pipette–Swiss Laboratory Medicine, Nr. 1-März 2021: «Benigne» Hämatologie | L’hématologie «bénigne»

Offizielles Organ der SULM Schweizerische Union für Labormedizin | Organe officiel de l’USML Union Suisse de Médecine de Laboratoire | www.sulm.ch | N R . 1 / 2 | M Ä R Z 2 0 2 1

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«Benigne» Hämatologie Diagnostik und Behandlung von erythrozytären Enzymdefekten bei Kindern und Erwachsenen Erythrozytäre Membranopathien Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie – das Chamäleon der Hämatologie News QUALAB – ein langer Weg in eine neue Zukunft Recommendations for testing using the N501Y PCR Definition des Eisenmangels in klinischer Medizin und Labormedizin

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Inhalt · Sommaire

IMPRESSUM «pipette», offizielles Publikationsorgan der SULM / Organe officiel de l’USML 16. Jahrgang, Nr. 5/2020, erscheint 2020 6-mal, ISSN 1661-09

3 EDITORIAL

Die «benigne» Hämatologie | L’hématologie «bénigne»

Herausgeber | Editeur SULM – Schweizerische Union für Labormedizin c/o Prof. Dr. Andreas R. Huber Private Universität im Fürstentum Liechtenstein 9495 Triesen, Liechtenstein Tel. +423 392 40 10 andreas.huber@ufl.li www.sulm.ch

4 E D U C AT I O N

Diagnostik und Behandlung von erythrozytären Enzymdefekten bei Kindern und Erwachsenen | Diagnostic et prise en charge des déficits enzymatiques érythrocytaires chez l’adulte et l’enfant 8 E D U C AT I O N

rythrozytäre Membranopathien | E Membranopathies érythrocytaires

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aroxysmale nächtliche Hämoglobinurie – das P Chamäleon der Hämatologie | Hémoglobinurie paroxystique nocturne: le caméléon de l’hématologie

Redaktionskomitee | Comité de rédaction Prof. Dr. Andreas R. Huber Dr. Roman Fried PD Dr. Jeroen S. Goede Prof. Dr. Gilbert Greub Prof. Dr. Alexander Leichtle Marianne Schenk Dr. Véronique Viette

1 4 E D U C A T I O N

Zukunftsgestaltung Medizinisches Labor – SWOT-Analyse 1 6 N E W S

QUALAB – ein langer Weg in eine neue Zukunft

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Redaktion | Rédaction pipette@sulm.ch

Recommendations for testing using the N501Y PCR

18 NEWS

Redaktionsadresse | Adresse de la rédaction id-one AG Niklaus von Flüe-Str. 35 4059 Basel Telefon: 061 331 80 20 pipette@sulm.ch

Recommendations of CCCM-SSM SARSCoV-2 diagnostics working group on quality controls for SARS-CoV-2 PCR and antigen testing 2 1 N E W S

Definition des Eisenmangels in klinischer Medizin und Labormedizin | Définition de la carence en fer en médecine clinique et de laboratoire

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Continuous Medical Education (CME) Ziel der vier bis sieben thematisch aufeinander abgestimmten Weiterbildungsartikel je «pipette» ist die ­Förderung und Weiterentwicklung der Labormedizin C auf der Grundlage aktueller wissenschaftlicher ErLE C S kenntnisse. Die Redaktion arbeitet unabhängig, das Heft EDU finanziert sich durch Inserate und nicht gebundene Fördergelder, es werden keine finanziellen Interessen verfolgt.

Firmen, die die Weiterbildung in der «pipette» unterstützen möchten, melden sich unter pipette@sulm.ch.

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www.sulm.ch/pipette – Lesen Sie die «pipette» online als E-Paper, im Browser oder auf dem Tablet. Alle Artikel können im «pipette»-Archiv als PDF heruntergeladen werden.

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Abonnemente | Abonnements www.sulm.ch/pipette/abonnement info@sulm.ch Einzelpreis CHF 20.– Jahresabo CHF 80.–

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Inserate | Annonces Stämpfli AG Ruzica Dragicevic, Anzeigenleiterin Wölflistrasse 1, Postfach 3001 Bern Telefon: 031 300 63 87 E-Mail Ruzica.Dragicevic@staempfli.com

Nächste Ausgabe | Prochain numéro Neurologie und Labor | Neurologie et laboratoire Erscheinungsdatum | Date de parution: 3.6.2021

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Herstellung | Production Stämpfli AG Wölflistrasse 1 Postfach 3001 Bern Telefon: 031 300 66 66

Auflage | Tirage 8000 Exemplare

Cover © Frida Bünzli

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Verlag | Editeur Stämpfli AG Wölflistrasse 1 Postfach 3001 Bern Telefon: 031 300 66 66

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Richtlinien für Autoren | Instructions pour les auteurs www.sulm.ch/pipette

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Continuous Medical Education (CME) L’objectif des quatre à sept articles de formation continue organisés par thème pour chaque «pipette» consiste à promouvoir et former la médecine de laboratoire sur la base des connaissances scientifiques actuelles.

La rédaction travaille de façon indépendante, la publication est financée par les annonces et les subventions indépendantes, sans aucun intérêt financier.

Les entreprises qui souhaitent soutenir la formation continue de «pipette» sont priées de contacter: pipette@sulm.ch.

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Die «benigne» Hämatologie Hämatologische Erkrankungen, die nicht als «Krebserkrankung» zu werten sind, haben in den letzten Jahren sowohl aus diagnostischer Sicht wie auch hinsichtlich der therapeutischen Optionen an Bedeutung gewonnen. Dazu gehören hereditäre Erkrankungen des blutbildenden Systems wie auch autoimmune Reaktionen gegen die Blutbildung. Die autoimmunen Krankheitsbilder können dabei einen «Overlap» zu den neoplastischen Blutstammzell­ erkrankungen bilden (aplastische Anämie, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie).

In der aktuellen Ausgabe der «pipette» wird auf die Vielfalt der diagnostisch und klinisch relevanten Aspekte im Kontext der «benignen» hämatologischen Erkrankungen eingegangen. Dabei legen wir ein besonderes Augenmerk auf die erythrozytären Veränderungen. Prof. Markus Schmugge und sein Team aus dem Kinderspital Zürich behandeln die hereditären Enzymdefekte, eine Gruppe von Erkrankungen, bei denen insbesondere in der Erwachsenenmedizin diagnostische und therapeutische Unsicherheiten weitver­breitet sind. Eine weitere Gruppe von angeborenen Veränderungen der roten Blutzellreihe sind die membranären Störungen, welche die Verformbarkeit der Erythrozyten mindern (Sphärozytosen) und auch den transmembranären Kationenfluss beeinträchtigen (Stomatozytosen) können. Dr. Beatrice Drexler aus dem Universitätsspital Basel berichtet über ihr Spezialgebiet, die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH), eine Erkrankung, die dazu führt, dass Erythrozyten den Schutz vor dem eigenen Komplementsystem verlieren und dadurch

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beschleunigt abgebaut werden.

Für alle diese Krankheitsentitäten ist die genügende Eisenreserve eine zentrale Voraussetzung, um das Bild nicht zu aggravieren. In einem zusätzlichen Artikel wird auf die Definition des Eisenmangels in der Labormedizin unter Berücksichtigung verschiedener klinischer Aspekte eingegangen.

Die Zusammenstellung dieser Beiträge soll die zunehmende Relevanz der «benignen» Hämatologie im Laboralltag unterstreichen und in einen klinischen Kontext setzen.

In diesem Sinne wünsche ich Ihnen viel Freude bei der Lektüre der aktuellen Ausgabe!

PD Dr. med. Jeroen Goede

L’hématologie «bénigne» Tant du point de vue diagnostique que du point de vue des options thérapeutiques, les connaissances sur les maladies hématologiques ne faisant pas partie des cancers ont beaucoup évolué ces dernières années. C’est notamment le cas pour les maladies héréditaires du système hématopoïétique et les réactions auto-immunes contre l’hématopoïèse. Les tableaux cliniques auto-immuns peuvent d’ailleurs chevaucher ceux des maladies néoplasiques des cellules souches hématopoïétiques (anémie aplasique, hémoglobinurie paroxystique nocturne).

Ce numéro de «pipette» explore les nombreux aspects diagnostiques et cliniques intéressants en lien avec les maladies hématologiques bénignes, et plus particulièrement concernant les modifications érythrocytaires. A l’hôpital pédiatrique de

Zurich, le professeur Markus Schmugge et son équipe prennent en charge les déficits érythrocytaires héréditaires, un groupe de maladies pour lesquelles les incertitudes diagnostiques et thérapeutiques sont légion, notamment dans la médecine adulte. Les troubles membranaires, qui constituent un autre groupe de modi­ fications congénitales des globules rouges, peuvent perturber la capacité de déformation des érythrocytes (sphérocytoses) et modifier les flux transmembranaires de cations (stomatocytoses). Le docteur Beatrice Drexler, de l’Hôpital universitaire de Bâle, nous éclaire sur son domaine de spécialité, l’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN), qui provoque la perte de protection des érythrocytes face à leur propre système de complément et donc leur dégradation accélérée.

Pour toutes ces maladies, une réserve en fer suffisante est une condition essentielle pour ne pas que le tableau s’aggrave.

Un autre article s’intéresse à la définition de la carence en fer en médecine de laboratoire en tenant compte de différents aspects cliniques.

Dans leur ensemble, toutes ces contributions soulignent à quel point l’hématologie «bénigne» prend de l’importance dans le quotidien d’un laboratoire et visent à la replacer dans un contexte clinique.

Dans cette optique, je vous souhaite beaucoup de plaisir à la lecture de ce dernier numéro!

PD Dr méd. Jeroen Goede

SULM – Schweizerische Union für Labormedizin | USML – Union Suisse de Médecine de Laboratoire Angeschlossene Fachgesellschaften BAG CSCQ FAMH FMH H+ KHM labmed MQ pharmaSuisse SGED

Bundesamt für Gesundheit – Abteilung KU Schweizerisches Zentrum für Qualitätskontrolle Die medizinischen Laboratorien der Schweiz Verbindung der Schweizer Ärztinnen und Ärzte Die Spitäler der Schweiz Kollegium für Hausarztmedizin Schweizerischer Berufsverband der biomedizinischen Analytikerinnen und Analytiker Verein für medizinische Qualitätskontrolle Schweizerischer Apothekerverband Schweizerische Gesellschaft für Endokrinologie und Diabetologie

SGKC/SSCC SGM SGMG SGRM SSAI/SGAI SGH/SSH SVA SVDI

Schweizerische Gesellschaft für Klinische Chemie Schweizerische Gesellschaft für Mikrobiologie Schweizerische Gesellschaft für Medizinische Genetik Schweizerische Gesellschaft für Rechtsmedizin Schweizerische Gesellschaft für Allergologie und Immunologie Schweizerische Gesellschaft für Hämatologie Schweizerischer Verband Medizinischer Praxis-Fachpersonen Schweizerischer Verband der Diagnosticaund Diagnostica-Geräte-Industrie

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PD Dr. med. Jeroen Goede, Redaktionskomitee/Comité de rédaction «pipette»

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Federica R. Achini-Gutzwiller 1 , Martina Temperli 2 , Severine Gilloz 3 , Markus Schmugge 4

Diagnostik und Behandlung von erythrozytären Enzymdefekten bei Kindern und Erwachsenen Verschiedene angeborene Enzymdefekte sind als Ursache meist schubweise und seltener chronisch verlaufender hämolytischer Anämien bekannt (Tabelle 1). Die zugrundeliegenden genetischen Veränderungen führen zu einer abnormalen Aktivität, Stabilität und Substrataffinität der betroffenen Enzyme, welche eine essentielle Rolle in der Glykolyse oder im Pentosephosphatstoffwechsel der Erythrozyten (Ec) spielen (1, 2). Dies kann den Energiestoffwechsel der Ec stark beeinträchtigen, insbesondere weil reife Ec ausschliesslich auf die anaerobe Glykolyse und auf den alternativen Pentosephosphatstoffwechsel (syn. Hexosemonophosphatweg) zur Energiegewinnung angewiesen sind.

Nur wenige seltene Enzymdefekte führen zu zusätzlichen klinischen Manifestationen in anderen Organsystemen (i.e. Triosephosphatisomerasemangel) (1). Eine Diagnosestellung ist meist bereits durch die Messung der entsprechenden Enzymaktivität möglich. Molekulargenetische Methoden werden wegen der grossen Anzahl bekannter Mutationen und einer oft schlechten Genotyp-Phänotyp-Korrelation nur selten angewandt. Ausnahmen sind hier die Diagnose eines Pyruvatkinase- oder eines Triophosphatisomerasemangels sowie pränatale molekulargenetische Untersuchungen bei bekannten familiären Mutationen, die mit einer schwer verlaufenden Enzymopathie einhergehen (3,4,8).

rung des Kindes war ausgewogen, ein Folsäure- und Vitamin-B12-Mangel sowie eine Zöliakie als mögliche Ursache einer intestinalen Resorptionsstörung wurden ausgeschlossen. Die weitere Labordiagnostik ergab keine Hinweise, weder auf eine Hämoglobinopathie noch auf einen Erythrozytenmembrandefekt als Ursache der chronischen Hämolyse. Zudem war die Erythrozytenmorphologie unauffällig.

