Pipette – Swiss Laboratory Medicine, Nr. 1-2015 | Transfusionmedizin – Médecine transfusionnelle by SULM – Swiss Union of Laboratory Medicine

Offizielles Organ der SULM Schweizerische Union für Labormedizin | Organe officiel de l’USML Union Suisse de Médecine de Laboratoire | www.sulm.ch | Nr. 1, Februar 2015

s w i s s

l a b o r a t o r y

m e d i c i n e

Transfusionsmedizin – Médecine transfusionnelle Ein Tropfen zieht weite Kreise Le sang: quelles sont vos représentations ? «Neue» Infektionserreger – eine Bedrohung für das Blutspendewesen? Un don de sang est un don de fer Unentgeltlichkeit als Herausforderung der Zukunft für die Blutspendedienste Praxislabor Externe Qualitätskontrolle des Urinsedimentes

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Realität und Potential der Transfusionsmedizin Im Gegensatz zur oft gehörten Meinung, wir Menschen hätten die Evolution nun hinter uns, sind andere der Ansicht, dass in Zukunft unser Hirn grösser würde, die intellektuelle Kapazität zunähme und die Lebensdauer des Individuums 120 Jahre überträfe. Mögliche Antworten liegen in den aktuellen Labormethoden, DNA zu untersuchen: Sie haben die Evolutions-Studien revolutioniert, der Homo sapiens wird bereits in 1000 Jahren in mancher Hinsicht ein anderer sein als heute. Hier haken Transfusionsund Transplantationstherapie ein – gewiss so stark wie in der Entwicklung künstlicher Organe. Die altbekannte Technik der Parabiose ergab, dass das Blut von jüngeren Spendern ältere Empfänger in gewisser Hinsicht verjüngte – das Protein GPF-11 ist nur die erste der dafür als verantwortlich erkannten Substanzen. Die Wege zur RückwärtsProgrammierung somatischer Zellen in einen pluripotenten Zustand, aus dem eine Vorwärts-Programmierung in Richtung aller drei embryonischen Keimblätter möglich sei, sind auf experimenteller Stufe bereits beschritten. Damit liessen sich induzierte pluripotente Stammzellen in Massen herstellen. Die vorliegende «pipette» enthält sich dem Experimentellen, aber sie steckt mit den Fortschritten der Transfusionsmedizin das Umfeld ab. Es sind Hintergrundwissen und Sicherheitsaspekte, welche dem Empfänger Sorglosigkeit vermitteln: «Doch, ich will Blutprodukte, lasse mir damit mein Leben retten und mehr noch, ich lasse mich damit behandeln, auch ohne quälenden Leidensdruck.» An diesem Credo habe ich in den letzten 10 Jahren bei der pipette mitgestalten dürfen, was mich in Dankbarkeit das weitere Werden einer unverzichtbaren Fachzeitschrift sicherlich geniessen

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lässt. Der Unterzeichnende dankt den Autorinnen und Autoren für spannende Texte, jetzt und in Zukunft – und mit Kollege Dr. med. Jeroen Goede aus dem Uni-Spital Zürich hat ein hoffnungsvoller pipette-Mitgestalter am 1. Januar die Funktion des Hämatologen im Redaktionskomitee übernommen. Prof. em. Urs Nydegger, Redaktor «pipette»

Situations actuelle et future de la médecine transfusionnelle Contrairement à l’opinion répandue selon laquelle notre évolution à nous, humains, est derrière nous, d’autres pensent que notre cerveau va encore grossir, que nos capacités intellectuelles vont encore augmenter et que l’espérance de vie des individus va dépasser 120 ans. Des réponses possibles se trouvent dans les méthodes de laboratoire actuelles d’étude de l’ADN: elles ont révolutionné les études portant sur l’évolution. Dans 1000 ans, Homo sapiens sera déjà un autre qu’aujourd’hui, à de nombreux égards. C’est là qu’interviennent les traitements de transfusion et de transplantation, sûrement aussi fort que dans le développement des organes artificiels. La vieille technique de la parabiose a révélé que le sang de donneurs plus jeunes rajeunissait dans une certaine mesure les receveurs plus âgés - la protéine GPF-11 n’est que la première des substances reconnues comme responsables de ce phénomène. Les chemins de la programmation «arrière» des cellules somatiques en état pluripotent, à partir duquel une programmation «avant» orientée vers chacun des trois feuillets embryon-

naires serait possible, ont déjà atteint le stade expérimental. De cette façon, des cellules souches pluripotentes induites pourraient être produites en masse. La présente «pipette» délaisse l’expérimental mais, avec les progrès de la médecine transfusionnelle, plante le décor. Il existe des connaissances de fond et des aspects sécuritaires qui donnent au récepteur un sentiment d’insouciance: «Oui, je veux des produits sanguins, laissez-les me sauver la vie et plus encore: je veux être traité de cette manière, et ceci sans souffrance excessive.» Sur ce crédo, j’ai eu la chance de participer à la vie de «pipette» ces 10 dernières années, ce qui me permettra certainement de savourer, avec gratitude, le devenir d’un journal de discipline indispensable. Je remercie les auteurs pour leurs textes passionnants, actuels et futurs. La fonction d’hématologue au sein du Comité de la rédaction a été endossée le 1er janvier par le Docteur Jeroen Goede, collègue de l’Hôpital universitaire de Zurich, et contributeur prometteur de «pipette». Prof. em. Urs Nydegger, Rédacteur de «pipette»

SULM – Schweizerische Union für Labormedizin | USML – Union Suisse de Médecine de Laboratoire Die «pipette – Swiss Laboratory Medicine» ist das offizielle Organ der SULM. Sie thematisiert regelmässig die aktuellen Entwicklungen der Labormedizin. Die «pipette» richtet sich u.a. an klinische Chemiker, Mikrobiologen, Genetiker, Hämatologen, Endokrinologen, Allergologen, Immunologen, biomedizinische Analytikerinnen, medizinische Praxisassistentinnen und Hausärzte. La «pipette – Swiss Laboratory Medicine» est la publication officielle de l’USML. Régulièrement les derniers développements en médecine de laboratoire y sont thématisés. La «pipette» s’adresse entre autres aux chimistes cliniques, microbiologistes, généticiens, hématologues, endocrinologues, allergologues, immunologues, analystes de biomédecine, assistants médicaux et médecins généralistes.

Prof. em. Urs Nydegger, Redaktor «pipette» Rédacteur «pipette»

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CSL Behring AG Die CSL Behring AG – ein Unternehmen der CSL Behring Gruppe mit Sitz in den USA – ist ein weltweit tätiges, auf die Herstellung von Plasmaprotein-Biotherapeutika spezialisiertes Unternehmen. Mit über 1‘300 Mitarbeitenden entwickeln und produzieren wir am Standort Bern Medikamente aus humanem Plasma für internationale Märkte. Die CSL Behring AG ist seit 1949 im Berner Wankdorf angesiedelt. Durch die Verbindung von Qualität, Innovation und neuester Technologie haben wir uns zu einem weltweit führenden Unternehmen im Bereich der Immuntherapien entwickelt und sind das «Center of Excellence» für Immunglobuline der CSL Behring Gruppe. CSL Behring ist eine Tochtergesellschaft von CSL Limited mit Sitz in Melbourne, Australien.

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pipette, offizielles Publikationsorgan der SULM / Organe officiel de l’USML 11. Jahrgang, Nr. 1/2015, Erscheint 2015 6-mal, ISSN 1661-09

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Realität und Potential der Transfusionsmedizin | Situations actuelle et future de la médecine transfusionnelle

Herausgeber / Editeur SULM – Schweizerische Union für Labormedizin c/o Prof. A. R. Huber Institut für Labormedizin Kantonsspital Aarau AG CH-5001 Aarau Tel. 062 838 53 02 Fax 062 838 53 99 andreas.huber@ksa.ch www.sulm.ch

Richtlinien für Autoren / Instructions pour les auteurs www.sulm.ch/pipette

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Verlag / Editeur EMH Schweizerischer Ärzteverlag AG Farnsburgerstrasse 8 Postfach, 4132 Muttenz Tel. 061 467 85 55 Fax 061 467 85 56

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Redaktionskomitee / Comité de rédaction Prof. Dr. Andreas R. Huber Dr. Roman Fried Dr. Jeroen S. Goede Dr. Stephan Regenass PD Dr. Lorenz Risch PD Dr. Michel Rossier Marianne Schenk Dr. Véronique Viette

Herstellung / Production Schwabe AG Farnsburgerstrasse 8 Postfach, 4132 Muttenz Tel. 061 467 85 85 Fax 061 467 85 86 druckerei@schwabe.ch

Redaktionsadresse / Adresse de la rédaction wortbild gmbh Gestaltung & Kommunikation Niklaus von Flüe-Strasse 41 4059 Basel Tel. 061 331 31 44 Fax 061 331 31 45 pipette@sulm.ch Titelbild © Clearviewstock

Inhalt · Sommaire

IMPRESSUM

Redaktion / Rédaction David Meyle (dm) Redaktor BR pipette@sulm.ch

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Inserate / Annonces wortbild gmbh Gestaltung & Kommunikation Niklaus von Flüe-Strasse 41 4059 Basel Tel. 061 331 31 44 Fax 061 331 31 45 pipette@wortbild.ch Abonnemente / Abonnements www.sulm.ch/pipette/abonnement abo@emh.ch Einzelpreis CHF 20.– Jahresabo CHF 80.– Auflage / Tirage 16 000 Exemplare Nächste Ausgabe / Prochain numéro 1. April 2015

Le sang: quelles sont vos représentations ? | Das Blut: Was bedeutet es für Sie?

«Neue» Infektionserreger – eine Bedrohung für das Blutspendewesen? | Les «nouveaux» agents infectieux – une menace pour la transfusion sanguine? 1 1 t h e m e

Un don de sang est un don de fer | Eine Blutspende ist eine Eisenspende 1 5 t h e m e

Unentgeltlichkeit als Herausforderung der Zukunft für die Blutspendedienste 16 theme

Le don de sang non rémunéré - un défi pour le futur des Services de transfusion

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MALDI-TOF MS und Genomik in der Transfusionspraxis | Spectromètre de masse MALDI-TOF et dépistage génomique dans la pratique de la transfusion 1 9 n e w s

Externe Qualitätskontrolle des Urinsedimentes

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Für Sie gelesen: Die Rettende Geste – Alkoholische Händedesinfektion im Pflegebereich

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Swiss eHealth Forum 2015

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www.sulm.ch/aktuell/agenda – Termine zu Kongressen, Tagungen und Versammlungen – Dates des congrès, conférences et réunions

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www.sulm.ch/pipette – Lesen Sie die pipette online als E-Paper, im Browser oder auf dem Tablet-Computer. Alle Artikel können im pipette-Archiv als PDF heruntergeladen werden. – Lire la pipette en ligne comme e-paper, dans le navigateur ou sur l’ordinateur tablette. Tous les articles de la pipette peuvent être téléchargés en format PDF.

www.sulm.ch Vorschau:

SULM-Tagung 2015 Diagnostik in der Onkologie

Donnerstag, 25. Juni 2015, Hotel Ador, Bern

Die bereits vierte gesundheitspolitische Tagung mit labormedizinischem Hintergrund steht dieses Jahr unter dem Thema «Diagnostik in der Onkologie». Verschiedene Experten mit je unterschiedlichem Blickwinkel auf die Thematik präsentieren das aktuelle Geschehen. Die anschliessende Podiumsdiskussion – unter Mitwirkung des Publikums – ermöglicht den angestrebten Austausch. Ziel ist es, einen vertieften Einblick in die komplexe Materie zu vermitteln.

www.sulm.ch/sulm-tagung

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NR. 1 | Februar 2015

Jean-Daniel Tissot 1

Le sang: quelles sont vos représentations ? Première partie : La notion d’intérêt Vous êtes fatigué, vous achevez «la lecture» d’un article scientifique que vous avez parcouru en diagonale, vous vous sentez moyennent stimulé par le contenu et vous terminez votre pensum en laissant vos yeux sur le dernier paragraphe : «Conclusions and perspectives: The various ’omics technologies used in this study clearly show that our approach is very powerful to decipher the molecular markers associated with … blood samples … collected from … patient suffering … . Nevertheless, further clinical studies are needed to …» Et en petits caractères, en note de bas de page, vous remarquez que les auteurs ont declaré leurs conflits d’intérêt en relation avec l’article: «Conflicts of interest: XY received honorarium for … , ZW had received fees from … for … , the other authors declare no conflict of interest related to the study.» Vous êtes rassuré, vous êtes informé mais vous ne retiendrez pas les données de cette étude et passerez à autre chose. Une étude de plus, vous direzvous, qui porte sur le sang, sur des marqueurs biologiques. Une étude qui nécessite confirmation. Le sang, les dosages, la révolution biologique. Vous êtes un peu las. Comment aller à l’essentiel, comment trouver dans le sang les marqueurs de la maladie, des maladies, de la souffrance ? Vous pensez aux «…’omics», à la réalité virtuelle, à

