Pipette – Swiss Laboratory Medicine, Nr. 2-2017 Labor und Neurologie by SULM – Swiss Union of Laboratory Medicine

Offizielles Organ der SULM Schweizerische Union für Labormedizin | Organe officiel de l’USML Union Suisse de Médecine de Laboratoire | www.sulm.ch | Nr. 2, April 2017

S W I S S

L A B O R A T O R Y

M E D I C I N E

ION

E D U

Labor und Neurologie | Laboratoire et Neurologie Sinnvolle Biomarker zur Diagnose und Verlaufskontrolle von autoimmunen Zentralnervensystem-Erkrankungen Biomarqueurs et accident vasculaire cérébral Klinisch-mikrobiologische Aspekte von Infektionen des Zentralnervensystems Biomarker zur Beurteilung von Risiko, Diagnose und Verlauf degenerativer Zentralnervensystem-Erkrankungen Sinnvolle Biomarker zur Diagnose und Therapiewahl von Gliomen Labordiagnostik bei Demenz

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Herausforderungen in der Medienwelt Die pipette hat im vergangenen Jahr nur dank grosszügigen non-binding grants einiger weniger Sponsoren positiv abgeschlossen, die Inserateeinnahmen sind rückläufig. Um die Zukunft der pipette zu garantieren, müssen neue Quellen und Wege gefunden werden. Der Konkurrenzkampf in der Medienlandschaft ist gross. Es findet ein Umbruch statt, Online-Informationen und Social Media gewinnen zunehmend an Bedeutung. Nichtsdestotrotz scheint es uns wichtig, das Labor-Sprachrohr nebst der Onlineauch in einer Printversion vorlegen zu können. Druck und Versand verursachen Kosten, aber die verlegerisch und redaktionelle Knochenarbeit bleibt und nimmt bei aktivem Pflegen der Online-Kanäle zu. Wir wollen und müssen qualitativ hochwertige Wissensvermittlung betreiben mit einer Halbwertszeit, die länger ist als 140 Zeichen alternativer TwitterFakten. Die Auflage liegt im Moment bei rund 15 000 Exemplaren, wovon 11 000 Exemplare an niedergelassene Ärzte mit Praxislabor gehen und rund 4000 Exemplare an Labor-Fachpersonen. Mit unserem Journal wollen wir eine hochkarätige Fortbildung garantieren, die Ärzteschaft auf die Bedeutung der Labormedizin hinweisen und schliesslich zu politischen und anderen Themen informieren. Das ehrenamtlich arbeitende Redaktionsteam und der Vorstand der SULM, wie auch die Delegierten der Fachgesellschaften, werden in den nächsten Monaten diskutieren, welche Strategie weitergeführt wird. Wenn nur Laborfachleute eine Ausgabe erhalten,

EDITORIAL

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wie machen wir dann auf die Bedeutung der Labormedizin in der Ärzteschaft aufmerksam? Können wir das Commitment der Mitglieder der Diagnostika-Industrie und jenes des SVDI erhöhen? Und wie überzeugt man Privatlabors davon, dass es auch für sie ein Gewinn ist, die Labormedizin wissenschaftlich und medial zu unterstützen? Was es sicher braucht, ist mehr Solidarität, sei es akademisch und pekuniär. Vivat medicina laboriensis! Prof. Dr. med. A. R. Huber, Chefredaktor «pipette»

Enjeux dans le monde des médias La revue pipette a uniquement pu finir l’année dernière sur un bilan positif grâce à de généreuses subventions de type non-binding grants de quelques rares sponsors, les recettes provenant des annonces étant en régression. Afin de garantir l’avenir de la revue pipette, il est nécessaire de trouver de nouvelles sources et voies de financement. La concurrence fait rage au sein du paysage médiatique. Un bouleversement est en train de se produire, avec les informations en ligne et les réseaux sociaux qui gagnent de plus en plus d’importance. Cependant, il nous semble essentiel de pouvoir faire entendre la voix de la médecine de laboratoire non seulement dans une version en ligne, mais également en version papier. L’impression et l’envoi des numéros sont à l’origine de coûts, mais le travail de fond éditorial et rédactionnel subsiste et prend de l’ampleur lorsqu’il s’agit

de cultiver activement la présence sur les canaux de diffusion en ligne. Nous voulons et devons proposer une transmission des connaissances de grande qualité, avec une demi-vie plus longue que les 140 signes des faits alternatifs Twitter. Le tirage s’élève actuellement à environ 15 000 exemplaires, dont environ 11 000 sont destinés aux médecins installés en cabinet et environ 4000 aux professionnels ayant des liens étroits avec les activités de laboratoire. Avec notre journal, nous souhaitons garantir une formation continue de qualité, rappeler l’importance de la médecine de laboratoire à la communauté médicale et pour finir, informer sur les thèmes politiques et autres. L’équipe de rédaction travaillant à titre bénévole et le comité de l’USML, ainsi que les délégués des sociétés de discipline médicale, discuteront au cours des prochains mois de la stratégie à mettre en œuvre. Si seuls les professionnels de laboratoire reçoivent un exemplaire, comment attirons-nous alors l’attention de la communauté médicale sur l’importance de la médecine de laboratoire? Pouvons-nous augmenter l’engagement des membres de l’industrie diagnostique et celui de l’ASID? Et comment pouvons-nous convaincre les laboratoires privés que cela représente également un gain pour eux de soutenir scientifiquement et médiatiquement la médecine de laboratoire? Il est certain que ce dont elle a besoin, c’est davantage de solidarité, académique et pécuniaire. Vivat medicina laboriensis! Professeur A. R. Huber, rédacteur en chef de «pipette»

SULM – Schweizerische Union für Labormedizin | USML – Union Suisse de Médecine de Laboratoire Angeschlossene Fachgesellschaften BAG CSCQ FAMH FMH H+ KHM labmed MQ pharmaSuisse SGED

Bundesamt für Gesundheit – Abteilung KU Schweizerisches Zentrum für Qualitätskontrolle Die medizinischen Laboratorien der Schweiz Verbindung der Schweizer Ärztinnen und Ärzte Die Spitäler der Schweiz Kollegium für Hausarztmedizin Schweizerischer Berufsverband der Biomedizinischen Analytikerinnen und Analytiker Verein für medizinische Qualitätskontrolle Schweizerischer Apothekerverband Schweizerische Gesellschaft für Endokrinologie und Diabetologie

SGKC/SSCC SGM SGMG SGRM SSAI/SGAI SGH/SSH SVA SVDI

Schweizerische Gesellschaft für Klinische Chemie Schweizerische Gesellschaft für Mikrobiologie Schweizerische Gesellschaft für Medizinische Genetik Schweizerische Gesellschaft für Rechtsmedizin Schweizerische Gesellschaft für Allergologie und Immunologie Schweizerische Gesellschaft für Hämatologie Schweizerischer Verband Medizinischer PraxisAssistentinnen Schweizerischer Verband der Diagnosticaund Diagnostica-Geräte-Industrie

Prof. Dr. med. Andreas R. Huber Chefredaktor «pipette» Rédacteur en chef «pipette»

Online mehr zum Thema

Nierenerkrankungen

Einfach und schnell identifizieren

Neutrophil gelatinase-assoziiertes Lipocalin (NGAL) NGAL im Serum oder Urin ermöglicht die Früherkennung von subklinischem, akutem Nierenversagen (ANV). Besonders nach kardiopulmonalen Eingriffen haben Spitalpatienten hohe Mortalitätsraten. Mit einem NGAL-Test kann bereits zwei Stunden nach Eintreten ein ANV erkannt werden, was eine frühzeitige Erkennung und Behandlung ermöglicht. Beta Trace Protein (BTP) Das Beta-Trace-Protein dient als einfache und genaue Screening-Methode für die Abschätzung der Nierenrestfunktion – speziell bei Dialysepatienten. Im Gegensatz zu konventionellen Biomarkern wird BTP nicht durch die Dialysesysteme beeinflusst und behält auch beim Einsatz von High-Flux-Membranen eine hohe Präzision.

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Cystatin C (CysC) Cystatin C bietet eine erhöhte Präzision bei der Ermittlung der eGFR, vor allem in der frühen, subklinischen Phase des chronischen Nierenleidens und im sogenannten «Creatinin-Blind Spot». Cystatin C ist unabhängig von Muskelmasse, Geschlecht, Alter oder Leberkrankheiten und dient daher als idealer Marker für die Früherkennung von chronischen Nierenerkrankungen. Darüber hinaus wird Cystatin C von der KDIGO als Bestätigungstest für chronische Nierenleiden empfohlen. Nebst diesen Markern bietet Siemens Healthineers ein umfassendes Portfolio für die Nierendiagnostik.

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NR. 2 | APRIL 2017

IMPRESSUM pipette, offizielles Publikationsorgan der SULM / Organe officiel de l’USML 13. Jahrgang, Nr. 2/2017, erscheint 2017 6-mal, ISSN 1661-09 Herausgeber | Editeur SULM – Schweizerische Union für Labormedizin c/o Prof. A. R. Huber Institut für Labormedizin Kantonsspital Aarau AG CH-5001 Aarau Tel. 062 838 53 02 andreas.huber@ksa.ch www.sulm.ch

Richtlinien für Autoren | Instructions pour les auteurs www.sulm.ch/pipette

Redaktionskomitee | Comité de rédaction Prof. Dr. Andreas R. Huber Dr. Roman Fried Dr. Jeroen S. Goede Prof. Dr. Gilbert Greub Dr. Stephan Regenass Prof. Dr. Lorenz Risch PD Dr. Michel Rossier Marianne Schenk Dr. Véronique Viette

Herstellung | Production Schwabe AG Farnsburgerstrasse 8 Postfach, 4132 Muttenz Tel. 061 467 85 85 druckerei@schwabe.ch

Redaktion | Rédaction Esther Meyle (em) pipette@sulm.ch Redaktionsadresse | Adresse de la rédaction wortbild gmbh Gestaltung & Kommunikation Niklaus von Flüe-Strasse 41 4059 Basel Tel. 061 331 31 44 pipette@sulm.ch

Inserate | Annonces wortbild gmbh Gestaltung & Kommunikation Niklaus von Flüe-Strasse 41 4059 Basel Tel. 061 331 31 44 pipette@wortbild.ch Abonnemente | Abonnements www.sulm.ch/pipette/abonnement abo@emh.ch Einzelpreis CHF 20.– Jahresabo CHF 80.–

Inhalt · Sommaire 3 EDITORIAL

Herausforderungen in der Medienwelt | Enjeux dans le monde des médias

6 E D U C AT I O N

Sinnvolle Biomarker zur Diagnose und Verlaufskontrolle von autoimmunen Zentralnervensystem-Erkrankungen | Biomarqueurs pertinents pour le diagnostic et le contrôle de suivi des maladies auto-immunes du système nerveux central

8 E D U C AT I O N

Biomarqueurs et accident vasculaire cérébral | Biomarker und Hirnschlag

1 0 E D U C A T I O N

Klinisch-mikrobiologische Aspekte von Infektionen des Zentralnervensystems | Aspects clinico-microbiologiques des infections du système nerveux central

1 2 E D U C AT I O N

Biomarker zur Beurteilung von Risiko, Diagnose und Verlauf degenerativer Zentralnervensystem-Erkrankungen | Biomarqueurs pour l’évaluation du risque, le diagnostic et le suivi de l’évolution des maladies dégénératives du système nerveux central

1 6 E D U C AT I O N

Labordiagnostik bei Demenz | Diagnostic de laboratoire en cas de démence

1 8 E D U C AT I O N

Sinnvolle Biomarker zur Diagnose und Therapiewahl von Gliomen | Biomarqueurs pertinents pour le diagnostic des gliomes et le choix du traitement

20 MARKETPLACE 22 NEWS

BMA Tage 2017, 40. Basler Fortbildungskurs und 19. Delegiertenversammlung labmed schweiz

Auflage | Tirage 15 000 Exemplare Nächste Ausgabe | Prochain numéro 7. Juni 2017

Cover © Frida Bünzli

Verlag | Editeur EMH Schweizerischer Ärzteverlag AG Farnsburgerstrasse 8 Postfach, 4132 Muttenz Tel. 061 467 85 55

ECDO UN CTAETN IO TN S

Continuous Medical Education CME Ziel der vier bis sechs thematisch aufeinander abgestimmten Weiterbildungsartikel je «pipette» ist die Förderung und Weiterentwicklung der Labormedizin auf C der Grundlage aktueller wissenschaftlicher ErkenntLE C S nisse. Die Redaktion arbeitet unabhängig, das Heft EDU finanziert sich durch Inserate und nichtgebundene Fördergelder, es werden keine finanziellen Interessen verfolgt. Folgende Firmen leisten in dieser Ausgabe einen nicht zweckgebundenen Beitrag: Roche Diagnostics Schweiz AG. Firmen, welche die Weiterbildung der «pipette» unterstützen möchten, melden sich unter: pipette@sulm.ch Continuous Medical Education CME L’objectif des quatre à six articles de formation continue organisés par thèmes pour chaque «pipette» consiste à promouvoir et former la médecine de laboratoire sur la base des connaissances scientifiques actuelles. La rédaction travaille de façon indépendante, la publication est financée par les annonces et les subventions indépendantes, sans aucun intérêt financier. Les entreprises suivantes apportent à cette édition une contribution bénévole: Roche Diagnostics Schweiz AG. Les entreprises qui souhaitent soutenir la formation continue de «pipette» sont priées de contacter: pipette@sulm.ch

A G E N D A

www.sulm.ch/aktuell/agenda – Termine zu Kongressen, Tagungen und Versammlungen – Dates des congrès, conférences et réunions P I P E T T E O N L I N E

www.sulm.ch/pipette – Lesen Sie die «pipette» online als E-Paper, im Browser oder auf dem Tablet-Computer. Alle Artikel können im «pipette»-Archiv als PDF heruntergeladen werden. – Lire la «pipette» en ligne comme e-paper, dans le navigateur ou sur l’ordinateur tablette. Tous les articles de la «pipette» peuvent être téléchargés en format PDF.

