revistapatologia.com Vol. 56 No. 3, Jul-Sep 2018 by Soy JM

PatologĂa Revista Latinoamericana www.revistapatologia.com

Editores Latinoamericanos de Patología A.C. Hamburgo No. 306-A Col. Juárez, C.P. 06600 Ciudad de México, México

Patología Revista Latinoamericana Volumen 56, número 3, julio-septiembre, 2018 www.revistapatologia.com

Editor: Pedro Francisco Valencia Mayoral Coeditores: Alicia Rodríguez Velasco, Fernando E de la Torre Rendón, Jorge Óscar Zárate Editores eméritos: Luis Benítez Bribiesca†, Eduardo López Corella, Arturo Ángeles Ángeles Editores ex oficio: Minerva Lazos Ochoa, José Mario Pérez Peña Díaz Conti, Carlos Barrionuevo Editores asociados Isabel Alvarado Cabrero José de Jesús Curiel Valdés Carlos Ortiz Hidalgo

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Ricardo Drut Moisés Espino Jorge Fernández Diez Álvaro Ibarra Valencia Alejandro Mohar Betancourt Guillermo Ramón García

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Integrada en el Index Medicus Latinoamericano y en LILACS Todas las solicitudes y comunicados relacionadas con la Revista deben dirigirse a: Dr. Pedro Valencia Mayoral Hamburgo número 306-A, Col. Juárez, Del. Cuauhtémoc, C.P. 06600, Ciudad de México, México Tel. +52 (55) 55 78 07 58 E-mail: vamp_48@yahoo.com, patrevlat@gmail.com Publicación realizada, comercializada y distribuida por EDICIÓN Y FARMACIA, SA de CV. Domicilio de la publicación: Cerrada de Antonio Maceo 68-C, colonia Escandón, CP 11800, Ciudad de México. Tel.: 5678-2811. Fax: 5678-4947. E-mail: articulos@nietoeditores.com.mx

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Patología Revista Latinoamericana, año 56, número 3, julio-septiembre, publicación trimestral, editada y publicada por Editores Latinoamericanos de Patología A.C., con domicilio en la calle de Hamburgo número 306-A, Col. Juárez, Del. Cuauhtémoc, C.P. 06600, Ciudad de México Tel. (55) 5578 0758, www.revistapatologia.com, correo electrónico: vamp_48@yahoo. com. Editor responsable: Dr. Pedro Francisco Valencia Mayoral. Reserva del título en la Dirección General de Derechos de Autor (SEP) 04-2015-031913151800-203. ISSN: 2395-9851, ambos otorgados por el Instituto Nacional del Derecho de Autor. Responsable de la última actualización de este número, Represent Expo Marketing, calle Irolo, número 35, Col. María del Carmen, Del. Benito Juárez, C.P. 03540, Ciudad de México, Fecha de la última modificación 26 de abril de 2017. El contenido de los artículos firmados es responsabilidad de los autores. Todos los derechos reservados de acuerdo a la Convención Latinoamericana y la Convención Internacional de Derechos de Autor. Ninguna parte de esta revista puede ser reproducida por ningún medio, incluso electrónico, ni traducida a otros idiomas, sin previa autorización escrita de Editores Latinoamericanos de Patología A.C.

Patología Revista Latinoamericana Volumen 56, 3, julio-septiembre, 2018 www.revistapatologia.com

CONTENIDO

CONTENTS

ARTÍCULOS ORIGINALES

ORIGINAL ARTICLES

199

209

Empleo de la CIE-O-3.1 para el registro histopatológico de neoplasias malignas en el estado de Chihuahua, México durante el 2013-2017 Jorge Arturo García-Rizk, Samuel Bencomo-Loeppky, Hugo Alberto Cervantes-Flores, Dora Virginia Chávez-Corral, Margarita Levario-Carrillo, Sandra Alicia Reza-López, Martha Elena Loya-Loya, Ernesto Ramos-Martínez, Eduardo Luevano-Flores, Pablo Hernández-Hernández, Jesús Gámez-Andujo, Francisca Ibon Sierra-Santiesteban, Ricardo Fierro-Murga El nevo de Clark “displásico” y su asociación con el melanoma Mario Magaña, Janitizia Vázquez-Mellado, Pablo Magaña, Andrés Beck-Magaña

209

Use of the ICD-O-3.1 for the histopathological registry of malignant neoplasms in the state of Chihuahua, Mexico (2013-2017) Jorge Arturo García-Rizk, Samuel Bencomo-Loeppky, Hugo Alberto Cervantes-Flores, Dora Virginia Chávez-Corral, Margarita Levario-Carrillo, Sandra Alicia Reza-López, Martha Elena Loya-Loya, Ernesto Ramos-Martínez, Eduardo Luevano-Flores, Pablo Hernández-Hernández, Jesús Gámez-Andujo, Francisca Ibon Sierra-Santiesteban, Ricardo Fierro-Murga Clark’s dysplastic nevus and its melanoma association Mario Magaña, Janitizia Vázquez-Mellado, Pablo Magaña, Andrés Beck-Magaña

ARTÍCULO DE REVISIÓN

REVIEW ARTICLE

216

Are myoepithelial cells responsible for invasive mammary carcinoma? Structure and general immunohistochemical characteristics of myoepithelial cells and their interrelation in carcinoma of the mammary gland Ivonne Ruiz-Delgadillo, Carlos Ortiz-Hidalgo

EJERCICIO DIAGNÓSTICO

DIAGNOSTIC EXERCISE

229

Niño de 10 meses… Alicia Rodríguez Velasco, Irene Rivera Salgado, Vicente Arenas Rivera, Alfa Guadalupe Barraza

10-months-old boy... Alicia Rodríguez Velasco, Irene Rivera Salgado, Vicente Arenas Rivera, Alfa Guadalupe Barraza

INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES

STANDARDS FOR AUTHORS

CARTA DE CONFLICTO DE INTERESES

CONFLICT OF INTEREST LETTER

CARTA DE SESIÓN DE DERECHOS DE AUTOR

LETTER OF ASSIGNMENT OF COPYRIGHT

Artículo original Patología 2018 jul;56(3):199-208

Patología Revista Latinoamericana www.revistapatologia.com

Empleo de la CIE-O-3.1 para el registro histopatológico de neoplasias malignas en el estado de Chihuahua, México (2013-2017) Use of the ICD-O-3.1 for the histopathological registry of malignant neoplasms in the state of Chihuahua, Mexico (2013-2017) Jorge Arturo García-Rizk,1 Samuel Bencomo-Loeppky,1 Hugo Alberto Cervantes-Flores,1 Dora Virginia ChávezCorral,1 Margarita Levario-Carrillo,1 Sandra Alicia Reza-López,1 Martha Elena Loya-Loya,2 Ernesto RamosMartínez,3 Eduardo Luévano-Flores,3 Pablo Hernández-Hernández,3 Jesús Gámez-Andujo,3 Francisca Ibón Sierra-Santiesteban,3 Ricardo Fierro-Murga3

Resumen ANTECEDENTES: En México, el cáncer es una de las principales causas de muerte. Sin embargo, no existe un registro de cáncer de base poblacional en funcionamiento y actualizado, solo intrahospitalario. OBJETIVO: Describir el panorama de las neoplasias más frecuentes en el estado de Chihuahua, de acuerdo con la Clasificación Internacional de Enfermedades para Oncología, tercera edición, primera revisión (CIE-O-3.1), y uso del programa de cómputo “Sistema de Control de Cánceres” (SICOCA). MATERIALES Y MÉTODOS: Estudio descriptivo y retrospectivo efectuado con base en

los informes de pacientes con diagnóstico de neoplasia proporcionados por cinco laboratorios de miembros del Colegio de Médicos Anatomopatólogos y Citólogos del Estado de Chihuahua. Los datos se capturaron en el programa SICOCA, actualizado a la CIE-O-3.1. Se calcularon las medidas de frecuencia correspondientes al tipo de neoplasia, género y edad. Para el análisis estadístico se utilizó el programa Stata versión 13. RESULTADOS: Se incluyeron 15,647 neoplasias malignas. La media de edad de los géneros masculino y femenino fue de 58 (DE ± 21) y 51 (DE ± 20) años, respectivamente. Las neoplasias más frecuentes se encontraron en: piel (18%), mama (17%), cuello uterino (13%), próstata y colon (6%). CONCLUSIONES: Las neoplasias más frecuentes en mujeres se encontraron en: glándula mamaria, cuello uterino, piel, colon y glándula tiroides. En hombres: en la piel, próstata, colon, estómago, bronquios y pulmones. Lo encontrado es similar a lo reportado en la bibliografía nacional e internacional. El uso de la CIE-O-3.1 permitió captar mayor número de neoplasias que sin ésta no se habrían registrado. En relación con el reporte previo no se observaron cambios significativos (2006-2013). PALABRAS CLAVE: Cáncer en México; causas de mortalidad; registro de cáncer; neopla-

sias malignas; Clasificación Internacional de Enfermedades para Oncología.

Abstract BACKGROUND: In Mexico cancer is one of the main causes of death. However, there is

no working and updated population-based cancer registry, only hospital-based records. OBJECTIVE: To describe a panorama of the most frequent neoplasms in the State of Chihuahua, based in the International Classification of Diseases for Oncology, 3rd edition, 1st revision (ICD-O-3.1), by using the “Sistema de Control de Cánceres” (SICOCA) software. MATERIALS AND METHODS: Descriptive and retrospective study, the reports of patients with histopathological diagnosis of neoplasms were evaluated, provided by 5 laboratories of members of the Colegio de Médicos Anatomopatólogos y Citólogos del Estado de Chihuahua. Data were captured with the SICOCA software, updated to comply

1 Facultad de Medicina y Ciencias Biomédicas, Universidad Autónoma de Chihuahua. 2 Facultad de Odontología, Universidad Autónoma de Chihuahua. 3 Colegio de Médicos Anatomopatólogos y Citólogos del Estado de Chihuahua.

Recibido: 14 de julio 2018 Aceptado: 5 noviembre 2018

Correspondencia

Dra. Dora Virginia Chávez Corral dochavez@uach.mx Este artículo debe citarse como García-Rizk JA, Bencomo-Loeppky S, Cervantes-Flores HA, y col. Empleo de la CIE-O-3.1 para el registro histopatológico de neoplasias malignas en el estado de Chihuahua, México (2013-2017). Patología Rev Latinoam. 2018;56(3):199-208.

199

Patología Revista latinoamericana

Volumen 56, Núm. 3, julio-septiembre, 2018

with the ICD-O-3.1. The frequency measurements were calculated according to the type of neoplasm, gender, and age. Stata version 13 was used for statistical analysis. RESULTS: n = 15,647 malignant neoplasms were included. The mean age and its standard deviation were 58 ± 21 and 51 ± 20 years, for the male and female gender, respectively. The most frequent were those of the skin (18%), breast (17%), cervix uteri (13%), prostate and colon (6%). CONCLUSIONS: The most frequent neoplasms in women were those of the breast, cervix uteri, skin, colon and thyroid gland. In men, they were of the skin, prostate, colon, stomach, bronchi, and lungs. This was similar to national and international reported frequencies. The use of the ICD-O-3.1 allowed the capture of a greater number of neoplasms that previously would not have been registered. No significant changes were observed compared to the previous report (2006-2013). Keywords: Mexico cancer; Causes of death; Cancer registry; Malignant neoplasm; International Classification of Diseases.

ANTECEDENTES En nuestro país, el Instituto Nacional de Estadística y Geografía (INEGI) reportó que en 2016 el cáncer ocupó el tercer lugar como causa de muerte. También, en el mismo año, en Chihuahua, los tumores malignos fueron la segunda causa de muerte, con 2,864 defunciones del total reportado para la población general. En primer lugar, se encontraron tumores de la tráquea, bronquios y pulmón con 409 (14%) muertes, seguido de cáncer de mama con 286 (10%) y en tercer lugar cáncer de próstata con 223 (8%).1 Esto tiene importante repercusión en la economía del país porque la población económicamente activa se ve afectada de manera muy relevante por esa enfermedad. Se estima que para el año 2020 se tendrá un gasto de 12,120.91 millones de pesos por muertes prematuras a consecuencia del cáncer.2 La repercusión económica podría estar subestimada porque en la actualidad en México no existe en funcionamiento y actualizado un registro poblacional de morbilidad por cáncer. Las fuentes oficiales (Sistema Único de Vigilancia Epidemiológica, Secretaría de Salud, INEGI) solo proporcionan información de los diagnósticos

200

de egreso de pacientes con cáncer atendidos en instituciones públicas y existen registros intrahospitalarios, que se encuentran subdivididos entre las distintas instituciones de salud.3,4 Además, algunos de los reportes solo incluyen neoplasias malignas con mayor mortalidad, como el cáncer de mama y cuello uterino.5 El Colegio de Médicos Anatomopatólogos y Citólogos del Estado de Chihuahua previamente llevó a cabo un estudio en el que elaboró un registro de neoplasias del periodo 2006-20136, por eso se le invitó a participar nuevamente y así generar una continuación del estudio. El objetivo de esta investigación fue: describir el panorama de las neoplasias más frecuentes en el estado de Chihuahua, de acuerdo con la Clasificación Internacional de Enfermedades para Oncología, tercera edición, primera revisión (CIE-O-3.1), y uso del programa de cómputo “Sistema de Control de Cánceres” (SICOCA).

