Pipette – Swiss Laboratory Medicine, Nr. 3-2019: Das Herz – ein starkes Organ

Offizielles Organ der SULM Schweizerische Union für Labormedizin | Organe officiel de l’USML Union Suisse de Médecine de Laboratoire | www.sulm.ch | Nr. 3, Juni 2019

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Fokus: Das Herz – ein starkes Organ | Focus: Le Coeur – un organe fort Europäische Konsensus-Empfehlungen zur Lipidstoffwechsel-Diagnostik Diagnostik und Abklärung der arteriellen Hypertonie Le rôle du laboratoire de microbiologie dans le diagnostic de l’endocardite Biomarkers in atrial fibrillation Kardiogenetik Die Rolle des immunologischen Labors in der Herztransplantation

Risikostratifizierung bei Herzinsuffizienz

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ST2 - Le biomarqueur pour le pronostic et le suivi de l’insuffisance cardiaque

Die Vorteile des Biomarkers ST2 bei der Prognose und Risikoabschätzung von Patienten mit Herzinsuffizienz wurden bereits in zahlreichen Studien belegt. Dabei wird ST2 nicht von Ko-Morbiditäten wie z.B. BMI, Diabetes oder Niereninsuffizienz beeinflusst.

Le bénéfice du biomarqueur ST2 pour le pronostic et l’évaluation du risque chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque a été prouvé par de nombreuses études. ST2 n’est pas influencé par l’obésité, l’âge ou l’insuffisance rénale.

ST2 liefert neben den natriuretischen Peptiden zusätzliche Informationen und ermöglicht eine Reklassifizierung von Patienten mit erhöhtem Risiko.

ST2 fournit également des renseignements additionnels aux Peptides Natriurétiques et permets une reclassification des patients avec risques élevés.

Darüber hinaus sind ST2-Tests neben dem Schnelltest und ELISA Assay nun auch als turbidimetrischer Test erhältlich.

Les tests ST2 sont disponibles en ELISA, tests rapides et maintenant également en une variation turbidimétrique.

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Herzenssache In dieser Ausgabe der «pipette» widmen wir uns ganz dem Herzen und dem, was die Labormedizin dazu beitragen kann.

Mortalität und Morbidität durch Störungen der Funktionen des Herzens sind enorm prävalent. Insbesondere in der begüterten Welt. Dies zum einen durch den allzu sesshaften Lebensstil und die Nahrungsmittelepidemie. Schliesslich zum anderen aber auch durch die Tat­­s­ache, dass das Alter der Durchschnittserdenbürger in Nordamerika, Europa, ­Japan und auch in anderen Regionen der Welt deutlich angestiegen ist. Wir sterben heute nicht mehr an Infektionskrankheiten in relativ jungen Jahren, sondern haben eben die «Chance» Einlagerung von Cholesterin in Gefässen, diabetische Schäden und andere Noxen zu erleben. Diese Erkrankungen schlagen sich insbesondere im Herzen nieder oder aber im weiteren Sinne im kardiovaskulären System. Hypertonie und Hypercholesterin­ämie sind sicher die wichtigsten, eigentlich gut behandel­ baren Erkrankungen. Dass auch genetische Faktoren eine Rolle spielen, zeigt ein weiterer Artikel. Mehr und mehr sind Genveränderungen bekannt, die mit schweren Herzerkrankungen assoziiert sind, was wiederum lebensbedroh­liche Zustände verursacht. Das Labor übernimmt also eine wesent­liche Rolle ­bei der Diagnose, aber auch bei der Prognose und der Therapie­kontrolle bei kardiovasku­lären Erkrankungen.

Eine weitere Herzensangelegenheit ist die Weiterentwicklung unseres Fachjournals des Swiss Laboratory Medicine, ­unserer «pipette» für die nächsten Jahre.

EDITORIAL

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Wir werden die nächsten Monate mit den Fachgesellschaften und auch der ­Diagnostik-Industrie Gespräche führen, um sicherzustellen, dass unser Journal sich entsprechend positiv weiterent­ wickeln kann. Nichtsdestotrotz sind wir stolz auf die vergangenen 15 Jahre. ­Einmal mehr danke ich den freiwilligen, unentgeltlich arbeitenden Autoren, ­ den grosszügigen Inserenten und den konstruktiv kritischen Lesern unseres Fachjournals.

