Revista de Peruana de Intensivismo Vol. 3 Nº 3 2013 by sopemi

Revista Peruana de Medicina Intensiva

Julio / Agosto / Setiembre 2013 | Volumen 3 - Número 3

Revista Peruana de Medicina Intensiva

Medicina Basada en la Evidencia o Ejercer la Medicina con la Evidencia. Importancia de la Ecocardiografía para la Evaluación Hemodinámica en Medicina Intensiva Pediátrica. Hepatitis Aguda Severa y Manejo en UCI Síndrome de la Enfermedad noTiroidea

Revista Peruana de Medicina Intensiva

Editorial .................................... 4 Comité editorial: Dr. Medardo Manuel Francisco Chávez Gonzales. mandm10pe@gmail.com Dr. William Checkley. wcheckl1@jhmi.edu

Por: Dr. Medardo Manuel

Francisco Chávez Gonzales. Medicina Basada en la Evidencia o Ejercer la Medicina con la Evidencia ....................... 6 Por: Dr. Rusel León.

Colaboradores: Dr. Jorge Arturo Cerna Barco. Dr. José Portugal Sánchez. Dr. Jaime Augusto Flores Vivanco.

Importancia de la Ecocardiografía para la Evaluación Hemodinámica en Medicina Intensiva

Pediátrica................................ 16

Revista Peruana de Medicina Intensiva

Volumen 3 • Número 2

Abril – Mayo – Junio 2013

Por: Dr. Rolando Juan Dávila Salcedo, Dr. Pablo Miguel Huamaní Echaccaya Hepatitis Aguda Severa y Manejo en UCI. ....................... 26 Por: Dr. José Portugal Sánchez, Dr. Alejandro Yabar Berrocal, Dra. Milagros Dávalos Moscol.

EL MITO DE LA MUERTE ENCEFÁLICA SÍNDROME DE DISTRÉS RESPIRATORIO AGUDO INESTABILIDAD HEMODINÁMICA EN EL PACIENTE CON TROMBOEMBOLIA PULMONAR

Nuestro número anterior.

Síndrome de la Enfermedad no Tiroidea................................... 36 Por: Dr. José Luis Paz-Ibarra, Dr. Marcos Parimango Álvarez, Dra. Sofía Sáenz Bustamante.

Revista Peruana de Medicina Intensiva

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científica se refiere, es claro que su influencia debe ser controlada en otros campos relacionados a la práctica de la medicina. La investigación, dados los requerimientos metodológicos fue haciéndose de élite, se fue migrando de la investigación individual a la conformación de equipos de investigación parapetados en sites o sitios de investigación, de los estudios locales a los multicéntricos, de emprendimiento a empresa comercial cuyo núcleo de actividad es la metódica de trabajo y el

A finales de los años 90, empecé a oír acerca de la Medicina basada en la Evidencia (MBE). Fue en uno de los primeros congresos de la Sociedad Peruana de Medicina Intensiva en nuestro país. Ésta se estrenaba luego de superar antiguas desavenencias y el tema, nuevo para mí, suscitó rápidamente mi interés. El expositor, con la sobriedad y la autoridad que sus conocimientos le otorgaban, daba cuenta de todas las razones que hacían de la MBE “la única vía científica de adquisición de conocimientos en el campo de la medicina” a partir de allí todo lo conocido y todas las formas de investigar estaban de más. Era el fin de la Historia y el fin de la Epistemología. Quizá presentarla como irrefutable era lo que me rebelaba, o tal vez ese desprecio no disimulado por la opinión de aquellos que denominaban “los expertos”. La MBE se había convertido en el escudo de todos aquellos que abierta o secretamente estaban contra el raciocinio, la inducción y la deducción personales o más propiamente contra las hipótesis diagnósticas y terapéuticas fundadas en la observación, la imaginación creativa y la experiencia de quienes dedicaban largas horas al estudio y al examen de los pacientes. O tal vez mis reticencias giraban en torno al robo del paradigma de la evidencia, ¿Acaso entonces la medicina se

basaba en la magia y los espíritus y la MBE llegaba para trastocar con su presencia esta realidad transformando su práctica en científica? ¿No es cierto que casi por necesidad los médicos buscamos “pruebas” de que lo que hacemos termina siendo positivo para nuestros pacientes? A mi modo de ver, lo que los Sackett y Cochrane quisieron sacralizar fue el método. En lo personal siempre me he preguntado acerca de cuál es el verdadero alcance de la necesidad (comprensible por cierto) de la matematización de la ciencia, especialmente cuando ésta se centra en el estudio de los seres humanos en los que la realidad incluye a observadores y observados. Es mi impresión, que concretizar en variables operativas de estudio las múltiples determinaciones que dan forma a los seres humanos fracasa, al excluir lo que propiamente los hace personas (sentimientos, conocimientos y motivaciones) y que la aleatorización no termina de balancear las posibles variables ya no sólo confusoras, si no, “ignoradas”, las mismas que pueden ir desde la propia conciencia de enfermedad hasta la motivación imperiosa de sobrevivir de los pacientes, pasando por las diferentes formas de conducirse que tiene el personal de salud y que constituye el “estilo de trabajo” así como las propias prácticas culturales, todas variables que rebasan en muchos casos el cálculo matemático. De allí los resultados contradictorios, las largas discusiones de si se siguieron con rigurosidad las condiciones del ensayo y la incertidumbre eterna que resulta como conclusión de cada investigación. Por otro lado, más allá de lo discutible que pudiera ser la MBE en sí misma y en lo que a su grado de madurez

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colocan su metódica como plantilla para diferentes problemas y situaciones obteniendo resultados muchas veces contradictorios, los que quiere luego resolver con el recurso de las muestras de tamaño creciente y los metaanálisis. Un esquema mecanizado que arroja reco-

En un sistema basado en el lucro, pronto la ética se ve confrontada con múltiples problemas al punto de tener que lidiar con resultados “estadísticamente fraguados”. volumen de experimentación, lo que conlleva a la necesidad de financiamiento y al interés económico de los participantes. En un sistema basado en el lucro, pronto la ética se ve confrontada con múltiples problemas al punto de tener que lidiar con resultados “estadísticamente fraguados”. Pronto incluso la logística hospitalaria empezó a requerir el aval de la MBE para la toma de decisiones, hecho que en nuestro país ya no es extraño. En el ámbito legal sirvió y sirve para la determinación de responsabilidades predominando las más de las veces sobre determinantes éticas y de contexto, de allí que la conducción administrativa hospitalaria se base en guías y protocolos que anclan en estudios de MBE forzando a su imposición por poder. Y vaya que la ciencia es también un asunto ligado al poder. La mayor “producción” de artículos científicos por ejemplo proviene de EEUU y Europa al margen de que en la actualidad se diga que los sistemas de salud más exitosos se encuentran en Hong Kong, Singapur y Japón, y que EEUU se encuentre ubicado en el puesto 45 (lista Bloomberg), a pesar de la debacle económica puesta de manifiesto desde el 2008 y de la crítica actual a la reforma de salud de Barack Obama. A veces pienso que la MBE puso el peso de su construcción en el uso de esquemas matemáticos rígidos que, orientados a la producción científica a gran escala,

mendaciones blandas. Y no es que aquí planteemos que deba ser desechado. En todo caso debe ser sujeto a revisión, a cambios y se debe abrir paso a nuevas formas de investigar, especialmente cuando se trata de seres humanos cuya complejidad está a años luz de la complejidad de las partículas elementales. Curiosamente en estos días se da el Premio Nobel de Física, una de las ciencias más duras, al británico Peter Higgs quien hace casi 50 años dejó volar su imaginación a tal grado que, basado en límites teóricos no reducibles a variables puramente operativas, soñó con la “partícula de Dios” con la única herramienta que la naturaleza le otorgó: Su cerebro.

Dr. Medardo Manuel Francisco Chávez Gonzales Jefe del Servicio de Cuidados Intensivos Nº 1, Dpto. de Cuidados Intensivos - HNERM.

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Por: Dr. Rusel León

Médico Intensivista - Hospital Intercomunal de Creteil Creteil, France

MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA

Antes que nada, me declaro firmemente convencido de utilizar la evidencia pertinente en el cuidado de los enfermos graves. Es más, admito que las recomendaciones de manejo (guidelines) son una necesidad resultado de la demanda de la comunidad médica aún cuando en los años venideros, el tiempo de vida media de sus dictados será cada vez más corto. Dicho esto, los lectores dirán: “debate concluido, pasemos a otra tema”. Después de todo, ¿Quién puede oponerse a utilizar la mejor evidencia posible en la práctica clínica de todos los días? 6 Intensivismo

O EJERCER LA MEDICINA CON LA EVIDENCIA.

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BREVE HISTORIA La ascensión y el triunfo de los RCT se producen durante los años 50 gracias a la oportunidad y a la considerable publicidad de dos estudios emblemáticos. La Estreptomicina fue descubierta en los Estados Unidos de América en 1944; los primeros estudios clínicos de observación mostraron un efecto positivo en el tratamiento de la tuberculosis [2]. El gobierno británico encargó a la Medical Research Council la organización de un ensayo clínico en pacientes a pesar de que el mayor inconveniente era la importación de la nueva molécula debido a su extremado alto costo [3]. Un

un fenómeno de “péndulo” ocurre cuando un estudio muestra el efecto “positivo” de una intervención y un poco más tarde otro estudio demuestra no solamente la ausencia de beneficio sino lo que es peor, un efecto negativo.

Durante mi formación de intensivista, me propuse leer regularmente la literatura médica para tomar la mejor decisión terapéutica y de manejo sobre los enfermos. La enorme cantidad de información vertida en los “journals” más prestigiosos hacía la tarea poco menos que imposible. Ayudó y mucho el advenimiento de “Medline” primero y de “Pubmed” después, poderosos motores de búsqueda en la tupida jungla de la información médica en línea. Casi al mismo tiempo el paradigma de la “Evidence Based Medicine” (EBM) irrumpió con un mensaje seductor repetido en congresos y publicaciones: “frente a la experiencia personal y la sola observación, la calidad de la evidencia resulta de la aplicación del razonamiento epidemiológico y bio-estadístico; en ese sentido los ensayos randomizados y controlados (RCT) aportan la mejor evidencia y las recomendaciones que derivan de la aplicación de esos principios son tan sólidas que inequívocamente resultan en un mejor cuidado a los enfermos”1. Ergo, problema resuelto: si un estudio no es randomizado, es mejor pasar al artículo siguiente; el mismo principio de juzgar el contenido de un libro solo por su portada. 8 Intensivismo

Además, las recomendaciones basadas en la EBM ya se tomaron el trabajo de clasificar la evidencia, partiendo de la premisa que un RCT es siempre un nivel 1 del diseño de investigación. Solución: leamos solo las recomendaciones basadas en la EBM. En retrospectiva, pareciera ser que un fenómeno de “péndulo” ocurre cuando un estudio muestra el efecto “positivo” de una intervención y un poco más tarde otro estudio demuestra no solamente la ausencia de beneficio sino lo que es peor, un efecto negativo. Sin embargo, el análisis de la investigación clínica necesita de espíritu crítico y del método racional para llegar a conclusiones útiles. La pregunta cae por su propio peso: ¿Dónde reside la incoherencia? ¿Acaso en el diseño de investigación o en la manera de formular la hipótesis? Así, las certitudes que aparentemente derivan de las recomendaciones basadas en la EBM favorecen la respuesta refleja antes que la reflexión objetiva para la decisión médica. El objetivo de esta revisión es mostrar que la búsqueda de la mejor evidencia no es patrimonio de la EBM e incluso su discurso excluyente puede ser perjudicial.

brillante epidemiólogo, Sir Austin Bradford Hill vio la ocasión de probar la validez del método estadístico en la investigación médica. En palabras de D’Arcy Hart, miembro del consejo científico: “El estudio comienza en 1947. La escasa cantidad de Estreptomicina disponible hizo éticamente posible que los enfermos testigos no fueran tratados por ese medicamento –un sueño para el estadístico”. “Este estudio anunciaba la conversión general de los investigadores clínicos a la randomizacion”4. Podemos preguntarnos hoy efectivamente sobre la pertinencia ética de ese estudio y si las asociaciones de pacientes aceptarían participar en un ensayo de ese tipo aun cuando el tratamiento a probar puediera revolucionar el manejo de una enfermedad en particular. Poco después, la competencia científica y política de los grupos de investigadores de la vacuna contra la polio marcó un hito en la ascensión de los RCT como diseño “gold Standard” para la investigación clínica. Jonas Salk y colaboradores sostenían el concepto de vacuna inactivada mientras que Albert Sabin y sus partidarios

defendían el concepto clásico de vacunación con un agente vivo atenuado. El deseo de Salk y los estadísticos que lo asesoraron fue de llevar adelante un estudio irreprochable en plano metodológico, tanto para luchar contra la epidemia de polio como para ganar la carrera emprendida con Sabin. Un RCT fue implementado para distribuir al azar los niños que recibieron la vacuna o placebo en los estados que aceptaron la puesta en marcha del estudio. Los resultados probaron la dramática eficacia de la vacuna5. Paralelamente, en los estados que rechazaron el RCT, un estudio caso–testigo mostró la misma eficacia de la vacuna, pero no fue juzgado suficientemente válido en el plano metodológico para ser publicado. De manera interesante, Salk describió el ensayo controlado como “una experiencia magnífica que zambulliría al estadístico en el éxtasis pero horrorizarían al humanista”6. En resumen, los RCT fueron realizados porque debían ser realizados sea por razones económicas, políticas o de carrera académica; y no porque habían mostrado ser superiores sobre otros diseños de investigación. Intensivismo 9

…un tamaño de muestra pequeño con el consecuente intervalo de confianza amplio produce resultados poco fiables.

En 1972, Cochrane fue el primero que acuño el término “Evidence–base medicine” (EBM) y sugirió que el conocimiento clínico, especialmente prospectivo, randomizado y controlado, es superior a la experiencia personal7. En 1986, Sackett utiliza los principios de la EBM para desarrollar recomendaciones para el uso de agentes antitrombóticos. Así, propuso una pirámide de cinco niveles de calidad de los estudios de investigación (Fig 1)8. Desde hace casi una década, un panel de expertos y fundadores de la EBM revisa ese sistema de graduación pero fundamentalmente mantiene el principio de superioridad de los RCT sobre otros tipos de diseño de estudio9.

¿LA EBM TIENE BASES CIENTÍFICAS? Los requisitos para una investigación clínica fiable son conocidos: evitar el sesgo de asignación, minimizar el error aleatorio, minimizar el error sistemático, garantizar la validez interna, asegurar la validez externa, que los hallazgos se ajusten al cuerpo de conocimientos y que sean reproducibles (resistiendo los intentos de falsificación). Es imposible establecer una jerarquía de valor entre estos requisitos. Si uno de ellos está ausente, la investigación no es confiable. Además, la pertinencia ética de la hipótesis y del método debe someterse a la regulación de los comités de investigación locales y a los principios universales de la declaración de Helsinski10. La EBM es presentada como un enfoque iconoclasta, moderno y científico para abordar el problema de la decisión médica en el cuidado del enfermo. Los clínicos han sido tentados en aceptar las recomendaciones basadas en la EBM en la creencia de hacer la Medicina más científica. La precisión de un intervalo de confianza por ejemplo es determinada por el tamaño de la muestra y no tiene ninguna analogía con la precisión científica, como si lo tiene por ejemplo el garantizar la validación interna. El énfasis sobre el intervalo de confianza confunde estadística con ciencia11. Posiblemente y en razón del éxito mediático de los RCT, los líderes de opinión de la EBM incluyen una jerarquía formal que considera los RCT (y las 10 Intensivismo

colecciones de RCT como revisiones sistemáticas o meta–análisis) como la mejor expresión de evidencia. Si la ciencia es la búsqueda del conocimiento, entonces el concepto de jerarquía en el diseño de investigación debe someterse a la investigación empírica o a la teoría racional antes que simplemente ser aceptado como dogma. Al día de hoy, esa prueba no existe. La EBM y su sistema de jerarquía se basan solo en artículos de opinión.