MATERIALES Y MÉTODOS Estudio descriptivo y retrospectivo efectuado con base en los informes de pacientes con diagnóstico de neoplasia proporcionados por cinco laboratorios de miembros del Colegio

Patología Revista Latinoamericana

García-Rizk y col. Empleo de la CIE-O-3.1 para neoplasias malignas

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de Médicos Anatomopatólogos y Citólogos del Estado de Chihuahua (2013-2017). Si bien esos laboratorios no son representativos de todo el estado, sí son los más importantes. Se utilizó el programa de cómputo “Sistema de Control de Cánceres” con número de registro 03-2013-083012431300-01, previamente empleado por el Colegio para el registro de neoplasias.6 Con base en el libro International Classification of Diseases for Oncology: ICD-O, tercera edición, primera revisión, se elaboró, en una hoja de cálculo, la lista de todos los códigos de la clasificación, con sus respectivas relaciones en cuanto a sitio anatómico y morfología. Después, se actualizó el programa SICOCA con esta nueva lista. La clasificación otorga 52 nuevos términos y sus respectivos códigos, junto con sinónimos, términos relacionados, morfología y comportamiento en tumores hematopoyéticos y de tejido linfoide, de sistema nervioso central y del aparato digestivo.7 Después de la captura de los datos se generó un documento de Excel con las neoplasias. Se hizo un análisis exploratorio para verificar la calidad y consistencia de los datos. Se utilizó el programa Stata versión 13 de Windows (StataCorp. 2013. Stata Statistical Software: Release 13. College Station, TX: StataCorp LP) para el análisis estadístico de la información empleando medidas de frecuencia.

RESULTADOS Se obtuvieron datos de 19,974 reportes de neoplasias. Al implementar los 52 nuevos términos morfológicos y códigos de neoplasias en el programa de cómputo, solo 5 correspondieron a nuestros registros, que sumaron 320 neoplasias captadas, que sin esa actualización no se hubieran registrado. En el Cuadro 1 se muestran los

Cuadro 1. Frecuencia de aparición de los nuevos códigos y términos morfológicos de la CIE-O-3.1 (continúa en la siguiente página) Códigos

Términos morfológicos

Frecuencia de registro

8077/0

Neoplasia intraepitelial escamosa, bajo grado

247

9811/3

Leucemia/linfoma linfoblástica B, SAI*

8148/0

Neoplasia intraepitelial glandular, bajo grado

8480/1

Neoplasia apendicular mucinosa de bajo grado

9425/3

Astrocitoma pilomixoide

8154/3

Tumor pancreático mixto endocrino y exocrino, maligno

8158/1

Tumor endocrino, funcional, SAI

8163/0

Neoplasia pancreatobiliar, no invasiva

8163/2

Neoplasia papilar, tipo pancreatobiliar, con neoplasia intraepitelial de alto grado

8163/3

Carcinoma de tipo pancreatobiliar

8201/3

Carcinoma cribiforme tipo comedo

8213/3

Adenocarcinoma dentado

8265/3

Carcinoma micropapilar, SAI

8552/3

Carcinoma mixto acinar-ductal

8975/1

Tumor estromal epitelial anidado calcificante

9395/3

Tumor papilar de la región pineal

9431/1

Glioma angiocéntrico

9432/1

Pituicitoma

9509/1

Tumor glioneuronal papilar

9597/3

Linfoma cutáneo primario centrofolicular

9724/3

Enfermedad linfoproliferativa sistémica de células T de la infancia con VEB positivo

9725/3

Linfoma similar a hidroa vacciniforme

9726/3

Linfoma de células T cutáneo primario gamma-delta

9737/3

Linfoma de células B grandes ALK positivo

201

Volumen 56, Núm. 3, julio-septiembre, 2018

Patología Revista latinoamericana

Cuadro 1. Frecuencia de aparición de los nuevos códigos y términos morfológicos de la CIE-O-3.1 (continúa en la siguiente columna)

202

Códigos

Términos morfológicos

9738/3

Linfoma de células B grandes originado en enfermedad de Castleman multicéntrica asociada a HHV8

9741/1

Mastocitosis sistémica indolente

9751/3

Frecuencia de registro

Cuadro 1. Frecuencia de aparición de los nuevos códigos y términos morfológicos de la CIE-O-3.1 (continuación)

Códigos

Términos morfológicos

9911/3

Leucemia mieloide aguda (megacarioblástica) con t(1;22) (p13;q13); RBM15-MKL1

9965/3

Neoplasias mieloides y linfoides con reacomodo de PDGFRA

Histiocitosis de células de Langerhans, SAI

9966/3

Neoplasias mieloides con reacomodo de PDGFRB

9759/3

Tumor fibroblástico de células reticulares

9967/3

Neoplasias mieloides y linfoides con anormalidad en FGFR1

9806/3

Leucemia aguda de fenotipo mixto t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1

9971/1

Desorden linfoproliferativo posttrasplante, SAI

9807/3

Leucemia aguda de fenotipo mixto con t(v;11q23); MLL reordenado

9971/3

Desorden linfoproliferativo posttrasplante polimórfico

9808/3

Leucemia aguda de fenotipo mixto, B/mieloide, SAI

9975/3

Neoplasia mieloproliferativa, no clasificable

9809/3

Leucemia aguda de fenotipo mixto, T/mieloide, SAI

9991/3

Neutropenia refractaria

9992/3

Trombocitopenia refractaria

9812/3

Leucemia/linfoma linfoblástica B con t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1

9813/3

Leucemia/linfoma linfoblástica B con t(v;11q23); MLL reordenado

9814/3

Leucemia/linfoma linfoblástica B con t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1)

9815/3

Leucemia/linfoma linfoblástica B con hiperdiploidia

9816/3

Leucemia/linfoma linfoblástica B con hipodiploidia (LLA hipodiploide)

9817/3

Leucemia/linfoma linfoblástica B con t(5;14) (q31;q32); IL3-IGH

9818/3

Leucemia/linfoma linfoblástica B con t(1;19) (q23;p13.3); E2A-PBX1 (TCF3-PBX1)

9865/3

Leucemia mieloide aguda con t(6;9)(p23;q34);DEK-NUP214

9869/3

Leucemia mieloide aguda con inv(3)(q21q26.2) o con t(3;3) (q21;q26.2); RPN1-EVI1

9898/1

Mielopoyesis anormal transitoria

9898/3

Leucemia mieloide asociada a síndrome de Down

Frecuencia de registro

*SAI: Sin otra especificación. Los 52 nuevos códigos y términos de la CIE-O-3.1 con número de registros aplicados en nuestro estudio. Solo aparece la frecuencia de registro de las cinco neoplasias encontradas.

nuevos códigos y términos morfológicos con su frecuencia de aparición. El comportamiento de la neoplasia se describe con el último dígito del código separado por el signo de barra (/), que corresponde de esta manera a los siguientes tipos: benigno (0); comportamiento incierto (1); carcinoma in situ (2); maligno, sitio primario (3); maligno, sitio metastásico (6); maligno, incierto si es sitio primario o metastásico (9).7 Para el análisis de la información se incluyeron 15,647 casos de neoplasias malignas. Para el género femenino se captaron 9,776 neoplasias; para el masculino 5,871. La media de edad y su desviación estándar fueron de 51 ± 20 años y 58 ± 21, respectivamente.

García-Rizk y col. Empleo de la CIE-O-3.1 para neoplasias malignas

Patología Revista Latinoamericana www.revistapatologia.com

En el Cuadro 2 se resumen las principales neoplasias malignas clasificadas por topografía. La frecuencia de neoplasias malignas, según el género, está anotada en el Cuadro 3. En las Cuadro 2. Principales neoplasias malignas por topografía más frecuente en el Estado de Chihuahua durante el período 2013-2017 Topografía

Piel

2,797

Glándula mamaria

2,683

Cérvix uterino

2,095

Próstata

983

Colon

969

Glándula tiroides

500

Estómago

389

Bronquios y pulmones

374

Corazón, mediastino y pleura

245

Tejido linfoide y hematopoyético

231

Las 10 neoplasias malignas más frecuentes por topografía.

Cuadro 3. Principales neoplasias malignas por topografía y género en el Estado de Chihuahua durante el período 2013-2017 Género

Femenino

Masculino

Topografía

Glándula mamaria

2,683

Cérvix uterino

2,095

Piel

1,362

Colon

428

Glándula tiroides

405

Estómago

181

Piel

1,435

Próstata

983

Colon

541

Estómago

208

Bronquios y pulmones

205

Corazón, mediastino y pleura

162

Las seis neoplasias malignas más frecuentes por género y topografía.

mujeres, la mayor frecuencia se observó para neoplasias de la glándula mamaria, cuello uterino y piel. En cuanto a hombres se encontraron neoplasias principalmente en la piel, próstata y colon. Para las mujeres, las principales neoplasias malignas, por grupo de edad, aparecen en la Figura 1. El cuello uterino fue el principal sitio afectado en el grupo de edad de 11-40 años. Mientras que el más frecuente en el grupo de 41-70 años correspondió a la glándula mamaria y el de piel en el grupo de 71-100 años de edad. La distribución de neoplasias malignas en hombres, por grupo de edad, se detalla en la Figura 2. El testículo resalta como el principal sitio afectado en el grupo de edad de 11-30 años. La piel es el primer lugar en los límites de 31-60 y 71-100 años. La próstata correspondió al más frecuente en el grupo de 61-70 años de edad.

DISCUSIÓN Los primeros registros de neoplasias datan de 1728 en Londres, donde se levantaron censos para recabar información de morbilidad, sin mucho éxito en un inicio. Posteriormente, a principios del siglo XX, surgió en varios países europeos la necesidad de establecer un registro confiable que proporcionara estadísticas de morbilidad y mortalidad por cáncer.8 En Alemania se registraban todos los pacientes con tratamiento médico para el cáncer mediante la aplicación de cuestionarios a médicos del país. Entre 1902 y 1908 se levantaron encuestas similares en Dinamarca, Hungría, Islandia, Países Bajos, Portugal, España, Suecia y Estados Unidos, con tasas de cooperación desalentadoras. El primer registro de cáncer poblacional, no solo intrahospitalario, se estableció en Hamburgo, Alemania, en 1926. Fue elaborado por personal

203

Volumen 56, Núm. 3, julio-septiembre, 2018

Patología Revista latinoamericana

100 Frecuencia de neoplasias (%)

90 80

61% 63%

48%

39%

64%

63%

60 50

74%

72%

68%

59%

52%

37%

42%

36%

32%

28%

41%

26%

1-10

11-20

21-30

31-40

41-50

51-60

61-70

71-80

81-90

Otros: cérvix, colon, mama

Piel

Otros: mama, colon, estómago

Piel

Otros: mama, cérvix, colon

Piel

Otros: piel, cérvix, colon

Mama

Otros: pies, cérvix, colon

Mama

Otros: cérvix uterino, piel, tiroides

Mama

Otros: mama, piel, tiroides

Cérvix uterino

Otros: mama, tiroides, piel

Cérvix uterino

Otros: tiroides, HAC, TLH

Cérvix uterino

Otros: SNC**, HAC***, riñón

TLH*

91-100

Grupos de edad

Figura 1. Principales neoplasias malignas en mujeres, por grupo de edad, en el estado de Chihuahua (2013-2017). * TLH: tejido linfoide y hematopoyético, ** SNC: sistema nervioso central, *** HAC: huesos, articulaciones y cartílago.

de enfermería que visitaba hospitales y médicos de la ciudad a intervalos regulares, registraban a los pacientes con diagnósticos nuevos de cáncer y transferían la información al Índice Central del Departamento de Salud.9 En la actualidad existen más de 200 registros en distintas partes del mundo. Algunos de ellos operan a nivel nacional, como en Inglaterra, Escocia, los países nórdicos, Canadá, Australia, Nueva Zelanda, Israel, Cuba y Puerto Rico. El registro danés de cáncer, fundado en 1942, es el más antiguo que aún funciona a nivel nacional.8,9

204

El registro de cáncer más antiguo y completo de Latinoamérica es el de Cali, Colombia, creado por el Departamento de Patología de la Universidad del Valle en 1962, lo que permitió identificar la alta frecuencia de cáncer de cuello del útero y estómago en ese país.10,11 La historia de los registros en nuestro país se inició en 1940 y se desglosa en la Figura 3.3,12,13 En Chihuahua, se efectuó un registro de neoplasias por parte del Colegio de Médicos Anatomopatólogos y Citólogos del Estado de

Patología Revista Latinoamericana

García-Rizk y col. Empleo de la CIE-O-3.1 para neoplasias malignas

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Frecuencia de neoplasias (%)

100 90

83%

77%

80 70

64%

77%

76%

75%

64%

62% 60%

60 50 40 36% 30

24%

23%

17%

40%

38%

36% 25%

24%

23%

1-10

11-20

21-30

31-40

41-50

51-60

61-70

71-80

81-90

Otros: próstata, BP, colon

Piel

Otros: próstata, colon, estómago

Piel

Otros: próstata, colon, BP

Piel

Otros: piel, colon, BP*****

Próstata

Otros: próstata, colon, CMP****

Piel

Otros: colon, estómago, riñón

Piel

Otros: colon, estómago, testículo

Piel

Otros: TLH, piel, colon

Testículo

Otros: HAC***, TLH, SNC

Tésticulo

Otros: SNC** rión, testículo

TLH*

91-100

Grupos de edad

Figura 2. Principales neoplasias malignas en hombres, por grupo de edad, en el estado de Chihuahua (20132017). * TLH: tejido linfoide y hematopoyético, ** SNC: sistema nervioso central, *** HAC: huesos, articulaciones y cartílago, **** CMP: corazón, mediastino y pleura, ***** BP: bronquios y pulmones.