E D U C AT I O N

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NR. 2 | APRIL 2017

Andreas Lutterotti 1

Sinnvolle Biomarker zur Diagnose und Verlaufskontrolle von autoimmunen Zentralnervensystem-Erkrankungen Neue Biomarker bei autoimmunen Zentralnervensystem-(ZNS-)Erkrankungen haben in den letzten Jahren nicht nur die frühzeitige Diagnose von unterschiedlichen Krankheitsentitäten ermöglicht, sondern auch wesentlich zu einem besseren Verständnis der zugrundeliegenden Krankheitsprozesse beigetragen. In den nächsten Jahren werden weitere neue Biomarker helfen, Krankheitsaktivität und Prognose von autoimmunen ZNS-Erkrankungen besser einzustufen.

In den letzten Jahren sind eine Reihe von neuen Biomarkern beschrieben worden, die in der differentialdiagnostischen Zuordnung von autoimmunen Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) entscheidende Informationen liefern. Dies hat in verschiedenen Entitäten dieser Krankheitsgruppe eine frühere Diagnose und letztlich den schnelleren Beginn einer adäquaten Therapie ermöglicht. Vor allem die Autoantikörper-Diagnostik hat durch neue Zielantigene aber auch immunologische Testmethoden, wie Zell-basierte Assays, diese Entwicklung ermöglicht und letztlich dazu beigetragen, ein besseres Verständnis über die

In der Diagnose von autoimmunen ZNS-Erkrankung ist die Liquordiagnostik ein zentraler Bestandteil. immunologischen Mechanismen und die Pathogenese von manchen dieser Erkrankungen zu bekommen. Im Folgenden werden aus der Gruppe der autoimmunen ZNS-Erkrankungen die entzündlich-demyelinisierenden Erkrankungen wie die Multiple Sklerose (MS) und die Neuromyelitis-Optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSE) und die autoimmunen Enzephalitiden behandelt. In der Diagnose von autoimmunen ZNS-Erkrankungen ist die Liquordiagnostik ein zentraler Bestandteil. Auch wenn die zerebrale Bildgebung mittels MRT ein wichtiger Parameter in 1 Prof. Andreas Lutterotti, Klinik für Neurologie, UniversitätsSpital Zürich

der Differentialdiagnose und Verlaufsbeobachtung von ZNS-Erkrankungen ist, muss der Nachweis einer Entzündung im ZNS über die Liquordiagnostik bzw. andere Biomarker erfolgen. Insbesondere können mit der Liquordiagnostik akut entzündliche Prozesse von chronischen Krankheitsprozessen unterschieden werden. Im Weiteren werden die Biomarker hinsichtlich der wichtigen Krankheitsentitäten besprochen und wird am Ende ein Ausblick über zukünftige Entwicklungen gegeben.

Biomarker für die Diagnose von entzündlichen ZNS-Erkrankungen Entzündlich-demyelinisierende Erkrankungen: Die MS ist eine chronische entzündliche demyelinisierende Erkrankung des ZNS und die weitaus häufigste Krankheit in dieser Gruppe. Der Nachweis einer intrathekalen Immunglobulin-G-(IgG)-Synthese mittels isolektrischer Fokussierung ist der wichtigste Biomarker für die Diagnose der MS. Der Nachweis von drei oder mehr oligoklonalen Banden im Liquor hat eine hohe Sensitivität (>85%) und Spezifität (>90%) für eine MS mit einem entsprechend hohen negativ-prädiktiven Wert [>90%; Bourahoui et al. Eur J Neurol 2004]. Bei Patienten mit der Erstmanifestation einer Opticusneuritis oder einer Myelitis ist jedoch klinisch und bildgebend nicht sicher von anderen Krankheitsentitäten wie der NMOSE zu unterscheiden. Als zuverlässige Biomarker in der Diagnose von NMOSE haben sich die Antikörper gegen Aquaporin-4 (AQP-4) oder Myelin-OligodendrozytenGlykoprotein (MOG) etabliert. Die NMO ist eine immunvermittelte, demyelinisierende Erkrankung des

ZNS, welche vorwiegend das Rückenmark (langstreckige Myelitis) oder den Sehnerv (Opticusneuritis) betrifft. Erst durch die Entdeckung von spezifischen Antikörpern gegen AQP-4, einen Wasserkanal auf Astrozyten, wurde die NMO als eigene Entität von der MS abgegrenzt. Serum-AQP-4-Antikörper lassen sich bei 70 – 80% der Patienten mit NMO nachweisen (Sensitivität 91%) und lassen eine Unterscheidung zu MS, bei der sie nicht vorkommen, zu. AQP4-Antikörper sind Bestandteil der diagnostischen Kriterien von NMO-Spektrum-Erkrankungen [Wingerchuk et al. Neurology 2015]. MOG-Antikörper werden gehäuft bei Kindern mit einer akut demyelinisierenden Enzephalomyelitis (ADEM) nachgewiesen. Bei Erwachsenen können sie bei einer Gruppe von Patienten mit NMOSE, die AQP-4-Antikörper negativ sind, nachgewiesen werden. Dabei charakterisieren sie eine von der MS und der AQP4 positiven NMO abzugrenzende Krankheitsentität mit vorwiegenden Manifestationen im Sehnerv (Opticusneuritis) und Rückenmark (Myelitis) [Jarius et al. J Neuroinflammation 2016]. Der Nachweis von MOG-Antikörpern erfolgt im Serum über einen zellbasierten Assay. Immun-vermittelte limbische Enzephalitiden und Enzephalopathien: Seit der Erstbeschreibung einer limbischen Enzephalitis mit Antikörpern gegen den NMDA-Rezeptor wurde dieser Krankheitsgruppe in den letzten Jahren klinisch und wissenschaftlich mehr Beachtung geschenkt. Mittlerweile sind mehrere Entitäten beschrieben, die sich zum Teil durch distinkte klinische Präsentation, aber vor al-

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lem durch spezifische Antikörper gegen neuronale Antigene charakterisieren [Gastaldi et al., Neurotherapeutics 2015]. Dazu gehören Antikörper gegen den NMDA-Rezeptor (N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor, NMDAR), solche gegen den spannungsabhängigen Kaliumkanal (VGKC) und deren assoziierte Proteine LGI1 (Leucine-rich glioma-inactivated 1) oder CASPR2 (contactin-associated protein-like 2), Antikörper gegen den GABA-Rezeptor (γ-aminobutyric acid class B receptor) und AMPA-Rezeptor (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4isoxazolepropionic acid receptor). Weitere Antikörper wurden in wenigen Patienten beschrieben, u.a. gegen den metabotropen Glutamatrezeptor (mGluR1 und 5), DPPL6 (dipeptidylpeptidase-like protein-6), IgLON5 und andere. Die Antikörper erweitern das Spektrum der bekannten paraneoplastischen neuronalen Antikörper, können aber auch ohne assoziierten Tumor vorkommen. Es wurden Patienten beschrieben, die einen ausschliesslich intrathekalen Nachweis von spezifischen Autoantikörpern hatten, und es wird daher empfohlen, bei klinischem Verdacht auf eine limbische Enzephalitis sowohl Liquor als auch Serum auf die Antikörper zu testen.

Biomarker zur Prognose von entzündlichen ZNS-Erkrankungen Biomarker, die sich zur Prognose von entzündlichen ZNS-Erkrankungen eignen, sind bisher nicht etabliert. Bei der MS wurden einige potentielle Marker untersucht, die meisten davon konnten aber bisher nicht Eingang in die klinische Routine finden. Der Serumwert von 25-Hydroxyvitamin-D3 war in einer Studie an >450 Patienten mit einem klinisch isolierten Syndrom prädiktiv für die weitere Krankheitsaktivität [Ascherio et al. JAMA Neurol 2014]. Dieser Befund ist relevant, da eine Intervention über die Substitution von Vitamin D möglich ist und gezeigt wurde, dass ein Anstieg von 25 ng/ml 25-OH-Vitamin D mit einer >50%igen Reduktion der Krankheitsaktivität korreliert. Neuere Biomarker in Entwicklung sind das Chitinase-3-like-Protein, welches im Liquor von MS-Patienten gemessen werden kann und mit einem erhöhten

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Risiko für eine Krankheitsprogression assoziiert ist [Canto et al., Brain 2015]. Ebenso korreliert Neurofilament (NfL) bei MS Patienten eindrücklich mit der Krankheitsaktivität [Kuhle et al., Neurology 2017]. Es kann im Serum und im Liquor gemessen werden.

Biomarker zur Verlaufskontrolle von Therapieansprechen bei entzündlichen ZNS-Erkrankungen Biomarker sind geeignet, das Therapieansprechen zu bewerten. Der zunehmende Einsatz von biologischen Therapien ist mit einem erhöhten Risiko für therapiespezifische neutralisierende Antikörper verbunden. Treten diese bei MS-Patienten z.B. unter Interferon-β-Therapie auf, ist das mit einem höheren Risiko für Krankheitsaktivität verbunden. In diesem Sinne gilt das auch für Antikörper gegen Natalizumab (Tysabri®) und andere Bio-

Biomarqueurs pertinents pour le diagnostic et le contrôle de suivi des maladies auto-immunes du système nerveux central Dans le cadre des maladies auto-immunes du système nerveux central (SNC), de nouveaux biomarqueurs utilisés au cours des 10 dernières années ont non seulement permis la pose précoce du diagnostic de différentes entités pathologiques, mais ont également largement contribué à une meilleure compréhension des processus pathologiques sous-jacents. Dans les années à venir, d’autres nouveaux biomarqueurs aideront à mieux classer l’activité pathologique et le pronostic des maladies auto-immunes du SNC.

logika. Am Beispiel Natalizumab hat sich die JC-Virus-Serologie als wichtiger Biomarker zur Risikostratifizierung für die therapieassoziierte progressive multifokale Leukenzephalopathie etabliert. Korrespondenz: Andreas.Lutterotti@usz.ch

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Timo Kahles 1 , Krassen Nedeltchev 1 , Mira Katan 2

Biomarqueurs et accident vasculaire cérébral Chaque année, environ 15 millions de personnes sont victimes d’un accident vasculaire cérébral dans le monde (16 000 en Suisse), dont un tiers décèdent et un autre tiers conservent des séquelles durables. Un survivant sur six est victime d’un nouvel événement cérébro-vasculaire au cours des cinque années qui suivent [1].

Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) représentent donc un défi de taille pour notre société et notre système de santé, autant sur le plan médical que sur le plan socio-économique. En outre, ils impliquent une forte charge émotionnelle pour les personnes touchées et leurs proches. La pose rapide et précoce du diagnostic, la stratification des risques ainsi que la classification étiologique sont des facteurs cruciaux pour une mise à disposition optimale des ressources nécessaires, pour un plus faible degré de handicap et pour une prévention secondaire efficace. Les biomarqueurs (BM) visent notamment à simplifier, accélérer et amé-

Les biomarqueurs visent notamment à simplifier, accélérer et améliorer les processus décisionnels. liorer les processus décisionnels. Le présent article donne un aperçu des domaines d’utilisation actuellement étudiés et cliniquement pertinents des BM sanguins.

BM diagnostiques Les AVC peuvent être subdivisés en deux catégories: l’AVC ischémique, qui est la conséquence de l’occlusion d’une artère irriguant le cerveau et représente env. 85% de tous les AVC, et l’AVC par hémorragie intracrânienne (par ex. hémorragie intracérébrale ou hémorragie sous-arachnoïdienne), qui 1 2

Dr méd. Timo Kahles et Prof. Dr méd. Krassen Nedeltchev, Klinik für Neurologie und Stroke Center, Kantonsspital Aarau PD Dr méd. Mira Katan, UniversitätsSpital Zürich

est plus rare. Etant donné que la différenciation sûre de ces deux entités sur la seule base des symptômes cliniques n’est généralement pas possible, un examen d’imagerie cérébrale rapide (tomodensitométrie [TDM] ou imagerie par résonance magnétique [IRM]) est aujourd’hui encore nécessaire pour initier les étapes thérapeutiques correspondantes. Les procédés d’imagerie ne sont toutefois pas ubiquitaires et disponibles à tout moment; ils demandent des ressources importantes et sont associés à des risques potentiels en cas d’application de produit de contraste et de radiations. Même si la TDM/IRM permet d’exclure une hémorragie intracrânienne avec une grande certitude, un grand nombre de patients ne présentent aucune altération à la TDM lors de la phase précoce de l’ischémie cérébrale, et d’autres affections associées à des symptômes semblables à ceux de l’AVC (appelées stroke mimics), telles que la migraine ou la crise d’épilepsie, doivent en outre entrer en considération. En revanche, les BM sont généralement adaptés pour surmonter les obstacles de l’imagerie médicale et pour compléter les informations manquantes. De plus, il existe un franc intérêt pour l’utilisation de BM diagnostiques adaptés dès la phase pré-hospitalisation car, par ex. en cas d’AVC ischémique, la thrombolyse intraveineuse (TIV) pourrait être initiée sur le lieu d’intervention, offrant ainsi un gain de temps et une probabilité accrue de degré de handicap moindre. Le BM actuellement le plus prometteur est le marqueur astroglial GFAP glial fibrillary acidic protein qui, dans une analyse combinée de deux grandes études multicentriques (BE FAST I+II)

[2, 3], a récemment fait preuve d’une sensibilité élevée (80,7%) et d’une spécificité élevée (95%) pour une précision diagnostique globale de 92% pour le diagnostic «hémorragie intracérébrale» chez les patients présentant des symptômes typiques d’AVC. Outre le fait que le développement d’un test GFAP point of care est actuellement toujours en attente, toutes les hémorragies intracrâniennes ne peuvent pas être exclues avec certitude malgré ces bons résultats, et une TIV seulement basée sur le GFAP n’est actuellement pas réalisée.