Mit herzlichen Grüssen und spannender Lektüre verbleibe ich Prof. em. Dr. med. Andreas R. Huber Chefredaktor «pipette»

Une affaire de cœur Cette édition de «pipette» est totalement dédiée au cœur et à la contribution que la médecine de laboratoire peut apporter dans ce domaine. La prévalence de la mortalité et de la morbidité liées aux troubles de la fonction cardiaque est extrêmement élevée, notamment dans les pays aisés. Cela s’explique par un mode de vie beaucoup trop sédentaire et l’épidémie alimentaire. Mais cela est aussi ­finalement attribuable à la nette augmentation de l’âge de l’individu moyen en Amérique du Nord, en Europe, au Japon et dans d’autres régions du monde. ­Aujourd’hui, nous ne mourrons plus de maladies infectieuses à un âge relativement jeune, mais avons la «chance» de voir du cholestérol se déposer dans nos vaisseaux et de subir des dommages ­

liés au diabète et l’influence d’autres ­éléments nocifs. Ces maladies touchent en particulier le cœur, voire le système cardiovasculaire au sens large. Même ­ si on peut à vrai dire bien les traiter, ­l’hypertension artérielle et l’hypercholestérolémie sont assurément les maladies les plus importantes. Mais un autre ­article montre que des facteurs génétiques jouent aussi un rôle. Le nombre de modifications génétiques identifiées comme étant associées à des maladies cardiaques graves et, par conséquent, ­ à des états où le pronostic vital est en ­revanche menacé ne cesse de croître. ­ Le laboratoire joue donc un rôle essentiel dans le diagnostic, mais aussi le pronostic des maladies cardiovasculaires et le contrôle de leur traitement.

Faire évoluer notre revue de la médecine de laboratoire suisse, notre «pipette», pour les années à venir est une autre ­affaire qui nous tient à cœur. Au cours des prochains mois, nous aurons des entretiens avec les s­ ociétés spécialisées et l’industrie du diagnostic afin de nous assurer que notre revue est en mesure de continuer à é ­ voluer de manière positive. Il n’en reste pas moins que nous sommes fiers des 15 années qui se sont écoulées. ­ Je r­emercie une fois de plus les auteurs ­volontaires et bénévoles, nos formidables annonceurs et les lecteurs de notre ­revue spécialisée qui formulent des ­ critiques constructives.

Je vous souhaite une passionnante lecture. Meilleures salutations, Prof. em. Dr méd. Andreas R. Huber Rédacteur en chef de «pipette»

SULM – Schweizerische Union für Labormedizin | USML – Union Suisse de Médecine de Laboratoire Angeschlossene Fachgesellschaften BAG CSCQ FAMH FMH H+ KHM labmed MQ pharmaSuisse SGED

Bundesamt für Gesundheit – Abteilung KU Schweizerisches Zentrum für Qualitätskontrolle Die medizinischen Laboratorien der Schweiz Verbindung der Schweizer Ärztinnen und Ärzte Die Spitäler der Schweiz Kollegium für Hausarztmedizin Schweizerischer Berufsverband der Biomedizinischen Analytikerinnen und Analytiker Verein für medizinische Qualitätskontrolle Schweizerischer Apothekerverband Schweizerische Gesellschaft für Endokrinologie und Diabetologie

SGKC/SSCC SGM SGMG SGRM SSAI/SGAI SGH/SSH SVA SVDI

Schweizerische Gesellschaft für Klinische Chemie Schweizerische Gesellschaft für Mikrobiologie Schweizerische Gesellschaft für Medizinische Genetik Schweizerische Gesellschaft für Rechtsmedizin Schweizerische Gesellschaft für Allergologie und Immunologie Schweizerische Gesellschaft für Hämatologie Schweizerischer Verband Medizinischer Praxis-Fachpersonen Schweizerischer Verband der Diagnosticaund Diagnostica-Geräte-Industrie

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Prof. em. Dr. med.

Andreas R. Huber Chefredaktor «pipette» Rédacteur en chef «pipette»

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NR. 3 | JUNI 2019

IMPRESSUM «pipette», offizielles Publikationsorgan der SULM / Organe officiel de l’USML 15. Jahrgang, Nr. 3/2019, erscheint 2019 6-mal, ISSN 1661-09 Herausgeber | Editeur SULM – Schweizerische Union für Labormedizin c/o Prof. A. R. Huber Institut für Labormedizin Kantonsspital Aarau AG CH-5001 Aarau Tel. 062 838 53 02 andreas.huber@ksa.ch www.sulm.ch Redaktionskomitee | Comité de rédaction Prof. Dr. Andreas R. Huber Dr. Roman Fried Dr. Jeroen S. Goede Prof. Dr. Gilbert Greub Dr. Stephan Regenass Prof. Dr. Lorenz Risch Marianne Schenk Dr. Véronique Viette Redaktion | Rédaction Jacqueline Geser (jg) pipette@sulm.ch Redaktionsadresse | Adresse de la rédaction id-one AG Niklaus von Flüe-Str. 35 4059 Basel Telefon: 061 331 80 20 pipette@sulm.ch