Chihuahua en el periodo 2006-2013, se empleó el programa “Sistema de Control de Cánceres” con la CIE-O-3, donde se evaluó la frecuencia de neoplasias malignas, en laboratorios particulares y asistenciales gubernamentales. Se recabaron 28,101 neoplasias. Por género 68% de las neoplasias correspondieron a mujeres, en este trabajo correspondió al 62%. Las neoplasias más frecuentes fueron de cuello del útero (22%), mama (15%), piel queratinocíticos (11%), tejidos blandos (7%), colon y recto (5%),6 lo que es similar a lo obtenido en este estudio. En el mundo, en el año 2012 el Global Burden of Cancer Study (GLOBOCAN) estimó 14.1 mi-

llones de casos nuevos de cáncer. Refiere como neoplasias más frecuentes: cáncer de pulmón, mama, colorrectal, próstata, estómago, hígado, cuello del útero, esófago, vejiga y linfoma no Hodgkin, en hombres fueron cáncer de pulmón, próstata, colorrectal, estómago e hígado y en mujeres cáncer de mama, colorrectal, pulmón, cervicouterino y de estómago.14 Gómez-Dantés y colaboradores analizaron la incidencia y mortalidad de 28 tipos de cáncer en el período de 1990-2013 en México, con base en datos del estudio de Carga Global de Enfermedades. Reportaron un aumento en su incidencia de 60 a 90% en los estados del Norte

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Patología Revista latinoamericana

de México: Baja California, Sonora, Chihuahua y Tamaulipas fueron las regiones con mayor incremento. También se registró incremento en la mortalidad por cáncer en la zona Norte de 15 a 45%. Estos autores refieren como principales neoplasias en hombres y mujeres: cáncer de próstata, mama, colorrectal, cuello uterino, estómago, tráquea, bronquios y pulmones, tiroides, leucemias y linfomas no Hodgkin. Para el género masculino las neoplasias más frecuentes fueron: cáncer de próstata, estómago, colon y recto, tráquea, bronquios y pulmones y para mujeres: cáncer de mama, cuello uterino, colon y recto y de estómago.15 De acuerdo con el Registro Histopatológico de Neoplasias Malignas (RHNM) durante el periodo 2004-2006 (fecha en que terminó su función) se registraron 11,776 neoplasias en el estado de Chihuahua. En el estudio previo se captaron 28,101 durante el periodo 2006-2013. En esta revisión se lograron recabar 15,647 en el lapso de 2013-2017, por lo que por año se capturó menor cantidad que lo registrado por parte del RHNM, debido a la menor cantidad de laboratorios que participaron en este trabajo, pero se logró una continuidad de lo que previamente se había efectuado. El RHNM menciona, como principales sitios topográficos afectados, las neoplasias de piel, seguido de mama, cuello del útero, próstata, estómago y colon,12 lo que concuerda con las principales neoplasias encontradas en esta recopilación. En este estudio las neoplasias de piel ocupan el primer lugar, incluidos los melanomas; la principal morfología corresponde al carcinoma de células basales nodular. En el ámbito mundial el cáncer de piel es la neoplasia maligna de mayor frecuencia y su incidencia se ha incrementado en los últimos años.16,17 En nuestro país existe un subregistro de casos debido a que la mayoría de estos cánceres no tienen alto impacto en la mortalidad y muchos no son captados, porque se tratan sin realizarles un estudio histopatológico

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Volumen 56, Núm. 3, julio-septiembre, 2018

de confirmación, generalmente sólo se registran los melanomas.18,19 En el último informe del RHNM se menciona que 14% de las neoplasias en la población general, en la República mexicana, correspondían a piel y fue la neoplasia más frecuente.12,20,21 En ese mismo reporte se menciona que para los estados del norte del país el cáncer de cuello uterino tuvo como tipo morfológico más frecuente (basado en la CIE-O) al carcinoma in situ en 65%. En este trabajo fue el tipo más frecuente con 49%. De la misma forma, el límite de edad más afectado fue el de 25 a 44 años. En esta revisión el grupo de edad más afectado fue el de 21 a 40 años. En relación con el cáncer de mama en regiones del Norte del país, se obtuvo como principal tipo morfológico al carcinoma ductal infiltrante, sin otra especificación, en 76%. El grupo de edad más afectado fue el de 40 a 59 años.12 En este estudio representó 42%, con el límite de edad más afectado de 41 a 70 años. La Dirección General de Epidemiología reportó que durante 2016 Chihuahua ocupó el cuarto lugar en el país en incidencia de cáncer de mama y el sexto lugar en cáncer cervicouterino. Las poblaciones más afectadas fueron los grupos de 60-64 años y 45-49 años, respectivamente.22 En 2016 la Secretaría de Salud publicó un informe basado en datos estadísticos de instituciones públicas del estado de Chihuahua en donde menciona que en el periodo 2008-2014 las neoplasias más frecuentes en menores de 18 años fueron: leucemias, linfomas y tumores del sistema nervioso central. En ese estudio se analizaron datos del GLOBOCAN reportados en 2012, donde se muestra que las principales neoplasias en ≤ 15 años corresponden a leucemias, linfomas y tumores del sistema nervioso central.23 En el estudio efectuado por el Colegio (2006-2013) se describieron 188 reportes de

García-Rizk y col. Empleo de la CIE-O-3.1 para neoplasias malignas

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mesoteliomas (0.67% del total de neoplasias).6 En el estudio actual (2013-2017) se encontraron 229 (2% del total de neoplasias), lo que sugiere un posible aumento. De acuerdo con la información revisada (enero de 2008-junio de 2013) en Chihuahua solo se encontró una publicación en pacientes mayores de 30 años con patología pulmonar. Se incluyeron diagnósticos histopatológicos de mesoteliomas confirmados por inmunohistoquímica, carcinoma pleural, broncogénico y tuberculosis pleural. De 276 tumores de pleura reportados, 54% correspondieron a mesoteliomas.24

captar mayor número de neoplasias que las que previamente no habrían sido registradas. No se observaron cambios significativos en relación con el reporte previo (2006-2013).6 Se propone continuar el estudio para obtener mayor información de las neoplasias malignas porque, aunque su epidemiología ya se conoce lo más importante en todos estos casos es el diagnóstico temprano porque de ello depende la disminución de la mortalidad para las formas más frecuentes de cáncer.

El 22 de junio de 2017 en el Diario Oficial de la Federación se publicó un decreto para la creación del Registro Nacional de Cáncer donde se establece su base poblacional y se menciona que integrará información proveniente del Sistema Nacional de Información Básica en Materia de Salud. En la actualidad aún no cuenta con publicaciones.25 Se menciona que participarán, inicialmente, las ciudades de Guadalajara, Mérida, Campeche, Puebla, Hermosillo y Monterrey.26

Los autores agradecen al ingeniero Jaime Hernández Díaz, del Departamento de Sistemas de Patología e Inmunohistoquímica de Chihuahua, su apoyo para el desarrollo y actualización del programa SICOCA. Asimismo, a la Facultad de Medicina y Ciencias Biomédicas de la Universidad Autónoma de Chihuahua por el apoyo brindado para llevar a cabo este trabajo.

En el estado de Chihuahua y en el ámbito nacional el cáncer tiene una fuerte relevancia y por ello es necesario ampliar los datos epidemiológicos actuales porque los reportes oficiales se manejan en forma intrahospitalaria y sólo captan una parte de la población. Realmente se desconoce la incidencia y prevalencia de estos padecimientos. Todo esto es consecuencia de la falta de un registro poblacional de neoplasias establecido y actualizado. Esto impide, a su vez, el desarrollo de medidas preventivas para el control adecuado del cáncer en nuestra sociedad.4

Agradecimientos

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CONCLUSIÓN Las neoplasias malignas más frecuentes en mujeres y hombres de nuestro medio son similares a lo reportado en la bibliografía nacional e internacional. El uso de la CIE-O-3.1 permitió

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Patología Revista latinoamericana

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Artículo original Patología 2018 jul;56(3):209-15

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El nevo de Clark displásico y su asociación con el melanoma Clark’s dysplastic nevus and its melanoma association Mario Magaña-García,1,2,3 Janitizia Vázquez-Mellado,1 Pablo Magaña,2,3,4 Andrés Beck-Magaña3

Resumen ANTECEDENTES: El nevo de Clark es poco frecuente en México, se reconoce como un

precursor del melanoma y, por lo mismo, genera temor entre médicos y pacientes. Su extirpación quirúrgica con la sospecha de estar asociado con melanoma es una práctica común. OBJETIVO: Conocer la asociación entre el nevo de Clark y el melanoma. MATERIALES Y MÉTODOS: Estudio clínico-patológico retrospectivo y comparativo efec-

tuado en pacientes con nevo de Clark y otros con nevos de Miescher.

RESULTADOS: Se estudiaron 100 pacientes y se encontró que sólo en 1 de cada 39.6

extirpaciones coexistió el nevo de Clark con melanoma, ningún nevo de Miescher coexistió con melanoma. CONCLUSIONES: Al comparar esa cifra con dos estudios similares efectuados en países en cuya población el nevo de Clark es el más frecuente, se evidenció que en nuestro país la asociación de nevo de Clark y melanoma es muy baja; en consecuencia, las extirpaciones son relativamente más numerosas. Se requiere afinar los criterios clínicos que permitan mejorar el tratamiento de estos pacientes. PALABRAS CLAVE: Nevo de Clark; displasia; melanoma. Abstract BACKGROUND: Clark’s nevus (CN) or “dysplastic” nevus is not common in Mexico, it is recognized as a precursor of melanoma and therefore it produces fear among patients and physicians and its surgical removing with the possibility of being associated to melanoma is a common practice. OBJECTIVE: To know which such a relationship in our country is. MATERIAL AND METODS: A retrospective, comparative and clinical-pathological study with one hundred patients with Clark’s nevus and one hundred with Miescher’s nevus, which is the most common in Mexico. We found that only one of every 39.6 Clark’s nevus removed was associated with melanoma and none Miescher’s nevus. CONCLUSIONS: When compared with other two series performed in other countries where Clark’s nevus is the most common acquired nevus we realized that its surgical removal of Clark’s nevus is very high in our society. It is necessary to improve the clinical criteria for a better treatment of these patients. KEYWORDS: Clark’s nevus; Dysplasia; Melanoma.

1 Hospital General de México Dr. Eduardo Liceaga, Secretaría de Salud, Ciudad de México. 2 Facultad de Medicina de la Universidad Nacional Autónoma de México, Ciudad de México. 3 Centro de Dermatología y Dermatopatología, Ciudad de México. 4 Centro Médico ABC, Ciudad de México.