Les BM pour la stratification des risques / le pronostic Les AVC ischémiques étendus sont plutôt rares mais ils comportent le risque d’une formation massive d’œdème avec hernie et décès. Plusieurs études ont démontré l’efficacité de la craniectomie décompressive (CD) précoce – réalisée avant la survenue de signes cliniques pertinents d’hernie – par rapport à une approche conservatrice [4]. Le choix des candidats adaptés pour cette intervention salvatrice n’est pas toujours aisé. En 2004, une étude observationnelle [5] a montré de façon saisissante que le BM S100b, pouvant provenir d’astrocytes mais également de tissus extra-cérébraux, permet une bonne différenciation entre une évolution maligne (nécessitant une opération de CD) et un concept thérapeutique conservateur 24 heures après la survenue des symptômes d’AVC. Toutefois, aucune validation externe n’a jusqu’à présent eu lieu. Le BM neuroendocrine hypothalamique copeptine est également très intéressant. Que ce soit dans l’étude COSMOS [6], dans l’étude de valida-

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Biomarker und Hirnschlag tion Co-Risk [7] ou dans l’étude de population OXVASC [8], il s’est révélé être un bon prédicteur de récidive d’AVC suite à un accident ischémique transitoire. Il a en particulier permis d’améliorer encore davantage la valeur pronostique du score de risque ABCD2 déjà établi. Par ailleurs, dans les trois études, la copeptine était un bon prédicteur de la mortalité, ce qui a encore été récemment confirmé dans une métaanalyse [9].

Les BM pour la classification étiologique des AVC

mato-encéphalique ont été analysées. Toutefois, l’ampleur spatiale et temporelle des lésions de la barrière hémato-encéphalique est elle aussi très variable. En outre, il est également nécessaire que les marqueurs soient stables dans la phase pré-analytique. A ces défis anatomiques et physiopathologiques s’ajoutent également souvent des lacunes méthodologiques dans le plan de l’étude, avec en particulier des effectifs faibles, l’absence d’études de validation et l’absence d’études interventionnelles basées sur les BM. Des systèmes de test stables capables de fournir rapidement des résultats fiables et valides sont donc nécessaires pour l’utilisation clinique. Les futurs BM candidats devraient être évalués à l’aide de critères méthodologiques stricts [11]. La combinaison de différents BM au sein d’un panel visant à améliorer la valeur prédictive devrait être examinée. Outre les BM décrits ici au niveau protéique, l’élargissement du spectre des marqueurs avec la génomique et la métabolomique ouvre de nouvelles perspectives.

Nach Herzerkrankungen und Malignomen ist der Hirnschlag die dritthäufigste Todesursache in den Industrie ländern und die häufigste Ursache andauernder Invalidität im höheren Lebensalter. Ein Hirnschlag stellt daher sowohl medizinisch als auch sozioökonomisch eine grosse Herausforderung für unsere Gesellschaft und unser Gesundheitssystem dar. Die frühe und schnelle Diagnosestellung, die Risikostratifizierung und die ätiologische Einordnung des Ereignisses sind die ausschlaggebenden Faktoren zur Minimierung des Behinderungsgrades und zur Einleitung einer optimalen Sekundärprävention. Im neurovaskulären Bereich sind nur wenige aus dem Blut gewonnene Biomarker aktuell im klinischen Gebrauch. Anatomische und pathophysiologische Gegebenheiten des Gehirns sowie hohe methodische Ansprüche an Studiendesign und an die Testsysteme stellten und stellen die Herausforderungen für den ubiquitären klinischen Einsatz von Stroke-Biomarkern dar. Der vollständige Artikel in deutscher Sprache steht online unter www.sulm.ch/pipette → Aktuelle Ausgabe (Nr. 2-2017) zum Download bereit.

En ce qui concerne le petit groupe des AVC ischémiques associés à une vascularite ou à une thrombophilie, les paramètres de laboratoire BSG, ANA, ANCA ou les anticorps antiphospholipides sont déjà bien établis depuis des années. Dans plusieurs études récentes, les peptides natriurétiques tels que MRproANP, BNP et NTproBNP ont montré une association élevée avec une étiologie cardio-embolique [10]. L’étude BIOSIGNAL, financée Correspondance: par le FNS, analyse actuellement Timo.Kahles@ksa.ch dans plusieurs centres européens les BM étiologiques en cas d’AVC Références (NCT02274727). 1 Hankey GJ, Warlow CP. Treatment and secondary prevention of stroke: evidence, costs, and effects on

Résumé et perspectives Le besoin en BM adaptés pour les problématiques abordées ci-dessus en cas d’AVC ischémique reste grand. La plupart des BM ne se sont toutefois pas frayés de place dans la pratique clinique, aux côtés des procédés d’imagerie et scores cliniques déjà établis depuis des années. Cela est d’une part dû à la grande complexité du cerveau avec ses différents types de cellules et de tissus par rapport aux autres organes. D’autre part, l’étendue très variable de l’infarctus entraîne une grande variabilité des lésions tissulaires mesurables ainsi qu’une faible concordance interindividuelle. En particulier pour les BM diagnostiques, les protéines de la structure cérébrale qui doivent d’abord passer la barrière hé-

individuals and populations. Lancet. 1999;354(9188):1457– 63. 2 Foerch C, Niessner M, Back T, Bauerle M, De Marchis GM, Ferbert A, et al. Diagnostic accuracy of plasma glial fibrillary acidic protein for differentiating intracerebral hemorrhage and cerebral ischemia in patients with symptoms of acute stroke. Clinical chemistry. 2012;58(1):237– 45. 3 Luger S, Witsch J, Dietz A, Hamann GF, Minnerup J, Schneider H, et al. Glial Fibrillary Acidic Protein Serum Levels Distinguish between Intracerebral Hemorrhage and Cerebral Ischemia in the Early Phase of Stroke. Clinical chemistry. 2017;63(1):377– 85. 4 Vahedi K, Hofmeijer J, Juettler E, Vicaut E, George B, Algra A, et al. Early decompressive surgery in malignant infarction of the middle cerebral artery: a pooled analysis of three randomised controlled trials. Lancet Neurol. 2007;6(3):215 – 22. 5 Foerch C, Otto B, Singer OC, Neumann-Haefelin T, Yan B, Berkefeld J, et al. Serum S100B predicts a malignant course of infarction in patients with acute middle cerebral artery occlusion. Stroke. 2004;35(9):2160 – 4. 6 Katan M, Nigro N, Fluri F, Schuetz P, Morgenthaler NG, Jax F, et al. Stress hormones predict cerebrovascular re-events after transient ischemic attacks. Neurology. 2011;76(6):563 – 6. 7 De Marchis GM, Weck A, Audebert H, Benik S, Foerch C, Buhl D, et al. Copeptin for the prediction of recurrent cerebrovascular events after transient ischemic attack: results from the CoRisk study. Stroke. 2014;45(10):2918 – 23. 8 Greisenegger S, Segal HC, Burgess AI, Poole DL, Mehta Z, Rothwell PM. Copeptin and Long-Term Risk of Recurrent Vascular Events After Transient Ischemic Attack and Ischemic Stroke: Population-Based Study. Stroke. 2015;46(11):3117– 23. 9 Choi KS, Kim HJ, Chun HJ, Kim JM, Yi HJ, Cheong JH, et al. Prognostic role of copeptin after stroke: A systematic review and meta-analysis of observational studies. Sci Rep. 2015;5:11665. 10 Sonderer J, Katan Kahles M. Aetiological blood biomarkers of ischaemic stroke. Swiss Med Wkly. 2015;145:w14138. 11 Hlatky MA, Greenland P, Arnett DK, Ballantyne CM, Criqui MH, Elkind MS, et al. Criteria for evaluation of novel markers of cardiovascular risk: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2009;119(17):2408 –16.

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Susanna Bigler und Thomas Bodmer 1

Klinisch-mikrobiologische Aspekte von Infektionen des Zentralnervensystems Bedeutung des Labors bei der Diagnostik von Infektionen des Zentralnervensystems

Akute Infektionen des Zentralnervensystems (ZNS) sind eines der wichtigsten Probleme in der klinischen Medizin: Frühes Erkennen, effektive, zeitnahe diagnostische Algorithmen und schnelle therapeutische Intervention können lebensrettend sein. Der vorliegende Beitrag beschreibt die Bedeutung des Labors bei der Diagnostik von Infektionen des ZNS beim Erwachsenen und erläutert die durch die privilegierte Anatomie des ZNS (Blut-Hirn-Schranke; Blut-Liquor-Schranke) [1] entstehenden diagnostischen Besonderheiten. Meningitis bezeichnet einen vorwiegend auf den Subarachnoidalraum beschränkten entzündlichen Prozess der Hirnhäute. Bei überwiegender Beteiligung von Hirngewebe, z.B. im Rahmen einer Virusinfektion, spricht man von Enzephalitis. Davon zu unterscheiden sind fokale Infektionen des Hirngewebes: Zerebritis (ohne Kapselbildung), Hirnabszess (mit Kapselbildung) und septische Sinusvenenthrombose [1].

Fieber, Kopfschmerzen, Meningis- tics fail to differentiate between neu- Sensitivität von Gramfärbung und Anmus und/oder Wesensveränderung rological infections and other diag- tigentests ist allerdings eingeschränkt Die oft mit einer akuten ZNS-Infektion assoziierten klinischen Symptome wie Fieber, Kopfschmerzen, Meningismus und/oder Wesensveränderung bzw. Verwirrtheit sind hinsichtlich Ätiologie wenig spezifisch und umfassen eine breite Differentialdiagnose: neben ZNS-Infektionen auch nicht-infektiöse Entzündungsreaktionen des ZNS, nicht-infektiöse, nicht-entzündliche neurologische Erkrankungen sowie infektiöse Prozesse ausserhalb des ZNS und andere Systemerkrankungen [2]. Die Anamnese hinsichtlich vorbestehender Systemerkrankungen und damit im Zusammenhang stehender Therapien (z.B. Immunsuppressiva, psychoaktive Substanzen, Antikoagulantien usw.), Infektionskrankheiten (z.B. HIV-Infektion u.a. sexuell übertragbare Infektionen) sowie Reise- und Freizeitaktivitäten kann bereits erste diagnostische Hinweise liefern. Dabei gilt es auch die lokale Epidemiologie der bereisten Gebiete (wie z.B. Amöben, Trypanosoma cruzi, West-Nil-Virus, Japanische-Enzephalitis-Virus, Plasmodium falciparum, Taenia solium u.a.) und damit verbundene, präventive Massnahmen (z.B. Impfungen, Chemoprophylaxe) zu berücksichtigen. Trotzdem: «Clinical characteris1 Dr. pharm. Susanna Bigler, FAMH Klinische Chemie; FAMH Mikrobiologie und PD Dr. med. Thomas Bodmer, FAMH Mikrobiologie, labormedizinisches zentrum Dr Risch, Bern Liebefeld

noses, and CSF analysis is the main contributor to the final diagnosis.» Zu diesem Schluss kommen die Autoren einer kürzlich publizierten prospektiven Studie basierend auf der Auswertung von 363 Episoden mit vermuteter ZNS-Infektion bei Erwachsenen [2].