Le sang porte des cellules jeunes et des cellules sénescentes, des cellules apoptotiques, condamnées à mourir. Il est vie et mort. la révolution biologique, à la médecine prédictive. Vous pensez à vous, à votre famille, aux marqueurs que vous oserez évaluer dans votre sang, ou dans des échantillons des membres de vos familles … Vous êtes rempli de doutes. La vie, la maladie, la mort. Mais revenons à la réalité : nous – biologistes, médecins, cliniciens, spécialistes de la médecine de laboratoire – travaillons tous les jours avec du sang, avec des échantillons sanguins. Notre intérêt [4] est la maladie, la souffrance : notre intérêt est l’homme dans sa globalité, dans la société : notre intérêt est de gagner nos vies sur le dos de cet homme, de ce frère, de cette sœur – malade. Par la relation de soins, par notre rôle de soignant, nous sommes

1 Prof. J.-D. Tissot, Transfusion Interrégionale CRS, Site d’Epalinges Conflit d’intérêt [2] : l’auteur déclare n’avoir aucun intérêt aux conflits [3]

en conflit, en rébellion face à la souffrance, mais nous nous intéressons à cette maladie. Quelle révolte face à une patiente présentant une leucémie aigüe et quel paradoxe lorsque l’interne qui examine la moelle s’exclame, «tu as vu ces blases, ils sont magnifiques !» Intérêts, conflit d’intérêts. L’intérêt pour le sang est sans mesure, des dizaines de revues spécialisées [5], des milliers d’articles, des centaines de nouvelles méthodes d’analyses sont sur le marché chaque année. L’analyse du sang permet une approche globale, nous ouvre les portes de la médecine personnalisée. Tous les jours, nous recevons des courriels nous incitant à participer à des études de marché; tous les jours, il nous est proposé de télécharger des documents que nous ne lirons pas; tous les jours nous sommes sollicités par des marchands de rêves qui nous proposent de nouvelles technologies, de nouvelles approches permettant l’analyse intégrale de notre génome (pour mieux nous connaître [6] et pour détecter notre susceptibilité aux maladies); tous les jours nous nous baladons sur internet et tous les jours nous googleisons [7] … Nous avalons de l’information, nos intérêts se noient dans l’information, dans tellement d’informations. Une multitude de nouveaux journaux scientifiques sont créés ; ceux-ci sont en libre accès sur internet (Open Source). Les éditeurs nous sollicitent pour que nous leur adressions des articles originaux qui sont trop souvent des redites, à la limite du plagiat [8]. De plus, leurs facteurs d’impact sont parfois manipulés par des éditeurs peu scrupuleux, qui incitent les auteurs, lors de la révision [9],

à inclure dans la liste de leurs références des articles publiés précédemment dans le même journal … Dans tout ça, ou se trouve notre intérêt ? Sommes-nous seulement conscients de nos intérêts ? Et sur quelle base déclarons-nous nos conflits d’intérêts ? Reprenons nos réflexions sur le sang. En s’intéressant au sang, savons-nous seulement ce qu’est ce liquide ? Que signifie-t-il réellement pour nous, soignants ? Comme spécialiste de la médecine transfusionnelle, qui gagne sa vie par le sang et autour du sang, je reste confus et perplexe. Quelques pages du journal «pipette» pour partager avec vous quelques réflexions sur ce liquide, sur l’intérêt de le prélever, de l’examiner, de le stocker, de l’analyser avec toutes les techniques anciennes et modernes, y compris et surtout les «…’omics». Mais la technologie ne s’arrête jamais, citons le CytOF, qui permet d’étudier des dizaines de paramètres, cellules par cellules, les techniques démontrant l’hétérogénéité du transcriptome passant par l’analyse quantitative des variations des taux de RNA dans des populations cellulaires (eQTL), sans oublier la montagne de renseignements qui sont apportés par les analyses du séquençage génomique et les puces à ADN. Que ne peut-om pas faire avec une goutte de sang ? «Blood: Pure and eloquent» comme disait Wintrobe. Mais le sang est tout sauf pur, tout sauf éloquent. Il est fleuve, rivière, ruisseau. Il se précipite à travers les valves cardiaques, et se délasse dans les capillaires. Il change de couleur en fonction de la quantité des oxygène, rouge, bleu, même noir ... Il transporte nos déchets, les cadavres de nos cellules. Il est un des éléments de

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Das Blut: Was bedeutet es für Sie? Erster Teil: Das Interesse la communication, de l’élimination, de la renaissance. En même temps, il est le yin et le yang, il porte des cellules jeunes et des cellules sénescentes, des cellules apoptotiques, condamnées à mourir. Il est vie et mort. Il transporte de jeunes protéines pleines de vitalité, envoie à la destruction, ou éventuellement recycle les vieilles protéines. Il condamne les anticorps non utilisés à la dégradation. Pauvres anticorps, multiples, nécessaires et condamnés à mort, afin qu’ils puissent renaître.

bine, protéase extraordinaire, espèce de Janus de la coagulation, va générer, entre autres, de multiples petits peptides par ses nombreuses activités biologiques. La différence entre le plasma et le sérum ne peut plus se résumer en un seul mot : la différence était soit le caillot, soit l’anticoagulant. Mais la réalité est plus complexe, les différences entre le plasma et le sérum sont si nombreuses qu’elles ne peuvent être décrites simplement … .Le sang transporte les éléments figurés du sang, les globules blancs, les plaquettes, les gloLe sang, liquide de tous les échanges, bules rouges, qui sont des poussières composé essentiellement du symbole d’étoile. Le sang est vie et mort. Ces maternel, l’eau, mais aussi de miné- aspects feront l’objet de la seconde raux, de vitamines, d’hormones, de cy- partie de ce texte dédié au Prof. Urs tokines. Ainsi, avec une goutte de sang, Nydegger. nous pouvons prévoir nos maladies, Correspondance: nos espoirs, nos désespoirs, mais pas Jean-Daniel.Tissot@itransfusion.ch le bonheur. Finalement personne ne connaît le sang réel, car il doit être anticoagulé pour que l’on puisse l’examiner. Par l’adjonction de ces anticoagulants, immédiatement nous changeons Références ses propriétés, nous le dévoyons. S’il Vous trouverez les références complètes en ligne sous: www.sulm.ch/f/pipette → Numéro actuel n’est pas anticoagulé, il devient sérum, (n° 1-2015). caillot et amas cellulaires. La throm-

Das Blut stand im Mittelpunkt zahlreicher Studien und wurde mit allen Werkzeugen, die der Biologie zur Verfügung stehen, eingehend untersucht, sei es mit als obsolet geltenden oder mit den modernsten Techniken. Blut ist einer der grundlegendsten Bausteine, die den Menschen ausmachen, Leben und Krankheit des Menschen spiegeln sich in dessen Blut wider. Analysiert man das Blut eines Menschen, so kann man daraus Hinweise auf seine künftige Entwicklung und weitere Bestimmung ablesen. Was bedeutet diese Flüssigkeit aber für Sie? Der Verfasser dieses Artikels, der Prof. Urs Nydegger gewidmet ist, möchte den Leser dazu bewegen, über das Interesse nachzudenken, das er mit dem Blut verbindet, sowie allgemein über den Begriff Interesse und Interessenskonflikte.

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NR. 1 | Februar 2015

Christoph Niederhauser 1

«Neue» Infektionserreger – eine Bedrohung für das Blutspendewesen? Die Sicherheit von Blut und Blutprodukten ist ein Thema, das Fachwelt, Politik und Öffentlichkeit gleichermassen beschäftigt. Seit den 80er Jahren, als mit HIV verseuchte Blutprodukte im Umlauf waren und etliche Empfänger dieser Blutprodukte mit HIV infiziert wurden, ist eine grosse Angst vorhanden, dass dies mit anderen Erregern erneut geschehen könnte. Dies betrifft auch sogenannte (re-)emerging Infektionserreger, die neu in unseren Breitengraden auftauchen, beispielsweise Hepatitis-E-Viren, das West-Nil-Virus, Trypanosoma cruzi und andere Mikroorganismen. Heute stehen dem Blutspendewesen verschiedene Möglichkeiten und Überwachungsinstrumente zur Verfügung, um das Infektionsrisiko für Empfänger von Blutprodukten möglichst gering zu halten. Daher ist das aktuelle Risiko für Empfänger von Blutprodukten, sich in der Schweiz mit einem (re-)emerging Erreger zu infizieren, sehr klein. Nichtsdestotrotz ist aber klar festzuhalten, dass es kein Null-Risiko gibt und auch nie geben wird. Die Sicherheit von Blut und Blutprodukten beschäftigt Fachwelt, Politik und Öffentlichkeit gleichermassen. Bis in die 80er Jahre waren Tausende von Blutprodukten mit Hepatitis-Viren und HIV verseucht, viele Blutempfänger erkrankten. Wegen dieser Vorgeschichte hat sich die Angst vor Infektionen durch Blut und Blutprodukte im Gedächtnis der Öffentlichkeit festgesetzt. Daher erscheint es logisch, dass auch beim kleinsten Infektionsrisiko möglichst schnell aufwändige Gegenmassnahmen ergriffen werden. Im Zuge des ökonomischen Drucks auf das Gesundheitswesen wird aber nach und nach eine Vorgehensweise bevorzugt, die besser auf das tatsächliche Risiko abgestimmt ist. Die aktuell angedachten und eingesetzten Strategien zur Risikoverminderung in der Transfusionsmedizin sind allerdings im Vergleich zu anderen medizinischen Interventionen immer noch sehr teuer.

(Re-)emerging Infektionserreger Eine neue Bedrohung für die Sicherheit von Blut und Blutprodukten sind die sogenannten (re-)emerging Infektionen. Dabei handelt es sich um neue Infektionskrankheiten resp. Infektionskrankheiten, die sich in den letzten Jahrzehnten ausgebreitet haben oder sich in naher Zukunft wahrscheinlich vermehrt ausbreiten werden. Ausgelöst werden diese Krankheiten durch alle Klassen von Erregern (Viren, Bakterien, Pilze, Parasiten). Ursachen für das vermehrte Auftreten von (re-)emer1 Dr. phil. nat. Christoph Niederhauser, Leitung F&E Diagnostik und wissenschaftliche Verantwortung Labordiagnostik, Interregionale Blutspende SRK

ging Infektionskrankheiten sind die ständig steigende Mobilität von Menschen und Gütern, die Migration über Kontinente, veränderte Umweltbedingungen, Wetter und Klima, die Verstädterung und viele weitere Faktoren.

Risikoabschätzung und Risikomanagement Selbstverständlich möchte man Erreger, welche die Sicherheit von Blutkomponenten bedrohen, möglichst eliminieren, ohne aber einfach «blind» einen neuen Test, ein neues Pathogenreduktionsverfahren oder andere Massnahmen einzuführen. Dafür ist ein strukturierter Entscheidungsprozess notwendig, bestehend aus Risikoabschätzung, Risikomanagement und entsprechender Risikokommunikation. Die Transparenz des Entscheidungsprozesses muss hoch sein, damit auch ein gewisses Rest-Risiko von der Gesellschaft akzeptiert und mitgetragen werden kann. Um das Bedrohungspotential der entsprechenden Erreger berechnen zu können, benötigt man möglichst viele epidemiologische Daten wie Prävalenzen und Inzidenzen in der allgemeinen Bevölkerung und der Blutspenderpopulation. Um Massnahmen einzuleiten und die dafür notwendigen Aufwendungen abzuschätzen, braucht es aber auch spezialisiertes Wissen: Krankheitspotential des Erregers (Morbidität, Mortalität), Pathogenese (akute und/oder chronische Erkrankungen), Potential der Erreger, via Blutprodukte auf Empfänger übertragen zu werden, besonders vulnerable Empfänger wie Neugeborene, Schwangere oder Immunsupprimierte, mögliche Therapien etc.