Herzenssache | Une affaire de cœur

Verlag | Editeur Stämpfli AG Wölflistrasse 1 Postfach 3001 Bern Telefon: 031 300 66 66

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Herstellung | Production Stämpfli AG Wölflistrasse 1 Postfach 3001 Bern Telefon: 031 300 66 66

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Inserate | Annonces Stämpfli AG Vanessa Jost, Anzeigenleiterin Wölflistrasse 1, Postfach 3001 Bern Telefon: 031 300 63 87 E-Mail vanessa.jost@staempfli.com

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Europäische Konsensus-Empfehlungen zur Lipidstoffwechsel-Diagnostik | Recommandations européennes de consensus pour le diagnostic du métabolisme lipidique

Calcium-Binding Proteins of the EF-Hand Superfamily

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Diagnostik und Abklärung der arteriellen Hypertonie | Diagnostic et investigation de l’hypertension artérielle Le rôle du laboratoire de microbiologie dans le diagnostic de l’endocardite | Die Rolle des Mikrobiologielabors in der Diagnostik der Endokarditis 13 NEWS

Des Krobs à Ouchy Biomarkers in atrial fibrillation | Biomarker bei Vorhofflimmern 1 6 E D U C AT I O N

Biomarqueurs de la fibrillation auriculaire

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Kardiogenetik | Cardiogénétique 2 0 E D U C AT I O N

Die Rolle des immunologischen Labors in der Herztransplantation | Rôle du laboratoire d’immunologie dans la transplantation cardiaque 22 MARKETPLACE 2 3 V E R A N S T A LT U N G E N

Nächste Ausgabe | Prochain numéro Zoonosen | Zoonoses 14. August 2019

Cover © Frida Bünzli

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Auflage | Tirage 8000 Exemplare

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www.sulm.ch/aktuell/agenda – Termine zu Kongressen, Tagungen und Versammlungen – Dates des congrès, conférences et réunions

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Continuous Medical Education CME Ziel der vier bis sieben thematisch aufeinander abgestimmten Weiterbildungsartikel je «pipette» ist die ­Förderung und Weiterentwicklung der Labormedizin C auf der Grundlage aktueller wissenschaftlicher ErA LE C S kenntnisse. Die Redaktion arbeitet unabhängig, das Heft EDU finanziert sich durch Inserate und nicht gebundene Fördergelder, es werden keine finanziellen Interessen verfolgt.

Folgende Firma leistet in dieser Ausgabe einen nicht zweckgebundenen Beitrag: Roche Diagnostics Schweiz AG. Firmen, die die Weiterbildung in der «pipette» unterstützen möchten, melden sich unter: pipette@sulm.ch.

Continuous Medical Education CME L’objectif des quatre à sept articles de formation continue organisés par thème pour chaque «pipette» consiste à promouvoir et former la médecine de laboratoire sur la base des connaissances scientifiques actuelles.

La rédaction travaille de façon indépendante, la publication est financée par les annonces et les subventions indépendantes, sans aucun intérêt financier. L’entreprise suivante apporte à cette édition une contribution bénévole: Roche Diagnostics Schweiz AG. Les entreprises qui souhaitent soutenir la formation continue de «pipette» sont priées de contacter: pipette@sulm.ch.

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Inhalt · Sommaire

Richtlinien für Autoren | Instructions pour les auteurs www.sulm.ch/pipette

Abonnemente | Abonnements www.sulm.ch/pipette/abonnement info@sulm.ch Einzelpreis CHF 20.– Jahresabo CHF 80.–

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Arnold von Eckardstein 1

Europäische Konsensus-Empfehlungen zur Lipidstoffwechsel-Diagnostik Die Lipidstoffwechsel-Diagnostik ist von zentraler Bedeutung für die Prävention und das Management atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ASCVD). Mit dem Ziel einer Harmonisierung und Standardisierung haben die European Atherosclerosis Society (EAS) und die European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (EFLM) Konsensus-Empfehlungen zur Präanalytik, Analytik und Postanalytik sowie Bedürfnisse für zukünftige Forschung und Entwicklung veröffentlicht [1, 2]. Solche l­abormedizinischen Leitlinien werden heute immer bedeutsamer, wenn es um die Indikation und das ­Monitoring neuer sehr stark lipidsenkender Therapien (z.B. PCSK9-Hemmer) oder um die Identifizierung von Restrisiken für ASCVD geht.

