Pipette – Swiss Laboratory Medicine, Nr. 1-2018 Bedeutung der Forschung – Rolle des Labors by SULM – Swiss Union of Laboratory Medicine

Offizielles Organ der SULM Schweizerische Union für Labormedizin | Organe officiel de l’USML Union Suisse de Médecine de Laboratoire | www.sulm.ch | Nr. 1, Februar 2018

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L A B O R A T O R Y

M E D I C I N E

ION

EDU

Bedeutung der Forschung – Rolle des Labors | L’importance de la recherche – le rôle du laboratoire Bedeutung der Wissenschaft und Forschung für eine nachhaltige Medizin Rolle der Hämatologie – Gewicht der Forschung Forschung in der Labormedizin Einsatz für die Forschung – auch interdisziplinär gedacht Am Puls der Forschung: Hochdurchsatzsequenzierung in Liquid Biopsies Bedeutung der Forschung in der klinischen Chemie News Der Kapitän geht von Bord

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Das Labor im Brennpunkt der Forschung Innerhalb des letzten Jahrhunderts hat sich das Labor vom kleinen, noch mit grossen Volumina hantierenden zum hochtechnologischen Gebiet entwickelt, für das Mikro- und Nanoliter besonders in unserer «-omics»-Welt alltäglich sind. Die Methoden werden nicht zuletzt aufgrund des Drucks der verschiedenen, interdisziplinär entwickelten Guidelines immer sensitiver und spezifischer. Heute messen wir Troponinkonzentrationen bei Gesunden, was vor wenigen Jahren noch für unmöglich gehalten wurde, assoziierte man doch messbare Werte mit akutem Koronarsyndrom. Im molekulargenetischen oder flowzytometrischen Bereich wird von «complete deep response» bei einer Sensitivität von 0,001% gesprochen, wenn es darum geht, bei Krebserkrankungen wie dem Multiplen Myelom eine minimale, residuale Erkrankung auszuschliessen. Die rasante translationale Forschung wird uns in Zukunft weitere Diagnoseund Therapiestrategien erlauben. Mit neuen Techniken – vor allem in der Molekulargenetik mit der CRISPR/CasMethode – sind weitreichende Eingriffe ins Genom möglich, sie eröffnen neue Gentherapieoptionen. Immunmodulatorische Therapien wie mit CAR-T-Zellen können unsere Therapiestandards solider Tumore völlig revolutionieren. Damit Forschung schliesslich einen Mehrwert für Patienten bedeutet, bedarf es e ines hohen Qualitätsbewusstseins der Akteure mit Überprüfung der «real life»Effektivität, was auch in der Schweiz durch sogenannte Clinical Trial Units gefördert wird. Nachhaltige Forschung mit verbessertem Outcome für die Patienten hatte und hat für Prof. Dr. med. Andreas R. Huber einen gleichrangig hohen Stellenwert wie kompetente Labordiagnostik

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und Patientenbetreuung. Mit der Herausgabe der «pipette» und Lancierung der SULM-Homepage im Jahr 2004 ist ihm ein wertvolles Medium für die Labormedizin gelungen. Hier werden wichtige Forschungserkenntnisse in prägnanter Knappheit vermittelt, was angesichts des unter Zeitdruck stehenden Labor-/ Klinikalltags sehr geschätzt wird. Zu seiner Pensionierung als Chefarzt Labormedizin am Kantonsspital Aarau widmet die «pipette» ihrem Chefredaktor diese Ausgabe. Ich wünsche eine spannende Lektüre, die Ihnen Rück-, Ein- und Ausblick in die im Brennpunkt der Forschung stehende Laborwelt gibt. PD Dr. med. Angelika Hammerer-Lercher

Le laboratoire: point de convergence de la recherche En un siècle, le laboratoire est passé d’un cadre modeste, manipulant toutefois d’importants volumes, à une sphère de haute technologie, où le microlitre et le nanolitre sont devenus ordinaires, en particulier dans notre univers «-omique». Les méthodes sont de plus en plus sensibles et spécifiques, notamment en raison de la pression exercée par les diverses directives élaborées de manière interdisciplinaire. Aujourd’hui, nous mesurons les taux de troponine de personnes en bonne santé, ce que l’on pensait encore impossible il y a quelques années, alors qu’on associait les valeurs mesurables au syndrome coronarien aigu. Dans le domaine de la génétique moléculaire ou de la cytométrie en flux, on parle de «réponse profonde et complète» à une sensibilité de 0,001% pour exclure une maladie résiduelle présentant une charge minimale en cas de cancer comme le myélome multiple.

EDITORIAL

L’évolution rapide de la recherche translationnelle nous permettra à l’avenir d’exploiter des stratégies de diagnostic et de thérapie plus avancées. Grâce aux nouvelles technologies, notamment en génétique moléculaire, avec la méthode CRISPR/Cas par exemple, il est possible d’intervenir en profondeur sur le génome, ce qui ouvre de nouvelles perspectives de thérapie génique. Les thérapies immunomodulatrices, avec les cellules CAR-T entre autres, peuvent totalement révolutionner nos standards de traitement des tumeurs solides. Pour que la recherche offre in fine un bénéfice supplémentaire aux patients, ses acteurs doivent s’engager pleinement en termes de qualité, avec un contrôle d’efficacité «en conditions réelles», ce que l’on encourage également en Suisse au travers des «unités de recherche clinique». Pour le Professeur Andreas R. Huber, une recherche durable, qui offre de meilleurs résultats aux patients avait, et a toujours, la même importance primordiale que le diagnostic de laboratoire et les soins aux patients de pointe. Avec la publication de la «pipette» et le lancement du site SULM en 2004, il est parvenu à créer un précieux outil pour la médecine de laboratoire. D’importantes connaissances en matière de recherche y sont communiquées avec concision, ce qui est très apprécié au regard des contraintes de temps subies au quotidien en laboratoire/clinique. Pour le départ à la retraite du Médecinchef de laboratoire à l’hôpital cantonal d’Aarau, la «pipette» consacre cette édition à son rédacteur en chef. Je vous laisse à une lecture passionnante, qui offre à la fois une rétrospective, un aperçu et une perspective sur l’univers du laboratoire, point de convergence de la recherche. PD Dr Angelika Hammerer-Lercher

SULM – Schweizerische Union für Labormedizin | USML – Union Suisse de Médecine de Laboratoire Die «pipette – Swiss Laboratory Medicine» ist das offizielle Organ der SULM. Sie thematisiert regelmässig die aktuellen Entwicklungen der Labormedizin. Die «pipette» richtet sich u.a. an klinische Chemiker, Mikrobiologen, Genetiker, Hämatologen, Endokrinologen, Allergologen, Immunologen, biomedizinische Analytikerinnen, medizinische Praxisassistentinnen und Hausärzte. La «pipette – Swiss Laboratory Medicine» est la publication officielle de l’USML. Régulièrement les derniers développements en médecine de laboratoire y sont thématisés. La «pipette» s’adresse entre autres aux chimistes cliniques, microbiologistes, généticiens, hématologues, endocrinologues, allergologues, immunologues, analystes de biomédecine, assistants médicaux et médecins généralistes.

PD Dr. med. Angelika Hammerer-Lercher, gewählte Chefärztin, Institut für Labormedizin, Kantonsspital Aarau AG

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IMPRESSUM pipette, offizielles Publikationsorgan der SULM / Organe officiel de l’USML 14. Jahrgang, Nr. 1/2018, erscheint 2018 6-mal, ISSN 1661-09 Herausgeber | Editeur SULM – Schweizerische Union für Labormedizin c/o Prof. A. R. Huber Institut für Labormedizin Kantonsspital Aarau AG CH-5001 Aarau Tel. 062 838 53 02 andreas.huber@ksa.ch www.sulm.ch

Richtlinien für Autoren | Instructions pour les auteurs www.sulm.ch/pipette

Redaktionskomitee | Comité de rédaction Prof. Dr. Andreas R. Huber Dr. Roman Fried Dr. Jeroen S. Goede Prof. Dr. Gilbert Greub Dr. Stephan Regenass Prof. Dr. Lorenz Risch Marianne Schenk Dr. Véronique Viette

Herstellung | Production Stämpfli AG Wölflistrasse 1 Postfach 3001 Bern Telefon: 031 300 66 66

Redaktion | Rédaction Esther Meyle (em) pipette@sulm.ch

Verlag | Editeur Stämpfli AG Wölflistrasse 1 Postfach 3001 Bern Telefon: 031 300 66 66

Inserate | Annonces Stämpfli AG Vanessa Jost, Anzeigenleiterin Wölflistrasse 1, Postfach 3001 Bern Telefon: 031 300 63 87 E-Mail vanessa.jost@staempfli.com

Redaktionsadresse | Adresse de la rédaction wortbild gmbh Gestaltung & Kommunikation Niklaus von Flüe-Strasse 41 4059 Basel Tel. 061 331 31 44 pipette@sulm.ch

Abonnemente | Abonnements www.sulm.ch/pipette/abonnement info@sulm.ch Einzelpreis CHF 20.– Jahresabo CHF 80.–

Cover © Frida Bünzli

Nächste Ausgabe | Prochain numéro Management & Weiterbildung, 25. April 2018

ECDO UN CTAETN IO TN S

Inhalt · Sommaire 3 EDITORIAL

Das Labor im Brennpunkt der Forschung | Le laboratoire: point de convergence de la recherche

6 E D U C AT I O N

Bedeutung der Wissenschaft und Forschung für eine nachhaltige Medizin | Science et recherche: leur importance pour une médecine durable 8 E D U C AT I O N

Rolle der Hämatologie – Gewicht der Forschung | Le rôle de l'hématologie - l'importance de la recherche

1 0 E D U C A T I O N

Forschung in der Labormedizin | La recherche en médecine de laboratoire

1 4 E D U C AT I O N

Einsatz für die Forschung – auch interdisziplinär gedacht | Un enjeu pour 1la recherche, également envisagé sous l’angle interdisciplinaire

1 6 E D U C AT I O N

Am Puls der Forschung: Hochdurchsatzsequenzierung in Liquid Biopsies | Au rythme de la recherche: séquençage haut débit des biopsies liquides

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Bedeutung der Forschung in der klinischen Chemie | L'importance de la recherche en chimie clinique

20 NEWS

Outspoken – frank und frei S’ouvrir à des nouveaux horizons Der Kapitän geht von Bord! Im Zeichen der digitalen Transformation

Auflage | Tirage 8000 Exemplare

Continuous Medical Education CME Ziel der vier bis sieben thematisch aufeinander abgestimmten Weiterbildungsartikel je «pipette» ist die Förderung und Weiterentwicklung der Labormedizin auf C der Grundlage aktueller wissenschaftlicher ErkenntLE C S nisse. Die Redaktion arbeitet unabhängig, das Heft EDU finanziert sich durch Inserate und nichtgebundene Fördergelder, es werden keine finanziellen Interessen verfolgt. Folgende Firma leistet in dieser Ausgabe einen nicht zweckgebundenen Beitrag: Roche Diagnostics Schweiz AG. Firmen, welche die Weiterbildung der «pipette» unterstützen möchten, melden sich unter: pipette@sulm.ch. Continuous Medical Education CME L’objectif des quatre à sept articles de formation continue organisés par thèmes pour chaque «pipette» consiste à promouvoir et former la médecine de laboratoire sur la base des connaissances scientifiques actuelles. La rédaction travaille de façon indépendante, la publication est financée par les annonces et les subventions indépendantes, sans aucun intérêt financier. L’entreprise suivante apporte à cette édition une contribution bénévole: Roche Diagnostics Schweiz AG. Les entreprises qui souhaitent soutenir la formation continue de «pipette» sont priées de contacter: pipette@sulm.ch.

