Thoracic Medicine Journl issue 12 by Alex Simidchiev

съдържание ЧЕТВЪРТИ КОНГРЕС НА БЪЛГАРСКОТО ДРУЖЕСТВО ПО БЕЛОДРОБНИ БОЛЕСТИ София, 14 юни – 17 юни, 2012

тема на броя

ЕХОГРАФСКИ КОНТРОЛИРАНA РЕЖЕЩ ТИП БИОПСИЯ ПРИ ПЛЕВРАЛНИ ЛЕЗИИ Р. Петков, Й. Ямакова, Е. Петкова, Ц. Минчев, Г. Янков, Д. Петров

обзори

стр. 8

ЗНАЧЕНИЕ НА БРОНХОДИЛАТАТОРНИЯ ОТГОВОР ЗА ДИАГНОСТИКАТА И ЛЕЧЕНИЕТО НА ДЕТСКАТА АСТМА С. Лазова, П. Переновска, Хр. Рафаилова стр. 16 ЕНДОБРОНХИАЛНА СОНОГРАФИЯ – НОВА ВЪЗМОЖНОСТ В ИНТЕРВЕНЦИОНАЛНАТА ПУЛМОЛОГИЯ А. Дякова, М. Кокошан

оригинални статии

стр. 4

стр. 24

МИКРОБИОЛОГИЧНИ АСПЕКТИ НА БРОНХОПУЛМОНАЛНИТЕ ИНФЕКЦИИ ПРИ ПАЦИЕНТИ С МУКОВИСЦИДОЗА Т. Стратева, Г. Петрова, Д. Атанасова, И. Митов, П. Переновска стр. 35 НОВИ ЕПИДЕМИОЛОГИЧНИ ДАННИ ЗА ХОББ В ПЛЕВЕНСКИ РЕГИОН П. Павлов, Я. Иванов, П. Глоговска, Ц. Попова, Е. Борисова, В. Ножаров

ИНФЕКЦИИ НА ДОЛНИТЕ ДИХАТЕЛНИ ПЪТИЩА – ЕТИОЛОГИЧНИ ПРИЧИНИТЕЛИ, АНТИБИОТИЧНА РЕЗИСТЕНТНОСТ И КЛИНИЧНИТЕ Й ПРИЗНАЦИ П. Глоговска, Я. Иванов, П. Павлов, Ц. Попова, Е. Борисова

РАЗПРОСТРАНЕНИЕ НА АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ, ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛНА РЕФЛУКСНА БОЛЕСТ И ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ХОББ Е. Меков, П. Николова

стр. 44

стр.51

стр. 59

ЦИРКАДЕН РИТЪМ И НАРУШЕНИЯ НА СЪНЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ШИЗОФРЕНИЯ Р. Шишков, Д. Петкова, Й. Красналиев стр.65

Im memoriam от архива

ПРОФЕСОР Д-Р ЗЛАТАН ЗЛАТАНОВ

стр. 74

ТУБЕРКУЛОТОКСИЧНИ СМУЩЕНИЯ Р. Русев (Медицинско списание, 1938, ХХІ; 2: 49-54)

стр. 75

CONTENTS FOURTH CONGRESS OF THE BULGARIAN RESPIRATORY SOCIETY Sofia, 14 June – 17 June, 2012

ULTRASOUND GUIDED TRUE CUT NEEDLE BIOPSY BY PATIENTS WITH PLEURAL LESIONS R. Petkov, Y. Yamakova, E. Petkova, Tz. Minchev, G. Yankov, D. Petrov

IMPORTANCE OF THE BRONCHODILATOR RESPONSE TO THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CHILDHOOD ASTHMA S. Lazova, P. Perenovska, Ch. Rafailova

ENDOBRONCHIAL ULTRASONOGRAPHY – A NEW POSSIBILITY IN INTERVENTIONAL PULMOLOGY A. Diakova, M. Kokoshyan

MICROBIOLOGICAL ASPECTS OF BRONCHOPULMONARY INFECTIONS IN CYSTIC FIBROSIS PATIENTS T. Strateva, G. Petrova, D. Atanasova, I. Mitov, P. Perenovska

NEW EPIDEMIOLOGICAL DATA ON COPD IN THE REGION OF PLEVEN P. Pavlov, Y. Ivanov, P. Glogovska, Ts. Popova, E. Borisova, V. Nozharov

р. 4

editorials р.8

reviews р.16

р. 24

р.35

original articles

р. 44

COMMUNITY ACQUIRED RESPIRATORY TRACT INFECTIONS ETIOLOGICAL AGENTS, ANTIBIOTIC RESISTANCE AND ITS CLINICAL SIGNS P. Glogovska, Y. Ivanov, P. Pavlov, T. Popova, E. Borissova р. 51 PREVALENCE OF ARTERIAL HYPERTENSION, GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE AND DIABETES MELLITUS IN PATIENTS WITH COPD E. Mekov, P. Nikolova р. 59 CIRCADIAN RHYTHM AND SLEEP DISORDERS IN SCHIZOPHRENIC PATIENTS R. Shishkov, D. Petkova, Y. Krasnaliev р. 65 PROFFESOR DR ZLATAN ZLATANOV TUBERCULOTOXIC DISORDERS R. Rusev (Medical Journal, 1938, XXI; 2: 49-54)

p. 74

Im memoriam

p. 75

from the archive

ЧеТВърТи КОнГрес на БъЛГарсКОТО дрУжесТВО ПО БеЛОдрОБни БОЛесТи софия, 14 юни – 17 юни, 2012 Торакална Медицина Том IV, август 2012, бр.2

4-ти конгрес на БДББ. 4-th congress of BRS. Доц. Явор Иванов. Новият председател на БДББ. Assoc. Prof. Yavor Ivanov. The new Chairman of BRS.

Скъпи колеги, Дните на Четвъртия конгрес на Българското дружество по белодробни болести отминаха, но още носим чувството на удовлетворение от богатата научна програма и споделения опит в областта на белодробните болести. През 2010 година, след Третия конгрес на БДББ се поздравихме с високото научно ниво на конгреса, но изникна и въпроса какво ще правим за следващия. Критериите вече бяха станали твърде високи. Но с помощта на общите ни усилия успяхме да запазим високото научно ниво и да организираме програма, която да отговори на високите изисквания на колегите ни и гостите на конгреса. Откриване Откриването на конгреса се състоя в зала „Рубин” на хотел „Принцес“ в София на 14.06.2012г. Бяхме удостоени с честта да имаме като гости водещи експерти и специалисти в областта на респираторната медицина – проф. Питър Барнс, проф. Алвар Агусти, проф. Марк Уудхед проф. Ерик Бейтман. Проф. Огнян Георгиев, председател на Организационния комитет на Четвъртия конгрес на БДББ откри официално церемонията. Доцент Коста Костов – председател на БДББ, изнесе приветствено слово. Председателят на научния комитет на конгреса доцент

Dear colleagues The days of the Fourth Congress of the Bulgarian Respiratory Society are gone, but we still carry a sense of satisfaction from the rich scientific program and shared experience in the field of pulmonary diseases. In 2010, after the Third Congress of the Bulgarian Respiratory Society we were congratulated for the high scientific level of the Congress, but the question what to do next arose. Criteria had already become too high. But through our joined efforts we managed to keep high scientific quality and to organize a program to meet the high demands of our colleagues and the guests of the congress. Opening Ceremony The Congress was held at „Rubin” hall, in hotel „Princess“ in Sofia on 14 June 2012. We were honored to have as guest experts leading professionals in the field of respiratory medicine – Prof. Peter Barnes, Prof. Alvar Agusti, prof. Mark Woodhead, Prof. Eric Bateman. Prof. Ognian Georgiev, chairman of the Organizing Committee of the Fourth Congress of the Bulgarian Respiratory Society, officially opened the ceremony. Assoc. Prof. Kosta Kostov, the chairman of the Bulgarian Respiratory Society, enounced a welcoming speech. The chairman of the Scientific Committee of the Congress, assoc. Prof. Daniela Petrova, presented the scientific program,

FOURTH CONGRESS OF THE BULGARIAN RESPIRATORY SOCIETY

FOURTH CONGRESS OF THE BULGARIAN RESPIRATORY SOCIETY SOFIA, 14 JUNE – 17 JUNE, 2012

Thoracic Medicine Volume IV, August 2012, Issue 2

Sofia, 14 June – 17 June, 2012

Председателят на БДББ доц. Коста Костов. Chairman of BRS assoc. Prof. Kosts Kostov.

Даниела Петрова представи научната програма и чуждестранните и български гости. Получихме поздравителни писма от Министъра на здравеопазването Десислава Атанасова, от Комисията по здравеопазване към Народното събрание, от д-р Дачев, представител на Българския Лекарски съюз. По време на официалната част на откриването бяха връчени награди: награда за цялостен принос в развитието на пулмологията в България на проф. Христо Маринов и доцент Явор Иванов. Елегантната церемония по откриването продължи с концерт импровизации на пиано от талантливия джаз музикант и композитор с харизматично присъствие Васил Спасов, който завладя сърцата на всички. За фон на концерта, послужи дълбоко въздействащото, чудесно слайд-шоу с прекрасни картини от българските златни съкровища, изготвено от Варти Торосян. Научна програма Научната програма включваше 7 симпозиума, 7 сателитни симпозиума, 6 сесии с устни презентации и 2 постерни сесии. От състоялите се 7 симпозиума, три бяха само с българско участие, а четри – с чуждестранно. Сателитните симпозиуми бяха с участието на водещи чуждестранни и български експерти в областта на респираторната медицина.

the Bulgarian and foreign guests. We received congratulatory letters from the Minister of Health Desisilava Atanasova, from the Health Committee of the National Assembly, and from Dr. Dachev – representative of the Bulgarian Medical Union. During the official opening several awards were presented: award for outstanding contribution to the development of Pulmonology in Bulgaria – Prof. Hristo Marinov and assoc. Prof. Yavor Ivanov. The elegant ceremony continued with piano concert by the talented jazz musician and composer Vasil Spasov. With his charismatic presence Vasil Spasov conquered the hearts of all. For background of the show was profoundly impactful wonderful slideshow with beautiful pictures of Bulgarian gold treasures prepared by Varty Torosian. Scientific program The Scientific program included 7 symposia, 7 satellite symposia, 6 oral presentation sessions and 2 poster sessions. Of the seventh symposia which took place, only 3 were with Bulgarian participation, and four – with foreign. Satellite symposia were featuring leading Bulgarian and foreign experts in the field of respiratory medicine.

ЧЕТВЪРТИ КОНГРЕС НА БЪЛГАРСКОТО ДРУЖЕСТВО ПО БЕЛОДРОБНИ БОЛЕСТИ София, 14 юни – 17 юни, 2012

Торакална Медицина Том IV, август 2012, бр.2 Проф. Огнян Георгиев. Първият ден на конгреса бе посветен изцяло на Председател на конпроблемите на туберкулозата – настояще и бъдеще греса. на едно старо заболяване. Prof. Ognian Georgiev. Бяха представени доклади от водещи специаChairman of the congress. листи в тази област – доц. Донка Стефанова, проф.

The first day of the congress was dedicated to the problems of tuberculosis – present and future of an old disease. Reports were presented by the leading specialists in this area – assoc. Prof. Donka Stefanova, Prof. Bachiiska, Prof. Zamphirova, assoc, Prof, R. Markova, Dr. Бачийска, проф. Замфирова, доц. Р. Маркова, д-р Вл. Vl. Milanov, Tonka Varleva. Проф. Питър Барнс. Миланов и Тонка Върлева, като представител на МЗ. Prof. Peter Barnes. Припомням ви имената на повечето от чуждестранните лектори взели участие в различните I remind you the names of most of the foreign lecсимпозиуми. Симпозиум за инфекции на долни- turers participated in various symposia. Symposium те дихателни пътища – Марк Удхед, Ендре Лудвиг. on infections of the lower respiratory tract – Mark Лектори в симпозиума за хронични обструктивни Woodhead, Endre Ludvig. Speakers at the symposium заболявания на белия дроб: Питър Барнс, Алвар for chronic obstructive lung diseases: Peter Barnes, Агусти, Константинос Костикас, Марио дел Донно. Alvar Agusti, Konstantinos Kostikas, Mario Del Donno. В симпозиума за пулмонална хипертония и бело- In symposium on pulmonary hypertension and pulдробни съдови заболявания имахме възможност да monary vascular diseases we had the opportunity to чуем Рудолф Шпайх, Силвия Улрих и Екхард Майер. hear Rudolf Speich, Silvia Ulrich and Eckhard Mayer. Интервенционална пулмология – Луис Угалде. Ето Interventional pulmomnolngy – Luis Ugalde Gamboa. и имената на чуждестранните гости, взели участие Here are the names of the foreign guests participated като лектори в сателитните симпозиуми: Питър as speakers at satellite symposia: Peter Barnes, Roberto Барнс, Роберто Родригез Роасин, Ерик Бейтман, Пол Rodriguez Roasin, Eric Bateman, Paul Jones. Symposia Джоунс. В симпозиумите участваха и много лектори were held at a high level in a wonderful atmosphere от българска страна, както и в модерирането им, and with helpful discussions with great interest of the което обичайно ставаше от български и чуждес- audience. транен лектор. Симпозиумите протекоха на високо ниво, в прекрасна атмосфера и с полезни дискусии, при изключителен интерес от аудиторията. В сесиите за устните презентации бяха представеIn oral presentation sessions were given 26 presentaни 26 презентации: 25 с българско и 1 с чуждестран- tions: 25 with Bulgarian and 1 with foreign participation. но участие. In poster session were presented 35 posters: 28 with В постерните сесии бяха представени 35 постера: 28 с българско и 7 с чуждестранно участие. Bulgarian and 7 with foreign participation. Наградата за най-добра устна презентация бе The prize for the best oral presentation was awardприсъдена на: П. Павлов, Я. Иванов, П. Глоговска, ed to: P. Pavlov, Y. Ivanov, P. Glogovska, Tz. Popova, Е. Ц. Попова, Е. Борисова, В. Ножаров, Н. Кючуков Бо- Borisova, V. Nogarov, N. Kjuchukov COPD morbidity – лестност от ХОББ – популационно базирано проуч- population-based study in Pleven region ване в Плевенска област The prize for the best poster was awarded to the Наградата за най-добър постер беше присъдена guests of Republic Macedonia: B. Ilievska Poposka, S. на гост от Република Македония: Б. Илиевска Попос- Smichkoska, P. Donevska, G. Petrusevska The role of ка, С. Смичкоска, П. Доневска, Г. Петрусевска Ролята HER-2/NEU, P53, BCL-2 and KI-67 in patients with lung на HER-2/NEU, P53, BCL-2 и KI-67 при пациенти с бе- cancer лодробен карцином Social program Социална програма Social program launched by the opening ceremony Социалната програма, започнала от откриването, продължи с блестящия авторски спектакъл на Ма- continued with brilliant spectacle by Marius Kurkinski. риус Куркински. Всички, които са гледали постанов- All who have seen the play experienced the rapture of his talent. ката са изпитали възторга от таланта му. Sponsors Спонсори Четвъртият конгрес на Българското дружество по The Fourth Congress of the Bulgarian Respiratory Soбелодробни болести се проведе със съдействието ciety held in cooperation with: • AstraZeneca and GlaxoSmithKline – platinum на: sponsors • AstraZeneca и GlaxoSmithKline – платинени • Boehringer Ingelheim, Chiesi, Novartis - gold спонсори sponsors • Boehringer Ingelheim, Chiesi, Novartis - златни • TEVA, Actavis – silver sponsors спонсори • TEVA, Actavis – сребърни спонсори

FOURTH CONGRESS OF THE BULGARIAN RESPIRATORY SOCIETY Sofia, 14 June – 17 June, 2012

Thoracic Medicine Volume IV, August 2012, Issue 2

Благодарим на всички тях за голямата подкрепа, която ни оказаха и направиха възможно организирането на този конгрес. Благодарим им и за високото ниво на сателитните им симпозиуми. Благодарности Своите благодарности гостите ни изказваха още по време на конгреса, както и по-късно, в електронните си писма. Споделяха своето възхищение от организацията и високото научно ниво на конгреса. Освен обичайната учтивост, приета в подобни отношения, във всички писма се усещаше топлотата на техните благодарности, и във всички тях се споменаваше за любезното отношение на всички и за голямото ни гостоприемство. Благодарностите и поздравленията на гостите бяха отправени към Организационния комитет, Научния комитет, към организаторската фирма в лицето на г-н Димо Зънзов, към колегите осъществили така блестящо превода, към аудиовизуалното оформление. Благодарностите на гостите бяха отправени и към вас, колеги, за големия интерес, за активното ви присъствие и ентусиазираното ви участие, което беше впечатлило всички лектори. Отчетно-изборно събрание При състоялото се отчетно-изборно събрание, колегите избраха с пълно мнозинство нов председател на Българското дружество по белодробни Болести – доцент Явор Иванов. От името на всички му пожелаваме успех в тази отговорна и трудоемка дейност. С неуморната си работа в полза на БДББ доц Иванов многократно е доказал своите качества и съзидателност, и вярваме, че под негово ръководство ще постигнем още по-големи успехи в утвърждаване авторитета на дружеството, като сериозно научно общество. И така, довиждане IV- ти конгрес, здравей V-ти! Благодаря на всички, с които работихме и ще работим заедно, благодаря и на всички вас, колеги от БДББ, за вашата активност, интерес и подкрепа, от които се нуждаем в общата ни работа. Поздрави, Даниела Петрова

We thank them all for the great support they gave Проф. Роберто Родригес us and made it possible to organize this congress. We Роасин. thank them for the high level of their satellite symposia. Prof. Roberto Rodriguez Roasin.

Gratitude! Our guests expressed their gratitude during the event and through their e-mails afterwards. They expressed their admiration of the congress’ organization and good scientific level. Except the usual kindness in such relation, the warmth of their gratitude could be felt in every one letter, especially when mentioning our kind regards and great hospitality.

Проф. Ерик Бейтман. Prof. Eric Bateman.

Our guests’ gratitude and congratulations goes to the Organizing Committee, the Scientific Committee, and the firm organizing the event in Mr. Dimo Zanzov, the colleagues who implemented the exceptional good translation, and to the audio-visual presentation. Also our guests’ gratitude goes to you, colleagues, for the big interest, the active and enthusiastic participation, which had impressed all the lectors. Reference-election meeting During the held reference-election meeting, with full majority for a new chairman of the Bulgarian Respiratory Society was elected assoc. Prof. Yavor Ivanov. We wish him all the best in this responsible and laborious position! With his tireless work for the BRS assoc. Prof. Ivanov proved his qualities and creativity numerous times, and we believe that under his guide we will accomplish even more and bigger success in affirmation of BRS’s authors as a renowned scientific society. And so, goodbye IV-th Congress, and hello to the V-th! I would like to thank every one who took part and I thank you, colleagues of BRS, for your activity, interest and support, which we need in our common work. Best regards, Daniela Petrova

еХОГраФсКи КОнТрОЛиранA режеЩ ТиП БиОПсиЯ При ПЛеВраЛни ЛеЗии тема на броя

Торакална Медицина Том IV, август 2012, бр.2

р. Петков1, Й. Ямакова2, е. Петкова3, Ц. Минчев4, Г. Янков1, д. Петров1 Клиника по гръдна хирургия на СБАЛББ „Св. София”, гр. София1 КАРИЛ на СБАЛББ „Св. София”, гр. София2 УСБАЛЕ „Акад. Иван Пенчев", ЕАД гр. София3 Отделение по гръдна хирургия, МБАЛ „Токуда”, гр. София4

Резюме Цел на проучването е да изследва диагностичната стойност и усложненията на ултразвук (УЗ) контролираните трансторакални режещ тип иглени биопсии (ТТРБ) при пациенти с плеврални заболявания (с или без наличие на плеврален излив). Материал и методи: В проспективно проучване (2001-2009г.) сме обхванали 116 пациенти (72 мъже и 44 жени) на възраст x=55.6 ± SD 12.3г. с плеврални лезии (ПЛ) с размер над 5 mm (x=26mm ± SD 24mm). При всички пациенти след УЗ визуализация проведохме ехографски контролирана ТТРБ (ЕКТТРБ) 12-18G, под локална анестезия. Биопсичният материал се изследва светлинно микроскопски, а по преценка и имунохистохимично. Резултати: При пациентите с достъпни за ехографска визуализация мекотъканни образувания на плеврата, ЕКТТРБ осигури материал за коректна хистологична диагноза при 111 от пациентите, или 95.7%. Сензитивността (Se) на ЕКТТРБ при малигнени плеврални заболявания (n=74) е 93.2%, при специфичност (Sp) от 97.7%, PPV 98.6 % и NPV 89.4%. При пациентите с доброкачествени плеврални заболявания (n=42). Se на методиката e 97.7%, Sp 93.2%, PPV 89.4% и NPV 98.6%. Усложнения от проведените ЕКТТРБ не сме имали. Изводи: При пациенти с плеврални заболявания (с или без наличие на плеврален излив), ЕКТТРБ е високо ефективен и безопасен метод за хистологична верификация на достъпни за УЗ визуализация ПЛ. Ключови думи: ехография на торакс, трансторакална биопсия, true cut биопсия

editorials ULTRASOUND GUIDED TRUE CUT NEEDLE BIOPSY BY PATIENTS WITH PLEURAL LESIONS

ULTRASOUND GUIDED TRUE CUT NEEDLE BIOPSY BY PATIENTS WITH PLEURAL LESIONS

Thoracic Medicine Volume IV, August 2012, Issue 2

R. Petkov1, Y. Yamakova2, E. Petkova3, Tz. Minchev4, G. Yankov1, D. Petrov1 Thoracic Surgery Department, University Hospital of Pulmonary Diseases “St Sophia”, Sofia, University Hospital of Pulmonary Diseases “St Sophia”, Sofia1 Department of anesthesiology and intensive care. University Hospital of Pulmonary Diseases “St. Sophia”, Sofia2 University Hospital of Endocrinology “Acad. Ivan Penchev”, Sofia3 Thoracic Surgery Department MBAL “Tokuda”, Sofia4

Abstract The aim of the study is to examine the diagnostic value and the complication rate of US controlled transthoracic true cut needle biopsy (US-TCNB) by patients with pleural diseases (with/without presence of pleural effusion). Material and methods: In a prospective study (2001-2009) we observed 116 patients (72 males and 44 females) age x=55.6 ± SD 12.3, with pleural lesions (PL) over 5mm (x = 26mm +/- SD 24mm). After US visualization of lesion by all patients we performed under local anesthesia US-TCNB (12-18G). The biopsy specimens were examined with light microscopy. Immunohistological analysis was carried out when needed. Results: By accessible for US visualization pleural lesions US-TCNB provides material for the correct histologic diagnosis in 111 or 95.7% of patients. Sensitivity (Se) of US-TCNB in malignancy pleural diseases (n = 74) is 93.2%, specificity (Sp) of 97.7%, PPV 98.6% and NPV 89.4%. By patients with benign pleural lesions (n = 42) Se of the method is 97.7%, Sp 93.2%, PPV 89.4% and NPV 98.6%. We did not have complications. Conclusion: US–TCNB appears to be affective and a safe method for histologic verification of US accessible pleural lesion. Key words: thoracic ultrasound, pleural effusion, true cut needle biopsy

УВОД Заболяванията на плеврите са честа патология в развитите страни засягаща до ЕХОГРАФСКИ КОНТРОЛИРАНA РЕЖЕЩ ТИП БИОПСИЯ 3 000/1 000 000 от популацията на година (4). ПРИ ПЛЕВРАЛНИ ЛЕЗИИ Анализът на заболеваемостта сочи, че около 40% до 77% от плевралните изливи са с неопластична генеза (7, 9, 18). Половината от малигнените изливи са с вторичен произход при карцином на бял дроб или млечна жлеза, следТоракална Медицина вани в низходящ ред от ангажиране при неоТом IV, август 2012, бр.2 пластичните заболявания на яйчници, гастроинтестинален тракт, лимфоми, мезотелиом и др. (7, 9, 18). Заболеваемостта от малигнен мезотелиом на плеврата при жени за 2006г. е 0.2/100 000 за света и 0.3/100 000 за България (1). При мъжете заболеваемостта от малигнен мезотелиом за 2006г. е двойно по-висока: 0.4/100 000 за света и около 0.6/100 000 за България (1). За всички плеврални заболявания с неопластична, и голяма част от тези с възпалителна генеза, критично важно за прогнозата и за провеждане на адекватно лечение е поставянето на своевременна, и точна морфологична диагноза. Плевралната пункция с цитологично изследване на плеврална течност е със сензитивност (Se) от около 60% за метастатични изливи (5, 7, 9, 13, 18) и едва 26 % за цитологична диагноза на малигнен мезотелиом (3, 14). Извършването на „сляпа” плеврална биопсия при плеврален излив (с игли на Abrams или Cope) е със Se при вторични малигнени плеврални заболявания от 48% до 56% (12, 15, 19) и Se 21–43% за верификация на малигнен мезотелиом (3, 14). Естествено е методиката на „сляпа” плеврална биопсия да е с ниска ефективност при огнищно болестно ангажиране на плеврата. След 1990г. видеоасистираната торакоскопска хирургия (ВАТХ) стана предпочитан диагностичен метод при заболявания на плеврата налагащи морфологична верификация. Методът е с висока Se от 91-98% при малигнени изливи (8, 11), като при нужда манипулацията се съчетава с терапевтична талк плевродеза. Следоперативните усложнения са с честота от 1.9-15% (8, 11). Образно (рентген и КАТ) контролираната трансторакална аспирационна биопсия (ТТАБ) е със сензитивност от 78% при малигнени заболявания на плеврата и около 50% при малигнен мезотелиом (2). Единични и с малък брой случаи са проучванията за КАТ и ехографски контролирани трансторакални режещ тип биопсии (EKТТРБ) на плеврата (6, 10, 16). ЦЕЛ на настоящото изследване е да определи диагностичното значение и възможните усложнения от приложението на ехографски контролирана трансторакална режещ тип биопсия при заболявания на плеврата (с или без наличие на плеврален излив), налагащи мор-

тема на броя

Introduction Pleural diseases are a common medical problem in developed countries, affecting over 3000 people per million population each year (4). Malignant pleural effusion is one of the leading causes of exudative effusion: studies have demonstrated that 42-77% of exudative effusions are malignant (7, 9, 18). In most studies, lung carcinoma has been the most common neoplasm, accounting for approximately one-third of all malignant effusions. Breast carcinoma is the second most common. Lymphomas, including both Hodgkin`s disease and non-Hodgkin`s lymphoma, are also an important cause of malignant pleural effusions. Tumors less commonly associated with malignant pleural effusions include ovarian and gastrointestinal carcinomas (7, 9, 18). In female, the world incidence of malignant pleural mesothelioma in 2006 is 0.2/100 000 and 0.3/100 000 in Bulgaria (1). In men, morbidity of malignant mesothelioma in 2006 is twice as high 0.4/100 000 in the world and 0.6/100 000 in Bulgaria. For all pleural diseases (malignant or inflammatory), establishment of precise and in time morphological diagnosis is crucially important. Pleural aspiration and pleural fluid cytology examination can be diagnostic in about 60% of the cases with metastatic effusions (sensitivity (Se) of 60%) (5, 7, 9, 13, 18) and only in 26% of cases with malignant mesothelioma (3, 14). In malignant effusion, closed pleural biopsies are less sensitive than pleural fluid cytology. These blind percutaneus biopsies of the parietal pleura (with Abramas or Cope needles) report a sensitivity in metastatic pleural disease of 40-56-70% (12, 15, 19) and Se 21-43% in malignant mesothelioma. It is essential that blind pleural biopsy has low efficiency in diseases with local pleural engagement. After 1990 video-assisted thoracoscopic surgery (VATS) became a preferred diagnostic method in patients with pleural diseases requiring morphological verification. VATS has a high sensitivity of 91-98% for malignant effusions (8, 11), but the procedure requires general anesthesia and single-lung ventilation. The complication rate is about 1.9-15% (8, 11). Imaging guided (fluoroscopy or CT) transthoracic aspiration biopsy (TTAB) has sensitivity of 70 % in malignant pleural lesions and Se about 50% in malignant mesothelioma (2). Studies about CT and ultrasound controlled (US) transthoracic true cut needle biopsies (TCNB) of pleura are a few and with a small number of cases (6, 10, 16). The aim of the study is to examine the diagnostic value and the complication rate of US controlled transthoracic true cut needle biopsy (US-TCNB) in patients with pleural lesions (with /without presence of pleural effusion), requiring morphological verification.

фологична верификация. МАТЕРИАЛ И МЕТОДИКА За периода 2001-2009 година са обхванати 116 пациенти с плеврални изливи (n=88) и/ или плеврални лезии (ПЛ) (n=28), суспектни за неопластични или с клинична характеристика, налагаща морфологична верификация. Всичките таргетни ПЛ с огнищно или дифузно (над 5mm) променена париетална и/или висцерална плевра са достъпни за ехографска визуализация. Пациентите са 44 жени и 72 мъже, на възраст от 18 до 82 години (х=55.6 ± SD 12.3). Размерът на таргетните лезии варира между 5 и 150 mm, при х=26mm ± SD 24mm. Включващи критерии в проучването: 1. Достъпност на плевралната лезия за ехографска визуализация; 2. Размер над 5mm при използване 18G и 14G true cut игли; 3. Нормален хемостезиологичен статус. Противопоказания: 1. Пациенти с некорегируеми отклонения в коагулацията – INR>1.4; тромбоцитопения под 50 000/ml; аPTT>1.4 пъти над нормата. 2. Лезии недостъпни за ултразвуково изследване (УЗИ). Ултразвуковото изследване на пациентите се извърши с ехографски апарат Philips Envisor HD, оборудван с 2.5-3.5-5 MHz секторен, 3.55-7.5 MHz конвексен и линеарен 5-7.5-12 MHz трансдюсери, Color, Angio, PW Doppler възможности. Като ехографски прозорец се използват интеркосталните пространства, горна торакална апертура, трансдиафрагмален достъп. При ЕКТТРБ използваме режещи игли 12, 14 и 18 G, за получаване на хистологичен материал, с дължина 100-200 mm: полуавтоматични игли Sheroowd и автоматични игли Somatex. Кожата се обработва антисептично със спирт и йод. Локалната анестезия се извършва с 1020 ml 1% разтвор на Lidocain, като послойно се инфилтрират меките тъкани на гръдната стена. Полученият биопсичен материал се изследва светлинно микроскопски при оцветяване ХЕ, специални методи: Van Gieson, Gommory, Mallory, PAS. В част от случаите се извърши имунохистохимично изследване. Данните от изследването се въвеждат в електронна таблица Exel на Microsoft Office XP и са обработени със статистически пакет SPSS 13, като са използвани методите на дискриптивна статистика, графичен анализ, статистика за оценка на разпределението: Shapiro-Wilk тест и Kolmogorov–Smirnov, статистика за проверка на хипотези: X2 тест. РЕЗУЛТАТИ При пациентите с плеврален излив (n=88) се установява анехогенна зона между висцералната и париетална плевра, като последната променя формата си при респираторни движения. Ехографската типизация на плевралните изливи е представена на фигура 1. При трудни за диагностициране изливи, с цветен Доплер (ЦД) УЗИ се установява колоризацията им (fluid color

MATERIAL AND METHODS In a prospective study (2001-2009) we observe 116 patients (pts) with pleural effusion (n=88) ULTRASOUND GUIDED TRUE CUT and/or pleural lesions (PL) (n=28), suspicious of NEEDLE BIOPSY BY PATIENTS WITH malignance or with clinical characteristic requir- PLEURAL LESIONS ing morphological verification. Patients were 72 males and 44 females, at the age of x= 55.6 ± SD 12.3 All target PL with topical or diffuse (over 5mm) engagement of parietal and/or visceral pleura are Thoracic Medicine accessible to US visualization. The dimension of Volume IV, August 2012, Issue 2 PL vary between 5 and 150 mm, х= 26 mm ± SD 24 mm. Including criteria in the study: 1. Pleural lesion accessible for US visualization; 2. Dimension of the lesion more than 5 mm, when we use 18G or 14G true cut needles; 3. Haemostaseology status within normal limits. Contraindication: 1. Abnormalities in coagulation - INR>1.4; thrombocytopenia below 50000/ ml; aPTT>1.4 times than normal value. 2. PL inaccessible to US examination.

editorials

US examinations are performed with US system Philips Envisor HD, equipped with 2.5-3.5-5 MHz sector, 3.5-5-7.5 MHz convex and 5-7.5-12.0 MHz linear transducers, Color, Angio and PW Doppler Mode options. As US windows we use intercostals spaces, upper thoracic aperture and transdiaphragmal access. At US-TCNB we use large-bore 14G and/or small-bore 18G cutting histological needles, with a length of 100-200 mm, semi-automatic or automatic. US-TCNB should be aseptic therefore sterile gloves, skin sterilizing fluid and clean dressing are required. Local infiltrative anesthesia is performed using 10-20 ml 1% solution of Lidocain. The tissue specimens obtained by cutting biopsy are sent for histopathology light microscopy examination, usually using hematoxylin eosin staining. If the pathologist decides special techniques (Van Gieson, Gommory, Mallory, PAS, and immunohistochemie) are applied. Data from the study is filled in a sheet of the statistical package Microsoft Office XP Excel documents and is processed with statistical package SPSS 13, using the methods of: descriptive statistics; graphic analysis; statistics for distribution: Shapiro-Wilk test and Kolmogorov-Smirnov; Statistics of hypothesis check up: X2 test. RESULTS: US examination usually establishes by patients (n=88) with pleural effusion an echo-free space between the visceral and parietal pleura. This space may change in shape with respiration. The sonographic appearance of pleural effusion is presented on Fig. 1. In cases of located or minimal effusion it is observed that true fluid may generate a color flow pattern during respiratory or cardiac cycles, and thus may display a turbulent color 11

тема на броя ЕХОГРАФСКИ КОНТРОЛИРАНA РЕЖЕЩ ТИП БИОПСИЯ ПРИ ПЛЕВРАЛНИ ЛЕЗИИ

Торакална Медицина Том IV, август 2012, бр.2

Фигура 1. Ехографска типизация на плевралния излив. А и B. Анехогенен плеврален излив. C. Комплексен не септиран (микропреципитати). D. Комплексен септиран. E1. Хомогенно ехогенен. E2 – увеличен образ на метастаза върху диафрагмална плевра. (PE - плеврален излив, D - диафрагма). Figure 1. Sonographic appearance of pleural effusion. The effusion can be subclassified as anechoic (A, B), complex nonseptated (C), complex septated (D), and homogenously echogenic (E). Note the movable echogenic spots within the complex nonseptated effusion, and the floating strands and septa within the complex septated effusion (arrowheads). Pleural effusion associated with pleural nodules or nodular thickenings is a characteristic of malignant effusion (E2). (PE - pleural effusion; D - diaphragm).