Mittels quantitativer photometrischer Messung konnte schliesslich ein schwerer hemizygoter G6PD-Mangel mit fehlender G6PD-Aktivität in den Erythrozyten bestätigt werden. Bei mildem Krankheitsverlauf war eine Erythrozytentransfusion bisher nicht notwendig.

Eine Beratung der Familie zur Beach-

Glucose-6-Phosphatdehydrogenase-(G6PD)- Mangel (Favismus) Fall 1. G6PD-Mangel ohne Restaktivität Ein 6-jähriger Junge nicht konsanguiner Eltern wurde zur weiteren hämatologischen Abklärung aufgrund von rezidivierendem Sklerenikterus sowie verlangsamter Wachstumsgeschwindigkeit, milder makrozytärer hyperregeneratorischer Anämie (Hb 107 g/L, MCV 93.7fl, Rc 136.4G/L) und milder indirekter Hyperbilirubinämie (totales Bilirubin 59 umol/L) bei intakter Leberfunktion zugewiesen. Banale Infektsymptome verstärkten die Ausprägung des Sklerenikterus. Die Ernäh-

1 Dr. med. Federica R. Achini-Gutzwiller, Universitäts-Kinderspital Zürich, Forschungs­zentrum für das Kind 2 Martina Temperli, BMA HFP, Fachbereichsleitung 3 Severine Gilloz, BMA HF, Stv. Fachbereichsleitung 4 Prof. Dr. med. Markus Schmugge, FMH Pädiatrie, FAMH Hämatologie, Leitender Arzt Uni­ versitäts-Kinderspital Zürich

tung einer Liste kontraindizierter Medikamente wurde durchgeführt.

Genetik, Klinik Dieser X-chromosomal vererbte Enzymdefekt ist eine der häufigsten genetisch bedingten Erkrankungen weltweit. Genträger stammen v.a. aus aktuell und historisch von Malaria betroffenen Regionen und sind mit sehr grosser Wahrscheinlichkeit besser gegen diese weltweit sehr häufige Infektionskrankheit geschützt. Beim G6PD-Mangel sind betroffene Männer hemizygot und symptomatisch bei nicht vorhandener Enzymaktivität. Klinische Symptome, welche meist schubweise unter oxidativem Stress, z.B. nach Einnahme kontaindizierter Medikamente

Antibiotika

Wirkstoff Ciprofloxacin, Co-Trimoxazol, Levofloxacin, Norfloxacin, Gentamicin

(Präparat) Indikation (Ciproxin, Ciprofloxacin, Bactrim, Nopil, Tavanic)

Analgetika*

Metamizol, hochdosierte AS,

(Novalgin, Aspirin)

Antimalaria

Chloroquin, Hydroxichloroquin (Nivaquin, Plaquenil)

Antidiabetika Sulfonamide

Glibenclamid, Gliclazid, Glibor- (Daonil, Glibenorm, Glutril, Diamicron, nurid, Glimepirid Gliclazid) Sulfadiazin, Acetazolamid (Flammazine, Ialugen Plus) Topische Therapie zur Förderung der Wund­ heilung; (Diamox) erhöhter Hirndruck

Verschiedene Rasburicase (Uratoxidase) Substanzen

(Fasturtec) Adjuvance zur Urat-Reduktion bei onkologischen Patienten

Prilocain

Lokalanästhetikum

Methylenblau, Toluidinblau

Antidot, Therapie bei erhöhtem Met-Hb

Sultiam

(Ospolot) Antiepileptikum

Tabelle 1: Zu meidende Medikamente bei hemi- und homozygotem G6PD-Mangel. Auswahl aus der Liste der Hämatologie und des Pharmazeutischen Dienstes des Universitäts-Kinderspitals Zürich (2017/2018). Verfasser übernehmen keine Garantie auf Vollständigkeit der Liste. *Acetylsalicylsäure, Paracetamol und nicht steroidale Antirheumatika können in den üblichen Dosierungen (Kompendium) verabreicht werden. Hohe und überhöhte Dosierungen, insbesondere bei Acetylsäure (>10 mg/kg) und bei Paracetamol (>20 mg/kg) sollten vermieden werden.

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(Tabelle 1) entstehen und sich seltener als chronisch hämolytische Anämie manifestieren, treten bei hemizygoten Männern und homozygoten Frauen mit ähnlicher Ausprägung auf. Heterozygote Frauen sind hingegen wegen vorhandener Enzymrestaktivität meist asymptomatisch. Eine X-Chromosomeninaktivierung (Lyon Hypothese, X-Inaktivation) kann sich in Einzelfällen mit Hämolyseschüben wie bei homozygoten Patientinnen und hemizygoten Patienten manifestieren (3).

Das Gen für die G6PD ist auf dem langen Arm des X-Chromoms lokalisiert. Fast alle der >180 bekannten Mutationen sind durch eine Missense-Punktmutation und Ersatz einer einzigen Aminosäure charakterisiert. Die G6PD katalysiert den ersten Schritt des PentosephosphatZyklus, der v.a. der Bildung von NADPH- und im Weiteren von reduzierendem Glutathion dient. Bei Einwirkung oxidativer Noxen kann bei Betroffenen die NADPH-Synthese nicht gesteigert werden, und es kommt zur Oxidation wichtiger erythrozytärer Proteine, zur Schädigung der Zellmembran und schlussendlich zur Hämolyse. Die wichtigsten Auslöser einer Situation mit «oxidativem Stress» sind Medikamente, chemische Substanzen, Azidose und Infekte. Die Einnahmen der gelbgrünlichen Favabohnen (Bild 1) führt typischerweise zum Hämolyseschub und hat der Krankheit den Namen verliehen. Neugeborene leiden typischerweise an einem Icterus gravis, meist ohne gravierende Anämie. Nach Hämolyseschub und bei chronisch-hämolytischen Formen sind Heinz-Innenkörper in Supravital-Färbungen nachweisbar (Bild 2A). Hauptauslöser der Hämolyse

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sind gewisse Medikamentengruppen (Antibiotika, Antimalaria-Medikamente, Sulfonamide, orale Antidiabetika; siehe (Tabelle 1) und sollten gemieden werden. Heterozygote Frauen mit reduzierter, aber ausreichend nachweisbarer Enzymaktivität können die erwähnten Medikamente einnehmen.

Sehr selten kommt es zu einer chronischen hämolytischen Anämie, diese kann dann zusätzlich durch oxidative Noxen verstärkt werden (1).

Diagnostik, Test Molekulargenetische Methoden haben wegen der grossen Anzahl bekannter Mutationen sowie der meist fehlenden prognostischen Bedeutung aktuell kaum in die diagnostische Vorgehensweise Einzug gehalten (Ausnahme evtl. chronische hämolytische Formen mit schwerer Anämie). Der in unserem Labor verwendete semiquantitative Test misst die durch G6PD entstehende Konzentration von NADPH anhand einer photometrisch bestimmten Extinktionsänderung. Mit diesem Test können Hemi- und Homozygote und mit relativ hoher Sicherheit auch heterozygote Patienten diagnostiziert werden. Immer muss aber der Retikulozytenanteil wegen der dort erhöhten Enzymaktivität berücksichtigt werden, Untersuchungen (v.a. bei Bestimmungen in der Neonatalperiode) sollten zudem wiederholt werden.

Diagnostic et prise en charge des déficits enzymatiques érythrocytaires chez l’adulte et l’enfant

Les déficits en glucose-6 phosphate déshydrogénase (G6PD) et en pyruvate kinase (PK) sont les formes les plus fréquentes d’enzymopathies héréditaires influant sur la glycolyse et entraînant une hémolyse chronique ou évoluant par poussées. Ces maladies peuvent se manifester dès la naissance et la petite enfance par un ictère néonatal et des signes d’hémolyse d’intensité variable. Dans le cadre du déficit hémizygote ou homozygote en G6PD, certains médicaments, notamment des antibiotiques, des antipaludéens, des anesthésiques locaux et des antidiabétiques, sont contre-indiqués. La rapidité et la sensibilité du diagnostic grâce à la mesure quantitative de l’activité enzymatique par photométrie dans des quantités minimes de sang peuvent accélérer la prise en charge correcte et les conseils adaptés.

ner schweren Hyperbilirubinämie mit Ikterus praecox bei massiver neonataler hämolytischer Anämie, (Hb 79 g/L, Hkt 26 %). Eine Rhesus- oder Kell-Inkompatibilität sowie andere antierythrozytäre Alloantikörper wurden bei zudem identischer Mutter-Kind-Blutgruppenkonstellation ausgeschlossen.

In der initialen ausgiebigen hämatologischen Diagnostik fanden sich keine Hinweise auf eine Hämoglobinopathie, einen Erythrozytenmembrandefekt und auch keine auf eine Enzymopathie. Da diese Abklärungen erst nach Durchführung der Austauschtransfusion möglich waren, ergaben sich falsch negative und nur bedingt aussagekräftige Ergebnisse.

Die Knochenmarkuntersuchung zeigte Pyruvatkinase-Mangel eine gute Zellularität mit gesteigerter Fall 2. Homozygoter PK-Mangel Erythropoese; weitere Abklärungen Ein neugeborener Knabe konsangui- bezüglich kongenitaler Kochenmarner Eltern benötigte bereits am zweiten kerkrankungen (i.e. Fanconi-Anämie, Lebenstag eine Erythrozytenaustausch- Blackfan-Diamond-Anämie, Dyskeratotransfusion (Austausch von 200 % des sis congenita) waren ebenfalls negativ. kindlichen Blutvolumens) aufgrund ei- Eine Wiederholung der Untersuchung der Enzymaktivität ergaben dann einen leicht erhöhten G6PD/PK-Quotienten. Zur Diagnose eines homozygoten Pyruvatkinase-Mangels führte eine molekulargenetische Untersuchung des PKLR-Gens im Alter von neun Monaten (Mutation im Exon 3 c.172C>T, p.Gln58>Stop), welche im Hinblick auf die Erythrozytentransfusionen erfolgte.

Genetik, Klinik

Bild 1: Favabohnen ©Swiss Medical Forum

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Der Pyruvatkinase(PK)-Mangel ist der häufigste Defekt eines Enzyms des Glykolyse-Stoffwechsels. Die Vererbung

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Bild 2A: Heinz-Innenkörper, ©Kinderspital Zürich

ist autosomal rezessiv. Das Enzym ist ein Tetramer und hat verschiedene verwandte Enzyme in anderen Geweben (Herz, Muskel, Hirn u.a.). Mehr als 190 Mutationen im PKLR-Gen (Pyruvatkinase-Liver-Redcell-Gene) wurden beschrieben, bei Europäern werden vorwiegend 1456 C>T (Südeuropa) und 1529 G>A (Mitteleuropa, USA) gefunden (5; 7).

Beim PK-Mangel kommt es durch die molekular bedingten Veränderungen der PK zur verminderten Bildung von ATP, Pyruvat und NAD. Auch entsteht bei PK-Mangel vermehrt 2,3-Diphosphoglycerat. Dies reduziert die O2-Affinität des Hämoglobins (Hb); es kommt zu einem Rechts-Shift der Hill-Kurve; dies reduziert die O2-Affinität des Hbs und ermöglicht den Betroffenen, tiefe Hb-Konzentrationen besser zu toleriePrävalenz Fallberichte in Enzymdefekt Literatur Glucose-6-Phosphat­ Häufig MalariadehydrogenaseEndemiegebiete Mangel (Favismus)

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die Erkrankung auch nur mit einer milden kompensierten Anämie. Vereinzelt zeigen auch Heterozygote eine symptomatische Anämie. Bei symptomatischen Patienten kann bei einer Mehrheit eine Besserung durch eine totale oder subtotale Splenektomie erreicht werden. Nach der Milzentfernung wird mit einer Besserung Bild 2B: Echynozyten der Anämie auch meist eine Steige©Kinderspital Zürich rung der Retikulozytenzahl auf hohe Werte von 100 bis 1000 % beobachren als andere Anämiepatienten. tet (7). Bei einzelnen schwer sympEine Präsentation mit postnataler tomatischen Patienten wurde eine alHyperbilirubinämie, mit evtl. nötiger logene Knochenmarktransplantation Austauschtransfusion, kann zu einer durchgeführt. Eine neue Therapieform frühen Diagnose bereits in der Neona- ist die Enzymsubstitution mit einem talperiode führen. Typischerweise steht pharmakologischen Compound (AGdie Hyperbilirubinämie im Vorder- 348, Mitapivat, Agios Pharmaceutigrund («More jaundice than anemia»). cals). Mit diesem konnte bei erwachDagegen kann bei anderen Patienten senen Patienten mit PK-Mangel eine eine milde kompensierte Hämolyse Steigerung der basalen Hämoglobinlang unbemerkt bestehen; der Enzym- werte und eine Reduktion des Transfudefekt wird als Zufallsbefund evtl. dann sionsbedarfs gezeigt werden. erst im Erwachsenenalter erkannt.