A G E N D A

www.sulm.ch/aktuell/agenda – Termine zu Kongressen, Tagungen und Versammlungen – Dates des congrès, conférences et réunions P I P E T T E O N L I N E

www.sulm.ch/pipette – Lesen Sie die «pipette» online als E-Paper, im Browser oder auf dem Tablet-Computer. Alle Artikel können im «pipette»-Archiv als PDF heruntergeladen werden. – Lire la «pipette» en ligne comme e-paper, dans le navigateur ou sur la tablette. Tous les articles de la «pipette» peuvent être téléchargés en format PDF.

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Peter Meier-Abt 1

Bedeutung der Wissenschaft und Forschung für eine nachhaltige Medizin Die wissenschaftliche Forschung ist zweifellos der wichtigste Schrittmacher für die grossen Fortschritte in der Medizin. Sei dies auf Ebene der Grundlagenforschung, der klinischen Forschung oder der Versorgungsforschung. In den letzten Jahrzehnten hat vor allem die biomedizinische Grundlagenforschung in rascher Folge neue Erkenntnisse erarbeitet.

Schrittmacher der Fortschritte Die von der biomedizinischen Grundlagenforschung erarbeiteten Erkenntnisse haben massgeblich zur Entwicklung neuer Therapien zur Behandlung von Patienten mit Krankheiten in den Bereichen Stoffwechselstörungen, Krebs oder psychiatrische Leiden beigetragen. Eindrückliche Beispiele aktueller wissenschaftlicher Fortschritte sind die Rück- bzw. Umprogrammierung von differenzierten Hautzellen in organspezifische Stammzellpools, die hochpräzise Entfernung oder Einfügung von DNA-Sequenzen ins Genom durch die CRISPR/Cas-Methode und die hochspezifische CAR-T-ZellImmunotherapie von soliden Tumoren. Schliesslich haben die «-omics»Wissenschaften (Genomik, Epigenomik, Proteomik usw.) die Tore für die personalisierte/individualisierte Medizin geöffnet und die Zusammenhänge zwischen angeborenen und erworbenen Krankheitsfaktoren genauer aufgezeigt.

Nutzen für Patienten Die patientennahe klinische Forschung ist verantwortlich für die Prüfung von aus der Grundlagenforschung abgeleiteten neuen Hypothesen zur Pathophysiologie und von neuen Wirkstoffen (Arzneimitteln) zur Therapie von Krankheiten am Menschen. National und international hat die Klinische Forschung in den letzten zwei Jahrzehnten deutlich an Bedeutung und an Profil gewonnen. In der Schweiz wurden an den grösseren Forschungsspitälern sogenannte Clinical Trial Units (CTU) eingerichtet, die in einem nationalen Dachverband, der Swiss Clini1

Prof. em. Dr. med. Peter Meier-Abt, Swiss Personalized Health Network (SPHN) und Schweiz. Akademie der Medizinischen Wissenschaften, Haus der Akademien, Laupenstrasse 7, Bern

cal Trial Organisation (SCTO) zusammengefasst sind. Diese neuen Strukturen fördern die Qualität von klinischen Studien in der Schweiz und sind für eine effektive Nachwuchsförderung in der klinischen Forschung unentbehrlich. Schliesslich ergänzt die epidemiologisch orientierte Versorgungsforschung das Spektrum der wissenschaftlichen Medizin in Richtung Public-Health-Forschung und Gesundheitsökonomie. Unter anderem geht es in der Versorgungsforschung um den Nutzen von neuen wissenschaftlichen Erkenntnissen und Therapien und das damit verbundene Kosten-Nutzen-Verhältnis für den Patienten unter Alltagsbedingungen. Neue wissenschaftliche Erkenntnisse sind gut, aber in einer evidenzbasierten Medizin sollten sie immer auch mit einem konkreten Nutzen für den Patienten verbunden sein und zur Entwicklung einer nachhaltigen Medizin in der Zukunft beitragen.

Increasing value – reducing waste Tatsächlich sind übersteigerte Erwar tungen nicht angebracht. Nachweis und Sicherung eines nachhaltigen Pa tientennutzens von neuen wissenschaftlichen Erkenntnissen braucht Zeit und Geduld. Trotz aller Fortschritte basieren schätzungsweise immer noch rund 50% aller medizinischen Interventionen nicht auf wissenschaftlicher Evidenz. Dazu hat das Swiss Medical Board in den letzten Jahren wichtige Beispiele publiziert (www.swissmedicalboard.ch). Zudem ist neuerdings auch zunehmend Skepsis gegenüber der Zuverlässigkeit und Glaubwürdigkeit der wissenschaftlichen Forschung geäussert worden. Diese Wissenschaftsskepsis beruht unter anderem auf einer übertriebenen oder gar falschen Darstellung und/oder einer mangelhaften Reproduzierbarkeit von Forschungsresultaten. Strikte

Einhaltung der wissenschaftlichen Integrität und des Prinzips «Increasing value – reducing waste» sind zu dringenden Erfordernissen in der modernen Forschung geworden. Gerade im Zeitalter von «big health data» ist es wichtig zu realisieren, dass reine Korrelations- und Assoziationsstudien lediglich statistische Wahrscheinlichkeiten, aber meist keine gesicherten Kausalitäten widerspiegeln. Ein reproduzierbarer Nachweis von Ursache und Wirkung ist aber entscheidend für eine effektive und sichere Anwendung von Forschungsresultaten am Menschen. Zudem sind Transparenz, Ehrlichkeit und Bescheidenheit wichtige Voraussetzungen für den Erhalt des Vertrauens und die Bereitschaft der Gesellschaft die wissenschaftliche Forschung weiterhin finanziell zu unterstützen.

Massnahmen zur Vertrauensförderung Zur Stärkung des gesellschaftlichen Vertrauens in die biomedizinische Forschung braucht es eine verantwortungsvolle Wissenschaftskultur und eine evidenzbasierte, nachhaltige Medizin. Für Ersteres sind gemäss der Schweizerischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften (SAMW; www.samw.ch; Positionspapier «Wissenschaftskultur und Nachwuchsförderung») unter anderem folgende Massnahmen notwendig: 1) Die Regeln von «Good Research Practice (GRP)» und «Good Clinical Practice (GCP)» müssen von den Forschungsinstitutionen strikte eingehalten werden. 2) Nur intern validierte und reproduzierbare Forschungsresultate sollten nach aussen kommuniziert und publiziert werden. 3) Auch negative Forschungsresultate sind öffentlich zugänglich zu machen.

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Science et recherche: leur importance pour une médecine durable 4) An den Universitätsspitälern müssen forschungsinteressierte Assistenzärztinnen und -ärzte frühzeitig unterstützt und ihre Eigenständigkeit gefördert werden. 5) Eine nachhaltige und gendergerechte Nachwuchsförderung muss als essenzieller Bestandteil einer verantwortungsvollen Wissenschaftskultur gelten, denn sie bestimmt zu einem grossen Teil die Attraktivität einer wissenschaftlichen Karriere. 6) Individuelle Forscherpersönlichkeiten sollten nicht nur aufgrund ihrer Publikationen, sondern unter Ein bezug von weiteren Faktoren wie Lehrleistungen, Innovationspotenzial, klinische Kompetenzen, Teamfähigkeit und familiäre Verpflichtungen beurteilt werden. 7) An den Universitätsspitälern müssen attraktive, erstrebenswerte und familienfreundliche Karriereoptionen für Physician-Scientists analog dem amerikanischen Attending-Physician-System geschaffen werden.

Nachhaltige Wissenschaft

den biomedizinischen Wissenschaften implementiert werden. Die Forschenden brauchen genügend Zeit zum Nachdenken (Qualität vor Quantität), Zeit zur Nachprüfung von Forschungsresultaten (Wahrhaftigkeit vor Schein), Zeit zur Diskussion aller Resultate (Transparenz), Zeit zur Korrektur von falschen Resultaten («Irren ist menschlich») und Zeit für eine respektvolle und angemessene Evaluation von Forschungsleistungen (Nachwuchsförderung). Letztlich ist eine solchermassen verantwortungsvolle Wissenschaftskultur eine grundlegende Voraussetzung für eine evidenzbasierte, nachhaltige Medizin, das heisst einer Medizin, die eine auf wissenschaftlichen Erkenntnissen basierende, optimale Gesundheitsversorgung gewährleistet und eine unnötige und gesundheitsökonomisch sinnlose Überversorgung verhindert. Nachhaltig ist die Medizin nur dann, wenn gewährleistet ist, dass auch unsere Nachkommen von guten evidenzbasierten, medizinischen Leistungen profitieren können, um auf ihre Gesundheitsprobleme zu reagieren.

Ces dernières décennies, la recherche scientifique a sans aucun doute mené à d’importants progrès en médecine. La recherche fondamentale en biomédecine a permis de découvrir de nouveaux mécanismes physiopathologiques qui ont conduit au développement de thérapies innovantes contre de graves maladies, et de créer les conditions indispensables à une médecine personnalisée. La recherche clinique s’est enrichie d’éléments nationaux et internationaux et a créé de nouvelles structures pour améliorer la qualité des études cliniques. La recherche en soins, quant à elle, permet de s’assurer que les progrès médicaux s’accompagnent d’un meilleur rapport qualité/ prix pour les patients, y compris au quotidien. Malgré ces avancées, environ 50% des interventions médicales ne reposent toujours pas sur des preuves scientifiques. De nombreux résultats de recherche publiés ne sont pas reproductibles et/ou sont exagérés ou sont tout simplement mal présentés. Le principe «plus de valeur, moins de gaspillage» est devenu une nécessité impérieuse pour la recherche actuelle. Cet objectif responsable doit passer par une réforme de la culture scientifique, comme l’a proposé l’Académie suisse des sciences (ASSM; www.samw.ch; Prise de position sur la culture scientifique et l’encouragement de la jeunesse).

Diese Anregungen können nur auf Kos- Korrespondenz: ten einer gewissen Entschleunigung in Peter.Meier-Abt@unibas.ch

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Wolfgang Korte 1

Rolle der Hämatologie – Gewicht der Forschung Die Entwicklung der Hämatologie in den letzten Jahrzehnten ist eine eigentliche «success story». Grundlage dazu war die Forschung innerhalb des Fachgebietes, die per se faszinierend ist: So wusste schon Faust, dass Blut «ein ganz besonderer Saft» ist.