Recibido: 2 de octubre 2018 Aceptado: 24 de octubre 2018

Correspondencia

Dr. Mario Magaña mariomg@dermaypatologia.com Este artículo debe citarse como Magaña-García M, Vázquez-Mellado J, Magaña P, Beck-Magaña A. El nevo de Clark displásico y su asociación con el melanoma. Patología Rev Latinoam. 2018;56(3):209-15

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ANTECEDENTES El nevo de Clark, también conocido como nevo displásico, recibe esa denominación eponímica desde 1990, acuñada por Ackerman y colaboradores,1 con el de fin de evitar o de aminorar la confusión tan grande que su popularización causó en los decenios de 1980 a 2000, no sólo en Estados Unidos y por la ausencia de una definición precisa del término displasia.2,3,4 Clark y su grupo lo reconocieron como un indicador clínico o fenotípico en un grupo de familias con melanoma. Las iniciales de los apellidos de dos de esas familias constituyeron el primer nombre dado por esos autores “síndrome del lunar B-K” [“B-K mole syndrome”].5 En esa investigación se estudiaron seis familias (69 miembros) propensas al melanoma, que abarcaron de tres a cuatro generaciones: 25 de ellos con melanoma. Esos pacientes tenían desde menos de 10 hasta más de 100 nevos que exhibían variabilidad en su color, en sus bordes y en su tamaño: incluso 15 mm de diámetro (Figura 1). Poco después, Lynch y su grupo6 y Elder y sus coautores reportaron casos con iguales características.7 A partir de 1978 incontables personas de todas las edades, aunque sobre todo adolescentes y adultos jóvenes, no han sido debidamente tratados con la extirpación quirúrgica de uno o más nevos de Clark, con la idea de “prevenir” un melanoma a partir de tales nevos de Clark. Hemos sido testigos de numerosas mutilaciones con la consecuente deformidad y procesos cicatriciales que frecuentemente son antiestéticos, queloides o hipertróficos (Figura 1). Tal conducta inapropiada ha llevado a extirpaciones verdaderamente masivas y fuera de proporción, con el pretexto de “remover profilácticamente la masa de melanocitos”. El nevo de Clark es un tipo de nevo melanocítico adquirido. Todos los seres humanos tenemos uno o más de este tipo de nevo melanocítico

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Figura 1. Aspecto clínico característico: hombre de 24 años, piel clara, pelo castaño claro y numerosos nevos de Clark, situados predominantemente en el tronco y raíces de miembros. Es posible apreciar las cicatrices de procedimientos previos innecesarios.

adquirido, en promedio 50, y se reconocen al menos cuatro tipos característicos. Los sujetos con el fenotipo descrito tienen más y algunos llegan a tener más de 200 nevos. Los cuatro tipos principales que se reconocen son: Unna, Miescher, Spitz y Clark, denominados así no solo en honor a los autores que los identificaron, los estudiaron o popularizaron, sino porque poseen caracteres clínicos e histopatológicos que los distinguen, además por su relación con el mela-

Magaña-García M y col. El nevo de Clark displásico y el melanoma

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noma y porque se ha comprobado que con estas denominaciones eponímicas la confusión se ha logrado disminuir considerablemente.1 A partir de 1992 el nevo de Clark se reconoce como un precursor del melanoma,8 aunque últimamente se ha debilitado este concepto gracias a los numerosos estudios y observaciones.9,10,11 En familias propensas al melanoma se ha documentado que el fenotipo de los nevos de Clark se hereda en forma autosómica dominante, 30 a 40% de estas familias poseen una mutación en el inhibidor 2A de la cinasa dependiente de ciclina (locus CDKN2A), que codifica para las proteínas supresoras de tumor p16 y ARF. También se han descrito mutaciones en el proto-oncogen CDR4 en algunas familias;12,13 en esas personas el melanoma puede surgir en asociación con algún nevo de Clark o en regiones de piel sin éste. Con estos conocimientos resulta explicable (aunque no justificable) que el clínico proceda a extirpar los nevos de Clark que le sugieran poseer cambios malignos, lo que no es fácil de asegurar; en consecuencia, es muy probable que se esté extirpando un número elevado de nevos de Clark sin justificación. Ante esta práctica tan ampliamente llevada a cabo por muchos dermatólogos o cirujanos plásticos, consideramos relevante conocer la proporción de nevos de Clark con diagnóstico o sospecha clínica de estar asociados con melanoma que se extirpan y se envían a estudio microscópico, y saber si se justifica su tratamiento quirúrgico.

MATERIALES Y MÉTODOS Estudio observacional, comparativo y retrospectivo, fundamentalmente histopatológico, llevado a cabo en el Laboratorio de Dermatopatología del Centro de Dermatología y Dermatopatología de

la Ciudad de México De su archivo electrónico se obtuvo una muestra de pacientes con nevo de Clark diagnosticado al microscopio de luz como tal, con base en los criterios de Clark y su grupo,5 de Ackerman y colaboradores1,14 y de Massi y LeBoit.15 Para los propósitos de este estudio, y por su frecuencia en la población mexicana, se consideró que un número de cien sujetos con nevo de Clark sería suficiente para poder expresar los resultados en porcentajes. Como grupo control se estudiaron otros cien casos con nevos de Miescher, que es el nevo adquirido más común en nuestra población16 y no se considera precursor de melanoma. En un formato especialmente diseñado para este proyecto se inició el registro y estudio de cada espécimen enviado a nuestro Laboratorio y que reuniera los criterios mencionados1,14,15,17 para clasificarlo como nevo de Clark o como nevos de Miescher. Todas las biopsias obtenidas se estudiaron con tinciones de hematoxilina y eosina con el microscopio de luz. Finalmente se contrastan nuestros hallazgos con otras dos series similares estudiadas en Alemania y en Inglaterra, países con población predominantemente caucásica. Con respecto a la gradación de la atipia melanocítica en el nevo de Clark por el patólogo existen tres conductas: 1) algunos no hacen ninguna gradación; 2) otros la dividen en leve, moderada y grave; y 3) otros sólo ofrecen dos opciones: coexiste con melanoma o no coexiste y, por lo mismo, el clínico-cirujano sabrá tomar la decisión de extirparlo o no.18 Desde hace 30 años nosotros nos hemos conducido conforme a esta última porque es más objetiva y práctica; en consecuencia, el clínico-cirujano sabrá, claramente, qué tratamiento ofrecer a su paciente. En estos términos se llevó a cabo esta investigación.

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RESULTADOS De los cien pacientes con nevo de Clark se obtuvieron y estudiaron 119 muestras, 54 de individuos de sexo masculino y 46 del femenino. Los límites de edad fueron 9 y 76 años. Ningún paciente tenía antecedentes familiares o personales de melanoma. La topografía fue: cráneo 2.7%, cara 2.7%, cuello 2.7%, tronco en su cara anterior 18.9%, tronco en su cara posterior 36.03%, miembros superiores 14.4%, miembros inferiores 22.5%. Las fases evolutivas de los nevos de Clark fueron: 23 de unión, 95 compuesta y 1 intradérmica. Sólo 3 nevos de Clark (2.5%) se asociaron con melanoma (Figuras 2-4), melanoma in situ los tres, ninguno invasor y, subrayamos: ninguno con antecedentes clínicos de melanoma (Cuadro 1).

Figura 2. Nevo de Clark en asociación con melanoma in situ: nidos de melanocitos de forma irregular y distribuidos de manera también irregular en la unión dermo-epidérmica con un gran número de melanocitos en unidades aisladas en todos los niveles de la epidermis y en el epitelio anexial.

De los cien pacientes con nevo de Clark se obtuvieron y estudiaron 135 muestras, 28 del sexo masculino, 72 del femenino; con límites de edad de 13 y 74 años; ninguno tenía antecedentes familiares o personales de melanoma. La topografía fue: cráneo 2.2%, cara 94.8%, cuello 0.74%, cara anterior del tronco 0.74%, cara

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Figura 3. Melanoma in situ que involucra el epitelio infundibular en asociación con nevo de Clark.

Figura 4. Melanoma in situ en asociación con nevo de Clark: los nidos de melanocitos de disponen casi paralelamente a la superficie de la piel y forman puentes entre los procesos interpapilares.

posterior del tronco 0.74%, miembros superiores 0.74%, miembros inferiores ninguno. Las fases evolutivas de estos nevos de Clark fueron: 131 intradérmica, 4 compuesta y ninguno en fase de unión. No hubo asociación alguna con melanoma (Cuadro 1). Esta cifra se comparó con dos estudios similares efectuados en países en los que el nevo de Clark es el nevo melanocítico adquirido predominante debido a factores étnicos, y se demostró que

Magaña-García M y col. El nevo de Clark displásico y el melanoma

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Cuadro 1. Caracteres demográficos en dos grupos de nevos melanocíticos adquiridos Tipo de Nevo M. A.

Nevo de Clark

Nevo de Miescher

Pacientes

100

# Nevos

119 (100%)

135 (100%)

Edades

9 – 76 años

13 – 74 años

Masculino

54%

28%

Femenino

46%

72%

Cráneo

2.7%

2.2%

Cara

2.7%

94.84%

Cuello

2.7%

0.74%

Tronco cara anterior

18.9%

0.74%

Tronco cara posterior

36.03%

0.74%

MS superiores

14.43%

0.74%

MS inferiores

22.57%

Unión

23%

Compuesto

75%

Intradérmico

97%

2.53%

00.0

Asociado a melanoma

en nuestro medio se hace un número mayor de extirpaciones de nevo de Clark que en Alemania o en Inglaterra, seguramente debido al desconocimiento el tema.

DISCUSIÓN Estas formas de presentación clínica de los dos tipos de nevo melanocítico adquirido estudiados: nevo de Clark y nevos de Miescher son lo esperado de acuerdo con la bibliografía.1,14,15 La correlación clínica con los hallazgos de patología fue bastante precisa porque en 100% de los nevos de Clark los clínicos establecieron este diagnóstico antes de enviar la muestra para estudio histopatológico. Con respecto del nevo de Clark, la correlación también fue muy acertada porque clínicamente se estableció el diagnóstico en 100% de los casos, pero se sos-

pechó que coexistía con melanoma en 26% de las lesiones extirpadas y enviadas para análisis histopatológico. Ningún caso de nevo de Clark se encontró asociado con melanoma en nuestro material; en realidad, este tipo de nevo melanocítico adquirido no se extirpa con el fin de buscar melanoma, sino eminentemente por razones estéticas y a petición de cada paciente. Con respecto al nevo de Clark se encontraron 2.5% asociados con melanoma in situ, lo que demuestra que en nuestro medio se extirpan 39.6 nevos por cada una de tales asociaciones, es decir, que no existen o se desconocen los criterios clínicos para establecer o sospechar el diagnóstico. Si se comparan estos datos con lo que sucede en Alemania,19 en donde de cada 6.3 nevos de Clark extirpados coexiste un melanoma; o bien, en Inglaterra, que son regiones del planeta en que la incidencia no sólo de cáncer de la piel en general, sino del melanoma en particular, es muy elevada,20,21 se encontró que se resecan 19.6 lesiones pigmentadas por cada melanoma; la diferencia es muy significativa. Por lo tanto, en México se está extirpando una elevada cantidad de nevos de Clark innecesaria e injustificadamente; en consecuencia, estamos obligados a afinar nuestros criterios clínicos para reconocer cuáles nevos de Clark están cursando con melanoma, justo como hemos aprendido a reconocer melanomas incipientes que llegan a ser curables (y que, por tanto, sólo el dermatólogo avezado identifica), de aquellos avanzados y por lo mismo con caracteres clínicos ya muy obvios, que al momento del diagnóstico el paciente tiene mucho menores posibilidades se supervivencia. Tal exceso de procedimientos quirúrgicos no sólo implica un bajo estándar en el adiestramiento del dermatólogo o del cirujano para evaluar

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este tipo de lesiones, sino que también implica riesgos de morbilidad inherentes a la cirugía y defectos en el proceso de reparación tisular que van desde cicatrices defectuosas o antiestéticas hasta cicatrices hipertróficas o queloideas, con la consecuente repercusión en la autoimagen del paciente y no pocas veces en trastornos psiquiátricos como la dismofofobia o trastorno dismórfico corporal. La confusión reside en varios factores, pero a nuestro juicio éste es el más relevante: no hay duda de que existe el melanoma familiar y de que los miembros de esas familias exhiben el fenotipo propio del caucásico (piel clara, ojos marrón claro o verdes o azules, pelo rubio a castaño) y numerosos nevos de Clark; pero eso no significa que todo sujeto con este fenotipo posea el gen o genes responsables. La población caucásica exhibe de manera natural estos caracteres fenotípicos, por lo tanto la mejor forma de detectar a personas con melanoma familiar es una buena historia clínica, si no hay melanoma en la familia el riesgo de padecer esta neoplasia es esporádico (como en todo ser humano) y, en consecuencia, no está justificado extirpar sus nevos de Clark. Hace más de 20 años uno de nosotros16 estudió la frecuencia de nevos melanocíticos adquiridos en tres laboratorios de patología de la Ciudad de México: dos institucionales (Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional Siglo XXI del IMSS y Hospital General de México, SS) y uno privado, el mismo Laboratorio de Dermatopatología. Se logró documentar no sólo que el nevo de Miescher es el más común en la sociedad mexicana, sino que es raro en las instituciones (debido al tipo de piel de la población que acude a ellas) y también se demostró que en un porcentaje bajo (4%), algunos nevos de Clark coexistieron con melanoma. En otras palabras, tras más de 20 años los dermatólogos no han cambiado su forma de ver el tema de los nevos

214

melanocíticos y parece que aún no se entiende el contexto del nevo de Clark. Finalmente, una vez que se ha decidido tomar biopsia de un nevo de Clark deberá ser biopsia escisional, es decir, tomar la lesión en su totalidad con al menos 2 mm de márgenes periféricos. Si la lesión es muy grande o el sitio que ocupa no lo permite así, deberá hacerse la biopsia transmedial, o bien si el procedimiento es muy comprometedor la biopsia radial, pero nunca con sacabocados ni por curetage. Lo que definitivamente está proscrito es la extirpación de múltiples lesiones, pues obviamente tal intención reflejaría la total ignorancia e irresponsabilidad del cirujano o su absoluta deshonestidad. De acuerdo con Zalaudek y su grupo,22 no se trata de prevenir todos los melanomas en sujetos predispuestos a padecerlos, sino a detectarlos y a prevenir su muerte por melanoma metastásico; el adecuado adiestramiento del dermatólogo es la mejor forma de lograr estos objetivos.