Bei Betroffenen besteht eine hyperre- Diagnostik generatorische hämolytische Anämie Die Aktivität der Pyruvatkinase (und von unterschiedlicher Ausprägung. Ty- evtl. Substrate und Metaboliten) könpisch ist eine normo-, evtl. makrozy- nen im Hämolysat gemessen werden. täre Anämie mit Echynozyten (Bild Die gemessene Aktivität wird jedoch 2B). Ein Teil der homozygoten oder stark durch den Retikulozytenanteil becompound-heterozygoten Patienten ist einflusst Retikulozyten ATP unabhängig transfusionsabhängig, oft aber verläuft von der oxidativen Glucose phospho-

Vererbung X-chromosomal

Chron. Hämolyse, Morphologie Selten chron.

Heinz-Innenkörper

Symptome Häufig schubweise Icterus neonatorum

Besonderheit Cave Favabohnen!

Bestimmte Medikamente kontraindiziert

Pyruvatkinasemangel

0.5–1: 100 000 v.a. Europa, USA, selten auch Asien

autosomalrezessiv

Meist chron., variabler Schweregrad Heinz-Innenkörper

Icterus neonatorum Splenomegalie

Ansprechen auf Splenektomie Enzymsubstitution (AG-348, Mitapivat, Phase-IIIStudien) Cave: Hohe ASA Dosen kontraindiziert SZT?

Triosephosphatisomerasemangel

Sehr selten 50 Fälle

autosomalrezessiv

Neurodegenerative Erkrankung, oft letal

SZT?

Phosphofructo­ Sehr selten kinasemangel <100 Fälle = Glycogenose Typ VII M. Tarui

autosomalrezessiv

Chron. Hämolyse Ec-Morphologie normal Chron. Hämolyse, Ec-Morphologie normal, Myoglobinurie

Hämolytische Anämie und Myopathie Belastungs­ unverträglichkeit

Evtl. Transfusionen

Pyrimidin-5-Nukleotidase-Mangel

Sehr selten Case-Serien

autosomalrezessiv

Milde HämolyeBasophie-Tüpfelung

Splenomegalie

DD Bleivergiftung Literatur Zanella et al 2006

Methämoglobindiaphorasemangel

Sehr selten

autosomalrezessiv

Methämoglobin

Therapie Zyanotisches Vitamin C Kolorit ab Geburt Typ I nur Ec-betroffen, Methylenblaugabe Typ II generalisiert, schwere neurologische Symptome

(Zytochrom-BRe­duktase-Mangel) Tabelle 2: Angeborene Enzymdefekte als Ursachen hämolytischer Anämien

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rileirung erzeugen können. Die gemessene Pyruvatkinase-Aktivität korreliert zudem wenig mit der Schwere der Anämie und Klink (5, 6). Ein deutlich erhöhter Quotient der Pyruvatkinase-/ Glucose-6-P-Dehydrogenase-Aktivität ist dann ein wichtiger diagnostischer Hinweis. Molekulargenetische Methoden sind heute zur definitiven Diagnosestellung erforderlich.

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weitere sehr seltene Enzymdefekt der Ec-Glykolyse, welche zu hämolytischer Anämie führen können (8).

Methämoglobin wird häufiger durch verschiedene exogene Einwirkungen erzeugt; es führt bei >10 % Met-HbAnteil zu einem zyanotischen Hautund Schleimhautkolorit; der vererbte

Methämoglobindiaphorasemangel-Typ I–IV dagegen ist sehr selten. Beim Typ I sind nur die Enzyme der Ec betroffen,

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der generalisierte oft letale Typ II führt sehr früh zu progredienten neurologischen Symptomen und Leberversagen. Wenn ein Therapiebedarf besteht, kann Vitamin C (0.5–1 g/d) und/oder Methylenblau (1 %-Lösung, 1–2 ml/kg) eingesetzt werden (8).

Korrespondenz markus.schmugge@kispi.uzh.ch

Andere Enzymdefekte Referenzen 1. M. D. Cappellini, G. Fiorelli, Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Lancet 371, 64 – 74 (2008).

2. L. Luzzatto, P. Arese, Favism and Glucose6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency. N Engl J Med 378, 60 – 71 (2018).

3. E. T. Nkhoma, C. Poole, V. Vannappagari, S. A. Hall, E. Beutler, The global prevalence of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: a systematic review and meta-analysis. Blood Cells Mol Dis 42, 267 – 278 (2009).

4. P. Bianchi et al., Addressing the diagnostic gaps in pyruvate kinase deficiency: Consensus recommendations on the diagnosis of pyruvate kinase deficiency. Am J Hematol

94, 149 – 161 (2019).

5. P. Bianchi, E. Fermo, Molecular heterogeneity of pyruvate kinase deficiency. Haematologica 105, 2218 – 2228 (2020).

6. R. F. Grace, D. Mark Layton, W. Barcellini, How we manage patients with pyruvate kinase deficiency. Br J Haematol 184, 721 – 734 (2019).

7. M. H. Secrest et al., Prevalence of pyruvate kinase deficiency: A systematic literature review. Eur J Haematol 105, 173 – 184 (2020).

8. S. H. Orkin, D. G. Nathan et al. Nathan and Oski’s Hematology and Oncology of Infancy and Childhood; 8th ed: Chapter 17 and 18. Saunders 2014.

HOOD05162003106781

Weitere sehr seltene Enzymdefekte sind in Tabelle 2 aufgelistet. Beim Triosephosphatisomerasemangel kommt es in den Ec und anderen Körperzellen zu einem Anstau von toxischem Dihydroxyazetonphosphat. Bei dieser sehr seltenen autosomal rezessiven Enzymerkrankung kommt es neben der Hämolyse zu degenerativen neuromuskulären Veränderungen, die schon im Kleinkindesalter zum Tod führen.

Hexokinase-, Phosphoglucoisomeraseund Phosphofrucokinasemangel sind

SARS-CoV-2 Total Assay

Unser wissenschaftlicher Beitrag zum Schutz der Bevölkerung Gesamtantikörpertest für ein genaueres klinisches Bild des Infektionsstatus und der Immunantwort siemens-healthineers.ch

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Jeroen S. Goede 1

Erythrozytäre Membranopathien In Mitteleuropa ist die hereditäre Sphärozytose (HS) mit einer geschätzten Prävalenz von 1:2000 bis 1:2500 die häufigste hämolytische Anämie überhaupt. Die HS ist eine sehr heterogene Gruppe von hereditären hämolytischen Erkrankungen mit Störung der erythrozytären Verformbarkeit. Diese wird durch Mutationen von Genen, welche Proteine der erythrozytären Membran kodieren, ausgelöst und führt zu einem beschleunigten Abbau der Erythrozyten in Milz, Leber, Knochenmark und/oder Lunge.

Am häufigsten sind die Membranproteine Ankyrin, Spektrin und Bande 3, seltener das Protein 4.2 und der Rhesus-Komplex betroffen. Bei etwa zwei Drittel der Patienten ist der Erbgang autosomal dominant und nur bei 15 – 20 % autosomal rezessiv oder compound-heterozygot. Bei den restlichen 15 % der Erkrankungen ist die Familienanamnese und -abklärung vollständig unauffällig, und die Entstehung basiert auf Neumutationen.

Je nach betroffenem Protein und Mutationstyp reicht das klinische Spektrum von einer schweren, lebenslangen transfusionsbedürftigen hämolytischen Anämie bis hin zum vollständig asymptomatischen Befund mit nur intermittierender, jeweils gut kompensierter hämolytischer Aktivität. Gerade die milden HS-Formen werden meist erst im Erwachsenenalter als Zufallsbefund diagnostiziert. In diesen milden Fällen wird die Abklärung häufig auf dem Boden einer leicht vergrösserten Milz oder einer für das Lebensalter atypisch früh festgestellten Cholelithiasis begonnen.

Klinische Präsentation Das klinische Bild wird durch die Splenomegalie (Ausmass sehr variabel) mit oft nur intermittierendem Ikterus (Erhöhung des indirekten Bilirubins), der Anämie mit erhöhter Retikulozytenzahl bei negativem Coombs-Test sowie der meist positiven Familienanamnese geprägt. Die mittlere zelluläre Hämoglobinkonzentration (MCHC) ist typischerweise hochnormal oder erhöht.

Klinische Komplikationen sind das frühe Auftreten von Cholelithiasis als Folge der chronischen Hämolyse sowie die aplastische Krise, am häufigsten nach Erstinfektion mit Parvovirus B19.

Die aplastische Krise ist durch einen passageren Stopp der Erythropoiese mit dadurch sehr tiefer Retikulozyten1 Chefarzt Hämatologie, Kantonsspital Winterthur

zahl und unvermindert fortlaufender hämolytischer Aktivität gekennzeichnet. Dies führt teilweise zu einer vorübergehenden transfusionsbedürftigen Anämie. Hämolytische Schübe treten typischerweise im Kontext von Infektionen auf. Durch den konstant erhöhten Bedarf an Vitamin B12 und Folsäure zeigen HS-Patienten ein erhöhtes Risiko für megaloblastäre Krisen.

Diagnostische Aufarbeitung In der Diagnostik finden sich im peripheren Blutbild bei milden Formen oft nur diskrete Veränderungen. Ein hochnormales oder erhöhtes MCHC in Kombination mit einer (intermittierenden) Retikulozytose sollte bei negativem Coombs-Test immer an eine HS denken lassen. Erst der Nachweis einer verminderten Verformbarkeit der Erythrozyten erlaubt die definitive Diagnose einer hereditären erythrozytären Membranopathie. Wobei dadurch die Art der Membranopathie noch nicht definitiv geklärt werden kann (HS, hereditäre Stomatozytose, Kryohydrozytose, Ovalozytose, Pyropoikilozytose).

Im Rahmen einer etwas gröberen Beurteilung (milde Formen werden ver-

passt), kann die Abklärung mit einer einfachen osmotischen Resistenzprüfung erfolgen. Diese Untersuchung wird an frischem Blut und erneut nach 24-stündiger Lagerung bei 36 °C durchgeführt. Da diese Untersuchung nur groborientierende Hinweise für eine HS gibt, zeitlich aufwendig ist und in der Analysenliste unzureichend vergütet wird, gibt es in der Schweiz immer weniger Laboratorien, welche diese Analyse noch regulär anbieten. Für Patient/innen mit Indikation für eine therapeutische Splenektomie ist eine alleinige Stützung der Diagnose durch eine osmotische Resistenzprüfung ungenügend. Dies weil dadurch Erkrankungen aus dem stomatozytären Formenkreis nicht von der HS unterschieden werden können und eine Splenektomie bei hereditärer Stomatozytose als kontraindiziert gilt (begrenzte Wirksamkeit, je nach Form Häufung thromboembolischer Komplikationen). Die eindeutige Klassifikation als HS bedarf in diesen Fällen spezialisierter Zusatzabklärungen. Flowzytometrisch kann die Eosin-5-Maleimid-Bindung (EMATest) untersucht werden. Ein pathologisches Resultat belegt eine Minde-

Kurvenverlauf einer unauffälligen Ektazytometrie

Kurvenverlauf einer unauffälligen Ektazytometrie

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Membranopathies érythrocytaires rung von Bande3-Molekülen an der erythrozytären Membran, ein sehr typischer Befund für die HS, der durch den Verlust von Membranfragmenten zustande kommt. Generell als Goldstandard anerkannt ist jedoch die Ektazytometrie. Mit dieser Untersuchung wird die erythrozytäre Verformbarkeit (Elongationsindex DI) bei sich kontinuierlich verändernder Osmolalität dynamisch gemessen (Abbildung 1). Mit der erhaltenen Kurve lässt sich eine HS eindeutig von stomatozytären Störungen abgrenzen. Deswegen sollte diese Analyse spätestens vor der Planung einer therapeutischen Splenektomie zur Bestätigung der HS-Diagnose erfolgen.

HS-Patienten zeigen im Vergleich zur Normalprobe eine Minderung der erythrozytären Verformbarkeit im gesamten Spektrum der Untersuchung mit Rechtsverschiebung von Omin, Minderung von EImax und Linksverschiebung von Ohyper (Abbildung 2). Bei weiterem Interesse kann mittels Sodium-Dodecyl-Sulfat-PolyacrylamidGel-Elektrophorese (SDS-PAGE) das betroffene Protein identifiziert und anschliessend sequenziert werden. Die SDS-PAGE und PCR-Diagnostik werden jedoch nur bei wissenschaftlichem Interesse oder völlig unklarem Befund durchgeführt.