Ein Blick zurück Die Geschichte der Forschung in der Hämatologie reicht weit zurück. Die ersten hämatologischen Forschungsergebnisse wurden zu einem Zeitpunkt generiert, in dem das Fachgebiet als solches noch nicht definiert war. Daher ist es auch schwierig, den Zeitpunkt festzulegen, in dem «hämatologische» Forschung beginnt. Möglicherweise könnte man die Arbeiten von Leeuwenhoeck und seiner Zeitgenossen zur Mikroskopie im 17. Jahrhundert als einen ersten Kristallisationspunkt hämatologischer Forschung interpretieren. Die folgenden Jahrzehnte und Jahrhunderte waren durch kontinuierliche Verbesserungen der Untersuchungsmethoden und des Verständ-

Quantensprung in der Hämatologie

Im Verständnis der Pathophysiologie maligner Erkrankungen entsprang ein Quantensprung ebenfalls der Hämatologie: Die Aufklärung der genetischen Veränderung, die mit der Entwicklung einer chronischen myeloischen Leukä mie vergesellschaftet ist. Die Entdeckung, dass die Translokation t(9;22) den kausalen Event für die Entwicklung einer CML darstellt, öffnete nach 1960 das Feld für die molekulargenetische Hämatologie und, notabene, auch für verwandte Fächer wie die Onkologie. Denn es war der erste Nachweis einer erworbenen, spezifischen genetischen Veränderung, die zu einer malignen Erkrankung führt. Danach war der Verlauf rasant, sei es im Zugewinn des theoretischen Wissens, sei es im pathophysiologischen Verständnis oder auch in der technischen Entwicklung. Die Entwicklung der quantitativen PCR zur Beurteilung des Therapieerfolgs bei malignen hämatologischen Erkrankungen ist ein solches Beispiel. Diese Anteile sind eng verzahnt und de facto nicht trennbar. Da in der Vergangenheit der Anreiz zur Forschung häufig von klinischen Beobachtungen ausging, entwickelte sich in der Hämatologie wie in kaum einem anderen Genisses der untersuchten Physiologien biet das klinische Know-how daher paund Pathophysiologien sowie das «He- rallel zur Forschung – und vice versa. rausschälen» des Fachgebietes Hämatologie gekennzeichnet. Dieses konti- Rasanter Fortschritt nuierliche Wachsen stellt nach wie vor Hatte man in dieser Zeit das Glück, die Basis und die Stützen des heutigen seine hämatologische Ausbildung an Orten mit hoher Innovation zu erhalFachgebietes «Hämatologie» dar. ten, ist es eindrücklich, retrospektiv wahrzunehmen, wie rasant die Entwicklung vorangeschritten ist. Vor al1 Prof. Dr. med. Wolfgang Korte, Chefarzt und CEO Zentrum für Labormedizin, St. Gallen lem nachdem sich auch die transla

Die Entdeckung, dass die Translokation t(9;22) kausaler Event für die Entwicklung e iner CML darstellt, öffnete nach 1960 das Feld für die molekular genetische Hämatologie und für verwandte Fächer wie die O nkologie.

tionale Forschung konkreter klinischer Probleme angenommen hat. Gutes Beispiel hierfür ist die konsequente Entwicklung zunehmend effizienterer Behandlungsprotokolle bei der Behandlung kindlicher Leukämien. So hat diese Entwicklung dazu geführt, dass sich die langfristige Überlebensrate bei der Behandlung der kindlichen ALL von 1962 bis 2007 von etwa 11% auf rund 91% verbessert hat. Diese dramatische Verbesserung war nicht nur aufgrund neuer Erkenntnisse möglich, die, nach Fragestellung durch die Klinik, in der Grundlagenforschung gewonnen worden sind; sondern auch aufgrund der Tatsache, dass die entsprechenden klinischen Behandlungsstudien sehr konsequent – fast schon «stur» – im Rahmen von multinationalen Studienkonsortien durchgeführt worden sind. Dieses konsequente, strukturierte Vorgehen erlaubte es, die so erarbeiteten Resultate auch im zeitlichen Ablauf miteinander zu vergleichen, was die Entwicklung optimierter Therapiemodalitäten über die Zeit ex trem erleichterte.

Nutzbringende Verzahnung von Grundlagen- und translationaler Forschung Die Entwicklung von «rescue»-Therapien war die nächste grosse Entwicklung, die den Nutzen belegte, dass eine enge Verzahnung von Grundlagen- und translationaler Forschung in der Hämatologie zu grossen Fortschritten führt: Das Konzept der Knochenmarktransplantation bei Patienten mit akuten Leukämien resultierte nicht nur in einem – im Vergleich zu früheren Resultaten – bemerkenswert hohen Anteil von geheilten Pati-

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Le rôle de l'hématologie – l'importance de la recherche lungen (von der initialen Erforschung der Pathophysiologie bis zur Machbarkeit der kontrollierten Beendigung einer wirksamen Therapie) konnten aufgrund der engen Verzahnung von Grundlagenforschung, translationaler Forschung, klinischer Forschung und Erfolge mit hohem Unterstützung durch die betroffenen Patientennutzen Patienten innerhalb von gut 50 Jahren Auch andere richtungsweisende Thera- realisiert werden. pieoptionen haben in der Hämatologie ihre Premiere erlebt. Ausgehend vom Auch weiterhin viel zu erwarten Wissen um die Genese der chronischen Die letzten Jahre zeigten auch im Bemyeloischen Leukämie wurde hier die reich der Blutgerinnung und hämoerste zielgerichtete, «präzise» Therapie staseologischer Erkrankungen, dass durch die Bereitstellung eines spezifi- eine enge Beziehung zwischen konschen Inhibitors (hier Tyrosinkinase sistenter, geduldiger Grundlagenforinhibitor) entwickelt. Dies verwandelte schung und klinischer Forschung sodie chronische myeloische Leu kämie wie relevanten Fortschritten im klivon einer Erkrankung mit früher letzt- nischen Alltag besteht. So erlaubten lich meist geringen Überlebenschan- die über Jahrzehnte erforschten genecen (ausser bei günstigem Verlauf nach tischen Grundlagen der Hämophilien allogener Knochenmarktransplanta- zunächst bei In-vitro-Versuchen, spätion) in eine de facto chronische, aber ter im Rahmen von Tierversuchen den meist sehr gut kontrollierbare Erkran- Schluss, dass eine Gentherapie der Häkung. Die weitere angewandte, kli- mophilie möglich sein muss. Anderernische Forschung zeigte dann sogar, seits zeigten die ersten klinischen Verdass es, entgegen früheren Erfahrun- suche am Menschen – neben der gegen, einen relevanten Anteil von Pa- nerellen Machbarkeit aber – aufgrund tienten gibt, bei denen nach entspre- von zum Teil schwerwiegenden Nebenchend langer Vorbehandlung bei nicht wirkungen, die Grenzen dieser Themehr nachweisbaren CML-Zellen die rapien der ersten Stunde auf. Auch spezifische Inhibition der Tyrosinki- hier hat die konsequente Weitervernase wieder gestoppt werden kann, folgung der Forschung schliesslich zu ohne dass es zu einem Rezidiv kom- einem erneuten Quantensprung gemen muss. Das heisst also, dass bei führt: Kürzlich wurde gezeigt, dass gediesen Patienten keine Erhaltungsthe- netische Therapien der Hämophilie A rapie notwendig ist. All diese Entwick- und der Hämophilie B mit nun hoher enten, sondern hat schliesslich auch die Grundlage für praktisch alle zellulären immunmodulatorischen Therapien gelegt, deren letzte Entwicklung die kürzliche Einführung der CAR-TZell-Therapie darstellt.

Jusqu’à présent, la recherche en hématologie a été une véritable «success story». Avec la découverte de la translocation t(9;22) comme cause de la LMC, nous avons fait un pas de géant dans la compréhension des maladies tumorales. Elle a permis de développer une thérapie ciblée «précise», reposant sur un inhibiteur spécifique, qui a transformé la LMC au pronostic souvent sombre autrefois en maladie chronique correctement contrôlable. Et ce n’est pas le seul exemple: l’élaboration de protocoles efficaces pour le traitement des leucémies infantiles a significativement augmenté le taux de survie dans le cadre du traitement de la LAL infantile. En outre, le développement de la greffe de moelle osseuse a, entre autres, jeté les bases de toutes les thérapies cellulaires immunomodulatrices.Les thérapies géniques des hémophilies A et B sont aujourd’hui plus efficaces et présentent beaucoup moins d’effets indésirables. D’autres technologies également très récentes de régulation de l’équilibre hémostatique sont désormais disponibles.

Effizienz und wohl geringen Nebenwirkungen durchgeführt werden können, sodass wir heute gespannt auf die Einführung solcher Gentherapien für die Hämophiliebehandlung warten. Bis dahin werden wir die Zeit wohl mit anderen, ebenfalls ganz neuen Therapieformen überbrücken, die auf der Etablierung von neuen antikörperspezifischen Technologien oder der genetischen Regulation der hämostatischen Balance beruhen. Korrespondenz: Wolfgang.Korte@zlmsg.ch

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Lorenz Risch 1

Forschung in der Labormedizin Forschung beschreibt die systematische Suche nach neuen Erkenntnissen und schliesst sowohl Dokumentation als auch Publikation ein. Innovationen entstehen häufig auf der Grundlage von Forschungsresultaten. Sowohl aus volks- als auch aus betriebswirtschaftlicher Sicht sind Innovationen treibender Faktor für Wohlstand und ökonomisches Wachstum. In der Biomedizin tragen Innova tionen letztlich zu verbessertem Überleben und besserer Lebensqualität von Individuen und Gesellschaft bei.

Gute Forschung lässt sich vielfältig charakterisieren. Ausgangspunkt ist eine klar definierte Fragestellung, die aus einem breiten und tiefen Hintergrundwissen hervorgeht. Auf einer klaren Fragestellung soll eine solide, gut nachvollziehbare Methodologie aufbauen. In einer Welt der begrenzten Ressourcen kommen in der Bewertung der Güte von Forschungsarbeit auch Aspekte der Originalität und Relevanz zum Tragen. Weitere Kriterien sind z.B. die Fundierung eines Forschungsprojektes auf ethischen Prinzipien, eine effiziente Durchführung und die Tatsache, dass der Sicherheit von Studienteilnehmern und Daten grösste Beachtung geschenkt wird. [1]

jekte aufgewendet werden und die Kriterien des «research waste» erfüllen, stehen dadurch anderen, besseren Projekten nicht zur Verfügung. «Research waste» ist deshalb als unethisch zu betrachten. [3]

Rolle der Labormedizin in der Forschung

Biomedizinische Forschung kann in Primär- und Sekundärforschung unterteilt werden (Abbildung 2) [4]. Die in Abbildung 2 dargestellte Klassifikation kann um die gesundheitsökonomische Forschung ergänzt werden, die sich teils in der Empirie und teils in Modellen abspielt. Primäre Forschung, ob als Grundlagenforschung, klinische Forschung oder epidemiologische ForResearch waste schung, erhebt und analysiert original Biomedizinische Forschung lässt sich gewonnene Daten, während sekundäre klassifizieren gemäss der Relevanz, mit Forschung bereits vorhandene Daten der sie das Wissen voranbringt, und oder Erkenntnisse aggregiert.

zwischen anatomischer und klinischer Pathologie nach und nach aufweichen. Fixer Bestandteil der Labormedizin ist mittlerweile auch die Bioinformatik geworden, um mit der ständig wachsenden Zahl der anfallenden Resultate umgehen zu können. [4] Ebenfalls fixer Bestandteil der Labormedizin stellt das Biobanking dar, das die Asservierung von Probenmaterialien für Routinegebrauch und Forschung sicherstellt. [5] Medizinische Laboratorien engagieren sich in der Forschung, indem sie eigene Projekte initiieren und unterhalten oder sich im Rahmen einer Kooperation in die Initiative von fachfremden Institutionen einbinden lassen. Im Weiteren können labormedizinische Institutionen im Rahmen einer Dienstleistung Resultate erhe ben, die für die Forschung anderer erhoben werden.

Die Rolle der Labormediziner

Labormedizinische Tätigkeit wird bei wichtigen Forschungs arbeiten häufig verwendet. Doch die Relevanz des labor medizinischen Beitrags wird zu oft nicht wirklich hoch eingeschätzt.