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Artículo de revisión Patología 2018 jul;56(3):216-28

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¿Son las células mioepiteliales las responsables del carcinoma mamario invasor? Estructura y características inmunohistoquímicas generales de las células mioepiteliales y su interrelación en el carcinoma de la glándula mamaria Are myoepithelial cells responsible for invasive mammary carcinoma? Structure and general immunohistochemical characteristics of myoepithelial cells and their interrelation in carcinoma of the mammary gland Ivonne Ruiz-Delgadillo,1 Carlos Ortiz-Hidalgo1,2

Resumen

La glándula mamaria está formada por 15 a 25 lóbulos compuestos por glándulas acinares tubulares y su epitelio está constituido por una capa interna de células secretoras luminales cuboidales o columna baja, rodeada por una capa de células mioepiteliales que descansan sobre una lámina basal. Las células mioepiteliales se asemejan a las células del músculo liso, pero también tienen características de células epiteliales puesto que contienen filamentos intermedios de citoqueratina. Las células secretoras luminales sintetizan los componentes de la leche que va hacia la luz de los alvéolos y conductos y es transportada al pezón como resultado de la contracción de las células mioepiteliales a través de la estimulación de la oxitocina. Las células mioepiteliales también participan en la morfogénesis de la glándula mamaria, modulan la proliferación y diferenciación de las células luminales y participan en la formación de la matriz extracelular secretando proteinasas y sus inhibidores. Además, actúan como supresoras naturales del cáncer porque estabilizan la proliferación de las células luminales pues secretan varias proteínas supresoras, lo que limita el crecimiento de las células cancerosas, la invasión y la neovascularización. Sobre estas bases funcionales, las células mioepiteliales se han denominado “supresores naturales de tumores”. PALABRAS CLAVE: Células mioepiteliales; carcinoma mamario; carcinoma in-situ;

inmunohistoquímica.

Abstract

The human mammary gland is made up of 15-25 lobes composed of tubular acinar glands the epithelium of which is constituted of an inner layer of cuboidal or low columnar luminal secretory cells, surrounded by a layer of myoepithelial cells (MECs) with its basal lamina. MECs resemble smooth muscle cells but also show features of epithelial cells containing cytokeratin intermediate filaments. Luminal secretory cells synthesize milk components, which are collected in alveoli and duct lumen, and transported to the nipple as a result of MECs contraction, through the stimulation of oxytocin. MECs are also involved in mammary gland morphogenesis, modulating proliferation and differentiation of luminal cells and participate in the formation of extracellular matrix, secreting proteinases and their inhibitors. Furthermore, MECs act as natural cancer suppressors because they stabilize luminal cells proliferation as they secrete various suppressor proteins, thus limiting cancer growth, invasiveness, and neoangiogenesis. Based on these functions, MECs have been called “natural tumor suppressors”. KEY WORDS: Myoepithelial cells; Breast carcinoma; Carcinoma in-situ; Immunohis-

tochemistry

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1 Departamento de Biología Celular y Tisular, Escuela de Medicina, Universidad Panamericana, Ciudad de México. 2 Departamento de Anatomía Patológica, Hospital y Fundación Médica Sur, Ciudad de México.

Recibido: 13 de noviembre 201 . Aceptado: 16 de noviembre 2018

Correspondencia

Carlos Ortiz Hidalgo ortizhidalgocarlos@gmail.com Este artículo debe citarse como Ruiz-Delgadillo I, Ortiz-Hidalgo C. ¿Son las células mioepiteliales las responsables del carcinoma mamario invasor? Estructura y características inmunohistoquímicas generales de las células mioepiteliales y su interrelación en el carcinoma de la glándula mamaria. Patología Rev Latinoam. 2018;56(3):216-28

Ruiz Delgadillo I y col. Estructura y características de las células mioepiteliales

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Introducción y estructura general de la glándula mamaria En el mundo, el carcinoma de la glándula mamaria es el tipo de cáncer más frecuente que afecta a las mujeres. De acuerdo con datos de la Organización Panamericana de la Salud (OPS), en el continente americano, el cáncer mamario es el más común entre las mujeres (29% respecto del total de casos de cáncer) y es la segunda causa de muerte por tumores malignos para este grupo de población, superada únicamente por el cáncer de pulmón (15 contra 18 por ciento).1 Se estima que para el año 2030 habrá más de 596,000 casos nuevos y más de 142,100 muertes en América Latina y el Caribe.1 En México, en el 2016, el INEGI informó que hubo 16 defunciones por cada 100,000 mujeres de 20 o más años causadas por el cáncer de la glándula mamaria y que éste corresponde a la tercera causa de mortalidad en mujeres por tumores malignos.2 El diagnóstico temprano del carcinoma de la glándula mamaria ha reducido, en general, la mortalidad, por lo que es necesario comprender mejor la biología e histopatología de la progresión de esta neoplasia y utilizar este conocimiento para el diseño de opciones terapéuticas moleculares específicas.3 La glándula mamaria es una glándula exocrina túbulo-alveolar ramificada que se considera glándula sudorípara modificada porque libera proteínas de forma merócrina y lípidos de forma apocrina.3 Está formada por 15 a 20 glándulas individuales (lóbulos glandulares) separados por colágena densa, que es la que mantiene en su posición a la mama. Esta colágena discurre entre la piel hasta la aponeurosis del pectoral mayor proporcionando un armazón fibroso que sostiene a los lóbulos mamarios, y se llama “ligamento suspensor de Cooper” en honor al médico inglés Sir Astley Paston Cooper (1768-1841), quien fue el primero en describirlo.4

Cada lóbulo mamario está compuesto por un sistema de conductos ramificados que se inician en la profundidad de la glándula mamaria, en estructuras glandulares conocidas como “unidades lobulares ductales terminales” (TDLUs por sus siglas en inglés Terminal duct lobular units) de donde salen conductos (intralobulillares) que desembocan a un conducto excretor (conducto galactóforo) que, antes de llegar al pezón se dilatan (seno galactóforo), para finalmente llegar al pezón por medio del conducto excretor mamario.3 El crecimiento de la glándula mamaria comienza durante la pubertad y el embarazo, que es cuando este proceso es estimulado por diversas hormonas ováricas e hipofisiarias: estrógenos, progesterona, lactógenos placentarios, prolactina y oxitocina. La glándula mamaria presenta dos fases; 1) en reposo o glándula no lactante y 2) glándula mamaria lactante. En la segunda mitad del ciclo menstrual, el cuerpo lúteo produce progesterona, que es la que estimula la producción de células epiteliales de los conductos terminales e inician la actividad secretora. Si hay embarazo, persiste la producción de progesterona que mantiene la secreción de las unidades terminales ducto-alveolares. Si no hay fecundación, al disminuir la producción de progesterona, la estructura del lobulillo mamario se reduce y disminuye la actividad secretora. Cuando la glándula mamaria se encuentra en reposo se encuentra compuesta solo por conductos sin desarrollo de la unidad terminal ducto alveolar.3 El epitelio de los conductos y los alvéolos secretores está formado por tres capas de células funcionales inmuofenotpícamente diferentes: 1) una capa de células luminales, que son las responsables de la síntesis y secreción de los diversos componentes de la leche, 2) una capa externa de células mioepiteliales y 3) una capa de células basales que posiblemente correspondan a células madre (Stem cells).5,6,7 Se ha podido

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hacer evidente la transición entre células basales y células mioepiteliales diferenciadas, pero no se ha descrito la transición de estas células hacia células diferenciadas luminales.8 Por su composición celular citoplásmica, rica en actina, las células mioepiteliales tienen capacidad de contracción, por eso participan en el proceso de eyección de leche y contribuyen a los diversos procesos fisiológicos: regulación del crecimiento, desarrollo y diferenciación de la glándula mamaria, y en el importante control de la proliferación de células luminales (vide infra).6 En las últimas décadas, el punto principal de la investigación del carcinoma mamario se ha centrado en la célula luminal tumoral ductal o lobular, mientras que el papel de las células mioepiteliales y del microambiente celular peritubular no se ha explorado tan ampliamente.9 En esta revisión se exponen las características histológicas, inmunohistoquímicas y funcionales de las células mioepiteliales de la glándula mamaria, y se discute el papel que juegan en el carcinoma mamario como reguladoras clave de la transición del carcinoma in situ al carcinoma invasor. Comprender las funciones de las células mioepiteliales durante la progresión tumoral quizá pueda conducir a la identificación de nuevos blancos terapéuticas en el carcinoma mamario. Características generales de las células mioepiteliales en la glándula mamaria Las células mioepiteliales derivan del ectodermo y están distribuidas a lo largo de los conductos excretores, ordenadas en una capa continua. En las unidades terminales ducto-alveolares forman una red periférica que simula el “entretejido de una canasta”.3 Las células mioepiteliales varían en morfología: en ocasiones, son planas, apenas distinguibles, con núcleos comprimidos, otras veces son muy prominentes, con morfología epitelioide y abundante citoplasma claro-eosinófilo.

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En otras ocasiones son fusiformes, con abundante citoplasma eosinófilo, que semeja músculo liso. Por microscopia electrónica, los núcleos de las células mioepiteliales son redondos a ovales, con cromatina dispersa y nucléolos pequeños. En el citoplasma perinuclear se identifican cisternas de retículo endoplásmico rugoso con numerosos ribosomas, aparato de Golgi bien desarrollado, numerosas mitocondrias, múltiples vacuolas, vesículas y filamentos contráctiles. Las células mioepiteliales están unidas entre sí por medio de uniones celulares, tipo nexo, y algunas otras moléculas de adhesión intercelular. Las células luminales están unidas por medio de desmosomas (zonula adherens), y la membrana basal por hemidesmosomas.6-10 En la unión entre células mioepiteliales y células luminales participan la P-cadherina (que es componente de las células mioepiteliales) y la E-cadherina (que es componente de las células luminales). Las células mioepiteliales descansan sobre una membrana basal que es producida por ellas mismas, y está compuesta por una combinación de: colágena IV, fibronectina, laminina, entactina, nidogeno y diversos glicosaminoglicanos y proteoglicanos.9 La capacidad contráctil de las células mioepiteliales deriva del hecho de que su citoplasma contiene numerosas proteínas contráctiles como α-actina de músculo liso, cadenas pesadas de miosina, α-actinina, vinculina, y calponina y filamentos de miosina. Así mismo, tienen características de células basales del epitelio estratificado, y su citoplasma contiene diversas citoqueratinas tipo basal como CK5, CK14, y CK17, que forman una red alrededor del núcleo que se extiende hacia la superficie de la célula y participa en la formación de desmosomas y hemidesmosomas (en particular la CK5 y CK14). La membrana plasmática posee numerosas caveolas, que son pequeñas invaginaciones en forma de bulbo de la membrana plasmática de aproximadamente 50-100 nanómetros, cuya función es el almacenamiento extracelular de

Ruiz Delgadillo I y col. Estructura y características de las células mioepiteliales

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iones de calcio y funcionan, también, como mediadoras del transporte de moléculas entre las células luminales y la matriz extracelular.11 Además de su función contráctil, al unirse con las células luminales, las células mioepiteliales controlan muchos aspectos de su función: flujo de líquidos y electrólitos, así como la entrada y salida de nutrientes y algunos factores de crecimiento. Las células epiteliales luminales también participan en la correcta polaridad, quizá a través de la producción de laminina-1.10,11 Otra función que se le atribuye a las células mioepiteliales es la formación de una barrera estructural entre el estroma y la luz. Por su ubicación, es lógico pensar que las células tumorales luminales de la glándula mamaria solo pueden invadir el estroma después de que irrumpen las células mioepiteliales y su membrana basal (Figura 1).10,11

Figura 1. La glándula mamaria normal (A) está constituida por una capa de células luminales, y una externa de células mioepiteliales que descansan en una membrana basal. Diversas alteraciones genéticas de las células mioepiteliales mamarias pueden afectar el desarrollo de ésta, incluyendo los compartimentos estromal y luminal. (B) La alteración y pérdida de células mioepiteliales afecta a las células luminales y la producción de membrana basal, lo que deja libre para la invasión de células tumorales luminales.