Фигура 2. А. KAT на торакс: Ретракция на дясна гръдна половина със силно задебелени плеври и плеврален излив. Дуплекс УЗИ: B. Fluid color sign на излива. C. Силно задебелени париетална и висцерална плевра с изразена неоваскуларизация D. ЕКТТРБ 14 G верифициран малигнен мезотелиом. Figure 2. А. CT scan reconstruction: Retraction of right hemithorax with considerable pleural thickening and pleural effusion. B. Duplex US examination: Fluid color sign on color Doppler imaging of pleura effusion. C. Substantial thickening of visceral and parietal pleura, with color Doppler signs of neovascularisation. D. Histology XE. US-TCNB 14 G verified malignant mesothelioma.

sign), резултат от предаване върху течността на респираторните движения (Фиг. 2B). Таргетните лезии на плеврата се определят като ехогенни лезии с големина над 3mm и неравен контур, изхождащи от париетална или висцерална плевра. Първичните или вторични плеврални туморни образования се представят като ограничени, дисеминирани или дифузни лезии с хипо-, хипер- или хетерогенна- ехогенност, локализирани върху париетална или висцерална плевра (Фиг. 1E, 1E2, 2, 4). Ехографското изследване с използване на трансдюсери с честота 7.5 – 12 МHz е особено информативно за оценка ангажирането на плеврата и гръдна стена от туморни, възпалителни или грануломатозни процеси, изхождащи от белия дроб. Някои автори считат, че УЗ методика превъзхожда КАТ оценката за туморна инвазия на плевра и гръдна стена посредством съчетаване на: адекватна ехографска оценка на контурите на плеврата, на респираторната подвижност, Doppler изследване за белези на неоваскуларизация, и ехографски контролирана биопсична верификация на процеса (Фиг. 2, 4) (17). При 116-те пациенти включени в изследването са извършени 128 ехографски контролирани режещ тип биопсии (ЕКТТРБ), средно по 1.1 на пациент. При 93-ма пациенти използваме 14G, а при 23-ма 18G автоматични или полуавтоматични, режещ тип биопсични игли, с размер на биопсичната камерата от 10 до 20 mm. При пациентите с достъпни за ехографска визуализация мекотъканни образувания по плеврата, ЕКТТРБ осигури тъканен материал за коректна хистологична диагноза при 111 или

signal on color Doppler imaging (CDI) - Fig. 2B. In US, pleural tumors are well-defined, hypoechoic or echogenic solid nodular lesions (bigger than 3mm) located in the parietal or visceral pleura. Primary neoplasms of the pleura are rare except of benign fibroma and malignant mesothelioma. Metastatic pleural tumors or mesothelioma can appear as polypoid pleural nodules or sheetlike pleural thickening combined with pleural effusion (Fig. 1E, 1E2, 2, 4). US examination using 7.512 MHz transducers is particularly informative for assessing the pleura and/or chest wall involvement of tumor, inflammatory or granulomatosis processes, deriving from the lung. Some authors consider that the accuracy of US in determining tumor invasion of the pleura and chest wall is better than chest CT (17). When a tumor abutted to the chest wall is visualized with US, various layers of the chest wall, including the parietal and visceral pleura, pleural space, and muscle and fascia, can also be examined and the extent of tumor invasion can be determined (Fig. 2, 4). Disruption of the pleura, extension through the chest wall, and fixation of the tumor during breathing are indicators of pleural and chest wall involvement. Color Doppler US imaging provides additional specific information about the vascularisation of the targeted lesion. When necessary, real-time US guided transthoracic needle aspiration or true cut biopsy of the tumor can be performed. By all 116 patients included in our study we performe 128 US-TCNB, mean 1.1 passes per patient. The sizes of the cutting needles used are 14 gauges in 93 patients and 18 gauges in 23 patients. By patients with lesions suitable for US examination

рални метастази е 94.6%, при специфичност от 100%, PPV 100% и NPV 97.5%, при Acc на методиката от 98.3%. ЕХОГРАФСКИ КОНТРОЛИРАНA При пациентите с мезотелиом ЕКТТРБ постаРЕЖЕЩ ТИП БИОПСИЯ ПРИ ПЛЕВРАЛНИ ЛЕЗИИ ви коректна диагноза при 26 от общо 27 пациенти, при сензитивност на метода от 96.3%, при специфичност 100%, PPV 100% и NPV 98.9%. При 15 от пациентите диагнозата бе и имунохистохимично верифицирана. Торакална Медицина Сензитивността на ЕКТТРБ между групите паТом IV, август 2012, бр.2 циенти с бенигнен (n=42) и малигнен тип плеврални заболявания (n=74) не се различава сигнификантно (x2 тест 1.13, df 1; p=0.3) Не се установи статистически достоверна разлика в сензитивността на ЕКТТРБ между групите пациенти с приложение на 14G (n=93) и 18G (n=23) биопсични игли, (x2 0.72, df 1; p=0.3). Усложнения от проведените 128 ЕКТТРБ при 116 пациенти не сме имали. При всички изследването се проведе в амбулаторни условия и не наложи хоспитализация. При пациентите с мезотелиом не сме наблюдавали имплантационни метастази в областта на извършената ЕКТТРБ. ОБСЪЖДАНЕ И ИЗВОДИ: УЗИ е високо надежден метод за визуализа-

тема на броя

Фигура 4. ЕКТТРБ на силно задебелена париетална плевра (до 18 mm) в дясно дорзално (стрелка маркира биопсичната игла). Хистологично се верифицира специфичен възпалителен процес. Figure 4. US-TCNB of parietal pleura thickening (arrow marks the biopsy needle). We verify histologically specific (TB) inflammatory process of the pleura.

100%, PPV 100% and NPV 97.5%. US-TCNB establishes a correct histologic diagnosis in 26 of 27 patients with malignant mesothelioma (MM). The accuracy of the method in patients with MM is 99.1%, Se 96.3%, Sp 100%, PPV 100 % и NPV 98.9%. In 15 patients the diagnosis is immunohistochemically verified. The sensitivity of US-TCNB between groups of patients with benignant (n=42) and malignant pleural diseases (n=74) does not differ significantly. (x2 test 1.13, df 1; p=0.3). We do not establish statistically reliable difference in sensitivity of US-TCNB between groups of patients with application of 14G (n=93) and 18G (n=23) biopsy needles (x2 test 0.72, df 1; p = 0.3). We don`t observe any complications of US-TCNB in patients with pleural lesions. By all patients the examination has been carried out in outpatients department, without hospitalization. DISCUSION: Used US diagnostic method proved to be a reliable, efficient, and informative imaging modality Фигура 5. Сензитивност (%) на ЕКТТРБ при пациенти с различни типове плеврални заболявания (не се различава сигнификантно, p>0.05). (МПЗ - малигнени плеврални заболявания; ДПЗ - доброкачествени плеврални заболявания; Мета – метастатично плеврално ангажиране). Figure 5. Sensitivity (%) of USTCNB in patients with different types pleural diseases does not differ significantly, p>0.05. (MPD - malignant pleural diseases; Meta - metastatic pleural engagment; MM - malignant mesothelioma; BPD - benignant pleural diseases).

Фигура 6. Сензитивност (%) на различни интервенционални диагностични методи и ВАТХ при ангажиране на плеврата от метастази или мезотелиом. (МТЛ - мезотелиом, СПБ сляпа плеврална биопсия, КТТАБ – КАТ контролирана ТТАБ, КТТТРБ – кат контролирана ТТРБ, ВАТХ – видеоасистирана торакоскопска хирургия). Figure 6. Sensitivity (%) of different types of interventional diagnostic methods and VATS in patients with methastatic pleural engagment (Meta) or with malignant mesothelioma. (MM) (BPB - blind pleural biopsy; CT-TTAB - CT controled TTAB; CT –TCNB - CT controled TCNB; VATS - video-assisted thoracoscopic surgery).

ция на плеврални изливи и/или плеврални лезии, особено полезен за контрол и насочване в реално време на ЕКТТРБ. В нашето проучване са обхванати 116 пациента със заболявания на плеврата, при които се налага морфологична верификация. От тях при 88 ехографски се визуализират плеврални изливи и лезии, а при 28 плеврални лезии без излив. Сензитивността на ЕКТТРБ между групите пациенти с бенигнен (n=42) и малигнен тип плеврални заболявания (n=74) не се различава сигнификантно (Фиг. 5). Не се установи статистически достоверна разлика в сензитивността на ЕКТТРБ между групите пациенти с приложение на 14G (n=93) и 18G (n=23) биопсични игли (p>0.05). Постигнатите от нас резултати от приложението на ЕКТТРБ при пациенти със заболявания на плеврата следва да се обсъждат в сравнителен аспект с диагностичната ефективност на алтернативни диагностични методи (Фиг. 6). Както се вижда от фигура 6, ЕКТТРБ значително превъзхожда по сензитивност плевралната пункция, сляпата плеврална биопсия, КАТ контролираната ТТАБ, и се конкурира с КАТ контролираната режещ тип биопсия и ВАТХ. КАТ контролираната ТТРБ е свързана с лъчево натоварване на пациента и персонала, при значително по-висока себестойност. ВАТХ изисква обща анестезия, поставяне на плеврален дрен, хоспитализация на пациентите и е свързана с честота на постоператвните усложнения между 2% и 15% (8, 11). При пациенти с малигнен мезотелиом в около 19% от случаите се развиват имплантационни метастази в областта на торакопортовете. ЗАКЛЮЧЕНИЕ ЕКТРБ е високо информативна и безопасна биопсична техника за хистологична верификация на пациенти с плеврални лезии (със или без наличие на излив), достъпни за ехографска визуализация. По достъпност, себестойност, безопасност и резултатност тя успешно конкурира КАТ контролираните биопсични методики и ВАТХ.

for the evaluation of a wide variety of chest diseases and is particularly sensitive in imaging the chest wall, pleura, and pleural space because of ULTRASOUND GUIDED TRUE CUT their superficial location. It is especially effective NEEDLE BIOPSY BY PATIENTS WITH in real time control and guiding of US-TCNB. Our PLEURAL LESIONS study includes 116 patients with pleural effusion (n=88) and/or pleural lesions (n=28), suspicious of malignant or with clinical characteristic requiring morphological verification. The sensitivity of US-TCNB between groups of Thoracic Medicine patients with benignant (n=42) and malignant Volume IV, August 2012, Issue 2 type pleural diseases (n=74) does not differ significantly (Fig. 5). We do not establish statistically reliable difference in sensitivity of US-TCNB between groups of patients with application of 14G (n=93) and 18G (n=23) biopsy needles. The results achieved by us about the application of US-TCNB in patients with pleural diseases should be discussed in comparative aspect with the diagnostic efficiency of alternative diagnostic methods (Fig. 6). As you can see from Fig. 6, the sensitivity of US-TCNB significantly surpasses the sensitivity of pleural aspiration, blind pleural biopsy, CT controlled TTAB, and compete with CT controlled TCNB and VATS. The major advantages of US include the absence of radiation, low cost, flexibility and beside availability, and short examination time compared to the computer tomography. VATS has a high sensitivity of 91-98% for malignant effusions (8, 11), but procedure require general anesthesia, single-lung ventilation, pleural drainage and has complication rate about 1.915% (8, 11). About 19% of the patients with malignant mesothelioma develop implantation metastases in the field of thoracoports. CONCLUSION: US-TCNB is highly informative and safe biopsy technique for histologic verification of patients with pleural lesions (with or without presence of pleural effusion), accessible for US examination. On account of the advantages of US-TCNB (absence of radiation, low cost, beside availability, safety and high effectiveness) the method successfully competes CT-TCNB and VATS.

editorials

Книгопис: References:

1. БЪЛГАРСКИ НАЦИОНАЛЕН РАКОВ РЕГИСТЪР, Заболеваемост от рак в България, 2006, Volume XVII, 2008, Редактори: Валерианова З., Вуков M., Димитрова Н. Издателство “АВИС-24” ООД. 2. Adams RF, Gleeson FV. Percutaneus Image-guided Cutting-Needle Biopsy of the Pleura in the Presence of a Suspected Malignant Effusion. Radiology 2001;219:510-514. 3. Boutin C, Rey F. Thoracoscopy in malignant mesothelioma: a prospective study of 188 consecutive patients. Diagnosis Cancer 1993; 72:389-404. 4. British Thoracic Society Pleural Disease Guideline 2010. Thorax, 2010; Vol 65, Suppl 2. 5. Bueno CE, Clemente MG, Castro BC, et al. Cytologic and bacteriologic analysis of fluid and pleural biopsy specimens with Cope’s needle. Arch Intern Med 1990; 150:1190-1194. 6. Chang DB, Yang PC, Luh KT, Kuo SH, Yu CJ. Ultrasound-guided pleural biopsy with True-Cut needle. Chest 1991; 100:1328-1333. 7. Fenton KN, Richardson D. Diagnosis and management of malignant pleural effusions. Am J Surg 1995; 170:69-74. 8. Harris RJ, Kavuru MS, Mehta AC, et al. The impact of thoracoscopy on the management of pleural disease. Chest 1995; 107:845-852. 9. Marel M, Zrustova M, Stasny B, Light RW. The incidence of pleural effusion in a well-defined region: epidemiologic study in central Bohemia. Chest 1993; 104: 1486–1489. 10. McLeod DT, Ternouth I, Nkanza N. Comparison of the True-cut biopsy with the Abrams punch for pleural biopsy. Thorax 1989; 44:794-796. 11. Menzies R, Charbonneau M. Thoracoscopy for the diagnosis of pleural disease. Ann Intern Med 1991; 114:271-276. 12. Poe RH, Israel RH, Utell MJ, Hall MJ, Greenblatt DW, Kallay MC. Sensitivity, specificity, and predictive values of closed pleural biopsy. Arch Intern Med 1984; 144:325-328. 13. Prakash UBS, Reiman HM. Comparison of needle biopsy with cytologic analysis for the evaluation of pleural effusion: analysis of 414 cases. Mayo Clin Proc 1985; 60:158-164. 14. Ruffie P, Feld R, Minkin S, et al. Diffuse malignant mesothelioma of the pleura in Ontario and Quebec: a retrospective study of 332 patients. J Clin Oncol 1989; 7:1157-1168. 15. Salyer WR, Eggleston JC, Erozan YS. Efficacy of pleural needle biopsy and pleural fluid cytopathology in the diagnosis of malignant neoplasm involving the pleura. Chest 1975; 67:536-539. 16. Scott EM, Marshall TJ, Flower CDR, Stewart S. Diffuse pleural thickening: percutaneous CT-guided cutting needle biopsy. Radiology 1995; 194:867-870. 17. Suzuki N, Saitoh T, Kitamura S: Tumor invasion of the chest wall in lung cancer: diagnosis with US. Radiology 1993, 187:39-42. 18. Valdes L, Alvarez D, Valle JM, Pose A, SanJose E. The etiology of pleural effusions in an area with high incidence of tuberculosis. Chest 1996; 109: 158–162. 19. Von Hoff DD, Li Volsi V. Diagnostic reliability of needle biopsy of the parietal pleura: a review of 272 biopsies. Am J Clin Pathol 1975; 64:200-203.

Кореспонденция: д-р Росен Петков СБАЛББ „Св. София” Медицински университет гр. София 1432 бул. Академик Иван Гешов 19 Correspondence: Rossen Petkov University Hospital of Pulmonary Diseases “St Sophia” Sofia 1432 Blv. Acad. Ivan Geshov 19 e-mail: rossenp@hotmail.com 15

ЗнаЧение на БрОнХОдиЛаТаТОрниЯ ОТГОВОр За диаГнОсТиКаТа и ЛеЧениеТО на деТсКаТа асТМа обзори

Торакална Медицина Том IV, август 2012, бр.2

с. Лазова, П. Переновска, Хр. рафаилова

Клиника по детски болести, УМБАЛ „Александровска”, София

Резюме Астмата е едно от най-честите хронични респираторни заболявания. Въпреки голямата й честота, поставянето на диагнозата и класификацията на тежестта са изключително трудни. Рутинното измерване на белодробната функция и в частност демонстрирането на обратимост на функционалните нарушения, в допълнение към оценката на клиничните симптоми и физикалното изследване, повишават диагностичната сигурност, подобряват контрола, взимането на правилни терапевтични решения, и идентифицирането на риска от прогресивна загуба на белодробна функция. ФЕО1 е стандартен показател при измерване функцията на дихателните пътища при белодробни заболявания, но неговата роля в мониторинга на детската астма е несигурна. Оценката на бронходилататорния отговор (промените във ФЕО1 след приложение на β2-агонист) дава ценна информация за лабилността на дихателните пътища, която традиционно се използва за доказване наличието на астма. Бронходилататорният отговор отразява и биомаркерите на еозинофилно възпаление, представлява добър предиктор за отговора към ИКС, дългосрочната прогноза, и може да отрази ремоделирането на дихателните пътища, с което дава едно ново приложение на функционалното изследване на дишането в трудния процес на диагностика и лечение на астмата при децата. Ключови думи: функционално изследване на дишането, бронходилататорен отговор, диагностичен тест, детска астма

reviews

IMPORTANCE OF THE BRONCHODILATOR RESPONSE TO THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CHILDHOOD ASTHMA

Thoracic Medicine Volume IV, August 2012, Issue 2

S. Lazova, P. Perenovska, Hr. Rafailova Pediatric Clinic, UMHAT “Alexandrovska” – Sofia

Abstract Asthma is one of the most common chronic respiratory diseases. Despite its great frequency, diagnosis and classification of asthma severity is extremely difficult. Routine measurement of lung function, and in particular the demonstration of reversibility of functional disorders, in addition to evaluation of clinical symptoms and physical examination, increase diagnostic accuracy, improve control, helps taking the right therapeutic decisions and identifying the risk of progressive loss of lung function. FEV1 is a standard indicator for measuring the function of airways in lung diseases but its role in monitoring the childhood asthma is uncertain. The evaluation of bronchodilator response (change in FEV1 after administration of β2-agonist) provides valuable information on airway lability which is traditionally used for the detection of asthma. Bronchodilator response which reflects the biomarkers of eosinophilic inflammation is a good predictor of response to ICS, and may reflect longterm prognosis and the airway remodeling, which gives a new application of pulmonary function testing in the difficult process of diagnosis and treatment of asthma in children.

Keywords: pulmonary function testing, bronchodilator response, diagnostic tests, childhood asthma

Астмата е хронично възпалително заболяване на дихателните пътища, в което участват много клетки и клетъчни елементи. ХроничЗНАЧЕНИЕ НА БРОНХОДИЛАТАТОРНИЯ ОТГОВОР ЗА ДИАГНОСТИКАТА ното възпаление се асоциира с хиперреактивИ ЛЕЧЕНИЕТО НА ДЕТСКАТА АСТМА ност на дихателните пътища (ДП), което води до рецидивиращи епизоди на задух, кашлица и свиркащи сухи хрипове, особено нощно време и рано сутрин. Тези епизоди обичайно се асоциират с дифузна, но вариабилна обструкция Торакална Медицина на ДП, обратима спонтанно или след лечение Том IV, август 2012, бр.2 (6). Поставянето на диагнозата астма обикновено се основава на наличието на характерните симптоми. Вариации в интерпретацията на индивидуалните оплаквания на пациента могат значително да повлияят, както поставянето на диагнозата, така и терапевтичния подход. Измерването на белодробната функция, и в частност демонстрирането на обратимост на функционалните нарушения, значително пoвишава диагностичната сигурност, поради което съвременните ръководства препоръчват рутинното използване на спирометрията с оглед осигуряване на по-обективни критерии за диагноза (6). Функционалното изследване на дишането позволява оценка на тежестта на ограничението на въздушния поток, неговата вариабилност и обратимост, и потвърждение на диагнозата астма. Два от методите са широко приети при пациенти над 5 годишна възраст: - спирометрия – измерване на форсиран експираторен обем за 1 сек. (ФЕО1) и форсиран витален капацитет (ФВК); - ВЕД – метрия (ВЕД - върхов експираторен дебит) (6). Децата често имат нормална белодробна функция извън пристъп, но въпреки това развиват тежка обструкция на дихателните пътища по време на остра екзацербация. Тази лабилност на белодробната функция вероятно е отражение на подлежащата хиперреактивност на дихателните пътища. В детска възраст съществуват убедителни данни, че изходният ФЕО1 % от предвиденото, често е в нормални граници (12), а 80% от астматичните пристъпи настъпват при деца с нормален ФЕО1 (3). Ограничение в използването на ФЕО1 самостоятелно при детската астма, се демонстрира и от Bacharier и сътрудници, с липсата на асоциация между тежестта на симптомите, интензитета на медикаментозно лечение, и стойността на ФЕО1 % от предвиденото (1). Поради това поставянето на клинична диагноза, основано на еднократно измерена стойност за пре-бронходилататорния ФЕО1, може да доведе в не малка степен до подценяване на диагнозата, тежестта й и избора на контролиращо лечение (12). Бронхиалната лабилност от своя страна би могла да бъде полезен показател в диагнозата на детската астма. Доказването на бронхиална хиперреактивност в контекста на клинич-

обзори

Asthma is a chronic inflammatory disease of the airways involving many cells and cellular elements. Chronic inflammation is associated with airway hyper-responsiveness, leading to recurrent episodes of wheezing, breathlessness, chest tightening and coughing, particularly at night and early morning. These episodes are usually associated with widespread, but variable, obstruction of the airways, reversible either spontaneously or after treatment (6). A diagnosis of asthma is usually based on the presence of characteristic symptoms. Variations in the interpretation of individual complaints of the patient can significantly affect both diagnosis and therapeutic approach. Measurement of lung function and in particular the demonstration of reversibility of functional disorders, significantly increases diagnostic accuracy, which is why current guidelines recommend routine use of spirometry in order to provide more objective criteria for diagnosis (6).

Pulmonary function testing allows assessment of the severity of airflow constriction, its reversibility and variability and confirmation of asthma diagnosis. Two methods are widely adopted in patients over 5 years: - Spirometry – measurement of forced expiratory volume in 1 sec. (FEV1) and forced vital capacity (FVC); - PEF – Measurement (PEF - peak expiratory flow) (6). Children often have normal lung function, but can develop severe airway obstruction during acute asthma attack. This lability in lung function may reflect the underlying airway hyperreactivity. In childhood there is good evidence that the baseline FEV1 % predicted is often within normal limits (12) and 80% of asthma attacks occur in children with normal FEV1 (3). Limitation of the use of FEV 1 alone in childhood asthma is demonstrated of Bacharier et al. (1) by the lack of association between the severity of symptoms, intensity of medication and the value of FEV1 % predicted. Therefore, clinical diagnosis, based on a single measured value for the pre-bronchodilator FEV1 may result in an underestimation of the diagnosis, severity and the choice of control therapy (12).

Bronchial lability in turn could be a useful indicator in the diagnosis of childhood asthma. Demonstration of bronchial hyper-reactivity in the context of clinical symptoms provides fur-

ните симптоми дава допълнителни детайли в мозайката на астма диагностиката. Тази концепция не е нова. Така нареченият „индекс на бронхиална лабилност” (bronchial lability index) e описан за първи път през 1966г. от Jones при деца с астма. Той дефинира показателя като тоталната разлика във ФЕО1 между най-високата му стойност, постигната след приложение на бързодействащ β2-агонист и най-ниската, достигната след провокация с физическо натоварване (7). В своето проучване Jones установява, че децата с най-голяма бронхиална лабилност имат по-чести и по-тежки екзацербаци, нощни оплаквания и ограничаване на физическата активност в сравненение с кохортата със същата изходна спирометрия, но без повишена лабилност. Бронхиалната реактивност към бронходилататорни медикаменти представлява комплексен физиологичен отговор, в който участват епитела на дихателните пътища, нервни окончания, медиатори и бронхиалната гладка мускулатура. Бронходилататроният отговор (БДО) се характеризира с увеличение на форсираните експираторни дебити (вкл. върховия експираторен дебит) и обеми, и намаляване резистентността на дихателните пътища. Въпреки дългата история на БДО като диагностичен тест, все още липсват общоприети правила за провеждането му. Според последния документ на ATS/ERS TASK FORCE (Αmerican Thoracic Society/European Respiratory Society) за стандартизация на функционалните белодробни тестове, липсва консенсус за медикамента, дозата и начина на приложение на бронходилататрония медикамент (9). Ако се използва дозиран аерозол (ΜDI metered dose inhaler), е необходимо да се спазват следните изисквания, с оглед минимизиране на различията между отделните функционални лаборатории: • Препоръчва се използване на β2-агонист с кратко действие, като салбутамол; • Използват се четири отделни дози от по 100 µg, приложени със спейсър; • Тестът се повтаря след 15 минути. Ако бронходилататорният тест се провежда с цел определяне на терапевтичния ефект от специфичен медикамент, то този медикамент се прилага в същата доза и метод на приложение, какъвто се използва в клиничната практика, а времето между приложението на медикамента и повторната спирометрия се определя от началото на неговото действие. Липсва ясен консенсус и за това, кое отразява обратимостта при пациенти с бронхиална обструкция. Три са най-често използвнаните методи за изразяване на бронходилататорния отговор: 1. като процент от стойността на изходния ФЕО1; 2. като процент от предвидената стойност; 3. като абсолютна промяна (ml).

ther details on the mosaic of asthma diagnosis. This concept is not new. The so-called bronchial lability index was first described in 1966 from IMPORTANCE OF THE Jones in children with asthma. He defines this BRONCHODILATOR RESPONSE TO indicator as the total difference in FEV1 between THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF its highest achieved value, after administration of CHILDHOOD ASTHMA short-acting β2-agonist and the lowest reached, after provocation with physical exercise (7). In this study, Jones found that children with the greatest bronchial lability have more frequent and more Thoracic Medicine severe exacerbations, nocturnal symptoms and Volume IV, August 2012, Issue 2 limitation of physical activity in a study cohort compared to children with the same baseline spirometry, but without increased instability.

reviews

Bronchial responsiveness to bronchodilator medications is a complex physiological response involving the airway epithelium, nerves, mediators and bronchial smooth muscles. Bronchodilator response (BDR) is characterized by an increase in forced expiratory flows (including peak expiratory flow) and volumes, and reduced airway resistance. Despite the long history of BDR as diagnostic test, there are still no generally accepted rules for its conduct. According to the latest document ATS/ERS (American Thoracic Society/European respiratory society) TASK FORCE for the standartization of lung function tests, there is no consensus about the drug, dose and route of administration (9). If using metered dose inhaler (ΜDI) it is necessary to meet the following requirements in order to minimize the differences between functional laboratories: • Recommended use of a short-acting β2agonist, such as salbutamol; • Use four separate doses of 100 μg, administered by metered dose inhaler with a valve-holding chamber (spacer); • Repeat the test after 15 minutes. If bronchodilator test is conducted to determine the therapeutic effect of a specific drug then this drug is administered, and dosed in the same way as used in clinical practice. The time between application of the drug and re-spirometry is determined by the beginning of its effect. There is no clear consensus about what constitutes the reversibility in subjects with bronchial obstruction. There are three most common ways of expressing bronchodilator response: 1. as a percentage of baseline FEV 1; 2. as a percentage of the estimated value; 3. as absolute change (ml). 19

Установено е, че отчитането на промяната във ФЕО1 и/или ФВК, като процент от предвидената стойност, има предимство пред изЗНАЧЕНИЕ НА БРОНХОДИЛАТАТОРНИЯ ОТГОВОР ЗА ДИАГНОСТИКАТА ползването на процент от изходната стойност. И ЛЕЧЕНИЕТО НА ДЕТСКАТА АСТМА Когато се използва като критерий процентът от изходната стойност, повечето автори препоръчват увеличение 12-15% на ФЕО1 и/или ФВК за дефиниране на значим отговор. Увеличение до 8% (или 150ml) се приема като резултат от Торакална Медицина естествената вариабилност на измерването. Том IV, август 2012, бр.2 Когато промяната е над тази стойност, следваща стъпка е определяне на клинично значим праг за позитивен БДО. При оценка на БДО, съвременните автори препоръчват промяната от изходната стойност на ФЕО1 и/или ФВК да се отчита, както като

обзори

It has been found that change in FEV1 and/or FVC as a percentage of the estimated value has advantages over the use of percentage of baseline. When used as a criterion percent of baseline rate, most authors recommend 12-15% increase in FEV1 and/or FVC to define a significant response. Increase up to 8% (or 150 ml) is taken as a result of natural variability of the measurement. When the change is above this value, the next step is determining the threshold for clinically significant positive BDR. In assessing the BDR, contemporary authors recommended the change from baseline in FEV 1 and/or FVC should be reported as a percentage

Таблица 1. БДТ – стандартизация на метода (9).

Table 1. Corresponding to the BDT – standardization of methods (9).

Първа стъпка - изходна спирометрия

Step one – baseline spirometry

Условия

Conditions

Минимум 4 часа преди изследването да не са прилагани инхалаторни медикаменти с кратко действие – β2-агонисти (албутерол,салбутамол) или антихолинергични агенти (ипратропиум).

No inhaled short-acting drugs (β2-agonists (albuterol, salbutamol) or anticholinergic agents (ipratropium bromide) should be administered for at least 4 hours prior to the test;

12 часа преди изследването да не са прилагани дългодействащи бронходилататори (β₂-агонисти – салметерол, форметерол), аминофилин или β₂-агонисти с бавно освобождаване.

No long-acting bronchodilator (LABA – salmeterol, formeterol), aminophylline or β₂-agonists with slow release should be administered for at least 12 hours prior to the test;

Повече от един час преди изследването да се избягва активно и пасивно тютюнопушене.

To avoid active and passive smoking more than one hour before testing;

Показатели – запис на минимум три приемливи стойности за ФЕО1, ФВК и ВЕД

Indicators - save at least three acceptable values for FEV1, FVC and PEF.

Втора стъпка – доза и метод на приложение на бронходилататорен медикамент

Step two - dose and method of administration of a bronchodilator drug

Липсва консенсус за избора на бронходилататорен медикамент, дозата и начинът на приложение.

