Thoracic Medicine Journal

ИЗОБРАЗЯВАНЕ НА ВИБРАЦИОННАТА ЕНЕРГИЯ В ДИХАТЕЛНИТЕ ПЪТИЩА (VRI) – ИСТОРИЯ, ПРИНЦИПИ И КЛИНИЧНО ПРИЛОЖЕНИЕ МЕТАБОЛИТНИ НАРУШЕНИЯ И ОБСТРУКТИВНА СЪННА АПНЕЯ ПУЛМОНАЛНА РЕХАБИЛИТАЦИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ХОББ ПО-ДОБЪР КОНТРОЛ НА АСТМАТА С МОНТЕЛУКАСТ РОЛЯ НА ПРОМОТОРНИТЕ ПОЛИМОРФИЗМИ В ГЕНИТЕ НА MMP-1 И MMP-3 ПРИ БРОНХИАЛНА АСТМА ОКСИДАТИВЕН СТРЕС, ЗАТЛЪСТЯВАНЕ И НАМАЛЕНИЕ НА БЕЛОДРОБНАТА ФУНКЦИЯ ПРИ ПУШАЧИ БЕЗ ПРИДРУЖАВАЩИ РЕСПИРАТОРНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ АНТИКОАГУЛАНТНИ ПРОТЕИНИ (АТ III, ПРОТЕИН С) И СЪСТОЯНИЕ НА ХИПЕРСЪСИРВАЕМОСТ ПРИ ПАЦИЕНТИ С БЕЛОДРОБЕН ТРОМБОЕМБОЛИЗЪМ БОЛЕСТНОСТ ОТ ХОББ СРЕД ПУШАЧИ – ЕПИДЕМИОЛОГИЧНО ПРОУЧВАНЕ ЗА ИНФЛУЕНЦАТА И ИНФЛУЕНЧНИТЕ ПНЕВМОНИИ

1

съдържание тема на броя

ИЗОБРАЗЯВАНЕ НА ВИБРАЦИОННАТА ЕНЕРГИЯ В ДИХАТЕЛНИТЕ ПЪТИЩА (VRI) – ИСТОРИЯ, ПРИНЦИПИ И КЛИНИЧНО ПРИЛОЖЕНИЕ стр. 4 Б. Маринов, А. Чапкънов, Г. Паскалев, С. Костянев

обзори

МЕТАБОЛИТНИ НАРУШЕНИЯ И ОБСТРУКТИВНА СЪННА АПНЕЯ Д. Петрова, О. Георгиев, Р. Чернева стр. 11 ПУЛМОНАЛНА РЕХАБИЛИТАЦИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ХОББ стр. 18 В. Костадинова

ПО-ДОБЪР КОНТРОЛ НА АСТМАТА С МОНТЕЛУКАСТ

стр. 25

П. Глоговска

оригинални статии

РОЛЯ НА ПРОМОТОРНИТЕ ПОЛИМОРФИЗМИ В ГЕНИТЕ НА MMP-1 И MMP-3 ПРИ БРОНХИАЛНА АСТМА. стр. 31 Д. Димов, Т. Влайкова, М. Куржавски, А. Вайда, Й. Лапчук, В. Илиева, А.Койчев, Г. Пракова, М. Дрожджик, В. Димитров

ОКСИДАТИВЕН СТРЕС, ЗАТЛЪСТЯВАНЕ И НАМАЛЕНИЕ НА БЕЛОДРОБНАТА ФУНКЦИЯ ПРИ ПУШАЧИ БЕЗ ПРИДРУЖАВАЩИ РЕСПИРАТОРНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ стр. 40 В. Стратев, Й. Петев, M. Йорданова, С. Галчева, М. Пенева

АНТИКОАГУЛАНТНИ ПРОТЕИНИ (АТ III, ПРОТЕИН С) И СЪСТОЯНИЕ НА ХИПЕРСЪСИРВАЕМОСТ ПРИ ПАЦИЕНТИ С БЕЛОДРОБЕН ТРОМБОЕМБОЛИЗЪМ стр. 45 E. Викентиева, Д. Петрова, О. Георгиев, Д. Османлиев, А. Савов, А. Носиков, А. Младенова, М. Балева

БОЛЕСТНОСТ ОТ ХОББ СРЕД ПУШАЧИ – ЕПИДЕМИОЛОГИЧНО ПРОУЧВАНЕ стр. 50 П. Павлов, Я. Иванов, П. Глоговска, Ц. Попова

от архива

ЗА ИНФЛУЕНЦАТА И ИНФЛУЕНЧНИТЕ ПНЕВМОНИИ

стр. 54

Иван Йонков (Медицинско Списание 1935, ХVІІІ; 6: 253 – 256 )

кореспонденция

2

БЪЛГАРСКО ДРУЖЕСТВО ПО БЕЛОДРОБНИ БОЛЕСТИ

стр. 59

БЪЛГАРСКО ДРУЖЕСТВО ПО БЕЛОДРОБНИ БОЛЕСТИ ОТВОРЕНО ПИСМО

стр. 61

CONTENTS VIBRATION RESPONSE IMAGING (VRI) – HISTORY, PRINCIPLES AND CLINICAL APPLICATIONS

р. 4

editorials

B. Marinov, A. Chapkanov, G. Paskalev, S. Kostianev

METABOLIC DISTURBANCES IN OBSTRUCTIVE SLEEP APNEA D. Petova, O. Georgiev, R. Cherneva

р.11

PULMONARY REHABILITATION IN PATIENTS WITH COPD

р. 18

reviews

V. Kostadinova

BETTER CONTROL OF ASTHMA WITH MONTELUKAST

р. 25

P. Glogovska

ROLE OF THE PROMOTER POLYMORPHISMS OF MMP1 AND MMP3 IN BRONCHIAL ASTHMA

р. 31

D. Dimov, T. Vlaykova, M. Kurzawski, A. Wajda, J. Lapczuk, V. Ilieva, A. Koychev, G. Prakova, M. Drozdzik, V. Dimitrov

original articles

OXIDATIVE STRESS, OBESITY AND DECLINE IN LUNG FUNCTION IN SMOKERS WITHOUT RESPIRATORY DISEASES р. 40 V. Stratev, J. Petev, M. Yordanova, S. Galcheva, M. Peneva

ANTICOAGULATION PROTEINE (АТ III, PROTEIN C) AND HYPERCOAGULATION STATE IN PATIENTS WITH PULMONARY THROMBOEMBOLISM

р. 45

E. Vikentieva, D. Petrova, O. Georgiev, D. Osmanliev, A. Savov, A. Nosikov, A. Мladenova, M. Baleva

COPD MORBIDITY AMONG SMOKERS – AN EPIDEMIOLOGICAL STUDY р. 50 P. Pavlov, Y. Ivanov, P. Glogovska, Ts. Popova

р. 54

from the archive

BULGARIAN RESPIRATORY SOCIETY

р. 59

correspondence

BULGARIAN RESPIRATORY SOCIETY - OPEN LETTER

р. 61

FOR INFLUENZA AND INFLUENZA PNEUMONIA Ivan Ionkov (Medical Journal 1935, ХVІІІ; 6: 253 – 256)

3

тема на броя

иЗОБраЗЯВане на ВиБраЦиОннаТа енерГиЯ В диХаТеЛниТе ПъТиЩа (VRI) – исТОриЯ, ПринЦиПи и КЛиниЧнО ПриЛОжение Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

Б. Маринов1, а. Чапкънов2, Г. Паскалев2, с. Костянев1 Катедра по Патологична физиология1 Клиника по гръдна и коремна хирургия2 Медицински Университет – Пловдив

Резюме Изобразяването на вибрационната енергия в дихателните пътища (Vibration Response Imaging – VRI) е нов метод за акустично визуализиране на белодробната функция, притежаващ много предимства. С него се намира решение на т.нар. образно-функционален парадокс – образните изследвания (Rö, КAT) не показват функцията, а функционалните изследвания не дават локализацията. Областите на приложение на VRI се простират от консервативната пулмология до гръдната хирургия. С помощта на динамичното изобразяване на вибрационната енергия в дихателните пътища, пулмолозите получават възможност за: • Динамично представяне на вентилаторната функция, с възможност за оценка на инспираторната и експираторната фаза на дихателния цикъл.

• Количественото определяне на функциониращия белодробен паренхим, директно корелиращ с резултатите от вентилационно-перфузионното сканиране.

• Проследяване на еволюцията на плевралните изливи и ефекта от лечението VRI e практически безвреден – без радиация и необходимост от прилагането на контрастна материя. Добавянето на VRI към арсенала от функционално-диагностични методики ще разшири хоризонтите на респираторната патофизиология и ще оптимизира поведението и лечението на отделните дихателни заболявания. Ключови думи: изобразяване на вибрационната енергия в дихателните пътища, акустично визуализиране, функционално-диагностични методики.

4

тема на броя

VIBRATION RESPONSE IMAGING (VRI) – HISTORY, PRINCIPLES AND CLINICAL APPLICATIONS

ИЗОБРАЗЯВАНЕ НА ВИБРАЦИОННАТА ЕНЕРГИЯ В ДИХАТЕЛНИТЕ ПЪТИЩА (VRI) – ИСТОРИЯ, ПРИНЦИПИ И КЛИНИЧНО ПРИЛОЖЕНИЕ

Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

B Marinov1, A Chapkanov2, G Paskalev2, S Kostianev1 Pathophysiology Department1 Clinic of Thoracic and Abdominal Surgery2 Medical University of Plovdiv

Abstract Vibration response imaging (VRI) is a new method for sound mapping of pulmonary function with numerous advantages. The solution to the so called image/function paradox is now found because contemporary lung imaging techniques (Rö, CAT) do not show function, while pulmonary function tests (PFT) are not capable of pointing the location. The possible areas of application of VRI spread from conservative pulmonology, through interventional bronchology, to thoracic surgery. Applying the new diagnostic modality pulmonologists get unique opportunities to: • Observe dynamic evolution of vibration energy during inspiratory and expiratory phase of the breathing cycle.

• Get accurate quantitative lung data that correlates directly with Ventilation-Perfusion (V/Q) scanning.

• Acquire valuable data about evolution of pleural effusions and effect of therapy.

VRI is completely safe – it’s radiation free and no contrast agents are needed. Adding VRI to the large array of functional diagnostic techniques will broaden the understanding of respiratory pathophysiology and will optimize the management and therapy of individual lung diseases.

Key words: vibration response imaging, sound mapping, functional diagnostic techniques.

5

Увод Оценката на разпределението и качествата на дихателните шумове е рутинен метод за ИЗОБРАЗЯВАНЕ НА физикално изследване на пациентите. Още от ВИБРАЦИОННАТА ЕНЕРГИЯ В ДИХАТЕЛНИТЕ ПЪТИЩА (VRI) – 1916г., когато R. Laenec въвежда стетоскопа в ИСТОРИЯ, ПРИНЦИПИ клиничната практика, много изследователи са И КЛИНИЧНО ПРИЛОЖЕНИЕ спекулирали с възможността за симултантно преслушване на целия гръден кош. С бурното развитие на компютърната техника в края на Tоракална Медицина ХХ век се създадоха технологични предпоставТом III, юли 2011, бр.2 ки за превръщането на мечтата на мнозина в реалност.

Murphy et al. въвеждат метод, който наричат фонопневмография, малко по-късно Banaszak et al. прилагат честотен спектрален анализ с бърза трансформация на Fourier (2, 18).

Sovijärvi et al. експериментират с едномоментен времеви спектрален анализ на дихателните шумове (21). Проучванията в тази област набират скорост с популяризиране на идеята за т.нар. акустично картографиране (acoustic mapping) на гръдния кош, а именно превръщането на звуковите вибрации в образ. С това се намира решение на т.нар. образно-функционален парадокс – образните изследвания (Rö, КAT) не показват функцията, а функционалните изследвания не дават локализацията. През годините са разработвани различни типове сензори и методи за дигитализиране на сигнала от тях (19). Някои от тях дори се вграждат в системи за регистриране и анализ на дихателни шумове (20). Kompis et al. създават метод за акустично визуализиране, който е нещо повече от графично и числово представяне на дихателните шумове (13). Те използват мултимикрофонен запис за анализ на пространствената информация съдържаща се в дихателните шумове. В по-късна разработка на CharlestonVillalobos et al. се обръща внимание на ниската пространствена резолюция за цялостно представяне на интензивността на звука (8). След дигитализиране на сигнала, авторите прилагат серия от интерполиращи функции за генериране на образи с по-висока пространствена резолюция. Изобразяването на вибрационната енергия в дихателните пътища (VRI) е нов метод за акустично визуализиране на белодробната функция, притежаващ множество предимства – неинвазивност, безвредност, висока чувст-

тема на броя

Фиг. 1. Нормално VRI изображение (здрава жена на 41г.) и сравнение с Röграфията.

6

вителност, като информацията за времевото и количествено разпределение на въздушния поток, и за синхронността във функцията на двата бели дроба се представя в реално време. Физиологични предпоставки Въздухът, който навлиза в дихателните пътища създава турбулентни движения, които карат бронхите да вибрират. Генерирането на тези вибрации зависи от множество фактори, сред които: свойства на дихателните пътища (ширина на лумена, обструкция, наличие на секрети) и свойства на белодробния паренхим (комплайанс, еластичност, наличие на консолидация). Вибрациите създадени от турбулентния въздушен поток се предават до гръдната стена, където могат да бъдат регистрирани. Различните среди стоящи между източниците на вибрационна енергия и пиезоелектричните микрофони могат да повлияят предаването на сигнала. При пневмоторакс или плеврален излив, например, то ще бъде коренно различно. Същност В основата на VRI технологията стоят физичните феномени на разпостранение на звука в разнородна среда. Разработването на първата VRI система за изследване на белите дробове се базира на предварителни данни за директната корелация между вибрационната енергия и вентилацията. За да създаде релевантен образ на белия дроб VRI системата записва енергията генерирана от вибрациите по време, както на инспираторнатата, така и на експираторната фаза на дихателния цикъл. Всяка промяна в пространственото разпостранение, времето, интензитета и честотата на дихателния поток оказва влияние на вибрациите на белия дроб и по този начин може да се отрази на динамичния образ. Модулирането на вибрациите позволява идентифицирането на такива патологични процеси на белия дроб като обструкция на дихателните пътища, пространство-заемащи процеси, инфилтрати, плеврални изливи. Системите за VRI използват два комплекта от пиезоелектрични вибрационни сензори (електронни стетоскопи), които регистрират и записват вибрационната енергия по време на 12 секунден период на спокойно дишане. По-

ловината от сензорите се намира върху левия, а другата половина върху десния бял дроб, като по този начин се осигурява събирането на сигналите от всички белодробни полета. Всеки сигнал дава характеристиката на вибрациите от областта, намираща се непосредствено под него. Тези характеристики са интензитет, локализация и времетраене. Сигналът след това се подлага на серия от трансформации, за да се представи накрая под формата на няколко неподвижни изображения (наречени кадри), всяко с времетраене 0.17 секунди. Всеки кадър може да се изобрази с 256 нива на сивото, в зависимост от интензивността на вибрациите. Резултатът не се представя под формата на децибели, а като образ с релативен интензитет на дихателните шумове в различни локализации на белите дробове във времето. Възможно е да бъде направена и регионална оценка (в проценти) на разпределението на вибрационната енергия за горен, среден и долен лоб на всеки бял дроб отделно. Възможно е софтуерно сливане на изображенията до получаване на анимация, възпроизвеждаща (представяща) движението на въздуха в белите дробове по време на целия дихателен цикъл. Регистрираната енергия първоначално се записва като аналогов сигнал, който впоследствие претърпява аналогово-цифрово преобразуване. След това специален алгоритъм го подава към честотно ограничаващ филтър (100-250 Hz), който изрязва шумове с по-голяма или по-малка честота (сърце, мускули). Сигналът подлежи на семплиране и синхронизиране по време, след което данните се подлагат на интерполация, и се представят като изображение, показващо разпределението на енергията за всеки момент от дихателния цикъл. Прилагат се и няколко последователни хардуерни и софтуерни филтри за минимизиране ефекта на външния шум върху качеството на записа. Осъществяването на безпроблемен запис е възможно при 96% от пациентите. При останалите (4%) може да се касае за невъзможност за създаване на достатъчен вакуум за закрепване на сензорите (1%), интензивно окосмяване на гърба (1%), твърде учестено дишане (1%) и движение на раменете по време на запис (1%).

Звук и образ Всеки кадър от VRI изследването представлява карта на разпределение на вибрационната ИЗОБРАЗЯВАНЕ НА енергия. Съществува много силна корелация ВИБРАЦИОННАТА ЕНЕРГИЯ В между образа и звука, образуващ се по вре- ДИХАТЕЛНИТЕ ПЪТИЩА (VRI) – ме на акта на дишане. Важно е да се разберат ИСТОРИЯ, ПРИНЦИПИ И КЛИНИЧНО ПРИЛОЖЕНИЕ зависимостите между звука, от една страна и принципите на получаване на изображението, от друга. Образите, получени в хода на VRI изследването са релативни, т.е. в различните Tоракална Медицина кадри нивата на сивото се рекалибрират в за- Том III, юли 2011, бр.2 висимост от най-високата и най-ниската вибрационна енергия в тези кадри. Непрекъснато тече процес на нормализация на изображенията, като най-силният вибрационен сигнал се представя с най-тъмен цвят (черно) и заема по-голяма площ от изображението, а най-слабият е съответно най-светъл (светлосиво до бяло) и заема по-малка площ. Вибрационна енергия, породена от дишането може да има следните компоненти: • звукови дихателни феномени със стандартно пространствено и времево разпределение (норма), • звукови дихателни феномени с нестандартно пространствено (големина и интензитет) и...

• нестандартно времево разпределение (асинхронния). Изобразяването на вибрационната енергия може да бъде много по-чувствителен от човешкото ухо метод за определяне на разпространението на въздуха в гръдния кош, и тъй като чрез VRI се прави запис върху целия бял дроб в един и същ времеви интервал е много по-лесно да се направи оценка на разпределението на вентилацията. От всеки един сензор на двете матрици може да бъде получена и актуалната звукова информация.

тема на броя

Модалности на функционалния образ След записването на акустичните феномени, сигналът се обработва и форматира. На фона на сумарното анимирано изображение могат да се разкриват отделни характеристики на дихателния цикъл чрез представянето му в няколко различни модалности. Първата от тях е наречена условно кадър с максимална енергия (Maximum Energy Frame – MEF) и представлява запис от върха на инспиФиг. 2. Технология на получаване на образа при VRIxp.

7

на данните за QLD до голяма степен напомня на начина на представяне на резултатите от белодробна сцинтиграфия (Фиг. 3). Абнормни звукови феномени могат да повлияят на правилното изчисляване на QLD. Някои проучвания изтъкват приложимостта на този метод за точно предвиждане на постоперативния FEV1 (6). По отношение на възможността за оценка на постоперативните DLCO и VO2 max с този метод все оше има единични проучвания. Клинични валидизационни проучвания на QLD доказват наличието на силна корелация с резултатите от VQ сканирането (14, 17). С помощта на специално разработен софтуер (O-Plan, DeepBreeze) е възможно комбинирането на резултатите от VRI апарата с актуалните спирометрични и дифузионни параметри, от една страна и планираната резекция, от друга за точна и ефикасна оценка на постоперативната функция. По този начин се осигурява по-добро планиране на оперативната интервенция. Третата форма на представяне на резултатите от VRI е амплитудна графика на вибраФиг. 3. Количествено определяне на белодробния паренхим (QLD) ционната енергия. Тя има за цел да представи при пациент с емфизем и валидизиране с V/Q сканиране (Kramer et al). средната вибрационна енергия от двата бели дроба като функция на времето. Една такава графика комбинирана с динамичния образ би ориентирала лекаря за фазата на дихателния цикъл, в която се намира съответния кадър. Освен това, може да предостави допълнителна информация за състоянието на пациента (дихателна честота, отношение инсп./експ. фаза). Не на последно място графиката на вибрационната енергия осигурява критерии за качествен контрол на записа (изразена бифазност на Фиг. 4. Envelope (EVP) графика. Вижда се асинхрония между левия и кривата, достатъчен брой дихателни цикли и т.н.). десен бял дроб (пациент с бронхиална астма). Друга форма на представяне на амплитудната графика е т.нар. envelope крива (EVP). Принципно тя представлява графика на вибрационната енергия, но разложена на двете си съставни части (съответно за ляв и десен бял дроб). В определени случаи може да предостави ценни данни за асинхрония между двата бели дроба (Фиг. 4). При анализа на динамичния образ се приФиг. 5. Валидизиране на VRI при 61 годишен пациент с десностранна лагат и процедури за идентифициране на допневмония (собствени данни). пълнителни дихателни шумове (влажни и сухи свиркащи хрипове), като те също се наслагват върху анимираното изображение (Фиг. 5). По този начин лекарят има възможност буквално да види локализацията и продължителността на тези феномени. рацията, когато вибрационната енергия в дихателните пътища достига своя максимум (Фиг. ИЗОБРАЗЯВАНЕ НА 1 и Фиг. 2). MEF трябва да отговаря на следните ВИБРАЦИОННАТА ЕНЕРГИЯ В критерии: ДИХАТЕЛНИТЕ ПЪТИЩА (VRI) – • Форма и размери – почти еднакви в ляво ИСТОРИЯ, ПРИНЦИПИ и дясно, с елиптична форма, наподобяваИ КЛИНИЧНО ПРИЛОЖЕНИЕ ща обърнати едно към друго бобени зърна. Контурът на изображенията трябва да бъде гладък и непрекъснат.

Tоракална Медицина • Интензивност – равномерно преливане Том III, юли 2011, бр.2 на различните нива на сивото, най-тъмни отенъци в местата с най-голяма интензивност. Втората модалност предоставя количествена информация (Quantitative Lung Data - QLD) за регионалното разпределение на вибрационната енергия в белите дробове. Има възможност за представянето й като процент за всеки лоб на двата бели дроба. Количественото определяне (QLD) на белодробния паренхим се основава на общата вибрационна енергия, събрана от всички сензори през целия период на записа. QLD корелира силно с вентилацията. Представянето

тема на броя

Възможности и клинично приложение Първоначално VRI технологията е валидизирана при клинично здрави лица (22). Участниците в това изследване са смесена група, в която има както пушачи, така и непушачи. При 93% от лицата графиката на вибрационната енергия показва добре изразена бифазност 8

с инспираторен и експираторен пик. Двуизмерното развитие на динамичния образ е синхронно за двата бели дроба и се осъществява отгоре надолу (Фиг. 6). Количественото определяне на паренхима (QLD) показва нормално разпределение на вибрационната енергия със средни стойности от 55% ± 6% за левия и 45% ± 6% за десния бял дроб. Вероятните обяснения за това са: покъсия и сключващ по-остър ъгъл ляв главен бронх и по-дорзалното разположение на големите бронхи в ляво (поради вентрално разположеното сърце). Повечето от лицата, при които липсват тези характерни черти са пушачи или имат предишна анамнеза за тютюнопушене. В сравнение с непушачите, при тях по-често се наблюдава неравномерно разпределение на вибрационната енергия, асиметрия между двата бели дроба. Възпроизводимостта, както на визуалните, така и на цифровите резултати от VRI е тема на проучването на Maher et al. (16). Те установяват много добра възпроизводимост (трикратно изследване на всяко лице, шест „заслепени” оценители) с ICC=0.86.

Dellinger et al. съпоставят динамичини VRI образи на пациенти и здрави лица, като намират съществена разлика в модела (pattern), както на вдишване, така и на издишване (10). В едно проучване на Guntupalli et al. при болни с обструктивни пулмопатии се описва сигнификантно подобрение на динамичните характеристики на изпълване на белите дробове и регионалното разпределение на вибрационната енергия при пациенти с астма след приложението на бронходилататор (12). Такъв ефект не е наблюдаван при изследване на болни с ХОББ. Авторите дори правят опит за разграничаване между двете заболявания на базата на обобщени качествени и количествени критерии. Сравнение на VRI данни от здрави и пациенти с пневмоторакс правят Blanco et al. (5). Те намират силно намалено разпределение на вибрационната енергия от страна на засегнатия бял дроб, която силно корелира с рентгеновата находка с чувствителност – 100% и специфичност – 87%. Едно от най-перспективните приложения на VRI технологията е в диагностиката и проследяването на плеврални изливи (Фиг. 7).

Anantham et al. изследват 57 пациенти с изливи, преди и след торакоцентеза (1). При 45 % от случаите се поставя коректна диагноза чрез VRI. Получените от авторите чувствителност и специфичност са – 86% и 93%, съответно. По отношение на количественото определяне на големината на излива е отчетена висока корелация с данните от рентгеновото изследване (r=0.67). Пилотно проучване върху пациенти с пневмонии правят Bartziokas et al. (3). Авторите намират много добро съгласие между оценителите (шестима пулмолози) по отношение на

разчитане на резултатите от VRI изследването (IQR = 91%) VRI намира приложение и при оценка на ИЗОБРАЗЯВАНЕ НА пациенти с централни обструкции на дихател- ВИБРАЦИОННАТА ЕНЕРГИЯ В ните пътища (трахея и главни бронхи), както и ДИХАТЕЛНИТЕ ПЪТИЩА (VRI) – на резултатите от процедури в интервенцио- ИСТОРИЯ, ПРИНЦИПИ И КЛИНИЧНО ПРИЛОЖЕНИЕ налната бронхология (поставяне на стентове). Проучване на Becker et al. върху 83 пациенти с централни стенози показва чувствителност и специфичност – 97% и 88% съответно, по от- Tоракална Медицина ношение на разграничаването на централна Том III, юли 2011, бр.2 стеноза от нормална функция (4). Точността на VRI методиката за локализиране на лезията в сравнение с бронхоскопия е 85 % за трахеални и 88% за бронхиални стенози. Друго перстпективно направление за приложение на VRI технологията (VRIxv) е свързано с мониториране на пациенти на механична вентилация (9). За тази цел биват отчитани: абсолютната амплитуда на вибрационната енергия (VEA – vibration energy amplitude), както и някои релативни акустични феномени като регионално разпределение на вибрационната енергия (VED – vibration energy distribution) и показатели отразяващи хомогенността на разпостранение на дихателните шумове (индекс

тема на броя

Фиг. 6. Представяне на динамичното изображение кадър по кадър 63 годишен здрав мъж (Yigla et al).

Фиг. 7. Валидизиране на VRI при 77 годишен пациент с десностранен плеврален излив (собствени данни).

9

на хомогенност и апико-диафрагмално отношение). Всичко това позволява оптимизиране на настройките на вентилатора и РЕЕР (positive ИЗОБРАЗЯВАНЕ НА ВИБРАЦИОННАТА ЕНЕРГИЯ В end-expiratory pressure), и мониториране на ДИХАТЕЛНИТЕ ПЪТИЩА (VRI) – влошаването на дихателната функция чрез ИСТОРИЯ, ПРИНЦИПИ представяне на регионални карти на разпреИ КЛИНИЧНО ПРИЛОЖЕНИЕ делението на вентилацията (15). Освен това е възможно динамичният VRI образ да бъде синхронизиран с параметрите (налягане и въздуTоракална Медицина шен поток) на вентилатора, като по този начин Том III, юли 2011, бр.2 се създаде алгоритъм за наблюдение и корекции на обдишването. Въвеждането на VRI би могло да допринесе и за оптимизиране на критериите за оперативно лечение на такива социално-значими заболявания като неоплазиите на дихателната система. Целта на предоперативната пулмонална оценка на индивидите с операбилен рак на белия дроб е да открие тези пациенти, чийто ранен и късен морбидитет, и смъртност ще бъдат неприемливо високи при провеждането на една оперативна интервенция (7). Чрез точното количествено определяне на предвиждания за резециране на белодробен паренхим и изчисляване на постоперативните (рро) функционални показатели може да се прецизират подлежащите на оперативно лечение пациенти с белодробен карцином (17). Съчетаването на данните от спирометрията

тема на броя

Книгопис:

Кореспонденция: Blagoi Marinov, MD, PhD Assoc. Professor Pathophysiology Dept.

Medical University of Plovdiv 15A Vssil Aprilov Blvd Plovdiv 4002 Bulgaria Tel. +359 32 602227 Fax. +359 32 602311 www.pathophysiology.info

Кореспонденция: Доц. Благой Маринов Катедра ПатфизиологияМедицински университет Пловдив бул. Васил Априлов 15А 4002 Пловдив www.pathophysiology.info 10

(FEV1, FVC), изследването на дифузионния капацитет и количествените данни за белодробния паренхим (QLD) в специализиран софтуер (O-Plan, DeepBreeze, Israel) позволява прецизно изчисляване на предвидените постоперативни белодробни обеми и преценка на риска от интраоперативна смъртност. Galdiz et al. изследват точността и клиничната приложимост на O-Plan при изчисляване на предвидените постоперативни прараметри на дихателната функция (ppo), като сравняват резултатите от O-Plan с актуални постоперативни спирометрични данни (4-6 седмици след резекция) (11). Авторите намират силни корелации между предиктивните стойности получени с помощта на VRI и постоперативните спирометрични стойности (0.921 и 0.936 за FEV1(%) и FEV1(L), съответно). Заключение Добавянето на VRI към арсенала от функционално-диагностични методики ще разшири хоризонта на респираторната патофизиология и ще оптимизира поведението и лечението на дихателни заболявания. Използването на VRI за количествено определяне на белодробния паренхим в предоперативната оценка на пациенти, подлежащи на резекция, ще прецизира обема на оперативните интервенции.

1. Anantham D, Herth FJ, Majid A, Michaud G, Ernst A. Vibration response imaging in the detection of pleural effusions: a feasibility study.Respiration. 2009;77(2):166-72. Epub 2008 Oct 31.

2. Banaszak EF, Kory RC, Snider GL. Phonopneumography. Am Rev Respir Dis 1973; 107:449-55.

3. Bartziokas K, Daenas C, Preau S, Zygoulis P, Triantaris A, Kerenidi T, Makris D, Gourgoulianis KI, Daniil Z. Vibration response imaging: evaluation of rater agreement in healthy subjects and subjects with pneumonia.BMC Med Imaging. 2010;10:6-1.

4. Becker H, Slawik M, Miyazawa T, Gat M. Vibration Response Imaging as a New Tool for Interventional-Bronchoscopy Outcome Assessment: A Prospective Pilot Study. Respiration 2009;77:179– 194.

5. Blanco M, Mor R, Fraticelli A, Breen DP, Dutau H. Distribution of breath sound images in patients with pneumothoraces compared to healthy subjects. Diagnostic yield of vibration response imaging technology. Respiration. 2009;77(2):173-8.

6. Bolliger CT. Evaluation of operability before lung resection. Curr Opin Pulm Med 2003;9:321–6.

7. Bolliger CT, Kendal R, Koegelenberg CF. Preoperative assessment for lung cancer surgery. Curr Opin Pulm Med 2005;11(4):301–6.

8. Charleston-Villalobos S, Cortes-Rubiano S, Gonzalez-Camarena R, Chi-Lem G, Aljama- Corrales T: Respiratory acoustic thoracic imaging (RATHI): assessing deterministic interpolation techniques. Med Biol Eng Comput 2004; 42: 618–626.

9. Dellinger RP, Jean S, Cinel I, Tay C, Rajanala S, Glickman YA, Parrillo JE.Regional distribution of acoustic-based lung vibration as a function of mechanical ventilation mode.Crit Care.

2007;11(1):R26.

10. Dellinger RP, Parrillo JE, Kushnir A, Rossi M, and Kushnir I.Dynamic Visualization of Lung Sounds with a Vibration Response Device: A Case Series. Respiration 2008; 75(1): 60-72.

11. Galdiz J, Medina N, Jimenez U, Lopez de Santa María E, Pedrero S, Pac J. Evaluation of the utility of the VRIxp O-plan (vibration response imaging operation planning) in the prediction of pulmonary function after lung surgical resection. ERS Annual Congress, Barcelona 2010 (Oral Presentation-346).

12. Guntupalli KK, Reddy RM, Loutfi RH, Alapat PM, Bandi VD, Hanania NA.Evaluation of obstructive lung disease with vibration response imaging. J Asthma. 2008 Dec;45(10):923-30.

13. Kompis M, Pasterkamp H, Wodicka GR: Acoustic imaging of the human chest. Chest 2001; 120: 1309–1321.

14. Kramer MR - Regional breath sound distribution analysis in single-lung transplant recipients. J Heart Lung Transplant. 2007;26(11):1149-54.

15. Lev S, Glickman YA, Kagan I, Dahan D, Cohen J, Grinev M, Shapiro M, Singer P.Changes in regional distribution of lung sounds as a function of positive end-expiratory pressure.Crit Care.

2009;13(3):R66.