Diagnostisches Fachgebiet der Medizin an der Schnittstelle zu naturwissenschaftlichen Fächern

Labormedizinische Themen werden in allen in Abbildung 2 erwähnten Arten der Forschung bearbeitet. Um labormedizinische Forschung zu beschreiben, muss zuerst der Begriff der Labormedizin näher geklärt werden. Die Labormedizin ist ein diagnostisches Fachgebiet der Medizin an der Schnittstelle zu naturwissenschaftlichen Fäder Relevanz, mit der die gewonne- chern. Sie ist ein Überbegriff für vernen Forschungsergebnisse umgesetzt schiedene medizinisch-diagnostische werden können. Chalmers et al. haben Disziplinen, die in der Schweiz die eine Klassifizierung von biomedizini- klinische Chemie, Hämatologie, klinischer Forschung gemäss diesen beiden sche Immunologie, medizinische MikKriterien adaptiert (Abbildung 1) [2]. robiologie, medizinische Genetik umRessourcen, die für Forschungspro- fassen und denen im angelsächsischen Sprachgebiet die klinische Pathologie («clinical pathology») entsprechen. Da1 Prof. Dr. med. Lorenz Risch von abgegrenzt wird die anatomische labormedizinisches zentrum Dr Risch AG, Pathologie, obwohl sich die Grenzen Waldeggstrasse 37, 3097 Bern-Liebefeld

Medina Escobar et al. haben Forschungsartikel in den fünf renommiertesten medizinischen Zeitschriften (New England Journal of Medicine, The Annals of Internal Medicine, The Journal of the American Medical Association [JAMA], The British Medical Journal [BMJ] und The Lancet) untersucht [6] Sie fanden dabei heraus, dass rund 10% der publizierten Artikel labormedizinische Themen behandelt haben. Im Vergleich dazu fanden sich nur 1,5% der Artikel zu Themen eines anderen diagnostischen Fachs in der Medizin, der Radiologie. In der weitaus grössten Mehrheit der publizierten Artikel fanden sich darüber hinaus labormedizinische Resultate, die im Rahmen der Arbeiten erhoben und rapportiert wurden. In der Analyse der Autorenliste der Arbeiten zu einem diagnostischen Thema war nun spannend, dass Labormediziner

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La recherche en médecine de laboratoire nur in rund 55% der Artikel als (Co-) Autoren relevant zur Forschungsarbeit beigetragen haben. Das war signifikant tiefer als bei den Radiologen, die in rund 73% der Artikel einen relevanten Beitrag als (Co-)Autor geleistet haben. Des Weiteren wurde, als Surrogat der Wichtigkeit eines Beitrags im Rahmen einer Forschungsarbeit, die Position der Autorenschaft in der Autorenliste der Forschungsarbeiten näher analysiert. Erst-, Letzt- und korrespondierende Autorenschaft sind dabei prominenter als andere Autorenpositionen. Dabei stellte sich heraus, dass sich lediglich in rund einem Viertel der Artikel ein Labormediziner an einer prominenten Stelle der Autorenliste befand. Im Vergleich dazu war dieser Anteil bei den Radiologen mit rund drei Vierteln wesentlich höher. Aus diesen Daten kann geschlussfolgert werden, dass labormedizinische Tätigkeit bei wichtigen Forschungsarbeiten sehr häufig verwendet wird. Gleichzeitig wird die Relevanz des labormedizinischen Beitrags zu diesen Forschungsarbeiten aber zu oft nicht wirklich hoch eingeschätzt. Dies kann darauf beruhen, dass labormedizinische Dienstleistungen als Service aus serhalb des medizinischen Kontexts

wahrgenommen werden. Hier kann dem Labormediziner eine Rolle des «Nummernlieferanten» zukommen, bei dem der Wert der klinischen Information, die mit der Durchführung von labordiagnostischen Tests verbunden ist, übersehen wird. [7] Eine alternative Erklärungsmöglichkeit hierfür kann sein, dass sich Labormediziner zu wenig aktiv in Forschungsvorhaben einbringen. Auf jeden Fall besteht bei der Involvierung von Labormedizinern in der Forschung Verbesserungspotenzial. Als Rollenmodelle stehen dabei in der Schweiz mehrere Protagonisten zur Verfügung.

Nutzen von labormedizinischer Forschung In der labormedizinischen Forschung ist zunehmend die Verbesserung von Outcomes ins Zentrum des Interesses gerückt. Aus der Schweiz stammen wesentliche Beiträge, wenn es darum geht, klinisch nützliche Parameter in der Medizin verfügbar zu machen, vor allem auch wenn es die Notfallmedizin betrifft. Die Parameter umfassen z.B. die Beschreibung des Einsatzes von DDimer im Ausschluss von thromboembolischen Erkrankungen, von BNP für das Management von akuter Dyspnoe,

La recherche décrit la quête systématique de nouvelles connaissances et inclut aussi bien la documentation que la publication. Du point de vue qualitatif, elle a pour but d’éviter la recherche de mauvaise qualité («rebut de recherche»), car elle n’est pas éthique. Les laboratoires médicaux peuvent s’engager dans la recherche en lançant leurs propres projets et en les faisant vivre au travers d’initiatives d’établissements «extérieurs» par le biais d’une collaboration. En outre, les laboratoires médicaux peuvent collecter des résultats dans le cadre d’une prestation de services, qui seront recueillis pour la recherche d’autres acteurs. L’utilité de la recherche en médecine de laboratoire ne tient pas seulement aux résultats de recherche obtenus. Au cours de la formation des laborantins, une introduction systématique à la recherche permet de piquer la curiosité des jeunes collègues et de les motiver durablement. C’est finalement le meilleur moyen d’ancrer davantage une médecine de laboratoire scientifique reposant sur de bonnes bases dans la médecine et de se mettre au service des médecins et de leurs patients.

von Procalcitonin für einen fokussierteren Antibiotikaeinsatz bei Infektionen und von hochsensitiven Troponintests für einen sichereren und schnelleren Ausschluss von Myokardinfarkt bei akutem Thoraxschmerz [8–11]. Der Nutzen von Forschung in der Labormedizin erschliesst sich nicht nur ➝

Abbildung 1. Kategorien für die Klassifizierung von Forschung. Adaptiert und reproduziert aus The Lancet, 383, Chalmers et al. , How to increase value and reduce waste when research priorities are set, 156–165, 2014, mit Erlaubnis von Elsevier. [2]

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Abbildung 2. Klassifikationsschema biomedizinischer Forschung. Adaptiert nach Beastall G et al. [4]

über die erhaltenen Forschungsresultate. In der Ausbildung von Labormedizinern ist eine systematische Anleitung im Forschen geeignet, um Neugier und Motivation von jungen Kolleginnen und Kollegen zu wecken und zu erhalten. Dies ist letztlich das beste Mittel, um eine wissenschaftlich gut fundierte Labormedizin weiter in der Medizin zu verankern und den klinisch tätigen Ärztinnen und Ärzten und deren Patientinnen und Patienten zur Verfügung zu stellen.

80 70

***

Acknowledgment 2017 wurde dem Chefredaktor der «pipette» – Andreas R. Huber – von der European Federation of Laboratory Medicine (EFLM) der «EFLMAbbott Diagnostics Award for Excellence in Outcomes Research in Laboratory Medicine» verliehen. Das Œuvre von Andreas Huber nahm seinen Anfang in der Grundlagenwissenschaft und hat sich über die Charakterisierung von la bormedizinischen Tests u.a. der Outcome-orientierten

***

Forschung zugewandt [12–39]. An dreas Huber hat eine Vielzahl an Labormedizinern ausgebildet und in ihnen die Neugier zur Erkundung und Erforschung von offenen Fragen geweckt. So auch beim Schreibenden. Für sein unermüdliches Wirken sei ihm an dieser Stelle gedankt.

Korrespondenz: Lorenz.Risch@risch.ch

60 50

Labormedizin Radiologie

40 30 20

% Spezialisten an allen Autoren

% Prominente Autorenposition Spezialist

Artikel mit Spezialist im Fach

Anteil aller Artikel

Abbildung 3. Rolle von Labormedizinern und Radiologen als Autoren von Forschungsarbeiten in wichtigen medizinischen Zeitschriften. * p <0,05; ** p <0,01; *** p <0,001. Adaptiert nach Medina Escobar et al. Clin Chem Lab Med 2012;50:1305-8. [6] Mit freundlicher Genehmigung von De Gruyter.

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0Referenzen 01 Max Planck Gesellschaft. Rules of Good Scientific Practice 2009:1– 8. www.mpg.de/197494/rulesScientificPractice.pdf .Accessed 20.1.2018. 02 Chalmers I, Bracken MB, Djulbegovic B, et al. How to increase value and reduce waste when research priorities are set. Lancet. 2014;383(9912):156 –165. 03 Macleod MR, Michie S, Roberts I, et al. Biomedical research: increasing value, reducing waste. Lancet. 2014;383(9912):101–104. 04 Beastall G, Kumar Dabla P, Hoyaranda E, Sandra F, Steenkamp V. A guide to conducting research in laboratory medicine. Milano: International Federation of C linical Chemistry; 2016. http://www.ifcc.org/media/410341/ Research_Guide_IFCC_complete.pdf. Accessed 20.1.2018. 05 Edwards T, Cadigan RJ, Evans JP, Henderson GE. Biobanks containing clinical specimens: defining characteristics, policies, and practices. Clin Biochem 2014; 2014;47(4-5):245–251. 06 Escobar PM, Nydegger U, Risch M, Risch L. The intellectual contribution of laboratory medicine professionals to research papers on laboratory medicine topics published in high-impact general medicine journals. Clin Chem Lab Med 2012;50(8):1305 –1308. 07 Panteghini M. The future of laboratory medicine: understanding the new pressures. Clin Biochem Rev 2004;25(4):207– 215. 08 Perrier A, Desmarais S, Miron MJ, et al. Non-invasive diagnosis of venous thromboembolism in outpatients. Lancet. 1999;353(9148):190 –195. 09 Christ-Crain M, Jaccard-Stolz D, Bingisser R, et al. Effect of procalcitoninguided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections: cluster-randomised, single-blinded intervention trial. Lancet. 2004;363(9409):600– 607. 10 Mueller C, Scholer A, Laule-Kilian K, et al. Use of B-type natriuretic peptide in the evaluation and management of acute dyspnea. N Engl J Med 2004;350(7):647– 654. 11 Reichlin T, Hochholzer W, Bassetti S, et al. Early diagnosis of myocardial infarction with sensitive cardiac troponin assays. N Engl J Med 2009;361(9):858– 867. 12 Fehr J, Huber A. Complement-induced granulocyte adhesion and aggregation are mediated by different factors: evidence for non-equivalence of the two cell functions. Immunology. 1984;53(3):583–593. 13 Huber AR, Weiss SJ. Disruption of the subendothelial basement membrane during neutrophil diapedesis in an in vitro construct of a blood vessel wall. J Clin Invest 1989;83(4):1122–1136. 14 Huber AR, Kunkel SL, Todd RF, 3rd, Weiss SJ. Regulation of transendothelial neutrophil migration by endogenous interleukin-8. Science. 1991;254(5028):99–102. 15 Risch L, Blumberg A, Huber A. Rapid and accurate assessment of glomerular filtration rate in patients with renal transplants using s erum cystatin C. Nephrol Dial Transplant 1999;14(8):1991–1996. 16 Risch L, Bader M, Huber AR. Self-use of rapid tests for malaria diagnosis. Lancet. 2000;355(9199):237. 17 Risch L, Herklotz R, Blumberg A, Huber AR. Effects of glucocorticoid immunosuppression on serum cystatin C concentrations in renal transplant patients. Clin Chem 2001;47(11):2055–2059. 18 Schmugge M, Risch L, Huber AR, Benn A, Fischer JE. Heparin-induced thrombocytopenia-associated thrombosis in pediatric intensive care patients. Pediatrics. 2002;109(1):E10. 19 Ottiger C, Huber AR. Quantitative urine particle analysis: integrative approach for the optimal combination of automation with UF-100 and microscopic review with KOVA cell chamber. Clin Chem 2003;49(4):617– 623. 20 Luethi U, Risch L, Korte W, Bader M, Huber AR. T elehematology: critical determinants for successful implementation. Blood. 2004;103(2):486 – 488. 21 Risch L, Fischer JE, Herklotz R, Huber AR. Heparin-induced thrombocytopenia in paediatrics: clinical characteristics, therapy and outcomes. Intensive Care Med;30(8):1615 –1624.

