски” 1 e-mail: v_vanqkostadinova@abv.bg 46

Книгопис:

Обсъждане Представеният клиничен случай е на пациентка с муковисцидоза и рядката генетична мутация 3849+10kbC (честота от 0.2% за общата европейска популация, до около 4% при евреите от източна Европа и поляците (6); за България – 1.92% (2)) в двойна хетерозиготна комбинация с най-често срещаната delF508. Подобно на известното в литературата до момента, този тип мутации са свързани с по-късна възраст на поставяне на диагнозата (в представения случай 20 години и 6 месеца в момента на генетичния анализ и потния тест), по-леко протичане, липса на гастроинтестинални проблеми, добри спирографски показатели, в сравнение с хомозиготи за delF508. За разлика от френско проучване включващо 39 пациента носители на поне един алел 3849+10kbC, които показват хлориди в потта близки до нормалните (средно 67.9 mEq/L), в нашия случай стойностите са значително завишени (122.4 mEq/L) (6). Освен това двойните хетерозиготи 3849+10kbC/ delF508 са по-често без панкреасна недостатъчност (екзокринна и ендокринна), и без чернодробна цироза, в добър нутритивен статус, но с белодробни проблеми, което установяваме и при нашата пациентка (4). Проследявайки микробните изолати от храчка при младата жена се установява, че антимикробната им чувствителност се променя с времето. Първите щамове P. аeruginosa (като причинителят e с безспорно доказано най-негативно влияние върху белодробната функция и преживяемостта) са чувствителни към Tobramycin (единственият инхалаторен антибиотик наличен в България за лечение при муковисцидоза), а последващите – резистентни. Това подкрепя необходимостта от често микробиологично изследване на бронхиалните секрети, за да се оптимизира антибактериалната терапия при тези пациенти.

1. Петрова Г. Муковисцидоза – старо заболяване, изискващо модерен мултидисциплинарен подход, част II, Наука пулмология 2008; 3: 106 –108. 2. Савов А. Генетични дефекти при пациентите с муковисцидоза в България InSpiro 2011; 3: 30 – 33. 3. Тончева Д., Лалчев С. Медицинска генетика, Издателска къща СИЕЛА, София, 1999. 4. Augarten et al. Mild cystic fibrosis and normal or borderline sweat test in patients with the 3849 + 10 kb C->T mutation, BMJ 1993; Jul 3; 342 (8862): 25 – 6. 5. Davies J., Alton E., Bush A. Cystic fibrosis BMJ 2007; 335: 1255 – 9. 6. De Breakeleer M., Dugueperoux I. The CFTR 3849+10kbC->T and 2789+5G->A alleles are associated with a mild CF phenotype Eur Respir J 2005; 25: 468 – 473. 7. Highsmith W. E., Jr. Personal Communication. 1991. Chapel Hill, N.C.

от архива КЛИНИЧНИ НАБЛЮДЕНИЯ ВЪРХУ ТУБЕРКУЛОЗАТА В БЪЛГАРИЯ Руси Русев Медицинско Списание 1936, ХІХ; 8: 337 – 342

Tоракална Медицина Том III, декември 2011, бр.4

Издател: Българско дружество по белодробни болести Publisher: Bulgarian Respiratory Society Главен редактор доц. Даниела Петрова, д.м. Катедра по пропедевтика на вътрешните болести УМБАЛ “Александровска” Медицински Университет, София Chief editor assoc. prof. Daniela Petrova, MD, PhD Department of Internal Diseases UMHAT”Alexandrovska” Medical University, Sofia Редакционен съвет Доц. Донка Стефанова, д.м. Доц. Денчо Османлиев, д.м. Доц. Димитър Попов, д.м. Доц. Димитър Костадинов, д.м. Доц. Пенка Николова, д.м. Доц. Данаил Петров, д.м.н. Доц. Йордан Радков, д.м. Доц. Маринка Пенева, д.м. Доц. Владимир Ходжев, д.м. Д-р Цаня Попова Section editors assoc. prof. Donka Stefanova, MD, PhD assoc. prof. Dencho Osmanliev, MD, PhD assoc. prof. Dimitar Popov, MD, PHD assoc. prof. Dimitar Kostadinov, MD, PhD assoc. prof. Penka Nikolova, MD, PhD assoc. prof. Danail Petrov, MD, PhD assoc. prof. Iordan Radkov, MD, PhD assoc. prof. Marinka Peneva, MD, PhD assoc. prof. Vladimir Hodjev, MD, PhD Tzania Popova, MD Технически редактор: Мартин Николов д-р Цанко Мондешки Стилова редакция, терминологичен и семантичен контрол: Мартин Николов д-р Венцислава Пенчева Дизайн и предпечат: Айдия адвертайзинг ЕООД ISSN 1313-9827

ИЗИСКВАНИЯ КЪМ АВТОРИТЕ За публикуване се приемат обзорни статии, оригинални статии, описание на случаи от клиничната практика и писма до редакторите. Текстовете, таблиците и фигурите се предават в електронен ръкопис (на носител или в електронно писмо) на български и английски език, изработени с текстообработваща програма Word. Фигурите се предават във формат .tif или .jpg. Освен включени в електронния текст, фигурите трябва да се предоставят и като отделни файлове. Обемът на обзорните статии не трябва да надхвърля 15 стандартни страници, на оригиналните статии - 10 страници и на представените клинични случаи - 7 страници (до 30 реда, 60 - 66 знака на ред, формат А4). Под заглавието на всяка публикация се посочват имената на авторите, както следва: инициал на собственото име и фамилия. Посочва се местоработата на авторите. Ако авторският колектив е от повече от една институции, имената се маркират с цифров индекс. Всички статии задължително се придружават от резюме на български и английски език в обем до 250 думи и до 6 ключови думи. Структурата на всяка оригинална статия задължително включва следните шест раздела: увод, цел, материал и методи, резултати, обсъждане и заключение (изводи). Библиографията да съдържа дo 40 литературни източника за обзорни статии и до 20 за оригинални статии, подредени по азбучен ред , като имената на авторите се цитират в текста на оригинален език, а поредният номер на цитираната публикация се отбелязва с арабска цифра. Библиографските източници се цитират по следния начин: * цитат на статия: Автори (фамилно име, инициал на собствено име). Заглавие на статията. Заглавие на списанието (съкратено по Index Medicus), година, том, брой, страници (от-до). * цитат на книга: Автор. Заглавие на книгата. Издателство, местоиздаване, година на издаване, страници. * цитат на сборник: Автор. Заглавие на главата. Заглавие на сборника. Издателство, местоиздаване, година на издаване, страници. В края на електронния ръкопис задължително се отбелязва адрес за кореспонденция, съдържащ името на първия автор, пощенски и електронен адрес, телефонен и факс номер. Авторите прилагат декларация, че предоставения материал не е публикуван или предаден за печат в друго печатно издание. Електронни ръкописи не се връщат на авторите. Редакцията не изплаща хонорари. Материалите се изпращат на адрес: Главен редактор: доцент Даниела Петрова Клиника по Пропедевтика на вътрешните болести умбал “Александровска” ул. “Св. Георги Софийски” 1 София 1431 e-mail: ssn@multicom.bg torakalna.medicina@gmail.com Тел./ Факс: 0887 250 037