Grundlagen der klinischmikrobiologischen Diagnostik Vor diesem Hintergrund erscheint eine breit gefächerte Herangehensweise bei der initialen Labordiagnostik mehr als gerechtfertigt, lassen sich doch «Versäumnisse der ersten Stunde» nicht mehr oder nur noch mit unverhältnismässig hohem Aufwand ausgleichen. Bei klinischem Verdacht auf eine akute Infektion des ZNS umfasst daher eine umsichtige Labordiagnostik neben der üblichen Notfallanalytik (wie z.B. Zellzahl und -differenzierung im Liquor; Glucose, Lactat und Gesamteiweiss in Serum und Liquor; Erregernachweis im Liquor) auch die Entnahme und Einsendung von ausreichend Liquor und Serum für eine allfällig erforderliche weiterführende Diagnostik [2]. Zur mikrobiologischen Abklärung gehört neben der Abnahme von Blutkulturen auch der Erregernachweis im Liquor mittels Gramfärbung, Antigentests, Kultur und – besonders bei vermuteter akuter viraler Enzephalitis – auch molekularbiologischer Tests. Die

und ein negatives Ergebnis schliesst demnach eine Infektion durch die getesteten Erreger nicht aus. Bakteriologische Kulturen sind demgegenüber sensitiver und haben den Vorteil, dass der Erreger isoliert wird und für weiterführende Charakterisierungen, wie z.B. Resistenzprüfung, zur Verfügung steht; allerdings liegen die Resultate solcher Untersuchungen erst Tage später vor. Durch den Einsatz von neuen molekularbiologischen Erregerbatterien kann in einer Patientenprobe eine Vielzahl von potentiellen Pathogenen gesucht werden. Die Zusammensetzung der Erregerbatterien ist fix und basiert auf globalen Daten zur Epidemiologie der einzelnen Erreger. Die Entwicklung und Verfügbarkeit solcher hoch integrierter, automatisierter molekulargenetischer Verfahren aus mittels Lumbalpunktion entnommenem Liquor stellt einen wichtigen ersten Schritt in Richtung einer zeitnahen, sensitiven und spezifischen Erregerdiagnostik bei klinischem Verdacht auf akute infektiöse Meningitis bzw. akute infektiöse Enzephalitis dar [3]. Gleichzeitig angelegte bakteriologische Kulturen erlauben im Falle einer bakteriellen Meningitis die Anzucht der Erreger und erfassen auch nicht in Panels enthaltene bakterielle Pathogene. Die Möglichkeiten der neuen Syndrom-orientierten Formate klingen

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Aspects clinico-microbiologiques des infections du système nerveux central vielversprechend und rücken die zeitnahe Verfügbarkeit von mikrobiologischen Ergebnissen erstmals in greifbare Nähe; klinische Nützlichkeit und mögliche Limitierungen müssen im Rahmen sorgfältig geplanter klinischer Studien weiter untersucht werden. Gleiches gilt vermutlich auch für noch umfassendere Verfahren, wie z.B. «Next Generation Sequencing», welche den heute bekannten Rahmen von Labordiagnostik sprengen [3]. Ein negativer direkter Erregernachweis schliesst eine infektiöse Ätiologie nicht aus; bei bestimmten Erregern (typischerweise bei Neuroborreliose, Neurosyphilis, FSME) ist der sog. indirekte, d.h. der Nachweis einer erregerspezifischen Wirtsantwort im Liquor, dem direkten Erregernachweis überlegen. Dabei wird der erregerspezifische Antikörperindex berechnet

durch parallele Bestimmung der erregerspezifischen Antikörper in Liquor und Serum. Allerdings können erhöhte Indizes über Jahre persistieren und müssen daher immer im klinischen Kontext und ggf. zusammen mit weiterführenden Untersuchungen des Liquors beurteilt werden. Die gleichzeitige Bestimmung von Gesamtprotein, Albumin und der Immunglobuline in Liquor und Serum erlaubt die Berechnung der entsprechenden Liquor-Serum-Quotienten. Daraus lassen sich das Ausmass einer allfällig bestehenden Schrankenstörung und die sog. intrathekale Synthese von erregerspezifischen Immunglobulinen berechnen und im Reiber-Diagramm darstellen. Die Klasse von intrathekal synthetisierten Immunglobulinen ist stark vom jeweiligen Erreger abhängig und ändert sich im Verlauf wenig, weil im ZNS im

En cas d’infections du système nerveux central, une détection précoce, des algorithmes diagnostiques actuels et efficaces, ainsi qu’une intervention thérapeutique rapide peuvent sauver des vies. La triade clinique associant céphalées, fièvre et syndrome méningé s’avère peu spécifique, raison pour laquelle un diagnostic de laboratoire initial attentif est indiqué. Le bilan microbiologique comprend la mise en évidence directe d’agents pathogènes dans le liquide céphalorachidien (LCR): à cet effet, outre la mise en culture, il est aussi de plus en plus possible de recourir à des techniques de biologie moléculaire pour la détection de bactéries pathogènes, permettant une disponibilité rapide des résultats microbiologiques. L’utilité clinique et les limites éventuelles de ces techniques doivent toutefois faire l’objet d’études cliniques supplémentaires. Pour certains agents pathogènes (par ex. ceux responsables de la neuroborréliose, de la neurosyphilis ou de l’encéphalite à tiques), la mise en évidence de la réponse de l’hôte sur la base de l’index d’anticorps spécifiques est supérieure à la détection directe. Un index élevé persiste durant des années et doit être évalué dans le contexte clinique; le cas échéant, des analyses complémentaires du LCR doivent être prescrites.

Gegensatz zum peripheren Immunsystem der Wechsel von der IgM- zur IgGKlasse ausbleibt. Dies bildet die Grundlage von krankheitstypischen Immunreaktionsmustern [4]. Als erweiterte Analytik gilt die Bestimmung der oligoklonalen IgG mittels Isoelektrischer Fokussierung. Damit lassen sich fünf Bandenmuster [4] unterscheiden, die Hinweise auf eine akute oder lang zurückliegende Infektion mit weiterhin bestehender Immunantwort oder auch auf eine polyspezifische Antwort bei Autoimmunerkrankungen des ZNS liefern. Alle Befunde lassen sich in Form eines integrierten Liquorbefundes grafisch darstellen (Abbildung 1). Korrespondenz: Thomas.Bodmer@risch.ch Referenzen

Abbildung 1: Die im integrierten Liquorbefund dokumentierten Laborergebnisse einer 69-jährigen Schweizerin mit Fazialisparese nach Zeckenbiss erhärten die klinische Verdachtsdiagnose einer Neuroborreliose. Der gleichzeitig veranlasste direkte Erregernachweis im Liquor mittels PCR war negativ.

1 Dando SJ et al. Pathogens Penetrating the Central Nervous System: Infection Pathways and the Cellular and Molecular Mechanisms of Invasion. Clin. Microbiol. Rev. 2014; 27: 691– 726. 2 Katib U et al. Adults with suspected central nervous system infection: A prospective study of diagnostic accuracy. J Infect 2017; 74: 1– 8. 3 He T et al. Laboratory Diagnosis of Central Nervous System Infection. Curr. Infect. Dis. Rep. 2016; 18: 35 – 43. 4 Reiber H. Proteindiagnostik, Seiten 187ff. In: Klinische Liquordiagnostik. UK Zettl, R Lehmitz, E Mix (Hrsg.), 2. Aufl. 2009, Walter de Gruyter GmbH & Co. KG, Berlin.

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Axel Regeniter 1 , Werner Siede 2

Biomarker zur Beurteilung von Risiko, Diagnose und Verlauf degenerativer Zentralnervensystem-Erkrankungen* Zur Labordiagnostik dementieller Erkrankungen stehen heute zahlreiche Biomarker zur Verfügung. Wir beschreiben den diagnostischen Einsatz etablierter Methoden, die neu durch die Einführung der Aβ1 – 42/ Aβ1 – 40-Ratio und die Entwicklung einer standardisierten Interpretation ergänzt werden.

Demenz: ß-Amyloide, Tau und Phospho-Tau Die Analyse von Hirnproteinen ist differentialdiagnostisch nur auf dem Hintergrund eines Liquor-Grundprogramms und einer diagnostischen Fragestellung sinnvoll. Bei älteren Menschen im Pensionsalter steigt aufgrund der häufig wieder zunehmenden Aktivitäten im Freien (Wandern, Gartenarbeit) zum Beispiel das Risiko, sich mit FSME oder Neuroborreliose zu infizieren. Im Gegensatz zu akuten und chronischen neurologischen Erkrankungen findet man bei Demenzen häufig eine unauffällige Basis-Liquor-Diagnostik, so dass zusätzliche Biomar-

Mit Biomarkern im Liquor können die häufigsten Demenzen vom Alzheimer-Typ im symptomarmen oder sogar symptomlosen Stadium nachgewiesen werden. ker zur Abklärung bestimmt werden müssen. Demenzen vom Typ des Morbus Alzheimer (AD) werden ursächlich durch erhöhte Amyloid-Konzentrationen im ZNS verursacht. Der Ablauf der immer noch nicht endgültig geklärten und weiter diskutierten Amyloid-Kaskade führt zu weiteren Veränderungen, die letztendlich die Demenz 1 PD Dr. med. Axel Regeniter, Klinische Chemie Universitätsspital Basel 2 PD Dr. Werner Siede, medica (Medizinische Laboratorien Dr. F. Kaeppeli AG), Zürich * Anmerkung Es handelt sich um einen gekürzten Vorabdruck des Kapitels Demenzmarker aus dem Buch Moderne Praxis der Liquordiagnostik, UNI MED Verlag, Bremen, das voraussichtlich im zweiten Quartal 2017 erscheinen wird.

verursachen [Selkoe und Hardy 2016]. Mit Biomarkern im Liquor können die häufigsten Demenzen vom AlzheimerTyp im symptomarmen Stadium (mild cognitive impairment, MCI) oder sogar symptomlosen Stadium nachgewiesen werden (Tabelle 1). β-Amyloid ist ein Abbauprodukt des Amyloid-β precursor protein (APP), eines Bestandteils der Zellmembran neuronaler Zellen, das einen intraund einen extrazellulären Anteil besitzt. Der Teil, der die Zellmembran durchdringt, ist hydrophob. Nachdem β-Amyloid aus APP enzymatisch durch die Wirkung von β- und γ-Sekretase gebildet wurde, aggregieren die hydrophoben Aβ-Bestandteile in extrazellulären Plaques. Das Zerfallsprodukt β-Amyloid ist dann nur noch in verminderter Konzentration im Liquor messbar. Die Sensitivität und Spezifität der Diagnostik wird durch die Bestimmung der Ratio von Aβ1– 42/ Aβ1– 40 weiter verbessert. Aβ1– 40 ist das hauptsächliche Abbau-Produkt von BetaAmyloid und lagert sich kaum in den Plaques ab. Zum Nachweis dementieller Veränderungen werden neben dem β-Amyloid auch die Tau-Proteine bestimmt, da es durch einen komplexen, noch nicht endgültig geklärten Feedback-Mechanismus zu einer Rückwirkung auf die intrazellulär gelegenen neurofibrillären Bündel kommt. Diese zerfallen und setzen ihre Bestandteile frei, die dann extrazellulär messbar werden. Es wird zum einen die Gesamt-Tau-Fraktion im Liquor gemessen. Der mittlere Normwert der Gesamt-Tau-Fraktion liegt unter 200 pg/mL. Bei dementiellen Erkrankungen finden sich Werte

überwiegend zwischen 200 pg/mL und 1100 pg/mL, z.B. beim M. Alzheimer, allerdings auch bei anderen Erkrankungen wie einer Multi-Infarkt-Demenz. Die weitere Bestimmung des Phospho-Tau erhöht nicht nur die diagnostische Sensitivität, pathophysiologisch soll die Erhöhung von PhosphoTau zusätzlich Rückschlüsse auf die Aktivität der AD ermöglichen [Hampel, et al. 2005]. Eine Erhöhung von Tau und Phospho-Tau-Konzentrationen in Kombination mit erniedrigten AmyloidKonzentrationen kann eine AD von gesunden Kontrollen mit einer Spezifität von 83 bis 87% unterscheiden [Ferreira, et al. 2014]. In der Kombination sind die Marker auch prognostisch aussagekräftig bei Personen, die neuropsychologisch nur leichtere kognitive Defekte zeigen (MCI). Das Biomarker-Profil geht der Entwicklung einer AlzheimerDemenz zeitlich voraus. Die zweithäufigste Demenz (20%), die LewyBody-Demenz (DLB), sowie die kortikobasale Degeneration oder die frontotemporale lobäre Degeneration (FTLD) werden dagegen von den etablierten Markern bis jetzt nicht erfasst.

Zusätzlicher Nutzen der Aβ1– 42/Aβ1– 40-Ratio

Liquor enthält viele verschiedene AβVariationen, von denen die Aβ1–40Konzentration etwa zehnmal höher ist als die von Aβ1– 42. Im Liquor verringert sich das Verhältnis, die Aβ1– 42/1– 40-Ratio, früher und ist stärker ausgeprägt als die Reduktion des Aβ1– 42 alleine. Die Aβ1– 42/1– 40-Ratio

Biomarker Beurteilung von P I P E T T zur E – S WISS LABOR AT ORisiko… RY M E D I C I N E

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Beurteilung der Demenzmarker Die Interpretation der Biomarker wird weiterhin uneinheitlich gehandhabt. Lewczuk et al. entwickelten eine Punkteskala von 0-4, die die Interpretation normiert und wesentlich vereinfacht (Tabelle 2). Sind alle Biomarker im Referenzbereich, werden 0 Punkte vergeben;

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Biomarqueurs pour l’évaluation du risque, le diagnostic et le suivi de l’évolution des maladies dégénératives du système nerveux central

geringfügige Veränderungen in einer Biomarker Gruppe (entweder Aβ oder Tau, aber nicht beide) ergeben 1 Punkt. Deutliche Veränderungen des Aβ Metabolismus (verminderte Aβ 1- Actuellement, de nombreux biomarqueurs sont disponibles pour le diagnostic de laboratoire des pathologies 42 Konzentration und / oder vermindertes Aβ 1-42/40 Verhältnis) oder des Tau Metabolismus démentielles. Nous décrivons l’utilisation diagnostique (erhöhte Konzentrationen von Tau und/oder Phospho-Tau), die nur in einer Gruppe de méthodes établies, qui sont désormais complétées vorhanden sind, ergeben 2 Punkte, kombiniert mit grenzwertigen Veränderungen der anderen par l’introduction du rapport βA1 – 42/ βA1 – 40 ainsi que par Tabelle 1: Zusätzlicher Nutzen der Aβ1– 40 Bestimmung bei Low/High-Producern. Die Gruppe 3 Punkte. Ausgeprägte Veränderungen sowohl in der Aβ wie Tau-Gruppe ergeben 4 le développement d’une interprétation standardisée. Aβ1– 42-Werte werden nur im Verhältnis zu Aβ1– 40 beurteilt. Referenzwerte (>0,05) in grau,

Punkte (Lewczuk, Werte et al. 2015). pathologische in rot; korrigierte Beurteilung aufgrund der Ratio Aβ1– 42/Aβ1– 40 in blau / leuchtend rot.

