Insight Septembre 2012

02 – septembre 2012

Informations pour les participants à la Swiss IBD cohort study

Chère lectrice, cher lecteur, Vous êtes-vous déjà demandé si vous aviez hérité votre maladie chronique de l’intestin de vos parents ou si vous risquiez de la transmettre à vos enfants? Dans cette newsletter, nous vous informons des dernières découvertes de nos chercheurs sur la transmission de la maladie de Crohn et de la colite ulcéreuse. Les modifications du bagage génétique ne sont pas la seule cause de MICI. Mais elles peuvent favoriser l’apparition de la maladie. Malheureusement, il n’existe pas qu’un seul «GèneMICI». Nous connaissons de nombreux gènes qui peuvent être modifiés chez des patients atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse. La plupart semble influencer la manière dont le système immunitaire lutte contre les bactéries. Un test permettant de déceler les modifications génétiques existe mais il est très cher.

Nous, médecins, ne le conseillons pas encore pour le moment.

Je vous souhaite beaucoup de plaisir lors de votre lecture. Restez fidèle à notre étude. Seules des données recueillies sur plusieurs années feront avancer la recherche.

Frank Seibold Professeur en gastroentérologie et Médecin chef au Spital Netz Bern (réseau d’hôpitaux de Berne)

Gènes et risque de colite ulcéreuse Les chercheurs connaissent environ 100 modifications génétiques liées aux MICI. En leur présence, le système immunitaire de l’intestin est plus sensible et l’inflammation chronique apparait.

E

n Europe, une personne sur 250 est atteinte de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn. Aujourd’hui les chercheurs ne savent pas vraiment pourquoi une personne en sera atteinte alors qu’une autre pas. Il est vraisemblable que le système immunitaire de la muqueuse de l’intestin de personnes présentant des modifications particulières de leur bagage génétique surréagisse aux bactéries présentes naturellement dans l’intestin. Jusqu’à récemment, les

scientifiques connaissaient 18 gènes qui, chez des personnes atteintes de colite ulcéreuse, pouvaient être modifiés. Un tel gène malade peut être transmis des parents aux enfants, ce qui augmente le risque pour ces derniers d’être également atteints de colite.

Un groupe de travail international a trouvé 29 modifications génétiques supplémentaires. Ils ont examiné le matériel génétique de 6687 patients atteints de colite ulcéreuse et ils l’ont comparé à 19718

Swiss IBD – insight – septembre 2012

BoN À sAvoIR Les modifications génétiques, mais également des facteurs environnementaux peuvent favoriser une MICI. Par exemple une infection dans l’intestin, la «pilule», fumer ou la prise d’antibiotiques semblent augmenter le risque de maladie de Crohn, alors que l’ablation de l’appendice semble protéger de la Colite ulcéreuse.

(Gastroenterol Clin Biol 2009, tome 33, p. 145)

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CoNseIls Quelques conseils pour partir en voyage :

1.

Grâce aux tests génétiques, les médecins peuvent beaucoup mieux expliquer pourquoi le système immunitaire surréagit lors d’une MICI.

personnes ne souffrant pas de colite.

«Nous connaissons maintenant 47 gènes qui pourraient jouer un rôle à l’origine de la colite ulcéreuse», dit Frank Seibold, Professeur de gastroentérologie à Berne, qui a participé à cette étude avec des collègues de la cohorte IBD. Se basant sur les informations des 47 gènes, le corps produit des protéines qui jouent un rôle dans la défense immunitaire. Par exemple, le gène TNFRSF14 produit un transmetteur qui régule le processus de l’inflammation. Si ce gène est défectueux, il peut y avoir une augmentation de l’inflammation dans l’intestin. Certaines modifications de ces gènes se retrouvent tant lors de la maladie de Crohn que lors de la colite ulcéreuse. «Ceci démontre à quel point

ces maladies sont proches et il n’est pas étonnant que certains troubles soient tellement similaires qu’il est parfois difficile de les distinguer», dit F. Seibold.

Globalement, les médecins peuvent maintenant mieux expliquer pourquoi le système immunitaire réagit de manière excessive lors d’une MICI. «Vu que beaucoup de gènes peuvent être modifiés mais seulement chez une partie des patients, un test génétique chez le patient n’a pas de sens pour le moment».

