www.revistapatologia.com Año 2016 Vol. 54 Num. 4 by Soy JM

ISSN 2395-9851

Patología Revista Latinoamericana ARTÍCULOS ORIGINALES 137 150

Proliferation, migration and colonization of dendritic melanocytes in 8 conjunctival pigmented squamous cell carcinomas Héctor A. Rodríguez-Martínez, Dolores Ríos y Valles Valles, Abelardo A. Rodríguez-Reyes, Ivette HernándezAyuso, Leonora Chávez-Mercado, Gizela Maldonado-Hernández, Erika Fernández-Muñoz, Gerardo GarcíaAguirre, Ofelia Pérez-Olvera, Armando Medina-Cruz Expresión de los anticuerpos p53 y Ki-67 en el carcinoma epidermoide de la piel Francisco Javier Merino-Ramírez, Sonia Toussaint-Caire, María Elisa Vega-Memije, Georgina RodríguezGutiérrez, Armando Partida-Gaytán, Juan Carlos Cuevas-González, Eduwiges Martínez-Luna

INFORMES DE CASO 157 163 172

Carcinoma mixto endometrioide y mucinoso de ovario vs. metastásico colorrectal. Presentación de caso María Gabriela Gil-Romero, Jorge Alberto Ramírez-García, María Guadalupe Pérez-Guevara, Malinalli López-Alcántara Hamartoma angiomiomatoso del ganglio linfático, estudio inmunohistoquímico de dos casos Rosalinda Peñaloza-Ramírez, Mónica García-Gutiérrez, Carlos Ortiz-Hidalgo Meningoencefalitis necrosante amebiana primaria. Reporte de autopsia y revisión de bibliografía Felipe de Jesús Bustos-Rodríguez, Hannalí Quintero-Buenrostro, Pascual Orozco-Cortez, Leoncio Erick Herrera-Barrera

Volumen 54, número 4, octubre-diciembre, 2016 www.revistapatologia.com ARTÍCULOS ORIGINALES ● ●

Proliferation, migration and colonization of dendritic melanocytes in 8 conjunctival pigmented squamous cell carcinomas Expresión de los anticuerpos p53 y Ki-67 en el carcinoma epidermoide de la piel

INFORMES DE CASO ● ● ●

Carcinoma mixto endometrioide y mucinoso de ovario vs. metastásico colorrectal. Presentación de caso Hamartoma angiomiomatoso del ganglio linfático, estudio inmunohistoquímico de dos casos Meningoencefalitis necrosante amebiana primaria. Reporte de autopsia y revisión de bibliografía

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

181 188

● ●

Papulosis linfomatoide Mario Magaña Tumores de la glándula tiroides con cambio de célula clara. Un potencial evento de error diagnóstico Alfredo Ernesto Romero-Rojas, Rafael Parra-Medina, Diana Caballero-Castañeda, Sandra Isabel ChinchillaOlaya

EJERCICIO DIAGNÓSTICO 197

Hombre de 26 años de edad… Irene Rivera-Salgado, Alicia Rodríguez-Velasco

PATOLOGÍA OCULAR 201 206 209

Depósitos fibrilares metacromáticos con la técnica de Giemsa en el penfigoide ocular cicatrizal Jorge Oscar Zarate, María Lourdes Racca, Jesica Mariel Zarate-Vidal Digital Optical Biopsy. Scores of pixels for processing images of optical coherence tomography to microscopy Jorge Oscar Zarate, Martin Folgar, David Pelayes The information theory (quantumpixelometry) in retinal pathology Jorge Oscar Zarate

INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES CARTA DE CONFLICTO DE INTERESES CARTA DE SESIÓN DE DERECHOS DE AUTOR

Papulosis linfomatoide Tumores de la glándula tiroides con cambio de célula clara. Un potencial evento de error diagnóstico

EJERCICIO DIAGNÓSTICO ● Hombre de 26 años de edad… PATOLOGÍA OCULAR ● ● ●

Depósitos fibrilares metacromáticos con la técnica de Giemsa en el penfigoide ocular cicatrizal Digital Optical Biopsy. Scores of pixels for processing images of optical coherence tomography to microscopy The information theory (quantumpixelometry) in retinal pathology

INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES CARTA DE CONFLICTO DE INTERESES CARTA DE SESIÓN DE DERECHOS DE AUTOR

Hombre de 26 años de edad... página 197

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Editores Latinoamericanos de Patología A.C. Hamburgo No. 306-A Col. Juárez, C.P. 06600 México, Distrito Federal, México

Patología Revista Latinoamericana Volumen 54, número 4, octubre-diciembre, 2016 www.revistapatologia.com

Editor: Pedro Francisco Valencia Mayoral Coeditores: Alicia Rodríguez Velasco, Fernando E de la Torre Rendón, Jorge Óscar Zárate Editores eméritos: Luis Benítez Bribiesca†, Eduardo López Corella, Arturo Ángeles Ángeles Editores ex oficio: Guillermo Ramón García, José Rafael Peñavera Hernández, Dr. Jesús Pérez García Editores asociados Isabel Alvarado Cabrero José de Jesús Curiel Valdés Carlos Ortiz Hidalgo

Sara Parraguirre Martínez Irene Rivera Salgado

Consejo editorial Jesús Aguirre García Jorge Albores Saavedra Patricia Alonso de Ruiz Hugo Argüello Martínez Israel Borrajero Fernando Brenes Pino Antonio Cubilla

Ricardo Drut Moisés Espino Jorge Fernández Diez Álvaro Ibarra Valencia Alejandro Mohar B Ruy Pérez Tamayo

Cecilia Ridaura Sanz Héctor A Rodríguez M Nicolás Sabillón Héctor Santiago Payán Fernando Soares Nicolás Vivar Díaz

Comité editorial Elsa Acosta Jiménez Julian Arista Nars Rocio Lorena Arreola Rosales Oralia Barboza Quintana Roberto Barrios Gabriel Casas Armando Gamboa Domínguez Laura Graciela Chávez Macías José Gregorio Chanona Vilchis Roberto Herrera Goepfert José Jessurun Solomou

Fausto José Rodríguez Minerva Lazos Ochoa Eduardo Luévano Mario Magaña García Carlos Manivel Giovannino Massarelli Emilio Mayayo Artal Guadalupe Melo Santiesteban Abelardo Meneses García Francisco Nogales

Norma Ofelia Uribe José Mario PérezPeña DiazConti José Antonio Plaza Víctor G. Prieto Ernesto Ramos Martínez Miguel Reyes Múgica Saúl Suster Martha Tena Suck Guillermo Valero Elizondo Eduardo V. Zambrano

Integrada en el Index Medicus Latinoamericano y en LILACS Todas las solicitudes y comunicados relacionadas con la Revista deben dirigirse a: Dr. Pedro Valencia Mayoral Hamburgo número 306-A, Col. Juárez, Del. Cuauhtémoc, C.P. 06600, México, DF, México Tel. +52 (55) 55 78 07 58 E-mail: vamp_48@yahoo.com, patrevlat@gmail.com Publicación realizada, comercializada y distribuida por EDICIÓN Y FARMACIA, SA de CV. Domicilio de la publicación: José Martí número 55, colonia Escandón, CP 11800, México, DF. Tel.: 5678-2811. Fax: 5678-4947. E-mail: articulos@nietoeditores.com.mx

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Patología Revista Latinoamericana, año 54, número 4, octubre-diciembre, publicación trimestral, editada y publicada por Editores Latinoamericanos de Patología A.C., con domicilio en la calle de Hamburgo número 306-A, Col. Juárez, Del. Cuauhtémoc, C.P. 06600, México, D.F. Tel. (55) 5578 0758, www.revistapatologia.com, correo electrónico: vamp_48@yahoo. com. Editor responsable: Dr. Pedro Francisco Valencia Mayoral. Reserva del título en la Dirección General de Derechos de Autor (SEP) 04-2015-031913151800-203. ISSN: 2395-9851, ambos otorgados por el Instituto Nacional del Derecho de Autor. Responsable de la última actualización de este número, Represent Expo Marketing, calle Irolo, número 35, Col. María del Carmen, Del. Benito Juárez, C.P. 03540, México, D.F. Fecha de la última modificación 29 de diciembre de 2015. El contenido de los artículos firmados es responsabilidad de los autores. Todos los derechos reservados de acuerdo a la Convención Latinoamericana y la Convención Internacional de Derechos de Autor. Ninguna parte de esta revista puede ser reproducida por ningún medio, incluso electrónico, ni traducida a otros idiomas, sin previa autorización escrita de Editores Latinoamericanos de Patología A.C.

Patología Revista Latinoamericana Volumen 54, número 4, octubre-diciembre, 2016 www.revistapatologia.com

CONTENIDO

CONTENTS

ARTÍCULOS ORIGINALES

ORIGINAL ARTICLES

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150

Proliferation, migration and colonization of dendritic melanocytes in 8 conjunctival pigmented squamous cell carcinomas Héctor A. Rodríguez-Martínez, Dolores Ríos y Valles Valles, Abelardo A. Rodríguez-Reyes, Ivette Hernández-Ayuso, Leonora Chávez-Mercado, Gizela Maldonado-Hernández, Erika Fernández-Muñoz, Gerardo García-Aguirre, Ofelia Pérez-Olvera, Armando Medina-Cruz Expresión de los anticuerpos p53 y Ki-67 en el carcinoma epidermoide de la piel Francisco Javier Merino-Ramírez, Sonia ToussaintCaire, María Elisa Vega-Memije, Georgina RodríguezGutiérrez, Armando Partida-Gaytán, Juan Carlos Cuevas-González, Eduwiges Martínez-Luna

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Proliferation, migration and colonization of dendritic melanocytes in 8 conjunctival pigmented squamous cell carcinomas Héctor A. Rodríguez-Martínez, Dolores Ríos y Valles Valles, Abelardo A. Rodríguez-Reyes, Ivette Hernández-Ayuso, Leonora Chávez-Mercado, Gizela Maldonado-Hernández, Erika Fernández-Muñoz, Gerardo García-Aguirre, Ofelia Pérez-Olvera, Armando Medina-Cruz Expression of p53 and Ki-67 antibodies in skin epidermoid carcinoma Francisco Javier Merino-Ramírez, Sonia ToussaintCaire, María Elisa Vega-Memije, Georgina RodríguezGutiérrez, Armando Partida-Gaytán, Juan Carlos Cuevas-González, Eduwiges Martínez-Luna

INFORMES DE CASO

CLINICAL CASES

157

163 172

Carcinoma mixto endometrioide y mucinoso de ovario vs. metastásico colorrectal. Presentación de caso María Gabriela Gil-Romero, Jorge Alberto RamírezGarcía, María Guadalupe Pérez-Guevara, Malinalli López-Alcántara Hamartoma angiomiomatoso del ganglio linfático, estudio inmunohistoquímico de dos casos Rosalinda Peñaloza-Ramírez, Mónica García-Gutiérrez, Carlos Ortiz-Hidalgo Meningoencefalitis necrosante amebiana primaria. Reporte de autopsia y revisión de bibliografía Felipe de Jesús Bustos-Rodríguez, Hannalí QuinteroBuenrostro, Pascual Orozco-Cortez, Leoncio Erick Herrera-Barrera

163 172

Mixed carcinoma endometrioid and mucinous ovary vs metastatic colorectal. Case presentation María Gabriela Gil-Romero, Jorge Alberto RamírezGarcía, María Guadalupe Pérez-Guevara, Malinalli López-Alcántara Angiomyomatous hamartoma of the lymph node. Immunohistochemical study of two cases Rosalinda Peñaloza-Ramírez, Mónica GarcíaGutiérrez, Carlos Ortiz-Hidalgo Necrotizing primary amoebic meningoencephalitis. Autopsy report and literature review Felipe de Jesús Bustos-Rodríguez, Hannalí QuinteroBuenrostro, Pascual Orozco-Cortez, Leoncio Erick Herrera-Barrera

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

REVIEW ARTICLES

181 188

Lymphomatoid papulosis Mario Magaña Tumors of the thyroid gland with clear cell change. A potential diagnostic error in pathology Alfredo Ernesto Romero-Rojas, Rafael Parra-Medina, Diana Caballero-Castañeda, Sandra Isabel Chinchilla-Olaya

Volumen 54, Núm. 4, octubre-diciembre, 2016

Patología Revista latinoamericana

EJERCICIO DIAGNÓSTICO

DIAGNOSTIC EXERCISE

197

Hombre de 26 años de edad… Irene Rivera-Salgado, Alicia Rodríguez-Velasco

26-year-old man... Irene Rivera-Salgado, Alicia Rodríguez-Velasco

PATOLOGÍA OCULAR

OCULAR PATHOLOGY

201

206 209

Metachromatic fibrillary deposits with the Giemsa technique in the ocular pemphigoid cicatrizal Jorge Oscar Zarate, María Lourdes Racca, Jesica Mariel Zarate-Vidal Digital Optical Biopsy. Scores of pixels for processing images of optical coherence tomography to microscopy Jorge Oscar Zarate, Martin Folgar, David Pelayes The information theory (quantumpixelometry) in retinal pathology Jorge Oscar Zarate

INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES

STANDARDS FOR AUTHORS

CARTA DE CONFLICTO DE INTERESES

CONFLICT OF INTEREST LETTER

CARTA DE SESIÓN DE DERECHOS DE AUTOR

LETTER OF ASSIGNMENT OF COPYRIGHT

Patología Revista Latinoamericana

Artículo original Patología 2016 oct;54(4):137-149.

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Proliferation, migration and colonization of dendritic melanocytes in 8 conjunctival pigmented squamous cell carcinomas Rodríguez-Martínez HA1, Ríos y Valles Valles D2, Rodríguez-Reyes AA2, Hernández-Ayuso I2, Chávez-Mercado L3, Maldonado-Hernández G4, FernándezMuñoz E2, García-Aguirre G2, Pérez-Olvera O1, Medina-Cruz A3 Abstract Pigmented squamous cell carcinomas of conjunctiva are very rare. Pigmentation is due to an infiltration of apparently normal dendritic melanocytes. Mechanisms of proliferation, migration and colonization of dendritic melanocytes are partially known, although they have not been used for the study of all non melanocytic pigmented lesions and neoplasias. OBJECTIVE: To investigate the pathogenesis of proliferation, migration and colonization of dendritic melanocytes in pigmented squamous cell carcinomas, as a way to challenge the assumed melanocytic migration (abtropfung) that occurs in the histopathogenesis of intradermal nevi. MATERIAL AND METHOD: In a retrospective and descriptive study, we examined 8 pigmented infiltrating squamous cell carcinomas of the conjunctiva with morphologic, histochemical and immunohistochemical methods. Statistical analyses were accomplished with nonparametric statistics. Quantitative variables were summarized in ranges and medians. Categorical variables were abbreviated in frequencies and percentages. RESULTS: Numerous dendritic melanocytes decorated with melanin granules infiltrated neoplastic keratinocytes. Cytoplasms of neoplastic keratinocytes displayed powdery melanin, while melanophages exhibited melanin in coarse clusters. Silver stains and immunostains for HMB45, Mart-1, S-100 protein and vimentin verified the nature of melanin pigment and confirmed the authenticity of dendritic melanocytes. Underexpression of E-cadherin and β-Catenin most likely promoted proliferation and migration of melanocytes. Ki-67 and PCNA demonstrated significant increased cellular proliferation factors in keratinocytes, despite their good differentiation and low mitotic rate. Upregulated expression of P53 and BCL2 was way out of proportion with low histologic malignancy of these carcinomas. CD1a and vimentin disclosed increase number of Langerhans cells; S-100 and vimentin showed a marked proliferation of both melanocytes and Langerhans cells. CONCLUSION: The pathogenic mechanisms involved in proliferation, migration and colonization of hyperplastic dendritic melanocytes within squamous cell carcinomas, were supported by our results. Further studies need to be done to elucidate these 3 fascinating phenomena even more. KEYWORDS: conjunctival pigmented squamous cell carcinoma; melanocytic proliferation; melanocytic migration; melanocytic colonization

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1 Laboratorio de Investigaciones Anatomopatológicas Roberto Ruiz Obregón, Departamento de Medicina Experimental, Facultad de Medicina, UNAM y Hospital General de México Dr. Eduardo Liceaga. 2 Servicio de Patología Oftálmica, Asociación para Evitar la Ceguera en México, IAP, Hospital Dr. Luis Sánchez Bulnes. 3 Servicio de Patología, Hospital General de México Dr. Eduardo Liceaga y Facultad de Medicina, UNAM 4. Bronson Animal Disease Diagnostic Laboratory, Kissimmee, Fl, USA.

Recibido: 11 de noviembre de 2016 Aceptado: 30 de noviembre de 2016

Correspondencia

Dr. Héctor A. Rodríguez-Martínez, Departamento de Medicina Experimental, Hospital General de México, Dr. Balmis No. 148, Col. Doctores, Del. Cuauhtémoc, Ciudad de México, CP 06726. Correo electrónico: harodriguezm@yahoo.com.mx Este artículo debe citarse como Rodríguez-Martínez HA, Ríos y Valles Valles D, Rodríguez-Reyes AA, Hernández-Ayuso I, Chávez-Mercado L, Maldonado-Hernández G y col. Proliferation, migration and colonization of dendritic melanocytes in 8 conjunctival pigmented squamous cell carcinomas. Patología Rev Latinoam. 2016;54(4):137-149.

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Patología Revista latinoamericana

INTRODUCTION Squamous cell carcinomas (SCCs) are the most frequent malignant tumors of bulbar conjunctiva, in humans as well as in cattle. SCCs are usually well differentiated and have good prognosis. However, McKelvie et al1 in 26 SCCs from Australia found only 3 well differentiated cases, because 15 were moderately and 7 poorly differentiated. Cutaneous pigmented squamous cell carcinomas (PSCCs) are quite uncommon, McCormack et al2 found that less than 30 cases had been reported prior to 2013 Likewise, conjunctival pigmented squamous cell carcinomas (CPSCCs) are very rare.3-8 It has been stated that CPSCCs have the same behavior and prognosis as non pigmented conjunctival SCCs, ignoring the fact that CPSCCs are frequently in situ.6 The first case of CPSCC was described by Noyes9 in 1879. Shields et al10 in 2004 reported 1,643 conjunctival tumors, 872 (53%) were melanocytic and 771 (47%) were non melanocytic. In the non melanocytic group were included 108 SCCs and none of them was pigmented, although 10% came from noncaucasian patients. By 2008 Shields et al6 described 5 cases of CPSCC in situ. Cervantes, Rodríguez-Reyes and GómezLeal11 in 2000 reported 286 conjunctival SCCs from Mexican patients, coming from the same institution that contributed the material for the present study; however, at that time they did not identify a single case of CPSCC. Since then, we have collected 8 cases of CPSCC, diagnosed in Mexican mestizo patients. These cases are presented herein with clinical, histochemical and immunohistochemical studies.

MATERIAL AND METHODS Clinical information of 6 patients was obtained from clinical charts, attending physicians, clinical pictures and image studies. We were unable to obtain complete clinical information of 2 additional cases, females 36 and 71-years-old (cases

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7 and 8, respectively); nonetheless, their anatomopathological features are presented hereafter. Histopathological studies were performed on formalin-fixed, paraffin-embedded tissues coming from 8 patients. Special stains were prepared, such as H&E, Masson´s trichrome, MassonFontana, periodic acid-Schiff (PAS), Gomori´s silver methenamine and Moury´s coloidal iron. Immunostains for: vimentin, HMB45, Mart -1 (Melan A), microphthalmia transcription factor (MiTF), S-100 protein, cytokeratins (AE1-AE3, CK7 and CK20), E-cadherin, β-Catenin, CD68 CD1a, Ki-67, PCNA, P53 oncoprotein and BCL2 were carried out. Statistical analyses were accomplished with nonparametric statistics. Quantitative variables were summarized in terms of ranges and medians. Categorical variables were abbreviated in terms of frequencies and percentages.

RESULTS Clinical Information. The main clinical and gross characteristics of six CPSCCs are summarized in Table 1. Other two histologicaly characteristic cases were not included in this Table because clinical information was incomplete. Histopathological Findings. The non neoplastic conjunctiva of 8 cases showed features of squamous metaplasia associated with acquired melanosis without atypia (Fig. 1). The dendritic melanocytes found in melanosis lacked the histological changes of hyperplasia found in proliferated and migrated melanocytes (vide infra). Seven cases showed pigmented infiltrating squamous cell carcinoma (Fig. 2), three of them were associated with pigmented carcinoma in situ (Figs. 3, 10, 13A) and two with low grade dysplasia. One CPSCC displayed a papillomatous pattern (Case 5). There was pigmented carcinoma in situ exclusively in Case 8. All infiltrating carcinomas displayed moderately atypical keratinocytes, focal eosinophilic cytoplasms, round to

Rodríguez-Martínez HA y col. Dendritic melanocytes in squamous cell carcinomas

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Table 1. Clinical features of 6 conjunctival pigmented squamous cell carcinomas Case

Sex

Age

Evolution in months

Side Bulbar location Size in mms

Nasal

Temporal

Nasal

20 X 12

7X5

10 X 15

5X3

40 X 12 X 8

5X4X2

Color

Dark-brown

Darkly pigmented

Dark-brown

Grey-brown

Black

Form

Irregular

Exophytic

Plaque

Papillomatous

Plaque

Melanosis Peritumoral vascularity

Clinical dx

Melanoma Seb. keratosis

PSCC Seb. keratosis

SCC in situ

Nevus

Tumor

Treatment

Excision

Follow-up In months

DF 10

DF 8

Recurrence at 19

DF 1

None

DF = disease-free.

Figure 1. Case 3. Squamous metaplasia and melanosis. Hematoxylin

oval nuclei and prominent nucleoli (Fig. 2A and B). Atypical mitoses varied from case to case and from field to field (Fig. 12), although in general they were scarce. Keratinization, superficially and/or in pearls, occurred in six cases (Fig. 2A).