Beurteilung Marker normal Grauzone in einer Gruppe

Konstellation Aβ/Tau

↔↔ (6) ↔

Grauzonen in beiden

↔(5)

(6)(5)

Gruppen

Punkte

Interpretation

Kein Hinweis

AD unwahrscheinlich

AD vereinbar

Pathologisch eine Gruppe

Ô↔

↔Ó

AD vereinbar

Pathologisch + Grauzone

Ô (5)

(6) Ó

AD vereinbar

AD wahrscheinlich

Pathologisch in Beiden

ÔÓ

Legende: ↔ normal, (6),(5) Grauzone, Ô Ó deutlich erhöht/erniedrigt

Tabelle 2: Erlangen-Score zur Interpretation der Demenzmarker.

Tabelle 2: Erlangen Score zur Interpretation der Demenzmarker

gleicht zusätzlich die interindividuellen Schwankungen der Aβ-Produktion aus (Tabelle 1). Ohne diese Korrektur können Patienten mit geringer AβProduktion fälschlich als AD-Patienten klassifiziert werden, da die Messwerte für Aβ1– 42 unter dem Grenzwert liegen, während einige Patienten mit vorhandenem Morbus Alzheimer, die physiologisch eine hohe AβProduktion haben, falsch-negative Ergebnisse liefern, wenn nur das Aβ1– 42 bestimmt wird [Blennow, et al. 2015, Dorey, et al. 2015]. Die Aβ1– 42/1– 40-Ratio war der einzige Liquor-Demenz-Marker, der an unterschiedlichen Orten einer Multi-Center-Studie nicht nur die geringste Va-

Verschiedenen diagnostischen Fragestellungen gerecht werden ■

■

Ein schneller Hinweis auf eine bakterielle Meningitis dank Liquormessung im XN-BF Modus Automatisierte Messung unterschiedlicher Körperflüssigkeiten mit hoher Aussagekraft im klinisch relevanten Bereich Höherer Grad an Standardisierung durch Validierungsregelwerk spezifisch für Körperflüssigkeiten bietet mehr Sicherheit

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Biomarker zur Beurteilung von Risiko…

rianz aufwies, sondern auch identisch interpretiert wurde, wahrscheinlich weil die Quotienten-Bildung präanalytische und analytische Einflüsse verringert. Bei diskrepanten Ergebnissen von Phospho-Tau und Aβ1– 42 erhöhte sich durch die Beurteilung der Aβ1– 42/1– 40-Ratio die Anzahl der eindeutig interpretierbaren CSF-Profile um mehr als 50% und die Übereinstimmung mit der klinischen Diagnose verbesserte sich signifikant [Dumurgier, et al. 2015].

Beurteilung der Demenzmarker Die Interpretation der Biomarker wird weiterhin uneinheitlich gehandhabt. Lewczuk et al. entwickelten eine Punkteskala von 0 bis 4, die die Interpretation normiert und wesentlich vereinfacht (Tabelle 2). Sind alle Biomarker im Referenzbereich, werden 0 Punkte vergeben; geringfügige Veränderungen in einer Biomarker-Gruppe (entweder Aβ oder Tau, aber nicht beide) ergeben 1 Punkt. Deutliche Veränderungen des Aβ-Metabolismus (verminderte Aβ1– 42Konzentration und/oder vermindertes Aβ1– 42/40-Verhältnis) oder des TauMetabolismus (erhöhte Konzentrationen von Tau und/oder Phospho-Tau), die nur in einer Gruppe vorhanden sind, ergeben 2 Punkte, kombiniert mit grenzwertigen Veränderungen der anderen Gruppe 3 Punkte. Ausgeprägte Veränderungen sowohl in der Aβ- wie Tau-Gruppe ergeben 4 Punkte [Lewczuk, et al. 2015].

Demenzmarker: Abnahme und Versandbedingungen Es sollten mindestens drei, besser alle vier Demenz-Biomarker bestimmt werden. Die Demenz-Biomarker sind im Liquor gekühlt über eine Woche bei 4 – 8 °C stabil, Einfrieren schadet nicht. Tau-Protein darf nicht in Glasbehältern aufbewahrt werden. Aβ1– 42 und Aβ-1– 40 werden in gleicher Weise an der Röhrchenwand unabhängig vom Plastikmaterial absorbiert [Dorey, et al. 2015]. Dieser Effekt ist bei Polystyrol-Röhrchen am stärksten ausgeprägt und am geringsten in Polypropylen Röhrchen. Die Liquorproben sollten deshalb in PolypropylenGefässen gekühlt bei 8 °C zur Analyse verschickt werden, um Absorptions-Verluste von hauptsächlich Aβ-Amyloiden, aber auch Gesamt-Tau zu verhindern [Lewczuk, Beck, et al. 2006].

Abbildung 1: Marker der Neurodegeneration Abbildung 1: Marker der Grafische Darstellung derNeurodegeneration Ergebnisse der Demenzdiagnostik. Die Ergebnisse werden Grafische Darstellung der Ergebnisse der Demenzdiagnostik. Die Ergebnisse werden als als prozentuale Abweichung vom oberen/unteren Referenzwert dargestellt. prozentuale Abweichung vom oberen / unteren dargestellt. Unterschiedliche Unterschiedliche Farben (blau, gelb, orange, rot)Referenzwert kennzeichnen die Ausprägung dieser Farben (blau, gelb, orange, rot) kennzeichnen die Ausprägung dieser Veränderungen. Veränderungen.

Creutzfeldt-Jakob-Krankheit Die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) ist eine beim Menschen sehr selten auftretende, tödlich verlaufende und durch atypische Eiweisse (Prionen) gekennzeichnete übertragbare spongiforme Enzephalopathie. Die abnorm gefalteten Prion-Proteine führen zur Degeneration der Gehirnzellen. Die Erkrankung kommt weltweit mit einer Häufigkeit von etwa 1 Fall pro Jahr pro Million Einwohner vor. Sie wird anfänglich jedoch oft fehldiagnostiziert, am häufigsten als virale Enzephalitis, paraneoplastische Kleinhirnatrophie, Depression, Vertigo oder auch M. Alzheimer. Der Erkrankungsgipfel liegt um das siebzigste Lebensjahr, aber es können auch Menschen, die jünger als fünfzig Jahre sind, an einer sporadischen CJK erkranken; in Deutschland sind das etwa sieben Fälle pro Jahr. Bei einer manifesten Erkrankung kann im Liquor das Protein 14-3-3 nachgewiesen werden, möglich ist ebenfalls der Nachweis erhöhter Neuronen-spezifischer Enolase (NSE), des Tau-Proteins und des Proteins S100. Für die Abklärung einer Creutzfeldt-Jacob-Erkrankung (CJK) ergab sich für das Gesamt-Tau

bei einem Cut-off-Wert von 1200 pg/ mL eine ähnlich hohe Sensitivität und Spezifität wie für das 14-3-3-Protein, so dass die Bestimmung des 14-3-3 erst bei hohen Tau-Konzentrationen sinnvoll erscheint [Otto, et al. 2002].

14-3-3-Bestimmung Das Protein ist im Liquor stabil (bei RT oder 4° C); die Probe kann normal ohne Einfrieren versandt werden. Analysen werden für die Schweiz im Nationalen Referenzzentrum für Prionenerkrankungen, Institut für Neuropathologie der Universität Zürich (www.neuropa thologie.usz.ch), in Deutschland in Göttingen (www.cjd-goettingen.de) kostenpflichtig durchgeführt. Ein positives 14-3-3-Ergebnis wird durch die Durchführung weiterer Untersuchungen ergänzt. Weitere Informationen finden sich auf den jeweiligen Webseiten.

Ausblick: Neurofilamente in Liquor und Serum Neurofilamente spielen bei der Bildung des Stützskeletts und der Transportwege der Nervenzellen eine wichtige Rolle. Aktuelle Studien zeigen erhöhte Konzentrationen bei amyotropher Lateral-

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sklerose, Morbus Alzheimer, CreutzfeldtJakob-Krankheit, Lewy-Body-Demenz, progressiver supranukleärer Lähmung oder dem kortikobasalen Syndrom [Gaiottino, et al. 2013, Kuhle, Barro, et al. 2016]. Bei Tier- und Human-Versuchen zeigte sich zudem ein enger Zusammenhang zwischen der Konzentration der Neurofilamente in der Gehirnflüssigkeit und im Blut, so dass hiermit erstmals ein Marker neuronaler Schädigung – der im Blut gemessen werden kann – zur Verfügung steht. Erste Studien zeigen gute Resultate bei der Überwachung des Krankheitsverlaufes, zum Beispiel bei der Multiplen Sklerose [Kuhle, Nourbakhsh, et al. 2017]. Es ist wahrscheinlich, dass diese Bestimmung in absehbarer Zukunft das Spektrum der Diagnostik in der Verlaufs- und Therapie-Überwachung neurologischer und dementieller Erkrankungen ergänzen wird.

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Referenzen Blennow, Kaj, Niklas Mattsson, Michael Schöll, Oskar Hansson, und Henrik Zetterberg. «Amyloid biomarkers in Alzheimers' disease.» Trends in pharmacological sciences 36, Nr. 5 (May 2015): 297– 309. Dorey, Aline, Armand Perret-Liaudet, Yannick Tholance, Anthony Fourier, und Isabelle Quadrio. «Cerebrospinal Fluid Abeta40 Improves the Interpretation of Abeta42 Concentration for Diagnosing Alzheimer's Disease.» Frontiers in neurology 6 (2015): 247. Dumurgier, Julien, et al. «Cerebrospinal fluid amyloid-β 42/40 ratio in clinical setting of memory centers: a multicentric study.» Alzheimer{\textquotesingle}s Research {\&} Therapy (Springer Nature) 7 (jun 2015). Ferreira, Daniel, Lilisbeth Perestelo-Pérez, Eric Westman, Lars-Olof Wahlund, Antonio Sarra, und Pedro Serrano-Aguilar. «Meta-Review of CSF Core Biomarkers in Alzheimers' Disease: The State-of-the-Art after the New Revised Diagnostic Criteria.» Front Aging Neurosci 6 (2014): 47. Gaiottino, Johanna, et al. «Increased neurofilament light chain blood levels in neurodegenerative neurological diseases.» Herausgeber: Markus Reindl. PloS one (Public Library of Science (PLoS)) 8, Nr. 9 (sep 2013): e75091. Hampel, Harald, et al. „Correlation of cerebrospinal fluid levels of tau protein phosphorylated at threonine 231 with rates of hippocampal atrophy in Alzheimer disease.“ Archives of neurology 62, Nr. 5 (May 2005): 770 –773. Kuhle, Jens, et al. «Comparison of three analytical platforms for quantification of the neurofilament light chain in blood samples: ELISA, electrochemiluminescence immunoassay and Simoa.» Clinical chemistry and laboratory medicine (Walter de Gruyter GmbH) 54, Nr. 10 (#oct# 2016): 1655 –1661. Kuhle, Jens, et al. «Serum neurofilament is associated with progression of brain atrophy and disability in early MS.» Neurology (Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health)), #feb# 2017: 10.1212/ WNL.0000000000003653. Lewczuk, P., et al. «Effect of sample collection tubes on cerebrospinal fluid concentrations of tau proteins and amyloid beta peptides.» Clin. Chem. 52 (#feb# 2006): 332– 4. Lewczuk, P., R. Zimmermann, J. Wiltfang, und J. Kornhuber. «Neurochemical dementia diagnostics: a simple algorithm for interpretation of the CSF biomarkers.» J. Neural Transm. 116 (#sep# 2009): 1163 –7. Lewczuk, Piotr, et al. «Validation of the Erlangen Score Algorithm for the Prediction of the Development of Dementia due to Alzheimer's Disease in Pre-Dementia Subjects.» Journal of Alzheimers' disease: JAD 48, Nr. 2 (2015): 433 – 41. Otto, M., et al. «Tau protein and 14-3-3 protein in the differential diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease.» Neurology 58, Nr. 2 (Jan 2002): 192–7. Selkoe, Dennis J., und John Hardy. «The amyloid hypothesis of Alzheimers' disease at 25 years.» EMBO molecular medicine 8, Nr. 6 (2016): 595 – 608.

Korrespondenz: Axel.Regeniter@unibas.ch

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NR. 2 | APRIL 2017

Christof A. Wenger und Stefan Klöppel 1

Labordiagnostik bei Demenz Demenz ist nach ICD-10 eine Folge einer chronischen oder fortschreitenden Krankheit des Gehirns mit Beeinträchtigung höherer kortikaler Funktionen, einschliesslich Gedächtnis, Denken, Orientierung, Auffassung, Rechnen, Lernfähigkeit, Sprache und Urteilsvermögen. Die korrekte und frühzeitige Differentialdiagnose einer Demenzerkrankung ist die Vorraussetzung für die spezifische Therapie und Beratung. Neben den Basis-Laboruntersuchungen spielt insbesondere die Liquoranalytik eine wichtige Rolle.