Was ist das Standard-Lipidprofil?

das Risiko für Herzinfarkt, vor allem Bestimmung der ApoB-Konzentration bei Patienten mit weiteren Risikofak- besser standardisierbar als Methoden toren. Sehr hohe Lp(a)-Spiegel von zur LDL-C- oder nonHDL-C-Bestim> 1000 mg/L sind per se riskant. Aus­ mung. Trotzdem wird ApoB derzeit ser­dem trägt das Cholesterin in Lp(a) nicht als primäre Messgrösse propazum LDL-C bei. Leider lässt sich Lp(a) giert. Gründe hierfür sind höhere Kosund somit auch der Anteil des durch ten und vor allem die im Vergleich zu Lp(a) verursachten LDL-C nicht durch LDL-C und nonHDL-C viel geringere Statine senken. Deswegen empfiehlt klinische Erfahrung. sich die Bestimmung des Lp(a) bei den Eine andere weitergehende Lipidstofffolgenden Personen: wechsel-Diagnostik wie z.B. die Mes• Patienten mit ASCVD, deren früh- sung von Lipoprotein-Subklassen oder zeitige oder schwere Ausprägung Apolipoprotein-Profilen wird wegen nicht durch klassische Risikofakto- nicht ausreichender Evidenz für einen ren erklärt ist klinischen Nutzen nicht von der EAS • Patienten, bei denen eine Lp(a)-­ und der EFLM unterstützt.

Erhöhung den Ausschlag für eine intensivere lipidsenkende Therapie Nüchtern oder nicht nüchtern? ­ geben kann, z.B. bei mittlerem Bei den meisten Menschen hat der ASCVD-Risiko für den Beginn einer prandiale Zustand wenig Einfluss auf Statin-Therapie oder bei (sehr) ho- die Konzentrationen der Lipidstatushem ASCVD-Risiko für den Beginn Parameter. Nur bei Patienten mit ­einer Therapie mit PCSK9-Hemmern. ­Hypertriglyzeridämie finden sich post­ • Patienten, bei denen Statine eine ge- prandial signifikante TG-Anstiege und, ringere als erwartete Senkung des bei Berechnung nach Friedewald, ein LDL-C erreichen Abfall des LDL-C. Die postprandiale • Angehörige von Patienten mit er- TG-Konzentration hat sogar eine enhöhtem Lp(a), insbesondere wenn gere Beziehung zum ASCVD-Risiko als in der Familiengeschichte gehäuft die im Nüchternplasma bestimmte.

Welche zusätzlichen Parameter ASCVD-Ereignisse vorkommen Deswegen und weil in Klinik und Prasind sinnvoll?

Jeder LDL-, VLDL-, Chylomikronen-, xis viel einfacher umsetzbar, sind die Für ein erweitertes Lipidprofil haben Remnant- und Lp(a)-Partikel enthält EAS und die EFLM von der traditionur Lipoprotein(a) (Lp(a)) und Apoli- ein Molekül ApoB. Somit spiegelt die nellen Forderung nach Untersuchung poprotein B (ApoB) eine gute Studien­ ApoB-Konzentration die Anzahl der des Lipidstatus in Nüchternblutproben evidenz. atherogenen Partikel wider. Sie ist des- abgerückt. Nur bei Patienten mit TG Lp(a) ist ein LDL-Partikel, der ein zu- wegen aus pathophysiologischer Sicht > 4.5 mmol/L wird die Kontrolluntersätzliches Protein – Apolipoprotein(a) – der ideale Biomarker für die Bestim- suchung im Nüchternblut empfohlen. enthält, dessen Konzentration vor mung des durch Lipoproteine deterallem genetisch definiert ist. Lp(a) minierten ASCVD-Risikos. Tatsächlich LDL-C: direkt bestimmen oder ­ Konzentrationen > 500 mg/L erhöhen wird bei ca. 20 % der Patienten durch berechnen? eine zusätzliche ApoB-Bestimmung Als Referenzmethode für die Bestimdie Risikostratifizierung im Vergleich mung des LDL-C gilt die sogenannte zur einfachen LDL-C-Bestimmung ver­ Beta-Quantifizierung. Diese beinhaltet 1 Prof. Dr. med. Arnold von Eckardstein, Institut für bessert. Ausserdem sind Methoden zur die Ultrazentrifugation zur EntferKlinische Chemie, Universitätsspital Zürich Als Standard für die kardiovaskuläre Risikoschätzung sollen die Parameter Gesamt-Cholesterin (TC), Triglyzeride (TG), LDL-Cholesterin (LDL-C), HDLCholesterin (HDL-C) und nonHDLCholesterin (nonHDL-C) untersucht werden. NonHDL-C umfasst ausser LDL-C auch das Cholesterin in den VLDL- und Chylomikronen-Remnants und wird als Differenz zwischen TC und HDL-C berechnet. Es verbessert im Vergleich zu LDL-C die Risikobeurteilung, insbesondere bei Patienten mit Hypertriglyzeridämie, die in der Regel mit einer Vermehrung der atherogenen Remnants einhergeht. Eine separate Berechnung des RemnantCholesterins (= TC – HDL-C – LDL-C) ist nur sinnvoll, wenn LDL-C direkt bestimmt wird. Bei der häufig durchgeführten Berechnung des LDL-C nach Friedewald entspricht Remnant-Cho­ lesterin dem Quotienten TG (in mmol/L)/2.2 und bringt damit keine Zusatzinformation. Ratios wie TC/ HDL-C oder LDL-C/HDL-C sollen nicht mehr verwendet werden.

