Thoracic Medicine vol 9

КАРЦИНОИДНИ ТУМОРИ НА БЕЛИЯ ДРОБ – КЛИНИЧЕН ОБЗОР ТЕЖЕСТ НА БЕЛОДРОБНАТА ЕМБОЛИЯ СТЕРОИДНИ ХОРМОНИ И НАРУШЕНИЯ НА СЪНЯ И ДИШАНЕТО БАКТЕРИАЛНА КОЛОНИЗАЦИЯ ПРИ ТРАХЕОБРОНХИАЛНО СТЕНТИРАНЕ БЕЛОДРОБНИ ИНФЕКЦИИ КАТО ПРИЧИНА ЗА СМЪРТ ПРИ ПАЦИЕНТИ СЛЕД БЪБРЕЧНА ТРАНСПЛАНТАЦИЯ СКРИНИНГ ЗА ХРОНИЧНА ОБСТРУКТИВНА БЕЛОДРОБНА БОЛЕСТ (ХОББ) СРЕД НАСЕЛЕНИЕТО НА ПЛЕВЕН ДИФЕРЕНЦИАЛНАТА ДИАГНОЗА НА ЗАБОЛЯВАНИЯТА В БЕЛОДРОБНИТЕ ВЪРХОВЕ

Toм III 2011 брой 3

1

съдържание тема на броя

КАРЦИНОИДНИ ТУМОРИ НА БЕЛИЯ ДРОБ – КЛИНИЧЕН ОБЗОР

стр. 4

Д. Маринова, Вл. Максимов

обзори

ТЕЖЕСТ НА БЕЛОДРОБНАТА ЕМБОЛИЯ

стр. 12

Н. Стоева

СТЕРОИДНИ ХОРМОНИ И НАРУШЕНИЯ НА СЪНЯ И ДИШАНЕТО Я. Бочева, Д. Петкова, Р. Шишков стр. 18

оригинални статии

БАКТЕРИАЛНА КОЛОНИЗАЦИЯ ПРИ ТРАХЕОБРОНХИАЛНО СТЕНТИРАНЕ стр. 25 М. Енчева, К. Костов, Е. Савов, Х. Йорданов, А. Джелепов

БЕЛОДРОБНИ ИНФЕКЦИИ КАТО ПРИЧИНА ЗА СМЪРТ ПРИ ПАЦИЕНТИ СЛЕД БЪБРЕЧНА ТРАНСПЛАНТАЦИЯ

стр. 31

В. Пенчева, Д. Петрова, О. Георгиев, Е. Паскалев, А. Темелков

СКРИНИНГ ЗА ХРОНИЧНА ОБСТРУКТИВНА БЕЛОДРОБНА БОЛЕСТ (ХОББ) СРЕД НАСЕЛЕНИЕТО НА ПЛЕВЕН стр. 37 Н. Кючуков, Н. Кръстева, Д. Тодориева, П. Павлов, П. Глоговска, Ц. Попова, Я. Иванов

от архива

ДИФЕРЕНЦИАЛНАТА ДИАГНОЗА НА ЗАБОЛЯВАНИЯТА В БЕЛОДРОБНИТЕ ВЪРХОВЕ

стр. 42

Руси Русев (Медицинско Списание 1935, ХVІІІ; 6: 241 – 252)

новини

2

4-ТИ НАЦИОНАЛЕН КОНГРЕС НА БДББ. ПЪРВО СЪОБщЕНИЕ. стр. 54

CONTENTS CARCINOID TUMORS OF THE LUNG – А CLINICAL REVIEW

р. 4

editorials

D. Marinova, Vl. Maksimov

SEVERITY OF PULMONARY THROMBOEMBOLISM

р.12

N. Stoeva

reviews

STEROID HORMONES AND SLEEP RELATED BREATHING DISORDERS Y. Bocheva, D. Petkova, R. Shishkov р. 18 BACTERIAL COLONIZATION IN PATIENTS WITH TRAHEOBRONCHIAL STENTING

р. 25

original articles

M. Encheva, K. Kostov, Е. Savov, H. Jordanov, А. Gelepov

PULMONARY INFECTIONS AS A CAUSE OF DEATH IN PATIENTS AFTER RENAL TRANSPLANTATION р. 31 V. Pencheva, D. Petrova, O. Georgiev, E. Paskalev, A. Temelkov

CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD) SCREENING IN PLEVEN REGION р. 37 N. Kuychukov, N. Krasteva, D. Tododrieva, P. Pavlov, P. Glogovska, T. Popova, Y. Ivanov

THE DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF PULMONARY UPPER LOBES DISEASES р. 42

from the archive

Rusi Rusev (Medical Journal 1935, ХVІІІ; 6: 241 – 252)

4-TH NATIONAL CONGRESS OF BRS. FIRST ANNOUNCEMENT.

р. 54

news

3

КарЦинОидни ТУМОри на БеЛиЯ дрОБ – КЛиниЧен ОБЗОр Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

тема на броя д. Маринова, Вл. Максимов СБАЛББ „Св. София” Медицински Университет – София

Резюме Карциноидните тумори на белия дроб са бавнорастящи невроендокринни малигнени неоплазми. В част от случаите те протичат безсимптомно и се откриват случайно. Диагностичният подход е мултидисциплинарен и съчетава биохимичен анализ, образно диагностични методи и нови подходи в нуклеарната медицина (сцинтиграфия с радиоактивно белязани соматостатинови аналози, позитронна емисионна томография/скенер със специфични молекули). Като цяло пациентите с карциноидни тумори имат добра прогноза, но все пак тя зависи от локализацията им, големината на тумора, наличието или липсата на далечни метастази и агресивността на туморния растеж. Лечението на избор е хирургичното. Основен проблем в лечението на напредналите неоперабилни белодробни карциноиди е тяхната резистентност на конвенционална химиотерапия и лъчетерапия, което налага търсенето на нови прицелни молекули за т.нар. прицелна („таргетна”) терапия. Разработват се и нови подходи на лечение с белязани с радиоактивни изотопи аналози на соматостатина. Ключови думи: карциноид, бял дроб, невроендокринен тумор, лечение, диагноза

4

тема на броя КАРЦИНОИДНИ ТУМОРИ НА БЕЛИЯ ДРОБ – КЛИНИЧЕН ОБЗОР

CARCINOID TUMORS OF THE LUNG – а CLINICAL REVIEW

Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

D. Marinova, Vl. Maksimov University Hospital for Pulmonary Diseases „St. Sofia” Sofia, Bulgaria

Abstract Carcinoid lung tumors are slow growing neuroendocrine malignant neoplasms. In some cases they develop symptomless and are accidentally discovered. The diagnostic approach is multidisciplinary and includes biochemical analysis, imaging methods and new approaches of the nuclear medicine (scintigraphy with radioactively marked somatostatin analogues, positron emission tomography with specific molecules). Patients with carcinoid tumors have good prognosis, but it depends on their localization, size, presence of distant metastases and the aggressiveness of the tumor growth. Surgery is the treatment of choice. Main problem of the treatment of advanced inoperable lung carcinoids is their resistance to the conventional chemotherapy and radiotherapy. This imposes seeking for new target molecules for target therapy. New approaches for treatment with radioactively marked somatostain analogues are developed.

Key words: carcinoid, lung, neuroendocrine tumor, treatment, diagnosis

5

Въведение Вероятно първото описание на бронхиален карциноиден тумор е направено от Laennec КАРЦИНОИДНИ ТУМОРИ НА БЕЛИЯ ДРОБ – още през 1831 г. През 1888 г. Lubarsch описва КЛИНИЧЕН ОБЗОР множество тумори в илеума, установени по време на аутопсия. През 1907 г. Oberndorfer въвежда термина „karzinoide” за описание на тумори на илеума, с по-бавно протичане и морфологично различни от класическите Tоракална Медицина аденокарциноми. Карциноидите са невроенТом III,октомври 2011, бр.3 докринни тумори (НЕТ), произлизащи от ентерохромафинните клетки, разпространени из цялото тяло. Терминът „невроендокринен” се използва с оглед на способността на тези клетки да синтезират, натрупват и секретират различни химически медиатори – невроамини (серотонин) и невропептиди (адренокортикотропен хормон, калцитонин, антидиуретичен хормон и др.) Най-честите локализации за развитие на карциноидни тумори са тънкото черво (26%) и белия дроб (25%). Карциноидните тумори на белия дроб са редки злокачествени епителни тумори (срещат се в 1-2% от белодробните карциноми), и като такива прогнозата при тях зависи от агресивността на растежа им, мястото на произход, големината на тумора, наличие или липса на далечни метастази (2, 12, 15, 16, 27, 32). Класификация Първи Arrigoni et al предлагат разделяне на карциноидните тумори на типични (ТК) и атипични (АК), според въведени от тях критерии (3). След модификация от Travis et al (30) тези критерии са залегнали и в последната ревизия на Хистологичната класификация на малигнените епителни белодробни тумори от 2004 г.

(29) (Таблица 1). Като цяло карциноидните тумори са част от групата на невроендокринните белодробни тумори, включваща още едроклетъчния невроендокринен карцином (ЕНЕК) и дребноклетъчния карцином на белите дробове (ДКБК), но се различават от тях по клинични, епидемиологични и генетични признаци, както и по начините за лечение (27, 29). Карциноидните тумори хистологично притежават типичните за невроендокринна диференциация характеристики – органоидно, трабекуларно, островно, палисадно, панделковидно, и/или розетко-подобно подреждане на клетките. Туморните клетки имат общи цитологични черти, като умерено еозинофилна, фино гранулирана цитоплазма, и ядро с фино гранулиран хроматин. Типичният карциноид е карциноиден тумор с по-малко от 2 митози на

тема на броя

2mm2 (10 полета на най-голямото увеличение на микроскопа – high-power fields HPF) и липса на некроза. Атипичният карциноид е тумор с карциноидна морфология, с 2-10 митози на 2mm2 или фокални некрози (най-често точковидни) (29) (Фиг. 1). Типичните карциноидни тумори обикновено Фиг. 1. Микроскопска снимка на типичен карциноиден тумор с органоидно-трабекуларна структура, оцветяване с хематоксилин/еозин. Снимката е предоставена от доц. Я. Славова, отделение по патоморфология, СБАЛББ „Св. София”.

се развиват бавно, метастазират в по-малко от 15% от случаите и имат 5 годишна преживяемост в повече от 90%. По-рядко се срещат атипичните карциноиди – в около 1/3 от случаите на карциноидни тумори на белите дробове. Те имат по-агресивно поведение, по-често метастазират и имат по-лоша прогноза (5-годишна преживяемост 40-60%) (15). Около 80% от карциноидите се локализират централно, близо до хилуса на белия дроб (12, 16). Най-често метастазират в черен дроб, кости, мозък, надбъбречни жлези и яйчници. Описани са и редки локализации на метастази, като гърда, коремна стена, слезка, панкреас, хипофиза, кожа и ретро-орбитална област (12). Епидемиология Годишната заболеваемост в САЩ е около 1-2 случая на 100 000 души (15). Наблюдава се покачване на заболеваемостта през последните няколко десетилетия. Не е известно дали това се дължи на увеличаване на заболеваемостта или на по-точното диагностициране, благодарение на нови диагностични методи (19, 22). Карциноидните тумори на белия дроб се срещат еднакво често и при двата пола, както и при всякаква възраст – средно 45-55 години (28). Според възрастовата структура на заболеваемостта могат да се определят два пика – 15-25 г. и 65-75 г. Атипичните карциноиди почесто се развиват при по-възрастни пациенти,

Таблица 1. Обобщени диагностични критерии за типичен/атипичен карциноиден тумор според класификацията на СЗО от 2004 г. (29). Типичен карциноид

Атипичен карциноид

Диференциация (Grade)

Висока (G1)

Умерена (G2)

Морфология

Невроендокринна морфология

Невроендокринна морфология

Брой митози на 10 HPFs*

<2

2-10

Некроза

Няма

Налична (фокална)

*HPFs – high power fields – поле на най-голямото увеличение на микроскопа – най-често при х40 обектив е 0.2mm2 6

в шестото десетилетие (12). Най-чести локализации на карциноидните тумори са гастроинтестиналния тракт – в 74% от случаите и на второ място – белите дробове, в 25% (16). Белодробните карциноиди представляват 1-2% от всички белодробни тумори. Най-честата локализация са главните или лобарните бронхи (70%), а около 1/3 са разположени периферно (по-често атипични карциноиди). В около 10% се откриват и метастази в лимфни възли. Предполага се, че повечето карциноиди са спорадични тумори (16, 22, 27). В по-малко от 1% се откриват фамилни карциноидни тумори, които се асоциират с множествена ендокринна неоплазия тип 1 (MEN1) гена, разположен на 11 хромозома (11q13).

MEN-1 е фамилен туморен синдром, унаследяващ се автозомно-доминантно. Характеризира се с висока честота на развитие на злокачествени тумори на паратироидните жлези, панкреас, хипофиза, бял дроб, тимус и стомах (16, 32). Патофизиология Туморните клетки на карциноидите могат да секретират различни вазоактивни субстанции, отговорни за т. нар. паранеопластични синдроми - серотонин (5-хидрокситриптамин), брадикинини, тахикинини, хистамин, субстанция Р, адренокортикотропен хормон, простагландини, каликреин, допамин и др. (2, 15, 16). При нормални условия около 99% от приетия триптофан се метаболизира до никотинамид (витамин B3) и по-малко от 1% - в серотонин. В клетките на карциноидните тумори е нарушен триптофановия метаболизъм, което води до свръхпродукция на серотонин. Крайният продукт от обмяната на серотонина е 5-хидроксиинозинова киселина, която се отделя с урината и представлява важен биомаркер за карциноидните тумори. При увеличаване на триптофановата обмяна и синтезата на серотонин може дори да се развие пелагра – витамин B3 недостатъчност (16, 32). Освобождаваният в системното кръвообращение серотонин предизвиква възбуждане на гладката мускулатура, водещо до засилен гастроинтестинален мотилитет и/или бронхоспазъм, повишена тромбоцитна агрегация и съдова констрикция, и дилатация. Системните ефекти на серотонина и други секретирани от карциноидите вазоактивни субстанции се смята, че причиняват т.нар. карциноиден синдром и карциноид-свързана кардиомиопатия (15, 32). Стадиране Според препоръките на 7мата ревизия на ТNM системата за стадиране на белодробния рак, белодробните карциноиди също следва да се стадират по нея (25, 27). Клинични характеристики При около половината от пациентите откриването на тумора става случайно, тъй като в голям процент от случаите протичат безсимптомно (28). Най-честите симптоми са хемоптиза, кашлица, повтарящи се белодробни инфек-

ции, фебрилитет, гръден дискомфорт, свирене в гърдите, задух (28). Класическа е триадата от кашлица – 32%, хемоптиза – 26% и пневмония – КАРЦИНОИДНИ ТУМОРИ 24%, предизвикана от запушване на лумена на НА БЕЛИЯ ДРОБ – бронха и улцерация на ендобронхиално раз- КЛИНИЧЕН ОБЗОР положен тумор (11). Най-често наблюдаваните паранеопластични невроендокринни синдроми са карциноиден синдром и синдром на Кушинг (Cushing’s syndrome). Паранеопластичните синдроми най-често се наблюдават при Tоракална Медицина наличие на метастази (основно в черния дроб). Том III,октомври 2011, бр.3 Карциноиден синдром: наблюдава се в 2% от случаите с белодробен карциноид и се дължи на свръхпродукция на серотонин. Характеризира се с диария, „флъш” (внезапно почервеняване и избледняване на лицето), сърцебиене и по-рядко – свиркащо дишане. Тежестта на симптомите е свързана с локализацията на тумора (връзката му със системното кръвообращение) и големината му (12, 32). Карциноидно сърдечно заболяване: това е късно развиващо се усложнение при 20-70% от пациентите с метастатични карциноидни тумори и карциноиден синдром (32). Изразява се в развитие на фиброза на трикуспидална и пулмонална клапи, дължащо се на излагането им на високи концентрации на вазоактивни пептиди. Част от тези вещества се метаболизират в белите дробове, което обяснява ниската честота на засягане на лявата сърдечна половина (10%) (15). В крайния си стадий карциноидната кардиопатия води до симптоматична дясна сърдечна недостатъчност, вторична пулмонална хипертония и увеличена смъртност (15, 32). Синдром на Кушинг: установява се в 2% от пациентите и се характеризира с ектопична секреция на адренокортикотропен хормон, водеща до хиперкортицизъм. Типичната клинична картина е отпадналост, повишено артериално налягане, нарушен глюкозен толеранс, хипокалиемия, алкалоза, загуба на тегло, анемия и хиперпигментация (12, 16). Акромегалия: карциноидните тумори са една от най-честите причини за развитието на акромегалия поради ектопична секреция на растежен хормон (12, 16). Диагноза Туморни маркери: важни са за диагнозата и проследяването на пациентите. За златен стандарт се смята определяне на нивото на 5-хидроксиинозинаминовата (5-HIAA) киселина в урината (ако е повишена при поставяне на диагнозата), показваща нивото на серотонинова продукция в организма. Има много висока специфичност (почти 100%), но ниска чувствителност (35%). Нивото й се влияе от храната (банани, авокадо, ананас, лешници) и прием на някои медикаменти (32). Тромбоцитният серотонин е чувствителен маркер за установяване на малки количества серотонин, но има ограничено приложение в случаите с висока секреция на серотонин и е

тема на броя

7

неприложим при проследяване на пациентите. Хромогранин А е глюкопротеин произвежКАРЦИНОИДНИ ТУМОРИ НА БЕЛИЯ ДРОБ – дан от повечето невроендокринни тумори. КЛИНИЧЕН ОБЗОР Определяне на серумното му ниво може да се използва като неспецифичен туморен маркер, позволяващ установяването на функциониращи и нефункциониращи тумори (чувствителност около 75%) (26). Комбинацията от Tоракална Медицина уринния 5-HIAA и хромогранин А показва поТом III,октомври 2011, бр.3 висока точност за установяване на рецидив при пациентите с карциноиден тумор (12). Образна диагностика: рентгенографията на гръден кош е неспецифична, но най-често установява нодуларна добре отграничена сянка, около 3 cm в диаметър, перихилусно разположена в 2/3 от случаите. Чрез компютърна аксиална томография (КАТ) на гръден кош и горен етаж на коремната кухина се установяват: размера, характеристиките, разпространението на първичния тумор, ангажиране на медистинални лимфни възли, и наличие на далечни метастази, което определя и по-нататъшното лечение (11, 32) (Фиг. 2 и 3). Най-често ТК се характеризира с изглед на добре отграничена, сферична/овоидна маса, която стеснява, деформира или напълно запушва бронх. АК по-често са периферно разположени маси. В повече от 30% от карциноидните тумори се установяват калцификати – точковидни или дифузни (11, 24). Сцинтиграфия: потенциално полезен диагностичен метод за диагностика на карциноидни тумори е сцинтиграфията с радиоизотопно белязани аналози на соматостатина. Този метод се базира на свръхекспресията на рецептори за соматостатин в около 80% от карциноидните клетки и високата чувствителност на аналозите на октреотида (соматостатинов аналог). Сцинтиграфията с 111Indium- pentetreotide е с чувствителност 80-90% за откриването на карциноидни тумори. Осигурява се информация за точната локализация на тумора, наличието на метастази и прогнозата за евентуален отговор на лечение с октреотид. За съжаление методът има ниска специфичност, дава по-

тема на броя

Фиг. 2. Рентгенография на гръден кош – в дясно перихилерно окръглена сянка с умерена плътност, диагностицирана като типичен карциноиден тумор.