Das dementielle Syndrom kommt am häufigsten bei der Alzheimer-Krankheit (AD) vor, aber auch bei zerebrovaskulären Störungen und anderen Zustandsbildern, die primär oder sekundär das Gehirn betreffen. Die Diagnosestellung einer Demenz bedingt eine durch die kognitiven Defizite verursachte signifikante Beeinträchtigung bzw. Abnahme der Alltagskompetenz [1]. Durch dieses Kriterium kann von den Demenzen die Milde Kognitive Störung (MCI) abgegrenzt werden. Diese nimmt zwischen «Normal» und «Demenz» eine Zwischenstellung ein und wird definiert als objektivierbare kognitive Einbussen bei erhaltener Alltagskompetenz (Aktivitäten des täglichen Lebens, ADL). Nur komplexe instru-

In einigen Fällen reichen klinische und neuropsychologische Untersuchung allein zur ätiologischen Zuordnung einer Demenz nicht. mentale Funktionen (IADL) dürfen minimal beeinträchtigt sein [2]. Aufgrund der klinischen Bedeutung (z.B. Sorgen oder Konflikte der Patienten und Angehörigen aufgrund wahrgenommener Veränderungen) und des erhöhten Risikos für eine Demenz (jährliche Progressionsrate MCI => Alzheimerdemenz von circa 5–10%, z.B. [3]) bedürfen Betroffene mit MCI gemäss der deutschen S3-Leitlinie 2016 im weiteren Verlauf erhöhter Aufmerksamkeit [4]. Hinsichtlich der therapeutischen 1 Dr. med. Christof A. Wenger und Prof. Dr. med. Stefan Klöppel, Universitätsklinik für Alterspsychiatrie und Psychotherapie, Universitäre Psychiatrische Dienste Bern AG (UPD)

Relevanz ist es zudem wichtig, reversible (i.d.R. sekundäre, z.B. durch Hirntumor, Normaldruckhydrozephalus u.a. bedingte) dementielle Syndrome von irreversiblen neurodegenerativen Demenzen zu unterscheiden. Nach heutigem Wissensstand entwickelt sich die Pathologie der AD schleichend über Jahrzehnte. Als pathogene Mechanismen werden eine extrazelluläre Aggregation von BetaAmyloid in senilen Plaques sowie eine intrazelluläre Aggregation von Tau-Proteinen in neurofibrillären Tangles vermutet. In den letzten Jahren wurden von verschiedenen Seiten neue diagnostische Forschungskriterien vorgestellt. Bei diesen werden neben den klinisch-manifesten Alzheimer-DemenzStadien (leichtgradig, mittelschwer, schwer) ein Prädemenzstadium (MCI) mit AD-typischer Biomarkerkonstellation sowie präklinische Stadien differenziert, wobei die verschiedenen Forschergruppen das diagnostische Gewicht der Biomarker unterschiedlich beurteilen (z.B. [5 – 6] vs. [7 – 9]). Diese Forschungskriterien sind insofern relevant, als künftige Behandlungen bereits in präklinischen Stadien (d.h. AD noch ohne Demenz) ansetzen könnten, bevor ein erheblicher Teil der Neuronen irreversibel verloren ist.

Serologische und biochemische Diagnostik im Blut In einigen Fällen reichen klinische und neuropsychologische Untersuchung allein zur ätiologischen Zuordnung einer Demenz nicht. Zwecks möglichen Aufdeckens einer reversiblen Demenzursache wird von vielen Leitlinien eine Untersuchung von Blutparametern empfohlen. Die S3-Leitlinie nennt als Basis-Laboruntersuchungen Blut-

bild, Elektrolyte, Nüchtern-Blutzucker, TSH, BSR/CRP, GOT, γ-GT, Kreatinin, Harnstoff und Vitamin B12 [4]. Der aktuelle Schweizer Konsensus von 2012 empfiehlt zudem Diff.-Blutbild, HbA1c, ALAT und Folsäure [10]. Gegebenenfalls sollen gezielt weitere Laboruntersuchungen erfolgen. Für die primären Demenzen werden diagnostische Blutmarker gesucht (z.B. Proteomics). Sie sind aber bislang klinisch nicht etabliert [4].

Liquordiagnostik Neben anderen Biomarkern spielt bei der ätiologischen Diagnostik von Demenzerkrankungen die Liquoranalytik eine wichtige Rolle. Wie in der aktuellen S3-Leitlinie beschrieben, hat sie hierbei folgende zwei Funktionen: Erstens soll die Liquordiagnostik Erkrankungen (z.B. entzündliche ZNS-Erkrankungen), für deren Vorliegen sich anamnestisch, klinisch oder in der Zusatzdiagnostik Hinweise ergeben, diagnostizieren oder ausschliessen. Zudem kann sie Hinweise für andere nichtdegenerative Demenzursachen liefern. Wenn im Rahmen einer Demenzabklärung eine Liquorpunktion durchgeführt wird, sollten Zellzahl, Gesamtprotein, Laktatkonzentration, Glukose, Albuminquotient, intrathekale IgG-Produktion und oligoklonale Banden bestimmt werden, gegebenenfalls zudem die intrathekale IgA- und IgM-Produktion. Zweitens unterstützt die Liquordiagnostik die Diagnosestellung einer neurodegenerativen Erkrankung und insbesondere der AD, indem sie in klinisch unklaren Fällen für die Differenzierung zwischen primär neurodegenerativen Demenzerkrankungen und anderen Demenzursachen eingesetzt werden kann [4].

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Diagnostic de laboratoire en cas de démence Bei der Bestimmung der Neurodegenerationsmarker als Liquor-Korrelat der Alzheimer-Neuropathologie stellen Beta-Amyloid1– 42 (Aβ1– 42), Gesamt-Tau (tTau) und Phospho-Tau (pTau) die aktuell klinisch relevanten bzw. ausreichend sicher validierten Parameter dar [11]. In vielen grossen Studien konnten eine hohe Sensitivität und Spezifität dieser Marker in der Abgrenzung von Patienten mit Demenz bei AD gegenüber gesunden Personen gezeigt werden [4]. Ein typischer Liquor bei AD ist unauffällig bezüglich der Ausschlussdiagnostik (z.B. Liquoröffnungsdruck, Entzündung), Aβ1– 42 ist erniedrigt, pTau und tTau sind erhöht. Während eine selektive frühe Abnahme von Aβ1– 42 eher als trait marker mit der molekularen Pathophysiologie der AD assoziiert ist, ist eine Erhöhung von tTau unspezifisch für AD. Eine tTauErhöhung findet sich allgemein bei neuronaler Zellschädigung bzw. geht einer solchen – im Sinne eines Surrogatmarkers – voraus. pTau nimmt eine Intermediärstellung ein und ist bedingt spezifisch für AD [12]. Eine kombinierte Bestimmung der Parameter (Aβ1– 42 und tTau bzw. Aβ1– 42 und pTau) ist der Bestimmung nur eines einzelnen Parameters deutlich überlegen und wird in der S3-Leitlinie empfohlen [4]. Nach neueren Arbeiten übertrifft auch der Aβ1– 42/Aβ1-40Peptid-Quotient eine isolierte Messung von Aβ1– 42 [12]. Bateman und Kollegen zeigten, dass eine selektive Erniedrigung von Aβ1– 42 im Liquor mehrere Jahre vor der Erhöhung von tTau und pTau im Liquor auftritt, und dass erste Biomarkerveränderungen (Aβ1– 42 im Liquor) schon etwa 20 Jahre vor einer Demenz auftreten [13]. Mehrere unabhängige Arbeitsgruppen konnten zeigen, dass bei vorliegendem MCI eine (prädementielle) AD mittels kombinierter Neurodegenerationsmarker-Bestimmung mit negativ- und positivprädiktiven Werten von circa 90% vorhergesagt werden kann [11]. Die differentialdiagnostische Trennschärfe dieser Marker ist jedoch sowohl innerhalb der Gruppe neurodegenerativer Erkrankungen als auch in Abgrenzung zur vaskulären Demenz noch unzureichend. Für Aβ1– 42, pTau und tTau existieren bisher keine standardisierten Schwellenwerte zur Dis-

krimination der Demenz bei AD von anderen Demenzformen; die eingesetzten Quantifizierungsverfahren und Schwellenwerte variieren von Labor zu Labor erheblich [14]. Bisher sind deshalb die Referenzwerte individueller Labore massgeblich. Nach heutigem Kenntnisstand eignen sich die genannten Parameter auch nicht als Verlaufsmarker. Zudem können nicht eindeutig interpretierbare Befundkonstellationen auftreten (grenzwertige Befunde, Veränderung nur einzelner Marker). Liquormarker sollen daher – so die S3-Leitlinie – immer im Kontext aller zur Verfügung stehender diagnostischer Befunde interpretiert werden [4]. Ziel der aktuellen Entwicklung bzw. Bemühungen ist eine Standardisierung obiger Schwellenwerte. Zudem soll die Liquordiagnostik durch eine Integration mehrerer Parameter in MultiplexFormaten sowie durch hochgradig automatisierte Immuno-Essays weiter verbessert werden [4], [12].

Le diagnostic différentiel précoce et correct d’une pathologie démentielle est le prérequis pour pouvoir proposer un traitement spécifique et des conseils spécifiques. Outre la collecte des antécédents médicaux, l’examen neuropsychologique et l’imagerie structurelle, les analyses du sang et du liquide céphalo-rachidien (LCR) jouent un rôle capital. La combinaison d’un faible taux de peptide amyloïde (plus précisément Aß1-42) et d’un taux accru de protéine tau phosphorylée dans le LCR est décisive pour déceler la maladie d’Alzheimer, qui est le plus souvent présente. Toutefois, la différenciation des différentes formes de démence ainsi que la standardisation entre les différents laboratoires sont problématiques. L’analyse sanguine sert jusqu’à présent plutôt à l’exclusion des maladies systémiques. Des études analysent toutefois la combinaison de différents paramètres sanguins (protéomique) afin de pouvoir déterminer avec fiabilité le profil spécifique à la maladie.

Korrespondenz: Christof.Wenger@upd.ch

Referenzen 1 Dilling et al (Hrsg.), «WHO: Internationale Klassifikation psychischer Störungen, Kapitel V(F), Klinisch-Diagnostische Leitlinien», Bern: Verlag Hans Huber, 8., überarbeitete Auflage, 2011. 2 Winblad B et al., «Mild cognitive impairment – beyond controversies, towards a consensus: report of the International Working Group on Mild Cognitive Impairment», Journal of Internal Medicine, 2004; 256:240 – 246. doi: 10.1111/j.1365-2796.2004.01380.x. 3 Mitchell AJ, Shiri-Feshki M, «Rate of progression of mild cognitive impairment to dementia – meta-analysis of 41 robust inception cohort studies», Acta Psychiatrica Scandinavica, 2009; 119:252–265. doi: 10.1111/j.1600-0447.2008.01326.x. 4 Deuschl G, Maier W et al., «S3-Leitlinie Demenzen», 2016. In: Deutsche Gesellschaft für Neurologie (Hrsg.), «Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie». Online: www.dgn.org/leitlinien (abgerufen am 02.02.2017). 5 Dubois B et al., «Research Criteria for the diagnosis of Alzheimer’s disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria», Lancet Neurology, 2007; 6(8):734 –746. doi: 10.1016/S1474 – 4422(07)70178 – 3. 6 Dubois B et al., «Revising the definition of Alzheimer’s disease: a new lexicon», Lancet Neurology, 2010; 9(11):1118-1127. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70223 – 4. 7 McKhann GM et al., «The diagnosis of dementia due to Alzheimer's Disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease», Alzheimer's & Dementia, 2011; 7(3):263 – 269. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.005. 8 Albert MS et al., «The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease», Alzheimer’s and Dementia, 2011; 7(3):270 – 279. doi: 10.1016/j. jalz.2011.03.008. 9 Sperling RA et al., «Toward defining the preclinical stages of Alzheimer’s Disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease», Alzheimer’s and Dementia, 2011; 7(3):280 – 292. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.003. 10 Monsch AU et al., «Consensus 2012 – Diagnosis and Treatment of Patients with Dementia in Switzerland», Praxis, 2012; 101(19):1239 –1249. doi: 10.1024/1661-8157/a001085. 11 Blennow K, Hampel H, «CSF markers for incipient Alzheimer’s disease», Lancet Neurology, 2003; 2(10):605 – 613. doi: 10.1016/S1474 – 4422(03)00530-1. 12 Wiltfang J, Lewczuk P, Otto M, «Biomarker bei Demenzen und anderen neurodegenerativen Erkrankungen – Aktuelle Entwicklungen», Nervenarzt, 2016; 87:1305–1309. doi: 10.1007/s00115-016-0238-2. 13 Bateman RJ, Xiong C, Benzinger TL et al., «Clinical and biomarker changes in dominantly inherited Alzheimer’s disease», N Engl J Med, 2012; 367:795 – 804. doi: 10.1056/NEJMoa1202753. 14 Mattsson N, Andreasson U, Persson S et al., «CSF biomarker variability in the Alzheimer’s Association quality control program», Alzheimer’s and Dementia, 2013; 9(3):251–261. doi: 10.1016/j. jalz.2013.01.010.