Therapeutische Möglichkeiten

tion wird das Organ mit der höchsten Wechselwirkung zwischen Erythrozyten und Gefässen und somit der Hauptpool der hämolytischen Aktivität entfernt. Bei symptomatischer Cholelithiasis sollte zusätzlich die Cholezystektomie erfolgen. Bei milden Formen ist die Splenektomie jedoch nicht erforderlich. Die Indikation zur Splenektomie wird individuell gestellt und ist normalerweise bei chronischer Anämie oder wiederholten hämolytischen Schüben gegeben. Bei asymptomatischem Verlauf sind klinische Verlaufskontrollen in ca. ein bis zweijährlichen Abständen empfohlen. Anlässlich dieser Kontrollen werden die hämolytische Aktivität beurteilt (Blutbild, Retikulozyten, LDH, HbA1c, Milz­grösse) und die wesentlichen Substrate der Blutbildung überprüft (Ferritin, Transferrin-Sättigung, Vitamin B12, Folsäure). Bei chronischer hämolytischer Aktivität ist eine regelmässige Vitamin-B12- und Folsäuresubstitution indiziert (z.B. während 3 Monaten pro Jahr). Bei splenektomierten Patienten ist eine Überprüfung der Impfungen mit Besprechung zum Vorgehen im Falle von Fieber oder Verletzungen, insbesondere nach Tierbissen, notwendig (rascher Zugang zu Antibiotika).

Korrespondenz jeroen.goede@ksw.ch

Eine kausale Therapie der HS gibt es nicht. Die effektivste Therapie nach Sicherung der HS-Diagnose besteht aus der Splenektomie. Mit dieser Interven-

Kurvenverlauf einer Ektazytometrie bei Hereditärer Sphärozytose

Kurvenverlauf einer Ektazytometrie bei hereditärer Sphärozytose

Les membranopathies érythrocytaires héréditaires sont extrêmement hétérogènes aussi bien dans leurs effets cliniques que concernant leurs causes moléculaires. Les formes légères, n’étant associées qu’à une activité hémolytique intermittente, sont généralement diagnostiquées à l’âge adulte, et sont donc particulièrement sousdiagnostiquées. Souvent, ce sont les bilans effectués pour une hypertrophie de la rate de cause inconnue ou pour une cholélithiase survenant à un âge anormalement jeune qui conduisent au diagnostic. Dans le bilan, il convient de distinguer la sphérocytose héréditaire de la stomatocytose héréditaire, qinq à dix fois moins fréquente que la première. La distinction est particulièrement importante avant d’envisager une splénectomie thérapeutique, car celle-ci ne réduit qu’en partie l’activité hémolytique dans le cadre de la stomatocytose héréditaire, et peut provoquer une thrombophilie majeure.

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Beatrice Drexler 1

Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie – das Chamäleon der Hämatologie Die paroxysmal nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine seltene «benigne» hämatologische Erkrankung, deren Diagnostik und Therapie sich in den letzten Jahren rasant entwickelt hat (1). Auch wenn der Erkrankungsname suggeriert, es würde sich alleine um eine anfallsartige (paroxysmal) nächtliche Ausscheidung von Hämoglobin mit dem Urin (Hämoglobinurie) handeln, so sind die klinischen Manifestationen tatsächlich sehr vielfältig (2) (Abbildung 1) und dementsprechend die Indikationen zur weiterführenden diagnostischen Abklärung breit.

Abbildung 1

Epidemiologie Gesamthaft ist die Erkrankung sehr selten. Die Inzidenz der PNH beträgt ca. 1 – 1,5/106/Jahr (3), wobei für die Schweiz keine genauen epidemiologischen Daten vorliegen und möglicherweise die Erkrankung aufgrund ihrer variablen Erscheinung noch immer unterdiagnostiziert ist. Nur selten tritt PNH im Kindesalter auf, stattdessen erfolgt die Diagnose gemäss Registerdaten meist im Erwachsenenalter (ca. 30 Jahre) und geringfügig häufiger bei Frauen (4).

Pathogenese

• • • •

• •

Fatigue Anämie Chronische Niereninsuffizienz Hämoglobinurie

• • •

• •

Distale Venenthrombose Leber-/Milz-/Portal-/ MesenterialVenenthrombose Sinusvenenthrombose Akuter Myokardinfarkt Cerebrovaskulärer Insult

NO-Depletion

Knochenmarksversagen

• • •

Thrombozytopenie Neutropenie

Abdominelle Schmerzen Pulmonale Hypertonie Dysphagie

Abbildung 1: Mannigfaltige Beschwerden der PNH(4)

Es handelt sich um eine erworbene Erkrankung, die durch eine somatische Mutation im PIG-A-Gen auf der Ebene der pluripotenten hämatopoietischen Stammzelle des Knochenmarks ausgelöst ist (5). PIGA, ein Gen auf dem

Anteil peripherer Blutzellen, wodurch es unter anderem zu einem Fehlen der sogenannten komplementinaktivierenden Proteine (CD55, CD59) auf der Oberfläche von Erythrozyten kommt.

Bei Komplementaktivierung sind infolge Erythroyzten empfindlicher gegenüber einer terminalen komplement vermittelten Lyse, was zu einer intravaskulären Hämolyse führen kann. Daneben sind noch weitere pathophysiologische Prozesse zu beobachten (z.B. Thrombophilie, extravaskuläre Hämolyse), deren genaue Mechanismen noch Gegenstand der Forschung sind. Zentral ist noch die Assoziation der PNH zu anderen Formen des Knochenmarksversagen, vorgängig zur aplastischen Anämie X-Chromosom, ist für die Expression (AA) und seltener zum myelodysplasdes Glycosylphosphatidylinositol(GPI)- tischen Syndrom (MDS). InteressanAnkers verantwortlich, der wiederum terweise kann eine PNH sowohl vor für die Verankerung von Membranpro- als auch nach der Diagnose einer AA teinen (z.B. CD14) wesentlich ist. Durch auftreten, wobei die zugrunde liegenden Mutation des PIGA-Gens kommt es zum GPI-defiziente Zellen bei der erworbeVerlust dieser GPI-verankerten Proteine nen AA bereits in ca. 20 % bei Diagnose (GPI-Defizienz) auf einen signifikanten zu finden sind (6).

Die relevanteste Komplikation der Erkrankung sind thromboembolische Ereignisse, die primär die erhöhte Mortalität und Morbidität erklären.

1 Klinik für Hämatologie, Universitätsspital Basel, Schweiz

Thrombophilie

Intravasale Hämolyse

Klassifikation Aus der Assoziation der PNH zur AA

und der Ausprägung ergibt sich auch die Klassifikation, wonach die Erkrankung gemäss PNH Interest Group in drei Gruppen eingeteilt wird (7): klassische PNH, PNH im Kontext einer anderen Knochenmarkerkrankung und subklinische PNH (siehe Tabelle 1). Alternativ kann die Einteilung der Internationalen PNH Registry in die Gruppen «hämolytische», AA-PNH und intermediate PNH herangezogen werden, die allerdings sehr ähnlich ist.

Klinik Wie eingangs erwähnt, ist der anfallsartige auftretende dunkelbraune (Morgen-) Urin nur bei einem kleineren Teil der Patienten nachweisbar. Stattdessen stehen bei den meisten Patienten mit chronischer intravasaler Hämolyse die Beschwerden der Anämie (Schwäche, Fatigue, Belastungsdyspnoe) im Vordergrund. Interessanterweise korreliert die Fatigue nicht mit dem Schweregrad der Anämie, sondern mit dem Ausmass der Hämolyse und der Grösse des PNHKlons. Durch die intravasale Hämoglobinfreisetzung kommt es zusätzlich

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ARTERIELL Akutes Koronarsyndrom Oberflächliche Venenthrombose Sinusvenenthrombose

Leber- / PortalvenenThrombose

VENÖS

1.6

13.7

13.7

Cerebrovaskuläres Ereignis

5.6 6.5

33.1

16.9

Tiefe Venenthrombose

18.5 Mesenterial / Milzvenenthrombose

Abbildung 2: Thromboembolische Ereignisse bei PNH (16)

zur Depletion von Stickstoffmonoxid (NO-Depletion), was zur Kontraktion glatter Muskelzellen führt und sich klinisch in Schmerzen, Schluckstörungen, Nierenfunktionseinschränkung, erektiler Dysfunktion und pulmonaler Hypertonie bemerkbar macht (8).

Die relevanteste Komplikation der Erkrankung sind thromboembolische Ereignisse, die primär die erhöhte Mortalität und Morbidität erklären (2).

Thrombosen treten häufiger venös als arteriell auf (Abbildung 2), allerdings nicht nur an typischen, sondern auch atypischen Lokalisationen. Mittlerweile sind dazu diverse Fallberichte veröffentlicht worden (9, 10), die diese aussergewöhnlichen Erscheinungen illustriert haben (Herzinfarkt, Sinus­ venenthrombose, Milzvenenthrombose, usw.) und nochmal verdeutlichen, dass die PNH zur Differenzialdiagnose einer unerklärten Thrombophilie, besonders an atypischen Lokalisationen, stets herange­ zogen werden sollte (siehe Abbildung 1).

Intravasale Hämolyse* Klassische PNH

Durch Überlappung mit einem Knochenmarkversagen kann es ebenso zu Beschwerden der Neutropenie (Infekte) und Thrombozytopenie (Blutungen) kommen. Das Infekt- und Blutungsrisiko kann zusätzlich therapiebedingt erhöht sein, da einige Patienten primär- oder sekundärprophylaktisch blutverdünnt sind und die Standardtherapie (Komplement-Inhibitor) mit einem erhöhten Risiko für Infekte durch bekapselte Bakterien (Meningokokken, Hämophilius, Pneumokokken) verbunden ist.

Gesamthaft ist das Ausmass der Beschwerden eng mit der sogenannten PNH-Klon-Grösse verbunden, das heisst meist erst ab einem Klon >50 % wird die Erkrankung klinisch wirksam, während die Patienten mit kleineren Klongrössen meist asymptomatisch sind. Allerdings sind letztere Patienten nicht zu vernachlässigen, da die Klongrösse mit der Zeit zunehmen kann und die Patienten auf einmal rasch symptomatisch werden können. Im

Knochenmark

Immunphäno­ typisierung

Schwere intravasale Erythroide Hyper­ Grosser PNH-Klon Hämolyse plasie, daneben (>50 %) normale Morphologie

PNH im Kontext Milde intravasale anderer Kno­ Hämolyse chenmarkerkran­ kungen Subklinische PNH

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Hémoglobinurie paroxystique nocturne: le caméléon de l’hématologie

Abbildung 2

Lungenembolie

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Kein Nachweis einer intravasalen Hämolyse

Andere Knochen­ markerkrankung (AA, MDS)

Moderat grosser PNHKlon (10 – 50 %)

Andere Knochen­ markerkrankung (AA, MDS)

Kleiner PNH-Klon (< 10 %)

Tabelle 1: Klassifikation der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie gemäss der internationalen PNH Interest Group (7) *basierend auf makroskopischer Hämoglobinurie, LDH, Retikulozyten-Anzahl

L’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) est une maladie hématologique bénigne rare dont le diagnostic et le traitement ont progressé de manière fulgurante ces dernières années. Bien que son nom laisse à penser qu’il s’agit d’une élimination brutale (paroxystique) nocturne de l’hémoglobine dans l’urine (hémoglobinurie), ses manifestations cliniques sont très variées et par conséquent, les indications de bilan diagnostique complémentaire sont larges. Cette maladie acquise est provoquée par la mutation somatique du gène PIG-A au niveau des cellules souches hématopoïétiques pluripotentes de la moelle osseuse, entraînant la perte des protéines liées à la molécule d’ancrage GPI (déficit en GPI) et donc une sensibilité accrue à l’hémolyse liée au complément terminal. Parallèlement à l’HPN hémolytique classique, il peut exister une forme subclinique de la maladie avec une insuffisance médullaire, alors caractérisée par une neutropénie et une thrombocytopénie. Sur le plan clinique, la maladie peut se manifester par une anémie hémolytique, et typiquement par une thrombophilie et des spasmes des muscles lisses (diminution de la quantité d’azote). Par ailleurs, l’importance et la multiplicité des signes sont étroitement liées à la taille du clone HPN. La méthode diagnostique de référence est l’immunophénotypage à partir de sang périphérique, test hautement sensible qui permet désormais de mettre en évidence de très petites populations déficientes en GPI (0,01 %, voire moins). En cas de signes de maladie, les patients doivent bénéficier rapidement d’une prise en charge correcte par un inhibiteur du complément, qui permet d’améliorer significativement l’évolution de la maladie, et d’autres inhibiteurs du complément prometteurs, actuellement en cours de développement, seront bientôt disponibles aussi.

Falle des Thromboserisikos, so steigt dieses bereits um das 1,64-Fache bei 10%igem Anstieg des PNH-Klons (11).