Фиг. 3. КАТ на пациент с типичен карциноиден тумор, разположен в ляв главен брох. а)W: 400 L: 40 б)W:1200 L: -600 a)

8

зитивни резултати и за други видове тумори, грануломатози и автоимунни заболявания (11, 12, 32). Позитронна емисионна томография (ПЕТ): тази техника отчита натрупването на радиоизотопно белязани биологични молекули, като 18 F-fluorodeoxyglucose (18FDG), чрез което се установява повишения глюкозен метаболизъм на туморните клетки. Класическият ПЕТ с 18FDG намира ограничено приложение при случаите на карциноидни тумори, поради ниската им метаболитна активност за глюкоза. Поради тази причина са разработени белязани с радиоизотопи биологични молекули, специфични за метаболизма на тези тумори – 68Ga-DOTATyr3-octreotide (насочени срещу соматостатиновия рецептор), 18F – fluorodopamine, и 11C – 5-hydroxytryptophan (прекурсор в синтезата на серотонина) – което значително повишава чувствителността и специфичността на метода за детекция на карциноидни тумори (11, 12, 32). Комбинирани образни техники: Комбинирането на сцинтиграфия със соматостатинов аналог, или ПЕТ с КАТ или ядрено магнитен резонанс, е особено ефективно (чувствителност 96-100%) за детекция на НЕТ (13, 21). Инвазивни методи на диагноза: диагнозата карциноиден тумор се поставя на хистологичен материал по типичната морфология на клетките, броя на митозите, липсата или наличието на некроза. За целта е необходимо вземането на биопсия от тумора. Това може да се извърши чрез фибробронхоскопия (ФБС), като чувствителността на метода е около 88% при централно локализирани, ендобронхиални тумори (24). Най-често се касае за ендобронхиален тумор, добре кръвоснабден, с розаво-червеникава или жълтеникава гладка повърхност. Често усложнение на бронхиалната биопсия е кръвотечението (12, 15, 32). Трудно е разграничаването на ТК от АК на малки биопсии. При периферно разположени лезии вместо ФБС се препоръчва извършването на перкутанна трансторакална иглена биопсия под КАТ контрол. Други алтернативи за поставяне на

б)

диагноза са видео асистирана торакоскопия, медиастиноскопия и торакотомия (11). Проследяване на сърдечно-съдовите усложнения: редовното извършване на ехокардиография, може да установи в ранен стадий увреждането на сърцето. Увреждането на сърцето може да се проследи чрез нивото на мозъчния натриуретичен пептид (32). Лечение Хирургична резекция: лечение на избор при бронхиален карциноиден тумор е хирургична резекция в различен обем (Фиг. 4), като основен принцип, цялостна резекция с максимално запазване на белодробен паренхим. При централно локализирани ТК се препоръчва извършването на бронхопластични операции с медиастинална лимфна дисекция (1, 7, 9). При по-агресивните АК се предпочита извършване на по-обширна резекция – лобектомия, билобектомия, пулмонектомия (17, 18). Хирургичното или ендоскопско лечение се препоръчва дори в случаите с метастази, за да се избегнат локални проблеми (14). Бронхоскопско лечение: Съществуват различни бронхоскопски техники за резекция на проксимални ендобронхиални карциноидни тумори „на краче”, включващи Nd-YAG лазерна резекция, с/без фотодинамична терапия (11, 12). С добър ефект е също и криотерапията (5). Обикновено ендобронхиалната резекция се използва при пациенти, които са неоперабилни, поради придружаващи заболявания. Лъчетерапия: Поради общата резистентност на карциноидните тумори към лъчетерапията, ролята й в лечението им засега се ограничава с палиативното й значение при метастази в костите и мозъка, или при локално разпространение на тумора. Някои автори предлагат използването на адювантна лъчетерапия при медиастинални лимфни метастази, но засега няма ясни доказателства за ползата от таково лечение (11, 12). През последните години се разработват т.нар. радиоактивно (111Indium, 90 Ytrium, 177Lutetium) белязани соматостатинови аналози за лечение на карциноидни тумори при пациенти с позитивна сцинти-

графия с 111In- pentetreotide. Най-ефективен е 177 Lu-DOTA0Tyr3octreotate, довел до ремисия в около 50% от случаите, с отговор на терапия КАРЦИНОИДНИ ТУМОРИ средно повече от 36 месеца (31). Страничните НА БЕЛИЯ ДРОБ – ефекти на този вид терапия са гадене, повръ- КЛИНИЧЕН ОБЗОР щане, хемато- и нефротоксичност (12, 32). Поддържащо лечение: при пациенти с карциноиден синдром качеството на живот се нарушава значително и се налага поддържащо лечение. „Флъшовете” могат да бъдат ограни- Tоракална Медицина чени чрез избягване на стресови ситуации и Том III,октомври 2011, бр.3 определени храни, като алкохол и люти ястия. Диарията може да се лекува с антидиарични средства. За избягване на развитието на пелагра се препоръчва приемането на витамини и никотинова киселина (32). Аналози на соматостатина: те имат централна роля, както при поставяне на диагнозата, така и при лечението на карциноидно болните с метастази. Соматостатинът е 14-аминокиселинен белтък, който активирайки соматостатиновите рецептори потиска секрецията на редица хормони. Краткото му време на полуживот (2-4 минути) ограничава клиничното му приложение и това е наложило разработването на т. нар. аналози на соматостатина (8, 12, 15, 32). Познати са 5 вида соматостатинови рецептора, експресиращи се в повече от 80% от карциноидните тумори, като най-често се експресират тип 2 и тип 5. Октреотидът има висок афинитет към 2-ри и 5-ти тип рецептори, време на полуживот 90-120 минути и може да се поставя подкожно през интервали от 6-8 часа. Чрез него се постига намаляване на симптомите в 80% от случаите, намалява се количеството на уринния 5-HIAA в 72%, както има и данни, че потиска туморния растеж. Позитивна сцинтиграфия с 111Indium-pentetreotide може да предскаже ефекта от лечението със соматостатинови аналози (16, 32). Интерферон алфа: за първи път е въведен за лечение на карциноиди през 1982 г. Механизмът му на действие е свързан с потискане на клетъчната пролиферация, имуномедиирана клетъчна цитотоксичност, потискане на секрецията на туморни продукти, както и на ту-

тема на броя

Фиг. 4. Карциноиден тумор – лобектомия. а) туморът е разположен ендобронхиално; б) пъстра срезна повърхност, наличие на калцификати. a)

б)

9

морния растеж чрез блокиране на клетъчния цикъл (16, 32). Лечението с интерферон алфа показва наКАРЦИНОИДНИ ТУМОРИ НА БЕЛИЯ ДРОБ – маляване на уринния 5-HIAA в 42%, намаляваКЛИНИЧЕН ОБЗОР не на размера на тумора в 15%. Описани са в 5-20% от случаите развитие на резистентност към интерферона, поради образуване на антитела срещу него след 25 месечно лечение. Няма доказана полза от увеличаване на дозата Tоракална Медицина или комбиниране с лечение със соматостатиТом III,октомври 2011, бр.3 нови аналози (32). Поради високата честота на нежелани лекарствени реакции като треска, умора, анорексия, загуба на тегло, както и ниската степен на регресия на тумора, има малък интерес към това лечение (15).

131 I-MIBG: използва се за диагностика и лечение. За лечение се използва в по-високи дози и то само в случайте на положителен скенер с 131 I-MIBG (12, 32). Положителен ефект от лечението се наблюдава в 60% от случаите, но със средна продължителност от 8 месеца (32). Химиотерапия: различни химиотерапевтични агенти са изпробвани за лечение на карциноидните тумори, но с незадоволителни резултати – отговор на лечението се установява едва в 20-30%, с кратък ефект (4, 16). Най-често се използват комбинациите стрептозотоцин и циклофосфамид, или стрептозотоцин и 5-флуороурацил, както и комбинацията цисплатина и етопозид с 67% отговор, но пациентите с типичен карциноид не отговарят на последното (12). Поради ниската честота на отговор и тежките странични ефекти, химиотерапия се използва доста ограничено при пациенти с карциноидни тумори (11). Лечение при чернодробни метастази: при единични метастази се препоръчва хирургичната им резекция. При множество метастази се предпочита извършване на хепатална артериална емболизация – с добро клинично повлияване в 50% от случаите, но с краткотраен ефект – около 12 месеца (15, 32). Нови терапевтични стратегии: Радиочестотна аблация е нова техника, ползваща високочестотен ток, насочен под КАТ контрол. Може да се използва при нодули с размери под 4 cm при хепатални метастази. Често се развиват метастази и рекурентно заболяване (12, 32). Проследява се ефекта на талидомид, както и на комбинацията от 5-флуорурацил и интерферон алфа (12). Основен проблем в лечението на напредналите неоперабилни белодробни карциноиди е тяхната резистентност на конвенционална химиотерапия и лъчетерапия, което налага по-задълбочено проучване на биологията на тези тумори, и търсенето, с напредването на молекулярната медицина, на нови прицелни молекули за т.нар. прицелна („таргетна”) терапия. На този етап се правят изпитвания на терапия със соматостатиновия аналог октреотид със забавено освобождаване (octreotide LAN)

тема на броя

10

в комбинация с еверолимус – нов тирозин киназен инхибитор на mTOR (mammalian target of rapamycin – таргет на рапамицин при бозайници) биохимичния път (pathway), като резултатите от фаза II са окуражаващи (20). Обещаващи молекулярни таргети за разработване на нови лекарства, както и за диагностика, са рецептора за епидермален растежен фактор epidermal growth factor receptor (EGFR), рецептора на инсулиноподобния растежен фактор 1 - insulin-like growth factor 1 receptor (IGF1R), белтък на топлинния шок 90 - heat shock protein 90 (Hsp90), phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)/ Akt/ mTOR сигнален път и др. (10, 23). Проследяване Извършва се проследяване на туморната маса и разпространение чрез КАТ и сцинтиграфия. Трябва да се обръща внимание на неочаквани метастази, като такива в кости (12, 32). Периодично проследяване на хормоналните нива - oпределянето на 5-HIAA в урината е особено полезно, кaкто и на хромогранин А, който е неспецифичен маркер, но е важен за негативна прогноза (12, 15). Необходимо е рутинно изследване за карциноидна кардиопатия на всеки 6-12 месеца, за да се улови в начален стадий, което подобрява прогнозата (32). Прогноза Прогнозата при ТК след радикална резекция е много добра – с 92-100% 5 годишна преживяемост. По-лоша е прогнозата при АК – 61-88% 5 годишна преживяемост (27). При карциноидните тумори проследяването на пациентите се прави обикновенно за 10 годишен период от време, тъй като е известна склонността на тези тумори да метастазират късно (9). Заключение Карциноидните тумори на белия дроб са относително редки карциноми, но с нарастваща честота през последните години. Различни биомаркери, като Хромогранин А, играят важна роля в диагностиката и проследяването на пациентите. Стадирането и проследяването на пациенти с карциноидни тумори се подпомага от методи като соматостатин рецепторна сцинтиграфия или ПЕТ със специфични молекули. Въпреки че метастазират сравнително порядко от гастроинтестиналните карциноидни тумори, едно от най-големите предизвикателства е именно диагностицирането и лечението на метастатично заболяване (6). Златен стандарт за лечение остава хирургичната резекция с медиастинална лимфна дисекция. Поради късното развитие на метастази и рецидиви проследяването на пациентите би трябвало да е поне за период от 10 години. При развитие на метастази се предпочита тяхната резекция, а при невъзможност се прилага химиотерапия. Соматостатиновите аналози (октреотид, лантреотид) продължават да са основна терапия при неоперабилни функционално активни карциноидни тумори. Нова терапевтична възможност при пациенти, чиито тумори свръх-

експресират рецептори за соматостатин тип 2, е разработването на соматостатинови аналози белязани с радиоизотопи. Понастоящем продължават изследванията в областта на таргетната терапия, като разработване и прилагане на инхибитори на ангиогенезата, тирозин киназни инхибитори, mTOR инхибитори и др.

тема на броя КАРЦИНОИДНИ ТУМОРИ НА БЕЛИЯ ДРОБ – КЛИНИЧЕН ОБЗОР

Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

Книгопис:

1. Петров Д, Горанов Е, Станоев Вл, Славова Я, Костадинов Д, Власов В. Отдалечени резултати при хирургично лечение на болни с бронхиален карциноид. Съвременна медицина, 2009, 60, 3, 13-20.

2. Славова Я, Начев С. Морфология и биология на малигнените невроендокринни тумори на белия дроб. Пневмология и фтизиатрия, 2004, ХХХIX, 1, 30-37.

3. Arrigoni M, Woolner L, Bernatz P. Atypical carcinoid tumors of the lung. J Thorac Cardiovasc Surg, 1972, 64, 413-421.

4. Beasley MB, Thunnissen FB, Brambilla E, et al. Pulmonary atypical carcinoid: predictors of survival in 106 cases. Hum Pathol. 2000;31:1255–1265.

5. Bertoletti L, Elleuch R, Kaczmarek D, et al. Bronchoscopic cryotherapy treatment of isolated endoluminal typical carcinoid tumor. Chest, 2006,130, 1405–1411.

6. Cerilli LA, Ritter JH, Mills SE, Wick MR. Neuroendocrine neoplasms of the lung. Am J Clin Pathol, 2001, 116, Suppl, S65–S95.

7. Cooper WA, Thourani VH, Gal AA, et al. The surgical spectrum of pulmonary neuroendocrine neoplasms. Chest, 2001;119, 14–18.

8. Ferolla P, Daddi N, Urbani M, et al (2009). Tumorlets, multicentric carcinoids, lymph-nodal metastases, and long-term behavior in bronchial carcinoids. J Thorac Oncol.;4(3):383–387.

9. Filosso PL, Rena O, Donati G, et al. Bronchial carcinoid tumors: surgical management and long-term outcome. J Thorac Cardiovasc Surg, 2002,123, 303–309.

10. Gilbert JA, Adhikari LJ, et al (2010). Molecular markers for novel therapies in neuroendocrine (carcinoid) tumors. Endocrine-Related Cancer ,17: 623–636.

11. Gustafsson BI, Kidd M, Chan A, et al . Bronchopulmonary neuroendocrine tumors. Cancer, 2008, 113, 1, 5-21.

12. Hage R, de la Riviere A, Seldenrijk C, van den Bosch JM. Update in pulmonary carcinoid tumours: a review article. Ann Surg Oncol, 2003, 10, 697-704.

13. Hillel P, van Beek E, Taylor C et al. The clinical impact of a combined gamma camera/CT imaging system on somatostatin receptor imaging of neuroendocrine tumours. Clin Radiol, 2006, 61, 579-587.

14. Kosmidis PA. Treatment of carcinoid of the lung. Curr Opin Oncol, 2004, 16, 146–149.

15. Kulke M, Mayer J. Carcinoid tumours. N Engl J Med, 1999, 340, 858-868.

16. Lips C, Lentjes EG, Hoppener JW. The spectrum of carcinoid tumours and carcinoid syndromes. Ann Clin Biochem, 2003, 40, 612-627.

17. McCaughan BC, Martini N, Bains MS. Bronchial carcinoids. Review of 124 cases. J Thorac Cardiovasc Surg, 1985, 89, 8–17.

18. McMullan DM, Wood DE. Pulmonary carcinoid tumours. Semin Thorac Cardiovasc Surg, 2003, 15, 289–300.

19. Oberg K. Management of Neuroendocrine tumors: current and future therapies. Expert Rev Endocrinol Metab, 2011, 6, 1, 49-62.

20. Pavel M, Hainsworth JD, Baudin E et al (2010). A randomized, double-blind, placebo trial of everolimus + octreotide LAR vs placebo + octreotide LAR in patients with advanced neuroendocrine tumors – controlled, multicenter Phase III (NET) (RADIANT-2). Ann. Oncol. 21(Suppl. 8), viii4 (Abstract LBA8 – presented on The 35th European Society for Medical Oncology Congress, Milan, Italy, 8–12 October 2010).

21. Pfannenberg A, Eschmann S, Horger M et al. Benefit of anatomical-functional image fusion in the diagnostic work-up of neuroendocrine neoplasms. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2003, 30, 835-843.

22. Rekhtman N. Neuroendocrine Tumors of the Lung: An Update. Arch Pathol Lab Med, 2010, 134, 1628–1638.

23. Righi L, Volante M, et al (2010). Mammalian target of rapamycin signaling activation patterns in neuroendocrine tumors of the lung. Endocrine-Related Cancer, 17: 977-987.

24. Rivera M, Detterbeck F, Mehta A. Diagnosis of lung cancer: the guidelines. Chest, 2003, 123, suppl 1, 129S-136S. 25. Rusch VW, Appleman HD, Blackstone E et al. Lung. In Edge SB, Byrd DR, Compton CC et al. (eds), AJCC Cancer Staging Manual. Chicago: American Joint Commision on Cancer/Springer; 2009, 253–270.

26. Seregni E. Clinical significance of blood chromogranin A measurements in neuroendocrine tumours. Ann Oncol, 2001, 12, 2, S69-S72.

27. Travis WD. Advances in NE lung tumors. Ann Oncol, 2010, 21 ,suppl 7, 65-71.

28. Travis WD. Lung tumours with neuroendocrine differentiation. Eur J Cancer, 2009, 45 (Suppl 1), 251-266.

29. Travis WD, Brambila E, Muler-Hermelink HK, Harris CC (2004). Pathology and Genetics: Tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon: IARC. 30. Travis WD, Rush W, Flieder D, et al. Survival analysis of 200 pulmonary neuroendocrine tumors: with clarification of criteria for atypical carcinoid and its separation from typical carcinoid. Am J Surg Pathol, 1998, 22, 934-944.

31. van Essen M, Krenning EP, Bakker WH, et al. Peptide receptor radionuclide therapy with 177Lu-octreotate in patients with foregut carcinoid tumours of bronchial, gastric and thymic origin.

Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2007, 34, 1219–1227.

32. Zuetenhorst J, Taal B. Metastatic carcinoid tumours: a clinical review. Oncologist, 2005, 10, 123- 131.

Кореспонденция: д-р Дора Маринова СБАЛББ „Света София” бул. „Акад. Иван Гешов” №19 1431 София e-mail: dmusic@abv.bg 11

ТежесТ на БеЛОдрОБнаТа еМБОЛиЯ Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

обзори

н. стоева Вътрешно отделение, Токуда болница София

Резюме Тежестта на белодробната емболия се дефинира чрез прогнозата за ранна смърт (до 1 месец от началото на заболяването) и е основен фактор при избора на лечение. Тежестта е многофакторно обусловена, като степента на деснокамерната дисфункция има определяща роля. Масивността на белодробната емболия (разпространеност, тромботичен товар) не корелира силно с прогнозата за ранна смърт, но е съществен елемент от представата за тежест на емболията. Допълнителното групиране според масивността на емболията може да помогне за по-точен терапевтичен избор. Ключови думи: белодробна тромбоемболия, тежест, масивност, деснокамерна дисфункция

12

обзори ТЕЖЕСТ НА БЕЛОДРОБНАТА ЕМБОЛИЯ

SEVERITY OF PULMONARY THROMBOEMBOLISM

Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

N. Stoeva Internal Medicine Department, Tokuda Hospital Sofia

Abstract The severity of pulmonary embolism is defined by the prognosis for early death (within 1 month of onset of pulmonary embolism) and is at present the main determinant in the choice of treatment.

Severity depends on many factors, and the degree of right ventricular dysfunction playing a crucial role. Pulmonary embolism massiveness (mass, abundance, burden) does not correlate strongly with prognosis for early death, although it is an essential element of our disease severity perception.

Additional stratification of patients with pulmonary embolism by massiveness could help target therapy more correctly.

Key words: pulmonary thromboembolism, severity, massiveness, right ventricular dysfunction

13

В продължение на много години, тежестта на белодробната тромбоемболия (БТЕ) се асоциира основно с нейната разпространеТЕЖЕСТ НА БЕЛОДРОБНАТА ност (масивност), поради което термините ЕМБОЛИЯ „тежка“ и „масивна“ често се използват като синоними. Често изходът на заболяването не е пряко свързан с разпространеността на емболията и е резултат от съчетанието на много фактори, включващи освен степента на съдоTоракална Медицина ва обструкция, още: предшестващи сърдечни Том III,октомври 2011, бр.3 и белодробни заболявания; общо състояние на организма; разгръщането на каскадни патофизиологични процеси, като съдов спазъм, повишена тромбоцитна агрегация, миокардно увреждане на дясната камера и т.н. (21, 38). Понятието „тежест” е относителна величина и може да бъде дефинирано по отношение на един или група критерии. Налице са тенденции за формиране на единни критерии за тежест на заболяванията (32), които включват следните елементи: прогресия на заболяването; вероятност за смърт; вероятност за високи вътреболнични разходи и продължителен болничен престой; наличие на утежняващи фактори, като коморбидност и др. Основният съвременен критерий за степенуване тежестта на белодробната емболия е прогнозата за ранна смърт. Смъртността при белодробна емболия варира от < 1% до > 50% (2, 12, 17, 22, 26). Търсят се различни клинични, лабораторни и образни изяви на болестта, които найсилно корелират с прогнозата за ранна смърт, за да бъдат използвани като клиничен еквивалент на тежестта. Съвременни проучвания (12, 17, 18, 19, 22, 26) правят сходни заключения, че смъртността при белодробна емболия е свързана най-силно с тежестта на деснокамерната дисфункция и произтичащата от това хемодинамична нестабилност. Хемодинамична нестабилност Тя е клиничен резултат от наличието на тежка деснокамерна (ДК) дисфункция и се определя като: артериална хипотония под 100mm Hg (2, 37); или хипотония под 90mm Hg; или срив на артериалното налягане с 40 или повече mm Hg за период от поне 15min (17); или като шоков индекс (сърдечната честота, разделена на систолното артериално налягане) ≥ 1 (26). При белодробна емболия, наличието на хемодина-

обзори

мична нестабилност определена, по който и да е от начините, формира риск за ранна смърт между 15-30%. Деснокамерна дисфункция Основните методи за диагностика на деснокамерната дисфункция са ехокардиографски и компютъртомографски. Поради своята точност, неинвазивност и ниска цена, в ежедневната практика, трансторакалната ехокардиография е основния метод за диагностика на деснокамерната функция. Основните ЕхоК белези на ДК дисфункция при белодробна емболия са: белодробна хипертония, деснокамерна дилатация и деснокамерна хипокинезия (Табл. 1). Много проучвания (14, 18, 20), понякога с разминаващи се критерии, измерват ролята на ДК дисфункция в прогнозата на белодробната емболия. Установено е, че емболия без деснокамерна дисфункция има благоприятна прогноза и нисък (<1%) морталитет (2, 3, 16), докато при наличие на някой от критериите за ДК дисфункция, въпреки хемодинамичната стабилност, смъртността се повишава до 8-15% (3, 14, 30). Компютъртомографски критерии за ДК дисфункция: Понастоящем компютъртомографската пулмоангиография (СТРА) се приема за златен стандарт в диагностиката на белодробната емболия. Това изследване позволява, освен оценка на белодробното кръвообращение, и паралелна оценка на сърцето и дясната камера в резултат, на което възникват компютъртомографски критерии за оценка на деснокамерната функция (1, 11, 13, 28, 31, 35). Основният компютъртомографски индекс за ДК дисфункция е увеличеното съотношение дясна/лява камера (RV/LV), като критерият за дилатация варира от 0,9 (28, 31) до 1.0 (35) и до 1.5 (11). Установява се корелация между RV/LV индекса и смъртността, като при 1,0 тя е ~ 5%, и достига до 50% при индекс 2,3 (11). Допълнителни СТ критерии за ДК дисфункция са размера на горна празна вена и v. Azygos, както и отместване на междукамерната преграда на ляво.

Sanchez et al. в селективен метаанализ (30) обобщават данните за прогностичната значимост на ДК дисфункция.