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Roger Stupp 1 und Monika E. Hegi 2

Sinnvolle Biomarker zur Diagnose und Therapiewahl von Gliomen Für die histopathologische Nosologie von Gliomen steht der Nachweis bzw. das Fehlen einer Mutation in den Isocitrat-Dehydrogenase-Genen 1 und 2 (IDH1/2) im Vordergrund. Gliome mit einer Mutation in einem der beiden IDH-Gene haben eine deutlich bessere Prognose als Tumore mit intaktem (Wildtyp) IDH1 und 2. Für die IDH1/2-mutierten niedriggradigeren Gliome (WHO II and III), mit morphologisch astrozytärer oder oligodendroglialer Differenzierung, müssen für die neue Klassifizierung zusätzliche Marker erfasst werden. Der Nachweis einer Co-Deletion der Chromosomenarme 1p und 19q ist obligatorisch für die Diagnose von Oligodendrogliomen. Charakteristisch für den astrozytären Subtyp ist der Verlust der Expression des ATRX-Proteins. Die Methylierung des Promoters des Methyl-Guanin-Methyl-Transferase-(MGMT)-Gens ist insbesondere bei Glioblastomen ein prädiktiver Faktor für das Ansprechen auf eine alkylierende Chemotherapie. Im Zusammenspiel erlauben diese Marker eine präzise Diagnose und Prognose, was hilft, individuelle Therapieentscheidungen zu treffen (Abb. 1).

IDH1/2-Mutationen Morphologisch lassen sich primäre und sekundäre, d.h. aus einem niedrig-gradigeren Tumor hervorgegangene, Glioblastome nicht unterscheiden. Klinisch beruhte die Abgrenzung lediglich auf der Anamnese mit Vorhandensein von Symptomen während >6 Monaten, bzw. einer vorgängigen Diagnose eines niedriggradigeren Glioms. Entsprechend fehlt bei allen bisherigen Therapie-Studien eine präzise Abgrenzung. Obwohl bereits seit vielen Jahren primäre und sekundäre Gli-

Der MGMT-Methylierungsstatus in Glioblastomen ist der erste und wichtigste prädiktive Marker in der Neuro-Onkologie. oblastome mit unterschiedlichen molekularen Profilen assoziiert worden sind, war die ungleiche Prognose nicht so klar. Im Jahre 2008 wurden durch Genom-weite Sequenzierung Mutationen im Codon 132 des IDH1-Genes in 5 –10% der Glioblastome nachgewiesen, v.a. bei jüngeren Patienten. Am häufisgsten finden sich IDH Mutationen allerdings in niedriggradigeren Gliomen mit bis zu über 80%, wobei über 90% in IDH1 und lediglich 10% in IDH2 (Codon 172) gefunden 1 2

Prof. Roger Stupp, Northwestern University, Feinberg School of Medicine, Chicago Prof. Monika E. Hegi, Lausanne University Hospital (CHUV), Neuroscience Research Center, Epalinges

werden. In Glioblastomen kommen fast ausschlieslich IDH1-Mutationen vor, sie gelten heute als pathognomonisch für sekundäre Gliobastome. IDH-Mutationen erfolgen früh in der Pathogenese der Gliome. IDH katalysieren die Umwandlung von Isocitrat zu α-Ketoglutarat (αKG) im Zytosol (IDH1) und in den Mitochondrien (IDH2, Krebszyklus). Mutiertes IDH1 und 2 haben eine sogenannt «neomorphe» Funktion und konvertieren αKG zu 2-Hydroxyglutarat (2HG), welches akkumuliert wird. Die Folge ist Inhibition von αKG-abhängigen Enzymen durch 2HG, was zu einer DNSHypermethylierung führt, bekannt als «Methylierungs-Phänotyp» (G-CIMP, glioma-CpG-island methylator phenotype). Der Nachweis der häufigsten IDH1-Mutation (R132H) lässt sich immunhistochemisch mit einem spezifischen und kommerziell erhältlichen Antikörper erbringen, was rund 85 – 90% der IDH-Mutationen abdeckt. Bei immun-histochemisch negativem Befund sollte bei klinischem Verdacht auf ein sekundäres Glioblastom und bei niedriggradigeren Gliomen eine Sequenzierung des IDH1und IDH2-Gens erfolgen. Die Prognose von Gliom-Patienten, deren Tumore eine IDH-Mutation aufweisen, ist deutlich besser als die von Tumoren ohne IDH-Mutation. Eine IDH-Mutation ist ein prognostisch bedeutenderer Marker als der Malignitätsgrad (Grad 4 [Glioblastome] versus Grad 3 [anaplastische Astrozytome]). Folglich werden Gliome

grundsätzlich als IDH-Wildtyp-Glioblastome und diffuse Astrozytome oder IDH-mutiert (v.a. sekundäre Glioblastome und Astrozytome, Oligodendrogliome) klassifiziert.

1p/19-Co-Deletion Die ausgesprochene Sensitivität für alkylierende Chemotherapien, aber letztlich auch die insgesamt bessere Prognose unabhängig von der Therapiewahl der Oligodendrogliome, wurde bereits vor über 20 Jahren erkannt. Charakteristisch für Oligodendrogliome ist das Vorhandensein einer Co-Deletion der Chromosomenarme 1p und 19q (1p/19q), welche mit einer Translokation von Chromosom 1 zu Chromosom 19 [t(1;19)(q10;p10)] einhergeht, deren funktionale Konsequenzen noch nicht verstanden sind (vermutet werden Inaktivierung von Tumor-Suppressor-Genen). In der aktualisierten Klassifikation 2016 ist die Identifizierung einer 1p/19q-Co-Deletion, zusätzlich zur IDH-Mutation, eine Bedingung zur Diagnosestellung eines Oligodendroglioms. Oligodendrogliome haben einen langsameren Verlauf, mit mittleren Überlebenszeiten von bis zu 15 und mehr Jahren. Für diagnostische Zwecke ist es oft sinnvoll, eine ATRX-Expressionsanalyse mittels eines kommerziellen Antikörpers vorzunehmen. Der Verlust von ATRX-Expression aufgrund einer Mutation ist charakteristisch für astrozytäre IDH mutierte, niedriggradigere Gliome (WHO II und III) und schliesst eine 1p/19q-Co-Deletion aus

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IDH mutant

Astrocytoma

GBM

1p/19q intact § Astrocytoma

MGMT Methylated §

•

à Temozolomide

EGFR amplification • §

MGMT Non-methylated –

à less or no benefit from alkylating agent chemo

No EGFR amplification

à clinical trials

§ § §

Grad II

1p/19q deleted •

G-CIMP TP53 mutation ATRX mutation (loss of expression)

Oligodendroglioma – – –

G-CIMP TERT mutation CIC, FUBP1 mutation

§ 2o GBM §

CDKN2A/CDKN2B deletion Chr. 10q loss

Grad III (anaplastisch)

Dans la classification OMS actualisée des tumeurs du système nerveux central, les caractéristiques moléculaires font pour la première fois partie intégrante du diagnostic. Outre la classification et la gradation morphologiques, de nouvelles connaissances relatives à la pathogenèse et au pronostic sont désormais intégrées. Ces facteurs moléculaires revêtent une pertinence clinique croissante, à la fois sur le plan diagnostique et pronostique, mais également en tant que facteurs prédictifs pour les décisions thérapeutiques individuelles. Ce bref article de revue a pour objectif d’expliquer la signification pratique des principaux marqueurs actuellement utilisés dans le quotidien clinique, à savoir les mutations IDH, les codélétions 1p/19q et la méthylation de MGMT.

Abbildung 1: Gliom-Klassifikation

(exklusiv). D.h. nur für ATRX-exprimierende IDH-mutierte niedriggradigere Gliome muss eine 1p/19q-CoDeletion nachgewiesen werden, was technisch, zeitlich und kostenmässig aufwändiger ist.

MGMT-Gen-Promoter-Methylierung Alkylierende Chemotherapeutika wie Temozolomid (Temodal®) oder Nitrosoharnstoffe (Lomustin [CCNU, CiNU®] oder Carmustine [BCNU, BiCNU®]) induzieren DNS-Alkyladdukte. Die Methyl-Guanin-MethylTransferase (MGMT), ein ubiquitäres DNA-Reparatur-Protein, repariert Addukte an der O6-Position des Guanins, einer der zytotoxischsten Läsionen von Alkylantien, indem die Alkylgruppe auf das Enzym transferiert wird, wobei das MGMT-Protein konsumiert wird. Bei fehlendem oder ungenügendem Vorhandensein von MGMT erfolgt keine Reparatur. Bei der nächsten DNS-Replikation kommt es zu einer fehlerhaften Basenpaarung, welches von der mismatch-Reparatur erkannt wird, es aber nicht reparieren kann. In der Folge, und abhängig von der mismatch-ReparaturMaschinerie, kommt es zu DNA-Doppelstrang-Brüchen, welche zu einer letalen Zellschädigung führen. Durch epigenetische Methylierung des Gen-Promoters ist bei 35 – 45% der Glioblastome das MGMT-Gen inaktiviert (silenced) und der Tumor somit nicht genügend in der Lage, den durch die alkylierende Chemotherapie induzierten Schaden rechtzeitig zu reparieren. Wir und andere konnten zei-

Biomarqueurs pertinents pour le diagnostic des gliomes et le choix du traitement

Gliom-Klassifikation IDH wild-type

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gen, dass diese Tumore besonders gut auf Temozolomid und andere Alkylantien ansprechen und die Überlebenszeit dieser Patienten durch die Chemotherapie deutlich verlängert wird. In der Praxis wird die MGMT-(GenPromoter-)Methylierung durch eine Methylierungs-specifische PCR (polymerase chain reaction) bestimmt. Ein immunhistochemischer Nachweis von MGMT-Protein-Expression oder fehlender Expression kann eine Methylierungs-Analyse nicht ersetzen. Der MGMT-Methylierungsstatus in Glioblastomen ist der erste und wichtigste prädiktive Marker in der Neuro-Onkologie.

Klinische Relevanz Im klinischen Alltag müssen wir diagnostische, prognostische und prädiktive Marker unterscheiden, wobei die Übergänge fliessend und überlappend sind. Insbesondere in der Onkologie mit zunehmend spezifischen Therapien sind die prädiktiven Marker von grossem Interesse. Naturgemäss ist kein Marker absolut, es gibt alternative molekulare Resistenzmechanismen, die zusammen mit klinischen Faktoren das Ansprechen auf Therapie bzw. das Überleben mit beeinflussen. Der Einsatz der Marker im Alltag setzt Erfahrung, Verständnis für die zugrunde liegende Biologie und Kenntnis der Methodologie und ihrer Grenzen voraus. Die Nachweisgrenze, Definition des klinisch relevanten Schwellenwerts (und dessen Konfidenzintervall oder Grauzone) und Reproduzierbarkeit eines

Tests, zusammen mit unterschiedlicher Qualität, Konservierung des biologischen Materials und intratumoraler Heterogenität, sind immer wieder eine Herausforderung. Pathologisch und diagnostisch steht die Unterscheidung in IDH-mutierte und nicht-mutierte Gliome im Vordergrund, und bei IDH-mutierten tiefergradigen Tumoren das Vorliegen einer 1p/19q-Co-Deletion. Letzteres ist pathognomonisch für eine prognostisch besonders günstige Untergruppe der Gliome, die lediglich ein langsames Wachstum über viele Jahre zeigen und besonders gut auf Therapien (sei es Bestrahlung oder alkylierende Chemotherapie) ansprechen. Erst danach wird auch die herkömmliche histologisch-morphologische WHO-Gradierung von I–IV (Grad 1: pilozytische Gliome; Grad II: diffuse Gliome; Grad III: anaplastische Gliome; Grad IV: Glioblastome) berücksichtigt. Allerdings basieren sämtliche relevanten bisherigen grossen klinischen Studien auf der klassischen morphologischen Diagnostik, die neuen Marker wurden erst anschliessend – retrospektiv – etabliert. Der häufigste hirneigene maligne Tumor des Erwachsenen bleibt das Glioblastom IDH Wildtyp (WHO-Grad IV). Es steht für 90% aller Glioblastome, und entwickelt sich de novo und ohne IDH-Mutation. Primäre Temozolomid-Chemo- und konkomitante Radiotherapie gefolgt von adjuvanter Chemotherapie verlängern das Überleben. Die MGMT-Gen-Promoter-Methylierung ist der stärkste prognosti-

E DAU M RC KA ETTIPOLNA C E

Vier neue MDx Tests verfügbar auf dem Quidel® Solana® POCT System Nach Influenza A+B sind nun auf dem Quidel® Solana® die folgenden vier MDx Tests neu erhältlich: HSV 1+2/VZV, Trichomonas, Strep Complete und GAS. Nachdem Quidel® rechtzeitig vor dem Start der Grippesaison den Influenza A+B Test auf den Markt gebracht hatte, sind in den vergangenen Monaten diese vier weiteren Tests neu auf dem Solana® verfügbar geworden. Auch diese Tests basieren auf der innovativen isothermalen Amplifikation. Dabei kombiniert Quidel® seine bewährte proprietäre HDA (Helicase Dependent Amplification) Technologie zusammen mit Fluoreszenzdetektion um zuverlässige molekulardiagnostische Resultate in möglichst kurzer Zeit zu liefern.