Diagnose Neben einer ausführlichen Anamnese und klinischen Untersuchung gehören zur Basis-Labor-Diagnostik ein grosses Blutbild inkl. Retikulozyten, Handdifferenzierung, Hämolyseparameter (Bilirubin, LDH, Haptoglobin), Coombs-Test und eine Immunphänotypisierung aus dem peripheren Blut (Tabelle 2). Letztere Untersuchung ist der Goldstandard für die Diagnose einer PNH. Sollten sich neben der Anämie weitere Auffälligkeiten im Blutbild nach­ weisen lassen (Thrombozytopenie, Neu­ tropenie), so ist eine weitere Knochenmarkdiagnostik zur Abklärung eines assoziierten Knochenmarkversagens indiziert.

Abbildung 3 illustriert die heutigen Indikationen für eine Immunphänoty-

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Abbildung 3

Hämolyse

Coombs-negative hämolytische Anämie (ohne Zeichen für Mikroangiopathie)

Hämoglobinurie

Eisenmangel

Unerklärte abdominelle / ösophageale Spasmen / Dysphagie / erektile Dysfunktion

Thrombose mit ungewöhnlichen Eigenschaften

Knochenmarksversagen

Lebervenen (BuddChiari-Syndrom), portal, Milz oder Mesenterial-Venen Sinusvenen, Hautvenen

Aplastische Anämie Myelodysplastisches Syndrom

Immunphänotypisierung

alle sechs bis zwölf Monate indiziert, da der Klon innerhalb weniger Monate zunehmen kann. Zusätzlich empfiehlt sich unter der Behandlung mit C5-Komplement-Inhibitoren bei weiterhin erhöhter LDH als Hinweis für eine persistierende Hämolyse die Abnahme eines Coombs-Tests, um eine extravaskuläre Hämolyse zu suchen (C3d+), und Komplement-Assays (z.B. CH50), um eine adäquate Blockade des terminalen Komplementwegs zu verifizieren.

Behandlung Abbildung 3: Indikationen zur Durchführung einer Immunphänotypisierung (17)

pisierung zum Nachweis GPI-defizienter Zellen (12). Neben einer Hämolyse kombiniert mit einer Coombs-negativen hämolytischen Anämie, Hämoglobinurie, Eisenmangel und/oder unerklärten abdominellen Schmerzen, Ösophagusspasmen, Dysphagie und erektiler Dysfunktion, sollten thromboembolische Ereignisse an ungewöhnlichen Lokalisationen (Lebervene, Portalvene, Milzvene, Sinusvenen, Hautvenen) sowie ein Knochenmarkversagen dazu bewegen, eine weiterführende Diagnostik in die Wege zu leiten. Um die Diagnose zu sichern und ein möglichst aussagekräftiges Resultat zu erhalten, sind folgende Empfehlungen für die Diagnostik abgegeben worden (13 – 15): • Untersuchung aus dem peripheren Blut innerhalb von 24 bis 48 Stunden (Knochenmark ist nicht geeignet, da hämatopoietische Vorläuferzellen verschiedener Differenzierungsstadien die GPI-verankerten Proteine in unterschiedlichem Ausmass exprimieren) • Probe: Minimum ist 1 ml, empfohlen sind 3 ml EDTA-Blut, Versand mit Hitze- und Kälteschutz • Sog. 2×2-Regel: Nachweis von mindestens zwei GPI-verankerten Proteinen oder mindestens einem GPI-verankerten Protein mit dem GPI-Anker selbst (mittels FLAER) innerhalb mindestens zweier verschiedener Zelllinien (Granulozyten, Monozyten oder Erythrozyten) • Durchführung vor Erythrozyten-Transfusion • Durchführung eines hochsensitiven Tests, der definiert ist über den Nachweis sehr kleiner GPI-defizienter Populationen (0,01 % oder kleiner), besonders bei gleichzeitig vorliegendem

Knochenmarkversagen, da hier meist sehr kleine Populationen auftreten.

Daneben wird auch die Teilnahme an Ringversuchen (z.B. UK NEQAS, INSTAND e.V.) zur Qualitätssicherung empfohlen, da ein standardisiertes und unter verschiedenen Laboren vergleichbares Vorgehen in Bezug auf die Präanalytik, Probenvorbereitung, Antikörperauswahl, Zellakquise und Gating nicht etabliert und kommerzielles Kontrollmaterial nicht erhältlich ist.

Sobald die Diagnose einer PNH gestellt worden ist, sind Verlaufskontrollen des PNH-Klons je nach Klinik, Klongrösse und Behandlung

Nachdem sich jüngst rasante Fortschritte im Bereich der Behandlung erzielen liessen, hier eine kurze Ausführung dazu. Grundsätzlich ergibt sich die Therapie aus der Klassifizierung der Erkrankung (hämolytisch versus aplastisch) und dem Beschwerdeausmass. Die PNH im Rahmen einer anderen Knochenmarkerkrankung (meist AA) ist per se gemäss den Behandlungsalgorithmen der AA zu therapieren. Die klassische hämolytische PNH ist wiederum erst bei klinisch symptomatischen Patienten behandlungsbedürftig (Abbildung 4).

Nachdem die Patienten jahrzehntelang primär nur supportiv behandelt werden konnten (Bluttransfusion) und die allogene Stammzelltransplanta-

Empfohlene Untersuchung Anamnese

PNH-typische Beschwerden (Anämie, Fatigue, Dyspnoe, Hämoglobinurie, Schmerzkrisen, Dysphagie, erektile Dysfunktion, thrombembolische Ereignisse, Blutungen)

Klinische Untersuchung

Anämie-Zeichen, Hinweise für akute oder abgelaufene Thrombosen, Ikterus, Blutungszeichen, Splenomegalie

Blutbild inkl.

Retikulozytenzahl

Hämolytische Anämie, Retikulozytose

Handdifferenzierung

Zum Ausschluss von Differenzialdiagnosen (z.B. Mikroangiopathie)

Hämolyseparameter

Bilirubin, LDH, Haptoglobin

Coombs-Test

Zum Ausschluss Autoimmunhämolyse

Eisenstatus

Eisenmangel (möglich durch renalen Verlust bei Hämoglobinurie/Hämosiderinurie

Immunphänotypisierung aus dem peripheren Blut

Goldstandard für die PNH-Diagnose

Knochenmarkpunktion

Bei weiteren Zytopenien und v.a. assoziierter Knochenmarkerkrankung

Sonografie

Splenomegalie, Lebervenen-, Pfortader-, Milzvenenund/oder Mesenterialvenenthrombose?

Tabelle 2: Diagnostik der PNH bei Diagnose

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Abbildung 4

Fazit Die PNH ist zwar eine sehr seltene hämatologische Erkrankung, aber sie sollte als «Chamäleon der HämatoloBehandlung gemäss Asymptomatisch Symptomatisch Algorithmen für aplastische (PNH/BMF oder subklinische PNH) (klassische PNH) gie» in die Differenzialdiagnose verAnämie schiedenster Manifestationen – voran der Coombs-negativen hämolytischen Watch & ThromboHämolytische Chronische Wait embolien Krise Hämolyse Anämie und unklaren thromboembolischen Ereignissen – miteinbezogen Supportive Supportive Supportive Supportive werden und eine entsprechende DiagTherapie Therapie Therapie Therapie nostik zur Folge haben. Die Diagnose + + + ist mittlerweile durch ImmunphänoProphylactische Antikoagulation typisierung genau und rasch zu stelEculizumab / alloHCT Ravalizumab len, sodass Patienten mit Beschwerden zügig einer adäquaten Behandlung Abbildung 4: Therapiealgorithmus der PNH (1) zugeführt werden können, welche das Outcome der Patienten signifikant vertion für diese Patientengruppe mit ei- können und somit die Applikation für bessert und voraussichtlich durch weinem schlechten Outcome verbunden die Patienten stark vereinfachen. Lei- tere Substanzen derzeit in der Pipeline war, hat sich die Prognose der Er- der hat die Schweiz an keiner klini- weiter verbessern kann. krankung durch die Einführung des schen Studie teilnehmen können, soKomplement-Inhibitors Eculizumab dass wir auf die finale Zulassung der Korrespondenz beatrice.drexler@usb.ch (Soliris®) im Jahr 2007 massgeblich Substanzen warten müssen. verbessert. Allerdings ist mit Eculizumab zum damaligen Zeitpunkt auch Referenzen das teuerste Medikament des Markmyocardial infarction? BMJ Case Rep. 1. Hill A, DeZern AE, Kinoshita T, Brodsky RA. tes zugelassen worden, sodass die In2011; 2011.

Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria.

11. Hall C, Richards S, Hillmen P. Primary proNat Rev Dis Primers. 2017;3:17028. dikationsstellung zur Behandlung seit phylaxis with warfarin prevents thrombosis in 2. Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, Luzzatto L, anhin nur an ausgewählten Zentren paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH).

Dacie JV. Natural history of paroxysmal und nach Registrierung im Swiss SoBlood. 2003; 102(10): 3587-91. nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 12. Borowitz MJ, Craig FE, Digiuseppe JA, Illing1995; 333(19):1253-8. liris Reimbursement Register erfolgen worth AJ, Rosse W, Sutherland DR, et al.

3. Socie G, Schrezenmeier H, Muus P, Lisukov kann. Letztes Jahr ist nun erstmals Guidelines for the diagnosis and monitoring I, Roth A, Kulasekararaj A, et al. Changing ein weiterer Komplement-Inhibitor of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and prognosis in paroxysmal nocturnal haemorelated disorders by flow cytometry. Cytomeglobinuria disease subcategories: an analysis namens Ravalizumab (Ultomiris®) in try B Clin Cytom. 2010; 78(4): 211-30. of the International PNH Registry. Intern Med der Schweiz zugelassen worden, 13. Sutherland DR, Illingworth A, Marinov I, Ortiz J. 2016; 46(9):1044-53.

F, Andreasen J, Payne D, et al. ICCS/ESCCA 4. Schrezenmeier H, Muus P, Socie G, Szer J, der im Vergleich zu Eculizumab statt consensus guidelines to detect GPI-deficient Urbano-Ispizua A, Maciejewski JP, et al. alle zwei Wochen nur noch im Abstand cells in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Baseline characteristics and disease burden von acht Wochen intravenös verab(PNH) and related disorders part 2 – reagent in patients in the International Paroxysmal selection and assay optimization for highNocturnal Hemoglobinuria Registry. Haemareicht werden muss. Als C5-Inhibitoren sensitivity testing. Cytometry B Clin Cytom. tologica. 2014; 99(5): 922-9. blockieren beide das Komplementsys2018; 94(1): 23-48.

5. Takeda J, Miyata T, Kawagoe K, Iida Y, 14. Illingworth A, Marinov I, Sutherland DR, Wagtem auf Ebene der terminalen Lyse, was Endo Y, Fujita T, et al. Deficiency of the GPI ner-Ballon O, Del Vecchio L. ICCS/ESCCA anchor caused by a somatic mutation of letztlich zu einer weiterbestehenden consensus guidelines to detect GPI-deficient the PIG-A gene in paroxysmal nocturnal heextravaskulären Hämolyse führen kann cells in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria moglobinuria. Cell. 1993; 73(4): 703-11.

(PNH) and related disorders part 3 – data 6. Mukhina GL, Buckley JT, Barber JP, Jones und somit einige Patienten weiterhin analysis, reporting and case studies. CytoRJ, Brodsky RA. Multilineage glycosylphosunter eine Anämie mit signifikanten metry B Clin Cytom. 2018; 94(1): 49-66. phatidylinositol anchor-deficient haematopoiEinfluss auf die Lebensqualität lei15. Oldaker T, Whitby L, Saber M, Holden J, esis in untreated aplastic anaemia. Br J Wallace PK, Litwin V. ICCS/ESCCA consenHaematol. 2001; 115(2): 476-82. den. Zuletzt konnten nun verschiesus guidelines to detect GPI-deficient cells in 7. Parker C, Omine M, Richards S, Nishimura J, denste neue Substanzen in der präparoxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) Bessler M, Ware R, et al. Diagnosis and maand related disorders part 4 – assay validanagement of paroxysmal nocturnal hemogloklinischen Testung als auch bereits in tion and quality assurance. Cytometry B Clin binuria. Blood. 2005;106(12): 3699-709.

Phase-III-Studien evaluiert werden, die Cytom. 2018; 94(1): 67-81.

8. Rother RP, Bell L, Hillmen P, Gladwin MT. The das Komplementsystem auch proxi16. Hillmen P, Muus P, Duhrsen U, Risitano AM, clinical sequelae of intravascular hemolysis Schubert J, Luzzatto L, et al. Effect of the and extracellular plasma hemoglobin: a novel maler blockieren (z.B. C3, Faktor D, complement inhibitor eculizumab on thrommechanism of human disease. JAMA. 2005; Faktor B) und nach ersten Resultaten soboembolism in patients with paroxysmal 293(13):1653-62. gar mit einer Normalisierung des Hämonocturnal hemoglobinuria. Blood.