EL DISCURSO DEL MÉTODO Ahora bien, no se trata de menospreciar gratuitamente a los RCT. Como todo diseño, un RCT tiene ventajas y limites para aportar una respuesta a un problema clínico planteado. Un RCT bien conducido cumple con el requisito de evitar el sesgo de asignación por efecto de la distribución al azar. Así, un factor de confusión que puede estar asociado tanto a la exposición como a las consecuencias de la intervención, es neutralizado por los efectos del balance de la randomización. Un RCT puede aportar respuestas claras a la hora de evaluar una intervención simple (aun si esa intervención es tecnológicamente sofisticada) en pacientes con una enfermedad bien definida, como es el caso por ejemplo del síndrome coronario agudo. Los RCT que buscan respuestas a hipótesis bien formuladas, coherentes con el conocimiento fisiológico y riguroso en el respeto del principio de equidad frente a la intervención, han aportado respuestas fiables al conocimiento médico. Sin embargo, un RCT puede inducir un error de interpretación en razón a las limitaciones del método (violación del doble ciego de parte del investigador o del paciente, o del médico o de todos; alto porcentaje de perdidos de vista en el seguimiento; término prematuro del RCT por eficacia, sesgo de publicación de sólo RCT “positivos”). Luego, un tamaño de muestra pequeño con el consecuente intervalo de confianza amplio produce resultados poco fiables. De otro lado, la selección de criterios de juzgamiento (outcomes) robustos como la mortalidad o calidad de vida pueden ser una valla muy alta a superar, dejando de lado criterios útiles y menos sofisticados.

Como en el caso de la vacuna de la Polio, varios estudios han comparado los resultados obtenidos de estudios de observación sobre dos o más tratamientos con los obtenidos de RCT obteniendo resultados muy similares11,12. En nuestra disciplina, el estudio emblemático de la ARDS Net sobre la reducción del Volumen Tidal (Vt) [14] es un caso clásico. Ese RCT probó la superioridad en términos mortalidad de ventilar con un Vt a 6 ml/Kg de peso ideal contra un Vt de 12 ml/Kg en los pacientes que sufren de un Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo (SDRA). Sin embargo, la disminución de la mortalidad y la reducción progresiva del Vt fue observada antes de la publicación del estudio14,15 como consecuencia de un mejor conocimiento de las lesiones experimentales inducidas por la ventilación artificial17 y la interpretación correcta de dos estudios de cohortes que pusieron en evidencia la misma mejora en la sobrevida de los enfermos ventilados con un menor Vt17,18. Una debilidad usualmente señalada de los RCT es su escasa generalización. Este defecto proviene del conflicto entre la validación interna (rigor metodológico) y la validación externa (generalización de los resultados). Admitir un paciente en un RCT depende de los

criterios de inclusión y exclusión definidos previamente en el protocolo del RCT. Así, sólo 13% de los 6451 enfermos fueron randomizados durante el RCT sobre la transfusión sanguínea en cuidados intensivos20; 12,8% de 6229 enfermos en el ensayo VASST que comparó la Vasopresina con la Noradrenalina en el shock séptico21 , sólo 9% pacientes incluidos de más de 11000 enfermos elegibles en el estudio sobre el interés del catéter de Swan-Ganz22 y 14% pacientes de 41000 enfermos en el reciente estudio NICE sobre el interés del control estricto de la glicemia23. Otro aspecto del mismo problema (no reflejar la “vida real”) es la gravedad de los enfermos incluidos en los RCT. Un ejemplo típico es el ensayo VASST21; el estudio fue negativo y una de entre varias razones presentadas por los autores para explicar ese resultado fue que la mortalidad observada (menos de 40%), era sustancialmente menor al reportado en la literatura (50–60%) y al valor proyectado (60%) para el estudio [24]. ¿Podemos sacar conclusiones sólidas de ensayos que incluyen apenas 14% de la población elegible y que además es probablemente la de menor gravedad? Las conclusiones de un RCT pueden inducir a error y ser peligrosas cuando se aplican sin la reflexión fisiopa-

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tológica debida. La American Heart Association recomendó la utilización de la Espironolactona25 luego de que un RCT reveló que este diurético ahorrador de potasio disminuía la mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) en 30%26. Acto seguido, la prescripción de Espironolactona en la “vida real” aumentó cuatro veces al mismo tiempo que la mortalidad por hyperkalemia aumentaba seis veces sin que se observe una reducción de la tasa de hospitalización por ICC27. Las recomendaciones basadas en un “nivel 1 de evidencia” y que ignoran los estudios de observación suelen ser aventuradas. Sinuff y colaboradores28 desarrollaron un manual para el uso de la ventilación no invasiva (VNI) en la insuficiencia respiratoria aguda. Los autores tomaron en cuenta sólo los datos de RCT que apoyaban el uso de la VNI en casos de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) y de ICC pero no en otras condiciones. Antes de la publicación de ese manual, 35% de pacientes con condicio-

nes diferentes a los de EPOC o ICC, eran intubados. Después de la implementación forzados por las recomendaciones, la totalidad de enfermos de ese subgrupo fue intubado y la mortalidad aumentó de 21 a 34%29. Los meta–análisis de RCT indican una clara ventaja en la sobrevida de los enfermos graves utilizando la Decontaminación Digestiva Selectiva (DDS)30. Sin embargo, DDS es raramente utilizado en los servicios de cuidados intensivos en razón al temor legítimo de que esta práctica pueda promover la emergencia de bacterias resistentes31. La prevención de la úlceras de estrés ha motivado un largo y tedioso debate debido a los múltiples RCT y meta – análisis de difícil interpretación y de conclusiones contradictorias23,24. Por último, no podemos afirmar que la profilaxis sea necesaria desde que un estudio de cohorte (diseño “antes y después”) de 1400 enfermos graves no encontró diferencias en la tasa de sangrado digestivo significativo en los enfermos con profilaxis o sin ella34. Más aún, revisiones

recientes sugieren que el factor de protección por excelencia puede ser la nutrición enteral35. Faltan acaso mas RCT y meta–análisis para encontrar la “verdad” aparente de la ventaja de DDS o de la prevención de ulceras de stress a pesar de que la utilidad de ambas intervenciones es seriamente puesta en duda?

EN BUSCA DE LA ALTERNATIVA PERDIDA Un estudio de observación puede salvar el sesgo de asignación; identificando y midiendo los factores de confusión conocidos, utilizando herramientas estadísticas (como la estratificación, el pareo, o el análisis de regresión) para ajustar dichos factores y alcanzar resultados válidos similares36. Técnicas más complejas están a disposición para promover la validación del análisis. Una de ellas, el puntaje de propensión, consiste a asignar a un grupo de pacientes de características basales similares sometidos a la intervención (tratamiento), una notación idéntica. Las variables independientes pertinentes son de ese modo reducidas a un simple término (llamado factor de propensión), y la asociación entre el tratamiento y su consecuencia es evaluada usando técnicas de apareamiento sobre el

factor de propensión o un modelo de regresión. Un ejemplo instructivo de esa técnica fue la evaluación del impacto de un procedimiento (catéter de swan ganz [CSG] en terapia intensiva) sobre la mortalidad. La investigación dotó de factores de propensión calculados para recibir un CSG a los participantes, apareando pacientes con y sin CSG basado en ese factor y así determinar la asociación del CSG y la mortalidad. Los principales resultados–obtenidos sin randomizaciónmostraron que después de los ajustes del caso, la utilización de CSG estaba asociada a un aumento de la mortalidad y a un incremento injustificado de recursos37. Otra técnica elegante es la llamada “variable instrumental”. Esta variable es un factor relacionado a la probabilidad de un tratamiento y no a sus consecuencias. En ese contexto, el método puede ser análogo a la randomización en identificar fuentes balanceadas de variación en el tratamiento, por tanto los efectos estimados sobre el tratamiento no son contaminados por el sesgo de selección. Un ejemplo representativo es el estudio que evaluó los efectos del manejo cardiaco invasivo sobre la mortalidad de pacientes ancianos luego de un infarto agudo de miocardio [38]. La variable instrumental fue la distancia diferencial al hospital que tenia capacidades variadas para proveer el cateterismo cardiaco o la revascularización. El supuesto fue que los factores de pronóstico de mortalidad (por ejemplo severidad del infarto) pueden no tener relación con la distancia diferencial al hospital. El resultado principal del estudio —obtenido sin randomización— fue que los beneficios en la sobrevida de un mayor uso del cateterismo y los procedimientos de revascularización parecen ser mínimos.

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Los estudios de observación ofrecen ventajas para la investigación clínica especialmente sobre la población de enfermos graves. No hay conflicto entre validez interna y externa pues los datos se obtienen de la “vida real”, haciendo sus conclusiones más relevantes para la práctica clínica. Además, la intervención a ciegas no es necesaria ni factible para la mayoría de intervenciones en Terapia intensiva. Más aún, los estudios de observación son menos costosos y generalmente su puesta en ejecución es rápida39. Un aspecto importante a tener en cuenta es que la investigación clínica no es (o no debe ser) una actividad separada del cuidado de los enfermos. Por tanto, los principios éticos de beneficencia y autonomía de los enfermos y de sus familiares no pueden ser relegados a favor de las necesidades de investigación. El consentimiento informado de un enfermo grave (o las más de las veces obtenido de un familiar) puede ser juzgado intimidatorio en esas circunstancias. No se trata de hacer investigación sin consentimiento sino de hacer una investigación lo más próxima posible a los cuidados usuales, por los cuales una adhesión de los parientes es usualmente requerida40.

A MANERA DE EPÍLOGO Actualmente, demasiados médicos suelen olvidar que los RCT son la mejor manera de encontrar las diferencias mínimas pero que también otras alternativas existen. Esta sobreestimación del rol de los RCT es particularmente evidente en nuestra disciplina en donde líderes de opinión han convencido a los intensivistas formados en la fisiología clínica que todos sus trabajos fisiopatológicos y sus pequeñas series de observación tienen un débil, sino insignificante valor comparados a una medicina fundada en pruebas. Pero no seamos ingenuos. Hay un sistema en plaza que alcanza la industria, las agencias de regulación de medicamentos, el investigador, el académico y los editores de revistas que insiste en buscar, en publicar, en vender con la mejor evidencia a la entrada del mercado de la salud. Ese sistema debe respetar sobre todo y ante todo el interés de los enfermos a acceder al mejor cuidado como resultado de una investigación orientada al paciente41. Es deber ético de los médicos el formarse e informarse de manera independiente para brindar ese cuidado. Plantear una buena pregunta clínica, buscar la evidencia en la literatura, valorar objetivamente esa evidencia, tomar una decisión y evaluar sus resultados forman parte del proceso de decisión médica frente a un enfermo con un problema clínico particular. Ejercer la Medicina con la mejor evidencia significa utilizar el conocimiento fisiológico y terapéutico en ese contexto, recurriendo a la evidencia razonada y no dogmática utilizando el conjunto de la arquitectura de la investiga-

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Bibliografía: 1. 2.

Revisión de RCTs* RCT

3. 4. 5.

Cohorte de observación Caso-control

6. 7.

Serie de casos 8.

Reporte de caso

Opinión de expertos

10.

Fig 1. Ejemplo de jerarquía de diseño de investigación propuesto por la EBM. La revisión de RCT incluye revisiones sistemáticas con o sin meta-análisis. RCT: randomized controlled trial, ensayo randomizado controlado.

11. 12. 13.

ción, confrontando lo importante frente a lo intrascendente, formulando hipótesis coherentes con la flexibilidad que necesita el espíritu crítico. A todo ello, se antepone por cierto, el respeto a la autonomía y preferencias del enfermo.

14.

15. 16.

17. 18. 19.

20.

21.

22.

F. Davidoff, B. Haynes, D. Sackett, et R. Smith, « Evidence based medicine », BMJ, vol. 310, no 6987, p. 1085-1086, avr. 1995. J. B. BARNWELL, « Veterans Administration tuberculosis division, 1945-1947; progress report », Am. Rev. Tuberc., vol. 58, no 1, p. 64-76, juill. 1948. « STREPTOMYCIN treatment of pulmonary tuberculosis », Br. Med. J., vol. 2, no 4582, p. 769-782, oct. 1948. P. D’Arcy Hart, « A change in scientific approach: from alternation to randomised allocation in clinical trials in the 1940s », BMJ, vol. 319, no 7209, p. 572-573, août 1999. T. FRANCIS Jr, « Evaluation of the 1954 poliomyelitis vaccine field trial; further studies of results determining the effectiveness of poliomyelitis vaccine (Salk) in preventing paralytic poliomyelitis », J. Am. Med. Assoc., vol. 158, no 14, p. 1266-1270, août 1955. M. Meldrum, « “A calculated risk”: the Salk polio vaccine field trials of 1954 », BMJ, vol. 317, no 7167, p. 1233-1236, oct. 1998. A. L. Cochrane, « Archie Cochrane in his own words. Selections arranged from his 1972 introduction to “Effectiveness and Efficiency: Random Reflections on the Health Services” 1972 », Control. Clin. Trials, vol. 10, no 4, p. 428-433, déc. 1989. D. L. Sackett, « Rules of evidence and clinical recommendations on the use of antithrombotic agents », Chest, vol. 89, no 2 Suppl, p. 2S-3S, févr. 1986. D. Atkins, D. Best, P. A. Briss, M. Eccles, Y. Falck-Ytter, S. Flottorp, G. H. Guyatt, R. T. Harbour, M. C. Haugh, D. Henry, S. Hill, R. Jaeschke, G. Leng, A. Liberati, N. Magrini, J. Mason, P. Middleton, J. Mrukowicz, D. O’Connell, A. D. Oxman, B. Phillips, H. J. Schünemann, T. T.-T. Edejer, H. Varonen, G. E. Vist, J. W. Williams Jr, S. Zaza, et GRADE Working Group, « Grading quality of evidence and strength of recommendations », BMJ, vol. 328, no 7454, p. 1490, juin 2004. K. S. Puri, K. R. Suresh, N. J. Gogtay, et U. M. Thatte, « Declaration of Helsinki, 2008: implications for stakeholders in research », J. Postgrad. Med., vol. 55, no 2, p. 131-134, juin 2009. M. J. Tobin, « Counterpoint: evidence-based medicine lacks a sound scientific base », Chest, vol. 133, no 5, p. 1071-1074; discussion 1074-1077, mai 2008. J. Concato, N. Shah, et R. I. Horwitz, « Randomized, controlled trials, observational studies, and the hierarchy of research designs », N. Engl. J. Med., vol. 342, no 25, p. 1887-1892, juin 2000. K. Benson et A. J. Hartz, « A comparison of observational studies and randomized, controlled trials », N. Engl. J. Med., vol. 342, no 25, p. 1878-1886, juin 2000. « Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. The Acute Respiratory Distress Syndrome Network », N. Engl. J. Med., vol. 342, no 18, p. 1301-1308, mai 2000. J. A. Milberg, D. R. Davis, K. P. Steinberg, et L. D. Hudson, « Improved survival of patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS): 1983-1993 », Jama J. Am. Med. Assoc., vol. 273, no 4, p. 306-309, janv. 1995. A. Esteban, A. Anzueto, F. Frutos, I. Alía, L. Brochard, T. E. Stewart, S. Benito, S. K. Epstein, C. Apezteguía, P. Nightingale, A. C. Arroliga, M. J. Tobin, et Mechanical Ventilation International Study Group, « Characteristics and outcomes in adult patients receiving mechanical ventilation: a 28-day international study », Jama J. Am. Med. Assoc., vol. 287, no 3, p. 345-355, janv. 2002. D. Dreyfuss et G. Saumon, « Ventilator-induced lung injury: lessons from experimental studies », Am. J. Respir. Crit. Care Med., vol. 157, no 1, p. 294-323, janv. 1998. F. Jardin, J. L. Fellahi, A. Beauchet, A. Vieillard-Baron, Y. Loubières, et B. Page, « Improved prognosis of acute respiratory distress syndrome 15 years on », Intensive Care Med., vol. 25, no 9, p. 936-941, sept. 1999. K. G. Hickling, S. J. Henderson, et R. Jackson, « Low mortality associated with low volume pressure limited ventilation with permissive hypercapnia in severe adult respiratory distress syndrome », Intensive Care Med., vol. 16, no 6, p. 372-377, 1990. P. C. Hébert, G. Wells, M. A. Blajchman, J. Marshall, C. Martin, G. Pagliarello, M. Tweeddale, I. Schweitzer, et E. Yetisir, « A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. Transfusion Requirements in Critical Care Investigators, Canadian Critical Care Trials Group », N. Engl. J. Med., vol. 340, no 6, p. 409-417, févr. 1999. J. A. Russell, K. R. Walley, J. Singer, A. C. Gordon, P. C. Hébert, D. J. Cooper, C. L. Holmes, S. Mehta, J. T. Granton, M. M. Storms, D. J. Cook, J. J. Presneill, D. Ayers, et VASST Investigators, « Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic shock », N. Engl. J. Med., vol. 358, no 9, p. 877-887, févr. 2008. National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network, A. P. Wheeler, G. R. Bernard, B. T. Thompson, D. Schoenfeld, H. P. Wiedemann, B. deBoisblanc, A. F. Connors Jr, R. D. Hite, et A. L. Harabin, « Pulmonary-artery versus central venous catheter to guide treatment of acute lung injury », N. Engl. J. Med., vol. 354, no 21, p. 2213-2224, mai 2006.