Mögliche Massnahmen Es gibt rund 70 von der American Association of Blood Banks (AABB) definierte Erreger, die ein gewisses Risiko für die Empfänger von Blutprodukten darstellen. Diese Liste wird immer wieder den neuen wissenschaftlichen Kenntnissen angepasst. Auch die Blutspendedienste der Schweiz nehmen sie als Grundlage und ergänzen sie mit den für die Schweiz spezifischen möglichen Erregern. Das Blutspendewesen verfügt über eine ganze Reihe an möglichen Massnahmen, welche zur Verhütung von Infektionen eingesetzt werden können (Abb. 1). Wie die einzelnen Massnahmen exakt umgesetzt werden müssen, ist in den nationalen Vorschriften der Blutspende Schweiz beschrieben. Der Spender / die Blutspende: An erster Stelle steht der Spender selbst. Gesunde Mehrfachspender, welche uns ihr Blut unentgeltlich zur Verfügung stellen, sind ein ganz wichtiger Ausgangspunkt für sichere Blutkomponenten. Eine gute Armdesinfektion und der Einsatz des «Predonation Beutels» dienen ebenfalls dazu, insbesonders das bakterielle Risiko zu senken. Die ersten 30 bis 50 ml werden nicht zu Blutkomponenten weiterverarbeitet, sondern zu Testzwecken eingesetzt. Fragebogen/Anamnese: Information und Aufklärung des Spenders bezüglich möglicher Infektionsrisiken. Durch die Anpassung von Fragebogen und Anamnese kann sehr schnell auf eine neue Risikosituation reagiert werden. Je nach Verhalten, Lebensweise und Reisetätigkeit kann eine Person für eine gewisse Zeit als Spender zu-

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Les «nouveaux» agents infectieux – une menace pour la transfusion sanguine? rückgestellt oder definitiv als Spender ausgeschlossen werden. Testung von Blutspenden: Bei der Testung von Blutspenden wird zwischen unterschiedlichen Formen des Screenings differenziert: −− Generelles Screening: Suche nach akut infizierten (Nucleic Acid Testing [NAT]-Testung resp. Direktnachweis des Erregers) oder chronisch infizierten Spendern (EIA, Antikörper-Nachweis) −− Saisonales Screening, zum Beispiel, wenn der Infektionserreger durch Mücken oder Zecken übertragen wird −− Gezielte Testung von wenigen Spendern, die sich in einem Risikogebiet aufgehalten haben, zum Beispiel bei der Suche nach Malaria-Erregern (Plasmodium spp.) Leukozytendepletion: Während der Verarbeitung der Vollblutspenden zu den einzelnen Komponenten werden Verfahren wie die Leukozytendepletion eingesetzt (seit 1996): Alle Leukozyten – bis auf einen ganz kleinen Rest von ≤106 pro Erythrozytenkonzentrat – werden aus den Produkten herausgefiltert und so die zellgebundenen Infektionserreger eliminiert. Pathogenreduktion: Seit einigen Jahren gibt es auch Pathogenreduktionsverfahren, die bei der Herstellung von Plättchen und Plasma eingesetzt werden. In der Schweiz ist die Pathogenreduktion von Plättchen seit Januar 2012 obligatorisch. Das Prinzip beruht

auf einem Psoralen-Derivat, das unter UVA-Bestrahlung irreversible Crosslinks im DNA/RNA-Doppelstrang verursacht und die DNA/RNA-Replikation verhindert. Mit diesem Verfahren wird ein Grossteil der Infektionserreger vermehrungsunfähig gemacht, so dass diese für den Empfänger in der Regel kein Risiko mehr darstellen. Pathogenreduktionsverfahren reduzieren die Last an Mikroorganismen aber nur teilweise. Dokumentation und Monitoring: Ebenfalls sehr wichtige Massnahmen sind die lückenlose Dokumentation, das flächendeckende Monitoring und die Überwachung von transfusionsbedingten Infektionen. Kurze Darstellung der Situation anhand von drei exemplarisch gewählten Mikroorganismen:

La sécurité du sang et des produits sanguins est un sujet qui préoccupe autant les professionnels de la santé, les politiques et le grand public. Depuis les années 80, lorsque des produits sanguins infectés par le VIH étaient en circulation et que bon nombre des bénéficiaires de ces produits furent infectés par le VIH, la peur d’un nouveau scénario avec d’autres agents pathogènes est très présente. Cela concerne également les agents infectieux dits (ré-)émergents qui font leur apparition sous nos latitudes, comme le virus de l’hépatite E, le virus du Nil occidental, le trypanosoma cruzi et d’autres micro-organismes. Aujourd’hui, le domaine des transfusions sanguines dispose de différents options et instruments de surveillance afin de maintenir autant que possible le risque de contamination du bénéficiaire de produits sanguins à un niveau très bas. Le risque effectif pour le bénéficiaire de produits sanguins d’être infecté en Suisse par un agent infectieux (ré-)émergent est donc très faible. Néanmoins, il ne faut bien entendu pas oublier que le risque zéro n’existe pas et n’existera jamais.

Hepatitis-E-Virus Verschiedene Studiendaten, von sowohl in der Allgemeinbevölkerung als auch bei Blutspendern, weisen darauf hin, dass das Hepatitis-E-Virus (HEV) möglicherweise transfusionsrelevant sein könnte. Neueste Daten zeigen, dass HEV in Europa weit verbreitet ist; je nach Studie wurden HEV-Seroprävalenzen von bis zu über 50% gefunden, auch von transfusionsbedingten Infektionen. Aktuell stehen verschiedene kommerziell erhältliche NATHEV-Systeme zur Verfügung. Die Meinung der Experten in Bezug auf ein mögliches Risiko transfusionsbeding-

Abbildung 1: Fünf Ebenen, bei denen Massnahmen zur Sicherheit von Blutkomponenten ergriffen werden können.

ter HEV-Infektionen ist aktuell noch sehr heterogen. Daher wird heute noch in keinem europäischen Land das NATHEV-Screening durchgeführt. Sobald genügend Daten vorliegen, die zeigen, dass HEV für das Blutspendewesen ein Problem ist, können diese Systeme für ein generelles Screening eingesetzt werden.

West-Nil-Virus Das West-Nil-Virus (WNV) war in den letzten Jahrzehnten nicht wirklich ein Thema für das Blutspendewesen, obwohl es in Europa immer wieder kleinere Epidemien des West-Nil-Fiebers gab. Doch im Jahr 1999 trat WNV erstmals in den USA (New York) auf, und anschliessend breitete es sich explosionsartig über Nordamerika aus. Plötzlich war WNV wieder im Fokus der Öffentlichkeit. Aktuell ist es in der Schweiz Blutspendern, die aus WNVRisikogebieten zurückkehren, nicht erlaubt, innerhalb der ersten vier Wochen nach ihrer Rückkehr Blut zu spenden. Die Blutspendedienste erarbeiteten gemeinsam mit den Behörden Swissmedic und BAG einen WNVBereitschaftsplan (WNV-PreparednessPlan Schweiz). Dieser sieht folgende Massnahme vor: Falls in der Schweiz mehr als fünf bestätigte autochtone WNV-Fälle innerhalb eines Monats vorkommen, werden alle Spender mit einem NAT-Test während der Mücken-

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Saison auf WNV gescreent. Validierungen von zwei kommerziellen WNVNAT-Testsystemen liegen vor, so dass innerhalb von zwei bis drei Wochen alle Spenden in der Schweiz auf das WNV gescreent werden könnten.

fektionen belegt und publiziert worden. Eine epidemiologische Studie, die 2009 in Genf durchgeführt wurde, zeigte, dass rund 10% aller Lateinamerikaner Antikörper gegen T. cruzi aufweisen. In der Schweiz gelten Blutspender in folgenden Fällen als Risikopersonen in Trypanosoma cruzi Bezug auf Chagas: im Endemiegebiet Der Parasit Trypanosoma cruzi, der Er- geboren und/oder aufgewachsen, Mutreger der Chagas-Erkrankung, ist in ei- ter aus einem Endemiegebiet, Aufentnem grossen Teil von Lateinamerika halt in einem Chagas-Endemiegebiet endemisch. Die Prävalenzen betragen länger als 6 Monate. Diese Risikoperbis zu 10%, vor allem in den ländlichen sonen werden erst nach einem negaGebieten von Bolivien, Argentinien und tiven Labortest für T. cruzi (IF oder Paraguay. Aktuell sind ungefähr zehn ELISA) als Blutspender zugelassen. Seit Millionen Menschen mit T. cruzi infi- der Einführung dieser Massnahme im ziert, davon ca. 400 000 ausserhalb von Jahr 2012 wurden rund 5000 Spender Lateinamerika. In Bezug auf das Blut- auf T. cruzi getestet, davon wurden drei spendewesen sind zwei Punkte beson- als positiv bestätigt. ders wichtig: Erstens ist ein wichtiger Übertragungsweg die Infektion des Fe- Fazit tus durch die Plazenta und des Neu- Es gibt natürlich viele weitere oben geborenen während der Geburt, zwei- nicht explizit erwähnte Mikroorganistens wird die Infektion in vielen Fällen men, die potentiell durch Blutkomchronisch, was erst Jahrzehnte später ponenten übertragen werden können, zu Symptomen führt. In Endemie-Re- auf die aber im Rahmen dieses Artisynlab-A5quer.qxp_Layout 1 06.10.14 14:16 Seite 2 kels nicht eingegangen werden kann. gionen in Bezug auf die Chagas-Erkrankung sind viele transfusionsbedingte In- Nichtsdestotrotz ist aktuell das Risiko

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für Empfänger von Blutprodukten, sich in der Schweiz mit einem (re)emerging Erreger zu infizieren, sehr klein. Es ist aber klar festzuhalten, dass es kein Null-Risiko gibt und auch nie geben wird. Damit das hohe Sicherheitsniveau aufrechterhalten werden kann, ist es unabdingbar, die allgemeine Lage und die Epidemiologie der (re-)emerging Erreger gut zu überwachen und immer wieder neu zu beurteilen. Denn eine Situation, wie sie in den 80er Jahren mit HIV auftrat, muss unbedingt vermieden werden. Korrespondenz: Christoph.Niederhauser@itransfusion.ch

Literatur Kann beim Autor angefragt werden.

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Eine Blutspende ist eine Eisenspende Sophie Waldvogel 1

Un don de sang est un don de fer Aujourd’hui encore, la transfusion reste un acte médical qui sauve des vies et permet de soutenir une médecine de pointe. Des transfusions de concentrés érythrocytaires se réalisent par dizaines dans le cadre d’un traitement oncologique intensif, une anémie chronique, un accident hémorragique sévère ou une transplantation d’organe. En un an, quelques centaines de milliers de donneurs se mobilisent pour un à quatre dons et c’est autant de produits sanguins qui sont délivrés aux hôpitaux ou services de soins suisses.

L’élimination du fer n’étant pas un processus physiologiquement contrôlable, l’absorption digestive est ainsi la variable déterminante du contenu en fer de l’organisme. Cette absorption au niveau duodénal est rigoureusement contrôlée par l’hepcidine. C’est donc uniquement dans des conditions pathologiques, où l’expression d’hepcidine est inadéquatement basse, que l’absorption est excessive et peut conduire à une surcharge en fer (hémochromatose primaire, dysérythropoïèse). Les comprimés de fer disponibles sur le marché contiennent globalement 50 à 120 mg de fer élément. En dépit du fait qu’une substitution médicamenteuse réduit le taux d’absorption digestive [1], son efficacité est clairement supérieure à un régime alimentaire. Une étude de 12 semaines, randomisant des sujets carencés en Métabolisme du fer fer, a montré que même un régime Le fer est essentiel à l’organisme de alimentaire assidu et soutenu par des par sa liaison avec l’hème de l’hémo- conseils diététiques n’était pas aussi efglobine, la myoglobine et des cyto- ficace qu’une substitution médicamenchromes, et son implication dans des teuse orale : ferritinémie augmentée de réactions physiologiques majeures, 3 ng/ml dans le premier groupe contre telles que la libération de neurotrans- 15 ng/ml dans le groupe substitué metteurs ou la synthèse d’acides nu- (105 mg/j) [2]. Ces données, appliquées cléiques. L’organisme est conçu pour aux donneurs de sang, suggèrent qu’un conserver le fer. Seulement 1–2 mg de intervalle de 3 et 4 mois entre 2 dons, fer sont éliminés par desquamation ou respectivement pour les femmes et les pertes mineures de sang et ces pertes hommes selon les prescriptions natiosont équilibrées par l’apport alimen- nales, est insuffisant pour compenser taire. La quantité de fer nécessaire la perte de fer. La question est mainpour soutenir l’hématopoïèse quoti- tenant de savoir si le métabolisme du dienne (environ 25 mg/j) provient donc donneur de sang, juste après une phléessentiellement du système réticulo- botomie de ½ litre, est comparable à endothélial qui recycle le fer. celui d’un sujet en carence nutritionnelle pure. 1 Dr Sophie Waldvogel-Abramowski, Médecin Le fer est aussi toxique pour l’orga responsable du Laboratoire Immunohématologie Transfusionnelle, Hôpitaux Universtaires de Genève nisme de par sa capacité de générer

L’hémoglobine, qui par son rôle de transporteur d’oxygène est salutaire pour le malade, est en soi vectrice d’une quantité de fer importante pour l’organisme : 1 g d’hémoglobine contient 3,4 mg de fer, retenus dans l’organisme lorsque les globules rouges transfusés sont sénescents. Ce transfert déséquilibré de fer, du donneur vers le patient, est biologiquement manifeste, mais ne semble pas susciter le même intérêt clinique dans les deux partis. Le patient souffrant d’hémochromatose secondaire bénéficie de saignées ou d’une chélation médicamenteuse tandis que le donneur de sang carencé en fer ne bénéficie pas même d’un dépistage. Ce manque d’initiative est en partie imputable à la crainte fondée de prétériter l’approvisionnement en produits sanguins.