9. Sykes DB, Rosovsky RP, Singhal AB, Gonza2007;110(12): 4123-8. lez RG, Moy AP. Case 40-2017. A 32-Yearglobins und somit auch der klinischen 17. Roth A, Maciejewski J, Nishimura JI, Jain D, Old Woman with Headache, Abdominal Pain, Symptomatik verbunden sein können.

Weitz JI. Screening and diagnostic clinical Anemia, and Thrombocytopenia. N Engl J algorithm for paroxysmal nocturnal hemogloMed. 2017; 377(26): 2581-90.

Zusätzlich sind Substanzen entwickelt binuria: Expert consensus. Eur J Haematol.

10. Gerber B, Kyburz T, Reinhart WH, Bonetti worden, die statt intravenös nun auch 2018;101(1): 3-11.

PO, Stussi G. Complement inhibition to treat oral oder subkutan verabreicht werden Hämolyse

Aplastisch

(PNH/BMF oder subklinische PNH)

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Rudolf Wartmann 1

Zukunftsgestaltung Medizinisches Labor – SWOT-Analyse Den meisten medizinischen Labors in der Schweiz geht es finanziell gut, aber trotzdem darf man nicht auf den Lorbeeren ausruhen. Die Ansprüche/Herausforderungen seitens der Kunden, Qualität, Politik, Mitarbeiter*innen, Standesorganisationen usw. nehmen ein immer grösseres Ausmass an.

Dieser Umstand bedeutet für jedes Labor eine permanente Herausforderung. Jedes Labor ist darauf angewiesen, regelmässig eine Bewertung der unternehmerischen Lage vorzunehmen. In einem stets komplexeren Umfeld der unternehmerischen Tätigkeit gibt es Methoden oder Chancen, mit denen sich mit relativ geringem Aufwand, aber einem hohen Nutzen diesen Herausforderungen begegnen lässt.

Ein geeignetes und einfaches Instrument ist die in der Betriebswirtschaftslehre etablierte SWOT-Analyse. Mit dieser erhält man einen Überblick über den aktuellen Status des Unternehmens.

Mittels dieser Analyse werden alle wesentlichen unternehmerischen Elemente auf Stärken, Schwächen, Chancen und Gefahren analysiert und überprüft. Die Anwendung der SWOT-Analyse richtet sich nicht nach der Grösse eines Unternehmens. Ein wesentlicher Faktor ist vielmehr die Erkenntnis des Unternehmensverantwortlichen, dass die Realisierbarkeit von strategischen Zielen vor der Inangriffnahme der Umsetzung geprüft werden sollte.

Die SWOT-Analyse ist deshalb sehr beliebt, weil sie nicht nur in Form eines einfachen Aufschreibeverfahrens sehr einfach anzuwenden ist, sondern vor allem, weil sie denjenigen, der sie für sein Unternehmen anwendet, ins Nachdenken bringt.

Dadurch wird deutlich, dass Zusammenhänge zwischen Chancen und Risiken bzw. Stärken und Schwächen bestehen.

Typischerweise liegen Stärken oder Schwächen in den Gebieten: − Fähigkeiten der Mitarbeiter*innen − Qualität interner Prozesse − Finanzielle Ressourcen − Beziehungen zu wichtigen Kunden/ Kundengruppen − Firmenkultur − Produktangebot − Dienstleistungen/Gesundheitssystem − Markterfahrung/Marktposition/Ruf/ Image − u.a.m.

1 Berater im Gesundheitswesen

Interne Analyse

SWOTAnalyse Externe Analyse

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Stärken

Schwächen

Chancen

Stärken-Chancen-Strategien – Stärken so nutzen, dass sie zu Chancen werden – Stärken so einsetzen, dass sich Chancenverwirklichung erhöht – Stärken ausbauen und Chancen nutzen

Schwächen-ChancenStrategien – Schwächen bewältigen durch Nutzung der Chancen – Schwächen ausmerzen, um Chancen nutzen zu können

Risiken

Stärken-Risiken-Strategien – Stärken einsetzen, um Risiken abzuwenden – Prüfen, welche Gefahren sich mit welchen Stärken bekämpfen lassen

Schwächen-RisikenStrategien – Schwächen minimieren und so Risiken verhindern – Vor Schaden schützen

Abb. 1: Stärken und Schwächen sind immer auf die Firma, das Unternehmen = innere Faktoren bezogen, Chancen und Gefahren hingegen auf den Markt, die Umwelt = externe Faktoren.

Zu beachten ist, dass alle identifizierten Stärken und Schwächen relativ sind.

Sie gewinnen erst durch ein Benchmarking gegen Wettbewerber oder Branchenstandards echten Aussagewert.

tegien formuliert. Aus diesen Formulierungen wird ein Umsetzungs- oder Massnahmeplan erstellt. Eine Erfolgskontrolle schliesst den Kreislauf dieses Prozesses.

Zielformulierung

Wie kann eine SWOT-Analyse

Nach Abschluss der entsprechenden durchgeführt werden?

SWOT-Analysen werden Ziele und Stra- Um eine SWOT-Analyse seriös und Stärken (Strengths) – Kunden (Fremdbewertungen) – Mitarbeiter – Besondere Leistungen und Service­angebote – Reputation – Wissen und Kompetenz

Schwächen (Weaknesses) – Kunden (Fremdbewertungen) – Mitarbeiter – Besondere Leistungen und Serviceangebote – Reputation – Wissen und Kompetenz

Chancen (Opportunities) Analyse anhand der Stärken, welche Chancen sich für das Labor ergeben.

– Wo hat das Labor Potenzial?

– Welche zusätzlichen Leistungen können den Kunden angeboten werden?

– Was sind die Visionen für die Entwicklung des Unternehmens?

Risiken (Threats): Analyse anhand der Stärken, welche Risiken sich für das Labor ergeben könnten.

– Was können die Mitbewerber, die eigene Firma jedoch nicht?

– Welche bevorstehenden Änderungen werden die Labors beeinflussen?

– Investitionen?

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Stärken

Schwächen

Mission

Ziele und Strategien

SWOT-Analyse

Umsetzung (Prozess)

Chancen

Gefahren

Von der SWOT-Analyse zur Strategie

Das folgende Formular kann auf der Website www.sulm.ch/d/pipette heruntergeladen werden.

effizient durchführen zu können, muss genügend Zeit eingeplant werden.

Eine ideale oder empfehlenswerte Voraussetzung ist z.B. eine Retraite- oder Klausurtagung mit dem Praxisteam.

Geeignet sind Flipcharts und/oder Pinnwände. Dauer mindestens einen halben Tag bis einen Tag. Das Formular kann auf der Website www.sulm.ch/d/pipette heruntergeladen werden.

SWOT – Analyse (Arbeitsblatt) Labor: Bereich*: Personen:

Stärken (Strengths)

Schwächen (Weaknesses)

Chancen (Opportunities)

Gefahren (Threats)

Korrespondenz ruediwartmann@bluewin.ch

Quellen: − Busse R, Schreyögg JA, Tiemann O (Hrsg.)

Management im Gesundheitswesen. Berlin Springer; 2010 − Dr. Hansjörg Schlegel / hjs, Walchwil/ZG

Bereiche für die SWOT - Analyse*: • • • • • • •

Allgemeine Unternehmenscharakteristika Angebotspotential (Dienstleistungen, Services und Produkte) Marktkommunikation Management und Organisation Marktpotential/-volumen / Marktstrukturen Medizinische Entwicklung Sonstige (ökonomische/politische) Rahmen- und Umweltbedingungen

Erfolgskontrolle

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Martin Risch 1

QUALAB – ein langer Weg in eine neue Zukunft Der Verein QUALAB hatte sich paritätisch zwischen Leistungserbringer und Kostenträger vor rund 20 Jahren formiert. Eine gründliche Aufarbeitung erlaubte, Defizite aufzuzeigen und in ein neues Qualitätsverständnis überzuführen. Im neuen Verein QUALAB geht es weg von Qualitätssicherung hin zur Qualitätsentwicklung und mehr Transparenz.

Mit der Einführung des Krankenversicherungsgesetzes (KVG) 1995 wurde das schweizerische Gesundheitswesen auf eine neue Basis gestellt. Ein wichtiger Bestandteil war, dass für die Vergütung von Leistungen durch die Kostenträger, die Qualitätssicherung durch den Leistungserbringer nachgewiesen werden muss. QUALAB, die schweizerische Kommission für Qualitätssicherung im medizinischen Laboratorium, wurde mittels ersten Vertrags zwischen Leistungserbringern und Kostenträgern – den grossen Verbänden – unter Einbezug der Qualitätskontrollzentren und den Fachgesellschaften gegründet.

Für die Umsetzung dieses Vertrages wurden die vertragsunterzeichnenden Parteien in Form eines Vorstandes und die übrigen Interessenvertreter in einem Plenum zusammengefasst. Aus heutiger Sicht entsprach QUALAB einer einfachen Gesellschaft, welche dem Vetorecht eines einzelnen Vorstandsmitgliedes unterworfen war. Diese nicht in allen Details festgelegte Rechtsform hat in den nun über 20 vergangenen Jahren ganz unterschiedliche Heraus1 Dr. med. Martin Risch, Präsident QUALAB

forderungen gemeistert. Die Interessen eines solchen Konstruktes sind sehr divergent, und die helvetische Eigenschaft, für komplexe Fragestellungen einen Kompromiss zu finden, hat sich mehrfach als grenzwertige Belastungsprobe herausgestellt und QUALAB nahezu zum Erliegen gebracht.

In einem nun über fünf Jahre dauernden Prozess wurden die zur Gründung von QUALAB erstellten Dokumente geprüft. Hierzu hat uns einer der Gründungsväter des KVG, Dr. Gebhard Eugster, mit unermüdlichem Einsatz über all die Jahre begleitet und als erster Schritt ein juristisches Gutachten erstellt. Diese Schrift hat im Detail aufgezeigt, welche Defizite in den bestehenden Dokumenten vorliegen, welche Aspekte widersprüchlich sind und wo wir in der heutigen Umsetzung vom ursprünglichen Vertragswerk abweichen.

Viele Unklarheiten konnten dadurch aufgedeckt und letztlich in ein neues Verständnis überführt werden.

In einem zweiten Schritt wurden in unzähligen Sitzungen für die Umsetzung der gewonnenen Erkenntnisse die bestehenden Dokumente komplett überarbeitet, wo notwendig angepasst und neu Vereinsstatuten geschaffen.

In einem dritten und letzten Schritt wurden die neuen gesetzlichen Bestimmungen (Art. 58 KVG, Art. 77 KVV) aufgenommen und durch eine Vernehmlassung in den grossen Verbänden (FAMH, FMH, H+, pharmaSuisse, MTK und santésuisse) im Sommer 2020 einstimmig verabschiedet. Dieser Meilenstein schafft für QUALAB eine komplett neue Voraussetzung und beendet einen jahrelangen Prozess mit der Liquidation der einfachen Gesellschaft und der Gründung des Vereins QUALAB – Schweizerischer Verein für medizinische Qualitätsentwicklung im medizinischen Labororatorium!

Der Weg von der Qualitätssicherung hin zur Qualitätsentwicklung ist politischer Wille und in den gesetzlichen Bestimmungen festgelegt. Mit der Unterzeichnung des Vertrages, der Schaffung des Vereins und den überarbeiteten Dokumenten hat QUALAB die Voraussetzung geschaffen, diesem Streben nachzukommen und die Qualität im medizinischen Laboratorium zu entwickeln und letztlich transparent zu machen.

Korrespondenz martin.risch@risch.ch

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Adrian Egli 1, 2,, Gilbert Greub3

Recommendations for testing using the N501Y PCR Overall, prevalence of SARS-CoV-2 in the population remains high and the situation is worrisome due to ongoing transmission. Two newly emerging lineages, the B1.1.7 (UK variant, N501Y.V1) and the B1.351 (ZA variant, N501Y.V2), rapidly spread in the United Kingdom, Ireland, and South Africa. Recent modelling data indicates that the N501Y mutations results in a higher transmissibility.

In Switzerland, both variants of concern have been detected shortly before Christmas 2020. Meanwhile, more than 100 isolates of the B1.1.7 lineage were confirmed in different Swiss laboratories. Community transmission within Switzerland has also been documented using whole genome sequenc­ ing in selected cases. The B1.351 lin­ eage remains rare. Of note, we only explored a small and strongly biased sample set during December 2020 and first week of January 2021. Further background information on the European and global situation can be found at the ECDC and WHO websites: ECDC: www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/threat-assessment-briefrapidincrease-sars-cov-2-variantunited-kingdom; WHO: www.who.int/ csr/don/31-december-2020-sars-cov2variants/en/.

Currently, most commercial based SARS-CoV-2 specific PCR assays cannot identify these variants of concern.