Nature Genetics 2011, tome 43, p. 246

L’utilisation de crèmes solaires avec un indice UV élevé est particulièrement recommandée, notamment sous thérapie de Methotrexate, Cyclosporine ou Azathioprine car ces substances rendent la peau plus sensible aux UV et donc plus propice aux coups de soleil.

2.

Avant de partir à l’étranger, renseignez-vous si vous pouvez introduire vos médicaments dans le pays que vous allez visiter. Sinon, faites établir par votre médecin une ordonnance expliquant votre besoin impératif de ces médicaments.

3.

Lors de voyages en avion, prenez les médicaments importants dans le bagage à main. Des liquides, comme des lavements, peuvent être mis en soute dans la valise.

Swiss IBD – insight – septembre 2012

Alternatives lorsque la Cortisone n’aide pas U

ne Colite ulcéreuse sévère est souvent traitée avec de la cortisone, afin de stopper le lourd processus d’inflammation. Néanmoins, une fois sur cinq, la thérapie ne fonctionne pas ou pas suffisamment. Comme alternative, le médecin prescrit alors du Tacrolimus, de l’Infliximab ou de la Cyclosporine. Jusqu’à présent, ces trois médicaments n’ont jamais été directement comparés. On sait qu’ils sont mieux qu’un placebo, mais on ne sait pas lequel des trois est le plus efficace.

Le Tacrolimus empêche que certains globules blancs, les lymphocytes T auxiliaires, ne deviennent actifs et n’antagonisent certaines actions immunitaires. De cette manière, il minimise le processus d’inflammation dans l’intestin.

Le Tacrolimus agit presque de la même manière que la Cyclosporine, mais présenterait moins d’effets secondaires et une diminution moindre des valeurs sanguines. Une étude sur un petit nombre de patients montre une amélioration plus importante de l’inflammation dans l’intestin chez les patients prenant du Tacrolimus que chez ceux prenant un placebo (1). L’Infliximab est un anticorps qui se lie au facteur de nécrose tumorale (FNT) et le neutralise. Le FNT maintient le processus d’inflammation. Dans les deux grandes études ACT1 et 2 (2), incluant plus de 700 patients, l’Infliximab soulage les douleurs et le processus d’inflammation dans 70% des cas, contre 40% avec un placebo. Les patients sous Infliximab doivent se rendre moins souvent à l’hôpital et le nombre d’ablations du gros intestin est moindre. Néanmoins, nous ne savons pas encore si les patients du groupe Infliximab subissent moins d’opérations à long terme. Les chercheurs de la cohorte IBD, sous la direction du Prof. Frank Seibold, gastroentérologue au Spital Netz Bern, ont débuté une étude comparative des trois médicaments. Cette étude TOROS est une analyse rétrospective. Les scientifiques analysent rétroactivement des

dossiers de patients afin de connaître les effets positifs des médicaments. «Nous aurions préféré mener une étude prospective» dit F. Seibold. De cette manière le hasard aurait déterminé quels patients reçoivent quel médicament et l’on aurait contrôlé leur état après un laps de temps défini. «Malheureusement, nous n’avons pas trouvé de sponsors pour financer une telle étude, qui aurait coûté plusieurs millions de francs» dit le Prof. Seibold.

L’étude TOROS inclura des patients avec une colite ulcéreuse chez lesquels la cortisone n’a pas eu d’effet. Les chercheurs relèveront dans les dossiers les données liées aux traitements médicamenteux et à la gravité de la maladie avant et après 6, 26 et 52 semaines de traitement. «Nous avons besoin d’environ 6 mois pour récolter et analyser les données» dit F. Seibold. «Nous espérons pouvoir publier les résultats au plus tard dans une année». Vous trouverez plus d’informations sous www.crohncolitis.ch ou www.ibdnet.ch.

1) Gut 2006, tome 55, p. 1255 2) NEJM 2005, tome 353, p. 2462 3) Gut 2007, tome 56 (Suppl. III), p. A26

QuesTIoN Pourquoi est-ce si difficile de découvrir les gènes IBD qui rendent malade?