There is no consensus on the choice of bronchodilator medication, dose and route of administration

При използване на дозиран аерозол (ΜDI) се препоръчва спазването на следните изисквания с оглед редуциране на различията:

When using dosed aerosols (ΜDI), in order to reduce the differences, the following requirements are recommended:

използване на краткодействащ β2-агонист (SABA);

use of short acting β2-agonist (SABA );

четири отделни дози от по 100 µg salbutamol дозиран аерозол (обща доза 400 µg) се инхалират чрез спейсър през интервали от 30сек.

four separate doses of 100 μg salbutamol aerosol dispensed (total dose of 400 μg) inhaled through a spacer at intervals of 30 sec.;

При предшестващи прояви на странични ефекти – тахикардия, тремор, би могло да се използва по-ниска доза.

if previous manifestations of side effects exist (tachycardia, tremor) a lower dose could be administered.

Трета стъпка – интерпретация на резултатите

Step Three - interpretation of results

Липсва ясен консенсус кое отразява обратимостта при пациенти с бронхиална обструкция.

There is no clear consensus which reflects reversibility in patients with bronchial obstruction.

Три са основните методи за оценка на бронходилататорния отговор (БДО):

There are three main methods for evaluation of bronchodilator response (BDR):

% от изходната стойност за ФЕО1 ;

% of baseline for FEV1;

% от предвидената стойност за ФЕО1;

% of the estimated value of FEV1;

абсолютната промяна (в ml).

absolute change (ml).

Процент от предвидената стойност има предимство пред % от изходната за ФЕО1.

Percentage of estimated value takes precedence over % of baseline for FEV1.

Промени под 8% (150ml) от предвидената стойност се считат за резултат от естествената вариабилност на измерването.

Change in 8% (150ml) from the estimated value is considered to result from the natural variability of the measurement.

Оценка на БДО (6, 9)

Evaluation of BDR (6, 9)

Бронходилататорният отговор се счита за позитивен при стойности за ФЕО1 >12% и 200ml от изходните стойности.

Bronchodilator response is considered positive when values for FEV1 >12% and 200ml from baseline.

Липсата на БДО при изследването не изключва наличие на клиничен отговор към бронходилататорно лечение.

Lack of BDR in the study does not exclude a clinical response to bronchodilator treatment.

Липсата на БДО не изключва астма.

Lack of BDR does not exclude asthma.

При астматици БДО варира във времето и когато калибъра на бронхите е нормален, не е възможно да се демонстрират значими промени.

In asthma BDR varies over time and when the size of the airways is normal, it is not possible to demonstrate significant changes.

При пациентите с астма, особено на фона на лечение с ИКС, не винаги има положителен БДО.

In patients with asthma, especially considering the treatment of ICS, there is not always a positive BDR.

процент, така и като абсолютна стойност. Разлика от изходния резултат при еднократно изследване ≥12% и 200ml се приема за „сигнификантна” бронходилатация. Ако промените във ФЕО1 не са сигнификантни, намаляването на белодробната хиперинфлация може да бъде индикатор за сигнификантен отговор. Липсата на отговор при бронходилататорно тестуване не изключва наличието на клиничен отговор към бронходилататорна терапия (9). В последното десетилетие няколко екипа работят върху установяването на бронхиална лабилност чрез измерване отговора към инхалаторни бронходилататори в помощ на диагностицирането на астмата в детска възраст. Galant и сътрудници установяват, че бронхиалната лабилност, измерена чрез отговора към инхалаторен бронходилататор може да бъде полезен тест в диагнозата на детската астма (5). Авторите демонстрират, че използването на праг за позитивен бронходилататорен отговор (БДО) след инхалиране на албутерол (180µg с MDI или 2.5mg с небулизатор), може да разгранични децата с астма от тези с нормална анамнеза. Те показват, че БДО разграничава астматици от не-астматици по-добре от изходния ФЕО1 самостоятелно и в най-силна степен, като комбинация от висок БДО и нисък ФЕО1. Тези данни потвърждават резултатите от по-ранно проучване на Dundas и сътрудници, които установяват, че 9% праг за БДО след приложение на 400µg салбутамол/албутерол, съчетава най-добре чувствителност и специфичност при разграничаването на „свиркачи“ от „несвиркачи“ сред група ученици в Лондон (2). Както отбелязват и авторите на проучването, преди да бъде наложен 9% праг за БДО, като диагностичен тест за астма в детска възраст, е необходимо проспективно изследване на този показател в неселектирани кохорти, т.к. диагностичната му стойност може да варира в зависимост от честотата на „свиркачите“ в изследваната популация. Идеята за използване на по-нисък от традиционния праг за БДО в детска възраст се доразработва от Galant и сътрудници, които си поставят за цел да определят връзката между лошия контрол на астмата с три различни прага за БДО (≥8%, ≥10%, ≥12%) при деца с нормална изходна спирометрия (4). Лошият контрол е определен по клиничен индекс – нощни симптоми, нужда от β₂-агонист, отсъствие от училище, ограничаване на физическата активност, а факторите, определящи риска са – екзацербации в предходната година (≥2 дни), посещение на звена за СМП и хоспитализации (≥1), приложение на системни КС. Те установяват, че праг ≥10% и ≥12% се характеризира с лош контрол на астмата и атопия в групата деца без контролиращо лечение. Праг ≥10% дава сходни резултати с класическия ≥12%, като повишава идентифицирането на деца с потенциален риск и нужда от контролиращо лечение.

and absolute terms. Unlike the output in a single study ≥12% and 200 ml is considered "significant" bronchodilatation. If changes in FEV 1 were not significant, reduction in lung hyperinflation may be an indicator of significant response. Failure to respond to bronchodilator testing does not preclude a clinical response to bronchodilator therapy (9).

reviews IMPORTANCE OF THE BRONCHODILATOR RESPONSE TO THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CHILDHOOD ASTHMA

Thoracic Medicine For the past decade several teams have been Volume IV, August 2012, Issue 2

working on the establishment of bronchial lability by measuring the response to inhaled bronchodilators help in the diagnosis of asthma in childhood. Galant et al. found that bronchial lability as measured by the response to inhaled bronchodilator may be useful in the diagnosis of childhood asthma (4). The authors demonstrate that the use of a threshold for a positive bronchodilator response (BDR) albuterol (180μg after inhalation with MDI or nebulizers with 2.5mg) can differentiate children with asthma from those with normal history. They show that BDR distinguishes asthmatics from non-asthmatics better than baseline FEV1 independently and most strongly by a combination of high and low FEV1 BDR. These data confirm the results of an earlier study by Dundas et al. (2), who found that 9% threshold for BDO after administration of 400 μg salbutamol/albuterol, combines the best sensitivity and specificity in distinguishing "wheezing" from "non-wheezing" among a group of students in London. As noted by the study's authors before setting the 9% threshold for BDO as a diagnostic test for asthma in children, prospective study is needed on this indicator in non-selected cohorts, because diagnostic value can vary depending on the frequency of "wheezing" in this population.

The idea of using more than the traditional threshold for BDO in childhood is further developed by Galant et al., who aim to determine the relationship between poor asthma control and three different thresholds for BDR (≥8%, ≥10% ≥12%) in children with normal baseline spirometry. Poor control is determined by the clinical index: nocturnal symptoms, need for β2-agonist, absence from school, limiting physical activity. Factors that determine risk are exacerbations within the previous year (≥2 days), visiting emergency units and hospitalizations (≥1) and systemic administration of ICS. They found that the threshold ≥10% and ≥12% is characterized by poor control of asthma and atopy in the group of children without controlling treatment. Threshold ≥10% gives similar results with the classical ≥12% and increased identification of children with potential risk and the need for controlling treatment. Threshold ≥8% is also 21

Праг ≥8% също е показател за лош контрол и възпаление на ДП. Авторите заключават, че праг ≥10% е компромисен за взаимовръзката ЗНАЧЕНИЕ НА БРОНХОДИЛАТАТОРНИЯ ОТГОВОР ЗА ДИАГНОСТИКАТА между контрола на астмата и идентифицираИ ЛЕЧЕНИЕТО НА ДЕТСКАТА АСТМА нето на децата с потенциално висок риск, но само за такива без контролиращо лечение в последните 6-8 седмици. Tantisira и сътрудници изследват значението на бронходилататорния и бронхоконстрикТоракална Медицина тивния отговор (БДО и БКО), като независими Том IV, август 2012, бр.2 индикатори за бъдещата белодробна функция (14). Според резултатите от тяхното проучване бронхиалната хиперреактивност (БКО) е независим индикатор за естествения ход на нелекуваната астма и последващите нива на белодробната функция, независимо от лечението. БДО е независим индикатор за бъдещата белодробна функция и добър базов индикатор за отговора и терапевтичния успех от лечение с ИКС. Те съобщават, че децата с най-висок БДО, които провеждат лечение с инхалаторни кортикостероиди (ИКС) имат най-висок пре-бронходилататорен ФЕО1% от предвиденото след 4 годишно проследяване. Установената от тях зависимост е два пъти по-силна при групата, лекувана с ИКС, в сравенение с плацебо. В друга голяма кохорта деца с лека до умерена астма, Sharma и сътрудници показват, че децата със задържащ се БДО над 12% за 4 месечен или 4 годишен период на проследяване имат лоша прогноза с по-чести хоспитализации, по-честа употреба на перорални КС, нощни симптоми, отсъствие от училище и понисък пре-бронходилататорен ФЕО1 в края на четвъртата година (11). Повишените нива на IgE, липсата на лечение с ИКС, данните за реактивност на ДП и изходния ФЕО1 предсказват наличието на задържащ се БДО. Установените от тях зависимости са валидни, както за традиционния праг над 12%, така и за БДО над 10%. Puckett и сътрудници проучват стойността на повишения БДО като предиктор за възпаление в големите ДП при лека астма (10). Според тях БДО, отразяващ бронхиалната лабилност, може да се счита маркер за възпаление на ДП, ремоделиране и отговор към лечение с ИКС при лека астма. Доказват положителна връзка между БДО и еΝΟ-сигнали от проксималните ДП и отрицателна с тези от дисталните ДП (алвеоларна NO концентрация). Слабата асоциация на БДО с възпалението в дисталните ДП и алвеолите обясняват с оскъдната гладка мускулатура в терминалните бронхиоли. Установяват също, че децата с праг за БДО ≥12% и ≥10% имат еднакъв клиничен ход при проследяване, тези с БДО ≥12% имат сигнификантно повишение на FE NO, което се асоциира с лош дългосрочен контрол и завишена морбидност, а праг за БДО ≥8% е прост метод за предсказване на възпалението на големите ДП, а от там и потенциалния отговор към ИКС. Szefler и сътрудници установяват, че пациентите, които отговарят най-добре на лечение с ИКС, са тези

обзори

an indicator of poor control and inflammation of the airways. The authors concluded that ≥10% threshold is a compromise on the relationship between asthma control and identification of children with potentially high risk, but only as noncontrolling treatment in the last 6-8 weeks (4). Tantisira et al. (14) studied the importance of bronchodilator and bronchoconstrictor response (BDR and BCR) as independent indicators of future lung function. According to their results bronchoconstrictor response (BCR - PC20 to methacholine) is an independent indicator of the natural course of untreated asthma and subsequent levels of lung function, regardless of treatment. BDR is an independent indicator of future lung function and a good basic indicator of therapeutic response and success of treatment with ICS. They reported that children with the highest BDR who are receiving inhaled corticosteroids (ICF) have the highest pre-bronchodilator FEV1 % predicted after 4 year follow up. Their results show a relationship twice as strong in the group treated with ICS than that with placebo. In another large cohort of children with mild to moderate asthma, Sharma et al. (11) showed that children with BDR stay above 12% for 4 months or 4 years of follow, have a poor prognosis with more frequent hospitalizations, more frequent use of oral CS, nocturnal symptoms, school absences and lower pre-bronchodilator FEV1 at the end of the fourth year. Elevated levels of IgE, no treatment with ICS, data for airways reactivity and the baseline FEV1 % predicted the existence of a consistent BDR. Relationships established by them are valid for the 12% threshold and BDR over 10%. Puckett et al. (10) examined the value of BDR as a predictor of increased inflammation in the large airways in mild asthma. According to them BDR reflecting bronchial lability may be considered a marker of airway inflammation, remodeling and response to treatment with ICS in mild asthma. They demonstrate a positive relationship between BDR and eΝΟ-signals of the proximal airways, and negative with those of the distal airways (alveolar NO concentration). Weak association with BDR inflammation in the alveoli and distal airways is explained by scanty smooth musculature in the terminal bronchioles. Also established that children with BDR threshold ≥12% and ≥10% have the same clinical course in follow-up, those with BDR ≥12% had significant increases in FE NO which is associated with poor long-term control and increased morbidity. BDO threshold ≥8% is a simple method for predicting inflammation of the large airways, and hence the potential response to the ICS. Szefler et al. (13) prove that patients who respond best to inhaled corticosteroids are those with the most pronounced bron-

с най-изразен бронходилататорен отговор, независимо от изходния ФЕО1 (13). В проучването PRICE (The Predicting Response to Inhaled Corticosteroid Efficacy trial) се установява, че ИКС са противовъзпалителни медикаменти за персистираща астма с вариабилен отговор – при 25-35% липсва такъв или се отчита слабо подобрение. Пациентите са разделени на две групи според стойността на БДО – Responders ≥5% и Non-responders <5%. Според получените резултати, липсата на отговор към ИКС (БДО<5%), дори при краткосрочно проследяване (6 седмици) означава, че тези пациенти не се нуждаят от ИКС, поради липса на терапевтичен ефект (8). В заключение, БДО е динамичен показател за лабилността на ДП, който традиционно се използва за доказване наличието на астма. Той отразява биомаркерите на еозинофилно възпаление (eNO, бронхиална еозинофилия и еозинофилия от храчка, атопия и бронхиална хиперреактивност), представлява добър предиктор за отговора към ИКС, дългосрочната прогноза и може да отрази ремоделирането на ДП. След допълнителни проучвания в бъдеще, изследването на БДО може да даде едно ново приложение на функционалното изследване на дишането в трудния процес на диагностика и лечение на астмата при децата.

chodilator response, regardless of baseline FEV1.

reviews

The study PRICE (The Predicting Response to IMPORTANCE OF THE Inhaled Corticosteroid Efficacy trial) found that BRONCHODILATOR RESPONSE TO ICS are anti-inflammatory medication for persis- THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF tent asthma with variable response - at 25-35% CHILDHOOD ASTHMA there is no such account or a slight improvement. Patients were divided into two groups according to the value of BDR - Responders ≥5% and Nonresponders <5%. According to the results ob- Thoracic Medicine tained lack of response to an ICS (BDR <5%), even Volume IV, August 2012, Issue 2 in the short track (6 weeks), means that these patients do not need ICS due to lack of therapeutic effect (8). In conclusion, BDR is a dynamic indicator of the lability of the airways, which is traditionally used for the detection of asthma. It reflects the biomarkers of eosinophilic inflammation (eNO, bronchial and sputum eosinophills, bronchial hyper-reactivity and atopy) is a good predictor of response to ISF, long-term prognosis and may affect remodeling of the airways. After further studies in the future study of BDR can give a new application of pulmonary function tests in the difficult process of diagnosis and treatment of asthma in children.

Книгопис: References:

1. Bacharier L.B., Strunk R.C., Mauger D. et al. Classifying Asthma Severity in Children. Mismatch Between Symptoms, Medication Use, and Lung Function, Am. J. Respir. Crit. Care Med. August 15, 2004 vol. 170 no. 4 426-432. 2. Dundas I., Chan E., Bridge P., McKenzie S. Diagnostic accuracy of bronchodilator responsiveness in wheezy children, Thorax. 2005 January; 60(1): 13–16. doi: 10.1136/thx.2004.029934. 3. Fuhlbrigge A.L., Weiss S.T., Kuntz K.M. et al Forced expiratory volume in 1 second percentage improves the classification of severity among children with asthma, Pediatrics. 2006 Aug;118 (2):e347-55. Epub 2006 Jul 24. 4. Galant S.P., Morphew T., Newcomb R.L. et al.The relationship of the bronchodilator response phenotype to poor asthma control in children with normal spirometry, J Pediatr. 2011 Jun; 158(6):953-959.e1. Epub 2011 Jan 13. 5. Galant S.P., Stanley P., Morphew, T. et al. Value of the bronchodilator response in assessing controller naïve asthmatic children, J Pediatr.2007 Nov;151(5):457-62, 462.e1. 6. Global strategy for asthma management and prevention 2010 (update). 7. Jones РS. Assessment of respiratory function in the asthmatic child. Br med j1966; 2:972-5. 8. Martin R.J., Szefler S.J., King T.S. et al The Predicting Response to Inhaled Corticosteroid Efficacy trial (PRICE), J Allergy Clin Immunol. 2007 Jan;119(1):73-80. 9. Miller M.R., Hankinson J., Brusasco V., et al.Standardisation of spirometry, Eur Respir J 2005;26:319–338. 10. Puckett J.L., Taylor R.W., Leu S.Y., et al. An elevated bronchodilator response predicts large airway inflammation in mild asthma Pediatr Pulmonol. 2010, Feb; 45(2):174-81. 11. Sharma S., Litonjua A.A., Tantisira K.G. et al. Clinical predictors and outcomes of consistent bronchodilator response in the childhood asthma management program, J Allergy Clin Immunol. 2008 Nov; 122(5):921-928.e4. Epub 2008 Oct 10. 12. Spahn J.D., Cherniack R., Paull K., Gelfand E.W. Is Forced Expiratory Volume in One Second the Best Measure of Severity in Childhood Asthma?, Am J Respir Crit Care Med. 2004 Apr 1;169(7):7846. Epub 2004 Jan 30. 13. Szefler S.J., Phillips B.R., Martinez F.D. et al.Characterization of within-subject responses to fluticasone and montelukast in childhood asthma, J Allergy Clin Immunol. 2005 Feb;115(2):233-42. 14. Tantisira K.G., Fuhlbrigge A.L., Tonascia J. et al Bronchodilation and bronchoconstriction: Predictors of future lung function in childhood asthma, J Allergy Clin Immunol. 2006 Jun; 117(6):126471. Epub 2006 Apr 27.

Кореспонденция: Д-р Снежина Лазова Клиника по детски болести УМБАЛ „Александровска” София Correspondence: Snejina Lazova, MD Pediatric Clinic UMHAT “Alexandrovska” Sofia e-mail: Snejina@lazova.com 23

ендОБрОнХиаЛна сОнОГраФиЯ – нОВа ВъЗМОжнОсТ В инТерВенЦиОнаЛнаТа ПУЛМОЛОГиЯ обзори

Торакална Медицина Том IV, август 2012, бр.2

а. дякова, М. Кокошан

Клиника по белодробни болести и фтизиатрия, УМБАЛ „Св. Марина“ ЕАД – Варна

Резюме Откриването на характера на периферните белодробни и медиастинални лезии, както и точното стадиране на недребноклетъчния белодробен карцином са значимо предизвикателство за пулмолога. Възможностите на фибробронхоскопията са ограничени поради факта, че се получава информация за ендобронхиалните промени и само косвена – за промени в бронхиалната стена и извън нея. Въпреки високата си информативност, компютърната томография и позитронно-емисионната томография могат да се окажат подвеждащи при определяне на характера на лезиите в белодробния паренхим и медиастинума. Ендобронхиалната сонография (ЕBUS), с или без трансбрoнхиална иглова биопсия, е нов диагностичен метод, разширяващ възможностите за оценка на промените в бронхиалната стена и съседните структури, и осигуряващ морфологичен материал от патологично променените медиастинални лимфни възли, особено при стадиране на недребноклетъчния белодробен карцином, без да се прибягва до „златния стандарт” – медиастиноскопия или медиастинотомия, както и за определяне на характера на периферните лезии. Линеарният ЕBUS осигурява биопсии в реално време при централно разположени белодробни и медиастинални процеси, а радиалният разкрива дълбочината на ангажираност на бронхиалната стена от туморния процес, и подпомага диагностиката на периферните лезии и интервенционалните терапевтични ендобронхиални процедури. Методът е минимално инвазивен, с добра поносимост от страна на пациента и с минимални усложнения в сравнение с другите инвазивни диагностични процедури. Ключови думи: ендобронхиална сонография, недребноклетъчен белодробен карцином, стадиране, периферни белодробни лезии, периферни медиастинални лезии

reviews

ENDOBRONCHIAL ULTRASONOGRAPHY – A NEW POSSIBILITY IN INTERVENTIONAL PULMOLOGY

Thoracic Medicine Volume IV, August 2012, Issue 2

A. Diakova, M. Kokoshyan

Clinic of Pulmology and Phthisiatry, St. Marina University Hospital of Varna

Abstract Diagnosis of the nature of the peripheral pulmonary and mediastinal lesions as well as exact staging the non-small cell lung cancer are a significant challenge for pulmonologists. The possibilities of fibrobronchoscopy are limited because of the fact that information is obtained about endobronchial alterations, and an indirect one only about changes in the bronchial wall and outside. In spite of its high information value, computer tomography and positron emission tomography can prove to be misleading when defining the nature of the lesions in the pulmonary parenchyma and mediastinum as well. Endobronchial ultrasonography (EBUS) with or without transbronchial needle biopsy is a new diagnostic method enlarging the possibilities for evaluation of the alterations in the bronchial wall and neighbour structures and warranting a morphological material from the pathologically changed mediastinal lymph nodes, especially when staging the non-small cell lung cancer without resorting to the ‘gold standard’, i.e. to mediastinoscopy or mediastinotomy as well as when defining the nature of the peripheral lesions. Linear EBUS provides real-time biopsies of centrally located pulmonary and mediastinal processes while radial one reveals the depth of bronchial wall involvement by the tumour process and helps the diagnosis of the peripheral lesions and interventional therapeutic endobronchial procedures. The method is minimally invasive, of good tolerability on the patient’s part and minimal complications in comparison with the other invasive diagnostic procedures.

Key words: endobronchial ultrasonography, non-small cell lung cancer, staging, peripheral pulmonary lesions, peripheral mediastinal lesions

Диагностиката на медиастиналните формации, медиастиналната лимфаденомегалия и периферните белодробни лезии представлява ЕНДОБРОНХИАЛНА СОНОГРАФИЯ – НОВА ВЪЗМОЖНОСТ все още значимо предизвикателство пред пулВ ИНТЕРВЕНЦИОНАЛНАТА молози и гръдни хирурзи. Морфологичната ПУЛМОЛОГИЯ диагностика е свързана с широкото приложение на тънкоиглената аспирационна биопсия, трансторакалната аспирационна биопсия, медиастиноскопията, която е „златен стандарт” Торакална Медицина в диагностиката на медиастинална патология Том IV, август 2012, бр.2 и видеоасистираната торакоскопия. Тези методи имат своите предимства и недостатъци по отношение на добития тъканен материал, сигурността, и цената. Бронхоскопията играе важна роля в диагностиката и стадирането на белодробния рак. Ендобронхиалната биопсия под визуален контрол позволява точна диагноза при над 90% от случаите, но при периферно разположените тумори, до които няма визуален достъп, нещата не стоят така. Въвеждането на компютърната томография (КТ) подобри значително възможностите за диагностика и стадиране на белодробния рак, но натрупаният опит по отношение на надеждността й при определянето на медиастиналното ангажиране и степента на инфилтрация на бронхиалната стена се оказа разочароващ. Приблизително при 10% от пациентите с недребноклетъчен белодробен карцином, стадиран чрез КТ, експлоративната торакотомия завършва без резекция поради напредналия процес, недоловен предоперативно. Освен това 25-35% от болните с изглеждаща успешна резекция показват ранен следоперативен рецидив (32). Въвеждането на позитронно-емисионната КТ (ПЕТ-КТ) подобри възможностите за стадиране, но без необходимата категоричност. Установява се, че не само туморно ангажираните, но и възпалително променените лимфни възли могат да бъдат с повишена степен на метаболизъм, а и тези с нормален размер и метаболизъм могат да съдържат туморни клетки (10). Konishi и съавт. (26) сравняват ролята на КТ и ПЕТ-КТ при стадирането на недребноклетъчния белодробен карцином, и установяват чувствителност от 55% и специфичност от 96%

обзори

Фиг. 1. „Периферен” и „централен” EBUS. a) „Периферен” EBUS – миниатюрна сонда UM-S2020R без балонен калъф на върха за диагностика на периферни белодробни лезии. б) „Централен” EBUS – балонна сонда UM-BS20-26R с балон в дисталната част, позволяващ циркулярен контакт на ултразвука и образ от 360о на перитрахеалните и перибронхиалните структури. Fig. 1. “Peripheral” and “central” EBUS a) “Peripheral” EBUS – tiny probe UM-S20-20R without balloon sleeve on top for the diagnosis of peripheral lung lesions. b) “Central” EBUS – balloon probe UM-BS20-26R with balloon in the distal part, allowing circular contact of the ultrasound and image from 360 degrees of peritracheal and peribronchial structures.

Diagnosis of the mediastinal formations, mediastinal lymphadenomegaly and peripheral pulmonary lesion still represents a significant challenge for pulmonologists and chest surgeons. Morphological diagnosis is related to the wide application of the fine needle aspiration biopsy, transthoracic aspiration biopsy, mediastinoscopy that is the ‘gold standard’ in the diagnosis of the mediastinal pathology, and video-assisted thoracoscopy. These methods present with their advantages and disadvantages concerning the obtained tissue material, safety and price. Bronchoscopy plays an important role in lung cancer diagnosis and staging. Endobronchial biopsy under visual control enables an exact diagnosis in more than 90% of the cases, however, in peripheral tumors without any visual access things are not the same. Introduction of computer tomography (CT) considerably improved the possibilities for lung cancer diagnosis and staging; however, the experience gained concerning its reliability when determining the mediastinal involvement and the degree of bronchial wall infiltration proved to be disappointing. In approximately 100% of the patients with non-small cell lung cancer staged by means of CT, explorative thoracotomy ends without any resection because of an advanced process remaining non-detected preoperatively. Besides 25-35% of the patients with a resection appearing successful present with an early postoperative relapse (32). Introduction of positronemission tomography (PET-CT) improved the possibilities for staging, however, without the necessary categoricalness.

It has been established that not only tumorinvolved but also inflammatorily changed lymph nodes can present with an increased extent of metabolism as those of a normal size and metabolism can contain tumor cells (10). Konishi et al. (26) compare the role of CT and PET-CT when staging the non-small cell lung cancer and establish a sensitivity of 55% and specificity of 96% in CT towards 73% and 98% in PET-CT, respectiveB

при КТ спрямо 73% и 98% - при ПЕТ-КТ. Фалшиво положителните резултати при ПЕТ-КТ са свързани с други белодробни заболявания – интерстициални пневмонити, туберкулоза, силикоза и др. Ендоскопската сонография (EUS) започва развитието си през 80-те години на ХХ-ти век, като интегрална част от изследването на гастроинтестиналния тракт при използване на радиална сонда. Анатомичната локализация на хранопровода (назад и наляво от трахеята) определя приложението й при стадиране на белодробния карцином, както и за извършване на тънкоиглена аспирационна биопсия (TAB) на лимфни възли и надбъбрек. През 1993 г. Wiersema и съавт. (33) публикуват първото приложение на EUS за стадиране на недребноклетъчен белодробен карциом чрез TAB през хранопровода. Цялостната визуализация на медиастинума чрез EUS е ограничена поради наслагване на въздушните пътища, от една страна, и трудната достъпност на лимфните възли в позиции 2Р, 3 и 4Р, от друга. Тези обстоятелства са предпоставка за развитието на идеята за ултразвукова сонография на дихателните пътища. Историята на ендобронхиалната сонография (ЕBUS) започва със съобщението на Hürter и Hanrath (22) за ЕBUS на бял дроб и медиастинум през 1990 г. Развитието и разширяването на приложението на ЕBUS продължава в Германия, Япония и САЩ, като се използват ендоваскуларни микросонди (7, 13, 22). Becker (8) разработва огъваем катетър с ултразвукова сонда за въвеждане в големите дихателни пътища с балон на върха с оглед циркулярен контакт с бронхиалната стена. Понастоящем за различни цели се използват два модела на ЕBUS – радиален и линеарен. Радиален ЕBUS Радиалният EBUS има ротационен трансдюсер от 20 МНz (с възможен от 12-30 МHz), който може да бъде въведен с или без водач-маншон през работния канал на стандартен фибробронхоскоп (2-2.8 mm). Радиалната сонда има различни размери – с външен диаметър от 1.4-

ly. Falsely positive results of PET-CT are related to other pulmonary diseases such as interstitial pneumonitis, tuberculosis, silicosis, etc.

reviews ENDOBRONCHIAL ULTRASONOGRAPHY – A NEW POSSIBILITY IN INTERVENTIONAL PULMOLOGY

Endoscopic ultrasound (EUS) starts its development in the 80-ies of the 20th century as an integral part of the examination of the gastrointestinal tract by using of a radial probe. Esophagus’ anatomical location behind and to the left of Thoracic Medicine trachea defines EUS application when staging the Volume IV, August 2012, Issue 2 lung cancer as well as for the performance of fineneedle aspiration biopsy (FNAB) of lymph nodes and adrenal gland. In 1993, Wiersema et al. (33) published the first EUS application for staging the non-small cell lung cancer by means of FNAP through the esophagus. The complete mediastinal visualization by EUS is restricted because of airway interference, on the one hand, and of the difficult lymph node accessibility in the positions of 2Р, 3 and 4Р, on the other. These circumstances are the precondition for the development of the idea of the ultrasonography of the airways. The history of endobronchial ultrasonography (EBUS) begins with the communication by Hürter and Hanrath (22) about EBUS of the lung and mediastinum in 1990. The development and expansion of EBUS application continues in Germany, Japan, and the USA as one makes use of endovascular microprobes (7, 13, 22). Becker (8) elaborates a flexible catheter with an ultrasonic probe for insertion into the large airways by means of a balloon on its tip with a view of ensuring a circular contact with the bronchial wall. Nowadays, two models of EBUS, i.e. radial and linear, are applied for different purposes. Radial ЕBUS Radial EBUS is provided with a rotation transducer of 20 МНz with possibility of 12-30 МHz that can be inserted with or without guide sheath through the working canal of a standard fibrobronchoscope of 2-2.8 mm. The radial probe is of different size and of an external diameter of 1.4Фиг. 2. Слоеве на бронхиалната стена, визуализирани с 20 MHz сонда (увеличен образ). От вътре навън са изобразени: лигавица (Н), субмукоза (L), ендоходриум (H), хрущял (L), перихондриум (H), съединителна тъкан (L) и адвентиция (H). L – слой с ниска плътност, H – слой с висока плътност. Fig. 2. Layers of the bronchial wall visualized by 20 MHz probe (enlarged image). From the inside out are: mucosa (Н), submucosa (L), endochongrium (H), cartilage (L), perichondrium (H), connective tissue (L), and adventitsiya. L – low-density layer, H – high-density layer. 27

2.6 mm. ”Централната” сонда (Balloon Probe UM-BS2026R) е с полиетиленов маншон с латексов баЕНДОБРОНХИАЛНА СОНОГРАФИЯ – НОВА ВЪЗМОЖНОСТ лон в дисталната му част. Допирът между бронВ ИНТЕРВЕНЦИОНАЛНАТА хиалната стена и трансдюсера се осъществява ПУЛМОЛОГИЯ чрез изпълване на латексовия балон с физиологичен серум за по-добър контакт в проксималните дихателни пътища с оглед изследване на бронхиалната стена или за водене на трансТоракална Медицина бронхиална биопсия (ТББ) на лимфни възли. Том IV, август 2012, бр.2 „Периферният” EBUS (Miniature Probe UMS20-20R) е без балонен калъф и се използва за идентифициране на периферни белодробни лезии с цел биопсия (Фиг. 1). Не е необходимо да се стимулира допирът с бронхиалната стена в дисталните дихателни пътища, защото те осигуряват достатъчен контакт между трансдюсера и бронхиалната лигавица. При радиалния ЕБУС има образ от 360o, който е перпендикулярен на дългата ос на дихателните пътища. Резолюцията на образа е 1 mm, а дълбочината на достъп е 4-5 cm. Радиалният EBUS обикновено се изпълнява след стандартна фибробронхоскопия (ФБС) с оглед на бронхиалното дърво. След намиране на образа ехоскопският и ендоскопският образ се съпоставят, използвайки ориентири като големи съдове (аехогенни), гръбначен

обзори

Фиг. 3. Находки при КТ и ЕBUS: В ляво горе - КТ показва централна формация, класифицирана като инфилтрираща. В дясно горе - ЕBUS показва интактна бронхиална стена. Долу - увеличен ЕBUS-образ. Fig. 3. Findings in CТ and ЕBUS: On the left above – CT finding of central infiltrative formation. On the right above – EBUS – intact bronchial wall. Below – enlarged EBUS image.