16. Maher TM, Gat M, Allen D, Devaraj A, Wells AU, Geddes DM.Reproducibility of dynamically represented acoustic lung images from healthy individuals. Thorax. 2008 Jun;63(6):542-8.

17. Morice RC, Jimenez CA, Eapen GA, Mehran RJ, Keus L, Ost D.Using quantitative breath sound measurements to predict lung function following resection.J Cardiothorac Surg. 2010 Oct 12;5:81.

18. Murphy RLH, Sorensen K. Chest auscultation in the diagnosis of pulmonary asbestosis. J Occup Med 1973; 15:272-76.

19. Pasterkamp H, Kraman SS, DeFrain PD, Wodicka GR: Measurement of respiratory acoustical signals: comparison of sensors. Chest 1993; 104: 1518–1525.

20. Pasterkamp H, Kraman SS, Wodicka GR: Respiratory sounds: advances beyond the stethoscope. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 974–987.

21. Sovijärvi AR, Malmberg LP, Paajanen E, Piirilä P, Kallio K, Katila T.Averaged and time-gated spectral analysis of respiratory sounds. Repeatability of spectral parameters in healthy men and in patients with fibrosing alveolitis.Chest. 1996;109(5):1283-90.

22. Yigla M, Gat M, Meyer JJ, Friedman PJ, Maher TM, Madison JM. Vibration Response Imaging Technology in Healthy Subjects. Am J Roentgenol. 2008 Sep; 191(3): 845-52.

МеТаБОЛиТни нарУШениЯ и ОБсТрУКТиВна сънна аПнеЯ обзори

Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

д. Петрова, О. Георгиев, р. Чернева Катедра по пропедевтика на вътрешните болести УМБАЛ “Александровска”, Медицински Университет – София

Резюме Метаболитният синдром е термин, който включва затлъстяване, инсулинова резистентност, артериална хипертония и дислипидемия. Това е един от най-често срещаните синдроми в съвремието, който засяга милиони хора и повишава риска от развитието на сърдечно-съдови заболявания и диабет тип 2 при тях. Напоследък се приема, че обструктивната сънна апнея (ОСА) може да допринесе за развитието на метаболитен синдром и диабет. Въпреки наличието на значителни доказателства в тази насока, описани както при клинични, така и при популационни проучвания, все още липсват убедителни дaнни за връзката метаболитен синдром/сънна апнея. Затлъстяването, в частност абдоминалното, е важен фактор, който трябва да се вземе в предвид при оценката на метаболитните нарушения при пациенти със сънна апнея. Съществуват различни връзки между обезитета, сънната апнея и метаболитните нарушения. Интермитентната хронична хипоксия, сънната фрагментация, намалената продължителност на съня при ОСА са сред основните фактори, които причиняват и поддържат възпалението при пациенти с ОСА. ОСА може да бъде нов рисков фактор за появата на метаболитен синдром и диабет, поради което е необходимо целенасоченото му търсене при тази група пациенти, както и обратното. Ключови думи: метаболитен синдром, диабет, затлъстяване, сънна апнея.

11

обзори МЕТАБОЛИТНИ НАРУШЕНИЯ И ОБСТРУКТИВНА СЪННА АПНЕЯ

Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

METABOLIC DISTURBANCES IN OBSTRUCTIVE SLEEP APNEA

D. Petrova, O. Georgiev, R. Cherneva Department of Propedeutic of Internal Diseases UMHAT “Alexandrovska”, Medical University – Sofia

Abstract The metabolic syndrome is used to describe a compilation of metabolic disturbances like obesity, insulin resistance, arterial hypertension, dyslipidaemia. It is one of the commonest syndromes, affecting millions of people, setting them under an increased risk for cardiovascular diseases and diabetes type 2. Recently it is assumed that obstructive sleep apnea – OSA can contribute to the development of metabolic syndrome and diabetes. Despite the existence of both clinical and population studies in this aspect, persuasive evidence is still lacking. Obesity, particular visceral obesity should always be kеpt in mind when evaluating the metabolic abnormalities in patients with sleep apnea. There are different associations between obesity, sleep apnea and metabolic abnormalities. Chronic intermittent hypoxia, sleep fragmentation and deprivation are among the leading factors triggering and promoting inflammation in patients with OSA. In conclusion OSA could be a novel factor, causing metabolic syndrome and diabetes, that is why it should be kept in mind in this group of patients and vice versa.

Key words: metabolic syndrome, diabetes, obesity, sleep apneа

12

Патогентични механизми на метаболитните нарушения при пациенти с ОСА Сън и метаболизъм Обструктивната сънна апнея оказва въздействие върху метаболизма, като повлиява продължителността или качеството на съня. Намаляването на продължителността на съня при здрави лица може да причини инсулинова резистентност, да повиши нощните стойности на кортизола, както и симпатикусовата активност (23, 27). Ограничаването на съня води до покачване на нивата на грелина и намаляване тези на лептина, което стимулира апетита (53). Умерената загуба на сън и най-вече намаляването на бавновълновия сън, може да промени глюкозния метаболизъм при нормални индивиди (57, 58). В популацията като цяло, кратката продължителност на съня променя нивата на лептина и грелина, и покачва боди-мас-индекса (55). Проспективно проучване при млади лица доказва, че намалената продължителност на съня повишава риска от обезитет (7, 30). Въз основа на това се предлага хипотезата, че намалената продължителност на съня може да бъде една от причините за нарастване на честотата на обезитета като цяло. В допълнение нарушенията на качеството и количеството на съня повишават риска от развитие на диабет при мъже (38). Причинно-следствената връзка между съня и метаболитните нарушения не е напълно разяснена. Това се доказва от мета-анализи на различни проучвания в тази насока (36). Въпреки че срезовите проучвания описват връзка между обезитета и кратката продължителност на съня както при деца, така и при възрастни, проспективните изследвания в тази насока не са така убедителни (56). Причина за това е, че не може да се оцени качеството на съня, както и да се пренебрегне влиянието на важни фактори, свързани с метаболизма (6, 37). Счита се, че основните патогенетични механизми на сънната депривация водят до провъзпалително състояние, при което се покачват нивата на интерлевкин-6 (IL-6) и тумор-некротизиращия фактор алфа (TNF-α). Причина за това е стимулирането на провъзпалителната верига – нуклеарен фактор капа В, (NF)-kB в циркулиращите левкоцити (18, 24). Про-възпалителните ефекти на сънната депривация най-вероятно се медиират от активирането на симпатикуса и/ или покачването на кортизола (24, 29). Роля на мастната тъкан и висцералното затлъстяване при ОСА Бялата мастна тъкан се счита за ключов ендокринен и секреторен орган, който освобождава голям брой адипокини, свързани основно с възпалението и имунитета. Идеята за това се издига за първи път през 1994 г., когато е открит лептинът (60). По-късно са описани множество пептиди, белтъци и други фактори, които се секретират от мастната тъкан и се наричат найобщо адипоцитокини (66). Те са с про-инфламаторно действие и продукцията им нараства при затлъстяване. До момента единствено адипонектинът е с противовъзпалителен ефект, като

секрецията му намалява при обезитет (65). Затлъстяването се характеризира с по-високи нива на лептин. При пациентите с ОСА, са налиМЕТАБОЛИТНИ НАРУШЕНИЯ це няколко проучвания, които описват, че нива- И ОБСТРУКТИВНА СЪННА АПНЕЯ та на лептина са по-високи при пациенти с ОСА, в сравнение с контроли със същия БМИ. Секрецията на лептина се повлиява след терапия с СРАР като нивата му спадат няколко дни след прилагането на неинвазивната вентилация (46). Подобни са и данните от изследванията при Tоракална Медицина деца. Следователно нивата на лептина нарас- Том III, юли 2011, бр.2 тват при пациенти с ОСА, като най-вероятно се дължат на индуциране на генната му експресия в условията на интермитентна хипоксия (2). Възпалението в мастната тъкан се счита за ключов фактор за развитието на метаболитния синдром, тип 2 диабет, както и на сърдечносъдовите заболявания при тази група пациенти. През 2004 Trayhurn и Wood предполагат, че възпалението в мастната тъкан се дължи на релативната хипоксия, която възниква в определени адипоцити, отдалечени от кръвоносните съдове. Това е доказано при експериментални модели с мишки (61). Хипоксия-индуциращият фактор (HIF-1α) играе ключова роля при отговора спрямо хипоксията в повечето тъкани. Транскрипционните фактори, като нуклеарен фактор капа В (NFkB) и CREB се експресират след стимулиране на хипоксия-индуциращия фактор. Счита се, че чувствителните на хипоксия гени са над 70. Към тях се отнасят белтъци, които са отговорни за ангиогенезата, клетъчната пролиферация, апоптозата и енергийния метаболизъм (21). Хипоксията може да индуцира синтеза на редица про-инфламаторни адипоцитокини – IL-6, MIF – инхибиращия миграцията на макрофагите фактор и съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF). Хипоксията, силно повлиява функционирането на мастната тъкан, като променя секрецията на отделяните от нея адипоцитокини. По този начин тя е отговорна за възникването на про-инфламаторно състояние. Счита се, че това е основната причина за развитие на инсулинова резистентност и диабет тип 2, както и на метаболитен синдром (16). Към секретираните от мастната тъкан продукти се отнасят – тумор-некротизиращият фактор алфа (ТNF – alpha), IL-6, лептин, адипонектин, резистин, инхибитор на тъканната металопротеиназа, моноцит-хемоатрактания белтък (MCP-1). MCP-1 първоначално е описан като секреторен белтък, отделян от моноцитите и ендотелните клетки, който има значителна роля по отношение на атеросклерозата, както и на обезитета. МСР-1 индуцира инсулиновата резистентност в адипоцитите и миоцитите (8, 50). Увеличената експресия на адипоцитокини при обезитета може да бъде маркер на нискостепенно персистиращо възпаление в мастната тъкан. Протеин-киназа С и инхибиторът на IkB (IKK) са отговорни за възпалителните процеси, които имат отношение за развитието на инсулиновата резистентност. IKK оказва роля върху инсулиновата чувствителност, особено в скелетната мускулатура, като инхибира инсу-

обзори

13

линовото сигнализиране – фосфорилира сериновия остатък на инсулин рецептор-субстрат –1 и стимулира екпресията на NFkB. От своя МЕТАБОЛИТНИ НАРУШЕНИЯ старна NFkB регулира продукцията на проИ ОБСТРУКТИВНА СЪННА АПНЕЯ възпалителни цитокини като ТNF-α, IL-6 и води до системно и чернодробно възпаление, както и до инсулинова резистентност. В обобщение мастната тъкан при обезитет показва абнормна функция, и данни за хипоксия и възпаление. Те Tоракална Медицина могат да се задълбочат при апнеите и хипопнеТом III, юли 2011, бр.2 ите, характерни за ОСА, което допълнително влошава хипоксията и възпалението. Относителната роля на затлъстяването и ОСА в патогенезата на метаболитните нарушния е все още неясна и се изучава както при клинични, така и при експериментални модели. Интермитентна хипоксия Интермитентната хипоксия се приема за специфичен за ОСА патогенетичен фактор и обект на детайлни изследвания при експериментални модели. При модели с хронична интермитентна хипоксия (35 дни) при мишки, е налице както системно, така и локално възпаление на малките и големи съдове. Това се потвърждава от наличието на разположени в адвентицията Тлимфоцити, което дава основание да се приеме, че периадвентициалната мастна тъкан е отговорна за свързаното с интермитента хипоксия съдово възпаление (31). Интермитентната хипоксия при мишки без затлъстяване води до покачване на нивата на холестерола, фосфолипидите, стимулира синтеза на триглицериди и фосфолипиди, инхибира холестероловото поглъщане от страна на черния дроб (25, 47). Тези ефекти може да се медиират от HIF-1α, който е отговорен за активирането на синтезата на триглицеридите, както и за пост-транскрипционното повлияване на липидната биосинтеза (SREBP-1), но не и на серумните холестеролови нива (32). Интермитентната хипоксия може да доведе до развитие на инсулинова резистентност при здрави хора с нормално телесно тегло. Сичта се, че при тези условия се потиска усвояването на глюкозата от периферната мускулатура. Тежестта на инсулиновата резистентност зависи от степента на интермитентната хипоксия . За разлика от персистиращите ефекти на хроничната интермитентна хипоксия по отношение на кръвното налягане, ефектите на интермитентната хипоксия върху глюкозния метаболизъм се проявяват само в периодите на хипоксия (22, 67). При комбинирането на интермитентана хипоксия и инфузия с глюкоза се наблюдава задълбочавне на денонощните колебания на кръвната захар и увеличаване на апоптозата на бета клетките на панкреаса. В отговор на хипоксията в мастната тъкан настъпва дисфункция по отношение на секретираните от нея адипоцитокини – нараства секрецията на лептин, резистин, тумор-некротизиращ фактор, ангиотензиноген, активатор на инхибитора на плазминогена, CRP. Лептинът засилва инсулиновата резистентност и ендотелна дисфункция, докато адипонектинът е с протeктивни ефекти по отношение на развитието на атеросклероза

обзори

14

и инсулинова резистентност. Затлъстяването се асоциира с лептинова резистеност и ендотелна дисфункция (32). Обезитетът сам по себе си се асоциира с хипоксия и потиска секрецията на адипонектин, като стимулира тази на лептин. При ОСА, затлъстяването и нощната хипоксия действат синергично при индуциране на възпалението на системно и съдово ниво, с което допринасят за развитието на метаболитни и сърдечно-съдови усложнения. ОСА, оксидативен стрес, възпаление и мастна тъкан Счита се, че сърдечно-съдовите и метаболитни нарушения, които се развиват при пациенти с ОСА са резултат от системното действие на оксидативния стрес и персистиращото съдво възпаление (14, 34). Възпалението е ограничено най-вече в съдовете, което обяснява променливите нива на С-реактивния белтък (CRP). Последният не винаги е увеличен при пациенти с ОСА и съпътстващи заболявания (17, 54). Затлъстяването, което е налице при обструктиваната сънна апнея е най-силният и определящ фактор за системно възпаление (43). Възпалението в мастната тъкан може да окаже ключова роля в патогенезата на свързаните с ОСА метаболитни нарушения. Връзка между сънната апнея, нарушения глюкозен толеранс и диабета ОСА и нарушен глюкозен толеранс При изследването на зависимостта сънна апнея/нарушен глюкозен толеранс също е описана причинно-следствена зависимост. Пациентите с установена полисомнографски сънна апнея са с по-висока честотата на нарушен толеранс в сравнение с общата популация. Връзката между нарушенията в дишането по време на сън и нарушения глюкозен метаболизъм е независима от възрастта и теглото (1). Множество проучвания описват повишена инсулинова резистентност, както и нарушен глюкозен толеранс при пациенти с ОСА, независмо от телесното тегло, както и влошаване на инсулиновата резистентност с нарастване на апноично-хипоноичния индекс (15, 41). Други изследвания обаче не описват наличието на независима връзка между апноично-хипопноичния индекс, тогава, когато се отчете и влиянието на обезитета (42). Повишената дневна сънливост също може да бъде от значение. Според някои автори само пациентите с ОСА и дневна сънливост имат хипергликемия и инсулинова резистентност. Това се обяснява с по-високите нива на циркулиращи про-инфламаторни цитокини (35, 63). В обобщение независимо от наличието на множество срезови проучвания за връзката ОСА/нарушен глюкозен метаболизъм, е необходимо провеждането на лонгитудинални и интервенционални изследвания за установяване на причинно-следствената връзка. ОСА и диабет тип 2 Множество проучвания доказват връзка между сънната апнея и развитието на диабет тип 2. Повечето изследвания обаче са с ограничена

стойност, поради малкия брой на пациентите, избора на подбрана група пациенти, липсата на съображения по отношение на други фактори, които оказват влияние върху риска от развитие на метаболитен синдром (35). Сред общата популация е доказано, че хъркането е самостоятелен и независим рисков фактор за развитие на диабет в рамките на десет години (5, 38). В допълнение при две популационни проучвания при лица с боди-мас-индекс под 25 kg/м2 е доказана независима връзка между честотатa на хъркането и намаления глюкозен толеранс (42, 59).

Sleep Heart Health Study е най-голямото изследване, проведено при лица с полисомнографски доказана сънна апнея. При него са изследвани 2 656 индивида и е доказано, че интермитентната хипоксемия, която се развива по време на сън води до развитие на нарушен глюкозен толеранс независимо от възрастта, пола, обиколката на талията и боди-мас-индекса. Доказано е, че тежестта на сънна апнея, определена чрез апноично-хипопноичния индекс корелира с риска от развитие на нарушен глюкозен толеранс независмо от тежестта на обезитета. Тези данни са потвърдени от проспективно проучване, проведено в рамките на същата кохорта от пациенти. При него е доказано, че връзката между нарушенията на дишането по време на сън и нарушения глюкозен толеранс са сходни както при пациентите с нормално, така и при тези с наднормено тегло (40).

Wisconsin Sleep Study e проучване, проведено при 1 387 лица. При него е доказана причинно-следствена връзка между сънната апнея и развитието на диабет. Това се наблюдава при всички степени на тежест на апнеята, като само при пациентите с умерената и тежка по степен апнея, връзката е независима от обезитета (42). Въпреки че резултатите от лонгитудиналното проследяване при тази група пациенти потвърждава риска от развитие на диабет в рамките на четири години, причинно-следствената връзка не се запазва, ако се вземе в предвид влиянието на затлъстяването като рисков фактор за нарушен глюкозен толеранс и диабет тип 2 (42). Обструктивната сънна апнея се оказва и независим рисков фактор за развитие на намалена инсулинова чувствителност при жени с полисомнографски доказана ОСА след провеждане на обременяване с глюкоза (59). ОСА и метаболитен синдром Метаболитният синдром е съвкупност от рискови фактори, които са свързани с по-висок риск от развитие на диабет, сърдечно-съдови инциденти и смъртност. Въпреки че има няколко дефиниции за метаболитен синдром, основна негова характеристика е инсулиновата резистентност, която най-често се развива въз основа на наличието на повишено количество висцерална мастна тъкан. Метаболитният синдром може да се обясни от гледна точка на абдоминалната мастна тъкан, тогава, когато последната се възприема като ендокринен орган, секретиращ свободни

мастни киселини, ангиотензин и други адипокини. Повишените свободни мастни киселини нарушават усвояването на глюкозата от периМЕТАБОЛИТНИ НАРУШЕНИЯ ферната мускулатура. Те увреждат панкреаса, И ОБСТРУКТИВНА СЪННА АПНЕЯ заедно с ангиотензина намаляват секрецията на инсулин. Развива се инсулинова резистентност и персистираща хипергликемия (39). Тези метаболитни нарушения се срещат най-вече при пациенти с абдоминално затлъстяване, особено при тези с повишена интраабдоминална или Tоракална Медицина висцерална мастна тъкан (12). Том III, юли 2011, бр.2 Счита се, че метаболитният синдром е израз на невъзможността на подкожната мастна тъкан да складира излишното количество триглицериди, поради което последните се отлагат интраабдоминално, в черния дроб, мускулите, сърцето. Така висцералната мастна тъкан може да бъде маркер за нарушен метаболизъм, както и причина за развитие на метаболитен синдром (12). Метаболитният синдром е често срещан при пациенти със сънна апнея (28, 51). Въпреки това самостоятелното значение на сънната апнея и затлъстяването по отношение на генезата му остава неясна. Пациентите със сънна апнея са с по-голяма честота на метаболитен синдром в сравнение с общата популация, както и в сравнение с пациентите само с обезитет и без придружаваща сънна апнея. При пациентите с нарушения в дишането по време на сън честотата на метаболитен синдром варира между 19% (Корея) до 87% (Великобритания) сред пациентите, които хъркат, като рискът от развитие на метаболитен синдром нараства с покачване на тежестта на дихателните нарушения по време на сън (10, 52). Повечето от проучванията доказват значителна връзка между апноично-хипоноичния индекс и метаболитния синдром, като апнея индексът или десатурационният индекс корелират по-добре със степента на висцерална мастна тъкан, отколкото с общото затлъстяване (БМИ). Това дава основание да се приеме, че синдромът на обструктивна сънна апнея трябва да се тълкува като елемент от метаболитния синдром (62). По какъв начин метаболитните нарушения водят до развитие на сънна апнея е все още неясно. В подкрепа на това е и фактът, че не всички пациенти със сънна апнея са със затлъстяване, както и не всички пациенти със затлъстяване развиват сънна апнея. В обобщение необходими са по-обстойни проучвания за определяне на количеството и разпределението на мастната тъкан, за да се разбере патофизиологичната й връзка с ОСА. Ефекти от терапията с CPAP Eфектите от CPAP терапията по отношение на глюкозния метаболизъм са изследвани както при диабетици, така и при недиабетици, и може да подпомогнат за разкриването на самостоятелната роля на ОСА и обезитета в патогенезата на метаболитните нарушения.

Harsch et al, (19) доказват, че прилагането на СРАР подобрява индекса на инсулинова чувствителност два дни след началото на терапията

обзори

15

при недиабетици с БМИ под 30, като ефектът се запазва и три месеца след началото на терапията. При пациенти с БМИ>30 индексът на инсуМЕТАБОЛИТНИ НАРУШЕНИЯ линова чувствителност се повлиява слабо (на И ОБСТРУКТИВНА СЪННА АПНЕЯ 2-рия ден), като липсва съществена динамика след третия месец, т.е. при тази група инсулиновата чувствителност се определя главно от обезитета, и в по-малка степен от апноично-хипопноичния индекс . Според друго проучване прилагането на Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2 СРАР при недиабетици с ОСА, повишава кръвната захар в рамките на едно денонощие след началото на терапията, като се наблюдава тенденция за по-висок имунореактивен инсулин и инсулинова резистентност (44). Това може да се дължи на асоциираните с СРАР високи нива на растежен хормон, който стимулира липолизата и повишава нивата на свободни мастни киселини. Последните потискат усвояването на глюкозата от мускулите. СРАР не е особено ефективен при пациенти със сънна апнея и обезитет (62). Според едно проучване прилагането на СРАР в продължение на 6 седмици не променя глюкозния и липиден метаболизъм, както и инсулиновата резистентност. За разлика от метаболитните показатели се наблюдава значим спад на кръвното налягане и подобряване на дневната сънливост (49). Предполага се, че негативните резултати се дължат най-вече на намалената продължителност на проучванията при пациенти с ОСА. При проследяване в рамките на 2,9 години и добър комплайънс се наблюдава подобрен глюкозен метаболизъм (49). Налице са няколко проучвания, които описват ефекта от СРАР терапията при пациенти с диабет тип 2 и ОСA. Чрез прилагането на продължително мониториране на нивата на кръвна захар е установено, че СРАР значително намалява вариабилността в стойностите на глюкозата още в рамките на първото денонощие (11).

Dawson et al, (11) доказва по-ниски нива на глюкозата без наличието на значими вариации, но липсва ефект по отношение на нивта на гликиран хемоглобин. В противовес на това Babu et al, доказват, че при 72-часово мониториране на глюкозата, както и при измерването на нивата на гликиран хемоглобин при 25 пациента с диабет преди, и три месеца след терапия с СРАР се наблюдава намаляване на постпрандиалната глюкоза, както и снижение в нивата на гликиран хемоглобин при пациенти с гликиран хемоглобин над 7% (3). В допълнение на това при пациентите, при които прилагането на неинвазивна вентилация е над четири часа, са налице по значими спадове в нивата на гликиран хемоглобин. Ретроспективно проучване също доказва понижение в нивата на гликиран хемоглобин след прилагането на СРАР (20). Затлъстяването обаче се приема за основен фактор, който затруднява интерпретацията на резултатите от ефекта на СРАР при пациенти с тип 2 диабет. Ефектите от терпията с СРАР по отношение на повлияването на метаболитния синдром също са противоречиви. В едно от последните проучвания е описано, че при пациенти с тежка ОСА

обзори

16

има понижаване на артериалното налягане и плазмен холестерол, подобряване на НОМА индекса след прилагане на СРАР в продължение на 8 седмици. Лонгитудинални проучваняи показват намаляване на сърдечно-съдовия риск от 18,8% на 13,9% в рамките на десет години при пациенти на СРАР с добър комплайънс (13). Рандомизирано проучване при пациенти с умерена и тежка сънна апнея сочат, че инсулиновата резистентност и останалите показатели на метаболитен синдром не се повлияват след 6-седмично прилагане на СРАР терапия независимо от добрия комплайънс. Според едни данни СРАР намалява, а според други не подобрява показателите на нарушен липиден метаболизъм (9). Други маркeри на глюкозния метаболизъм, които са били оценени при пациенти с ОСА са IGF-1 (инсулиновия-растежен фактор) и адипонектина. Високите нива на IGF-1 показват намален риск от развитие на диабет и нарушен глюкозен толеранс (33, 45), докато ниските концентрации се асоциират с повишен риск от сърдечно-съдови заболявания (26). Сложните взаимовръзки между IGF-1, неговия свързващ протеин и инсулиновата чувствителност доказват, че е важен за глюкозната хомеостаза. За разлика от кръвната захар на гладно, инсулинът на гладно, е по-стабилен маркер. След СРАР терапия неговите нива значително се покачват. При пациенти с ОСА обаче подобрение се наблюдава само при тези с повишена дневна сънливост (4, 64). Известно е, че адипонектинът намалява инсулиновата резистентност. Ефектът от СРАР терапията по отношение на неговите нива са също противоречиви. Според едни автори адипонектинът се покачва още на първата вечер от терапията или две седмици след началото й. Според други автори нивата на адипонектин са непроменени както на първото денонощие, така и три седмици след това. Възможно е, неинвазиванта терапия да повлиява само отделни компоненти от метаболитния синдром. Необходими са добре контролирани проспективни изследвания, за да се оцени дали определени групи пациенти биха имали полза от неинвазиванта вентилация по отношение на метаболитните нарушения, съпътстващи ОСА. Заключение Промените в продължителността и качеството на съня оказват влияние върху глюкозния метаболизъм. Въпреки че много срезови проучвания доказват повишен риск от развитие на обезитет при по-кратка продължителност на съня, е необходимо провеждане на по-големи лонгитудинални и проспективни проучвания. В допълнение при нарушенията на дишането по време на сън въпреки наличието на множество изследвания, за установяване на връзката метаболитни нарушения/ОСА е необходимо провеждането на интервенционални и лонгитудинални изследвания. Ефектът от терпията с CPAP по отношение на метаболитните нарушения при пациенти със затлъстяване и ОСА липсва или е минима-

лен, което подсказва, че водещият механизъм за развитеито им е затлъстяването. От друга страна чрез прилагането на продължително мониториране е доказано, че СРАР може да е с позитивен ефект по отношение на гликемичния контрол при пациенти с диабет и ОСА.

Синергичните ефекти на ОСА и затлъстяването представляват важен проблем в отдиференцирането на самостятелната им роля при развитие на метаболитните нарушения при пациенти с метаболитен синдром и ОСА.

обзори МЕТАБОЛИТНИ НАРУШЕНИЯ И ОБСТРУКТИВНА СЪННА АПНЕЯ

Книгопис:

1. Alam I, Lewis K, Stephens JW, et al. Obesity, metabolic syndrome and sleep apnoea: all pro-inflammatory states. Obes Rev 2007; 8: 119–127.

2. Ambrosini G, Nath AK, Sierra-Honigmann MR, et al. Transcriptional activation of the human leptin gene in response to hypoxia. Involvement of hypoxia-inducible factor 1. J Biol Chem 2002; 277: 34601–34609.

3. Babu AR, Herdegen J, Fogelfeld L, et al. Type 2 diabetes, glycemic control, and continuous positive airway pressure in obstructive sleep apnea. Arch Intern Med 2005; 165: 447–452.

4. Bjorkelund C, Bondyr-Carlsson D, Lapidus L, et al. Sleep disturbances in midlife unrelated to 32-year diabetes incidence: the prospective population study of women in Gothenburg. Diabetes Care 2005; 28: 2739–2744.

5. Barcelo A, Barbe F, de la Pena M, et al. Insulin resistance and daytime sleepiness in patients with sleep apnea. Thorax 2008; 63:946–950.

6. Bliwise DL, Young TB. The parable of parabola: what the Ushaped curve can and cannot tell us about sleep. Sleep 2007; 30:1614–1615.

7. Chaput JP, Despres JP, Bouchard C, et al. Short sleep duration isassociated with reduced leptin levels and increased adiposity:жresults from the Quebec family study. Obesity 2007; 15: 253–261.

8. Charo IF, Taubman MB. Chemokines in the pathogenesis of vascular disease. Circ Res 2004; 95: 858–866.

9. Coughlin SR, Mawdsley L, Mugarza JA, et al. Cardiovascular and metabolic effects of CPAP in obese males with OSA. Eur Respir J 2007; 29: 720–727.

10. Coughlin SR, Mawdsley L, Mugarza JA, et al. Obstructive sleep apnoea is independently associated with an increased prevalenceof metabolic syndrome. Eur Heart J 2004; 25: 735–741.

11. Dawson A, Abel SL, Loving RT, et al. CPAP therapy of obstructive sleep apnea in type 2 diabetics improves glycemic control during sleep. J Clin Sleep Med 2008; 4: 538–542.

12. Despres J-P, Lemieux I, Bergeron J, et al. Abdominal obesity and the metabolic syndrome: contribution to global cardiometabolic risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008; 28: 1039–1049.

13. Dorkova Z, Petrasova D, Molcanyiova A, et al. Effects of CPAP on cardiovascular risk profile in patients with severe obstructive sleep apnea and metabolic syndrome. Chest 2008; 134: 686–692.

14. Drager LF, Bortolotto LA, Lorenzi MC, et al. Early signs of atherosclerosis in obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 613–618.

15. Elmasry A, Lindberg E, Berne C, et al. Sleep-disordered breathing and glucose metabolism in hypertensive men: a populationbased study. J Intern Med 2001; 249: 153–159.

16. Garvey JF, Taylor CT, McNicholas WT. Cardiovascular disease in obstructive sleep apnoea syndrome: the role of intermittent hypoxia and inflammation. Eur Respir J 2009; 33: 1195–1205 17. Guilleminault C, Kirisoglu C, Ohayon MM. C-reactive protein and sleep-disordered breathing. Sleep 2004; 27: 1507–1511.

18 Haack M, Sanchez E, Mullington JM. Elevated inflammatory markers in response to prolonged sleep restriction are associated with increased pain experience in healthy volunteers. Sleep 2007 19. Harsch IA, Schahin SP, Radespiel-Troger M, et al. Continuous positive airway pressure treatment rapidly improves insulin sensitivity in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: 156–162.

20. Hassaballa HA, Tulaimat A, Herdegen JJ, et al. The effect of continuous positive airway pressure on glucose control in diabetic patients with severe obstructive sleep apnea. Sleep Breath 2005; 9: 176–180.

21. Hosogai N, Fukuhara A, Oshima K, et al. Adipose tissue hypoxia in obesity and its impact on adipocytokine dysregulation. Diabetes 2007; 56: 901–911.

22. Iiyori N, Alonso LC, Li J, et al. Intermittent hypoxia causes insulin resistance in lean mice independent of autonomic activity. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 851–857.

23. International Classification of Sleep Disorders. Diagnostic and Coding Manual. 2nd Edn. Rochester, American Academy of Sleep Medicine, 2005.

24. Irwin MR, Wang M, Ribeiro D, et al. Sleep loss activates cellular inflammatory signaling. Biol Psychiatry 2008; 64: 538–540.

25. Jun J, Polotsky VY. Sleep disordered breathing and metabolic effects: evidence from animal models. Sleep Med Clin 2007; 2: 263–277.

26. Juul A, Scheike T, Davidsen M, et al. Low serum insulin-like growth factor I is associated with increased risk of ischemic heart disease: a population-based case-control study. Circulation 2002;106: 939–944.

27. Knutson KL, Spiegel K, Penev P, et al. The metabolic consequences of sleep deprivation. Sleep Med Rev 2007; 11: 163–178..29.Lavie L. Obstructive sleep apnoea syndrome: an oxidative stress disorder. Sleep Med Rev. 7: 2003; 35–51.

28. Kono M, Tatsumi K, Saibara T, et al. Obstructive sleep apnea syndrome is associated with some components of metabolic syndrome. Chest 2007; 131: 1387–1392.

29. Levy P, Pepin J L, McNicholas W T. Should all sleep apnea patients be treated? Yes. Sleep Med Rev, 2002; 6: 17-26.

30. Levy P. et al. Intermittent hypoxia and sleep disordered breathing: current concepts and perspectives. Eur Respir J 32:2008;1082-1095.

31. Li J, Bosch-Marce M, Nanayakkara A, et al. Altered metabolic responses to intermittent hypoxia in mice with partial deficiency of hypoxia-inducible factor-1a. Physiol Genomics 2006; 25: 450–457.

32. Li J, Savransky V, Nanayakkara A, et al. Hyperlipidemia and lipid peroxidation are dependent on the severity of chronic intermittent hypoxia. J Appl Physiol 2007; 102: 557–563.