Por inmunohistoquímica (como será detallado en párrafos posteriores-vide infra) las células mioepiteliales pueden hacerse evidentes con proteína S-100, actina, calponina, miosina de músculo liso, CD10 (CALLA), receptor del factor

de crecimiento nervioso p75 NGF, nestina y D240 (podoplanina).12-15 Además, expresan citoqueratinas de alto peso molecular como CAM5.2, CK14 y CK17; sin embargo, la CK14 está restringida a las células mioepiteliales de los conductos mayores y terminales, y es negativa en las células mioepiteliales de los conductos intralobulares y en los acinos.12,15 Las células mioepiteliales tienen receptores de oxitocina, de integrinas β4 y α1, del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y del factor de crecimiento fibroblástico-2 (FGF-2), que funcionan en la regulación del crecimiento celular. También se ha demostrado expresión de activina, que es una proteína dimérica perteneciente a la superfamilia del factor de crecimiento transformante β (TGF- β), que contribuye a la regulación del crecimiento de los conductos mamarios, y expresa igualmente diversas proteínas supresoras de tumores que incluyen p63, p73, 14-3-3 sigma, maspina, y la proteína de tumor de Wilms, lo que sugiere fuertemente la función de supresión tumoral de las células mioepiteliales (vide infra).11,16,17 Las células mioepiteliales participan en la contracción de la unidad terminal ducto-alveolar durante la eyección de la leche en la lactancia, que es mediada por la liberación de oxitocina. Quizá tanto el péptido relacionado con la paratiroides (PTHrP- por sus siglas en inglés: parathormone related peptide) como el óxido nítrico participan a la par en la modulación de la contracción de las células mioepiteliales. Estos dos elementos son sintetizados por las células luminales y por las células mioepiteliales y actúan en forma autocrina y paracrina.16,18 La ubicación de las células mioepiteliales entre las células luminales y la matriz extracelular sugiere que posiblemente estas tengan un papel activo en el intercambio de información entre la matriz extracelular y el epitelio luminal de la glándula mamaria.19 La descripción anterior se refiere a las células mioepiteliales diferenciadas; sin embargo,

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recientemente se identificaron células mioepiteliales que carecen de expresión de actina α-de músculo liso y algunas de ellas también de citoqueratinas CK 5, 14 y 17, cuya función se desconoce.20 Inmunohistoquímica en el diagnóstico del carcinoma mamario y su relación con las células mioepiteliales Numerosos estudios in vivo e in vitro han demostrado que el crecimiento, la supervivencia, la polaridad y el comportamiento invasor de las células del carcinoma mamario pueden ser regulados por las células mioepiteliales y diversas células estromales, y distintos genes de todas estas células se han implicado en este proceso.9,21 Se ha sugerido que las células mioepiteliales son las supresoras naturales del carcinoma mamario pues se ha demostrado que inhiben el crecimiento de tumores, la neoangiogénesis, inducen apoptosis, y limitan la movilidad de las células neoplásicas mamarias.6 Estos efectos han sido, en gran parte, atribuidos a factores paracrinos secretados por las células mioepiteliales que ejercen sus efectos en las células ductales suprayacentes. Algunos de estos factores incluyen proteínas propias de las células mioepiteliales, inhibidores de proteasa y diversos factores de crecimiento como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el TGF-β.6,21 Estudios in vitro han confirmado que estos efectos anti-invasores y anti-proliferativos de las células mioepiteliales aumentan después del tratamiento con tamoxifeno debido a que hay mayor secreción de maspina y producción de óxido nítrico sintasa (iNOS), efectos que son mediados por receptores de estrógenos.22 Aunque las células mioepiteliales son negativas para los receptores de estrógenos-α (ERα), sí expresan receptores de estrógenos-β (ER-β), y la inducción de maspina e iNOS por las células mioepiteliales parece estar mediado por la activación del factor de transcripción proteína activadora 1 (AP-1) dependiente de ER-β. Lo que queda es determinar

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si este efecto del tamoxifeno también se observa in vivo y si contribuye a los efectos preventivos atribuidos a los anti-estrógenos.22 Durante la progresión del carcinoma in situ hacia el carcinoma mamario disminuye el número de células mioepiteliales, y cuando el cáncer es invasor, los conductos están casi totalmente desprovistos de células mioepiteliales.19 (Figura 1) De aquí que el principal criterio diagnóstico en patología que se utiliza para diferenciar carcinoma in situ del carcinoma invasor es la presencia o ausencia de la capa de células mioepiteliales, que se confirma con estudios de inmunohistoquímica, aunque se desconoce qué es lo que conduce a la desaparición de las células mioepiteliales en el carcinoma invasor. (Figura 2) No se conoce con precisión si esta pérdida es por eliminación selectiva de células mioepiteliales por apoptosis, o si se destituyen por la sobreproducción de enzimas degradantes, o si esto resulta de una alteración de la diferenciación celular mioepitelial normal a partir de las células madre (stem cells). Sea cual fuere la causa, se pierde la capa protectora de las células mioepiteliales por lo que las células tumorales ductales luminales pueden invadir fácilmente el estroma y dar metástasis a otros órganos distantes.10,21 Las células mioepiteliales sí están presentes en los conductos del carcinoma in situ, pero estas no son normales. Por estudios genómicos comparativos se han demostrado diferencias entre las células mioepiteliales del carcinoma in situ y las de los conductos de las glándulas mamarias normales.23 Se ha demostrado que en el cáncer in situ las células mioepiteliales muestran disminución de la expresión de receptores de oxitocina, laminina-1 y trombospondina, pero hay mayor expresión de SDF1/CXCL12 y CXCL14, que son quimiocinas responsables de la proliferación, migración e invasión celular.6 Además, se ha confirmado el aumento de la producción de

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Figura 2. (A) Carcinoma ductal infiltrante (flechas) con áreas de carcinoma ductal in situ. (B) Inmunohistoquímica de la misma área marcada con CD10 que muestra la irregularidad de las células mioepiteliales (flechas) y la pérdida completa en la zona invasora. Las células mioepiteliales asociadas del cáncer in situ van perdiendo, paulatinamente, el contacto con las células luminales, lo que conduce a alteraciones en la polarización de las células luminales y la inhibición de la síntesis de los componentes de la membrana basal.

metaloproteinasas, que son enzimas que participan en la degradación de la matriz extracelular y en varios cambios epigenéticos relacionados con la metilación del ADN (ácido desoxirribonucleico).23 Las células mioepiteliales asociadas del cáncer in situ van perdiendo paulatinamente el contacto con las células luminales, lo que conduce a alteraciones en la polarización de las células luminales y la inhibición de la síntesis de los componentes de la membrana basal. Los tumores mamarios con células mioepiteliales que sintetizan adecuadamente los componentes de la membrana basal, no dan metástasis a distancia, y tienen mejor pronóstico.24 Por lo anterior, puede

afirmarse que las células mioepiteliales son las responsables de inhibir las alteraciones asociadas con transformación maligna de las células ductales luminales.18,19,21 Cuando se aíslan células mioepiteliales de tumores mamarios benignos (mioepitelioma), éstas se caracterizan por poseer alta expresión de inhibidores de la angiogénesis como TIMP-1, trombospondina o maspina, y un bajo nivel de factores pro-angiogénicos.18 La inmunohistoquímica para la identificación de células mioepiteliales es de gran ayuda en el momento de diferenciar lesiones benignas de malignas en la glándula mamaria, pues el carci-

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noma ductal carece de células mioepiteliales y las proliferaciones benignas característicamente están rodeadas de células mioepiteliales (Figura 3). La única excepción a lo anterior es la adenosis microglandular, que es una proliferación benigna poco frecuente que carece de células mioepiteliales.25 En el Cuadro 1 se resumen los marcadores diagnósticos utilizados con más frecuencia para identificar células mioepiteliales en la glándula mamaria. Puesto que la glándula mamaria cuenta con diferentes tipos celulares, cada uno de estos expresa distintas proteínas que se son de utilidad al momento de establecer el diagnóstico de lesiones mamarias.15,16,26 (Figura 4) Las células luminales expresan diversas citoqueratinas (CK 7, 8, 18, 19), antígeno membranal epitelial (EMA), antígeno de membrana de la grasa de Cuadro 1. Marcadores diagnósticos utilizados con más frecuencia para identificar células mioepiteliales en la glándula mamaria Marcador

Reactividad

Actina de músculo liso-alfa

Citoplásmica

Actina músculo específica (HHF35)

Citoplásmica

Calponina

Citoplásmica

p63

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Nuclear

Cadena pesada de miosina del músculo liso (SMMHC).

Citoplásmica

CD10

Membrana y citoplásmica

S-100

Citoplásmica

Maspina (Mammary serine protease inhibitor)

Nuclear y citoplásmica

Receptor del factor de crecimiento nervioso p75 NGF

Citoplásmica

Citoqueratinas CAM5.2, CK14 y CK17

Citoplásmica

Proteína fibrilar ácida glial (GFAP)

Citoplásmica

h-Caldesmon

Citoplásmica

P-Cadherina

Citoplásmica

D2-40 (podoplanina)

Citoplásmica

leche (GCDFP-15, por sus siglas en inglés Gross cystic disease fluid protein 15), α-lactoalbúmina y receptores para estrógeno y progesterona. Las células mioepiteliales, como fue expuesto en párrafos anteriores, son positivas a diversas citoqueratinas como 34βE12 (que reconoce CK1,5,10,14), CK5/6, CK14, y CK17 y algunos otros marcadores como actina del músculo liso (α-SMA por sus siglas en inglés smooth muscle actin- alpha), h-caldesmon, calponina, p63, laminina-1 y cadena pesada de miosina del músculo liso (SMMHC por sus siglas en inglés , Smooth muscle myosin heavy chain), CD10 (CALLA, por sus siglas en inglés: common acute lymphoblastic leukemia antigen), P-cadherina y proteína S-100 (Tabla 1) (Figura 5). Hay que tener en cuenta que algunos de estos marcadores no son totalmente específicos para identificar células mioepiteliales. Por ejemplo, la proteína S-100 al igual que el CD10 puede reconocer otros tipos celulares que incluyen a las células luminales de los conductos mamarios y las células ductales tumorales mamarias.15,16 De la misma manera la CK14 y CK17 además de ser positivas en las células mioepiteliales, marcan las células acinares lo que puede impedir la adecuada identificación de las células mioepiteliales. La actina de músculo liso se expresa también en los miofibroblastos y la pared de los vasos sanguíneos, lo que puede dificultar el reconocimiento adecuado de las células mioepiteliales, en particular en los carcinomas con desmoplasia estromal, o si se encuentra algún vaso sanguíneo próximo a la lesión, lo que puede derivar en una malinterpretación y generar un diagnóstico erróneo.15,27 Lo mismo sucede con la calponina, que es una proteína fijadora de calcio del aparato contráctil en células de músculo liso y células mioepiteliales, que tiene la misma sensibilidad que la actina de músculo liso, por lo que marca miofibroblastos y el músculo liso de los vasos sanguíneos.15,16,28 La proteína p63 es un factor de transcripción, miembro de la familia p53 de supresores de

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Figura 3. La inmunohistoquímica es de gran ayuda para identificar células mioepiteliales en el momento de diferenciar lesiones benignas de malignas en la glándula mamaria; en las proliferaciones benignas están característicamente rodeadas de estas. La figura ilustra una adenosis esclerosante (A), que es una lesión benigna que puede simular carcinoma invasor. Una de sus características es su capa de células mioepiteliales que, en este caso, resultaron positivas a CD10 (B) y a actina (C).

tumores, cuyo gen se localiza en el cromosoma 3q27-29, y es positiva en los núcleos de las células mioepiteliales, células basales de la próstata y en tumores con diferenciación mioepitelial, como el carcinoma metaplásico de la mama o diversos tumores de las glándulas salivales (Figura 5). También es un marcador de diferenciación escamosa.28 La ventaja de la p63 es que se expresa exclusivamente en el núcleo de células mioepiteliales y no tiene reacciones cruzadas con otras células del tejido mamario, por lo que posee alta especificidad (casi 100%)

y 90% de sensibilidad.15,16,29 Y a pesar de que la p63 sirve para identificar células mioepiteliales normales, hay que tener presente que incluso 10% de casos de carcinoma mamario pueden tener positividad nuclear con la p63.16,28 Se ha sugerido que para la mejor identificación de las células mioepiteliales es preferible utilizar un coctel para doble inmunomarcación empleando un marcador nuclear (p63) y otro citoplasmático miosina de cadena pesada 11 de músculo liso (SMMHC).30

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Figura 4. Diferencia inmunohistoquímica entre células luminales y células mioepiteliales. En esta inmunomarcación las células luminales son positivas a las citoqueratinas CK 7, 8, 18, 19 (A), y las células mioepiteliales expresan proteína S-100 (B).