Intermingled with neoplastic keratinocytes and clustered in some areas, there were numerous dendritic melanocytes whose cytoplasm was diffusely decorated with powdery melanin pigment (Fig. 2B). Migrated melanocytes often times were larger than normal melanocytes (Fig. 4), their number of dendrites seemed to be increased and such dendrites clearly and repeatedly varied in thickness and length (Figs. 4, 5A and B). We interpreted these features as hyperplastic changes, although we recognize that they are peculiar. In multiple areas, the only traces of melanocytes were isolated portions of pigment-laden dendritic processes, cut transversally or alongside (Figs. 4,5 and 7). Some neoplastic keratinocytes, although focally distributed, presented scattered melanin granules in their cytoplasm (Fig. 6A). Furthermore, variable numbers of melanophages, located in the subepithelial stroma and between neoplastic keratinocytes, were stuffed with coarse clusters of melanin (Fig. 6B). Positive Masson-Fontana and Gomori´s silver methenamine stains verified the nature of melanin

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Volumen 54, NĂşm. 4, octubre-diciembre, 2016

Figure 2. Case 1. Infiltrating squamous cell carcinoma (A) and migrated dendritic melanocyite amidst neoplastic keratinocytes (B). H&E

Figure 3. Case 3. Pigmented squamous cell carcinoma in situ. H&E

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Figure 10. Case 3. Proliferating cell nuclear antigens immunolabeled keratinocytic nuclei in carcinoma in situ. Ki-67

Rodríguez-Martínez HA y col. Dendritic melanocytes in squamous cell carcinomas

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Figure 13. Cases 7 and 3. In situ (A) and infiltrating (B) squamous cell carcinomas show cytoplasmic reactivity for BCL2

pigment (Figs. 4,5). Positive immunostaining for S-100 protein, HMB-45, Mart-1 (Figs. 7-9), and vimentin (Fig. 15) confirmed the authenticity of migrated dendritic melanocytes. MiTF, repeatedly gave negative reactions in all cases and controls, suggesting that our results were unreliable. Labeling neoplastic keratinocytes for AE1-AE3, CK7 and CK20 did not contribute to

Figure 12. Case 2. Wild p53 oncoprotein was exposed in nuclei of neoplastic keratinocytes. Five mitoses are evident (arrows). p53

Figure 4. Case 6. Positive silver stain for melanin in proliferated dendritic melanocytes and neoplastic keratinocytes. Gomori´s silver methenamine stain

identify a particular type of keratin for these peculiar carcinomas (Table 2). Focal and frequent underexpression of cell adhesion complexes such as E-cadherin and β-Catenin probably promoted proliferation and facilitated migration of melanocytes (Table 2). Our results with Ki-67 (Fig. 10) and PCNA (Fig. 11), showed their significant involvement in keratinocytic proliferation. Ki-67 nuclear proliferation index counts ranged from 10% (2/8) to 50% (1/8), with a median of 25% and an average of 28.75%. PCNA nuclear proliferation index counts varied from 50% (1/8) to 80% (5/8), with a median of 80% and an average of 72.5%., despite good differentiation and low mitotic rate of these carcinomas (Table 2). A reliable evaluation of Ki-67 and PCNA in melanocytic nuclei was interfered by melanin and frequent nuclear elusiveness; although focal positive nuclear immunostaining was observed in some cases. The unexpected overexpression of P53 (Fig. 12) and BCL2 (Figs. 13A and B) was out of proportion with the low histological malignancy of these conjunctival carcinomas. Thus, P53 positive reactions varied from 20% (1/8) to 80% (4/8), two negative reactions (2/8), with a median of 40% and an average of 47.5%.

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Figure 5. Case 6. Silver stained melanin outlines proliferation of long thick (A) and thin (B) dendrites. Gomori´s silver methenamine stain

BCL2 positive results ranged from 10% (2/8) to 60% (1/8), two negative reactions (2/8), with a median of 15% and an average of 18.75% (Table 2). CD68 failed to individuate melanophages, because melanin precluded reliable assessment of reactions; although, coarseness of their melanin was a better marker (Fig. 6B). Immunostaining for CD1a and vimentin showed an important number of Langerhans cells within the neoplastic epithelium (Fig. 14), being more prominent and numerous where the melanocytic colonization occurred (Figs. 15A and B). Positive staining for S-100 protein (Fig. 7) and vimentin demonstrated that dendritic melanocytes as

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well as Langerhans cells were present in large numbers, unevenly distributed throughout the neoplastic tissue, making evident a significant proliferation of both melanocytes and Langerhans cells (Figs. 15A and B).

DISCUSSION Currently, the existence of conjunctival PSCC is well recognized, including its clinical presentation, histopathologic features and prognosis.3-8,12 The ethiology of CPSCC is probably the same as for the usual SCC of the conjunctiva. Because conjunctival SCC can be bilateral and multiple

Rodríguez-Martínez HA y col. Dendritic melanocytes in squamous cell carcinomas

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complicated regarding the pathogenesis of CPSCC and prone to receive numerous and different interpretations and opinions.3-8 What kind of factors and pathogenic mechanisms might play a significant role in proliferation, migration and colonization of dendritic melanocytes in pigmented lesions and neoplasias of epithelial nature? For the most part, the purpose of this study is to explore, expose and propose a logic and scientific explanation to these questions.

Figure 7. Case 4. Numerous dendritic melanocytes and Langerhans cells endowed with plentiful dendrites infiltrate amid neoplastic keratinocytes. S-100 protein

in cattle, a viral ethiology has been suspected.13 In humans, conjunctival SCC has been ascribed to infection with human papillomaviruses 16 and 18.14-16 Although exposure to significant ultraviolet radiation and chronic irritation has been arbitrarily discarded, both may play an important role as predisposing factors, such as it occurs with skin cancers. However, little has been offered about the histogenesis and even less regarding the probable pathogenesis of this infrequent and interesting neoplasia.3-8 The histogenesis of CPSCC most certainly takes place from the conjunctival keratinocytes, either “normal” or with dysplastic squamous metaplastic changes, as well as from the conjunctival dendritic melanocytes, whether “normal” or with congenital or acquired melanosis. It is important to point out that all our 8 patients were affected with squamous metaplasia and acquired melanosis without atypia, adjacent to their CPSCC. We suspect that association of conjunctival squamous metaplasia or conjunctival dysplasia, with melanosis, are precursor lesions for the development of CPSCC. Up to here, we would expect to find some agreement. Nonetheless, the subject is more

CPSCC belongs to a large group of epithelial lesions and neoplasias which main and distinctive characteristic is to be pigmented at the expense of abundant proliferated, migrated and colonized dendritic melanocytes. 2,12,17 Pigmentation of epithelial cells and macrophages seems to be secondary phenomena. In epithelial cells, pigmentation is either the result of cytocrinia (which is transference of melanin from melanocytes to other type of cells, such as keratinocytes) or some sort of phagocytosis of melanin-laden dendrites by epithelial cells.2,8,17 Melanic pigmentation of macrophages seems to come from ordinary phagocytosis.2,8,17 The main pigmented lesions and neoplasias which integrate this fascinating group are: seborrheic keratosis, melanoacanthomas, nodular hydradenomas and hydradenocarcinomas, poromas and porocarcinomas, trichoblastomas, pilomatrixomas, pilomatrical carcinomas, melanocytic matricomas, squamous cell papillomas, basal cell carcinomas, squamous cell carcinomas (in situ as well as infiltrating), the rare and puzzling follicular baso-squamous melanocytic tumors, breast carcinomas (primary and metastatic) and areolar Paget´s disease.2,12,17 The same phenomena have also been observed in cutaneous pigmented basal cell tumors of cats.18 It is important to emphasize that in all of these lesions and tumors, as far as we know, dendritic melanocytes produce melanosomes similar to the epidermal type3,8,17,19 and perform cytocrinia

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Figure 6. Case 6. Melanin pigment in cytoplasms of keratinocytes (A) and melanophages (B). Gomori´s silver methenamine stain.

with the associated epithelial cells, hence allowing the melanin pigment to be distributed between melanocytes, epitelial cells and melanophages.3,8,12,17,19 Furthermore, the presence of hyperplastic or neoplastic keratinocytes closely associated to “normal or hyperplastic” dendritic melanocytes (vide infra), has suggested that genetically modified epithelial cells (through injury or neoplastic changes) can mutate to overexpress chemotactic, melanogenic and/ or proliferative factors for melanocytes.2,19-24 Accordingly, we found that neoplastic keratinocytes of Cutaneous PSCC and Conjunctival PSCC have a very high expression of nuclear antigens MIB-1 and MIB-3, detected with an-

144

tibodies for Ki-67 and PCNA, such as the high normal expression of these factors occurring in the basal stratum of all normal squamous epithelia. We consider that the important overexpression of these nuclear antigens, found in our study with CPSCC, indicates significant proliferation of neoplastic “basaloid-like keratinocytes”, which presumably are capable of releasing the factors involved in proliferation and migration of melanocytes19-24 (vide infra). On the other hand, elevated proliferation index counts using Ki-67 scoring has been found to be a significant predictor of poor clinical behavior in CSSC,1 although it might not be the case with CPSCC.

Rodríguez-Martínez HA y col. Dendritic melanocytes in squamous cell carcinomas

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PCNA, P53 and BCL2 are tumors suitable for proliferation, migration and colonization of melanocytes, probably because they are genetically programmed to generate these specific factors (vide infra). At this particular time, we prefer not to speculate about the occurrence of the same type of phenomena in other pigmented neoplasias.

Figure 8. Case 4. Dendritic melanocytes proliferate among neoplastic keratinocytes. HMB45

Figure 9. Case 5. Melanocytes endued with abundant dendrites infiltrate between acantholytic neoplastic keratinocytes (A and B). Mart-1

Taking into consideration the good differentiation and low mitotic rate of our CPSCCs, it was unexpected to find overexpression of wild P53 and BCL2 in most cases, as they are usually prevalent in tumors of higher malignancy. Perhaps the overall significance of our results, is that well differentiated squamous cell carcinomas of conjunctiva with high expression of Ki-67,

It has been repeatedly shown that some epithelial cells, such as keratinocytes and other neoplastic cells, can produce the basic fibroblast growth factor (bFGF), a well recognized melanocytic mitogen agent.2,19-23 Other melanocytic mitogen agents and upregulated tumor-derived melanocyte-stimulating factors have been acknowledged as well, such as: insulin-like growth factor I (I-LGFI), epidermal growth factor (EGF), nerve growth factor (NGF), stem cell factor (SCF) and endothelin-1 (ET1).2,19-24 Moreover, some other factors have been implicated as well in melanocytic proliferation, seemingly produced by keratinocytes, including: ACTH, α-melanocyte stimulating hormone (α-MSH) and prostaglandins PGE2 and PGE2a.2 It has been pointed out that the influence of this group of melanocyte-stimulating factors is responsible for proliferation and migration of normal dendritic melanocytes, either within the epidermis or through the epidermal basal membrane, in order to reach the reactive or neoplastic cells of pigmented lesions,2,19-24 such as CPSCC. Our extended observations pointed out that migrated dendritic melanocytes show signs of hyperplasia, such as significant “pericarion” enlargement, increased number of dendrites and important variations in length and thickness of dendrites (Figs. 4, 5A and B), not described heretofore. Although, Jauregui and Klintworth3 had noticed that “hyperplastic melanocytes are much larger than usual and posses numerous immature and mature melanin granules”, but they did not comment on dendrites being abnormal.

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Figure 15. Case 4. Proliferated dendritic cells stand for an admixture of dendritic melanocytes and Langerhans cells (A and B). Vimentin

It has been proclaimed, that proliferation and migration of melanocytes take place provided that the amount of these factors existing in the reactive or neoplastic cells surpasses the concentration present in the normal epidermal basal keratinocytes.19-24 Likewise, it appears to us that most likely during embryonic development, some or all of these factors are involved in the proliferation and migration of melanocytes, in their normal migrating path from the dermis to the epidermis through the basal membrane. However, crossing the epidermal basal membrane (upward and downward) is by far more than a

146

simple physical displacement, rather it implies a dynamic process of lysis and synthesis of basal membrane components, such as: collagen type IV, laminin, fibronectin, BM-1 proteoglican and tenascin, besides an important roll played by proteases.25 Furthermore, terminal differentiation and permanence of mature dendritic melanocytes in the epidermal basal stratum (the usual form and site of normal colonization), which occurs during normal embryonic development and at the time of melanocytic replacement, depends on a symbiotic and morphostatic relationship which melanocytes establish with basal keratinocytes. This stable symbiosis occurs by means of mol-

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Rodríguez-Martínez HA y col. Dendritic melanocytes in squamous cell carcinomas

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Table 2. Immunohistochemical findings of 8 conjunctival pigmented squamous cell carcinomas CASE

AE1-AE3

CK7

Focal

CK20

E-CAD

↓

WNL

↓

B-CAT

↓

WNL

↓

WNL

↓

Ki-67

20% ++

40% ++

30% +++

10% ++

40% ++

50% +++

10% ++

30% ++

PCNA

80% +++

50% +++

80% +++

70% +++

80% +++

60% ++

P-53

80% +++

Neg

80% +++

20% ++

40% +++

80% +++

BCL-2

10% +

Neg

60% +++

20% +

10% +

20% +

30% ++

Neg

Reaction result: positive +; negative -Underexpression ↓; WNL: within normal limits Reaction intensity: weak +; moderate ++; strong +++

Figure 14. Case 4. While Langerhans cells acquired a blackish coloration, dendritic melanocytes maintained their brown pigmentation. CD1a Figure 11. Case 7. In infiltrating carcinoma, proliferating cell antigens immunostained nuclei of keratinocytes and melanocytes. PCNA

ecules such as: E-cadherin, β-Catenin, surface integrins, fibronectin and focal adhesion kinase, among others, as well as from natural BCL2 which protects melanocytes from apoptosis.25 It is reasonable to consider, that some or all of these last factors can participate in the processes of migration and colonization of dendritic melanocytes

amongst the epithelial cells of pigmented lesions and neoplasms, such as CPSCC.17,26 Partial or total lack of expression of E-cadherin and β-Catenin in between neoplastic keratinocytes, surrounding and harboring migrated melanocytes, suggests their participating role in assisting the migration and colonization process of melanocytes. Our own results with E-Cadherin and β-Catenin appear to strongly support this opinion. We found that in most cases, the underexpression of E-cadherin

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and β-Catenin was traduced microscopically as focal acantholysis alternating with proliferation and migration of dendritic melanocytes. Seemingly, despite the limited amount of studies that we have been able to perform, our results support in part the pathogenic mechanisms that have been reviewed here for proliferation, migration and colonization of dendritic melanocytes. Further studies need to be done with CPSCC, as well as with other pigmented lesions and neoplasias, with sufficient technical resources, in order to completely elucidate these fascinating phenomena. By doing so, we might be able to bring forward more solid arguments to discard the abtropfung, an old and unfounded proposal based upon a simple migration of epidermal melanocytes into the dermis.17,26 Hypothetically, abtropfung operates as a simple process (very complicated to our understanding) that allegedly gives rise to an unexplained and peculiar organoid dermal colonization of 3 different types of characteristic nevic cells (A, B and C), which develops a frequent and undisputed hamartomatous association with nerves, skin appendages and vessels,26 and even undergoes unthinkable “degenerations” of melanocytes transmuted into nevus cells, such as neurotization or development of psammoma bodies.26 Perplexing and unexplained phenomena, to say the least regarding abtropfung, supposedly involved in the histogenesis of nevus cells and the pathogenesis of intradermal nevi.2 As a result: proliferation, migration and colonization of dendritic melanocytes to CPSCC, maintaining their normal morphological and functional characteristics, except for some unpredicted changes consistent with melanocytic hyperplasia, seriously contends against the abtropfung or dropping off theory, which presupposes a process of migration and radical transformation, structural as well as functional, of dendritic melanocytes into intradermal nevus cells, for permanent colonization of dermal tissues.26

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Contrariwise: Lets suppose that abtropfung exists, then ¿Which are those factors and pathogenic mechanisms that promote and attain: a) proliferation of melanocytes and/or transformation into junctional nevus cells, b) migration of these cells from epidermis to dermis, c) transmutation of melanocytes or junctional nevus cells into intradermal nevus cells A, B and C, and d) permanent, stable and organoid dermal colonization by intradermal nevus cells? These questions require scientific answers in order to maintain abtropfung as a viable hypothesis. Otherwise we should seriously consider to discard it and to review other alternatives.26

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Artículo original Patología 2016 oct;54(4):150-156.

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Expresión de los anticuerpos p53 y Ki-67 en el carcinoma epidermoide de la piel Merino-Ramírez FJ1, Toussaint-Caire S1, Vega-Memije ME1, RodríguezGutiérrez G1, Partida-Gaytán A1, Cuevas-González JC2, Martínez-Luna E1

Resumen ANTECEDENTES: el carcinoma epidermoide de la piel es una neoplasia agresiva que crece e infiltra de manera rápida los tejidos subyacentes, el gen p53 participa en la apoptosis, reparación del daño al ADN y detiene el ciclo celular; Ki-67 es una proteína nuclear que se expresa en las fases activas del ciclo celular y actúa como factor predictivo en el desarrollo tumoral. OBJETIVO: determinar la expresión de los anticuerpos p53 y Ki-67 como factores pronóstico en el carcinoma epidermoide. MATERIAL Y MÉTODO: estudio descriptivo en el que se incluyeron bloques con tejido incluido en parafina con diagnóstico corroborado de carcinoma epidermoide (H&E). Se realizaron 2 grupos (carcinoma epidermoide invasor no metastásico (n=20) y carcinoma epidermoide invasor metastásico (n=10); se recabaron datos sociodemográficos. Los resultados de la inmunohistoquímica fueron analizados de forma semicuantitativa valorando la expresión en porcentaje de cada uno de los anticuerpos en campos a 400x. RESULTADOS: de 30 casos estudiados la media de edad fue de 66.75 años, el sexo que más se vio afectado en ambos grupos fue el masculino, el tamaño tumoral fue más grande para el grupo correspondiente al carcinoma epidermoide metastásico con una media de 4.92 cm (± 2.26). La expresión de Ki-67 predominó de forma moderada en carcinomas metastásicos y no metastásicos con 70 y 60%, respectivamente; p53 se expresó de manera moderada y severa (90%) en el carcinoma epidermoide no metastásico, a diferencia del metastásico en donde 60% la expresión fue intensa, 20% leve y otro 20% negativa (c2 = 8,625, p = 0.035). CONCLUSIONES: El estudio histopatológico es el estándar de referencia en el diagnóstico del carcinoma epidermoide por lo que sugerimos la correlación de las características clínicas e histopatológicas con inmunomarcadores para identificar las neoplasias malignas con mayor riesgo de metastatizar. PALABRAS CLAVE: carcinoma epidermoide, inmunohistoquímica, proteína 53, factores pronósticos, cáncer de piel.

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1 Departamento de Dermatología, Hospital General Dr. Manuel Gea González, Ciudad de México. 2 Departamento de Estomatología, Instituto de Ciencias Biomédicas, Universidad Autónoma de Ciudad Juárez, Ciudad Juárez, Chihuahua, México.

Recibido: 12 de septiembre 2016 Aceptado: 21 de noviembre 2016

Correspondencia

Dra. María Elisa Vega Memije elisavega50@gmail.com Este artículo debe citarse como Merino-Ramírez FJ, Toussaint-Caire S, Vega-Memije ME, Rodríguez-Gutiérrez G, Partida-Gaytán A, Cuevas-González JC y col. Expresión de los anticuerpos p53 y Ki-67 en el carcinoma epidermoide de la piel. Patología Rev Latinoam. 2016;54(4):150-156.

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Merino-Ramírez FJ y col. Anticuerpos p53 y Ki-67 en carcinoma epidermoide

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Patología 2016 Oct;54(4):150-156.

Expression of p53 and Ki-67 antibodies in skin epidermoid carcinoma. Merino-Ramírez FJ1, Toussaint-Caire S1, Vega-Memije ME1, RodríguezGutiérrez G1, Partida-Gaytán A1, Cuevas-González JC2, Martínez-Luna E1 Abstract BACKGROUND: The squamous cell carcinoma is an aggressive malignant neoplasm that grows fast and invades the underlying tissue, p53 is a gene that involved in apoptosis, repair of ADN damage and arrest the cell cycle, Ki 67 is a nuclear protein expressed in all active cell cycle phases and acts as a predictive factor in tumor development. OBJECTIVE: to determine the expression of p53 and Ki-67 antibodies as prognostic factors in epidermoid carcinoma. MATERIAL AND METHOD: A descriptive study was done; paraffinembedded tissue blocks with previous confirmed diagnosis (H&E) of squamous cell carcinoma were included. Two groups (nonmestastasic invasive squamous cell carcinoma (n=20) and metastatic invasive squamous cell carcinoma (n=10) was performed, sociodemographic data was collected, the results were analyzed semi-quantitatively assessing the percentage expression of each marker on fields of 400x. RESULTS: Of 30 cases studied the mean age of the patients was 66.75 years, the most affected sex was the male in both groups, and the tumor size was bigger for metastatic squamous cell carcinoma group with a mean of 4.92 cm (± 2.26). The expression of Ki 67 was in a moderate way predominated in metastatic and nonmetastatic with 70 and 60% respectively; p53 was expressed moderately and severely (90%) in nonmetastatic squamous cell carcinoma unlike of metastatic with 60% of the intense expression, slight expression 20% and negative 20% (c2 = 8,625, p = 0.035). CONCLUSION: The gold standard for the diagnosis of squamous cell carcinoma is the histopathological study so we suggested the correlation of the histopathological-clinical characteristics with the immunohistochemical markers to identify malignant neoplasms with increased risk of metastasis. KEYWORDS: epidermoid carcinoma; immunohistochemical protein 53; prognostic factors; skin cancer

ANTECEDENTES El carcinoma epidermoide que deriva de los queratinocitos epidérmicos ocupa el segundo

Correspondence

Dra. María Elisa Vega Memije elisavega50@gmail.com

lugar en frecuencia de neoplasias malignas de la piel, es considerado como agresivo debido a que crece e infiltra de manera rápida los tejidos subyacentes;1,2 el principal factor de riesgo en

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pieles blancas es la exposición crónica de forma moderada a la radiación ultravioleta, al igual que se ha relacionado con lesiones potencialmente cancerizables como la enfermedad de Bowen y la queratosis actínica.3 La incidencia de esta patología se ha ido incrementando en los últimos años, en Australia se ha visto un aumento de 1% por año y en Europa se ha estimado la presencia en 15.8 casos por cada 100,000 habitantes.4 En Estados Unidos se reportan alrededor de 200,000 nuevos casos de esta neoplasia maligna y de 1,300 a 2,300 muertes al año debido a las metástasis.5 En México no hay datos concluyentes acerca de la prevalencia o incidencia de esta patología, sin embargo hay reportes locales que indican que la prevalencia va del 21% al 25%.6,7 p53 es una proteína supresora de tumores que regula diversos procesos metabólicos celulares. El gen p53 participa en la apoptosis, reparación del daño al ADN y detiene el ciclo celular entre otras funciones. Se ha visto pérdida de la expresión de este gen en más de 50% de los carcinomas humanos.8 Ki-67 es una proteína nuclear que se expresa únicamente en las fases activas del ciclo celular, la cual actúa como factor predictivo en el desarrollo tumoral, la expresión de este marcador se ha llegado a correlacionar con mal pronóstico en neoplasias malignas.9 En el diagnóstico de lesiones cutáneas se han estado implementando técnicas no invasivas como la dermatoscopia, ultrasonografía de alta frecuencia, microscopia confocal reflectante, entre otros, sin embargo, cuando la evolución clínica de las mismas es muy rápida e invasiva, sin duda alguna el método diagnostico indicado es el estudio histopatológico.10 El uso de marcadores de inmunohistoquímica es de gran utilidad para determinar el pronóstico de las mismas, por lo que el objetivo de este trabajo fue determinar la expresión de los anticuerpos

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p53 y Ki-67 como factores pronósticos en el carcinoma epidermoide.