23. NICE-SUGAR Study Investigators, S. Finfer, D. R. Chittock, S. Y.-S. Su, D. Blair, D. Foster, V. Dhingra, R. Bellomo, D. Cook, P. Dodek, W. R. Henderson, P. C. Hébert, S. Heritier, D. K. Heyland, C. McArthur, E. McDonald, I. Mitchell, J. A. Myburgh, R. Norton, J. Potter, B. G. Robinson, et J. J. Ronco, « Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients », N. Engl. J. Med., vol. 360, no 13, p. 1283-1297, mars 2009. 24. J. E. Parrillo, « Septic shock--vasopressin, norepinephrine, and urgency », N. Engl. J. Med., vol. 358, no 9, p. 954-956, févr. 2008. 25. S. A. Hunt, D. W. Baker, M. H. Chin, M. P. Cinquegrani, A. M. Feldman, G. S. Francis, T. G. Ganiats, S. Goldstein, G. Gregoratos, M. L. Jessup, R. J. Noble, M. Packer, M. A. Silver, L. W. Stevenson, R. J. Gibbons, E. M. Antman, J. S. Alpert, D. P. Faxon, V. Fuster, G. Gregoratos, A. K. Jacobs, L. F. Hiratzka, R. O. Russell, S. C. Smith Jr, American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure), International Society for Heart and Lung Transplantation, et Heart Failure Society of America, « ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: Executive Summary A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure): Developed in Collaboration With the International Society for Heart and Lung Transplantation; Endorsed by the Heart Failure Society of America », Circulation, vol. 104, no 24, p. 2996-3007, déc. 2001. 26. B. Pitt, F. Zannad, W. J. Remme, R. Cody, A. Castaigne, A. Perez, J. Palensky, et J. Wittes, « The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators », N. Engl. J. Med., vol. 341, no 10, p. 709-717, sept. 1999. 27. D. N. Juurlink, M. M. Mamdani, D. S. Lee, A. Kopp, P. C. Austin, A. Laupacis, et D. A. Redelmeier, « Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study », N. Engl. J. Med., vol. 351, no 6, p. 543-551, août 2004. 28. T. Sinuff, D. J. Cook, J. Randall, et C. J. Allen, « Evaluation of a practice guideline for noninvasive positive-pressure ventilation for acute respiratory failure », Chest, vol. 123, no 6, p. 2062-2073, juin 2003. 29. N. S. Hill, « Practice guidelines for noninvasive positive-pressure ventilation: help or hindrance? », Chest, vol. 123, no 6, p. 1784-1786, juin 2003. 30. L. Silvestri, H. K. F. van Saene, D. F. Zandstra, J. C. Marshall, D. Gregori, et A. Gullo, « Impact of selective decontamination of the digestive tract on multiple organ dysfunction syndrome: systematic review of randomized controlled trials », Crit. Care Med., vol. 38, no 5, p. 1370-1376, mai 2010. 31. M. J. M. Bonten, « Selective digestive tract decontamination--will it prevent infection with multidrug-resistant gram-negative pathogens but still be applicable in institutions where methicillin-resistant Staphylococcus aureus and vancomycin-resistant enterococci are endemic? », Clin. Infect. Dis. Off. Publ. Infect. Dis. Soc. Am., vol. 43 Suppl 2, p. S70-74, sept. 2006. 32. D. J. Cook, B. K. Reeve, G. H. Guyatt, D. K. Heyland, L. E. Griffith, L. Buckingham, et M. Tryba, « Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients. Resolving discordant meta-analyses », Jama J. Am. Med. Assoc., vol. 275, no 4, p. 308-314, janv. 1996. 33. W. Alhazzani, F. Alenezi, R. Z. Jaeschke, P. Moayyedi, et D. J. Cook, « Proton pump inhibitors versus histamine 2 receptor antagonists for stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: a systematic review and meta-analysis », Crit. Care Med., vol. 41, no 3, p. 693-705, mars 2013. 34. C. Faisy, E. Guerot, J.-L. Diehl, E. Iftimovici, et J.-Y. Fagon, « Clinically significant gastrointestinal bleeding in critically ill patients with and without stress-ulcer prophylaxis », Intensive Care Med., vol. 29, no 8, p. 1306-1313, août 2003. 35. P. E. Marik, T. Vasu, A. Hirani, et M. Pachinburavan, « Stress ulcer prophylaxis in the new millennium: a systematic review and meta-analysis », Crit. Care Med., vol. 38, no 11, p. 2222-2228, nov. 2010. 36. Methodology Committee of the Patient-Centered Outcomes Research Institute (PCORI), « Methodological standards and patient-centeredness in comparative effectiveness research: the PCORI perspective », Jama J. Am. Med. Assoc., vol. 307, no 15, p. 1636-1640, avr. 2012. 37. A. F. Connors Jr, T. Speroff, N. V. Dawson, C. Thomas, F. E. Harrell Jr, D. Wagner, N. Desbiens, L. Goldman, A. W. Wu, R. M. Califf, W. J. Fulkerson Jr, H. Vidaillet, S. Broste, P. Bellamy, J. Lynn, et W. A. Knaus, « The effectiveness of right heart catheterization in the initial care of critically ill patients. SUPPORT Investigators », Jama J. Am. Med. Assoc., vol. 276, no 11, p. 889-897, sept. 1996. 38. M. McClellan, B. J. McNeil, et J. P. Newhouse, « Does more intensive treatment of acute myocardial infarction in the elderly reduce mortality? Analysis using instrumental variables », Jama J. Am. Med. Assoc., vol. 272, no 11, p. 859-866, sept. 1994. 39. J. Concato, E. V. Lawler, R. A. Lew, J. M. Gaziano, M. Aslan, et G. D. Huang, « Observational methods in comparative effectiveness research », Am. J. Med., vol. 123, no 12 Suppl 1, p. e16-23, déc. 2010. 40. D. Dreyfuss, « Is it better to consent to an RCT or to care? Muetadeltaepsilonnu alphagammaalphanu (“nothing in excess”) », Intensive Care Med., vol. 31, no 3, p. 345-355, mars 2005. 41. J. Concato, « Study design and “evidence” in patient-oriented research », Am. J. Respir. Crit. Care Med., vol. 187, no 11, p. 1167-1172, juin 2013.

Intensivismo 15

O CAS ICO N CLÍ

IMPORTANCIA DE LA ECOCARDIOGRAFÍA PARA EN LA EVALUACIÓN

HEMODINÁMICA EN MEDICINA INTENSIVA PEDIÁTRICA.

16 Intensivismo

En los últimos años encontramos un avance significativo en los métodos de diagnósticos por imágenes. El ultrasonido en medicina intensiva pediátrica es una de las herramientas de imagen no invasiva más usadas en la UCIP, que se traduce en un diagnóstico más preciso y, por lo tanto, en una intervención más oportuna y dirigida de nuestros pacientes aumentando su supervivencia. La aparición de una gran variedad de técnicas de diagnóstico por imagen en el niño crítico ha determinado la necesidad de entrenamiento del Médico Intensivista Pediátrico en las diversas modalidades de diagnóstico. En este artículo haremos especial mención a la importancia de la ecocardiografía en la evaluación hemodinámica del paciente pediátrico crítico, por ser una herramienta fundamental que se puede utilizar en la cama del paciente proporcionando información cardiaca anatómica y funcional.

Por: Dr. Rolando Juan Dávila Salcedo1 Dr. Pablo Miguel Huamaní Echaccaya2

Especialista en Pediatría1,2 Sub-Especialista en Medicina Intensiva Pediátrica1,2 Médico Asistente de la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos (UCIP), HNERM - EsSalud, Lima1,2

Intensivismo 17

Valoración hemodinámica con ecocardiografía. INTRODUCCIÓN La ecocardiografía es una técnica incruenta de estudio anátomo–funcional del corazón y los grandes vasos mediante ultrasonidos. Como se describe en las guías de entrenamiento y capacitación profesional en ecocardiografía1, esta técnica exige un entrenamiento y formación estandarizada del Intensivista Pediátrico que garantice una base de conocimiento a la hora de realizar o interpretar un ecocardiograma. En la UCIP, es una herramienta útil en el momento de la evaluación del niño en estado crítico determinando su patrón hemodinámico2. Permitiendo el diagnóstico preciso, el manejo oportuno y dirigido en situaciones de Shock permitiendo además evaluar la intervención realizada en la cama del paciente.

ECOCARDIOGRAFÍA. APLICACIONES CLÍNICAS EN UCIP La ecocardiografía es la técnica de elección para el diagnóstico y seguimiento de la mayoría de las cardiopatías y del manejo de shock, por su fácil disponibilidad, rapidez, excelente relación costo/beneficio y por ser una técnica no invasiva3.

• Interacción Cardiopulmonar en pacientes con ventilación mecánica. • Reclutamiento alveolar evaluando la interdependencia interventricular. • Condición hemodinámica después de cirugía Cardiaca, traumatismo, etc. • Diferenciar la causa Edema pulmonar (cardiogénico, no cardiogénico). • Valoración de la respuesta terapéutica al reto de fluidos: (variabilidad de integral velocidad tiempo (VTI). Variación velocidad Pico, etc.). • Evaluar resistencias pulmonares (presión sistólica, diastólica, y media de la arteria pulmonar). • Repercusión hemodinámica en el Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo (SDRA)4. La aplicación del Doppler color es especialmente útil en la detección de defectos septales y conexiones sistémico–pulmonares y en la identificación de lesiones estenóticas/regurgitantes o cortocircuitos. El Doppler pulsado y continuo nos permite cuantificar los cortocircuitos e insuficiencias y realizar una valoración cualitativa de la función sistólica y diastólica de ambos ventrículos. Las aplicaciones precisas que destacamos por su uso sistemático en Medicina Intensiva Pediatría son las siguientes:

Desde su introducción en la práctica clínica su difusión ha sido tal que hoy es imprescindible en el manejo del paciente crítico pediátrico, debido a la información anátomo–funcional y hemodinámica que proporciona en tiempo real.

ESTUDIO ANÁTOMO–FUNCIONAL DEL CORAZÓN.

En el caso de los Pacientes de UCIP, una de las ventajas es la excelente ventana acústica en la edad pediátrica, que permite un adecuado estudio segmentario del corazón, definir los defectos intracardiacos y extracardiacos y una valoración exhaustiva de la función y estructura cardiaca y del pericardio, así como de las anomalías cardiopulmonares que son únicas para el paciente de Cuidados intensivos y en las que una estimación ecocardiográfica es frecuentemente necesaria para optimizar su cuidado. Es útil también en la valoración de:

La morfología de las aurículas y ventrículos, grandes vasos y la conexión atrioventricular, nos permite una valoración rápida y determinar con mayor precisión la etiología de shock y el patrón hemodinámico.

• Perfil o patrón hemodinámico del shock. • Aproximación diagnostica del Shock Indiferenciado. • Diagnostico precoz de cardiopatías congénitas de riesgo vital, determinando la conducta terapéutica (Ej. cardiopatías ductus dependiente, patencia de shunt sistémico pulmonares como en la cirugía Blalock Taussig, etc.). • Repercusión hemodinámica de las cardiopatías congénitas, por lo tanto ayuda a definir la conducta terapéutica: Médica o quirúrgica.

18 Intensivismo

La aplicación clínica de la ecocardiografía convencional en el niño en estado crítico ha permitido un diagnóstico preciso en la mayoría de los casos de Shock.

VALORACIÓN DE LA FUNCIÓN SISTÓLICA Y DIASTÓLICA. Función sistólica del ventrículo izquierdo (VI) Los parámetros para valorar la función sistólica del VI son: • La estimación Visual de la fracción de Eyección (FE): Estimada en intervalos de (5–10)%. Es un método ampliamente usado en la práctica clínica diaria, los grados de disfunción: <30% severamente deprimida, >30% – < 40% moderadamente deprimida, >40% – < 55% levemente deprimida y > 55% normal, se correlaciona aceptablemente con las determinaciones cuantitativas.

La ecocardiografía es la técnica de elección para el diagnóstico y seguimiento de la mayoría de las cardiopatías y del manejo de shock… • La fracción de acortamiento: Definida con la fórmula: FA = (Diámetro telediastólico de VI – Diámetro sistólico VI) / Diámetro telediastólico VI. Con valores normales que oscilan entre el 28% y el 44%. Refleja el cambio de las dimensiones del VI en cada contracción. Su principal ventaja es que es un método muy sencillo y fácil de obtener. Su principal inconveniente es que pierde fiabilidad en los casos en los que la geometría ventricular está alterada o existen anomalías de la contractilidad segmentaria. • La fracción de eyección: FE = (Diámetro diastólico VI)3 – (Diámetro sistólico VI)3 / (Diámetro diastólico VI)3. Que nos informa de la cantidad de volumen telediastólico del VI con cada contracción. La facilidad de obtener, en la mayoría de los casos, estos dos parámetros hace que recurramos con menos frecuencia en la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos al cálculo de la función sistólica con el método Simpson, que consiste en el cálculo de los volúmenes diastólicos y sistólicos del VI en apical de 4 cámaras y 2 cámaras. Este método también ha sido validado en la población pediátrica5,6. El principal inconveniente de este método, en niños, es que es difícil estimar el verdadero volumen telediastólico con frecuencias cardiacas muy altas. • El dp/dt, que evalúa la función sistólica mediante la relación de índices isovolumétricos o relación fuerza-velocidad durante la fase preeyectiva. Mide la máxima velocidad instantánea de ascenso de la presión intraventricular izquierda y se calcula por la

señal de Doppler continuo de la insuficiencia mitral. Los cálculos se realizan por el método de Bargiggia et al.7, que consiste en medir el tiempo que tarda la presión en sufrir un incremento conocido. Para ello se eligen con el calibrador dos puntos de la curva de insuficiencia mitral, el primero a una velocidad de 1 m/s, y el segundo a una velocidad de 3 m/s, y se calcula el intervalo de tiempo entre ambos. Con la aplicación de la fórmula de Bernouilli la diferencia es de 32 (36–4). Esta cifra, dividida por el intervalo de segundos, proporciona el dp/dt. Estudios que evalúan la fiabilidad de este índice8 concluyen que su reproducibilidad es adecuada, se correlaciona positivamente con la fracción de eyección, especialmente en los casos de miocardiopatía dilatada, frecuente en el paciente pediátrico, y tiene una elevada precisión diagnóstica para identificar la disfunción sistólica del VI. Como limitación de este índice, destacamos que su fiabilidad se puede ver afectada cuando existe una estenosis mitral significativa y que no se puede calcular si no existe insuficiencia mitral. • El MPI (myocardial performance index o índice de Tei) es un índice de función miocárdica derivado del Doppler propuesto por Tei9 que permite la cuantificación tanto de la función sistólica como diastólica mediante la relación de los tiempos isovolumétricos respecto al tiempo de eyección. • Las principales ventajas de este índice10 son que no es dependiente de la edad o frecuencia cardiaca y que no precisa asunciones de la geometría ventricular necesaria en otros métodos como el de Simpson, Intensivismo 19

3. geometría que está muchas veces distorsionada en los pacientes con cardiopatías congénitas. Sin embargo, cuando calculamos este índice por Doppler, nos encontramos con una serie de limitaciones: - La primera es que el intervalo entre el cierre y la apertura mitral y el tiempo de eyección es secuencial y no en el mismo ciclo cardiaco, lo que le resta fiabilidad. - La segunda es que en la mayoría de los casos no permite especificar si la disfunción es sistólica, diastólica o una combinación de ambas. - Las anteriores limitaciones se superan con las nuevas técnicas como el Doppler tisular. Se han descrito valores normales de este índice por Doppler en niños en el VI11 para el rango comprendido entre 0,36 ± 0,07. PRINCIPIOS FUNDAMENTALES PARA VALORAR LA FUNCIÓN DEL VI EN UCIP Debemos tener presente 5 principios fundamentales para valorar la función del VI en UCIP: 1. Interpretar los hallazgos en el contexto de situaciones que afectan la postcarga como drogas, 20 Intensivismo

(vasodilatadores, anestésicos, sedantes), vasoplejia patológica y en el contexto de la precarga del momento (estado de volumen). Las valoraciones repetidas con eco son obligatorias en el paciente crítico ya que los cambios rápidos en el escenario clínico y en condiciones de carga son frecuentes. Interpretar los hallazgos considerando el soporte inotrópico y mecánico. Buena fracción de eyección, fracción de acortamiento y área fraccional de cambio no son necesariamente buenas medidas del volumen eyectivo. En pacientes con remodelamiento del VI (ej. dilatados) y/o moderada o severa regurgitación mitral, siempre se debe cruzar la valoración de la fracción de eyección y el área de cambio fraccional con el volumen eyectivo. Considerar que la taquicardia marcada y la fibrilación auricular pueden determinar una infra estimación de la función sistólica del VI.