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nung von VLDL und Chyomikronen.

Danach werden LDL und Lp(a) mittels Heparin/Mn2+ gefällt. Die Konzentrationsdifferenz des Cholesterins vor und nach Fällung wird als LDL-C definiert.

In normolipidämischen Proben weichen die Ergebnisse der verschiedenen direkten LDL-C-Messmethoden und der Berechnung des LDL-C nach Friedewald zwischen –10 % und +10 % von den Zielwerten der Referenzmethode ab. Bei dyslipidämischen Proben, insbesondere bei Hypertriglyzerid­ ämie, nimmt der Bias auf ca. +/– 30 % zu. Es kann also methodenabhängig zu gros­ sen Unterschieden bei direkten LDLC-Messungen kommen. Der Bias des nach Friedewald berechneten LDL-C ist ähnlich hoch, weil die Richtigkeit der in die Berechnung eingehenden HDL-C-Konzentration ebenfalls stark methodenabhängig ist. Unter Therapie mit PCSK9-Hemmern können LDL-CSpiegel sehr tief werden. Diese sehr

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tiefen LDL-C-Spiegel werden nicht durch Berechnung nach Friedewald korrekt erfasst. Die neue Martin-­ Formel verbessert die Richtigkeit des berechneten LDL-C durch konzentrationsabhängig unterschiedliche Adjustierungen an Triglyzeride und nonHDL-C. In der Konsequenz haben berechnetes und direkt bestimmtes LDL-C ähnlich gravierende Limitationen. Wichtig ist die Kennzeichnung der Messmethoden für HDL-C und LDL-C im Befund, damit durch Methodenwechsel bedingte ­Ab­weichungen erkannt werden. Für das Monitoring mit Lipidsenkern behandelten Patienten ist die Methodenkonstanz essen­ ziell. Bei Methodenwechseln müssen­ die Kliniker und Praktiker informiert ­werden. Bei ­Messergebnissen nahe­ an Entscheidungsgrenzen sollen die Messungen wiederholt und Mittelwerte der Doppelmessungen berichtet werden.

Tabelle 1: Parameter des Lipidstatus: Entscheidungs- und Extremwertgrenzen sowie therapeutische Zielwerte laut der EAS und der EFLM

Entscheidungsgrenzen*

Alarmgrenzen**

Therapeutische Zielwerte***

Triglyceride (mmol/L)

≥ 2.0 (≥1.7)

>10.0

Nicht festgelegt

Total cholesterol (mmol/L)

≥ 5.0 (≥ 5.0)

Nicht festgelegt

Nicht festgelegt

HDL-cholesterol (mmol/L)

≥1.0 (≥1.0)

< 0.1

Nicht festgelegt

LDL-cholesterol (mmol/L)

≥ 3.0 (≥ 3.0)

> 5.0 (Erwachsene) < 1.8 (sehr hohes > 4.0 (Kinder) ASCVD Risiko) < 0.3 < 2.6 (hohes ASCVD-Risiko) < 3.0 (mittleres ASCVD-Risiko)

nonHDL-cholesterol (mmol/L)

≥ 3.9 (≥ 3.8)

Nicht festgelegt

Apolipoprotein A-I (g/L)

≥1.25

< 0.1

Apolipoprotein B (g/L)

≥1.0

< 0.1

< 0.8 (sehr hohes ASCVD Risiko) < 1.0 (hohes ASCVD-Risiko)

>1500

Nicht festgelegt

Lipoprotein(a) (mg/L) ≥ 500

< 2.6 (sehr hohes ASCVD Risiko) < 3.4 (hohes ASCVD-Risiko) < 3.8 (mittleres ASCVD-Risiko) Nicht festgelegt

* (in Klammern für Nüchternblutproben). Bei Überschreiten bzw. Unterschreiten der Grenzwerte sollen Laborergebnisse geflaggt werden. ** Bei Überschreiten bzw. Unterschreiten der Grenzwerte sollen behandelnde Ärzte gezielt informiert werden. *** Entsprechend der gemeinsamen Empfehlungen der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie und der Europäischen Atherosklerose-Gesellschaft, die in der Schweiz auch von der Arbeitsgruppe für Lipide und Atherosklerose (AGLA) vertreten werden: www.agla.ch ASCVD = Atherosklerotische kardiovaskuläre Krankheit.