Während der Körper mit der Nahrung pro Tag lediglich 2 bis 5 mg Eisen aufnimmt, enthält ein Erythrozytenkonzentrat zwischen 200 und 230 mg Eisen in Form von Hämoglobin. Diese Menge entspricht annähernd dem grössten Teil der Eisenreserven einer jungen Frau und kann sich nach und nach in den Organen eines Patienten, der regelmässig Bluttransfusionen erhält, anhäufen und zu Schädigungen führen. Die Transfusion roter Blutkörperchen geht allerdings untrennbar mit einer derartigen Übertragung von Eisen vom Spender auf den Patienten durch den Arzt einher. Auf diesem Weg kommt es einerseits zu einem schleichenden Mangel, andererseits zu einem allmählichen Überschuss. Diese klinischen Komplikationen haben den Vorteil, relativ vorhersehbar und gut messbar zu sein. Im Falle von Patienten, die an sekundärer Hämochromatose leiden, sind die einschlägigen Untersuchungen und Behandlungen zwar üblich und weitverbreitet, dem Eisenmangel der Spender ist indes nicht genauso viel medizinische Aufmerksamkeit gewidmet. Vor dem Hintergrund der jüngsten klinischen Studien und wissenschaftlichen Errungenschaften wird in diesem Artikel der Eisenstoffwechsel in der Transfusionsmedizin erörtert und besonderes Augenmerk auf die Gesundheit der Spender gelegt. des radicaux libres responsables des lésions d’organes observées dans des situations d’hémochromatose. Au niveau circulant, il est lié à la transferrine et, intracellulaire, il est stocké dans les molécules sphériques de ferritine. Ces protéines associées au fer sont des marqueurs biologiques du bilan martial. Une saturation élevée de la transferrine et une hyperferritinémie évoquent une surcharge martiale et une hypoferritinémie évoque une carence en fer. Le récepteur de la transferrine, particulièrement exprimé à la surface des précurseurs érythroïdes, permet le passage intra-cellulaire du fer. Sa forme tronquée est dosable dans le sérum et aide à discriminer une carence en fer fonctionnelle (ex : inflammatoire) d’une carence en fer vraie avec des répercussions sur l’érythropoïèse. L’identification récente de deux molécules régulatrices essentielles, l’hepcidine en 2001 [3] puis l’érythroferrone (ERFE) en 2014 [4], représente une avancée majeure dans la compréhension des mécanismes de contrôle du métabolisme du fer et offre des perspectives diagnostiques et thérapeutiques très motivantes. L’hepcidine est le principal régulateur du métabolisme du fer. Cette hormone limite l’absorption intestinale et

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la libération du fer par le système réticulo-endothélial en interagissant notamment avec la ferroportine, protéine membranaire permettant le passage du fer dans le plasma. Son activité est hyposidérémiante, dans le sens qu’elle contrôle précisément les taux de fer circulant. La synthèse de l’hepcidine est augmentée par la surcharge en fer et l’inflammation, et diminuée par la carence en fer, l’hypoxie et une stimulation de l’hématopoïèse, dysérythropoïèse incluse. Cette petite molécule de 24 acides aminés, pliée sur elle-même par des ponts disulfures et peu immunogène, se prête particulièrement mal à un dosage standardisé. Elle est actuellement dosée dans différents laboratoires de recherche par sérologie ou spectrométrie de masse. Bien que les valeurs obtenues lors de contrôles inter-laboratoires soient satisfaisantes en terme de reproductibilité interne, elles restent très hétérogènes [5, 6]. Les travaux scientifiques qui ont suivi la purification de l’hepcidine ont souvent suggéré qu’une stimulation de l’érythropoïèse réprimait l’expression de l’hepcidine de façon particulièrement efficace. Ce phénomène était cliniquement confirmé dans les situations de thalassémie intermédiaire non transfusée et ne semblait pas directement lié à l’érythropoïétine. L’identification de l’érythroferrone (ERFE) chez les souris, en étudiant dans les heures suivant une phlébotomie le profilage d’expression génique par bio-puce au niveau médullaire, a permis d’expliquer ce lien et de démontrer ce qui suit [4]. L’ERFE est effectivement produite par les précurseurs érythroïdes après stimulation d’érythropoïètine. Cette molécule induit une diminution de la transcription de l’hepcidine. Les souris déficientes en ERFE (knockout) compensent de façon retardée une perte sanguine. Il s’agit d’une modulation de l’hepcidine qui est indépendante de la voie de transcription qui dépend du stock de fer (bone morphogenic protein pathway, BMPSMAD). Le gène de cette molécule (Fam132b) existe dans le génome humain et un clonage dans des érythroblastes fœtaux a permis de mettre en évidence une protéine humaine partageant 71% de similitude avec la forme murine. Cette protéine met donc en

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monde. Une carence en fer peut être à l’origine d’une anémie ayant de multiples répercussions cliniques en relation avec la diminution du transport d’oxygène dans l’organisme. La carence en fer peut également induire des symptômes cliniques, avant même d’atteindre le seuil de l’anémie : effets extra-hématologiques. Beutler [10], a démontré ce phénomène clinique il y a déjà plus de 50 ans dans le cadre d’une étude randomisée. Un traitement de fer oral avait permis de réduire des symptômes de fatigue, céphalée ou vertige. Cette constatation a été confirmée par des médecins généralistes lors d’essais cliniques randomisés et contrôlés (placebo) à double insu, en 2003 en Suisse [11] puis en 2012 en France [8]. Ces études sur la carence en fer mènent à la conclusion qu’une femme souffrant de fatigue avec une ferritine inférieur à 50 ng/ml bénéficie d’un traitement de fer oral. Des données scientifiques semblables ne sont pas disponibles pour les hommes. Dans le milieu sportif, la carence en fer sans anémie est couramment dépistée et traitée, car son traitement améliore la performance physique d’athlètes [12] et de femmes non entraînées [13]. Une étude, publiée en 1996, a aussi montré que le traitement oral d’une carence en fer sans anémie améliorait les fonctions cognitives des jeunes filles [14]. Cet effet a été confirmé ultérieurement [15]. Les études portant sur les jambes impatientes ou l’alopécie apportent moins d’évidence, mais suggèrent encore que le traitement d’une carence en fer reste une option thérapeutique défendable [16, 17], à confirmer dans des essais cliniques futurs. Il est important de préciser que toutes ces études interventionnelles précitées sont réalisées avec des préparations de fer oral. Même si les études utilisant du fer oral sont contestables au niveau méthodologique, le caractère aveugle étant perturbé par les effets indésirables et la coloration des selles, elles sont très intéressantes en médecine transfusionnelle. Une approche par substitution orale, pluCarence en fer clinique tôt qu’intraveineuse, serait beaucoup La carence en fer est le déficit nu- plus pragmatique pour soigner des tritionnel le plus répandu dans le donneurs. adéquation l’activité érythropoïètique et les besoins en fer, ce qui explique son nom : érythroferrone. Appliquée au contexte transfusionnel, cette découverte suggère qu’un don de sang pourrait stimuler cette voie de signalisation liée à l’ERFE. La répression d’hepcidine favoriserait l’absorption et la mobilisation des réserves réticuloendothéliales de fer du donneur après le don. Ainsi, après avoir été soumise à l’équivalent d’une hémorragie, l’ERFE favoriserait la mobilisation du fer afin de soutenir la synthèse de globules rouges. En comparant très sommairement l’effet d’un traitement oral de fer dans des essais randomisés, il semble effectivement que les donneurs augmentent plus rapidement la ferritine et l’hémoglobine après une phlébotomie [7], que les sujets carencés sans notion d’hémorragie aiguë [2, 8]. Il est certain que l’acquisition future d’outils diagnostiques, permettant d’explorer cliniquement l’expression de l’ERFE et de l’hepcidine dans le contexte du don de sang, apportera des informations précieuses pour mettre en place une prise en charge optimale de la carence en fer des donneurs : savoir quand et comment substituer le don. L’identification, parmi les donneurs, de prédispositions génétiques à développer une carence en fer pourrait être une approche du futur. Des études d’associations pangénomiques ont permis de mettre en évidence des polymorphismes génétiques liés à une diminution du fer sérique. Parmi ces polymorphismes, les variants du gène TMPRSS6 sont encore les seuls dont l’association avec la carence en fer et l’anémie ferriprive a été démontrée [9]. A titre de rappel, les sujets homozygotes pour la forme mutée du gène TMPRSS6, codant pour une matriptase transmembranaire, expriment l’hepcidine de façon constitutive, ce qui entrave la mobilisation et l’absorption de fer et conduit à une anémie résistante au traitement de fer (Iron Refractory Iron Deficiency Anemia, IRIDA). Ce polymorphisme est cependant encore trop complexe pour justifier un dépistage systématique parmi les donneurs.

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Le métabolisme du fer appliqué à la médecine transfusionnelle Le volume cible d’un don de sang complet étant de 450 +/− 50 ml en Suisse, son contenu en hémoglobine et en fer est de 63 +/− 7 g et 214 +/− 24 mg, respectivement, pour un taux d’hémoglobine d’un donneur à 140 g/l. Le fer contenu dans un prélèvement de sang d’un donneur se trouve essentiellement dans les érythrocytes et, comparativement, sa quantité plasmatique est dérisoire (~1 mg). Le contrôle du capital de fer dans l’organisme étant exclusivement effectif au niveau digestif, par le biais de l’hepcidine, une administration intraveineuse par transfusion d’une charge de fer de l’ordre de 200 mg est forcément disproportionnée sur le plan physiologique en l’absence d’hémorragie. Le contrôle de l’hepcidine est contourné et les pertes insensibles inefficaces. C’est ainsi que survient immanquablement l’hémochromatose secondaire. En médecine transfusionnelle, les conséquences sont les suivantes : aucun mécanisme physiologique ne permet de rétablir rapidement le déséquilibre martial induit par un don de sang ou une transfusion, puisque ces actes médicaux dominent ou contournent l’action de l’hepcidine. En conséquence, lorsque les prélèvements ou les transfusions se suivent de façon rapprochée, le déficit ou la surcharge progresse.