MATERIAL Y MÉTODO Se realizó un estudio descriptivo en el que se incluyeron bloques con tejido incluido en parafina con diagnóstico corroborado de carcinoma epidermoide primario de la piel, para la revaloración de los casos se utilizó la tinción de hematoxilina y eosina (H&E) y participaron dos examinadores previamente estandarizados (kappa .86) inter- e intraobservador. Se realizaron 2 grupos: carcinoma epidermoide invasor no metastásico (n=20) y carcinoma epidermoide invasor metastásico (n=10). La muestra fue obtenida del servicio de dermatopatología del Hospital General Dr. Manuel Gea González, se recabaron datos sociodemográficos como edad, sexo, topografía y tamaño tumoral. Se procedió a realizar rebajes a 2 micras para llevar a cabo la técnica de inmunohistoquímica, procediendo a la recuperación antigénica con sustrato de sodio al 0.1% pH 6.2, la peroxidasa endógena fue inactivada con H202 al 0.2% realizando los lavados con agua destilada, finalmente las laminillas se dejaron en reposo por 5 minutos en buffer de fosfato salino. El tejido fue incubado por 45 minutos con los anticuerpos primarios marca Dako (Ki-67 clona: MIB-1 y p53 clona: DO-7, ambos con una concentración 1:100) se utilizó el sistema MACH 1 durante 15 minutos y para visualizar la reacción al microscopio el sustrato 3,3′-diaminobenzidina-H2O2 (ambos de Biocare Medical), el control positivo en la técnica de inmunohistoquímica fue sarcoma previamente positivo a ambos anticuerpos y como control negativo piel sin alteraciones histopatológicas. Los tejidos fueron contrateñidos con hematoxilina Lillie-Mayer’s (Biocare Medical). Los resultados fueron analizados de forma semicuan-

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Merino-Ramírez FJ y col. Anticuerpos p53 y Ki-67 en carcinoma epidermoide

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titativa valorando la expresión en porcentaje de cada uno de los anticuerpos en campos a 400x.

expresión entre moderada y severa de 90% en el carcinoma epidermoide no metastásico a diferencia del metastásico en donde en 60% la expresión fue intensa, en 20% leve y otro 20% negativa (c2 = 8,625, p = 0.035), Cuadro 1.

RESULTADOS De un total de 30 casos la media de edad fue de 66.75 años (± 16.05), el sexo que más se vio afectado en ambos grupos (no metastásico y metastásico) fue el masculino con 55 y 80%, respectivamente; el tamaño tumoral fue más grande para el grupo correspondiente al carcinoma epidermoide metastásico con una media de 4.92 cm (± 2.26) y para el no metastásico hubo una media de 2.40 cm (± 1.50). Con respecto a la localización la región más afectada fue la frontal para el caso de los carcinomas no metastásicos (n=7) y para los carcinomas metastásicos la región malar fue la más afectada (n=5), (Figura 1) la expresión de Ki-67 predominó de forma moderada en carcinomas metastásicos y no metastásicos con 70 y 60%, respectivamente. Se analizaron los datos encontrando diferencias significativas en la inmunoexpresión de p53 ya que tuvo una

DISCUSIÓN Dentro de los carcinomas de piel el epidermoide es considerado agresivo, por lo que es importante identificar el grupo etario más afectado con la finalidad de enfocar a la población susceptible. Alfonso, en el 2016, mencionó que el riesgo de desarrollar esta enfermedad se incrementaba después de los 50 años, 11 Wiser y sus colaboradores realizaron un estudio en el que incluyeron un total de 1,199 casos reportando una media de edad de 75.2 años; 4 de igual manera Ramezani y su grupo, en el 2016,5 reportaron una edad de presentación de 71.4 años. En nuestro estudio la media de edad fue de 66.75 años, si bien nuestros datos se encuentran por debajo de la media reportada en la literatura esto se debe principalmente al tamaño de la muestra.

7 6

4 3 2

2 1

Frente

Nariz

2 1

1 0

Piel cabelluda

Extremidad superior Metastásico

Cuello

Tronco

Mejilla

Labio

Oreja

No metastásico

Figura 1. Número de casos según la localización anatómica en ambos grupos.

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Cuadro 1. Inmunomarcaje de p53 en carcinomas metastásicos y no metastásicos Expresión del anticuerpo p53 Tipo de carcinoma

Leve

Moderado

Intenso

Negativo

No 2 (10%) metastásico

8 (40%)

10 (50%)

0 (0%)

Metastásico 2 (20%)

0 (0%)

6 (60%)

2 (20%)

c2 = 8.625; P = 0.035.

En relación con el sexo, Gossai y sus colegas realizaron un estudio en el cual determinaron la incidencia de carcinoma epidermoide relacionado con el virus del papiloma humano, de un total de 253 casos el sexo masculino fue el más afectado con 66.4%, 12 estadística que concuerda con lo reportado por Wermker con una afección hacia el sexo masculino de 61.7%.13 Nosotros mostramos una mayor afectación en el sexo masculino de 55 y 80% para los grupos no metastásico y metastásico, respectivamente. Se ha llegado a mencionar que las diferencias en el sexo se deben principalmente a factores genéticos y ocupacionales;4 sin embargo, en el presente estudio no podemos atribuir dicha relación. Se han descrito múltiples factores de riesgo para la metástasis en el carcinoma epidermoide, dentro de los más importantes se encuentra la pobre diferenciación, el frente de invasión tumoral, inmunosupresión, etc. Wiser y sus colaboradores, en su publicación del 2016, compararon la incidencia y los factores de riesgo de 621 casos de carcinoma epidermoide cutáneo reportando una media del tamaño tumoral de 11.1 mm, en este estudio no se realizó un análisis entre lesiones metastásicas y no metastásicas, sin embargo se menciona que por cada milímetro de aumento progresivo del tumor se incrementa el riesgo de una pobre diferenciación en 6.7%;4 por otra parte, Szewczyk estableció que dentro de los factores de riesgo que pueden favorecer

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metástasis se encuentra un tamaño tumoral mayor a 2 cm, lo cual incrementa el riesgo hasta en un 30%;14 en nuestro trabajo el tamaño tumoral de las lesiones no metastásicas fue de 2.40 cm y de 4.92 cm en lesiones metastásicas, lo que nos dice que un mayor tamaño clínico del tumor tuvo relación con la diseminación de las neoplasias. En cuanto a la frecuencia de localización del carcinoma epidermoide Wiser y su equipo reportaron una mayor afectación en la zona de la mejilla y la frente con 162 y 69 casos, respectivamente (n=621).4 Cuevas y sus colegas, en el 2016, determinaron la frecuencia del cáncer de piel en un centro de diagnóstico histopatológico, observaron que en este tipo de carcinoma la región nasal fue la más afectada seguida por la región auricular.7 Nosotros obtuvimos mayor afectación en la región frontal seguida de la zona de la mejilla, si bien la radiación solar no se señala como un factor decisivo para el desarrollo de esta neoplasia, las regiones de la cara que más se ven afectadas coinciden con las zonas en donde la radiación ultravioleta incide de una manera más directa, esto debido a la estructura facial natural por lo que la radiación solar debe ser considerada como un factor importante al que se le debe prestar especial atención, esto debido a las evidencias clínicas mostradas. Dentro de los marcadores de inmunohistoquímica Ki-67 y p53 son los más utilizados para entender el comportamiento de múltiples neoplasias. En el carcinoma epidermoide Bedir y sus colaboradores llevaron a cabo un estudio en el que determinaron la expresión de diversos marcadores de inmunohistoquímica dentro de los cuales incluyeron p53 y Ki-67, dividieron en tres niveles el patrón de expresión: 1 línea basal y supra-basal, 2 zona media y 3 expresión de espesor total, el inmunomarcaje observado para Ki-67 fue de 20, 47.5 y 32.5%, respectivamente, p53 se apreció en 35, 37.5 y 27.5% en los niveles 1, 2 y 3, llegando a la conclusión de que

Merino-Ramírez FJ y col. Anticuerpos p53 y Ki-67 en carcinoma epidermoide

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el inmunomarcaje de dichos anticuerpos puede ser empleado para establecer la diferenciación entre diversas patologías de origen epitelial.15 Del mismo modo, en la búsqueda de marcadores con factor pronóstico en neoplasias cutáneas Barrera y su grupo, en el 2016, propusieron que una expresión elevada del anticuerpo Ki-67 está relacionada con la recurrencia del tumor (porocarcinoma) tras la extirpación quirúrgica.16 Por otro lado, Florence y sus colegas, en el 2015, establecieron la expresión de Ki-67 y p53 entre el carcinoma epidermoide superficial e invasivo, así como lesiones queratósicas no encontrando diferencias significativas entre ambos grupos.17 En el presente estudio no encontramos

diferencias en la expresión de Ki-67 en ambos grupos, por el contrario, p53 tuvo una expresión intensa en 60% de los carcinomas epidermoides metastásicos y si bien fue una diferencia estadísticamente significativa no podemos aseverar que ésta se deba precisamente al comportamiento de la lesión, se requiere un mayor tamaño de muestra para establecer una relación con mayor solidez (Figura 2). En conclusión, la biopsia es el procedimiento de elección en el diagnóstico del carcinoma epidermoide, por lo que sugerimos la correlación de las características clínica e histopatológicas con inmunomarcadores para identificar las neoplasias malignas con mayor riesgo de metastatizar.

Figura 1. Evaluación de las características histopatológicas y de la técnica de inmunohistoquímica en la muestra estudiada.

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Informe de caso Patología 2016 oct;54(4):157-162.

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Carcinoma mixto endometrioide y mucinoso de ovario vs. metastásico colorrectal. Presentación de caso Gil-Romero MG1, Ramírez-García JA2, Pérez-Guevara MG2, López-Alcántara M2 Resumen Se reporta el caso de una mujer de 58 años de edad que acudió a la consulta en una unidad de medicina familiar por presentar dolor tipo cólico en ambas fosas ilíacas. Se realizaron ultrasonidos abdominal y transvaginal, así como tomografía axial computada donde se reportó proceso neoformativo en ovario izquierdo. Se envió a segundo nivel donde fue programada para laparotomía exploratoria con hallazgos de masa tumoral anexial y diagnóstico histopatológico de cistoadenocarcinoma endometrioide con áreas de diferenciación intestinal de ovario. PALABRAS CLAVE: ovario, carcinoma mixto, carcinoma colorrectal metastásico.

Patología 2016 Oct;54(4):157-162.

Mixed carcinoma endometrioid and mucinous ovary vs metastatic colorectal. Case presentation. Gil-Romero MG1, Ramírez-García JA2, Pérez-Guevara MG2, López-Alcántara M2 Abstract We report a fifty-eight years old female patient who went to medical consultation to her familiar medicine unit for presenting colicky pain in both iliac fossa. An abdominal and transvaginal ultrasound, furthermore an axial computed tomography were made, which report a neoformative process in left ovary. The patient was sent to a second level hospital, where is scheduled for an exploratory laparotomy where it was found an anexial tumoral mass, and histopathological diagnose of endometroid cystadenocarcinoma with intestinal differentiation areas within the ovary. KEYWORDS: ovary; mixed carcinoma; metastatic colorectal carcinoma

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Médico adscrito al servicio de Anatomía Patológica. Médico de pregrado. Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional. Hospital General Dr. Darío Fernández Fierro, ISSSTE.

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Recibido: 2 abril del 2016 Aceptado: 20 de noviembre del 2016

Correspondencia

Dra. María Gabriela Gil Romero gabrielagilromero@yahoo.com.mx Este artículo debe citarse como Gil-Romero MG, Ramírez-García JA, Pérez-Guevara MG, López-Alcántara M. Carcinoma mixto endometrioide y mucinoso de ovario vs. metastásico colorrectal. Presentación de caso. Patología Rev Latinoam. 2016;54(4):157-162.

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INTRODUCCIÓN Existen numerosos tipos de tumor de ovario, los de origen epitelial representan de 65 a 70% de los casos y el tipo endometrioide corresponde a 15% de todos los carcinomas de ovario; está compuesto de células de tipo endometrial morfológicamente idénticas al carcinoma endometrial del endometrio. Esta neoplasia puede presentar áreas de diferenciación con otra estirpe celular (tipo mixto).1 Ocurren sobre todo en mujeres peri- o posmenopáusicas entre los 40 y 70 años de edad con un pico de incidencia a los 51 años. Se asocian con endometriosis ipsilateral o pélvica.2

CASO Mujer de 58 años de edad que acudió a consulta por dolor abdominal intenso, tipo cólico, intermitente e irradiado en ambas fosas ilíacas, acompañado de náuseas y distensión mientras realizaba actividad física empleando músculos abdominales. Se efectuó un ultrasonido transvaginal que reportó anexo izquierdo con imagen sólida y regular de 10.0 × 9.5 cm con componente interno mixto a expensas de áreas ovaladas y anecoicas. 24 días después se practicó ultrasonido ginecológico en el que se observó una imagen semiovoide con bordes irregulares, mal definidos, con paredes gruesas y en su interior septos densos y gruesos que separaban áreas anecoicas sugestivas de líquido y otras hipoecoicas en relación con un líquido más espeso probablemente seroso o hemático. Con estos datos se solicitó su referencia a segundo nivel y una interconsulta a ginecología, recibió tratamiento con omeprazol y cisaprida. Dos semanas después hubo agudización del cuadro por lo que acudió a urgencias de un hospital de segundo nivel de atención; se solicitó tomografía abdominopélvica y se reportaron: proceso neoplásico hipodenso, heterogéneo

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Volumen 54, Núm. 4, octubre-diciembre, 2016

con zonas de hemorragia en fase simple de predominio quístico, con áreas de tejido sólido hiperdenso que reforzaron después de la aplicación de material de contraste endovenoso, por lo que se decidió realizar una interconsulta a oncología. A su ingreso a ese servicio en la exploración física se identificaron abdomen globoso a expensas de probable líquido de ascitis, tumor abdominal de grandes dimensiones en el hemiabdomen inferior; mal definido y doloroso a la palpación, sin datos de irritación peritoneal y peristaltismo disminuido. Se integró el diagnóstico de cistoadenoma probablemente pseudomucinoso contra neoformación de ovario izquierdo probablemente maligno y abdomen agudo. Se programó laparotomía exploratoria con resección de tumor de ovario izquierdo, histerectomía total y apendicectomía tipo Pouchet. Se recibió pieza quirúrgica que correspondía a útero y anexo derecho, peso 100 g, medidas de 11 × 7 × 6 cm, café, superficie nodular. Cuello uterino gris blanquecino, rugoso, hemorrágico. Al corte: canal endocervical permeable con quistes mucinosos de 0.3 cm de diámetro. Cavidad uterina rojo vinoso; miometrio con espesor de 2.5 cm, por presencia de nódulos intramurales blancos y arremolinados, el mayor de 2.5 × 2 cm. Anexo derecho, trompa de Falopio de 6 × 0.4 cm. Ovario de 2 × 2.5 × 1 cm, café amarillento, rugoso. Al corte con cuerpos albicans. Anexo izquierdo (H.C.) donde se identifica trompa de Falopio de 4 × 0.6 cm.; quiste seroso paratubárico de 1 cm. de diámetro mayor; adyacente ovario que mide 18 × 12 × 8 cm, peso 600 g (previamente abierto), superficie gris blanquecina con trayectos vasculares aparentes, consistencia fluctuante. Al corte superficie interna multiloculada con material mucinoso. Se identifican zonas hemorrágicas y material purulento (Figura 1). Apéndice cecal de 6 × 1 cm, café, trayectos vasculares aparentes, superficie granular; pared de 0.2 cm.

Gil-Romero MG y col. Carcinoma mixto endometrioide vs. metastásico colorrectal

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Figura 1. Tumor de ovario de 18 × 12 × 8 cm, multiloculado de contenido mucinoso.

Diagnóstico anatomopatológico En anexo izquierdo: ovario con cistoadenocarcinoma endometrioide con áreas de diferenciación intestinal mucosecretor y permeación vascular. T1b NX MX, estadio IB (Figuras 2 y 3). Útero y anexo derecho con cervicitis crónica compatible con infección por virus de papiloma humano, adenomiosis, leiomiomatosis uterina intramural de pequeños elementos. Anexo derecho: el ovario derecho con cuerpos albicans; trompa de

Figura 2. Carcinoma mixto endometrioide y mucinoso.

Figura 3. Carcinoma mixto endometrioide y mucinoso de ovario con células caliciformes (40x).

Falopio con restos embrionarios mesonéfricos. Apéndice cecal con hiperplasia de nódulos linfoides, serosa con células mesoteliales reactivas. Posteriormente se realizó inmunohistoquímica para realizar diagnóstico diferencial con carcinoma metastásico colorrectal con los siguientes resultados: CK7 negativo, CK20 y Cdx2 positivos y se interpretó como carcinoma mixto endometrioide y mucinoso aunado a los datos clínicos y características propias del tumor (Figuras 4-6).

Figura 4. Carcinoma mixto endometrioide y mucinoso CK20 positivo.

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El caso presentado fue una neoplasia maligna rara en la cual debe hacerse diagnóstico diferencial con tumores apendiculares o de colon con metástasis a ovario por las zonas de diferenciación de tipo intestinal, o bien, es importante que el patólogo establezca si se trata de un carcinoma endometrioide puro o mixto.

Figura 5. Carcinoma mixto endometrioide y mucinoso Cdx2 positivo.

El carcinoma endometrioide de ovario se presenta entre las quinta y séptima décadas de la vida con un pico de incidencia a los 52 años en mujeres peri- y posmenopáusicas. Se manifiesta por dolor abdominal irradiado hacia fosa ilíaca y distensión abdominal. Características epidemiológicas que coinciden con el caso.4,5 La endometriosis es un factor de riesgo para el desarrollo de carcinoma endometrioide en 3040% de los casos, aumentando su frecuencia en mujeres posmenopáusicas. El diagnóstico temprano de la endometriosis es una medida para disminuir la incidencia de carcinoma endometrioide; en el caso presentado no hay antecedentes ni reporte histopatológico de endometriosis.6

Figura 6. Carcinoma mixto endometrioide y mucinoso CK7 negativo.

DISCUSIÓN El tumor de ovario de tipo intestinal es una neoplasia epitelial compuesta por quistes y glándulas formadas por células con mucina intracelular y diferenciación intestinal, incluyendo células caliciformes. Representa menos de 5% de los tumores mucinosos primarios con mayor incidencia en mujeres de 35 a 50 años, teniendo este muy bajo potencial maligno.3

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Para el diagnóstico de los tumores de ovario se debe realizar una semiología detallada, ya que las pacientes no suelen demostrar síntomas específicos en estadios tempranos; en cambio, cuando la afección evoluciona suele generar dolor abdominal, distensión, sensación de masa pélvica y hemorragia vaginal. El procedimiento de elección para el diagnóstico por imagen de los tumores de ovario es el ultrasonido, ya sea abdominal o transvaginal, con sensibilidad de 99.5% y especificidad de 100%, ya que por las características ecogénicas y por las dimensiones del tumor podría estar asociado a un proceso maligno tal como el tamaño de entre 5 a 10 cm. contenido heterogéneo, tabiques con grosor superior a 3 mm, presencia de papilas y líquido moderado en el saco de Douglas, cumpliendo nuestro caso con cuatro de cinco características

Gil-Romero MG y col. Carcinoma mixto endometrioide vs. metastásico colorrectal

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para la sospecha de malignidad. El uso de la tomografía sólo es auxiliar en la sospecha de metástasis y para determinar el tipo de abordaje quirúrgico a realizar, en el caso presentado se decidió la realización de ambos estudios de imagen para determinar la extensión y decidir el tratamiento quirúrgico.7 El tratamiento quirúrgico se realiza con doble intención: el diagnóstico y la estadificación de la enfermedad. La finalidad de la cirugía es la exéresis de la mayor cantidad de la masa tumoral posible; debido a la edad, las características del tumor y la condición de la paciente el tratamiento de elección fue la histerectomía total abdominal, para la eliminación de la masa tumoral, así como de una exploración de una posible afección a ganglios de la cual no se tiene reporte y ayudaría a una estadificación más precisa en el presente caso.8 El carcinoma endometrioide está compuesto de áreas quísticas y sólidas. Las áreas hemorrágicas son muy comunes. Mide alrededor de 10 a 20 cm de diámetro y sólo de 10 a 20% son bilaterales. Se han reportado casos donde fueron tratados con salpingooforectomía unilateral y posteriormente se desarrolló la neoplasia en el ovario contralateral. El caso muestra una combinación de componentes sólidos, quísticos y con áreas de hemorragia, midió 18 cm de diámetro y se presentó de forma unilateral.9 Algunas características útiles para diferenciar entre carcinomas mucinosos primarios de ovario y carcinomas mucinosos metastásicos (estómago, colon, apéndice, etcétera) son que los primeros siempre son de gran tamaño (como se comentó anteriormente) y frecuentemente son unilaterales con una superficie externa lisa. La mayoría de los tumores metastásicos miden menos de 10 cm. El 34% de los carcinomas de colon y 75% de los casos de origen en otros órganos son bilaterales y el patrón de crecimiento es nodular.

La inmunohistoquímica puede ser muy útil. 80 a 90% de los carcinomas colorrectales metastásicos son CK7 negativos y aproximadamente 90% son positivos con CK20; los carcinomas endometrioides de ovario son positivos a CK7 en 95% de los casos y negativos a CK20 entre 8090%. Los tumores mucinosos primarios de ovario son predominantemente CK7 positivos y CK20 variable. Sin embargo, ocasionalmente son CK7 negativos y CK20 positivos por lo que se debe tener cuidado en la interpretación diagnóstica. En un reporte de 15 carcinomas de colon metastásicos se utilizó Cdx2 y todos fueron positivos y ninguno de 15 carcinomas endometrioides de ovario. Sin embargo, también Cdx2 ha resultado positivo en una serie de 25 casos de tumores mucinosos en dos reportes, negando con ello su valor en esta distinción.10

CONCLUSIÓN Aunque la mayoría de las lesiones quísticas de ovario suele ser benigna, un porcentaje importante puede tener componente maligno; si bien de las neoplasias malignas derivadas del epitelio superficial el primer lugar lo ocupa el cistoadenocarcinoma papilar, la variante mixta endometrioide y mucinosa puede presentarse con cierta frecuencia (5% de los casos) como en el caso presentado. Si bien la inmunohistoquímica es un auxiliar en el diagnóstico diferencial debemos integrarla a las características clínicas, epidemiológicas y de la propia neoplasia.

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Informe de caso Patología 2016 oct;54(4):163-171.