22 Savoca R, Bock A, Kraenzlin ME, Schmid HR, Huber AR. An automated 'bio-intact' PTH assay: a step towards standardisation and improved correlation with parathyroid function in renal disease. Clin Chim Acta 2004;343(1–2):167–171. 23 Risch L, Drexel H, Huber AR. Cystatin C and the risk of death. New Engl J Med 2005;353(8):842–844; author reply 842– 844. 24 Risch L, Drexel H, Huber AR. Differences in glomerular filtration rate estimates by 2 cystatin C-based equations. Clin Chem 2005;51(11):2211– 2212. 25 Herklotz R, Luthi U, Ottiger C, Huber AR. [Metaanalysis of reference values in hematology]. Ther Umsch 2006;63(1):5 – 24. 26 Killer HE, Jaggi GP, Flammer J, Miller NR, Huber AR. The optic nerve: a new window into cerebrospinal fluid composition? Brain 2006;129(Pt 4):1027–1030. 27 Savoca R, Jaworek B, Huber AR. New «plasma referenced» POCT glucose monitoring systems are they suitable for glucose monitoring and diagnosis of diabetes? Clin Chim Acta 2006;372(1-2):199 – 201. 28 Killer HE, Jaggi GP, Flammer J, Miller NR, Huber AR, Mironov A. Cerebrospinal fluid dynamics between the intracranial and the subarachnoid space of the optic nerve. Is it always bidirectional? Brain 2007;130(Pt 2):514– 520. 29 Pichler J, Risch L, Hefti U, et al. Glomerular filtration rate estimates decrease during high altitude expedition but increase with Lake Louise acute mountain sickness scores. Acta Physiol (Oxf.) 2008;192(3):443 –450. 30 Imeri F, Herklotz R, Risch L, et al. Stability of hematological analytes depends on the hematology analyser used: a stability study with Bayer Advia 120, Beckman Coulter LH 750 and Sysmex XE 2100. Clin Chim Acta 2008;397(1–2):68–71. 31 Saely CH, Risch L, Frey F, et al. Body mass index, blood pressure, and serum cholesterol in young Swiss men: an analysis on 56784 army conscripts. Swiss Med Wkly 2009;139(35–36):518–524. 32 Hergersberg M, Brunner-Agten S, Kuhne T, Paulussen M, Huber AR. A new stable alpha chain variant: Hb Basel [alpha14(A12)Trp-->Leu (alpha1)]. Hemoglobin. 2010;34(3):327– 331. 33 Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al. Prostate-cancer mortality at 11 years of follow-up. N Engl J Med 2012;366(11):981– 990. 34 Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al. Screening and p rostate cancer mortality: results of the European Randomised Study of Screening for Prostate C ancer (ERSPC) at 13 years of follow-up. Lancet. 2014;384(9959):2027– 2035. 35 Drozdov D, Schwarz S, Kutz A, et al. Procalcitonin and pyuria-based algorithm reduces antibiotic use in urinary tract infections: a randomized controlled trial. BMC Med 2015;13:104. 2015;13:104. 36 Schuetz P, Hausfater P, Amin D, et al. Biomarkers from distinct biological pathways improve early risk stratification in medical emergency patients: the multinational, prospective, observational TRIAGE study. Crit Care 2015;19:377. 37 Katan M, Moon YP, Paik MC, et al. Procalcitonin and Midregional Proatrial Natriuretic Peptide as Markers of Ischemic Stroke: The Northern Manhattan Study. Stroke. 2016;47(7):1714–1719. 38 Bernasconi L, Potzl T, Steuer C, Dellweg A, Metternich F, Huber AR. Retrospective validation of a beta-trace protein interpretation algorithm for the diagnosis of cerebrospinal fluid leakage. Clin Chem Lab Med 2017;55(4):554– 560. 39 Brunner-Agten S, von Kanel T, Rothlisberger B, Broquet C, Huber AR. Hb Bakersfield (HBA1: c.151_152insGGAGCC): The Insertion of A rg-His Between Codons 49 and 50 of the alpha1-Globin Chain Leads to Increased Oxygen Affinity. Hemoglobin. Jan 2017;41(1):1–5.

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Hanspeter E. Killer 1

Einsatz für die Forschung – auch interdisziplinär gedacht Unsere heutige Wissenschaftswelt ist geprägt von einer nicht mehr überschaubaren Datenmenge, von der auch die Medizin mit all ihren Fachrichtungen nicht verschont wurde. Hinzu kommt, dass es keine medizinische Disziplin mehr gibt, die nicht auch noch Unterdisziplinen hervorgebracht hat. Man kommt – die Zeit erlaubt es nicht – um eine Fokussierung nicht herum.

Von spezialisierten Spezialisten

der Datenanalyse und Datenaustausch erst möglich machte und zur Bildung eines globalen Expertennetzes führte. Was früher die Leistung eines Gehirns war, ist heute die Summe von vielen Gehirnen. Das zeigt sich auch bei der Vergabe von Nobelpreisen. Einstein, Pauli oder Heisenberg waren alleinige Empfänger ihres Nobelpreises, heute sind es Gruppen, die geehrt werden. Erkenntnisse in den Naturwissenschaften werden heute distributiv erarbeitet. Alexander von Humboldt und Gottfried Wilhelm Leibniz waren noch sogenannte Universalgelehrte. Sie beherrschten mehr oder weniger das ganze zu ihrer Zeit bekannte Wissen. Dadurch waren sie in der Lage, Verbindungen zwischen den Disziplinen zu erkennen und Brücken zu bauen. Leibniz war zwar ein Jurist, bekannt geworden aber ist er durch seine Monadenlehre. Sie bereicherte die Philosophie und die Entwicklung der Infinitesimalrechnung, einem gänzlich neuen Zweig der Mathematik, ohne die eine Entwicklung der Physik nicht möglich gewesen wäre. Man kann sagen, dass das Wissen der Universalgelehrten horizontal angeordnet war. von dem eines Neuroophthalmologen. Bedingt durch die Überfülle des beKeiner dieser Sub-Subspezialisten kannten Wissens ist heute bei den würde, falls er in einer grösseren Insti- Fach experten eine Tendenz zum vertution tätig ist, heute Patienten mit ei- tikalen Wissen – dem Vordringen in nem Krankheitsbild aus einer andern die Tiefe statt in die Breite – unumophthalmologischen Subspezialität be- gänglich. Der Ausspruch «Ein Genehandeln wollen bzw. können, obwohl ralist weiss nichts über alles, und ein er doch Augenarzt ist. Eine für einen Experte alles über nichts» ist eine trefAllgemeinarzt sicher befremdliche Si- fende Beschreibung für diese Situatuation. tion. Der Beginn dieser Entwicklung hängt eng mit der Geschichte und der Ent- Wo bitte kommt das Labor? wicklung des Computers zusammen, Was hat das nun mit «Einsatz für die Forschung – auch interdisziplinär gedacht» zu tun? Und welche Rolle 1 Prof. habil. Dr. Hanspeter E. Killer Chefarzt Augenklinik, Kantonsspital Aarau spielt das Labor? Die Labormedizin Man vertieft sich in eine Spezialität, geht dabei in die Tiefe bis man zu den Subspezialitäten der Spezialitäten vordringt. Aber auch dort ist die Fülle der wöchentlich erscheinenden neuen Literatur nicht mehr zu überschauen. Dieser Prozess ist auch in der Augenheilkunde (Ophthalmologie) zu finden, einem kleinen Teil der medizinischen Wissenschaften. Die Ophthalmologie, dieses sogenannt kleine Fach in Bezug auf das Wissen für das Staatsexamen, hat diverse Subspezialitäten hervorgebracht. So unterscheidet sich das Wissen des Hornhautspezialisten quantitativ und qualitativ vom Wissen des Netzhautspezialisten, dieses w iederum von dem des Glaukomspezialisten oder

Die Kombination von klinischer Beobachtung und der M essung einer spezifischen Liquor komponente ermöglichte die Entschlüsselung dieses Rätsels.

eines Landarztes vor 30 Jahren bestand im Wesentlichen in der Blutentnahme zur Bestimmung des Hämoglobins, der Leukozyten und der Blutsenkung. Vielleicht kamen auch noch das CRP, die Bestimmung der Schilddrüsenhormone und des Blutzuckers sowie ein Schwangerschaftstest dazu. Die so untersuchten Krankheitsbilder waren überblickbar und begrenzt. Genauso begrenzt waren die diagnostischen Möglichkeiten und die therapeutischen Varianten. Forschung wurde mit diesen Daten kaum betrieben, und ein Internet zum Datensammeln und zum Datenaustausch stand nicht zu Verfügung. So wie der Datenaustausch – der heute nicht mehr mit der Post, sondern mit dem Internet funktioniert – hat auch die Labormedizin riesige Fortschritte gemacht. Die naturwissenschaftliche Medizin ist eine analytische Medizin. Sie «atomisiert» den Menschen, dringt in ihn mittels Bildgebung (MRI) ein und analysiert seine biologischen Bestandteile mittels verfeinerter Labormethoden. So erlaubt Proteomics die (quantitative und qualitative) Erforschung und Bestimmung des Proteoms (Transkriptoms). Mittels der Metabolomik misst man die Umsatzrate und Enzymaktivität eines Stoffwechselwegs sowie die Interaktion von verschiedenen metabolischen Wegen. Genetik und Genomics sind weitere Möglichkeiten, die Komponenten des Körpers zu analysieren. Was in den verschiedenen medizinischen Medizinen an Wissen distributiv vorhanden ist, sammelt sich im Labor. Was in den unterschiedlichsten Spitälern und Praxen an Daten über Individuen anfällt, wird im Labor zusammengetragen, analysiert, kategorisiert und indexiert. Damit werden Fragestellungen aus den verschiedenen me-

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Un enjeu pour la recherche, également envisagé sous l’angle interdisciplinaire En médecine, la spécialisation a permis d’acquérir une quantité de connaissances colossale, dont aucun spécialiste ne peut à lui seul se faire une idée. Les procédés d’imagerie et les analyses de laboratoire constituent le lien entre toutes les disciplines médicales. Les données de patients issus de toutes les spécialités convergent vers le laboratoire médical: les données des patients du service d’oncologie, mais pas seulement; les analyses du service d’infectiologie, mais pas seulement. Le laboratoire représente le centre névralgique où se mêle l’interdisciplinarité. Le laborantin joue donc un rôle d’intermédiaire entre les différentes spécialités et est destiné à coordonner cette interdisciplinarité. Les données analysées et classées au laboratoire sont une composante essentielle de la recherche clinique. Leur rôle va continuer de s’étendre, les rendant ainsi indispensables au progrès de la médecine.