Таблица 1. Ехокардиографски симптоми на ДК дисфункция при пациенти с БТЕ, без и с придружаващи сърдечносъдови заболявания. Пациенти без сърдечно-съдови заболявания

Пациенти с предшестващи сърдечно-съдови заболявания

белодробна хипертония*

ДК-дилатация (белег 60/60)**

ДК- хипокинезия (белег на Mc Connell)***

белодробна хипертония*

ДК-дилатация (белег 60/60)**

ДК- хипокинезия (белег на Mc Connell)***

специфичност при БТЕ

78%

100%

100%

21%

89%

100%

чувствителност при БТЕ

81%

25%

25%

80%

26%

20%

PPV пи БТЕ

90%

100%

100%

65%

82%

100%

NPV при БТЕ

64 %

37%

37%

36%

40%

40%

* ≥ 1 от 4 признака: • Тромб в дясно предсърдие или дясна камера; • Диастолен размер на дясна камера в парастернален достъп > 30mm или ДК/ЛК >1; • Систолно люлеене на МКП; • ВА < 90ms или градиент на трикуспидална инсуфициенция > 30mm/Hg при отсъствие на ДК хипертрофия; ** Систолно ВА на ДК < 60ms при наличие на градиент на трикуспидална инсуфициенция ≤ 60 mm/Hg. *** Нормо или хипокинезия на апикалния сегмент при хипо- или акинезия на свободна стена.

14

Тромботична маса (товар) – масивност Най-старата и най-логична хипотеза е, че тежестта на белодробната емболия е свързана с обема на тромботичната маса. Както е споменато по-горе, тази хипотеза е разколебана през последното десетилетие от големи епидемиологични проучвания, които не установяват силна връзка между тромботичната маса и изхода при белодробна емболия. Независимо от това, интересът към тромботичния товар, като фактор за тежестта на емболията, не е преустановен. Налице са аргументи, че тромботичната маса има отношение към развитието на хронична тромбоемболична белодробна хипертония и други маркери за тежест с дългосрочно значение, които предстои да бъдат проучвани. Първите опити за количествено измерване на тромботичния материал в белодробната циркулация датират от преди 40 години, когато Miller и сътрудници (25) предлагат ангиографски индекс за тежест, при който се сумира: а) броя на засегнатите сегментни белодробни артерии или техните проксимални еквивленти (общо 16 сегменти артерии); б) 4-степенен (от 0 до 3) индекс, отразяващ тежестта на хипоперфузията за всяка от 6 равнопоставени топографски зони на белия дроб. Т.е., максималният теоретично възможен индекс е 44 (при запушване във всичките сегментни белодробни артерии и при липса на белодробен кръвоток във всичките 6 зони). Този начин за оценка на тромботичния товар е актуален и до момента, и служи за отправна точка при създаването на новите компютър-томографски индекси.

Walsh Score (36) е също ангиографски индекс, производен на Miller Score, но усложнен с това, че 6-те топографски зони, известни от предшестващия автор се оценяват с различен обструктивен индекс. В момента не се използува поради своята усложненост. С утвърждаване ролята на компютъртомографската пулмоангиография (СТРА) в съвременната диагностика на белодробната емболия, отново се възражда интереса към количественото измерване на тромботичния товар (9, 10, 23, 24, 27, 33, 39) и се търсят корелации, както с клинични параметри, така и с прогнозата на заболяването. Най-широка популярност има създаденият през 2001г. т.н.

Qanadli Score (27). Тук артериалното дърво се разглежда като имащо общо 20 сегментни артерии – по 10 от всяка страна. Наличието на тромб, в който и да е сегмент се индексира с индекс 1 (при наличие на проксимална находка, се броят прилежащите дистално сегментни артерии). При наличие на дистален кръвоток в обструктирания сегмент индексът остава 1, а при липса на дистален кръвоток, индексът се умножава по 2. Теоретично максималният обструктивен сбор може да бъде 40. Авторите на този индекс установяват, че индекс ≥ 24 е свързан с лоша прогноза.

Mastora Score (23) е също популярен СТРА калкулатор за пресмятане на тромботичната маса. Базира се на процент на запушване на всеки централен и периферен белодробен ар-

териален сегмент в 5 степенна скала (1: <25%, 2: 25-49%, 3: 50-74%, 4: 75-99%; 5: 100%). Общият резултат се калкулира и се представя в общ ТЕЖЕСТ НА БЕЛОДРОБНАТА процент на белодробно-съдова обструкция. ЕМБОЛИЯ Авторите приемат прагова стойност за тежка емболия 49%. Лабораторни маркери за тежест Тропонин: Увеличеното ниво на тропонина е белег на миокардна увреда, причинена от острата дила- Tоракална Медицина тация и исхемия на дясното предсърдие и ка- Том III,октомври 2011, бр.3 мера при тежка белодробна тромбоемболия, и е допълнителен маркер за ДК дисфункция при белодробния емболичен инцидент. Нивото на тропонина (troponin I и troponin T) корелира с прогнозата при белодробната емболия (5). Рисковата стратификация, базирана на повишените стойности на тропонина, е елемент от стратификационния модел на Европейското дружество по кардиология (34). Метаанализ от 2009г. (15) прави изводи, че базираната на тропонин стратификация на тежестта на белодробната тромбоемболия води до подценяване на риска при определени групи нормотензивни пациенти.

BNP и pro-BNP Повишените нива на BNP и pro-BNP са лабораторни маркери за сърдечна недостатъчност, а при белодробна емболия са индикатор за наличието ДК дисфункция. Нивата на BNP и pro-BNP са съществен прогностичен маркер за изхода при белодробна емболия (6, 29, 30) и са включени в прогностичния модел на Европейското дружество по кардиология (34), където нормотензивните пациенти с повишен BNP се стратифицират в групата на интермедиерния риск за ранна смърт.

H-FABP(heart-type fatty acid-binding protein) Повишеното ниво на този белтък е също лабораторен маркер за ДК дисфункция и е индикатор за влошена прогноза при нормотензивни пациенти (7). Прогностичната му роля все още не е интегрирана в прогностични модели.

D-dimer D-dimer е разпаден продукт на фибрина и е свързан с обема на тромботичната маса. В последните години се търси връзка между нивото на D-dimer и разпространеността (8), и прогнозата (4) на белодробната емболия. Комбинирани(хибридни) модели на тежест Комбинираните модели на тежест включват комплекс от различни елементи на тежестта, статистически стратифициран в мащабни епидемиологични проучвания. Основната отправна точка, спрямо която се оценява тежестта при тези хибридни модели е ранната смъртност. Разработени са, и са добили популярност, няколко комбинирани модела за тежест, в които тромботичната маса не е валидирана като маркер за тежест . На таблица 2 е представен т.нар. PESI score (Pulmonary embolism severity indeх) (2) и свързаната с него прогноза, базиран върху проучване на 15 551 пациенти, и последващи валидиращи проучвания върху по-малки групи.

обзори

15

обзори ТЕЖЕСТ НА БЕЛОДРОБНАТА ЕМБОЛИЯ

Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

Таблица 2. PESI индекс за тежестта на белодробната емболия. Възраст в години

Таблица 3. Прогостични фактори за белодробна емболия- PRER study.

+ 1/г.

Мъжки пол

+10

Рак

+30

Сърдечна недостатъчност

+10

ХОББ

+10

Сърдечна честота> 110 уд/мин

+20

Систолно кръвно налягане < 100 mmHg

+30

Дихателна честота > 30/min

+20

Телесна температура < 360C

+20

Делириум

+60

SatO2 < 90%

+20

Прогностичен фактор

резултат

индекс

Нарушено съзнание не

0

да

10

не

0

да

6

не

0

да

6

Кардиогенен шок при хоспитализацията

Рак

BNP (ng/L)

< 65 – клас І – много нисък риск от смърт – 1.6% 66-85 – клас ІІ – нисък риск от смърт – 3.5% 86-105 – клас ІІІ – интермедиерен риск от смърт – 4.8% 106-125 – клас ІV – висок риск от смърт –13.6% >125 – клас V – много висок риск от смърт – 25%

PRER score е нов стратификатор на тежестта, базиран на проучване върху 570 пациенти (Табл. 3). Българското дружество по белодробни болести (БДББ) и Дружеството на кардиолозите в България (ДКБ) приеха стратегията изложена в Европейското ръководство (34) за поведение при белодробна тромбоемболия, и лансирания там комбиниран стратификатор на тежестта, базиран на клинични, ехокардиографски и лабораторни критерии (Табл. 4). Авторите на ръководството предлагат термините „високорискова“ и „невисокорискова“ белодробна емболия, и отхвърлят термините „масивна“ и „субмасивна“, като изразители на тежестта, считайки ги „неточни и подвеждащи“. Тези възгледи все още са дискутабилни и не се приемат единодушно (13). Заключение: Изключителната важност на дискусията за тежестта на емболията е породена от факта, че тежестта е основния критерий при избора на лечение. Налице e единомислие, базирано на много доказателства, че хемодинамично нестабилните пациенти са показани за фибринолитично лечение. Също такова единомислие има и по отношение ниско рисковите пациен-

< 100

0

100-249

1

250-499

2

500-999

4

≥ 1000

8

0.2-0.49

0

0.5-0.74

3

0.75-1.0

5

1.0-1.25

8

≥ 1.25

11

RV/LV

Клас І – нисък риск – ≤ 6 точки, смъртност 1.8% Клас ІІ – интермедиерен риск – 7-17 точки, смъртност 11.7% Клас ІІІ – висок риск – ≥ 18точки, смъртност 22.2%

ти, при които средство на терапевтичен избор е приложението на нискомолекулните хепарини. Между тях, обаче, стои най-голямата група на т.нар. „интермедиерен“ риск. Това са хемодинамично стабилни пациенти с един или повече критерии за ДК дисфункция. Тази група е крайно нехомогенна и се състои, както от пациенти с малък тромботичен товар и висока коморбидност, така и от първично здрави пациенти с масивна емболия. Съвременните терапевтични стратегии, базирани на тежестта, унифицират подхода към пациентите от тази група. За да бъдат разграничени различните подгрупи тук, е необходимо да се разграничи масивността на емболията от нейната тежест. Аргументите на авторите на Европейското

Таблица 4. Рискова стратификация на работната група на Европейското кардиологично общество. Рискови маркери Риск от смърт

Висок риск >15%

Невисок риск

Междинен 3-15%

Нисък <1%

Възможна терапия

Клинични Шок/хипотония

ДК-дисфункция

Миокардна увреда

+

(+)a

(+)a

-

+

+

-

+

-

-

-

+

-

-

-

Тромболиза или емболектомия

Болнично лечение

Ранна дехоспитализация или амбулаторно лечение

а) При наличие на шок или хипотония не се налага изследване на маркери за ДК-дисфункция и миокардна увреда, за да се потвърди наличието на висок риск.

16

ръководство (34), че термините „масивна“ и „субмасивна“ не са изразители на тежестта, са основателни, но от друга страна, те най-добре отразяват разпространеността на белодробната емболия. Ако масивността остане, като до-

пълнителен и различен от тежестта критерий, е възможно изводите за избор на лечение при хемодинамично стабилните пациенти с интермедиерен риск да се променят.

обзори ТЕЖЕСТ НА БЕЛОДРОБНАТА ЕМБОЛИЯ

Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

Книгопис:

1. Araoz PA, Gotway MB, Harrington JR, Harmsen WS, Mandrekar JN. Pulmonary Embolism: Prognostic CT Findings1. Radiology 2007;242(3):889.

2. Aujesky D, Obrosky DS, Stone RA, Auble TE, Perrier A, Cornuz J, Roy PM, Fine MJ. Derivation and validation of a prognostic model for pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1041-1046.

3. Aujesky D, Perrier A, Roy PM, Stone RA, Cornuz J, Meyer G, Obrosky DS, Fine MJ. Validation of a clinical prognostic model to identify low-risk patients with pulmonary embolism. Journal of internal medicine 2007;261(6):597–604.

4. Aujesky D, Roy P-M, Guy M, Cornuz J, Sanchez O, Perrier A. Prognostic value of D-dimer in patients with pulmonary embolism. Thromb. Haemost 2006 Oct;96(4):478-482.

5. Becattini C, Vedovati MC, Agnelli G. Prognostic value of troponins in acute pulmonary embolism: a meta-analysis. Circulation 2007;116(4):427.

6. Cavallazzi R, Nair A, Vasu T, Marik PE. Natriuretic peptides in acute pulmonary embolism: a systematic review. Intensive Care Med 2008 Dec;34(12):2147-2156.

7. Dellas C, Puls M, Lankeit M, Schäfer K, Cuny M, Berner M, Hasenfuss G, Konstantinides S. Elevated heart-type fatty acid-binding protein levels on admission predict an adverse outcome in normotensive patients with acute pulmonary embolism. J. Am. Coll. Cardiol 2010 May;55(19):2150-2157.

8. Ghanima W, Abdelnoor M, Holmen LO, Nielssen BE, Ross S, Sandset PM. D-dimer level is associated with the extent of pulmonary embolism. Thrombosis research 2007;120(2):281–288.

9. Ghaye B, Ghuysen A, Bruyere PJ, D’Orio V, Dondelinger RF. Can CT Pulmonary Angiography Allow Assessment of Severity and Prognosis in Patients Presenting with Pulmonary Embolism? What the Radiologist Needs to Know1. Radiographics 2006;26(1):23.

10. Ghaye B, Ghuysen A, Willems V, Lambermont B, Gerard P, D’Orio V, Gevenois PA, Dondelinger RF. Severe Pulmonary Embolism: Pulmonary Artery Clot Load Scores and Cardiovascular Parameters as Predictors of Mortality1. Radiology 2006;239(3):884.

11. Ghuysen A. Computed tomographic pulmonary angiography and prognostic significance in patients with acute pulmonary embolism. Thorax 2005 Nov;60(11):956-961.

12. Goldhaber SZ, Visani L, De Rosa M. Acute pulmonary embolism: clinical outcomes in the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER). The Lancet 1999 Apr;353(9162):13861389.

13. Jaff MR, McMurtry MS, Archer SL, Cushman M, Goldenberg N, Goldhaber SZ, Jenkins JS, Kline JA, Michaels AD, Thistlethwaite P, Vedantham S, White RJ, Zierler BK, on behalf of the American Heart Association Council on Cardiopulmonary, Critical Care, Perioperative and Resuscitation, Council on Peripheral Vascular Disease, and Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. Management of Massive and Submassive Pulmonary Embolism, Iliofemoral Deep Vein Thrombosis, and Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation 2011 Mar;123(16):1788-1830.

14. Jiménez D, Escobar C, Martí D, Díaz G, Vidal R, Taboada D, Ortega J, Moya JL, Barrios V, Sueiro A. Prognostic value of transthoracic echocardiography in hemodynamically stable patients with acute symptomatic pulmonary embolism. Archivos de bronconeumología 2007;43(9):490–494.

15. Jiménez D, Uresandi F, Otero R, Lobo JL, Monreal M, Martí D, Zamora J, Muriel A, Aujesky D, Yusen RD. Troponin-Based Risk Stratification of Patients With Acute Nonmassive Pulmonary Embolism. Chest 2009 Oct;136(4):974 -982.

16. Jiménez D, Yusen RD, Otero R, Uresandi F, Nauffal D, Laserna E, Conget F, Oribe M, Cabezudo MA, Díaz G. Prognostic Models for Selecting Patients With Acute Pulmonary Embolism for Initial Outpatient Therapy*. Chest 2007;132(1):24.

17. Kasper MD, others. Management strategies and determinants of outcome in acute major pulmonary embolism: results of a multicenter registry. Journal of the American College of Cardiology 1997;30(5):1165–1171.

18. Kreit JW. The Impact of Right Ventricular Dysfunction on the Prognosis and Therapy of Normotensive Patients With Pulmonary Embolism. Chest 2004 Apr;125(4):1539-1545.

19. Kucher N. Massive Pulmonary Embolism. Circulation 2006 Jan;113(4):577-582.

20. Kucher N, Rossi E, De Rosa M, Goldhaber SZ. Prognostic Role of Echocardiography Among Patients With Acute Pulmonary Embolism and a Systolic Arterial Pressure of 90 mm Hg or Higher. Arch Intern Med 2005 Aug;165(15):1777-1781.

21. Lankeit M, Konstantinides S. Thrombolysis for pulmonary embolism: Past, present and future. Thrombosis and haemostasis 2008;99(1):229–234.

22. Laporte S, Mismetti P, Decousus H, Uresandi F, Otero R, Lobo JL, Monreal M. Clinical predictors for fatal pulmonary embolism in 15 520 patients with venous thromboembolism: findings from the Registro Informatizado de la Enfermedad TromboEmbolica venosa (RIETE) Registry. Circulation 2008;117(13):1711.

23. Mastora I, Remy-Jardin M, Masson P, Galland E, Delannoy V, Bauchart J-J, Remy J. Severity of acute pulmonary embolism: evaluation of a new spiral CT angiographic score in correlation with echocardiographic data. Eur Radiol 2003 Jan;13(1):29-35.

24. McIntyre KM, Sasahara AA. Correlation of pulmonary photoscan and angiogram as measures of the severity of pulmonary embolic involvement. Journal of Nuclear Medicine 1971;12(11):732.

25. Miller GAH, Sutton GC, Kerr IH, Gibson RV, Honey M. Comparison of streptokinase and heparin in treatment of isolated acute massive pulmonary embolism. British Medical Journal 1971;2(5763):681.

26. Otero R, Trujillo-Santos J, Cayuela A, Rodriguez C, Barron M, Martin JJ, Monreal M, and the Registro Informatizado de la Enfermedad Tromboembolica (RIETE) Investigators. Haemodynamically unstable pulmonary embolism in the RIETE Registry: systolic blood pressure or shock index? European Respiratory Journal 2007 Aug;30(6):1111-1116.

27. Qanadli SD, El Hajjam M, Vieillard-Baron A, Joseph T, Mesurolle B, Oliva VL, Barre O, Bruckert F, Dubourg O, Lacombe P. New CT index to quantify arterial obstruction in pulmonary embolism: comparison with angiographic index and echocardiography. American Journal of Roentgenology 2001;176(6):1415.

28. Quiroz R. Right Ventricular Enlargement on Chest Computed Tomography: Prognostic Role in Acute Pulmonary Embolism. Circulation 2004 May;109(20):2401-2404.

29. Sanchez O, Trinquart L, Caille V, Couturaud F, Pacouret G, Meneveau N, Verschuren F, Roy P-M, Parent F, Righini M, Perrier A, Lorut C, Tardy B, Benoit M-O, Chatellier G, Meyer G. Prognostic Factors for Pulmonary Embolism: The PREP Study, A Prospective Multicenter Cohort Study. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2009 Nov;181(2):168-173.

30. Sanchez O, Trinquart L, Colombet I, Durieux P, Huisman MV, Chatellier G, Meyer G. Prognostic value of right ventricular dysfunction in patients with haemodynamically stable pulmonary embolism: a systematic review. European heart journal 2008;29(12):1569.

31. Schoepf UJ. Right Ventricular Enlargement on Chest Computed Tomography: A Predictor of Early Death in Acute Pulmonary Embolism. Circulation 2004 Nov;110(20):3276-3280.

32. severity_overview. http://www.hcup-us.ahrq.gov/ 33. Subramaniam RM, Mandrekar J, Chang C, Blair D, Gilbert K, Peller PJ, Sleigh J, Karalus N. Pulmonary Embolism Outcome: A Prospective Evaluation of CT Pulmonary Angiographic Clot Burden Score and ECG Score. American Journal of Roentgenology 2008;190(6):1599.

34. Torbicki A, Perrier A, Konstantinides S, Agnelli G, Galiè N, Pruszczyk P, Bengel F, Brady AJB, Ferreira D, Janssens U, others. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. European heart journal 2008;29(18):2276.

35. van der Meer RW, Pattynama PMT, van Strijen MJL, van den Berg-Huijsmans AA, Hartmann IJC, Putter H, de Roos A, Huisman MV. Right Ventricular Dysfunction and Pulmonary Obstruction Index at Helical CT: Prediction of Clinical Outcome during 3-month Follow-up in Patients with Acute Pulmonary Embolism1. Radiology 2005;235(3):798.

36. Walsh PN, Greenspan RH, Simon M, Simon AL, Hyers TM, Woosley PC, Cole CM. An Angiographic Severity Index for Pulmonary Embolism. Circulation 1973 Apr;47(4S2):II-101-108.

37. Wicki J, Perrier A, Perneger TV, Bounameaux H, Junod AF. Predicting adverse outcome in patients with acute pulmonary embolism: a risk score. Thromb. Haemost 2000 Oct;84(4):548-552.

38. Wood KE. Major Pulmonary Embolism : Review of a Pathophysiologic Approach to the Golden Hour of Hemodynamically Significant Pulmonary Embolism. Chest 2002 Mar;121(3):877-905.

39. Wu AS, Pezzullo JA, Cronan JJ, Hou DD, Mayo-Smith WW. CT Pulmonary Angiography: Quantification of Pulmonary Embolus as a Predictor of Patient Outcome—Initial Experience1. Radiology 2004;230(3):831.

Кореспонденция: Д-р Наталия Стоева Вътрешно отделение Токуда болница бул. „Никола Вапцаров“ 51б София, 1407 e-mail: njstoeva@dir.bg 17

сТерОидни ХОрМОни и нарУШениЯ на сънЯ и диШанеТО обзори

Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

Я. Бочева¹, д. Петкова², р. Шишков³ Централна клинична лаборатория¹ Клиника по Белодробни болести² Катедра по психиатрия и медицинска психология³ УМБАЛ „Св. Марина” Варна Медицински Университет „Проф. Д-р Параскев Стоянов” Варна Резюме Нарушенията на съня се демонстрират с полово обусловени различия. Различни проучвания доказват, че жените по-често страдат от инсомния, а мъжете от хиперсомния. Сигнификантни нарушения на съня се установяват с различна честота при различните полове с промяна във възрастта. Данни от епидемиологични проучвания доказват, че стероидните хормони оказват въздействие върху регулацията на съня. По-доброто разбиране на способността на половите хормони да модулират системата за контрол на дишането и съня може да направи възможно създаването на таргетна хормонална терапия за лечение на нарушения на съня и дишането. Ключови думи: стероидни хормони, дихателни нарушения по време на сън, регулация на дишането

18

обзори СТЕРОИДНИ ХОРМОНИ И НАРУШЕНИЯ НА СЪНЯ И ДИШАНЕТО

STEROID HORMONES AND SLEEP RELATED BREATHING DISORDERS

Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

Y. Bocheva1, D. Petkova2, R. Shishkov3 Central Clinical Laboratory1 Clinic of pneumology2 Department of psychiatry and clinical psychology3 “St. Marina” University Hospital – Varna, Medical University – Varna Abstract Sleep disorders are demonstrated with gender related differences. A number of studies prove that women more often suffer by insomnia and men by hypersomnia. Significant sleep disorders are diagnosed with different frequency in men and women in different age. Some data from epidemiological studies show that steroid hormones exert influence upon sleep regulation. A better understanding of the ability of sex hormones to modulate the system, that controls breathing and sleeping, could make it possible to create a target hormonal therapy for sleep and breathing disorders treatment.