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Recommandations européennes de consensus pour le diagnostic du métabolisme lipidique

L’European Atherosclerosis Society (EAS) et l’European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (EFLM) ont publié des recommandations communes pour l’établissement du bilan lipidique. ­ Le bilan lipidique permet avant tout d’évaluer le risque ­ de maladies cardiovasculaires athérosclérotiques. Le taux de cholestérol LDL (LDL-C) est la valeur cible principale lors d’un traitement hypolipémiant. Les résultats doivent être rapportés avec des valeurs limites sur lesquelles les décisions cliniques peuvent être basées plutôt que des gammes de valeurs de référence et, lorsqu’ils sont pathologiques, être signalés en tant que tels. Dépendant fortement de la méthode utilisée, le taux de LDL-C doit toujours être mesuré ou calculé avec la même méthode lors du suivi du patient, et être systématiquement accompagné du cholestérol nonHDL. La lipoprotéine (a) contribue au cholestérol LDL et doit être prise en considération si le taux de LDL-C ne baisse pas comme attendu sous traitement. Chez certains sous-groupes de patients, le dosage de l’apolipoprotéine B peut révéler une multiplication des lipoprotéines athérogènes, que le taux de LDL-C ne met pas suffisamment en lumière.

Lp(a) – nmol/L oder mg/dl (mg/L)?

Verschiedentlich wird auf die Not­ wendigkeit verwiesen, Lp(a) in molaren Konzentrationen statt in Massen­ konzentrationen zu messen. Dies setzt ­allerdings Assays voraus, deren Antikörper alle Apo(a) Isoformen und Lp(a)-Partikelgrössen identisch messen. Anspruch und Wirklichkeit klaffen bei vielen Lp(a)-Tests auseinander.

Insofern sehen die EAS und die EFLM die Forderung nach molarer Messung von Lp(a) als nicht berechtigt an. Aus denselben Gründen unterstützen die EAS und die EFLM keine Formeln zur Umrechnung von nmol/L in mg/dL (oder mg/L) oder umgekehrt.

Klinisch bedeutsamer ist das Wissen um die Tatsache, dass das Cholesterin des Lp(a) zum LDL-C beiträgt, aber nicht durch Statin-Therapie gesenkt wird. Um die Kliniker auf diese Problematik aufmerksam zu machen, wird der zusätzliche Bericht des um Lp(a) korrigierten LDL-C empfohlen. Dabei soll die folgende Formel zur Abschätzung verwandt werden: Lp(a)-korrigiertes LDL-C (mmol/L) = LDL-C (mmol/L) – 0.0078 Lp(a) (mg/ dL) oder Lp(a)-korrigiertes LDL-C (mmol/L) = LDL-C (mmol/L) – 0.078 Lp(a) (mg/L)

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Referenzbereiche oder Entscheidungsgrenzen?

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Beispiel ein LDL-C >5.7 mmol/L, bei dem ein sehr starker Verdacht auf Familiäre Hypercholesterinämie be­ steht. Tatsächlich empfehlen die EAS und die EFLM Extremwerte, bei denen das Labor gezielt Kontakt mit den ­behandelnden Ärzten aufnehmen sollen, um differenzialdiagnostische und allenfalls auch intensive therapeu­ tische Massnahmen zu ergreifen (Tabelle 1). Zusätzlich gelten für LDL-C, nonHDL-C und ApoB risikoabhängige Zielwerte, die ohne klinische Informationen nicht individuell berichtet werden können. Labore können auf diese in Fussnoten ihrer Befunde verweisen (Tabelle 1).

Die Arbeitsgruppe der EAS und der EFLM empfehlen, dass die Parameter des ­Lipidstatus mit einheitlichen Entscheidungsgrenzwen berichtet werden (Tabelle 1). Beim Überschreiten bzw.