33. Lindberg E, Berne C, Elmasry A, et al. CPAP treatment of a population-based sample–what are the benefits and the treatment compliance? Sleep Med 2006; 7: 553–560.

34. Lorenzi-Filho G, Drager LF. Obstructive sleep apnea and atherosclerosis: a new paradigm. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 1219–1221.

35. Makino S, Handa H, Suzukawa K, et al. Obstructive sleep apnoea syndrome, plasma adiponectin levels, and insulin resistance. Clin Endocrinol 2006; 64: 12–19.

36. Marshall NS, Glozier N, Grunstein RR. Is sleep duration related to obesity? A critical review of the epidemiological evidence. Sleep Med Rev 2008; 12: 289–298.

37. Marshall NS, Glozier N, Grunstein RR. Is sleep duration associated with obesity–U cannot be serious. Sleep Med Rev 2008; 12: 303–30.

38. Nilsson PM, Roost M, Engstrom G, et al. Incidence of diabetes in middle-aged men is related to sleep disturbances. Diabetes Care 2004; 27: 2464–2469.

39. Opie LH. Metabolic syndrome. Circulation 2007; 115: e32–e35.

40. Punjabi NM, Shahar E, Redline S, et al. Sleep-disordered breathing, glucose intolerance, and insulin resistance: the Sleep Heart Health Study. Am J Epidemiol 2004; 160: 521–530.

41. Punjabi NM, Sorkin JD, Katzel LI, et al. Sleep disordered breathing and insulin resistance in middle-aged and overweight men. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 677–682.

42. Reichmuth KJ, Austin D, Skatrud JB, et al. Association of sleep apnea and type II diabetes: a population-based study. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 1590–1595.

43. Ryan S, Nolan GM, Hannigan E, et al. Cardiovascular risk markers in obstructive sleep apnoea syndrome and correlation with obesity. Thorax 2007; 62: 509–514.

44. Saini J, Krieger J, Brandenberger G, et al. Continuous positive airway pressure treatment. Effects on growth hormone, insulin and glucose profiles in obstructive sleep apnea patients. Horm Metab Res 1993; 25: 375–381.

45. Sandhu MS, Heald AH, Gibson JM, et al. Circulating concentrations of insulin-like growth factor-I and development of glucose intolerance: a prospective observational study. Lancet 2002; 359: 1740–1745.

46. Sanner BM, Kollhosser P, Buechner N, et al. Influence of treatment on leptin levels in patients with obstructive sleep apnoea. Eur Respir J 2004; 23: 601–604.

47. Savransky V. еt al. Intermittent hypoxia induces atherosclerosis. Am J Respir Crit Care Med 175:2007; 1290-97.

49. Schahin SP, Nechanitzki T, Dittel C, et al. Long-term improvement of insulin sensitivity during CPAP therapy in the obstructive sleep apnoea syndrome. Med Sci Monit 2008; 14: CR117–CR121.

50. Sell H, Eckel J. Monocyte chemotactic protein-1 and its role in insulin resistance. Curr Opin Lipidol 2007; 18: 258–262.

51. Shiina K, Tomiyama H, Takata Y, et al. Concurrent presence of metabolic syndrome in obstructive sleep apnea syndrome exacerbates the cardiovascular risk: a sleep clinic cohort study.

Hypertens Res 2006; 29: 433–441.

52. Shin C, Kim J, Kim J, et al. Association of habitual snoring with glucose and insulin metabolism in nonobese Korean adult men.Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 287–291.

53. Spiegel K, Tasali E, Penev P, et al. Brief communication: sleep curtailment in healthy young men is associated with decreased leptin levels, elevated ghrelin levels, and increased hunger and appetite. Ann Intern Med 2004; 141: 846–850 54. Taheri S, Austin D, Lin L, et al. Correlates of serum C-reactive protein (CRP)–no association with sleep duration or sleep disordered breathing. Sleep 2007; 30: 991–996.

55. Taheri S, Lin L, Austin D, et al. Short sleep duration is associated with reduced leptin,elevated ghrelin, and increased body mass index. PLoS Med 2004; 1: e62 56. Taheri S, Thomas GN. Is sleep duration associated with obesity– where do U stand? Sleep Med Rev 2008; 12: 299–302.

57. Tasali E, Leproult R, Ehrmann DA, et al. Slow-wave sleep and the risk of type 2 diabetes in humans. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 1044–1049.

58. Tasali Е., M.S. Ip.Obstructive Sleep Apnea and Metabolic Syndrome Alterations in Glucose Metabolism and Inflammation. Proc Am Thorac Soc . 5; 2008; 207–217.

59. Theorell-Haglow J, Berne C, Janson C, et al. Obstructive sleep apnoea is associated with decreased insulin sensitivity in females. Eur Respir J 2008; 31: 1054–1060.

60. Trayhurn P, Beattie JH. Physiological role of adipose tissue: white adipose tissue as an endocrine and secretory organ. Proc Nutr Soc 2001; 60: 329–339.

61. Trayhurn P, Wood IS. Adipokines: inflammation and the pleiotropic role of white adipose tissue. Br J Nutr 2004; 92: 347–355.

62. Vgontzas AN, Bixler EO, Chrousos GP. Sleep apnea is a manifestation of the metabolic syndrome. Sleep Med Rev 2005; 9: 211–224.

63. Vgontzas AN, Papanicolaou DA, Bixler EO, et al. Sleep apnea and daytime sleepiness and fatigue: relation to visceral obesity, insulin resistance, and hypercytokinemia. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 1151–1158.

64. West SD, Nicoll DJ, Wallace TM, et al. Effect of CPAP on insulin resistance and HbA1c in men with obstructive sleep apnoea and type 2 diabetes. Thorax 2007; 62: 969–974.

65. Yamauchi T, Kamon J, Ito Y, et al. Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects. Nature 2003; 423: 762–769.

66. Yamauchi T, Kamon J, Waki H, et al. The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med 2001; 7: 941–946.

67. Yokoe T, Alonso LC, Romano LC, et al. Intermittent hypoxia reverses the diurnal glucose rhythm and causes pancreatic betacell replication in mice. J Physiol 2008; 586: 899–911.

Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

Кореспонденция: Доц. д-р Даниела Петрова Катедра по пропедевтика на вътрешните болести УМБАЛ”Александровска” Медицински университет, София Ул. “Св. Георги Софийски” 1 София 1431 e-mail: ssn@multicom.bg 17

ПУЛМОнаЛна реХаБиЛиТаЦиЯ При ПаЦиенТи с ХОББ Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

обзори

В. Костадинова Клиника по белодробни болести и алергология МБАЛ „Св. Марина” – Варна Резюме Хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) е важна причина за увеличаване на заболеваемостта и смъртността в модерния свят. Честотата на заболяването в световен мащаб се оценява на 10% (12% при мъжете и 9% при жените). По-добър ефект от лечението (подобрение във физическия капацитет, симптомите и качеството на живот) често е налице след добавяне на пулмонална рехабилитация (ПР) успоредно с медикаментозното лечение. Тя цели да редуцира симптомите, да подобри функционалния статус и качеството на живот, да намали потреблението на здравни ресурси, а не подобряване на белодробната функция. Компонентите на пулмоналната рехабилитация варират широко в различните програми, но обучението, физическите упражнения и хранителната подкрепа са основни. Необходими са още проучвания за ясно дефиниране на началото, оптималната продължителност и ефектите на рехабилитационните програми. Ключови думи: хронична обструктивна белодробна болест, пулмонална рехабилитация, обучение, физически упражнения, хранене.

18

обзори ПУЛМОНАЛНА РЕХАБИЛИТАЦИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ХОББ

PULMONARY REHABILITATION IN PATIENTS WITH COPD

Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

V. Kostadinova Clinic of pulmonary diseases and allergology MHAT “St. Marina” – Varna Abstract Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is an important cause for increasing morbidity and mortality in the modern world – the global prevalence of the disease (stage II or over) is about 10% (12% in men and 9% in women). A better effect of the treatment (improvement in exercise capacity, symptoms and quality of life) is often available after adding pulmonary rehabilitation together with drug treatment. The aim of the rehabilitation is to reduce the symptoms, to improve the functional status and the quality of life, to reduce the utilization of healthcare resources, but not to improve the pulmonary function. The components of pulmonary rehabilitation vary widely in different programs, but the education, the exercise training and the nutrition counseling are principal. It is necessary for additional studies to clearly define the beginning, optimum duration and the effects of the rehabilitation programs.

Key words: chronic obstructive pulmonary disease, pulmonary rehabilitation, education, exercise training, nutrition

19

Хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) е важна причина за увеличаване на заболеваемостта и смъртността в модерния ПУЛМОНАЛНА РЕХАБИЛИТАЦИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ХОББ свят. Публикация оценява глобалната честота на заболяването (стадий 2 и нагоре) на 10% (12% при мъжете и 9% при жените) (7). 4-6% от възрастното население на Европа страда от клинично значима ХОББ. Прогнозата е, че през 2020 година ХОББ ще се придвижи от четвърTоракална Медицина та на трета позиция, като основна причина за Том III, юли 2011, бр.2 смърт (3). Тежестта и прогнозата на болестта се определят не само от влошената белодробна функция, а и от физическия капацитет, свързаното със здраве качество на живот и участието в ежедневни дейности (33). Медикаментозната терапия е първа стъпка при лечение на болните с ХОББ. По-добър ефект от лечението (подобрение във физическия капацитет, симптомите и качеството на живот) често е налице след добавяне на пулмонална рехабилитация (ПР) (38). Пулмоналната рехабилитация (ПР) се дефинира като базирана на доказателства, индивидуализирана, мултидисциплинарна програма от грижи за пациенти с хронични респираторни нарушения, които са симптоматични и с намалена дневна активност (34). Цели на ПР – да редуцира симптомите, да подобри функционалния статус, да подобри качеството на живот, да намали потреблението на здравни ресурси. Няма за цел подобряване на белодробната функция (4, 6, 9, 10, 15, 29, 34, 38). Най-добрият вариант е рехабилитацията да се води от няколко типа здравни специалисти (мултидисциплинарна група – пулмолог, физиотерапевт, рехабилитатор, медицинска сестра или лаборант по функционална диагностика, диетолог, социален работник) или поне от компетентно лице с опит в основните елементи на програмата, както и с участието на семейството на пациента (14, 18). Места за извършване на ПР Тя може да бъде осъществявана амбулаторно, в болнична обстановка и в дома на болните. Изборът къде да се проведе тази програма зависи от предрехабилитационния психически, функционален и физически статус на отделния пациент, както и от разстоянието до центровете за ПР, реимбурсацията, очакваните ефекти (33). При множествена коморбидност, тежко увредено състояние, подготовка на немощни или на пациенти с хронична инвазивна вентилация за дехоспитализация, бавно възстановяване след остра екзацербация или далечно от рехабилитационния център разстояние се препоръчва болнична ПР (18). Включващите критерии (критериите са неспецифични) за провеждане на пулмонална рехабилитация при болни с ХОББ са следните: • диспнея или други респираторни симптоми; • понижен физически капацитет; • влошено качество на живот;

обзори

20

• невъзможност само с медикаментозната терапия да се постигне нужното облекчение; • мотивация; • няма специфични белодробни функционални включващи критерии (ФЕО1 или друг функционален показател) (10, 18). Почти всички пациенти могат да участват в програмите за ПР, включващи различни компоненти според индивидуалните нужди (10). По принцип ранното включване, в начален стадий на болестта, е по-резултатно, а болните със задух от клас 5 по MMRC вероятно няма да се подобрят (15). NNT (number needed to treat-броят пациенти, които трябва да бъдат подложени на дадено лечение, за да има един пациент клинически значима полза) за ПР е три, като подобрението е проследено в 24-месечен период (35). Изключващите критерии са следните: – състояния, които повлияват възможността на пациента да участва в рехабилитационния процес – значими ортопедични, ревматологични или неврологични заболявания, влошени познавателни възможности, тежка хипоксемия при физическо натоварване, некоригираща се от добавяне на кислород, отдалеченост от рехабилитационния център; – състояния, които могат да повишат риска по време на ПР – тежка пулмонална хипертония, нестабилна ангина пекторис, пресен миокарден инфаркт, застойна сърдечна недостатъчност 3-4 функционален клас по NYHA, карцином (10, 18). Тютюнопушенето не е противопоказание за включване в рехабилитационната програма, тъй като пушачите показват сходно подобрение в сравнение с останалите болни, но отказването на цигарите е желателно (3, 14). Несъдействието от страна на пациентите се свързва със социална изолация, липса на подкрепа и продължаване на тютюнопушенето (20). Продължителност на ПР: Оптималната продължителност на амбулаторните ПР е 6-8 седмици, като се препоръчват сесии с упражнения поне три пъти седмично – две от тях са под контрол на провеждащия рехабилитацията и се дават указания за домашни упражнения (14). Болничните ПР обикновено включват ежедневни сесии, постигат добри резултати за по-кратко време (2-3 седмици), но са много по-скъпи от амбулаторните и домашните програми (13). Друго проучване показва сходни резултати между двата вида рехабилитация (20). Програми с повече рехабилитационни сесии водят до по-голямо подобрение на физическия капацитет измерено с разстоянието изминато на 6-МТХ (34.5m с 28 или по-малко сесии срещу 50.3m с 28 или повече сесии) (33). Прекратяване на тютюнопушенето Всеки пациент трябва да получава поне минимума от лечебни мероприятия всеки път,

когато посещава лекаря си. Първата стъпка е идентификация и оценка на пушаческия статут на пациентите. Пушачите се различават в зависимост от готовността си за отказ от цигарите и съвременните практически ръководства препоръчват изготвяне на индивидуални програми съобразно навиците им: 1. Настоящи пушачи, които са готови да спрат тютюнопушенето – принципът на 5-те А (Ask/ Питай, Advise/Съветвай, Assess/Оцени, Assist/ Помогни, Arrange/Планирай).

2. Настоящи пушачи, които не желаят да се откажат от цигарите - принципът на 5-те R (Relevance/Значимост, Risks/Рискове, Rewards/ Ползи, Roadblocks/Пречки, Repetition/Повторение).

3. Бивши пушачи, чието връщане към цигарите трябва да бъде профилактирано. Освен това се използват и фармакологични агенти – никотинови заместители, антидепресанти (12). Отказът от тютюнопушене води до подобряване на апетита, редуциране на диспнеята и продукцията на храчки, и подобряване на белодробната функция (34). Компонентите на пулмоналната рехабилитация варират широко в различните рехабилитационни програми, но обучението, физическите упражнения и хранителната подкрепа са основни (15). Обучение при болните с ХОББ Обучението се счита за важен компонент на ПР и се включва във всяка програма. Потенциалните ползи от обучителните програми са: – частично подобряване на здравния статус (не самостоятелно, а с останалите компоненти на ПР); – подобряване на уменията за справяне с болестта и по-добър самоконтрол (редуцира хоспитализациите и диспнеята без да оказва влияние върху броя на екзацербациите, спешните визити, белодробната функция и дните на загуба на работоспособност) (5); – по-добро разбиране на болестта (34); – разбиране на лечебния план и правилно ползване на медикаментозните средства; – научаване на техники за подобряване на дишането в напредналите стадии, като дишане със свити устни (при пациенти със силен базален задух); съхранение на енергията при физически усилия. Дишане с диафрагмата не носи полза на болните с ХОББ, тъй като увеличава работата на дишането (16); – бронхиални хигиенни техники – постурален дренаж (при експектореция > 30ml/дневно и ретенция на секретите в проксималните дихателни пътища; няма доказателства, че е ефективен при по-малка продукция на храчки), перкусия (с честота 16Hz), форсирана експирация и др. (34); Депресията, страхът, тревожността са характерни за ХОББ и са свързани с намален физически капацитет. Освен психотерапията и физическите тренировки спомагат за подобряване

на настроението. Напоследък обучението се фокусира върху изграждане на умения за създаване на правиПУЛМОНАЛНА РЕХАБИЛИТАЦИЯ лен режим, специфичен за болестта, промяна ПРИ ПАЦИЕНТИ С ХОББ на здравните навици, осигуряване на емоционална подкрепа на болните. Когато пациенти с риск за хоспитализация следват посочените правила, се наблюдава понижение на този риск (11). Физически тренировки при болните с Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2 ХОББ Те са задължителен елемент на всяка програма за ПР. Основно има два типа физически упражнения: упражнения за издръжливост (аеробни) и упражнения за сила (АTS Statement on Pulmonary Rehabilitation) (2). Оптималната продължителност, честота и интензитет на тренировъчните програми са обект на много проучвания.

1. Тренировка за издръжливост (долни крайници) – динамичната тренировка на големите мускули. Обикновено се провеждат 3 до 5 тренировки седмично, от 20-30 минути и повече на сеанс с интензивност поне 60% от максималната кислородна консумация (при невъзможност за нейното измерване се използват следните алтернативи – 60% от максималната скорост постигната при SWT (совалков тест с ходене); 85% от максималната скорост на ходене на тредмил; 60-90% от максималната сърдечна честота; Borg 3-умерено тежка диспнея) (14,19,34). По-кратките рехабилитационни програми са по-евтини, и в тях могат да бъдат включени повече пациенти, но по-продължителните (6 и повече месеца) дават по-добри и дълготрайни резултати (33). Най-често се използват натоварвания чрез ходене и каране на колело. Тези тренировки индуцират структурна и физиологична адаптация, и подобряват издръжливостта на индивида към по-тежки и интензивни натоварвания. В хода на тренировъчния процес се увеличава или интензитета, или продължителността на тренировката (14). Умората при физическо натоварване се счита за част от скелетно-мускулната дисфункция, която се свързва със системното възпаление и хипоксемията, заседналия живот, оксидативния стрес, хормонален дисбаланс и кортикостероидите (33, 34). Адекватната мускулна оксигенация е критичната точка и една оптимизирана ПР би могла да превъзмогне мускулните увреждания и умората, а от там и ранната инвалидизация на пациентите с ХОББ (1). Редуцирането на работата на дишането по време на физическо натоварване дава възможност за по-интензивно натоварване чрез добавяне на кислород, неинвазивна механична вентилация, дихателни техники. Диспнеята при физическо усилие намалява след ПР поради намалени вентилаторни изисквания при идентични натоварвания и кислородна консумация (24).

2. Интервално трениране – 30 минутната

обзори

21

сесия е разделена на малки периоди с продължителност 0,5-3 минути и висока интензивност (70-100% от пиковата консумация). Те са еднакПУЛМОНАЛНА РЕХАБИЛИТАЦИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ХОББ во ефективни със средно интензивните постоянно натоварващи упражнения, но се асоциират с по-малко тренировъчни симптоми (задух и дискомфорт) и това ги прави предпочитани при провеждане на ПР (36).

3. Физическата тренировка за сила има Tоракална Медицина доказана полза при ПР и е добавка към треТом III, юли 2011, бр.2 нировката за издръжливост. Има проучвания, показващи, че мускулната слабост и умора на периферни, и дихателни мускули са важен фактор за физическите ограничения (34). Силовите упражнения за долни крайници водят до поголямо подобрение в качеството на живот при пациенти с ХОББ в сравнение с упражненията за издръжливост и трябва да се включват в програмите за ПР (26). Други автори посочват сравним ефект между тренировките за издръжливост и тези за сила (31). При мъже с хипогонадизъм прилагането на тестостерон към упражненията за сила може да засили ефекта им, оценен като нарастване на мускулната маса и сила (8). Упражненията за мускулите на горните крайници целят подобряване участието им като спомагателна дихателна мускулатура и са полезни дори при напреднало заболяване (27). За подобряването на респираторната мускулна сила е необходима отделна физическа програма от упражнения, чийто ефект върху симптомите и функционалните нарушения все още не е напълно изяснен. Метаанализ на няколко проучвания установява, че инспираторните мускулни тренировки повишават силата и издръжливостта на инспираторните мускули, и редуцират задуха при покой, и при физическо натоварване (22). Отбелязано е и известно, но не статистически значимо подобрение на физическия толеранс (особено при пациентите с респираторна мускулна слабост в началото на ПР). Следователно този тип упражнения (найчесто в комбинация с трeнировки за цялото тяло) са подходящи при хора с вентилаторна мускулна слабост или намалена вентилаторна мускулна издръжливост (34). Експираторните мускулни тренировки нямат предимства над инспираторните (37). Хранене при болните с ХОББ Загубата на телесно тегло и на свободното от масти тегло (fat-free mass-FFM) е често срещано явление при ХОББ – 20-30% от пациентите са с поднормено тегло. Освен намаления хранителен прием, повишеният енергоразход е причина за това. Установено е нарастване на основната обмяна (resting energy expenditureREE), поради персистиращото възпаление и на общия дневен енергоразход (total daily energy expenditure-TDEE), поради повишената кислородна консумация (34). При ХОББ и в напреднала възраст, обратно на останалата част от популацията, рискът от смърт е по-нисък при

обзори

22

наднормено телесно тегло и при затлъстяване в сравнение с болни с нормална телесна маса. Обезитас-парадоксът при ХОББ може да бъде обяснен с това, че загубата на мускулатура е по-добър предсказващ фактор за смърт от BMI (body mass index – индекс на телесната маса) при това заболяване. Тази загуба не е характерна само за терминалните стадии на болестта, но се среща и в значителна част от пациентите с умерена обструкция, и без кахексия. За тях е обичайна т.нар. „скрита” мускулна загуба с релативно повишени мазнини по подобие на саркопенията в напреднала възраст (sarcoPD) (30). Индикациите за лечебно хранене се базират на страничните явления на ниското телесно тегло, като промени във физическия толеранс, здравния статус и смъртността. За да се предприеме такава терапия, трябва да има един или повече от следните критерии: BMI < 21kg/m2, намаление на теглото за последните 6 месеца с повече от 10% или повече от 5% за последния месец, намаление на FFMI < 16kg/m2 (мъже), < 15kg/m2 (жени) (2). С по-малко нежелани ефекти поради по-бързото изпразване на стомаха са въглехидратните и протеинови хранителни добавки с по-малки размери. Няколко проучвания показват добър ефект при приложение на растежен хормон самостоятелно или в комбинация с анаболни стероиди и физически упражнения (нарастване на телесната маса, FFM, мускулната сила). Проучва се и ефектът на ПНМК, креатин като добавка към ПР. Хипокалорийна диета понякога е показана при пациенти с наднормено тегло за подобряване на функционалния статус, но трябва да е съчетана с физически упражнения за компенсиране на загубата на FFM (33, 34). Достига ли ПР поставените цели: ПР и преживяемост Наличните до момента проучвания показват известно (но не статистически значимо) подобряване на преживяемостта при пациенти с ХОББ подложени на ПР. Необходими са допълнителни изследвания в тази посока (28). ПР и потребление на здравни ресурси – съществуват достатъчно доказателства, че ПР редуцира потреблението на здравни ресурси. Grifitths еt al., изследват 200 пациенти с хронични белодробни болести (повечето с ХОББ), като ги разделят в две групи – 101 получават стандартно лечение, а 99 ПР. Авторите проследяват пациентите 1 година и установяват, че броя на хоспитализациите е еднакъв в двете групи, но при пациентите с ПР дните на болничен престой са статистически значимо по-малко, както и домашните визити от лекар (17). Друго голямо проучване показва ползите от програмите за самопомощ (включваща обучение и домашни физически упражнения), като установява статистически значим спад в хоспитализациите поради обостряне на ХОББ

или други причини, както и посещението на спешни кабинети спрямо контролна група (5). Съществуват и много отворени изпитвания, сравняващи използването на здравни ресурси в годината преди и след включване в ПР. ПР и симптоми – няколко проучвания ясно показват, че физическите упражнения значимо редуцират диспнеята в покой, при натоварване и при ежедневни дейности. Toshima et al. изследват 119 пациента с ХОББ в 8-седмична ПР – 57 получават физически упражнения и 62 – обучение. Физическият капацитет, измерен като издръжливост на субмаксимални упражнения, отчетливо нараства в трениращата група, без да се променя в контролната (32).

O’Donnell and Webb сравняват 23 възрастни с ХОББ провеждащи ПР и 13 болни получаващи стандартно лечение за заболяването и установяват, че след рехабилитация значително намалява връзката между задуха и физическото натоварване, като на всяко ниво на натоварване диспнеята е редуцирана (25). Намалена е и степента на задух при ежедневни натоварвания (оценена чрез попълване на въпросници). ПР и качество на живот – метаанализ на 23 клинични проучвания открива подобрение на максималния физически капацитет и функционалния физически капацитет асоциирани с подобрение на свързаното със здраве качество на живот (HRQL) (21). Друг системен обзор посочва, че добавянето на ПР към лечението на ХОББ носи по-голяма полза за HRQL от добавянето на медикамент (33). Ефектът върху качество на живот е независим от ефекта върху физическия толеранс, което може би се дължи на компоненти, като психологическите съвети, трудотерапията и обучението (34). Оценка на ефекта от пулмоналната рехабилитация Според Световната здравна организация заболяванията водят до увреждане, инвалидност и затруднение, които се оценяват с различни инструменти и независимо един от друг. За ХОББ те са следните (14): I. Увреждане – загуба или аномалия на психологична, физиологична или анатомична структура, или функция в резултат на респираторно заболяване. За ХОББ оценката се осъществява чрез кардио-пулмоналната работна проба – на велоергометър или тредмил.

II. Инвалидност – невъзможност за изпълнение на една активност по обичайния начин поради белодробно заболяване. Оценява се с: 1. Тестове с ходене: - 6-минутен тест с ходене (six minute walk test – 6MWT); - совалков тест с ходене (shuttle walk test – SWT).

2. Скали за оценка на диспнеята: - Medical Research Council Scale (MRC scale) – 6-степенна скала (0-5), отбелязваща нивата на физическа активност, предизвикващи задух.

0-Няма 1-Лек 2-Умерен 3-Умерено тежък 4-Тежък 5-Много тежък

Няма задух. Задух при бързо ходене по равно или при изкачване на лек наклон.

обзори

Забавяне на темпото на ходене в сравнение с лица на същата възраст поради задух.

ПУЛМОНАЛНА РЕХАБИЛИТАЦИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ХОББ

Задухът налага спиране при ходене на обичайно място по равно. Спиране след изминаване на около 90 метра или след няколко минути ходене по равно. Неспособност да се напусне дома поради задух или задух при събличане и обличане.

Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

- Baseline Dyspnea Index (BDI) – въпросник за оценка на задуха, състоящ се от три части. Всяка от тях съдържа 5 степени от 0 (много тежко увреждане) до 4 (без увреждане) (23). Функционално увреждане

0-4

Размер на натоварването водещо до задух

0-4

Размер на усилието водещо до задух

0-4

сбор 0 - 12

}

- Transitional Dyspnea Index (TDI) – за оценка на промяната на диспнеята след ПР – от –3 (голямо влошаване) през 0 (без промяна) до +3 (голямо подобрение) за всеки компонент на BDI (възможна промяна от –9/0/+9). Промяна дори с единица се счита за клинично значима (23).

- Visual Analogue Scale (VAS) – 100mm вертикална линия, горния край, на която означава „максимален задух”, а в основата „липса на задух”. Пациентите отбелязват точката върху тази линия, която най-точно отговаря на тежестта на задуха им. Разстоянието от основата на линията до точката се измерва в mm.

- Borg scale – фрази за тежестта на диспнеята, от които пациентът избира тази, която най-точно отговаря на тежестта на задуха му.

0

Изобщо липсва диспнея

0,5 Много,много лека (едва забележима) диспнея 1

Много лека диспнея

2

Лека диспнея

3

Умерена(средна)диспнея

4

До известна степен тежка диспнея

5

Тежка диспнея

6 7

Много тежка диспнея

8 9 Много,много тежка (почти максимална) диспнея 10 Максимална диспнея

III. Затруднение, неспособност на пациента поради увреждане или инвалидност да изпълни социалната си роля в обществото. Оценява се с въпросници: Chronic Respiratory Qestionnarie (CRQ); St. George Respiratory Questionnaire (SGRQ); Pulmonary Functional Status and Dyspnea Questionnaire (PFSDQ) и други. Различните благоприятни ефекти от ПР са обобщени в следните доказателства (Д) (15): 1. Подобрява физическия капацитет (Д* -А); 2. Намалява чувството на задух (Д* -А); 23

3. Редуцира броя на хоспитализациите и дните в болница (Д* -А); 4. Редуцира умората и депресията свързани ПУЛМОНАЛНА РЕХАБИЛИТАЦИЯ с ХОББ (Д* -А); ПРИ ПАЦИЕНТИ С ХОББ 5. Тренировките за издръжливост и за сила на горните крайници подобряват функцията на раменния пояс (Д* -B); 6. Ползите продължават и след ПР (Д* -B); 7. Подобрява преживяемостта (Д* -B); Tоракална Медицина 8. Респираторните мускулни тренировки са Том III, юли 2011, бр.2 от полза особено в съчетание с цялостни тренировки за издръжливост (Д* -С); 9. Психологическите интервенции са полезни (Д* -С).

обзори

1.

2.

3.

4.

5.

Кореспонденция: Д-р Ваня Костадинова Клиника по белодробни болести и алергология МБАЛ”Св. Марина”-Варна бул.”Христо Смирненски” 1 e-mail: v_vanqkostadinova@abv.bg 24

Книгопис:

Кацарска Р. Върху връзката ХОББ-мускулна активност. Физикална медицина, рехабилитация, здраве 2006; 3: 9-12. Павлов П. Белодробна рехабилитация при болни с ХОББ. Наука пулмология 2007; 3: 131-134. Ходжев В., Янкова Зл.;Пулмонална рехабилитация Физикална медицина,рехабилитация,здраве 2006; 3: 4-8.

American Thoracic Society. Pulmonary rehabilitation: 1999. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 1666–1682.

Bourbeau J. Julien M. Maltais F, et al. Reduction of hospital utilization in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a disease-specific self-management intervention. Arch Intern Med 2003; 163: 585-591.

6. British Thoracic Society, Standards of Care Subcommittee on Pulmonary Rehabilitation. Pulmonary rehabilitation. Thorax 2001; 56: 827–834.

7. Buist AS, McBurnie MA, Vollmer WM, Gillespie S, Burney P,Mannino DM, et al. International variation in the prevalence of COPD(the burden of obstructive lung disease study): a populationbased prevalence study. Lancet 2007; 370: 741-50.

8. Casaburi R. et al. Effects of Testosterone and Resistance Training in Men with Chronic Obstructive Pulmonary Disease AJRCCM 2004; 870-878.

9. Donner CF, Decramer M. Pulmonary rehabilitation. Eur Respir Monogr 2000; 13: 1–200.

10. Donner CF, Muir JF. Selection criteria and programmes for pulmonary rehabilitation in COPD patients: rehabilitation and chronic care scientific group of the European Respiratory Society. Eur Respir J 1997; 10: 744–757.

11. Effing T, Monninkhof EEM, van der Valk PP, Zielhuis GGA, Walters EH, van der Palen JJ, Zwerink M. Self-management education for patients with chronic obstructive pulmonary disease.

Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: CD002990. DOI:10.1002/14651858. CD002990.pub2.

12. Fiore MC. U.S. department of health and human service, Public Health Service,Clinical practice guideline: Treating tobacco use and dependence: 2008 Update .

13. Fuchs-Climent D, Le Gallais D, Varray A, et al. Quality of life and exercise tolerance in chronic obstructive pulmonary disease: effects of a short and intensive inpatient rehabilitation program.

Am J Phys Med Rehabil 1999; 78: 330–5.

14. Garrod R.,Morgan M.,et al., Pulmonary rehabilitation Thorax 2001; 56 :827–834.

15. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2010. Available from: http://www.goldcopd.org 16. Gosselink RA. Wagenaar RC. Rijswijk H. Sargeant AJ. Decramer ML. Diaphragmatic breathing reduces efficiency of breathing in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 1136-1142.

17. Griffiths TL. Burr ML. Campbell IA, et al. Results at 1 year of outpatient multidisciplinary pulmonary rehabilitation: a randomised controlled trial. Lancet 2000; 355: 362-368.

18. Hill N.Pulmonary rehabilitation.Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 66-74.

19. Horowitz MB, Littenberg B, Mahler DA. Dyspnea ratings for prescribing exercise intensity in patients with COPD. Chest 1996; 109: 1169–1175.

20. Korczak D, Huber B, Steinhauser G, Dietl M. Outpatient pulmonary rehabilitation - rehabilitation models and shortcomings in outpatient aftercare. GMS Health Technol Assess. 2010 Jul 29; 6: Doc11.

21. Lacasse Y. Brosseau L. Milne S, et al. Pulmonary rehabilitation for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2002: CD003793.

22. Lotters F. Van Tol B. Kwakkel G. Gosselink R. Effects of controlled inspiratory muscle training in patients with COPD: a meta-analysis. Eur Respir J 2002; 20: 570-576.