Key words: steroid hormones, sleep related breathing disorders, breathing regulation

19

Въведение Нарушенията на съня се демонстрират с полово обусловени различия. Различни проучСТЕРОИДНИ ХОРМОНИ И НАРУШЕНИЯ НА СЪНЯ вания доказват, че жените по-често страдат от И ДИШАНЕТО инсомния, докато мъжете се оплакват от нарушения на съня, свързани с хиперсомния. Сигнификантни нарушения на съня се установяват с различна честота при различните полове с промяна във възрастта.Честотата на клинично Tоракална Медицина значимите и нуждаещи се от лечение затрудТом III,октомври 2011, бр.3 нения при заспиване или нарушения на съня се изчисляват на около 5% сред жените и 3% сред мъжете (17). Тази разлика в честотата на проявление се среща най-често при популацията до 55 годишна възраст (Wisconsin Sleep Cohort Study (18)), като над тази възраст честотата на нарушенията се изравнява при двата пола. Обратно на това честотата на RestlessLegs-Syndrom (RLS) и Periodic Limb Movement Disorders (PLMD) сред жени е по-честа. В обобщение би могло да се каже, че в своята доминираща част данните от епидемиологичните проучвания доказват, че хормоните оказват въздействие върху регулацията на съня (9). Стероидни хормони Стероидните хормони се синтезират в гонадите, надбъбреците и плацентата от общ прекурсор - холестерол. В синтезата участват ензими, които могат да се причислят към две основни групи: цитохром Р 450 протеини (холестерол десмолаза, 11β-хидроксилаза, алдостерон синтетаза, 17α-хидроксилаза, естроген синтетаза, 21-хидроксилаза) и хидроксистероид дехидрогенази (17β-хидроксистероид дехидрогенази и 3β-хидроксистероид дехидрогенази). Краен продукт на тези ензимни превръщания са половите хормони, минералкортикоидите и глюкокортикоидите (Фиг. 1). Половите хормони – андрогени, естрогени и прогестерон са силно липоразтворими, което определя лесното им преминаване през кръвно-мозъчната бариера. През 80-те години на ХХ век Baulieu и сътрудници коментират идеята за „де ново” синтеза на стероидни хормони в мо-

обзори

зъка, като доказват по-високи нива на прегненолон и дехидроепиандростендион в мозъка спрямо плазмените им концентрации. Освен това високите нива на стероидите персистират и след адренал- и гонадектомия (Corpechot et all 1981, 1983). В подкрепа на тезата за синтеза на стероиди in situ в централната и периферна нервна система, няколко студии доказват, че ензимите, участващи в класическата стероидогенеза в гонади, плацента и надбъбреци, се откриват и в мозъчните тъкани. Заради необичайния си произход и за отграничаването им от класическите стероиди, синтезираните в мозъка хормони, се наричат невростероиди. Съществуват два основни пътя в стероидния метаболизъм в мозъка: 1. превръщане на тестостерона и андростендиона до естриол от цитохром Р450 ароматаза; 2. превръщане на стероидите в редуцирани форми, опосредствано от 5α-редуктаза. Именно редуцираните форми имат потенциала за хормонална активност чрез свързване с GABA и NMDA рецептори. Рецепторите за стероидните хормони по правило са ядрени и са широко представени в различните зони на мозъка. Разделят се на естрогенови (ER) рецептори ERα и ERβ, прогестеронови (PR) рецептори PRА и PRВ, и андрогенови рецептори (AR). Има ограничени данни за представянето им в респираторните зони, както и за половите различия в експресията им. Трите вида рецептори са зависими от нивата на циркулиращите хормони и са организирани в сложна система на взаимни влияния. Високите нива естрадиол, намаляват експресията на естрогеновите рецептори, повишават експресията на прогестероновите, но не повлияват AR. Експресията на AR се влияе положително и дозозависимо от концентрацията на тестостерон и дехидроепиандростерон, и при мъжки и женски мишки, а намалените андрогенни нива водят до намалена експресия на AR. Влиянието на прогестероновите нива върху PRА и PRВ рецепторите е отрицателно. Счита се, че освен чрез класическите рецепторно медиирани

Фиг. 1. Биосинтеза на стероидни хормони в надбъбречни жлези и гонади (8).

CHOLESTEROL

Gonads and Adrenal Cortex

CYP11A Pregnenolone

CYP17

17α-Hydroxypregnenolone

17α-Hydroxypregnenolone

11-Deoxycorticosterone

20

CYP11B2 ALDOSTERONE

CYP19

11-Deoxycortisol Gonads TESTOSTERONE Estrone

CYP11B1 Corticosterone

Androsteronedione

17HSD3

CYP21

Adrenal zona Glomerulosa

Dehydroepiandrosterone

3βHSD PROGESTERONE

Adrenal zona Fasciculata and Reticularis

CYP17

CYP19 CORTISOL

17HSD3 ESTRADIOL

ефекти, стероидните полови хормони имат и други негеномни механизми на влияние, които са с остро и бързо начало, и по-кратка продължителност на ефекта (6, 8, 11, 12). Основните анатомични структури, осъществяващи нервната регулация на дишането са хеморецепторите в каротидното тяло, nucleus tractus solitarii, вентрална респираторна група в продълговатия мозък, nucleus hypoglossus, nucleus phrenicus - моторно ядро в гръбначния стълб. Счита се, че повечето от тези структури се влияят от циркулиращите стероидни хормони и ескпресират техните рецептори, както и че е налице полово различие в експресията им (Фиг. 2). Стероидни полови хормони и сън Най-значими психоендокринни фактори в патогенезата на нарушенията на съня са стресът, възрастта, понижената синтеза на серотонинергични вещества и повишената активност на хипоталамо-хипофизарно надбъбречната ос (ХХНО). Тези факти обаче не обясняват полово-специфичните различия на нарушенията. Проучване при здрави лица установява повишено ниво на кортизолова секреция през първата половина на нощтта при мъже, в сравнение с жени на същата възраст, като показател за активността на ХХНО. При жени на по-голяма възраст се наблюдава промяна в ритъма на кортизоловата секреция с по-високи сутрешни нива, както и промяна в ритъма на температурата. В зависимост от циркадността на хормоналната продукция в лутеалната фаза се наблюдава повишена сигма-честота и респективно активност на сънните вретена в ЕЕГ, зависимост, която е в тясна корелация, както с повишаването на сутрешната температура, така и с температурата през нощта (1). Други работни групи в свои проучвания също установяват при 50 годишни жени повишена активност на „сънни вретена”, сравнено с мъже. Изхождайки от тези детайлни анализи на нощната кортизолова секреция и ЕЕГ параметрите, може да се каже, че зависимостта на съня от

цикличните промени и полово определените разлики в регулацията, базирани на полисомнографски изследвания, се ограничават в СТЕРОИДНИ ХОРМОНИ определени възрастови групи. Това се отнася И НАРУШЕНИЯ НА СЪНЯ за повишената активност на сънни вретена И ДИШАНЕТО при жени на възраст до 50 години, както и до повишената делта-активност при по-възрастни жени, в сравнение с мъже от същата възрастова група. Естрогените могат да оказват директно въздействие върху циркадността на Tоракална Медицина биологичните ритми и по този начин да дове- Том III,октомври 2011, бр.3 дат до промени в ритмиката на температурата и последващи нарушения на съня, и/или да отключат промени в NREM-REM ритмиката и активността на сънните вретена. В допълнение към това, естрогените понижават продукцията на GABA-рецептори и водят до повишаването на NMDA-активността. Като антагонисти на GABA-ергичното действие тяхното действие е свързано с повишаване на прогестерона и неговите деривати в лутеалната фаза. Те от своя страна повишават активността на инхибиторните GABA-рецептори и подтискат активността на стимулиращия аминокиселините глутамат. Поради това нарушения на съня би трябвало да се очакват във фоликуларната фаза, свързана с високи плазмени нива на естроген и ниски плазмени нива на прогестерон, и с по-малка вероятност по време на лутеалната фаза, по време, на която и двата хормона достигат до една сравнително висока концентрация. При здрави жени не се обективизират нарушения на съня, свързани с менструалния цикъл, но по време на детайлното анализиране на електроенцефалографията се установяват ограничени, зависими от цикличните ритми различия в честотната характеристика и ритмиката на температурата. При жени, които страдат от т.нар. предменструален синдром, може да се установи, че по време на фоликуларната фаза ритмичността будно-сънно състояние се променя, а по време на лутеалната фаза се връща към изходна позиция. Ритмиката на температурата се променя по същия начин, с едно по-

обзори

Фиг. 2. Възможни зони на въздействие на гонадните стероиди върху ендокринната регулация на съня (1).

ACH AVP BNST CRH DR ERα/ERβ GnRH LS LC NA/A NTS POA PPT PR PVN SCN SE

Acetylcholin Valoprelilim Bad Nucleus Stria Terminals Cortcotropin Releasing Hormon Dorialer Raplie-Kern Estrogen Receptor α/β Gonadropin Releasing Hormon Laterate & Septum Locus Coerueleus Noradrenalin / Adrenalin Nucleus Tractus Solitaril Praoptilche Gebletdel Hypothalamus Peduncolopontines Tegmentum Progesteron Receptor Paravenrihularer Nucleus des Hypothalamus Suprachisimaticher Nucleus Serotonin

ERα/ERβ/PR

ex K o r t ER/PR Thalamus GABA-A Receptor

BNST LS

R /P β ER α/ PVN R E CRH ERα/ERβ POA GnRH SCN GABA/AVP Amygdala

ERα/ERβ/PR

ementia mediana

Hippokampus

β/PR LC NA/G ABA

ERα/ER DR SE

PPT ACH

ERα/ERβ/PR NTS NA/A

ERα/ERβ/PR 21

ранно начало на промените, така че да се достигне до дисоциация на ритъма по време на овулацията и менструацията. Тази дисоциация СТЕРОИДНИ ХОРМОНИ И НАРУШЕНИЯ НА СЪНЯ може да доведе до възникването или на наруИ ДИШАНЕТО шение на съня, или до понижаване на дневното настроение (9). Стероидни полови хормони и дишане Още през 20-те години на ХХ век Hasselbach изказва предположението за влиянието на стеTоракална Медицина роидните хормони върху дишането, свързвайТом III,октомври 2011, бр.3 ки го с намаленото алвеоларно рСО2 при бременни, а по-късно Griffith описва флуктуации във вентилацията при жени, свързани с фазите на менструалния цикъл и изчезващи при навлизане в менопауза. През 90-те години Knobil, Dempsey, Beyliss и други в редица публикации предполагат директно влияние на тези хормони в регулацията на дишането. Повечето от авторите намират положителна корелация между прогестероновите нива и не толкова ясна зависимост от естрогеновите нива. Освен това прогестерона стимулира дишането при здрави мъже включително при физически усилия и сън. Именно с високите прогестеронови нива се свързва хипервентилацията и намаленото алвеоларно рСО2 при бременни и в лутеалната фаза на менструалния цикъл. По време на тези физиологични състояния при жените се описва и намалена резистентност на горните дихателни пътища. Прогестеронът е бил използван успешно при лечение на някои нарушения в дишането, включително oбструктивна сънна апнея (OSA) и ХОББ. В комбинация с естроген прогестеронът намалява броя на свързаните със съня нарушения в дишането при здрави постменопаузални жени, претърпели тотална хистер- и оваректомия. (Pickett et all, 1989). През 1994 Cistrulli описва намаление на тежестта на на OSA при постменопаузални жени при приложение на естроген и прогестерон. Някои студии при животни показват, че приложението на прогестеронови агонисти повишава пика на френикусовата активност и респективно дихателната честота. При едновременното приложение на прогестин и естрадиол, както при мъжки, така и при женски котки и морски свинчета, ефекта на хипервентилация е усилен, най-вероятно заради усилената експресия на прогестеронови рецептори в главния и гръбначния мозък при приложението на естрогена (Tatsumi et al.1991). Счита се, че ефекта на прогестерона се дължи най-вече на негеномния механизъм на повлияване, както и на освобождаване на невромодулатори като серотонина в дихателните ядра в продълговатия мозък. Не така категорично е влиянието на естрогеновите нива върху дишането. Извесна е повишената заболеваемост от OSA при жените след настъпване на менопаузата, когато нивата на естрогена намаляват, но същото важи и за прогестерона. Освен това заболеваемостта от OSA сред постменопаузалните жени, получаващи

обзори

22

естроген спрямо тези без хормонзаместителна терапия е 15% срещу 5.5%. Проучване на Keefe et al. през 1999 при постменопаузални жени с OSA отчита сигнификантно намаление на индекса апнеа/хипопнеа при лечение с естроген като монотерапия. Идентични са изводите и на екип Shahar et al. през 2003 (14) при същия контингент пациенти, като при сравнение с приложение на комбиниран естроген/прогестерон препарат, се отчита по-добър ефект върху хипоксемията, вероятно заради вече описания синергичен ефект на двата хормона. Тестостеронът е стероиден хормон, чиято роля в разтройствата на съня, свързани с дишането е противоречива. OSA засяга мъжете на средна възраст два пъти по-често от жените. Има много данни за ниски серумни нива на тотален и свободен серумен тестостерон при мъжете с OSA, независимо от възрастта. Има данни за клинично проявление и влошаване на съществуваща OSA при хипогонадни мъже на суплементираща терапия с тестостерон (8). Vogel et al. през 2001 публикуват данни за повишена заболеваемост от OSA при жени с яйчникова поликистоза и серумен тотален тестостерон многократно по-висок от контролната група (94,4±8,5 ng/dl срещу 22.8± 2.5 ng/dl). Dexter еt al. (4) описват случай на OSA, индуциран от ендогенна продукция на високи нива тестостерон при жена с доброкачествен тестостерон-продуциращ овариален тумор. Някои студии с животни показват, че при болусно въвеждане на тестостерон при полово незрели мъжки котки, се наблюдава намаление на френикусовата активност, и намален вентилаторен отговор на хипоксия и хиперкапния (Tatsumi et al. 1991). Други проучвания доказват, че влиянието на тестостерона върху контрола на дишането е медиирано от естрогена, наличността, на който е свързана с ензима ароматаза, превръщащ тестостерона в естрадиол. Превръщането и последващото го очуствяване на прогестероновите рецептори от естриола на принципа на положителната регулация, може да обясни повишената минутна вентилация, и подобрения отговор на хипоксия и хиперкапния при здрави мъже и жени, на които е прилаган тестостерон. Този механизъм на влияние, свързан с ензима ароматаза в мозъка, обаче се променя с възрастта. Връзката на гонадната ос с нарушенията на дишането се подкрепя и от факта , че при мъже с OSA, серумните нива на лутеинизиращия хормон са ниски. При постменопаузални жени с респираторни нарушения, намалението на фоликулостимулиращия и лутеинизиращия хормон се появява симултантно с подобрената вентилация, което сугестира за директно или индиректно въвличане на тези хормони в контрола на дишането (16). Стероидни полови хормони: методи за определяне В практиката за определяне нива на стеро-

идни полови хормони се използва серум или хепаринизирана плазма. Използват се радиоимуноанализи (RIA, IRMA) или неизотопно маркирани имунометоди (LIA, ECLIA, CLIA, FPIA, MEIA и др.).

• Прогестерон: Повече от 90% от прогестерона в плазмата е свързан с белтък-преносител. За определянето му е необходимо предварително разкъсване на тези връзки, което става автоматично от един от реагентите в търговския кит при автоматичните имуноанализи. При жени през фоликуларната фаза и в постменопаузата, нивата са под 1µg/l. По време на лутеалната фаза нивата са 8-10 пъти по-високи. За стандартизиране на пробовземането е възприето венозната кръв да се вземе до 10 часа най-често между 19-ти и 21-ви ден от цикъла.

• Естроген: В плазма 17β естриола е свързан с албумин и секс хормон свързващ протеин (SHBG). Преди определянето естрадиола се освобождава от белтъчните свързвания посредством специфичен реагент в китовете за автоматични определяния.

• Тестостерон: Препоръчва се да се изследва серум или хепаринизирана плазма, пробовземането е между 8 и 10 часа сутрин, като се работи със серумен пул от 3 различни вземания, при жени - между 3-7 ден на цикъла (10). Стероидни полови хормони и заболявания, свързани с нарушения на съня Както менопаузата, така и наличната бременност, може да доведе до отключването на RLS или PLMS. Експериментални модели при животни показват, че по време на бременността се достига до преустановяване на стимулиращата обратна връзка на пролактина върху допаминергичните неврони и поради това до функционална липса на допамин. Тези промени могат да доведат до свързано със съня двигателно нарушение, особено при жени с налична фамилна анамнеза. Поради това е напълно неясно, дали тези описани дискретни нарушения по време на цикъла могат да бъдат придружени най-малко от частични допаминергични промени. В контекста на обструктивната сънна апнея рискът за наличие на апнея/хипопнея индекс (АНІ) > 15/h сън при постменопаузални жени се увеличава с 3.5 пъти. Същевременно при жени с АНІ > 10/h сън при полисомнографско изследване, се установява понижена концентрация на прогестерон и естроген (7). За свързана с пола взаимовръзка в патофизиологията на сънната апнея говори още и факта, че при жени се наблюдава сигнификантно повишаване на параметрите на оксидативния стрес, както и тяхната корелация със спадането на кислородната сатурация, по време на респираторните нарушения. Дискретните нарушения, установени по време на кръстосани проучвания, дават основание да се предположи, че свързаните с пола различия, се проявяват едва тогава, когато предизвикат нарушения

на регулацията сън-бодърстване. Обратно, проучвания дават основания да се направят заключения относно ефектите на хормоналСТЕРОИДНИ ХОРМОНИ ната заместителна терапия и ефектите на по- И НАРУШЕНИЯ НА СЪНЯ ловите хормони върху съня. Трябва да се от- И ДИШАНЕТО бележи обаче, че повечето от проучванията са насочени към въздействието на хормоналната заместителна терапия върху циклично обусловените промени на съня, като допълнителни причини за налично органично нарушение на Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3 съня, не са съобразени.

• Клинична картина Епидемиологични проучвания сочат, че жените по-често се оплакват от нарушения при заспиване или нарушения по време на сън, докато мъжете най-често имат оплаквания от прекомерна сънливост. В едно проучване oт 1998г. се установява, че сред мъжете средно до тежко безсъние е на лице при 17%, докато сред жените то е 26%. Същото проучване сочи, че 18% от изследваните мъже и 29% от изследваните жени съобщават за „умерено” или „силно” изразена прекомерна необходимост от сън. При това жените по-често от мъжете се оплакват, както от инсомния, така и от хиперсомния. Тези данни съвпадат с резултатите от нови клинични проучвания, според които жени, при които е установен симптом „хъркане” сигнификантно по-често от мъжете се оплакват от дневна сънливост, като лайтсимптом на дихателно нарушение по време на сън (9, 17). По време на менструалния цикъл, много нови изследвания установяват или липса на различия, или само различия в субективно оцененото качество на съня, като такива не се установяват относно субективната и обективна оценка на продължителността на съня или сутрешното настроение. Нарушения на съня, които се срещат по време на бременност или след раждане са чести, като те по-малко засягат 24 часовото време на сън, и по-често се свързват с фрагментиране на съня, свързано с нощни пробуждания и дневни дремки. При това, качеството на съня е по-лошо при пациентки, при които е на лице постпартална депресия. Страдащите от това нарушение се представят към края на бременността с по-дълго време за сън, покъсно ставане от сън сутрин и необходимост от множество краткотрайни дремвания през деня, за разлика от жените, при които липсва постпартална депресия. Също така и менопаузата вероятно има ограничено въздействие върху честотата на оплакванията от нарушен сън, доколкото това сочат резултати на Jansson и сътр. от 2003г. В тази връзка много групи от участниците в проучването посочват като причина за нарушение на съня оплаквания от „горещи вълни” или мускулни болки, дори и в случаите, в които оплакванията им се поставят под въпрос поради липсата на нарушения, верифицирани в хода на полисомнографското изследване. Вазомоторните нарушения, като самостоятелна причина за нарушения на съня

обзори

23

се установяват в 30%, според данни от статистическия анализ при жени с менопаузална симптоматика (9). СТЕРОИДНИ ХОРМОНИ Наред с горепосочените причини, различни И НАРУШЕНИЯ НА СЪНЯ И ДИШАНЕТО психосоциални фактори и съпътстващи заболявания, като депресивни нарушения, заболявания свързани със страхови изживявания, както и стрес оказват важна роля във възприятието на оплакванията.

Tоракална Медицина Проучвания, инициирани и вземащи в съТом III,октомври 2011, бр.3 ображение полово-специфичните различия при диагностиката на нарушенията на съня са малко на брой. Изхождайки от клиничния опит се установява, че при жени с оплаквания и клинични данни за инсомния при изследване в лаборатория за диагностика на съня по-често се установява наличие на органично нарушение, което стои в основата на нарушението на съня.