Unterschreiten bei HDL-C oder ApoA-I sollen Laborergebnisse als auffällig markiert werden. Je nach Parameter entsprechen diese Entscheidungsgrenzen in etwa den 10. (HDL-C), 30. (TC), 40. (LDL-C), 50. (nonHDL-C), 75. (TG) oder 80. Perzentilen (Lp(a)) der ge­ sunden mitteleuropäischen Bevölkerung, sodass die meisten Befunde ­geflaggt werden. Jenseits der sonst ­für Referenz­­ intervalle üblichen 2.5- und 97.5-Perzentilgrenzen würden nur sehr Korrespondenz pathologische Befunde markiert, zum arnold.voneckardstein@usz.ch

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Referenzen 1. Langlois MR, et al; European Atherosclerosis Society (EAS) and the European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (EFLM) Joint Consensus Initiative. Quantifying Atherogenic Lipoproteins: Current and Future Challenges in the Era of Personalized Medicine and Very Low Concentrations of LDL Choles­ terol. A Consensus Statement from EAS and EFLM. Clin Chem. 2018 Jul;64(7):1006–1033. doi: 10.1373/clinchem.2018.287037. Epub 2018 May 14. PubMed PMID: 29760220.

2. Nordestgaard BG, et al; European Atherosclerosis Society (EAS) and the European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (EFLM) Joint Consensus Initiative. Fasting Is not Routinely Required for Determination of a Lipid Profile: Clinical and Laboratory Implications Including Flagging at Desirable Concentration Cutpoints – a Joint Consensus Statement from the European Atherosclerosis Society and the European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. Clin Chem.2016 Jul;62(7):930–46. doi: 10.1373/clinchem.2016.258897. Epub 2016 May 27.

PubMed PMID: 27235445.

Andreas Huber 1

Calcium-Binding Proteins of the EF-Hand Superfamily Fachbücher kämpfen schwer um ihre Daseinsberechtigung. Die Onlinemedien machen ihnen das Leben schwer.

Das eben erschienene Buch im Springer Verlag beweist aber das Gegenteil.

Solche Werke haben den Vorteil, dass sie durch höchst kompetente Fach­ experten zusammen getragene Fakten präsentieren, die dem Leser die grosse und schwierige Arbeit abnehmen, aus dem Internet und den verschiedenen Suchmaschinen mühevoll Fakten zusammenzutragen und dann auch noch zu bewerten. Denn was alles im Netz «aufpoppt», ist für den Laien, den Halblaien oder auch sogar für den Fachmann schwierig zu beurteilen – was ist nun wirklich relevant und was nicht.

Man kann sogar noch weiter gehen und sagen: «Was sind dann eigentlich Fake- und fallklinische Anwendungen von der News, auch wenn sie wissenschaftlich Regulation des interzellulären Calcidaherkommen und was sind Real-­­ ums in Zusammenhang mit mensch­ True-News.» Im vorliegenden Über- lichen Erkrankungen ausführlich dissichtswerk, orchestriert von einem kutiert. So findet der interessierte Leser Topfachmann, werden Mechanismen oder die interessierte Leserin das Wichtigste über Troponine, Inhibitoren, S100-Proteine und vieles mehr, was 1 Prof. em. Dr. med. Andreas Huber, Institut für nicht nur in der Grundlagenforschung, Labormedizin, Kantonsspital Aarau

sondern auch in der klinischen Medizin eine grosse Rolle spielt. Die Arbeit von Prof. Heizmann zeigt uns mehr klinisch orientierten Fachleuten einmal mehr, wie viel wir in der Medizin den Grund­ lagenforschern zu verdanken haben.

Schön ist es, dass eben gerade die ­Labormedizin das Übersetzungsvehikel für Grundlagenerkenntnisse zu klinischen Anwendungen sein darf und kann.

Das Buch gehört in jede seriöse medizinische Bibliothek, und die E-book-­ Version (ISBN 978-1-4939-9030-6) sollte prominent hinterlegt sein.

Korrespondenz Andreas.Huber@ksa.ch

Calcium-Binding Proteins of the EF-Hand Superfamily From Basics to Medical Applications (VOL 1929,20109), von Prof. Dr. Claus W. Heizmann, Zürich, in Springer protocols ISSN 1064/3745, ISBN 978-1-4939-9029-0 Standardpreis: ca. Euro 267,49 1st ed. 2019. Buch. xix, 779 S. Hardcover Humana Press. ISBN 978-1-4939-9029-0 In englischer Sprache Das Werk ist Teil der Reihe: Methods in Molecular Biology; 1929

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Philipp Krisai 1, 2 , David Conen 2, 3