Mediante la inmunomarcación con la proteína ácida fibrilar glial (GFAP por sus siglas en inglés: glial fibrillary acidic protein) se ha podido reconocer una subpoblación menor de células mioepiteliales en la glándula mamaria normal que también expresa los otros marcadores de células mioepiteliales descritos (Figura 5). El número de células mioepiteliales inmunorreactivas a la GFAP está aumentado en diversas lesiones benignas mamarias: adenomioepitelioma, fibroadenoma, tumor filodes y ginecomastia. En las células del carcinoma mamario no se ha descrito la inmunorreactividad de GFAP.31 La miosina de cadena pesada 11 de músculo liso (SMMHC / Myosin, heavy chain 11, smooth

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muscle, in humans), también conocida como miosina-11, es igualmente positiva en las células mioepiteliales. Esta proteína tiene una longitud de 1972 aminoácidos y peso molecular de 227.3 kDa, y se asocia con elementos contráctiles de diversas células. Al igual que algunos de los otros marcadores mencionados, es positiva en las células del músculo liso de la pared de los vasos sanguíneos. Pese a lo anterior existe una ventaja sobre la AML y la calponina, pues es menos reactiva con los miofibroblastos y posee mejores resultados en especificidad y sensibilidad.15,16,27 Hace poco se utilizó la maspina (mammary serine protease inhibitor, SerpinB5) como marcador de células mioepiteliales pero es de utilidad

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Figura 5. Las células mioepiteliales expresan varios antígenos. En esta figura se muestra colágena IV, h-caldesmon, proteína fibrilar ácida glial (GFAP), p63 y actina (HHF35).

limitada porque puede ser positiva también en células tumorales.16,28,32 La mapsina es una proteína codificada por el gen supresor tumoral SERPINB5, miembro de la familia de serineproteasas, que funciona inhibiendo la capacidad de las células cancerosas para invadir y producir metástasis a otros tejidos. La producción de maspina por las células mioepiteliales es uno de los factores más importantes para la supresión de tumores porque actúa como inhibidor de la angiogénesis y de la movilidad celular. Puesto que las células mioepiteliales secretan grandes cantidades de mapsina se sugiere que tiene una función supresora de tumores en las

células normales, pero esta función se pierde en las células tumorales.32,33 La relaxina secretada, también por las células mioepiteliales, estimula la producción de óxido nítrico, que tiene una actividad antitumoral mediante la inhibición de la proliferación de células tumorales y, de igual forma, promueve la diferenciación celular. Aunado a esto, una nueva proteína conocida como inhibidora de la proteinasa en suero derivada del mioepitelio (MEPI/myoepithelium-derived serine proteinase inhibitor), fue identificada exclusivamente en células mioepiteliales confiriéndoles la propiedad de bloquear el crecimiento de células neoplásicas de la glándula mamaria, disminuir

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su potencial invasor y prevenir la diseminación tumoral in vivo.10 Por medio del análisis inmunohistoquímico y molecular de tejido mamario normal comparado con el del carcinoma in situ e invasor se han podido identificar varios genes que difieren en su expresión entre las células mioepiteliales normales y las del carcinoma in situ. Por ejemplo, muchos de los genes específicos de las células mioepiteliales, como CTK14, CTK17, OXTR, EGFR, están ausentes o regulados a la baja en el carcinoma in situ, lo que sugiere que estas son anormales y quizá hayan perdido algunas de sus funciones normales. En las células mioepiteliales del carcinoma in situ se ha informado mayor expresión de lisl oxidasa y de neuopilina-1 (NRP1) que en las células mioepiteliales normales; sin embargo, se requieren muchos más estudios para poder precisar las diferencias exactas y los mecanismos específicos de progresión al carcinoma invasor, entre las células mioepiteliales normales y las del carcinoma in situ.21 En el 2011, Pandey y su grupo propusieron dos hipótesis para explicar la pérdida de las células mioepiteliales y el mecanismo de progresión del carcinoma in situ al invasor.10 De acuerdo con la primera, la invasión celular tumoral se desencadena por la sobreproducción de enzimas proteolíticas, como las matrixinas-metaloproteinasas de matriz (MMPs), serina-proteasas y catepsinas por las células mioepiteliales y células tumorales circundantes, lo que da por resultado la degradación de la membrana basal y facilita la migración celular. La segunda hipótesis establece que la invasión tumoral es un proceso de pasos múltiples donde las interacciones entre las células mioepiteliales alteradas y las células inmunes (linfocitos y macrófagos), desencadenan la liberación de enzimas degradantes de la membrana basal que causan la progresión tumoral. En esta segunda hipótesis, durante la interrupción de la capa de células mioepitelia-

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les ocurren una serie de eventos que alteran el microambiente y facilitan la invasión tumoral. La invasión tumoral comienza con el daño de las células mioepiteliales por alguna alteración genética, inflamación o cualquier lesión física o química que derive en la interrupción de la capa celular. Esto implica la pérdida de algunas propiedades, como la secreción de maspina y otros factores inhibidores que alteran el microambiente tumoral. Además, la infiltración de leucocitos y macrófagos a la zona de la lesión resulta en la liberación de enzimas digestivas y degradantes de matriz que destruyen las células mioepiteliales. De igual forma, las células mioepiteliales dañadas liberan diversas proteasas que degradan la membrana basal y generan una brecha por la que pueden ingresar las células tumorales al estroma y proliferar, y convertirse en carcinoma invasor.10,26 Otro factor que se ha estudiado y que juega un papel importante en la progresión del cáncer de mama es el pH ácido extracelular que, aunque no se menciona en ninguna de las hipótesis anteriores, se ha visto que promueve el potencial metastásico de las células tumorales, aunque la razón de esto permanece desconocida.10

CONCLUSIÓN En la glándula mamaria sana las células mioepiteliales son las encargadas de la contracción glandular para la expulsión de leche en respuesta a la oxitocina. Sin embargo, estas tienen, además, otras funciones fisiológicas importantes: regulación del crecimiento, diferenciación celular y morfogénesis de células vecinas luminales ductales y mioepiteliales adyacentes que secretan diversos factores de crecimiento y citosinas.7 Igualmente, por la liberación de estas moléculas, las células mioepiteliales tienen la posibilidad de alterar el microambiente tisular. Las células mioepiteliales producen un efecto inhibidor (supresión tumoral) del crecimiento, la invasión y la angiogénesis de las células del carcinoma mamario.

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En virtud de la importancia de las células mioepiteliales es necesario conocer los marcadores inmunohistoquímicos para poder identificarlas (Cuadro 1). Hay que recordar que lo ideal es utilizar doble marcación (citoplasmática y nuclear-con actina y p63, respectivamente) para evitar un falso negativo, por la posible marcación de miofibroblastos y células de músculo liso de los vasos cercanos a la lesión.

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Cristea S, Polyak K. Dissecting the mammary gland one cell at a time. Nat Commun. 2018;9:2473

Es evidente que las células mioepiteliales juegan un papel transcendental en el proceso de invasión tumoral debido a la secreción de diversas moléculas que pueden degradar la membrana basal, la hipoxia y la inflamación.34 Estos datos apoyan la hipótesis de que la función supresora tumoral de las células mioepiteliales se pierde con la progresión del carcinoma in situ, lo que resulta en la transición del cáncer preinvasor al invasor.34

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Aún permanecen varias preguntas por resolver como: ¿cuáles son los mecanismos puntuales de la degradación de la capa de célula mioepiteliales? ¿Cuál es la causa de la sobreproducción de las enzimas degradantes y otras moléculas? ¿Podría ser que las células tumorales sean las que conduzcan a las células mioepiteliales a producir las enzimas de degradación, o son las propias células tumorales las que producen tales moléculas y enzimas? Queda mucho por aprender acerca del papel fisiológico y los mecanismos moleculares de las células mioepiteliales en el proceso de invasión tumoral y metástasis. Este conocimiento puede conducir al desarrollo de nuevos enfoques para la prevención y tratamiento con blancos moleculares en el carcinoma de la glándula mamaria.35

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Ejercicio diagnóstico Patología 2018 jul;56(3):229-31

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Niño de 10 meses… 10-months-old boy... Alicia Rodríguez-Velasco,1 Irene Rivera-Salgado,2 Vicente Arenas-Rivera3,3 Alfa Guadalupe-Barraza4

El ejercicio clínico-patológico tiene un formato de cuestionario con opciones de respuesta tipo falso o verdadero, con fines de autoevaluación. Además, tiene dos propósitos: primero, compartir casos que por sus aspectos clínicos y anatomopatológicos sean de interés general y, segundo, que se utilice para formar un acervo que pueda consultarse. En la primera parte, después de la presentación clínica y anatomopatológica del caso, se plantean una serie de enunciados que deberán responder con dos opciones: V, verdadero, si se está de acuerdo con el mismo y F, falso, si por el contrario lo considera erróneo.

PRIMERA PARTE Niño de 10 meses, sin antecedentes de importancia para el padecimiento actual, que se inició cinco meses antes con aumento de volumen en la región anterior del hemitórax izquierdo, de crecimiento rápido y sin otros síntomas. En la exploración física se encontró una lesión debidamente delimitada, blanda, no adherida a planos profundos. Se indicaron ultrasonograma y tomografía computada. Se decidió la resección quirúrgica. En patología se recibió un espécimen capsulado y lobulado de 10.5 x 7.5 x 5.8 cm (Figura 1).

1 Anatomopatóloga, Unidad Médica de Alta Especialidad, Hospital de Pediatría Dr. Silvestre Frenk Freund, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS, Ciudad de México. 2 Jefa del servicio de Patología, Hospital Central Sur de Alta Especialidad Petróleos Mexicanos, Ciudad de México. 3 Residente de segundo año de Anatomía Patológica, Unidad Médica de Alta Especialidad, Hospital de Especialidades Bernardo Sepúlveda Gutiérrez, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS, Ciudad de México. 4 Cirujana oncóloga, Unidad Médica de Alta Especialidad, Hospital de Pediatría, Dr. Silvestre Frenk Freund, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS, Ciudad de México.

Recibido: 31 de agosto 2018 Aceptado: 31 de agosto 2018

Correspondencia

Alicia Rodríguez Velasco alirove0101@gmail.com Este artículo debe citarse como Rodríguez Velasco A, Rivera Salgado I, Arenas Rivera V, Guadalupe Barraza A. Niño de 10 años. Patología Rev Latinoam. 2018;56(3):229-31

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Figura 1.

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1. Este tipo de lesión es más frecuente en el grupo de edad al que el niño pertenece.

3. Los estudios de imagen son muy útiles para el diagnóstico.

2. anterior.

4. La alteración citogenética más frecuente es la translocación t(12;16)(q13;p11) FUS-CHOP(DD1T3)

Es más frecuente en el mediastino

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SEGUNDA PARTE Soluciones al número anterior El diagnóstico es: neuroblastoma olfatorio o estesioneuroblastoma, neoplasia nasal maligna, poco frecuente, de origen neuroectodérmico que se origina en el epitelio olfatorio que reviste el tercio superior del tabique nasal, placa cribriforme y cornetes nasales superiores. Desde el punto de vista histológico se caracteriza por nidos de células pequeñas, redondas y azules de núcleos redondos a ovalados, cromatina densa, homogénea, rodeada por un estroma fibrilar. De acuerdo con el grado de diferenciación en los tumores mejor diferenciados, en contraste con los poco diferenciados con necrosis y mitosis puede presentar desde pseudorrosetas de Homer Wright, hasta rosetas verdaderas de FlexnerWintersteiner. El sistema de gradificación de Hyams los clasifica del grado I al IV en donde toma como parámetros histológicos la arquitectura lobular, el índice mitótico, pleomorfismo nuclear, matriz fibrilar, rosetas y necrosis tomado en consideración los grados I y II de bajo grado y los grados III y IV de alto grado. Por inmunohistoquímica, los neuroblastomas olfatorios son positivos a enolasa, cromogranina, sinaptofisina y CD56, ocasionalmente son positivos a citoqueratina. La S100 es irregularmente positiva en la periferia de los nidos en las células sustentaculares. Un estudio reciente demostró que los neuroblastomas olfatorios, con frecuencia, son positivos para calretinina y negativos para p63, lo que ayuda al diagnóstico diferencial con otras neoplasias de células pequeñas y redondas. Los factores pronóstico incluyen: grado de Hyams, metástasis en los ganglios linfáticos del cuello y a distancia, sobre todo al pulmón y hueso. El tratamiento consiste en resección quirúrgica, que incluya la placa cribiforme si la lesión es intranasal porque la neoplasia puede extenderse a la base del cráneo y al cerebro, quimioterapia y radioterapia con supervivencia global a 5 años de 45 a 90%, dependiendo del estadio clínico.