23. Mahler D A et al,The measurement of dyspnea. Contents, interobserver agreement, and physiologic correlates of two new clinical indexes. Chest 1984; 85; 751-758.

24. O'Donnell DE, McGuire M, Samis L, Webb KA. General exercise training improves ventilatory and peripheral muscle strength and endurance in chronic airflow limitation. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1489–1497.

25. O'Donnell DE. Webb KA. Exertional breathlessness in patients with chronic airflow limitation. The role of lung hyperinflation. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 1351-1357.

26. Ortega F. et al.,Comparison of Effects of Strength and Endurance Training in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2002; 166: 669-674.

27. Porta R. Vitacca M. Gile LS, et al. Supported arm training in patients recently weaned from mechanical ventilation. Chest 2005; 128: 2511-2520.

28. Puhan MA. Scharplatz M. Troosters T. Steurer J. Respiratory rehabilitation after acute exacerbation of COPD may reduce risk for readmission and mortality – a systematic review. Respir Res 2005; 6: 54.

29. Pulmonary Rehabilitation Guidelines Panel, American College of Chest Physicians and American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation. Pulmonary rehabilitation: joint ACCP/AACVPR evidence-based guidelines. Chest 1997; 112: 1363–1396.

30. Schols AM. Nutritional rehabilitation: from pulmonary cachexia to sarcoPD.Eur Respir J. 2009 May; 33(5): 949-50.

31. Spruit MA. Gosselink R. Troosters T. De Paepe C. Decramer M. Resistance versus endurancetraining in patients with COPD and skeletal muscle weakness. Eur Respir J 2002; 19: 1072-1078.

32. Toshima MT. Kaplan RM. Ries AL. Experimental evaluation of rehabilitation in chronic obstructive pulmonary disease: short-term effects on exercise endurance and health status. Health Psychol 1990; 9: 237-252.

33. Troosters T. Casaburi R. Gosselink R. Decramer M. Pulmonary rehabilitation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172; 1105-1111.

34. Troosters T, Donner C.F., Schols A.M.W.J., Decramer M., Rehabilitation in chronic obstructive pulmonary diseaсе;,Еuropean Respiratori Monograph. vol.38, 2006; 337-358.

35. Troosters T, Gosselink R, Decramer M. Short- and long-term effects of outpatient rehabilitation in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Am J Med 2000; 109: 207–212.

36. Vogiatzis I. et al., Skeletal Muscle Adaptations to Interval Training in Patients With Advanced COPD; Chest 2005; 128; 3838-3845.

37. Weiner P. Magadle R. Beckerman M. Weiner M. Berar‐Yanay N. Specific expiratory muscle training in COPD. Chest 2003; 124: 468-473.

38. Weiner P, Magadle R, Berar-Yanay N, Davidovich A, Weiner M. The cumulative effect of long-acting bronchodilators, exercise, and inspiratory muscle training on the perception of dyspnea in patients with advanced COPD. Chest 2000; 118: 672–678.

ПО-дОБър КОнТрОЛ на асТМаТа с МОнТеЛУКасТ обзори

Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

П. Глоговска Клиника по пневмология и фтизиатрия УМБАЛ – Плевен

Резюме Редица публикации в последните години отразяват нарастналия научен интерес към левкотриеновите антагонисти и ролята им като ефективни медикаменти в лечението на бронхиална астма. Според международните препоръки за третиране на пациенти с астма, антилевкотриените трябва да се използват като алтернатива на инхалаторните кортикостероиди на стъпка 2 и се препоръчват като допълнение в следващите стъпки на лечението. Особено внимание напоследък в литературата се обръща на лечението с антилевкотриени при съчетаване на астма с алергичен ринит. Акцентира се върху допълнителната информация, която носят отворените, „real life“ проучвания при болни с недостатъчно контролирана бронхиална астма. Те предоставят данни за реалните клинични ползи от лечението с монтелукаст като представител на антилевкотриените в по-широка пациентска популация. Доказва се клинично значимо подобряване при недостатъчно контролирана астма, което се запазва за период от поне 12 месеца. То е особено изразено при пациентите с астма и придружаващ алергичен ринит, както и при по-младите пациенти с по-кратка давност на астмата. Авторите посочват, че са необходими по-нататъшни задълбочени разработки в бъдеще за потвърждаване на тези резултати. Ключови думи: астма, алергичен ринит, антилевкотриени, монтелукаст

25

обзори ПО-ДОБЪР КОНТРОЛ НА АСТМАТА С МОНТЕЛУКАСТ

Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

BETTER CONTROL OF ASTHMA WITH MONTELUKAST

P. Glogovska University lung diseases hospital Pleven Abstract Series of publications in recent years reflect the increased scientific interest in leucotriene antagonists and their role as effective medications for asthmatic patients. According to the international guidelines for the treatment of asthma, leucotriene antagonists should be used as an alternative of inhaled corticosteroids on step 2 and are recommended as an add-on therapy on the next treatment steps. The treatment of comorbid patients with asthma and allergic rhinitis gets particularly high attention at present. The emphasis is on the additional information provided by open-label real life studies in patients with uncontrolled bronchial asthma. Several publications present the real clinical benefits of the treatment with montelukast as antileukotrien agent in a diverse patient population. Montelukast provides proven and significant clinical improvement of asthma control, which is sustained for a period of at least 12 months. This improvement is particularly pronounced in patients with asthma and concomitant allergic rhinitis, as well as younger patients with shorter duration of asthma. The authors indicate that further research is needed in the future to confirm these results.

Key words: asthma, allergic rhinitis, antileuctrienes, montelukast

26

Бронхиалната астма е едно от най-разпространените хронични заболявания и представлява значим социално-икономически проблем. Около 300 милиона души по света страдат от астма, повечето от тях - в активна възраст, със значителен риск от повишена заболеваемост и понякога, смъртност. Заболяването е комплексно и включва различни клинични фенотипове (4). Наблюдават се вариации в хода и тежестта, риска от нежелани лекарствени реакции, контрола и отговора на терапията (9). От патогенетична гледна точка клетъчната инфилтрация в бронхите се асоциира с повишени нива на проинфламаторни медиатори като хистамин, простагландини и левкотриени (14). Известно е, че цистеиниловите левкотриени при астма се въвличат в много патогенетични изяви - оток на тъканите и активация на инфламаторните клетки и други, и заедно със стероид сензитивните медиатори са в основата на двата пътя на възпалението при астмата, обуславящо възникването на острата и хронична бронхиална обструкция (12). Актуалните хипотези предполагат, че възпалението е подлежащата причина за найважните прояви на астмата, поради което то е основната терапевтична мишена. Лечението на пациентите с астма цели да намали риска от хоспитализация и смърт, да предотврати ограничаването на ежедневните дейности, да запази и подобри качеството на живот на пациентите. Обструкцията на бронхиалното дърво и последващите астматични симптоми в повечето случаи се третират успешно. Отговорът на отделния пациент обаче може да не е еднозначен към различните медикаменти за контрол на астмата. Някои от болните не показват повлияваване от конкретна терапия, дори симптомите се влошават. При други лечението е потрудно, с високи дози на анти инфламаторни медикаменти (14, 15). Различните фенотипове изискват различни подходи за лечение (2, 10, 16). Към момента не е възможно да се предскаже как пациентите ще отговорят на конкретна терапия (6). В настоящите насоки от Глобалната Инициатива за Астма (GINA) се препоръчва стъпаловиден подход за лечение на заболяването с цел намиране на най-ниското терапевтично стъпало, с което се постига контрол на симптомите. Инхалаторните кортикостероиди (ИКС) са основен стандарт в лечението, но допълнителната терапия също се препоръчва при пациенти с недобре контролирани симптоми с ИКС – дълго действащи бета агонисти (ДДБА), най-често комбинирани с ИКС (5). Редица публикации в последните години посочват ролята на левкотриеновите антагонисти като ефективни медикаменти в лечението на астма наред с ИКС. Инхибирането на ефектите на левкотриените намалява бронхиалната обструкция и води до подобряване на

симптомите на астмата. Прилагането на левкотриеновите антагонисти дава възможност на клинициста да прецени ефективността от ПО-ДОБЪР КОНТРОЛ НА АСТМАТА лечението, характеристиките на астмата при С МОНТЕЛУКАСТ всеки конкретен случай, предишния отговор на пациента към лечението (10). Според GINA те трябва да се използват в лечението на астмата като алтернатива на ИКС на стъпка 2 и се препоръчват като допълнение към ИКС или ИКС+ДДБА в следващите стъпки на лечението. Tоракална Медицина Бронхиалната астма често се съпътства от Том III, юли 2011, бр.2 алергичен ринит (АР). Епидемиологичните данни показват, че 38% от пациентите с алергичен ринит имат астма, а до 90% от пациентите с астма съобщават за алергичен ринит. Точният патофизиологичен механизъм на връзката между двете заболявания все още не е напълно изяснен, но е установено, че патогенезата им е сходна, с участието на едни и същи клетки и медиатори. Наличието на АР е предпоставка за трикратно увеличаване на честотата на астматичните пристъпи. Двете заболявания са определени като заболяване на „единния дихателен път“. Eпидемиологичната, патофизиологичната и клиничната им свързаност обуславя необходимостта от едновременното им лечение (1, 5). Глобалната Инициатива за Астма потвърждава, че лечението на алергичния ринит може да подобри контрола на астмата. Особено внимание се обръща на лечението с антилевкотриени при съчетаване на астма с алергичен ринит (1, 2). Нарастналият научен интерес в последните години към левкотриеновите инхибитори като ефикасно средство за третиране на астма и алергичен ринит намира отражение в няколко контролирани клинични изпитвания. При лечението на болните с астма се добавят левкотриенови рецепторни антагонисти (ЛТРА) към ИКС или към комбинацията ИКС+ДДБА. Демонстрира се подобрен контрол на астмата и белодробната функция на пациентите. Проучването CASIOPEA (CApacidad de SIngulair™ Oral en la Prevencion de Exacerbaciones Asmaticas) (13) доказва, че добавянето на montelukast към budesonide значимо намалява дните с обострена астма спрямо монотерапията с budesonide.

IMPACT (Investigation of Montelukast as a Partner Agent for Complementary Therapy) (3) e изследване, сравняващо контрола на астмата при пациенти на лечение с комбинациите fluticasone + montelukast и fluticasone + salmeterol. Установява се сравним брой пациенти без обостряния на астма в двете групи. Подгрупов анализ на пациентите с и без придружаващ алергичен ринит предполага числено, но незначимо по-добър контрол на астмата с montelukast + fluticasone при пациентите с придружаващ алергичен ринит. Проучването COMPACT (Clinical Observation of Montelukast as a Partner Agent for Complementary Therapy) (11) установява, че

обзори

27

клиничните ползи при астматици са сравними между групите на лечение с budesonide + montelukast и двойна доза budesonide. Анализ ПО-ДОБЪР КОНТРОЛ НА АСТМАТА С МОНТЕЛУКАСТ на подгрупи пациенти с и без придружаващ АР доказва сигнификантно по-висок сутрешен върхов експираторен дебит от добавянето на montelukast към budesonide при пациентите с придружаващ АР в сравнение с удвояване на дозата на budesonide.

Tоракална Медицина В ежедневната клинична практика често е Том III, юли 2011, бр.2 трудно да се приложат директно резултатите от рандомизирани контролирани клинични изпитвания, тъй като реалните пациенти не винаги отговарят на критериите за включване в тях. Ето защо, все по-голямо внимание се обръща на допълнителната информация, която носят отворените, „real life“ проучвания, които предоставят данни за реалните клинични ползи от лечението в по-широка пациентска популация. В разработката на Keith и сътр. (7) RADAR се доказва, че добавянето на montelukast към терапията с ИКС/ДДБА подобрява контрола на астмата и белодробната функция след двумесечно лечение.

обзори

Фиг. 1. Подобрени АСТ оценки при добавяне на montelukast.

Изходни стойности

Месец 3

Месец 6

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

% пациенти според ACT оценката <16 (неконтролирана)

16–19 (лошо контролирана)

20–24 (добре контролирана)

25 (напълно контролирана)

Адаптирано по Virchow JC et al. Respir Med. 2010 May;104(5):644-51

Средна оценка

Фиг. 2. Подобрения, отчетени в MiniAQLQ при добавяне на montelukast.

5,0 a 4,0

ICS или ICS + LABA

ICS или ICS + LABA + монтелукаст

Изходни стойности (n=1605) Месец 3 (n=1409) Месец 6 (n=1261) aP<0,0001 спрямо изходни стойности.

Адаптирано по Virchow JC et al. Respir Med. 2010 May;104(5):644-51

28

5,3 a

ICS или ICS + LABA + монтелукаст

Клиничното изпитване MARS при 5 769 пациенти потвърждава резултатите от предишното, предоставяйки доказателства за ефикасността на montelukast, добавен към лечението на неконтролирани пациенти с астма (8). Ограничените изводи в тези две публикации са във връзка с краткия период на наблюдение на пациентите - 2 месеца. Проучването STAR в Австрия за 3-5 месечен период върху 851 пациента е със сходен дизайн като предходните и показва подобни резултати. Недостатък е липсата на плацебо контролна група (12).

MONICA (Montelukast in Chronic Asthma) e едно от най-новите и най-дългосрочни отворени проучвания, което изследва клиничните ползи от добавянето на montelukast (14, 15) към лечението на пациенти с астма, недостатъчно контролирани с лечение на ИКС или ИКС+ДДБА. Продължителността му е 6 месеца. Включени са 1 681 пациенти на възраст ≥ 18 години с диагноза лека или средно тежка персистираща астма. Средната давност на астмата при тях е била 11.5 години. 23.1% от пациентите са били на монотерапия с ИКС, 69.5% - с ИКС + ДДБА (нефиксирана или фиксирана комбинация). Голяма част от тях (87.3%) са продължили приема на montelukast след приключване на изпитването. Неконтролираната астма е дефинирана според критериите на GINA. Проучването не поставя други включващи критерии, цели се подборът на случаите да се доближи максимално до реалната клинична среда. Контролът на астмата е оценяван при включване на пациента в проучването, на 3-ти и 6-ти месец с тест за контрол на астмата (Asthma Control Test - ACT) и валидиран въпросник за качеството на живот, (Validated mini-Asthma Quality-of-Life Questionnaire, mini-AQLQ). АСТ пациентите са попълнили в дома си и на 1.5 и 4.5 месец. При болните с неконтролирана астма е проведена допълнително спирометрия. На първата визита всички изследвани са получили монтелукаст 10mg за приложение веднъж дневно в допълнение към настоящата терапия с бързо действащ бета агонист, ИКС, ДДБА, фиксирана комбинация, теофилин и при някои пациенти, перорални кортикостероиди. Първичният краен показател на проучването е общата оценка от теста за контрол на астмата (точкова оценка от 5 до 25). Според тези резултати пациентите са разпределени в 4 групи: 1. <16 (неконтролирани); 2. ≥16 до ≤19 (лошо контролирани); 3. ≥20 до ≤24 (добре контролирани); 4. 25 (напълно контролирани). Средната изходна оценка за всички включени е 14.6 ± 4.6. Отчита се значимо подобрение (Фиг. 1 и 2) на 3-тия (18.8 ± 4.4; p < 0.0001) и 6-тия месец (19.4 ± 4.4; p < 0.0001) след добавянето на montelukast. Според изходното групиране на пациентите, 57.5% от тях са били неконтролирани, 25.0% са били недостатъчно

Фиг. 3. Оценяване от лекари и пациенти на 6 мeсeчното лечение с montelukast.

няма доловима разлика в изходната оценка за контрола на астмата според наличието на придружаващ АР. ПО-ДОБЪР КОНТРОЛ НА АСТМАТА Анализът по пол не показва значими разли- С МОНТЕЛУКАСТ ки в контрола на астмата. Средното повишение на точковата оценка на контрола на астмата е 5.8 при мъжете и 5.7 при жените. По възрастови групи се демонстрират сигнификантни различия (Фиг. 4) в терапевтичния ефект на добавения montelukast към началната терапия на Tоракална Медицина пациентите. Средната оценка на контрола на Том III, юли 2011, бр.2 астмата е 15.4, 14.7 и 14.1, съответно за възрастите под 30, между 30 и 50 и над 50 години, а на 12-ти месец тя е съответно 21.9, 20.7 и 19.3. Резултатите предполагат по-добър ефект от добавянето на монтелукаст в по-младата пациентска група (под 30 години). Според давността на астмата пациентите са разделени на две групи - по-малко от 5,

обзори

Фиг. 4. Различия по възрастови групи в терапевтичния ефект на montelukast. месец 12

< 30 години

контролирани, 13.9% са били добре контролирани и само 1.2% са били с напълно контролирана астма. След 6 месеца отворено лечение с монтелукаст, процентът на изследваните с напълно контролирана астма се повишава от 1.2% до 11.4%, а тези с добре контролирана астма са се увеличили от 13.9% на 47.5%. Процентът пациенти с недостатъчно контролирана астма е намалял от 25.0% на 21.7%, а делът на неконтролираните болни се е понижил от 57.5% на 17.6%. Показателите на белодробната функция също показват значимо подобрение: средният ФЕО1 се е увеличил от 2.46 ± 0.89 L изходна стойност до 2.60 ± 0.92 L на 6-ти месец (p < 0.0001), а средният ВЕД се е повишил от 5.76 ± 2.38 L/s до 6.22 ± 2.47 L/s (p < 0.0001). След шест месечно лечение 83.2% от лекарите и 83.4% от пациентите оценяват цялостното подобрение на астмата като "по-добро" или "много по-добро". Само 15.0% от пациентите и 15.3% от лекарите (Фиг. 3) съобщават за липса на подобрение. Лечението е било като цяло с

9 6 3 1

Изход

30 - 50 години

83,4

83,2

9 6 3 1

Изход месец 12

15,3

15

> 50 години

Лекари/пациенти през месец 6, %

месец 12

9 6 3 1 0%

Лекари a

20%

Пациенти Неконтролирани

Много по-добре/по-добре Без подобрение

80%

100%

С лош контрол

С добър контрол

Контролирани

Фиг. 5. Различия в оценката на контрол на астмата според придружаващ АР. месец 12

С придружаващ алергичен ринит

добра поносимост. Лечението и наблюдението на тези болни е продължено за период от общо 12 месеца. Първичен краен показател е отново оценката за контрол на астмата, като е проведен post hoc анализ на следните подгрупи: възраст (< 30 години, 30-50 години, > 50 години), пол, наличие на АР, давност на астмата (< 5 години, ≥ 5 години) и използване на ИКС или ИКС + ДДБА. Средната изходна оценка за контрола на астмата е била подобна между отделните подгрупи. Отчетени са следните разлики: средната оценка за контрола на астмата е била по-ниска при по-големите възрастови групи, пациентите на ИКС + ДДБА спрямо монотерапия с ИКС, както и при тези с по-голяма давност на астмата. Това подсказва, че тези случаи са потрудни за лечение или са с по-слаб отговор към терапията. Интересно е да се отбележи, че

60%

Адаптирано по Virchow JC et al. J Asthma. 2010 Nov;47(9):986-93.

9 6 3 1 Изход

месец 12

Без придружаващ алергичен ринит

Адаптирано по Virchow JC et al. Respir Med. 2010 May;104(5):644-51

40%

% пациенти според ACT оценката

9 6 3 1 Изход

0%

20%

40%

60%

80%

100%

% пациенти според ACT оценката Неконтролирани

С лош контрол

С добър контрол

Контролирани

Адаптирано по Virchow JC et al. J Asthma. 2010 Nov;47(9):986-93.

29

и 5 и повече години. Средната изходна оценка на контрола е съответно 15.3 и 14.3, на 12-ти месец тя е подобрена съответно до 21.3 и 19.9. ПО-ДОБЪР КОНТРОЛ НА АСТМАТА С МОНТЕЛУКАСТ Резултатите показват по-добър отговор към добавянето на монтелукаст при пациентите в групата с по-кратка давност на астмата, въпреки че това би могло да се дължи на по-високата изходна оценка на контрола при тези пациенти. При болните с придружаващ АР (Фиг.

Tоракална Медицина 5) изходната оценка на контрола на астмата е Том III, юли 2011, бр.2 14.7, а при пациентите без АР - 14.5. На 12-ти месец средната оценка е съответно 21.0 и 19.3, което доказва по-добър контрол на астмата след добавяне на montelukast към терапията. Оценката на контрола на астмата според изходното лечение е 15.9 и 14.1 съответно за пациентите на ИКС и ИКС + ДДБА. На 12-ти месец средната оценка за контрола е съответно 21.6 и 19.8. Броят пациенти с добре контролирана астма е по-голям в групата на ИКС спрямо ИКС + ДДБА. ЛТРА са показали клинична ефикасност в клинични изпитвания при пациенти с АР (11). Във връзка с това ЛТРА като montelukast повлияват едновременно и АР, и астмата. Анализ на резултатите от изпитването MONICA потвърждава ползите от добавянето на montelukast към лечението на пациенти с астма и придружаващ АР. Въпреки наличието на подобрение при всички пациенти, тези с алергичен ринит изглежда отговарят особено добре на такова лечение. Авторите предполагат, че ефектът на ЛТРА върху възпалението в горните дихателни пътища може би е свързан с намаляване хиперреактивността на горните и долните дихателни пътища след контакт с алерген.

обзори

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Кореспонденция: Д-р Павлина Глоговска Клиника по пневмология и фтизиатрия УМБАЛ, гр. Плевен ул. „Ген. Владимир Вазов“ 81 Плевен 5800 сл. тел. 064886729 GSM 0888539659 email: pglogovska@gmail.com Платена публикация 30

Книгопис:

В анализа се установява, че пациентите в помлада възраст отговарят по-добре на лечение с montelukast. Възможно е този резултат да се дължи на по-голямата честота на АР при помладите болни с астма, включени в клиничното изпитване. Проучването MONICA има и някои ограничения: данни като брой хоспитализации, обостряния и реални дози не могат да бъдат потвърдени; включени са пациенти, чиято астма не се счита за неконтролирана според стриктното тълкуване на указанията на GINA; проведено е единствено в Германия. В обобщение на анализираните резултати, добавянето на montelukast към ИКС или ИКС + ДДБА води до клинично значимо подобряване на контрола на недостатъчно контролирана астма, което се запазва за период от поне 12 месеца. Подобрението се наблюдава във всички подгрупи, като е особено изразено при пациентите с астма и придружаващ АР, както и при по-младите пациенти с по-кратка давност на астмата. В заключение, левтокриеновите антагонисти и в частност montelukast отговарят на съвременните стандарти за лечение на бронхиална астма и алергичен ринит, изискващи комбинирана стратегия за контрол на двете заболявания. Това се доказва от редица разработки в последните години. Особено актуални и ценни са резултатите от отворените клинични „reаl life“ проучвания при болни с недостатъчно контролирана бронхиална астма. Те доказват ефективността от добавянето на montelukast към терапията. Редица автори посочват, че са необходими по-нататъшни разработки в бъдеще за потвърждаване на тези изводи.

ARIA Workshop. ARIA Pocket Guide 2008, www.whiar.org, Accessed July 22, 2010.

Bacharier LB et al International Primary Care Respiratory Group: Asthma Guidelines 2008, Allergy, 2008;63(1):5–34.

Bjermer L, et al. IMPACT study, Respir Med., 2000;94:612–621.

Busse W, R. Lemanske, Asthma. National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report, N. Engl. J. Med., 2001;344:350–362.

Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2010. Availablefrom:http://www.ginasthma.org Accessed July 22, 2010.

Jones C et al., Strategies for Improving Asthma Outcomes: A Case-Based Review of Successes and Pitfalls, J. Manag. Care Pharm., 2006;12(suppl):S2–S14.

Keith P., C. Koch, M. Djandji, J. Bouchard et al., Montelukast as add-on therapy with inhaled corticosteroids or inhaled corticosteroids and longacting beta-2-agonists in the management of patients diagnosed with asthma and concurrent allergic rhinitis (the RADAR trial), Can. Respir. J., Vol. 16 Suppl. A, May/June 2009, 17A-24A).

8. Korn D., P. Van den Brandeb, et al., Efficacy of add-on montelukast in patients with non-controlled asthma: a Belgian open-label study, Current Medical Research & Opinion Vol. 25, NO. 2, 2009, 489–497.

9. Luskin A., What the asthma end points we know and love do and do not tell us, J. Allergy Clin Immunol 2005;115(4 Suppl):S539–S545.

10. NAEPP, NHLBI, NIH. NIH publication 07-4051. Published August 2007. http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.pdf Accessed July 22, 2010.Price D. et al, Randomised controlled trial of montelukast plus inhaled budesonide versus double dose inhaled budesonide in adult patients with asthma, Thorax 2003;58:211-216.

11. Schlick W., W. Pohl et al., Evaluation of 3–5 months’ add-on therapy with montelukast in patients with non-controlled asthma in Austria: the STAR open-label, real-world, observational study, Current Medical Research & Opinion, Vol. 26, No. 3, 2010, 561–570.

12. Vaquerizo M. et al, CASIOPEA Study Primary Endpoint, Thorax, 2003;58:204-211.

13. Virchow J., A. Mehta, L.Ljungblad, H. Mitfessel, the MONICA study group, Add-on montelukast in inadequately controlled asthma patients in a 6-month open-label study: The MONtelukast In Chronic Asthma (MONICA) study, Resp. Medicine 2010, 104, 644-651.

14. Virchow J., A. Mehta, L.Ljungblad, A subgroup analysis of the MONICA study: A 12-month, open-label study of add-on montelukast treatment in asthma patients, J Asthma. 2010 Nov;47(9):986-93.

15. Wenzel SE. Asthma: defining of the persistent adult phenotypes, Lancet, 2006; 368:804–813.

рОЛЯ на ПрОМОТОрниТе ПОЛиМОрФиЗМи В ГениТе на MMP-1 и MMP-3 При БрОнХиаЛна асТМа оригинални статии

Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

д. димов1, Т. Влайкова2, М. Куржавски3, а. Вайда3, Й. Лапчук3, В. илиева1, а. Койчев1, Г. Пракова1, М. дрожджик3, В. димитров4

Катедра Вътрешни болести, Медицински факултет, Тракийски университет, Стара Загора, България1 Катедра Химия и биохимия, Медицински факултет, Тракийски университет, Стара Загора, България2 Катедра Експериментална и клинична фармакология, Померански медицински университет, Шчечин, Полша3 Клиничен център по алергология, Медицински университет, София, България4 Резюме Бронхиалната астма е комплексно заболяване, чието развитие и прогресия се повлиява от голям брой генетични фатори, и фактори на околната среда. Матриксните металопротеинази (ММР) са екстрацелуларни протеинази, способни да разграждат практически всички компоненти на екстрацелуларния матрикс и имат ключова роля, както в нормалните физиологични процеси на развитие, тъканно ремоделиране, и възстановяване, така и в разнообразие от патологични състояния. Повечето гени, кодиращи ММР са високо полиморфни с полиморфизми в промоторните им райони, за които са доказани алел-специфчни ефекти върху транскрипционната активност на съответните гени. В частност, 2G алелът на промоторния полиморфизъм -1607insG (1G>2G, rs1799750) на MMP1 води до повишена транскрипция на MMP-1, докато 6A алелът на -1171insA (5A>6A, rs3025058) полиморфизма в MMP3 – до значителна редукция на генната експресия. Досега в научната литература няма съобщения за проучвания за ролята на ММР3 -1171insA при брониална астма, а за MMP1 -1607insG е докладвано само едно. В тази връзка, цел на настоящото изследване бе проучване ефекта на тези промоторни полиморфизми върху риска от развитие на бронхиална астма. Материали и методи: Генотипиране за MMP1 -1607insG (1G>2G) и MMP3 -1171insA (5A>6A) беше проведено с PCR-RFLP метода на 46 пациенти с бронхиална астма и на 172 контролни индивиди. Резултати: Генотипните и алелни честоти по отношение на MMP1 -1607insG не се различаваха статистически значимо между групата на пациентите и контролните индивиди (p=261, χ2 тест). По отношение на MMP3 -1171insA (5A>6A) беше намерено значително по-висока честота на 6А алела и 6А/6А генотипа при астматичните пациенти в сравнение на контролите (р=0.005 и р=0.001). Освен това, бе установена дозо-зависимо нарастване на възрастта на проявяване и диагностициране на болестта с броя на високопродуциращите 5А алели, като при пациенти с хомозиготно носителство на 5А алела болестта се е проявила статистически значимо по-късно, отколкото при тези с 6А/6А генотип (р=0.031). Заключение: Резултатите от настоящото проучване предполагат, че промоторният полиморфизъм -1607insG (1G>G) в ММР1 не повлиява развитието на бронхиалната астма, докато високопродуциращият 5А алел ММР3 -1171insA (5A>6A) се явява протектиращ, вероятно защото повишената алел-специфична синтеза на ММР-3 води до по-ефективно метаболизиране на ЕЦМ компоненти и забавяне на колагеновото отлагане в бронхиалните стени. Ключови думи: бронхиална астма, ММР-1, ММР-3, промоторен полиморфизъм, рисков фактор 31

оригинални статии

РОЛЯ НА ПРОМОТОРНИТЕ ПОЛИМОРФИЗМИ В ГЕНИТЕ НА MMP-1 И MMP-3 ПРИ БРОНХИАЛНА АСТМА

Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

ROLE OF THE PROMOTER POLYMORPHISMS OF MMP-1 AND MMP-3 IN BRONCHIAL ASTHMA

D. Dimov1, T. Vlaykova2, M. Kurzawski3, A. Wajda3, J. Lapczuk3, V. Ilieva1, A. Koychev1, G. Prakova1, M. Drozdzik3, V. Dimitrov4

Department Internal Medicine, Medical Faculty, Trakia University, Stara Zagora, Bulgaria1 Department Chemistry and Biochemistry, Medical Faculty, Trakia University, Stara Zagora, Bulgaria2 Department Experimental and Clinical Pharmacology, Pomeranian Medical University, Szczecin, Poland3 Clinical Center of Allergology, Medical University, Sofia, Bulgaria4

Abstract: Bronchial asthma is a complex disease which is affected by variety of genetic and environmental factors. Metalloproteinase Matrixes (MMP) are extracellular proteinases capable to degrade particularly all components of extracellular matrix (ECM) and they play a key role in normal physiological processes of development, tissue remodeling and repair, as well as in various pathological conditions. Most of MMP genes are highly polymorphic and have promoter polymorphisms with allele-specific effects on transcriptional activity of the corresponding gene. Particularly, the 2G allele of -1607insG (1G>2G, rs1799750) polymorphism of MMP1 has been associated with augment transcription of MMP-1, whereas the 6A allele of -1607insG (1G>2G, rs1799750) polymorphism in MMP3 – with reduced gene expression.

So far, in the world scientific literature there is no study concerning the role of ММР3 -1171insA in bronchial asthma, and only one was found about MMP1 -1607insG. In this aspect we aimed to investigate the effect of these promoter polymorphisms on the risk for development of bronchial asthma.

Materials and methods: We genotype for MMP1 -1607insG (1G>2G) and MMP3 -1171insA (5A>6A) 46 patients with bronchial asthma and 172 control individuals using PCR-RFLP methods.

Results: The genotype and allele frequencies of MMP1 -1607insG did not distinguished significantly between patients and controls (p=261, χ2 test). However, we found statistically higher frequencies of 6A allele and 6A/6A genotype in asthmatic patients than in controls (р=0.005 и р=0.001). Moreover, it was a dosedependent increase of the age of onset of disease along with the number of highly producing 5A allele: 5A homozygous patients (5A/5A) developed the diseases significantly later than the 6A homozygous patients (6A/6A) (р=0.031).

Conclusions: Our results suggest that the ММР1 -1607insG (1G>G) promoter polymorphism does not effect the development of bronchial asthma, whereas highly producing 5A allele of ММР3 -1171insA (5A>6A) appears to be a protective for asthma, possibly by allele-specific increase of MMP-3 synthesis, which might result in more effective turnover of ECM components and retardation of collagen deposition in airway walls.

Key words: bronchial asthma, MMP-1, MMP-3, promoter polymorphism, risk factor.