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Hamartoma angiomiomatoso del ganglio linfático, estudio inmunohistoquímico de dos casos Peñaloza-Ramírez R1, García-Gutiérrez M1, Ortiz-Hidalgo C1,2 Resumen El hamartoma angiomiomatoso es una lesión benigna poco frecuente de los ganglios linfáticos caracterizada por el reemplazo del parénquima ganglionar por tejido fibroso, vasos linfáticos, músculo liso y una cantidad variable de tejido adiposo. Afecta los ganglios linfáticos inguinales, sin embargo, hay casos informados en ganglios cervicales, femorales, preauriculares, poplíteos y submandibulares. El diagnóstico diferencial incluye leiomiomatosis ganglionar, linfangioleiomiomatosis ganglionar y el angiomiolipoma ganglionar. Presentamos el estudio inmunohistoquímico de dos casos: una mujer de 19 años de edad y un hombre de 34 años de edad, en ganglios inguinales. Ambos especímenes mostraron en el hilio ganglionar numerosos vasos linfáticos pequeños, irregulares, que se extendían hacia la médula y focalmente a la corteza ganglionar, asociado a proliferación miofibroblásica en un estroma esclerótico. El estroma y las paredes de los vasos fueron positivos a la actina de músculo liso, desmina y focalmente al CD34; negativos al HMB45 y al TFE3. Además, los vasos proliferantes fueron positivos al D240, lo que indica su naturaleza linfática. A pesar de que esta entidad es rara, reconocerla es importante para el diagnóstico diferencial de tumores angiomatosos que afectan a los ganglios linfáticos. PALABRAS CLAVE: hamartoma angiomiomatoso, fibrosis de ganglio linfático. Patología 2016 Oct;54(4):163-171.

Angiomyomatous hamartoma of the lymph node. Immunohistochemical study of two cases. Peñaloza-Ramírez R1, García-Gutiérrez M1, Ortiz-Hidalgo C1,2

1 Departamento de Patología Quirúrgica y Molecular, Centro Médico ABC, México, DF. 2 Departamento de Biología Celular y Tisular, Universidad Panamericana, México, DF.

Abstract

Recibido: 1 de septiembre de 2015

Angiomyomatous hamartoma (AMH) is a rare benign distinctive lesion of lymph nodes, characterized by parenchymal replacement by lymphatic blood vessels, smooth muscle, fibrous tissue and variable amounts of adipose tissue. The process is confined to the nodal hilum without affecting the nodal parenchyma. AMH preferentially involves the inguinal lymph nodes however cases affecting cervical, femoral, post auricular, popliteal and submandibular lymph nodes have been reported. The differential diagnosis includes nodal leiomyomatosis, lymphangioleiomyomatosis of the lymph nodes and angiomyolipoma nodal. We present the imunohistochemical study of two cases: a 19 year-of female and a 34-year-of male of the inguinal lymph node. Both

Aceptado: 5 de febrero de 2016

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Correspondencia

Carlos Ortiz Hidalgo cortiz@abchopsital.com Este artículo debe citarse como Peñaloza-Ramírez R, García-Gutiérrez M, OrtizHidalgo C. Hamartoma angiomiomatoso del ganglio linfático, estudio inmunohistoquímico de dos casos. Patología Rev Latinoam. 2016;54(4):163-171.

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specimens showed irregularly distributed small irregular lymphatic vessels in the hilum, extending into the medulla and focally into the cortex of the node, associated with myofibroblastic cells in a sclerotic stroma. The stroma and wall of the blood vessel exhibited immunoreactivity for muscle-specific actin, desmin and focally for CD34, but not for HMB-45 and TFE3. In addition, all the small blood vessels were positive for D240 indicating its lymphatic nature. Although this entity is rare, its recognition is important for differential diagnoses from angiomatous benign and malignant tumors of lymph nodes. KEYWORDS: angiomyomatous hamartoma; lymph node fibrosis

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Departamento de Patología Quirúrgica y Molecular, Centro Médico ABC, México, DF. 2 Departamento de Biología Celular y Tisular, Universidad Panamericana, México, DF. 1

Correspondence

Carlos Ortiz Hidalgo cortiz@abchopsital.com

ANTECEDENTES

MATERIAL Y MÉTODOS

El hamartoma angiomiomatoso del ganglio linfático es una lesión mesenquimatosa benigna poco frecuente de etiología desconocida, descrita en 1992 por Chan y colaboradores. Esta lesión está caracterizada por el reemplazo parcial del parénquima ganglionar por numerosos vasos linfáticos irregulares, asociados a músculo liso, fibroblastos, fibrosis y variable cantidad de tejido adiposo.1 Afecta particularmente los ganglios linfáticos inguinales y femorales, sin embargo, hay casos informados en ganglios cervicales, poplíteos, post auriculares y submandibular.1-9 Se han informado hasta hoy 32 casos en la literatura.2,10 Algunos estudios han sugerido que la proliferación presente en el hamartoma angiomiomatoso del ganglio linfático corresponde a miofibroblastos (positivo a la actina y desmina) asociados con proliferación de vasos linfáticos y que, además, posiblemente pueda ser parte del espectro de los PEComas.1,8,9 Por lo anterior, en este estudio de dos casos de hamartoma angiomiomatoso del ganglio linfático utilizamos algunos marcadores para miofibroblastos, el D240 para vasos linfáticos, así como el HMB-45 y TFE3 para células del PEComa.

Este estudio corresponde al informe de dos casos. El primer caso correspondió a un hombre de 34 años con crecimiento ganglionar inguinal derecho, dolor leve a la palpación, de una semana de evolución. Clínicamente no presentaba ningún otro problema. El ganglio linfático fue extirpado quirúrgicamente. Macroscópicamente el ganglio linfático midió 5.5 × 3 × 2 cm. Al corte la superficie fue firme, gris blanquecina. El segundo caso correspondió a una mujer de 19 años con crecimiento ganglionar inguinal derecho doloroso. No presentaba ningún otro problema clínico. El ganglio linfático fue extirpado. Macroscópicamente el conglomerado ganglionar que midió 2.0 × 1.5 × 1.0 cm y se disecaron 5 ganglios linfáticos que mostraron histológicamente las mismas características. El tejido fue fijado en formol amortiguado y procesado por el método de inclusión en parafina. Los bloques de parafina de cada caso fueron cortados a 4 micras y teñidos con hematoxilina y eosina. Los cortes a 4 micras para inmunohistoquímica fueron montados en laminillas electrocargadas para proceso

Peñaloza-Ramírez R y col. Hamartoma angiomiomatoso del ganglio linfático

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semiautomático (Sequenza–Shandon). Las características de cada uno de los anticuerpos, así como su dilución, casa comercial y marcación celular se especifican en el Cuadro 1.

RESULTADOS Ambos casos presentaron morfología similar. La zona del hilio de los ganglios linfáticos estaba casi completamente sustituida por abundante tejido fibroso (Figura 1). Esta área tenía fibrosis acentuada (positiva a la tinción de Masson) con numerosos vasos sanguíneos pequeños irregularmente dilatados (Figura 2), rodeados por células fusiformes con núcleo ovalado de cromatina finamente granular y abundante citoplasma eosinófilo (Figura 3). Focalmente en ambos casos se identificó escaso tejido adiposo entremezclado (Figura 3). No había pleomorfismo celular, mitosis ni necrosis. Estas áreas fibrovasculares se extendían desde el hilio a la superficie cortical del ganglio linfático, dejando solamente un ribete de tejido linfoide con escasos folículos residuales corticales atróficos y expansión paracortical. La cápsula ganglionar estaba engrosada y los sinusoides medulares y subcapsulares estaban focalmente abiertos. Por inmunohistoquímica las células fusiformes de la zona fibrosa fueron positivas a la

Figura 1.Ganglio linfático inguinal (paciente 1). Presenta abundante tejido fibroso denso asociado con numerosos vasos pequeños y hay escaso parénquima ganglionar desplazado a periferia.

actina, desmina difusamente y solo focal para el CD34; lo que sugiere que correspondan a miofibroblastos (Figura 4). Además el CD34, así como el D240, marcaron las células endoteliales de los vasos pequeños proliferantes. Se identificaron difusamente en las áreas fibrovasculares numerosos macrófagos positivos a CD163, CD68 y al Factor XIIIa. Además, se realizó en los dos casos, HMB45 y TFE3 y ambos resultaron negativos (Cuadro 1).

Cuadro 1. Anticuerpos utilizados Anticuerpo

Clona

Casa comercial

Pretratamiento

Dilución

Actina

MSA

BIO CARE

ENVISION LOW PH

1:300

Desmina CD34 D240

D33

DAKO

ENVISION LOW PH

1:50

QEND/10

BIO SB

ENVISION LOW PH

1:100

D240

DAKO

ENVISION LOW PH

1:100

CD163

MRQ-26

BIO SB

ENVISION LOW PH

1:50

CD68

CD-68 (KP-1)

BIO CARE

ENVISION LOW PH

1:200

BIO CARE

ENVISION LOW PH

1:200

HMB45

F XIIIa

HMB45

DAKO

ENVISION LOW PH

1:50

TFE3

MRQ-37

CELL MARQ

ENVISION LOW PH

1:60

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Volumen 54, Núm. 4, octubre-diciembre, 2016

Figura 2. Fibrosis acentuada con numerosos vasos sanguíneos pequeños irregularmente dilatados. A) Tinción de Masson; B) Tinción de hematoxilina y eosina.

DISCUSIÓN En 1992 Chan y sus colaboradores describieron el “hamartoma angiomiomatoso” como una lesión que afecta preferencialmente los ganglios linfáticos inguinales, con fibrosis extensa de la zona del hilio y además numerosos vasos y variable cantidad de tejido adiposo. Es una lesión benigna poco frecuente que afecta a los ganglios linfáticos; hay únicamente 32 casos informados en la literatura mundial.1,8,10,11 Los casos informados tienen entre 10 y 80 años de edad (con un promedio de 47 años): nuestros dos pacientes tuvieron 19 y 34 años, clínicamente la manifestación de ambos fue de masas inguinales dolorosas sin linfedema.1,3,4,8

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Aunque el principal sitio afectado son los ganglios inguinales hay casos informados en ganglios femorales, cervicales, poplíteos, preauriculares y submandibulares.1-9 Esta presentación preferencial en ganglios linfáticos inguinales la comparten otros tumores mesenquimatosos ganglionares.1,12-13 Hay informes de hamartoma angiomiomatoso del ganglio linfático asociado con transformación vascular de los sinusoides.8 Histológicamente los ganglios afectados por hamartoma angiomiomatoso del ganglio linfático presentan reemplazo parcial del parénquima ganglionar desde el hilio hacia la corteza por una mezcla de fibroblastos, células de músculo liso, tejido adiposo y pequeños vasos sanguíneos dentro de un estroma fibroso denso, positivo a

Peñaloza-Ramírez R y col. Hamartoma angiomiomatoso del ganglio linfático

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Figura 3. A) Focalmente en ambos casos se identificó escaso tejido adiposo entremezclado (flechas). B) En la zona fibrosa había numerosos vasos pequeños y células fusiformes con núcleo ovalado de cromatina finamente granular y abundante citoplasma eosinófilo.

Los diagnósticos diferenciales incluyen linfangiomioma, leiomioma/leiomiomatosis y angiomiolipoma de ganglio linfático1,14 (Cuadro 2).

con esclerosis tuberosa. Histológicamente el linfangiomioma está compuesto por fascículos de músculo liso, positivos a la actina, desmina y HMB45. Estas células son de citoplasma eosinófilo/claro que se disponen alrededor de espacios vasculares dilatados que da un aspecto “pericitomatoso”, que dejan escaso parénquima ganglionar.14

El linfangiomioma ganglionar se presenta exclusivamente en mujeres y afecta ganglios linfáticos torácicos y abdominales, puede estar asociado con ascitis quilosa o quilotórax como resultado de obstrucción linfática. Los pacientes afectados con linfangiomioma tienen alta asociación

El leiomioma/leiomiomatosis ganglionar afecta predominantemente ganglios intraabdominales, morfológicamente semeja a un leiomioma y está compuesto por fascículos compactos de músculo liso que son positivos a la actina y desmina y tiene escaso componente vascular.14,15 Se han

la tinción de Masson1 (Figura 2). Los vasos sanguíneos al ser positivos al D240 (podoplanina) sugiere que se trate de vasos linfáticos.

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Figura 4. Inmunomarcación. Las células fusiformes fueron positivas para actina y desmina y los vasos positivos para CD34 y podoplaina (C240).

informado casos de leiomiomatosis ganglionar asociada con sida y otras inmunodeficiencias.15 El angiomiolipoma (al igual que la linfagioleiomiomatosis) pertenece al grupo de los llamados PEComas. Estos son un grupo de neoplasias clonales que son típicamente trifásicas, compuestas por músculo liso, tejido adiposo y vasos sanguíneos que se presentan primariamente en el riñón, pero también han sido descritas en hígado, bazo, trompas uterinas y ganglios linfáticos.16 Cuando los angiomiolipomas afectan ganglios linfáticos predominantemente son retroperitoneales y se

168

ha informado que pueden presentarse como una manifestación inicial de la multicentricidad de los angiomiolipomas renales.14 Las células de músculo liso del angiomiolipoma usualmente tienen apariencia epiteliode, con pleomorfismo variable y se encuentran ordenadas alrededor de vasos sanguíneos de paredes gruesas irregulares; son característicamente positivas para actina y calponina y para antígenos asociados a melanoma como el HMB45, MART-1, CD63 y MitF-1.17 Algunos casos de angiomiolipomas renales expresan TFE3 (transcription factor binding to IGHM enhancer 3), que fue negativo en

Peñaloza-Ramírez R y col. Hamartoma angiomiomatoso del ganglio linfático

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Cuadro 2. Diagnóstico diferencial Clínica

Histología

Inmunohistoquímica

HAMGL Localización inguinal y femoral predominantemente. Ocasional linfedema ipsilateral. Predominio en varones. Edad promedio 47 años

Reemplazo del parénquima ganglionar desde el hilio hacia la corteza, por mezcla de fibroblastos, tejido adiposo maduro y vasos sanguíneos dentro de un estroma fibroso

CD34+/D240+/actina+/ desmina+ /factor XIIIa+ en macrófagos/CD163+ en macrófagos/HMB45-

Tumor benigno de origen mesenquimal

Resección quirúrgica

AMLG

Localización en ganglios retroperitoneales. Asociada a esclerosis tuberosa. Forma parte del grupo de los PEComas

Células epiteliodes, hipercelularidad, pleomorfismo, variable, distribución perivascular. Localizado predominantemente en seno subcapsular

HMB45+/actina+/MeTumor beniglan A+/MITf-1+ no de origen Citoqueratinas-/ mesenquimal MyoD1+/EMA–/CD63+/ Calponina+/CD68+/receptores de estrógenos y de progesterona +/-/ desmina+/-/S100–

Resección quirúrgica

LMG

Afecta ganglios intraabdominales morfológicamente semeja leiomioma. El componente vascular es escaso. Asociación con VIH y otras inmunodeficiencias

Haces de músculo liso, desorganizados. Células fusiformes con núcleos ovalados y citoplasma eosinófilo

Vimentina+/desmina+/ actina+/calponina+/hcaldesmon+/citoqueratinas-/CD10+/CD34+/ HMB45-

Tumor benigno de origen mesenquimal

Resección quirúrgica

LLMG

Afecta ganglios linfáticos torácicos y abdominales con afectación pulmonar asociada. Predominio en mujeres, edad reproductiva. Existe una forma esporádica (SLAM) y otra ligada al complejo de la esclerosis tuberosa (TSC-LAM) que se da hasta en 40% de las mujeres con TSC9. Forma parte del grupo de los PEComas

Células fusiformes que forman fascículos alrededor de espacios vasculares ectásicos. Las células tienen citoplasma claro y no hay fibrosis

HMB-45+/-/actina+/ Tumor benigdesmina+/Ki67 (prono de origen porcional al HMB45)/ mesenquimal CD63+/RE y RP (inverso a HMB45)

Resección quirúrgica

nuestro caso, por lo que es poco probable que el hamartoma angiomiomatoso del ganglio linfático pertenezca al grupo de los PEComas.18 Es de interés que se han descrito recientemente pequeños PEComas en ganglios linfáticos pélvicos.19 La histogénesis del hamartoma angiomiomatoso del ganglio linfático no ha sido aún aclarada.1,3,20 En la descripción original Chan y su grupo postularon que, por el patrón de crecimiento desorganizado de las células musculares lisas y vasos

Evolución

Tratamiento

sanguíneos, y la presencia variable del componente de tejido adiposo, pudiera ser evidencia morfológica de la naturaleza hamartomatosa.1,11 Por la presencia constante de tejido adiposo, algunos autores han sugerido que debería ser llamado “hamartoma angiomiolipomatoso”.3,13 También algunos investigadores han sugerido que el hamartoma angiomiomatoso del ganglio linfático es un hemangioma con componente de músculo liso, y algunos otros que corresponde a una reacción reparativa secundaria a inflamación

169

Patología Revista latinoamericana

ganglionar.1 La hipótesis más favorecida es que es una alteración de los vasos sanguíneos hiliares, que por la expresión de D240 es probable que sean los vasos linfáticos los alterados.7 El hecho de que hay casos informados con linfedema ha sugerido que efectivamente el sistema linfático es el afectado.1,2,4,6 Sin embargo, la obstrucción al flujo linfático (como muchos de los casos informados y como en los casos que presentamos en este manuscrito) no siempre se encuentra alterada. En los dos casos que estudiamos hubo expresión de actina y desmina en las células fusiformes con expresión y focalmente al CD34, lo que sugiere que sean miofibroblastos, punto que concuerda con la literatura. Los vasos proliferantes dilatados fueron positivos al D240 (podoplanina) y focalmente al CD34, lo que hace evidente que son vasos linfáticos. Describimos además la presencia de numerosos macrófagos positivos a CD68 y CD163, distribuidos en forma multifocal entre las células miofibroblásticas proliferantes. Este componente inflamatorio ha sido descrito previamente y se ha interpretado componente inflamatorio asociado. Nosotros no tenemos otra hipótesis al respecto. Además, en nuestros dos casos la ausencia de expresión de HMB-45 y TFE3 no apoya a la hipótesis de que el hamartoma angiomiomatoso del ganglio linfático sea parte del espectro de los PEComas.

CONCLUSIONES El hamartoma angiomiomatoso del ganglio linfático es una lesión ganglionar benigna poco frecuente que afecta principalmente a los ganglios linfáticos inguinales y hay, incluyendo los dos casos informados en este manuscrito, 34 casos en la literatura.1,3,8,10 El hamartoma angiomiomatoso del ganglio linfático es una proliferación miofibroblástica con proliferación de vasos linfáticos positivos a la podoplanina y el HMB45 y TFE3 son negativos,

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Volumen 54, Núm. 4, octubre-diciembre, 2016

lo que hace poco probable que pertenezca al grupo de los PEComas. Es importante para el patólogo tener en mente esta lesión para diferenciarla de otros tumores angiomatosos ganglionares. Nuestros dos pacientes clínicamente están bien, sin recurrencias, dos y siete meses después de la escisión de los ganglios linfáticos.

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Informe de caso Patología 2016 oct;54(4):172-179.

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Meningoencefalitis necrosante amebiana primaria. Reporte de autopsia y revisión de bibliografía Bustos-Rodríguez FJ, Quintero-Buenrostro H, Orozco-Cortez P, HerreraBarrera LE Resumen La meningoencefalitis necrosante amebiana primaria es una enfermedad infecciosa rápidamente fatal que afecta a individuos inmunocompetentes; es causada por amibas de vida libre (Naegleria fowleri, Acantamoheba spp y Balamuthia mandrilaris) conlleva a un proceso agudo, necrosante y hemorrágico con rápida progresión del edema cerebral, herniación cerebelar, coma y muerte hasta en 95% de los casos. Se describe como una patología infrecuente, sin embargo, su incidencia verdadera se desconoce debido al subregistro de esta enfermedad y a su solapamiento con meningoencefalitis de etiología viral o bacteriana, aunado a que el diagnóstico, realizado mayoritariamente post mórtem, se ve limitado debido al número mínimo o nulo de autopsias en la mayoría de los países. Contribuyen a la mortalidad de esta enfermedad el tratamiento inefectivo, así como la amplia exposición al agente en actividades cotidianas, recreativas y religiosas. Presentamos el caso de una paciente de 2 años de edad con ataxia y parálisis del sexto par, de 30 días de evolución, rápido deterioro neurológico a pesar del tratamiento médico. Falleció a un mes de su hospitalización, el análisis macroscópico y estudio histopatológico concluyeron meningoencefalitis necrosante amebiana primaria. PALABRAS CLAVE: amibas de vida libre, meningoencefalitis necrosante.

Patología 2016 Oct;54(4):172-179.

Necrotizing primary amoebic meningoencephalitis. Autopsy report and literature review. Bustos-Rodríguez FJ, Quintero-Buenrostro H, Orozco-Cortez P, HerreraBarrera LE

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Laboratorio Estatal de Anatomía Patológica y Citología Exfoliativa, Hospital General de Occidente. Recibido: 8 de julio de 2016 Aceptado: 28 de noviembre de 2016

Correspondencia

Abstract

Dr. Felipe de Jesús Bustos Rodríguez anato.pato.fbr@gmail.com.

Primary Amoebic Meningoencephalitis, is an infectious disease quickly progressive it affects to patients immunocompetent, caused by free living amoeba (Naegleria fowleri, Acantamoheba spp and Balamuthia mandrilaris) condition an acute, necrotizing and hemorrhagic process that progresses to brain edema, coma and dead. “Uncommon Disease”, however, her real incidence is unknow, because is under-

Este artículo debe citarse como Bustos-Rodríguez FJ, Quintero-Buenrostro H, OrozcoCortez P, Herrera-Barrera LE. Patología Rev Latinoam. Meningoencefalitis necrosante amebiana primaria. Reporte de autopsia y revisión de bibliografía. 2016;54(4):172-179.

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Bustos-Rodríguez FJ y col. Meningoencefalitis necrosante amebiana primaria

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reporting and overlapping with viral or bacterial meningoencephalitis; also it diagnosis is fact postmórtem, and is limited by low number of autopsies in most countries. Contribute to mortality the ineffective treatment and common exposing in cotidian activities, recreational and religious to the agent. We present a case report of paediatric patient two years old, with atactic march, paralysis of the sixth pair of 30 days, rapid deterioration, she dead a month after her hospitalization with diagnosis postmórtem of Primary Amoebic Meningoencephalitis. KEYWORDS: free-living amoebae; necrotizing; meningoencephalitis

INTRODUCCIÓN La meningoencefalitis amebiana primaria es una enfermedad infecciosa parasitaria devastadora, aguda, severa y rápidamente fatal; afecta a humanos inmunocompetentes, es ocasionada por amibas de vida libre (Naegleria fowleri, Ballamutia mandrillaris, Acantamohaeba spp) y caracterizada clínicamente por dolor de cabeza, rigidez de nuca, fiebre, alteración del estado de alerta y coma que llevan al paciente a la muerte hasta en 97% de los casos un periodo de 10 días; entre 5 y 7 de la incubación hasta la aparición de los síntomas y 5 días desde la aparición de los mismos hasta el fallecimiento.1-6 Se desconocen la incidencia y prevalencia mundiales de la enfermedad, pero se calcula que el riesgo de enfermar por meningitis amebiana primaria es de un caso por cada 2.5 millones de exposiciones a agua contaminada; también se sabe que es más frecuente en hombres que en mujeres. Existen, según la literatura, entre 235 y 300 casos reportados, el primero de ellos en 1965 en el sur de Australia, a partir de entonces ha sido reportada en otros países sin una distribución geográfica característica, excepto en la Antártica.3,7-9

Laboratorio Estatal de Anatomía Patológica y Citología Exfoliativa, Hospital General de Occidente.