Only one exception is noteworthy: the lineage B1.1.7 has a specific deletion at position 21765-770 of the S gene, resulting in a del 69-70 of the spike glycoprotein. This deletion results in an Sgene drop out of the Thermo Fisher assay. Due to normal signals of other target genes, this effect was used dur­ ing the last weeks to identify potential cases of the lineage B1.1.7. Unfortu­ nately, this deletion is not specific for the UK variant. In the Eastern part of Switzerland, where the S-gene drop out continuously increased, this is due to the lineage B1.258, which also shows the deletion and accounts for the majority of cases. Also the S-gene drop out does not include the B1.351 lineage.

1 Clinical Bacteriology and Mycology, University Hospital Basel, Basel, Switzerland 2 Applied Microbiology Research, University of Basel, Basel, Switzerland 3 Institute of Microbiology, University Hospital Center of Lausanne, Lausanne, Switzerland

For this reason, several diagnostic laboratories and the Federal Office of Public Health developed a screening strategy to rapidly detect the spread of N501Y variants in Switzerland and reduce further community spread with an intensified backward and forward contact tracing through cantonal authorities. The aim is to control for a 2–3 months time period the prevalence of variants of concern using a second PCR. This strategy may slow down an expected increase of case numbers and pressure on the health care system.

Current strategy The current strategy is to establish an N501Y specific PCR detecting the genetic mutation A23063T in a substantial number of diagnostic laboratories.

After this first step to rapidly identify the variant of concern, as a second step, the lineage association should be confirmed using either an amplicon based sequencing approach on the S gene or a whole genome based sequencing approach. Confirmation by sequencing to determine the specific lin­eage is highly recommended, but requires, according to the FOPH, an initiation by the cantonal physician in charge. Laboratories providing diagnostic sequencing service were men­ tioned on the SSM website and in a separate document detailed instruction and recommendation regarding the sequencing process were published.

Details on the reporting process as well as re-imbursement are specified within an FOPH letter from Michael Bel. Of note, it is likely that the re-imbursement will only be applicable for a specific time window – as soon as the variants of concern are too prevalent, the N501Y specific PCR will become obsolete.

Available PCR assays to determine the N501Y variant Different commercial and in house developed PCR systems are able to specifically detect the N501Y variant.

Currently, the most common used assay is the SARS Spike N501Y (LightMix Kit) from TIB MOLBIOL (reference number 53-0780-96). This assay has been tested with encouraging results by the national reference center (communicated by Prof. Laurent Kaiser, CRIVE). Website of TIB MOLBIOL: https://www.tib-molbiol.de.

The CRIVE has also published an in house protocol with details on primers and the PCR steps. The document can be accessed via the following link: www.hug.ch/sites/interhug/files/structures/laboratoire_de_virologie/protocol_amplification_voc_20201201_uk_ geneva.pdf During the first weeks of January 2021, the N501Y specific PCR is already established at the five university centers (Basel, Bern, Geneva, Lausanne, Zurich), Risch AG, Cantonal Hospital Winterthur, and EOC in Bellinzona.

Meanwhile, as of 15th February 2021 more than 20 laboratories have established the N501Y specific PCR.

Recommendation key points The CCCM-SSM strongly recommends that: (i) Establishment of an N501Y specific PCR by different diagnostic laboratories (ii) Reporting confirmed N501Y cases and also negative cases (denominator) (iii) Confirmation using sequencing The epidemiological information on N501Y positive strains and the introduction of the associated lineages into Switzerland were very recently published in a pre-print journal. Please see: https://www.medrxiv.org/content/1 0.1101/2021.02.11.21251589v1

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Gilbert Greub 1 , Reto Lienhard 2 and Adrian Egli 3,4 for the Swiss Society of Microbiology

Recommendations of CCCM-SSM SARSCoV-2 diagnostics working group on quality controls for SARS-CoV-2 PCR and antigen testing SARS-CoV-2 specific diagnostics currently used in routine settings and with sufficient evidence on test performance includes SARS-CoV-2 RT-PCR from nasopharyngeal swabs and saliva and SARSCoV-2 rapid antigen tests from nasopharyngeal swabs.

Background These test methods are currently recommended for use in patients with an acute onset of a respiratory infectious disease (see websites of FOPH and SSM for further details).

Some of the SARS-CoV-2 rapid antigen tests are validated in detail by the CCCM-SSM and the assays fulfilling the validation criteria will be published on the FOPH website (white list). As the performance of SARS-CoV-2 rapid antigen tests is largely unknown and the assays will be used by less experienced personnel and in specific non- or less health care associated settings, a detailed validation prior to market release was conducted under the mandate of the FOPH. For various reasons it is important to continuously assess the quality of SARS-CoV-2 specific diagnostic assays in use: (i) Assays may show production lot specific differences in performance; (ii) SARS-CoV-2 continues to evolve and may change its diagnostic targets due to a diagnostic selection pressure – a phenomenon which has been observed in the past for many pathogens; (iii) companies may update or improve testing systems affecting the test performance; and (iv) new population and scenarios may be included (e.g. lower viral loads, asymptomatic people, different sample material).

1 Institute of Microbiology, University Hospital Center of Lausanne, Lausanne, Switzerland 2 ADMed Microbiologie, La Chaux-de-Fonds, Switzerland 3 Clinical Bacteriology and Mycology, University Hospital Basel, Basel, Switzerland 3 Applied Microbiology Research, University of Basel, Basel, Switzerland

Due to the high dynamic of the ongoing SARS-CoV-2 pandemic and the newly available diagnostic tests on the market (with often unknown test performance) it is very important to regularly check reliable online resources for news on SARS-CoV-2 related diagnostics.

The following list is not complete but provides some core documents: − The European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC): https://www.ecdc.europa.eu/en/novelcoronavirus/laboratory-support − World Health Organization (WHO): https://www.who.int publica­tions/ i/item/diagnostic-testing-forsars-cov-2 − Centers for Disease Control (CDC), USA: https://www.cdc.gov/corona­ virus/2019-ncov/lab/index.html − Centre national de référence pour les infections virales émergentes (CRIVE), Switzerland: https://www.hug.ch/laboratoirevirologie/centre-national-referencepour-infections-virales). − Swiss Society of Microbiology (SSM): www.swissmicrobiology.ch

Internal quality assessments Recently a new SARS-CoV-2 run control has become available and is recommended by the European Society of Clinical Virology (https://www. nibsc.org/about_us/latest_news/covid-19_run_control.aspx) – apparently these controls are compatible with large fully automated systems for SARS-CoV-2 PCRs. We also strongly recommend the regular usage of an internal PCR quality control in automated systems.

External quality assessments External quality assessment is a corner stone in introducing new test methods and ensuring a baseline quality level.

This is even more important in a pandemic situation, when a novel, previously unknown pathogen is circulating, and microbiological expertise and diagnostic knowledge are limited. Diagnostic trust in testing systems and strategies can be ensured and improved with quality assessments. External quality assessments also allow, if sufficiently scaled, to compare the test performance of in house developed and commercial assays.

To date not many external quality assessment results have been published.

The RECOVER network with a European network recently published their experience from the first wave of spring 2020 and noted an overall high performance of RT-PCR based systems.

Whereas all core samples were detected in 315 of 365 (86.3 %) of the participating laboratories, the ring trial also found that some commercial assays showed significant lower test performance.1 Similar results were reported by colleagues from South Korea, noting that a total of 110 (93 %) laboratories reported correct results for all qualitative tests. However, 29 (25 %) laboratories had one or more outliers according to cycle threshold values.2 More worrisome results were reported from Austria, where only 40 of 67 (60 %) laboratories detected all positive samples and 37 % of the laboratories did not detect the weakest positive samples, resulting in the recommendation to improve the test sensitivity by focusing on RNA extraction and/or PCR based detection.3

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Similar, another European ring trial reported a variable sensitivity in molecular detection of SARS-CoV-2 in expert laboratories. Only 27 of the 68 participating laboratories tested all core samples correctly. The risk of false-negative tests increased significantly with lower SARS-CoV-2 concentrations.4 Obviously, an external quality assessment and the discussed publications only reflect a cross sectional aspect of a given time frame. However, these results show that the testing performance is variable and there is clearly room for improvement. A continuous quality assessment program can in depth assess the diagnostic performance over a longer time period. We can assume that assays which continuously fail will be improved or removed from the market.

Various well recognized quality control institutions have started an external quality assessment program for SARS-CoV-2 related molecular diagnostics, most of them are currently at a pilot stage.

Further information can be found on the following websites of − UK NEQAS: https://ukneqas.org.uk/ news/new-covid-19-uk-neqas-pilotscheme-developments/ − INSTAND e.V.: https://www.instandev.de/en/news/detail/news/ringversuch-416-virusimmunologie-sarscov-2-ak-september-2020-teilnahmedokumente-sind-online/?tx_news_ pi1%5Bcontroller%5D=News&tx_ news_pi1%5Baction%5D=detail&cH ash=0892c6d6af7a42917ad59516 3cd55778 − QCMD: https://www.qcmd.org/index. php?pageId=49&pageVersion=EN

SARS-CoV-2 RT-PCR from nasopharyngeal swabs and saliva The current gold standard for SARSCoV-2 diagnostics is the RT-PCR. In house developed RT-PCR tests were rapidly introduced at all Swiss University centers, based on early released genomic sequences and initial cross-validation with the national reference laboratory, and were subsequently utilized to validate and implement new upcoming commercial RT-PCRs tests at various sites. Meanwhile, most laboratories use a combination of slower high-

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throughput robotic based and rapid sintached laboratory using an estabgle cartridge based RT-PCR systems. lished RT-PCR system.

The overall diagnostic quality of mo- (iv) Especially, in the case of moleculecular diagnostics in Switzerland is lar diagnostics outside of a laborahigh, as diagnostics of pathogens is tory environment, an EQA can proonly performed in laboratories with exvide critical insights. Test sites and perienced and specifically trained techcapacities have been reported in the nical personnel, respective laboratory past to C. Metzger (COVID-19 Laboequipment and infrastructure for diagratory Coordination Switzerland). nostics, e.g. safety bench for potential We recommend that any test site uncontagious materials, a quality control der responsibility of an accredited concept (including internal and extermedical laboratory, reports the site, nal quality controls), and also access to the testing device in use, and the assamples for verification and validation. sociated test capacity in a similar Outside of a laboratory environment fashion. This would allow to get an many of the laboratory benefits are overview of molecular diagnostic demissing. Conducting molecular diagvices outside of a laboratory environnostics outside of a laboratory environment. These sites should participate ment (under responsibility of an acin EQAs via the responsible attached credited medical laboratory) is more laboratories, reflecting the specific challenging and requires special attentesting system in use and sample tion. Whereas some testing systems materials (nasopharyngeal swab, sahave an internal technical quality conliva) commonly tested. trol, this control only assesses the analytical quality and not the overall diagnostic process. A quality control should test all aspects of the diagnostic process (pre- to post-analytics).

The CCCM-SSM therefore recommends that: (i) Internal and external quality controls for SARS-CoV-2 molecular diagnostics have to be organized. This may include European EQA programs such as UK NEQAS, QCMD or INSTAND e.V., once they become broadly available. For the moment, it is strongly recommended that laboratories participate in EQA programs in Switzerland. (ii) A more structured and nationwide EQA program should be initiated. Establishment of EQA expectations and guidelines, involving CCCM-SSM, CRIVE, FOPH and Swissmedic, is currently prioritized.

CCCM-SSM also actively supports and promotes the implementation of quality controls for SARS-CoV-2 diagnostics. Providing sets of standardized samples with a broad range of viral loads would help to gain critical experience in test performances. (iii) Every test site conducting molecular diagnostics should perform an internal control on a regular basis. Namely, every 100 sample should be in parallel assessed by the at-

Based on the previously reported variable test performance, it is clearly needed that testing sites performing molecular diagnostics participate and conduct an internal and external quality assessment on a regular basis.

SARS-CoV-2 specific antigen tests Of note, for SARS-CoV-2 antigen testing so far no external quality assessment has been conducted (Pubmed Search with terms EQA, SARS-CoV-2, and antigen; date 27 January 2021). To date no external quality assessment has been conducted for rapid antigen tests. In order to allow a continuous assessment after the market release for the implementation and use of these tests according to the testing guidelines defined by FOPH, the FOPH should be allowed to conduct and/or request, in collaboration with a CCCMSSM expert board, a post-market release validation. This should be based on conflicting reports regarding the

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rapid antigen test performance, such Marie-Lise Tritten* as laboratory reports regarding dis- PD Dr. Andrea Zbinden* crepant results. Thereby, even a test on Prof. Reinhard Zbinden* the FOPH white list may again be removed if a doubtful quality could be confirmed by a CCCM-SSM laboratory.

References 1. Matheeussen V, Corman VM, Donoso Mantke O, et al. International external quality assessment for SARS-CoV-2 molecular detection and survey on clinical laboratory preparedness during the COVID-19 pandemic, April/May 2020. Euro Surveill 2020; 25(27).

2. Sung H, Han MG, Yoo CK, et al. Nationwide External Quality Assessment of SARSCoV-2 Molecular Testing, South Korea.

Emerg Infect Dis 2020; 26(10): 2353 – 60.