32

ВЪВЕДЕНИЕ Бронхиалната астма е комплексен клиничнодефиниран синдром, характеризиращ се главно с обструкция на въздухоносните пътища, проявяваща се с хриптене, кашлица и задух. Отличителна особеност на астмата са бронхиалната хиперчувствителност причинена от голямо разнообразие от стимули и хроничното възпаление на бронхите с повишено ниво, и активиране основно на еозинофили и мастоцитити (4). Признаци на хроничния възпалителен процес се откриват в бронхиалното дърво на всички асматично болни, дори и при тези с лека форма на това заболяване (3). Наблюдават се различни морфологични и структурни промени, които водят до бронхиалната хиперчувствителност и обратима обструкция. Тези промени, наричани ремоделиране, включват субепително отлагане на колаген (субепителна фиброза) и удебеляване на базалната мембрана, хиперплазия, и хипертрофия на гладкомускулните клетки, жлезиста метаплазия в бронхиалния епител, десквамация на епитала (17), и разграждане на еластичните влакна (5). Анормалното ремоделиране на бронхиалните стени е динамичен процес на синтеза, разграждане и структурни промени на екстрацелуларния матрикс (ЕЦМ) (27). От особена важност в тези процеси е нарушения баланс в експресията, и активността на различни протеази и антипротеази, в частност тези от семейството на матриксните металопротеинази (ММРs), и техните специфични тъканни инхибитори (TIMPs). Матриксните металопротеинази (ММР), или наричани още матриксини, принадлежат към суперсемейство Zn-свързващи металопротеинази, метцинзини, което също включва още астинцините, ADAMs (a protein with a disintegrin and metalloprotease domain) и ADAM-TS протеазите (ADAM with a trombospondin-like motif ) (13, 14, 31, 34). ММР са структурно-подобни Znи Са-зависими ендопептидази, които разграждат основните компоненти на ЕЦМ и базалната мембрана. По настоящем, семейството наброява при хората 23 члена, които се различават по своята субстратна специфичност, регулация и взаимодействия с другите представилтели от семeйството на ММР, и на техните инхибитори, TIMР (18, 32, 42). MMP се синтезират в неактивна зимогенна форма, която изисква екстрацелуларно или интрацелуларно активиране чрез протеолитично отстраняване на аминотерминалния пропептидед домен (18, 29, 32, 33, 36, 42). На основата на тяхната субстратна специфичност, ММР се класифицират в 5 основни групи: колагенази (MMP-1, -8 и -13), стромелизини (MMP-3, -10 и -11), желатинази (MMP-2 и -9), матрилизини (MMP-7 и -26), и мембранен тип матриксни металопротеинази (MT-MMPs) (29, 30, 43). През последните години бе въведена друга класификация на ММР основаваща се на техни-

те структурни особености (Фигура 1). Според тази класификация ММР се разделят на 8 подкласове (9, 30, 42), като 5 от тези подкласове съдържат секреторни ММР (MMP-1, 2, 3, 8÷13, 18, 19, 20, 21, 23, 26, 27 и 28) и 3 от подкласовете включват мембранно-свързани ензими (MMP14, 15, 16, 24, 17 и 25) (9, 30, 41, 42). Фигура 1. Структура на представителите на семейството на ММР (по Viinen и Kahari, 2002 (42)).

оригинални статии

РОЛЯ НА ПРОМОТОРНИТЕ ПОЛИМОРФИЗМИ В ГЕНИТЕ НА MMP-1 И MMP-3 ПРИ БРОНХИАЛНА АСТМА

Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

Матриксните металопротеинази са способни да разграждат практически всикчки протеини на ЕЦМ, базалната мембрана, факторите на кръвосъсирването, адхезионните молекули включени в контактите клетка-клетка и клетка–ЕЦМ, свързаните с клетъчната повърхност растежни фактори, рецепторите на различни растежни фактори, други протеинази и протеиназни инхибитори, както и собствените си зимогенни форми (9, 18, 30, 32, 42). Ето защо се смята, че тези протеинази повлияват метаболизма на нормалния интерстициум. Активността на ММP е много стриктно регулирана на нивото на генната транскрипция, активиране на латентните форми, взаимодействието с компонентите на ЕЦМ и инхибиране на активните форми от ендогенни инхибитори (6, 22, 25, 29, 43). Експресията на ММР се индуцира от цитокини, растежни фактори, химични агенти, туморни промотори, физичен стрес, онкогенна трансформация, и от контакти от типа клеткаклетка и клетка-ЕЦМ (1, 5, 41, 42). Повечето от тези стимули активират транскрипционни фактори, които свързват специфични секвенции в 5’ регулаторните райони на гените, и клетъчният отговор по-нататък зависи от структурата и функциите на тъканната специфичност на регулаторните елементи в гените на ММР (1, 48). Установено е, че повечето гени, кодиращи 33

ММР са високо полиморфни, като са описани множество полиморфизми в промоторните райони на MMP и TIMP гените. Тези полиморфизми РОЛЯ НА ПРОМОТОРНИТЕ ПОЛИ- са функционални и е доказано, че те са асоциМОРФИЗМИ В ГЕНИТЕ НА MMP-1 И ирани с промемена генна експресия и/или енMMP-3 ПРИ БРОНХИАЛНА АСТМА зимна активност (48), които на свой ред могат да повлияват развитието и прогресията на различни патологични състояния, включително бронхиалната астма.

Tоракална Медицина Такива промоторни полиморфизми с алелТом III, юли 2011, бр.2 специфчен ефект върху транскрипционната активност са MMP1 -1607insG (1G>2G, rs1799750) и MMP3 -1171insA (5A>6A, rs3025058) (37, 47). За тях има безпорни доказателства, че 2G алелът на -1607 1G>2G полиморфизма в MMP1 води до повишена транскрипция MMP-1 (37), докато 6A алелът на -1171 5A>6A полиморфизма в MMP3 – до значителна редукция на генната експресия (47). До сега в световната научна литература не са провеждани изследвания за ролята на промоторния полиморфизъм в ММР3 (-1171insA, 5A>6A, rs3025058) при бронхиална астма, а за ММР1 -1607insG (1G>2G, rs1799750) има само едно единствено проучване при астма в популация от Тайван (16). В тази връзка, ние си поставихме за цел да определим ефекта на промоторните полиморфизми в MMP1 -1607insG (1G>2G) и в MMP3 -1171insA (5A>6A,) върху риска от развитие на бронхиална астма.

– Стара Загора, но нестрадащи от белодробни заболявания. Клиничните и демографски характеристики на пациентите и контролната група са представени в таблица 1. Методи: Изолиране на геномна ДНК от кръв на пациентите с бронхиална астма. Приложен бе стандартен метод, включващ хипотонично лизиране на кръвните клетки, разграждане на клетъчните протеини с Proteinase K и изсолването им с преситен разтвор на NaCl, и утаяване на геномната ДНК с абсолютен етанол. Използван бе и комерсиален кит за изолиране на геномна ДНК от кръв (GenElute™ Mammalian Genomic DNA Miniprep Kit, Sigma, USA). Генотипиране по отношение на MMP1 -1607insG и MMP3 -1171insA Генотипирането по отношение на MMP1 -1607insG (1G>2G, rs1799750) и MMP3 -1171insA (5A>6A, rs3025058) беше осъществено чрез прилагане на PCR-RFLP-базирани методи, както са описани по-рано (8, 21). Амплификационните реакции бяха проведени в краен обем от 12μl в термосайклер Eppendorf Mastercycler (Hamburg, Germany). Амплификационните разтвори за MMP1 -1607insG съдържаха 1.3pmol/μl от всеки праймер, около 50ng геномна ДНК, 6μl 2x Green Dream Taq Polymerase Mix (Fermentas) и bdH2O до крайния обем от 12μl. Амплификационните разтвори за MMP3 МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ -1171insA съдържат 1.3pmol/μl от всеки прайПациенти: В настоящото изследване бяха мер, около 50ng геномна ДНК, 0.5 U Dream Taq включени 46 пациента с бронхиална астма и Polymerase (Fermentas) в 1× ензим-специфи172 здрави доброволци и пациенти от УМБАЛ чен PCR буфер (съдържащ MgCl2 в крайна концентрация от 1.5mM) и смес от dNTP (Sigma) в Таблица 1. Клинични и демографски характеристики на пациентите с бронхикрайни концентрации от 200μM за всеки един ална астма и контролни индивиди, включени в настоящото изследване. от четирите dNTP. Пациенти с бронхиална астма Контролни индивиди Характеристики (N) (%) (N) (%) Рестрикционната реакция за MMP1 -1607insG беше проведена с 12U EcoN I (Xag I), а тази за (172) (46) Пол 83 (48%) 12 (28%) мъже MMP3 -1171insA с 2U Pdm I (Xmn I) в краен обем 89 (52%) 34 (72%) жени от 16μl за 16h при 37°C. Получените рестрикВъзраст при включване в изследането ционни продукти бяха анализирани чрез 4% 59.93±11.1 54.19±17.8 mean± SD (years) агарозна електрофореза, оцветени с етидиев 61 (23-85) 58 (19-85) median (range) (years) бромид и резултатите бяха документирани чрез Възраст при диагностициране на болестта Gel documentation system (Syngene, Synoptics 37.6±18 mean± SD (years) Ltd, UK).

39 (2-72) median (range) (years) Секвенциите на използваните праймери, усПродължителност на заболяването ловията на провеждане на амплификационните 15.6±13.8 mean± SD (years) и рестриктазни реакции, и получаваните алел12.5 (0-65) median (range) (years) специфични фрагменти са представени в детай(n=119) (n=46) Тютюнопушене ли на таблица 2.

76 (64%) 40 (87%) непушачи 11 (9%) 4 (9%) бивши пушачи За да се осигури максимален качествен кон32 (27%) 2 (4%) настоящи пушачи трол за специфичността на PCR реакциите, при всеки експеримент бяха анализирани и по една Тютюнопушене (пакетогодини) 16.4±5.4 (10-25) 17.5±15.5 (5-40) mean± SD, (range) негативна контрола, в чиято реакционна смес 16.8±12.3 (5-50) 25.0±13.2 (15-40) бивши пушачи липсва геномната ДНК, и по една позитивна 16.7±10.9 (5-50) 20.7±14.0 (5-50) настоящи пушачи всички пушачи контрола с известен генотип по този полиморфизъм. Ограничен брой от изследваните проби FEV1 % pr.

93.4±11.9 (82-113) 71.0±8.1 (60-79) на случаен принцип бяха генотипизирани повmean± SD (range) торно за да се провери точността на метода, FEV1/FVC % като не бяха установени никакви разлики.

80.4±7.2 (76.3-93) 73.5±16.6 (55.8-99) mean± SD (range)

оригинални статии

34

Таблица 2. Изследвани полиморфизми, използвани праймери, условия на провеждане на амплификационните и рестриктазни реакции, и очакваните алел-специфични фрагменти. Изследвани MMP

MMP1

MMP3

Изследван промоторен полиморфизъм

MMP1 -1607insG (1G>2G, rs1799750) MMP1czF:5’- GAA ATT GTA GTT AAA TCC TTA GAA AG-3’

MMP3 -1171insA (5A>6A, rs3025058) MMP3czF:5’-GAT TAC AGA CAT GGG TCA CA-3’

Секвенция на PCR праймерите

MMP1-czR:5’-TAT GGA TTG CTG TTT TCT TTC TGC-3

MMP3-czR:5’-TTT CAA TCA GGA CAA GAC GAA GTT T-3’

Условия на PCR реацията

denaturing - 940 C– 4 min 40 cycles of: 940 C-30 sec 470 C-30 sec 720 C-30 sec final extension: 720 C – 7min

denaturing - 950 C– 3 min 5 cycles of: 950 C-30 sec 500 C-30 sec 720 C-30 sec 32 cycles of: 950 C-30 sec 480 C-30 sec 720 C-30 sec final extension: 720 C – 5 min

Рестрикционни ензими

12U EcoN I (Xag I) in 16 μl mix

2U Pdm I (Xmn I) in 16 μl mix

Дължина на PCR-RFLP фрагментите

PCR product: 120 bp Allele 1G: 120 bp Allele 2G: 99+21 bp

PCR product: 120 bp Allele 5A: 97+23 bp Allele 6A: 120 bp

Анализиране

3.5-4% agarose

3.5-4% agarose

Статистически анализи: Статистическите анализи бяха осъществени, използвайки пакет от статистически програми за Windows, StatView™ версия 4.53 (Abacus Concepts Inc., Barkeley, California, USA). Генотипните и алелни честоти бяха изчислявани чрез директно изброяване, и последващо разделяне на броя на индивидите или броя на хромозомите, за да се получат съответно генотипните, или алелни честоти. Получените данни бяха тествани за съответствие с очакваните честоти, изчислени съгласно закона на Харди-Вайнберг. Основните дискриптивни статистически величини на вариационните променливи: средна аритметична стойност, медиана и стандартно отклонение (SD) бяха изчислявани съобразно стандартните методи. Разликите между средните стойности на количествените (вариационни) променливи бяха оценявани с помощта на нечифтния t-тест за 2 независими групи (Unpaired t-test) и ANOVA тест за повече от 2 независими групи. Честотата на изява на качествените (категорийни) променливи в изследваните групи беше определяна в 2х3 и 2х2 крос-таблици, и бе оценявана с Хи-квадрат теста на Pearson (Pearson Chi-square test, Pearson χ2 test). При брой на наблюденията по-малко от 5 (n<5) поне в едно от четирите полета на 2х2 крос-таблиците бе използван теста на Fisher (Fisher's Exact test). Относителният риск (ОR) и 95% доверителен интервал (5% CI) бяха изчислявани с помощта на интерактивен пакет от статистически програми на страница в Интернет: http://statpages. org/#Package (http://statpages.org/ctab2x2.html). При всички анализи, параметрите и разликите с ниво на значимост <0.05 (р<0.05) са считани за статистически значими. РЕЗУЛТАТИ При генотипиране по отношение на ендонуклеотидния полиморфизъм -1607insG (1G>2G, rs1799750) в промоторния район на гена за MMР-1 беше използван методът, познат като

оригинални статии

РОЛЯ НА ПРОМОТОРНИТЕ ПОЛИМОРФИЗМИ В ГЕНИТЕ НА MMP-1 И MMP-3 ПРИ БРОНХИАЛНА АСТМА

Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

полиморфизъм по дължината на рестрикционните фрагменти (PCR-RFLP). При този метод след провеждане на амплификационната реакция със специфичните за региона праймери, водеща до продукт с дължина 120nd, се провежда рестрикционна реакция EcoN I (Xag I), ендонуклеаза, която разпознава специфична секвенция във вариантния 2G (insG) алел. В резултат от тази реакция се получават 2 фрагмента с дължина съответно 99nd и 21nd. При провеждане на агарозната електрофореза за отчитане на продуктите от рестриктазната реакция и генотипиране на индивидите се наблюдават съответно: една ивица с дължина 120nd при индивиди хомозиготни по 1G алела (1G/1G); две ивици с дължина 120nd и 99nd при хетерозиготни индивиди (1G/2G); и една ивица с дължина 99nd при индивиди хомозиготни по 2G алела (2G/2G). Малкият фрагмент с дължина 21nd се движи с неизползваните праймери и обикновенно не се визуализира на електрофореграмата (Фигура 2). Фигура 2. Агарозна електрофореза на рестрикционните фрагменти от PCRRFLP метода, приложен за генотипиране по MMP1 -1607insG (1G>2G, rs1799750) на пациенти с бронхиална астма и контролни индивиди.

Аналогично, при провеждане на амплификационната реакция за MMP3 -1171insA (5A>6A, rs3025058) се получава PCR продукт с дължина 120nd, който бива разграден на два фрагмента с дължина 97nd и 23nd от рестриктазата Pdm I (Xmn I), която разпознава секвенция в 5А алела. Така на електрофореграмата, при индивиди хомозиготни по този алел (5А/5А) се наблюдава една ивица с дължина 97nd; при хетерозигот35

Генотипните честоти в групите на пациентите и контролите, по отношение и на двата изследвани полиморфизми, не се различаваха от очакваните честоти, изчислени съгласно закоРОЛЯ НА ПРОМОТОРНИТЕ ПОЛИМОРФИЗМИ В ГЕНИТЕ НА MMP-1 И на на Харди-Вайнберг (p>0.05).

MMP-3 ПРИ БРОНХИАЛНА АСТМА Установихме, че от изследваните 172 контролни индивиди по отношение на MMP1 -1607insG (1G>2G) полиморфизма, 48 (27.9%) Фигура 3. Агарозна електрофореза на рестрикцибяха с хомозиготен 1G/1G генотип, 87 (50.6%) онните фрагменти от PCR-RFLP метода, приложен за Tоракална Медицина генотипиране по MMP3 -1171insA (5A>6A, rs3025058) бяха хетерозиготни (1G/2G), и 37 (21.5%) паТом III, юли 2011, бр.2 на пациенти с бронхиална астма и контролни индициенти бяха хомозиготни по отношение на види. вариантния алел (2G/2G). След генотипиране на пациентите с бронхиална астма се оказа, че не съществува статистически значима разлика в разпределението на отделните генотипи при контролните индивиди и пациенти: 8 (17.4%) бяха с 1G/1G генотип, 29 (63.0%) бяха хетерозиготни (1G/2G генотип) и 9 (19.6%) от Фигура 4. Генотипни и алелни честоти по отношение на MMP1 -1607insG пациентите бяха с 2G/2G генотип (p=261, χ2 (1G>2G) на пациенти с бронхиална астма и контролни индивиди. тест) (Фигура 4, Таблица 3). При сравняване MMP1 -1607insG genotype and allele frequencies честотите на разпределение на генотипите съдържащи високопродуциращия вариантен 63,0% 2G алел (1G/2G+2G/2G) с хомозиготния гено51,1% 48,9% 80,0% тип по нископродуциращ 1G алел (1G/1G) при 60,0% 19,6% пациенти и контроли, бе установено, че се на17,4% 40,0% блюдаваше тенденция за по-висока честота на 53,2% 50,6% 46,8% Br. Asthma 2G-съдържащите генотипи при пациентите с 20,0% 27,9% 21,5% Controls бронхиална астма (Таблица 3), което опреде0,0% 1G/1G 1G/2G 2G/2G 1G allele 2G allele ля и близо 2-пъти по-висок риск за развитие Genotype frequencies Allele frequencies на бронхиална астма (OR=1.839, 95% CI: 0.812p=0.261, p=0.465, Chi2 test 4.147, p=0.147).

Chi2 test Алелното разпределение на -1607insG Таблица 3. Генотипни и алелни честоти по отношение на MMP1 -1607insG (1G/2G) полиморфизма в ММР1 не показа ста(1G/2G, rs1799750) при пациенти с бронхиална астма, и при контролни индивиди. тистически значими разлики между пациенБр. астма Контроли тите с бронхиална астма и контролите: 53.2% MMP1 -1607insG (1G>2G) OR (95% CI), p-value n честота n честота (183/344) алел 1G и 46.8% (161/344), алел 2G n = 46 n = 172 при контролите към 48.9% (45/92), алел 1G и Генотипна честота 51.1% (47/92), алел 2G при пациентите с брон8 0.174 1G/1G 48 0.279 1.0 (референтен) хиална астма (p=0.465) (Фигура 4, Таблица 3).

29 0.630 1G/2G 87 0.506 2.000 (0.861-4.628), p=0.109 Но при сравняване на генотипните и алелни 0.196 2G/2G 9 37 0.215 1.459 (0.527-4.036), p=0.477 честоти по отношение на другия изследван Хомозиготен по нископро8 0.174 48 0.279 1.0 (референтен) полиморфизъм, MMP3 -1171insA (5A>6A) ние дуциращ 1G алел (1G/1G) установихме значителни разлики: 20.9% от 38 0.826 Генотипи с високопродуци124 0.721 1.839 (0.812-4.147), р=0.147 контролите (36/172) бяха хомозиготни по отращ 2G алел (1G/2G+2G/2G) ношение на 5А алела (5А/5А), 46.5% (80/172) Алелна честота бяха хетерозиготни (5А/6А) и 32.6% (56/172) – -1607 1G 45 0.489 0.532 1.0 (референт) 183 хомозиготни по 6А алела (6А/6А), докато при (нископродуциращ) пациентите с бронхиална астма разпределе47 0.511 -1607 2G 161 0.468 1.187 (0.751-1.874), р=0.465 (високопродуциращ) нието беше 6.5% генотип 5А/5А (3/46), 37.0% генотип 5А/6А (17/46) и 56.5% генотип 6А/6А (26/46) (р=0.005) (Фигура 5, Таблица 4). РазлиФигура 5. Генотипни и алелни честоти по отношение на MMP3 -1171insA ките в алелните честоти също бяха статисти(5A>6A) на пациенти с бронхиална астма и контролни индивиди. чески значими (р=0.001) (Фигура 5, Таблица MMP3 -1171insA genotype and allele frequencies 4). Индивиди, носители на генотип, съдържащ 75,0% поне един високопродуциращ 5А алел (5А/5А 56,5% или 5А/6А) бяха значително по-често срещащи 80,0% 37,0% се при контролите отколкото при пациентите 25,0% 60,0% с бронхиална астма (67.4% към 43.5%, р=0.003) 6,5% 40,0% 55,8% (Таблица 4).

46,5% 44,2% Br. Asthma 32,6% 20,0% 20,9% Прилагайки логистичния анализ ние устаControls 0,0% новихме, че носителството на хомозиготен ге5A/5A 5A/6A 6A/6A 5A allele 6A allele нотип съдържащ високопродуциращ 5А алел, р=0.001, Genotype frequencies Allele frequencies p=0.005, Chi2 test както и хетерозиготното носителство статисChi2 test

оригинални статии

36

ните индивиди (5А/6А) се наблюдават две ивици от 120nd и 97nd; а при хомозиготните по 6А алела – има една ивица с дължина 120nd. Малкият фрагмент с дължина 23nd също се движи с неизползваните праймери и обикновенно не се визуализира на електрофореграмата (Фигура 3).

тически значимо намаляват риска от развитие на бронхиална астма, съответно 5.6 пъти за 5А/5А генотипа в сравнение с 6А/6А генотипа (OR=0.179, р=0.004) и 2.2 пъти за 5А/6А генотипа в сравнение с 6А/6А генотипа (OR=0.458 (р=0.023) (Таблица 4). Над 2.6 пъти по-малък е рискът за развитие на бронхиална астма при индивиди носители на поне един високопродуциращ 5А алел (5А/6А+6А/6А) в сравнение с индивидите хомозиготни по нископродуциращия 6А алел (6А/6А) (Таблица 4). В допълнение, установихме тенденция за асоциация между генотипното носителство по отношение на MMP3 -1171insA (5A>6A) и възрастта на диагностициране на болестта: наблюдавано бе дозо-зависимо нарастване на възрастта с броя на високопродуциращите 5А алели (р=0.068, ANOVA test) (Фигура 6). Болестта се е проявила най-късно при пациентите, носители на хомозиготен 5А/5А генотип (56.0±10 години), по-рано при хетерозиготните индивиди (5А/6А, 40.1±17 години) и най-рано при хомозиготните по 6А алела (32.6±18 години) (Фигура 6). Разликата в годините на развитие и откриване на болестта бе статистически значима между пациентите с хомозиготни генотипи (р=0.031) (Фигура 6). Аналогична тенденция, се наблюдаваше и по отношене на генотипите на другия изследван полиморфизъм, MMP1 -1607insG, като пациентите, хомозиготни по високопродуциращия 2G алел, развиват болестта по-рано (Фигура 6). ДИСКУСИЯ Характерна особеност на структурните промени (ремоделирането) на бронхите при астма включва нестабилност (крехкост) на епитела, хиперплазия на муцин-синтезиращите клетки (Goblet cells), увеличаване на субмокозните жлези, усиленото отлагане на ЕЦМ в стените на бронхите, повишаване масата на гладкомускулните клетки, задебеляване на стените и промени в еластиновите фибрили (2, 40). Такива структурни промени се развиват още в ранните етапи на болестта и са отговорни за намаляване на белодробната функция (40). Повишеното отлагане на ЕЦМ се определя от съотношението на степента на синтеза на компонентите на ЕЦМ и тяхното разграждане. Ензимите, отговорни основно за разграждането на ЕЦМ са матриксните металопротеини (ММР), които се синтезират и секретират от белодробните фибробласти, гладкомускулните клетки, активираните еозинофили и неутрофили, и техни субстрати се явяват практически всички компоненти на ЕЦМ и базалата мембрана (40-43). Интересно е да се отбележи, че освен повишено отлагане на ЕЦМ в стените на бронхите при астматични пациенти, са установени и повишена концентрация, и активност на различни ММР, като главните от тях са желатиназите ММР-2 и ММР-9, стромелизин-1 (ММР-3) и колагеназа-1 (ММР-1) (23, 26, 35, 39). ММР-1, ММР-2 и ММР-9 са ключови

ензими в разграждането на колагена, докато ММР-3 се смята като главен ензим, въвлечен в обмяната на протеогликаните, въпреки че ММР имат много широк субстратен спектър и участват в обмяната на различни молекули от ЕЦМ. Причините за прекомерното отлагане на компоненти на ЕЦМ в стените на бронхите при асматични пациенти и неговите негативни последствия по отношение на белодробните функции, и хиперреактивност остават ненапълно изяснени. Причините за това могат да се крият или в повишената синтеза, и/или забавенато разграждане на ЕЦМ, което от своя страна може да е резултат или от намалена синтеза на ММР и/или повишена синтеза, и активност на техните ендогенни инхибитори, TIMP. Синтезата на ММР се стимулира от множество регулаторни молекули като цитокини, растежни фактори, химични агенти, туморни промотори, онкогени, от физичен стрес, и контакти от типа клетка-клетка и клетка-ЕЦМ (1, 41, 42, 45). Нивата на експресия на много от ММР се определя и от активността на регулаторните райони, например промоторите, в гените на тези ензими (48). Полиморфизми в промоторните райони, които имат алел-специфичен ефект върху регулацията на генната транскрипция са установени за гените, кодиращи ММР-1, ММР-2, ММР-3, ММР-9, ММР-12,

оригинални статии

РОЛЯ НА ПРОМОТОРНИТЕ ПОЛИМОРФИЗМИ В ГЕНИТЕ НА MMP-1 И MMP-3 ПРИ БРОНХИАЛНА АСТМА

Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

Фигура 6. Асоциация между генотипното носителство по отношение на MMP3 -1171insA (5A>6A) и възрастта на изява на болестта. p=0.031

Age of diagnosis

60,0 56,0

50,0 40,0

40,1

40,8

30,0

36,8

32,6

33,9

20,0 10,0 0,0

5A/5A

5A/6A

6A/6A

1G/1G

MMP3 -1171insA

p=0.069, ANOVA test

1G/2G

2G/2G

MMP1 -1607insG

p=0.750, ANOVA test

Таблица 4. Генотипни и алелни честоти по отношение на MMP3 -1171insA (5A>6A, rs3025058) при пациенти с бронхиална астма, и при контролни индивиди.

MMP3 -1171insA (5A>6A)

n

Бр. астма честота

n = 46

n

Контроли честота

OR (95% CI), p-value

n = 172

Генотипна честота 5А/5А

3

0.065

36

0.209

0.179 (0.054-0.602), p=0.004

5А/6А

17

0.370

80

0.465

0.458 (0.229-0.916), p=0.023

6А/6А

26

0.565

56

0.326

1.0 (референтен)

Генотипи с високопродуциращ 5А алел (5А/5А+5А/6А)

20

0.435

116

0.674

0.371 (0.192-0.718) р=0.003

Хомозиготен по нископродуциращ 6А алел (6А/6А)

26

0.565

56

0.326

1.0 (референтен)

-1171 5А (високопродуциращ)

23

0.250

152

0.442

0.421 (0.252-0.704) р=0.001

-1171 6А (нископродуциращ)

69

0.750

192

0.558

1.0 (референт)

Алелна честота

37

ММР-13, както и на някои от TIMP: TIMP-3 (19, 33, 48). Описаният промоторен полиморфизъм в ММР1 -1607insG (1G>2G, rs1799750) предРОЛЯ НА ПРОМОТОРНИТЕ ПОЛИМОРФИЗМИ В ГЕНИТЕ НА MMP-1 И ставлява въвеждане на втори G нуклеотид в MMP-3 ПРИ БРОНХИАЛНА АСТМА позиция -1607 в ММР1, което генерира нова 5’-GGA’3’ секвенционна структура, която съответства на секвенцията, разпознавана от представителите на Ets транскрипционните Tоракална Медицина фактори (12, 37). Функционалните анализи са Том III, юли 2011, бр.2 показали, че 2G (insG) алелът и хомозиготният 2G/2G генотип водят до значително повишение на транскрипционната активност на гена в различни клетъчни видове в сравнение с 1G алела и хомозиготния 1G/1G генотип (11, 37, 46, 49). Подобна инсерция/делеция на един А нуклетитид в позиция -1171 в промотора на ММР3 (-1171insA, 5A>6A, rs3025058) води до близо два пъти по-висока транскрипционна активност на 5А/5А хомозиготния генотип в сравнение с 6А/6А генотипа (47). Анализите на ДНК-белтъчните взаимодействия са показали свързване на един или повече ядрени протеини към секвенцията включваща полиморфното място. Един от ядрените протеини свързва преференциално секвенцията в 6А алела (алелът асоцииран с по-ниска промоторна сила), което предполага, че този белтък е транскрипционен репресор (47). Имайки предвид тези функционални ефекти на промоторните полиморфизми в ММР1 и ММР3 са проведени редица изследвания, които дават основание да се предполага, че чрез промяна на степента на синтеза на ензимните молекули, тези полиморфизми повлияват метаболизма на компонентите на ЕЦМ, и от там имат определен ефект върху развитието и прогресията на редица заболявания, включително и на белия дроб, като рак, ХОББ, идиопатична фиброза, туберкулоза и др. (7, 10, 19, 20, 24, 28, 38, 44, 46, 49). В настоящото изследване ние не установихме статистически достоверни разлики в генотипното и алелно разпределение по отношение на ММР1 -1607insG промоторния полиморфизъм между пациентите с бронхиална астма и контролите. Тези резултати водят до заключението, че този полиморфизъм не се явява рисков за развитието на болестта. Единственото друго изследване на този полиморфизъм при астма е проведено с пациенти от Тайван и е установено, че генотипи, съдържащи поне един 1G алел (1G/1G или 1G/2G), се срещат по-често при пациенти с персистираща бронхиална обструкция, и че хетерозиготният генотип определя много висок риск (4.727), в сравнение с 2G/2G генотипа за развитие на обструкция на бронхите (16). Резултатите от нашето изследване по отношение на промоторния полиморфизъм в ММР3 (-1171insA, 5A>6A) показаха, че хомозиготният генотип, съдържащ високопродуци-

оригинални статии

38

ращ 5А алел, както и хетерозиготното носителство, статистически значимо намаляват риска от развитие на бронхиална астма в сравнение с 6А/6А генотипа, като рискът за развитие на бронхиална астма е над 2.6 пъти по-малък при индивиди носители на поне един високопродуциращ 5А алел (5А/6А+6А/6А) в сравнение с индивидите хомозиготни по нископродуциращия 6А алел (6А/6А). Освен това, бе установено дозо-зависимо нарастване на възрастта на проявяване и диагностициране на болестта с броя на високопродуциращите 5А алели, като при пациенти с хомозиготно носителство на 5А алела болестта се е проявила статистически значимо по-късно отколкото тези с 6А/6А генотип. Така, от резултатите от нашето изследване може да се предположи, че високопродуциращият 5А алел се явява протектиращ за развитието на бронхиална астма и определя по-късно развитие на болестта. Тъй като до сега в световната научна литература не е провеждано друго изследване за ролята на промоторния полиморфизъм -1171insA (5A>6A) в ММР3 при бронхиална астма, ние не можем да сравним нашите резултати с други от подобен тип. Ние предполагаме, че при индивиди с генотип съдържащ високопродуциращия 5А алел се наблюдава и по-ефективно репариране на ЕЦМ в стените на бронхите поради по-високата експресия, и от там ензимна концентрация на стромелизин-1 (ММР-3), който е отговорен за разграждането на протеогликаните, и участва и при разграждането на нефибриларните колагени (тип IV, VII and X), и има преференциална активност по отношение на колаген тип IV (11, 43), който е важен компонент на базалната мембрана (16). Освен това ММР-3 е въвлечен в активирането на някои други представители от семейството на ММР, включително ММР-1 (15). Така допълнително може да се повиши ефективността на метаболизма на ЕЦМ протеини, и да се съдейства за забавяне на отлагането на колаген и други ЕЦМ компоненти в стените на бронхите в процеса на развитие на болестта. В заключение, резултатите от настоящото проучване предполагат, че промоторният полиморфизъм -1607insG (1G>G) в ММР1 не повлиява развитието на бронхиалната астма, докато високопродуциращият 5А алел на промоторния полиморфизъм -1171insA (5A>6A) в ММР3 се явява протектиращ, вероятно като повишената алел-специфична синтеза на ММР3 води до по-ефективно метаболизиране на ЕЦМ компоненти и забавяне на колагеновото отлагане в бронхиалните стени.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Книгопис:

Ala-aho R, Kahari VM. Collagenases in cancer. Biochimie 2005; 87:273-286.

Bai TR, Knight DA. Structural changes in the airways in asthma: observations and consequences. Clin Sci 2005; 108:463-477.

Beasley R, Roche WR, Roberts JA, et al. Cellular events in the bronchi in mild asthma and after bronchial provocation. Am Rev Respir Dis 1989; 139:806-817.

Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, et al. Eosinophilic inflammation in asthma. N Engl J Med 1990; 323:1033-1039.

Bousquet J, Lacoste JY, Chanez P, et al. Bronchial elastic fibers in normal subjects and asthmatic patients. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:1648-1654.

Chaudhary AK, Pandya S, Mehrotra R, et al. Functional polymorphism of the MMP-1 promoter (-1607 1G/2G) in potentially malignant and malignant head and neck lesions in an Indian population. Biomarkers 2010; 15:684-692.

7. Checa M, Ruiz V, Montano M, et al. MMP-1 polymorphisms and the risk of idiopathic pulmonary fibrosis. Hum Genet 2008; 124:465-472.

8. Drozdzik A, Kurzawski M, Lener A, et al. Matrix metalloproteinase-3 gene polymorphism in renal transplant patients with gingival overgrowth. J Periodontal Res 2009; 45:143-147.

9. Egeblad M, Werb Z. New functions for the matrix metalloproteinases in cancer progression. Nat Rev Cancer 2002; 2:161-174.

10. Fang S, Jin X, Wang R, et al. Polymorphisms in the MMP1 and MMP3 promoter and non-small cell lung carcinoma in North China. Carcinogenesis 2005; 26:481-486.

11. Ghilardi G, Biondi ML, Mangoni J, et al. Matrix metalloproteinase-1 promoter polymorphism 1G/2G is correlated with colorectal cancer invasiveness. Clin Cancer Res 2001; 7:2344-2346.

12. Graves BJ. Inner workings of a transcription factor partnership. Science 1998; 279:1000-1002.

13. Gueders MM, Foidart JM, Noel A, et al. Matrix metalloproteinases (MMPs) and tissue inhibitors of MMPs in the respiratory tract: potential implications in asthma and other lung diseases. Eur J Pharmacol 2006; 533:133-144.

14. Handsley MM, Edwards DR. Metalloproteinases and their inhibitors in tumor angiogenesis. Int J Cancer 2005; 115:849-860.

15. Hashimoto T, Uchida K, Okayama N, et al. Association of matrix metalloproteinase (MMP)-1 promoter polymorphism with head and neck squamous cell carcinoma. Cancer Lett 2004; 211:1924.

16. Huang CD, Lin SM, Chang PJ, et al. Matrix metalloproteinase-1 polymorphism is associated with persistent airway obstruction in asthma in the Taiwanese population. J Asthma 2009; 46:4146.

17. Jeffery PK, Laitinen A, Venge P. Biopsy markers of airway inflammation and remodelling. Respir Med 2000; 94:S9-15.

18. John A, Tuszynski G. The role of matrix metalloproteinases in tumor angiogenesis and tumor metastasis. Pathol Oncol Res 2001; 7:14-23.

19. Joos L, He JQ, Shepherdson MB, et al. The role of matrix metalloproteinase polymorphisms in the rate of decline in lung function. Hum Mol Genet 2002; 11:569-576.

20. Kuo HP, Wang YM, Wang CH, et al. Matrix metalloproteinase-1 polymorphism in Taiwanese patients with endobronchial tuberculosis. Tuberculosis 2008; 88:262-267.

21. Kurzawski M, Modrzejewski A, Pawlik A, et al. Polymorphism of matrix metalloproteinase genes (MMP1 and MMP3) in patients with varicose veins. Clin Exp Dermatol 2009; 34:613-617.

22. Laiho M, Keski-Oja J. Growth factors in the regulation of pericellular proteolysis: a review. Cancer Res 1989; 49:2533-2553.

23. Lemjabbar H, Gosset P, Lamblin C, et al. Contribution of 92 kDa gelatinase/type IV collagenase in bronchial inflammation during status asthmaticus. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:12981307.

24. Liu L, Wu J, Wu C, et al. A functional polymorphism (-1607 1G-->2G) in the matrix metalloproteinase-1 promoter is associated with development and progression of lung cancer. Cancer 2011; doi: 10.1002/cncr.26154.

25. Lokeshwar BL, Selzer MG, Block NL, et al. Secretion of matrix metalloproteinases and their inhibitors (tissue inhibitor of metalloproteinases) by human prostate in explant cultures: reduced tissue inhibitor of metalloproteinase secretion by malignant tissues. Cancer Res 1993; 53:4493-4498.

26. Maisi P, Prikk K, Sepper R, et al. Soluble membrane-type 1 matrix metalloproteinase (MT1-MMP) and gelatinase A (MMP-2) in induced sputum and bronchoalveolar lavage fluid of human bronchial asthma and bronchiectasis. Apmis 2002; 110:771-782.

27. Mautino G, Capony F, Bousquet J, et al. Balance in asthma between matrix metalloproteinases and their inhibitors. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:530-533.

28. McColgan P, Sharma P. Polymorphisms of matrix metalloproteinases 1, 2, 3 and 9 and susceptibility to lung, breast and colorectal cancer in over 30,000 subjects. Int J Cancer 2009; 125:14731478.

29. Nagase H, Visse R, Murphy G. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs. Cardiovasc Res 2006; 69:562-573.

30. Nikkola J: Integrins and matrix metalloproteinases as prognostic factors in metastatic melanoma. Turku University Oncology and Radiotherapy; 2004.

31. Noel A, Maillard C, Rocks N, et al. Membrane associated proteases and their inhibitors in tumour angiogenesis. J Clin Pathol 2004; 57:577-584.

32. O-Charoenrat P, Khantapura P. The role of genetic polymorphisms in the promoters of the matrix metalloproteinase-2 and tissue inhibitor of metalloproteinase-2 genes in head and neck cancer. Oral Oncol 2006; 42:257-267.

33. Ogata T, Shibamura H, Tromp G, et al. Genetic analysis of polymorphisms in biologically relevant candidate genes in patients with abdominal aortic aneurysms. J Vasc Surg 2005; 41:10361042.

34. Paulissen G, Rocks N, Gueders MM, et al. Role of ADAM and ADAMTS metalloproteinases in airway diseases. Respir Res 2009; 10:127.

35. Rajah R, Nachajon RV, Collins MH, et al. Elevated levels of the IGF-binding protein protease MMP-1 in asthmatic airway smooth muscle. Am J Respir Cell Mol Biol 1999; 20:199-208.

36. Rooprai HK, McCormick D. Proteases and their inhibitors in human brain tumours: a review. Anticancer Res 1997; 17:4151-4162.

37. Rutter JL, Mitchell TI, Buttice G, et al. A single nucleotide polymorphism in the matrix metalloproteinase-1 promoter creates an Ets binding site and augments transcription. Cancer Res 1998; 58:5321-5325.

38. Santus P, Casanova F, Biondi ML, et al. Stromelysin-1 polymorphism as a new potential risk factor in progression of chronic obstructive pulmonary disease. Monaldi Arch Chest Dis 2009; 71:1520.

39. Suzuki R, Kato T, Miyazaki Y, et al. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of matrix metalloproteinases in sputum from patients with bronchial asthma. J Asthma 2001; 38:477-484.

40. Todorova L, Bjermer L, Miller-Larsson A, et al. Relationship between matrix production by bronchial fibroblasts and lung function and AHR in asthma. Respir Med 2010; 104:1799-1808.

41. Vihinen P, Ala-aho R, Kahari VM. Matrix metalloproteinases as therapeutic targets in cancer. Curr Cancer Drug Targets 2005; 5:203-220.

42. Vihinen P, Kahari VM. Matrix metalloproteinases in cancer: prognostic markers and therapeutic targets. Int J Cancer 2002; 99:157-166.

43. Visse R, Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry. Circ Res 2003; 92:827-839.

44. Wallace AM, Sandford AJ. Genetic polymorphisms of matrix metalloproteinases: functional importance in the development of chronic obstructive pulmonary disease? Am J Pharmacogenomics 2002; 2:167-175.

45. Westermarck J, Kahari VM. Regulation of matrix metalloproteinase expression in tumor invasion. Faseb J 1999; 13:781-792.

46. Wyatt CA, Coon CI, Gibson JJ, et al. Potential for the 2G single nucleotide polymorphism in the promoter of matrix metalloproteinase to enhance gene expression in normal stromal cells.

Cancer Res 2002; 62:7200-7202.

47. Ye S, Eriksson P, Hamsten A, et al. Progression of coronary atherosclerosis is associated with a common genetic variant of the human stromelysin-1 promoter which results in reduced gene expression. J Biol Chem 1996; 271:13055-13060.

48. Ye S. Polymorphism in matrix metalloproteinase gene promoters: implication in regulation of gene expression and susceptibility of various diseases. Matrix Biol 2000; 19:623-629.

49. Zhu Y, Spitz MR, Lei L, et al. A single nucleotide polymorphism in the matrix metalloproteinase-1 promoter enhances lung cancer susceptibility. Cancer Res 2001; 61:7825-7829.

оригинални статии

РОЛЯ НА ПРОМОТОРНИТЕ ПОЛИМОРФИЗМИ В ГЕНИТЕ НА MMP-1 И MMP-3 ПРИ БРОНХИАЛНА АСТМА

Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

Кореспонденция: Гл. ас. Д-р Димо Димов Тракийски университет Медицински факултет Кат. Вътрешни Болести, Ул. „Армейска” 11 Стара Загора, e-mail: dmdimov65@yahoo.com 39

ОКсидаТиВен сТрес, ЗаТЛъсТЯВане и наМаЛение на БеЛОдрОБнаТа ФУнКЦиЯ При ПУШаЧи БеЗ ПридрУжаВаЩи ресПираТОрни ЗаБОЛЯВаниЯ оригинални статии

Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

В. стратев1, Й. Петев1, M. Йорданова1, с. Галчева2, М. Пенева3 Катедра Вътрешни Болести, ВМА-МБАЛ – Варна1 Катедра Педиатрия, Медицински Университет – Варна2 Клиника по Пулмология, УМБАЛ „Св. Мрина” – Варна3

Резюме Тютюнопушенето и затлъстяването нарастват в световен мащаб с характера на епидемия. Цигареният дим води до повишаване на оксидантното бреме в белите дробове и развитие на оксидативен стрес. Той е основeн патогенетичен момент в развититието на хронични белодробни заболявания, както и на затлъстяването. Целта на настоящото проучване е да се установи взаимовръзката между тютюнопушенето, белодробната функция и затлъстяването, и влиянието им върху нивата на клетъчните антиоксидантни ензимни системи – супероксид дисмутаза (СОД) и глутатион-пероксидаза (ГПх). Проведе се трансверзално проучване с 94 участници (от които 87 мъже) разпределени в 4 групи според боря на пакетогодините тютюнопушене. Проведена беше анкета за установяване на коморбидност и определяне на пакетогодините. Извърши се спирометрия, антропометрия и биохимични тестове за определяне на еритроцитните активности на СОД и ГПх. Установи се, че с нарастване на пакетогодините намаляват основните спирометрични показатели (ВК, ФВК, ФЕО1), както и нивата на СОД (p<0,05). Използвайки мултифакторна линеарна регресия се установи, че върху нивата на СОД и ГПх съществено влияние оказват индекса на телесна маса (ИТМ) и обиколката на талията (ОТ) (p<0,05). Върху ФЕО1 оказват най-съществено влияние пакетогодините (p=0,036, β=-0,826) и обиколката на талията (p=0,047, β=-0,310). Броят на изпушените дневно цигари влияе негативно върху ГПх (p=0,025, β=-0,398). Тези резултати показват, че нивата на антиоксидантните ензими се асоциират с намаление на белодробната функция и показателите за обезитет при пушачи, като при тях е налице повишен оксидативен стрес. Ключови думи: тютюнопушене, затлъстяване, оксидативен стрес, белодробна функция

40

OXIDATIVE STRESS, OBESITY AND DECLINE IN LUNG FUNCTION IN SMOKERS WITHOUT RESPIRATORY DISEASES

оригинални статии

ОКСИДАТИВЕН СТРЕС, ЗАТЛЪСТЯВАНЕ И НАМАЛЕНИЕ НА БЕЛОДРОБНАТА ФУНКЦИЯ ПРИ ПУШАЧИ БЕЗ ПРИДРУЖАВАЩИ РЕСПИРАТОРНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

V. Stratev1, J. Petev1, M. Yordanova1, S. Galcheva2, M. Peneva3 Department of Internal Diseases, MMA-Naval Hospital, Varna1 Department of Paediatrics, Medical University, Varna2 Clinic of Pulmonology, UMHAT “St. Marina”, Varna3

Abstract Smoking and obesity are increasing worldwide with an epidemic manner. Smoking by increasing the oxidative burden in the lungs leads to oxidative stress. Smoking is main pathogenetic feature of chronic pulmonary diseases and obesity. The aim of the present study was to asses the relationship between smoking, lung function and obesity and their influence on the levels of antioxidant enzymes – superoxide dismutase (SOD) and glutathione peroxidase (GPx). A cross-sectional study was performed including 94 participants (87 males) divided into four groups according to the number of pack years. A questionnaire was performed to establish the comorbidities and the pack years. We performed spirometry, anthropometry and blood tests for measuring the erythrocyte activities of superoxide dismutase (SOD) and glutathione peroxidase (GPx). We found that with increasing the number of pack years the basic spirometry indices – VC, FVC, FEV1 decrease as well as the levels of SOD (p<0.05). Using multifactor linear regression we established that the levels of SOD and GPx are influenced by body mass index (BMI) and waist circumference (WC) (p<0.05). FEV1 was significantly influenced by the number of pack years (p=0.036, β=-0.826) and waist circumference (p=0,047, β=-0,310). The number of cigarettes smoked per day negatively influenced GPx (p=0,025, β=-0,398). These results suggest that the levels of antioxidant enzymes are associated with the decrease of lung function and obesity indices in smokers which leads to increased oxidative stress.

Key words: smoking, obesity, oxidative stress, lung function

41

Фиг. 1. Зависимост на еритроцитната активност на ГПх от тежестта на тютюнопушене. β=-0,398, p=0,025

тофизиологични механизма (18). Значението на оксидативният стрес се обуславя от участието му в развитието на ХОББ и белодробен рак (1). Той е и изключително важен патогенетичен фактор за възникването на кардиометаболитни нарушения и затлъстяване (13). Антиоксидантите, които се разделят на ензимни и неензимни, представляват първата линия на защита на човешкия организъм срещу РВК/РВА, продуцирани от цигарения дим (14). Обект на особен интерес в литературата са два от ензимните антиоксиданти – СОД и ГПх. Семейството на СОД катализира дисмутирането на супероксидния анион до водороден пероксид и вода, докато фамилията на ГПх редуцира водородния пероскид, както и голям брой органични пероскиди до вода и кислород. Цел на настоящото проучване е да се установи влиянието на продължителността и тежестта на тютюнопушенето върху белодробната функция при пушачи без придружаващи респираторни заболявания, както и връзката им с промени в еритроцитната активност на основните антиоксидантни ензими (СОД и ГПх) и показателите за генерализирано и абдоминално затлъстяване. Материал и методи Проведе се трансверзално проучване сред 94 индивида (от които 87 мъже) на възраст от 36 до 64г. (средна възраст 52,7 ± 6,4 г.). Всеки от участниците преди включване в изследването попълни информирано съгласие, а протоколът бе предварително одобрен от Комисията по етика към ВМА-ББАЛ – гр. Варна. Критериите за участие бяха липса на придружаващи остри и/или хронични респираторни 55,00 заболявания, както и отсъствие на хронични кардиометаболитни заболявания като захарен 50,00 диабет (ЗД), сърдечна недостатъчност, ИБС или 45,00 други хронични чернодробни и бъбречни заболявания.

40,00 Проведена бе анкета за уточняване на нали35,00 чието на коморбидни състояния, тежестта и продължителността на тютюнопушене. За ак30,00 тивни пушачи бяха определени тези пушещи една25,00 или повече цигари дневно. Те бяха раз0,00в четири 20,00 групи 40,00според 60,00 броя 80,00 пределени на паГПх (U/gHb)

Въведение Тютюнопушенето нараства в световен мащаб с характера на епидемия, като при запазване ОКСИДАТИВЕН СТРЕС, на сегашните тенденции през 21 век починалиЗАТЛЪСТЯВАНЕ И НАМАЛЕНИЕ НА те от болести, свързани с тютюнопушенето ще БЕЛОДРОБНАТА ФУНКЦИЯ ПРИ са над 1 млрд. (9). В момента броя на пушачите ПУШАЧИ БЕЗ ПРИДРУЖАВАЩИ в света е над 1 млрд., а България се нарежда на РЕСПИРАТОРНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ второ място в Европа с 39% активни пушачи от населението над 15-годишна възраст (4).

Tоракална Медицина Тютюнопушенето е един от най-важните преТом III, юли 2011, бр.2 дотвратими рискови фактори за развитието на множество респираторни заболявания. Още през 1977г. Fletcher и Peto публикуват основополагащия си труд „Естествена история на хроничната обструкция на дихателните пътища”, в който показват, че има определена група пушачи, наречени предразположени, склонни към по-бързо намаляване на белодробната функция, измерена чрез форсирания експираторен обем за 1 секунда (ФЕО1) (5). С увеличаване на давността на тютюнопушенето тези пушачи развиват хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) и умират преждевеременно. По-късни проучвания показват, че намаляването на ФЕО1 се асоциира не само с повишен риск за развитие на ХОББ, но и с повишена заболяемост от белодробен карцином, остър коронарен синдром и мозъчен инсулт, които колективно са отговорни за 70-80% от преждевременните смъртни случаи при пушачи (2, 8). Доказва се, че при средно тежките и тежки пушачи, ФЕО1 намалява средно с 15ml повече годишно спрямо непушачите (10). Комбинирането на тютюнопушенето с други рискови фактори, в частност с наднормено тегло и затлъстяване, води до по-значимо намаляване на годините предстоящ живот (17). Тютюнопушенето оказва своето вредно действие основно поради високата концентрация на свободни радикали и оксиданти, съдържащи се в цигарения дим (над 1015 молекули в едно вдишване) (3). Повишеният товар от оксиданти, които в по-голямата си част са реактивни видове кислород и азот (РВК/РВА), води до развитие на оксидативен стрес. Този процес настъпва и при намаление на антиоксидантите в организма или при комбинация от двата па-

оригинални статии

Брой изпушени цигари на ден

Фиг. 2. Зависимост на ФЕО1 от продължителността на тютюнопушене. β=-0,826, p=0,036

55,00

175,00 150,00

45,00 40,00

ФЕО1 (%)

ГПх (U/gHb)

50,00

35,00 30,00

125,00 100,00 75,00

25,00 0,00

42

20,00 40,00 60,00 Брой изпушени цигари на ден

80,00

0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00120,00

Пакетогодини

кетогодините: I гр. под 10 (17%), II гр. между 10 и 29,99 (35,1%), III гр. между 30 и 49,99 (39,4%) и IV гр. над 50 (8.5%) пакетогодини. Пакетогодините бяха изчислени по формулата: {(брой изпушени цигари на ден) x (годините на пушене)}/20. Като показател за тежестта на тютюнопушене се използва броя цигари, изпушени за едно денонощие. Извършени бяха стандартизирани антропометрични измервания за определяне на височината, теглото и обиколката на талията (ОТ). Индексът на телесна маса (ИТМ) се изчисли по формулата: {телесна маса (kg)/ръст2 (m2)}. Изследва се пълна кръвна картина по автоматична методика. Активностите на ГПх и СОД се определиха в хепаринизирана цялостна кръв с помощта на комерсиални китове по описана от производителя методика (Fortress Diagnostics Ltd., Antrim, UK). Стойностите бяха преизчислени в единици на грам хемоглобин с референтни стойности от 1102 до 1601 U/g Hb за СОД и 27,5 – 73,6 U/g Hb за ГПх определени от производителя. Проведена бе спирометрия за определяне на витален капацитет (ВК), форсиран витален капацитет (ФВК) и форсиран експираторен обем за 1 секунда (ФЕО1.) по стандартизирана методика с апарат JAEGER flowscreen spirometer (Erich Jaeger Gmbh., Friedberh, Germany). При всички сравнения p<0,05 се прие за статистически сигнификантно. Данните в разработката са обработени с помощта на специализиран статистически пакет за персонален компютър – SPSS for Windows, версия 15.0 (Chicago, IL, USA). Резултати С нарастване на броя на пакетогодините се установи тенденция към понижение на стойностите на спирометричните показатели и ензимните антиоксиданти, без наблюдаваните промени да достигат степен на сигнификантност (Табл. 1). Бивариабилният корелационен анализ показа наличието на сигнификантна обратна корелация между давността на тютюнопушене, определена като брой пакетогодини, и основните спирометрични показатели – ВК (r=-0,244, p=0,018), ФВК (r=-0,236, p=0,022) и ФЕО1 (r=0,205, p=0,047). Антиоксидантните ензимни системи СОД и ГПх корелират силно помежду си (r=0,555, р<0,0001). След отчитане на влиянието на възрастта се доказа значима корелация на концентрациите на СОД с ВК (r=0,276, p=0,009) и ФВК (r=0,212, p=0,046), докато между ГПх и спирометричните показатели такава не се откри. Прилагайки мултифакторната линеарна регресия за установяване влиянето на различни променливи величини върху определен показател се установи, че от всички изследвани фактори (пол, възраст, спирометрични и антропометрични показатели, и др.) върху ГПx съществено негативно влияние имат ИТМ (β=-

0,388, p=0,011), ОТ (β=-0,298, p=0,047) и тежестта на тютюнопушенето, определена като брой изпушени цигари на ден (β=-0,398, p=0,025) (Фиг. 1). Концентрациите на СОД се повлияват значимо както от ВК (β=0,272, p=0,01) така и от показателите на затлъстяване - ИТМ (β=-2,45, p=0,029) и OT (β=-2,27, p=0,011). Намаляването на ФЕО1 се обуславя от нарастването на броя на пакетогодините (β=-0,826, p=0,036) (Фиг. 2), броя на изпушените цигари дневно (β=-0,209, p=0,043) и ОТ (β=-0,310, p=0,047). Тежестта на тютюнопушене повлиява и понижението във ФВК (β=-0,209, p=0,044). Обсъждане В съвременните постановки все повече се налага хипотезата, че нивото на спада на ФЕО1 е не само маркер за ранно понижение на белодробната функция и повишен риск от развитие на хронична бронхиална обструкция и белодробен рак, но също така е показател, който може да се използва за определяне на общия риск от преждевременна смърт (20). Проучване от тази година с над 1500 участници показва, че пациенти без ХОББ и бронхиална астма, които имат първоначално по-нисък ФЕО1 спрямо предвидените стойности имат и сигнификантно по-изразено годишно намаление на ФЕО1, независимо от това дали пушат или не (15). В настоящото проучване ФЕО1 показва ясна тенденция да намалява с увеличаване броя на пакетогодините и броя на изпушените цигари дневно. Тази зависимост на дихателната функция от давността и тежестта на тютюнопушене се доказва и в други големи международни проучвания (10). Въпреки това все още не са достатъчно изяснени причините, поради които част от пушачите имат по-изразено намаление на ФЕО1. Предполагат се различни механизми, като един от най-обсъжданите е взаимодействието на околната среда с определени генни полиморфизми (20). При изследваните от нас участници се установи, че нарастването на коремната обиколка се асоциира с намаляване на ФЕО1. Тези резултати са в съответствие с данните от други международни проучвания, доказващи наличието на положителна връзка между белодробната обструкция и метаболитния синдром, в частност ОТ (6, 11). Това намира своето обяснение с теорията, че в патогенезата, както на затлъс-

оригинални статии

ОКСИДАТИВЕН СТРЕС, ЗАТЛЪСТЯВАНЕ И НАМАЛЕНИЕ НА БЕЛОДРОБНАТА ФУНКЦИЯ ПРИ ПУШАЧИ БЕЗ ПРИДРУЖАВАЩИ РЕСПИРАТОРНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

Табл. 1. Основни характеристики на участниците според броя на пакетогодините (ПГ). Показатели

<10 ПГ I гр.

10-29,99 ПГ II гр.

30-49,99 ПГ III гр.

> 50 ПГ IV гр.

Р-стойност за тренд

26,0 (25,0-28,0)

26,4 (23,5-28,5)

28,0 (25,0-30,0)

30,0 (27,2-33,0)

0,026

ОT (cm)

93,0 (89,0-96,7)

94,2 (90,5-97,9)

96,0 (92,6-99,4)

112,2 (93,6-130,6)

0,038

ВК (%)

108,4 (16,1)

96,6 (13,7)

95,6 (14,0)

93,6 (14,1)

NS

ФВК (%)

114,9 (17,8)

106,1 (19,5)

102,4 (15,9)

100,6 (14,5)

NS

ФЕО1 (%)

120,1 (21,7)

112,1 (20,5)

105,9 (18,6)

107,7 (18,7)

NS

Хемоглобин (g/l)

146,6 (16,2)

149,7 (11,3)

152,0 (11,3)

146,2 (13,1)

NS

СОД (U/gHb)

1258,4 (111,8)

1228,9 (118,9)

1241,6 (137,2)

1228,2 (111)

NS

ГПх (U/gHb)

39,2 (35,4-46)

38,2 (34,7-43,6)

39,0 (34,4-41,8)

38,8 (32,1-40,9)

NS

43

тяването, така и на ХОББ, и ССЗ лежат едни и същи процеси на хронично възпаление, и повишен оксидативен стрес. През последните 15ОКСИДАТИВЕН СТРЕС, 20 години се доказа, че мастната тъкан, и поЗАТЛЪСТЯВАНЕ И НАМАЛЕНИЕ НА конкретно абдоминалната висцерална мастна БЕЛОДРОБНАТА ФУНКЦИЯ ПРИ тъкан, е активен ендокринен орган, който игПУШАЧИ БЕЗ ПРИДРУЖАВАЩИ рае роля на важен източник на проинфламаРЕСПИРАТОРНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ торни фактори и свободни радикали (12). В световната литература са налице данни за Tоракална Медицина наличие на по-висока активност на СОД и ГПх Том III, юли 2011, бр.2 при пушачи в сравнение с непушачи, което се обяснява с up-регулацията на ензимите вследствие на повишения внос на оксиданти (19, 21). В нашето проучване активността на СОД намалява при дългогодишните (с повече пакетогодини) пушачи, а понижение в активността на ГПх се открива с увеличаване на броя изпушени цигари дневно съобщен от участниците. Тези резултати са в съответствие с данните на Zhou и съавт. сред повече от 1200 пушачи (22). Наблюдаваната зависимост е следствие от инхалирания в белия дроб цигарен дим, при което се образуват по-големи количества РВК. Последните разрушават сулфхидрилните (-SH) групи на антиоксидантните ензими, което намалява тяхната активност и способства за развитието на повишен оксидативен стрес при пушачи. Нашите данни показват, че при пушачи с по-добър ВК и ФВК активността на СОД е по-висока, което доказва, че оксидативният стрес е все още не толкова изразен при по-добра белодробна функция. Интересен резултат е и наличната зависимост на изследваните антиоксидантни ензими от ИТМ и ОТ. Установихме, че с нарастване на тези показатели за обезитет се понижават активностите на СОД и ГПХ. Това е в съответстие с проучването на Olusi, в което при изследване на над 200 непушачи с различна степен на затлъстяване, се доказва, че наднормента телесна маса е независим рисков фактор, водещ

оригинални статии

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

Кореспонденция: Д-р Велин Колев Стратев гр. Варна 9010 бул. „Христо Смирнески” 3 ВМА-МБАЛ-Варна E-mail: velin_stratev@mail.bg 44

Книгопис:

до намаляване на еритроцитната активност на антиоксидантните ензими, дори и при непушачи (16). Затлъстяването само по себе си води до увеличаване на продуктите от липидната пероксидация, а в резултат на кумулативна клетъчна увреда, поради повишената телесна маса, се стимулира и производството на цитокини, които общо генерират РВК, и увеличават оксидантното бреме в организма. Т.е. при активните пушачи вследствие на допълнителния внос на РВК от цигарения дим е налице повишен оксидативен стрес, който нараства още повече при съчетание с наднормено тегло и затлъстяване, и се изразява в намаляване на активността на антиоксидантните ензими (7). Заключение Настоящото проучване дава основание да се заключи, че при активните пушачи е налице повишен оксидативен стрес с намалена активност на антиоксидантните ензими, което зависи пропорционално от продължителността и тежестта на тютюнопушене. С увеличаване на степента на генерализирано и/или абдоминално затлъстяване, оксидативният стрес нараства, а при комбинация с тютюнопушене се асоциира и с изразено намаляване на ФЕО1. Това обуславя необходимостта от разработване на програми за борба с тютюнопушенето и затлъстяването, което би довело до подобряване на дихателната функция (ФЕО1) и редуциране на преждевременната обща смъртност.

Adcock I, Gaetano C, Barnes PJ. Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Lung Cancer: New Molecular Insights. Respiration 2011;81:265–284.

Anthonisen NR, Connett JE,Murray RP. Smoking and lung function of Lung Health Study participants after 11 years.Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 675–679.

Church T, Pryor WA. Free radical chemistry of cigarette smoke and its toxicological implications. Environ Health Perspect 1985; 64:111–126.

Flash Eurobarometer No 253 Survey on Tobacco. Analytical report: The Gallup Organisation, 2009. http://ec.europa.eu/public_opinion/flash/fl_253_en.pdf.

Fletcher C, Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction. Br Med J 1977; 1: 1645–1648.

Funakoshi Y., Omori H., Mihara Sh. et al. Association between Airflow Obstruction and the Metabolic Syndrome or Its Components in Japanese Men. Inter Med 49: 2093-2099, 2010.

Hilbert J and Mohsenin V. Adaptation of Lung Antioxidants to Cigarette Smoking in Humans. Chest 1996;110;916-920.

Hole DJ, Watt GC, Davey-Smith G, Hart CL, Gillis CR, Hawthorne VM. Impaired lung function and mortality risk in men and women: findings from the Renfrew and Paisley prospective population study. BMJ 1996; 313: 711–715.

9. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs339/en/index.html, may 2010.

10. Kerstjens H, Rijcken B, Schouten J et al. Decline of FEV1 by age and smoking status:facts, figures, and fallacies. Thorax 52:820–827; 1997.

11. Lam KB, Jordan RE, Jiang CQ, et al. Airflow obstruction and the metabolic syndrome: the Guangzhou Biobank Cohort Study. Eur Respir J 35: 317-323, 2010.

12. Leone N, Courbon D, Thomas F, et al. Lung function impairment and metabolic syndrome: the critical role of abdominal obesity. Am J Respir Crit Care Med 179: 509-516, 2009.

13. Luo ZC, Xiao L, Nuyt AM. Mechanisms of developmental programming of the metabolic syndrome and related disorders. World J Diabetes 2010; 1(3): 89-98.

14. MacNee W, Treatment of stable COPD: antioxidants, Eur Respir Rev 2005; 14: 94, 12–22.

15. Masuko H, Sakamoto T, Kaneko Y et al. Lower FEV1 in non-COPD, nonasthmatic subjects: association with smoking, annual decline in FEV1, total IgE levels, and TSLP genotypes International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2011:6 181–189.

16. Olusi SO. Obesity is an independent risk factor for plasma lipid peroxidation and depletion of erythrocyte cytoprotectic enzymes in humans. International Journal of Obesity (2002) 26, 1159–1164.

17. Peeters A, Barendregt JJ,Willekens F,Mackenbach JP et al. NEDCOM, the Netherlands Epidemiology and Demography Compression ofMorbidity Research Group. Obesity in adulthood and its consequences for life expectancy: a life-table analysis. Ann Intern Med 2003;138(1):24–32.

18. Rahman I, COPD-Cellular and molecular mechanisms. Part XI. Oxidative stress. Ed. Peter J. Barnes. Imperial College School of Medicine London, England 2005, pp279-327.

19. Yildiz L, Kayaoğlu N, Aksoy H. The Changes of Superoxide Dismutase, Catalase and Glutathione Peroxidase Activities in Erythrocytes of Active and Passive Smokers. Chemistry and Laboratory Medicine. Volume 40, Issue 6, June 2002,Pages 612–615.

20. Young R.P., Hopkins R. and Eaton T.E. Forced expiratory volume in one second: not just a lung function test but a marker of premature death from all causes. Eur Respir J 2007; 30: 616–622.

21. Zahraie М, Goodarzvand К, Sadeghpour HR et al. Effects of cigarette smoking on erythrocyte antioxidant enzyme activities and plasma concentration of their cofactors. Acta Medica Iranica 2005, 43(4): 253-258.

22. Zhou JF, Yan XF, Guo FZ et al. Effects of cigarette smoking and smoking cessation on plasma constituents and enzyme activities related to oxidative stress. Biomedical an environmental sciences 2000; 13, 44-55.