2.6 mm. The ‘central’ probe, Balloon Probe UM-BS20-26R is with a polyethylene sheath and latex balloon in its distal part. The contact between the bronchial wall and transducer is accomplished though filling-up of the latex balloon with physiological serum enabling a better contact in the proximal airways with a view to inspect the bronchial wall or to perform a transbronchial biopsy (TBB) of the lymph nodes. The ‘peripheral’ EBUS (Miniature Probe UM-S2020R) is without any balloon sheath and is used for identification of the peripheral pulmonary lesions with the purpose of a biopsy (Fig. 1). It is not necessary to stimulate the contact with the bronchial wall within the distal airways because they ensure a sufficient contact between the transducer and bronchial mucosa. With the radial EBUS there is an image of 360o that is perpendicular to the long axis of the airways. Image resolution is of 1 mm but depth of access is of 4-5 cm. Usually, radial EBUS is carried out following a standard fibrobronchoscopy (FBS) with inspection of the bronchial tree. After finding the image, both echoscopic and endoscopic images are compared by means of reference points such as large vessels (anechogenic), vertebral column, and

Фиг. 4. Хистологични и ЕBUS-находки: Ляво горе - EBUS показва туморна (Tu) инфилтрация на трахеалната стена. Дясно горе - съответният хистологичен материал показва деструкцията на хрущяла. Долу - увеличен EBUS-образ, изобразяващ туморна инфилтрация на бронхиалната стена на левия главен бронх (LMB). Fig. 4. Histological and EBUS findings: On the left above – EBUS – tumor infiltration of tracheal wall. On the right above – corresponding histological material – destruction of the cartilage. Below – enlarged EBUS image – tumor infiltration of the bronchial wall (left main bronchus).

стълб и хранопровод. Туморната формация изглежда хипоехогенна в сравнение със здравата белодрбна тъкан, и има ясно очертани граници между лезията и аерирания бял дроб. След идентифициране на таргетната лезия сондата се придвижва към нея и се предприема ТББ. Същевременно биопсията, водена чрез радиалния EBUS, е ограничена поради липсата на образ в реално време. Описаните диагностични данни с радиалния EBUS за ТББ варират между 72-86%, като тази процедура показва подобряване на диагностичното ниво над слепите конвенционални ТББ на медиастиналните лимфни възли в позиции 2, 3 и 4 (14). Радиалният EBUS дава възможност за изследване на всички слоеве на бронхиалната стена – над 7 (Фиг. 2). Това са лигавица, ендохондриум, перихондриум и адвентиция, които са хиперехогенни, и субмукоза, хрущялна тъкан и съединителна тъкан, които са хипоехогенни (1, 2). ЕBUS показва по-добре от КТ степента на инфилтрация или компресия от тумора с чувствителност от 89% и специфичност от 100% (14) (Фиг. 3 и 4). Пациентът може да бъде изключен от обсега на инвазивните терапевтични процедури, като фотодинамична терапия или брахитерапия, чрез идентифициране на доказателства за инвазия в хрущялната тъкан на тумора в полза на хирургическата намеса, а чрез визуализиране на близкостоящ кръвоносен съд преди дебридмънт или термална аблация, може да се предотврати фатално кървене. Показания за приложение на радиалния EBUS Ранен централен белодробен карцином При малки рентгенологично невидими тумори решението за локална ендобронхиална терапевтична интервенция зависи от техния интралуминарен и интрамурален обхват на различните слоеве на бронхиалната стена (2). За разлика от рентгеновото изследване, чрез ЕBUS могат да се анализират много малки по размер тумори и да се диференцират от доброкачествени новообразувания. Herth и съавт. (21) демонстрират, как ЕBUS подобрява специфичността (предсказваща злокачественост) с 50% до 90% при автофлуоресцентно положителни лезии (невидими при стандартната ФБС с бяла светлина). Комбинацията на EBUS и автофлуоресценция може да бъде ефикасен способ за ендобронхиално лечение на злокачествени новообразувания, ограничени в бронхиалната стена (15, 16, 28). ЕВUS разграничава туморната инвазия от компресията на трахеобронхиалната стена при 94%, а КТ – при 51% от случаите. При предоперативното стадиране ЕBUS се използва за определяне на резекционния ръб, тъй като осигурява детайлно анализиране на интралуминалното, субмукозното и интрамурално разпространение на тумора (17). Авансирал белодробен карцином Редица автори намират, че радиалният EBUS може да се използва като средство в интер-

esophagus. Tumor formation looks hypoechogenic when compared to the healthy lung tissue and there are clearly outlined borderlines beENDOBRONCHIAL tween the lesion and the aerated lung. After iden- ULTRASONOGRAPHY – tification of the target lesion, the probe moves to A NEW POSSIBILITY it and TBB is undertaken. At the same time, the IN INTERVENTIONAL PULMOLOGY biopsy guided by the radial EBUS is restricted because of the absent real-time image. The diagnostic data described about TBB with the radial EBUS vary between 72% and 86% as this procedure Thoracic Medicine demonstrates an improvement of the diagnostic Volume IV, August 2012, Issue 2 level over the blind conventional TBB concerning the mediastinal lymph nodes at positions of 2, 3, and 4 (14). The radial EBUS enables the examination of any bronchial wall layers, more than 7 ones (Fig. 2). They are the following: mucosa, endochondrium, perichondrium and adventitia, which are hyperechogenic, and submucosa, cartilaginous tissue and connective tissue, which are hypoechogenic (1, 2). EBUS displays better than CT the extent of infiltration or compression by the tumour presenting with a sensitivity of 89% and specificity of 100% (Figs. 3 and 4). The patient can be out of range of the invasive therapeutic procedure such as photodynamic therapy or brachytherapy through identification of evidence about invasion in the cartilaginous tissue of the tumor in favor of the surgical intervention while through visualization of a nearly located blood vessel prior to debridement or thermal abrasion can avoid fatal bleeding.

reviews

Indications for radial EBUS application Early central lung cancer With small roentgenologically invisible tumors, the decision for a local endobronchial therapeutic intervention depends on their intraluminal and intramural scope of the various bronchial wall layers (2). In contrast to the x-ray examination, by means of EBUS one can analyze very small-sized tumors and differentiate them from benign neoplasms. Herth et al. (21) demonstrate how EBUS improves the specificity that forecasts malignancy by 50% up to 90% in autofluorescence-positive lesions which are invisible when standard FBS with white light is applied. The combination of EBUS and autofluorescence can be an effective approach for endobronchial treatment of malignant neoplasms limited within the bronchial wall (15, 16, 28). ЕВUS differentiates the tumour invasion from the compression of the tracheobronchial wall in 94% while CT does in 51% of the cases. During the preoperative staging EBUS is used for determination of the resection margin as it warrants a detailed analysis of the intraluminal, submucous and intramural tumor dissemination (17). Advanced lung cancer Several authors accept that the radial EBUS can be used as a means in the interventional bron29

венционалната бронхология, допринасящо за възстановяване на проходимостта на големите дихателни пътища чрез лазерна коагулация ЕНДОБРОНХИАЛНА СОНОГРАФИЯ – НОВА ВЪЗМОЖНОСТ или стентиране, както и за определяне на съсВ ИНТЕРВЕНЦИОНАЛНАТА тоянието на съдовете в съседство на туморите ПУЛМОЛОГИЯ преди тяхната деструкция (15, 30). В рамките на голямо проучване, общо 2 446 болни са подложени на терапевтична бронхоскопия, 1 174 от които с помощта на радиален ЕBUS. При 43% от Торакална Медицина случаите той е в състояние да модифицира теТом IV, август 2012, бр.2 рапевтичните процедури, като приспособи размера на стента, да завърши туморния дебридман близо до съдове и да изпълни по-точно ендоскопското лечение. В случаите на лазерно лечение приложението на EBUS ограничава кървенето от близкостоящите съдове (6). Диагностика на периферни лезии Злокачествените периферни лезии обикновено са хипоехогенни и с ясни периферни очертания, а въздушна бронхограма липсва (15, 27) (Фиг. 5). Хистологичната диагностика на периферните белодробни лезии чрез ФБС под флуороскопски контрол или биопсията под КТ-контрол е стандартна процедура. Herth и съавт. (15) доказват, че подобна процедура под ЕBUS-контрол има същия успех с ниво на достоверност от приблизително 75%, при значително помалко усложнения. Kurimoto и съавт. (29) прилагат радиален ЕBUS при 150 пациенти със солиден периферен нодул. Специфична диагноза се получава при 116 болни (77% от случаите). Резултатите са по-добри (при 87% от случаите) при разположение на сондата в самата лезия, отколкото по съседство. В проучването на Paone и съавт. (31) 206 от общо 293 болни са рандомизирани за стандартна ФБС или радиален EBUS. Положителни резултати се получават при 76% от пациентите, подложени на EBUS-процедура и при 52% от случаите – след ФБС под флуороскопски контрол. Различия не се установяват при размери на периферната лезия над 3 cm, докато при

обзори

Фиг. 5. Белодробен нодул. (А) КТ показва белодробен нодул от 18 mm в средния десен дял. (В) EBUS-образ - хипоехогенен нодул с хиперехогенни зони. Fig. 5. Lung nodule. (А) CТ – Lung nodule (18 mm) in the right middle lobe. (В) EBUS – Hypoechogenic nodule with hyperechogenic areas.

chology that contributes to the restoration of the pass ability of the large airways through laser coagulation or stenting as well as to the determination of the status of the vessels in the proximity of the tumors prior to their destruction (15, 30). Within a large trial, a total of 2 446 patients have undergone a therapeutic bronchoscopy as in 1 174 of them it has been done by means of a radial EBUS. In 43% of the cases it is capable of modifying the therapeutic procedures by adapting the stent size, of finalizing the tumor debridement closely to the vessels and thus of more exactly performing the endoscopic treatment. In the cases of laser treatment, EBUS application restricts the bleeding from the nearly located vessels (6). Diagnosis of the peripheral lesions Malignant peripheral lesions are, usually, hypoechogenic and of well-defined peripheral outlines while an air bronchogram is absent (15, 27) (Fig. 5). The histological diagnosis of the peripheral pulmonary lesions by using of FSB under fluoroscopic control, or the biopsy under CT-control is a routine procedure. Herth et al. (15) prove that a similar procedure under EBUS-control presents with the same success and a reliability level of approximately75% provided that there are considerably less complications. Kurimoto et al. (29) apply a radial EBUS in 150 patients presenting with a solid peripheral nodule. A specific diagnosis is achieved in 116 patients (in 77% of the cases). The results are even better (in 87% of the cases) if the probe is situated in the lesion itself rather than in its proximity. In Paone’s et al. trial (31), 206 out of a total 293 patients have been randomized either for a routine FSB, or for radial EBUS. Positive results have been obtained in 76% of the patients who have undergone EBUS procedure and in 52% of the cases following FSB under fluoroscopic control. When the peripheral lesion is larger than 3 cm there are no differences while when it is smaller Фиг. 6. Карта на регионалните лимфни възли при стадиране на белодробния карцином, aдаптирана според American Thoracic Society. Fig. 6. Map of regional lymph nodes in staging lung cancer, adapting according American Thoracic Society.

ните възли, резултатите от трансбронхиалната иглова биопсия (TBNA) могат значимо да се подобрят (до над 85%), особено в случаите на ЕНДОБРОНХИАЛНА СОНОГРАФИЯ – НОВА ВЪЗМОЖНОСТ горни и долни паратрахеални лимфни възли, В ИНТЕРВЕНЦИОНАЛНАТА недостъпни чрез КТ. Herth и съавт. (18) сравПУЛМОЛОГИЯ няват резултатите от TBNA под ЕBUS-контрол и конвенционалната биопсия, които са диагностично информативни при 85% и 66% от случаите. При допълнителен анализ на позициите на Торакална Медицина лимфните възли се установява, че при локалиТом IV, август 2012, бр.2 зации извън ендоскопския обсег (позиции 2, 3 и 4) ЕВUS повишава броя на положителните резултати (Фиг. 6). От друга страна, при увеличени субкаринални лимфни възли конвенционалната биопсия и TBNA, водена при ЕBUS, показват сходни резултати. Линеарен EBUS-TBNA (Convex) Той представлява бронхоскоп с интегриран криволинеен електронен трансдюсер на върха, позволяващ извършването на TBNA в реално време (Фиг. 7). Външният му диаметър е 6.9 mm, а вътрешният – 2 mm, което го прави по-обемист от обикновения фибробронхоскоп и налага орален път на въвеждане. Ъгълът на оглед е 80o, а посоката на образа – 35o. Ултразвуковата (УЗ) честота от 7.5 МHz осигурява пенетрация в дълбочина до 5 cm. Трансбронхиалната игла с размер 22 Gauge, поставена в маншон, се въвежда в работния канал на фибробронхоскопa. УЗ-образ се получава или чрез поставяне на сондата директно до трахеалната или бронхиална стена, или чрез инстилиране на физиологичен серум в балон на върха на сондата, което може да подобри качеството на образа. УЗ-образът може да бъде задържан, което позволява изследване на лезията в две измерения. Удобство е, че УЗ и бронхоскопският светлинен образ се виждат едновременно. Допълнително Доплерово изследване може да диференцира тъкани от съдови структури, и по този начин да се избегне пункцията на съд. Относително широкият вътрешен канал на иглата позволява

обзори

Фиг. 7. Конвексна сонда EBUS. (A) Върхът на конвексната сонда (Olympus XBF-UC180-DT8) има линеарен извит трансдюсер от 7.5 MHz. (B) Балонът, закрепен за върха на бронхоскопа, е изпълнен с физиологичен серум. (С) Трансбронхиалната аспирационна игла е въведена през работния канал. Fig. 7. Convex probe EBUS. (A) The tip of the convex probe (Olympus XBF-UC180-DT8) has a curved linear transducer of 7.5 MHz. (B) Balloon attached on the top of bronchoscope is filled with saline. (С) Transbronchial aspiration needle is inserted through the working channel.

cantly improved through the endosonographic lymph node localization - up to more than 80%, especially in the cases of upper and lower paratracheal lymph nodes that are inaccessible by using of CT. Herth et al. (18) compare the results from the TBNA under ЕBUS-control and from the conventional biopsy, which are of diagnostic information value in 85% and in 66% of the cases. The additional analysis of lymph node positions reveals that in case of localization outside the endoscopic range, i. e. positions of 2, 3, and 4, EBUS enhances the number of the positive results (Fig. 6). On the other hand, with enlarged subcarinal lymph nodes, both the conventional biopsy and TBNA guided during EBUS show similar results. Linear EBUS-TBNA (Convex) It represents a bronchoscope with an integrated curvilinear electron transducer on the tip that enables the real-time TBNA performance (Fig. 7). Its outer diameter is of 6.9 mm but the inner one is of 2 mm which makes it of larger volume than the common fibrobronchoscope and requires an oral manner of introduction. The angle of inspection is of 80o and the direction of the image is of 35o. Ultrasound (US) frequency of 7.5 МHz ensures a penetration into a depth of up to 5 cm. The transbronchial needle of 22 Gauge is inserted into the working canal of the fibrobronchoscope. US-image is obtained either through probe placement directly to the trachea or bronchial wall, or through instillation of physiological serum in a balloon at the tip of the probe, which can improve image quality. US-image can be kept that enables the two-dimensional examination of the lesion. It is comfortable that both US- and bronchoscopic light images can simultaneously be observed. An additional Doppler examination is capable of differentiating the tissues from vascular structures and, in this way, of avoiding the puncture of a vessel. The relatively wide internal canal of the needle enables the aspiration of a Фиг. 8. Конвексна сонда EBUS. (А) Конвексна сонда EBUS в главен бронх. (В) УЗ-образ показва биопсичната игла в лимфния възел. Fig. 8. Convex probe EBUS. (А) Convex probe EBUS in a main bronchus. (В) Ultrasound image – biopsy needle in a lymph node.

да се аспирира материал, годен за цитологично и хистологично изследване, като препоръчителният брой повторяеми процедури е 3. Линеарният ЕBUS се препоръчва предимно за изследване на медиастинални лимфни възли в позиции на горните паратрахеални – 1, 2R и 2L, долните паратрахеални – 4 и 4L, субкариналните – 7 и хилусните – 10, както и интерлобарните – 11, за диагностика на медиастинални и белодробни тумори. Парааорталните (6), аортопулмоналните, субаорталните (5), параезофагеалните (8) и белодробните лигаментни лимфни възли (9) са недостъпни за тази техника. Основно показание за EBUS-TBNA в реално време е изследването на увеличените медиастинални лимфни възли (1), установени при КТ на гръдната клетка, с цел стадиране на недребноклетъчния белодробен карцином (Фиг. 8). Herth и съавт. (19) поставят диагноза при 534 от 572 пунктирани лимфни възела (94%). Биопсиите са извършени от всички зони, богати на лимфни възли – 2L, 2R, 3, 4R, 4L, 7, 10R, 11R и 11L със среден размер от 1.6 cm. Установената чувствителност е 94%, а специфичност – 100%. Методът е полезен и в случаи с КТ-неувеличени лимфни възли. Herth и съавт. (20) изследват чрез EBUS-TBNA 100 болни с белодробен рак без увеличени медиастинални лимфни възли и съпоставят резултатите с хирургическото му доказване. Чувствителността на EBUS-TBNA е 92%, специфичността – 100%, а отрицателната предсказваща стойност – 96%. EBUS-TBNA може да се прилага успешно при аденопатии с друга етиология. При доказване на клинично съмнителен лимфом се постига диагностична чувствителност от 91% (23). Методът показва чувствителност от 85-94% при първична диагноза на саркоидоза. Използваната най-често ТББ показва положителни резултати при 46-90%, като при 5% от случаите е съпроводена с кървене или пневмоторакс (3). Заключение През последните няколко години ЕBUS се наложи като прецизен и сигурен диагностичен метод. Множество проучвания и научни съобщения потвърждават неговата висока диагностична стойност при редица белодробни и медиастинални заболявания, както и при стадирането на недребноклетъчния белодробен карцином. Различните му варианти имат своите предимства: линеарният ЕBUS осигурява биопсии в реално време при централно разположени белодробни и медиастинални процеси, а радиалният разкрива дълбочината на ангажираност на бронхиалната стена от туморния процес и подпомага диагностиката на периферните лезии и интервенционалните терапевтични ендобронхиални процедури. Методът е минимално инвазивен, с добра поносимост от страна на пациента и с минимални усложнения в сравнение с другите инвазивни диагностични процедури.

material suitable for cytological and histological examination as the recommended number of the reiterated procedures is 3. The linear BUS is recENDOBRONCHIAL ommended predominantly for the examination ULTRASONOGRAPHY – of the mediastinal lymph nodes at the positions A NEW POSSIBILITY of the upper paratracheal ones - 1, 2R and 2L, low- IN INTERVENTIONAL PULMOLOGY er paratracheal ones - 4 and 4L, subcarinal ones - 7, hillar ones - 10 as well as interlobar ones - 11, for the diagnosis of the mediastinal and pulmonary tumors. The paraaortic (6), aortic-pulmonary, Thoracic Medicine subaortic (5), paraesophageal (8) and pulmonary Volume IV, August 2012, Issue 2 ligament lymph nodes (9) are inaccessible for this technique. A basic indication for real-time EBUS-TBNA is the examination of the enlarged mediastinal lymph nodes (1) as established after CT of the chest aiming at staging the non-small cell lung cancer (Fig. 8). Herth et al. (19) diagnose 534 out of a total of 572 punctured lymph nodes (94% of the cases). Biopsies have been carried out from all the areas rich in lymph nodes such as 2L, 2R, 3, 4R, 4L, 7, 10R,11R, and 11L of a mean size of 1,6 cm. The established sensitivity is of 94% and specificity is of 100%. The method is useful in the cases with CTnot enlarged lymph nodes, too. By using of EBUSTBNA, Herth et al. (20) examine 100 lung cancer patients without any enlarged mediastinal lymph nodes and juxtapose the results with its surgical proof. The sensitivity of EBUS-TBNA is of 92%, the specificity is of 100% and the negative predicting value is of 96%. EBUS-TBNA can successfully be applied in adenopathies of other etiology. A diagnostic sensitivity of 91% is achieved when proving the clinically suspicious lymphoma (23). The method displays a sensitivity of 85-94% concerning the primary diagnosis of sarcoidosis. TBB being most commonly used demonstrates positive results in 46-90% as in 5% of the cases it is accompanied by bleeding or pneumothorax (3). Conclusion During the recent several years, ЕBUS has established itself as a precise and reliable diagnostic method. Numerous investigations and scientific communications confirm its high diagnostic value with a series of pulmonary and mediastinal diseases as well as with staging the non-small cell lung cancer. Its different variants possess their advantages: the linear EBUS ensures real-time biopsies in centrally located pulmonary and mediastinal processes while the radial one reveals the depth of bronchial wall involvement by the tumor process and helps the diagnosis of the peripheral lesions and the interventional therapeutic endobronchial procedures. The method is minimally invasive and of a good tolerability on the part of the patient as well as related with minimal complications when compared to the other invasive diagnostic procedures.

reviews

обзори ЕНДОБРОНХИАЛНА СОНОГРАФИЯ – НОВА ВЪЗМОЖНОСТ В ИНТЕРВЕНЦИОНАЛНАТА ПУЛМОЛОГИЯ

Торакална Медицина Том IV, август 2012, бр.2

Кореспонденция: Д-р Анна Дякова Клиника по белодробни болести и фтизиатрия УМБАЛ „Св. Марина“ ЕАД - Варна Медицинскиуни верситет „Проф. д-р Параскев Стоянов” Варна 9000 бул. ”Христо Смирненски” № 1 Correspondence: Anna Diakova, MD Clinic of Pulmology and Phthisiatry St. Marina University Hospital of Varna Prof. Paraskev Stoyanov Medical University of Varna Varna 9010 1 Hristo Smirnenki Blvd e-mail: an.diakova@yahoo.com 34

1. 2. 3. 4.

Книгопис: References:

Петрова, Д., О. Георгиев, Ц. Мондешки, Д. Вълев. Възможности и значение на ендобронхиалната ултразвукова диагностика. Пневмол. и фтизиатр., 40, 2005, № 1, 51-55. Петрова, Д., О. Георгиев, Р. Билюков, Ц. Мондешки. Съвременни диагностични техники в бронхоскопията за ранна диагноза на белодробния карцином. InSpiro, 3, 2010, № 3, 6-11. Anantham, D., M. S. Koh, A. Ernst. Endobronchial ultrasound. Respir. Med., 103, 2009, No 10, 1406-1414. Asahina, H., K. Yamazaki, Y. Onodera, E. Kikuchi, N. Shinagawa, F. Asano, M. Nishimura. Transbronchial biopsy using endobronchial ultrasonography with a guide sheath and virtual bronchoscopic navigation. Chest, 128, 2005, No 3, 1761-1765. 5. Asano, F., Y. Matsuno, A. Tsuzuku, M. Anzai, N. Shinagawa, K. Yamazaki, T. Ishida, H. Moriya. Diagnosis of peripheral pulmonary lesions using a bronchoscope insertion guidance system combined with endobronchial ultrasonography with a guide sheath. Lung Cancer, 60, 2008, No 3, 366-373. 6. Baba, M., Y. Sekine, M. Suzuki, S. Yoshida, K. Shibuya, T. Iizasa, Y. Saitoh, E. K. Onuma, H. Ohwada, T. Fujisawa. Correlation between endobronchial ultrasonography (EBUS) images and histologic findings in normal and tumor-invaded bronchial wall. Lung Cancer, 35, 2002, No 1, 65-71. 7. Becker, H. D. Endobronchial ultrasound - expensive toy or useful tool?- In: Proceedings of the 8th World Congress for Bronchology and the 8th World Congress for Bronchooesophagology. Munich, 1994. Abstract No 237. 8. Becker, H. D. EBUS: a new dimension in bronchoscopy. Of sounds and images - a paradigm of innovation. Respiration, 73, 2006, No 5, 583-586. 9. Chao, T. Y., M T. Chien, C. H. Lie, Y. H. Chung, J. L. Wang, M. C. Lin. Endobronchial ultrasonography-guided transbronchial needle aspiration increases the diagnostic yield of peripheral pulmonary lesions: a randomized trial. Chest, 136, 2009, No 1, 229-236. 10. de Langen, A. J., P. Raijmakers, I. Riphagen, M. A. Paul, O. S. Hoekstra. The size of mediastinal lymph nodes and its relation with metastatic involvement: a meta-analysis. Eur. J. Cardiothorac. Surg., 29, 2006, No 1, 26-29. 11. Dooms, C. A., E. K. Verbeken, H. D. Becker, M. G. Demedts, J. F. Vansteenkiste. Endobronchial ultrasonography in bronchoscopic occult pulmonary lesions. J. Thorac. Oncol., 2, 2007, No 2, 121124. 12. Fielding, D. I., P. J. Robinson, N. Kurimoto. Biopsy site selection for endobronchial ultrasound guide-sheath transbronchial biopsy of peripheral lung lesions. Intern. Med. J., 38, 2008, No 2, 77-84. 13. Goldberg, B. B., R. M. Steiner, J. B. Liu, D. A. Merton, G. Articolo, J. R. Cohn, J. Gottlieb, B. L. McComb, P. W. Spirn. US-assisted bronchoscopy with use of miniature transducer-containing catheters. Radiology, 190, 1994, No 1, 233-237. 14. Gomez, M., G. A. Silvestri. Endobronchial ultrasound for the diagnosis and staging of lung cancer. Proc. Am. Thorac. Soc., 6, 2009, No 2, 180-186. 15. Herth, F., H. D. Becker, J. LoCicero 3rd, A. Ernst. Endobronchial ultrasound in therapeutic bronchoscopy. Eur. Respir. J., 20, 2002, No 1, 118-121. 16. Herth, F. J., H. D. Becker, J. LoCicero 3rd, et al. Endobronchial ultrasound improves classification of suspicious lesions detected by autofluorescence bronchoscopy. J. Bronchol., 10, 2003, p. 249. 17. Herth, F. J., H. D. Becker, A. Ernst. Ultrasound-guided transbronchial needle aspiration: an experience in 242 patients. Chest, 123, 2003, No 2, 604-607. 18. Herth, F., A. Ernst, M. Schulz, H. Becker. Endobronchial ultrasound reliably differentiates between airway infiltration and compression by tumor. Chest, 123, 2003, No 2, 458-462. 19. Herth, F., H. D. Becker, A. Ernst. Conventional vs endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration:a randomized trial. Chest, 125,2004, No 1, 322-325. 20. Herth, F. J., A. Ernst, R. Eberhardt, P. Vilmann, H. Dienemann, M. Krasnik. Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration of lymph nodes in the radiologically normal mediastinum. Eur. Respir. J., 28, 2006, No 5, 910-914. 21. Herth, F., R. Eberhardt, T. Mulay, D. Anantham, A. Ernst. Resistive index through EBUS in enlarged mediastinal lymph nodes correlates with malignant involvement. Chest, 132, 2007, 465S466S. 22. Hürter, T., P. Hanrath. Endobronchiale Sonographie zur Diagnostik pulmonaler und mediastinaler Tumoren. Dtsch. Med. Wochenschr., 115, 1990, No 50, 1899-1905. 23. Kennedy, M. P., C. A. Jimenez, J. F. Bruzzi, A. D. Mhatre, X. Lei, F. J. Giles, T. Fanning, R. C. Morice, G. A. Eapen. Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration in the diagnosis of lymphoma. Thorax, 63, 2008, No 4, 360-365. 24. Kikuchi, E., K. Yamazaki, N. Sukoh, J. Kikuchi, H. Asahina, M. Imura, Y. Onodera, N. Kurimoto, I. Kinoshita, M. Nishimura. Endobronchial ultrasonography with guide-sheath for peripheral pulmonary lesions. Eur. Respir. J., 24, 2004, No 4, 533-537. 25. Koh, M. S., A. Tee, P. Wong, P. Antippa, L. B. Irving. Advances in lung cancer diagnosis and staging: endobronchial ultrasound. Intern. Med. J., 38, 2008, No 2, 85-89. 26. Konishi, J., K. Yamazaki, E. Tsukamoto, N. Tamaki, Y. Onodera, T. Otake, T. Morikawa, I. Kinoshita, H. Dosaka-Akita, M. Nishimura. Mediastinal lymph node staging by FDG-PET in patients with non-small cell lung cancer: analysis of false-positive FDG-PET findings. Respiration, 70, 2003, No 5, 500-506. 27. Kuo, C. H., S. M. Lin, H. C. Chen, C. L. Chou, C. T. Yu, H. P. Kuo. Diagnosis of peripheral lung cancer with three echoic features via endobronchial ultrasound. Chest, 132, 2007, No 3, 922-929. 28. Kurimoto, N., M. Murayama, S. Yoshioka, T. Nishisaka, K. Inai, K. Dohi. Assessment of usefulness of endobronchial ultrasonography in determination of depth of tracheobronchial tumor invasion. Chest, 115, 1999, No 6, 1500-1506. 29. Kurimoto, N., T. Miyazawa, S. Okimasa, A. Maeda, H. Oiwa, Y. Miyazu, M. Murayama. Endobronchial ultrasonography using a guide sheath increases the ability to diagnose peripheral pulmonary lesions endoscopically. Chest, 126, 2004, No 3, 959-965. 30. Miyazu, Y., T. Miyazawa, N. Kurimoto, Y. Iwamoto, K. Kanoh, N. Kohno. Endobronchial ultrasonography in the assessment of centrally located early-stage lung cancer before photodynamic therapy. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 165, 2002, No 6, 832-837. 31. Paone, G., E. Nicastri, G. Lucantoni, R. Dello Iacono, P. Battistoni, A. L. D’Angeli, G. Galluccio. Endobronchial ultrasound-driven biopsy in the diagnosis of peripheral lung lesions. Chest, 128, 2005, No 5, 3551-3557. 32. Vilmann, P., R. Puri. The complete “medical” mediastinoscopy (EUS-FNA + EBUS-TBNA). Minverva Med., 98, 2007, No 4, 331-338. 33. Wiersema, M. J., M. L. Kochman, H. M. Cramer, L. M. Wiersema. Preoperative staging of non-small cell lung cancer: transesophageal US-guided fine-needle aspiration biopsy of mediastinal lymph nodes. Radiology, 190, 1994, No 1, 239-242. 34. Yamada, N., K. Yamazaki, N. Kurimoto, H. Asahina, E. Kikuchi, N. Shinagawa, S. Oizumi, M. Nishimura. Factor related to diagnostic yield of transbronchial biopsy using endobronchial ultrasonography with a guide sheath in small peripheral pulmonary lesions. Chest, 132, 2007, No 2, 603-608. 35. Yoshikava, M., N. Sukoh, K. Yamazaki, K. Kanazawa, S. Fukumoto, M. Harada, E. Kikuchi, M. Munakata, M. Nishimura, H. Isobe. Diagnostic value of endobronchial ultrasonography with guide sheath for peripheral pulmonary lesions without X-ray fluoroscopy. Chest, 131, 2007, No 6, 1788-1793.