Le paradigme actuel de la carence en fer des donneurs Aborder le problème de la carence en fer des donneurs, c’est engager un débat qui dérange. L’approvisionnement adéquat en sang d’une région est une gageure. Il s’agit de soutenir sans faillir en produits labiles, les aplasies, les chirurgies à risque hémorragique et les urgences, tout en assumant les aléas des donneurs. Les méfaits cliniques de la carence en fer du donneur semblent ici malvenus. Selon la loi sur les produits thérapeutiques, le don de sang ne doit pas altérer la santé du donneur. La question est maintenant de savoir si la carence en fer des donneurs affecte la santé ou le bien-être. En Suisse, comme ailleurs dans le monde, l’aptitude au don est déter-

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tabolisme du fer sont : la ferritine, la saturation de la transferrine, le récepteur soluble de la transferrine. Les indices érythrocytaires tels que le volume corpusculaire moyen (MCV) et la distribution de taille des érythrocytes (RDW) sont également utilisables, mais ont une valeur prédictive inférieure à la ferritine [22]. La concentration d’hémoglobine réticulocytaire (CHr) et le pourcentage de réticulocytes hypochromes, sont également des analyses intéressantes, mais encore peu testées dans le contexte des donneurs. Une étude, testant différents marqueurs en lien avec le métabolisme du fer, a montré que la CHr était la variable la plus précoce pour étudier l’effet d’un traitement de fer après le don [21]. Selon une cohorte de donneurs réguliers aux Etats-Unis (RISE study), 16% d’hommes et 27% de femmes ont une ferritine <12 ng/ml [18]. Selon une évaluation transversale de 2007 réalisée au service régional de transfusion sanguine de Lausanne sur 699 donneuses de moins de 50 ans, la ferritine est inférieure à 16 ng/ml dans 9%, 19% et 35% des cas, après 1, 2 et 3 dons dans l’année courante respectivement. Il est important de préciser que ces données transversales sur les réserves en fer des donneurs sont obtenues sur les premiers millilitres du don de sang. Une semaine après le don de sang, l’hémoglobine et la ferritine d’une donneuse de moins de 50 ans diminue de 10 g/l et 20 ng/ml, respectivement [7]. Selon une observation longitudinale de l’étude RISE, un délai minimum de 24 semaines est nécessaire pour récupérer le taux antérieur au don de l’hémoglobine et de la ferritine [23]. Des dons réguliers, selon les pratiques courantes en Europe comme aux EtatsUnis, conduisent donc à une diminution de l’hémoglobine et de la ferritine. Ce suivi de donneurs sur plusieurs dons a également permis de montrer que l’hepcidine, dosée avant le don, pouvait dans certaines circonstances biologiques, avoir une valeur prédictive sur la valeur de la diminution de l’hémoglobine entre 2 dons [23]. Sur le plan purement clinique, une Etudes descriptives de population étude américaine a montré que la fade donneurs tigue était, en fréquence, le 3e effet inActuellement, les marqueurs biolo- désirable lié au don, après l’hématome giques pertinents pour explorer le mé- et la douleur résiduelle liée à la ponc-

minée par le dosage isolé de l’hémoglobine avant le don. Le contrôle des réserves en fer n’est pas requis. En conséquence, le prélèvement ne peut pas aggraver une anémie préexistante, mais peut l’induire. Il peut, en revanche, induire et aggraver une carence en fer sans anémie. Les donneurs masculins réguliers sont moins vulnérables au risque de carence en fer ou anémie (proportion d’hémoglobine prélevée moins importante, pas de besoin accru), mais leur bilan biologique martial est typiquement hors des valeurs attendues. Une étude transversale du taux de ferritine lors d’un don montre un taux médian de ferritine de 108 ng/ml et 25 ng/ml chez des donneurs masculins naïfs et réguliers respectivement [18]. Ces résultats anormaux peuvent orienter à tort un médecin vers des examens gastro-entérologiques injustifiés. Le rapport d’hémovigilance, couvrant les effets indésirables du don à la transfusion, ne fait pas état de la carence ou de la surcharge en fer. La déplétion en fer semble être considérée comme un désagrément acceptable du don de sang, comme le serait la brèche cutanée liée à la ponction et la surcharge après transfusion chronique une évidence. En dehors de la Suisse, les débats sont aussi ouverts [19, 20]. Si chacun semble accepter le fait que les dons fréquents conduisent à un bilan martial négatif, aucune attitude commune ne fait jour. Certains spécialistes préconisent un traitement substitutif systématique après le don [19]. D’autres s’y opposent craignant de masquer une carence en fer non liée au don, d’aggraver une hémochromatose méconnue ou simplement de se substituer au médecin traitant du donneur [20]. S’agissant de l’hémochromatose, dont la prévalence de mutation homozygote est de l’ordre de 5/1000 et la pénétrance relativement faible, aucune étude interventionnelle n’a encore eu un collectif suffisant pour démontrer un effet aggravant de la substitution après le don [21].

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tion, et qu’elle était responsable d’une réduction de 20% de taux de retour des donneurs [19]. Concernant le syndrome des jambes impatientes, évalué selon un questionnaire d’experts (international RLS study group, 1995) auprès des donneuses de < 50 ans une semaine après un don, la prévalence est de 7% [24].

Etudes d’intervention randomisées de population de donneurs Une étude norvégienne a montré qu’un traitement de 7 jours de fer, introduit directement après le don, permettait d’atténuer l’influence négative du don sur le bilan martial. Cette étude avait également l’intérêt d’étudier le métabolisme du fer de 113 donneurs, masculins et féminins, portant un allèle muté hétérozygote pour l’hémochromatose (C282Y, H63D ou C282Y/H63D). Le traitement de fer n’avait qu’un effet marginal sur la CHr [21]. Une étude pilote suisse, non randomisée, a évalué cliniquement des donneurs carencés en fer durant un traitement substitutif de 16 semaines. Un effet positif sur la fatigue, la prostration, la concentration, la chute de cheveux, la cassure d’ongles et les céphalées a été rapporté, uniquement après 6 mois [25]. Ces résultats prometteurs contrastent avec ceux d’un autre essai suisse, randomisé et contrôlé en double aveugle, comptant 140 donneuses non ménopausées et présentant une carence en fer sans anémie suite à un don de sang [7]. Dans ce contexte méthodologique, le bénéfice du traitement de fer sur la fatigue et la performance physique n’est pas retrouvé, en dépit d’un bénéfice biologique marqué : dif-

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férence entre le groupe placebo et le groupe traité de 5,2 g/l d’hémoglobine et 14,2 ng/ml de ferritine. La conclusion, quelque peu provocatrice, serait qu’une substitution de fer apporte un bénéfice sur l’aptitude au don suivant, mais ne garantit pas une amélioration clinique. Il est cependant important de préciser que nous ne disposons pas de données cliniques semblables sur les donneurs devenus anémiques après le don. Cette population de donneurs non évaluée, représentant 44% de la cohorte, était exclue de la randomisation et traitée en fer [7]. Les effets secondaires liés à la substitution de fer chez donneurs sont en général mineurs et essentiellement gastro-intestinaux. Il faut néanmoins les prévoir puisque même dans une population de donneurs relativement jeunes et en bonne santé, l’incidence était de 16% après un traitement d’une semaine [21] et 22% (prévalence du groupe placebo déduit) après un traitement de 4 semaines [7]. Afin de prévenir ou gérer la carence en fer induite par le don, les possibilités sont donc les suivantes : prolonger l’intervalle entre les dons, dépister la carence en fer sans anémie avant le don (dosage de la ferritine), substituer systématiquement le don en fer, offrir un suivi clinique au donneur.

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noncé au moment du don. Face au défi permanent de l’approvisionnement en sang, il n’est pas évident d’aborder le problème de front et d’aboutir à un consensus. Pourtant les donneurs, classiquement issus d’une population active, ne seraient sûrement pas insensibles à une attention clinique particulière leur assurant que leur acte généreux n’a pas d’effets sournois sur leur santé. Cela pourrait s’assimiler à une valorisation du don et une expression de gratitude. Enfin, une prévention ou un soutien clinique permettrait également de diminuer les ajournements du prélèvement de sang pour cause d’anémie. La découverte de l’hepcidine et de l’ERFE va permettre de mieux explorer le métabolisme du fer des donneurs de sang et certainement de savoir comment mieux agir sur la prise en charge de leur carence en fer. Des essais cliniques, réellement axés sur la santé des donneurs, sont encore nécessaires pour mieux connaître l’étendue du problème. Correspondance: Sophie.WaldvogelAbramowski@hcuge.ch

Conclusion La carence en fer sans anémie et l’anémie secondaire au don échappent à la pratique actuelle du prélèvement de sang complet. Ces complications touchent particulièrement les jeunes femmes. Leur effet potentiel sur le bien-être et la performance physique ou cognitive n’est pas clairement an-

Références Vous trouverez les références complètes en ligne sous: www.sulm.ch/f/pipette → Numéro actuel (n° 1-2015).

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Swiss eHealth Forum Integrierte Versorgungsmodelle – Rahmen, Erfolgsfaktoren und Umsetzung 5. & 6. März 2015 | BERNEXPO

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Welches sind die strategischen Erfolgsfaktoren? Welches sind fortschrittliche Modelle und welchen Beitrag kann eHealth leisten? Welche Leitplanken bietet das Bundesgesetz über das elektronische Patientendossier? Wie können Prozesse und Nahtstellen optimiert werden? Besuchen Sie das Swiss eHealth Forum und erfahren Sie die Antworten. Weitere Informationen unter www.infosocietydays.ch/eHealth

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Thomas Zeltner 1

Unentgeltlichkeit als Herausforderung der Zukunft für die Blutspendedienste Über 1000 Blutspenderinnen und -spender braucht es täglich in der Schweiz, um den Bedarf der Spitäler abzudecken. Wird dies auch in Zukunft noch möglich sein, ohne dass man die Spender finanziell entschädigt?

Das schweizerische Blutspendewesen entstand in einer Zeit grosser äusserer Bedrohung: Nach Ausbruch des Zweiten Weltkrieges erliess der Oberfeldarzt der Armee eine Wegleitung, worin er verlangte, dass sich mehr Spitäler der Bluttransfusion annehmen sollten. Kurz nach Ende des Zweiten Weltkrieges überliess das Amerikanische Rote Kreuz den Schweizer Gesundheitsbehörden 13 000 Einheiten Trockenplasma, das via SRK an die Spitäler verteilt wurde. Diese Schenkung bildete den Anlass für das SRK, einen zivilen «Friedensblutspendedienst» aufzubauen. Schon bald war es nötig, Leitlinien festzulegen: Im Zentrum standen Freiwilligkeit und Unentgeltlichkeit der Spenden. Jenen Spitälern, die begonnen hatten, ihre Spender zu bezahlen, wurden unentgeltliche Spender zur Verfügung gestellt. So gelang es, diesen heute noch geltenden Grundsatz landesweit durchzusetzen. Doch weshalb überhaupt dieser Fokus auf Freiwilligkeit und Unentgeltlichkeit? Internationale Studien zeigten klare Zusammenhänge zwischen der Sicherheit und der Entschädigung der Spender auf: Wer nichts an seiner Spende verdient, ist weniger in Versuchung, eine potentielle Risikosituation zu verheimlichen.

Faktor Sicherheit dominiert Seit dem Aufkommen von Aids wurde der Faktor Sicherheit in den letzten Jahrzehnten immer wichtiger; die Blutspendedienste sahen sich weltweit vor ganz neue Herausforderungen gestellt. Die Hauptpriorität – genügend Blutspenden zu beschaffen – wurde in 1 Prof. Dr. Thomas Zeltner, Verwaltungsratspräsi dent Blutspende SRK Schweiz AG

den westlichen Ländern abgelöst von äusserst schwierigen Fragen der Sicherheit. Längst geht es nicht mehr «nur» darum, im Spenderblut allfällige Krankheitserreger wie HIV oder HCV rechtzeitig zu entdecken. Eine neue Herausforderung besteht darin, die Weiterverbreitung von neuen, noch gar nicht bekannten Epidemien via Bluttransfusion zu vermeiden. Die Stichworte dazu sind vCJD, SARS oder Vogelgrippe; die gewählten Massnahmen sind unter anderem der Ausschluss von Englandaufenthaltern oder der Transfundiertenausschluss. Das Thema hat sich in den letzten Jahren weiter ausgeweitet von der Frage «sichere Produkte» zum Stichwort «sichere Behandlung». Hier steht das Thema «overuse» im Zentrum: Braucht der betreffende Patient unbedingt eine Transfusion oder gäbe es andere Behandlungsmöglichkeiten? Dass dies in den Spitälern intensiv diskutiert wird, zeigt sich daran, dass seit einigen Jahren der Verbrauch von Blutprodukten spürbar zurückgeht.

Warum spendet jemand Blut?

USA die Blutspende finanziell entschädigt. Aber auch z.B. in Deutschland und Österreich ist eine Bezahlung generell erlaubt – die Unentgeltlichkeit hat sich einzig das Rote Kreuz auferlegt. Auf diese Art kann ein Spender jährlich mehr als 1000 Euro erhalten. Ist dies nun eine faire Chance für die «Armen», ihren Lebensstandard aufzubessern, oder ist es im Gegenteil eine Ausbeutung von Benachteiligten, die ihren Körper zu Markte tragen müssen? Bis heute gibt es keine verlässlichen Studien, ob (zu) viel Spenden die Gesundheit der Spender ev. negativ beeinflussen. Gerade der Eingriff in den Eisenhaushalt des Körpers wäre kritisch zu hinterfragen. Zu häufiges Spenden kann zu Eisenmangel führen, namentlich bei Frauen. Die Gesundheit der Blutspenderinnen und -spender hat für das SRK höchste Priorität, deshalb ist hier Skepsis angebracht. Doch diese Fragen sind enorm komplex und werden – wie man sieht – nicht in allen Ländern gleich beantwortet. In der Schweiz ist eine bezahlte Blutspende heute undenkbar. Viele Blutspendedienste erstatten ihren Spendern hingegen die Reisespesen. Wird sich dieses schweizerische System der reinen Unentgeltlichkeit in 10 oder 20 Jahren noch halten können? Blutspende SRK Schweiz ist sich dieser Problematik bewusst und geht auch in der Dachstrategie 2014 – 2018 darauf ein: Der Kommunikation gegenüber allen Zielgruppen kommt höchste Bedeutung zu, damit Rekrutierung und Pflege von möglichst regelmässigen, freiwilligen und unbezahlten Blutspendern weiterhin möglich ist.