3. Gorzer I, Buchta C, Chiba P, et al. First results of a national external quality assessment scheme for the detection of SARSCoV-2 genome sequences. J Clin Virol 2020; 129: 104537.

4. Fischer C, Mogling R, Melidou A, et al. Variable sensitivity in molecular detection of SARS-CoV-2 in European Expert Laboratories: External Quality Assessment, 2020.

J Clin Microbiol 2020.

Members of CCCM of the Swiss Society of Microbiology (*CCCM members who have endorsed the present recommendation) Prof. Adrian Egli* (president) Prof. André Burnens* Dr. Hans Fankhauser* Dr. Meri Gorgievski* Prof. Gilbert Greub* Dr. Eric Grueter (Swissmedic) Dr. Nadia Liassine* Reto Lienhard* Dr. Gladys Martinetti-Lucchini* Dr. Martin Risch* Prof. Jacques Schrenzel*

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Roman Fried 1,5 , Jeroen Goede 2 , Arnold von Eckardstein 3 , Wolfgang Korte 4,5

Definition des Eisenmangels in klinischer Medizin und Labormedizin Im Rahmen eines Expertenmeetings, das am 27. November 2020 stattfand, wurde das Thema «Eisenmangel in der Labormedizin» diskutiert. Dabei wurden Empfehlungen für Privat- und Spitallaboratorien zur standardisierten Vorgehensweise bei der Diagnostik im Bereich der Präanalytik, Postanalytik und Analytik ausgearbeitet.

Die Diagnose des Eisenmangels beruht auf der Bestimmung verschiedener Laborparameter. Hierzu gehören unter anderem die Spiegel von Serum-Ferritin (SF) und C-reaktivem Protein (CRP) sowie die Transferrinsättigung (TSAT) [1].

Dabei können unterschiedliche Grenzwerte gelten, je nachdem, ob der Patient bestimmte chronische Begleiterkrankungen aufweist oder nicht. Auch für Frauen während der Schwangerschaft sowie post partum und bei Patienten vor einer geplanten Operation existieren spezifische Empfehlungen für Cut-off-Werte. Nachfolgend sind die von verschiedenen Leitlinien bzw.

Konsensuspublikationen empfohlenen Grenzwerte für den Nachweis eines Eisendefizits zusammengefasst (Tab. 1).

Bei Diagnose und Management des Eisenmangels spielen Hausärzte (GPs) die zentrale Rolle [1]. Eine strukturierte Online- bzw. Telefonbefragung von 63 Schweizer Allgemeinmedizinern im Juli/August 2020 ergab, dass 65 % der Ärzte Zusatzinformationen zu Grenzwerten/Guidelines im Laborbericht befürworten und diese in Zukunft gerne erhalten würden [11]. Zudem waren 64 % an einer Beratung zum Thema Eisenmangel durch ihr Labor interessiert oder sogar sehr interessiert [11]. Vor diesem Hintergrund wurde im November 2020 ein Expertenmeeting einberufen mit dem Ziel, Empfehlungen für private und Spitallaboratorien zur Erhöhung der Diagnosesicherheit auszuarbeiten, um so die Hausärzte bestmöglich zu informieren und damit eine effektive, ge-

1 Institut für Klinische Chemie, Medizinische Quali­ tätskontrolle MQ, Universitätsspital Zürich, Zürich 2 Departement Medizin, Medizinische Onkologie und Hämatologie, Kantonsspital Winterthur, Winterthur 3 Institut für Klinische Chemie, Universitätsspital Zürich, Zürich 4 Zentrum für Labormedizin St. Gallen, St. Gallen 5 Vorstand Schweizerische Union für Labormedizin SULM

zielte Behandlung des Eisenmangels zu fördern.

Vorgehen in der Präanalytik Im Rahmen der Expertenrunde wurde zunächst über standardisierte Empfehlungen für die Blutprobenentnahme diskutiert. Dabei wurde klargestellt, dass der Eisengehalt im Blut und damit auch die Transferrinsättigung prandial bzw. diurnal schwankt. Das heisst, die gemessenen Werte hängen davon ab, ob der Patient zum Zeitpunkt der Blutentnahme nüchtern war oder nicht und zu welcher Tageszeit die Blutprobe entnommen wurde. Allerdings ist es laut Aussage der Experten aufgrund der bestehenden Prozesse kaum vorstellbar, dass sich die bisherige Agenda der Hausärzte in der Praxis durch entsprechende Vermerke im Laborbericht oder Vademecum auf absehbare Zeit ändern lässt. Ein entsprechender Hinweis im jeweiligen Leistungsverzeichnis des Labors («Vademecum») wird jedoch als sinnvoll erachtet.

Vorgehen in der Postanalytik Kern der Diskussion waren hier Empfehlungen zur Standardisierung des Laborberichts. Dabei gab es in der Expertenrunde den allgemeinen Konsens, dass es sinnvoll ist, das Reporting in den Laborberichten durch ergänzende Kommentare zu optimieren. Allerdings darf der Befund zur Aufrechterhaltung der Alltagstauglichkeit nicht zu umfangreich gestaltet werden. Im Einzelnen einigten sich die Teilnehmer der Runde auf folgende Punkte: − Serum-Ferritin: Die Angaben zum SF sollten zweigeteilt werden (Abb. 1): ein Resultat mit dem Cut-offWert von <30 µg/L für Patienten ohne chronische Erkrankungen; ein zweites Resultat mit dem Messwert und in Klammern dahinter mögliche Risikoindikationen (z.B. Herzinsuf-

fizienz, Niereninsuffizienz, entzündliche Darmerkrankungen, präoperativ). Daneben wird der Cut-off-Wert von <100 µg/L – für manche klinischen Situationen können auch höhere Grenzwerte gelten – für die entsprechenden Risikopatienten angegeben. Messergebnisse zwischen 30 und 100 µg/L würden entsprechend in einer Befundzeile als auffällig geflaggt werden, in der anderen Zeile hingegen nicht (Abb. 1).

Die einzelnen Indikationen und ihre jeweils spezifischen Grenzwerte (Tab. 1) sollten auf dem Laborbogen jedoch aus Gründen der Übersichtlichkeit und Praktikabilität nicht weiter differenziert werden. Zudem sollte die angewendete Messmethode im Laborbericht oder im Vademecum enthalten sein. Für weitere Informationen kann in einer Fussnote z.B. auf ein Vademecum verwiesen werden. − Transferrinsättigung: Auf die Bedeutung einer verminderten Transferrinsättigung (<20 %) für die Diagnose eines funktionellen Eisenmangels sollte im Laborbericht in einer Fussnote hingewiesen werden. Hier kann auch empfohlen werden, sich gegebenenfalls weitergehend über TSAT zu informieren. − C-reaktives Protein: Ferritin reagiert im Serum als Akutphasenprotein.

Gleichzeitig sollte deswegen auch der CRP-Wert zur Prüfung des Vorliegens einer Entzündung bestimmt werden. Allerdings sind nicht alle chronischen Erkrankungen mit einem Entzündungsprozess, der über die CRP-Messung erkennbar ist, verbunden. So hat die chronische Herzinsuffizienz bezogen auf den CRPWert keine stark entzündliche Komponente. Dennoch wird der SFWert bei diesen Patienten häufig deutlich erhöht sein, was bei der Diagnose eines Eisenmangels berück-

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ED N EW UC SA T I O N

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Définition de la carence en fer en médecine clinique et de laboratoire

Lors d’une réunion d’experts organisée fin novembre 2020, des experts scientifiques ont abordé le sujet de «La carence en fer en médecine clinique et de laboratoire». Des recommandations ont alors été formulées à l’attention des hôpitaux hospitaliers et privés concernant la procédure à adopter pendant les phases pré-analytique, post-analytique et analytique du diagnostic. Les discussions ont principalement été axées sur la standardisation des rapports d’analyse s’agissant des paramètres indiqués, des valeurs limites ou de référence et des méthodes de mesure.

De plus, les experts ont abordé la procédure pour le prélèvement des échantillons de sang et la mesure du taux de ferritine.

sichtigt werden muss. Das heisst: Wenn es nicht um die Diagnose eines klassischen Eisenmangels geht, hat der CRP-Wert eine eingeschränkte Bedeutung. − Privat- und Spitallaboratorien: Der Informationsbedarf ist bei den niedergelassenen Ärzten in der Regel höher als im Spitalbereich. Dies sollte bei der Befundgestaltung durch Einsendelaboratorien berücksichtigt werden.

Im Rahmen der Diskussion wurde auch das Thema «Harmonisierung der Referenzbereiche bzw. Cut-off-Werte» angesprochen. Dabei muss zwischen den Referenzbereichen im eigentlichen Sinne, d.h. dem Bereich zwischen der 2,5- und der 97,5-Perzentile, und den Cut-offWerten, also fixen Grenzwerten, unterschieden werden. In den Berichten der einzelnen Laboratorien wird die Angabe von Cut-off-Werten oder Referenzbereichen uneinheitlich gehandhabt.

Zudem können sich die jeweils aufgeführten Grenzwerte bzw. Referenzbereiche von Befund zu Befund unterscheiden. Eine Harmonisierung wäre hier sehr wünschenswert, ist aber in der Praxis äusserst schwer zu erreichen,

Indikation

Grenzwerte

Publikation

Eisenmangel ohne chronische Erkrankung

SF <30 µg/l oder SF 30–50 µg/l und TSAT <20% [1,2]

Delphi-Konsens 2019 [1]

Schwangerschaft/ post partum

SF <30 µg/l [1,3]

Delphi-Konsens, 2019 [1] SGGG-Expertenbrief 2017 [3]

Chronische Herzinsuffizienz

SF <100 µg/l oder SF <300 µg/l und TSAT <20% [1,4]

Delphi-Konsens 2019 [1] ESC Guidelines 2016 [4]

Chronischentzündliche Darmerkrankungen

In Remission: SF <30 µg/l bei aktiver CED: SF <100 µg/l [1,5]

Delphi-Konsens 2019 [1] ECCO Consensus 2015 [5]

Chronische Niereninsuffizienz

Bei erwünschter Hb-Erhöhung Delphi-Konsens 2019 [1] ohne ESA: ERBP: SF <200 µg/l ERBP Position Statement 2013 und TSAT<25% [1,6] KDIGO: SF [6] KDIGO Guidelines 2012 [7] <500 µg/l und TSAT<30% [7]

Vor einer geplanten Operation («Patient Blood Management»)

SF <100 µg/l oder TSAT <20% und erwarteter Blutverlust >500 ml oder Transfusionswahrscheinlichkeit >10% [8]

Onkologie

CRP normal: SF <100 µg/l ESMO Guidelines 2018 [9] CRP erhöht: TSAT <20% und SF >100 µg/l [9]

Restless-Legs-Syndrom

TSAT <45% und SF <75 µg/l orale Therapie TSAT <45% und SF 75–100 µg/l i.v. Therapie [10]

International Consensus 2017 [8]

IRLSSG Consensus 2018 [10]

Tab. 1: Grenzwerte in Abhängigkeit vom Status des Patienten; Abkürzungen: CRP: C-reaktives Protein, ESA: Erythropoese-stimulierende Agenzien, SF: Serum-Ferritin, TSAT: Transferrinsättigung

konstatierten die Teilnehmer der Expertenrunde. Im Hinblick auf die Entscheidungsfindung für eine mögliche Therapie wäre es sinnvoll, Cut-off-Werte abzubilden oder diese in Ergänzung des Referenzbereichs anzugeben.

Vorgehen in der Analytik Eine Standardisierung der Ferritinmessung auf internationaler Ebene wäre wünschenswert, um valide und mit den Daten anderer Laboratorien vergleichbare Werte zu erhalten. Die aktuelle Situation ist jedoch so, dass die Ferritinwerte der momentan verwendeten Analysensysteme systematische Unterschiede von bis zu 40 %

aufweisen. Deshalb sollten bei Verlaufsmessungen die Proben immer im gleichen Labor untersucht werden.

Korrespondenz roman.fried@usz.ch Disclosure Vifor Pharma AG hat das Expertenmeeting zum Entwurf dieses Manuskripts finanziell unterstützt.

Literatur Online unter www.sulm.ch/d/pipette -> Aktuelle Ausgabe (Nr. 1/2-2021)

Eisenstoffwechsel: Beispielbefund Ferritin Ferritin bei Risiko*

36 ug/L 36 ug/L

<30 (absoluter Eisenmangel) zusätzlich: Referenzbereich angeben <100 (funktioneller Eisenmangel) z.B. bei Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, entzündlicher Darmerkrankung, präoperativ

*pathologisch geflaggt Methode: z.B. ECLIA, Roche Bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Erkrankungen kann die Bestimmung der Transferrinsättigung sinnvoll sein.

Detailangaben siehe Vademecum oder unter diesem Link: www.uzl.usz.ch/fachwissen/uzl-analysen-auskunftssystem Abb 1: Beispiel für die Darstellung der SF-Werte in einem digitalen Laborbericht.

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MAR EK DE UTCPALTAI O CN E

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