МиКрОБиОЛОГиЧни асПеКТи на БрОнХОПУЛМОнаЛниТе инФеКЦии При ПаЦиенТи с МУКОВисЦидОЗа оригинални статии

Торакална Медицина Том IV, август 2012, бр.2

Т. стратева1, Г. Петрова2, д. атанасова1, и. Митов1, П. Переновска2 Катедра по медицинска микробиология, Медицински факултет, Медицински университет, София1 Клиника по детски болести, УМБАЛ “Александровска”, Медицински университет, София2 Резюме Цел: Да се проучат етиологичната структура на бронхопулмоналните инфекции (БПИ) и антимикробната чувствителност на етиологичните причинители при пациенти с муковисцидоза (МВ). Пациенти и методи: За периода 2006–2011 г., микроскопски и културелно бяха изследвани храчки от 54 пациенти (23 момичета и 31 момчета), на възраст от 5 до 27 години. Антибиотичната чувствителност на клинично значимите изолати беше определяна чрез Дифузионния дисков метод. Резултати: Водещите причинители на БПИ бяха Pseudomonas aeruginosa (изолиран при 31 пациенти - 57.4%) и Staphylococcus aureus (19 - 35.2%), следвани от Candida spp. (16 - 29.6%), група Klebsiella–Enterobacter–Serratia (6 - 11.1%), Haemophilus influenzae (5 - 9.3%), Burkholderia cepacia complex (3 - 5.5%) и др. Беше отчетено възрастово нарастване на относителния дял колонизирани с P. aeruginosa – от 42.1% преди 10-годишна възраст до 83.3% при пациентите над 16 години (p<0.01). При S. aureus бяха установени 42.1% колонизация до 10 години и 25.0% след 16 години. Разпределението по пол показа значимо по-висока честота на инфекцията с P. aeruginosa при момичетата (73.9% срещу 45.2% при момчетата – p<0.05), както и преобладаване при тях на инфекциите със S. aureus (43.5% - 29.0%). Беше установена сравнително ниска антимикробна резистентност на P. aeruginosa – cefepime (6.5%), imipenem (9.7%), meropenem (6.5%), amikacin (12.9%), gentamicin (16.1%), tobramycin (9.7%) и ciprofloxacin (9.7%). Три от изолираните общо 19 щама S. aureus (15.8%) бяха methicillin-резистентни. Заключение: Настоящото проучване потвърждава световните тенденции за динамична промяна на респираторната микробната флора с нарастване на възрастта на пациентите с МВ – рязко повишаване на колонизацията с P. aeruginosa и съответно намаляване на колонизацията със S. aureus след 16-годишна възраст. Непрекъснатият микробиологичен контрол гарантира адекватна антибиотична терапия на БПИ, особено в случаите на доказване на микроорганизми с вродена резистентност към аминогликозиди (като B. cepacia complex и Stenotrophomonas malthophilia), което налага изключването на инхалаторния tobramycin от схемата на лечение. Успешната ерадикация на първоначалната и следващите БПИ в ранна възраст подобрява качеството на живот и преживяемостта на пациентите с МВ. Ключови думи: муковисцидоза, бронхопулмонални инфекции, етиология, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus. 35

оригинални статии МИКРОБИОЛОГИЧНИ АСПЕКТИ НА БРОНХОПУЛМОНАЛНИТЕ ИНФЕКЦИИ ПРИ ПАЦИЕНТИ С МУКОВИСЦИДОЗА

Торакална Медицина Том IV, август 2012, бр.2

MICROBIOLOGICAL ASPECTS OF BRONCHOPULMONARY INFECTIONS IN CYSTIC FIBROSIS PATIENTS

T. Strateva1, G. Petrova2, D. Atanasova1, I. Mitov1, P. Perenovska2 Department of Medical Microbiology, Medical Faculty, Medical University of Sofia1 Pediatric clinic, Alexandrovska University Hospital, Medical University of Sofia2 Abstract Aim: To explore the etiological structure of bronchopulmonary infections (BPI) and antimicrobial susceptibility of the etiological agents in cystic fibrosis (CF) patients. Patients and methods: During 2006–2011 sputum smear microscopy and culture were accomplished among 54 patients (23 females and 31 males), aged 5-27 years. Antimicrobial susceptibility testing of the clinically relevant isolates was performed by the Disk diffusion method. Results: The most frequent pathogens causing BPI were Pseudomonas aeruginosa (isolated in 31 patients - 57.4%) and Staphylococcus aureus (19 - 35.2%), followed by Candida spp. (16 - 29.6%), Klebsiella–Enterobacter–Serratia group (6 - 11.1%), Haemophilus influenzae (5 - 9.3%), Burkholderia cepacia complex (3 - 5.5%) etc. The relative part of patients colonized with P. aeruginosa increased with age – from 42.1% before 10-year age to 83.3% among 16+ years-old patients (p<0.01). Regarding S. aureus colonization, the following frequencies were established: 42.1% in small children (before 10 years) and 25.0% in adolescent/adult age group (16+ years). The gender distribution showed a significantly higher prevalence of P. aeruginosa infections in girls (73.9% vs. 45.2% among boys – p<0.05), as well as a female predominance of S. aureus infections (43.5% / 29.0%). There were relatively low resistance rates of P. aeruginosa to the following antibiotics: cefepime (6.5%), imipenem (9.7%), meropenem (6.5%), amikacin (12.9%), gentamicin (16.1%), tobramycin (9.7%) and ciprofloxacin (9.7%). A total of 3 of the 19 S. aureus isolates (15.8%) were methicillin-resistant. Conclusion: The current study confirms the global trends of dynamic change of respiratory microbial flora as the CF patient’s age increases – a considerable increase in P. aeruginosa colonization and decrease in S. aureus colonization after 16 years of age. The continuous microbiological monitoring of BPI guarantees their adequate antibiotic therapy, especially in the cases of isolation of intrinsically resistant to aminoglycosides microorganisms such as B. cepacia complex and Stenotrophomonas malthophilia that requires the exclusion of treatment with inhaled tobramycin. Successful eradication of the initial and subsequent BPI in the early years of CF patients improves the quality of life and survival of these individuals. Key words: cystic fibrosis, bronchopulmonary infections, etiology, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus.

ВЪВЕДЕНИЕ Муковисцидозата (МВ) е автозомно-рецесивно наследствено заболяване, при което е нарушена секреторната функция на всички екзокринни жлези. Клиничните симптоми са многообразни, но при по-голямата част от пациентите водещи са респираторните. Патологичните промени в белия дроб се проявяват изключително като хронични инфекции. Те обуславят прогресивното влошававне на белодробната функция и въпреки, че понастоящем средната продължителност на живота при пациенти с муковисцидоза е увеличeна значително (главно поради подобряване на антимикробната терапия), хроничната бронхопулмонална инфекция (БПИ) остава една от основните причини за летален изход (16). Спектърът от микроорганизми, причиняващи инфекции на дихателните пътища (ДП) при пациентите с МВ, е разнообразен. Найчесто респираторният тракт е колонизиран или инфектиран със Staphylococcus aureus и Heamophilus influenzae в ранна детска възраст и с Pseudomonas aeruginosa при пациентите след 16-18 годишна възраст (1). Други типични патогени са Грам-отрицателни бактерии, като Burkholderia cepacia complex, Burkholderia pseudomallei, Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans, Ralstonia pickettii, Pandorea apista и др. (9), които представляват сериозно терапевтично предизвикателство, поради своята вродена резистентност към много от съвременните антимикробни лекарствени средства (АМЛС) за лечение на БПИ при МВ. В ДП бактериите обикновено формират микроколонии, растящи в биофилм (тип растеж, при който отделните бактериални клетки са включени в общ извънклетъчен матрикс). Този биофилм се явява бариера, препятстваща действието на АМЛС и имунните механизми, и по този начин се поддържа бактериалната персистенция (7). Веднъж установила се, такава инфекция рядко и трудно може да бъде изкоренена (12). Целта на настоящото проучване беше: анализ на етиологичната структура на БПИ и определяне на чувствителността към АМЛС на етиологичните причинители при пациенти с МВ. ПАЦИЕНТИ, МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ Изследвани пациенти За периода 2006–2011 г., бяха изследвани 54 пациенти (23 момичета и 31 момчета) с генетично потвърдена диагноза МВ, на възраст от 5 до 27 години. Разпределението по пол и възраст е представено на Фиг. 1, а данните от генетичното изследване – в Табл. 1. Клиничен материал за микробиологично изследване След издухване на носа, изплакване на устата и преглъщане на вода, пациентът спонтанно отделяше храчка в стерилен контейнер. При някои деца, след функционално изследване на дишането (спирометрия), беше използван

original articles

INTRODUCTION Cystic fibrosis (CF) is autosomal recessive inherited disorder characterized by abnormal secretory function of all exocrine glands. Clinical symptoms MICROBIOLOGICAL ASPECTS OF vary with the severity of the disease and accord- BRONCHOPULMONARY INFECTIONS IN CYSTIC FIBROSIS PATIENTS ing to the organs involved, but the most common ones are respiratory tract involved. Pathological lung changes are mainly presented as chronic infections. These infections are the major reason for progressive decreasing of lung function. Even Thoracic Medicine though recently life-expectancy for CF patients is Volume IV, August 2012, Issue 2 notably prolonged (mainly due to better antimicrobial therapy), the chronic bronchopulmonary infection (BPI) still are one of the leading causes for mortality (16). The spectrum of microorganisms, causing airway infections in CF patients is manifold. The most common respiratory tract colonisating and/ or infecting agents are Staphylococcus aureus and Heamophilus influenzae in early childhood and Pseudomonas aeruginosa for patients aged over 16-18 years (1). Other typical pathogens include: Gram-negative bacteria, such as Burkholderia cepacia complex, Burkholderia pseudomallei, Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans, Ralstonia pickettii, Pandorea apista etc. (9), all of them posing a serious therapeutical challenge, due to their congenital resistance towards many of the contemporary antimicrobial agents (АA) used for BPI treatment in CF cases. In air-ways bacteria mold micro-colonies from growing biofilm (type of growth where individual bacterial cells are included in one common extracellular matrix). This biofilm represents a barrier which prevented the action АA and immune mechanisms, and thus it maintains the bacterial persistence (7). This infection, once established is rarely and difficult to be eradicated (12). The aim of our study was: to analyze and explore the etiological structure of BPI and antimicrobial susceptibility of the etiological agents in CF patients. PATIENTS AND METHODS Patients During 2006–2011 period we examined 54 patients (23 females and 31 males), aged 5-27 years, with genetically confirmed CF disease. Gender and age distribution of the patients is shown in Figure 1, and CF-genetic confirmation results in Table 1. Clinical material for microbiological examination After blowing the nose, rinsing the mouth and swallowing the rest of the water, the patient spontaneously expectorated sputum into a sterile container. In some children, unable to expectorate spontaneously a standard method of sputum 37

Фиг. 1. Разпределение по пол и възраст на изследваните пациенти с МВ. МИКРОБИОЛОГИЧНИ АСПЕКТИ Fig. 1. Gender and age НА БРОНХОПУЛМОНАЛНИТЕ distribution of the examined ИНФЕКЦИИ ПРИ ПАЦИЕНТИ CF patients. С МУКОВИСЦИДОЗА

Брой пациенти Patients (number)

оригинални статии

Торакална Медицина Том IV, август 2012, бр.2

Момчета Boys Момичета Girls

7 6 5 4 3 2 1 0 5

стандартен метод за индукция на храчка. За целта инхалаторно беше прилаган изотоничен разтвор на натриев хлорид, при премедикация с 2.5–5 mg салбутамол за избягване на възможността от бронхоспазъм в процеса на индуциране на храчка при рискови пациенти (17). Микробиологично изследване В зависимост от консистенцията, някои храчки (жилавите) бяха поставяни първоначално в термостат на 37°C, за 30 min., с добавен панкреатин за втечняване. От храчките бяха приготвяни натривки, които след оцветяване по Грам бяха микроскопирани. След вортексиране за 15 sec., храчките бяха посявани на следните хранителни среди: кръвен агар, шоколадов агар, агар на МакКонки и селективна среда за изолиране на дрожди (Сабуро). Направените посявки бяха култивирани в продължение на 24-48 часа, на 37°C. Клинично значимите микроорганизми бяха идентифицирани с биохимични тестове и беше определяна тяхната антимикробна чувствителност. Определяне на чувствителността към АМЛС Чувствителността към АМЛС беше определяна чрез Дифузионния дисков метод, в съответствие с препоръките на Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (4). Табл. 1. Доказани мутации при изследваните пациенти с муковисцидоза. Мутации на CFTR гена*

Брой пациенти

Процент от общшя брой

Навършени години Age (years)

induction was used after performing pulmonary function tests (spirometry). For this purpose inhalation of isotonic sodium chloride solution was administered after premedication with 2.5-5 mg salbutamol to avoid the possibility of bronchospasm during sputum induction (7). Microbiological examination Depending on the texture, some sputum (the thick and sticky ones) were initially placed in an incubator at 37°C, for 30 min with added pancreatin for liquefaction. Sputum smears were investigated by Gram stain and examined with light microscope. The rest of the sputum was rotated on vortex for 15 sec. and seeded the following nutritional bases: blood agar, chocolate agar, McConkie’s agar and selective medium for isolation of yeasts (Sabouraud). The samples were cultivated for 24-48 hours at 37°C. Clinically significant microorganisms were identified by biochemical tests and their antimicrobial susceptibility was determined. Antimicrobial susceptibility testing Antimicrobial susceptibility testing of the clinically relevant isolates was performed by the Disk diffusion method according recommendations of Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (4). Table 1. Established genetic defects in the patients. CFTR mutation *

Number of patients

Percentage of total count

delF508 / delF508

48.1

delF508 / delF508

48.1

delF508 / N1303K

11.1

delF508 / N1303K

11.1

delF508 / G542X

7.4

delF508 / G542X

7.4

delF508 / неизвестна

7.4

delF508 / unknown

7.4

delF508 / R1070Q

5.6

delF508 / R1070Q

5.6

delF508 / delTA1677

3.7

delF508 / delTA1677

3.7

delF508 / 306delTAGA

3.7

delF508 / 306delTAGA

3.7

delF508 / 3849+10КВ С-Т

1.85

delF508 / 3849+10КВ С-Т

1.85

delF508 / G1069R+L88X

1.85

delF508 / G1069R+L88X

1.85

delF508 / Q220X

1.85

delF508 / Q220X

1.85

Q220X / 2183G->A (2184DAexB)

1.85

Q220X / 2183G->A (2184DAexB)

1.85

R1070Q / 2184insА

1.85

R1070Q / 2184insА

1.85

R347P / Q220X+875+40G->APOC->A

1.85

R347P / Q220X+875+40G->APOC->A

1.85

R375P / Q220X

1.85

R375P / Q220X

1.85

* Кодиране на синтез на патологичен протеин, който блокира хлорните канали в мембраните на епителните клетки, наречен кистичен фиброзен трансмембранен регулатор (CFTR). 38

* The mutated gene encodes a pathologic form of the protein, which is called the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) that blocks the transport of chloride ions across epithelial cell membranes.

1.4. Етиологична структура на БПИ по пол. Беше установена значимо по-висока честота на инфекцията с P. aeruginosa при момичетата (73.9% срещу 45.2% при момчетата – p<0.05), както и преобладаване при тях на инфекциите със S. aureus (43.5 срещу 29.0%) и Candida spp. (43.5% / 19.4%) – Фиг. 4. Честотата на БПИ, причинени от група Klebsiella–Enterobacter–Serratia, при двата пола беше сходна. Доказаното от други автори полово различие във времето на настъпване на хронична инфекция c P. aeruginosa – средно 1 година и 7 месеца по-рано при момичетата (8), би могло да обясни изолирането на P. aeruginosa в по-голям процент при изследваните от нас момичета. Наскоро проведено проучване за търсене на полови различия по отношение на клинични параметри, особености на проведеното лечение и годишен болничен престой сред скандинавската популация пациенти с МВ показа почесто възникване на нова хронична инфекция с P. aeruginosa при жените (30.3%), в сравнение с мъжете (7.1%), за анализирания 1-годишен период. Освен това, при възрастните пациенти от женски пол беше установен по-висок риск за развитие на инфекции, причинени от P. aeruginosa и Burkholderia spp (14). 2. Антимикробна чувствителност (АЧ) на водещите етиологични причинители на БПИ. На Табл. 2 и Табл. 3 са изложени данните за АЧ на водещите етиологични причинители на БПИ при изследваните пациенти с МВ – съответно P. aeruginosa и S. aureus. АЧ на проучените респираторни изолати P. aeruginosa беше по-висока от тази на МВ-изолати от Западна Европа и САЩ в последните десет години (2, 13, 15). В Испания, Англия и Дания бяха открити сolistin-резистентни изолати P. Aeruginosa (11, 13, 15). По-високата АЧ на изследваните в настоящото проучване щамове P. aeruginosa се свързва с преобладаването на пациенти в добро до умерено-тежко клинично състояние (с интерТабл. 2. Антимикробна чувствителност на P. aeruginosa. Table 2. Antibiotic sensitivity of P. aeruginosa strains.

Антибиотици

original articles

1.4. BPI etiology and gender distribution The gender distribution showed a significantly higher prevalence of P. aeruginosa infections in girls (73.9% vs. 45.2% among boys – p<0.05), as MICROBIOLOGICAL ASPECTS OF well as a female predominance of S. aureus infec- BRONCHOPULMONARY INFECTIONS IN CYSTIC FIBROSIS PATIENTS tions (43.5% / 29.0%) and Candida spp. (43.5% / 19.4%) – Figure. 4. The frequency of BPI, caused by Klebsiella–Enterobacter–Serratia group pathogens was similar in both genders. Well proven by other authors gender difference Thoracic Medicine in the onset of chronic infection c P. aeruginosa - Volume IV, August 2012, Issue 2 average 1 year and 7 months earlier for the girls (8), could explain our results for higher percentage of P. aeruginosa in girls compared to the boys. A recently conveyed survey aiming to search for gender differences in clinical characteristics, treatment plans and conducted and annual hospitalization records among the Scandinavian population of CF patients, revealed more frequent occurrence of new chronic infection with P. aeruginosa in females (30.3%) compared with the males (7.1%) analyzed for period of 1-year. Furthermore, in adult female patients a higher risk for infections caused by P. aeruginosa and Burkholderia spp. was established (14). 2. Antimicrobial susceptibility (AS) of the leading BPI etiologic agents We showed in table 2 and 3 our data for AS of the leading BPI etiologic agents in studied CF patients - namely P. aeruginosa and S. aureus. AS of the studied P. aeruginosa isolated from the air-ways was higher than AS of CF-isolates from Western Europe and the US in the last 10 years (2, 13, 15). Colistin-resistant isolates of P. aeruginosa were reported in Spain, United Kingdom and Denmark (11, 13, 15). Higher AS expressed from P. aeruginosa strains in this study is probably associated with the prevalence of patients in light to moderate severe clinical condition (with intermittent or chronic

Процент (брой) чувствителни щамове

Antibiotic

Percentage (number) of sensitive strains

Carbenicillin

87.1 (27)

Carbenicillin

87.1 (27)

Azlocillin

90.3 (28)

Azlocillin

90.3 (28)

Piperacillin

90.3 (28)

Piperacillin

90.3 (28)

Piperacillin+tazobactam

100 (31)

Piperacillin+tazobactam

100 (31)

Ceftazidime

96.8 (30)

Ceftazidime

96.8 (30)

Cefepime

93.5 (29)

Cefepime

93.5 (29)

Cefpirome

93.5 (29)

Cefpirome

93.5 (29)

Aztreonam

87.1 (27)

Aztreonam

87.1 (27)

Imipenem

90.3 (28)

Imipenem

90.3 (28)

Meropenem

93.5 (29)

Meropenem

93.5 (29)

Amikacin

83.9 (26)

Amikacin

83.9 (26)

Gentamicin

80.6 (25)

Gentamicin

80.6 (25)

Tobramycin

87.1 (27)

Tobramycin

87.1 (27)

Netilmicin

77.4 (24)

Netilmicin

77.4 (24)

Ciprofloxacin

83.9 (26)

Ciprofloxacin

83.9 (26)

Colistin

100 (31)

Colistin

100 (31)

оригинални статии

Табл. 3. Антимикробна чувствителност на S. aureus. МИКРОБИОЛОГИЧНИ АСПЕКТИ Table 3. Antibiotic НА БРОНХОПУЛМОНАЛНИТЕ sensitivity of S. aureus ИНФЕКЦИИ ПРИ ПАЦИЕНТИ strains. С МУКОВИСЦИДОЗА

Торакална Медицина Том IV, август 2012, бр.2

Процент (брой) чувствителни щамове

Antibiotic

Percentage (number) of sensitive strains

Penicillin*

10.5 (2)

Penicillin*

10.5 (2)

Amoxicillin+clavulanic acid

84.2 (16)

Amoxicillin+clavulanic acid

84.2 (16)

Oxacillin**

84.2 (16)

Oxacillin**

84.2 (16)

Erythromycin

73.7 (14)

Erythromycin

73.7 (14)

Clindamycin

78.9 (15)

Clindamycin

78.9 (15)

Gentamicin

100 (19)

Gentamicin

100 (19)

Ciprofloxacin

89.5 (17)

Ciprofloxacin

89.5 (17)

Tetracycline

100 (19)

Tetracycline

100 (19)

Rifampicin

94.7 (18)

Rifampicin

94.7 (18)

Антибиотици

Sulfamethoxazole + trimethoprim

94.7% (18)

Sulfamethoxazole + trimethoprim

94.7% (18)

Chloramphenicol

100 (19)

Chloramphenicol

100 (19)

Linezolid

100 (19)

Linezolid

100 (19)

Vancomycin

100 (19)

Vancomycin

100 (19)

* Резистентните на penicillin S. aureus са резистентни и на ampicillin (amoxicillin). ** Резистентните на oxacillin са резистентни на всички β-лактами. * Penicillin-resistant S. aureus have also antibiotic tolerance to ampicillin (amoxicillin). ** Oxacillin-resistant strains are resistant to all β-lactam antibiotics

митентна или хронична колонизация/инфекция, без склонност към чести екзацербации), които не се нуждаят от продължително антибиотично лечение, както и с някои особености на антибиотичната политика в България: емпирично лечение предимно с перорални антибиотици; трудно осигуряване на инхалаторен tobramycin до средата на 2008 г. (преди включването му в Позитивния лекарствен списък); липса на клинично приложение на colistin и др. В настоящото проучване бяха открити 3 methicillin-резистентни щама S. aureus (MRSA) – при 5.6% от всички пациенти, които съставляваха 15.8% от общия брой изолирани S. aureus. Сравнена с обобщени данни за разпространението на MRSA сред пациенти с МВ в САЩ и Европа през 2007–2008 г., установената в това проучване честота е близка до докладваната в Белгия, по-висока от тази в Австралия, Канада и Англия, където варира от 2.5% до 3.5%, и пониска спрямо САЩ, Ирландия и Франция (между 8.5% и 23.7%) (10). Изолирането на B. cepacia complex (5.5%) и S. malthophilia (3.7%) корелираше с трудно терапевтично повлияване на инфекцията поради вродената антибиотична резистентност на причинителите съответно към аминогликозиди и colistin, и аминогликозиди и β-лактами. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Настоящото проучване потвърждава световните тенденции в етиологичната структура на БПИ при пациенти с МВ, касаещи честотата на разпространение на водещите причинители и динамичната промяна на респираторната микробна флора с нарастване на възрастта – рязко повишаване на колонизацията с P. aeruginosa и съответно намаляване на колонизацията със S. aureus след 16 годишна възраст. Установената необичайно висока чувствителност към АМЛС на водещия етиологичен причинител на БПИ – P. aeruginosa, за разлика 42

colonization/infection, not prone to frequent exacerbations) that do not require prolonged antibiotic treatment. The other reason was based on some characteristics of the antibiotic policy in Bulgaria: mainly empirical treatment with oral antibiotics; difficult supply of inhaled tobramycin in the middle of 2008 (prior to it’s inclusion on the positive drug list, that is fully reimbursed by the ministry of health), lack of clinical use of colistin (not registered for use in Bulgaria) and so on. In this study, we could isolate three methicillinresistant strains of S. aureus (MRSA) - 5.6% of all patients who accounted for 15.8% of the total number of isolated S. aureus. Compared with the aggregated data on the prevalence of MRSA among CF patients world-wide in 2007-2008, the incidence we found is similar to the one in Belgium; higher than the one in Australia, Canada and England, where the reports are ranging from 2.5% to 3.5% and lower than the data from USA, Ireland and France (between 8.5% and 23.7%) (10). Isolation of B. cepacia complex (5.5%) and S. malthophilia (3.7%) correlated with cases with poor therapeutic response, due to congenital causes of antibiotic resistance to aminoglycosides, respectively, colistin, aminoglycosides, and β-lactams of the etiologic pathogens. CONCLUSION The current study confirms the global trends in etiologic structure of the leading pathogens in the airways and the dynamic changes found in respiratory microbial flora as the CF patient’s age increases – a considerable increase in P. aeruginosa colonization and decrease in S. aureus colonization after 16 years of age. The established unusually higher sensitivity of AA of the leading BPI etiologic agent - P. aeruginosa, which was in contrast of the data for Western Europe and USA, mainly correlated with

от данните за Западна Европа и САЩ, корелира с изследването предимно на пациенти в стабилно клинично състояние, както и с някои особености на антибиотичната политика в България, отнасящи се главно до приложението на инхалаторните tobramycin и colistin при пациентите с МВ. Непрекъснатият микробиологичен контрол гарантира адекватна терапия на БПИ при пациенти с МВ, особено в случаите на доказване на микроорганизми с вродена резистентност към аминогликозиди (като B. cepacia complex и S. malthophilia), което налага изключването на инхалаторния tobramycin от схемата на лечение. Успешната ерадикация на първоначалната и следващите БПИ (особено на P. aeruginosa инфекцията) в ранна възраст подобрява качеството на живот и преживяемостта на пациентите с МВ.

included in our study CF patients in stable clinical condition, and some peculiarities of the antibiotic policy in Bulgaria, mainly concerning the administration of inhaled tobramycin and colistin for CF patients.

original articles

MICROBIOLOGICAL ASPECTS OF BRONCHOPULMONARY INFECTIONS IN CYSTIC FIBROSIS PATIENTS

The continuous microbiological monitoring of BPI guarantees an adequate antibiotic therapy for BPI, especially in the cases of isolation of intrinsically resistant to aminoglycosides microorga- Thoracic Medicine nisms such as B. cepacia complex and Stenotro- Volume IV, August 2012, Issue 2 phomonas malthophilia that requires the exclusion of treatment with inhaled tobramycin. Successful eradication of the initial and subsequent BPI (especially P. aeruginosa infection) in the early years of CF patients improves the quality of life and survival of these individuals.

Книгопис: References:

1. Burns J. L., Emerson J, Stapp J. R., Yim D. L., Krzewinski J., Louden L., Ramsey B. W., Clausen C. R. (1998). Microbiology of sputum from patients at cystic fibrosis centers in the United States. Clin Infect Dis; 27: 158-163. 2. Burns J. L., Saiman L., Whittier S., Larone D., Krzewinski J., Liu Z., Marshall S. A., Jones R. N. (2000). Comparison of agar diffusion methodologies for antimicrobial susceptibility testing of Pseudomonas aeruginosa isolates from cystic fibrosis patients. J Clin Microbiol 38: 1818-1822. 3. Chillón M., Casals T., Nunes V., Giménez J., Pérez Ruiz E., Estivill X. (1993). Identification of a new missense mutation (P205S) in the first transmembrane domain of the CFTR gene associated with a mild cystic fibrosis phenotype. Hum Mol Genet; 2: 1741-1742. 4. CLSI. (2010). Performance standards for antimicrobial susceptibility testing. M100-S20. CLSI, Wayne P. A. 5. Cystic Fibrosis Foundation (2010). Patient Registry: Annual Data Report 2009. 6. Cystic Fibrosis Foundation (2011). Patient Registry: Annual Data Report 2010. 7. Davies J. C. & Bilton D. (2009). Bugs, biofilms, and resistance in cystic fibrosis. Respir Care; 54: 628-640. 8. Demko C. A., Byard P. J., Davis P. B. (1995). Gender differences in cystic fibrosis: Pseudomonas aeruginosa infection. J Clin Epidemiol; 48: 1041-1049. 9. Foweraker J. (2009). Recent advances in the microbiology of respiratory tract infection in cystic fibrosis. Br Med Bul; 89: 93-110. 10. Goss C. H. & Muhlebach M. S. (2011). Review: Staphylococcus aureus and MRSA in cystic fibrosis. J Cyst Fibros; 10: 298-306. 11. Johansen H. K., Moskowitz S. M., Ciofu O., Pressler T., Hoiby N. (2008). Spread of colistin-resistant non-mucoid Pseudomonas aeruginosa among chronically infected Danish cystic fibrosis patients. J Cyst Fibros; 7: 391-397. 12. Lykzak J. B., Cannon C. L., Pier G. B. (2002). Lung infections associated with cystic fibrosis. Clin Microbiol Rev; 15: 194-222. 13. Morosini M. I., Garcia-Castillo M., Loza E., Perez-Vazquez M., Baquero F., Canton R. (2005). Breakpoints for predicting Pseudomonas aeruginosa susceptibility to inhaled tobramycin in cystic fibrosis patients: use of high-range E-test strips. J Clin Microbiol 43: 4480-4485. 14. Olesen H. V., Pressler T., Hjelte L., Mared L., Lindblad A., Knudsen P. K., Laerum B. N., Johannesson M. & Scandinavian Cystic Fibrosis Study Consortium. (2010). Gender differences in the Scandinavian cystic fibrosis population. Pediatr Pulmonol; 45: 959-965. 15. Pitt T. L., Sparrow M., Stefanidou M. (2003). Survey of resistance of Pseudomonas aeruginosa from UK patients with cystic fibrosis to six commonly prescribed antimicrobial agents. Thorax 58: 794-796. 16. Ratjen F. & Döring G. (2003). Cystic fibrosis. Lancet; 361: 681-689. 17. Wark P. A., Simpson J. L., Hensley M. J., Gibson P. G. (2001). Safety of sputum induction with isotonic saline in adults with acute severe asthma. Clin Exp Allergy; 31: 1745-1753.