Eine hochspannende Frage ist die Motivation zur Blutspende: Wenn es nichts zu verdienen gibt, was sind dann die Motive? Tradition (Mein Vater war bereits Blutspender …) und altruistische Überlegungen sind in unserer Gesellschaft weniger ausgeprägt als früher. Heute dürfte am ehesten die Überzeugung ausschlaggebend sein: «Ich könnte selbst auch mal drauf angewiesen sein.» Doch reicht dies mittelfristig als Motivation? Hat hier eine klassische altruistische Handlung wie das Blutspenden noch eine Zukunft? Korrespondenz: Schon heute hat die Unentgeltlichkeit thomas.zeltner@blutspende.ch nicht in allen Ländern den gleichen Stellenwert. Bekanntlich wird in den

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Thomas Zeltner 1

Le don de sang non rémunéré - un défi pour le futur des Services de transfusion Pour satisfaire le besoin en produits cellulaires sanguins des hôpitaux de notre pays, le nombre de dons sanguins est de l’ordre de 1000 par jour. Est-ce que dans le futur, la population continuera de répondre gracieusement à ce besoin? La question reste ouverte.

La deuxième guerre mondiale, qui représentait une menace quotidienne pour notre pays, constitua une motivation solide pour la création d’un service de transfusion : le médecin-chef de l’Armée suisse demanda aux autorités et aux services de santé de promouvoir l’approvisionnement en sang complet dans les hôpitaux (alors développé comme conserves bien efficaces). Pendant la période après-guerre, la Croix Rouge américaine fit don de 13 000 unités de plasma deshydraté qui furent distribuées aux hôpitaux suisses par la Croix Rouge Suisse. Ce don incita notre pays à développer son propre service de transfusion par temps de paix. Des directives furent émises : le don du sang devait être basé sur le volontariat et la non-rémunération. Aux hôpitaux qui avaient commencé à payer leurs donneurs on leur adjugea des bénévoles ce qui permit d’uniformiser le principe du don du sang dans tout le pays. Mais pourquoi donc cette mise en exergue sur le bénévolat et la gratuité ? Une multitude d’études internationales ont établi un rapport problématique entre rémunération et sécurité du don : celui qui n’est pas payé pour son don sera moins enclin à dissimuler un comportement à risque.

La sécurité prévaut Depuis l’apparition du SIDA, l’argument de la sécurité a gagné de l’importance durant ces dernières décennies. Globalement, les services de transfusion se sont vus de plus en plus confrontés à de nouveaux défits. C’est ainsi que leur devoir principal, à savoir l’approvisionnement suffisant, s’est vu remplacé dans les pays occidentaux par le besoin 1 Prof. Dr Thomas Zeltner, président du conseil d’administration, transfusion SRK Suisse SA

impératif de garantir une sécurité accrue de leurs produits. Il y a bien longtemps qu’il ne suffit plus de déceler à temps les virus du VIH et de l’hépatite C. Le défi actuel consiste à éviter la propagation des épidémies, nouvelles ou encore inconnues, par la voie des transfusions sanguines. On pense plus particulièrement au SARS, à la maladie de Creutzfeldt Jacob ou encore à la grippe aviaire contre lesquelles de nouvelles mesures de protection ont été émises telles que l’exclusion des donneurs ayant séjournés en Angleterre ou ayant été transfusés récemment. Le sujet s’est encore élargi : alors que nous nous posions la question des «produits sécurisés» ces dernières années, nous avons passé maintenant à la question du «traitement transfusionnel sécurisé» comme mesure thérapeutique d’emblée. Ne transfuse-t-on pas trop, inutilement, ou encore : y a-t-il des alternatives? Ces sujets intensément discutés dans les hôpitaux ont pour effet que depuis quelques années, l’utilisation des produits sanguins est en nette régression.

Pourquoi devient-on donneur de sang ?

Déjà actuellement, la signification de la non-rémunération est perçue différemment de pays en pays. Comme on le sait, aux USA, la rémunération du «don» est une chose courante. Mais en Allemagne et en Autriche, le don payé est aussi généralement autorisé, seule la Croix Rouge maintient le don bénévole. De cette manière, un donneur de sang peut recevoir plus de 1000 euros par an. Est-ce une chance juste pour les pauvres d’améliorer leur standard de vie ou le don payé en arrive-t-il à favoriser l’exploitation des plus défavorisés qui doivent marchander leur corps? Aucune étude fiable n’a pu montrer jusqu’à ce jour que trop de dons de sang pourraient avoir une influence néfaste sur la santé du donneur. Donner trop fréquemment ses érythrocytes peut amener à une carence martiale, surtout chez les femmes. La santé du donneur étant prioritaire pour la Croix Rouge, le scepticisme est donc de mise. Comme nous le voyons, ces questions sont extrêmement complexes et ne trouvent pas une réponse identique dans tous les pays. Aujourd’hui, en Suisse, le don rémunéré n’est pas envisageable. D’autre part, de nombreux centres de transfusion remboursent les frais de voyage à leurs donneurs. Notre système bénévole se maintiendra-t-il dans le futur ? Le service de transfusion CRS Suisse est bien conscient de cette problématique et sa stratégie 2014 – 2018 en fait part : la communication envers tous les concernés est prioritaire afin que le recrutement et le maintien de nos donneurs réguliers, bénévoles et nonrémunérés soient garanti le plus longtemps possible.

La raison pour laquelle un donneur donne son sang est très intéressante à analyser : s’il n’y a pas de raisons pécuniaires quels sont donc les motifs? Certes, il y a la tradition (mon papa était déjà donneur …) mais les réflexions altruistes s’expriment de moins en moins dans notre société actuelle. Aujourd’hui, l’argument «peutêtre en aurais-je moi-même besoin un jour» semble être plus réaliste. Mais on peut vraiment se demander si cet argument suffira comme motivation à moyen terme. L’acte altruiste classique du don à un receveur anonyme a-t-il Correspondance: thomas.zeltner@blutspende.ch encore un avenir?

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NR . 1 | f e b r u a r 2 0 1 5

Christoph Gassner 1 , Stefan Meyer 1 , Caren Vollmert 2 , Beat M. Frey 1

Spectromètre de masse MALDI-TOF et dépistage génomique dans la pratique de la transfusion

Praktisch alle erblichen Veranlagungen von Blutgruppen sind punktuelle Variationen der genomischen DNS und werden von Molekularbiologen «Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs)» genannt. Z.B. unterscheidet sich die Veranlagung für die zwei Varianten der Blutgruppe Kidd nur durch eine einzige kodierende Base voneinander. Dies führt zu einer Aminosäure-Variation in den zwei unterschiedlichen Kidd-Peptiden, Jka und Jkb, welche, entsprechend Mendel, homo- oder heterozygot in verschiedenen Menschen vorliegen können. Kidd ist ein Transmembran-Peptid und der Unterschied erscheint auf der Erythrozyten-Aussenseite. Das Immunsystem einer Kidd-homozygoten Blutempfängerin, oder Schwangeren, kann dann, falls gegeben, ein ihr fremdes Kidd-Antigen erkennen, Antikörper bilden und die bekannten Transfusions-, oder Schwangerschafts-relevanten Konsequenzen auslösen.

Le spectromètre de masse MALDI-TOF (matrix-assisted laser desorption/ionisation – time-of-flight) est destiné à l’analyse des composés chimiques et peptides, mais également – avec des instruments spécialisés – d’oligonucléotides de basse molécularité (amorces), donc l’ADN. Les amorces (ou primers) ici utilisées ont un effet de capteur en ceci qu’elles saisissent les génotypes SNP (polymorphisme nucléotidique), mémorisent ces informations et les restituent lors de l’analyse de leur masse moléculaire. Etant donné que presque tous les groupes sanguins sont naturellement codés dans nos gènes en tant que SNP, une option très efficace pour la détermination génétique des groupes sanguins s’offre à nous, en alternative à la sérologie classique. Au total, 37 000 donneurs venant de toute la Suisse ont été génotypés à Zurich lors du don du sang, et 333 donneurs ont été identifiés comme ayant des groupes sanguins (très) rares. Une sécurité renforcée des soins médicaux est ainsi garantie. Il s’est par ailleurs avéré que le génotypage réalisé au moyen d’un spectromètre de masse MALDI-TOF peut être au moins aussi précis et moins coûteux que la sérologie classique.

MALDI-TOF MS und Genomik in der Transfusionspraxis

Tatsächlich sind die allermeisten Blutgruppen-Antigene paarartig veranlagt und werden oft mit Variante «a» und «b» bezeichnet. Üblicherweise werden diese beiden Antigene von den zwei verschiedenen Nukleotiden des betreffenden SNPs kodiert und sind für die allermeisten Antigene bereits erforscht und beschrieben. Gendiagnostik von Blutgruppen fusst also auf SNP-Diagnostik. Matrix-assisted laser desorption/ionisation, time-of-flight mass spectrometry (MALDI-TOF MS) ist eine Variante der MS. Der Analyt wird hierbei in eine Matrix eingebettet, die auf einem metallischen Träger vorliegt, und mittels Laserbeschuss ionisiert. Die gemessene «time of flight» (TOF) ist dabei der Masse und Ladung der ionisierten Moleküle proportional und erlaubt eine exakte Massenbestimmung. Populärwissenschaftlich könnte man MS auch mit «Elektrophorese im Vakuum» umschreiben. Als Analyten eignen sich vor allem chemische Verbindungen (pharmazeutische Wirkstoffe), Proteine und Peptide (Proteomics), und eben niedermolekulare Oligonukleotide (Primer). Für die genetischen Untersuchungen werden heutzutage spezialisierte MALDI-TOF-MS-Geräte verwendet, welche gegenwärtig ausschliesslich von Agena Bioscience (San Diego, Kalifornien, bis Mitte 2014 «Sequenom») hergestellt werden. 1 Blutspende Zürich, SRK. Rütistrasse 19, CH-8952 Schlieren 2 Agena Bioscience GmbH, Hamburg, Germany

Das Prinzip der genetischen Analyse von SNPs mittels MALDI-TOF MS beinhaltet wenige Zwischenschritte, und ist deshalb direkt, sehr genau, robust und reproduzierbar. Trotzdem dauert eine durchgehende Analyse zwischen 6 bis 8 Stunden und ist deshalb für die Untersuchung von zeitsensitiven Patienten-Proben und wegen des idealerweise hohen Durchsatzes (96-, oder 384-Mikrotiter-Platten-Format) wenig geeignet. Auf klassischen PCR-Amplifikaten wird direkt vor dem interessierenden SNP ein ElongationsPrimer platziert. Dessen 3'-enzymatische Verlängerung um exakt ein Nukleotid ist der eigentliche diagnostische Schritt, und es entstehen die Analyte, die sich je nach angehängtem Nukleotid und untersuchter SNP-Kodierung in ihrem molekularen Gewicht unterscheiden. Die Analyte von Homozygoten haben jeweils eine definierte Masse, Heterozygote beide diese Massen. Das molekulare Gewicht dieser verlängerten Elongations-Primer (Analyte) wird nun mittels MALDI-TOF MS bestimmt und erlaubt schlussendlich die Auskunft, welche Nukleotide am untersuchten SNP vorliegen. Die Resultate werden in Form von «peaks» optisch und numerisch dokumentiert, und die Blutgruppen-Phänotypen aus den Genotypen abgeleitet. Besonders interessant ist, dass die einzelnen Amplifikationen und auch Elongationen in sog. «Multiplexe», also in ein Reaktionsgefäss, zusammengeführt werden

können, was den potentiellen Durchsatz um das ca. 20-fache erhöht und die Kosten pro einzelne SNP-Bestimmung beinahe um den gleichen Faktor reduziert.