Correspondence

Dr. Felipe de Jesús Bustos Rodríguez anato.pato.fbr@gmail.com.

El patógeno infesta al humano mediante disrupción de la mucosa nasal intacta, cruza la placa cribiforme, migra a lo largo de la arteria basilar y, a través del bulbo olfatorio, llega al cerebelo, penetra hacia la corteza a través del sistema periventricular ocasionando meningoencefalitis fatal de rápida progresión tanto en países desarrollados y subdesarrollados. La Naegleria fowleri tiene una distribución mundial principalmente en cuerpos de agua dulce como lagos, lagunas, estanques, piscinas y canales, con aumento de exposiciones en los meses de verano; sin embargo, en la actualidad la densidad en aguas de estas amibas ha aumentado con el cambio climático, asociándose a actividades acuáticas recreativas, prácticas religiosas (abluciones) e intervenciones terapéuticas, principalmente irrigaciones nasales.1,3,5

CASO CLÍNICO Niña de 2 años de edad, previamente sana, que fue presentada por marcha atáxica, con lateralización hacia la izquierda y desviación de la mirada a la derecha constante, de 1 mes de evolución. Ingresó a urgencias somnolienta, hiporreactiva, reactiva al dolor, sin obedecer órdenes sencillas, fondo de ojo normal bilateral. Pares craneales: desviación externa del ojo

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Patología Revista latinoamericana

izquierdo, con tono axial, con hipotonía central, aumento del tono en el hemicuerpo izquierdo, con disminución de la movilidad de predominio proximal, hiperreflexia +++, clonus distal; sin datos de respuesta inflamatoria sistémica, se efectuó estudio de imagen que reportó lesiones puntiformes hiperintensas T2, hipotensas en T1, isquemia de núcleos caudados bilateral. Con diagnóstico radiológico de ependimitis del cuarto ventrículo, isquemia probablemente secundaria a vasculitis, datos compatibles con inflamación granulomatosa (Figura 1). En la angiorresonancia se evidenció la disminución del calibre de la arteria cerebral posterior; con ello se dio el diagnóstico de aracnoiditis basal secundaria a vasculitis, probable tuberculosis menígnea, por lo que se inicia manejo con corticoesteroides y antifímicos. Continúa deterioro neurológico al presentar anisocoria (midriasis derecha), pupila izquierda hiporrefléctica, con reflejos de tallo conservados y automatismo respiratorio regular, ausencia de tono central y periférico, respuesta motora a estímulo doloroso (Glasgow motor 4, resto no valorable por sedación), hiperreflexia osteotendinosa de predominio derecho, reflejo plantar positivo y

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disautomonías. Se inicia manejo con aciclovir, anfotericina b, pirimetamida y clindamicina sin respuesta, con progresión del daño a sistema nervioso central con compromiso respiratorio, Glasgow de 8, midriasis bilateral, pérdida de reflejo fotomotor y desarrollo de diabetes insípida, se repitió la resonancia magnética que reportó aumento de zonas de isquemia, compromiso tallo bulbar, hidrocefalia obstructiva tratada con ventriculostomía (Figura 2). Se realiza en líquido cefalorraquídeo búsqueda intencionada de anticuerpos antitoxoplasma, rubéola, citomegalovirus, herpes virus simplex 1 y 2, reacción en cadena de la polimerasa para micobacterias y cultivos, que se reportaron negativos, serologías anti-VIH (VIH 1/VIH2) negativos. Se repitió el estudio imagenológico reportando ausencia de flujo cerebral, continuación del deterioro caracterizado por Glasgow de 3 y lesión neurológica en fase bulbar tardía y muerte después de un mes de hospitalización. Se realizó la autopsia con los siguientes hallazgos macroscópicos: cerebro con peso de 920 g, por su convexidad, meninges congestivas, opacas, engrosadas, circunvoluciones edematosas, por su concavidad, base cerebral licuefacta de aspecto necrótico color: café gri-

Figura 1. Resonancia magnética con gadolinio: lesiones puntiformes hiperintensas, cortes sagital y coronal.

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Bustos-Rodríguez FJ y col. Meningoencefalitis necrosante amebiana primaria

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Figura 2. Resonancia magnética de control posventriculostomía y derivación. Encefalitis basal, edema y oclusión del sistema ventricular. Válvula de derivación ventricular.

sáceo, de consistencia untuosa, no se distinguen estructuras ventriculares, ganglios basales, ni bulbo (Figura 3A); cerebelo peso de 60 g, lóbulo derecho lisado, amorfo, color café grisáceo, de

consistencia untuosa; lóbulo izquierdo conservado, de color blanco amarillento, congestivo, de consistencia blanda (Figura 3B). Durante el análisis histopatológico se encuentra en ambos,

Figura 3. A) Imagen macroscópica, corte coronal de cerebro. Base cerebral licuefacta de aspecto necrótico. B) Cerebelo, vista posterior: destrucción parcial de lóbulo derecho; lóbulo izquierdo conservado.

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Patología Revista latinoamericana

cerebro y cerebelo, pérdida de la arquitectura con desorganización axonal secundaria a proceso inflamatorio-necrótico, edema con aumento de los espacios de Virchow Robin (Figura 4A), infiltrado inflamatorio crónico con cambios nucleares reactivos, además estructuras con forma ovoide con núcleo excéntrico, semejantes al tamaño de un macrófago con un halo claro y nucléolo grande compatibles morfológicamente con trofozoítos, con disposición perivascular acompañado de necrosis fibrinoide arteriolar (Figuras 4B y 4C) periventriculares y parietales con afectación a más de 50% del parénquima cerebral. Además, se observan datos de trombosis arterial (Figura 4D) y meninges con aspecto isquémico, con rotura de fibras elásticas, las cuales se encuentran con distribución laxa, con tejido inflamatorio crónico, entre el cual resaltan estructuras ovoides compatibles con trofozoítos (Figura 5). No se encuentran microorganismos en otros órganos. Se concluye como causa de la muerte herniación cerebral y cerebelar posterior a necrosis masiva secundaria a meningoencefalitis necrosante amebiana primaria.

¿QUÉ SE CONOCE HASTA AHORA? Considerada una enfermedad infecciosa reemergente, la meningoencefalitis amebiana primaria requiere ante todo la sospecha clínica para su diagnóstico, historia de exposición a factores de riesgo y tomar en cuenta la localización geográfica. Cabe recalcar, además, la importancia de su diagnóstico al ser la segunda causa de mortalidad por infecciones de sistema nervioso central, sólo después de las infecciones asociadas con el virus de la inmunodeficiencia humana según la Organización Mundial de la Salud.4,3 Dentro del grupo de amibas de vida libre mencionadas anteriormente, es la Naegleria fowleri, conocida como “la amiba come cerebro”, la responsable de la mayoría de los casos esporádicos en Europa, México y América latina.6 Los

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factores de riesgo para el contagio descritos en la literatura son: residir en país con clima templado, exposición en actividades recreativas a cuerpos de agua dulce contaminados durante los meses de verano, cuando la densidad de amibas en agua aumenta, prácticas religiosas como la ablución previa a la oración en la población islámica, tratamientos nasales, ya sea lavado o irrigación, sobre todo si las soluciones están contaminadas o se realiza con agua no esterilizada, así como la pérdida de la continuidad del neuroepitelio olfatorio y control deficiente de la calidad del agua potable, son algunos de los factores mayormente documentados.1,5,8,9 La infestación por Naegleria fowleri en el sistema nervioso central se torna sintomática entre 1 y 5 días después de la exposición, y en promedio 5 días desde la aparición de los síntomas hasta la muerte del paciente.2 Desde 1971 se tienen documentadas, a través de experimentos con ratones, las diferentes fases de la patogenia de esta enfermedad. Los trofozoítos de Naegleria fowleri invaden el neuroepitelio olfatorio a través de la rotura de las uniones intercelulares de las células sustentaculares del nervio olfatorio, 6 horas después empieza su migración a través del mesoaxón entre los espacios de las células de Schwann, causando inflamación a nivel local. 48 a 72 horas después atraviesan la placa cribiforme estimulando la activación de neutrófilos y eosinófilos, después, entre 5 y 7 días aparecen extensas áreas de necrosis y hemorragia en las que se pueden observarse las amibas con eritrofagocitocis. La presencia membranal de la molécula parecida a CD59 permite a los trofozoítos evadir el sistema inmunológico.3,4 Clínicamente los pacientes tienen cefalea bifrontal/bitemporal, fiebre elevada, náusea, vómito, cambios en la conducta (irritabilidad, conductas aberrantes) datos de irritación meníngea, confusión, convulsiones, parálisis de pares craneales (III, IV, VI), edema cerebral con progreso rápido

Bustos-Rodríguez FJ y col. Meningoencefalitis necrosante amebiana primaria

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Figura 4. A) Tejido cerebral remanente con gliosis reactiva y aumento de los espacios de Virchow Robin, necrosis, infiltrado inflamatorio crónico, histiocitos y trofozoítos. B) Trofozoítos alrededor de un vaso de pequeño calibre, en área de necrosis correspondiente a núcleos basales. C) Vasculitis y perivasculitis con necrosis de base cerebral izquierda, con necrosis coagulativa del parénquima e infiltrado neutrofílico severo. D) Trombosis arterial.

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con tinciones Giemsa o Wright.3,8 El diagnóstico confirmatorio requiere el estudio histopatológico, hasta ahora llevado a cabo mayoritariamente en biopsias post mórtem o autopsias en tejido cerebral teñido con hematoxilina y eosina, observando reacción inflamatoria aguda con presencia de neutrófilos en meninge, leptomeninge y parénquima; y extensas áreas de necrosis licuefactiva cerebral con presencia de abundantes trofozoítos perivasculares, hemorragia y edema corticales, así como necrosis de los bulbos olfatorios.5,8,9,13 Puede utilizarse ácido peryódico de Schiff para evidenciar las estructuras amebianas, las cuales se identifican rápidamente por ser grandes redondas a ovoides, con núcleo prominente oscuro y moderadas vacuolas. Los quistes casi nunca se encuentran en el tejido cerebral de los pacientes con meningitis amebiana primaria causada por N. fowleri.4,8,10,12,14,15

Figura 5. Meninges con aspecto isquémico, rotura de fibras elásticas con distribución laxa, con tejido inflamatorio crónico y trofozoítos.

hacia el coma, hipertensión intracraneal, herniación cerebral y paro cardiopulmonar; los últimos dos se reportan como causa de muerte en 95% de los casos.8,10-12 El abordaje imagenológico de estos pacientes a través de resonancia magnética evidencia: edema, hidrocefalia, lesiones parenquimatosas multifocales, exudado meníngeo, infartos hemorrágicos y necrosis cerebral.3 El diagnóstico se lleva a cabo mediante la búsqueda intencionada del agente en líquido cefalorraquídeo a través de microscopia de luz, de preferencia en fresco para visualizar la motilidad de N. fowleri o identificación de los trofozoítos

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Pueden realizarse estudios inmunohistoquímica, inmunofluorescencia, reacción en cadena de la polimerasa y ELISA como auxiliares en la confirmación diagnóstica, cuyo valor dependerá de la preservación de la actividad antigénica y del mantenimiento de la integridad morfológica de las amibas en las secciones de tejido fijadas.3,4 Otro procedimiento para identificar las amibas es el cultivo de líquido o bien tejido no fijado en agar nutritivo adicionado de una capa de Escherichia coli incubado a temperatura ambiente.4,8,12,13 La importancia de tener un diagnóstico certero es la elección del tratamiento correcto, la mayoría de los pacientes con infestación por amibas de vida libre muere antes del diagnóstico confirmatorio, por ello no existe un tratamiento establecido; sin embargo, existen casos con éxito terapéutico documentados mediante la utilización de anfotericina B, la cual ha probado su efectividad amebicida in vitro e in vivo; existen 15 casos documentados de utilización de medicamentos anti-leishmania (miltefosina) como

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alternativa ante la toxicidad de la anfotericina, documentada hasta en el 5% de los casos. Se recomiendan además tratamiento antiinflamatorio complementario con dexametasona, drenaje de líquido cefalorraquídeo, terapia hiperosmolar, moderada hiperventilación e hipotermia.3

DISCUSIÓN En este caso en particular llama la atención la discordancia en cuanto a la evolución natural de la enfermedad descrita en la literatura. La paciente falleció en un periodo mayor a un mes después de la aparición de los síntomas, probablemente el manejo con corticoesteroides y el abordaje descompresivo de la hidrocefalia influyeron en el retraso del desenlace fatal que tiene la mayoría de los casos reportados en la literatura mundial y en el país. Si bien no es la época esperada para la aparición de este tipo de infección, que aumenta en los meses de verano (en este caso ocurrió al final del invierno), están descritos casos similares que se justifican con el cambio climático mundial. La residencia en un país templado y la documentación post mórtem de actividades recreativas en agua dulce, orientan hacia la probable vía de contagio. La importancia de documentación de casos a escala mundial, pero particularmente en México, ayudan a la sospecha clínica de enfermedades reemergentes cómo lo es la infestación primaria de sistema nervioso central por amibas de vida libre. Particularmente en México, la incidencia de ésta enfermedad es baja describiéndose, según cifras oficiales, 18 casos entre 2002 y 2009.8 El primer caso reportado ocurrió en 1984 en Mexicali, otro caso tratado exitosamente con anfotericina ocurrió Monterrey, en 1989, el Instituto Nacional de Pediatría reportó en la Revista del Hospital Infantil de México el caso de un joven de Michoacán.6,8

CONCLUSIÓN A pesar de que la Naegleria fowleri es un hallazgo común en cuerpos de agua dulce, la meningoencefalitis amebiana primaria necrosante es considerada una enfermedad rara, cuya rápida evolución dificulta la caracterización de factores de riesgo concretos que ayuden a la planeación de estrategias preventivas, así como el establecimiento de esquemas de tratamiento específico y efectivo en los casos en que se realiza un diagnóstico oportuno, así como las pautas clínicas específicas que conlleven a la sospecha prioritaria y al aislamiento del agente, antes de que la evolución natural de la enfermedad limite la respuesta terapéutica. Debe sospecharse el diagnóstico en pacientes pediátricos y adultos jóvenes que se presenten con cuadros meníngeos, acompañados de hallazgos radiológicos sugestivos tales como obliteración del sistema ventricular y licuefacción del cerebro medio y espacio subaracnoideo bajo ambos hemisferios cerebrales, sin agente aislado. El campo de investigación en el tema queda abierto, enfocado a la búsqueda de nuevas terapias amebicidas efectivas que permitan incrementar la supervivencia de estos pacientes.

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Artículo de revisión Patología 2016 oct;54(4):181-187.

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Papulosis linfomatoide Magaña M Resumen La papulosis linfomatoide es un linfoma cutáneo de bajo grado de malignidad caracterizada clínicamente por la erupción crónica, recurrente y autolimitada (“erupción rítmica paradóxica”) de pápulas y nódulos, con topografía generalizada y raramente localizada, determinada por la proliferación de linfocitos-T CD30-positivos que en la histopatología pueden adoptar una variedad de al menos seis patrones denominados de la A a la F y que eventualmente pueden coincidir o evolucionar a un linfoma cutáneo primario de células grandes anaplásicas. PALABRAS CLAVE: papulosis linfomatoide, enfermedades linfoproliferativas, trastornos proliferativos cutáneos CD30+.

Patología 2016 Oct;54(4):181-187.

Lymphomatoid papulosis. Magaña M Abstract Lymphomatoid papulosis (LP) is low grade cutaneous lymphoma clinically characterized by the chronic, recurrent, self-healing eruption of papules and nodules (“rythmic paradoxical eruption”) with the histopathological features of a cutaneous T-cell lymphoma positive for CD30, which under the microscope is able to develop a variety of at least six patterns, named from A to F and that eventually might coexist or to evolve to a cutaneous anaplastic large cell lymphoma. KEYWORDS: lymphomatoid papulosis; lymphoproliferative diseases; proliferative disorders CD30+

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Hospital General de México Eduardo Liceaga, S.S./Facultad de Medicina, UNAM Centro de Dermatología & Dermatopatología, Ciudad de México. Recibido: 4 de diciembre de 2016 Aceptado: 8 de diciembre de 2016

Correspondencia

Dr. Mario Magaña mariomg@dermaypatologia.com Este artículo debe citarse como Magaña M. Papulosis linfomatoide. Patología Rev Latinoam. 2016;54(4):181-187.

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INTRODUCCIÓN “Una mujer de 41 años tiene una erupción asintomática de tres años de evolución. El curso clínico es benigno y está caracterizado por un ir y venir continuo, aleatorio de pápulas, algunas desarrollan necrosis, todas involucionan espontáneamente en tres a cuatro semanas. Los resultados de exámenes físicos repetidos y estudios de laboratorio son normales. Aún así, las biopsias de las lesiones muestran un alarmante infiltrado de células anaplásicas, de origen no precisado, que sugieren a la mayoría de los revisores el diagnóstico de linfoma maligno”. El párrafo precedente, traducido del resumen del artículo original de MacAulay1 se considera la descripción inicial de un grupo de enfermedades linfoproliferativas de bajo grado de malignidad que hoy conocemos como papulosis linfomatoide, denominación propuesta por ese autor. En el momento de escribir esta nota la Organización Mundial de la Salud, en su Clasificación de Tumores de los Tejidos Hematopoyéticos y Linfoides, incluye a la papulosis linfomatoide y al linfoma cutáneo primario de células grandes anaplásicas como el grupo de los “trastornos proliferativos cutáneos CD30+”, mismos que representan el segundo grupo de linfomas cutáneos más frecuentes de células-T después de la micosis fungoide y sus variantes, con un 30%.2 Conviene señalar que estas entidades representan los extremos de un espectro sin claras delimitaciones, frecuentemente con casos limítrofes que resulta difícil clasificar como papulosis linfomatoide o como linfoma cutáneo primario de células grandes anaplásicas. Asimismo, aunque desde el punto de vista clínico la papulosis linfomatoide no se considera como una proliferación maligna por la Organización Mundial de la Salud, ciertamente es un linfoma, aunque de bajo grado de malignidad, no sólo por su

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demostrada monoclonalidad (rearreglo génico del receptor de células-T en la mayoría de casos de papulosis linfomatoide), sino por su capacidad de progresar a otras formas de linfoma más agresivas. En breve, la denominación “trastornos cutáneos proliferativos CD30+” comprende un grupo de linfomas cutáneos primarios de células T caracterizados por la expresión del antígeno CD30 y un pronóstico favorable e incluye a la papulosis linfomatoide y al linfoma cutáneo primario de células grandes anaplásicas.3 Ahora se acepta ampliamente el uso de términos como “linfoma de células grandes anaplásicas–papulosis linfomatoide fronterizo” para casos en los que no es posible hacer un diagnóstico preciso; por ejemplo aquellos pacientes con caracteres clínicos de papulosis linfomatoide pero con cambios microscópicos de linfoma cutáneo primario de células grandes anaplásicas y viceversa. Aunado a ello, existen informes recientes que demuestran que el rearreglo del gen denominado IRF4 se da en ambas entidades (papulosis linfomatoide y linfoma cutáneo primario de células grandes anaplásicas) aunque más frecuentemente en el último.4

DEFINICIÓN La papulosis linfomatoide se define como una erupción crónica, recurrente, caracterizada por pápulas y nódulos que remiten y reaparecen y que en su histopatología exhiben caracteres de linfoma de células-T.1 Su etiología no se conoce; no se han demostrado virus, ni medicamentos, ni daño solar, ni asociación con otros factores externos. De 10 a 20% de los pacientes muestran asociación o coincidencia, antes, durante o después del diagnóstico de papulosis linfomatoide con otro tipo de linfoma, más frecuentemente micosis fungoide, linfoma cutáneo primario de células grandes anaplásicas, Hodgkin y otras proliferaciones hematológicas con dicha asociación hasta en 40%. En ocasiones se ha demostrado que es la misma clona en ambas proliferacio-

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Magaña M. Papulosis linfomatoide

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nes coexistentes.5 En pacientes pediátricos con papulosis linfomatoide esta asociación se ha observado en un porcentaje similar.6

CARACTERES CLÍNICOS La papulosis linfomatoide se observa en ambos sexos con similar proporción; la edad de presentación puede ser cualquiera pero es más común en adultos jóvenes. La lesión elemental es la pápula y su duración es variable, pero su espontánea remisión (que oscila de semanas a meses) y su evolución periódica o “en brotes” es el carácter clínico sine qua non de la enfermedad. El color de las pápulas varía de acuerdo con el fototipo de piel del paciente y su tamaño usualmente es menor de 1 cm pero puede haber mayores, no es raro observar ulceración en algunas; la aparición de nódulos mayores debe hacer pensar en la posibilidad de linfoma cutáneo primario de células grandes anaplásicas. El tiempo entre uno y otro brote también es variable. Al remitir las pápulas pueden dejar zonas de hipo- o de hiperpigmentación o bien evidentes cicatrices. La topografía es hacia el tronco y las extremidades, más en sus segmentos proximales que en los distales, infrecuentemente involucra la cara y las mucosas; existen raras presentaciones en que la topografía queda delimitada a un segmento o región anatómica solamente: “papulosis linfomatoide regional” (Figuras 1 y 2).