• Хормонално лечение При лечението на органичните и неорганични нарушения на съня към момента липсват систематични проучвания, в контекста на полово-обусловените различия. Множество единични данни показват, че лечението с естрогени, или по-отчетливо, комбинацията от естрогени и прогестерон при жени в рамките на хормонозаместителна терапия, най-малко субективно подобряват съня, въпреки че обективизираните при полисомнографското изследване данни, показват в по-голяма част от случаите неконсистентни ефекти. При постменопаузални жени, значителен ефект след лечение с естрогени се наблюдава в посока на нормализиране и удължаване на относителния дял на дълбокия сън през нощта (1). Една субективна разлика с жени, които не получават хормонозаместителна терапия не е установена, в случаите, при които приема на хормонозаместително лечение е средно 15 месеца. Преди всичко жени, изложени на по-голям стрес по-често се подлагат на хормонозаместително лечение. Като възможна причина се обсъжда понижената дневна вигилантност,

обзори

Книгопис:

Кореспонденция: д-р Д.Петкова, д.м., гл.асистент Клиника по Пневмология МБАЛ “Св.Марина” Варна МУ „Проф. Д-р Параскев Стоянов” Варна бул.”Хр.Смирненски” №1 е-mail: dipetkova@hotmail.com 24

която или е причина за, или последствие от нарушение на съня, тъй като хормонозаместителното лечение подобрява капацитета за обработка на информация и води до повишена екстраверзия след двумесечно приложение. В обобщение от проведените проучвания става ясно, че подобряването на съня в резултат от заместителна хормонална терапия е по-скоро индиректна последица от подобрената в други отношения симптоматика. Mеждувременно много проучвания показаха, че при постменопаузални жени с обструктивна сънна апнея, хормонозаместителната терапия, може да понижи честотата на апнеите по време на сън. Проучване, изследващо ефекта на естрогена върху PLMS индекса, не показва различия, сравнено с плацебо (9). В заключение: Налице е все по-дълбокото осъзнаване, че половите хормони играят важна роля в почти всички физиологични процеси. Осъзнаването на потенциалното въздействие на половите хормони върху сърдечно-съдовата система, съня и дишането се подкрепя от констатациите на големи популационни проучвания. Nurses Health Study (5), The Womens Health Initiative (10), The Wisconsin Sleep Cohort Study (19) and the Sleep Heart Health Study (14). През последвалите години са натрупани значителни данни показващи, че през целия живот, естрогенът, прогестеронът и тестостеронът могат да окажат влияние върху дихателната функция при животни и хора. Редица нарушения на съня и дишането показват ясни свързани с пола различия в разпространението, тежестта и значението на половите хормони в респираторния контрол. По-доброто разбиране на способността на половите хормони да модулират системата за контрол на дишането и съня може да направи възможно създаването на таргетна хормонална терапия за лечение на нарушения на съня и дишането, които преференциално засягат мъже и жени от различни възрастови групи.

1. Аntonijevic І.: Geschlechtsspezifische Unterschiede der schlafendokrinen Regulation und deren Bedeutung für die Pathophysiologie der Major Depression; 2004.

2. Bethea, C.L., Gundlah, C., Mirkes, S.J., 2000. Ovarian steroid action in the serotonin neural system of macaques. Novartis Found. Symp. 230, 112_/130.4.

3. Brown, T.J., Scherz, B., Hochberg, R.B., MacLusky, N.J., 1996. Regulation of estrogen receptor concentrations in the rat brain: effects of sustained androgen and estrogen exposure.

Neuroendocrinology 63, 53-60.

4. Dexter DD, Dovre EJ. Obstructive sleep apnea due to endogenous testosterone production in a woman. Mayo Clin Proc 1998; 73:246–248.

5. Grodstein F, et al.J Am Geriatr Soc. 2000 Jul;48(7):746-52.Nurses Health Study ,Postmenopausal hormone therapy and cognitive function in healthy older women.

6. Menard, C.S., Harlan, R.E., 1993. Up-regulation of androgen receptor immunoreactivity in the rat brain by androgenicanabolic steroids. Brain Res. 622, 226-236.

7. Netzer NC, Eliasson AH, Strohl KP.,Women with sleep apnea have lower levels of sex hormones., Sleep Breath. 2003 Mar;7(1):25-9.

8. Payne and Hales, Molecular Biology of Steroidogenic Enzymes Endocrine Reviews, December 2004, 25(6):947–970.

9. Peter et al, Enyzklopedie der Schlafmedizin,Springer Medizin Verlag,2007, 1169-1173.

10. Rossouw JE, et al, Womens Health Initiative ,Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause,JAMA. 2007 Apr 4;297(13):1465-77.

11. Saaresranta T, Irjala K, Polo-Kantola P, et al. Prolonged endocrine responses to medroxyprogesterone in postmenopausal women with respiratory insufficiency. Obstet Gynecol 2000; 96:243– 249.

12. Simerly, R.B., Carr, A.M., Zee, M.C., Lorang, D., 1996.Ovarian steroid regulation of estrogen and progesterone receptor messenger ribonucleic acid in the anteroventral periventricular nucleus of the rat. J. Neuroendocrinol. 8,45_/56.

13. Synthia H Mellon, Biosynthesis of neurosteroid and regulation of their synthesis.

14. Shahar et al,Sleep Heart Health Study . Hormone replacement therapy and sleep-disordered breathing, Am J Respir Crit Care Med. 2003 May 1;167(9):1186-92.

15. Tarja Saaresranta and Olli Polo Hormones and Breathing, Chest 2002;122;2165-2182.

16. Thomas L, Clinical Laboratory Diagnostic, 1998.

17. Young, T., Palta, M., Dempsey, J., Skatrud, J.,Weber, S., Badr, S., 1993. The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults. N. Engl. J. Med. 328,1230–1235.

18. Young T, et al,Menopausal status and sleep-disordered breathing in the Wisconsin Sleep Cohort Study,Am J Respir Crit Care Med.2003 May 1;167(9):1181-5.

19. Young T, Rabago D, Zgierska A, Austin D, Laurel F,Objective and subjective sleep quality in premenopausal, perimenopausal, and postmenopausal women in the Wisconsin Sleep Cohort Study,Sleep. 2003 Sep;26(6):667-72.

20. White, D.P., Douglas, N.J., Pickett, C.K.,Weil, J.V., Zwillich, C.W., 1983. Sexual influence on the control of breathing. J. Appl. Physiol. 54, 874–879.

21. Weiland, N.G., Orikasa, C., Hayashi, S., McEwen, B.S., 1997.Distribution and hormone regulation of estrogen receptorimmunoreactive cells in the hippocampus of male and female rats. J. Comp. Neurol. 388, 603-612.

БаКТериаЛна КОЛОниЗаЦиЯ При ТраХеОБрОнХиаЛнО сТенТиране оригинални статии

Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

М. енчева1, К. Костов1, е. савов2, Х. Йорданов1, а. джелепов1 Клиника по белодробни болести1, Военномедицинска академия – София Лаборатория по микробиология2, Военномедицинска академия – София Резюме Трахеобронхиалното стентиране (ТБС) е основна интервенционална процедура в терапевтичното поведение при обструктивни лезии на централните дихателни пътища. Сред най-честите усложнения на ТБС са ретенцията на секрети и инфекциите, но малко проучвания обръщат внимание на микробиологичните констелации, свързани със стентирането. Пациенти и методи: В настоящото проспективно клинично наблюдение сме изследвали микробиологични проби от трахеален/трахеобронхиален лаваж (Т/ТБЛ) преди, и 3 до 4 седмици след поставяне на силиконов стент при 14 пациенти с бенигнена трахеобронхиална стеноза. Патогенетичната роля на изолираните бактерии е определена чрез корелация на резултатите от посявката и клиничните белези на инфекция. Резултати: Резултатите от Т/ТБЛ са свързани с наличието и степента на ретенция на секрети (РС) в стента. При пет от 14-те пациенти е налична колонизация на дихателните пътища преди ТБС; при три от тях са установени потенциално патогенни микроорганизми . След ТБС, бактериална колонизация е установена при 11 (7 от тях без предварителна колонизация) от 14-те пациенти. При 6 от тях са установени един или повече потенциално патогенни бактерии (Pseudomonas aeruginosa [4], Staphylococcus aureus [3], Streptococcus pneumoniae [1], Klebsiella spp. [1]). Въпреки, че ТБС вероятно е свързано с РС, не се установи статистическа сигнификантност (Fisher тест, p=0.06). Обсъждане: Приемаме, че ТБС е предпоставка за РС и бактериална колонизация, причинена от потенциално патогенни микроорганизми. Това се потвърждава от липсата на колонизация на дихателните пътища преди ТБС при повечето пациенти в изследваната група. В нашето наблюдение обаче, бактериалната колонизация не се изявява с клинични белези на инфекция. Колонизацията е свързана с РС в стента. Ключови думи: трахеобронхиално стентиране, трахеобронхиален лаваж, бактериална колонизация, патогенни микроорганизми

25

оригинални статии

БАКТЕРИАЛНА КОЛОНИЗАЦИЯ ПРИ ТРАХЕОБРОНХИАЛНО СТЕНТИРАНЕ

Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

BACTERIAL COLONIZATION IN PATIENTS WITH TRAHEOBRONCHIAL STENTING

M. Encheva1, K. Kostov1, е. Savov2, H. Jordanov1, а. Gelepov1 Clinic of Pulmonary Diseases1, Military Medical Academy – Sofia Laboratory of Microbiology2, Military Medical Academy – Sofia Abstract Traheobronchial stenting (TBS) is a major therapeutic interventional procedure in obstructive lesions of the central airways. Among the most common complications of TBS are retention of secretions and infections, but few studies pay attention to the microbiological constellations associated with stenting.

Patients and methods: In this prospective clinical observation we examine the microbiological samples of tracheal/traheobronchial lavage (T/TBL) before and 3 to 4 weeks after placement of silicone stents in 14 patients with benign traheobronchial stenosis. Pathogenetic role of the isolated bacteria was determined by correlation of the results of culture and clinical signs of infection.

Results: T/TBL are associated with the presence and degree of retention of secretions (RS). In five of 14 patients the colonization of airways is present before TBS; in three of them we identified potentially pathogenic microorganisms. After TBS, bacterial colonization was observed in 11 (7 of them without prior colonization) of 14 patients. In 6 of them we have established one or more potentially pathogenic bacteria (Pseudomonas aeruginosa [4], Staphylococcus aureus [3], Streptococcus pneumoniae [1], Klebsiella spp. [1]). Although TBS is likely related to the RS, it is not established statistical significance (Fisher test, p = 0.06).

Discussion: We assume that TBS is a prerequisite for bacterial colonization and RS, caused by potentially pathogenic microorganisms. This is confirmed by absence of colonization of the airway before TBS in most of the patients in the study group. In our observation, however, bacterial colonization is not manifested by clinical signs of infection. Colonization is associated with RS in stent wall.

Key words: traheobronchial stenting, traheobronchial lavage, bacterial colonization, pathogenic microorganisms

26

Трахеобронхиалното стентиране (ТБС) е общоприет стандарт в лечението на бенигнена или малигнена стеноза на големите дихателни пътища (10, 15). То може да се прилага самостоятелно или след други бронхоскопски интервенционални процедури като лазер фоторезекция, дилатация, криотерапия, електрокоагулация или др. Основните индикации за ТБС са диспнея и постобструктивни инфекции. При повечето пациенти се постига симптоматично и функционално подобрение, а при подбрани случаи дори повишена продължителност на живота (26). Усложненията от ТБС включват кървене, миграция на стента, задържане и засъхване на секрети, и инфекции. Един от най-дискутабилните проблеми е появата и естеството на инфекциозните усложнения след ТБС, както и системната употреба на профилактична антибиотична терапия след стентиране или други интервенционални процедури (5, 14, 20). От друга страна, ТБС се прилага за лечение на постобструктивни инфекции и може да има благоприятен ефект върху вече инфектирани дихателни пътища и бял дроб. Дори и при отсъствие на клинични белези за инфекция, трахеобронхиалната обструкция може да доведе до колонизация на дисталните дихателни пътища, които обичайно са стерилни (17, 18), от потенциално патогенни микроорганизми (7, 22, 23). Поради това, че стентовете променят локалните защитни механизми (напр. нарушени мукоцилиарен клирънс и експекторация), самите те могат да причинят колонизация или инфекции (21). В настоящото изложение представяме проспективен анализ на микробиологични посявки от проби, добити чрез трахеален или трахеобронхиален лаваж (ТЛ/ТБЛ) от пациенти с бенигнена трахеална или трахеобронхиална стеноза. Целта е установяване на бактериална инфекция или колонизация и оценка на ефектите от ТБС самостоятелно, или в комбинация

с други интервенции като дилатация, електрорезекция и балонна дилатация. Материал и методи Подбор на пациентите Настоящото клинично наблюдение е проведено при четиринайсет пациенти (средна възраст 43г., 18÷63) с бенигнена обструкция на големите дихателни пътища за период от 2 години. На Табл.1 са показани демографските показатели на пациентите, индикации за лечение, клинични, образни или бактериологични доказателства за постобструктивна инфекция и приложените интервенционални процедури. Всички пациенти имат тежки симптоматични стенози на трахеята и/или главните бронхи. Процедурите са извършени след информирано съгласие от пациентите. Изследванията са извършени преди и 3 до 4 седмици след поставяне на силиконовия стент. Методи Белодробни функционални тестове (БФТ) При всички пациенти са извършени спирометрични тестове преди и 3 или 4 седмици след стентиране. БФТ се извършват, за да се обективизира тежестта на обструкцията и да се оцени количествено ефекта от интервенционалното лечение. Пациентите извършват наймалко три последователни опита с усилие, два от които трябва да са с разлика до 5%, след което е избрано най-доброто постижение. Всички тестове са извършени с плетизмограф в седнало положение. За функционална оценка са използвани форсиран експираторен обем за 1 секунда (ФЕО1), форсиран витален капацитет (ФВК) и върхов ексипираторен дебит (ВЕД). Проби от ТЛ/ТБЛ Пробите от ТЛ или ТБЛ за микробиологично изследване са взети непосредствено преди терапевтичната бронхоскопска интервенция. Пациентите са в легнало положение под обща интравенозна анестезия с propofol, fentaniyl и atracurium. Пациентите са интубирани с ри-

оригинални статии

БАКТЕРИАЛНА КОЛОНИЗАЦИЯ ПРИ ТРАХЕОБРОНХИАЛНО СТЕНТИРАНЕ

Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

Таблица 1. Характеристики на пациентите, етиологията и лечението на стенозата на ДП. Вид стент

Електрорезекция

Дилатация

т

TD 13/30

+

+

Т

T-M 16/30/45

–

+

Т

Т-М 14/30/50

+

+

–

Т

TD13/50

+

+

–

–

Т

TD13/60

–

+

–

–

Т

TD15/50

–

+

+

–

–

Т

TF 15/50

–

+

ПИ

+

–

+

Т

TD14/40

–

+

ПТ

+

–

+

Т

TD16/40

–

+

35

ПТ

+

–

–

Т

TD15/50

+

+

53

Грануломи тип „чуждо тяло”

+

+

+

Т, карина, ЛГБ, ДГБ

Y 18/14/14

+

+

М

63

ПИ

+

–

–

Т

TD 15/50

–

+

13

М

50

ПИ

+

+

–

Т

Т-М 15/25/35

+

+

14

М

18

ПТ

+

–

–

Т

Т-М 15/25/30

+

+

Етиолгия на стенозата

Диспнея хемоптиза

Предходна инфекция

№

Пол Възраст

1

М

36

ПТ

+

–

+

2

М

25

ПИ

+

–

+

3

М

50

ПИ

+

–

–

4

Ж

53

ПТ

+

–

5

М

52

ПИ

+

6

М

42

ПИ

+

7

М

43

ПТ

8

М

25

9

М

62

10

М

11

Ж

12

локализация на стенозата

Абревиатури: ДГБ=десен главен бронх; ЛГБ=ляв главен бронх; ПИ=постинтубационна; ПТ=посттрахеостомна; Т=трахея; TD=трахеален стент Dumon; TF=трахеален стент Dumon с тънка стена; T-M=Т-образен стент Montgomery; Y=Y-образен бифуркационен стент.

27

гиден бронхоскоп (Wolf, Germany), през който вентилацията и оксигенацията се осигуряват чрез високо-френквентна джет-вентилация БАКТЕРИАЛНА КОЛОНИЗАЦИЯ ПРИ с вариабилна фракция на кислорода (FiO2). ТРАХЕОБРОНХИАЛНО СТЕНТИРАНЕ Ригидният бронхоскоп се позиционира проксимално от стенозата на дихателните пътища (ДП). През ригидната тръба се въвежда флексибилен бронхоскоп (Olympus, Japan), който, ако е възможно, преминава през стенозата. Краят Tоракална Медицина на флексибилния бронхоскоп се имобилизира Том III,октомври 2011, бр.3 под дисталния край на стенозата. Извършва се лаваж с 20 до 50 ml стерилен физиологичен серум и се аспирира заедно със секрет от стената на ДП под стенозата. Ако флексибилният бронхоскоп не може да премине стенозата поради много малък остатъчен лумен, или поради рискована вентилация и оксигенация, краят на бронхоскопа се фиксира непосредствено проксимално до стенозата и вземането на пробата се извършва, както е описано по-горе. След това се осъществява дилатация, при необходимост комбинирана с електрорезекция и коагулация, и се поставя цилиндтричен силиконов стент. Пациентите се изследват отново след 3 до 4 седмици след поставяне на стента. След клиничен преглед се извършва БФТ, след което се провежда флексибилна бронхоскопия. След локална анестезия на орофаринкса с 10% lydocaine спрей и на ларинкса с 4 ml 2% разтвор на lydocaine, се въвежда видеобронхоскоп. След оглед на позицията и лумена на стента се отбелязва наличието или липсата на РС по вътрешната повърхност на стента. Извършва се ТЛ или ТБЛ. Ако няма РС в стента (РСнегативен), пробата се взема непосредствено под дисталния край на стента, срещу стената на трахеята или бронха или, ако са налични, в изолирани секрети. При видими секрети в стента (РС-позитивен), пробата се взема от тях. Извършва се лаваж с 20 до 50 ml стерилен физиологичен серум и се аспирира заедно със секрет от стената на дихателните пътища под стента или от вътрешната повърхност на стента. Прилагаме следната скала за количествена оценка на РС: РС – 0: без ретенцията; РС – 1: с ретенция. РС-позитивните случаи допълнително се класифицират както следва: +: < 25% от циркумференцията на стента е покрита от секрети; ++: 25 до 49% от циркумференцията на стента е покрита от секрети; +++: 50 до 100% от циркумференцията на стента е покрита със секрети (16).

оригинални статии

Таблица 2. Белодробни функционални тестове преди и след трахеобронхиално стетиране (ТБС).

28

Преди ТБС

След ТБС

p

ФЕО1 (l) (%от предвиденото)

1.17±0.81 (45±22)

1.83±0.74 (67±25)

0.006

ФВК (l)

2.00±0.81 (65±22)

2.81±1 (85±23)

0.048

ВЕД (l/s)

2.57±1.38 (36±15)

3.85±2.02 (54±26)

0.003

Изработване на пробите от Т/ТБЛ Контейнерите с лаважна течност незабавно се транспортират до микробиологичната лаборатория. Пробите се посяват в хранителни среди. Ако са позитивни, се извършва идентификация чрез стандартни лабораторни методи. За оценка на патогенетичната роля на изолираните бактерии са обособени няколко степени на инфекция: 1.) вероятно значима – изолираният бактерий е в чиста култура или преобладава в смесена при повторно, или следващи изследвания с клинична изява на инфекция; 2.) възможно значима – при изолиране на бактерий в смесена култура с изразени белези на клинична инфекция, или при доминиране в смесена култура в няколко изследвания, без изразена клинична инфекция (вероятна колонизация); 3.) незначима – при транзиторно изолиране в серия от култури при пациенти с клинична изява на инфекция, или в смесена култура без прояви на инфекция (1). Анализ на данните Демографските и функционалните данни са изразени като ±SD. Използвани са дескриптивна статистика (за демографските данни) и t-тест (за функционалните данни). Сравнителният анализ на пропорциите мужду групите е направен с тест на Fisher. За сигнификантна е приета разлика p<0.05. Резултати Всички интервенционални процедури завършиха без усложнения. При всички без един пациент се наблюдава сигнификантно подобрение след интервенционалните процедури, потвърдено от резултатите от БФТ. Средното подобрение на спирометричните параметри е обобщено на Табл.2. Подобрението на експираторните параметри (ФЕО1, ФВК и ВЕД) е сигнификантно за цялата група. Колонизацията няма влияние върху параметрите на БФТ. Анализ на Т/ТБЛ преди и след стентиране При 5 от 14 пациенти колонизация на ДП е налична преди стентирането. При 3 от тези пациенти са установени потенциално патогенни микроорганизми като Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus. Не се установява връзка между анамнеза за предходна постобструктивна инфекция и резултатите от Т/ТБЛ преди стентирането. При шест пациента с поне един епизод на инфекция, трима са били на антибиотично лечение по време на вземане на пробата от Т/ТБЛ преди стентирането. Само при един от тези трима пациенти пробата от лаважа показва сигнификантен растеж на P. aeruginosa и S. pneumoniae. След поставяне на стента колонизация на дихателните пътища е установена при 11 от 14 пациенти, седем от които са без предходна колонизация. При останалите 4 колонизирани пациенти се установяват същите микроорганизми, както и преди стентирането (без двама пациенти), както и някои „нови” бактерии. При