Кореспонденция: Доц. д-р Таня Стратева, д.м. Катедра по медицинска микробиология Медицински университет – София ул. “Здраве” № 2 1431 София Correspondence: Assoc. Prof. Tanya Strateva, MD, PhD Department of Medical Microbiology Medical University of Sofia 2, Zdrave Street 1431 Sofia e-mail: dr.strateva@abv.bg 43

нОВи еПидеМиОЛОГиЧни данни За ХОББ В ПЛеВенсКи реГиОн оригинални статии

Торакална Медицина Том IV, август 2012, бр.2

П. Павлов¹, Я. иванов¹, П. Глоговска¹, Ц. Попова², е. Борисова1, В. ножаров1 Клиника по Пулмология, УМБАЛ – Плевен¹ Клиника по Вътрешни болести, УМБАЛ – Плевен²

Резюме Цел. Целта е да се направи епидемиологично проучване на честотата на ХОББ на базата на актуална и репрезентативна популационна извадка на населението. Материал и методи. Бяха скринирани 2 047 души от населението (40-69 г.), които попълниха специално изработен респираторен въпросник и извършиха постбронходилататорна спирометрия. Заболяването беше дефинирано чрез постбронходилататорното ФЕО1/ФВК<0.7 (GOLD Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease). Резултати. Проучването установи популационна честота от 14.9% за района: мъже/ жени (21.6%/10.8%; р<0.001), <55г./>55г. (11.2%/17.1%; р<0.001), градско/селско население (13.9%/18.8%; р<0.05), българи/роми (14.9% /15.2%; р>0.05). Според рисковите фактори открихме различна честота и риск за ХОББ: тютюнопушене (23.2%, OR95%CI=12.2), професионални (7.3%, OR95%CI=3.5), инфекции (15.8%, OR95%CI=8.3), наследственост (13.2%, OR95%CI=6.9), атмосферно замърсяване (2.3%, OR95%CI=1.1) и горене на биомаса (3.6%, OR95%CI= 1.9). Ключови думи: епидемиология, ХОББ, болестност

original articles NEW EPIDEMIOLOGICAL DATA ON COPD IN THE REGION OF PLEVEN

NEW EPIDEMIOLOGICAL DATA ON COPD IN THE REGION OF PLEVEN

Thoracic Medicine Volume IV, August 2012, Issue 2

P. Pavlov¹, Y. Ivanov¹, P. Glogovska¹, Ts. Popova², E. Borisova1, V. Nozharov1 Pulmonology Clinic, UHAT – Pleven¹ Internal Diseases Clinic, UHAT – Pleven² Abstract Aim. To produce an epidemiological study of the frequency of COPD based on current and representative sample of the population. Material and Methods. We screened 2 047 people aged 40-69 who filled in a specially-prepared respiratory questionnaire and performed a post bronchodilator spirometry. The disease was defined using post bronchodilator FEV1/FVC <0.7 (GOLD - Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease). Results. The study determined a prevalence of 14.9% within the population in the region: males/ females (21.6%/10.8%; р<0.001), age <55/ >55 (11.2%/17.1%; р<0.001), urban/rural population (13.9%/18.8%; р<0.05), Bulgarian/Roma (14.9%/15.2%; р>0.05). According to the risk factors we estimated a different prevalence and chance for the development of COPD: tobacco smoking (23.2%, OR95%CI=12.2), occupation (7.3%, OR95%CI=3.5), frequent respir. infections (15.8%,OR95%CI= 8.3), family history (13.2%, OR95%CI= 6.9), air pollution (2.3%, OR95%CI=1.1), coal healting (3.6%, OR95%CI=1.9), with multiple rick (28.1%, OR95%CI=14.8). Key terms: epidemiology, COPD, Morbidity

оригинални статии

Въведение Хроничната обструктивна белодробна болест е водеща причина за глобалната заболеваемост и смъртност в света (10, 20). Статистическите НОВИ ЕПИДЕМИОЛОГИЧНИ ДАННИ анализи сочат ръст на тези показатели до 2020г., ЗА ХОББ В ПЛЕВЕНСКИ РЕГИОН който се обосновава от световната експанзия на тютюнопушенето и удължаване на продължителността на живота, основно в развитите страни (9, 14, 17). Торакална Медицина Цел Том IV, август 2012, бр.2 Целта на проучването е да се направи епидемиологична характеристика на болестността от ХОББ, като се използва репрезентативна популационна извадка на населението. Материал и методи Определяне на репрезентативна популационна извадка. Демографските параметри (пол, възрастова структура, население – градско/селско, етнос – български/ромски) на популационата извадка бяха определени на базата на актуални данни за населението на региона: мъже/жени (43%/57%), възрастов интервал 4069г. (42% от населението), градско/селско население (69%/31%) и български/ромски етнос (93.8%/6.2%) (13). Чрез анкети, анализи на рисковите производства и бюлетините на ИАОС (Изпълнителна агенция на околната среда) бяха стратифицирани рисковите фактори за ХОББ и процентът от населението, което е подложено на тях: комплексни фактори (тютюнопушене + допълнителен рисков фактор) (18%), тютюнопушене (21%), професионален риск (20%), горене на биомаса (6%), атмосферно замърсяване (10%), чести респираторни инфекции (7%), наследственост (6%), без рискови фактори (12%) (2). По този начин беше определена репрезентативна извадка от 2 047 души, която беше изследвана. Изследвания и обработка на данните Всички изследвани лица подписаха информирано съгласие за участие в проучването, след което попълниха специално изработен респираторен въпросник и извършиха постбронходилататорна (400µg Salbutamol) спирометрия (ATS/ERS: Standardisation of lung function testing 2005, GOLD 2007) (7, 12). 180 души с ХОББ бяха изследвани за дефицит на α1-антитрипсин с Human Alpha - 1 - Antitripsin ELISA Test. Данните бяха обработени със STATGRAPHICS 4.0 и SPSS 13: Kolmogorov-Smirnov тест, t–тест на Student, Chi–square test, критерий за факторно влияние Odds ratio. Статистическата значимост беше определена при р<0.05. Резултати от проучването Проучването установи популационна честота на заболяването от 14.9% в региона, която се разпределя по тежест: GOLD I (6.9%), GOLD II (5.8%), GOLD III (1.7%), GOLD IV (0.5%). Демографската характеристика на заболяването показа по-висока честота сред мъжете, възрастното и селско население на региона (Табл. 1). 46

Introduction The Chronic Obstructive Pulmonary Disease is a leading cause of global morbidity and mortality (10, 20). Furthermore, statistical analyses point out a rising trend by 2020, which is based on the global expansion of tobacco smoking and extension of lifetime, especially in the developed countries (9, 14, 17). Aim The purpose of this study is to epidemiologically characterize the morbidity of COPD through the use of a representative sample of the population in the region of Pleven, Bulgaria. Material and Methods Determinating the representative sample of the population. The demographic parameters (sex, age structure, population – urban/rural, ethnicity – Bulgarian/Roma) of the population sample were determined on the basis of current data about the population in the region: males/ females (43% /57%), age range 40–69 (42% of the population), urban/rural population (69%/31%) and Bulgarian/Roma ethnicity (93.8%/6.2%) (13). The risk factors for the development of COPD and the percentage of the exposed population were stratified through inquiries, analyses of the risky manufactures and the reports of EEA (Executive Environment Agency): complex factors (tobacco smoking + additional risk factor) (18%), tobacco smoking (21%), professional exposure (20%), burning of biomass (6%), air pollution (10%), frequent respiratory infection (7%), family history (6%), without risk factors (12%) (18). Using the above data we determined representative sample of 2 047 patients. Research and data processing All examined patients signed an agreement to be included in the study, after which they filled out a specially-designed respiratory questionnaire and performed post bronchodilator (400µg Salbutamol) spirometry (ATS/ERS Strategies for lung function tests 2005, GOLD 2007) (7, 12). 180 people suffering COPD were examined for α1-antitrypsin deficiency with Human Alpha - 1 Antitrypsin ELISA Test. The data was processed using STATGRAPHICS 4.0 and SPSS 13: Kolmogorov-Smirnov test, Student t–test, Chi–square test, criterion for factorial influence Odds ratio. The statistical significance was defined at р<0.05. Results of the Study The study found a prevalence of the disease of 14.9% in the region, which distributes according to severity: GOLD I (6.9%), GOLD II (5.8%), GOLD III (1.7%), GOLD IV (0.5%). The demographic characteristic showed a prevalence of the disease among male, elderly and rural population of the region (Tabl. 1).

Таблица 1. Демографска честота на ХОББ в региона. Table 1. Demographic prevalence of COPD in the region. Параметри

Честота на ХОББ (%)

p - Value

Parameters

Prevalence of COPD (%)

p - Value

Пол

• • • • • • • • • •

р < 0.001

Sex

р < 0.001

Age

р < 0.05

Population

р > 0.05

Ethnicity

р < 0.001

Severity of COPD

• • • • • • • • • •

Възраст Население Етнос Тежест на ХОББ

Мъже Жени <55год >55год Градско Селско Български Ромски GOLD I, II GOLD III, IV

(21.6%) (10.8%) (11.2%) (17.1%) (13.9%) (18.8%) (14.9%) (15.3%) (85.6%) (14.4%)

Males (21.6%) Females (10.8%) <55yrs(11.2%) >55yrs(17.1%) Urban (13.9%) Rural (18.8%) Bulgarian (14.9%) Roma (15.3%) GOLD I, II (85.6%) GOLD III, IV (14.4%)

р < 0.001

original articles NEW EPIDEMIOLOGICAL DATA ON COPD IN THE REGION OF PLEVEN

р < 0.05 р > 0.05 р < 0.001

Thoracic Medicine Volume IV, August 2012, Issue 2

Таблица 2. Честота и риск за ХОББ при отделните Table 2. Prevalence and risk of COPD among the various risk factors. рискови фактори. Рискови фактори за ХОББ Честота на ХОББ (%) OR = 95% CI vs § 1.9% 23.2% 15.8% 13.2% 7.3% 3.6% 2.3% 28.1%

Без рискови фактори Тютюнопушене Чести респ. инфекции Наследственост Професионални вредности Горене на биомаса Атмосферно замърсяване Комплексни фактори

12.2 8.3 6.9 3.5 1.9 1.1 15.7

Risk factors for COPD

_§ (3.0 – 48.3) (1.9 – 35.4) (1.5 – 31.0) (1.0 – 15.0) (0.4 – 10.0) (1.0 – 1.20) (3.8 – 64.5)

No risk factors Tobacco Smoking Freq. respiratory infections Family history Occupation Burning of biomass Air pollution Complex factor

OR – Odd Ratio; CI – Confidential interval; § - лицата без риск.

Структурата на рисковите фактори за развитие на ХОББ определя честотата на заболяването в даден регион. Освен това отделните рискови фактори имат различен потенциал за развитие на заболяването (Табл. 2). Дефицит на α1-антитрипсин беше установен при 2.7% от изследваните с ХОББ, а тежък дефицит при 0.5%, който може да се свърже с развитието на заболяване. Не се установи статистически значима разлика в серумните нива на α1-антитрипсин по отношение на пол, тежест на заболяването и тютюно-статус (пушачи /непушачи). Различна тежест имат рисковите фактори за ХОББ в отделните популации. В нашето проучване с най-висок принос за развитието на ХОББ бяха комплексните рискови фактори (съчета-

Prevalence of COPD OR = 95% CI vs § (%) 1.9% 23.2% 15.8% 13.2% 7.3% 3.6% 2.3% 28.1%

12.2 8.3 6.9 3.5 1.9 1.1 15.7

_§ (3.0 – 48.3) (1.9 – 35.4) (1.5 – 31.0) (1.0 – 15.0) (0.4 – 10.0) (1.0 – 1.20) (3.8 – 64.5)

OR – Odd Ratio; CI – Confidential interval; § - patients with no risk.

The structure of the risk factors for the development of COPD determines the occurrence of the disease in a given region. The various risk factors also carry a different potential for the development of the disease (Tabl. 2). Deficiency of α1-antitrypsin was found at 2.7% of the examined with COPD, and severe deficiency in 0.5%, which could be linked with the progression of the disease. No statistically significant connection between serum levels of α1-antitrypsin and sex, disease severity and tobacco status (smokers / nonsmokers) was found. The risk factors for COPD weight are difference among separate populations. As for the current study the complex risk factors gave the highest contribution (combining tobacco smoking with

Фигура 1. Относителен дял на рисковите фактори в развитието на ХОББ. Figure 1. Relative share of risk factors for the development of COPD.

A1ATД A1ATD Атмосферно замърсяване Air pollution Биомаса Burning of biomass Професионални фактори Occupation Наследственост Family history

0,3% 1,8% 2,8% 6,2% 10,8%

Инфекции Freq. respiratory infections Тютюнопушене Tabacco smoking Комплексни фактори Complex factors

12,9% 19,4% 45,8% 0%

10%

20%

30%

40%

50%

оригинални статии

нието на тютюнопушене с други рискови фактори), следвани от тютюнопушенето, професионалните рискови фактори, наследственото предразположение (ХОББ, хроничен бронхит и НОВИ ЕПИДЕМИОЛОГИЧНИ ДАННИ емфизем сред близкородственици), честите реЗА ХОББ В ПЛЕВЕНСКИ РЕГИОН спираторни инфекции в детска и зряла възраст. Останалите изследвани рискови фактори имаха по-несъществен дял за популацията на региона (Фиг. 1). Торакална Медицина Обсъждане на резултатите Том IV, август 2012, бр.2 Проучването установи сравнително висока популационна честота на заболяването в изследвания регион, която е сравнима със страните с най-висока такава в Burden of obstructive lung disease study (BOLD study) (8). Мъжете се свързват с по-висока честота на ХОББ, което е резултат от по-интензивното им излагане на рискови фактори и главно на тютюнопушене. В САЩ, Австрия, Австралия, Исландия и Русия се открива вече по-висока честота на ХОББ сред жените (8). Това е резултат на променен модел на тютюнопушене, особено в индустриалните страни, което дава отражение върху болестността и смъртността от ХОББ сред жените. С нарастване на възрастта се покачва и честота на заболяването, което е резултат на продължителната експозиция на рисковите фактори, а също и на естественото стареене на белия дроб. Изследваният район се характеризира с много висок коефициент на възрастова зависимост от 55%, т.е. на 100 души от население (15-65г.) се падат 55 души извън тези граници (13). Това наложи да изберем възрастов интервал 40-69г. на популационната извадка, което да намали фалшиво-положителните резултати от ХОББ. Селското население на региона се характеризира със сигнификатно по-висока честота на ХОББ, което е свързано с по-интензивно влияние на рисковите фактори сред тях, както и на използването на „твърдо” гориво за битови нужди от селското население и локализиране на ромите в селските райони. Няма изненада за приносът на основните рискови фактори (съчетаните рискови фактори, тютюнопушенето, професионалните фактори) за развитието на ХОББ в региона (4). Те са причина за 71.4% от случаите на ХОББ, особено като се има предвид, че 40% от населението са активни пушачи, а 20% са с професионален риск в тази възрастова група от 40 до 69г. Интересни са резултатите за значението на честите респираторни инфекции в детска и зряла възраст в развитието на ХОББ, което е свързано с правилното поведение, адекватното антибиотично лечение, и ваксинирането на този контингент (1, 5). Наследственото предразположение е един изключително важен проблем, който се дискутира през последните години при хроничните обструктивни болести (11). Необходими са още усилия и финансиране на генетичните изследвания при ХОББ. Не е достатъчно да се изследва само за дефицит на α1антитрипсин, който при48

other risk factors), followed by tobacco smoking alone, occupation, hereditary predisposition (COPD, chronic bronchitis and emphysema among close relatives), frequent respiratory infections in either infancy or maturity. The remaining studied risk factors had a less material share relating to COPD prevalence in the region (Fig. 1). Discussion The study found a relatively high population prevalence of the disease in the researched region, comparable to that of countries showing the highest morbidity rates as cited in Burden of obstructive lung disease study (BOLD study) (14). Male patients were linked to a higher prevalence of COPD which resulted from a more intensive exposure to risk factors and dominantly to more tobacco smoking. In the USA, Austria, Australia, Iceland and Russia a higher prevalence was discovered in female patients (14). This is due to the inverted model of tobacco smoking, especially in industrial countries, which had an impact on the COPD morbidity and mortality among women. As age progresses a higher percentage of patients suffering COPD was observed. This had resulted from the continuous exposure to risk factors as also the natural deterioration of the lungs. The examined region is characterized by a very high ratio of age dependency of 55%; 55 out of 100 people aged 15-65 are outside that range (17). Based on that, we choose to examine the interval of people aged between 40-69, which decreased the fake COPD-positive results. The rural population of the region was characterized by a significantly higher prevalence of COPD, which was connected to higher impact of risk factors as long with the more intensive use of hard fuel in the household and also the localization of people from the Roma ethnicity in rural areas. There was no surprise regarding the contribution of the main risk factors (combined risk factor, tobacco smoking, occupational risk) for the development of COPD in the region (4). They lay as the basis of 71.4% of COPD cases, especially given the fact, that 40% of the population consist of active smokers and 20% are a subject of occupational hazards in the age group of 40 to 69. Of particular interest are the results about the importance of the frequent respiratory infections suffered both in infantile and mature age for the development of COPD, which are connected with the correct and adequate treatment, antibiotic use and vaccination of this contingent (1, 5). Hereditary predisposition is an issue of great importance, which is discussed during the last few years of studying chronic obstructive diseases (11). However, greater effort and finances are needed in the field of genetic research of COPD. Testing for α1-antitrypsin deficiency only is not sufficient enough, and we found that it caused only 0.3%

чинява 0.3% от случаите на ХОББ в региона, което се потвърждава и от други автори (16). Автомобилният трафик се смята за основна причина за замърсяването на атмосферния въздух с финни и ултрафинни прахови частици (ФПЧ), което води до повишен риск за ХОББ (OR=1.64), бронхиална астма (OR=1.4) и бронхиална хиперреактивност (OR=1.41) (15, 18). Проучването ни установи повишени средногодишни нива на въздушно замърсяване в централните градски части с ФПЧ10 (>50 μg/m³), което е свързано с по-висока честота на ХОББ (2). Екипът на проучването би желал да сподели някои съображения, за които смята, че гарантират по-голяма точност на получените резултати: 1. Важно е да се изработи актуална и адекватна статистическа извадка, която да гарантира репрезентативност по отношение на демографските параметри, и рисковите фактори на изследваната популация. Слабост на повечето епидемиологични проучвания на ХОББ е определянето на такава статистическа извадка, защото е свързана с голям ресурс от време. 2. Използвахме възрастов интервал на извадката 40-69г., защото отговаря на средната продължителност на живота на болните с ХОББ в региона, освен това се избягва фалшивото завишаване на честотата на ХОББ за сметка на възрастното население. 3. Използвахме постбронходилататорно съотношение ФЕО1/ФВК <0.7 за дефиниране на бронхиалната обструкция, въпреки известните недостатъци на съотношението при възрастните. Това съотношение консенсусно дефинира нормата от 2001г. (GOLD, ATS/ATS 2005) и се препоръчва за скриниране на ХОББ (6). Не се препоръчва използването на долната граница на нормата (ДГН) за дефиниране на обструкцията при ХОББ, която се основава на изчислената пета персентила, защото липсват валидирани референтни стойности след бронходилатация и има големи етнически различия на нормата (3). 4. Проучването беше направено с два еднакви модела Vitalograph Pneumotrac Spirometer 6800, които имат ниско вътрешно съпротивление на потока (Flow Impedance) <0.1kPa/L/s, което гарантира точност на резултатите. Soriano et al. първи определят значението на Flow Impedance в епидемиологичните проучвания на ХОББ (19). 5. Качествено извършване на измерването (ATS/ERS: Standardisation of lung function testing 2005) от добре обучени и сертифицирани специалисти (7). 6. Отчитаме като недостатък, че не бяха включени в проучването другите етноси (турски и др.), освен ромски, които съставляват 4.4% от населението (~15 000 души от населението на региона) (16). Заключение

original articles

of COPD cases in the region; the latter being confirmed by other researchers as well (16). Automotive traffic is considered to be one of the main causes of air pollution with fine and ultrafine dust particles (FDPs), which leads to an increased NEW EPIDEMIOLOGICAL DATA ON COPD IN THE REGION OF PLEVEN risk of COPD (OR=1.64), bronchial asthma (OR=1.4) and bronchial hyper reactivity (OR=1.41) (15, 18). Our study estimated an increased average annual of air pollution in the central urban areas with FDP10 (>50 μg/m³), which is related to the higher Thoracic Medicine Volume IV, August 2012, Issue 2 prevalence of COPD (2). The research team would like to share some details, which we think guarantee the higher precision of the obtained results: 1. It is important to produce an adequate sampling strategy, which guarantees a good representation regarding the demographic parameters and the risk factors of the examined population. A major weakness of most epidemiological studies is the determination of statistical sample that needs a huge resources and amount of time. 2. We sampled patients in the age interval of 4069, because it met the average lifespan of COPD patients in the region, and also to avoid false increase of COPD prevalence due to the inclusion of older patients. 3. We used post bronchodilator ratio FEV1/FVC <0.7 to define bronchial obstruction, despite of the known imperfections in its use among elderly patients. That ratio is consensually defining the standard from 2001 (GOLD, ATS/ATS 2005) and is suggested for the screening of COPD (6). It is not recommended to use the lower limit of normal (LLN) for defining the obstruction in COPD, which is based on the calculated fifth percentile, because there is a lack of validated referent values after bronchodilation (1). 4. The study was carried out using two identical spirometers (Vitalograph Pneumotrac Spirometer 6800), which have a low internal Flow Impedance (<0.1kPa/L/s), guaranteeing a high quality of results. Soriano et al. are the first to define the importance of Flow Impedancefor COPD epidemiological studies (13). 5. The measurements were done at a high quality using ATS/ERS 2005: Strategies for lung function tests, performed by well trained and certified professionals (19). 6. As a weakness of the study we could point the fact that other ethnicities (like ethnic Turks, etc.) were not presented in the study. Those ethnicities made about 4.4% of the population (~15000 people of the population in the region) (16). Conclusion Epidemiological studies of COPD are highly

оригинални статии НОВИ ЕПИДЕМИОЛОГИЧНИ ДАННИ ЗА ХОББ В ПЛЕВЕНСКИ РЕГИОН

Епидемиологичните проучвания на ХОББ са трудоемки и свързани с участие на подготвени специалисти. Точността на резултатите зависят от изследваната статистическа извадка на популацията, подбраните измервателни методи и технически пособия за регистриране на заболяването.

labor consuming and are associated with the participation of properly qualified professionals. The accuracy of the results depends on the proper statistical sampling of the population, the selected measurement methods and technical tools for the administration of the disease.

Торакална Медицина Том IV, август 2012, бр.2

Книгопис: References:

1. Глоговска П. Антибиотичната свръхупотреба като рисков фактор за развитие на резистентност при пациенти с инфекции на долните дихателни пътища. Мединфо 2010, бр. 12: 10-15. 2. ИАОС. http://nfp-bg.eionet.eu.int. accessed 20 Jun 2009 – 2012. 3. Иванов Я. Функционално обективизиране на обструкцията. Фиксирано съотношение или долна граница на нормата? InSpiro, 2(14), 2011:12–15. 4. Костов К. ХОББ. Ако има такава болест. Монография. Издателство Анкос. София 2004, 20-33. 5. Радков Й. Наблюдение и лечение на болни с екзацербации на ХОББ. Наука Пулмология. София, Бр 1., 2007; 23-26. 6. Ходжев В. ХОББ – кратък преглед на консенсусите. Наука Пулмология. София, Бр 1., 2007; 13-18. 7. ATS/ERS 2005. Strategies for lung function tests. Eur Respir J 2005; 26: 948–968. 8. Buist AS, McBurnie MA, Vollmer WM, et al. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study. Lancet 2007; 370: 741–750. 9. Chapman KR, Mannino DM, Soriano JB, et al. Epidemiology and costs of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2006; 27: 188–207. 10. Curry CW, De AK, Ikeda RM, et al. Health burden and funding at the Centers for Disease Control and Prevetion. Am J Prev Med 2006; 30: 269–276. 11. Dimov D et al. Possible effect of GSTM1 and GSTT1 polymorphisms on the rick for development of COPD and total antioxidant plasma capacity. 20th Annual Congress of ERS, 2010, Barcelona, p380s. 12. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), 2007. http:/www.goldcopd.com (accessed 20 Jun 2012). 13. http:www.nsi.bg/census 2011. Accessed Jun 2012. 14. Lopez AD, Mathers CD, Ezzati M, et al. Global and regional burden of disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population health date. Lancet 2006; 367: 1457-1747. 15. Мaio S, et al. Urban residence is associated with bronchial hyperresponsiveness in Italian general samples. Chest 2009, 135: 434-441. 16. Меtev H, et al. European screening for α1-antitrypsin deficiency in subjects with lung disease. Amsterdam 2011, ERS poster. 17. Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality end disability by cause 1990 – 2020: Global Burden of Disease Study. Lancet 1997; 349: 1498 – 1504. 18. Palange P, et al. In indoor and outdoor pollution. Respiratory medicine ERS handbook, 2010, 285-290. 19. Soriano J. B., J. Ancochea, M. Miravitlles, F. Garcỉa – Rỉo, E. Duran – Tauleria, L. Muñoz, C.A.Jimĕnez – Ruiz, J. L. Viejo, C. Villasante, L. Fernandes – Fau, G. Sanchez and V. Sobradillo – Peña. Recent trends in COPD prevalence in Spain: a repeated cross – sectional survey 1997 – 2007. ERJ 2010, Vol 36, 4; 758–765. 20. Yach D, Hawkes C, Gould CL, et al. The global burden of chronic disease: overcoming impediments to prevention and control. JAMA 2004; 291: 2616–2622.

Кореспонденция: Д-р Пламен Павлов Клиника по пневмология и фтизиатрия УМБАЛ „Георги Странски” ул. „Владимир Вазов” 81 Плевен 5800 Correspondence: Plamen Pavlov MD Pulmonology Clinic UHAT „Georgi Stranski” Vladimir Vazov str. 81 Pleven 5800 e-mail: plpavlov@abv.bg 50

инФеКЦии на дОЛниТе диХаТеЛни ПъТиЩа – еТиОЛОГиЧни ПриЧиниТеЛи, анТиБиОТиЧна реЗисТенТнОсТ и КЛиниЧниТе Й ПриЗнаЦи оригинални статии

Торакална Медицина Том IV, август 2012, бр.2

П. Глоговска1, Я. иванов1, П. Павлов1, Ц. Попова2, е. Борисова1 Клиника по пневмология и фтизиатрия1 Клиника по вътрешни болести2 УМБАЛ Плевен

Резюме Инфекциите на долни дихателни пътища (ДДП), придобити в обществото се отличават с висока заболеваемост и смъртност. Проявяването на феномена антибиотична резстентност при тях изисква задълбочени познания относно микробиологичните и клиничните й изяви. Цел: да се проучат основните етиологични причинители и клиничните признаци на антибиотичната резистентност при пациенти с инфекции на ДДП, придобити в обществото. Материал и методи: за 5 годишен период са включени 353 болни с пневмонии придобити в обществото, екзацербации на хронична обструктивна белодробна болест и бронхиектазии. Те са разделени в две сравнявани групи - със сензитивни (S) и с резистентни (R) изолати. Използвани са социологически, клинични, микробиологични методи. Резултати: 72.7% са мъже и 27.3% жени на средна възраст 65.3±SD11.6. Водещи по честота са причинителите на инфекции на ДДП от сем. Enterobacteriaceae и неферментиращи глюкозата бактерии, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae. По-голям е процентът на пациентите с резистентни изолати – 56.1%. 56.4% са лекувани с антибиотици преди хоспитализацията. Тежки усложнения (емпием и сепсис), са регистрирани само в R групата, където етиологично насоченото лечение съобразно с микробиологичния резултат е по-често. Заключение: антибиотичната резистентност оказва негативен ефект върху основни клинични признаци на инфекциите на ДДП, придобити в обществото. Ключови думи: инфекции, микробиологични причинители, антибиотична резистентност

оригинални статии ИНФЕКЦИИ НА ДОЛНИТЕ ДИХАТЕЛНИ ПЪТИЩА – ЕТИОЛОГИЧНИ ПРИЧИНИТЕЛИ, АНТИБИОТИЧНА РЕЗИСТЕНТНОСТ И КЛИНИЧНИТЕ Й ПРИЗНАЦИ

Торакална Медицина Том IV, август 2012, бр.2

COMMUNITY ACQUIRED RESPIRATORY TRACT INFECTIONS - ETIOLOGICAL AGENTS, ANTIBIOTIC RESISTANCE AND ITS CLINICAL SIGNS

P. Glogovska1, Y. Ivanov1, P. Pavlov1, T. Popova2, E. Borissova1 Pulmonary Clinic1 , Clinic of internal diseases2 UMHAT Pleven

Abstract Introduction: Community acquired lower respiratory tract infections (CA-LRTIs) are diseases with high incidence and mortality. The phenomenon antibiotic resistance (ABR) in them requires deep knowledge regarding its microbiological and clinical signs. Aim: to study the main etiological agents and clinical indices of ABR in patients with CA-LRTIs. Material and methods: during 5 year period 353 patients with community acquired pneumonia, exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and bronchiectasis were included and divided into two compared groups – with sensitive (S) and resistant (R) isolates. We used sociological, clinical and microbiological diagnostic methods. Results: 72.7% of the patients were men, 27.3% - women average age 65.3±SD11.6. The most common agents are from classes Enterobacteriaceae and Non-fermentative glucose bacteria, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae. Most of the patients 56.1% had resistant to the tested antibiotics isolates. 56.4% of them were treated with antibiotics before hospitalization. We established severe complications (empyema and sepsis) only in R group, where etiological treatment according to the microbiological result was more often. Conclusions: The antibiotic resistance exerts negative influence on main clinical indices of the CALRTIs. Key words: infections, causative agents, antibiotic resistance

Увод: Инфекциите на долните дихателни пътища (ДДП) – пневмонии придобити в обществото (ППО), хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) – екзацербация и бронхиектазии – екзацербация, се отличават с висока заболеваемост и смъртност. Според последните статистически данни на СЗО те се нареждат на трето място с 6.1% относителен дял сред десетте водещи групи болести, основни причини за смърт (18, 19). Това обуславя влагането на значителни ресурси от страна на здравно осигурителните системи за тяхното диагностициране и лечение. ППО е едно от най-важните заболявания в здравно икономически аспект. В България смъртността от пневмонии за 2011г. е 18%, като във възрастта над 65г. е значително по-голяма от средната за страната и достига до 221.9 на 100 000 над 85г. (1). Заболеваемостта от ППО е основна причина за хоспитализациите в световен мащаб. При 20%-40% от тези пациенти се изисква болнично лечение. В Европа 4%-10% от населението е с ХОББ. Смъртността при хроничните болести на долни дихателни пътища в България (вкл. ХОББ и бронхиектазии) е 34 на 100 000 във възрастта 65г.-69г. и прогресивно нараства до 189 на 100 000 над 85г. Общите разходи за лечението на това заболяване са € 4.7 млн. годишно и над 50% от тях са за сметка на хоспитализациите (19). По данни на БАМ (4) честотата на респираторните патогени, причиняващи инфекции на ДДП в България за 2010г. са както следва: S. pneumoniae- 37.8%; Klebsiella spp. – 13%, Pseudomonas spp. – 10.9%, S. aureus – 10.6%, M. catarrhalis – 8.5%, H. Influenzae – 6.4%, E. coli – 2.8%. Антибиотичната резистентност (АБР) е един от най-важните феномени, свързан с антибиотиците. В средата на миналия век се появяват първите данни, а впоследствие броят на публикациите в литературата за нарастването й става внушителен (15). Продължаващата „експлозия” на познатите резистентни на антибиотичното лечение патогени и появата на нови резистентни и мултирезистентни щамове основателно предизвиква тревога всред учените (16). Антибиотичната резистентност показва значителни географски различия в световен мащаб за отделните класове. Дисеминацията на резистентните клонове се усложнява и зависи от множество биологични, физични и социално икономически фактори. Разнообразните механизми на постоянно променящата се резистентност при най-често срещаните респираторни патогени обуславят необходимостта от проследяване на възникването и разпространението, и по географски и по времеви показатели. Не е учудващо, че нивата и генетичната основа на резистентността варират широко между различните страни и региони (5). Мултифакторната природа на развитието на АБР често затруднява диагностичния процес и вземането на адекватни решения в клиничната практика.

original articles

Introduction: Community acquired lower respiratory tract infections (CA-LRTIs) – community acquired pneumonia (CAP), exacerbation of chronic obstructive tract disease (COPD) and COMMUNITY ACQUIRED bronchiectasis are distinctive with high morbid- RESPIRATORY TRACT INFECTIONS ity and mortality. They take a third place accord- ETIOLOGICAL AGENTS, ANTIBIOTIC ing to the recent data of WHO with 6.1% relative RESISTANCE AND ITS CLINICAL SIGNS part in the leading ten diseases that are the main cause of death. This causes putting investment of considerable resources from health insurance Thoracic Medicine systems for diagnostic process and treatment (18, Volume IV, August 2012, Issue 2 19). CAP is one of the most important diseases in health economic aspect. The mortality from pneumonias for 2011 is 18% and for the age above 65 is vastly higher than average for the country and reaches 221.9/100000 above 85 (1). The morbidity of CAP is the main reason for the hospitalizations all over the world. About 20%-40% of these patients require hospital treatment. 4%-10% of the European population is with COPD. The mortality of the chronic diseases of LRTIs (including COPD and bronchiectasis) is 34/100000 for the age 6569 and increases progressively to 189/100000 for age above 85. The common expenses for the treatment of these diseases are € 4.7 million per year and more than 50% of them are at hospitalization’s expense (19). According to BAM (Bulgarian association of microbiology) (4) the frequency of the respiratory pathogens for 2010 are as following: S. pneumoniae- 37.8%; Klebsiella spp. – 13.0%, Pseudomonas spp. – 10.9%, S. aureus – 10.6%, M. catarrhalis – 8.5%, H. Influenzae – 6.4%, E. coli – 2.8%. Antibiotic resistance (ABR) is one of the most important phenomena connected with antibiotics, that distinguishes antibiotics from the other drugs. The first data of the resistance appeared during the middle ages of the last century and after that the count of the publications in the literature about its increasing have become impressive (15). The prolonged „explosion” of the known pathogens to the antibiotic treatment and appearance of the new resistant and multiresistant strains reasonably provoked an alarm among the scientists (16). ABR shows considerable geographic differences for separate classes. Dissemination of the resistant strains is complicated and depends on lots of biological, physical and socio economic factors. Varied mechanisms of the permanently changed resistance of the most frequent respiratory pathogens causes the need for the study of its origin and spread by geographic and time indices. It is not amazing that the rates and the genetic base of the resistance vary widely between different countries and regions (5). The multifactor nature of the development of ABR often makes the diagnostic process and the right decisions difficult in the clinical practice.