zu finden, die eine Diskontinuität des Liquors nachweisen liess. Eine wäre zum Beispiel ein liquorspezifisches Protein, das in unterschiedlichen Liquorräumen bestimmt werden könnte. Mit der Frage nach dem dafür geeigneten Substrat wandte ich mich an Andreas Huber. Nach kurzem Nachdenken nannte er das Beta-Trace-Protein, eine Prosta glandinsynthetase. Mittels Konzentrationsbestimmung aus dem spinalen Liquor und einer gleichzeitiDie im «Brain» publizierte Studie zur Erklärung des VIIP Syndroms, das nach längeren gen Liquor entnahme aus dem Raum Raumflügen von NASA Astronauten auftreten kann und das gesamte Marsprojekt geum den Sehnerv konnte dann im Lafährdet, entstand in Kombination von klinischer Beobachtung und der Messung einer bor von Andreas Huber gezeigt werspezifischen Liquorkomponente. den, dass ein signifikanter und relevanter Konzentrationsgradient von Betadizinischen Disziplinen – zum Beispiel Forschung betreibt. Der Labormedi- Trace-Protein zwischen diesen beiden mittels Venn-Diagrammen – analysiert, ziner ist in Kontakt mit Komponen- Liquorräumen bei Patienten mit HirnÜberlappungen sichtbar gemacht und ten von unterschiedlichsten Patienten druck und Stauungspapille bestehen Therapien erarbeitet. Dieser interdis- und unterschiedlichsten Substraten. kann. Eine Erkenntnis, die sowohl eiziplinäre oder – wie man heute sagt – Im Kantonsspital Aarau führte Pro- nen erkenntnistheoretischen Wert wie translationale Ansatz konvergiert im fessor Andreas Huber über Jahre das auch eine hohe therapeutische ReleLabor. Der Angelpunkt dabei ist das Institut für Labormedizin. Er baute vanz brachte. Die daraufhin in der Labor, hier läuft alles zusammen. auf, erweiterte und integrierte. Dazu Zeitschrift «Brain» publizierte Studie ein Beispiel: Mein Interesse gilt dem diente später als Grundlage für die Fruchtbare Zusammenarbeit Liquor cerebrospinalis. Die gängige Erklärung des VIIP-Syndroms, das Ein Labormediziner ist selten chirur- Meinung war, dass die Zusammenset- nach längeren Raumflügen von NASA- gisch tätig, und er behandelt auch nicht zung des Liquors in den unterschied- Astronauten auftreten kann und das primär pädiatrische Patienten. Er ar- lichen Liquorräumen (Zisternen, Ven- gesamte Marsprojekt gefährdet. beitet mit «Säften» von Kindern bis trikeln und Subarachnoidalräumen) Die Kombination von klinischer Beobhin zu jenen des Greises, es sind jene homogen sei. Eine Lumbalpunktion achtung und der Messung einer spezifivon Diabetikern, HIV- und anderen Pa- an einem Ort wäre somit genügend schen Liquorkomponente ermöglichte tienten: Blut-, Urin und Hirnflüssig- um eine globale Aussage über den ge- die Entschlüsselung dieses bis anhin keiten. Da der Labormediziner keine samten Liquorinhalt zu machen. Be- nicht gelösten Rätsels. Eine Leistung, Patientengespräche führen muss, hat stimmte klinische Beobachtungen bei die nur interdisziplinär mithilfe der er mehr Zeit, sich mit wissenschaftli- Patienten mit Hirndrucksymptomatik Labormedizin möglich wurde. chen Fragen auseinanderzusetzen als waren mit dieser Annahme aber nicht ein Arzt, der nebenbei noch klinische zu erklären. Es galt also eine Methode Korrespondenz: Hanspeter.Killer@ksa.ch

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Ursula Amstutz 1

Am Puls der Forschung: Hochdurchsatz sequenzierung in Liquid Biopsies Die nichtinvasive Untersuchung molekularer Gewebeeigenschaften in Körperflüssigkeiten, auch bekannt unter dem Liquid Biopsy (LB), ist ein intensiv bearbeitetes Forschungsgebiet der molekularen Diagnostik und steht an der Schwelle zur klinischen Anwendung [1]. Die Analytik zirkulierender zellfreier DNA (cfDNA), zirkulierender Tumorzellen oder zirkulierender Vesikel (Exosomen) hat nicht zuletzt dadurch rasant an Aufmerksamkeit gewonnen, dass die dafür notwendigen hochsensitiven Technologien mittlerweile für Forschungs- und Diagnostiklabors zugänglich geworden sind.

Hauptanwendungsgebiet Tumordiagnostik Die nicht invasive Tumordiagnostik ist eine der primären Anwendungs- und Entwicklungsgebiete der LB. Durch die Zunahme zielgerichteter Krebstherapien, deren Wirkungsmechanismus auf spezifische molekulare Veränderungen im Tumor ausgerichtet ist, gewinnt die molekulare Tumordiagnostik zunehmend an Bedeutung. Die LB kann dabei ohne invasiven Eingriff zusätzliche Informationen zum Muta tionsstatus im Tumor liefern und ergänzt so die traditionelle Gewebediagnostik. [1] In der klinischen Diagnostik

Die LB-HDS bietet ein aufregendes Tool, um unser Verständnis molekularer Veränderungen im Tumor, die durch Krebstherapien hervorgerufen werden, weiter zu verbessern. steht in der LB-Analytik momentan der Nachweis einzelner therapierelevanter Tumormutationen im Vordergrund. Dabei wird in der cfDNA gezielt nach häufig auftretenden tumorassoziierten Mutationen gesucht. Während diese gezielte Analytik (z.B. mittels digitaler PCR) Vorteile bietet wie eine hohe Sensitivität und schnelle Resultate, hat sie den grossen Nachteil, dass damit nur ein Bruchteil des Mutationsspektrums eines Tumors erfasst wird. In der Forschung werden deswegen Methoden

Dr. phil. nat. Ursula Amstutz Universitätsinstitut für Klinische Chemie und Zentrum für Labormedizin, Inselspital Bern, Universität Bern

erarbeitet und genutzt, um molekulare durch bioinformatische Algorithmen, Tumoreigenschaften in der LB globaler die spezifische, in der cfDNA häufig zu erfassen. auftretende Sequenzierartefakte aus den Daten filtern. So kann insgesamt Sensitivitätssteigerung dank das Hintergrundrauschen in den HDSErkennung von Artefakten Daten soweit reduziert werden, dass Eine Sequenzierung relevanter Genre- die Detektion tumorspezifischer Mugionen bietet dabei die beste Möglich- tationen auch bei einem niedrigen keit, ein breites Spektrum im Tumor ctDNA-Anteil möglich wird [2]. vorliegender molekularer Veränderungen zu erfassen. Mittels Hochdurch- Räumliche und zeitliche satzsequenzierung (HDS) ist dieser Tumorheterogenität Ansatz in der Gewebediagnostik be- Wie kann nun eine LB-basierte umreits etabliert. Um ähnliche Analy- fassende Sequenzierung die Gewebetik auch in Kleinstmengen Untersu- diagnostik ergänzen? Die hohe Mutachungsmaterial anzuwenden, wie sie tionsrate maligner Zellen führt nicht in der LB vorliegen, sind spezielle An- nur zu hoher genetischer Heterogenipassungen in der Probenaufbereitung tät innerhalb eines Tumors oder zwiund der bioinformatischen Datenver- schen Metastasen, sondern auch zu arbeitung erforderlich [2]. Die geringe dynamischen Veränderungen der MuDNA-Menge, die aus LBs gewonnen tationslandschaft über die Zeit. So wiwird, macht eine PCR-basierte Amp- derspiegelt das Mutationsspektrum eilifikation unabdingbar. Hinzu kommt, ner Gewebebiopsie des Primärtumors dass die Tumor-DNA (ctDNA) in der nicht zwangsläufig sämtliche im macfDNA oft nur einen winzigen Bruch- lignen Gewebe vorhandenen Subklone teil ausmacht. Um in einem Frequenz- und auch nicht alle molekularen Eibereich von <1% PCR-Artefakte und genschaften einer Metastase oder eiSequenzierfehler von echten tumoras- nes Rezidivs. Die in einer LB vorhansoziierten Mutationen unterscheiden dene ctDNA, die Tumorzellen oder zu können, wird jedes Ursprungsmole- Exosomen können von verschiedekül zu Beginn der Probenaufbereitung nen malignen Zellverbänden abstammit einer kurzen, einzigartigen DNA- men und so zusätzliche Informationen Sequenz versehen. Dieser molekulare über im Körper anwesende tumorasIdentifikator (MID) wird mitsequen soziierte Mutationen liefern. Bei eiziert und ermöglicht es, alle Sequen- ner Brustkrebspatientin konnten z.B. zen, die vom gleichen Ursprungsmole- in der cfDNA genetische Veränderunkül abstammen, zusammenzuführen. gen nachgewiesen werden, die speziSo kann bei der Mutationsdetektion fisch nur in einzelnen Metastasen aufberücksichtigt werden, ob eine Se- traten [3]. Gleichzeitig zeigt die serielle quenzvariante auf allen vom gleichen Untersuchung von LB-Proben, dass Molekül stammenden Sequenzen auf- sich das Mutationsspektrum und die tritt und wie oft sie in unterschied- relative Häufigkeit der einzelnen Selichen Ursprungsmolekülen beobach- quenzvarianten in der cfDNA im Vertet wird. Die Sensitivität der LB-HDS lauf e iner Behandlung verändern. Die konnte zusätzlich verbessert werden Muster dieser Veränderungen deuten

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Au rythme de la recherche: séquençage haut débit des biopsies liquides darauf hin, dass sie zumindest teilweise durch die Krebstherapie selbst verursacht werden. Während der Therapie nehmen Subklone von Zellen, die weniger sensitiv auf eine Behandlung reagieren, an Häufigkeit zu, während andere Zellpopulationen stärker eliminiert werden. Dies scheint sich im Anteil einzelner Sequenzvarianten in der cfDNA widerzuspiegeln. So korrelieren zeitliche Veränderungen in der Frequenz tumorassoziierter Mutationen in der cfDNA mit Änderungen in der Krebstherapie. Eine HDS der cfDNA vor und nach einer Therapie konnte z.B. in allen analysierten Patienten Mutationen identifizieren, die mit Resistenz gegenüber der jeweiligen Therapie assoziiert sind und deren Frequenz im Verlauf der Behandlung zunahm. Wurde auf ein anderes Medikament gewechselt, nahm der Anteil dieser Mutation nicht mehr zu, sondern nahm zum Teil sogar ab [4]. Ein ähnliches Muster wurde in der Behandlung des Kolonkarzinoms mit Anti-EGFR-Therapien für Resistenzmutationen im KRAS-Gen beschrieben [5]. Zusammen werfen diese Beobachtungen die spannende Frage auf, ob Patienten, in denen eine Resistenzmutation in der cfDNA nach einem Therapiewechsel abnimmt und schliesslich nicht mehr nachweisbar ist, zu einem späteren Zeitpunkt allenfalls von einer erneuten Therapie mit dem betreffenden Medikament profitieren könnten.

liefern. Erste Daten deuten darauf hin, dass bereits nach einem Therapiezy klus eine Abnahme des ctDNA-Load ein Ansprechen auf eine Behandlung indiziert, während ein konstanter oder ansteigender ctDNA-Anteil auf eine fortschreitende Erkrankung hindeutet [6]. Insgesamt bietet die LB-HDS ein aufregendes Tool, um unser Verständnis molekularer Veränderungen im Tumor, die durch Krebstherapien hervorgerufen werden, weiter zu verbessern [7]. Bisher sind die vorhandenen Studien korrelativ und beschränken sich auf limitierte Patientenzahlen. Inwiefern sich durch ein breites Monitoring tumorassoziierter Muta tionen in LBs Therapieentscheide ableiten lassen, die den Behandlungserfolg verbessern, wird die laufende und zukünftige Forschung zeigen. Zurück im diagnostischen Labor zeigt die LB zudem, wie im Bereich der molekularen Diagnostik traditionelle Laborbereiche miteinander verschmelzen. Das Potenzial der LB kann bestmöglich ausgeschöpft werden, wenn diese Laborbereiche Hand in Hand zusammenarbeiten. So wird am Inselspital Bern die LB-Analytik in Partnerschaft zwischen klinischer Chemie und molekularer Pathologie und zukünftig in einem gemeinsamen molekulardiagnostischen Labor durchgeführt. Der Klinik bietet eine solche Kooperation eine vereinfachte Diagnostik durch koordinierte Prozesse und einheitliche Ansprechpartner. Fürs Labor kann sie Marker für Therapiewirkung ein Wegbereiter sein für eine Zukunft Zusätzlich zum Verlauf einzelner Tu- der genomischen Medizin, die fächermormutationen ermöglicht die LB- übergreifend Analytik nach dem neusHDS auch eine Abschätzung des An- ten Stand der Technik anbietet. teils an ctDNA in der cfDNA. Dieser ctDNA-Load kann ebenfalls potenziell Korrespondenz: behandlungsrelevante Informationen Ursula.Amstutz@insel.ch

L’analyse noninvasive des propriétés moléculaires des tissus contenus dans les liquides corporels, également appelée Biopsie Liquide (BL), est un domaine de recherche exploré en profondeur et qui est au seuil de l’application clinique. L’attention s’est rapidement portée sur l’analyse de l’ADN libre circulant (ADNlc), des cellules tumorales circulantes ou des exosomes en particulier, de telle sorte que les technologies ultra-sensibles requises sont désormais accessibles dans les laboratoires de recherche et de diagnostic. En matière de diagnostic, la détection des seules mutations tumorales pertinentes pour la thérapie est actuellement prioritaire dans l’analyse de BL, tandis qu’en recherche, des analyses plus complètes du spectre des mutations sont menées à l’aide du séquençage haut débit, entre autres pour déterminer l’utilité de ces informations dans la prise de décision thérapeutique.