Gasto Cardiaco (GC) Generalmente es más cómodo para el intensivista pediátrico manejar valores de GC en lugar de valores de FE. A nuestro parecer la Ecocardiografía es el mejor método para calcular el GC en UCIP. Es inocuo, se correlaciona bien con las mediciones invasivas, y puede repetirse cada vez que se considere necesario12, 13. El GC se estima a través de: GC = (Área de TSVI) (VTI) (FC) GC = (Volumen del VI en diástole – Volumen del VI en sístole) (FC) Donde: Área del TSVI = Área del tracto de salida del VI (o el área del tracto de salida del VD en ausencia de Shunt)

VTI = Integral Velocidad Tiempo FC = Frecuencia Cardiaca

prolonga en casos de una relajación anormal o en casos de aumento de la presión de llenado.

Las limitaciones del monitoreo del GC por este método son: Monitoreo intermitente, operador dependiente.

El llenado ventricular es un evento complejo en el que intervienen varios factores:

Función sistólica del ventrículo derecho

La relajación, la rigidez de la cámara, la distensibilidad, las propiedades elásticas, las condiciones de carga del ventrículo, el estado contráctil y la contención pericárdica. Se valora a partir de las características del flujo mitral: onda E de llenado rápido, onda A de contracción auricular y la relación E/A. Para medir las ondas E y A se utiliza la técnica Doppler, que en la mayoría de los casos es muy precisa. Sólo en condiciones de taquicardia, bloqueo auriculoventricular (AV) de primer grado puede producirse una fusión de las ondas E y A, o la ausencia de onda A en fibrilación auricular. En estos casos, la valoración es difícil.

En el manejo clínico de los niños con cardiopatía, la cuantificación de la función ventricular derecha es cada día más importante. Hasta el momento actual las técnicas de imagen estaban limitadas por la geometría tan compleja de este ventrículo, por lo que en los últimos años se estudian nuevos parámetros para su estudio. Tal y como hemos descrito para el VI, el MPI se puede aplicar al lado derecho y en pacientes pediátricos con o sin cardiopatías congénitas(14). Este índice en el lado derecho se ha descrito como simple, reproducible, independiente de la frecuencia cardiaca, de la presión sanguínea, del grado de regurgitación tricuspídea y de la severidad de la hipertensión pulmonar en los casos en que exista. En niños se han descrito valores normales en el lado derecho del índice MPI de 0,24 ± 0,04. En los pacientes con cardiopatías en ocasiones nos encontramos un VD morfológico conectado a la circulación sistémica. En estos pacientes es imprescindible tener parámetros de la función ventricular sistólica y la diastólica. Li et al.15 evalúan el acortamiento longitudinal del VD en posición sistémica en pacientes con una intervención de tipo Mustard a través del desplazamiento del anillo tricuspídeo y lo relacionan con el consumo máximo de oxígeno con ejercicio. Salehian et al16. utilizan el índice de función miocárdica del lado derecho o de Tei en 29 pacientes con un ventrículo sistémico morfológicamente derecho, comparan este índice con la fracción de eyección derecha estimada por RM y observan una fuerte correlación negativa entre el MPI del lado derecho y la fracción de eyección por RM (cuanto más alto es el índice, más baja es la FE y, por tanto, hay más disfunción).

El patrón de llenado diastólico se caracteriza además por el tiempo de desaceleración, que es el intervalo de tiempo entre la onda E y su extrapolación a la línea base. En casos de anomalías de relajación, el tiempo de desaceleración se prolonga. El patrón normal de función diastólica se caracteriza por una onda E mayor que la onda A, con una relación E/A de entre 0,75 y 1,5, con un tiempo de desaceleración de 160–240 ms. Patrones anormales de disfunción diastólica (Fig 1) Alteración de la relajación miocárdica. Un ejemplo típico de esta alteración se produce en la miocardiopatía hipertrófica. El tiempo de TRIV se prolonga. La onda E disminuye, y la onda A aumenta, con una relación E/A < 1, con prolongación del tiempo de desaceleración. Esto es debido a una pérdida de fuerzas de succión en la diástole y, por tanto, aumenta la importancia del llenado auricular.

Función diastólica Las anomalías del llenado ventricular son menos conocidas que la disfunción sistólica, pero constituyen un área básica de investigación clínica. La disfunción diastólica juega un papel crucial en la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca. Hemodinámicamente la diástole cardiaca comprende: el tiempo de relajación isovolumétrica (TRIV), la fase de llenado rápido, la diástasis y la fase de contracción auricular. El TRIV es el periodo de tiempo comprendido entre el cierre de la válvula aórtica y la apertura de la mitral, y se puede medir de una manera no invasiva mediante modo M y técnicas de Doppler. Este tiempo se

Grado 1

Grado 2

Grado 3

Grado 4

Presión de VI Flujo mitral Doppler tisular Vena pulmonar

Fig 1: Anomalías de la función diastólica. Grado I: Anomalía de la relajación miocárdica; Grado II: Patrón pseudonormalizado; Grado III: Patrón restrictivo reversible; Grado IV: Patrón restrictivo irreversible. Fuente: tomado de J.K. Oh, et al.17

Intensivismo 21

La acumulación rápida se tolera peor que la lenta, que puede permitir un gran acúmulo de líquido sin producir síntomas y sin elevar significativamente la PIP; a veces, la primera manifestación son síntomas secundarios a compresión de estructuras vecinas18,19. Con el aumento de la PIP se elevan las presiones de todas las cavidades del corazón y se produce el taponamiento cardiaco, síndrome clínico-hemodinámico resultante de la compresión del corazón, que impide el adecuado llenado diastólico. El taponamiento pericárdico es un síndrome con un continuum en cuanto a gradación de severidad, que puede ir desde ligeros aumentos de la PIP sin repercusión clínica ni hemodinámica

En lactantes y niños pequeños, la taquicardia puede ser en ocasiones el único signo presente en un derrame pericárdico20…

Disfunción diastólica (patrón pseudonormalizado) A medida que la función diastólica se deteriora, el patrón de flujo mitral se parece a un patrón normal, es decir, la relación E/A es de 1–1,5 y el tiempo de desaceleración es normal (160–220 ms). Esto es debido a un aumento moderado de la presión de la aurícula izquierda (AI) junto con una anomalía de la relajación activa y problemas de distensibilidad. El patrón pseudonormalizado se puede diferenciar del patrón normal demostrando la alteración de la relajación con el Doppler tisular (onda E’ < 8,5 cm/s) y un aumento de la presión de llenado (E/E’ > 15).

Disfunción diastólica (patrón restrictivo) El patrón fisiológico restrictivo puede darse en cualquier anomalía cardiaca o en los casos con disminución de la compliance del VI y un marcado aumento de la presión de la AI. Como ejemplos, podemos incluir: una descompensación sistólica en la insuficiencia cardiaca, en un grado avanzado de miocardiopatía restrictiva, una insuficiencia aórtica severa o pericarditis constrictiva. En este patrón existe una alteración marcada de la distensibilidad junto con grandes incrementos de la presión por el aumento de volumen. Se caracteriza por un acortamiento del TRIV, aumento de la onda E, acortamiento del tiempo de desaceleración y disminución de la onda A.

reconocible hasta un cuadro grave de bajo gasto cardiaco y muerte20. En lactantes y niños pequeños, la taquicardia puede ser en ocasiones el único signo presente en un derrame pericárdico(21). En la radiografía de tórax la silueta cardiaca puede ser normal, dilatándose con derrames importantes. La cardiomegalia es proporcional al grado de derrame, pero no refleja el compromiso hemodinámico. El electrocardiograma, suele estar alterado, con cambios en la repolarización ventricular. En caso de derrame importante, puede detectarse bajo voltaje generalizado y, en ocasiones, alternancia eléctrica (variaciones cíclicas de la amplitud de QRS).

CASO CLÍNICO UCIP HNERM Lactante varón de 6 meses de edad, antecedentes de prematuridad, con tiempo de enfermedad de una semana, caracterizado por rinorrea, fiebre y tos que aumenta progresivamente en intensidad. En emergencia pediátrica evoluciona desfavorablemente llegando a insuficiencia respiratoria. Por lo que es intubado y transferido a la UCIP, recibiendo ventilación mecánica, sedoanalgesia. Durante su hospitalización en UCIP cursa con Taquicardia e hipotensión, mala perfusión y anuria a pesar de la administración de fluidos y al triple apoyo vasoactivo (dopamina.dobutamina, noradrenalina) en dosis altas, la gasometría muestra acidosis metabólica con lactacidemia. Continúa con inestabilidad hemodinámica.

Se realiza Ecocardiograma 2–D ventana subcostal en el que se aprecia un importante colapso de la aurícula y ventrículo derechos. Segundos después presenta bradicardia y asistolia (Fig 4,5,6,7). Por lo que se realiza pericardiocentesis en la cama de paciente mas RCP Avanzada, el niño es reanimado exitosamente, se deja drenaje pericárdico con catéter 5F de dos lúmenes (Fig 8,9). Se procede a titular inotrópicos y vasopresores, el paciente mantiene la estabilidad hemodinámica, es evaluado por el cirujano de tórax y cardiovascular siendo programado a sala de operaciones para realizar una ventana pericárdica mas biopsia de pericardio. Evoluciona favorablemente y es dado de alta de UCIP.

Visión subcostal

VISIÓN PANORÁMICA DE LA HOMEOSTASIS DEL LÍQUIDO PERICARDICO EN EL TAPONAMIENTO CARDIACO Una presencia de líquido en el espacio pericárdico superior a la normal (15–50 mL en adultos o 1 mL/kg en niños) acompaña casi constantemente a la pericarditis clínica en la infancia.

Fig 2. Derrame pericárdico masivo con colapso diastólico de la pared del ventrículo derecho.

22 Intensivismo

La patogenia de los signos y síntomas del derrame pericárdico está determinada por el aumento de la presión intrapericárdica (PIP), pero dicho aumento depende no sólo de la cantidad absoluta de líquido, sino también de la rapidez con que se acumula y de las características del pericardio.

DP VD AD

Fig 4: Ecocardiograma 2–D (plano subcostal de cuatro cámaras) en el que se aprecia un importante colapso de la aurícula y ventrículo derechos. El paciente es un niño con shock. El colapso de ambas cavidades tiene una alta especificidad y un alto valor predictivo positivo de taponamiento. AD: Aurícula derecha; DP: Derrame pericárdico; VD: Ventrículo derecho.

Fig 5: Ecocardiograma 2–D (plano subcostal eje corto) en el que se aprecia derrame pericárdico importante (flechas) que colapsa ventrículo derecho.

Intensivismo 23

CASO CLÍNICO UCIP HNERM

Taponamiento clínico Taponamiento ecocardiográfico Taponamiento hemodinámico DP

PIP/gravedad del taponamiento

Fig 6: Ecocardiograma 2–D (plano subcostal de cuatro cámaras) en el que se aprecia un importante colapso de la aurícula y ventrículo derechos. Derrame pericárdico (Flechas).

Fig 7: Ecocardiograma 2–D (plano subcostal) en el que se aprecia un importante colapso de la aurícula y ventrículo derechos. Derrame pericárdico (DP), venas cava e intrahepáticas dilatadas (Flechas)

Fig 3. Representación gráfica del concepto de continuum aplicado al taponamiento cardíaco. Prácticamente todos los derrames pericárdicos causan aumento de la presión intrapericárdica y un cierto grado de taponamiento. Inicialmente el trastorno sólo se puede detectar mediante el registro de las presiones intrapericárdica e intracavitaria. A medida que aumentan la presión intrapericárdica y la gravedad del taponamiento aparecen los signos ecocardiográficos y, finalmente, los signos clínicos de taponamiento. DP: derrame pericárdico; PIP: presión intrapericárdica.

Bibliografía: 1.

Fig 8: Ecocardiograma 2–D (plano subcostal eje corto) pospericardiocentesis y RCP Avanzada, no se aprecia derrame pericárdico.

Fig 9: Ecocardiograma 2–D, post pericardiocentesis y RCP Avanzada, no se aprecia derrame pericárdico.

COMENTARIO DE CASO CLÍNICO

El colapso telediastólico de la aurícula derecha28 y el colapso diastólico del ventrículo derecho29 son, probablemente, los signos ecocardiográficos más conocidos y más frecuentes en relación con el taponamiento cardíaco. Estos signos se aprecian mejor en el ecocardiograma bidimensional en las proyecciones apical y subcostal de 4 cámaras y es de fácil acceso en pacientes pediátricos incluso con parámetros ventilatorios altos. El colapso de la aurícula derecha se ha considerado como uno de los signos más sensibles, presente prácticamente en el 100% de los pacientes con taponamiento cardíaco en algunas series28, ya que traduce la presencia de un aumento de la presión intrapericárdica por encima de la presión de la aurícula derecha en la telediástole, momento en que el volumen del ventrículo derecho es mayor.

El taponamiento cardíaco es una entidad poco frecuente en pediatría, que ocasiona el compromiso de la función diastólica y puede progresar al shock obstructivo o al paro cardíaco, si no se diagnostica y trata oportunamente26,27. La importancia de realizar la ecocardiografía en niños en estado de shock es vital. En el caso clínico presentado el ultrasonido permitió el diagnóstico preciso y el manejo oportuno de la inestabilidad hemodinámica. La demora en identificar el patrón hemodinámico de un niño críticamente enfermo repercute no solo en su pronóstico neurológico, sino también en el manejo inadecuado de la etiología de shock. El paciente presentado fue reanimado con éxito pues al identificar la etiología del shock, nos permitió realizar el drenaje pericárdico de emergencia más reanimación cardiopulmonar avanzada. 24 Intensivismo

4. 5.

6. 7.

8. 9. 10.

11. 12.

13.

El niño actualmente sigue sus controles en el consultorio externo de pediatría. Desde el punto de vista neurológico presenta respuestas adecuadas para su edad.

14.

Quiñones MA, Douglas PS, Foster E, Gorcsan J 3rd, Lewis JF, Pearlman AS, et al.; American College of Cardiology; American Heart Association; American College of Physicians; American Society of Internal Medicine Task Force on Clinical Competence. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association/American College of PhysiciansAmerican Society of International Medicine Task Force on Clinical Competence. Circulation 2003; 25: 1068-89 Price S, et al. Echocardiography practice, training and accreditation in the intensive care: document for the World Interactive Network Focused on Critical UltraSound.(WINFOCUS) Cardiovascular Ultrasound 2008, 6:49 doi: 10.1186 / 1476 - 7120-6-49. Evangelista A, Alonso AM, Martin R, Moreno M, Oliver JM. Guías de práctica clínica de la Sociedad Española de Cardiología en Ecocardiografía. Rev Esp Cardiol 2000; 53: 663-83. Beaulieu Yanick. Specific skill and goals of focused echocardiography for critical care clinicians. Crit Care Med 2007 Vol.35, No.5 (Suppl.) Malm S, Sagberg E, Larsson H, Skjaerpe T. Choosing apical long-axis instead of two chamber view gives more accurate biplane echocardiography measurements of left ventricular ejection fraction: a comparation with magnetic resonance imaging. J Am Soc Echocardiogr 2005; 18: 1044-50. Silverman NH, Schiller NB. Cross sectional echocardiographic assessment of cardiac chamber size and ejection fraction in children. Ultrasound Med Biol 1984; 10: 757-69. Bargiggia Gs, Bertucci C, Recusan F, Raisaro A, de Servi S, Valdes-Cruz LM, et al. A new method for estimating left ventricular dP/dt by continuous wave Doppler-echocardiography. Validation studies at cardiac catheterization. Circulation 1989; 82: 316-7. Álvarez M, Alcalá J, Baún O, Tercedor L, Ramírez JA, Rodríguez L, Azpitarte J. Utilidad del índice Doppler Dp/Dt en la evaluación de la disfunción sistólica ventricular izquierda. Rev Esp Cardiol 1997; 50: 105-10. Tei C. New non-invasive index for combined systolic and diastolic function. J Cardiol 1995; 26: 135-6. Abd El Rahman MY, Hui W, Dsebissowa F, Schubert S, Hübler M, Hetzer R, et al. Comparison of the tissue Doppler-derived left ventricular Tei index to that obtained by pulse Doppler in patients with congenital and acquired heart disease. Pediatr Cardiol 2005; 26: 391-5. Cui Wei, Roberson David. Left ventricular Tei index in children: comparison of tissue Doppler imaging, pulsed wave Doppler, and M-mode echocardiography normal values. J Am Soc Echocardiogr 2006; 19: 1438-45.85 Cheitlin MD, Armstrong WF, Aurigemma GP, et al. ACC/AHA/ASE 2003 guideline update for the clinical application of echocardiography: summary article- a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/ASE Committee to Update the 1997 Guidelines for the Clinical Application of Echocardiography). Circulation 2003;108:1146- 1162. Zoghi W A, Quiñones MA. Determination of cardiac output by Doppler echocardiography: a critical appraisal. Herz 1986; 11: 258- 268. Ishii M, Eto G, Tei C, Tsutsumi T, Hashino K, Sugahara Y, et al. Quantification of the global ventricular function in children with normal heart and