шест от тези 11 случая са изолирани потенциално патогенни микроорганизми, включващи P. aeruginosa (4), S. aureus (3), S. pneumoniae (1) и Klebsiella spp. (1). При никой от тези пациенти, обаче, няма клинични данни на инфекция. Няма пациенти, които да са на антибиотично лечение по време на втората проба, или получаващи антибиотици в периода между стентирането и втората проба от Т/ТБЛ. Асоциация между резултатите от Т/ТБЛ и РС Позитивните резултати от Т/ТБЛ вероятно са свързани с РС: Т/ТБЛ проби с изолирани бактерии с вероятна значимост са установени при 10 от 12 РС-позитивни случаи и при един от два РС-негативни. Т/ТБЛ проби с бактерии с възможна значимост (колонизация) са установени при два РС-позитивни и два РС-негативни случаи. Вероятно поради малкия брой на изследваната група, не се установява статистическа значимост (Fisher тест, р=0.06). При РС-позитивната група няма асоциация между степента на РС и наличието, или липсата на колонизация на дихателните пътища (р=0.741). Ефекти на допълнителните интервенционални процедури върху резултатите от Т/ ТБЛ Не се установява разлика при резултатите от Т/ТБЛ след ТБС между групите пациенти, третирани с допълнителни интервенционални процедури като механична дилатация (р=1, Fisher тест) или електрорезекция (р=1, Fisher тест). Обсъждане: В това проспективно проучване изследваме и демонстрираме ефекта на ТБС върху микробиологичния статус на дихателните пътища и наличието на бактериална колонизация при повечето (71%) пациенти след стентиране. Тази колонизация, обаче, обичайно няма клинични белези на инфекция и не налага лечение с антибиотици. Дисталните дихателни пътища обичайно са стерилни при здрави непушачи (17, 18). Нарушаване на механичната защита (ХОББ, бронхиектазии или бронхиална обструкция) може да доведе до колонизация от микроорганизми с различна степен на вирулентност. Колонизация на дихателните пътища е установена при 42% от пациентите с бронхогенен карцином, 83% от пациентите с ХОББ, 88% от пациентите с бронхиектазии и 47% от трахеотомираните пациенти (8). В нашата серия от 14 пациенти с обструктивни лезии в трахея и главни бронхи, при пет (35%) е установена колонизация преди стентиране. В сравнение с данните на Cabello et al (8), при представените в нашето проучване пациенти с тежки обструктивни лезии преобладават колонизации, съдържащи P. aeruginosa. P. aeruginosa е най-често изолираният бактерий и след поставяне на стента – при 40% от колонизираните дихателни пътища. Наличието на постобструктивна инфекция

преди стентирането, независимо от лечението с антибиотици, не повлиява резултатите от Т/ ТБЛ, нито е свързана с наличието на бактериална колонизаця. Вероятно самата механична обструкция на дихателните пътища е свързана и с тяхната колонизация. Поставеният стент обичайно се толерира добре от пациентите, но може значително да увреди „механиката” на експекторацията (6, 21). Вътрешната повърхност на стента често се покрива със секрети, които полепват и засъхват и, дори и частично, водят да обструкция на лумена на стента (9). Ретенция на секрети се установява при 12 (85%) пациенти: при 4 е минимална (секретите покриват < 25% от циркумферентната повърхност на стнета), при двама – между 25 и 50% и при 6 е > 50%. При двама пациенти няма РС. Наличието на задържани секрети вероятно е свързано с начална колонизация, въпреки че статистически значима корелация не е постигната (р=0.06), вероятно поради малкия размер на извадката. Механизмът на РС и колонизация в стента все още не е изяснен достатъчно. Според някои автори (13, 16) първоначално малък брой бактерии заселват микроскопските неравности върху макроскопски гладката вътрешна повърхност на стента, върху които се разрастват микро- и макроколонии. Аналогични промени са установени по повърхността на ендотрахеалните тръби (25), които стават потенциален резервоар за бактериален растеж. Comhaire и Lamy съобщават, че всички ендотрахеални тръби при 25 пациенти, изискващи механична вентилация са колонизирани на деветия ден (11), а изследването с електронна микроскопия на тръби на 25 пациенти в интензивно отделение показва парциално (16%) или пълно (84%) покритие на повърхността на тръбата от аморфен матрикс, съдържащ бактериални агрегати, изпъкнали в лумена на тръбата (12). Формирането на биофилм е един от важните вирулентни фактори на някои щамове Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus aureus. Способността на бактериалните агрегати да образуват биофилм е тясно свързана с възможността им да продуцират екстрацелуларна мукоидна субстанция, наричана „slime”, състояща се от полизахариди и глюкозаминогликани (3). Основен фактор за колонизация на стента е адхезивната способност на бактериите. Адхезията се улеснява от хидрофобни взаимодействия между повърхностите на бактерия и стента. Значение за този процес имат повърхностно-клетъчни протеини – фимбриларни адхезини (2). Коагулаза-негативните стафилококи, някои щамове pseudomonas и acinetobacter са най-честите причинители на нозокомиални инфекции, свързани с използването на имплантирани медицински устройства. Образуваният биофилм потенцира адхезията към

оригинални статии

БАКТЕРИАЛНА КОЛОНИЗАЦИЯ ПРИ ТРАХЕОБРОНХИАЛНО СТЕНТИРАНЕ

Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

29

оригинални статии

БАКТЕРИАЛНА КОЛОНИЗАЦИЯ ПРИ ТРАХЕОБРОНХИАЛНО СТЕНТИРАНЕ

Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

биоматериалите и осигурява повишена резистентност на бактериите към имунната защита на макроорганизма и антибиотичното лечение. Счита се, че стафилококовият биофилм съдържа два полизахарида – един, отговорен за първичната адхезия на бактериите към биоматериала (полизахарид/адхезин) и антиген, медииращ бактериалната агрегация (полизахарид вътреклетъчен адхезин)(24). Образуваният биофилм се поддържа от полизахаридния гликокаликс, обвиващ външната стена на повечето бактерии, включително и на P. aeruginosa (19), което е една от причините за разпространението на този колонизиращ микроорганизъм и в нашето проучване. Самият силиконов стент може също да увеличи слузната секреция на ДП („рефлексна слузна секреция”), което се наблюдава и след трахеална интубация (4). Увеличената слузна секреция и механично нарушеният мукоцилиарен клирънс допринасят за събиране и сгъстяване на секретите, което благоприятства колонизацията чрез наслояване и растеж на бактерии (4, 19). В заключение, с нашето проспективно проучване демонстрираме, че стентирането се последва от бактериална колонизация на дихателните пътища при повечето пациенти (78%) в рамките на 3 до 4 седмици след процедурата. При 55% от колонизираните пациенти се установяват бактерии с потенциална вирулентност. Колонизацията вероятно се асоциира с възникването и степента на ретенцията на секрети в стента. При нито един пациент колонизацията не е придружена от клинични белези на инфекция, но периода на проучване е може би твърде кратък (3 до 4 седмици) за възникване на прояви на инфекция. Количествените по-

Книгопис:

Кореспонденция: Д-р Милена Енчева Клиника хо белодробни болести Военномедицинска академия – София Ул. „Георги Софийски” 3 София, 1606 e-mail: milena_en@abv.bg 30

сявки, получени дори и от „протектиран” Т/ТБЛ вероятно не винаги могат да диференцират инфекцията от колонизация, предвид високата концентрация на микроби при обостряне на симптомите при колонизация на дихателните пътища. В механизма на бактериалната колонизация след поставяне на стент основна роля играят хидрофобното взаимодействие между адхезионните компоненти на бактериалната клетка и повърхността на силиконовото чуждо тяло, както и образуването на биофилм, потенциращ и протектиращ бактериалните колонии. Нужни са бъдещи проучвания за установяване на корелации между терапевтичния ефект на ТБС и влиянието на бактериалната колонизация.

1. Савов Е. Неферментиращи глюкоза грам-отрицателни бактерии: клинико-лабораторни проучвания. Дисертационен труд. София 1981: 98-99.

2. Цанев Н. Фактори на патогенността и вирулентността. В Микробиология, ред. Г.Митов и Ю.Дочева. Арсо, София 2000;139-147.

3. Arciola C, Campoccia D, Montanaro L.Detection of biofilm-forming strains of Staphylococcus epidermidis and S. aureus. Expert Rev Mol Diagn 2002; 2(5):478-84.

4. Bartlett J, Faling J, Willey S. Quantitative tracheal bacteriologic and cytologic studies in patients with longterm tracheostomies. Chest 1998; 74:635–639.

5. Becker HD. Stenting of the central airways. J Bronchol 1995; 2:98–106.

6. Bolliger CT, Probst R, Tschapp K, et al. Silicone stents in the management of inoperable tracheobronchial stenosis: indications and limitations. Chest 1993; 104:1653–1659.

7. Brook Y. Bacterial colonisation, tracheobronchitis and pneumonia following tracheostomy and long-term intubation in pediatric patients. Chest 1999; 176:420–424.

8. Cabello H, Torres A, Celis R, et al. Bacterial colonisatio of distal airways in healthy subjects and chronic lung disease: a bronchoscopic study. Eur Respir J 1997; 10:1137–1144.

9. Colice GL. Technical standards for tracheal tubes. Clin Chest Med 1991; 12:433–448.

10. Colt, HG, Dumon JF. Tracheobronchial stents: indications and applications. Lung Cancer 1993; 9:301–306.

11. Comhaire A, Lamy M. Contamination rate of sterilised ventilators in an ICU. Crit Care Med 2008; 9:546–548.

12. Costerton JW, Irwin R. The bacterial glycocalyx in nature and disease. Annu. Rev. Microbiol. 1981; 35:299–324.

13. Cristensen G, Sipson WA, Bisno A, et al. Adherence of Slime-Producing Strains of Staphylococcus epidermidis to Smooth Surfaces. Infect Immun 1982; 37(1): 318-326.

14. Diaz JP, Muñoz EF, Martinez-Ballarin JI, et al. Silicone stents in the management of obstructive tracheobronchial lesions: 2 year experience. J Bronchol 1994; 1:15–18.

15. Dumon JF. A dedicated tracheobronchial stent. Chest 1990; 97:328–332.

16. Freitag L. Airway stents. Eur Respir Mon 2010, 48, 190–217.

17. Laurenzi GA, Potter R, Kass E. Bacteriological flora of the lower respiratory tract. Lancet 2004; 265:1273–1278.

18. Lees AW, McNaught W. Bacteriology of the lower respiratory tract secretions: sputum and upper respiratory tract secretions in “normals” and chronic bronchitis. Lancet 1999; ii:1112–1115.

19. Levine SA, Niederman M. The impact of tracheal intubation on most defenses and risks for nosocomial pneumonia. Clin Chest Med 2001; 12:523–543.

20. Mehta AC, Lee FY, Cordasco E, et al. Concentric tracheal and subglottic stenosis: management using the Nd:YAG laser for mucosal sparing followed by gentle dilation. Chest 1994; 104:673– 677.

21. Noppen M, Pierard D, Meysman M, et al. Bacterial Colonization of Central Airways after Stenting. Am J Respir Crit Care Med 1999,160:672–677.

22. Potter RT, Rotman F, Fernandez F. The bacteriology of the lower respiratory tract. Am Rev Respir Dis 2006; 97:1051–1061.

23. Riise GC, Larsson S, Larsson P, et al. The intrabronchial microbial flora in chronic bronchitis patients: a target for N-acetylcysteïne therapy? Eur Respir J 1994; 7:94–101.

24. Sadovskaya I, Vinogradov E, Flahaut S, et al. Extracellular carbohydrate-containing polymers of a model biofilm-producing strain, Staphylococcus epidermidis RP62A. Infect Immun 2005; 73(5):3007-17.

25. Sottile FD, Marrie T, Prough D. Possible etiological significance of bacterial adhesion to endotracheal tubes. Crit Care Med 2006; 14: 265–270.

26. Vergnon JM, Costes F, Bayon MC, Emonot A. Efficacy of tracheal and bronchial stent placement on respiratory functional tests. Chest 1995;107:741–746.

БеЛОдрОБни инФеКЦии КаТО ПриЧина За сМърТ При ПаЦиенТи сЛед БъБреЧна ТрансПЛанТаЦиЯ оригинални статии

Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

В. Пенчева1, д. Петрова1, О. Георгиев1, е. Паскалев2, а. Темелков3 Катедра по пропедевтика на вътрешните болести1 Клиника по нефрология и трансплантация2 КАИЛ3 УМБАЛ ”Александровска”, Медицински Университет – София Резюме Смъртността от белодробни инфекции при пациенти след бъбречна трансплантация е значително по-висока спрямо общата популация. За период от 32 месеца в Белодробно отделение към КПВБ са хоспитализирани петдесет и един пациента след бъбречна трансплантация с активна белодробна инфекция. За етиологичното уточняване са използвани различни неинвазивни и инвазивни методи за диагностика. Въпреки проведеното комплексно лечение 17 от болните са починали. От направения анализ на смъртността се установиха следните фактори, имащи най-голямо значение за фаталния изход: 1) развитие на инфекцията до шестия месец от трансплантацията; 2) развитие на остър респираторен дистрес синдром (ОРДС) – при 13 от починали пациенти; 3) активна Cytomegalovirus инфекция (при 6 болни – 35.3%). Фактори като период на хемодиализа преди трансплантацията и вида на провежданата имуносупресивна терапия не са статистически значими за изхода от заболяването. Ранната етиологична диагностика, своевременното лечение на ОРДС с неинвазивна или инвазивна вентилация, профилактиката на Cytomegalovirus инфекция могат да доведат до намаляване на смъртността при пациентите след бъбречна трансплантация. Ключови думи: смъртност, белодробни инфекции, бъбречна трансплантация

31

оригинални статии

БЕЛОДРОБНИ ИНФЕКЦИИ КАТО ПРИЧИНА ЗА СМЪРТ ПРИ ПАЦИЕНТИ СЛЕД БЪБРЕЧНА ТРАНСПЛАНТАЦИЯ

Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

PULMONARY INFECTIONS AS A CAUSE OF DEATH IN PATIENTS AFTER RENAL TRANSPLANTATION V. Pencheva1, D. Petrova1, O. Georgiev1, E. Paskalev2, A. Temelkov3 Department of Propedeutic of Internal Diseases1 Clinic of nephrology and transplantation2 ICU3 UMHAT “Alexandrovska”, Medical University – Sofia Abstract Mortality from pulmonary infections in patients after renal transplantation is significantly higher than the general population.

Fifty-one renal transplant patients with active pulmonary infections were hospitalized in the pulmonary clinic for a period of 32 months. Different diagnostic, noninvasive and invasive methods were used to clarify the etiology. Despite comprehensive treatment 17 patients died. Based on the analysis of mortality, the following factors are most important for the fatal outcome: 1) development of infection in the first sixth months after the transplantation; 2) development of an acute respiratory distress syndrome (ARDS) – in 13 of died patients, 3) active Cytomegalovirus infection (6 patients, 35.3%).

Factors such as the duration of dialysis before transplantation and the type of immunosuppressive treatment have no significant importance for the outcome of disease.

Early etiological diagnosis and timely treatment of ARDS with non-invasive or invasive ventilation, the prevention of Cytomegalovirus infection could lead to a reduction in the mortality in patients after renal transplantation.

Key words: death, pulmonary infections, renal transplantation

32

Въведение Бъбречната трансплантация е оптималния терапевтичен подход за лечение на пациенти с терминална бъбречна недостатъчност. Въпреки добрите краткосрочни резултати, в дългосрочен план смъртността е висока, найвероятно в резултат на провежданата имуносупресивна терапия след операцията (1, 3, 10, 11, 25). Основен дял в заболеваемостта и смъртността при пациентите след бъбречна трансплантация заемат белодробните инфекции. Въпреки че фаталния изход от тях е сведен до около 5-8% за година, смъртността остава значително по-висока спрямо общата популация (2, 16, 20, 25). Цел Целта на проведеното проспективно проучване е да се установят факторите, имащи най-голямо значение за леталния изход от белодробни инфекции при пациенти след бъбречна трансплантация. Материали и методи В настоящето проучване са включени петдесет и един пациента след бъбречна трансплантация на възраст от 18 до 61 години (средна възраст 39.88±11.83 години), лекувани в Белодробното отделение към КПВБ, УМБАЛ „Александровска” за период от 32 месеца. Тридесет и шест от пациентите са мъже (70.6%), а останалите 15 – жени (29.4%). Демографските показатели са представени на Таблица 1. Основното бъбречно заболяване, довело до терминална бъбречна недостатъчност е уточнено в 44 от случаите – дванайсет от пациентите са били с пиелонефрит, а останалите тридесет и двама – с гломерулонефрит. В 7 от случаите при първоначално изследване пациентите са били с изявена терминална бъбречна недостатъчност, поради което основното бъбречно заболяване довело до това състояние е неуточнено. В тридесет и шест от случаите е използван жив донор, а в 15 – трупен. Всички пациенти провеждат имуносупресираща терапия съгласно общоприетите международни протоколи. При 13 болни (25.5%) е използвана комбинация от два медикамента, а при останалите 38 (74.5%) – тройна комбинация имуносупресираща терапия. Използваните медикаменти са представени в Таблица 2. Всички пациенти са с придружаващи заболявания – хроничен хепатит С, артериална хипертония, захарен диабет, хроничен улцерохеморагичен колит (ХУХК), системен лупус еритематодес (СЛЕ) и хронична сърдечна недостатъчност (ХСН). В част от случаите придружаващите заболявания са повече от едно (Фиг.1). Пациентите са приети в отделението с клинико-лабораторни и рентгенови данни за инфилтративен възпалителен процес на белите дробове. Водещите симптоми при постъпването са представени на Таблица 3.

За етиологичното уточняване на пневмониите са използвани следните диагностични методи: изследване на хематологични и биохимични показатели, микробиологични изследвания на храчка, урина и кръв (директна микроскопия, културелни изследвания за аероби, анаероби, Candida species, Mycobacterium tuberculosis); имуноензимни методи за Cytomegalovirus (ELISA и PCR) и ELISPOT (T-SPOT.TB) за Mycobacterium tuberculosis; рентгенография и компютър томография на бял дроб. В част от случаите (14 пациента, 27.45%) са проведени инвазивни изследвания – фиброоптична бронхоскопия (ФБС) с бронхоалвеоларен лаваж (БАЛ), катетърбиопсия и фиброщипкова биопсия, плеврална биопсия с цитологични и хистологични изследвания на взетите материали.

оригинални статии

БЕЛОДРОБНИ ИНФЕКЦИИ КАТО ПРИЧИНА ЗА СМЪРТ ПРИ ПАЦИЕНТИ СЛЕД БЪБРЕЧНА ТРАНСПЛАНТАЦИЯ

Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

Фиг. 1. Придружаващи заболявания.

2

СЛЕ ХУХК ХСН

1 5 7

Захарен диабет ІІ тип Захарен диабет І тип Хроничен хепатит С Артериална хипертония

2 17 48 0

10

20 30 брой пациенти

40

50

Таблица 1. Демографски показатели. Основно бъбречно заболяване Пол

Възраст±SD

Пиелонефрит Гломерулонефрит

Неуточнено заболяване

Жив донор

Трупен донор

Мъже

36

39.72±11.60 (18-61)

9

22

5

26

10

Жени

15

40.26±12.79 (23-57)

3

10

2

10

5

Таблица 2. Имуносупресиращи медикаменти. Медикамент

Брой болни

% от всички болни

Prednisone

43

84.3

Cyclosporine

39

76.5

Azathioprine

8

15.7

Mycophenolate

38

74.5

Tacrolimus

7

13.7

Everolimus

1

2.0

Sirolimus

2

3.9

Таблица 3. Симптоми на бъбречните реципиенти с белодробни инфекции. Симптом

N=51

%

Температура

48

94.1

Суха кашлица

10

19.6

Продуктивна кашлица

19

37.2

Задух

35

68.6

Болки в гърдите

17

33.3

Главоболие

3

5.88

Хемоптое

2

3.9

33

При всички пациенти е проведено антибиотично, антимикотично, антивирусно лечение, профилактика с антикоагулант и кислородотеБЕЛОДРОБНИ ИНФЕКЦИИ рапия при необходимост. ИмуносупресиращиКАТО ПРИЧИНА ЗА СМЪРТ те медикаменти са редуцирани до монотераПРИ ПАЦИЕНТИ СЛЕД БЪБРЕЧНА пия с кортикостероид. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ Статистическата обработка на получените в проучването данни е осъществена с помощта на SPSS v.14 и EXCEL за Windows. Използвани Tоракална Медицина са t-тест за достоверност на различията между Том III,октомври 2011, бр.3 две извадки, тест на Ман-Уитни, регресионен и корелационен анализи, като за статистически значимо се приема р<0.05. Резултати Въпреки проведеното комплексно антибактериално лечение, 17 от болните са починали. Периодът за развитие на инфекцията след трансплантацията е представен в Таблица 4. В групата на починалите пациенти инфекцията се е развила средно 5.88 месеца след операцията, докато оздравелите пациенти са заболели средно 45.44 месеца след нея (t=-2.883; р=0.006) (Фиг.2).

оригинални статии

Фиг. 2. Разпределение във времето за развитие на инфекцията след бъбречна трансплантация.

чение, което е наложило прилагане на неинвазивна или инвазивна вентилация. В четири от случаите пациентите са били без ОРДС. В групата на оздравелите пациенти ОРДС са развили само пет (14.7%) от общо 34 пациента (р=0.001) (Фиг. 4). Активна Cytomegalovirus инфекция е доказана при 6 (35.3%) от починалите болни, докато в групата на оздравелите СМV-позитивни са били само четирима (11.8%). Трийсет от оздравелите пациенти са били без данни за активна СМV-инфекция, докато в групата на починалите само 11 ( р=0.04) (Фигура 5). Фиг. 3. Разпределение на СМV-позитивните пациенти и развили ОРДС в зависимост от изхода от инфекцията.

13

14 12 10 8

6

5

4

6 4

12

2

Брой заболели

10

0

СМV+ r=0.279; p=0.047

8

оздравели 6

починали

Фиг. 4. ОРДС и изход от заболяването.

2

0 ,0 0 168 ,0 0 120 ,0 0 110 00 96, 00 60, 00 36, 00 24, 00 18, 00 13,

0 7,0 0 5,0 0 3,0 0 1,0

месеци оздравели

брой пациенти

4

починали

40 35 30 25 20 15 10 5 0

t= -2.883 р=0. 006

Таблица 4. Период за развитие на инфекцията. изход

N

починали

17

1,00

оздравели

34

1,00

Средно месеци

Стандартна девиация

50,00

5,8824

11,40659

181,00

45,4412

55,73704

минимум максимум

оздравели починали с ОРДС без ОРДС р = 0.001 Фиг. 5. СМV-инфекция и изход от заболяването.