Referenzen 1 Amstutz, U., Grob, T., Largiadèr, C. R. & Vassella, E. Liquid Biopsy: Tumorgenetik in Körperflüssigkeiten. Pipette 6, 11–12 (2017). 2 Newman, A. M. et al. Integrated digital error suppression for improved detection of circulating tumor DNA. Nat Biotechnol 34, 547–555 (2016). 3 Murtaza, M. et al. Multifocal clonal evolution characterized using circulating tumour DNA in a case of metastatic breast cancer. Nat Commun 6, 1–6 (2015). 4 Murtaza, M. et al. Non-invasive analysis of acquired resistance to cancer therapy by sequencing of plasma DNA. Nature 497, 108–112 (2014). 5 Siravegna, G. et al. Clonal evolution and resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal cancer patients. Nat Med 21, 795–801 (2015). 6 Oellerich, M. et al. Using circulating cell-free DNA to monitor personalized cancer therapy. Crit Rev Clin Lab Sci 54, 205–218 (2017). 7 Siravegna, G., Marsoni, S., Siena, S. & Bardelli, A. Integrating liquid biopsies into the management of cancer. Nat Rev Clin Oncol 486, 537 (2017).

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Walter F. Riesen 1

Bedeutung der Forschung in der klinischen Chemie Die klinische Chemie dient vor allem der Diagnose von Krankheiten und deren Prävention durch Screening auf verschiedene Risikofaktoren und dem Monitoring von therapeutischen Interventionen. Die Forschung in der klinischen Chemie konzentriert sich auf die Verbesserung der Methodik, auf neue Diagnoseverfahren und die Bewältigung grosser Probenaufkommen durch Beschleunigung der Analytik.

Von der Pipette zu vollautomatisierten Strassen Der hauptsächliche Fokus der klinischen Chemie liegt in der Routineanalytik; hier fanden in den letzten Jahrzehnten bahnbrechende Entwicklungen statt. Wurde in den 1970er Jahren noch mit Pipette und Stoppuhr und beachtlichen Volumina gearbeitet, erfolgt der Hauptanteil der klinisch-chemischen Analysen heute vollautomatisch von der Zentrifugation bis zur Aufbewahrung im Kühlschrank über die entsprechenden Automaten, die in automatisierte Strassen eingebettet sind. Das Probevolumen bewegt sich im unteren Milliliterbereich, die einzelnen Tests benötigen nur noch einige Mikroliter. Während früher die Enzymologie einen bedeutenden Anteil der klinisch-chemischen Methodologie ausmachte, werden heute vor allem immunologische und massenspektrometrische Verfahren (GC/MS, LC/MS und NMR-Spektroskopie) eingesetzt. Das Hauptaugenmerk des Fortschritts in der klinischen Chemie liegt auf der Geschwindigkeit in der Routinediagnostik, der effizienten Bewältigung grosser Probenaufkommen und weniger auf dem Gebiet der Forschung. Und doch sind die Forschungsbeiträge der klinischen Chemie in der klinischen Medizin nicht wegzudenken. Ähnlich wie die Forschung in der klinischen Medizin ist die klinisch-chemische Forschung abhängig von der biomedizinischen Grundlagenforschung. Die Forschung in der klinischen Chemie selbst beruht auf der Anwendung neuer Technologien und naturwissen1 Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen, Hintergasse 65, 8253 Diessenhofen

schaftlicher Methodik als Hilfsmittel der klinischen Medizin.

Anwendungsgebiete klinischer Forschung Klinische Forschung lässt sich in Diagnostik und Therapie unterteilen. In beiden Fällen kann die klinische Chemie wertvolle Resultate liefern, wobei die Diagnostik natürlich im Vordergrund steht. Dabei geht es vorwiegend um die Untersuchung von Stoffwechselanomalien und von pathologischen Stoffwechselprodukten infolge von Krankheiten. Nachfolgend einige Beispiele für die Rolle der klinisch-chemischen Forschung in der Medizin.

anhand von Untersuchungen zur Verdickung der Koronararterien die Entzündungs- und Cholesterinhypothese auf. Der russische Pathologe Nikolai Nikolaiewitsch Anitschkow bestätigte die Bedeutung von Cholesterin in der Pathogenese der Atherosklerose durch Experimente an Kaninchen [1, 2]. Seine Resultate wurden in zahlreichen klinischen und experimentellen Studien wie z.B. der Framingham-Studie, einer epidemiologischen Untersuchung an Einwohnern des Ortes Framingham, einer Vorstadt von Boston bestätigt [3, 4]. Die ersten Wissenschaftler, die sich mit der Pathogenese der Atherosklerose und der koronaren Herzkrankheit befassten, waren also die Pathologen. Die klinische Chemie kam mit der Unterscheidung der Lipoproteinklassen und ihrer Bedeutung als kardiovaskuläre Risikofaktoren ins Spiel. Dabei wurde die umständliche Ultrazentrifugation zur Bestimmung von LDL- und HDLCholesterin über Präzipitationsmethoden bis zur direkten Bestimmung, wie sie heute Anwendung findet, im Rahmen klinisch-chemischer Forschungsarbeit weiterentwickelt. Heute zählen die Lipoproteinanalysen zu den wichtigsten Analysen des klinischen Labors im Hinblick auf die kardiovaskuläre Prävention.

Vereinfachung der klinisch-chemischen Analytik mit Biosensoren Ein Beispiel für die Forschung in der klinischen Chemie ist die Einführung von Biosensoren. Die klassische In-vitro-Diagnostik erfordert zentralisierte Labortätigkeiten und grosse, leistungsfähige Geräte, die oft der geforderten Geschwindigkeit nicht genügen. Die schnelle Diagnose von Krankheiten im Anfangsstadium ist aber entscheidend für effektive klinische Ergebnisse. In den letzten Jahren wurden zahlreiche elektrochemische Biosensoren entwickelt und zum Nachweis verschiedener Krankheiten, die auf spezifischen Biomarkern basieren, vorgeschlagen. Diese Methodik zeichnet sich durch hohe Biomarker als wichtiges Empfindlichkeit, Selektivität, niedrige Instrument in der Diagnose des Kosten und eine schnelle Reaktion aus. akuten Koronarsyndroms und der Herzinsuffizienz Prävention kardiovaskulärer Ein weiteres Beispiel zur Bedeutung Krankheiten: Lipide als wichtiger der Forschung in der klinischen CheRisikofaktor mie ist die Abklärung des Herzinfarkts Bereits im vorletzten Jahrhundert mithilfe der kardialen Troponine. Hier stellte der Pathologe Rudolf Virchow hat die Zusammenarbeit der Kardio-

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L'importance de la recherche en chimie clinique logen mit der klinischen Chemie zu einem Abklärungsmodus geführt, der auch Eingang in die Guidelines zur Diagnose des Herzinfarkts gefunden und die Herzinfarktdiagnostik revolutioniert hat. Dabei spielten ohne Zweifel die Kardiologen die entscheidende Rolle, aber ohne die Zusammenarbeit mit dem klinisch-chemischen Labor wären auch hier die bahnbrechenden Erfolge nicht möglich gewesen. Heute kann mit dem 0/1-Stunden-Algorithmus der Forschergruppe um Prof. Christian Müller vom Basler Universitätsspital ein Herzinfarkt auf sichere Art ausgeschlossen und der P atient ohne Risiko nach Hause entlassen werden, oder kann er bei positivem Befund frühzeitig behandelt werden [5]. Die Herzinsuffizienz wurde über Jahre durch klinische Kriterien in verschiedene Stadien eingeteilt. Durch die Einführung der Bestimmung der natri uretischen Peptide, vor allem BNP und NT-proBNP, ist heute eine einfachere und genauere Diagnose der Herzinsuffizienz möglich. Die Bestimmung der natriuretischen Peptide wurde im klinisch-chemischen Labor in Zusam-

menarbeit mit der Industrie und der Kardiologie verfeinert. Fortschritte in Diagnose und Therapieoptimierung durch Metabolomics Als Metabolomics wird die systematische Identifizierung und Quantifizierung der niedermolekularen Stoffwechselprodukte (des Metaboloms) eines biologischen Systems (Zelle, Gewebe, Organ, biologische Flüssigkeit oder Organismus) zu einem bestimmten Zeitpunkt bezeichnet. Massenspektrometrie und NMR-Spektroskopie sind die Techniken, die am häufigsten für die Metabolomprofilierung verwendet werden. Mit der Metabolomanalyse kann ein vertieftes pathophysiologisches Verständnis von Stoffwechselveränderungen bei unterschiedlichsten Erkrankungen gewonnen werden, und damit verbunden sind eine Weiterentwicklung der Diagnostik und die Optimierung der Therapie möglich. Zum Beispiel wurde beobachtet, dass die Plasmaausgangslevels von Xanthin-2-Hydroxyvaleriansäure, Bern-

Die Forschung von Andreas Huber reflektiert in hervorragender Weise die Vielfalt der Forschung in der klinischen Chemie und ihre enge Beziehung zur klinischen Medizin. Dabei sei nur auf einige seiner B eiträge hingewiesen, so z.B. «Asymmetrisches Dimethylarginin und Langzeitoutcome bei Patienten mit akuten Exazerbationen bei COPD», «Biomarker kombiniert mit klinischer Information zur frühen und genauen Risikostratifizierung in der Notfallaufnahme», «Procalcitonin und Mortalitätsvorhersage in der Notfallaufnahme». Ebenso zu nennen sind die Studien mit Procalcitonin, Copeptin bei nicht traumatischem Kopfweh im Notfall, midregionales Proadrenomedullin und Risikostratifizierung, «Prostataspezifisches Antigen und seine Bedeutung, Hyponatriämie und Langzeitoutcome, ß-Trace zur Diagnose der Liquorfistel, Trimethylamin-N-Oxid und «Tödliches Outcome bei ambulant erworbener Pneumonie, Vitamin-D-Defizienz und Prädiktion des Outcomes bei hospitalisierten Patienten, Point-of-care-Glucose-Bestimmung, Bestimmung von Amyloid-ß im Liquor und viele weitere. Neben seinen Höhenflügen in der Forschung hat Andreas Huber auch klinisch-chemische Höhenflüge im eigentlichen Sinne des Wortes gemacht durch seine aktive Teilnahme an wissenschaftlichen Expeditionen im Himalajagebiet, aus denen wichtige Beiträge zur Physiologie hervorgingen.