Historie Bereits 1995 wurde das Prinzip der MALDI-TOF-MS-Gendiagnostik beschrieben, und in Basel erstmals 2006 für die Bestimmung väterlich ererbter fötaler Allele aus maternalem Plasma, analog 2008 für die pränatale Bestimmung der Blutgruppe Kell, und 2009 für die Bestimmung humaner Plättchen-Antigensysteme (HPA) eingesetzt [1– 4]. Geringe Kosten, hohe Resultatqualität und Flexibilität, was eine schnelle Berücksichtigung laufend neu entdeckter Blutgruppen-SNPs betrifft, sind herausragende Stärken MALDITOF-MS-basierender Genotypisierung.

Entwicklung der Module Beginnend mit Sommer 2011 wurden an Blutspende Zürich mit finanzieller Unterstützung der Humanitären Stiftung des Schweizerischen Roten Kreuzes, der Hilfe der Dachorganisation Blutspende Schweiz (B-CH) und in Zusammenarbeit mit der Firma Sequenom Hamburg sechs Module bestehend aus 10 Multiplex-Reaktionen entwickelt. Diese Module waren in der

theme

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Fazit Insgesamt waren die bestandenen Ringversuche, die Qualität aller bisher erzielten Resultate und die im Vergleich zur Serologie günstigeren Gestehungskosten derart überzeugend, dass Blutspende Zürich nun einen routinemässigen Einsatz dieser Technologie praktiziert. Gegenwärtig wird eine auf alle relevanten SNPs kondensierte Variante, nur noch bestehend aus 2 Multiplex-Reaktionen, als erste Methode für die Bestimmung der transfusionsrelevanten Allele verwendet. Mittels unserer zweiten Methode, der Serologie, werden die Genotypisierungen ausgewählter Blutspender dann verifiziert und erlauben damit den praktisch risikolosen Einsatz dieser neuen und sehr vielversprechenden Technologie: MALDI-TOF-MS-basierte Hochdurchsatz-Blutgruppen-Genotypisierung von Blutspendern.

Valais, Sion

Beider Basel

Aargau -‐ Solo-‐ thurn, Aarau

Zentralschweiz, Luzern

Zürich

1'526

1'029

760

1'222

855

2'770

24'058

Untersuchte:

1'348

Homozygote K

Kpa

Lua

LU14

1 1

Referenzen Sie finden die vollständigen Referenzen online unter: www.sulm.ch/d/pipette → Aktuelle Ausgabe (Nr. 1-2015).

ALL

Neuchâtel -‐ Jura

Korrespondenz: C.Gassner@zhbsd.ch

Vaud, Lausanne

Drei Jahre später, im Sommer 2014, wurde das Projekt beendet und es konnten die ersten detaillierten Resultate berichtet werden [6]. Anhand eines Vergleichs serologischer Vorwerte der Blutgruppen K/k, Kpa/b, Jka/b und Fya/b mit den ermittelten Genotypen von 4000 Blutspendern zeigte sich, dass Serologien ca. 10-mal häufiger fehlerhaft waren als Genotypisierungen, nämlich 33 versus 3, unter insgesamt 32 000 bestimmten Antigenen (4 bi-allelische Antigene, n = 4000) [6]. MS für MNSs an 5743 Blutspendern resultierte in 11 serologischen versus 10 genetischen Fehlbestimmungen unter 22 972 bestimmten Antigenen (2 bi-allelische Antigene, n = 5743, MNSs-Manuskript in Vorbereitung). Alle Fehlbestimmungen wurden mittels Zweitproben serologisch und genetisch abgeklärt. Während serologische Fehler auf (sehr) schwach exprimierte Antigen-Varianten, Übertragungsfehler und auch auf echte Fehlbestimmungen zurückzuführen waren, handelte es sich bei den genetischen Fehlbestimmungen bisher ausnahmslos um neue genetische Allel-Varianten (1 Kpa, 1 Jkb, 1 Fyb, 3 S) oder Allele, die für die Gendiagnostik nicht explizit berücksichtig worden waren (7 N) [6]. In

Svizzera Italiana, Lugano

Resultate

Donor File der Blutspende Schweiz gemeldet werden (Tabelle 1). Damit sollte eine für die nächsten Jahre um die Hälfte verbesserte Versorgungssicherheit, nicht nur für Schweizer, garantiert sein.

Graubünden, Chur

der Tat also keine «eigentlichen Fehlbestimmungen», sondern hoch spezifische Indikatoren für das Vorliegen sehr seltener Blutgruppen-Varianten. Generell erlaubt Blutgruppen-Genotypisierung auch die Bestimmung von Blutgruppen, für die es keine kommerziell erhältlichen Antiseren gibt. Beispiele hierfür sind Jsa/b des KellSystems, oder auch Coa/b [7]. In vielen Fällen sind genau diese Blutgruppensysteme jene, bei denen einer der beiden homozygoten Genotypen nur (sehr) selten in der Bevölkerung vorkommt. Entsprechende Blut-Spender, bzw. Empfänger werden auch als «Hoch-Frequenz-Antigen-(HFA-)Negative» bezeichnet, wie z.B. Kpb Negative, oder Vel Negative, und stellen als solche immer wieder Herausforderungen für die Blutversorgung dar. Aufgrund des immensen Durchsatzes, theoretisch nämlich ca. 100 000 SNP-Genotypen pro Tag, erlaubt MALDI-TOF MS faktisch eine echte Suche nach diesen Spendern mit seltenen Blutgruppen. Die Teilnahme der Blutspender und Blutspendedienste von 11 der insgesamt 13 Schweizer Blutspendedienste ermöglichte im abgeschlossenen Projekt die Untersuchung von mehr als 37 000 Schweizern auf 22 verschiedene HFA-Negativitäten. Erfreulicherweise konnten zu den bereits ca. 600 Registrierten weitere 333 neu entdeckte Blutspender mit (sehr) seltenen Blutgruppen an das (inter-)nationale Rare

NR. 1 | Februar 2015

Ostschweiz, St.Gallen

Lage, 107 SNPs, somit 170 Blutgruppen-Allele und damit 101 BlutgruppenAntigene zu diagnostizieren [5].

Genève

1'476

1'441

768

37'253

68 7

Dia

Ytb

143

Cob

Hy neg

LWb Vel neg

«seltene» total

1 1

220

333

Tabelle 1: Die Untersuchung von 37 253 Schweizer Blutspendern mittels MALDI-TOF-MS-Blutgruppen-Genotypisierung identifizierte 333 mit (sehr) seltener Blutgruppe.

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news

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Roman Fried 1

Externe Qualitätskontrolle des Urinsedimentes Für die Urinsedimentringversuche verwenden die meisten Anbieter Fotos, was den grossen Vorteil hat, dass alle Teilnehmer die gleichen Bilder sehen. Wegen der ungewohnten Grösse ist es jedoch nicht immer einfach, die Zellen richtig zu identifizieren.

Dank einer Mikrometer-Skala auf den Fotos können die Teilnehmer des Ringversuchs U4 des Vereins für medizinische Qualitätskontrolle nun abmessen, wie gross die gefragten Elemente in Realität sind. Dies ist eine wichtige Hilfe bei der Unterscheidung von Erythrozyten, Leukozyten und Rundepithelien. In Tabelle 1 werden die Angaben aus der Literatur sowie die entsprechenden Beispiele aus den Ringversuchen der Jahre 2012–2014 aufgeführt.

ziert, obwohl er mit 8 µm Durchmesser auch ein Erythrozyt sein könnte. Im Innern der Zelle erkennt man jedoch einen Kern. Der Erythrozyt unten links ist mit 5 µm Durchmesser ebenfalls sehr klein und die Dichte liegt mit 1,060 deutlich über dem Referenzbereich. Der Granulozyt in Bild 2 war deutlich Bild 1: Granulozyt mit 8 µm Durchmesser. grösser. Hier gaben nur 54% der Teilnehmer den richtigen Code an, obwohl bei einer Dichte von 1,011 auf-

Zelle

Durchmesser (µm)

Beispiele MQ-U4(µm)

Erythrozyten

4,0 –10

6 – 8

Neutrophiler Granulozyt

7,0 –15

8 –15

Rundepithel

9,4 – 42,8

19 – 31

Tabelle 1: Die Grössen der wichtigsten Elemente des Urinsediments [1] sowie die Grös sen der Beispiele aus den MQ-Ringversuchen 2012–2014.

Bild 2: Granulozyt mit 15 µm Durchmesser.

Wie kann man diese Informationen nutzen, um Zellen zu identifizieren?

geblähte Zellen zu erwarten sind. Das Rundepithel von Bild 3 war mit 19 µm Durchmesser nur wenig grösser, wurde Zwischen 7 und 10 µm kann es sich aber von über 96% der Teilnehmer bei einer Zelle um einen Erythrozyt richtig identifiziert. oder um einen Granulozyt handeln. Bild 4 zeigt die unterschiedlichen Grös In diesen Fällen sollte man zuerst das sen der Erythrozyten sehr schön. Der Innere der Zelle genauer betrachten. markierte Erythrozyt hat einen Durch- Bild 3: Rundepithel mit 19 µm Durchmesser. Ist es gleichmässig, so handelt es sich messer von 6 µm und wurde von über eher um einen Erythrozyten, enthält die 99% der Teilnehmer richtig identifiziert. Zelle einen segmentierten Kern, ist es ein Granulozyt. Eine wichtige Hilfe ist Praktischer Einsatz der Vergleich mit den anderen Zellen in Die regelmässige Besprechung der Bildiesem Präparat. Dazu finden die Teil- der im Team hilft sicherzustellen, dass nehmer zusätzliche Fotos mit der glei- alle Mitarbeiter die Beurteilung nach chen Vergrösserung auf www.mqzh.ch. den gleichen Richtlinien vornehmen. Mit den Angaben zum Patienten erhal- Um den Erfolg zu dokumentieren, ist ten die Teilnehmer auch den Teststrei- es möglich, alle Mitarbeiter einzeln Bild 4: Erythrozyt mit 6 µm Durchmesser. beim Ringversuch unter der gleichen fenbefund, inklusive der Dichte. Teilnehmernummer anzumelden. AnBeispiele schliessend erhält das Labor individuDer Granulozyt in Bild 1 wurde von elle Auswertungen für alle Mitarbeiter. 97,6% der Teilnehmer richtig identifi1 Dr. Roman Fried, Verein für medizinische Qualitätskontrolle, Inst. für klinische Chemie, Unispital Zürich, 8091 Zürich, www.mqzh.ch

Korrespondenz: Roman.Fried@usz.ch

Referenzen 1 Fogazzi, GB. The Urinary Sediment, 3rd Edition, Elsevier Srl, 2010.

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Produktion von rekombinanten Hämophilie-Therapeutika in Lengnau

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Neuartige Markierung bei Drogentests als sichere Alternative zur Sichtkontrolle

Lengnau im Kanton Bern ist von CSL Behring als Standort für die neue Produktionsstätte zur Herstellung von rekombinanten Hämophilie-Therapeutika ausgewählt worden. Der neue Standort in Lengnau wird 300 Arbeitsplätze schaffen und Investitionen von mehreren hundert Mio. Schweizer Franken auslösen.

Vorgaben für die Einreichung der Texte erhalten Sie bei | Pour des informations concernant la soumission des textes veuillez contacter: pipette@wortbild.ch

Drogen- und Dopingtests sind einer hohen Fehlerquote durch Täuschung ausgeliefert. Gegengesteuert wird mit der Sichtkontrolle, dem Begleiten einer Aufsichtsperson beim Abgeben der Urinprobe. Eine Manipulation kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Zudem ist es für alle Beteiligten unangenehm und mit hohem Personalaufwand verbunden. Jetzt ist Modernste Hämophilie-Präparate ein neuartiges Konzept, das FälschunAb 2019 wird das Werk Lengnau drei gen sicher nachweist, erhältlich: das neue Medikamente zur Behandlung RUMA©-Marker-System. von Blutgerinnungsstörungen produzieren. Die Gerinnungsfaktoren wer- Die Funktionsweise den nicht aus Plasma gewonnen, son- −− Einnahme des Markers in gezuckertem Tee/Kaffee oder Coca Cola dern biotechnologisch – mittels rekom−− Gewinnung des 1. Urins nach Marbinanter Technologie – hergestellt. ker-Einnahme – ohne SichtkonUwe E. Jocham, Direktionspräsident trolle – nach frühestens 30 Minuten CSL Behring AG, betont die Stellung des neuen Werks: «Die Anlage wird die −− Laborkontrolle, ob der Urin den verabreichten Marker enthält anderen, weltweiten Investitionen von CSL Behring ergänzen und dazu bei- −− Durchführung von insgesamt 4 Labortests, die eine allfällige Maniputragen, unserer Verpflichtung zur Belation erfassen können reitstellung besserer Behandlungsmöglichkeiten für Menschen mit HämophiDer RUMA©-Marker ist patentrechtlich lie nachzukommen.» CSL Behring ist ein weltweit führendes geschützt. Das labormedizinische zentUnternehmen im Bereich der Plasma- rum Dr Risch ist exklusiver Lizenznehprotein- Biotherapeutika. Die Therapeu- mer für die Schweiz und Liechtenstein. tika von CSL Behring werden weltweit Ab sofort besteht für alle Interessenten eingesetzt in Indikationsgebieten wie in der Schweiz und in Liechtenstein Gerinnungsstörungen, Immundefekte, die Möglichkeit, den RUMA©-Marker im LMZ Dr Risch zu beziehen und die Wundheilung und Intensivmedizin. Analytik über uns durchführen zu lassen. Wir freuen uns über Ihre NachWeitere Informationen: richt an ruma@risch.ch.