Dr. Stefan Müller Directeur de la cytométrie de flux et collaborateur scientifique au Département de recherche clinique de l’Université de Berne

Lors d’analyses génétiques, la totalité du patrimoine génétique est généralement recherché. Les modifications génétiques sont parfois difficiles à déceler. Il est important de choisir des gènes cibles et d’en analyser les modifications. Depuis longtemps nous soupçonnons un gène de la famille des lectines. Notre théorie est que si ce gène est modifié, il peut favoriser une inflammation de l’intestin. Chez certains patients nous avons effectivement détecté des modifications de ce gène. Nous aimerions désormais étendre notre étude à un plus grand nombre de cas.

eN CHIFFRes Nombre de patients inclus: Nombre de patients pédiatriques: Le patient le plus âgé: Nombre de gastroentérologues actifs: Nombre de projets:

2’388 137 89 ans 70 195

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«Mes filles savent que mes intestins ne fonctionnent pas bien»

Nouvelles ÉTuDes Trois nouvelles études vont prochainement débuter en Suisse. Elles proposeront une alternative aux patients chez qui une thérapie anti-TNF n’aide plus ou n’est pas supportée.

– l’anticorps AMG 181 contre l’Integrin chez la Colite ulcereuse. Il devrait freiner l’entrée de cellules inflammatoires dans les tissus de l’intestin. → http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01164904

Adrian Mühlemann souffre depuis l’âge de 13 ans de colite ulcéreuse.

Il est le seul de sa famille. Parfois il a peur d’avoir transmis sa maladie à ses filles de 8 ans et 11 ans.

«Je n’attends pas grand-chose des tests génétiques»

Feriez-vous faire un test génétique à vos filles afin de savoir si leur risque d’avoir la maladie est augmenté?

Je n’attends pas grand-chose de ces tests, ils sont trop imprécis. Même si je devais apprendre que mes risques de transmission sont élevés, cela ne voudrait toutefois pas dire qu’elles développeront obligatoirement la maladie.

Vos filles connaissent-elles la colite ulcéreuse?

Oui, elles savent que mes intestins ne fonctionnent pas bien. Elles ont grandi avec et savent que parfois elles ne doivent pas me grimper dessus ou me «chahuter» lorsque j’ai des maux de ventre.

La maladie dérange-elle la famille?

Bien entendu que parfois elle trouve décevant de ne pas pouvoir tout faire. Par exemple, des longues marches ou du camping, car je dois aller trop souvent aux toilettes. Mais j’essaye d’oublier ma maladie. Ma famille est très compréhensive. Peu de mes collègues de travail sont au courant. Je veux pouvoir bien travailler malgré ma maladie.

Comment était-ce à 13 ans, lorsque la colite ulcéreuse a commencé?

Je pensais qu’après quelques jours ou semaines cela irait mieux. Mes camarades d’école étaient très sympas et m’envoyaient des lettres à l’hôpital. Par chance je n’ai plus eu de poussées.

Comment allez-vous maintenant?

Depuis ma dernière poussée importante en 2003 je n’ai plus de troubles.

Je vais aux toilettes une à deux fois par jour et je travaille à 100%. Je trouve dommage qu’il n’y ait pas plus de recherches sur la cause de ma maladie probablement pour des raisons financières ou parce que trop peu de monde souffre de cette maladie.

– Traitement de la maladie de Crohn avec GSK1605786A. Par ce moyen, moins de cellules inflammatoires devraient atteindre l’intestin. → http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01536418 – BMS-936557 chez la maladie de Crohn est un anticorps contre l’IP-10 (gamma interféron inducible protein). Il devrait inhiber l’inflammation. → http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01466374

CAleNDRIeR Evènements de l’association des patients 18.10.2012: Lausanne – Séance d’information publique au CHUV avec le Dr Schoepfer et d’autres conférenciers 27.10.2012: Wettingen – Rencontre Parents / Enfants Echange d’expériences de parents d’enfants malades 13.11.2012: Constance – Séance d’information publique sur le thème des médecines complémentaires 22.11.2012: St-Gall – Séance d’information publique avec modélisation d’intestin accessible / visitable → Plus d’infos sous: www.smccv.ch («Events») ou sous welcome@smccv.ch

Editeur: direction de l’étude Parution: 3x par année Edition: 5000 Texte et conception: Witte / Winkler.com Design: Crafft Kommunikation AG, www.crafft.ch Impression et distribution: IUMSP, Lausanne Contact: info@ibdcohort.ch