анТиКОаГУЛанТни ПрОТеини (аТ III, ПрОТеин с) и съсТОЯние на ХиПерсъсирВаеМОсТ При ПаЦиенТи с БеЛОдрОБен оригинални статии ТрОМБОеМБОЛиЗъМ

Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

E. Викентиева1, д. Петрова2, О. Георгиев2, д. Османлиев3, а. савов4, а. носиков5, а. Младенова6, М. Балева1 Клиника по клинична имунология, УМБАЛ „Александровска”, София1 Катедра по пропедевтика на вътрешните болести, УМБАЛ „Александровска”, София2 Клиника за спешна и интензивна терапия, СБАЛБ „Св. София”, София3 Национална генетична лаборатория, „Майчин дом”, София4 Клиника по кардиология, УМБАЛ „Александровска”, София5 Клинична лаборатория, УМБАЛ „Александровска”, София6

Резюме Предразпожението към развитие на тромбози, в това число и на белодробен тромбоемболизъм (БТЕ), е тясно свързано с коагулационни нарушения. Кръвосъсирването е защитна функция на организма, но само ако може да бъде строго контролирано. Съществуват редица ограничителни механизми на саморегулация и наличието на плазмени белтъци като протеин С (PC) и антитромбин III (AT III), които инактивират сериновите протеази. Дефицитът на тези два естествени антикоагулантни протеина (вроден и/или придобит) се асоциира с по-висок относителен риск за развитието на венозен тромбоемболизъм макар, че се установява при ограничен брой от лицата с подобна патология. Цел: Цел на нашето проучване, беше да определим какъв процент от пациентите с белодробен тромбоемболизъм (БТЕ) с/без предшестващ инцидент на дълбока венозна тромбоза (ДВТ) имат и дефицит на PС и/или AT III. Материали и методи: Изследвани бяха общо 49 лица – 15 с първична форма на БТЕ, 12 с БТЕ след ДВТ и 22 контролни лица. Функционалната активност на протеин С и АТ III беше определена чрез комерсиални китове - “Protein C Chromogen” (Dade Behring, Швейцария) и “Spectrolyse Antithrombin III” (Biopool International, САЩ) в бедна на тромбоцити плазма преди началото на антикоагулантна терапия или в терапевтичен прозорец. Резултатите бяха представени като процент от нормалната функционална активност. За референтни бяха приети нива от 70% до 130% за протеин С и от 75% до 125% за АТ III. Статистическата обработка на данните беше извършена с програмата SPSS версия 13.0 за Windows. При сравняване на групите бяха използвани средни стойности, ± стандартно отклонение и 95% доверителен интервал, Т-тест и еднофакторен дисперсионен анализ (ANOVA) при проверка на равенството между две, съответно между повече от две, средни стойности при нормално разпределение на вариабилните. За статистически значимо беше прието р<0,05. Резултати: Функционален дефицит на АТ III се установи при 6,6% (1/15) от пациентите с изолирана форма на БТЕ, при 16,6% (2/12) от пациентите с БТЕ след ДВТ и при нито едно лице от контролната група. Сравняването на стойностите при клиничните групи и здравите лица не установи статистически достоверни различия. Функционален дефицит на протеин С беше установен при 26,6% (4/15) от пациентите с изолирана форма на БТЕ, при нито един пациент с БТЕ след ДВТ и при 4,5% (1/22) от контролните лица. Статистически достоверно различие се установи само за стойностите при пациентите с изолирана форма на БТЕ (р=0,001). Изводи: Спрямо пациентите с БТЕ след ДВТ и контролната група лица, хипофибринолитични нарушения се установяват по-често при пациенти с изолирана форма на БТЕ. От друга страна, БТЕ сам по себе си би могъл да задълбочи и/или да благоприятства развитието на протеин С дефицит. Рискът от развитието на тромбоза при пациенти с дефицит на антикоагулантни протеини вероятно трябва да се разглежда в контекста на наличието и на други рискови фактори като антифосфолипидни антитела (АФЛА) и/или тромбофилни мутации. Ключови думи: антитромбин III, протеин С, белодробен тромбоемболизъм (БТЕ), дълбока венозна тромбоза (ДВТ) 45

оригинални статии

АНТИКОАГУЛАНТНИ ПРОТЕИНИ (АТ III, ПРОТЕИН С) И СЪСТОЯНИЕ НА ХИПЕРСЪСИРВАЕМОСТ ПРИ ПАЦИЕНТИ С БЕЛОДРОБЕН ТРОМБОЕМБОЛИЗЪМ

Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

ANTICOAGULATION PROTEINE (аТ III, PROTEIN C) AND HYPERCOAGULATION STATE IN PATIENTS WITH PULMONARY THROMBOEMBOLISM E. Vikentieva1, D. Petrova2, O. Georgiev2, D. Osmanliev3, A. Savov4, A. Nosikov5, A. Мladenova6, M. Baleva1

Clinic of Clinical Immunology, „Aleksandrovska” Hospital, Sofia1 Department of Propedeutic of Internal Diseases, „Aleksandrovska” Hospital, Sofia2 Clinic of Intensive Care, „St. Sofia”, Sofia3 National Genetic Laboratory, „Maichin dom”, Sofia4 Department of Cardiology, „Aleksandrovska” Hospital, Sofia5 Central Clinical Laboratory, „Aleksandrovska” Hospital, Sofia6 Abstract: Susceptibility to thromboembolism, including pulmonary thromboembolism (PTE), is critically linked to coagulation disorders. Deficiencies of the natural anticoagulant proteins such antithrombin III (AT III), protein C (PrC) may be inherited and/or acquired. These coagulation disorders may predispose to thromboembolic complications. Even among individuals with thrombosis, they are found in only a small percentage of the cases. The aim of this study was to evaluate the frequency of deficiencies of natural anticoagulant proteins such AT III and PrC in patients with PTE and/or deep vein thrombosis (DVT).

Materials and methods: Twenty-seven patients with PTE and 22 control subjects without any history of PTE have been studied. Venous blood samples has been taken before initiating anticoagulation treatment.

None of participants had taken oral anticoagulants, contraceptives and hormone replacement therapy in the last one month. Protein C activity was detected using “Protein C Chromogen” commercial kit (Dade Behring, Switzerland). The results are reported in percent of normal protein C activity. The expected values range from 70% to 130%. The AT III activity test was performed using “Spectrolyse Antithrombin III” commercial kit (Biopool International, USA). The results are reported in percent of normal AT III activity. The expected values range from 75% to 125%. Statistical analysis has been performed by using SPSS 13.0 for Windows. The results have been expressed as mean ± standart deviation. The distribution of groups has been examined with Kolmogorov-Smirnov test. Comparison between the groups with the normal distribution and variance has been made with independent T test and analysis of variance (ANOVA). All p values less than 0.05 has been accepted as significant. Results: AT III deficiency was found in 1 (6.6%) of patients with PTE without DVT, in 2 (16.6%) of patients with PTE after DVT and none of the controls. There were no significant differences in AT III levels in the PTE patients and the control group. Protein C levels for PTE without DVT group, PTE after DVT group and control group were 26.84 ± 4.36 %, 91.77 ± 17.94 %, 115.5 ± 23.95 % respectively. PC deficiency was found in 4 (26.6%) of patients with PTE without DVT and 1 (4.5%) of control subjects. At statistical analysis, there was a significant difference only between PTE without DVT and control group (p=0.001).

Conclusion: Hypofibrinolysis was more frequent in patients with PTE without DVT than in those with PTE after DVT. On the other hand PTE is also liable to complicate protein C and/or AT III deficiency. The risk of thrombosis associated with these deficiencies seems to be result of presence of multiple thrombophilic risk factors (antiphospholipid antibodies and/or G20210A mutation) who act together as signal for increased thromboembolic complications.

Key words: antithrombin III (AT III) deficiency, protein C (PrC) deficiency, pulmonary thromboembolism (PTE), deep vein thrombosis (DVT)

46

ВЪВЕДЕНИЕ Естествената защита на организма от хиперсъсирваемост се осъществява от някои плазмени белтъци, действащи като инхибитори на сериновите протеази. Такива са АТ III и протеин С/S системата. Антитромбин III (АТ III) е едноверижен гликопротеин с молекулно тегло около 65kDa и е най-мощният инхибитор на коагулацията. Основното му действие е инхибиране на тромбина. Синтезира се в черния дроб и образува стехеометрични комплекси (1:1) с протромбина и други серинови протеази като ф.ХIIa, ф.XIa, ф.Xa, ф.IXa, ф.VIIa, но няма инхибиращ ефект върху ф.Va, ф.VIIIa и протеин С. При физиологични условия, действието на АТ III е бавно прогресиращо инхибиране. Протеин С (PC) е двуверижен протеин (8) с молекулно тегло 62kDa съставен от лека и тежка верига, свързани с дисулфидна връзка. Леката му верига съдържа 11γКГК остатъка (γ-карбоксиглутаминова киселина) и 1β-хидроксиаспаргинов остатък, а тежката верига съдържа активния серинов ензимен център. Синтезира се в черния дроб и циркулира в плазмата като неактивен цимоген. Активирането му се извършва от тромбин (Т) (8), ф.Xa и два ензима от змийска отрова чрез разкъсване на пептидната връзка Arg167-IIe168 от тежката му верига, докато леката верига остава интактна. Процесът е с малка скорост, инхибира се от Са2+, а се ускорява до 1000 пъти от кофактор, намиращ се на повърхността на ендотелните клетки – т.нар. тромбомодулин. Цел на нашето проучване беше да установим честотата на отклоненията във стойностите и функционалната активност на антикоагулантните протеини при пациенти с БТЕ с/без ДВТ, преди началото на терапията, и връзката им със състоянието на хиперсъсирваемост. МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ I. ИЗСЛЕДВАНИ ЛИЦА Изследвани бяха общо 49 лица - 27 пациенти с БТЕ с/без ДВТ и 22 здрави лица. Разпределението им по групи, пол и възраст е представено в Таблица 1. Критерии при подбора на пациентите В настоящото проучване бяха включени пациенти с доказан БТЕ с/без предшестващ епизод на ДВТ. Задължително изискване за определяне на функционалната активност на АТ III и протеин С беше пациентите да не са включени на терапия с антикоагуланти и дезагреганти, или да са в терапевтичен прозорец. Допълнителни критерии бяха липсата на чернодробни Табл. 1. Изследвани лица - разпределение по пол и възраст в различните групи.

SD – стандартно отклонение БТЕ – белодробен тромбоемболизъм, ДВТ/БТЕ – дълбока венозна тромбоза/белодробен тромбоемболизъм

Изследвани лица

Брой

Мин.

Възраст Макс. средна ± SD

Пол мъже жени

БТЕ

15

24

59

40,86±10,09

9

6

ДВТ/БТЕ

12

25

68

41,25±14,59

8

4

контроли

22

20

59

35,5±13,83

12

10

заболявания, бъбречни заболявания, захарен диабет, прием на орална контрацепция. Критерии при подбора на контролните лица Лица без лична и фамилна анамнеза за БТЕ и/ или ДВТ, чернодробни заболявания, бъбречни заболявания, захарен диабет и прием на орална контрацепция.

II. МЕТОДИ 1. Вземане на материал за определяне на АТ III и протеин С Нивата на AT III и протеин C бяха определени в бедна на тромбоцити плазма, получена след центрофугирането на венозна кръв за 10-15 минути при 2 000g, взета в пластмасови епруветки с вакуумна система и вместимост 3ml (Becton Dickinson), с натриев цитрат при спазване на съответните изисквания: 1. минимално травмиране на вената с цел предотвратяване замърсяването на пробата с тъканна течност ; 2. недопускане на венозна стаза (венопункция без турникет); 3. употреба на игли с достатъчно широк лумен (20G) с цел предотвратяване разрушаването на еритроцитите и тромбоцитите; 4. съотношение кръв : антикоагулант (9:1); 5. отделянe на плазмата до 2 часа след вземането на кръвта и замразяване при -70°С до момента на анализа.

2. Метод за определяне на протеин C Същността на реакцията се изразява в това, че в плазмата протеин С се намира в неактивна форма. След активиране на протеин С от пречистен ензим (змийска отрова – Agkistrdon contortrix contortrix) и хидролиза на хромогенния субстрат (2AcOH.H-D-Lys-(Cob)-ProArg-pNa) се отчита цветна реакция на 405nm. Количеството на АРС в плазмата е пропорционално на образувания р-нитроанилин (pNA). Използван беше фабричен набор “Protein C Chromogen” на фирмата – Dade Behring AG (Швейцария).

3. Метод за определяне на АТ III Реакцията е двуетапна и се изразява в първоначално добавяне на тромбин към предварително разредена плазма съдържаща АТ III в присъствието на излишък от хепарин. На следващ етап чрез хидролиза на тромбин – специфичен хромогенсубстрат, се определя количеството на остатъчния тромбин. Отчитането става на 405nm. Остатъчната тромбинова активност е обратно пропорционална на концентрацията на АТ III. Използван беше фабричен набор “Spectrolyse Antithrombin III” на фирмата Biopool International (САЩ). РЕЗУЛТАТИ Функционалната активност на АТ III и протеин С беше изследвана при 15 пациенти с изолирана форма на БТЕ и при 12 с БТЕ след ДВТ. Функционален дефицит на АТ III се установи при 6,6% (1/15) от пациентите с изолирана форма на БТЕ и при 16,6% (2/12) от пациентите с БТЕ след ДВТ. Нито едно лице от контролната група нямаше отклонения на този показател (Фиг. 1). Сравняването на стойностите отразя-

оригинални статии

АНТИКОАГУЛАНТНИ ПРОТЕИНИ (АТ III, ПРОТЕИН С) И СЪСТОЯНИЕ НА ХИПЕРСЪСИРВАЕМОСТ ПРИ ПАЦИЕНТИ С БЕЛОДРОБЕН ТРОМБОЕМБОЛИЗЪМ

Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

47

ващи функционалната активност на АТ III при клиничните групи и здравите лица не установи статистически достоверни различия. Анализът на данните за протеин С при съАНТИКОАГУЛАНТНИ ПРОТЕИНИ (АТ III, ПРОТЕИН С) И СЪСТОЯНИЕ НА щите групи пациенти и здрави лица установи ХИПЕРСЪСИРВАЕМОСТ ПРИ функционален дефицит при 26,6% (4/15) от паПАЦИЕНТИ С БЕЛОДРОБЕН циентите с изолирана форма на БТЕ и при нито ТРОМБОЕМБОЛИЗЪМ един пациент с БТЕ след ДВТ. В контролната група дефицит на този антикоагулантен проTоракална Медицина теин се установи при 4,5% (1/22) (Фиг. 1). СтаТом III, юли 2011, бр.2 тистически достоверно различие се установи само за стойностите при пациентите с изолирана форма на БТЕ спрямо контролната група (Табл. 2).

оригинални статии

Фиг. 1. Функционален дефицит на АТ III и РС при пациенти и здрави лица.

26,6%

30

AT III

25 16,6%

20 15 10

PC

6,6%

4,5% 0%

5 0

БТЕ

0%

БТЕ/ДВТ

контролни лица

Табл. 2. Сравняване на стойностите на протеин С при пациенти с БТЕ и здрави лица. Т-тест Средна ст.

SD 26,8384 26,8384

p 0,001

75,45

47,94

12

91,7727

91,7727

0,725

73,42

54,66

22

115,5000

115,5000

-

-

-

Показател PC

Група БТЕ

n 15

PC

БТЕ/ДВТ

РС

здрави

95% CI

При по-детайлно проучване на данните се установи, че 2 от 4 пациенти с функционален дефицит на протеин С и изолирана форма на БТЕ имат високи стойности на антикардиолипинови антитела (АКЛА) и анти-β2-гликопротеин I (аβ2GPI) от клас IgG. Останалите двама пациенти с дефицит на протеин С имаха нормални, но горногранични стойности за антифосфолипидни антитела (АФЛА) и бяха носители на мутация G20210A в гена за протромбин. Беше установена умерено изразена отрицателна корелация между АКЛА от клас IgG и нивата на протеин С (ρ=-0,600) при пациентите с изолирана форма на БТЕ (Фиг. 2). При пациентите с Фиг. 2. Връзка между нивата на АКЛА от клас IgG и функционалната активност на протеин С при пациенти с изолирана форма на БТЕ.

50

АКЛА IgG

40 30 20 10 0 80 48

100

120 протеин С

140

160

БТЕ след ДВТ подобна зависимост не беше намерена. ДИСКУСИЯ Дефицит на АТ III е описан за първи път през 1965 г. от O. Egeberg (7). Днес са известни над 250 различни мутации, обуславящи три основни типа дефицит на АТ III (4). Тип 1 се характеризира с редуцирани нива и функцонална активност, тип 2 с нормални нива и редуцирана активност и тип 3 с нормални нива и функционална активност, но нарушена способност за свързване на АТ III към хепарина (4). Рискът за развитие на тромбоза при дефицитни за АТ III пациенти се определя от степента на активност на този антикоагулантен протеин (8). Пациенти хомозиготни за мутациите свързани с тип 1 или тип 2 дефицит на АТ III не са описани, вероятно поради несъвместимостта им с живота. Пациенти хомозиготни за тип 3 развиват тежка тромбофилия (3). Вроденият дефицит на АТ III в хетерозиготно състояние води до намаляване на плазмените нива със 70% до 80% от нормалното и е предразполагащ фактор за венозни тромбози (9). При пациенти с венозни тромбози честотата му е от 0,5% до 7,5% (4). По-голяма част от пациентите с дефицит на АТ III развиват тромбоза преди 25 годишна възраст (8). Рецидивиращи тромбози до 45 годишна възраст също са съмнителни за дефицит на АТ III. Приблизително 60% от пациентите с АТ III дефицит имат поне един епизод на венозна тромбоза до 60-тата си година (11). Относителният риск за развитие на венозна тpомбоза при лица носители на АТ III дефицит нараства с 50 пъти (8). Пълна липса на АТ III до момента не е описана, което сочи, че вероятно това е несъвместимо с живота състояние и води до вътреутробна смърт на плода. Честотата на вродения дефицит на АТ III в общата популация е 0,2% (4). В нашето проучване функционален дефицит на АТ III беше установен при 1 пациент (6,66%) с изолирана форма на БТЕ и при 2 (16,6%) от пациентите с БТЕ след ДВТ, спрямо нито едно лице от контролната група. Един от вероятните механизми за възникването на протромботично състояние е инхибирането на антикоагулантните механизми зависещи от АТ ІІІ поради наличието на АФЛА. Нито един от пациентите с дефицит на АТ III обаче нямаше високи нива на АФЛА, което навежда на мисълта за участието на друг механизъм. Понижени нива на АТ III се намират при лица с чернодробни заболявания, нефротичен синдром, захарен диабет (поради гликиране). От нашето проучване бяха изключени всички лица с по-горе изброените клинични прояви. Вторият антикоагулантен протеин с отношение към процесите на тромбозиране е протеин С. Към настоящия момент са известни над 150 различни мутации, обуславящи 2 типа дефицит на този антикоагулантен протеин: тип 1 характеризиращ се с редуцирани нива и функционална активност на протеин С и тип 2 с нормални нива при редуцирана функционална активност (4). Пациенти с дефицит на протеин С

и функционални нива около 50% от нормата, имат поне един епизод на венозна тромбоза до 60-тата си година (4, 9). Дефицит на протеин С се среща в 0,2%-0,3% от общата популация, като при лица с венозна тромбоза честотата му е от 2,5% до 6% (4, 8). Лица с дефицит на протеин С имат с около 10 пъти по-висок относителен риск за развитие на венозен тромбоемболизъм (8). Функционален дефицит на протеин С установихме при 4 (26,6%) пациенти с изолирана форма на БТЕ, в групата БТЕ след ДВТ нямаше пациенти с дефицит на този протеин, а в контролната група беше установен при 1 лице (4,5%). При сравняване на стойностите на протеин С с тези при контролната група лица беше намерена статистически достоверна разлика само за пациентите с изолирана форма на БТЕ (р=0,001). Потърсена беше връзка между наличието на АФЛА и нивата на протеин С. Беше установена умерено изразена отрицателна корелация между АКЛА от клас IgG и нивата на протеин С (ρ=-0,600) при пациентите с изолирана форма на БТЕ. При пациентите с БТЕ след ДВТ подобна зависимост не беше намерена. Резултатите получени за групата пациенти с изолирана форма на БТЕ подкрепят хипотезата за ролята на АКЛА за възникването на протромботично състояние посредством инхибирането на антикоагулантните механизми, зависещи от активирания протеин С (1, 2). Друга много честа причина, водеща до нарушения във функционалната активност на протеин С е Лайденовата мутация на ф.V. През 1994г. Dahlback и Hildebrand установяват, че при добавяне на активиран протеин С към плазма на пациенти с венозна тромбоза активираното парциално тробопластиново време (аРТТ) не се удължава, т.е. плазмата на тези пациенти е резистентна на антикоагулантния ефект на АРС (5). Състоянието е описано като резистентност към активирания протеин С (8, 13). Различни проучвания установяват различна честота на този дефект. В едно популационно проучване (Leiden Thrombophilia study) тя е около 21% при пациентите с венозна тромбоза, спрямо 5% при контролната група индивиди (10). Според друго проучване тази честота е 18,4% (6).

Съвременни данни сочат, че над 64% от пациентите с венозна тромбоза имат резистентност към АРС (Sheppard) (12). По-късно става ясно, че около 90% от пациентите с резистентност към АРС са носители на точкова мутация в гена за фактор V (8). В проведеното от нас проучване при нито един пациент с изолирана форма на БТЕ не беше установена комбинация от функционален дефицит на протеин С и мутация на ф.V Лайден. Лайденова мутация на ф.V беше установена при 2 пациенти с изолирана форма на БТЕ (7,1 %) и при 2 (10%) от пациентите с БТЕ след ДВТ, спрямо нито едно от контролните лица. Един от пациентите с изолирана форма на БТЕ и ф.V Лайден имаше високи нива на АФЛА (АКЛА IgM, аβ2GPI IgG/IgM), вторият имаше високи нива само на аβ2GPI антитела от клас IgG, но нито един нямаше комбинация от ф.V Leiden и дефицит на протеин С. И в двата случая се касаеше за лица с хронично-рецидивиращ ход на БТЕ. В групата БТЕ след ДВТ едно от лицата имаше високи нива на АКЛА от клас IgG, а другото високи нива на АКЛА от клас IgМ. Отново нито един от пациентите нямаше комбинация от ф.V Лайден и функционален дефицит на протеин С. От това следва, че намалената активност на протеин С при пациентите с изолирана форма на БТЕ и БТЕ след ДВТ в нашето проучване не се дължи на Лайденова мутация, защото такава не беше установена при нито един от пациентите с това нарушение, а по-скоро на наличието на АФЛА.

оригинални статии

АНТИКОАГУЛАНТНИ ПРОТЕИНИ (АТ III, ПРОТЕИН С) И СЪСТОЯНИЕ НА ХИПЕРСЪСИРВАЕМОСТ ПРИ ПАЦИЕНТИ С БЕЛОДРОБЕН ТРОМБОЕМБОЛИЗЪМ

Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

ИЗВОДИ Хипофибринолитични нарушения се установяват по-често при пациенти с изолирана форма на БТЕ спрямо тези с БТЕ след ДВТ и контролната група лица. Лица с дефицит на антикоагулантни протеини и наличие на допълнителен рисков фактор като АФЛА, и/или мутации с протромботичен потенциал вероятно имат по-висок риск за развитие на тромбоза, но в контекста на мултифакторната генеза на това състояние.

Книгопис:

1. Бояновски Б и кол. Антифосфолипиден синдром, фактор V Leiden и активност на протеин С като причина за тромбози при пациенти със системен lupus erythematosus. Ревматология Год VIII, бр.4/2000.

2. Atsumi T et al. Binding of anticardiolipin antibodies to protein C via β2-glycoprotein I (β2-GPI): a possible mechanism in the inhibitory effect of antiphospholipid antibodies on the protein C system. Clin Exp Immunol. 1998 May; 112(2): 325–333.

3. Bauters A, Zawadzki C, Bura A, Thery C, Watel A, Subtil D, et al. Homozygous variant of antithrombin with lack of affinity for heparin: management of severe thrombotic complications associated with intrauterine fetal demise. Blood Coagul Fibrinolysis. 1996; 7:705-10.

4. Crowther M A. and Kelton J G. Congenital Thrombophilic States Associated with Venous Thrombosis: A Quantitative Overview and Proposed Classification System. Ann Intern Med 2003; 128134.

5. Dahlback B, Hildebrand B. Inherited resistance to activated protein C is corrected by anticoagulant cofactor activity found to be a property of factor V. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994; 91:1396400.

6. De Stefano V, Chiusolo P, Paciaroni K, Leone G. Epidemiology of factor V Leiden: clinical implications. Semin Thromb Hemost. 1998; 24:367-79.

7. Egeberg O. Inherited antithrombin deficiency causing thrombophilia. Thromb Diath Haemorrh. 1965;13:516-30.

8. Isobel D Walker. Thrombophilia in pregnancy. J Clin Pathol 2000; 53: 573-580.

9. James Allen. Deep Venous Thrombosis. Ann Intern Med 2007, 146: 204-10 and Lancet 2005, 365: 1163-74.

10. Koster T, Rosendaal F, de Ronde H, Briet E, Vandenbroucke J, Bertina R. Venous thrombosis due to pour anticoagulant response to activate proteins C: Leiden Thrombophilia Study. Lancet. 1993; 342:1503-6.

11. Martinelli I, Mannucci PM, De Stefano V, Taioli E, Rossi V, Crosti F, et al. Different risks of thrombosis in four coagulation defects associated with inherited thrombophilia: a study of 150 families.

Blood. 1998; 92:2353-8.

12. Sheppard DR. "Activated protein C resistance: the most common risk factor for venous thromboembolism". J Am Board Fam Pract 2000 13 (2): 111–5.

13. Williamson D, Brown K, Luddington R, Baglin C, Baglin T. Factor V Cambridge: A new mutation (Arg506-Thr) associated with resistance to activated protein C. Blood 1998; 91: 1140.

Кореспонденция: Д-р Елена Викентиева Клиника по клинична имунология МУ ул. „Св. Г. Софийски” №1 1431 София e-mail: vikentieva@hotmail.bg 49

оригинални статии

БОЛесТнОсТ ОТ ХОББ сред ПУШаЧи – еПидеМиОЛОГиЧнО ПрОУЧВане Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

П. Павлов¹, Я. иванов¹, П. Глоговска¹, Ц. Попова² Клиника по Пулмология, УМБАЛ – Плевен¹ Клиника по Вътрешни болести, УМБАЛ – Плевен² Резюме Цел. Да се направи проучване на честотата на ХОББ сред пушачи. Материал. Проведохме епидемиологично проучване с попълване на респираторен въпросник и спирометрия сред 1 179 души, 332 (28%) пушачи и 847 (72%) непушачи. Резултати. При настоящите пушачи установихме ХОББ при 23.7%, 21% при бившите и 6.6% при непушачите. Рискът за развитие на ХОББ сред пушачите беше по-висок, отколкото сред непушачите – OR=3.18 (95%CI; 2.0-5.06). При мъжете установихме ХОББ при 25.9% от пушачите, а при жените при 19.1% (р>0.05). Статистически значими бяха различията в честотата на ХОББ съобразно количеството изпушени цигари. Заключение. Тютюнопушенето е най-разпространения рисков фактор за развитие на ХОББ и има главен принос за високата честота на заболяването в региона. Ключови думи: епидемиология, ХОББ, пушачи.

50

оригинални статии

БОЛЕСТНОСТ ОТ ХОББ СРЕД ПУШАЧИ – ЕПИДЕМИОЛОГИЧНО ПРОУЧВАНЕ

COPD MORBIDITY AMONG SMOKERS – AN EPIDEMIOLOGICAL STUDY

Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

P. Pavlov¹, Y. Ivanov¹, P. Glogovska², Ts. Popova2 Clinic for Pneumonology and phthisiatry, UMHAT – Pleven¹ Internal Diseases Clinic, UMHAT – Pleven² Abstract Aim: To study the morbidity of COPD among smokers.

Material: We did an epidemiological study with spirometry and respiratory questionnaires among 1 179 people, 332 smokers and 847 nonsmokers.

Results: In the group of current smokers we found COPD in 23.7%, 21% in ex-smokers and 6.6% in nonsmokers. The risk of developing COPD among smokers was higher than among nonsmokers – OR=3.18 (95%Cl; 2.0-5.06). COPD was diagnosed in 25.9% of the male smokers, and in 19.1% of the female ones (p>0.05). The differences in the occurrence rate of COPD according to the number of cigarettes smoked were statistically significant.

Conclusion: Smoking is the most common risk factor for the development of COPD. It is the main contributing factor for the high number of COPD cases in the region.

Key words: epidemiology, COPD, tobacco smoking.

51

Въведение ХОББ е една от най-важните причини за болестност и смъртност в света (13). ПредБОЛЕСТНОСТ ОТ ХОББ ставлява най-честата причина за смърт сред СРЕД ПУШАЧИ – респираторните заболявания, заемащи трето ЕПИДЕМИОЛОГИЧНО ПРОУЧВАНЕ място сред причините за смърт в Европа (16). Във връзка с бремето на респираторните заболявания, Еuropean Respiratory Society (ERS) и European Lung Foundation (ELF) публикуват Tоракална Медицина European Lung White Book (12). „Бялата книга” Том III, юли 2011, бр.2 съдържа данни за заболеваемостта, смъртността и социално-икономическото бреме на ХОББ. Европейското респираторно дружество е ангажирано с изследване на хроничните респираторни заболявания, което ще помогне за опазване на милиони жители в Европа и света (15). В този смисъл, епидемиологичните изследвания на ХОББ, имат изключително важно значение и трябва да бъдат приоритетни за всяка страна. Цел на проучването Целта на проведеното епидемиологично проучване е да установи честотата на хроничната обструктивна белодробна болест сред пушачи и непушачи. Материал и методи Направен е епидемиологичен скрининг сред 1 179 души, 847 (72%) непушачи и 332 (28%) пушачи. Изследваните лица попълниха респираторен въпросник и извършваха функционално изследване на дишането. Настоящите пушачи бяха 71.3% от всички пушачи. Жените и мъжете бяха по равен брой, а средната възраст 50 (SD ± 7.18) години. Диагнозата се постави въз основа на критериите на GOLD (Global initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) – постбронходилататорно съотношение ФЕО1/ФВК < 0.7. Бронходилататорен тест (400μg Ventolin MDI с Volumatic) се направи само на пациенти постигнали съотношение ФЕО1/ФВК < 0.7 на пребронходилататорното изследване. Статистическата обработка се извърши с непараметричен тест на Chi square, Pearson's correlation coefficient, тест Odds Ratio. Резултати от проучването Изследвахме 332 души пушачи, 236 (71.3%) настоящи и 95 (28.7%) бивши пушачи. Средната възраст на изследваните пушачи беше 50 (SD ± 7.18) (жени – 48.9, SD ± 6.4; мъже – 51.15, SD ± 7.8). Медианните стойности на изпушените цигари в пакетогодини при мъжете беше

30.5 (10-114), а на жените 21 (10-60). Включващ критерий беше пушачите да имат повече от 10 пакетогодини. Демографската характеристика на изследваните лица е представена в Табл. 1. Установихме данни за ХОББ при 23.2% от пушачите и при 6.6% от непушачите (р<0.05). Рискът за развитие на ХОББ сред пушачите беше значително по-висок, отколкото сред непушачите, OR=3.18 (95%CI; 2.0-5.06) (Фиг. 1). Разпределението на заболяването по пол сред пушачите показа, че при мъжете честотата беше 25.9%, а при жените 19.1%, като тези различия нямат статистическа значимост (р>0.05) (Фиг. 2). Установихме най-висока честота на ХОББ при настоящите пушачи от 23.7%, 21% при бившите пушачи и 6.6% при непушачите. Статистически значими се оказаха различията в честотата на ХОББ между настоящите пушачи и непушачи, между бившите пушачи и непушачи, но не и между настоящите и бивши пушачи (Фиг. 3). Честотата на ХОББ, свързана с количеството изпушени цигари показа, че лицата с 10-20 пакетогодини бяха с честота 11.1%, изпушилите от 20 до 30 пакетогодини имаха честота 19.1%, а лицата с над 30 пакетогодини 32.6%. Установяват се значими статистически различия в честотата на заболяването между изследваните с 10-20 пакетогодини и тези с над 30 пакетогодини, а също при лицата с 20-30 пакетогодини и с над 30 пакетогодини (Фиг. 4). Възрастта, на която започва пушенето е с важно значение. Тези, които са започнали да пушат под 18 годишна възраст бяха с честота на ХОББ от 27%, а пропушилите между 18-25 години имаха заболяване в 20.3% (р=0.2) (Фиг. 5). Обсъждане на резултатите Проучването установи статистически значима разлика в честотата на ХОББ при пушачи и непушачи. По високата честота при мъжете, която не беше значима, се свърза с различната консумация на цигари и разликата във възрастта. Най-много бяха болните с ХОББ сред настоящите пушачи, следвани от тези при бившите пушачи и непушачите. Резултатите показаха влиянието на количеството изпушени цигари върху честотата на ХОББ. Освен това, тези които са започнали да пушат под 18 годишна възраст имаха по-висока честота на ХОББ, отколкото тези след 18 годишна възраст. Механизмът на въздействие на цигарения

оригинални статии

Таблица 1. Демографска характеристика на изследваните пушачи. Показатели

Мъже

Жени

Фиг. 1. ХОББ сред пушачи и непушачи. (* - р < 0.05).