La ecocardiografía es la técnica de elección para el diagnóstico, cuantificación y seguimiento del derrame. Para el diagnóstico de taponamiento cardiaco, los signos ecocardiográficos más sensibles parecen ser el colapso telediastólico de aurícula derecha (movimiento de inversión de la pared libre auricular que queda comprimida por el derrame) y el colapso diastólico de ventrículo derecho (Fig 2)18, 19, 22, 23. En el taponamiento cardíaco (Fig 3)24,25, el importante aumento de la PIP restada a las presiones de llenado ventriculares (asimismo muy aumentadas), originan una caída drástica del valor de la presión transmural de distensión, originando una importante disminución de la precarga y del volumen diastólico ventricular. Estos hallazgos indican que los cambios de la presión intrapericardica modulan modestamente la regulación del volumen-latido por la precarga ventricular, es decir, el mecanismo de Frank-Starling, y ejercen una influencia sustancial solamente a mayores presiones ventriculares y pericárdicas.

congenital heart disease: a right ventricular myocardial performance index. Pediatr Cardiol 2000; 21: 416-21. 15. Li W, Hornung TS, Francis DP, O’Sullivan C, Duncan A, Gatzoulis M, Henein M. Relation of biventricular function quantified by stress echocardiography to cardiopulmonary exercise capacity in adults with Mustard (atrial switch) procedure for transposition of the great arteries. Circulation 2004; 110: 1380-6. 16. Salehian O, Schwerzmann M, Merchant N, Webb GD, Siu SC, Therrien J. Assessment of systemic right ventricular function in patients with transposition of the great arteries using the myocardial performance index: comparison with cardiac magnetic resonance imaging. Circulation 2004; 110: 3229-33. 17. Oh JK, Seward JB, Tajik AJ. Assessment of diastolic funtion and diastolic heart failure. En: Oh JK, Seward JB, Tajik AJ. The Echo Manual. 3rd ed. Philadelphia; 2007. p. 120-42. 18. Sagristá Sauleda J, Almenar Bonet L, Ángel Ferrer J, Bardají Ruiz A, Bosch Genover X, Guindo Soldevila J, et al. Guías de práctica clínica de la Sociedad Española de Cardiología en patología pericárdica. Rev Esp Cardiol 2000; 53: 394-412. 19. Pandian NG, Vignola P, Johnson R, Sacennell JG. Enfermedades pericárdicas. En: Eagle KA, Haber E, DeSanctis RW, Austen WG. La Práctica de la Cardiología. Normas del Massachusetts General Hospital. 2.ª ed. Panamericana; 1991. Tomo 3. p. 966-1000. 20. Sagristá Sauleda J. Diagnóstico y guía terapéutica del paciente con taponamiento cardíaco o constricción pericárdica. Rev Esp Cardiol 2003; 56: 195-205. 21. Issenberg HJ. Pericardial effusion. En: Chang AC, Hanley FH, Wernovsky G, Wessel DL (eds.). Pediatric Cardiac Intensive Care. Williams & Wilkins; 1998. p. 510-11. 22. Fyler D. Pericardiopatías. En: Nadas. Cardiología Pediátrica. Madrid: Ed. Mosby; 1994. p.363-8. 23. Losekoot TG, Becker AE. Pericarditis. En: Anderson RH, et al. Pediatric Cardiology. Ed. Churchill Livingstone; 1987. p. 1171-7. 24. Permanyer Miralda G, Sagristá Sauleda J. El taponamiento cardíaco: ¿una nueva era en su diagnóstico? Med Clin (Barc) 1992;98:14-6. 25. Fowler NO. Cardiac tamponade. A clinical or an echocardiographic diagnosis? Circulation 1993;87:1738-41. 26. Bernstein D. Enfermedades del pericardio. En: Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF, eds. Nelson Tratado de Pediatría 18ª ed. Barcelona: Elsevier. 2009; Págs.1972-75. 27. Wessel DL, Fraisse A. Postoperative care of the pediatric cardiac surgical patient: general considerations. En: Nichols D. Roger’s Textbook of Pediatric Intensive Care, 4ª ed. Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins. 2008; Pág.1168. 28. Guillam LP, Guyer DE, Gibson TC, King ME, Marshall JE, Weuman AE. Hydrodynamic compresion of the right atrium: a new echocardiographic sign of cardiac tamponade. Circulation 1983;68:294-301. 29. Singh S, Wann S, Schuchard GE, Klopfenstein HS, Leimgruber PP, Keelan MH, et al. Right ventricular and right atrial collapse in patients with cardiac tamponade: a combined echocardiographic and hemodynamic study. Circulation 1984;70:966-71.

Intensivismo 25

Por: Dr. José Portugal Sánchez1 Dr. Alejandro Yabar Berrocal2 Dra. Milagros Dávalos Moscol3

CASO CLÍNICO PATOLÓGICO

Jefe de Servicio UCI II HNERM–EsSALUD 2 Jefe del Departamento de Anatomía Patológica. HNERM–EsSALUD 3 Servicio de Hepatología HNERM–EsSALUD. 1

HEPATITIS AGUDA SEVERA Y MANEJO EN UCI

O CAS ICO N CLÍ

26 Intensivismo

Paciente VPR, femenino, 26 años, natural de Lima, procedente de Chincha, grado de instrucción: secundaria completa, ocupación: ama de casa, anamnesis indirecta. Fecha de ingreso a emergencia: 12/03/2013, Fecha de ingreso a UCI: 13/03/2013. Tiempo de enfermedad: 21 días. Inicio insidioso, curso progresivo. Síntomas principales: Fiebre, diarrea, hiporexia, nausea, vómitos, ictericia, coluria, compromiso de conciencia y dificultad respiratoria.

Hace 21 dias inicia su enfermedad con fiebre hasta 39ºC y malestar general, acude a EsSALUD – Chincha donde le aplican metamizol, a pesar de ello persiste con fiebre que reaparece en cualquier momento del dia que cede con paracetamol e ibuprofeno. Hace 14 dias se asocia dolor abdominal, deposiciones acuosas, sin moco ni sangre, varias veces al dia. Hace 7 dias por persistencia de fiebre acude a un Centro de Salud donde le diagnostican Fiebre tifoidea y recibe Cloramfenicol por 5 días. Hace 5 días presenta astenia marcada, hiporexia, náusea, ictericia, coluria y compromiso de conciencia.

CUADRO 1: Exámenes de Laboratorio. 12/03/2013

12/03/2013

13/03/2013

14/03/2013

15/03/2013

8,8

9,5

8,3

8,7

9,3

Hto

26%

28%

25%

27%

Leucocitos

810

590

850

1.310

2.520

Segmentados

Linfocitos

Plaquetas

28.000

9.400

12.000

15.000

60.000

Glucosa

117

Urea

100

Creatinina

0,85

0,51

0,54

0,70

2,66

Proteína total

4,85

4,55

4,29

3,53

Albúmina

2,84

2,67

1,80

2,40

1,76

globulinas

2,8

2,6

2,20

1,89

1,77

Bilirrubina T

4,26

5,52

5,78

6,98

7,15

Bilirrubina D

2,92

5,11

5,10

6,19

6,69

Bilirrubina I

1,34

0,41

0,68

0,79

0,46

TGO

370

442

478

488

645

TGP

233

216

141

134

167

Fosfatasa alc

764

626

381

370

279

Amilasas

Calcio

3,62

3,82

3,86

Fósforo

2,75

2,92

2,89

3,25

Magnesio

1,89

1,66

1,76

1,85

Sodio

144

145

147

157

Potasio

4,29

5,07

5,34

5,60

T. Protrombina

22,85

TPTA

123

Fibrinógeno

159

157

182

Lactato

9,4

6,5

7,7

9,3

Bilirrubina I

negativas

Prot C Reactiva

16,6 (<0,5)

52 (90-180)

28 (10-40)

Intensivismo 27

CASO CLÍNICO PATOLÓGICO Hace 2 días nota tos no productiva y dificultad respiratoria progresiva, acude al hospital de Cañete de donde la derivan a la emergencia del HNERM. Antecedentes: Gastritis hace 2 años. Cesárea el 2008 y en Noviembre del 2012 en Chincha. Presenta cuadro depresivo por lo que recibe terapia con ácido valproico de Enero a Marzo suspendiendo la medicación por cuadro febril y diarreas. Ingresa a emergencia del HNERM el 12/03/2013 con PA: 70/40 mmHg, FC: 120 x min, FR: 35 x min. Al examen de ingreso se encuentra paciente obesa, con ictericia de piel y escleras, petequias, disnea, taquipnea, politiraje y crépitos en bases pulmonares y taquicardia. El abdomen globuloso, blando depresible, sin signos peritoneales. Se encontraba en sopor profundo pero moviliza extremidades y sin focalización. Los exámenes de laboratorio muestran pancitopenia, hiperbilirrubinemia directa, elevación de transaminasas, pruebas de coagulación alteradas. Diagnósticos de ingreso: Shock séptico. Neumonía de la comunidad severa. Insuficiencia respiratoria. Pancitopenia febril. Síndrome ictérico d/c hepatitis aguda. Encefalopatia hepática. Se incia cobertura antibiótica amplia y vasopresores. Es evaluada por el Hematólogo que realiza estudio de médula ósea. Por insuficiencia respiratoria hipoxémica y mayor compromiso de conciencia se coloca tubo orotraqueal y se inicia ventilación mecánica. Pasa a UCI el 13/03/2013 a las 16:50 hs. Al examen PA: 130/90 mmHg, FC: 129 x min, FR: 28 x min, Sat O2 95%, con infusión de vasopresores (noradrenalina). Peso aproximado 85 kg, talla 1,50 m, IMC = 37,7 Paciente obesa en mal estado general, pálida , ictericia de piel y escleras, petequias diseminadas, equimosis en miembros superiores, no adenomegalia. Edema generalizado, gingivorragia. Por tubo orotraqueal se aspiran secreciones hemáticas. El examen respiratorio revela roncantes y crépitos en bases de ambos campos pulmonares, ruidos cardiacos rítmicos, no galope. El abdomen se encuentra distendido, blando, depresible, con hepatomegalia y matidez en flancos. La sonda vesical con orina colúrica. En sopor profundo, pupilas isocóricas y reactivas. Diagnóstico de ingreso: Shock séptico. Insuficiencia respiratoria aguda. Insuficiencia hepática aguda, Coagulopatía d/c CID. Pancitopenia. FOMS. 28 Intensivismo

CASO CLÍNICO PATOLÓGICO Ecografía abdominal: Hígado de ecogenicidad conservada, sin lesiones focales, sin dilatación de Vías Biliares Intrahepáticas. Porta y colédoco de diámetros conservados. Vesícula Biliar de 75 x 45 mm, sin litiasis en su interior. Páncreas, Bazo y Riñones de caracteres conservados. Escaso líquido libre en el espacio de Morrison. Mielograma (14/03): Médula ósea reactiva, compatible con infección activa que origina hemofagocitosis. TAC tóracoabdominal: Derrame pleural laminar a predominio derecho que se acompaña de atelectasias subsegmentarias bibasales. Corazón de tamaño y configuracion normal. No derrame pericárdico. Hepatomegalia y esplenomegalia homogéneas. Vesícula biliar, Páncreas, Bazo y Glándulas Suprarrenales sin alteraciones tomográficas evidentes. Riñones de tamaño y morfologia normal. Útero y ovarios normales, no líquido libre intraabdominal. Evolución desfavorable con Falla Orgánica multisistémica: Coma, Insuficiencia hepática aguda, Insuficiencia respiratoria, Coagulopatia con sangrado por vías respiratorias y urinarias, fallece el 16/03/2013. Se realiza necropsia clínica.

DISCUSIÓN El presente caso es de una paciente joven con antecedente de cesárea por embarazo gemelar hace 4 meses que evolucionó con sindrome depresivo por lo que recibió tratamiento con antidepresivos y ácido valproico. En la actualidad inicia su enfermedad con fiebre y manifestaciones digestivas por lo cual recibe terapia sintomática con mejoría transitoria. Una semana antes de su ingreso nuevamente presenta fiebre y por la sospecha de Fiebre Tifoidea recibe Cloramfenicol, evolucionando con sindrome ictérico, insuficiencia respiratoria, pancitopenia y coagulopatía, lo que motivó su transferencia a la emergencia del HNERM ESSALUD donde se diagnostica Shock séptico, Neumonia de la comunidad severa, Insuficiencia respiratoria, Pancitopenia febril, sindrome ictérico d/c hepatitis aguda, encefalopatia hepática, se inicia cobertura antibiótica amplia y vasopresores. Los exámenes de laboratorio muestran aumento de la bilirrubina directa, elevación de transaminasas y un perfil de coagulacion alterado, compatibles con insuficiencia hepática aguda. La Médula ósea reactiva descarta enfermedad hematológica asociada.

INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA La Insuficiencia hepática aguda se define como disfuncion hepatocelular con coagulopatía y cambios en el estado mental (encefalopatía) en un paciente sin enfermedad hepática previa conocida, con un período de enfermedad menor de 8 semanas1. La insuficiencia hepatica aguda (IHA) es una emergencia médica asociado a elevada mortalidad debido al desarrollo de edema cerebral, complicaciones infecciosas y falla orgánica múltiple2. La causa mas frecuente es necrosis hepatocelular como ocurre en la hepatitis viral o intoxicación por acetaminofen . Puede deberse a disfunción severa a nivel celular o mitocondrial como ocurre en la toxicidad por agentes antirretrovirales, enfermedad de Wilson o Hígado agudo graso del embarazo3,22. O’Grady dividió a los pacientes con IHA en tres grupos basado en el intervalo de tiempo entre el inicio de la ictericia y la encefalopatía:4,5 1. Insuficiencia hepática hiperaguda < 7 dias. 2. Insuficiencia hepática aguda de 8 a 28 dias. 3. Insuficiencia hepática subaguda de 4 a 24 semanas. El diagnóstico se hace sobre la base del examen físico (encefalopatía) y la presencia de hiperbilirrubinemia con tiempo de protrombina prolongado4. El diagnóstico diferencial de IHA incluye a la Sepsis, LES, PTT, descompensación aguda de enfermedad hepática crónica, hepatitis alcohólica, Reactivación de Hepatitis B. La medición del factor VIII plasmático puede ayudar a diferenciarla de la Sepsis severa y FOMS que cursan con bajos niveles de factor VIII.5 Las causas mas frecuentes son la Hepatitis viral B y la Intoxicación por acetaminofen, por agentes anti retrovirales o las reacciones idiosincráticas a drogas. Causas infrecuentes de Insuficiencia hepática aguda son: • • • •

Hepatitis autoinmune (presentación inicial) Eclampsia, preeclampsia Hígado agudo graso del embarazo Síndrome HELLP: Hemólisis, enzimas hepáticas elevadas y plaquetas bajas. • Infecciones virales: Epstein Barr, Herpes simplex, citomegalovirus. • Isquemia hepática (shock cardiogénico, depleción de volumen)

• Infiltracion maligna (Linfoma, malignidad hematológica, metástasis pulmonar o Cáncer de mama) • Transplante hepático con rechazo agudo • Toxinas (Amanita phylloides, picadura de anénoma de mar) • Anormalidades vasculares (Síndrome de Budd Chiari, Síndrome de Obstruccion sinusoidal, oclusión iatrogénica de la vena porta durante cirugía) • Enfermedad de Wilson En un estudio realizado en la Unidad de Hígado del HNERM entre Febrero de 1999 y Enero del 2003, se estudiaron 15 pacientes con diagnóstico de IHA, la etiologia fue Hepatitis viral B (53,3%), Reacción tóxica idiosincrática (20%), Indeterminada (20%) y Hepatitis A (6,7%). Mortalidad global del 80%.7 La Reaccion idiosincrática a drogas ocurre en 1/10,000 a 1,000,000 pacientes expuestos por año. En el 70% de casos son mujeres y desarrollan ictericia en los primeros 6 meses de ingerir el medicamento sospechado.2 En un estudio en USA de receptores de transplante hepático con insuficiencia hepática aguda asociada a drogas, la isoniacida (16%), el propiltiouracilo (9%) y el ácido valproico (7%) fueron los medicamentos mas frecuentemente identificados25.2 La IHA ocasionalmente puede desarrollarse en mujeres gestantes durante el tercer trimestre, el Hígado agudo graso del embarazo ocurre en el 0.008% de los embarazos. Algunas mujeres afectadas tienen deficiencia de una enzima que oxida los acidos grasos, que puede ser identificada por pruebas genéticas8,32. La IHA de causa desconocida definida por pruebas serológicas para HepatitiS A, B, C, D y E en ausencia de otras causas conocidas, constituye un 15% a 44% de todos los casos de IHA en el mundo. Las manifestaciones clínicas resultan de la pérdida de la función del hepatocito (síntesis proteica, metabolismo intermediario y detoxificación) y de los efectos sobre otros órganos. La presentacion inicial incluye manifestaciones inespecíficas como malestar general, náusea, vómitos y la aparición de ictericia. El daño hepatocelular impide la eliminación de la bilirrubina, deprime la síntesis de los factores de coagulación I,II, V, VII y X y disminuye la síntesis de glucosa. El aumento en la producción de lactato intracelular ocasiona acidosis metabólica. La coagulopatía aumenta el riesgo de hemorragia gastrointestinal e intracraneana, la hipoglicemia contribuye al daño cerebral y la acidosis contribuye a la hipotensión9. Intensivismo 29

CASO CLÍNICO PATOLÓGICO

CUADRO 2: Manifestaciones Clínicas de la Insuficiencia Hepática Aguda

CUADRO 3: Patogénesis de la Insuficiencia Hepática Aguda

Parámetro

Acetaminofen

Idiosincrasia

Indeterminado

Hepatitis B

Hepatitis A

Otras

Complicaciones

Patogénesis

Edad (a)

Hipoglicemia

Disminución de la síntesis de glucosa hepática.