оригинални статии

Enterobateriaceae (8.2%). Промяна на антибиотичното лечение след получаване на микробиологичния резултат (Фиг. 5) е направена в по-голяма част от случаИНФЕКЦИИ НА ДОЛНИТЕ ите при пациентите с резистентни изолати при ДИХАТЕЛНИ ПЪТИЩА – ЕТИОЛОГИЧНИ ПРИЧИНИТЕЛИ, екзацербация на ХОББ и бронхиектазии. Тази АНТИБИОТИЧНА РЕЗИСТЕНТНОСТ зависимост е обяснима като се има предвид, И КЛИНИЧНИТЕ Й ПРИЗНАЦИ че етиологично насоченото лечение при открита антибиотична резистентност е особено Торакална Медицина важно за постигане на добър резултат (6). Том IV, август 2012, бр.2 Налице са научни съобщения за повишен риск от усложнения (13) при пациенти с резистентни щамове, което се потвърждава и в нашето наблюдение.Тежки усложнения - емпием, сепсис и бъбречни усложнения са регистрирани само в R група. Според данните от проучването няма значима разлика в изхода от лечението между сравняваните групи. Ролята на антибиотичната резистентност в това отношение не е уточнена понастоящем (14, 20) и е свързана с бъдещи изледвания в тази насока (3, 11, 17). Изводи: Честотата на патогенните микроорганизми и нива на АБР към тествани АБ показва водещи групите на НФГБ и на сем. Enterobacteriaceae. Антибиотичната резистентност оказва негативен ефект върху основни клинични признаци на инфекциите на ДДП, придобити в обществото. Анализираният клиничен профил на АБР с отличаващите показатели в проучването - съпътстващи заболявания, предшестващо антибиотично лечение и хоспитализации, етиологично насочено лечение, съобразено с микробиологичния резулат показва значението им при „резистентните“ пациенти. Утвърждаването на клиничните параметри на резистентността изисква по-нататъшни изследвания за генерализиране на изводите в тази насока. Книгопис: References:

Кореспонденция: д-р Павлина Глоговска Клиника по пнeвмология и фтизиатрия УМБАЛ Плевен ул. „Ген. Владимир Вазов” 81 5800 гр. Плевен Correspondence: Dr Pavlina. Glogovska Pulmonary Clinic UMHAT Pleven 81 „ Vl. Vazov” str. 5800 Pleven e-mail: pglogovska@gmail.com 58

Change of antibiotic treatment after receiving the microbiological result (Fig. 5) is made for most of the cases with resistant isolates in COPD exacerbation. This dependence is explicable because etiological treatment for the patients with ABR is important for a good result (6). There are scientific reports about an increased risk for complications (13) in patients with resistant isolates that is confirmed in our investigation. Severe complications – empyema, sepsis and kidney diseases are registered only in R group. Regarding the records from the study there is no significant difference for the outcome from treatment between the compared groups. The importance of ABR is not established nowadays (14, 20) and is relevant to future investigations along these lines (3, 11, 17). Conclusions: The frequency of pathogenic microorganisms and levels of ABR to tested antibiotics shows leading groups of NFGB and Enterobacteriaceae. Antibiotic resistance exerts negative influence on basic clinical indices of CA-LRTIs. The analyzed clinical profile of ABR with marks in the study – concomitant diseases, previous antibiotic treatment and hospitalizations, etiological treatment that is suitable with microbiological result shows the importance for “resistant” patients.

Recognition of clinical parameters of the resistance requires further investigations in order to generalize the conclusions along these lines.

1. Дикова К., Д. Симидчиева, Национален статистически институт Здравеопазване, 2011, стр. 45, 86 http://www.nsi.bg. 2. Павлов П., Я. Иванов, Хронична обструктивна белодробна болест – съвременни позиции, сп. МедикаАрт 2008, стр.3-5. 3. Aspa J. et al., Empirical treatment of community-acquired pneumonia: current guidelines, In: Community-acquired pneumonia: strategies for management, ed. by Torres A., R. Menendez, 2008, John Wiley & Sons, Ltd 64. 4. BulSTAR – eтиологична структура на инфекциите в България, http://www.bam-bg.net/, посетена на 09.04.2012. 5. European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS), www.rivm.nl/earss, посетена на 08.04.2012. 6. Ewig S., S. Gatermann, Pathogen directed antimicrobial treatment of pneumonia, In: Community-Acquired Pneumonia: strategies for management, ed. by Torres A., R. Menendez, 2008, John Wiley & Sons, Ltd. 64. 7. Felmingam D. et al., The Alexander project: the benefits from a decade of surveillance, Journal of Antimicrobial chemotherapy, 2005, 56, suppl.S2, ii3-ii21. 8. Ho P., W. Tse, K. Tsang, et al., Risk factors for acquisition of levofloxacin-resistant Streptococcus pneumoniae: a case-control study, Clin. Infect. Dis., 2001, 32: 701–707. 9. Hyde T., K. Gay, D. Stephens, et al. Macrolide resistance among invasive Streptococcus pneumoniae isolates, J. Am. Med. Assoc., 2001, 286: 1857–1862. 10. Laupland K., D.Church, J. Vidakovich, M. Mucenski, J. Pitout, Community-onset extended-spectrum beta-lactamase (ESBL) producing Escherichia coli: importance of international travel, J. Infect., 2008, 57(6):441-8. 11. Marrie T., Community-acquired pneumonia: clinical features and outcomes, In: Marrie T., Community-acquired pneumonia 1st ed., New York: Kluwer Academic/ Plenum Publishers, 2001; 29-34. 12. Medical statistics Center, Prevalence and incidence for Chronic lower respiratory diseases, http://www.wrongdiagnosis.com, посетена на 21.03.2012, Source: Professional Guide to Diseases (Eighth Edition), 2005. 13. Metlay J. et al., Impact of penicillin susceptibility on medical outcomes for adult patients with pneumococcal pneumonia, Clin. Infect. Dis., 2000, 30: 520–528. 14. Schito G., A. Marchese, The impact of antibiotic resistance in the management of lower respiratory tract infections, In: Antibiotics and the lung, ed. by Cazzola M., F. Blasi, S. Ewig, Vol.9, Monograph 28, European Respiratory Society Journals, 2004. 15. Soulsby E., Resistance to antimic. in humans and animals, BMJ, 2005;331:1219-1220. 16. Spellberg B, et al., The epidemic of antibiotic-resistant infections: a call to action for the medical community from the Infectious Diseases Society of America, Clin Infect Dis., 2008, Jun. 1;46(11):1791-4. 17. Tleyjeh I. et al., The impact of penicillin resistance on short-term mortality in hospitalized adults with pneumococcal pneumonia: A systematic review and meta-analysis, Clin. Infect. Dis., 2006 42: 788–797. 18. U.S. Department for Health and Human Services, CDC, National Centre for health statistics, Health, United States, 2008 http://www.cdc.gov, посетен на 23.03.12. 19. WHO, COPD Fact sheet N°315, February 2011. 20. Wilson R., Bacteria, antibiotics and COPD, Eur. Respir. J., 2001;17:995–1007.

раЗПрОсТранение на арТериаЛна ХиПерТОниЯ, ГасТрОеЗОФаГеаЛна реФЛУКсна БОЛесТ и ЗаХарен диаБеТ При ПаЦиенТи с ХОББ оригинални статии

Торакална Медицина Том IV, август 2012, бр.2

е. Меков, П. николова СБАЛББ „Св. София“, Медицински Университет - София

Резюме Цел: Да се изследва характеристиката и честотата на хронични коморбидни състояния като артериална хипертония, гастроезофагеална рефлуксна болест - ГЕРБ и захарен диабет при пациенти с хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ). Материал и методи: При 325 пациенти с ХОББ бяха определени коморбидните състояния (артериална хипертония, ГЕРБ, захарен диабет) на базата на медицинска документация и уточняващи въпроси. Беше извършена статистическа обработка на данните. Резултати: При изследваните пациенти статистически значимо (p=0.031) преобладават мъжете – n=182 (56%). При 61% (n=198) от цялата популация съпровождащо заболяване е артериална хипертония, при 20% (n=64) - ГЕРБ и при 11% (n=36) – захарен диабет. Не се установи коморбидност при 33% от всички пациенти (n=108); 44% (n=144) са с 1 коморбидно заболяване, 20% (n=65) имат 2 съпровождащи хронични болести, а 3% (n=8) - и трите съпътстващи заболявания. От пациентите с диабет и ХОББ 72% имат и артериална хипертония, докато от тези с ГЕРБ и ХОББ 83% имат и артериална хипертония. Намерена е статистически значима връзка между пол и ГЕРБ (по-честа при мъже, р=0.044) и пол и диабет (по-чест при жени, р=0.004). Изводи: Нашите резултати са в съответствие с литературните данни за висока честота на други хронични заболявания при болни с ХОББ и потвърждава необходимостта от внимателен подход по отношение на анализ на причините за коморбидността и необходимостта от комплексен терапевтичен подход с цел подобряване качеството на живот на пациента. Ключови думи: ХОББ, коморбидност, хипертония, ГЕРБ, диабет

оригинални статии РАЗПРОСТРАНЕНИЕ НА АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ, ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛНА РЕФЛУКСНА БОЛЕСТ И ЗАХАРЕН ДИАБЕТ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ХОББ

Торакална Медицина Том IV, август 2012, бр.2

PREVALENCE OF ARTERIAL HYPERTENSION, GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE AND DIABETES MELLITUS IN PATIENTS WITH COPD

E. Mekov, P. Nikolova SHATPD “Sv. Sofia”, Medical University - Sofia

Abstract Aim: To study the characteristics and frequency of chronic comorbid conditions such as arterial hypertension, gastroesophageal reflux disease (GERD) and diabetes mellitus in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Material and methods: The comorbid diseases (arterial hypertension, GERD, diabetes mellitus) were assessed in 325 patients with COPD on the basis of medical records and specifying questions. Statistical analysis of the data was made. Results: In the studied population there were statistically significant (p=0.031) more males – n=182 (56%). In 61% (n=198) of the whole population arterial hypertension was a concomitant illness, in 20% (n=64) – GERD, and in 11% (n=36) – diabetes mellitus. No comorbidity was found in 33% of the patients (n=108); 44% (n=144) were with 1 comorbid disease, 20% (n=65) were with 2 concomitant chronic illnesses, and 3% (n=8) – had all the three concomitant illnesses. 72% of the patients with diabetes mellitus and COPD also have arterial hypertension, while 83% of those with GERD and COPD also suffer from arterial hypertension. Statistically significant associations were found between gender and GERD (more frequent in males, р=0.044), and gender and diabetes (more frequent in females, р=0.004). Conclusions: Our results are consistent with data from the literature about a high frequency of other chronic diseases in patients with COPD and they support the need of a careful approach for analysis of the reasons of the comorbidity and the need of a complex therapeutic approach for improvement of the quality of life of the patient. Key words: COPD, comorbidity, hypertension, GERD, diabetes

Въведение: Хроничната Обструктивна Белодробна Болест (ХОББ) е водеща причина за болестност и смъртност в световен мащаб със значителна и все повече нарастваща икономическа и социална тежест (10, 12). Болестността от артериална хипертония в световен мащаб е около 26% (6), от ГЕРБ – между 10 и 20% в развитите страни (4), а от захарен диабет тип 2 - около 5%, с тенденция за удвояване до 2030 г. (20). ХОББ често протича съвместно с други заболявания (коморбидности), което има голямо значение за прогнозата (2, 11, 16). Някои от съпътстващите заболявания възникват самостоятелно, докато други имат обща етиопатогенетична връзка с ХОББ. Възможно е системното възпаление при ХОББ да се явява общ механизъм за връзка с някои коморбидности (3). По литературни данни най-честата коморбидност при ХОББ е артериалната хипертония (3, 19), като усложненията й са честа причина за смъртен изход при пациенти с ХОББ (5). Според проучванията захарният диабет се среща по-често при пациенти с ХОББ (в сравнение с общата популация), като това води до влошаване на прогнозата (11). Честотата на разпространение на гастроезофагеалната рефлуксна болест при пациенти с ХОББ по литературни данни е около 25% (17). Цел: Да се изследва характеристиката и честотата на хронични коморбидни състояния (артериална хипертония, гастроезофагеална рефлуксна болест и захарен диабет тип 2) при пациенти с хронична обструктивна белодробна болест. Материал и методи: Бяха анализирани данните за 325 диспансеризирани пациента (средна възраст 63,3 години) с поставена диагноза ХОББ на базата на критериите на GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) - ФЕО1/ФВК <0.70 след прилагане на бронходилататор. Мъжете представляваха 56% (n=182) от цялата популация, а жените - 44% (n=143). При тях определихме наличие или отсъствие на хронични коморбидни състояния като артериална хипертония, ГЕРБ и захарен диабет тип 2, като използвахме медицинската документация и насочена анамнеза по следните критерии: - За наличие на артериална хипертония: • ако пациентът е на антихипертензивна терапия; • ако има поставена такава диагноза в медицинската му документация от кардиолог; • ако съобщава за обичайни стойности на кръвното налягане над 140 mmHg систолно и над 90 mmHg диастолно. - За наличие на ГЕРБ: • Ако пациентът приема антиациди и чувства облекчение на рефлуксните си симптоми от тях; • Ако има поставена такава диагноза в ме-

original articles

Background: Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a leading cause of morbidity and mortality worldwide with significant and continuously inPREVALENCE OF ARTERIAL creasing economic and social burden (10, 12). The HYPERTENSION, prevalence of arterial hypertension worldwide is GASTROESOPHAGEAL REFLUX about 26% (6), of GERD - between 10% and 20% DISEASE AND DIABETES MELLITUS in developed countries (4) and of type 2 diabetes IN PATIENTS WITH COPD - in approximately 5%, with a tendency to double by 2030 (20). COPD frequently coexists with Thoracic Medicine other illnesses (comorbidities), which are of great Volume IV, August 2012, Issue 2 significance for the prognosis (2, 11, 16). Some of the concomitant diseases are independent, but others have an etiopathogenic association with COPD. The systemic inflammation in COPD is possibly a common mechanism, linking it with some of the comorbidities (3). In the literature the most common comorbidity in COPD is arterial hypertension (3, 19) and its complications are a common cause of death in patients with COPD (5). Studies show that diabetes mellitus is more frequent in patients with COPD (in comparison with the general population), and this leads to worsening of the prognosis (11). According to literature data the prevalence of gastroesophageal reflux disease among patients with COPD is about 25% (17). Aim: To study the characteristics and frequency of chronic comorbid conditions (arterial hypertension, gastroesophageal reflux disease and type 2 diabetes mellitus) in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Material and methods: We analysed data from 325 dispensary patients (mean age 63.3 years) diagnosed with COPD based on the GOLD criteria (Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease) FEV1/ FVC <0.70 after administration of bronchodilator. Men accounts for 56% (n=182) from the studied population and women – 44% (n=143). We determined the presence or absence of chronic comorbid conditions as arterial hypertension, GERD and type 2 diabetes mellitus using their medical records and some specifying questions through the following criteria: - Presence of arterial hypertension: • if the patient is on anti-hypertensive drugs; • if there is such diagnosis in his/her medical records by a cardiologist; • if he/she reports usual values of blood pressure above 140 mmHg systolic and above 90 mmHg diastolic pressure. - Presence of GERD: • if the patient takes anti-acids and feels relief of his/her reflux symptoms by them; • if there is such diagnosis in his/her medical 61

оригинални статии

Пациентите с неразпозната или нелекувана ГЕРБ имат влошено качество на живот спрямо пациентите без ГЕРБ (15). Рискови фактори за ГЕРБ са възрастта и броя на екзацербациите за РАЗПРОСТРАНЕНИЕ НА 1 година (17), като същевременно наличието АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ, ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛНА РЕФЛУКСНА на ГЕРБ се асоциира с повишен риск от екзаБОЛЕСТ И ЗАХАРЕН ДИАБЕТ цербации (18). ПРИ ПАЦИЕНТИ С ХОББ Нашите резултатите са сходни с данните от подобни проучвания за високата честота на Торакална Медицина хронични коморбидни състояния при пациенТом IV, август 2012, бр.2 ти с ХОББ. Липсата на статистическа значима разлика по отношение на коморбидностите при пациенти с ФЕО1 >50% и тези с ФЕО1 <50% би могла да се дължи на малкия брой пациенти във втората група (20%, n=64), на особености на извадката (ФЕО1, отношение мъже/жени), както и на слабости на метода. Пациентите с повече белодробни симптоми (обичайно в групата с ФЕО1 <50%) по-често се насочват към пулмолог и е възможно да неглижират симптоми от страна на други системи, оставяйки ги неуточнени като коморбидни заболявания. Изводи и заключение: Нашите резултати са в съответствие с литературните данни за висока честота на други хронични заболявания като артериална хипертония, ГЕРБ и захарен диабет тип 2 при пациенти с ХОББ. Потвърждава се необходимостта от задълбочен мултидисциплинарен подход при всички пациенти с ХОББ, както по отношение на диагностиката, така и в изграждането на комплексна и прецизна терапия на тези състояния с цел подобряване качеството на живот на пациента. В заключение, считаме, че бъдещо разширено изследване в тази насока, съвместно с пулмолози и интернисти от други специалности може да послужи за целите на по-цялостна представа за характеристиката на пациентите с ХОББ в България.

1. 2. 3. 4.

Кореспонденция: д-р Евгени Меков СБАЛББ „Света София“ Бул. „Акад. Иван Гешов“ 19 1431, София Correspondence: Evgeni Mekov, MD SHATPD “Sv. Sofia” 19, “Acad. Iv. Geshov” Blvd. 1431, Sofia, Bulgaria e-mail: dr_mekov@abv.bg 64

Книгопис: References:

Patients with unrecognized and untreated GERD have worse quality of life than patients without GERD (15). Risk factors for GERD are age and number of exacerbations per year (17), but at the same time the presence of GERD is associated with increased risk of exacerbations (18). Our results are consistent with the data from similar studies about the high rate of chronic comorbid conditions in patients with COPD. The lack of statistically significant difference in the comorbidities in patients with FEV1 >50% and those with FEV1 <50% could be due to the small number of subjects in the second group (20%, n=64), peculiarities of the sample (FEV1, male/female ratio), as well as weaknesses of the method. Patients with more pulmonary symptoms (usually in group with FEV1 <50%) are more often directed to pulmonologist and they may possibly neglect symptoms from other systems, leaving them unspecified as comorbid diseases. Conclusions: Our results are consistent with the data from the literature about a high frequency of other chronic diseases as arterial hypertension, GERD and type 2 diabetes mellitus in patients with COPD. This confirms the need of a comprehensive multidisciplinary approach in all patients with COPD in terms of diagnosis and in developing complex and accurate treatment of these conditions in order to improve the quality of life of the patient. In conclusion we believe that future advanced study in this direction with pulmonologists and internists from other disciplines can provide more complete picture of characteristics of patients with COPD in Bulgaria.

Agusti A, Calverley PM, Celli B, et al. Characterisation of COPD heterogeneity in the ECLIPSE cohort. Respir Res 2010;11:122. Barnes PJ, Celli BR. Systemic manifestations and comorbidities of COPD. Eur Respir J 2009;33:1165-85. Fabbri LM, Luppi F, Beghe B, Rabe KF. Complex chronic comorbidities of COPD. Eur Respir J 2008;31:204-12. Fedorak RN, Veldhuyzen van Zanten S, Bridges R (July 2010). "Canadian Digestive Health Foundation Public Impact Series: Gastroesophageal reflux disease in Canada: Incidence, prevalence, and direct and indirect economic impact". Canadian Journal of Gastroenterology 24 (7): 431–4. 5. Hansell AL, Walk JA, Soriano JB. What do chronic obstructive pulmonary disease patients die from? Amultiple cause coding analysis. Eur Respir J, 2003;22(5):809-814. 6. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, Muntner P, Whelton PK, He J. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet, 2005;365(9455):217–23. 7. Kempainen R, Savik K, Whelan T, Dunitz J, Herrington C, Billings J. High Prevalence of Proximal and Distal Gastroesophageal Reflux Disease in Advanced COPD. Chest 2007;131;1666-1671. 8. Kiechl S, Werner P, Egger G, et al. Active and passive smoking, chronic infections, and the risk of carotid atherosclerosis: prospective results from the Bruneck Study. Stroke 2002; 33: 2170– 2176. 9. Le Jemtel TH, Padeletti M, Jelic S. Diagnostic and therapeutic challenges in patients with coexistent chronic obstructive pulmonary disease and chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 171–180. 10. Lopez AD, Shibuya K, Rao C, et. al. Chronic obstructive pulmonary disease: current burden and future projections. Eur Respir J 2006;27:397-412. 11. Mannino DM, Thorn D, Swensen A, Holguin F. Prevalence and outcomes of diabetes, hypertension and cardiovascular disease in COPD. Eur Respir J 2008; 32: 962–969. 12. Mathers CD, Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PLoS Med 2006;3:e442. 13. Mokhlesi B, Morris A, Huang C, Curcio A, Barrett T, Kamp D. Increased Prevalence of Gastroesophageal Reflux Symptoms in Patients With COPD. Chest 2001;119;1043-1048. 14. Naunheim KS, Wood DE, Krasna MJ, et al. Predictors of operative mortality and cardiopulmonary morbidity in the National Emphysema Treatment Trial. J Thorac Cardiovasc Surg 2006; 131: 43–53. 15. Rascon-Aguilar IE, Pamer M, Wludyka P, Cury J, Vega KJ. Poorly treated or unrecognized GERD reduces quality of life in patients with COPD. Dig Dis Sci. 2011 Jul;56(7):1976-80. 16. Sin DD, Anthonisen NR, Soriano JB, Agusti AG. Mortality in COPD: Role of comorbidities. Eur Respir J 2006;28:1245-57. 17. Takada K, Matsumoto S, Hiramatsu T, Kojima E, Iwata S, Shizu M, Okachi S, Ninomiya K, Morioka H. Relationship between chronic obstructive pulmonary disease and gastroesophageal reflux disease defined by the Frequency Scale for the Symptoms of gastroesophageal reflux disease. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. 2010 Sep;48(9):644-8. 18. Takada K, Matsumoto S, Kojima E, Iwata S, Okachi S, Ninomiya K, Morioka H, Tanaka K, Enomoto Y. Prospective evaluation of the relationship between acute exacerbations of COPD and gastroesophageal reflux disease diagnosed by questionnaire. Respir Med. 2011 Oct;105(10):1531-6. 19. Terzano C, Conti V, Di Stefano F, Petroianni A, Ceccarelli D, Graziani E, Mariotta S, Ricci A, Vitarelli A, Puglisi G, De Vito C, Villari P, Allegra L. Comorbidity, hospitalization, and mortality in COPD: results from a longitudinal study. Lung. 2010 Aug;188(4):321-9. 20. Williams textbook of endocrinology (12th ed.). Philadelphia: Elsevier/Saunders. pp. 1371–1435.

ЦирКаден риТъМ и нарУШениЯ на сънЯ При ПаЦиенТи с ШиЗОФрениЯ оригинални статии

Торакална Медицина Том IV, август 2012, бр.2

р. Шишков1, д. Петкова2, Й. Красналиев3 Клиника по Психиатрия1, Клиника по Белодробни болести2, Клиника по Кардиохирургия3, МБАЛ „Св.Марина“ Варна, МУ Варна Резюме Циркадният ритъм е свързан с дейността на т.нар. „циркаден часовник” свързан с периодично повторение на определена биологична активност обобщена в понятието хронобиология. Циркадният ритъм е свързан и с активността на организма, и неговата вътрешна среда, а биологичният му смисъл е синхронизиране на биологичните процеси. Циркадната система и циркадният ритъм са все още в процес на изучаване, особено във връзка с психичните заболявания. Осъществено е пилотно проучване при пациенти с шизофрения с цел установяване наличието на нарушения в циркадния ритъм и нарушения на съня, при пациенти с шизофрения. Ключови думи: циркаден ритъм, сън, шизофрения, нарушения на съня

оригинални статии ЦИРКАДЕН РИТЪМ И НАРУШЕНИЯ НА СЪНЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ШИЗОФРЕНИЯ

Торакална Медицина Том IV, август 2012, бр.2

CIRCADIAN RHYTHM AND SLEEP DISORDERS IN SCHIZOPHRENIC PATIENTS

R. Shishkov1, D. Petkova2, Y. Krasnaliev3 Clinic of Psychiatry1, Clinic of Lung Diseases2, Clinic of Cardio Surgery3 MHAT ”Sv.Marina“ Varna, Medical University – Varna Abstract The circadian rhythm is closely connected to the work of the so called circadian clock, which itself is related to periodic repeating of certain biologic activity, summarized in the term chronobiology. The circadian rhythm is related to the activity and the homeostasis of the organism and it’s biological role is in synchronizing biological processes. Circadian system and circadian rhythm is still a subject of investigation especially concerning psychic disorders. We conducted a pilot study aiming to identify derangements in circadian rhythm and sleep in patient with schizophrenia. Key words: circadian rhythm, sleep, schizophrenia, sleep disorders

Понятието „циркаден ритъм“ е произлязло от латинската дума circa (приблизително) и dies (ден). Циркадният ритъм е свързан с дейността на т.нар. ”циркаден часовник” свързан с периодично повторение на определена биологична активност обобщена в понятието хронобиология. Циркадният ритъм е свързан с активността на организма и неговата вътрешна среда, а биологичният му смисъл е синхронизиране на биологичните процеси. С циркадността са свързани не един механизъм, но с най-голямо значение е т.нар. ”циркаден часовник” - nucleus suprachiasmaticus. Nukleus suprachiasmaticus участва в регулацията на всички телесни ритми като температура, цикъла сън/бодърстване и пр. (2, 21). Циркадната система и циркадният ритъм са все още в процес на изучаване, особено във връзка с психичните заболявания (35). Предвид празнотите по въпроса през последните години, в литературата започват да се появяват съобщения, които доказват, че циркадната система играе фундаментална роля по отношение здравето – психично и соматично (36). Съществуват множество доказателства, които подсказват, че разстроена система на циркадния ритъм има отношение към етиологията и симптоматологията на „големи” психични разстройства. По отношение психичните заболявания е доказана, неблагоприятна връзка между ендогенната циркадна система, в частност цикъла сън/бодърстване, като важен фактор в клиничния статус на много психични заболявания (10, 24). По отношение шизофренията, проведените до момента изследвания относно „нормалния” сън и циркадните разстройства са все още недостатъчни. Въпреки това съществува добре доказано становище, че при шизофрения се регистрират абнормности в денонощната циркадна фазовост (24). В тази посока има изследвания, подкрепящи това становище. Те са свързани с факта, че екзогенният мелатонин повлиява, както структурата на съня, така и в известна степен, психотичните симптоми (25). Kant, Schopenhauer и Hughlings Jackson (17) подчертават единство между съня и халюцинаторната продукция. Такъв тип разсъждения има и в работи на Aserinsky и Kleitman (5), както и на проф. Вл. Иванов (1), при които дефинират описаното от тях понятие ”сънуващ сън”, и посочват вероятната му връзка с REM-съня (rapid-eye movement), на бързите очни движения. Разстройства на съня, и по-специално на REM съня, се наблюдават при „големите психози”, биполярно афективно разстройство и шизофрения (25). Както бе посочено, констатирани са различни промени по отношение съня при шизофренни пациенти. Тези разстройства се отчитат в 30-80% от тях, като е намерена корелация с изразеността на психиатричната симптоматология (13).

original articles

The term circadian rhythm comes from the Latin circa, meaning "approximately", and diem, meaning "day". The circadian rhythm is closely connected to the work of the so called circadian CIRCADIAN RHYTHM AND SLEEP clock, which itself is related to periodic repeating DISORDERS IN SCHIZOPHRENIC of certain biologic activity, summarized in the PATIENTS term chronobiology. The circadian rhythm is related to the activity and the homeostasis of the organism and it’s biological role is in synchronizing biological processes. A number of structures Thoracic Medicine are related to the circadian rhythm but the most Volume IV, August 2012, Issue 2 important is the “circadian clock” – nucleus suprachiasmaticus. Nucleus suprachiasmaticus plays a role in the regulatory process of all of the body`s rhythmic events such as temperature changes, sleep/wake, etc. (2, 21). Circadian system and circadian rhythm is still a subject of investigation especially concerning psychic disorders (34). There are some publications in specialized literature during the last years proving the fundamental role of the circadian system in protecting the healthy state – both somatic and psychic (35). A large amount of evidence suggests that the disturbances in circadian rhythm are connected to the etiology and symptoms of the main psychic disorders. The endogenous circadian system and the cycle sleep/wake in particular have been proven to be a major factor affecting negatively the clinical status of psychiatric patients (10, 24).

Sleep and circadian disorders in schizophrenic patients are not yet completely studied, but there are investigations revealing abnormal changes in the daily circadian phases in these patients (24). That is related to the fact that exogenous melatonin affects both the structure of the sleep and to some degree psychotic symptoms (25). Kant, Schopenhauer and Hughlings Jackson (17) emphasize on the unity between sleep and psychotic production. Similar ideas could be seen also in the studies by Аserinsky and Kleitman (5) and prof. Vl. Ivanov (1) who propose and define the term “dreaming sleep”, and point to its probable relation with the REM (rapid-eye movement) phase of sleep. Disturbances in REM-phase are found in “major psychoses” schizophrenia and bipolar affective disorder (25).

As it has been already mentioned different types of sleep disturbances have been found in schizophrenic patients. Such disturbances could be found in 30-80% of these patients, and they correlate with the intensity of psychiatric symptomatology (13). 67

оригинални статии

Полисомнографско изследване документира редукция на ефициентността на съня и „тоталното време за сън”, както и повишена латентност на съня (13). Това според Cohrs (13) ЦИРКАДЕН РИТЪМ И НАРУШЕНИЯ би могло да бъде свързано с патофизиологияНА СЪНЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ШИЗОФРЕНИЯ та на разстройствата. В този контекст, съществуват проучвания за нарушения на стадий 2 от съня, SWS - бавновълновия и REM съня, редуциране на REM-латентността и хомогенността Торакална Медицина на REM фазата - REM density (22). Параметрите Том IV, август 2012, бр.2 на съня, като бавновълнов сън и REM-латентност, сигнификантно корелират с вариациите на клиничните прояви, включително с изразността на клиничната симптоматика, наличието на позитивни и негативни симптоми, изхода от болестта, неврокогнитивните увреждания и мозъчна структура при шизофрения (13). Относно специфичните разстройства на съня, има доказателства, че страдащите от шизофрения имат висок риск от поява на нарушения в дишането, свързани със съня (13). По отношение наличието на моторни нарушения по време на сън - синдромът на неспокойните крака (PLMS, RLS) - публикуваните проучвания не дават категоричен отговор на това дали синдрома на „неспокойните крака” се регистрира с повисока или по-ниска честота при шизофренни пациенти отколкото при здрави. По отношение фазите на съня Zarcone et al. (37) правят интересни разсъждения. Една от посоките в тях е свързана с връзката между RЕМ съня и сънната депривация. Техния подход е базиран на хипотезата, че халюцинациите „може би са нещо подобно” на RЕМ съня, но в будно състояние. В тази връзка, изследователите считат, че пролонгирана сънна депривация би индуцирала халюцинации и психотични симптоми, каквито са при шизофрения (9). Наблюдението, че шизофрения обикновено е асоциирана с нарушен цикъл сън/бодърстване е свързанo с предположението, че тaзи патология, шизофренната и изолираните (несвързани със ендогенен процес) циркадни нарушения, се базират на общи мозъчни механизми (25). Според Amir и Stewart (34) това схващане се подкрепя от проучвания ex juvantibus с атипичните антипсихотици. Според Benson et al. (8) те повлияват, както психотични прояви, така и сън зависимите абнормности. В този аспект са и констатациите, че допаминергичната система, заемаща съществено място в патогенезата на шизофренията, играе роля и в динамиката на циркадността. Редица проучвания демонстрират доказателства, че хипердопаминергични трансгенни мишки показват RЕМ-подобни прояви по време на бодърстване. Тези прояви екзацербират когато обектите са емоционално провокирани, а ефект е възможно да се блокира чрез антипсихотичен медикамент (халоперидол) (25). В този аспект, вероятно бъдещи проучвания ще осветят ролята и механизма на общия невротрансмисивен път вероятно въвлечен при шизофрения и процеса на 68

Polysomnographic studies reveal a reduction in the efficiency of sleep and “total sleeping time” and increased latency of sleep. According to S.Cohrs 2008 (13) this could be related to the pathophysiology of disease. In this context, there are studies on the disturbances in 2nd stage of sleep, the slow-wave stage (SWS) and REM-phase, reduction of REM-latency and REM-density (22). Parameters of sleep such as the slow-wave sleep and REM-latency significantly correlate to the variations in clinical findings, the intensity of symptoms, and the presence of positive and negative symptoms, neurocognitive damage and brain structure in schizophrenic patients (13). There is evidence that schizophrenic patients have specific sleep derangements such as breathing disturbance related to sleep. Studies published so far do not answer clearly the question whether motor derangements during sleep (periodic limb movements of sleep, restless legs syndrome) are more frequent in schizophrenia.