брой пациенти

Развитието на ОРДС влияе статистически значимо върху изхода от инфекцията (r=0.350; р=0.012). Наличието на СМV-инфекция също е от значение за фаталния изход от заболяването (r=0.279; р=0.047). На Фигура 3 е представено графично разпределението на пациентите с ОРДС и активна СМV-инфекция разделени в две групи – оздравели и починали. В групата на починалите пациенти, тринадесет (76.4%) са развили ОРДС в хода на провежданото ле-

34

ОРДС r=0.350; p=0.012

40 35 30 25 20 15 10 5 0 оздравели без СМV р = 0.04

починали със СМV

Фиг. 6. Времетраене на хемодиализа преди трансплантация.

120 Х 100 е м о 80 д и а л 60 и з а 40 м е с е ц и

15

1

20 0 -20 N=

16

31

починали

оздравели

t = -1.406; р = 0.167 Таблица 5. Използвани имуносупресиращи медикаменти и изход от белодробната инфекция. Медикамент

починали оздравели

Р

Prednisone

16

27

0.180

Cyclosporine

15

24

0.168

Azathioprine

3

5

0.791

Mycophenolate

11

27

0.265

Tacrolimus

2

5

0.779

Everolimus

0

1

0.485

Sirolimus

0

2

0.317

В двете групи пациенти не се наблюдава статистически значима разлика по отношение продължителността на провеждане на хемодиализа преди трансплантация (t=-1.406; р=0.167). Починалите пациенти са провеждали хемодиализа средно 28.06 месеца (0-95; SD 24.87963), а оздравелите пациенти средно 40.48месеца (0-101; SD 30.43120) (Фиг. 6). Не се открива статистически значима разлика в групата на оздравели и починали и по отношение на вида медикаменти, използвани за имуносупресивно лечение (Табл. 5). Обсъждане Белодробните инфекции са едни от водещите причини за смъртност при пациенти след бъбречна трансплантация. Периодът за развитие на инфекцията след операцията е от съществено значение за изхода от заболяването.

Rubin предлага модел на най-често срещаните етиологични причинители на инфекции в зависимост от периода след трансплантация. Отклоненията от този разработен модел обикновено се свързват с епидемиологична експозиция или свръхсупресия (17). В направените до момента публикации ранния посттрансплантационен период се асоциира с повишена смъртност (7, 11, 12, 15, 25). В едно проучване на Gee-Chen Chang et al., относителният риск за възникване на пневмония в първите шест месеца след операцията в сравнение с последващите е 2.97 (95% CI, 1.13

до 7.28) (9). Това се потвърждава и в настоящето проучване. Процентът на починали пациенти, развили инфекция в първите шест месеца след трансплантацията е статистически по-висок в сравнение с оздравелите пациенти, заболели в същия период. В групата на починалите пациенти инфекцията се е развила средно 5.88 месеца след трансплантацията, а в групата на оздравелите – 45.44 месеца. Острият респираторен дистрес синдром е със смъртност над 50% за общата популация според проучванията, проведени до момента. При пациенти след органна трансплантация, каквито са и бъбречните реципиенти, смъртността е много по-висока, а според някои автори достига до 100% (21, 22, 23, 25). В едно проучване на Shorr et al. на 42 190 бъбречни реципиента ОРДС се е развил в 0.2% от случаите със смъртност от 52.1% (19). Резултатите в нашето проучване са сходни с публикуваните до момента. В групата на починалите пациенти 76.4% са развили ОРДС, докато в групата на оздравелите ОРДС са развили само 14.7% (р=0.012). Цитомегаловирус (CMV) пневмонията е често срещана причина за смъртност след бъбречна трансплантация. Оставена без лечение СМV-инфекцията завършва фатално в 90% от случаите (9, 14). Някои автори доказват значението на СМV-инфекцията като рисков фактор за фатален изход, докато в други публикации такава корелация не е намерена (5, 11, 14).

Sagedal еt al. доказват, че не само СМV-болестта, но дори асимптомното носителство се свързват с повишена смъртност след бъбречна трансплантация (18). В нашето проучване СМV-инфекцията е рисков фактор за фаталния изход от заболяването. В групата на починалите пациенти 35.3% са били с данни за активна СМV-инфекция (р=0.047). В някои проучвания се съобщава за значително по-ниска честота на инфекциите при пациенти на лечение с Циклоспорин А. При приложението на други медикаменти (микофенолат мофетил, такролимус, азатиоприм) се съобщава за по-продължителни курсове на лечение на пневмониите с относително по-висока честота на неблагоприятния изход от заболяването. В други проучвания не се открива съществена разлика при приложение на различните имуносупресори и риска от развитие на пневмония, както и ефект по отношение на смъртността (6, 13). В настоящето проучване не са открити статистически значими различия по отношение имуносупресивните медикаменти и изхода от пневмонията. Продължителността на предтрансплантационната диализа строго се асоциира с преживяемостта на графта и смъртността при бъбречните реципиенти, като се съобщава за връзка между продължителността на хемодиализата и риска от развитие на пневмонии след трансплантацията, но няма публикации свързващи

оригинални статии

БЕЛОДРОБНИ ИНФЕКЦИИ КАТО ПРИЧИНА ЗА СМЪРТ ПРИ ПАЦИЕНТИ СЛЕД БЪБРЕЧНА ТРАНСПЛАНТАЦИЯ

Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

35

срока на проведената преди трансплантация хемодиализа и риска от фатален изход (4, 8, 24). В настоящето проучване се забелязва тенБЕЛОДРОБНИ ИНФЕКЦИИ денция към по-продължителен период на диКАТО ПРИЧИНА ЗА СМЪРТ ализа в групата на починалите пациенти, без ПРИ ПАЦИЕНТИ СЛЕД БЪБРЕЧНА обаче разликата да е статистически достоверТРАНСПЛАНТАЦИЯ на (р=0.167). Бъбречните реципиенти са с повишен риск от развитие на белодробни инфекции спряTоракална Медицина мо общата популация. Пневмониите могат да Том III,октомври 2011, бр.3 компрометират изхода от проведената трансплантация и да причинят непосредствен риск за живота на пациентите. Ранната етиологична диагноза, своевременното лечение на ОРДС с неинвазивна или инвазивна вентилация, профилактиката на Cytomegalovirus инфекция могат да доведат до намаляване на смъртността в групата на бъбречно трансплантираните пациенти.

оригинални статии

Проучването е финансирано от Медицински университет – София, по ГРАНТ договор № 10/2010г.

Книгопис:

Кореспонденция: Д-р Венцислава Пенчева Катедра по пропедевтика на вътрешните болести УМБАЛ „ Александровска ” Ул.”Св. Георги Софийски” 1 София 1431 e-mail: pencheva.bg@abv.bg 36

1. Alangaden GJ, Thyagarajan R, Gruber SA, et al: Infectious complications after kidney transplantation: current epidemiology and associated risk factors. Clin Transplant 2006, 20: 401 – 5.

2. Andrew F. Shorr, MD, MPH; Gregory M. Susla, PharmD; and Naomi P. O’Grady, MD; Pulmonary Infiltrates in the Non-HIV Infected.

3. A Rañóa, C Agustía, P Jimeneza, J Angrilla, N Benitob, C Danésb, J Gonzálezb, M Rovirac, T Pumarolab, A Morenob, A Torresa Pulmonary infiltrates in non-HIV immunocompromised patients: a diagnostic approach using non-invasive and bronchoscopic procedures Thorax 2001; 56: 379 – 387.

4. Camargo LFA, Gomes PS, Machado PGP, et al: Management of pulmonary infections in kidney transplant patients. Clin Pulm Med 2003, 10: 308 – 311.

5. Canet et al.: Acute respiratory failure in kidney transplant recipients: a multicenter study. Critical Care 2011, 15:R91.

6. Cavusoglu C, Cicek-Saydam C, Karasu Z et al, Mycobacterial tuberculosis infection and laboratory diagnosis in solid-organ transplant recipients, Clin transplant 2002; 16; 4: 257 – 61.

7. Chan L, Gaston R, Hariharan S: Evolution of immunosuppression 6. Splendiani G, Cipriani S, Tisone G, et al: Infectious complications in renal transplant recipients. Transplant Proc 2005, 37: 2497.

8. Ettinger NA; Solid organ transplantation: clinical approach to upper and lower respiratory infections; Respiratory Infections; 1994.

9. Gee-Chen Chang et al., The diagnosis of pneumonia in renal transplant recipients using invasive and noninvasive procedures; Chest 2004, 125: 541 – 547.

10. Jay A. Fishman, M.D.; Infection in Solid-Organ Transplant Recipients; The New England Journal of Medicine 2007; Volume 357: 2601 – 2614.

11. Khoury JA, Brennan DC; Infectious complications in kidney transplant recipients: review of the literature; Saudi Kidney Dis Transplant 2005; 16; 4: 453 – 497.

12. Linares L, Cofàn F, Cervera C, et al: Infection-related mortality in a large cohort of renal transplant recipients. Transplant Proc 2007, 39: 2225.

13. Pazik J., M. Durlik, D. Lewandowska, Z. Lewandowski, O. Tronina, T. Baczkowska, A. Kwiatkowski, J. Szmidt, and M. Lao: Pneumonia in Kidney Allograft Recipients. Transplantation Proceedings, 2003; 35; 2202 – 2204.

14. Pescovitz М.; Prevention and treatment of cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients: the clinical and economic impact of evolving strategies; Am J Health Syst Pharm.2003; 60: S3 – S4.

15. Pourmand G, Salem S, Mehrsai A, et al: Infectious complications after kidney transplantation: a single-center experience. Transpl Infect Dis 2007; 9: 302.

16. Robert M. Kotloff, Vivek N. Ahya, and Stephen W. Crawford; Pulmonary Complications of Solid Organ and Hematopoietic Stem Cell Transplantation; Am J Respir Crit Care Med 2004; Vol 170; 22 – 48.

17. Rubin RH. Infectious disease complications of renal transplantation. Kidney Int 1993; 44: 221 – 236.

18. Sagedal S, Hartmann A, Nordal KP, et al.; Impact of early cytomegalovirus infection and disease on long-term recipient and kidney graft survival; Kidney Int 2004; 66: 329 – 337.

19. Shorr, A. F. MD, MPH; Abbott, K. C. MD; Agadoa, L. Y. MD; Acute respiratory distress syndrome after kidney transplantation: Epidemiology, risk factors, and outcomes; Critical Care Medicine: May 2003; Vol 31; 5: 1325 – 1330.

20. Sia IG, Paya CV. Infectious complications following renal transplantation. Surg Clin North Am 1998; 78;1: 95 – 112.

21. S.-M. Ji, L.-S. Li, Q.-Q. Sun, J.-S. Chen, G.-Z. Sha, and Z.-H. Liu; Immunoregulation of Thymosin _ 1 Treatment of Cytomegalovirus Infection Accompanied With Acute Respiratory Distress Syndrome After Renal Transplantation; Transplantation Proceedings 2007; 39: 115 –119.

22. Splendiani G, Cipriani S, Tisone G, et al: Infectious complications in renal transplant recipients. Transplant Proc 2005; 37: 2497.

23. Sun Q, Liu Z-H, Chen J, et al: An aggressive systematic strategy for acute respiratory distress caused by severe pneumonia after renal transplantation. Transplant Int 2006, 19: 110 – 114.

24. Tveit , Hypolite, Poropatich et al: Hospitalizations for bacterial pneumonia after renal transplantation in the United States. Abbott J NEPHROL 2002; 15: 255 – 262.

25. Veroux M, Giuffrida G, Corona D, et al: Infective Complications in Renal Allograft Recipients: Epidemiology and Outcome. Transplant Proc 2005, 40: 1873 – 1876.

сКрининГ За ХрОниЧна ОБсТрУКТиВна БеЛОдрОБна БОЛесТ (ХОББ) сред насеЛениеТО на ПЛеВен оригинални статии

Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

н. Кючуков1, н. Кръстева1, д. Тодориева1, П. Павлов2, П. Глоговска2, Ц. Попова3, Я. иванов2 Медицински Университет Плевен1 Клиника по пневмология и фтизиатрия2 Клиника по вътрешни болести3 УМБАЛ „д-р Г. Странски”, Плевен

Резюме Цел: Целта на настоящото проучване е да разкрие хора с налична и неподозирана бронхиална обструкция, както и да оцени рисковите фактори и наличието на симптоми от страна на дихателната система, съпоставяйки ги с резултатите от спирометрията. Материали и медоти: В „дните на отворени врати” граждани от град Плевен по собствено желание попълниха респираторен въпросник и проведоха изследване на дишането. Определянето на бронхиална обструкция беше извършено според GOLD критериите. Статистическият анализ беше осъществен с помощта на SPSS 16.0. Корелационният анализ се извърши чрез използването на Pearson's product-moment coefficient. Резултати: Общо 279 граждани бяха изследвани. От тях мъжете бяха 111 (39.8%). Резултатите от функционалното изследване на дишането (ФИД) показаха, че 49 (17.6%) от изследваните имат бронхиална обструкция – лека при 23 (8.2%), умерена при 23 (8.2%), тежка при 1 (0.4%) и много тежка при 2 (0.8%). Четиредесет и двама (15.1%) от тях нямаха установена диагноза хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) преди изследването. В тази група доминираха пушачите – 29 (69.0%) със среден брой пакетогодини 12 (SD±18) и живеещите в среда със замърсен атмосферен въздух – 35 (83.3%). Деветнадесет (45.2%) съобщиха за наличие на чести респираторни инфекции в миналото. Професионални вредности бяха наблюдавани сред 8 (19.0%) от гражданите с бронхиална обструкция. Болшинството от гражданите с бронхиална обструкция имаха съпътстващи заболявания – 28 (66.7%), като най-често това бяха сърдечно-съдови заболявания - 24 (57.1%). Средният телесен индекс в групата беше 27 (SD±5). От симптомите, със задух бяха 21 (50.0%), а кашлица бе наблюдавана сред 18 (42.9%) от новооткритите с бронхиална обструкция. Отрицателни корелационни зависимости бяха установени между резултатите от ФИД, клиничните симптоми и рисковите фактори. Заключение: Проучването откри, че 17.6% от изследваните граждани бяха с наличие на бронхиална обструкция при установени рискови фактори като тютюнопушене, среда със замърсен въздух, чести респираторни инфекции и професионални вредности. Ключови думи: скрининг, ХОББ, спирометрия, рискови фактори 37

оригинални статии

СКРИНИНГ ЗА ХРОНИЧНА ОБСТРУКТИВНА БЕЛОДРОБНА БОЛЕСТ (ХОББ) СРЕД НАСЕЛЕНИЕТО НА ПЛЕВЕН

Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD) SCREENING IN PLEVEN REGION N. Kuychukov1, N. Krasteva1, D. Tododrieva1, P. Pavlov2, P. Glogovska2, T. Popova3, Y. Ivanov2

Medical University, Pleven1, Clinic of pulmonology and phtysiatry2 Clinic of internal diseases3 UMHAT „Dr G. Stranski”, Pleven

Abstract: Aim: To study the prevalence of patients with obstructive pulmonary conditions among the population of Pleven, to evaluate the presence and importance of clinical symptoms and risk factors and compare them with spirometry results.

Methods and Materials: During “the open spirometry days” individuals from Pleven region had the opportunity to fill in a respiratory questionnaire and perform spirometry. Airflow limitation was defined using GOLD criteria. Statistical analysis was performed using SPSS 16.0. Correlation analysis was made using Pearson's product-moment coefficient.

Results: A total of 279 people were tested. Males were 111 of them (39.8%). Spirometry showed that 49 (17.6%) had airflow limitation – mild in 23 (8.2%), moderate in 23 (8.2%), severe in 1 (0.4%) and very severe in 2 (0.8%) of the subjects. 42 (15.1%) of these subjects had no diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) before the time of the study. The group was dominated by smokers – 29 (69.0%) with an average of 12 pack years (SD±18) and people living in air polluted environment – 35 (83.3%). Nineteen (45.2%) reported for frequent lung infections in the past. Occupational exposures were observed in 8 (19.0%) of the subjects with airflow limitation. The majority of them had underlying disease – 28 (66.7%). Twenty four (57.1%) had underlying cardiovascular disease. The mean body mass index (BMI) in this group was 27 (SD±5).

Patients’ symptoms were dyspnoea in 21 (50.0%) and cough in 18 (42.9%) them.

Negative correlation relationships between spirometry results, clinical symptoms and some risk factors had been found.

Conclusion: The study found out that 49 (17.6%) of the tested subjects had airflow limitation in the presence of risk factors like smoking, living in air polluted environment, frequent infections, occupational exposures, concomitant cardiovascular diseases. In 42 (15.1%) of them airflow limitaiton was unknown to the examined people before this study. Correlation relationships between spirometry results, clinical symptoms and some risk factors exist.

Key words: screening, COPD, spirometry, risk factors.

38

ВЪВЕДЕНИЕ фактори, придружаващи заболявания, резулХроничната обструктивна болест на белия тати от спирометрията. Зависимостта между дроб (ХОББ) е болестно състояние, характери- данните от анамнезата и резултатите от спирозиращо се с наличие на белодробна обструк- метията бяха оценени с помощта на Pearson's ция на въздушния поток, която e частично или product-moment correlation coefficient. За станапълно необратима. Обструкцията на диха- тистически значими бяха приети резултати телните пътища протича с прогресиращ ход и при p < 0.05. е свързана с възпаление в белия дроб (2). РЕЗУЛТАТИ Установено е, че сред хора от 25 до 75 години Двеста седемдесет и девет граждани от град в САЩ с лек ХОББ (дефиниран като ФЕО1/ФВК < Плевен взеха участие в проучването. От тях 70% и ФЕО1 ≥ 80% от предвидената стойност) 111 (39.8%) мъже. Гражданите на възраст под са около 6.9% (National Health and Nutrition 40 години бяха 52-ма.

Examination Survey - NHANES) (12). ЕпидемиолоТабл. 1. Средна възраст и разпределение по пол гични проучвания в Европа показват, че заболяването засяга около 9% от възрастното насе- на изследваните граждани. Граждани Средна възраст ± SD % ление (11, 18, 20). Тютюнопушенето се посочва Общо 279 100 54 ± 16 като основен рисков фактор. Други важни рискови фактори са професионалните вредности, Мъже 111 39.8 54 ± 17 замърсяването на околната среда, социалноЖени 168 60.2 55 ± 15 икономическия статус, хранителните навици, От всички изследвани 145 (52.0%) бяха пушачестите бронхо-пулмонални инфекции. Спирометрията е евтин и надежден метод чи – 92 (33.0%) настоящи и 53 (19.0%) бивши. за откриване и доказване наличието на бе- Средният брой пакетогодини на пушачите лодробна обструкция. Форсираният експи- беше 18 (SD ± 15) (Фиг.1). раторен обем за 1 секунда (ФЕО1), телесният индекс (BMI) (10, 17) и задухът (15) могат да Фиг. 1. Разпределение на изследваните лица спобъдат използвани за определяне прогресията ред тютюнопушене. на болестта и преживяемостта. Поради това те Тютюнопушене трябва да бъдат оценявани при всички паци- 60% енти със симптоми подозрителни за ХОББ (2). Целта на настоящото изследване е да раз- 50% крие хора с налична и неподозирана бело- 40% дробна обструкция, както и да оцени рискови30% те фактори и наличието на симптоми от страна на дихателната система, съпоставяйки ги с ре- 20% зултатите от спирометрията.

10% МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ Тютюнопушене 0% Въпросник и спирометрия 60% непушачи настоящи пушачи бивши пушачи В „дните на отворени врати” граждани от 50% град Плевен по собствено желание извършиБронхиална обструкция беше установена ха изследване на дишането и попълниха рес-40%сред 49 (17.6%) от пациентите: лека при 23 пираторен въпросник. Всеки желаещ попълни (8.2%), умерена – 23 (8.2.%), тежка – 1 (0.4%) и 30% въпросник с информация за: важни симптоми много тежка – 2 (0.8%). Седем от гражданите с – кашлица, продукция на храчки, задух; риско-20%бронхиална обструкция имаха съществуваща ви фактори – тютюнопушене, професионални10% диагноза ХОББ към момента 15.1% на проучването. вредности, замърсена околна среда, социален Останалите 42 (15.1%) бяха новооткрити слустатус, чести бронхо-пулмонални инфекции, 0% чаи. Трима от тях бяха под 40 годишна възраст непушачи настоящи пушачи бивши пушачи придружаващи заболявания. Бяха направени (Фиг.2). антропометрични измервания и проведена

оригинални статии

СКРИНИНГ ЗА ХРОНИЧНА ОБСТРУКТИВНА БЕЛОДРОБНА БОЛЕСТ (ХОББ) СРЕД НАСЕЛЕНИЕТО НА ПЛЕВЕН

Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

честота

спирометрия. Пациентите с установена бронФиг. 2. Процент на новооткритите случаи с обхиална обструкция проведоха бронходилата- структивни белодробни нарушения. торен тест със Салбутамол в доза 400 µcg. За оценка наличието и тежестта на обструкцията бяха използвани критериите по GOLD 15.1% 2004 (5). Бронхиална обструкция се приема при стойности на ФЕО1/ФВК ≤ 70%. Тежестта 20% се определя както следва: лека – ФЕО1 ≥ 80% от предвидената стойност; умерена – ФЕО1 50–80% от предвидената стойност.; тежка - 15% ФЕО1 30-50% от предвидената стойност; много тежка – ФЕО1 ≤ 30% от предвидената стойност (5).

10% Статистически анализ Със синьо е отбелязан процента на новоотЗа анализ на данните беше използван SPSS критите случаи на бронхиална обструкция, а с 20% 16.0. Пациентите бяха разделени на групи 5% според техния пол, тютюнопушене, рискови червено гражданите без отклонение във ФИД.