Femenino (%)

Encefalopatía

Edema cerebral, monitoreo de presión intracraneana (Encefalopatía III y IV)

Tiempo Ictericia (días)

6,5

Infecciones

Función inmune disminuída, procedimientos invasivos

Hemorragia gastrointestinal

Úlcera de Estrés

Transplante (%)

41 Coagulopatía

Síntesis de factores de coagulación disminuída, trombocitopenia, fibrinólisis

ALT (U/mL)

4.016

626

846

1.702

2.275

668 Hipotensión

Hipovolemia, disminución de resistencia vascular

Bilirrubina

4,5

20,4

22,4

18,5

12,3

15,7 Insuficiencia respiratoria

SDRA

Encefalopatía grado 3 ó 4

31 Insuficiencia renal

Hipovolemia, Síndrome hepatorrenal, necrosis tubular aguda

Sobrevida espontánea

Las complicaciones mas frecuentes en la IHA son la Hipoglicemia por disminución en la síntesis de glucosa hepática, la Encefalopatia debido al edema cerebral y al aumento de la presión intracraneana, las Infecciones debido a la disminución de la funcion inmune asociada a los procedimientos invasivos, la Hemorragia gastrointestinal por úlceras de estrés, la Coagulopatia por menor síntesis de factores, trombocitopenia y fibrinólisis, la Insuficiencia Renal aguda asociada a hipovolemia, necrosis tubular aguda o síndrome hepatorrenal, la Insuficiensia respiratoria con SDRA y la Pancreatitis aguda10. Las infecciones bacterianas ocurren en el 80% de pacientes con IHA y la Bacteremia esta presente en 25% casos11. Los tres factores que aumentan el riesgo de infección son: 1. La entrada de microorganismos por la sangre venosa portal como resultado del daño a los macrófagos hepáticos (células de Kupffer), 2. La disminución en la función de los neutrófilos y 3. Los procedimientos invasivos (cateterismo venoso, vesical, Tubo endotraqueal, etc.). Los lugares frecuentes de infección son el aparato respiratorio y el urinario. Los gérmenes aislados con mas frecuencia son el estafilococo, estreptococo y los aerobios gram negativos12. En el presente caso de insuficiencia hepática aguda se debe descartar la Hepatitis aguda causada por uno de 30 Intensivismo

los varios virus hepatotrópicos o por infecciones virales sistémicas que comprometen el hígado, o por drogas o agentes tóxicos. Las infecciones sistémicas por EBV o CMV pueden causar enfermedad que simula Hepatitis viral aguda. En el huésped inmunocompetente los niveles de transaminasas usualmente no son mayores de 2 a 3 veces al límite superior normal y la fosfatasa alcalina está característicamente elevada. En raras ocasiones el virus del Herpes simple puede causar hepatitis aguda agresiva en gestantes, usualmente durante el tercer trimestre13. El Acetaminofen es la causa más frecuente reportada de hepatotoxicidad y es dosis dependiente. Se debe usualmente a intento de suicidio o al uso de dosis moderadas de acetaminofen (10 a 20 gr en un período de 3 días) por personas que ingieren alcohol habitualmente. Los pacientes se presentan con náusea, vómitos, somnolencia, anorexia, fatiga y con elevaciones marcadas de transaminasas entre 2000 y 10000 U/L.,posteriormente aparecen los síntomas de insuficiencia hepática aguda. No hay sin embargo historia de ingesta de acetaminofen en dosis altas en el caso de nuestra paciente14. La paciente recibió durante su enfermedad actual drogas potencialmente hepatotóxicas como el ácido valproico, acetaminofen, ibuprofeno y antidepresivos . No reporta ingesta de drogas que puedan causar Hepatitis aguda de causa alérgica (nitrofuranos, minociclina, fenitoina, sulfasalazina, etretinato), o drogas que

puedan causar hepatitis debido a alteraciones genéticas o adquiridas en el metabolismo, la secreción canalicular o la función mitocondrial (isoniacida, ketoconazole, terbenafine, thiazolidinonas, inhibidores dela MAO, inhibidores de la recaptación de serotonina y AINES)15,16,25 La injuria hepática aguda puede resultar de la ingesta de hongos como Amanita phylloides o A. verna, drogas como cocaína, 3,4-metilendioximetanfetamina (éxtasis) y fenciclidina (polvo de ángel), asi como preparaciones a base de hierbas. En el presente caso no hay historia de ingesta de estas drogas16. En personas menores de 40 años la enfermedad de Wilson está siempre en el diagnóstico diferencial. Puede presentarse como una hepatitis aguda autoinmune o una hepatitis fulminante. Un nivel de ceruloplasmina sérica normal no descarta el diagnóstico y el carcterístico anillo de Kayser- Fleisher está ausente en un 50% de casos. Los niveles de IgG sérica pueden estar aumentados y los AAN y Ac anti músculo liso pueden estar presentes como en el caso de la hepatitis autoinmune. En los casos de hepatitis fulminante los niveles de transaminasas usualmente son < 1500 U/L y los niveles de fosfatasa alcalina estan en niveles normales17. Las enfermedades hepáticas del embarazo como la Colestasis Intrahepática y el Hígado agudo graso del embarazo así como la Preeclampsia, y Síndrome HELLP, generalmente se resuelven después del parto. En este caso las manifestaciones clínicas se presentaron varios

meses después del parto, por lo que se alejan estas posibilidades18,20,32. La Hepatitis autoinmune usualmente se presenta en forma insidiosa con fatiga e hiperbilirrubinemia, pero se puede presentar como una hepatitis fulminante. Para el diagnóstico se deben descartar otras enfermedades hepáticas crónicas y reunir criterios diagnósticos: niveles séricos de Ig G, presencia de autoanticuerpos, ausencia de marcadores virales y biopsia hepática con histología característica19. El edema cerebral se encuentra en el 80% de los pacientes que mueren de insuficiencia hepática aguda, en la patogénesis se ha propuesto la acción de neurotoxinas que derivan del intestino y escapan a la depuración hepática y son liberadas a la circulación sistémica, produciendo edema endotelial y de las astroglia (edema citotóxico) probablemente resultante de un aumento de la glutamina cerebral. Por otro lado la vacuolización de las membranas basales de los capilares que rompen la barrera hemato encefálica sugiere un mecanismo vasogénico del edema cerebral. El aumento de glutamina como resultado de altos niveles de amonio y lactato intracerebral es crítico en la patogénesis del edema cerebral. La hiponatremia puede potenciar este proceso, además la hiperemia cerebral mediada por citoquinas proinflamatorias, aumenta el volumen sanguíneo cerebral comprometiendo la perfusión cerebral20. El edema cerebral progresivo causa hipertensión endocraneana que lleva a hipoperfusión cerebral con hipoxia, daño neurológico irreversible, hernia uncal y muerte cerebral11,21. Intensivismo 31

CASO CLÍNICO PATOLÓGICO

CUADRO 4: Patogénesis de la Insuficiencia Hepática Aguda Complicaciones

Manejo

Hipoglicemia

Monitoreo de glicemia, soluciones glucosadas (dextrosa al 10% o 20%).

Encefalopatía

TAC cerebral, elevar la cabecera 30º, Osmoterapia (manitol) o barbitúricos. Tratar hipoglicemia, hipoxemia, fiebre. Evitar sedantes. Hipotermia moderada.

Infecciones

Manejo aséptico, cultivos de sangre, orina, esputo para vigilancia, alto índice de sospecha e inicio de antibióticos tempranamente.

Hemorragia digestiva

Sonda nasogástrica, inhibidores de receptores H2 o inhibidores de bomba de protones.

Coagulopatía

Vitamina K parenteral, transfusión de plaquetas, plasma fresco congelado para sangrado oprocedimientos, transfusión de crioprecipitados para sangrado con hipofibrinogenemia.

Hipotensión

Repleción de volumen, vasopresores (noradrenalina).

Insuficiencia renal

Monitoreo hemodinámico, optimizar volemia, evitar agentes nefrotóxicos (aminoglicósidos, AINEs, sustancias de contraste), Nacetylcisteina previo a contraste IV, hemofiltración, diálisis.

El hígado es el principal órgano que sintetiza factores de coagulación y proteínas inhibitorias relacionadas. El RES del hígado depura factores de coagulación activados y sus productos de degradación. Los pacientes con IHA tienen coagulopatía multifactorial con alto riesgo de sangrado y formación de coágulos. En el laboratorio se encuentra fibrinólisis, hipofibrinogenemia, disfibrinogenemia y CID. La Trombocitopenia puede ser el resultado de la destrucción plaquetaria por coagulopatía de consumo o disminución en la producción de trombopoyetina, disfunción de la médula ósea o efecto de la medicación. El Sangrado significativo ocurre en 10 a 20% de pacientes con IHA, siendo los lugares más frecuentes el tubo digestivo, la nasofaringe y las zonas de venipunción9,15,22. El factor V es el factor de coagulación de vida más corta en el suero, su medición seriada es una forma sensible de monitorizar la recuperación de la función hepática en el tiempo10,23. La FOMS se manifiesta como vasodilatación periférica con hipotensión, edema pulmonar, insuficiencia renal y coagulación intravascular diseminada. La IHA puede desencadenar el daño en la microcirculación por dos mecanismos24: 1. Polimerización de la actina (liberada de los hepatocitos muertos) dentro de la luz capilar y la activación paquetaria que causa el daño endotelial. 2. Depuración hepática alterada que lleva a la acumulación de sustancias vasoactivas en la circulación sistémica. 32 Intensivismo

infiltración por lípidos. La parte inferior central del lecho con la cara hepática de la vesícula biliar presentaba colesterolosis.

El Bazo pesó 250g; sus medidas fueron 28 x 14 x 10 cm, con una superficie de corte friable y congestiva.

La FOMS es una contraindicación mayor para el transplante hepático.

A mayor aumento se observa que el hígado graso esta constituído por macrovesículas en el 90% de los hepatocitos, varios de ellos contienen 2 o más vesículas (flecha), se observa asimismo pérdida de la estructura trabecular (Aumento X 40 – coloración H-E).

La siguiente imagen muestra la vena central y el compromiso de los hepatocitos de la zona 3 por cambios isquémicos y componente graso (Aumento x 10–coloracion H-E).

La Insuficiencia respiratoria por edema pulmonar se presenta en un 37% pacientes con IHA25. La insuficiencia renal se presenta en 30% a 50% de la IHA y es de causa multifactorial. El Síndrome hepatorrenal es difícil de diferenciar de la depleción de volumen debido a que ambas entidades se asocian con oliguria, uremia y una baja excreción fraccionada de sodio.23,26 La identificación temprana de la etiología de la IHA es de gran importancia porque el tratamiento especifico mejora el pronóstico. Así para la intoxicación por paracetamol se utiliza N acetylcisteina; en el envenenamiento por amanita phylloides se utiliza penicilina y silibinina; para la Hepatitis fulminante tipo B se usa lamivudina; en la IHA por virus Herpes simple se usa Acyclovir y en la IHA asociado al embarazo se considera el término de la gestación12,27.

La imagen microscópica muestra severa distorsión de la arquitectura hepática por hígado graso que compromete las 3 zonas, identificándose mejor en la zona 1 Periportal (flecha) (Aumento x 10–coloracion H-E)

La foto muestra la Zona 3 (vena central a la izquierda) con mayor pérdida de la estructura trabecular y mayor número de macrovesiculas a gota pequeña.

ANATOMÍA PATOLÓGICA El pulmón presentaba edema en las bases y congestión. En el tubo digestivo encontramos microhemorragias en el estómago e intestino delgado. Los Riñones mostraban necrosis tubular aguda. El Hígado pesaba 2100g; midió 30 x 18 x 10 cm; su superficie era lisa, de color amarillento lo que demuestra su Intensivismo 33

CASO CLÍNICO PATOLÓGICO Aquí se muestra infiltración grasa del miocardio a partir de la zona subepicárdica (izquierda), acompañada de fibrosis intersticial con cambios degenerativos del miocito.

CASO CLÍNICO PATOLÓGICO Los hallazgos en el corazón están en relación a enfermedad metabólica por acumulación de grasa y no tienen una correlación con la clínica por el momento.

COMENTARIO

El Hígado graso agudo del embarazo se diagnostica comúnmente sin una biopsia del hígado basado en la presentación clínica y de laboratorio. La Esteatosis microvesicular de los hepatocitos se considera el sello distintivo de diagnóstico de esta entidad20,21. Clásicamente, la esteatosis compromete la zona pericentral y no los hepatocitos periportales, pero no siempre ocurre así. En la mayoría de casos las microvesículas son suficientemente grandes, y su ubicación bastante bien conservada como para ser fácilmente identificable como cambio vacuolar en los cortes habituales de H & E. Ocasionalmente, sin embargo, las gotas de grasa individuales puede ser demasiado pequeñas para ser resueltas mediante microscopía óptica de rutina o demasiado mal conservados para ser identificados con H & E. Por los hallazgos histológicos en los que la lesión hepática predominantemente o casi exclusivamente es de macrovesículas, con predominio en la zona 1, debería pensarse en hígado graso no alcohólico en primer lugar26,27,31 lo agudo se refleja en la presencia de algunos cambios con vesículas pequeñas y en la extensión a la zona 3, fenómenos que probablemente hayan sido inducidos por medicamentos. Sin embargo hay que añadir que los cambios isquémicos de la zona 3 se deben generalmente a la hipoperfusión derivada del estado de Shock, del mismo modo la presencia de microvesículas podría responder a esta causa29,30. En este caso deberíamos alejar la posibilidad de alguna relación entre el cuadro clínico patológico y el embarazo20,21. 34 Intensivismo

La Insuficiencia Hepática Aguda es un síndrome que fue definido por primera vez en 197033 como una “Condición potencialmente reversible que es consecuencia de una injuria hepática severa, y que puede presentarse hasta 8 semanas después del inicio de los síntomas (ictericia) en ausencia de enfermedad hepática pre-existente”. Tras varios estudios y diversos consensos de expertos se acepta que este síndrome puede darse hasta 24 semanas después del inicio de síntomas, siendo los elementos claves para el diagnóstico la encefalopatía hepática y la coagulopatía. La severidad de este síndrome, su múltiple causalidad y su mal pronóstico han convertido a este proceso, poco frecuente, en una emergencia médica que requiere diagnóstico rápido y una conducta terapéutica que puede incluir hasta el trasplante hepático de urgencia. Las causas incluyen hepatitis aguda viral, hepatitis toxica, hígado graso agudo del embarazo, trombosis de venas suprahepáticas, hepatitis isquémica, infiltración neoplásica masiva de hígado, debut de enfermedad de Wilson o de hepatitis autoinmune como las más frecuentes. La determinación de la causa es fundamental, pues si se logra tratar la misma es probable que al detenerse la actividad necro-inflamatoria del factor causal la probabilidad de sobrevida mejore. Asimismo el soporte intensivo es fundamental para maximizar las posibilidades de regeneración del hígado nativo, que en caso no ocurra permita identificar criterios tempranos para decidir la necesidad de trasplante hepático de urgencia.

Mallory, y fibrosis, sobre todo si ésta es pericelular contribuyen a definir el cuadro como esteatohepatitis. Sin embargo en este caso en particular, el antecedente de uso de valproato agrega al cuadro la posibilidad de origen tóxico. Los reportes de toxicidad por ácido valproico datan desde 1978, siendo la tasa reportada en 1192 pacientes de 11%34. La histología en estos casos es de esteatosis microvesicular como patrón más frecuente, aunque también se ha descrito necrosis centrolobulillar.35 El tiempo de tratamiento ha sido reportado desde 1 semana hasta 2 años, aunque hay que tener en cuenta que la reacción idiosincrática puede ocurrir con una sola dosis e incluso con dosis

Bibliografía 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14.