– La chimie clinique sert avant tout au diagnostic des maladies et à leur prévention par le dépistage de divers facteurs de risque et le suivi des mesures thérapeutiques. – La recherche en chimie clinique se concentre sur l’amélioration de la méthodologie, sur les nouveaux procédés de diagnostic et sur la maîtrise des grands volumes d’échantillons en accélérant l’analyse. – Si la médecine clinique est pourvoyeuse de patients et, la plupart du temps, de sujets de projets de recherche, ce sont souvent les laboratoires cliniques qui effectuent les analyses, notamment les laboratoires de chimie clinique. Les anomalies métaboliques représentent donc un thème important.

steinsäure, Stearinsäure und Fructose vor der Simvastatinbehandlung zuverlässig eine gute oder schlechte Antwort bei der Reduktion des LDL-Cholesterins vorhersagen [6]. Metabolomics eignet sich also in der Vorhersage, ob ein Patient auf ein Arzneimittel anspricht, und zusätzlich als eine semiquantitative Prognose des Krankheitsverlaufs. Korrespondenz: wf.riesen@bluewin.ch

Literatur 1 Anitschkov NN. A history of experimentation on arterial atherosclerosis in animals. In: H.T. Blumenthal, ed., Cowdry’s Atherosclerosis. A Survey of the Problem. Chalres C. Thomas, Springfield, Ill., 1933, pp. 21– 44. 2 Classics in arteriosclerosis research: On experimental cholesterin steatosis and its significance in the origin of some pathological processes by N. Anitschkow and S. Chalatow, translated by Mary Z. Pelias, 1913. Arteriosclerosis. 1983;3:178–82. 3 Kannel WB et al A general cardiovascular risk profile: the Framingham Study Am J Cardiol. 1976 Jul;38(1):46-51. 4 Tsao CW et al. Relations of long term and contemporary lipid levels and genetic lipid scores wih coronary artery calcium in the Framingham Heart Study JACC 2012;60:2364–71 5 Reichlin T et al. One-hour rule-out and rulein of acute myocardial infarction using highsensitivity cardiac troponin T, Arch Intern Med 2012;172:1211-1218. 6 Trupp M et al. Metabolomics Reveals Amino Acids Contribute to Variation in Response to Simvastatin Treatment PLoS One. 2012;7(7): e38386

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Wolfgang Korte 1

Outspoken – frank und frei Mein erster Kontakt mit Andreas Huber war am ISTH-Kongress in Florenz. Andreas war bereits seit einiger Zeit aus den USA in die Schweiz zurückgekehrt, ich selber eben erst. Mein damaliger erster Gedanke war: ungewöhnlich, dass ein Hämatologe die Leitung eines grossen Labors übernimmt. Damals wusste ich noch nicht, was auf mich zukommen würde. Der zweite Gedanke: ungewöhnlich outspoken, dieser Huber. Der Eindruck des zweiten Gedankens hat sich seither nicht verändert, outspoken ist er geblieben. Mir ist besonders der Bericht zu König «Kükepin» am Abschiedssymposium von Walter Riesen in Erinnerung geblieben – ein Schelm der Parallelen zu Namensverwandten oder Gamma4-Version der damaligen Analysenliste zog oder zieht… Andreas Huber hat viel für die Laborlandschaft Schweiz getan. Sei es, bei der Lancierung und Neugestaltung der «pipette» oder beim In-Erinnerung-rufen, dass im Labor eine solide Fehlerkultur notwendig ist; begleitet von

1 Prof. Dr. med. Wolfgang Korte, Präsident der Schweizerischen Union für Labormedizin (SULM), Zentrum für Labormedizin, St. Gallen

der Bereitstellung eines CIRS Laboratory Tool via SULM-Webseite. Relevant für die SULM waren auch der unermüdliche Einsatz in Diskussionen mit BAG und Swissemedic: Immer im Fokus, dass die Labormedizin der Schweiz modern, effizient und sinnvoll zu gestalten und zu halten sei. Dabei kamen auch die angenehmeren Aspekte nicht zu kurz, so wie das Feiern des 10jährigen Jubiläums der «pipette» oder das 20jährige SULM-Jubiläum. Oder die Organisation – mit viel Aufwand unter der Hilfe vieler anderer – des Swiss MedLab-Kongresses, der alle vier Jahre die Stakeholder der verschiedenen Labormedizin-Disziplinen vereint und feiert. Angepackt wur-

den von A ndreas auch schwierigere Themen wie die Entwicklung der Einkaufsgemeinschaft «H-Lab» oder eines «Code of Conduct» – outspoken eben. Als Präsident der SULM, aber auch persönlich, bin ich ihm für die hervorragende Arbeit, auf die wir aufbauen können, sehr dankbar. Andreas Huber konzentriert sich nun vermehrt auf seine persönlichen Interessen. Doch wir wissen, dass dazu die Entwicklung der Labormedizin gehört und freuen uns umso mehr, denn als Chefredaktor der «pipette» wird An dreas uns erhalten bleiben. Im Namen der SULM bedanke ich mich, lieber Andreas, für all Deine Leistungen zugunsten der Labormedizin.

Claude Bachmann 1

S’ouvrir à des nouveaux horizons Andreas Huber ist ein Mensch, der gerne über den Zaun schaut. Das hat mit Neugierde zu tun, aber nicht nur. Nach etlichen Jahren als Hämatologe begnügte sich Andreas nicht mit diesem Fach. Er interessierte sich in Aarau für 1 Prof. Dr. med. em. Claude Bachmann Rittergasse 11, 4103 Bottmingen/BL

die klinische Chemie, die er unter anderem brauchte, um den Effekt des Luftdrucks auf die Resultate zu erfassen. Ich glaube, mich an einen Spaziergang oberhalb von Biel zu erinnern, wo er beim Aufstieg im Wald seinen Plan der Höhenforschung in Ausnahmesitua tionen erwähnte – und dabei vom Jungfraujoch oder Himalaja schwärmte.

Er hatte es anfangs nicht leicht, von den Basler Hämatologen anerkannt zu werden. Was ihn nicht daran hinderte, vorwärts zu schauen, Hindernisse zu überwinden. Sein Labor-Handbuch wird für die heutigen Generationen wertvoll sein. Ich wünsche ihm – als Emeritus – die nächsten Jahrzehnte voll zu geniessen.

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E D U C ANTEI W ON S

Martin Fiedler 1

Der Kapitän geht von Bord! Mit eindrucksvoller Leidenschaft und Tatkraft hat Andreas Huber die Labormedizin in Aarau, in der Schweiz und über deren Grenzen hinweg geprägt. Auch wenn sein persönlicher Fokus im Bereich der Hämatologie lag, so hatte er immer das ganze Fach im Blick und für eine starke Verankerung der Labormedizin innerhalb der klinischen Fächer gekämpft. Neben seinen herausragenden Verdiensten in der Forschung und Dienstleistung möchte ich aber an dieser Stelle den «Menschen» Andreas Huber hervorheben, der mich mit offenen Armen in der Schweiz willkommen geheissen hat und unsere Begegnungen mit seiner Herzlichkeit und Lebensfreude sowie seinem wunderba- ten hatte werden lassen. Ich danke ihm ren Humor zu unvergessenen Momen- von ganzem Herzen dafür und hoffe sehr, dass er seinen Weggefährten und 1 Prof. Dr. med. Martin Fiedler dem Fach weiterhin eng verbunden Ärztlicher Direktor, Universitätsinstitut für Klinische bleiben wird. Für seinen kommenden Chemie und Zentrum für Labormedizin, Inselspital Bern Lebensabschnitt wünsche ich ihm al-

les erdenklich Gute, Gesundheit und viele spannende Erlebnisse. Seine immer mit grosser Vorfreude erwarteten Weihnachtsüberraschungen werde ich sehr vermissen!

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Jürg Lehni 1

Im Zeichen der digitalen Transformation Die Digitalisierung im Gesundheitswesen nimmt rasch Fahrt auf. Erwartet wird eine stärker partizipative, personalisierte, vorhersagbare und präventive Medizin. Das Gold des 21. Jahrhunderts ist das Mehr an Wissen für die Behandlung jedes Einzelnen. Das «Swiss eHealth Forum» zeigt am 8. und 9. März 2018 in Bern Wege, um die Chancen und Potenziale einer zunehmend digitalen Welt zum Vorteil aller zu nutzen.

Mit eHealth und mHealth kommt die Digitalisierung im Gesundheitswesen in Schwung. Die elektronische Aufnahme, Speicherung, Übermittlung, Verarbeitung und Interpretation von

Das Swiss eHealth Forum steht für Wissensvermittlung, wertvolle Impulse, gegenseitige Inspiration und erstklassiges Networking. Gesundheitsdaten bringt für Patienten und Gesundheitsfachpersonen mehr Transparenz zum Zustand des Patien ten und den Behandlungsschritten. Erwartet wird eine stärker partizipative, personalisierte, vorhersagbare und präventive Medizin. Dafür müssen die Akteure enger zusammenarbeiten. Gefordert sind interoperable, vernetzte Systeme im Bereich ambulanter und stationärer Medizin.

Wo bleibt die Vernetzung? Wird sie aufgehalten, weil jeder Datensammler die Daten für sich behal-

1 Jürg Lehni Swiss eHealth Forum, MKR Consulting AG, Steinerstrasse 37, 3006 Bern

ten will? Das «Gold des 21. Jahrhunderts» ist nicht das damit zu verdienende Geld – sondern es ist das «Mehr an Wissen» für die Behandlung jedes Einzelnen. Wie kann man die Chancen und Potenziale einer zunehmend digitalen Welt zum Vorteil aller nutzen?

Horizonte, Herausforderungen und Grenzen

Wissensvermittlung gepaart mit Networking Das Swiss eHealth Forum steht für Wissensvermittlung, wertvolle Impulse, gegenseitige Inspiration und erstklassiges Networking. Der Vormittag bietet hochstehende Referate, Best Practice und Podiumsgespräche. Der Nachmittag liefert in den Solution-Präsentationen eine vertiefte Behandlung der Thematik. Anwender legen Erfahrungsberichte vor, sprechen über Erwartungen und realisierten Nutzen. In der begleitenden Foyerausstellung präsentieren führende Anbieter zukunftsweisende Konzepte und Lösungen. Das Networking-Dinner am Abend des ersten Tags bietet in stilvollem Ambiente einen runden Schlusspunkt.

Programmtechnisch wird das Swiss eHealth Forum an die Erfolge der letzten Jahre anknüpfen. Neue Horizonte, Herausforderungen und Grenzen der eHealth-Transformation im schweizerischen Gesundheitswesen, Aufbau von Stammgemeinschaften, eHealth Suisse – Stand und Potenziale von morgen aus Sicht der Kompetenzstelle Bund/Kantone, eHealth/mHealth, Apotheker als Treiber der Digitalisierung Korrespondenz: info@mkr.ch in der medizinischen Grundversorgung, Daten als Rohstoff der digitalen Gesundheitsversorgung, KIS 4.0 – Vom Wunsch zur Realität, Big Data – Wie Datensätze die Medizin verändern, VirRabatt für SULM-Mitglieder tual Reality für Diagnostik und OpeMitglieder der SULM profitieren von einem Teilnehmer-Rabatt von 10% auf Eintagestickets. rationsplanung sind einige der TheBei der Bestellung folgenden Code angeben: men, die am 8. und 9. März diskutiert SULM-Upw2-10% werden.

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Die Digitalisierung im Gesundheitswesen nimmt mit eHealth und mHealth Fahrt auf. Erwartet wird eine stärker partizipative, personalisierte, vorhersagbare und präventive Medizin. Das Gold des 21. Jahrhunderts ist das Mehr an Wissen für die Behandlung jedes einzelnen. Das Swiss eHealth Forum zeigt Wege, um die Chancen und Potenziale einer zunehmend digitalen Welt zum Vorteil aller zu nutzen.

WEITERE INFOS: WWW.E-HEALTHFORUM.CH

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