CARACTERES MICROSCÓPICOS La histopatología de la papulosis linfomatoide es variable, hasta ahora se aceptan cinco principales subtipos histológicos: A, B, C, D, E, y también algunas otras variaciones en el tema que ya se han descrito pero aún no adquieren el reconocimiento suficiente. Conviene señalar que una o todas las variantes pueden ser observadas en un mismo paciente, y más aún, está descrito también que dentro de la misma lesión es posible observar más de una variante.3,7,8 Por definición la mayoría de las células que com-

Figura 1. Aspecto clínico común de la papulosis linfomatoide: pápulas aisladas y en grupos, asintomáticas, caras posteriores de los muslos en una mujer de 40 años.

ponen el infiltrado neoplásico deben ser CD30 positivas (Figura 3). Tipo convencional (A) Es el tipo más común y se caracteriza por la clásica disposición del infiltrado “en cuña” dentro de la piel, en donde el ángulo de la V está orientado hacia la hipodermis, con células grandes anaplásicas, atípicas, dispersas o agrupadas y mezcladas con linfocitos, macrófagos, neutrófilos y eosinófilos. Variedad anteriormente denominada tipo “histiocítico” no sólo por la semejanza celular con esa célula sino porque se creía que el histiocito era la célula de origen; las células grandes y atípicas se asemejan a las células de Reed-Sternberg y de Hodgkin. El epidermotropismo es variable y aunque raro es posible observar queratocitos necróticos; puede haber necrosis más amplia y está relacionada con la edad de la lesión en particular, aunque también puede ser debido a daño vascular (Figura 2). Tipo micosis fungoide (B) Esta variedad es más rara que la anterior y el infiltrado exhibe también una disposición o

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Figura 3. Papulosis linfomatoide con positividad para CD30 en la mayoría de las células del infiltrado.

de linfocitos o nidos de Darier [mal conocidos como “microabscesos de Pautrier”]9 que pueden ser resaltados al marcarse con CD30. Dentro del infiltrado dérmico es posible encontrar también células grandes. Es de la mayor relevancia destacar que el diagnóstico diferencial con la micosis fungoide (Figura 4) deberá fundamentarse en correlación con la clínica, y que la variedad D puede ser indistinguible de la variedad B, para lo que es necesario la inmunomarcación (vide infra). Tipo linfoma de células grandes anaplásicas (C) Figura 2. Aspecto poco usual de la papulosis linfomatoide en donde las pápulas exhiben necrosis por isquemia, el clínico avezado puede sugerir el diagnóstico de la forma E, en la que el daño a los vasos se traduce en ulceración. Es posible además advertir lesiones en diferentes estadios evolutivos pues también existen pápulas no ulceradas y muchas zonas de pigmentación poslesional.

silueta en cuña, pero más bien “en banda”, de ahí su denominación. Son linfocitos CD4+ de tamaños pequeño y mediano, pleomórficos y con un claro epidermotropismo. Este último signo llega a dar lugar a la formación de colecciones

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Esta variante se caracteriza por un infiltrado nodular con mantos de células linfoides atípicas, grandes, entremezcladas con linfocitos pequeños, neutrófilos y eosinófilos, de forma tal que llega a ser indistinguible de un linfoma cutáneo primario de células grandes anaplásicas (Figura 5). Tipo linfoma cutáneo epidermotrópo citotóxico agresivo de células-T CD8+ (D) Descrito en 2010 por el grupo de Graz en una serie de 9 pacientes10 es una variante de la

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ma de Berti.11 El infiltrado puede ser superficial en banda o bien en cuña con el ya señalado epidermotropismo prominente, dato que sin duda distrae al patólogo y, en ausencia de correlación con la clínica, podría errar el diagnóstico fácilmente (Figuras 6 y 7). Ante esta posibilidad es imperativo demostrar positividad de CD30 en más de 80% de las células, aunque existen casos en que dicha positividad puede ser débil. Por lo tanto, el dato clínico de la presencia de

Figura 4. Papulosis linfomatoide tipo B con disposición “en banda” de las células neoplásicas y epidermotropismo, muy similar a la micosis fungoide papular y en placa.

Figura 6. Papulosis linfomatoide tipo D en la que el infiltrado borra la unión dermoepidérmica y exhibe un amplio epidermotropismo.

Figura 5. Papulosis linfomatoide tipo C con las células grandes dispuestas en mantos, llega a ser indistinguible del linfoma cutáneo de células grandes anaplásicas.

papulosis linfomatoide caracterizada por un marcado epidermotropismo de linfocitos CD8+ citotóxicos que al microscopio simulan al linfo-

Figura 7. Papulosis linfomatoide tipo D con marcación positiva para CD8 por las células neoplásicas.

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pápulas y no de placas es de la mayor relevancia en asociación con la histopatología y los marcadores señalados, porque en su ausencia sería imposible hacer este diagnóstico; y dentro de tal inmunomarcación el CD30 debe ser estudiado con particular énfasis.

cas grandes, pero también medianas y pequeñas en asociación con neutrófilos y eosinófilos, se dispone alrededor y dentro del folículo piloso; éste puede mostrar otros cambios como mucinosis folicular, hiperplasia del epitelio folicular, formación de quiste, ruptura del folículo piloso.16

Tipo angiocéntrico/angiodestructivo (E)

INMUNOFENOTIPO

Esta variedad, descrita en 2013 por el grupo de Zurich12 en una serie de 16 pacientes, tiene como carácter peculiar y relevante la presencia de daño vascular, de ahí el término “papulosis linfomatoide angioinvasiva” , al grado que algunos de los vasos involucrados exhiben cambios destructivos y trombos intraluminales. Su presentación microscópica puede simular linfomas citotóxicos agresivos y por ello representan un reto diagnóstico aún más complejo; este dato histopatológico recuerda a algunos linfomas angiocéntricos/angiodestructivos como el linfoma pseudo-hidroa o linfoma tipo- hidroa vacuniforme (HVLL por sus siglas en inglés), entidad que también puede y debe ser identificada en correlación clínico-patológica ya que no exhibe pápulas clínicamente, sino edema facial y ampollas con úlceras y cicatrices deprimidas en asociación con el virus de Epstein-Barr13,14 mientras que la papulosis linfomatoide es consistentemente negativa para este virus. Tipo folicular (F)

La característica microscópica sine qua non de la papulosis linfomatoide es la presencia predominante de células CD30+ dentro del infiltrado neoplásico, ya sea en forma de mantos como en la tipo C, o bien como unidades o grupos de números variables alrededor de los vasos, entre los haces de colágena, en la dermis superficial y dentro de la epidermis, involucrando al folículo piloso, a la glándula sebácea, o a los ductos sudoríparos o la combinación de éstas formas; el patrón que predomine permitirá clasificar la variedad. En el caso de enfermedades inflamatorias puede haber linfocitos CD30+ en mínima proporción, esparcidos y aislados, pero no de manera predominante, asimismo y de gran ayuda para el diagnóstico es el radio entre linfocitos CD30+ y CD30-, que es mucho mayor en la papulosis linfomatoide que en infiltraciones benignas. Asimismo, es conveniente destacar que existen enfermedades neoplásicas, como la micosis fungoide papular, que exhiben un patrón muy similar a la papulosis linfomatoide tipo D pero en ausencia de células CD30+.

Esta variedad, identificada inicialmente por Pierard y sus colegas desde 1980 con el nombre de papulosis linfomatoide folicular (“F”) por el involucramiento del folículo piloso15 no es bien reconocida por algunos expertos en el tema; la mayoría de los casos exhibe caracteres histopatológicos de papulosis linfomatoide tipos A o C y se argumenta que el daño al folículo piloso es parte del proceso infiltrativo. La papulosis linfomatoide tipo F predomina en los adultos del sexo masculino. El infiltrado de células CD30+ atípi-

Las células neoplásicas de la papulosis linfomatoide expresan fenotipo de linfocitos cooperadores (CD3+, CD4+) en muchos casos o bien de tipo citotóxico (CD3+, CD8+, TIA-1+) en otros y también pueden expresar proteínas citotóxicas (granzima, perforina); la molécula CD56 excepcionalmente se expresa. En el caso de la papulosis linfomatoide tipo D es muy importante el marcador CD45Ra positivo ya que permitirá (en conjunto con otras inmunotinciones y en correlación con la clínica) su diagnóstico

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Magaña M. Papulosis linfomatoide

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diferencial con el linfoma de células–T epidermotropo agresivo CD8+.11 La gran mayoría de los casos de papulosis linfomatoide se caracteriza por su receptor celular-T de derivación alfa/beta y sólo en una minoría es de derivación gamma/ delta.17 Las células de la papulosis linfomatoide no expresan ALK, como tampoco lo hace el linfoma cutáneo primario de células grandes anaplásicas, pero sí lo hace el linfoma de células grandes anaplásicas ALK+ ganglionar, por lo que su presencia en la piel dentro de este contexto orienta al patólogo en el sentido de que se trata de infiltración cutánea secundaria. La positividad para JunB y para c-Jun es frecuente, mientras que otros marcadores como fascina, survivina y Bcl-2 se expresan sólo en una minoría de los casos; TRAF1 y MUM-1 son positivos en la mayoría de los casos, aunque no contribuyen al diagnóstico diferencial con el linfoma cutáneo primario de células grandes anaplásicas.3

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Artículo de revisión Patología 2016 oct;54(4):188-196.

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Tumores de la glándula tiroides con cambio de célula clara. Un potencial evento de error diagnóstico Romero-Rojas AE1, Parra-Medina R2, Caballero-Castañeda D2, ChinchillaOlaya SI1 Resumen Las lesiones tiroideas con cambio de célula clara son tumores infrecuentes que en general causan dificultad diagnóstica que obliga al patólogo a un riguroso estudio macroscópico e histológico de la pieza en estricta correlación con la historia clínica. El objetivo de esta revisión es conocer una variedad de neoplasias localizadas en la glándula tiroides con cambio de célula clara que hacen necesario complementar el diagnóstico con inmunohistoquímica para determinar la histogénesis y así definir el comportamiento biológico. PALABRAS CLAVE: tiroides, célula clara, carcinoma papilar, anillo de sello, paratiroides, metástasis.

Patología 2016 Oct;54(4):188-196.

Tumors of the thyroid gland with clear cell change. A potential diagnostic error in pathology. Romero-Rojas AE1, Parra-Medina R2, Caballero-Castañeda D2, ChinchillaOlaya SI1 Abstract Thyroid lesions with clear cell change are infrequent tumors that usually cause diagnostic difficulty that oblige the pathologist to a rigorous macroscopic study and histological examination of the work piece in strict correlation with the clinical history. The objective of this review is to know a variety of tumors located in the thyroid gland with clear cell change that in general makes it necessary to complement with immunohistochemistry in order to determine its etiology and define its biological behavior. KEYWORDS: thyroid; clear cells; metastasis; papillary thyroid carcinoma; signet ring cell; parathyroid

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1 Patólogo Oncólogo, Grupo Patología Oncológica, Instituto Nacional de Cancerología, Bogotá, Colombia. 2 Patólogo, Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud, Bogotá, Colombia.

Recibido: 12 de junio de 2016 Aceptado: 17 de agosto de 2016

Correspondencia

Alfredo Ernesto Romero Rojas aromero@cancer.gov.co Este artículo debe citarse como Romero-Rojas AE, Parra-Medina R, Caballero-Castañeda D, Chinchilla-Olaya SI. Tumores de la glándula tiroides con cambio de célula clara. Un potencial evento de error diagnóstico. Patología Rev Latinoam. 2016;54(4):188-196.

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Romero-Rojas AE y col. Tumores de la glándula tiroides con cambio de célula clara

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ANTECEDENTES La presencia de células claras en la glándula tiroides es un hallazgo histopatológico que se puede observar en neoplasias benignas o malignas; se ha descrito en lesiones primarias de glándula tiroides como adenomas foliculares, carcinomas foliculares, carcinomas papilares, carcinomas de células de Hürthle/oncocítico, carcinomas pobremente diferenciados y carcinomas medulares, entre otros, al igual que en carcinomas metastásicos, principalmente el carcinoma renal de células claras.1-3 El cambio de célula clara puede ser explicado por la acumulación de glicógeno (esto es lo que indica la positividad del ácido peryódico de Schiff en estas neoplasias), lípidos, tiroglobulina, mucina, acumulación de vesículas citoplasmáticas por dilatación mitocondrial, del retículo endoplásmico o del aparato de Golgi1,4 y en algunos casos se ha asociado con la sobreestimulación de la tirotropina.5 El diagnóstico histopatológico de estas neoplasias depende, en primera instancia, de los hallazgos histológicos, ya sea de los subtipos tumorales primario o secundario; es decir que los carcinomas foliculares de célula clara deben cumplir con los criterios de carcinoma folicular convencional, al igual que los utilizados en un carcinoma papilar de tiroides, pero con cambio citoplasmático de célula clara. O sea, una neoplasia que tiene aspecto de célula clara por su citoplasma granular desde su ontogenia. Por otro lado, es fundamental confirmar los hallazgos histopatológicos con los estudios de inmunohistoquímica, ya sea para confirmar el primario tiroideo o descartar la presencia de un tumor extratiroideo (metástasis o por extensión local). Dado lo frecuente de las piezas quirúrgicas producto de resecciones tiroideas en nuestras instituciones es necesario conocer aquellas entidades con cambio de célula clara, en patología tiroidea, con el fin de establecer el

adecuado diagnóstico de las mismas, en especial a su comportamiento biológico.

MATERIALES Y MÉTODOS Se revisó la literatura en relación a lesiones tiroideas asociadas a cambio de células claras y se tomó estrictamente la definición para tumor tiroideo con célula clara a aquellas neoplasias tiroideas en la cual este hallazgo histológico constituya 75% o más de la población problema. Se incluyó las lesiones con cambio oncocítico (a pesar de que el rasgo oncocítico histológicamente pareciera no tener problema diagnóstico en su morfología) porque en ocasiones éstas pueden tener el cambio claro citoplasmático y pudieran crear confusión diagnóstica; también se incluyeron lesiones no tiroideas pero de localización central al tiroides como las originadas en la glándula paratiroides, así como los tumores metastásicos. Esto permitió establecer 10 grupos con relevancia clínica y diagnóstica. Las entidades que se tomaron entonces en la revisión fueron categorizadas como sigue. 1. Carcinoma papilar de tiroides variante célula clara Es una variante poco frecuente del carcinoma papilar, fue descrita por primera vez en 1975.6 Afecta principalmente a mujeres entre las 6 y 7 décadas de la vida. La presentación clínica y radiológica es similar al carcinoma papilar de tiroides convencional.7 Diferentes lesiones de carcinoma papilar de tiroides pueden tener cambios de célula clara, sin embargo, por definición, la lesión tumoral debe estar compuesta por más de 50% de células con citoplasma claro y cambios citológicos de carcinoma papilar de tiroides (agrandamiento nuclear, sobreposición nuclear, contorno nuclear irregular e inclusiones nucleares).8 A nivel arquitectural puede mostrar el crecimiento papilar típico con presencia de tallo fibrovascular o crecimiento

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folicular a manera de nidos sólidos. A nivel citológico, además del cambio de célula clara (Figura 1) se pueden observar áreas con células con ligero cambio eosinofílico o citoplasma granular de tipo oncocítico. Pueden observarse cuerpos de psammoma, áreas con cambio de célula columnar y célula alta.7,8 En microscopia electrónica se han observado mitocondrias dilatadas, así como microvellosidades, ausencia de coloide, irregularidades de la membrana nuclear y pseudoinclusiones nucleares.9 Estas lesiones son positivas para la coloración de histoquímica de ácido peryódico de Schiff y en los estudios de inmunohistoquímica se observa positividad para TTF1 y tiroglobulina, aunque esta última puede ser débil o mostrar un patrón en parches.8 Este tumor, al igual que las otras variantes de carcinoma papilar de tiroides, puede mostrar positividad fuerte para galectin-3 y HBME-1.7 El comportamiento clínico es similar al carcinoma papilar de tiroides convencional,10 pero a menudo puede mostrar un características similar del carcinoma folicular con compromiso vasculares y con metástasis a distancia.7

Figura 1. Carcinoma papilar de tiroides con cambio de célula clara (H&E 20x).

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2.- Neoplasia tiroidea folicular variante célula clara Se ha reportado neoplasia folicular de tipo adenoma con célula clara (Figura 2);4 de hecho algunas lesiones han sido consideradas como adenomas atípicos por su cambio de célula clara.11 Los criterios de malignidad, al igual que las lesiones de foliculares son: a) invasión de células neoplásicas en la cápsula fibrosa que rodea al tumor; b) invasión vascular; c) extensión extratiroidea del tumor; d) metástasis en los ganglios linfáticos o e) metástasis sistémicas.10 La variante de carcinoma folicular con componente de célula es rara. Por definición debe cumplir los criterios de carcinoma folicular asociado a cambio de célula clara en más de 75%. El patrón de crecimiento es usualmente folicular, pero en algunos casos puede ser sólido o trabecular. Asociadas se pueden observar pequeñas áreas de células no claras o con cambio oncocítico que podrían sugerir una neoplasia oncocítica. En estos casos los hallazgos ultraestructurales son de gran ayuda para diferenciar estas dos neoplasias.4,8 A nivel histológico el

Figura 2. Adenoma folicular con cambio de célula clara (H&E 10x).

Romero-Rojas AE y col. Tumores de la glándula tiroides con cambio de célula clara

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citoplasma es claro o ligeramente eosinofílico granular. El núcleo es central, pequeño y oscuro. Los contornos pueden ser lisos o ligeramente irregulares. Estas lesiones son ácido peryódico de Schiff positivas y los estudios de inmunohistoquímica muestran reactividad para marcadores tiroideos; la tiroglobulina puede tener tinción focal y más pronunciado en el coloide y en el citoplasma de las células no claras.7 Esta variante de carcinoma folicular tiene un comportamiento clínico agresivo y con frecuencia presenta extensión extratiroidea y metástasis a distancia.8,10,12 Su comportamiento agresivo podría ser debido a mutaciones TP53 y el cambio de célula clara a mutaciones de receptor de tirotropina que puede sobreestimular las células foliculares y aumentar los niveles de tirotropina.12 3. Neoplasia tiroidea folicular con células en anillo de sello Esta es otra variante rara de lesiones tiroideas. Se han descrito menos de 10 casos de carcinoma folicular con células en anillo de sello y alrededor de 21 casos de adenomas tiroideos foliculares.13 Por los pocos casos publicados aún no es claro el comportamiento biológico. El carcinoma folicular con células en anillo de sello tiene ligera predilección por las mujeres, con una edad de presentación entre 17 a 76 años, con tendencia a debutar o progresar a metástasis.13 Esta neoplasia maligna se caracteriza por cumplir con los criterios de carcinoma folicular asociado a células con vacuolas intracitoplasmáticas que le dan la apariencia de célula clara, con desplazamiento del núcleo a la periferia con estrecha proximidad de la membrana nuclear. Este cambio citológico es atribuible a la acumulación de mucina, lípidos y otras sustancias.14 En la microscopia electrónica las células tienen vacuolas citoplasmáticas grandes bordeadas por varias microvellosidades.15,16 En los estudios de

inmunohistoquímica se observa reactividad en las células en anillo de sello para marcadores tiroideos. Es fundamental descartar metástasis de tumores extratiroideos que pueden tener esta apariencia morfológica similar.13 Curiosamente, esta neoplasia tiene positividad para mucina, lo cual debe considerarse como diagnóstico diferencial para adenoma mucinoso en células en anillo de sello y adenoma microfolicular producto de mucina.17,18 4. Carcinoma medular de tiroides con cambio de célula clara Esta variante de carcinoma medular es poco frecuente, descrita en 1985 por Landon y Ordoñez.19 Este carcinoma está compuesto por nidos sólidos de células grandes poligonales con citoplasma claro y otras zonas con células fusocelulares con citoplasma eosinofílico. Estas células son negativas para mucinas y no contienen glucógeno. En los estudios de inmunohistoquímica se observa positividad dispersa para calcitonina y negatividad para tiroglobulina y hormona paratiroidea. En la microscopia electrónica se observan numerosos gránulos neurosecretores en el citoplasma.8,19 Su comportamiento clínico es incierto por la poca frecuencia y la falta de casos publicados. 5. Neoplasias oncocíticas Las neoplasias de células oncocíticas son propensas al cambio de célula clara debido a la hinchazón de las mitocondrias. Otros autores le han atribuido este cambio vesicular del citoplasma al sobreestímulo de la tirotropina.20 Este cambio puede ser focal o extenso. Los monocitos y las células claras pueden estar dispuestas en nidos o estrechamente entremezcladas y algunas formas transicionales entre ambas. También pueden ser encontradas células cuboidales altas o columnares en las cuales el citoplasma basal es oncocítico y el citoplasma apical es claro.9

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En una serie de casos de tumores de células de Hurthle reportado en la literatura se atribuyó como principal causa de célula clara la formación de vesículas.1 6. Neoplasias tiroideas foliculares ricos en lípidos Los adenomas foliculares ricos en lípidos son una entidad patológica rara, de hecho sólo se han reportado en la literatura cinco casos.21-25 Estos se definen por la presencia de una cápsula fibrosa bien definida con células foliculares de núcleos redondos ligeramente hipercromáticos, ausencia de características nucleares de carcinoma papilar, con citoplasmas microvesiculares de apariencia espumosa. Focalmente, estas microvesículas pueden coalescer, formando grandes vesículas que en algunas células ocupan todo el citoplasma, dando una apariencia en anillo de sello. Estos casos han sido descritos principalmente hombres en edad media y más viejos con cuadro de tiromegalia, con un tamaño entre 1.3 a 2.9 cm. Estas lesiones deben ser distinguidas de adenomas tiroideos foliculares que contienen tejido adiposo maduro, también conocidos como adenolipomas, en los que la grasa no es intracitoplasmática y se encuentra interpuesta entre los folículos.25 Por otra parte, el carcinoma folicular de tiroides rico en lípidos es más raro aún, reportado por Yang y sus colaboradores en una mujer con síndrome de McCune-Albright con un nódulo tiroideo de 2 cm de diámetro, con células clara vacuoladas con cromatina granular y disposición pseudopapilar en la biopsia por aspiración con aguja fina. Estas células fueron positivas para la tinción de oil red-O. Al resecar el tumor observaron 90% de células claras y 10% de células no claras, con invasión capsular y vascular, demostrando una inmunorreactividad para tiroglobulina en las

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células neoplásicas no claras, mientras que la mayoría de las células claras fueron negativas. El estudio ultraestructural demostró la transición gradual de síntesis de proteínas a síntesis de lípidos, como las células neoplásicas progresaron de no claras a claras.26 7. Carcinoma mucoepidermoide esclerosante con eosinofilia Es una neoplasia maligna de bajo grado que proviene de una glándula tiroides afectada por tiroiditis de Hashimoto. Macroscópicamente el tumor es de color blanco, de superficie homogénea y consistencia firme. Microscópicamente se observan pequeños nidos de células tumorales escamosas que exhiben pleomorfismo ligero a moderado, nucléolos prominentes y citoplasma pálido, pueden encontrarse “lagos” de mucina y algunos tumores contienen nidos de células claras secundarias a la acumulación citoplasmática de glicógeno.27 Las células tumorales son inmunorreactivas para queratina, ocasionalmente para TTF1 y negativas para tiroglobulina. Hunt y su equipo demostraron positividad nuclear fuerte para P63 en las células tumorales.28 8. Histiocitosis de células de Langerhans La histiocitosis de células de Langerhans es una enfermedad que raramente afecta la glándula tiroides, incluso en presencia de enfermedad multisistémica.29 El compromiso de la glándula tiroides como presentación inicial de una histiocitosis de células de Langerhans es un raro fenómeno que puede resultar en diagnósticos errados.29 Macroscópicamente se han presentado como masas blanco-amarillentas con zonas intercaladas de hemorragia y a nivel microscópico el tejido tiroideo es difusamente infiltrado por islas de células histiocitos-like con núcleos vesiculares, algunos con ranuras, en apariencia de grano de café, con uno o dos nucléolos, que pueden ser binucleadas

Romero-Rojas AE y col. Tumores de la glándula tiroides con cambio de célula clara

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o multinucleadas, de citoplasma abundante, ligeramente eosinofílico acompañados por un número variable de eosinófilos.30 Los estudios de inmunohistoquímica son positivos para CD1a y S100. El CD68 es parcialmente positivo. Algunos casos han sido asociados con tiroiditis de Hashimoto y enfermedad de Graves.31 9. Tumores metastásicos a la glándula tiroides con cambio de célula clara El compromiso metastásico de la glándula tiroides es una entidad poco frecuente que tiene implicaciones en el pronóstico y el tratamiento del paciente. En algunas series representa aproximadamente entre 0.02 y 1.4% del total de tiroidectomías y se ha observado en pacientes entre 24 y 94 años (media 63.8).7,17,18 Los tumores que con mayor frecuencia metastatizan a la glándula tiroides son el carcinoma renal de células claras seguido de carcinomas primarios pulmonares y de glándula mamaria.7 La supervivencia del carcinoma renal de células claras metastásico sin presencia de tumor sincrónico es de 8.8 años y la media de supervivencia después de la metástasis a glándula tiroides es de 3.4 años. La tiroidectomía puede prolongar la supervivencia global, pero no cura la enfermedad.19 A nivel histológico; la multifocalidad tumoral, el patrón sinusoidal de la vascularización, la reacción tisular (desmoplasia, inflamación o cambio mixoide) pueden sugerir la presencia de una lesión metastásica (Figura 3).20,21 En casos metastásicos con presencia de célula clara el principal diagnóstico a considerar es el carcinoma renal de células claras seguido de tumores de origen pulmonar, paratiroideo y ginecológico. En estos casos es fundamental realizar marcadores de inmunohistoquímica. En el Cuadro 1 mostramos los principales marcadores que podrían ser útiles para diferenciar estos tumores.