15.

En el caso especifico de la paciente presentada, hay criterios que permiten sospechar la posibilidad de reacción toxica a ácido valproico, que había al menos esteatosis hepática en relación a la obesidad y que no tenia criterios de enfermedad viral. En relación a la esteatosis hepática, este es, para nosotros, un diagnóstico de descarte, pues dependemos de la ausencia de datos en la historia clínica en relación al consumo de alcohol por debajo de los 20 gr. por día en mujeres y de la ausencia de marcadores serológicos de autoinmunidad o de enfermedad viral. En este contexto la biopsia hepática es muy útil, pues nos permite encontrar grasa macrovesicular en más del 5% de tejido analizado. La existencia de componente inflamatorio, cuerpos de

16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23.

Polson J, Lee WM. AASLD position paper: the management of acute liver failure. Hepatology 2005; 41: 1179–97. Caraceni P, Van Thiel DH. Acute liver failure. Lancet 1995; 345: 163–9. Shakil AO, Kramer D, Mazariegos GV, Fung JJ, Rakela J. Acute liver failure: clinical features, outcome analysis, and applicability of prognostic criteria. Liver Transpl 2000; 6: 163–9. O’Grady JG, Schalm SW, Williams R. Acute liver failure: redefining the syndromes. Lancet 1993; 342: 273. O’Grady JG. Acute liver failure. Postgrad Med J 2005; 81: 148–54. Sass DA, Shakil AO. Fulminant hepatic failure. Liver Transpl 2005; 11: 594–605. Carla Bustíos, Rossana Román, Milagros Dávalos, Eduardo Zumaeta* Factores Pronosticos en Insuficiencia Hepática Aguda REV. GASTROENTEROL. PERÚ 2007; 27: 15-20 Rolando N, Wade J, Davalos M, Wendon J, Philpott-Howard J, Williams R The systemic inflammatory response syndrome in acute liver failure. Hepatology 2000; 32: 734. Kerr R, Newsome P, Germain L, et al. Effects of acute liver injury on blood coagulation. J Thromb Haemost 2003; 1: 754. Izumi S, Langley PG, Wendon J, et al. Coagulation factor V levels as a prognostic indicator in fulminant hepatic failure. Hepatology 1996; 23: 1507–11. Haussinger D, Kircheis G, Fischer R, Schliess F, vom Dahl S. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: a clinical manifestation of astrocyte swelling and low-grade cerebral edema? J Hepatol 2000; 32: 1035–8. D. GG. Craig, A. Lee, P. C. Hayes, K. J. Ssimpson, Review article: the current management of acute liver failure Aliment Pharmacol Ther 31, 345–358 Murphy N, Auzinger G, Bernel W, Wendon J. The effect of hypertonic sodium chloride on intracranial pressure in patients with acute liver failure. Hepatology 2004; 39: 464–70. Jalan R, Olde Damink SW, Deutz NE, et al. Moderate hypothermia prevents cerebral hyperemia and increase in intracranial pressure in patients undergoing liver transplantation for acute liver failure. Transplantation 2003; 75: 2034–9. Vahid Mohsenin MD Assessment and management of cerebral edema and intracranial hypertension in acute liver failure Journal of Critical Care (2013) 28, 783–791 Larson AM, Polson J, Fontana RJ, et al. Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study. Hepatology 2005; 42: 1364–72. Heard KJ. Acetylcysteine for acetaminophen poisoning [see comment]. N Engl J Med 2008; 359: 285–92. Kumar M, Satapathy S, Monga R, et al. A randomized controlled trial of lamivudine to treat acute hepatitis B. Hepatology 2007; 45: 97–101. Tillmann HL, Hadem J, Leifeld L, et al. Safety and efficacy of lamivudine in patients with severe acute or fulminant hepatitis B, a multicenter experience. J Viral Hepat 2006; 13: 256–63. Lee NM, Brady CW. Liver disease in pregnancy. World J Gastroenterol 2009; 8: 897–906. Ibdah JA, Bennett MJ, Rinaldo P, et al. A fetal fatty-acid oxidation disorder as a cause of liver disease in pregnant women. N Engl J Med 1999; 340: 1723– 31. Korman JD, Volenberg I, Balko J, et al. Screening for Wilson disease in acute liver failure: a comparison of currently available diagnostic tests. Hepatology 2008; 48: 1167–74. Hani M. Wadei, MD and Thomas A. Gonwa, MD Hepatorenal Syndrome in

subterapéuticas.36,37 En relación a la evolución tórpida de esta paciente existen reportes que señalan que el sexo femenino tiene más riesgo de insuficiencia hepática fulminante inducida por hepatotoxicidad y que el requerimiento de trasplante es mayor en mujeres.38 Asimismo, aunque en el caso del ácido valproico no ha sido reportado si la esteatosis asociada a obesidad y diabetes mellitus de base es un factor de riesgo para hepatotoxicidad, esto si ha sido reportado en casos de toxicidad por rifampicina y metotrexate, por lo que cabría la posibilidad de plantear en este caso que la esteatosis hpudo haber sido un factor de riesgo para la toxicidad por ácido valproico39-41.

the Intensive Care Unit Journal of Intensive Care Medicine 28(2) 79-92 24. Wade J, Rolando N, Philpott-Howard J, et al. Timing and a cause of bacterial infections in a liver intensive care unit. J Hosp Infection 2003; 53:144-6. 25. Fontana RJ. Acute liver failure due to drugs. Sem Liv Dis 2008; 28:175-88. 26. Alexander Wree Alisan Kahraman Guido Gerken Ali Canbay Obesity Affects the Liver – The Link between Adipocytes and Hepatocytes Digestion 2011;83:124–133 27. Paul Angulo , m.d. Nonalcoholic fatty liver disease N Engl J Med, Vol. 346, No. 16 · April 18, 2002 Martín Tagle A., Luis Poggi M., Natalia Ferrari G., Hugo Siu G., Melina Aguinagac, Eduardo Luna C., Yolanda Scavino L. Hallazgos Clínicos, Bioquímicos y de Histología Hepática en Adultos Peruanos con sobrepeso y obesos: Primer Estudio Prospectivo Nacional Rev. Gastroenterol. Perú; 2008; 28-4: 323-331 28. María Gabriela Barisio D´Angelo, Andrea Mariel Actis, Delia Outomuro Hígado Graso no Alcohólico: una entidad cada vez más frecuente y de pronóstico incierto Rev. Gastroenterol. Perú; 2009; 29-1: 44 29. E. Bjçrnsson Hepatotoxicity associated with antiepileptic Drugs Acta Neurol Scand 2008: 118: 281 30. William M. Lee, M.D. Drug-Induced Hepatotoxicity N Engl J Med 2003;349:474-85. 31. Naga Chalasani, MD, FACG, Zobair Younossi, MD, FACG, Joel E. Lavine, MD, PhD, Anna Mae Diehl, MD, Elizabeth M. Brunt, MD, Kenneth Cusi, MD, Michael Charlton, MD, and Arun J. Sanyal, MD The Diagnosis and Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association HEPATOLOGY, June 2012 32. Mitchell S. Cappell, MD, PhD Hepatic Disorders Mildly to Moderately Affected by Pregnancy: Medical and Obstetric Management Med Clin N Am 92 (2008) 717–737 33. Trey C, Davidson CS. The management of fulminant hepatic failure. Prog Liver Dis. 1970;3:282-98. 34. Powell-Jackson PR, Tredger JM and Williams R. Hepatotoxicity to sodium valproate: a review. Gut 1984, 25, 673-681. 35. Lee W. Drug-Induced Hepatotoxicity. N Engl J Med 2003;349:474-85. 36. Van Zoelen MAD, Graaf M, Van Dijk MR, et al. Valproic acid-induced DRESS syndrome with acute liver failure. NEJM 2012;70:155 37. Andrade RJ, Lucena MI, Camargo R. Hepatitis medicamentosas y tóxicas. Tratamiento de las enfermedades hepáticas. Asociación española para el estudio del hígado. Disponible en: www.aeeh.org 38. Chalasani N and Bjornsson E. Risk Factors for Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury. Gastroenterology. 2010 June ; 138(7): 2246–2259. 39. Cross FS, Long MW, Banner AS, et al. Rifampin-isoniazid therapy of alcoholic and nonalcoholic tuberculous patients in a U.S. Public Health Service Cooperative Therapy Trial. Am Rev Respir Dis. 1980; 122:349–353. 40. Malatjalian DA, Ross JB, Williams CN, et al. Methotrexate hepatotoxicity in psoriatics: report of 104 patients from Nova Scotia, with analysis of risks from obesity, diabetes and alcohol consumption during long term follow-up. Can J Gastroenterol. 1996; 10:369–375. 41. Rosenberg P, Urwitz H, Johannesson A, et al. Psoriasis patients with diabetes type 2 are at high risk of developing liver fibrosis during methotrexate treatment. J Hepatol. 2007; 46:1111–1118.

Intensivismo 35

El síndrome de la enfermedad no tiroidea (NTIS) se refiere a cambios en los niveles de hormonas tiroideas (HT) observados en pacientes durante la inanición o enfermedades críticas, en ausencia de disfunción primaria hipotalámica–hipofisaria–tiroidea. Los mecanismos fisiopatológicos son poco entendidos, pero los cambios agudos y crónicos en la función pituitario-tiroidea son probablemente la consecuencia de la acción de múltiples factores. La conversión de T4 a T3 es catalizada por desiodinasas tipo1 (D1) y tipo 2 (D2) por desiodación del anillo exterior. En contraste, la desiodinasa Tipo 3 (D3) cataliza la inactivación de T4 y T3. En las últimas décadas, varios estudios han intentado dilucidar los mecanismos subyacentes a los cambios en las HT circulantes en NTIS. Sobre las citoquinas inflamatorias incrementadas, que se producen en respuesta a prácticamente cualquier enfermedad, se ha especulado que juegan un papel en los trastornos de la expresión de las desiodinasas. Por otra parte, el estrés oxidativo debido al incremento de las especies reactivas de oxígeno (ROS) es característica de muchas enfermedades que están asociadas con NTIS. Los cambios en el estado redox intracelular pueden alterar la función desiodinasa por mecanismos independientes, que pueden incluir la depleción del cofactor tiol endógeno aún no identificado.

SÍNDROME DE LA ENFERMEDAD NO TIROIDEA 36 Intensivismo

Por: Dr. José Luis Paz-Ibarra1 Dr. Marcos Parimango Álvarez2 Dra. Sofía Sáenz Bustamante3

Profesor Clínico de Endocrinología, Dpto. de Medicina - Fac. Med. San Fernando, UNMSM. Profesor Coordinador del Curso de Patología Tiroidea, UPG – UNMSM. Médico Asistente del Servicio de Endocrinología, Dpto. de Enfermedades Sistémicas – HNERM. 2 Médico Residente del Servicio de Endocrinología, Hospital Nacional Arzobispo Loayza. 3 Médico Residente del Servicio de Endocrinología, HNERM. 1

Intensivismo 37

efecto adverso sobre el organismo ni está asociado con un incremento de la mortalidad. NTIS CON T4 SÉRICA BAJA Se desarrolla conforme la severidad de la enfermedad y la inanición asociada, progresan. Cursa con T4 y T3 bajas, TSH normal o baja, y T3reversa (T3r) normal o elevada. Girvent reportó su mayor prevalencia en ancianos con problemas agudos quirúrgicos, asociados a malnutrición, mayor respuesta simpática y peor resultado postquirúrgico. Se ha reportado que T4 total < 4ug/dl está asociado a un 50% de mortalidad y que niveles de T4 total < 2ug/dl lo hacen a un 80% de mortalidad.

FISIOPATOLOGÍA

descenso de T3 podría ser una forma de limitar el catabolismo en casos de inanición o de enfermedad.

Los cambios en los niveles de HT están asociados con la duración y la gravedad de la enfermedad.

Cerca del 50% de pacientes presentan también una disminución de los niveles de TSH, que indica cambios concomitantes en la regulación del eje hipotálamo/hipófisis. Si estos cambios se deben a mecanismos fisiológicos de adaptación para reducir la tasa metabólica durante circunstancias estresantes o a una consecuencia de procesos subyacentes es todavía un tema de debate. Los cambios en los niveles de HT están asociados con la duración y la gravedad de la enfermedad.

DEFINICIÓN El síndrome de la enfermedad no tiroidea (NTIS), también conocido como síndrome de T3 bajo, o síndrome del eutiroideo enfermo, refleja alteraciones en los niveles de HT que ocurren en muchas situaciones clínicas. Las alteraciones en las concentraciones de HT se pueden presentar en las fases agudas y crónicas de la enfermedad crítica que incluyen sepsis severa, grandes cirugías, síndrome coronario agudo, post-bypass coronario, post-trasplante de médula ósea. La fase aguda de la enfermedad crítica, observada en una variedad de situaciones clínicas, está marcada por niveles de triyodotironina (T3) y T3 libre baja y T3 reversa (rT3) alta. Tal como la enfermedad progresa, se observan disminuciones adicionales en T3 y mayores reducciones en la proporción T3/rT3, mientras que los niveles de tirotropina (TSH) típicamente permanecen 38 Intensivismo

dentro del rango normal o ligeramente aumentados. Los cambios en los niveles de tiroxina sérica (T4) son más complejos. En las primeras etapas, T4 sérico tiende hacia niveles normales, pero su descenso se observa en casos graves o en fase terminal. El patrón hormonal más frecuente en NTIS es la reducción de los niveles de T3 total y libre con niveles normales de T4 y TSH. La magnitud del descenso de la T3 se relaciona con la gravedad de la enfermedad. La conversión de T4 en T3 por desyodación periférica está deteriorada y se produce un aumento de la T3 reversa (rT3). A pesar de este efecto, la causa de este incremento está dada más por una reducción de la depuración que por una mayor producción de rT3. Además, la T4 se metaboliza a sulfato de T3, la forma inactiva. Por lo general se acepta que este estado de T3 baja es un mecanismo de adaptación, ya que puede inducirse en sujetos normales por medio del ayuno. Desde un punto de vista teleológico, el

Un conjunto completo de datos obtenidos de pacientes críticamente enfermos demostraron que el grado de reducción en los niveles de HT se correlaciona con la mortalidad del paciente y que los niveles de rT3, relación T3/rT3, y los niveles de T4L son factores pronósticos independientes de supervivencia. Los niveles bajos de T3 son también un factor pronóstico independiente de supervivencia a corto y largo plazo en pacientes con infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y accidente cerebrovascular agudo fuera de la UCI. Los individuos afectados tienen niveles de T3 baja, rT3 elevada y TSH inapropiadamente normal; posteriormente pueden existir estados de T3 con T4 bajas y TSH inapropiadamente normal; y finalmente estados de T3, T4, TSH bajas y rT3 normal o baja. NTIS CON T3 BAJA La deprivación de carbohidratos inhibe rápidamente la conversión de T4 a T3 por la D1 hepática. Cursa con T3 bajo y T3r elevado. Es la forma más leve de NTIS, no existen signos clínicos de hipotiroidismo; no tiene un

Mecanismos de Supresión de HT en NTIS • Generación de T3 disminuida por D1 hepática y degradación reducida de T3r. • Deficiencia de Selenio. • Pobre degradación de T4 y T3, secundaria a bajo suministro de HT. • Consumo selectivo de TBG en sitios de inflamación. • Baja concentración y actividad de TRH y TSH. • La alteración “panhipotalámica” sería el resultado de la integración neural del estrés, la inanición, las citoquinas (IL-1b, sIL-2R, IL-6, y TNF-alfa) y los altos niveles de glucocorticoides. • Conversión incrementada de T4 a T3 intrahipofisaria y el aumento de algunos metabolitos de T4 que pueden alterar la respuesta hipofisaria. Los cambios endocrinos son bifásicos durante la enfermedad severa: • La supresión inicial de T3 representaría una respuesta genéticamente adaptativa, permitiendo reducir la tasa metabólica y la conservación de energía por un tiempo largo, mientras pasa el periodo de inanición. • La segunda fase del síndrome, con supresión asociada de HT y otras hormonas hipofisarias y una variedad de otros cambios, representarían en este constructo una respuesta maladaptativa. OTROS FACTORES: Metabolismo del SNC alterado Durante la hipoglicemia inducida se observan niveles reducidos de TSH, T3L y T4L. La disminución de sustrato u oxígeno induce disfunción H-H. La hiperglucagonemia inducida por estrés puede contribuir a NTIS por alterar el metabolismo intracelular. Dopamina Inhibe directamente la secreción de TSH. El retiro de DA es seguida por una elevación de TSH, T4 y T3, y un incre-

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mento del ratio T3/T3r. Todos estos cambios sugieren que habría un hipotiroidismo iatrogénico en pacientes con NTIS, y el tratamiento con HT debería ser evaluado. Leptina Al disminuir los niveles de Leptina, disminuye la secreción de TRH. Parece trabajar vía el núcleo arcuato para incrementar la expresión de Proopiomelanocortina (POMC), y así aumentar hormona estimulante de melanocitos alfa (MSH alfa), y reducir péptido relacionado a agouti (AGRP). MSH alfa normalmente estimula Receptor 4 de melancortina (MC4R), mientras que AGRP lo suprime, una menor activación de MC4R en neuronas TRH de los centros nucleares ventriculares disminuye la secreción de TRH. Hay evidencia que la Leptina está involucrada en el down–regulation de la función tiroidea durante la inanición aguda. Aunque estudios de niveles de Leptina en pacientes con NTIS indican que ellos están normales o altos, pero no bajos.