39

естота

15%

0%

20

40

60 годините през 10

80

СКРИНИНГ ЗА ХРОНИЧНА ОБСТРУКТИВНА БЕЛОДРОБНА БОЛЕСТ (ХОББ) СРЕД НАСЕЛЕНИЕТО НА ПЛЕВЕН

20%

15% честота

оригинални статии

Фиг. 3. Разпределение по възраст на новооткритиСтатистически значими зависимости межте случаи на белодробна обструкция. ду резултатите от ФИД и други фактори, като

Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

10%

5%

0%

20

40

60

80

годините през 10

Гражданите с новооткрита белодробна обструкция формират група от 42 човека на възраст от 22 до 84 години (mean 63 ± 14) (Фиг. 3). От тях мъжете бяха 11. В групата преобладават граждани с телесен индекс над 25 – 31 (73.8%). Пушачите също доминират: общо – 29 (69.0%), активни – 18 (42.9%), бивши – 11 (26.2%). Сред 24 (57.1%) от пушачите експозицията на тютюнев дим бе над 10 пакетогодини. В групата на гражданите с белодробна обструкция има и превалиране на населяващите среда със замърсен атмосферен въздух – 35 (83.3%). Деветнадесет (45.2%) съобщават за чести бронхопулмонални инфекции в миналото, а 8 (19.0%) за професионални вредности. Съпътстващи заболявания имаха 28 (66.7%), като най-често това бяха сърдечно-съдови болести - при 24 пациента (57.1%) (Табл. 2). По отношение на симптомите сред групата с бронхиална обструкция, задух беше наблюдаван при 21 (50.0%), кашлица при 18 (42.9%) и храчки при 17 (40.5%) от изследваните. Табл. 2. Характеристика на новооткритите случаи според телесен индекс, тютюнопушене, замърсена среда, инфекции в миналото, професионални вредности и придружаващи заболявания. Среден телесен индекс 27 (SD±5)

Пушачи

Респираторни инфекции Обитаващи в миналото замърсена среда

Професионални вредности

Придружаващи заболявания

29

35

19

8

28

69.0%

83.3%

45.2%

19.0%

66.7%

Установена беше отрицателна корелационна зависимост между резултатите от спирометрията и някои от анамнестичните данни. Гражданите с наличие на задух бяха с тенденция да дават резултати за ФЕО1 < 80% от предвидената стойност (R= -0.30, p<0.05), докато при резултати за ФЕО1 > 80% от предвидената стойност, такава зависимост не беше установена (R= -0.05, p=0.44). Подобна зависимост беше установена и по отношение на кашлицата (R= -0.29, p<0.05) и наличието на храчки (R= -0.33, p<0.05). От страна на рисковите фактори беше установена зависимост между тютюнопушенето с експозиция над 10 пакетогодини и резултатите от ФЕО1 < 80% от предвидената стойност (R= -0.33, p<0.01). Гражданите с придружаващи сърдечносъдови заболявания също показваха тенденция към по-ниски резултати при ФИД (R= -0.13, p<0.05) 40

професионални вредности, замърсена околна среда, чести инфекции не бяха установени. Дискусия Своевременното откриване на бронхиална обструкция, преди клиничното разгръщане на симптомите и развитието на ХОББ в напреднал стадий, може да спомогне за ранното лечение на болните, запазването на тяхната трудоспособност за дълъг период от време и подобряване качеството им на живот. Спирометрията е достъпен, неинвазивен и надежден метод за откриване на суспектни за наличие на обструктивни белодробни нарушения индивиди. Резултатите от ФИД корелират със симптоми като задух, кашлица, наличие на храчки, и заедно с тях дават добра оценка за състоянието и прогресията на болестта. Установеният брой на пациенти с бронхиална обструкция в плевенски регион беше 17.6%. Според по-стари данни за Европа (1991, 2000г.) бронхиалната обструкция засяга около 9% от възрастното население. Проведените в последните години скринингови проучвания на населението в Европа обаче потвърждават, че честотата на случаите на белодробна обструкция е сравнително по-висока от очакваната (3, 7, 19). Сред пациентите с бронхиална обструкция беше наблюдавано изравняване на честотата между мъже и жени, както и случаи при пациенти под 50 годишна възраст. Според Mannino et al. за 2000 година в САЩ смъртността от ХОББ сред жените надхвърля тази при мъжете (13). De Marco et al. съобщава за зачестяване на ХОББ сред хората под 50 годишна възраст (4). Високият процент на съпътстващи сърдечно-съдови заболявания при пациентите с бронхиална обструкция води до повишен риск от усложнения, по-чести хоспитализации и повишена смъртност (9). По-продължителната експозиция на тютюнев дим е причина за по-висок риск от развитие на бронхиална обструкция. Според Mannino et al. с увеличаване експозицията на тютюнопушене, честотата и степента на бронхиалната обструкция се повишава и може да достигне над 50% след 70 годишна възраст (14). Burrows et al. съобщава за значима корелация между пакетогодините и намаляването на ФЕО1 (1). Проучвания потвърждават и връзката между замърсяването на въздуха и наличието на бронхиална обструкция (8, 16). Продължителната експозиция на замърсен въздух в млада възраст корелира с висок риск от развитие на ХОББ в зряла възраст (6). Заключение Проведеното проучване сред населението на град Плевен потвърждава по-висока от очакваната честота на хората с белодробна обструкция. Наблюдавано бе равномерно разпределение по пол, потвърждаващо тенденци-

ята за изравняване на заболеваемостта сред жените с тази при мъжете, както и наличието на белодробна обструкция сред гражданите под 50 годишна възраст. Основен рисков фактор остава тютюнопушенето, като по-продължителната експозиция води до по-висок риск от развитие на бронхиална обструкция. Освен тютюнопушенето значими рискови фактори са продължителното пребиваване в среда със замърсен атмосферен въздух, придружаващи сърдечносъдови заболявания.

оригинални статии

СКРИНИНГ ЗА ХРОНИЧНА ОБСТРУКТИВНА БЕЛОДРОБНА БОЛЕСТ (ХОББ) СРЕД НАСЕЛЕНИЕТО НА ПЛЕВЕН

Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

Книгопис:

1. Burrows B, Niden AH, Barclay WR, Kasik JE. Chronic obstructive lung disease II. Relationships of clinical and physiological findings to the severity of airways obstruction. Am Rev Respir Dis 1965; 91: 665–678.

2. Celli BR, MacNee W, et al. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004; 23: 932–946.

3. Clotet J, Gomez-Arbones X, Ciria C, Albalad JM. Spirometry is a good method for detecting and monitoring chronic obstructive pulmonary disease in high-risk smokers in primary health care.

Arch Bronconeumol 2004; 40: 155–159.

4. de Marco R, Accordini S, Cerveri I, et al. An international survey of chronic obstructive pulmonary disease in young adults according to GOLD stages. Thorax 2004; 59: 120–125.

5. European Respiratory Society. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD. ERJ June 1, 2004 vol. 23 no. 6 932-946.

6. Gauderman WJ, Avol E, Gilliland F, et al. The effect of air pollution on lung development from 10 to 18 years of age. N Engl J Med 2004; 351: 1057–1067.

7. Geijer RM, Sachs AP, Hoes AW, Salome PL, Lammers JW, Verheij TJ. Prevalence of undetected persistent airflow obstruction in male smokers 40–65 years old. Fam Pract 2005; 22: 485–489.

8. Gryparis A, Forsberg B, Katsouyanni K, et al. Acute effects of ozone on mortality from the ‘‘Air Pollution and Health: a European Approach’’ project. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 1080–1087.

9. Huiart L, Ernst P, Suissa S. Cardiovascular morbidity and mortality in COPD. Chest 2005; 128: 2640–2646.

10. Landbo C, Prescott E, Lange P, Vestbo J, Almdal TP. Prognostic value of nutritional status in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:1856–1861.

11. Lundback B, Nystrom L, Rosenhall L, Stjernberg N. Obstructive lung disease in northern Sweden: respiratory symptoms assessed in a postal survey. Eur Respir J 1991; 4: 257–266.

12. Mannino DM, Homa DM, Akinbami LJ, Ford ES, Redd SC. Chronic obstructive pulmonary disease surveillance – United States, 1971–2000. MMWR 2002; 51: 1–16.

13. Mannino DM. Chronic obstructive pulmonary disease: definition and epidemiology. Respir Care 2003; 48: 1185–1191.

14. Mannino DM, Watt G, Hole D, et al. The natural history of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2006; 27: 627–643.

15. Nishimura K, Izumi T, Tsukino M, Oga T. Dyspnea is a better predictor of 5-year survival than airway obstruction in patients with COPD. Chest 2002; 121: 1434–1440.

16. Pope CA 3rd, Burnett RT, Thun MJ, et al. Lung cancer, cardiopulmonary mortality, and long-term exposure to fine particulate air pollution. JAMA 2002; 287: 1132–1141.

17. Schols AM, Slangen J, Volovics L, Wouters EF. Weight loss is a reversible factor in the prognosis of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:1791–1797.

18. Sobradillo Pena V, Miravitlles M, Gabriel R, et al. Geographic variations in prevalence and underdiagnosis of COPD: results of the IBERPOC multicentre epidemiological study. Chest 2000; 118: 981–989.

19. Van Schayck CP, Loozen JM, Wagena E, Akkermans RP, Wesseling GJ. Detecting patients at a high risk of developing chronic obstructive pulmonary disease in general practice: cross sectional case finding study. BMJ 2002; 324: 1370–1374.

20. Viegi G, Pedreschi M, Pistelli F, et al. Prevalence of airways obstruction in a general population: European Respiratory Society vs American Thoracic Society definition. Chest 2000; 117: 339S– 345S.

Кореспонденция: Д-р Павлина Глоговска Клиника по пневмология и фтизиатрия УМБАЛ, гр. Плевен ул. „Ген. Владимир Вазов“ 81 Плевен 5800 email: pglogovska@gmail.com 41

от архива ДИФЕРЕНЦИАЛНАТА ДИАГНОЗА НА ЗАБОЛЯВАНИЯТА В БЕЛОДРОБНИТЕ ВЪРХОВЕ Руси Русев (Медицинско списание 1935, ХVІІІ; 6: 241 – 252) (Медицинско списание 1935, ХVІІІ; 6: 253 – 256 )

Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

42

от архива ДИФЕРЕНЦИАЛНАТА ДИАГНОЗА НА ЗАБОЛЯВАНИЯТА В БЕЛОДРОБНИТЕ ВЪРХОВЕ Руси Русев (Медицинско списание 1935, ХVІІІ; 6: 241 – 252) (Медицинско списание 1935, ХVІІІ; 6: 253 – 256 )

Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

43

от архива ДИФЕРЕНЦИАЛНАТА ДИАГНОЗА НА ЗАБОЛЯВАНИЯТА В БЕЛОДРОБНИТЕ ВЪРХОВЕ Руси Русев (Медицинско списание 1935, ХVІІІ; 6: 241 – 252) (Медицинско списание 1935, ХVІІІ; 6: 253 – 256 )

Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

44

от архива ДИФЕРЕНЦИАЛНАТА ДИАГНОЗА НА ЗАБОЛЯВАНИЯТА В БЕЛОДРОБНИТЕ ВЪРХОВЕ Руси Русев (Медицинско списание 1935, ХVІІІ; 6: 241 – 252) (Медицинско списание 1935, ХVІІІ; 6: 253 – 256 )

Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

45

от архива ДИФЕРЕНЦИАЛНАТА ДИАГНОЗА НА ЗАБОЛЯВАНИЯТА В БЕЛОДРОБНИТЕ ВЪРХОВЕ Руси Русев (Медицинско списание 1935, ХVІІІ; 6: 241 – 252) (Медицинско списание 1935, ХVІІІ; 6: 253 – 256 )

Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

46

от архива ДИФЕРЕНЦИАЛНАТА ДИАГНОЗА НА ЗАБОЛЯВАНИЯТА В БЕЛОДРОБНИТЕ ВЪРХОВЕ Руси Русев (Медицинско списание 1935, ХVІІІ; 6: 241 – 252) (Медицинско списание 1935, ХVІІІ; 6: 253 – 256 )

Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

47

от архива ДИФЕРЕНЦИАЛНАТА ДИАГНОЗА НА ЗАБОЛЯВАНИЯТА В БЕЛОДРОБНИТЕ ВЪРХОВЕ Руси Русев (Медицинско списание 1935, ХVІІІ; 6: 241 – 252) (Медицинско списание 1935, ХVІІІ; 6: 253 – 256 )

Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

48

от архива ДИФЕРЕНЦИАЛНАТА ДИАГНОЗА НА ЗАБОЛЯВАНИЯТА В БЕЛОДРОБНИТЕ ВЪРХОВЕ Руси Русев (Медицинско списание 1935, ХVІІІ; 6: 241 – 252) (Медицинско списание 1935, ХVІІІ; 6: 253 – 256 )

Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

49

от архива ДИФЕРЕНЦИАЛНАТА ДИАГНОЗА НА ЗАБОЛЯВАНИЯТА В БЕЛОДРОБНИТЕ ВЪРХОВЕ Руси Русев (Медицинско списание 1935, ХVІІІ; 6: 241 – 252) (Медицинско списание 1935, ХVІІІ; 6: 253 – 256 )

Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

50

от архива ДИФЕРЕНЦИАЛНАТА ДИАГНОЗА НА ЗАБОЛЯВАНИЯТА В БЕЛОДРОБНИТЕ ВЪРХОВЕ Руси Русев (Медицинско списание 1935, ХVІІІ; 6: 241 – 252) (Медицинско списание 1935, ХVІІІ; 6: 253 – 256 )

Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

51

от архива ДИФЕРЕНЦИАЛНАТА ДИАГНОЗА НА ЗАБОЛЯВАНИЯТА В БЕЛОДРОБНИТЕ ВЪРХОВЕ Руси Русев (Медицинско списание 1935, ХVІІІ; 6: 241 – 252) (Медицинско списание 1935, ХVІІІ; 6: 253 – 256 )

Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

52

от архива ДИФЕРЕНЦИАЛНАТА ДИАГНОЗА НА ЗАБОЛЯВАНИЯТА В БЕЛОДРОБНИТЕ ВЪРХОВЕ Руси Русев (Медицинско списание 1935, ХVІІІ; 6: 241 – 252) (Медицинско списание 1935, ХVІІІ; 6: 253 – 256 )

Tоракална Медицина Том III,октомври 2011, бр.3

53

БъЛГарсКО дрУжесТВО ПО БеЛОдрОБни БОЛесТи 4-Ти КОнГрес 14-17 юни 2012 - сОФиЯ кореспонденция ПърВО съОБЩение ОСНОВНИ ТЕМИ НА 4-ти КОНТРЕС НА БДББ: • ХОББ • Астма • Болест на малките дихателни пътища • Обструктивна сънна апнея • Белобробен тромбоемболизъм • Респираторни инфекции • Туберкулоза • Белодробна фиброза • Пулмонална хипертония • Дихателна недостатъчност • Белодробен карцином • Интервенционална пулмология • Болести на плеврата • Борба с тютюнопушенето

Tоракална Медицина Том III, юли 2011, бр.2

Скъпи колеги, От името на Българското Дружество по Белодробни Болести (БДББ) и Организационния комитет имам честта да Ви поканя на Четвъртия Конгрес на нашето дружество, който ще се проведе в Конгресния център „Дедеман”, София от 14 до 17 юни 2012 г. Конгресът, организиран от БДББ, е най-големият български форум, който събира специалисти по пулмология и гръдна хирургия и се провежда на всеки 2 години. На предишното такова събитие присъстваха над 500 делегати от 15 различни страни. Oчакваме 4-тият конгрес да предизвика още по-голям интерес през следващата година. Основните теми, които ще бъдат дискутирани на Конгреса на БДББ през 2012 г. включват ХОББ, астма, белодробен карцином, обструктивна сънна апнея, респираторни инфекции, плеврални заболявания, интервенционална пулмология, туберкулоза и педиатрия. Българското Дружество по Белодробни Болести е официална национална институция, която обединява професионалисти от различни специалности, включително пулмолози, гръдни хирурзи, лекари и медицински сестри, които работят в областта на белодробните болести. Основните Регистрация за конгреса цели на нашия бъдещ форум са да предоставим на делегатите възможОнлайн регистрация на: www.thorax-bg.com ността да разгледат и дискутират различни клинични и научни аспекти Краен срок за подаване на абстракти: 20 на респираторните заболявания с най-изявените местни и световно февруари 2012 известни експерти. Конгресният център на Хотел „Дедеман - Принцес“ Официални езици: английски, български в София е един от най-големите и посещаваните в нашата столица. ГраЦеремония по откриването и Welcome дът е разположен в Софийското поле, лежи в полите на Витоша и Люлин Reception: 14 юни 2012 в Хотел “Дедеман планина и представлява политически, бизнес и културен център на наПринцес” шата страна. Основана преди повече от 7 000 години около множество горещи и студени минерални извори, които се ползват и днес, София е ПОВЕЧЕ ИНФОРМАЦИЯ ОТ ОФИСА НА ПРЕДСЕ преживявала възход и падение по време на различни цивилизации. Тя е ДАТЕЛЯ НА ОРГАНИЗАЦИОННИЯ КОМИТЕТ едно от най-старите селища в Европа и в нея са запазени множество арУниверситетска болница “Александровска” хеологически, културни и исторически паметници от богатата тракийска, Катедра по пропедевтика византийска, римска, турска и, разбира се, българска история и култура, на вътрешните болести - Пулмология които успешно се съчетават с модерните здания и инфраструктура, съзул. Георги Софийски 1 давайки смесица от нов и стар стил - очарователно качество на нашата София 1341, България столица. Като всяка една съвременна столица, София разполага също с Факс: +359 2 9230 657 богатство от музеи и галерии, и предоставя много възможности за кулe-mail: ogeorgiev@hotmail.com турни забавления. (председател на организационния комитет) Добре дошли в страната на розите, виното и митичните певци. ssn@multicom.bg Пожелаваме ви приятно прекарване и ползотворно и запомнящо се (председател на научния комитет) участие в конгреса. Сайт на конгреса: Доц. Огнян Георгиев, дм www.congr2012.thorax-bg.com Председател на Организационния комитет 54

иЗисКВаниЯ КъМ аВТОриТе За публикуване се приемат обзорни статии, оригинални статии, описание на случаи от клиничната практика и писма до редакторите. Текстовете, таблиците и фигурите се предават в електронен ръкопис (на носител или в електронно писмо) на български език, изработени с текстообработваща програма Word. Фигурите се предават във формат .tif или .jpg. Освен включени в електронния текст, фигурите трябва да се предоставят и като отделни файлове. Обемът на обзорните статии не трябва да надхвърля 15 стандартни страници, на оригиналните статии - 10 страници и на представените клинични случаи - 7 страници (до 30 реда, 60 - 66 знака на ред, формат А4). Под заглавието на всяка публикация се посочват имената на авторите, както следва: инициал на собственото име и фамилия. Посочва се местоработата на авторите. Ако авторският колектив е от повече от една институции, имената се маркират с цифров индекс. Всички статии задължително се придружават от резюме на български и английски език в обем до 250 думи и до 6 ключови думи. Структурата на всяка оригинална статия задължително включва следните шест раздела: увод, цел, материал и методи, резултати, обсъждане и заключение (изводи). Библиографията да съдържа дo 40 литературни източника за обзорни статии и до 20 за оригинални статии, подредени по азбучен ред , като имената на авторите се цитират в текста на оригинален език, а поредният номер на цитираната публикация се отбелязва с арабска цифра. Библиографските източници се цитират по следния начин: * цитат на статия: Автори (фамилно име, инициал на собствено име). Заглавие на статията. Заглавие на списанието (съкратено по Index Medicus), година, том, брой, страници (от-до). * цитат на книга: Автор. Заглавие на книгата. Издателство, местоиздаване, година на издаване, страници. * цитат на сборник: Автор. Заглавие на главата. Заглавие на сборника. Издателство, местоиздаване, година на издаване, страници. В края на електронния ръкопис задължително се отбелязва адрес за кореспонденция, съдържащ името на първия автор, пощенски и електронен адрес, телефонен и факс номер. Авторите прилагат декларация, че предоставения материал не е публикуван или предаден за печат в друго печатно издание. Електронни ръкописи не се връщат на авторите. Редакцията не изплаща хонорари. Материалите се изпращат на адрес: Главен редактор: доцент Даниела Петрова КЛИНИКА ПО ПРОПЕДЕВТИКА НА ВъТРЕшНИТЕ БОЛЕСТИ УМБАЛ “АЛЕКСАНДРОВСКА” ул. “Св. Георги Софийски” 1 София 1431 e-mail: ssn@multicom.bg torakalna.medicina@gmail.com Тел./ Факс: 0887 250 037

Издател: Българско дружество по белодробни болести Publisher: Bulgarian Respiratory Society Главен редактор доц. Даниела Петрова, д.м. Катедра по пропедевтика на вътрешните болести УМБАЛ “Александровска” Медицински Университет, София Chief editor assoc. prof. Daniela Petrova, MD, PhD Department of Internal Diseases UMHAT”Alexandrovska” Medical University, Sofia Редакционен съвет Доц. Донка Стефанова, д.м. Доц. Денчо Османлиев, д.м. Доц. Димитър Попов, д.м. Доц. Димитър Костадинов, д.м. Доц. Пенка Николова, д.м. Доц. Данаил Петров, д.м.н. Доц. Йордан Радков, д.м. Доц. Маринка Пенева, д.м. Доц. Владимир Ходжев, д.м. Д-р Цаня Попова Section editors assoc. prof. Donka Stefanova, MD, PhD assoc. prof. Dencho Osmanliev, MD, PhD assoc. prof. Dimitar Popov, MD, PHD assoc. prof. Dimitar Kostadinov, MD, PhD assoc. prof. Penka Nikolova, MD, PhD assoc. prof. Danail Petrov, MD, PhD assoc. prof. Iordan Radkov, MD, PhD assoc. prof. Marinka Peneva, MD, PhD assoc. prof. Vladimir Hodjev, MD, PhD Tzania Popova, MD Технически редактор: Мартин Николов д-р Цанко Мондешки Стилова редакция, терминологичен и семантичен контрол: Мартин Николов д-р Венцислава Пенчева Дизайн и предпечат: Айдия адвертайзинг ЕООД ISSN 1313-9827

55