10. Lesiones de las glándulas paratiroides: adenoma paratiroideo de células de agua clara “water clear cell” Las células tumorales paratiroideas con célula clara o citoplasma oncocítico pueden generar una confusión entre una neoplasia de célula clara u oncocítica de tiroides. Las características microscópicas que favorecen una neoplasia paratiroidea son: células endoteliales prominentes, patrón anidado, células individuales más pequeñas y trabéculas tumorales delgadas (Figura 4). El glucógeno citoplasmático es evidente con la tinción de ácido peryódico de Schiff, que es más abundante en las células paratiroideas que en las tiroideas. Las tinciones de inmunohistoquímica para tiroglobulina, FLi-1 y TTF1 son negativas, mientras que para hormona paratiroidea y sinaptofisina son positivas.4,8 La malignidad de un tumor paratiroideo está definida por los mismos criterios histológicos usados en un carcinoma folicular de tiroides como son la invasión capsular o vascular. El adenoma paratiroideo “wáter celar cell” es una entidad poco frecuente siendo pocos los casos reportados en la literatura, mismos que han sido asociados con hiperparatiroidismo.32,33 Histológicamente este tumor está compuesto por una población de células monótonas, poligonales, de núcleos excéntricos, con abundante citoplasma claro debido a la acumulación citoplasmática de glucógeno confirmado por la tinción de ácido peryódico de Schiff positiva y negativa para ácido peryódico de Schiff con diastasa. Los análisis de inmunohistoquímica han mostrado que estas células claras son inmunorreactivas para hormona paratiroidea.34

RESULTADOS Los tumores tiroideos asociados a cambio de células no constituyen por sí mismo una neoplasia específica, sino que engloban un gran grupo de lesiones de distintos tipos histológicos pero que muestran este cambio citoplasmático

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Figura 3. Carcinoma de paratiroides A. (H&E 20x). B. PTH (IHQ 20x).

Cuadro 1. Perfil de inmunohistoquímica de las lesiones con cambio de célula clara en tiroides Tiroglobulina

TTF-1

PAX8

Calcitonina

CK7

CK20

PTH

RCC/CD10 CD1a/S100

ER/PR

CPT

CFT

CFCAS

CMT

+/-

CPa

+/-

APWC

+/-

HCL

CRCC

CMP

CMG

CPT: carcinoma papilar de tiroides; CFT: carcinoma folicular de tiroides; CFCAS: carcinoma folicular con células con anillo de sello; CMT: carcinoma medular de tiroides; NO: neoplasias oncocíticas; CPa: carcinoma paratiroides; APWC: adenoma paratiroideo “water clear cell”; HCL: histiocitosis de células de Langerhans; CRCC: carcinoma renal de células claras; CMP: carcinoma metastásico de origen pulmonar; CMG; carcinoma de origen ginecológico.

observado a las coloraciones convencionales de patología (hematoxilina & eosina). El diagnóstico y el comportamiento biológico de estas neoplasias va a estar determinado por la

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correcta determinación de su origen (tiroideo o extratiroideo, en general apoyado por el estudio de inmunohistoquímica) y de la aplicación de los criterios convencionales morfológicos para

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Figura 4. Carcinoma renal de células claras metastásico a tiroides A. (H&E 10x). B. CD10 (IHQ 20x).

determinar la malignidad de una lesión (p.ej. invasión vascular o capsular).

CONCLUSIONES Es de vital importancia para el patólogo, en toda lesión tiroidea con cambio de célula clara, realizar el diagnóstico diferencial con tumores secundarios que comprometan la glándula tiroides (en especial las metástasis de los carcinomas de células claras así como de las lesiones paratiroideas) y, si se ha descartado está posibilidad diagnóstica, aplicar de forma muy rigurosa los criterios clásicos que definen el comportamiento biológico en todo tumor primario tiroideo. El cambio de célula clara en tumor primario tiroideo no modifica los criterios históricamente establecidos para tipificar una lesión tiroidea.

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Ejercicio diagnóstico Patología 2016 oct;54(4):197-200.

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Hombre de 26 años de edad… 26-year-old man... Rivera-Salgado I1, Rodríguez-Velasco A2

El ejercicio clinicopatológico tiene dos propósitos: primero, compartir casos que por sus aspectos clínicos y anatomopatológicos sean de interés por el grado de dificultad diagnóstica; segundo, utilizarlos para formar un acervo que después podamos consultar. En la primera parte, después de la presentación clínica y anatomopatológica del caso, se plantean una serie de enunciados que deberán responderse con dos opciones: V, verdadero, si se está de acuerdo y F, falso, si por el contrario se considera erróneo lo planteado en el enunciado. En el siguiente número de la revista, en la segunda parte, se encontrarán las respuestas correctas a los enunciados, así como algunas “perlas” de diagnóstico y recomendaciones de lectura.

PRIMERA PARTE Hombre de 26 años con padecimiento de 6 meses de evolución, con sensación de plenitud ótica. Acudió a urgencias después de nadar por agregarse al cuadro dolor ótico derecho intermitente, sin síntomas agregados. Exploración por otoscopia: conducto auditivo externo (CAE) izquierdo normal; CAE derecho con lesión rojiza que ocupa 60% de su luz, es de bordes regulares, dura y sésil, detrás de la lesión se retira tapón de cerumen para evaluar la membrana timpánica que es de aspecto normal. Tomografía: se observa una lesión de densidad ósea, bien delimitada, de 6 mm de diámetro en el tercio medio del conducto auditivo externo derecho, con discreto pedículo óseo hacia la pared posterior. Se retiró quirúrgicamente.

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1 Jefa del Servicio de Patología, Hospital Central Sur de Alta Especialidad de Petróleos Mexicanos. 2 Anatomopatóloga, Unidad Médica de Alta Especialidad, Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS.

Correspondencia

Dra. Irene Rivera Salgado maria.irene.rivera@pemex.com Este artículo debe citarse como Rivera-Salgado I, Rodríguez-Velasco A. Hombre de 26 años de edad… Patología Rev Latinoam 2016;54(4): 197-200.

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1. ¿Cuál es su diagnóstico? ________________ __________________________

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4. _____El tratamiento es quirúrgico.

2. _____La lesión es más común en el conducto auditivo interno que en el externo.

5. _____Frecuentemente se asocia con perforación timpánica y con otras lesiones del conducto auditivo interno.

3. _____Se presenta frecuentemente como una lesión solitaria diminuta.

6. _____El diagnóstico diferencial principal es con exostosis del conducto auditivo.

Ejercicio diagnóstico

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SEGUNDA PARTE

Soluciones al número anterior

1. Con base en este caso se puede apreciar que la biopsia por aspiración con aguja delgada es un recurso diagnóstico de gran valor por ser sencillo, económico, rápido y prácticamente sin posibilidad de complicaciones, inclusive en lesiones óseas. En este caso gracias a ella se pudo establecer el diagnóstico, sin olvidar que deben ser considerandos tanto los datos clínicos como los radiológicos. Se descartó osteomielitis y se estableció el diagnóstico de neoplasia ósea de células pequeñas: sarcoma de Ewing versus linfoma, por lo que se solicitó inmunohistoquímica en el coágulo incluido en parafina, con la intención de diferenciar entre sarcoma de Ewing (CD99) y linfoma (antígeno leucocitario común, ALC), con los resultados que se muestran en la figura

C, [(CD99 intensamente positivo y antígeno leucocitario común negativo (controles adecuados)]; aunque el linfoma puede ser positivo para CD99, el sarcoma de Ewing siempre es negativo para ALC. El diagnóstico final fue de sarcoma de Ewing. El sarcoma de Ewing es una neoplasia neuroectodérmica, de la familia del tumor neuroectodérmico primitivo, de células redondas pequeñas con varios grados de diferenciación, determinados con microscopia de luz, electrónica o inmunohistoquímica. Se puede localizar en hueso, tejidos blandos, piel, vísceras y cavidad craneal. Afecta más frecuentemente varones y es más común en personas de raza blanca. Alrededor de 80% de los casos se presenta antes de los 20 años; rango de

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edad amplio. La supervivencia a cinco años va de 20 a 75%, dependiendo de si hay o no metástasis, respectivamente. 2. F. El único recurso que permite hacer el diagnóstico definitivo es la biopsia. La biopsia por aspiración con aguja delgada se recomienda como parte de la evaluación inicial de las neoplásicas óseas sospechosas de malignidad. Cuando se tiene bloque celular (como en este caso) se puede incluso establecer la clasificación citogenética. 3. F. Los tumores primarios de hueso más frecuentes en niños son benignos, el primero de ellos es el osteocondroma. En cuanto a las neoplasias malignas el sarcoma de Ewing es la segunda neoplasia maligna más frecuente primaria de hueso en niños. 4. F. Aunque en un momento dado el material eosinofílico amorfo que se ve en la figura B2 podría confundirse con osteoide, seguramente se trata de tejido necrótico. Su presencia junto a las células pequeñas, redondas y azu-

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les y junto con la imagen radiológica permite descartar con confianza que dicho material sea osteoide, mismo que nunca se ve tan abundante en las biopsias por aspiración con aguja delgada de casos con osteosarcoma. 5. V. En el sarcoma de Ewing las características moleculares se consideran patognomónicas ya que se encuentran en más de 90% de los casos; es una neoplasia caracterizada por una translocación balanceada; las translocaciones más frecuentes son: 85% t(11;22) (q24;q12), fusión EWSR1-FLI1; 10% t(21;22) (q22;q12), fusión EWSR1-ERG.

LECTURAS RECOMENDADAS 1.

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Patología ocular Patología 2016 oct;54(4):201-205.

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Depósitos fibrilares metacromáticos con la técnica de Giemsa en el penfigoide ocular cicatrizal Zarate JO, Racca ML, Zarate-Vidal JM

Resumen Se estudia con la técnica de Giemsa el hallazgo de depósitos fibrilares metacromáticos en la membrana basal y estroma superficial, de biopsias conjuntivales (48/200) con diagnóstico de penfigoide ocular cicatrizal. Nos parece de interés este hallazgo microscópico que podría tener relevancia en el diagnóstico y patogenia de una entidad trascendente en patología ocular. PALABRAS CLAVE: conjuntiva, penfigoide ocular cicatrizal, Giemsa.

Patología 2016 Oct;54(4):201-205.

Metachromatic fibrillary deposits with the Giemsa technique in the ocular pemphigoid cicatrizal.

Laboratorio de Investigaciones Oftalmológicas y Ciencias Visuales, Medicina, Universidad de Buenos Aires. Laboratorio de Patología Digital. Universidad Maimonides Recibido: 26 de julio de 2016.

Zarate JO, Racca ML, Zarate-Vidal JM

Abstract We studied with Giemsa technique, finding metachromatic fibrillar deposits in the basement membrane and stromal surface, conjunctival biopsies (48/200) diagnosed with ocular cicatricial pemphigoid. We think this microscopic finding of interest which could be relevant in the diagnosis and pathogenesis of a transcendent entity in ocular pathology. KEYWORDS: conjuntiva; ocular cicatricial pemphigoid; Giemsa stain

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Aceptado: 14 de octubre de 2016

Correspondencia

Jorge Oscar Zárate zjorgeoscar@yahoo.com.ar Este artículo debe citarse como Zarate JO, Racca ML, Zarate-Vidal JM. Depósitos fibrilares metacromáticos con la técnica de Giemsa en el penfigoide ocular cicatrizal. Patología Rev Latinoam. 2016;54(4):201-205.

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INTRODUCCIÓN En los últimos 25 años se ha incrementado progresivamente el uso de la biopsia conjuntival para el diagnóstico de las inflamaciones conjuntivales crónicas, cicatrizales. La misma constituye un elemento clave en el diagnóstico del penfigoide ocular cicatrizal y tal correspondiente evaluación diferencial con los pseudopenfigoides (por ejemplo, por acción de gotas antiglaucomatosas, rosácea, Steven Jhonson, síndrome de Sjögren, vasculitis y otras). Las características fundamentales morfológicas que se aceptan para un diagnóstico de certeza incluyen técnicas de inmunofluorescencia directa o de inmunohistoquímica para corroborar depósitos de IgA, IgG y C3 en el sector de la membrana basal del epitelio conjuntival.

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(epitelio con disminución o ausencia de células caliciformes y paraqueratosis superficial, corion con infiltrados linfoplasmocíticos subepiteliales, ectasias linfáticas e incremento numérico de mastocitos en partes degranulados), junto con positividad de una o más inmunotinciones para IgA, IgG, C3 en membrana basal. En 46 de los 48 casos de penfigoide ocular cicatrizal (46/48) se observaron depósitos intensos y marcados Giemsa positivos metacromáticos (Figuras 1 y 2), mientras que en las restantes biopsias que correspondían a otros procesos de tipo inflamatorio cicatrizal no penfigoide, pero con cuadro de pseudopenfigoide, la observación de este fenómeno se vio solo en 4 casos de los 152 (4/152) y correspondían a pacientes con tratamientos locales prolongados (gotas) por glaucoma.

En este trabajo se hace especial referencia a una nueva observación de importante aplicación práctica para ayudar al diagnóstico histopatológico: el hallazgo de depósitos metacromáticos Giemsa positivos (purpuro-rojizos) en el área de membrana basal y estroma superficial.

MATERIAL Y MÉTODOS Se evalúan 200 casos correlativos de biopsias conjuntivales realizadas en nuestro laboratorio en el periodo 2012-2015. Todas ellas tenían datos clinicoevolutivos y la realización de las siguientes técnicas H-E; tricrómico de Masson; Giemsa; PAS; IFD o IHQ para IgA, IgG y C3. Del total de casos estudiados en forma correlativa 48 (48/200) correspondieron a penfigoide ocular cicatrizal.

RESULTADOS Fueron analizados estos casos, con clínica y diagnóstico de penfigoide ocular cicatrizal, por resultados de la morfología convencional

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Figura 1. Metacromasia como depósito fibrilar en área basal epitelial (interfase epitelio-corion). Panorámica. Biopsia de conjuntiva, paciente con penfigoide ocular cicatrizal.

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Zarate JO y col. Depósitos fibrilares metacromáticos

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Figura 2. Metacromasia como depósito fibrilar en área basal epitelial (interfase epitelio-corion). Corresponde a Foto 1 a mayor aumento y asociada a cambios vacuolares de parte de células basales epiteliales.

Figura 4. IgG. Panorámica. Ídem foto 3.

DISCUSIÓN

En las biopsias correspondientes a penfigoide ocular cicatrizal y con la técnica de Giemsa se observa un deposito fibrilar purpura rojizo fuertemente positivo en el área de membrana basal y estromal superficial. Este hallazgo constituye un elemento práctico, con una técnica sencilla para ayudar al diagnóstico de penfigoide ocular cicatrizal y, por otro lado, permitiría evaluar una vía alternativa en la patogenia de esta enfermedad.

El concepto de metacromasia se lo ha relacionado con sustancias sulfatadas, polianiones, cromotropos, heparina y sustancia fundamental del cartílago, a través, probablemente de la respuesta inflamatoria. En los casos de nuestro estudio la sustancia es de tipo depósito, con estructura de aspecto fibrilar (Figura 3). Dichos depósitos son de color rojizo (purpura) y se ubican en relación a los depósitos de inmunorreactantes (Figura 4).

Figura 3. Giemsa. Panorámica. Biopsia de conjuntiva. Paciente con penfigoide ocular cicatrizal confirmado.

CONCLUSIONES

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Digital Optical Biopsy. Scores of pixels for processing images of optical coherence tomography to microscopy. Zarate JO1,2, Folgar M, Pelayes D2

Abstract The retinal pigment epithelium and coriocapillaris of OCT (optical coherence tomography) images, whose mean values with standard deviations are directly known as morphology, and implementing a series of laws, especially the Law of Beer, were sequenced in image with values of reference in pixels. This determines a score in its evaluable three-dimensional distribution. According to the theorem of the metrics of the relation associated with the law of the Fourier transform, these pixelographic and pixelometric results allow to characterize the codons of tissue identification applying the information theory. KEYWORD: digital optical biopsy

INTRODUCTION In different works are reproducing the different stages that make up the image processing from an optical coherence tomography retinal morphological reconstruction of a microscopic character.1-3 At present we are using the latest equipment from allowing images with high resolving power. Moreover, the sequencing process initially described by us since 2012,1 has greatly improved with the development of the scanner application.

1 Ophthalmic Research Laboratory. (LIOCIV). Department of Pathology. Medicine. Buenos Aires University. 2 Digital Pathology Laboratory. Maimonides University. Buenos Aires. Argentina.

Recibido: 4 de noviembre de 2016 Aceptado: 30 de noviembre de 2016

MATERIAL AND METHODS We used the third Generation of OCT (Swept source OCT) is because the follows quality: No spectrometer, no line-scan camera (for detector), uses tunable laser source, “Sweeps” across spectrum rapidly, and Photodiode detector (near instantaneous) Copy and add OCT scanner and software (Mat-Lab, Image J, Adobe Illustrator, and Gimp programs).4 30 OCT images taken

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Correspondencia

Jorge Oscar Zárate zjorgeoscar@yahoo.com.ar Este artículo debe citarse como Zarate JO, Folgar M, Pelayes D. Digital Optical Biopsy. Scores of pixels for processing images of optical coherence tomography to microscopy. Patología Rev Latinoam. 2016;54(4):206-208.

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Zarate JO y col. Digital Optical Biopsy

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at random from case files were used, reducing research to the approval of structural sizes as referring to the conceptual transform unit pixel and the mathematical advanced about pixel score determination (Figures 1-3).

RESULTS Image for the retinal pigment epithelium and choriocapillaris, whose average values with stan-

dard deviations are directly knew as morphology, implemented a series of laws, specialy the Beer Law, as a result of the sequential use of the same reference intervals pixels and its distribution were achieved tridimensional. Randomly four fields of each figure taken to quantify subpixels, and place them according to the theorem of relationship metrics associated with the law of the Fourier transform, results in Pixelografics and Pixelometrics establish to identify codons for tissue identification. (Figure 4). Information Theory was applicated.

CONCLUSION The possibility of achieving a histological picture, and cytological obtained by OCT, it is possible. The steps of the transformation is based on the pixelometríc and pixelarchitectural, according to laws.5,6 Today we work with network PC, Scanner Aperio-Leica CS2, ImageJ, Gimp, Adobe R, Matlab, and computer counts.

REFERENCES

Figure 1.

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Figure 3.

Figure 4.

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Patología ocular Patología 2016 oct;54(4):209-212.

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The information theory (quantumpixelometry) in retinal pathology. Zarate JO

Abstract The possibility of incorporating Information Theory in the management of sequencing of morphological images allows to show some aspects of the area corresponding to the pigment epithelium, Bruch’s membrane and choriocapillar from optical coherence tomography (OCT) images. What is evidenced in these sequencing of images, which make it possible from the OCT, to recover histological images, constitute a practical description that supports this theory. KEYWORD: optical coherence tomography

“The noise was always getting through. Among the voice of sending a message and the ear receiving annoying sounds that interposed, always. And the more they tried to expand the signal, the more increased noise. That was before 0 and 1. After the pixels born and the world changed forever” We have worked hard for more than fifteen years in pixels, structure, pigmentary eptelio, retina and in parts sequencing of images that allow transpolar exams noninvasive as the optical coherence tomography to eye level and histology of much of the retina.1-4 The information theory, also known as mathematical theory of communication, is a theoretical proposal by Claude E. Shannon and Warren Weaver in the late 1940s. This theory is related to mathematical laws governing the transmission and information processing and deals with the measurement of information and representation of it.

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Laboratory of Investigative Ophthalmological and Visual Science. Department of Pathology. Buenos Aires University. Laboratory of Digital Pathology. Maimonides University. Buenos Aires. Argentina. Recibido: 3 de noviembre de 2016. Aceptado: 30 de noviembre 2016

Correspondencia

Jorge Oscar Zárate zjorgeoscar@yahoo.com.ar Este artículo debe citarse como Zarate JO. The information theory (quantumpixelometry) in retinal pathology. Patología Rev Latinoam. 2016;54(4):209-212.

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Information is a language that represents both forms and contents. In several papers we have treaties do just correspondence to the above, within the histopathologic issues and taking especially retinal pathology and in particular within the pigment epithelium, one of the cells of reticuloendothelial lineage, most significant physiology in metabolism and functional-level union coroideoretinal distribution, Bruch’s membrane and the phenomena of neurotransmission.

Chaitin Ω: a real number between 0 and 1, of equidistribuidos digits expresses the probability that a random program to perform some task (not hang) when run on a machine Turing. Chaitin also writes about metaphysics, mathematics, philosophy, meta-mathematics, neuroscience (the problem of consciousness and the study of the mind), biology (formally defining the concept of ‘life’), digital philosophy (The universe is a cellular automaton Turing-complete).

Describing the universe this way, as a digital computer operating a data processing code, a.k.a. a Turing machine, makes it easier to see how Gödel’s theorems apply to reductionism in physics.

The Algorithmic Information Theory is an area between information theory and Information relating to computer information. The Algorithmic Information Theory mainly studies Kolmogorov complexity and information chains. It was developed in the late 60s by Kolmogorov, Solomonoff and Chaitin simultaneously. There are different variants of Kolmogorov complexity and algorithmic information.