Zarcone et al (36) do some interesting reasoning concerning the phases of sleep. They propose a connection between REM-sleep and sleep deprivation based on the hypothesis that hallucinations are “probably something similar to” the REMsleep, but happening while the person is awake. Their investigators team suggests that prolonged sleep deprivation would induce hallucinations and psychotic symptoms same as these in schizophrenia (9). The finding that schizophrenia is related to deranged sleep/wake cycle has led to the assumption that isolated disturbances of circadian rhythm (those not related to endogenous process) have similar brain mechanism to that of schizophrenia (25). According to Sh. Amir and J. Steward 1998 (34) such assumption is supported by ex juvantibus studies with atypical antipsychotics. Benson et al 2005 (8) state that atypical antipsychotics affect both psychotics symptoms and sleep disturbances. Continuing that parallel comes the conclusion that dopaminergic system known to be important factor in the pathogenesis of schizophrenia also plays a major role in regulating circadian rhythm. A number of studies demonstrate the importance of dopaminergic system in experimental models with mice. Hyperdopaminergic transgenic mice have “REM-like” manifestations while awake. These manifestations are exaggerated when the objects are emotionally provoked and could be blocked by an antipsychotic drug (haloperidol) (25). Probably future studies will demonstrate in detail the mechanism of the common neurotransmitive pathway. There are studies trying to find derangements

циркадна регулация на сън/бодърстване. Както бе посочено, циркадни нарушения са докладвани при шизофренни пациенти. Циркадните нарушения се търсят и в други биологични процеси освен съня. Има публикувани проучвания регистрирали промени и десинхронизиране на телесната температура, ритъм на сърдечната дейност и кръвното налягане (2, 3), мелатониновата секреция (19). Viganò et al. изучават ролята на пинеалната жлеза и мястото на мелатонина в патогенезата на психиатричните разстройства. Те потвърждават факта, че ритъма в секрецията на мелатонин е обратен спрямо нормалния, при страдащите от шизофрения. Техните проучвания показват също, че при шизофрения е намалена секрецията на мелатонин, което се задълбочава с хронифициране на болестта, и че алтерацията на пинеалната функция е съпроводена с абнормна секреция на пролактин и кортизол. Свързвайки шизофренното заболяване с разстроена имунна функция Thomas Bal (31), както и други автори съобщават ,че увредения циркаден кортизолов ритъм и кортизолов отговор на стрес предиспозира увреждане във функцията на имунната система. Като елемент от тази дисфункция е повлияване на Т2-help активност. Важен момент от изучаване циркадността и нарушенията свързани с него са молекулярния механизъм лежащ в основата на циркадния ритъм. Те обхващат позитивни и негативни транскрипции/транслокации, фитбeк връзки и посттранскрибционни регулаторни елементи (25). Намерено е, че гените CLOCK и BMAI 1 кодират транскрипционен фактор CLOCK и BMAL 1 (12, 14, 23), с паралелното активиране транскрипция на три гена: Period (PER); два гена Cryptochrome (CRY); гените RORA и REVERBa (27, 28 ). Протеина PER и CRY са свързани с инхибиция на тяхната собствена транскрибция. Пост транскрибционната модификация на гените PER и CRY чрез ензимна система casein, epsilon и delta киназа (6, 16), както и glycogen synthase kinase-3 (GSK-3), за която е доказано, че е свързан с психична симптоматика (33), могат да повлияят периода и фазата на молекулярния часовник. С вероятно важна функция по отношение циркадността е гена T1M. Този ген е експресиран в корпус Mammalian. Вероятната му роля е тази на „времеви измерител на ЦНС” (7), и в тази връзка е свързан и с ранното ембрионално развитие (18), с ДНК репликация (19). Мутации в представените Orcadian гени водят до от едва доловими, до драматични увреждания на съня, психични и поведенчески разстройства. В процеса на изследване гените свързани с шизофрения и циркадност е установено, че CRY l ген е свързан и с циркадността, а едновременно с това е хипотезиран да бъде кандидат ген за шизофрения. Тази констатация е на-

in other circadian cycles, besides derangements in sleep in schizophrenics. Research has been done on changes and desynchronization in body temperature, heart rhythm, blood pressure (2, 3) and melatonin secretion (20)

original articles CIRCADIAN RHYTHM AND SLEEP DISORDERS IN SCHIZOPHRENIC PATIENTS

Vigano et al. study the role of pineal gland Thoracic Medicine and melatonin secretion in the pathogenesis of Volume IV, August 2012, Issue 2 psychiatric disorders. They confirm the fact that schizophrenic patients have reversed rhythm of melatonin secretion. Their studies demonstrate, that there is generally reduced melatonin secretion, that goes lower with progression of the disease, and that there is abnormal secretion of cortisol and prolactin when the pineal function is altered. Thomas (31) and other investigators report that derangement of circadian rhythm of cortisol secretion and cortisol response to stress predisposes to immune system dysfunction in schizophrenia. Disturbance of T2-helpers activity is a part of that dysfunction.

Understanding the underlying molecular mechanism is important step in understanding circadian rhythm and its derangements. Positive and negative transcriptions/translocations, feedback regulatory systems and post-transcription regulatory elements are molecular basis of circadian rhythm (25). It has been found that CLOCK and BMAI 1 genes code transcription factors CLOCK and BMAI 1 (12, 14, 23), with parallel transcription of three genes: Period (PER), two Cryptochrome (CRY) genes, RORA and REV-ERBa genes (27, 28). PER and CRY proteins inhibit their own transcription. Post-transcription modification of PER and CRY is made through enzyme system of casein, epsilon and delta kinase (6, 16) and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3). There is evidence that GSK-3 is connected to symptoms of psychic disease. Both these enzyme systems can affect the period and phase of the molecular clock (33). Probably the T1M gene has an important role in modulation of circadian mechanisms. T1M is expressed in corpus Mammalian. It acts presumably as a “time-measurer in CNS” and is thus connected to early embryonic development and DNA replication (18, 19). Mutations in all of the aforementioned genes lead to sleep disturbances, psychic and behavioral disorders, that may vary from slightly noticeable to dramatic. In the process of studying the genes related to schizophrenia and circadian rhythm it has been found that CRY 1 gene is related to circadian rhythm and it is hypothesized to be a “schizophrenia-gene” as well. That hypothesis is made 69

оригинални статии

правена поради място му в хромозома 12q24 (26). Този ген е експресиран в допаминергичните клетки (16), а експресията му се повлиява от психоактивните вещества (28). ЦИРКАДЕН РИТЪМ И НАРУШЕНИЯ Има проучвания показващи връзка между НА СЪНЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ полиморфизма на циркаднии clock gen съпроС ШИЗОФРЕНИЯ водена от съответната циркадна дисрегулация и шизофрения. CLOCK 31 1 1 C/T полиморфизъм е изследвана от Takao et al. (30). Те считат, Торакална Медицина че този полиморфизъм, асоцииран с аберантна Том IV, август 2012, бр.2 допаминергична трансмисия на ЦНС (nucleus suprachiasmaticus), може да е в основата на някои патофизиологични процеси при шизофрения, чрез допаминергичния сигналинг през D2 рецептори. Този поглед представлява интересна връзка между допаминовата хипотеза за шизофрения и циркадните абнормности при тези пациенти. Интересни проучвания са тези на Sawamura et al. (29), които разглеждат ролята на гена DISC1 в сънната хомеостаза при психични заболявания вкл. и шизофрения. Интересен е факта, че генетични варианти с потенциална увреда на взаимодействието на гени DISC1 с ATF4/CREB2 или N-CoR са асоциирани с характеристиката на съня при хора с психични заболявания (29). Така представените факти, категорично свързват циркадните нарушения и в частност процеса на съня с патогенезата на шизофренията. Механизмите са различни, те биха могло да са пряко свързани с шизофренния процес или косвено чрез имунната, мозъчно медиаторна и други регулаторни процеси, но категорично присъстват при клинично изразени прояви на шизофрения. Осъществено е пилотно проучване при пациенти с шизофрения. Цел на проучването е да се установи наличието на нарушения в циркадния ритъм и нарушения на съня, при пациенти с шизофрения. Пациенти и методи: В проучването са включени 26 пациенти: 18 мъже и 8 жени на възраст между 18 и 58 год., страдащи от шизофрения, провеждащи лечение в Клиниката по Психиатрия на МБАЛ „св. Марина“, Варна. При всички пациенти е проведено интервю, търсещо промяна в ритъма на съня преди началото на болестта, в стадий на обостряне и в ремисия. Интервюто е структурирано на база Stanford sleep disorders questionnaire (15). При 5 от изследваните пациенти, в стадий на медикаментозна ремисия е извършено целонощно полисомнографско (PSG) изследване с мониторна система “MEPAL”. Минималното време за изследване е 6 часа, съответно на диагностичните стандарти. Получените данни са сравнени с данни, характеризиращи съня при здрави, и при пациенти с дихателни нарушения по време на сън (ДНВС) (4). Резултати: На Фиг. 1 са представени данни, сравняващи архитектониката на съня при здрави, пациенти с ДНВС и такива страдащи от шизофрения. 70

because the gene is located in 12q24 chromosome (26), it is expressed in dopaminergic cells (16) and its expression is affected by psychoactive drugs (32). There are studies demonstrating that different types of polymorphism of the CLOCK gene lead to relevant disturbance in circadian rhythm and schizophrenia. Takao et al. (30) have investigated the CLOCK 31 1 1 C/T polymorphism and believe that it is associated with aberrant dopaminergic transmission in CNS (nucleus suprachiasmaticus) and may play major role in some pathophysiologic processes in schizophrenia affecting the dopaminergic signaling by D2 receptors. This study makes an interesting relation between dopamine hypothesis for the pathogenesis of schizophrenia and circadian abnormalities in these patients (30). Sawamura et al. (29) study the role of DISC1 gene in sleep homeostasis in patients with psychiatric diseases including schizophrenia. An interesting finding is that genetic variations potentially disturbing the interaction between DISC1 and ATF/CREB2 or N-CoR genes are associated with characteristics of sleep in patients with psychic diseases (29). All of the studies presented so far demonstrate a correlation between derangements in circadian rhythm (in particular sleep) and the pathogenesis of schizophrenia. The mechanisms of interaction are various and could be directly related to schizophrenia or indirectly through immune system, brain mediators or other regulatory processes but they are always present in clinical manifested schizophrenia. We conducted a pilot study aiming to identify derangements in circadian rhythm and sleep in patient with schizophrenia.

Patients and Methods: 26 patients were included :in the study. 18 men and 8 women aged between 18 and 58 years, all diagnosed with schizophrenia and being treated in University Psychiatric Clinic of “St. Marina” Hospital, Varna. All patients were interviewed in order to identify changes in the sleep rhythm before the beginning of mental illness, during exacerbation and during remission. The interview was based on the Stanford sleep disorders questionnaire (15). In 5 of the patients in medically induced remission a whole-night polysomnographic measurement (PSG) with “MEPAL” monitoring system was performed. The minimal monitoring time was 6 hours as in diagnostic standards. Collected data was compared to data from healthy controls and in patients with respiratory disturbances during sleep (4). Results: Fig. 1 represents the comparison in sleep architectonics in schizophrenics, patients with sleep related breathing disorders (SRBD) and healthy controls

оригинални статии

Обсъждане: Пациентите с шизофрения демонстрират по-висок индекс на движение на крайниците, сравнени с пациенти с ДНВС, както и наличие на ДНВС, които са статистически досЦИРКАДЕН РИТЪМ И НАРУШЕНИЯ товерно по-леки, сравнени с тези при групата НА СЪНЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ШИЗОФРЕНИЯ пациенти с ДНВС. При анализ на дишането се установи, че при пациентите с шизофрения са на лице нарушения на дишането, които са представени с хиповентиТоракална Медицина лация, обструктивна сънна апнея и синдром на Том IV, август 2012, бр.2 повишено съпротивление на горните дихателни пътища. Средният апнея/хипопнея индекс (АНІ) при пациентите с шизофрения е 39.66, което отговаря на наличието на тежка сънна апнея, но е сигнификантно по-нисък в сравнение с пациентите с ДНВС – 60.84. Във връзка с наличните ДНВС, при един от пациентите с шизофрения е стартирано лечение с постоянно позитивно налягане (nСРАР) в домашни условия. Нашите данни показват, че независимо от инсуфициентните клинични симптоми, при пациентите с шизофрения могат да са на лице ДНВС, които да останат неразпознати поради липсата на критичност от самите пациенти, както и поради третирането на симптомите като страничен ефект от антипсихотичното лечение. Резултатите от изследване ритъма на съня чрез „структурирано интервю” са представени на Табл. 2. По отношение нарушенията на съня се отчита, както при пациентите с шизофрения, така и при пациентите с ДНВС и при здравите контроли, че е на лице фрагментация на съня, нарушена архитектоника в резултат от микросъбуждания, дължащи се на налични дихателни нарушения по време на сън. При пациентите с шизофрения сигнификантно е по-висок индексът на движение на крайниците. Прави впечатление обаче, че регистрираните двигателни нарушения не се асоциират с микросъбуждания и не демонстрират фрагментация на съня. Може да се каже, че при пациентите с шизофрения, липсва сигнификантно различие на относителния дял на отделните стадии на съня в сравнение с контролните групи. Проведеното полисомнографско изследване е с продължителност 6 часа и не може да даде категорични резултати по отношение денонощната циркадност на съня, но показва разстройства в някои елементи от архитектониката на съня, които са свързани с нарушаване циркадната ритмика. От изследването на „ритъма на съня”, неговото обичайно позициониране в денонощието, установяваме, че преди началото на болестта (в един по-далечен период преди първите прояви на болестта) при 80% от изследваните съня е нормално позициониран. С настъпване на заболяването настъпва и промяна в ритъма на съня, като тази промяна е по-подчертана в периодите на обостряне. При обсъждане на резултатите би следвало да се има предвид, че всички пациенти получават антипсихотично лечение. 72

After sleep analysis it was found that schizophrenic patients have sleep disturbances such as hypoventilation, obstructive sleep apnea and upper airway resistance syndrome. The mean apnea/hypopnea index (AHI) in patients with schizophrenia was 39.66 which indicate the presence of severe sleep apnea. AHI in patients with SRBD is significantly higher – 60.84. Respiratory disturbances during sleep in one of the patients with schizophrenia were treated with permanent positive pressure (nCPAP) at home. Our data suggests that despite the insufficient clinical symptoms, RDDS may be present in patients with schizophrenia. These disturbances might remain undiagnosed because of the patients` unawareness or the symptoms might be treated as adverse effect of antipsychotic treatment. Results of the “structured interview” investigating the rhythm of sleep are summarized in table 2.

Discussion: Patients with schizophrenia demonstrate a higher limb movement index and milder sleep disturbances, compared to patients with SRBD. Sleep disturbances were found in all three groups – patients with schizophrenia, patients with SRBD and healthy controls. Sleep fragmentation and deranged architectonics of sleep result from microawakenings due to respiratory disturbances during sleep. Patients with schizophrenia have significantly higher limb movement index but motor disturbances are not associated with microawakenings and no sleep fragmentation is registered. It may also be concluded that in schizophrenic patients there is no significant difference between relevant parts of sleep as compared to control group. The polysomnographic monitoring we made was only 6 hours in duration and could not be informative about circadian rhythm of sleep but still it found disturbances in some elements of architectonics of sleep that are usually associated with derangement of circadian rhythm. From studying the rhythm of sleep, the positioning of sleep during the twenty-four hours period, we conclude that before the beginning of the disease in 80% of the patients the sleep was with normal positioning. With disease beginning and progression derangements in sleep rhythm are registered and they are more prominent during exaggerations. When discussing our results it should be considered that all patients were on antipsychotic treatment.

В заключение би могло да се каже, че при страдащи от шизофрения се отчита нарушение на циркадността на съня. Такова е намерено и в проведеното интервю, което се допълва от полисомнографското изследване отчитащо промяна в архитектониката на съня при пациенти с шизофрения. Интерпретацията на резултатите е съобразена с факта, че проучването е проведено на фона на антипсихотично лечение, при пациентите страдащи от шизофрения. Психичните разстройства са едни от най-честите причини за появата на нарушения на съня. Нарушенията на съня могат да се причинят от разстройства в дейността на ЦНС, асоциирани с психичната болест, както и да се свържат с психопатологични и психологични причини. Въпреки изключително честото съществуване на тези разстройства те рядко се търсят, диагностицират и лекуват. Данните от нашето пилотно проучване показват, че при пациенти с шизофрения, нарушенията на съня и циркадните ритми трябва да заемат полагащото им се място в сомнологичната анамнеза, диагнозата и диференциалната диагноза, с оглед адекватното лечение на пациентите.

1. 2. 3. 4.

original articles

In conclusion: we found derangements in circadian rhythm of sleep in patients with schizophrenia. Such derangements were registered in the interview and confirmed by polysomnografic CIRCADIAN RHYTHM AND SLEEP study that found disturbed sleep architectonics DISORDERS IN SCHIZOPHRENIC in patients with schizophrenia. Results interpreta- PATIENTS tion was consistent with the fact that all patients were treated with antipsychotics. Psychic disorders are one of the most common causes of sleep derangements. Sleep derangements could be Thoracic Medicine caused by disorders in CNS function as in psychic Volume IV, August 2012, Issue 2 disease, or by psychopathologic and psychological causes. Despite the fact that these disorders are common in community they are not searched for, diagnosed and treated. Data from our pilot study suggests that in patients with schizophrenia, sleep derangements should be considered during somnologic anamnesis, diagnosis and differential diagnosis in order to provide adequate care for patients.

Книгопис: References:

Иванов Вл., Подсъзнателното в медицината.София,Мед. И физк. 1988, 168. Маджирова Н., Място на хронобиологията в патогенезата на някои психични състояния. Докторска дисертация,Пловдив, 2006. Маджирова Н., Хронобиологични аспекти на психиатрията. Пловдив, 1995.206. Петкова Д., Дихателни нарушения по време на сън: оценка на риска и клиничната ефективност от приложението на неинвазивна вентилация nCPAP, BIPAP, VPAP в домашни условия, Докторска дисертация, Варна, 2009. 5. Aserinsky E, Kleitman N. Regularly occurring periods of eye motility, and concomitant phenomena, during sleep. Science 1953;118:273-274. 6. Akashi M, Tsuchiya Y, Yoshino T, Nishida E. Control of intracellular dynamics of mammalian period proteins by casein kinase I epsilon (CKIepsilon) and CKIdelta in cultured cells. MoI CeU Biol 2002;22:1693-1703. 7. Barnes TW, Tischkau SA, Barnes JA, et aL Requirement of mammalian Timeless for circadian rhythmicity. Science 2003;302:439-442. 8. Benson KL, Zarcone VP, Jr. Schizophrenia. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC, editors. Principles and practice of sleep medicine. 4th ed. Philadelphia, Penn.: Elsevier/ Saunders, 2005.102. 9. Bliss EL, Clark LD, West CD. Studies of sleep deprivation-relationship to schizophrenia. AMA Arch Neurol Psychiatry 1959;81:348-359. 10. Boivin DB. Influence of sleep-wake and circadian rhythm disturbances in psychiatric disorders. J Psychiatry Neurosci 2000;25:446-458. 11. Boivin DB. Influence of sleep-wake and circadian rhythm disturbances in psychiatric disorders j psychiatry neurosci 2000;25(5):446-58. 12. Cermakian N, Boivin DB. A molecular perspective of human circadian rhythm disorders. Brain Res Brain Res Rev 2003;42:204-220. 13. Cohrs S. Sleep disturbances in patients with schizophrenia : impact and effect of antipsychotics. CNS Drugs. 2008;22(11):939-62. 14. Dardente H, Cermakian N. Molecular circadian rhythms in central and peripheral clocks in mammals. Chronobiol Int 2007;24:195-213. 15. Douglass A, Bornstein R, Nino-Murcia G, Keenan S, Miles L, Zarcone V. The Sleep Disorders Questionnaire. I: Creation and multivariate structure of SDQ. Sleep 1994;17:160–7. 16. Eide EJ, Woolf MF, Kang H, et aL Control of mammalian circadian rhythm by CKIepsUon-regulated proteasomemediated PER2 degradation. MoI CeU Biol 2005;25:2795-2807. 17. Gottesmann C. The dreaming sleep stage: A new neurobiological model of schizophrenia? Neuroscience 2006;140:1105-1115. 18. Götter AL, Manganaro T, Weaver DR, et aL A time-less function for mouse timeless. Nat Neurosci 2000;3:755-756. 19. Götter AL. A Timeless debate: resolving TIM' s noncircadian roles with possible clock function. Neuroreport 2006;17:1229-1233. 20. Gustincich S, Contini M, Gariboldi M, et aL Gene discovery in genetically labeled single dopaminergic neurons of the retina. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:5069-5074. 21. http://www.aasmnet.org/resources/factsheets/crsd.pdf. 22. http://emedicine.medscape.com/article/1188944-overview#a0101 Cataletto ME; Chief Editor: Benbadis SR. Sleeplessness and Circadian Rhythm Disorder. 23. Ko CH, Takahashi JS. Molecular components of the mammalian circadian clock Hum MoI Genet 2006;15:R271-277. 24. Lamont EW, James FO, Boivin DB, Cermakian N. From circadian clock gene expression to pathologies. Sleep Med 2007;8:547-556. 25. Lamont, EW, Coutu DL, Cermakian N, Boivin DB. Circadian Rhythms and Clock Genes in Psychotic Disorders.The Israel Journal of Psychiatry and Related Sciences 47.1 (2010): 27-35. 26. Peng ZW, Chen XG, Wei Z. Cryptochrome 1 maybe a candidate gene of schizophrenia. Med Hypotheses 2007;69: 849-851. 27. Preitner N, Damiola F, Lopez-Molina L, et aL The orphan nuclear receptor REV-ERBalpha controls circadian transcription within the positive limb of the mammaUan circadian osciUator. CeU 2002; 1 10:251-260. 28. Sato TK, Panda S, Miraglia LJ, et aL A functional genomics strategy reveals Rora as a component of the mammalian circadian clock Neuron 2004;43:527-537. 29. Sawamura N, Ando T, Maruyama Y, Fujimuro M, Mochizuki H, Honjo K, Shimoda M, Toda H, Sawamura-Yamamoto T, Makuch LA, Hayashi A, Ishizuka K, Cascella NG, Kamiya A, Ishida N, Tomoda T, Hai T, Furukubo-Tokunaga K, Sawa A. Nuclear DISC1 regulates CRE-mediated gene transcription and sleep homeostasis in the fruit fly Molecular Psychiatry (2008) 13, 1138–1148. 30. Takao T, Tachikawa H, Kawanishi Y, Mizukami K, Asada T. CLOCK gene T3111C polymorphism is associated with Iapanese schizophrenics: A preliminary study. Eur Neuropsychopharmacol 2007; 17:273-276. 31. Thomas M. Ball:Cortisol Circadian Rhythms and Stress Responses in Infants at Risk of Allergic Disease Neuroimmunomodulation 2006;13:294-300 (DOI: 10.1159/000104857). 32. Uz T, Ahmed R, Akhisaroglu M, et aL Effect of fluoxetine and cocaine on the expression of clock genes in the mouse hippocampus and striatum. Neuroscience 2005;134:13091316. 33. Utaka C, Miyazaki K, Akaike T, Ishida N. A role for glycogen synthase kinase-3beta in the mammalian circadian clock J Biol Chem 2005;280:29397-29402. 34. S Amir,S., J. Stewart :Conditioning in the Orcadian System:Chronobiology International Jan 1998, Vol. 15, No. 5, Pages 447-456: 447-456. 35. Vanelle. J.M.: Schizophrenia and circadian rhythms .Encephale. 2009 Jan, 35 Suppl 2, 80-83. 36. Van Someren EJ, Riemersma-Van Der Lek RF. Live to the rhythm, slave to the rhythm. Sleep Med Rev 2007; 1 1:465 -484. 37. Zarcone V, Gulevich G, Pivik T, Dement W. Partial REM phase deprivation and schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1968;18:194-202.

Кореспонденция: Доц. Д-р Риналдо Шишков, д.м Клиника по Психиатрия МБАЛ „Св.Марина“ Варна, MУ Варна Correspondence: Assoc. Prof. Rinaldo Shishkov MD, PhD Clinic of psychiatry MHAT „Sv.Marina“ Varna Medical University Varna е-mail: rshishkov@abv.bg 73

ПрОФ. д-р ЗЛаТан диМиТрОВ ЗЛаТанОВ, дн in memoriam

Торакална Медицина Том IV, август 2012, бр.2

На 5 септември в 15,30 ч. след обяд завърши земния си път един от най големите в историята на Българската пневмология проф. д-р Златан Димитров Златанов, дн, създател и дългогодишен ръководител на белодробната клиника във Варненския медицински университет. Роден е на 1 септември 1925 година в гр. Търговище, където завършва гимназия, а през1952г. медицина в София. Работи като участъков лекар, ординатор във вътрешно и в тубдиспансерно отделение гр. Търговище, главен лекар на Градска болница Търговище, ординатор в Окръжен пневмофтизиатричен диспансер гр. Варна и от 1964г. е избран за асистент към катедрата по вътрешни болести на ВМИ Варна. От 1975г. е доцент и ръководител на клиника по пневмология и фтизиатрия в катедрата по вътрешни болести на ВМИ – Варна. 1984г. е избран за професор след защита на докторска дисертация. Има над 215 научни публикации в български и чуждестранни списания, изобретения и рационализации. Съавтор на 3 монографии. Основните му научни разработки са в областта на белодробния рак, белодробната туберкулоза и ХОББ. Водещ бронхолог въвел много нови методи в бронхологията, особено в диагностиката на белодробния рак. Развил широка преподавателска дейност. Изнасяше лекции, в които говореше ясно и точно, благодарение на превъзходното владеене на българския език. Едно от най големите постижения в живота на проф. Златанов е създаването на цяла плеада отлично подготвени специалисти. Под непосредственото му ръководство израснаха двама професори, 6 доценти и 8 доктори на науката. ПОКЛОН ПРЕД СВЕТЛАТА МУ ПАМЕТ!

from the archive TUBERCULOTOXIC DISORDERS R. Rusev (Medical JouRnal, 1938, XXi; 2: 49-54)

Thoracic Medicine Volume IV, August 2012, Issue 2

от архива ТУБЕРКУЛОТОКСИЧНИ СМУЩЕНИЯ Р. Русев (Медицинско списание, 1938, ХХІ; 2: 49-54)

Торакална Медицина Том IV, август 2012, бр.2

from the archive TUBERCULOTOXIC DISORDERS R. Rusev (Medical JouRnal, 1938, XXi; 2: 49-54)

Thoracic Medicine Volume IV, August 2012, Issue 2

от архива ТУБЕРКУЛОТОКСИЧНИ СМУЩЕНИЯ Р. Русев (Медицинско списание, 1938, ХХІ; 2: 49-54)

Торакална Медицина Том IV, август 2012, бр.2

from the archive TUBERCULOTOXIC DISORDERS R. Rusev (Medical JouRnal, 1938, XXi; 2: 49-54)

Thoracic Medicine Volume IV, August 2012, Issue 2

от архива ТУБЕРКУЛОТОКСИЧНИ СМУЩЕНИЯ Р. Русев (Медицинско списание, 1938, ХХІ; 2: 49-54)

Торакална Медицина Том IV, август 2012, бр.2

from the archive CIRCADIAN RHYTHM AND SLEEP DISORDERS IN SCHIZOPHRENIC PATIENTS

Thoracic Medicine Volume IV, August 2012, Issue 2

иЗисКВаниЯ КъМ INSTRUCTIONS TO аВТОриТе AUTHORS За публикуване се приемат обзорни статии, оригинални статии, описаThe Thoracic Medicine is the official journal of the Bulgarian Respiratory ние на случаи от клиничната практика и писма до редакторите. Society. The Journal publishes papers in Bulgarian and in English including reviews, original articles, case presentations, and letters to the editor. Текстовете, таблиците и фигурите се предават в електронен ръкопис Text, tables and figures should be submitted in electronic manuscript (на носител или в електронно писмо) на български и английски език, (the copy or electronic mail) in Bulgarian and in English, made with a word изработени с текстообработваща програма Word. Фигурите се предават processing program Word. Figures should be submitted in the format, .tif or във формат .tif или .jpg. Освен включени в електронния текст, фигурите .jpg. Furthermore, included in electronic text, figures should be provided as трябва да се предоставят и като отделни файлове. Обемът на обзорните separate files. статии не трябва да надхвърля 15 стандартни страници, на оригиналните The volume of review articles should not exceed 15 standard pages, of статии - 10 страници и на представените клинични случаи - 7 страници original articles – 10 pages, and submitted clinical cases – 7 pages (30 lines, (до 30 реда, 60 - 66 знака на ред, формат А4). 69 – 66 characters per line, A4). Under the title of each publication the names Под заглавието на всяка публикация се посочват имената на авторите, of the authors as follows: initial of the first name and surname. Institution of както следва: инициал на собственото име и фамилия. Посочва се место- work of the authors must be indicated. If authors are from more than one работата на авторите. Ако авторският колектив е от повече от една инсти- institution, the names are marked with a number index. All publications must be accompanied by a summary in Bulgarian and in туции, имената се маркират с цифров индекс. Всички статии задължително се придружават от резюме на български English which is restricted to 250 words, and up to 6 keywords. The structure of each article must include the following six sections: и английски език в обем до 250 думи и до 6 ключови думи. Структурата на всяка оригинална статия задължително включва след- introduction, aim, material and methods, discussions and conclusions. References should include up to 40 literature sources for reviews and up ните шест раздела: увод, цел, материал и методи, резултати, обсъждане и to 20 for original articles, in alphabetical order, with authors names quoted заключение (изводи). Библиографията да съдържа дo 40 литературни източника за обзорни as the original title, and reference number should be marked with Arabic статии и до 20 за оригинални статии, подредени по азбучен ред , като numeral. References should be quoted as follows: имената на авторите се цитират в текста на оригинален език, а поредният • article quote: Author (last name, first name initials). Article title. Journal номер на цитираната публикация се отбелязва с арабска цифра. title (abbreviated by Index Medicus). Year. Volume. Issue. Pages (from-to) Библиографските източници се цитират по следния начин: • book quote: Author. Book title. Publishing house. Place of publishing. * цитат на статия: Автори (фамилно име, инициал на собствено име). Year of publishing. Pages. Заглавие на статията. Заглавие на списанието (съкратено по Index • monography quote: Author. Chapter title. Monography title. Publishing Medicus), година, том, брой, страници (от-до). house. Place of publishing. Year of publishing. Pages. * цитат на книга: Автор. Заглавие на книгата. Издателство, местоиздаAt the end of the manuscript a corresponding address is required, ване, година на издаване, страници. * цитат на сборник: Автор. Заглавие на главата. Заглавие на сборника. containing first author’s name, post code and e-mail, telephone and fax number. Authors should attach a declaration, that the provided article is not Издателство, местоиздаване, година на издаване, страници. В края на електронния ръкопис задължително се отбелязва адрес за published or submitted for printing in other journal. Manuscripts won’t be sending back to authors. The publisher doesn’t pay кореспонденция, съдържащ името на първия автор, пощенски и електронен адрес, телефонен и факс номер. Авторите прилагат декларация, honorarium. че предоставения материал не е публикуван или предаден за печат в друго печатно издание. Електронни ръкописи не се връщат на авторите. Редакцията не изплаща хонорари. Материалите се изпращат на адрес: Главен редактор: доцент Даниела Петрова КЛИНИКА ПО ПРОПЕДЕВТИКА НА ВЪТРЕШНИТЕ БОЛЕСТИ УМБАЛ “АЛЕКСАНДРОВСКА” ул. “Св. Георги Софийски” 1 София 1431 e-mail: ssn@multicom.bg torakalna.medicina@gmail.com Тел./ Факс: 0887 250 037

Submissions shall be sent to: Chief Editor: assoc. prof. Daniela Petrova, MD, PhD Department of Propedeutic of Internal Diseases, UMHAT "Alexandrovska" “st. Georgi Sofiiski” str. Sofia 1431 e-mail: ssn@multicom.bg torakalna.medicina@gmail.com Tel.: +359887 250 037

Издател: Българско дружество по белодробни болести Publisher: Bulgarian Respiratory Society Главен редактор доц. Даниела Петрова, д.м. Катедра по пропедевтика на вътрешните болести УМБАЛ “Александровска” Медицински Университет, София Chief editor assoc. prof. Daniela Petrova, MD, PhD Department of Internal Diseases UMHAT”Alexandrovska” Medical University, Sofia Редакционен съвет Доц. Донка Стефанова, д.м. Доц. Денчо Османлиев, д.м. Доц. Димитър Попов, д.м. Доц. Димитър Костадинов, д.м. Доц. Пенка Николова, д.м. Доц. Данаил Петров, д.м.н. Доц. Йордан Радков, д.м. Доц. Маринка Пенева, д.м. Доц. Владимир Ходжев, д.м. Д-р Цаня Попова Section editors assoc. prof. Donka Stefanova, MD, PhD assoc. prof. Dencho Osmanliev, MD, PhD assoc. prof. Dimitar Popov, MD, PHD assoc. prof. Dimitar Kostadinov, MD, PhD assoc. prof. Penka Nikolova, MD, PhD assoc. prof. Danail Petrov, MD, PhD assoc. prof. Iordan Radkov, MD, PhD assoc. prof. Marinka Peneva, MD, PhD assoc. prof. Vladimir Hodjev, MD, PhD Tzania Popova, MD Технически редактор: Мартин Николов Стилова редакция, терминологичен и семантичен контрол: Мартин Николов д-р Венцислава Пенчева Дизайн и предпечат: Джи Еф 1 ЕООД ISSN 1313-9827