NR. 1 | Februar 2015

Blutbanken und Blutspendezentren Eine optimale Lösung für das Blutspendewesen Seit fast 20 Jahren entwickelt Roche innovative Lösungen, um die Sicherheit und Effizienz im Blut- und Plasmaspenderscreening kontinuierlich zu erhöhen. Aktuell bietet Roche ein umfangreiches Produktportfolio für Blutbanken, welches die Bereiche Präanalytik, Serologie und die NAT-Testung (Nukleinsäure-amplifizierende Technik) umfasst und verbindet. Mit neuen und innovativen Plattformen, sowie einem breiten Angebot an Tests, wird Roche Diagnostics nicht nur den ständig wachsenden Anforderungen im Blutspendewesen gerecht, sondern setzt zugleich neue Massstäbe bei Automation, Flexibilität und Sicherheit. Das Serologie-Elecsys®-Testportfolio (HIV combi PT, HBsAg II, HCV II und Syphilis), mit einer hervorragenden Serokonversionssensitivität, erlaubt eine frühzeitige und zuverlässige Detektion von infizierten Spendern auf den cobas e 411/601/602, MODULAR ANALYTICS <E 170> und Elecsys® 2010 Systemen. Alle vier Tests detektieren die weltweit häufigsten viralen Genotypen und Varianten. Roche Diagnostics ist stets darauf bedacht, das Portfolio mit zukünftig wichtigen Parametern für das Blutspendewesen, wie zum Beispiel HTLV oder Chagas, zu erweitern. Weitere Informationen:

Weitere Informationen: CSL Behring AG Wankdorfstrasse 10 3000 Bern 22 Sandra Ruckstuhl, Leiterin Kommunikation Telefon +41 (0)31 344 11 24 sandra.ruckstuhl@cslbehring.com www.cslbehring.com

Isolde Gögele-Amann · Leiterin Marketing Ost/ Projektmanagement · labormedizinisches zentrum Dr Risch Gruppe Aarau · Bern · Biel · Brugg · Brunnen · Delémont · Liebefeld · Pregassona · Schaan · Schaffhausen · Solothurn · Zürich-Nord

Roche Diagnostics (Schweiz) AG Industriestrasse 7, 6343 Rotkreuz Telefon 041 799 61 00 E-Mail info.rdch@roche.com www.roche-diagnostics.ch/de/Blutbankentestung

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NR . 1 | f e b r u a r 2 0 1 5

Für Sie gelesen Die Rettende Geste Alkoholische Händedesinfektion im Pflegebereich Thierry Crouzet, 168 S., broschiert. CreateSpace Independent Publishing Platform; Auflage: 1 (17. April 2014) ISBN: 978-1499181593, CHF 15.– Das Buch ist Teil der weltweiten Kampagne zur einfachen Händedesinfektion. Es ist auch in den Sprachen Französisch, Englisch, Spanisch und Portugiesisch erhältlich. Weitere Infos: www.cleanhandssavelives.org

zu waschen, aus menschlichem, allzu menschlichem Egoismus interpretierbar. Hier hakt das Buch ein, indem es vom Wirken von Pittet berichtet: Zusammen mit dem ehemaligen Pharmakologen des Kantonsspitals Fribourg William Griffith ist es Pittet gelungen, ein Händedesinfektionsmittel zu entwickeln, welches in handlichen Plastik-Spritzbeuteln auch weit weg von fliessendem Wasser anwendbar ist. Gleichzeitig bemüht sich Pittet auch auf internationalem Parkett um die Compliance von uns Biologen, Medizinern, Pflegenden und Laborangehörigen, die Banalität des Händewaschens in ihr Gegenteil zu verwandeln; heute führt die klinische Forschergruppe um Pittet in Genf wegweisende Grundlagenforschung durch, welche besonders im Kontext der aufkommenden Antibiotikaresistenzen internationales Interesse genies sen. Im Buch steht, manchmal sogar ins Emotionale abgleitend, wie dies die Schule um Pittet anstellt – auch mit psychologischen Mitteln der Motivation. Hauptgrund strikter Handhygiene ist aber die wissenschaftliche Absicherung, welche die Bedeutung des Händewaschens belegt. Nicht zuletzt dank dem Link zur WHO am Hauptsitz in Genf ist das Thema, welches Pittet wiederbelebt hat, auch auf dem Internet reichlich vertreten, u.a. auch mit der Angabe zum Bezug des hier besprochenen Taschenbuchs: Mit jedem Kauf unterstützt man Beschäftigte im Gesundheitswesen in benachteiligten Nationen mit einer Flasche der Alkohol-basierten Händedesinfektion und hilft so letztlich, Leben zu retten.

Am 7. Juli 1712 stirbt die Mutter von Jean-Jacques Rousseau (1712–1788) in Genf am Kindbettfieber – ob hier das tiefere Motiv der Laufbahn von Prof. Dr. med. Didier Pittet, heute Chefarzt am dortigen Kantonsspital, sei, bleibe dahingestellt. Das Buch bringt dessen Story zur Hygiene, insbesondere zum Händewaschen. Quälende Eigenschaft solch einer Banalität ist ihre gefährliche Geringschätzung. Zu Beginn der Erkenntnis einer lebensrettenden Eigenschaft des Händewaschens, erkannt von Prof. Dr. Ignaz Semmelweis (1818 –1865) damals von umstittenem Nutzen, sind es heute Vergesslichkeit und Übersehen, welche die Wichtigkeit dieser paar Momente dauernden Geste in Gefahr bringen. Wenn Louis Pasteur (1822 – 1895) den Leitsatz «statt Bakterien in der Wunde abzutöten diese vorerst gar nicht hin einzulassen» formuliert (Prophylaxe), so ist leider die schlechte Gewohnheit des Pflegenden, sich die Hände Prof. em Urs Nydegger erst nach dem Patientenkontakt im Sinne eines Selbstschutzes gründlich

Aus der Redaktion: Rücktritt U. Nydegger (dm) Prof. em Urs Nydegger ist «Gründungsmitglied» der pipette und somit seit rund 10 Jahren aktiv im Redaktionsteam. Nun ist er per Ende 2014 zurückgetreten. Urs Nydegger liebt es, «über den Tellerrand» zu schauen. Sein erster Artikel für die pipette – über den «4e Congrès International

de l’Autoimmunité» aus Ungarn – war der Start zu zahlreichen Kongressund Fachartikeln, immer geprägt von einer das Ganze umfassenden Sichtweise. Wir bedanken uns für den gros sen Einsatz und wünschen ihm für die Zukunft viele inspirierende Begegnungen.

Stv. Leiter/-in Zentrallabor ZLC Im Zentrallabor Chur (ZLC) führen wir medizinischanalytische Untersuchungen für stationäre und ambulante Patienten der klinischen Departemente am Kantonsspital Graubünden durch. Ihre Hauptaufgaben: • Unterstützung in der Leitung des Zentrallabors mit den Fachgebieten Klinische Chemie, Hämatologie, Mikrobiologie/Immunologie und Molekularbiologie • Sicherung einer qualitativ hochstehenden und wirtschaftlichen Labordienstleistung • Setzen der Akzente für die Weiterentwicklung des Labors unter Berücksichtigung betriebswirtschaftlicher Aspekte • Enge Zusammenarbeit mit dem Laborleiter und dem Labormanager • Mitwirkung in interdisziplinären Gremien • Aktive Mitwirkung bei Aus-, Fort- und Weiterbildung Ihr Anforderungsprofil: • Sie sind Spezialist/-in für labormedizinische Analytik und verfügen über ein FAMH-Diplom (vorzugsweise pluridisziplinär) oder äquivalente Qualifikation • Sie sind eine kommunikative, engagierte Persönlichkeit mit hoher Sozialkompetenz • Sie legen Wert auf konstruktive Zusammenarbeit innerhalb des Labors und des Gesamtspitals • Sie sind innovativ und dynamisch • Sie verfügen über Führungserfahrung Unser Angebot: • Interessante und verantwortungsvolle Tätigkeit • Interdisziplinäre und konstruktive Zusammenarbeit • Zeitgemässe Anstellungsbedingungen Arbeitspensum: 80 – 100 % Stellenantritt: 1. Juli 2015 oder nach Vereinbarung Für weitere Informationen steht Ihnen Dr. med. Martin Risch, Leiter Zentrallabor, gerne zur Verfügung, Telefon +41 81 256 65 30. Wir freuen uns auf Ihre schriftliche Bewerbung mit Foto unter Angabe der Referenznummer 128/14 an: Kantonsspital Graubünden, Personaldienst, Loëstrasse 170, 7000 Chur Weitere Jobchancen unter www.ksgr.ch Das Kantonsspital Graubünden verfügt als Zentrumsspital der Südostschweiz über ein sehr breites, spezialisiertes und qualitativ hochstehendes Angebot.

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NR. 1 | Februar 2015

Swiss eHealth Forum 2015 Das Swiss eHealth Forum 2015 findet am 5. und 6. März in der BERNEXPO statt. Leitthema der Tagung ist: «Integrierte Versorgungsmodelle – Rahmen, Erfolgsfaktoren und Umsetzung». Der zweite Tag bietet einen speziellen IHE-Thementrack.

Das Swiss eHealth Forum lockt 2015 mit einem spannenden Programm rund um das Leitthema «Integrierte Versorgungsmodelle – Rahmen, Erfolgsfaktoren und Umsetzung». Welches sind die strategischen Erfolgsfaktoren? Welches sind fortschrittliche Modelle und welchen Beitrag kann eHealth leisten? Welche Leitplanken bietet das Bundesgesetz über das elektronische Patientendossier? Wie lässt sich der Workflow vom Eintritt bis zum Austritt organisieren? Wo liegen die Potentziale im Überweisungs- und Zuweisungsmanagement? Wie können Prozesse und Nahtstellen optimiert werden? Antworten auf diese Fragen geben die Plenumsreferate am Vormittag des

RUWAG Handels AG Bielstrasse 52 2544 Bettlach Tel. 032 644 27 27 Fax 032 644 27 37 ruwag@ruwag.ch www.ruwag.ch

5. und 6. März 2015. Sie zeigen, was heute und morgen möglich ist: Anhand von Praxisbeispielen geben sie einen Erfahrungsbericht und erlau-

Bild: Swiss eHealth Forum

ben einen Ausblick für die Zukunft. Am Nachmittag bieten Solution-Präsentationen eine vertiefte Behandlung des Leitthemas. Leistungserbringer legen Erfahrungsberichte vor, sprechen

über Erwartungen, Hemmnisse und realisierten Nutzen. Der zweite Tag bietet einen speziellen IHE-Thementrack. Die Anmeldung zum Kongress ist ab sofort online möglich.

Swiss eHealth Forum 2015 Datum: Donnerstag, 5. bis Freitag, 6. März 2015 Ort: BERNEXPO Bern Anmeldung: www.infosocietydays.ch/eHealth

L’automatisation des tests ELISA redéfinie

ELISA Automation neu definiert

Agility® est un système innovant, complètement automatisé, doté d’un concept révolutionnaire pour le chargement des réactifs. Un format unique de SmartKits® permet le chargement simplifié des réactifs en une seule étape.

Agility® ist ein innovatives, voll automatisiertes System mit einem revolutionären Konzept für das Laden von Reagenzien. Das völlig neue Verpackungsformat der SmartKits® erlaubt das direkte Laden aller Reagenzien in einem einzigen Schritt mit minimalem Aufwand.

• Capacité pour 16 paramètres et jusqu’à 12 microplaques • Efficace et flexible grâce à ses 3 bras robotisés • Système facile d’utilisation doté d’une interface intuitive

• Kapazität für bis zu 16 Assays und bis zu 12 Platten • Effizienz und Flexibilität durch drei Roboterarme • Anwenderfreundlich durch intuitive und einfach zu bedienende Benutzeroberfläche

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