The Gödel’s incompleteness theorems are two celebrated theorems of mathematical logic proved by Kurt Gödel in 1931. Both are related to the existence of undecidable propositions in certain aritmétics theory. While scientists demonstrated, using a higher modal logic and a MacBook computer, the argument of Gödel was mathematically correct. “What has been achieved through computers is a great success of Godel’s reasoning. The ontological proof was, more than anything else, a good example of something inaccessible in mathematics or artificial intelligence, which has been solved using current technology. The fact that the formalization of these complicated theorems can be done with non-professional computer opens up all sorts of possibilities. Therefore, it is totally incredible that Gödel’s theorem can be tested automatically in a few seconds or even less pressing a few keys and using a standard laptop. In the early 60s Gregory J. Chaitin developed his theory of algorithmic computer information relating to the information. His early works are closely related to Kolmogorov studies and statistical processing of information. The most important contribution of Chaitin is the constant Omega

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The complexity of Kolmogorov-Chaitin, algorithmic entropy or complexity “program-size” of a text string (defined text string as finite sequence of characters) is the size of the computational resources needed to describe the chain. computational resource program indicates more data the program code. Thus, a “description” comes to mean: a way to generate the string through a given program. Consider the following strings: 01010101010101010101010101010101010 10101 10010111010011001001011000110011101 00110 The first string has a simple description “20 times 01” but the description of the second is not so obvious. There are chains whose description is as complex as the chain itself. In these cases, you can never be taken for these chains less description that the chain itself, since in that case the string would describe herself and would have the same size.

Zarate JO. Information theory in retinal pathology

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Formally, the description of an existing chain is shorter description (in a given language description). The IP number, for example, has an infinite number of digits, but their description can occupy a few lines of code. To define Kolmogorov complexity to specify a description language, this language can be based on a programming language such as Lisp, Java, or C. Any string S has at least the following description: For some programs will exist another way of describing the chain so that the chain is not itself which is returned, for example the first string studied, â&#x20AC;&#x153;20 times 01â&#x20AC;?. Each programming language returns a different complexity (although it may coincide) for the same string, but there is a

constant relating the complexities between two different description languages. There is another way of describing a particular string: compressing. Simply chain is chosen, it is compressed with a given algorithm compression and decompression algorithm is created, if the size of decompression algorithm plus the size of the description is less than the string described a description smaller is obtained that the own chain. However not all chains are compressible since there are 2n strings of length n but there is only 2n-1 less than n chains. According to the Dirichlet pigeonhole principle if there are n pigeons and pigeon mnidos and n> m must have a nest in which there are at least two pigeons. Therefore, there must be at least two strands of size n whose compressed representation is com-

Figure 1. Choroideal and pigmentary epithelium cut histology. Measured pixelometric related to pigmentary epithelium.

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mon and the decompression algorithm remove the same chain, thus having at least one incompressible chain.

by applying the concepts of Gedel, with a digital model of tridimentional pixel messure.

REFERENCES For the same reason, most of the chains will not be compressed significantly. Can be calculated, however, the minimum probability for a chain size n be compressible. This knowledge has enabled load through the pixelometria,5 the images unfold naturally compressed in a digital photograph of retina in the process of sequencing of images we use from optical coherence tomography (Figure 1).6 The information would constitute the new structure, expressed in a series of codons pixels that are mobilized in quantum, and allow to be measured and quantified. In a next series of digital photos of pigmentary epithelium of retina, we can see the multilayer constitution of digital photo. In the pixelometrics quantum of this epithelium, the same volumes are measured

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Material y método. En la primera oración de este apartado debe indicarse el tipo de estudio (observacional, retrospectivo, doble ciego, aleatorio, etc.), la selección de los sujetos observados o que participaron en los experimentos (pacientes o animales de laboratorio, incluidos los testigos). Enseguida se especifican los aparatos (nombre y ciudad del fabricante entre paréntesis) y procedimientos con detalles suficientes para que otros investigadores puedan reproducir los resultados. Explique brevemente los métodos ya publicados pero que no son bien conocidos, describa los métodos nuevos o sustancialmente modificados, manifestando las razones por las cuales se usaron y evaluando sus limitaciones. Identifique exactamente todos los medicamentos y productos químicos utilizados, con nombres genéricos, dosis y vías de administración. Deben mencionarse los métodos de comprobación utilizados y el porqué de su elección (x2, T de Student, etc.) así como los programas de cómputo aplicados y su versión. Resultados. Deben reflejar claramente el objetivo del estudio. La cantidad final de pacientes estudiados y destacar las observaciones más relevantes. Discusión. Incluye los aspectos nuevos e importantes del estudio, la explicación del significado de los resultados y sus limitaciones, incluidas sus consecuencias para la investigación futura. Debe establecerse el nexo de las conclusiones con los objetivos del estudio y abstenerse de hacer afirmaciones generales y extraer conclusiones que carezcan de respaldo. Proponga nuevas hipótesis cuando haya justificación para ello. El texto no debe incluir abreviaturas de ninguna especie, a pesar de la abundancia de términos, pues ello implicaría remitir al lector a la parte inicial donde se definieron éstos y ello puede conducir al abandono de la lectura por incomprensión. Los símbolos sí están permitidos (L, kg, g, cm, dL, etc.) pero no las abreviaturas, sobre todo cuando no son internacionales o multilingües. No existen dudas para los acrónimos: ADN, HDL, LDL, VLDL, mmHg, etc. 2.5. Figuras y cuadros. Se utilizará el término figura para citar por igual ilustraciones, esquemas, fotografías y gráficas. Se utilizará el término cuadro para citar por igual los cuadros y las tablas. 2.6. Pueden agregarse anexos con cuestionarios o encuestas utilizados durante la investigación. 2.7. Pueden incluirse agradecimientos. 3. Los cuadros y figuras deben numerarse con caracteres arábigos. Cada uno deberá tener un título breve y

mencionarse en el cuerpo del artículo. Los cuadros de datos tabulados que

contengan exclusivamente texto deberán elaborarse con la aplicación “Tabla” de Word; los

Instrucciones para autores

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esquemas y diagramas, con Power Point; las gráficas de pastel, barras, dispersión, etcétera, con Excel. 4. Para las fotografías en versión electrónica debe considerarse lo siguiente: Entregar cada una en archivo separado en formato TIFF o JPG (JPEG). Sólo si el tamaño real de las imágenes resulta excesivo, éstas pueden reducirse a escala; dada la pérdida de resolución, no deben incluirse imágenes que requieran aumento de tamaño. La resolución mínima aceptable es de 300 dpi. Si las fotografías se obtienen directamente de cámara digital, la indicación debe ser “alta resolución”. 5. Dentro del archivo de texto deben incluirse los cuadros y pies de figura, al final después de las referencias. 6. Cuando los cuadros o figuras se obtengan de otro medio impreso o electrónico, deberá adjuntarse la carta de autorización de la institución donde se publicaron. Excepto los casos que carezcan de derecho de autor. 7. Las siglas o abreviaturas de los cuadros o figuras se especificarán al pie de los mismos. 8. Las referencias deben enumerarse consecutivamente según su orden de aparición en el texto y el número correspondiente debe registrarse utilizando el comando superíndice de Word (nunca deben ponerse entre paréntesis). Para evitar errores se sugiere utilizar la aplicación “insertar referencia” del menú principal de Word. Deben omitirse comunicaciones personales, en cambio, sí se permite la expresión “en prensa” cuando un trabajo se ha aceptado para publicación en alguna revista, pero cuando la información provenga de textos enviados a una revista que no los haya aceptado aún, deberá citarse como “observaciones no publicadas”. Cuando en una referencia los autores sean más de cinco se consignarán los primeros cuatro y el último seguido de la palabra y col. o et al (si es en inglés).

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Ejemplos Publicación periódica You Ch, Lee KY, Chey RY, Menguy R. Electrogastrographic study of patients with unexplained nausea, bloating and vomiting. Gastroenterology 1980;79:311-314. Libro Murray PR, Rosenthal KS, Konbayashi GS, Pfaller MA. Medical microbiology. 4th ed. St Louis: Mosby, 2002;210-221. Capítulo de libro Meltzer PS, Kallioniemi A, Trent JM. Chromosome alterations in human solid tumors. In: Volgestein B, Kinzler KW, editors. The genetic basis of human cancer. New York: McGraw-Hill, 2002;93-113. Base de datos o sistemas de recuperación en internet Online Archive of American Folk Medicine. Los Angeles: Regents of the University of California 1996 (consultado 2007 Feb 1). Disponible en http://www.folkmed.ucla.edu/. Artículos de revistas en internet Kaul S, Diamond GA. Good enough: a primer on the analysis and interpretation of noninferiority trials. Ann Intern 2006;145(1):62-69. Disponible en http://www.annals.org/reprint/145/1/62.pdf Información obtenida en un sitio de internet Hooper JF. Psychiatry and the Law: Forensic Psychiatric Resource page. Tuscaloosa (AL): University of Alabama, Department of Psychiatry and Neurology; 1999 Jan 1 (Actualizado 2006; consultado en 2007 Feb 23). Disponible en http://bama.ua.edu/-jhooper/ 9. Se aconseja que en las referencias bibliográficas se incluyan citas de autores mexicanos o latinoamericanos.

Formulario ICMJE de divulgación de los posibles conflictos de interés

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INSTRUCCIONES El propósito de este formulario es proporcionar a los lectores de su manuscrito información acerca de sus intereses que podrían influir en la forma en que reciben y entendienden su trabajo. El formulario está diseñado para ser completado y almacenado electrónicamente. Contiene programación que permite la visualización adecuada de los datos. Cada autor debe presentar un formulario por separado y es responsable de la exactitud e integridad de la información presentada. El formulario se encuentra en seis partes. 1. La identificación de la información 2. El trabajo en estudio para su publicación En esta sección se solicita información sobre el trabajo que usted ha presentado para su publicación. El marco de tiempo para este informe es el de la propia obra, desde la concepción inicial y la planificación hasta la actualidad. La información solicitada se trata de recursos que ha recibido, ya sea directamente o indirectamente (a través de su institución) para completar el trabajo. Comprobación “No” significa que usted hizo el trabajo sin recibir ninguna ayuda financiera de terceros; es decir, el trabajo fue apoyado por fondos de la misma institución que paga su salario y que la institución no recibió fondos de terceros para pagarle. Si usted o su institución recibieron fondos de un tercero para apoyar el trabajo, como una agencia de la concesión del gobierno, fundación de caridad o patrocinador comercial, marque “Sí”. 3. Actividades financieras pertinentes fuera del trabajo presentado En esta sección se le pregunta sobre sus relaciones financieras con entidades del ámbito biomédico que podrían ser percibidos como influencia, o que dan la apariencia de que podrán influenciar lo que escribió en el trabajo presentado. Debe revelar las interacciones con cualquier entidad que podría considerarse muy relevante para el trabajo. Por ejemplo, si su artículo es sobre la prueba de un receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) antagonista en el cáncer de pulmón, se debe informar de todas las asociaciones con entidades que persigan estrategias de diagnóstico o terapéuticos en el cáncer en general, no sólo en el área de EGFR o cáncer de pulmón. Informar sobre todas las fuentes de ingresos pagados (o promesa de pago) directamente a usted o su institución en su nombre durante los 36 meses anteriores a la presentación de la obra. Esto debe incluir todas las sumas procedentes de fuentes con relevancia para el trabajo presentado, no sólo dinero de la entidad que patrocinó la investigación. Tenga en cuenta que sus interacciones con el patrocinador de la obra que están fuera del trabajo presentado también deben ser enumeradas aquí. Si hay alguna pregunta, por lo general es mejor dar a conocer una relación que no hacerlo.

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Para las subvenciones recibidas, que no son por el trabajo presentado, debe revelar el apoyo SÓLO de entidades que podrían ser percibidas a ser afectadas económicamente por los trabajos publicados, tales como compañías farmacéuticas o fundaciones apoyadas por entidades que podrían ser percibidas con interés financiero en el resultado. Fuentes de financiación públicas tales como agencias gubernamentales, fundaciones de beneficencia o instituciones académicas no necesitan ser reveladas. Por ejemplo, si una agencia del gobierno patrocinó un estudio en el que usted ha estado involucrado y los fármacos fueron proporcionados por una compañía farmacéutica, sólo es necesario listar la compañía farmacéutica. 4. Propiedad intelectual En esta sección se le pregunta sobre las patentes y derechos de autor, ya sea que estén pendientes, emitidas con licencia y/o recepción de las regalías. 5. Relaciones no mencionadas anteriormente Utilice esta sección para informar de otras relaciones o actividades que los lectores podían percibir, apreciar que pudieran haber influenciado el trabajo presentado. Definiciones Entidad: agencia gubernamental, fundación, patrocinador comercial, institución académica, etc. Beca: una beca de una entidad, por lo general [aunque no siempre] pagada a su organización. Honorarios personales: dinero pagado a usted por los servicios prestados en general, honorarios, regalías u honorarios por consultoría, conferencias, oficinas de oradores, el testimonio de experto s, empleo u otras afiliaciones, apoyo no financiero: Los ejemplos incluyen fármacos/equipo suministrado por la entidad, viajes pagados por la entidad, asistencia en redacción, apoyo administrativo, etc. Otros: todo lo no cubierto por los tres anteriores. Pendiente: la patente ha sido presentada, pero no se publicó. Fecha de emisión: la patente ha sido expedida por el organismo. Aprobación: la patente ha sido licenciada a una entidad, ya sea ganando o no regalías. Regalías: los fondos están llegando a usted o su institución debido a su patente. 2

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Carta conflicto de interéses

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FORMULARIO Sección 1. Información de identificación 1. Nombre

2. Apellido

3. Fecha

4. ¿Es el autor de correspondencia? ____Sí ____No 5. Titulo del manuscrito

6. Número de identificación del Manuscrito (si lo conoce)

Sección 2. Consideraciones sobre el trabajo para publicación ¿Usted o su institución en cualquier momento recibe el pago o servicios de un tercero (el gobierno, fundación privada comercial, etc.) para cualquier aspecto de la obra presentada (incluyendo, pero no limitándose a, subvenciones, consejo regulador de información, el diseño del estudio, preparación del manuscrito, análisis estadísticos, etc.)? ¿Hay algún conflicto de interés relevante? ____Sí ____No Sección 3. Actividades financieras pertinentes fuera del trabajo presentado Coloque una marca en la casilla correspondiente para indicar si tiene relaciones financieras (independientemente del monto) con entidades como se describe en las instrucciones. Utilice una línea para cada entidad; agregar tantas líneas como sea necesario. Debe reportar las relaciones que estaban presentes durante los 36 meses anteriores a la publicación. 3

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¿Hay algún conflicto de interés relevante? ____Sí ____No

Sección 4. Propiedad intelectual - patentes y copyright ¿Tiene alguna patente, ya sea planeada, pendiente o emitida, muy relevante para el trabajo? ____Sí ____No Sección 5. Relaciones mencionadas anteriormente ¿Existen otras relaciones o actividades que los lectores podrían percibir como influencia o que dan la apariencia de que podrían influenciar lo que escribió en el trabajo presentado? ____ Sí, las siguientes relaciones/condiciones/circunstancias están presentes (explique más abajo):

____ No hay relaciones/condiciones/circunstancias que presentan un potencial conflicto de intereses. En el momento de la aceptación de manuscritos, la revista pedirá a los autores confirmar y, si es necesario, actualizar sus declaraciones de situación. En ocasiones se puede pedir a los autores revelar más información acerca de las relaciones reportadas.

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Carta conflicto de interéses

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Sección 6. Declaración de divulgación Sobre la base de las declaraciones anteriores suscriben esta declaración de divulgación (deben firmar todos los autores):

Nombre y apellidos

Firma

Carta de Sesión de Derechos de Autor cArtA de sesión de derechos de Autor

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Fecha: _____________________ Dr. Pedro Francisco Valencia Mayoral Editor de Patología. Revista Latinoamericana Presente Estimado Dr. Valencia Mayoral: En consideración de Patología Revista Latinoamericana, tomando acción en la revisión y acreditación del envío del artículo titulado: ; la recepción y responsabilidad de los firmantes como autores y coautores convienen de una forma conjunta en asignar a Patología. Revista Latinoamericana, libre y clara, sin ninguna restricción, todos los derechos del artículo (incluidos pero no limitados a derechos de copia, publicación, resúmenes, recolección de derechos o realización de trabajos colaterales), en caso de que sea aceptado para su publicación. En cuanto a impresión en papel, en medios electrónicos, Internet, medios de comunicación y otras formas y medios conocidos o por conocerse. Certifico que hemos participado suficientemente en el contenido intelectual, análisis de datos y en la redacción del manuscrito con el fin de tomar la responsabilidad pública del mismo. Los autores aseguran que el trabajo sometido es original; que la información contenida, incluyendo tablas, imágenes y fotografías no ha sido publicada previamente, incluido en otro artículo o puesta a consideración para publicarse en otra editorial y que no se ha asignado, dado en licencia o bien transferido ninguno de los derechos o intereses del manuscrito a nadie. Que de ser publicado no se violarán derechos de autor o de propiedad de terceras personas y que en contenido no constituye una violación a la privacidad de los individuos en estudio En cualquier momento los autores solicitaremos por escrito al Editor de la Revista, un permiso exclusivo para utilizar todo, o parte del manuscrito para trabajos futuros de su propia competencia, quedando por escrito los créditos de autoría. Nombre

Firma

AVISO

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El Consejo Mexicano de Médicos Anatomopatólogos, A. C., informa que la vigencia de los especialistas que a continuación se enlistan concluye el año en curso:

1.- Hermant Brandt Brandt. 2.- María Teresa Gorráez de la Mora. 3.- Fernando Enrique de la Torre Rendón. 4.- Beatriz Yolanda de León Bojorge. 5.- Francisco Hernany Velázquez Forero. 6.- Arturo Ángeles Ángeles. 7.- Ana María Gómez Ramírez. 8.- José Guillermo López Cervantes. 9.- Stanislaw Sadowinski Pine. 10.- Patricia Guadalupe Ontiveros Nevares. 11.- Félix Juan Bruno Chávez González. 12.- Margarito Hernández. 13.- María Mercedes Hernández González. 14.- Isidoro Barrañón Martínez. 15.- María Elena Isbel Marín Fragoso. 16.- Bernardo Lauffer Dorotinsky. 17.- Víctor Gabriel Hernández Chávez. 18.- Alberto Aranda Fraustro. 19.- Enrique Schulz Robles. 20.- José Antonio Walls Salaverry. 21.- Jesús Javier Baquera Heredia. 22.- José Luis Ruiz Moreno. 23.- Sergio Sánchez Sosa. 24.- Jaime Guerrero Medrano. 25.- Alejandro Llamas Guerra. 26.- María Irene Rivera Salgado. 27.- María del Carmen Ondarza Aguilera. 28.- Álvaro de Jesús Bolio Solís. 29.- Alberto Niderhauser García. 30.- David Díaz Villanueva. 31.- María Elena Murguía Bañuelos. 32.- Alicia Georgina Siordia Reyes. 33.- Armando Gamboa Domínguez. 34.- David Felipe Espinosa de los Monteros Soltero. 35.- María de los Ángeles Casasola Busteros. 36.- José Gregorio Chanona Vilchis. 37.- Alfredo Felipe Gallardo Loya. 38.- Gloria Hilda Castro Morales.

39.- Víctor Manuel Monroy Hernández. 40.- Alejandro Avilés Salas. 41.- Manuel Nicanor Caballero González. 42.- María de Lourdes Chávez Briones. 43.- Carlos Fidel Girón Aguiar. 44.- María Fabiola del Carmen Lara Hernández. 45.- Edith Bocanegra Marmolejo. 46.- María Delia Pérez Montiel Gómez. 47.- Claudia Samantha Carrillo Ponce. 48.- José Luis González García. 49.- Ismael Luna Caudillo. 50.- Carlos Arturo Morales Padilla. 51.- Tania Pilar Álvarez Domínguez. 52.- Everardo Tamez de la Cruz. 53.- Silvia Judith Hernández Martínez. 54.- Braulio Martínez Benítez. 55.- Nayeli Martínez Consuegra. 56.- Francisco Morales Rodríguez. 57.- Román Morelos Guadarrama. 58.- Claudia Karina Cortes Ponce de León. 59.- Alva Martínez Angoa. 60.- Rodrigo Torres Muñoz. 61.- Fredy Chablé Montero. 62.- Francisco Javier Llamas Gutiérrez. 63.- Janeth García Acosta. 64.- Karen Rocío Arispe Angulo. 65.- Itzel Reyes de la Garza. 66.- Pablo Giovanni Martínez Rivera. 67.- Dafne Thamara Ayala Ávila. 68.- José Cruz Torres Lucatero. 69.- Pamela Olvera Magaña. 70.- Abigail Pimentel Carranza. 71.- Vasty Jael Méndez Pérez. 72.- Neyda Cecilia Chávez Bravo. 73.- Brenda Odil González Sánchez. 74.- Ana María González Hernández. 75.- Héctor Carlos Ojeda Moreno. 76.- Mónica Lizzette Serrano Arévalo.

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77.- Rodrigo Artemio Muñoz Acosta. 78.- Concepción Juana Jiménez López. 79.- Sussy Melody González Huerta. 80.- Roberto Leal Rivera. 81.- Rubén Mena Maldonado. 82.- Maira Denisy Ortíz Verdín. 83.- Carlos Sánchez Lara. 84.- Zaire Zamudio Vázquez. 85.- Karla Quintero Meza. 86.- Jeimy Castro García. 87.- Camelia García Tapia. 88.- Elena Enselmini García Pedro. 89.- Ana Perla Aguilar Esquivel. 90.- Miriam Ivonne Silveyra García.

91.- Jorge Carlos Arenas Valles. 92.- Teutli Tzitlalin Zuno Coronado. 93.- José Ramón Heredia García. 94.- Vladimir Rodríguez Sandoval. 95.- Rubén Darío Pérez Velázquez. 96.- Patricia Cebada Meléndez. 97.- Nayeli Belem Gabiño López. 98.- Deia Virginia Rivera Diez. 99.- Vanesa Peralta Velázquez. 100.- Jesús Hernández Álvarez. 101.- Antonio Ojeda Gaona. 102.- Raúl Chavira Guerrero. 103.- Julieta Jazmín Peralta Serna. 104.- Esther Caliope Carrera Mayor.

Los invitamos a ingresar en la página electrónica del Consejo con el objeto de obtener la clave de acceso a su expediente, que permitirá la autoevaluación y será indispensable para la revalidación de la vigencia por curriculum. Asimismo, les comunicamos que los próximos exámenes se llevarán a cabo el 26 de agosto de 2016 y el 3 de febrero de 2017. Para cualquier aclaración o información adicional estamos a sus órdenes en el teléfono 5264 0669 de lunes a viernes de 9 a 16 horas, o en el correo electrónico commap_2012@hotmal.com.

Atentamente Dr. José Rafael Peñavera Hernández Presidente de la Mesa Directiva

ISSN 2395-9851

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INFORMES DE CASO 157 163 172

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INFORMES DE CASO ● ● ●

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

181 188

● ●

EJERCICIO DIAGNÓSTICO 197

Hombre de 26 años de edad… Irene Rivera-Salgado, Alicia Rodríguez-Velasco

PATOLOGÍA OCULAR 201 206 209

INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES CARTA DE CONFLICTO DE INTERESES CARTA DE SESIÓN DE DERECHOS DE AUTOR

Papulosis linfomatoide Tumores de la glándula tiroides con cambio de célula clara. Un potencial evento de error diagnóstico

EJERCICIO DIAGNÓSTICO ● Hombre de 26 años de edad… PATOLOGÍA OCULAR ● ● ●

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Hombre de 26 años de edad... página 197