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Elecsys® Chagas Test, der neue Standard Hohe Spezifität/Sensitivität und robust gegenüber Interferenzen Durch den Nachweis bestimmter Antikörper gegen Trypanosoma cruzi (T. cruzi) beim Blutspender-Screening, bei der Schwangerschaftsvorsorge oder bei der gezielten Untersuchung individueller Patienten lässt sich eine Infektion mit T. cruzi erkennen [1, 2]. Wegen mangelhafter Sensitivität oder Spezifität herkömmlicher Immunoassays werden die Blutproben üblicherweise mit mindestens zwei verschiedenen serologischen Methoden getestet [2–5]. Oft schwanken die Antikörpertiter stark zwischen den infizierten Personen, was zu widersprüchlichen Ergebnissen über mehrere serologische Assays hinweg führen kann [6]. Die Auflösung widersprüchlicher Ergebnisse ist meistens schwierig, zeitaufwändig und ressourcenintensiv, da es keinen Goldstandard für Tests und Bestätigung gibt [5, 7]. Der Elecsys Chagas Test unterstützt bei der Lösung dieser Probleme und setzt einen neuen Standard für Chagas-Tests. Er kombiniert hohe Spezifität mit hervorragender Sensitivität und ist – im Gegensatz zu herkömmlichen Immunoassays – robust gegenüber Interferenzen. Die ausgezeichnete Performance verdankt der Elecsys Chagas Test der innovativen Zusammenstellung der rekombinanten Antigene FCaBP, Cruzipain und einer neuartigen FRA-Version. Weitere Informationen:

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sche Faktor und v.a. auch prädiktiv für das Ansprechen auf Temozolomid (TMZ). Patienten mit Tumoren ohne MGMT-Methylierung scheinen kaum von TMZ zu profitieren. Trotz evidence based medicine wird im klinischen Alltag TMZ dennoch meist bei allen Patienten eingesetzt. Grund dafür ist die z.Zt. noch fehlende bessere therapeutische Alternative. Im Rahmen klinischer Studien wird bei nicht-methylierten Tumoren TMZ durch andere, erfolgversprechende Test-Substanzen ersetzt. Verschiedentlich wird versucht, die qualitative und semiquantitative Methodik zur MGMT-Bestimmung mittels Methylisierungs-spezifischer PCR durch andere quantitative Methoden wie Pyrosequenzierung zu ersetzen. Ob dies im Alltag einen echten Vorteil darstellt, gegenüber der im Rahmen grosser klinischer Studien validierten Methode, bleibt zu zeigen. Eine Zwischenanalyse einer grossen internationalen Studie unter der Leitung der EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) hat kürzlich gezeigt, dass der frühzeitige adjuvante Einsatz von TMZ auch bei Patienten mit GradIII (anaplastischen) Gliomen die Überlebenszeit verlängert. Die gleiche Gruppe ebenso wie die Kollegen der RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) in den USA hatten bereits früher zeigen können, dass adjuvante alkylierende Chemotherapie mit der Kombination von PCV (Procarbazine, CCNU und Vincristin) das Überleben sowohl bei Grad-III- wie auch Grad-II-Tumoren verlängert, allerdings wird dieser Effekt erst nach einer Nachbeobachtungszeit von über 10 Jahren evident. Es scheinen v.a. Patienten mit einer IDH-Mutation und einer 1p/19q-Co-Deletion zu profitieren.

E D U C AT I O N 21 Verteilung der molekularen Marker be niedriggradigen Gliomen

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Die Verteilung dieser einzelnen Marker ist nicht zufällig, sondern von33% einander abhängig. In den IDH-mutierten Tumoren ist MGMT in über 90% mt-IDH1/2 methyliert. Das wird auf den Methy1p/19q codel lierungs-Phänotyp (G-CIMP) zurückge52% führt, der wie oben diskutiert durch die IDH-Mutation induziert wird. D.h. im mt-IDH1/2 15% Alltag kann in den IDH-mutierten Gliomen auf eine MGMT-Analyse verzichtet wt-IDH1/2 werden. Ebenso sind die 1p/19q-co-deAbbildung 2: Verteilung der molekularen letierten Gliome eine Untergruppe der Marker bei niedriggradigen Gliomen. IDH-mutierten Tumore. Die Abbildung Ref. Baumert, Hegi, van den Bent et al. 2 zeigt die Verteilung und Abhängigkeit Lancet Oncol 2016. Ref: Baumert, Hegi, van den Bent et al. Lancet On der Marker, analysiert im Rahmen einer Studie mit Patienten mit konventionell- besonders guter Prognose-Oligodendrohistologischer Diagnose eines niedrig- gliome mit 1p/19q-Co-Deletion, im Rahmen von Studien zu prüfen (der forgradigen (Grad-II)Glioms. male Standard ist Bestrahlung gefolgt Konklusionen 2017 von Chemotherapie). Für Patienten mit Sämtliche grossen klinischen Studien diffusen Grad-II (low-grade) oder Gradder letzten 20 Jahre haben gezeigt, dass III (anaplastischen) Gliomen ohne IDHder frühzeitige Einsatz von Chemothe- Mutation ist aufgrund der heutigen Errapie (sei es Temozolomid oder PCV) kenntnisse ein intensiver Therapie-Ankonkomitant und/oder adjuvant zur satz ähnlich zu den Glioblastomen zu Strahlentherapie zu einer Überlebens- favorisieren. zeit-Verlängerung führt. Retrospektive Korrespondenz: molekulare Analysen zeigen, dass die- Monika.Hegi@chuv.ch ser Effekt in erster Linie bei «chemoLiteratur sensitiven» Tumoren nachweisbar ist, Reifenberger G, Wirsching HG, Knobbe-Thomsen d.h. bei MGMT-Methylierung im GliCB, Weller M. Advances in the molecular geoblastom, bei IDH-mutierten Grad-II netics of gliomas - implications for classification and therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2016; und Grad-III-Gliomen und vor allem 29(10):204. bei Oligodendrogliomen, einem IDHHegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al. MGMT mutierten Subtyp mit besonders langgene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med. 2005; samem Verlauf, der sich definiert durch 352(10):997–1003. das Vorhandensein einer 1p/19q-Co-DeBaumert BG, Hegi ME, van den Bent MJ, et al. letion. Für Patienten mit den prognosTemozolomide chemotherapy versus radiotherapy in high-risk low-grade glioma (EORTC tisch ungünstigsten Tumoren – Glio22033-26033): a randomised, open-label, blastome ohne MGMT-Methylierung phase 3 intergroup study. Lancet Oncol. 2016; 17(11):1521–1532. – sind neuartige experimentelle TheVan den Bent MJ, Brandes AA, Taphoorn MJ, et rapieansätze, auch unter Verzicht der al. Adjuvant procarbazine, lomustine, and vingegenwärtigen Standard-Therapie, im cristine chemotherapy in newly diagnosed anaplastic oligodendroglioma: long-term followRahmen von klinischen Protokollen inup of EORTC brain tumor group study 26951. diziert. Umgekehrt sind Fragen der TheJ Clin Oncol. 2013; 31(3):344– 350. rapie-De-Eskalation, bzw. ein optimaler Waitkus MS, Diplas BH, Yan H. Isocitrate dehydrogenase mutations in gliomas. Neuro Oncol. sequentieller Einsatz verschiedenster 2016; 18(1):16 – 26 Therapiemodalitäten bei Patienten mit

ED N EW UC SA T I O N

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NR. 2 | APRIL 2017

BMA Tage 2017, 40. Basler Fortbildungskurs und 19. Delegiertenversammlung labmed schweiz Seit 2013 finden die BMA Tage – der Jahreskongress von labmed schweiz – im Verkehrshaus der Schweiz in Luzern statt. Nach einer kurzen Pause im 2016, anlässlich des SwissMedLab Kongresses in Bern, freuen wir uns, euch am 19. und 20. Mai 2017 wieder am Vierwaldstättersee begrüssen zu dürfen. Unser Jahreskongress findet während zweier Tage am traumhaften Ufer des Vierwaldstättersees statt. Die BMATage-Kommission ist für die gesamte Infrastruktur verantwortlich, und jedes Jahr ist eine andere Sektion von labmed schweiz für das wissenschaftliche Programm und den Gesellschaftsabend verantwortlich. Am Freitag, 19. Mai 2017, findet die Delegiertenversammlung statt. Anschliessend werden wir an einem aktiven und interessanten «Stressworkshop» entschleunigt. Den Abend verbringen wir entspannt direkt am Lido

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ganz unter dem Motto «AfterworkChillen beim Grillen». Am Samstag, 20. Mai 2017, hat die Sektion Nordwestschweiz für uns ein spannendes und wissenschaftliches Programm zusammengestellt rund um das Thema «Hormon – mal Freund – mal Feind». Die Endokrinologie beschäftigt sich mit Hormonen und den damit verbundenen Erkrankungen, bei denen ein Zuviel oder Zuwenig von Hormonen zu Problemen führen kann. Hormone können aber auch gesund sein und Glücksgefühle auslösen oder einen zu Extremleistungen antreiben. Mit diesem span-

nenden Thema öffnet uns die Sektion Nordwestschweiz ein breites Spektrum an Vorträgen und wagt sich an Themen heran, die in unserer Gesellschaft noch nicht selbstverständlich sind, wie beispielsweise Transsexualismus. Wir sind überzeugt, dass Sie viele neue Erkenntnisse erwerben und die BMA Tage 2017 in bester Erinnerung behalten werden. Das komplette Programm sowie die Anmeldung finden Sie online auf www.labmed.ch/berufbildung/bma-tage Bis bald in Luzern! Séverine Gilloz und Vera Basler

Détection des anticorps anti-neuronaux dans les syndromes paranéoplasiques

Nachweis antineuronaler Antikörper bei paraneoplastischen Syndromen

Les syndromes neurologiques paranéoplasiques (PNS) correspondent à un groupe de maladies neurologiques associées à une tumeur ou ses métastases, sans être causées directement par celles-ci. Chez des nombreux patients atteints de PNS, des symptômes ainsi que autoanticorps antineuronaux apparaissent souvent avant les manifestations cliniques de la tumeur (jusqu’à 5 ans) et jouent donc un rôle d’indicateur pour la reconnaissance précoce de certaines tumeurs. Les Line Blots «Ravo PNS» permettent de détecter jusqu’à 11 différents anticorps anti-neuronaux dans le sérum, le plasma et le LCR. Une version automatisée des Line Blots «Ravo PNS» existe sur l’instrument BlueDiver.

Als paraneoplastische Syndrome (PNS) bezeichnet man eine Gruppe neurologischer Erkrankungen, die im Zusammenhang mit einem Tumor auftreten, ohne durch diesen direkt verursacht worden zu sein. Bei vielen Patienten mit PNS lassen sich spezifische antineuronale Autoantikörper nachweisen, die mit der neurologischen Symptomatik häufig der klinischen Tumormanifestation (um bis zu 5 Jahre) voraus gehen und somit eine Bedeutung bei der Früherkennung von Tumoren haben. Ravo PNS Line Blots weisen bis zu 11 verschiedene antineuronale Antikörper aus Serum, Plasma und Liquor nach. Die ravo PNS Blots können auf dem BlueDiver Gerät automatisiert werden.

www.sulm.ch Vorschau:

SULM-Tagung 2017 Digitalisierung «Durch Entwicklungen in der Technik und bessere Methoden werden immer mehr Leute als krank definiert …» Dr. Christoph Bosshard, Overuse – unnötige Behandlungen als Qualitätsproblem

«Mitarbeiter, die im Alltag oft mit Labormaterial beschäftigt sind, haben deutliche Informationslücken …» Dr. Andreas Weigand, Die Bedeutung der Labordiagnostik für die Krankenhausversorgung

«In fünf Jahren spielt die Genauigkeit des Absolutwertes eine untergeordnete Rolle, interessanter sind Veränderungen …» Prof. Michael Lehmann, Wearables zur Diagnostik, Möglichkeiten und Grenzen

Herzlich willkommen zur 6. SULM-Tagung in Bern Save the Date: Mittwoch, 6. September 2017, morgens

Prof. Dr. med. Wolfgang Korte Präsident der SULM

Anmeldung und Programm www.sulm.ch/aktuell/sulm-tagung

Digitalisierung: Wohin geht die Reise im Labor? Die gesundheitspolitische Tagung der SULM widmet sich der Digitalisierung in der Labordiagnostik. Diese bedingt, dass auch im Labor Strukturen neu überdacht werden. Was braucht das zukunftsfähige Labor 4.0 und wie gelingt die Digitalisierung der Prozesse? Wo sind Stolpersteine zu erwarten? Das Labor 4.0 wird die Produktivität steigern, Flexibilität und Strukturen werden ebenso wie die Wirtschaftlichkeit weiter verbessert. Ein wichtiger Aspekt ist die herstellerunabhängige Kommunikationsfähigkeit von Laborsystemen. Wo stehen wir in dieser Entwicklung und welche Hürden gilt es dabei zu meistern? Denn längst geht es nicht mehr nur um Komplexität von Soft- und Hardware …

Fortbildungscredits angefragt

Der SULM angeschlossene Gesellschaften BAG · CSCQ · FAMH · FMH · H+ · KHM / CMPR · labmed · MQ · IHESuisse · pharmasuisse · SGAI / SSAI · SGED / SSED · SGH / SSH · SGKC / SSCC · SGM / SSM · SGMG / SSGM · SGRM / SSML · SGZ / SSC · SVA · SVDI /ASID ·

Laborszene Schweiz Die SULM (Schweizerische Union für Labormedizin) ist Organisatorin der Tagung. Als Dachorganisation aller relevanten Fachgesellschaften mit labormedizinischer Tätigkeit thematisiert die SULM jährlich aktuelle Entwicklungen. Angesprochen sind Fachkräfte der Labormedizin, des Gesundheitswesens, Verwaltungsräte, Health-Ökonomen, Gesundheitsdirektionen und Politiker/innen.

Sind Sie sicher ?

Der richtige Baustein für die Diagnose Wie wahrscheinlich ist eine Alzheimer-Erkrankung oder in welchem Stadium befindet sich der Patient? Zentrale Fragen globaler Krankheitsbilder Stark in der Demenz-Analytik. Fragen Sie uns. Weitere Informationen finden Sie unter www.risch.ch/demenz-analytik

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