Общо *

*

Фиг. 2. ХОББ сред пушачите по пол. (м – мъже, ж – жени, • - р > 0.05).

30%

30%

25%

25%

25%

25%

50±7.2

20%

20%

20%

20%

26.2±4.9

26.6±4.6

15%

15%

15%

15%

10%

10%

10%

10%

120 (50.8%)

116 (49.2%)

236 (100%)

• Бивши пушачи

46 (47.9%)

50 (52.1%)

96 (100%)

5%

5%

5%

5%

Пакетогодини

30.5 (10 - 114)

21 (10 - 60)

25.9 (10 - 114)

0%

0%

0%

0%

Пол, n(%)

166 (50%)

166 (50%)

332(100%)

Възраст (Mean ±SD)

51.2±7.8

48.9±6.4

BMI (Mean ±SD)

27.1±4.2

• Настоящи пушачи

Tютюностатус, n(%):

непушачи непушачи пушачи

пушачи

*

*

М

Ж М

Ж

52 35%

35%

30%

30%

* •

* *•

*

белодробната функция и този процес е дозозависим с количеството изпушени цигари (6, 19, 20). Спирането на тютюнопушенето е свързано със забавен спад на белодробната функция и БОЛЕСТНОСТ ОТ ХОББ дори с изравняването му с този на непушачи- СРЕД ПУШАЧИ – те (6). Доказателство за това са резултатите от ЕПИДЕМИОЛОГИЧНО ПРОУЧВАНЕ проучването Lung Health Study – бившите пушачи губят много по-малко белодробна функ30% ция годишно от настоящите пушачи (7). * 25% 25% Ранната възраст на пропушване, количе- Tоракална Медицина 20% Том III, юли 2011, бр.2 20%и акството изпушени цигари (пакетогодини) тивното тютюнопушене са рискови фактори 15% 15% за смърт при болните с ХОББ (10, 18). Doll et al.

10% 10% отбелязват, че смъртността при бившите пуша5% 5% чи е два пъти по-ниска от тази на настоящите пушачи (9).

0% 0% Заключение непушачи пушачи Проучването установи значително висока болестност от ХОББ сред изследваната попу35% лация от пушачи, като беше най-висока сред * настоящите пушачи. Честотата на ХОББ показа 30% * пропорционална зависимост от количеството 25% 25% • * изпушени цигари и възрастта на стартиране на 20% 20% пушенето. Не се установи значителна разлика в честотата на ХОББ между двата пола, по-скоро 15% 15% половите различия в честотата на заболява10% 10% нето бяха свързани с количеството изпушени 5% 5% цигари.

пушек върху белите дробове е многофакторен (2, 4). Изследванията доказват наличие на възпаление в дихателните пътища (1, 5). Хистологичното изследване на бронхиални биопсии при пациенти с лек и умерен ХОББ доказва наличие на инфилтрати от CD8+ lymphocytes, а в храчките повишена концентрация на неутрофили (11). Тютюневият пушек може директно да стимулира бронхиалните макрофаги и епителните клетки, което води до освобождаване на редица възпалителни медиатори. Това стимулира и поддържа инфламаторната реакция в белия дроб. Последната оказва въздействие върху епителните клетки, екстрацелуларния матрикс, бронхиалните гладкомускулни клетки, което е в основата на бронхиалното ремоделиране (8). Тютюнопушенето отключва и други механизми за развитието на необратимите хистологични промени. Повишената протеазна 30% активност води до деструкция на екстрацелуларния * 25% 25% матрикс и особено на еластина (14).

20% Тютюнопушенето е основен рисков20% фактор за развитие на ХОББ (3). Рискът за ХОББ, свързан с 15% 15% тютюнопушенето, варира в различните страни 10% 10% между 40-70% (18). Има достатъчно епидеми5% 5% ологични доказателства за връзка между тютюнопушене и заболеваемост от ХОББ (17, 20).

0% 0% При пушачите се наблюдава ускорен спад на непушачи пушачи Фиг. 3. Честота на ХОББ сред непушачи, бивши и настоящи пушачи (• - р > 0.05, * - р35% < 0.05).

30%

* 25%

25% •

*

М

Фиг. 4. Честота на ХОББ според количе* ството изпушени цигари. (• - р > 0.05, * - р > 0.05).

•

* 30%

25%

25%

непушачи

30% *

20%

20%

15%

15%

15%

15%

15%

10%

10%

10%

10%

10%

5%

5%

5%

5%

5%

0%

0%

0%

0%

0%

30% Книгопис:

пушачи 10-20 П/Г

20-30 П/Г

35%

•

М

>30 П/Г

10-20 П/Г

настоящи

•

25%

20%

непушачи настоящи

бивши

Фиг. 5. Честота на ХОББ при пропушилите под и над 18г. (• - р > 0.05).

20%

бивши

0%

0%

Ж

20%

непушачи

1.

2.

3.

4.

5.

6.

*

оригинални статии

Ж

<18 Г

>18 Г

* •

*

Добрев П. Възпалителни заболявания на белите дробове. Медицина и физкултура.2002.

30% Иванов25% Яв. Болести на дихателната система, във: Вътрешни болести, Ръководство за специа-листи по здравни грижи, под ред. на доц. В.Тодоров, Издателски център, МУ Плевен 2006. * Иванов Яв., В. Андреев, П. Павлов, П. Глоговска, Ц. Попова, Ал. Симитчиев. Тютюнопушене и астма – подобни симптоми сред ученици. Алергия и астма.1998,2:24- 29.

25% 25% 20% * Кратки препоръки за диагностика, лечение и превенция на ХОББ. БДББ•2010. Костов К. ХОББ. Ако има такава болест. Анкос, София 2004.

20% 20% 15% Павлов П., Иванов Яв., Глоговска П., Попова Ц., Борисова Е., Ножаров В., Монева Л., Велкова А. Среден годишен спад на ФЕО1 при пациенти с тежка и много – тежка хронична обструктивна10% белодробна болест лекувани с15% инхалаторни кортикостероиди. Сп. Торакална медицина.Том 15%I, 2009, Брой 2, стр. 29 - 32.

7. Anthonisen NR, Connett JE, Murray RP. Smoking and lung function of Lung Health Study participants after 11 years. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 675–679.

8. Chung KF. obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2005; 2: 347–354.

10% 10% in the pathogenesis of airway wall remodeling in chronic 5%The role of airway smooth muscle 9. Doll R, Peto R, Boreham J, Sutherland I. Mortality in relation to smoking: 50 years’ observations on male British doctors. BMJ 2004; 328: 1519–1527.

10. Epidemiology of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Eur Respir Mon 1998; 7: 41–73.

5% disease. In: Postma DS, Siafakas N, eds. Management5% 0% of chronic obstructive pulmonary 11. Keatings VM, Collins PD, Scott DM, et al. Differences in interleukin-8 and tumor necrosis factor-a in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. Am J 0% >18 Г Respir Crit Care Med 1996;<18 153: Г530–534.0% 12. Loddenkemper R, Gibson GJ, SibilleY, eds. European Respiratory Society/European Lung Foundation. European Lung White Book. The First Comprehensive Survey on Respiratory Health in Europe.

10-20 П/Г непушачи бивши настоящи 20-30 П/Г >30 П/Г Sheffield, ERSJ, 2003; pp. 34–43.

13. Lopez AD, Mathers CD, Ezzati M, Jamison DT, Murray CJ. Global and regional burden of disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population health data. Lancet 2006; 367: 1747–1757.

14. MacNee W, Rahman I. Is oxidative stress central to the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease? Trends Mol Med 2001; 7: 55–62.

15. MacNee W, Viegi G, Kamel N. New opportunities in Europe: FP7. Eur Respir J 2007; 29: 223–225.

30% for respiratory research • 16. Niederlander E. Cause of death in the EU. Statistics in focus – Population and social conditions. Eurostat (European Communities) 2006; 101: 1–12.

17. Раvlov P, Ivanov Y, Nikolova P, Popova Ts.25% Epidemiological study of spread of chronic obstructive pulmonary disease among workers in Pleven's region. In Public health and health care in Greece and Bulgaria: the challenge of the Cross border Collaboration, ed. by J. Hristov, J. Kyriopolos. Papazissis publ., 2010, p. 459 – 464.

18. C. Raherison and P-O. Girodet. Epidemiology 20% of COPD. Eur Respir Rev 2009; 18: 114, 213–221.

19. Sandvik L, Erikssen G, Thaulow E. Long term effects of smoking on physical fitness and lung function: a longitudinal study of 1393 middle aged Norwegian men for seven years. BMJ 1995; 311: 15% 715–718.

20. U.S. Department of Health and Human Services. The Health Consequences of Smoking: A Report of the Surgeon General. Atlanta, U.S. Department of Health and Human Services, Centers for 10% Disease Control and Prevention, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Office on Smoking and Health, 2004.

Кореспонденция: д-р Павлина Глоговска Клиника по пневмология и фтизиатрия УМБАЛ – Плевен ул. „Ген. Владимир Вазов” 81 Плевен 5800 email: pglogovska@gmail.com 53

5% 0% <18 Г

>18 Г

от архива ЗА ИНФЛУЕНЦАТА И ИНФЛУЕНЧНИТЕ ПНЕВМОНИИ Иван Йонков (МедИцИнско спИсанИе 1935, ХVІІІ; 6: 253 – 256 )

Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

54

от архива ЗА ИНФЛУЕНЦАТА И ИНФЛУЕНЧНИТЕ ПНЕВМОНИИ Иван Йонков (МедИцИнско спИсанИе 1935, ХVІІІ; 6: 253 – 256 )

Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

55

от архива ЗА ИНФЛУЕНЦАТА И ИНФЛУЕНЧНИТЕ ПНЕВМОНИИ Иван Йонков (МедИцИнско спИсанИе 1935, ХVІІІ; 6: 253 – 256 )

Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

56

от архива ЗА ИНФЛУЕНЦАТА И ИНФЛУЕНЧНИТЕ ПНЕВМОНИИ Иван Йонков (МедИцИнско спИсанИе 1935, ХVІІІ; 6: 253 – 256 )

Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

57

от архива ЗА ИНФЛУЕНЦАТА И ИНФЛУЕНЧНИТЕ ПНЕВМОНИИ Иван Йонков (МедИцИнско спИсанИе 1935, ХVІІІ; 6: 253 – 256 )

Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

58

БъЛГарсКО дрУжесТВО ПО БеЛОдрОБни БОЛесТи кореспонденция

htpp://www.thorax-bg.com BULGARIAN RESPIARTORY SOCIETY Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

ДО ПРЕДСЕДАТЕЛ НА НАДЗОРНИЯ СЪВЕТ НА НЗОК Д-Р НЕЛИ НЕШЕВА ПРЕДСЕДАТЕЛ НА УС НА БЛС Д-Р ЦВЕТАН РАЙЧИНОВ УВАЖАЕМА Д-Р НЕШЕВА, УВАЖАЕМИ Д-Р РАЙЧИНОВ, В качеството си на председател на Българско дружество по белодробни болести бих искал да представя пред Вас аргументи за необходимостта от дофинансиране на клиничните пътеки в специалността „Пулмология и фтизиатрия”. Представените аргументи имат по-общ характер, но идват да подкрепят нашето становище за дискриминационното финансиране на клиничните пътеки в нашата специалност. На нарочна среща и при небходимост, експертна група към дружеството е готова да представи и конкретните аргументи към всяка клинична пътека. В това писмо искам да наблегна на някои факти, които са свидетелство на по-горе представената теза: 1. Известен факт е, че заплащането за леглоден в болничните заведения се движи от минималното 40-50 лв., за да стигне до по-обоснованата цена от 100 лв. Като се има предвид това, болшинството от нашите пътеки, независимо от тяхната продължителност, не успяват да покрият само тази част от финансовите разходи. Това прави всички пулмологични звена губещи и ги поставя във финансова тежест на болничните заведения. Несъответствието налага покачване на цените на всички пулмологични пътеки с предвиждане на леглоден от 100 лева, за да се покрият тези непредвидени разходи.

2. Недофинансирането на клиничните пътеки № 91 и № 96 (пневмония и гнойно-възпалителни заболявания на белите дробове) води до тежки финансови загуби на клиничните звена, които в голямата си част не могат да отговорят на изискванията за съвременно лечение на тежките случаи, нуждаещи се от продължително и скъпо антибиотично лечение. Това поставя университетските клиники и отделения в неравностойно положение, и задължение да поемат финансовата тежест на тези случаи. Тези факти безспорно налагат дофинансиране на тези две клинични пътеки в рамките на 1000-1200 лева - отделна клинична пътека „Тежка пневмония”, с това по-високо финансиране, а за останалите – настоящата пътека, но с покачване на цената й с минимум 200 лева.

3. Минималното финансиране на клинична пътека №98 (бронхоскопски процедури) – 120 лв. не позволява да се изпълнят клиничните задачи по тази пътека и извършената работа спира до най-ниското диагностично ниво, самото то губещо за болницата, без да се изпълни интервенционалното ниво. Тази дейност е значително по-добре финансирана в други клинични специалности, напр. гастроентерология (цена на КП от 200 до 1200 лв. за подобна трудност и обем), които имат сходни с нас клинични задачи. Финансовите несъответствия поставят всички болни, които се нуждаят от интервенционални терапевтични процедури в дискриминационно положение спрямо болни с подобни проблеми от други органи и системи, и това граничи с неумишлен здравен геноцид на тази група болни.

Председател: Коста Костов София, 1606 ВМА – София бул.”Св.Георги Софийски” № 3 Клиника Белодробни Болести Тел.: 02 922 63 57; 02 92256 84 GSM: +359 888 213 921 E-mail: koro_55@vma.bg Зам. председател: Явор Иванов Плевен, 5800 УМБАЛ-Плевен ул.”Владимир Вазов” № 81 Клиника по пневмология и фтизиатрия Тел: 064 886 700 GSM: 0887 740 377 E-mail : pulmovan@gmail.com Секретар: Димитър Попов София, 1606 МИ-МВР-София Бул.”Ген.Скобелев” № 79 Клиника по пулмология, алергология и хематология Тел: 02 982 13 40 GSM: 0888 642 862 E-mail : dimpopov@mail.bg Техн. Секретар: Ангел Павлов София, 1606 ВМА – София бул.”Св.Георги Софийски” № 3 Клиника Белодробни Болести Тел.:02 922 51 13; 02 922 56 15 GSM: +359 887 324 976 E-mail: pavlov_angel@abv.bg

59

кореспонденция БъЛГарсКО дрУжесТВО ПО БеЛОдрОБни БОЛесТи htpp://www.thorax-bg.com BULGARIAN RESPIARTORY SOCIETY

Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

4. За някои по-особени категории болни с редки белодробни болести като тези с муковисцидоза и първична пулмонална хипертония (и двете групи болни над 18 год.) липсата на клинични пътеки създава тежки затруднения при лечението им, което е времеемко и скъпо.

5. Липсата на клинични пътеки за болести на плеврата, обструктивна сънна апнея и др., изпълнявани в специализираните пулмологични звена, прави проблемно приемането и обслужването на тези болни. Това може да доведе до изкривяване на данните, представяни в НЗОК и риск за точността на статистическите данни за белодробната патология.

6. Недостатъчното финансиране на клиничните ни пътеки и съпътстващият финансов риск не позволява на пулмолозите да проявят достатъчна смелост и да открият частни пулмологични звена, каквито има в изобилие в други специалности и практики (кардиология, гастроентерология, травматология, акушеро-гинекология и други хирургични специалности).

7. Неадекватните финансови условия на работа са причина на много места в страната да няма пулмолози, които да работят с НЗОК в доболничната помощ. В София няма нито един хабилитиран пулмолог в активна възраст, който да работи с НЗОК. Някои от високоспециализираните дейности (напр. функционално изследване на дишането) не се заплащат от НЗОК, така както е предвидено за други специалности (напр. ЕКГ). Изложените аргументи, представят част от проблемите на гилдията, поставят колегите от специалността „Пулмология и фтизиатрия” в унизително положение и са причина за риск от деквалификация, а в бъдеще все по-голям дефицит на специалисти. Специалността става неатрактивна и нежелана за придобиване.

8 юни 2011 г.

Доц. Коста Костов Председател на БДББ Доц. Денчо Османлиев Национален консултант по пневмология и фтизиатрия

Издател: Българско дружество по белодробни болести Publisher: Bulgarian Respiratory Society Главен редактор доц. Даниела Петрова, д.м. Катедра по пропедевтика на вътрешните болести УМБАЛ “Александровска” Медицински Университет, София Chief editor assoc. prof. Daniela Petrova, MD, PhD Department of Internal Diseases UMHAT”Alexandrovska” Medical University, Sofia Редакционен съвет Доц. Донка Стефанова, д.м. Доц. Денчо Османлиев, д.м. Доц. Димитър Попов, д.м. Доц. Димитър Костадинов, д.м. Доц. Пенка Николова, д.м. Доц. Данаил Петров, д.м.н. Доц. Йордан Радков, д.м. Доц. Маринка Пенева, д.м. Доц. Владимир Ходжев, д.м. Д-р Цаня Попова 60

Section editors assoc. prof. Donka Stefanova, MD, PhD assoc. prof. Dencho Osmanliev, MD, PhD assoc. prof. Dimitar Popov, MD, PHD assoc. prof. Dimitar Kostadinov, MD, PhD assoc. prof. Penka Nikolova, MD, PhD assoc. prof. Danail Petrov, MD, PhD assoc. prof. Iordan Radkov, MD, PhD assoc. prof. Marinka Peneva, MD, PhD assoc. prof. Vladimir Hodjev, MD, PhD Tzania Popova, MD Технически редактор: Мартин Николов д-р Цанко Мондешки Стилова редакция, терминологичен и семантичен контрол: Мартин Николов д-р Венцислава Пенчева Дизайн и предпечат: Айдия адвертайзинг ЕООД ISSN 1313-9827

кореспонденция

БъЛГарсКО дрУжесТВО ПО БеЛОдрОБни БОЛесТи ОТВОренО ПисМО Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

Уважаеми колеги, Дебатите в последните месеци относно финансирането на клиничните пътеки в пулмологията, както и общата рамка на проблемите в пулмологичната гилдия, отвориха поле за дискусии и разнопосочни мнения, които чертаят посоките на нашето бъдеще като гилдия. Това ми даде повод в качеството ми на Председател на Управителния съвет на БДББ да представя някои свои виждания, надявам се достатъчно полемични, за да имам обратна връзка с всички Вас, за да разширим полето за обща дискусия и размяна на мнения. Това е и добра възможност да уведомя членовете на БДББ за случилотото се и очакваното за напред. Освен това, всеки повод за размисъл и „противопоставяне” е добре дошъл, ако вкара свежа вода в тинята, в която ще продължим да затъваме, ако не гледаме и разискваме проблемите по най-критичния начин. Ето кратка информация за срещата на представителите на УС на БДББ с БЛС, която се състоя на 30 юни (четвъртък) в 13.30 ч., а темата беше актуализиране на старите клинични пътеки (КП) и представяне на нови такива. На срещата, освен мен, присъстваха доц. Денчо Османлиев, доц. Димитър Костадинов, доц. Димитър Попов и д-р Светльо Дачев (Русе). На последния искам специално да благодаря за активността, която проявява в последно време за представяне пред БЛС на проблемите на нашата гилдия.

1. Не предложихме съществени промени по повечето стари КП, освен общото ни искане за увеличение на цената им. Предложението за съкращаване на престоя по клиничните пътеки, беше възприето само за КП 90 (съкращение с 1 ден), поради опасения, че промяна в продължителността на престоя по останалите КП може да доведе до финансови санкции (редуциране на цената на КП) от страна на НЗОК.

2. Беше предложено разделение на КП 91 и КП 98 на две КП – 91.1 (настоящата КП) и 91.2 (тежки пневмонии с необходимост от интензивно лечение), като последното предложение предстои да бъде изчистено по структурата на КП, за да не оправдаем опасенията, които споделихме на последния УС, че пътеката ще „избяга” при работещите в ОАРИЛ, КИТ и пр. интензивни звена. КП 98.2 (интервенционални процедури) се предложи в съответните параметри, в които тя беше подготвена от работната група на УС и по нея нямаше дебати, за което искам да благодаря на всички, работили по нея.

3. По новата КП „Нарушения на дишането по време на сън”, подготвена от д-р Диана Петкова, се стигна до решение за предлагане на същата след нов оглед и редакция, за да постъпи в найдобрия й вариант.

4. Беше внесена и новата КП „Плеврални изливи”, която предизвика дебат по някои детайли в нея, по-точно в частта за условията по изпълнение на КП, а именно изискването за наличие на ОАРИЛ и пр., и вмъкването на понятието „медицинска торакоскопия”. На последвалата среща в НЗОК беше поискан допълнителен разговор за изчистване на несъгласията и уточняване на проблемните моменти в нея, които ще позволят приемането й.

5. На последвалата среща в НЗОК (01. 07.) доц. Денчо Османлиев беше опълномощен да представи всички пътеки, вкл. новите за нарушенията в дишането по време на сън, плеврални изливи, интервенционална пулмология и малките промени във вече действащите. Промените бяха приети без възражения. Предложението за съкращаване минималния престой (освен за ХОББ) се прецени за рисково поради възможност за намаление цената на пътеките. Беше поискана от НЗОК допълнителна среща с Председателя на БДББ, за да уточним някои детайли по представените клинични пътеки, които трябва да бъдат изчистени, прередактирани и да имат по-голям шанс да бъдат приети.

6. На 8 юли (петък) проведох исканата от НЗОК среща, от която излязох с дозиран оптимизъм, като за решение останаха следните проблеми: 61

кореспонденция БъЛГарсКО дрУжесТВО ПО БеЛОдрОБни БОЛесТи ОТВОренО ПисМО

Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

· За повече тежест (обем и стойност) на клиничните пътеки 98.1 и 98.2, с повече шанс за по-добро остойностяване с представителите на НЗОК, стигнахме до решението, новата КП "Плеврални изливи" да се разпредели в посочените две "бронхологични КП". Т.е. диагностичната част минава в 98.1, а терапевтичната (освен медицинската торакоскопия, която вече е там) - в 98.2. В писмото при внасянето на 98.2 ще посочим, че очакваните пациенти по тази КП няма да надвишат определена, невисока бройка – например около 200 за година. · Пак поради по-горе посочената причина, КП 98.1 да бъде преименувана "Диагностични процедури с неголям обем и сложност в пулмологията". Отпада Бронхологични и така тази КП получава повече обем и аргументация. · Работата по новата КП "Нарушения на дишането по време на сън" може да доведе до успешното й приемане след корекция и редакция на някои понятия, и след като пътеката се опрости. Имам сериозни надежди, че тази КП ще мине през „ситото”! · По разделянето на КП 91 нещата остават същите, както са уговорени на предишната среща, т.е. удачно е разделянето по тежест. · Уточняването на поставените въпроси трябва да стане вероятно не по-късно от края на месец юли за да може новите предложения да бъдат одобрени от НЗОК и внесени в МЗ. В противен случай очаквам от новите предложения да се приемат само бронхоскопската (с промените) и интервенционалната пулмология. За целта: До края на м. юли работна група излъчена от УС на БДББ ще направи промените, след което ще ги внесем до края на м. август по обратния път в НЗОК с писмо на Председателя на БДББ. Някои мои бележки от общ характер във връзка с течащия дебат по темата между членовете на Управителния съвет. Бих желал тези бележки да станат достояние на по-широк кръг членове на БДББ, защото касаят всички: 1. Такива важни въпроси като нашите КП или други спорни и належащи проблеми, не бива да остават в страни от общата членска маса на БДББ, и дебатът трябва да стане достояние на всички, за да имаме обратна връзка. Редно е повече членове на БДББ да изкажат своето мнение по проблема в директни писма до УС или чрез сайта, за да може представеният дебат да намери своето най-добро решение. Прави ми впечатление, че повечето членове на БДББ не дебатират открито и активно, и изчакват „лудите да се налудуват”. Нека да не се страхуваме от споделяне по проблеми, които са общи за всички и няма място за лични обиди, и страхове от споделеното. Различното мнение не е непременно неправилното. Ще ви дам един пример, който дава повод за сериозен размисъл по темата. Само преди няколко седмици боядисаха Паметника на Съветската армия и това беше един много добър начин да се подскаже на българското общество, че някои могат да имат различно, но открито, дори ако щете „брутално” различно мнение по дадени въпроси, и това мнение също заслужава да бъде споделено без притеснение от това, как ще бъде прието. Нека бъдем по-директни, по-активни и по-безстрашни в споделянето, за да можем да работим съзидателно и в обща полза. Това дотук само за да се върна към „обратната връзка”, която е необходима, за да подготвяме навреме и по най-добрия начин концепциите на БДББ по определени въпроси. Не всеки може да знае всичко и затова сме професионална гилдия с общи проблеми, които да решаваме заедно.

2. Що се отнася до дебата наречен български пулмологични КП, считам, че българската пулмологична гилдия не трябва да се развива само хоризонтално (т.е. всички да могат да работят абсолютно всичко), а и вертикално (т.е. сямо някои звена да могат да работят отделни направления). Именно вертикалното развитие носи прогреса, и то не може да бъде достояние на всички и навсякъде. Не можем да очакваме, че органни трансплантации могат да правят и в Червен бряг. Това във връзка с подхвърлени реплики, че някои нови КП (напр. „Плеврални болести”) се правят само за отделни клинични звена, поради включената в нея напр. „медицинска торакоскопия”, изискването съотв. за ОАРИЛ в болничното звено и пр., което е напълно естествено, независимо, че тази процедура се извършва в Европа повече от 20 години в пулмологичните, предимно университетски клиники и отделения, и не изисква непременно присъствие на анестезиологреаниматор при извършването, но изисква такъв в „близост”. Иначе никой не би оправдал приноса към изключително ниското число периоперативни усложнения при тази процедура. И тук въпросът не опира до структурата и параметрите на работа, изложени в няколко листа на една КП, а в създаването на възможности за развитие на пулмолозите, за отваряне на нови „врати”. Този дебат го водим вече няколко години и трябва да устоим на натиска, защото „медицинската торакоскопия” не е проблем на гръдните хирурзи (те си имат VATS) и е време да излезем от тяхната сянка за да си отвоюваме това, което европейските пулмолози са отвоювали отдавна от хирургичните структури. Не трябва да се плашим, че само някои звена ще правят подобни сложни процедури, защото ако се противим на това, ще лишим гилдията от възможности за вертикална квалификация и ще я обречем на още по-голямо забавяне в развитието й, което за съжаление е част от общите процеси, които текат в българската медицина. Ако днес нещо се прави само на едно място, утре ще се квалифицират нови пулмолзи, и ще го правят на второ, трето и т.н., процес, който ще ни изведе от дългия престой в хоризонталата. Диагностичният процес (модул)

62

при един плеврален излив (а и не само при тази патология) се нуждае от добри лаборатории – хистоморфологична, имунологична и пр., и въпросът не опира само до отсъствието или наличието на интензивен сектор или отделение. Не може един плеврален излив да опира само до една торакоцентеза, ако той е в рубриката на „етиологично неясните изливи”, каквито се очаква БъЛГарсКО дрУжесТВО да попадат в тази клинична пътека, и които имат около 15% дял от всички плеврални изливи. ПО БеЛОдрОБни БОЛесТи Всички останали плеврални изливи, могат да бъдат работени по „общите” принципи, които не са ОТВОренО ПисМО попречили на никого и досега да ги работи. Иначе ще остане открит въпросът, къде остават една част от болните с плеврална патология извън тези с плевропневмония? Трябва да направим възможното, те да останат при пулмолозите и то в рамките на клинична пътека с конкретната диагностична и терапевтична насоченост. Работата по тези случаи не може да се извършва навсякъде, а само във високоспециализирани звена. Трябва да се отървем от сиромахомилството Tоракална Медицина и погледите само в общата паница, ако искаме да гледаме напред. Нашата мисия утре няма да Том III, юли 2011, бр.2 бъде по-лека, ако още днес не потеглим стремително срещу рутината и непонятните за новото поколение послания от миналото, какъвто беше случаят с паметника в Борисовата градина. Вероятно съм патетичен в словата си, но БДББ не е спа център и място за релаксация, а членски форум за дебатиране. Това, което искам да не спирам да мисля е, че трябва да оставим на идващите след нас поне надежда, че ще бъдат част от европейските пулмолози – можещи (каквито са в това, в което им се дава възможност да правят), знаещи (каквито са), но без достатъчно предоставени технологични възможности и държавна подкрепа. Поне в това съм сигурен, че всички вие сте единодушни. Проблемите не опират само до КП, НЗОК и прочие, и съм убеден, че част от вината е и наша. Пример: НАЧИНА ПО КОЙТО ПРОДЪЛЖАВАМЕ ДА НАРИЧАМЕ НАШАТА СПЕЦИАЛНОСТ (пулмология и фтизиатрия) И МЕТОДИКАТА НА ОБУЧЕНИЕ НА ПУЛМОЛОЗИТЕ, КОИТО "ПРОИЗВЕЖДАМЕ". Това са метафори на нашето примирение, и простете, мислене. Показателно е, че не се бунтуваме срещу това и не правим необходимото, за да го променим. И тук няма нищо общо някаква си личност или личностен конфликт (извинете приликата с Вапцаров!). Аз също съм продукт на тази система и недостатъците й. Независимо от всички натрупвания в клиничен и научен аспект, Европа бяга пред нас. Нужно е модернизиране на нашето мислене, защото нямаме много време. Трябва да сме непримирими в борбата за убеждаване на институциите с всички позволени средства и начини, ЧЕ В БЪЛГАРИЯ ТРЯБВА ДА ИМА ПОВЕЧЕ СЕРТИФИЦИРАНИ ЕВРОПЕЙСКИ СПЕЦИАЛИСТИ ПО БЕЛОДРОБНИ БОЛЕСТИ, КОИТО ИМАТ СМЕЛОСТТА И УМЕНИЯТА ДА ПОЛУЧАТ ТОВА ПРИЗНАНИЕ. Отговорете си на въпроса, колко от нас биха се осмелили да го направят и ще разберете, че имаме още много да се учим. Иначе няма да получим онова, което са си извоювали кардиолозите и гастроентеролозите например, които според мен са минимум една крачка пред нас в усвояването на европейските стандарти и практики. Това им дава и правата да искат, лобират и успяват. Не само защото ССЗ са на първо място по смъртност в света и това им дава предимство. Ние сме на 3-то по общата смъртност от пневмонии и ХОББ, но това не ни прави по-успешни тук и сега. И двете споменати по-горе гилдии са по-модерни, по-инвазивни и по-успешни, и това са натрупвания от десетилетия, време, което ние трябва да наваксваме. Затова не можем да им се сърдим. Не ми е лесно да го напиша, но се страхувам, че скоростта, с която изоставаме от световните и европейски тенденции е същата, с която се опитваме да се самозаблудим, че все още можем да караме със знанията и възможностите от осемдесетте. Надявам се, че моето писмо ще предизвика остра полемика и това ще означава, че си е изпълнило мисията. Иначе ще ни върнат "Мелодия на годината" (простете това сравнение). Такъв беше и примерът с Паметника на Съветската армия и един нов, осъвременен поглед към него съвсем не е престъпление. Общественият дебат по този случай открои модерно мислещите от онези, които живеят още с песните на Панайот Панайотов и Кидика. Този дебат показа още, че Чехия с пълно право е години преди нас в Европа, защото приеха с толерантност посланията на боядисания в розово съветски танк.

кореспонденция

Надявам се, че всички ще се включите в този дебат, защото това са съществени въпроси, които изграждат тялото на нашето мислене и по тях чертаем бъдещето си. Пожелавам на всички ви хубаво лято, и по-голяма благосклонност на НЗОК и институциите към проблемите ни, голяма част от тях в самите нас, които често се страхуваме от сенките си. И накрая. Един голям филмов творец беше казал нещо подобно някъде (перифраза): „Изкуството е за малцина, които съумеят и имат смелостта да се издигнат над очакванията на масата”. Убеден съм, че мисията на Управителния съвет на БДББ е пропита именно с това очакване на членовете на БДББ. С уважение, Коста Костов Председател на УС на БДББ 11 юли 2011

63