ESTADO DEL EJE HIPOTALAMO– HIPOFISO–TIROIDEO EN NTIS T3 Total y T3 Libre en suero NTIS cursa con niveles de T3T y T3L bajos. T3r no es un indicador fiable del suministro anormal de HT. Comúnmente está dentro del rango normal. El metabolismo de T3r por la 5’–desiodinasa se inhibe por una disminución de la función generada por T3. La formación de T3r está limitada por los bajos niveles de sustrato (T4) en suero y tejidos. Al dar T4 se repletan los niveles séricos y la generación de T3r incrementa rápidamente llegando a estar alta. T4 Total sérica T4 está reducida en proporción a la severidad y a la duración de la enfermedad. Durante bypass cardiaco o inanición aguda no hay una caída de T4, sin embargo al incrementar la severidad del trauma, enfermedad o infección, la caída de T4 puede ser extrema. En parte, también se debe a una disminución de la afinidad de TBG, debido a su mayor degradación por una serina-proteasa. T4 Libre sérica Los resultados de los ensayos para T4Libre son definitivamente método–dependientes. La mayoría de reportes son normales o bajos, y en algunos son elevados. Este problema no se extiende a la determinación de T3L, que está deprimida en la mayoría de estudios. Porque la depresión de T3T es proporcionalmente mayor que de T4T, los factores que afectan la unión de HT son más aptas para alterar los ensayos de T4 que T3, ya que T4 está más estrechamente vinculado a la TBG.

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Niveles de TSH Típicamente está normal o baja, puede estar marcadamente baja, aunque usualmente no < 0.05 uUI/mL. Estos valores, lógicamente, son inapropiadamente bajos para los niveles de T4 y T3 séricos. Su Glicosilación inducida por TRH está reducida. Su elevación transitoria comúnmente ocurre durante la recuperación de NTIS. Función hipotalámica en NTIS Durante el estado crítico bajan los niveles de TRH, FSH, LH y Testosterona. Existe una supresión de la secreción pulsátil de GH y TSH. El cortisol suele elevarse como parte de la respuesta al estrés; algunos pacientes desarrollan un transitorio hipoadrenalismo central (ACTH normal o bajo y cortisol <20ug/dL). Se postula la acción de algunas citoquinas en SNC.

dad severa. Cortisol debe ser > 20 mg/dL, y comúnmente encima de 30 mg/dL si es < 20 mg/dL, ACTH debe ser medido y el paciente debe recibir terapia corticoide. El cortisol debe ser medido si el paciente está recibiendo tratamiento con HT. Cuando está disponible, se aconseja medir cortisol libre, pues la globulina ligadora de cortisol (CBG) puede estar disminuida. Es útil determinar FSH en mujeres postmenopáusicas como un signo de función hipofisaria, pero menos útil, en varones. Si hay alguna razón para considerar hipopituitarismo, una RMN o TAC está indicada o al menos una radiografía de silla turca. Debemos recordar el efecto de fármacos sobre el eje HHT, como por ejemplo que AAS, fenitoína y carbamazepina pueden disminuir T4 y T4L en algunos métodos. Dopamina puede inducir un hipotiroidismo franco.

¿Los pacientes con NTIS son clínicamente hipotiroideos? Los parámetros clínicos del hipotiroidismo están ausentes en NTIS. Muchos están febriles, tienen edema generalizado, sepsis o neumonía, pueden tener hipermetabolismo asociado con quemaduras, enfermedad cardíaca o pulmonar graves, y, en general, manifestaciones que fácilmente puede enmascarar evidencias de hipotiroidismo. El cuadro clínico de hipotiroidismo no se desarrolla dentro de 2 ó 3 semanas que dura la deprivación severa de HT, sino, que requiere un tiempo mucho más largo para expresarse. Las alteraciones inducidas por inanición o enfermedad en la determinación de colesterol, enzimas hepáticas, TBG, CPK, descartan su uso como marcadores de hipotiroidismo. Niveles de ECA son bajos como en hipotiroidismo, mientras que SHBG y osteocalcina no están alterados.

Niveles Tisulares de HT en NTIS Los niveles de T3 están marcadamente reducidos, algunos muestran de manera esporádica e inexplicable altos niveles de T3 en músculo esquelético y corazón. En animales, la inanición y la enfermedad están asociadas con una reducción de los niveles de receptores de HT.

Por último, sólo la resolución de las alteraciones de las pruebas de función tiroidea con la recuperación clínica puede establecer claramente el diagnóstico.

DIAGNÓSTICO

…Debemos recordar el efecto de fármacos sobre el eje HHT, como por ejemplo que AAS, fenitoína y carbamazepina pueden disminuir T4 y T4L en algunos métodos…

El diagnóstico de NTIS es complicado. La información aportada por la anamnesis puede ser limitada y a menudo los pacientes presentan múltiples desajustes metabólicos. Pueden ayudar los antecedentes de enfermedad tiroidea y las pruebas de función tiroidea, la evaluación de la gravedad y el curso temporal de la enfermedad aguda del paciente, la documentación de los fármacos que podrían afectar la función tiroidea o los valores de hormonas tiroideas y las determinaciones de rT3 junto con las hormonas tiroideas libres y la TSH. A menudo el diagnóstico es de presunción, en función del contexto clínico y el patrón de valores de laboratorio; se trata de un paciente severamente enfermo sin una historia sugestiva de enfermedad hipofisaria previa, en quien los hallazgos de hipotiroidismo están ausentes o enmascarados por otros desórdenes, con T4 e índice de T4L bajos, TSH normal o baja, y, si es medida, T3T y T3L bajas. Si T4 total es <4ug/dL en este contexto, el diagnóstico de NTIS, asociado con un resultado potencialmente fatal, puede ser asumido. T3r puede estar normal o elevada, y no es diagnóstico. Una TSH elevada sugiere la presencia de un hipotiroidismo previo, el cual debe ser tratado, el hallazgo de anticuerpos anti-tiroideos apoya el diagnóstico de hipotiroidismo primario. El Cortisol sérico debe ser medido, pues un hipoadrenalismo central es un fenómeno inusual pero bien reconocido en la enferme-

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MANEJO ¿El uso de HT en el tratamiento de NTIS es ventajoso o no? La administración de T4 EV (1,5ug/Kg/día) rápidamente normalizó T4 sérico, pero no T3 durante un periodo de 2-3semanas. Sin embargo en ambos grupos la mortalidad fue 80%. En pacientes quemados que recibieron 200 ug de T3/día, no hubo evidencia de un efecto beneficioso ni perjudicial. Un grupo de pacientes con insuficiencia renal aguda recibieron 150 ug de T4 EV en 2 días. La mortalidad fue mayor en el grupo de T4 (43 frente a 13%). Estudios a corto plazo con T3 en shock, neumopatía, donantes potenciales con muerte cerebral y en bypass; sugieren modestos beneficios cardiovasculares. T3 EV aumentó el GC y redujo la necesidad de vasopresores, los pacientes tenían un pronóstico muy favorable y NTIS mínimo. La conclusión general de estos estudios es que hay débil soporte para el uso de T3, pero, ninguno encontró evidencia de daño causado por el tratamiento. Si la Terapia de Reemplazo es Considerada ¿Cuál Debería Ser? Población objetivo: pacientes con T4 < 4 ug/dL con especial cuidado en aquellos con descompensación cardiaca o arritmias. El Tratamiento no debe considerar sólo T4, debido a la falla en elevar rápidamente T3. T3 VO ó EV: 50 ug/d en dosis divididas, o dosis mayores como 75 ug/d por 3 a 4 días para incrementar el pool más rápidamente, seguida por la dosis descrita. Los niveles de T4 y T3 deben ser seguidos cada 48 hs. y las dosis serán ajustadas hasta alcanzar un nivel de T3 en el límite normal inferior (70-100ng/dL).

La administración de T3 puede ser gradualmente reducida, y T4 incrementada como la desiodinación incrementa, aunque la administración continuada de T3 se recomienda cuando los niveles de T3r tienden a elevarse.

disfunción cardíaca no isquémica. Muestra que el reemplazo de T3 sintético en el corto plazo mejora significativamente el perfil neuroendocrino y el desempeño ventricular.

de rT3, debe ser, al menos en parte, debido a alteraciones en el metabolismo periférico de HT, que es a su vez en gran medida dependiente del buen funcionamiento de las desiodinasas.

La justificación para el reemplazo de la HT en NTIS es multifacético. La HT aumenta la actividad metabólica de casi todos los tejidos del cuerpo. El consumo de oxígeno mitocondrial está aumentado en el estado hipertiroideo, lo que sugiere que cantidades excesivas de ROS pueden generar esta situación. Además, la administración de T3 a ratas eutiroideas estimula la NADPH apoyando la generación de radical superóxido. Por lo tanto, bajar la HT podría disminuir el gasto de energía y contribuir al ahorro de calorías. El rol del selenio en el estrés oxidativo también podría ser de importancia. Ya que la glutatión peroxidasa (GPx) es una selenoenzima, la función fisiológica de protección de GPx contra ROS podría afectar el selenio disponible para prevenir el estrés oxidativo, haciendo a esta molécula insuficiente para apoyar la producción de deiodinasa.

Una revisión sistemática reciente sobre la terapia con HT para enfermedades postoperatorias no tiroideas concluye que la terapia postoperatoria con T3 intravenosa incrementa el índice cardiaco pero no altera la mortalidad. El efecto en otros parámetros hemodinámicos, así como el efecto del reemplazo con T3 oral fue inconcluso. Los autores sacan a la luz un pequeño número de estudios utilizables, con tamaños de grupo pequeños, corto tiempo de la terapia T3 así como diferencias en las dosis y vías de administración. Langouche L, et al, establecieron que la nutrición parenteral al final de la hospitalización en pacientes de UCI (luego de 1 semana) reduce las complicaciones y acelera la recuperación de los pacientes y que la inactivación periférica de la HT, con restricción de nutrientes durante la enfermedad crítica, podría ser una adaptación beneficiosa para los pacientes con NTIS.

Gran parte de la caída en la circulación de las HT en NTIS puede atribuirse a la disminución de TBG o transtiretina y también a la acumulación de sustancias que disminuyen la capacidad de unión de HT.

En consecuencia, los estudios clínicos han mostrado resultados contradictorios. No se observaron beneficios para la supervivencia en pacientes con falla renal aguda o trasplante renal, así como los pacientes de cuidados intensivos asignados al azar para recibir T4 o T3 intravenoso frente a Placebo. Por otra parte, la HT no tuvo ningún beneficio en los resultados a largo plazo de los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o en pacientes que se sometieron a revascularización miocárdica. Otros estudios incluso indican que T3 de reemplazo pueden tener efectos negativos sobre el metabolismo proteico y graso. Controversialmente, varios otros apoyan un potencial efecto positivo de la sustitución de HT en NTIS. La administración de HT ha demostrado que estabiliza la función del sistema cardiovascular de órganos donados. Del mismo modo, el tratamiento con T3 ha demostrado que mejora los parámetros hemodinámicos en pacientes sometidos a cirugía de bypass de la arteria coronaria o con insuficiencia cardíaca congestiva severa. En los niños, el tratamiento con T3 después de las operaciones de bypass cardiopulmonar mejora la función del miocardio y reduce la necesidad de atención postoperatoria intensiva. Un estudio evalúa el efecto de la infusión de T3 agudo en la función cardíaca en pacientes con isquemia estable o

Tratamiento con Hormonas Liberadoras Hipotalámicas Basada en modelos animales de NTIS, Van Den Berghe es la pionera en evaluar los efectos de estas hormonas en NTIS. La lógica de este enfoque es que corrige una de las principales causas del bajo estado hormonal, permite el control y la retroalimentación normal y la regulación periférica de las hormonas, por lo tanto es más fisiológica que la sustitución de las hormonas periféricas. Además el uso combinado de TRH con secretagogos de GH (GHRP2) ha demostrado más beneficio en estudios iniciales.

CONCLUSIONES Aunque existen varios factores en los pacientes enfermos que se supone contribuyen a NTIS, la rápida reducción de T3 concomitante con el aumento en los niveles

Bibliografía: 1.

2. 3. 4. 5. 6. 7.

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De Groot, L. Non-Thyroidal Illness Syndrome is a Manifestation of Hypothalamic-Pituitary Dysfunction, and in View of Current Evidence, Should be Treated with Appropriate Replacement Therapies. Crit Care Clin. 2006 (22); 57– 86. Mebis, L; Debaveye, Y; Visser, T; Van den Berghe, G. Changes Within the Thyroid Axis During the Course of Critical Illness. Endocrinol Metab Clin N Am 2006 (35); 807–821. Peeters, R; Debaveye, Y; Fliers, E; Visser, T. Changes Within the Thyroid Axis During Critical Illnes. Crit Care Clin. 2006 (22); 41– 55. Braverman, L; Utiger, R. Werner & Ingbar’s The Thyroid, A Fundamental and Clinical Text; 9º edition. 2004. Lippincott Williams & Wilkins. Brams, E; Levine, S. Thyroid Disease, A Case-Based and Practical Guide for Primary Care. 2005. Humana Press. Camacho, P; Gharib, H; Sizemore, G.Evidence-Based Endocrinology. 2º Edition. 2007. Lippincott Williams & Wilkins Kronenberg: Williams’ Textbook of Endocrinology, 12th ed. 2011. Saunders.

El dilema sobre el tratamiento o no de los pacientes con NTIS sigue sin resolverse. El progreso en la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos que dan lugar a la caída de los niveles de HT en pacientes críticamente enfermos es esencial en la búsqueda del enfoque terapéutico adecuado.

COLOFÓN Se requieren estudios prospectivos para probar el punto del beneficio de tratar NTIS y seguramente se necesitará implicar a cientos de pacientes. No se puede prever que el uso de T4 o T3 puede curar pacientes con NTIS. El probable efecto, si es que se logra, será un modesto incremento en general de la fisiología normal y la disminución de la mortalidad. Tal vez, ésta sería del 5%, 10%, o 20%. Si resulta ser eficaz, el reemplazo con HT será sólo uno de los muchos tratamientos beneficiosos dados al paciente. En lugar de una sola bala mágica, la adición de su uso podría revertir los cambios metabólicos perjudiciales en estos pacientes. Estudios en curso documentan los efectos beneficiosos de la terapia hormonal en estos pacientes aguda y gravemente enfermos. Posiblemente, en última instancia, involucre la participación en la terapia de reemplazo a hormonas periféricas y/o GHRP, TRH, GnRH, insulina, esteroides suprarrenales, y Leptina.

8. 9. 10. 11. 12. 13. 14.

Langouche L. Impact of early nutrient restriction during critical illness on the nonthyroidal illness syndrome and its relation with outcome: a randomized, controlled clinical study. J Clin Endocrinol Metab. 2013. Mar; 98(3):1006-13. Wajner, Simone Magagnin; Maia, Ana. New insights to ward the acute non-thyroidal illness syndrome. Thyroid Endocrinology, 2012. January, Vol. 3, Art. 8. Boelen, A; Kwakkel, J; Fliers, E. Beyond Low Plasma T3: Local Thyroid Hormone Metabolism during Inflammation and Infection; Endocrine Reviews. 2011. 32(5):670–693. Wajner, Simone Magagnin, et al. IL-6 promotes nonthyroidal illness syndrome by blocking thyroxine activation while promoting thyroid hormone inactivation in human cells. The Journal of Clinical Investigation. 2011, Vol. 121, Nº 5. Kwakkel, J; et al. Illness-induced changes in thyroid hormone metabolism: focus on the tissue level; The Journal of Medecine Netherlands, 2011, Vol. 69, Nº 5. Dardner, D; et al. Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology. 2011. 9º Edition. Warner, M; Beckett, G. Mechanisms behind the non-thyroidal illness syndrome: an update; Journal of Endocrinology. 2010; 205, 1–13.

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