En la actualidad, la resección endoscópica total ha dado buenos resultados en contraste con la resección cráneo-facial que se practicaba antes. Falso. El cuadro clínico de las neoplasias nasales y de los senos paranasales suele dar síntomas similares: obstrucción nasal y epistaxis. En el neuroblastoma olfatorio la primera suele ser unilateral y manifestarse junto con anosmia, cefalea o alteraciones oculares. Falso. El neuroblastoma olfatorio es una neoplasia maligna nasal poco frecuente, con incidencia aproximada incluso de 5% de todas las neoplasias malignas del conducto nasosinusal. Verdadero. Si el diagnóstico diferencial se establece con lesiones de células pequeñas y azules que se originan en la región nasosinusal, como el linfoma, carcinoma de células pequeñas, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, melanoma, carcinoma nasal poco diferenciado y carcinoma neuroendocrino. Falso. Esta neoplasia, aunque puede aparecer a cualquier edad, tiene dos picos de mayor incidencia en la segunda y sexta décadas de la vida. La incidencia en niños es muy baja y se estima en 0.1 casos por cada 100,000 menores de 15 años. Verdadero. El neuroblastoma olfatorio afecta por igual a uno y otro sexo, aunque algunos autores mencionan un discreto incremento en el sexo femenino.

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INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES 1.

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Material y método. En la primera oración de este apartado debe indicarse el tipo de estudio (observacional, retrospectivo, doble ciego, aleatorio, etc.), la selección de los sujetos observados o que participaron en los experimentos (pacientes o animales de laboratorio, incluidos los testigos). Enseguida se especifican los aparatos (nombre y ciudad del fabricante entre paréntesis) y procedimientos con detalles suficientes para que otros investigadores puedan reproducir los resultados. Explique brevemente los métodos ya publicados pero que no son bien conocidos, describa los métodos nuevos o sustancialmente modificados, manifestando las razones por las cuales se usaron y evaluando sus limitaciones. Identifique exactamente todos los medicamentos y productos químicos utilizados, con nombres genéricos, dosis y vías de administración. Deben mencionarse los métodos de comprobación utilizados y el porqué de su elección (x2, T de Student, etc.) así como los programas de cómputo aplicados y su versión. Resultados. Deben reflejar claramente el objetivo del estudio. La cantidad final de pacientes estudiados y destacar las observaciones más relevantes. Discusión. Incluye los aspectos nuevos e importantes del estudio, la explicación del significado de los resultados y sus limitaciones, incluidas sus consecuencias para la investigación futura. Debe establecerse el nexo de las conclusiones con los objetivos del estudio y abstenerse de hacer afirmaciones generales y extraer conclusiones que carezcan de respaldo. Proponga nuevas hipótesis cuando haya justificación para ello. El texto no debe incluir abreviaturas de ninguna especie, a pesar de la abundancia de términos, pues ello implicaría remitir al lector a la parte inicial donde se definieron éstos y ello puede conducir al abandono de la lectura por incomprensión. Los símbolos sí están permitidos (L, kg, g, cm, dL, etc.) pero no las abreviaturas, sobre todo cuando no son internacionales o multilingües. No existen dudas para los acrónimos: ADN, HDL, LDL, VLDL, mmHg, etc. 2.5. Figuras y cuadros. Se utilizará el término figura para citar por igual ilustraciones, esquemas, fotografías y gráficas. Se utilizará el término cuadro para citar por igual los cuadros y las tablas. 2.6. Pueden agregarse anexos con cuestionarios o encuestas utilizados durante la investigación. 2.7. Pueden incluirse agradecimientos. 3. Los cuadros y figuras deben numerarse con caracteres arábigos. Cada uno deberá tener un título breve y

mencionarse en el cuerpo del artículo. Los cuadros de datos tabulados que

contengan exclusivamente texto deberán elaborarse con la aplicación “Tabla” de Word; los

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esquemas y diagramas, con Power Point; las gráficas de pastel, barras, dispersión, etcétera, con Excel. 4. Para las fotografías en versión electrónica debe considerarse lo siguiente: Entregar cada una en archivo separado en formato TIFF o JPG (JPEG). Sólo si el tamaño real de las imágenes resulta excesivo, éstas pueden reducirse a escala; dada la pérdida de resolución, no deben incluirse imágenes que requieran aumento de tamaño. La resolución mínima aceptable es de 300 dpi. Si las fotografías se obtienen directamente de cámara digital, la indicación debe ser “alta resolución”. 5. Dentro del archivo de texto deben incluirse los cuadros y pies de figura, al final después de las referencias. 6. Cuando los cuadros o figuras se obtengan de otro medio impreso o electrónico, deberá adjuntarse la carta de autorización de la institución donde se publicaron. Excepto los casos que carezcan de derecho de autor. 7. Las siglas o abreviaturas de los cuadros o figuras se especificarán al pie de los mismos. 8. Las referencias deben enumerarse consecutivamente según su orden de aparición en el texto y el número correspondiente debe registrarse utilizando el comando superíndice de Word (nunca deben ponerse entre paréntesis). Para evitar errores se sugiere utilizar la aplicación “insertar referencia” del menú principal de Word. Deben omitirse comunicaciones personales, en cambio, sí se permite la expresión “en prensa” cuando un trabajo se ha aceptado para publicación en alguna revista, pero cuando la información provenga de textos enviados a una revista que no los haya aceptado aún, deberá citarse como “observaciones no publicadas”. Cuando en una referencia los autores sean más de cinco se consignarán los primeros cuatro y el último seguido de la palabra y col. o et al (si es en inglés).

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Ejemplos Publicación periódica You Ch, Lee KY, Chey RY, Menguy R. Electrogastrographic study of patients with unexplained nausea, bloating and vomiting. Gastroenterology 1980;79:311-314. Libro Murray PR, Rosenthal KS, Konbayashi GS, Pfaller MA. Medical microbiology. 4th ed. St Louis: Mosby, 2002;210-221. Capítulo de libro Meltzer PS, Kallioniemi A, Trent JM. Chromosome alterations in human solid tumors. In: Volgestein B, Kinzler KW, editors. The genetic basis of human cancer. New York: McGraw-Hill, 2002;93-113. Base de datos o sistemas de recuperación en internet Online Archive of American Folk Medicine. Los Angeles: Regents of the University of California 1996 (consultado 2007 Feb 1). Disponible en http://www.folkmed.ucla.edu/. Artículos de revistas en internet Kaul S, Diamond GA. Good enough: a primer on the analysis and interpretation of noninferiority trials. Ann Intern 2006;145(1):62-69. Disponible en http://www.annals.org/reprint/145/1/62.pdf Información obtenida en un sitio de internet Hooper JF. Psychiatry and the Law: Forensic Psychiatric Resource page. Tuscaloosa (AL): University of Alabama, Department of Psychiatry and Neurology; 1999 Jan 1 (Actualizado 2006; consultado en 2007 Feb 23). Disponible en http://bama.ua.edu/-jhooper/ 9. Se aconseja que en las referencias bibliográficas se incluyan citas de autores mexicanos o latinoamericanos.

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Para las subvenciones recibidas, que no son por el trabajo presentado, debe revelar el apoyo SÓLO de entidades que podrían ser percibidas a ser afectadas económicamente por los trabajos publicados, tales como compañías farmacéuticas o fundaciones apoyadas por entidades que podrían ser percibidas con interés financiero en el resultado. Fuentes de financiación públicas tales como agencias gubernamentales, fundaciones de beneficencia o instituciones académicas no necesitan ser reveladas. Por ejemplo, si una agencia del gobierno patrocinó un estudio en el que usted ha estado involucrado y los fármacos fueron proporcionados por una compañía farmacéutica, sólo es necesario listar la compañía farmacéutica. 4. Propiedad intelectual En esta sección se le pregunta sobre las patentes y derechos de autor, ya sea que estén pendientes, emitidas con licencia y/o recepción de las regalías. 5. Relaciones no mencionadas anteriormente Utilice esta sección para informar de otras relaciones o actividades que los lectores podían percibir, apreciar que pudieran haber influenciado el trabajo presentado. Definiciones Entidad: agencia gubernamental, fundación, patrocinador comercial, institución académica, etc. Beca: una beca de una entidad, por lo general [aunque no siempre] pagada a su organización. Honorarios personales: dinero pagado a usted por los servicios prestados en general, honorarios, regalías u honorarios por consultoría, conferencias, oficinas de oradores, el testimonio de experto s, empleo u otras afiliaciones, apoyo no financiero: Los ejemplos incluyen fármacos/equipo suministrado por la entidad, viajes pagados por la entidad, asistencia en redacción, apoyo administrativo, etc. Otros: todo lo no cubierto por los tres anteriores. Pendiente: la patente ha sido presentada, pero no se publicó. Fecha de emisión: la patente ha sido expedida por el organismo. Aprobación: la patente ha sido licenciada a una entidad, ya sea ganando o no regalías. Regalías: los fondos están llegando a usted o su institución debido a su patente. 2

Volumen 56, Núm. 3, julio-septiembre, 2018

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FORMULARIO Sección 1. Información de identificación 1. Nombre

2. Apellido

3. Fecha

4. ¿Es el autor de correspondencia? ____Sí ____No 5. Titulo del manuscrito

6. Número de identificación del Manuscrito (si lo conoce)

Sección 2. Consideraciones sobre el trabajo para publicación ¿Usted o su institución en cualquier momento recibe el pago o servicios de un tercero (el gobierno, fundación privada comercial, etc.) para cualquier aspecto de la obra presentada (incluyendo, pero no limitándose a, subvenciones, consejo regulador de información, el diseño del estudio, preparación del manuscrito, análisis estadísticos, etc.)? ¿Hay algún conflicto de interés relevante? ____Sí ____No Sección 3. Actividades financieras pertinentes fuera del trabajo presentado Coloque una marca en la casilla correspondiente para indicar si tiene relaciones financieras (independientemente del monto) con entidades como se describe en las instrucciones. Utilice una línea para cada entidad; agregar tantas líneas como sea necesario. Debe reportar las relaciones que estaban presentes durante los 36 meses anteriores a la publicación. 3

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¿Hay algún conflicto de interés relevante? ____Sí ____No

Sección 4. Propiedad intelectual - patentes y copyright ¿Tiene alguna patente, ya sea planeada, pendiente o emitida, muy relevante para el trabajo? ____Sí ____No Sección 5. Relaciones mencionadas anteriormente ¿Existen otras relaciones o actividades que los lectores podrían percibir como influencia o que dan la apariencia de que podrían influenciar lo que escribió en el trabajo presentado? ____ Sí, las siguientes relaciones/condiciones/circunstancias están presentes (explique más abajo):

____ No hay relaciones/condiciones/circunstancias que presentan un potencial conflicto de intereses. En el momento de la aceptación de manuscritos, la revista pedirá a los autores confirmar y, si es necesario, actualizar sus declaraciones de situación. En ocasiones se puede pedir a los autores revelar más información acerca de las relaciones reportadas.

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Sección 6. Declaración de divulgación Sobre la base de las declaraciones anteriores suscriben esta declaración de divulgación (deben firmar todos los autores):

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Carta de Sesión de Derechos de Autor

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Fecha: _____________________ Dr. Pedro Francisco Valencia Mayoral Editor de Patología. Revista Latinoamericana Presente Estimado Dr. Valencia Mayoral: En consideración de Patología Revista Latinoamericana, tomando acción en la revisión y acreditación del envío del artículo titulado: ; la recepción y responsabilidad Patología. Revista Latinoamericana, libre y clara, sin ninguna restricción, todos los derechos del artículo (incluidos pero no limitados a derechos de copia, publicación, resúmenes, recolección de derechos o realización de trabajos colaterales), en caso de que sea aceptado para su publicación. En cuanto a impresión en papel, en medios electrónicos, Internet, medios de comunicación y otras formas y medios conocidos o por conocerse.

Los autores aseguran que el trabajo sometido es original; que la información contenida, incluyendo tablas, imágenes y fotografías no ha sido publicada previamente, incluido en otro artículo o puesta a consideración para publicarse en otra editorial y que no se ha asignado, dado en licencia o bien transferido ninguno de los derechos o intereses del manuscrito a nadie. Que de ser publicado no se violarán derechos de autor o de propiedad de terceras personas y que en contenido no constituye una violación a la privacidad de los individuos en estudio En cualquier momento los autores solicitaremos por escrito al Editor de la Revista, un permiso exclusivo para utilizar todo, o parte del manuscrito para trabajos futuros de su propia competencia, quedando por escrito los créditos de autoría. Nombre

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