Diagnostik und Abklärung der arteriellen Hypertonie Die arterielle Hypertonie ist trotz breit verfügbarer und effizienter Therapie weiterhin der weltweit wichtigste, behandelbare Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen und Gesamtsterblichkeit. [1] Bereits hochnormale Blutdruckwerte stellen ein erhöhtes Risiko dar. [2] Global waren im Jahr 2015 1,13 Billionen Menschen an arterieller Hypertonie erkrankt. Im Erwachsenenalter liegt die weltweite Prävalenz der arteriellen Hypertonie unabhängig des sozioökonomischen Status bei etwa 41% und nimmt mit dem Alter stetig zu. [3] In der Schweiz liegt die Prävalenz etwas tiefer bei 34 % und über 80 % der Betroffenen wissen von ihrer Erkrankung. Leider werden jedoch nur etwas weniger als 40 % der Patienten behandelt, und von diesen sind die Blutdruckwerte in 40 bis 50 % nicht aus­ reichend kontrolliert. [4, 5] Diese Daten unterstreichen die Wichtigkeit einer adäquaten Diagnostik und Abklärung der arteriellen Hypertonie, um eine zielgerichtete Therapie einleiten zu können.

Definition Bluthochdruck Da der Übergang von normo- zu hypertensiven Blutdruckwerten und das damit verbundene Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen ein Kontinuum ist, handelt es sich bei den Grenzwerten von normalen und erhöhten Blutdruckwerten um arbiträr gewählte Werte. In der Praxis vereinfachen jedoch klar definierte Grenzwerte die Diagnose und die Entscheidung für oder gegen eine Therapie. Studien zeigen, dass bei dem gewählten Grenzwert für eine Hypertonie von systolisch 140 und diastolisch 90 mmHg die Vorteile gegenüber den potenziellen Nebenwirkungen einer Therapie überwiegen.

[6, 7] Die jeweiligen Grenzwerte für normale und erhöhte Blutdruckwerte, die in der Praxis gemessen werden, finden sich in Tabelle 1. Wichtig zu beachten ist, dass die Grenzwerte für Bluthochdruck je nach Messmethode unterschiedlich sind. Eine Übersicht bietet Tabelle 2. Zusätzlich ist der ­Zusammenhang von ambulanten und Praxisblutdruckmessungen alters­­ab­ hängig. Patienten unter 50 Jahren haben oft höhere ambulante Blut­ druckwerte im Vergleich zu Praxis­ blutdruckwerten, bei Patienten über 60 Jahren sind zumeist die Praxisblutdruckmessungen höher. [8] Im Folgenden werden die Vor- und Nachteile der einzelnen Messmethoden beschrieben.

Diagnostik Praxis-Blutdruckmessung Grundsätzlich sollten nur validierte Blutdruckmessgeräte verwendet werden. Auflistungen von geprüften Geräten finden sich online (zum Beispiel unter http://www.dableducational.org).

Der Patient sollte vor den Messungen für fünf Minuten in einer ruhigen Umgebung mit Rücken und Arm gestützt sitzen, um Muskelkontraktionen zu vermeiden. Anschliessend soll eine adäquat grosse Manschette auf Herzhöhe angebracht werden und der Blutdruck dreimal in Folge mit einem Abstand von 1 bis 2 Minuten gemessen werden.

Sollten die Werte in einem Streubereich von 10 mmHg liegen, kann der Kategorie

Durchschnitt der zweiten und dritten Messung verwendet werden, ansonsten sollten noch zusätzliche Messungen erfolgen. Bei Patienten mit Arrhythmien ist die auskultatorische Messung zu bevorzugen, da die meisten automatischen Messgeräte in dieser Patientengruppe nicht validiert wurden. Beim ersten Patientenbesuch ist immer auch eine Messung am kontralateralen Arm durchzuführen, um einen möglichen Blutdruckunterschied, der mit einem höheren kardiovaskulären Risiko einhergeht, feststellen zu können. [9] Bei «alten» Patienten, Patienten mit Dia­ betes oder möglicher orthostatischer Hypotonie aus anderen Gründen sollte zusätzlich der Blutdruck im Stehen

Systolisch (mmHg)

Diastolisch (mmHg)

Optimal

< 120

Normal

120–129

und und/oder

80–84

< 80

Hochnormal

130–139

und/oder

85–89

Grad 1 Hypertonie

140–159

und/oder

90–99

Grad 2 Hypertonie

160–179

und/oder

100–109

Grad 3 Hypertonie

≥180

und/oder

≥110

Isolierte systolische Hypertonie

≥140

und

< 90

Tabelle 1. Grenzwerte für verschiedene Blutdruckkategorien von Praxis-Blutdruckwerten.

Adaptiert von Williams et al. [15]

Kategorie Praxis-Blutdruck

Systolisch (mmHg)

Diastolisch (mmHg)

≥140

und/oder

≥ 90

Tagesdurchschnitt

≥135

und/oder

≥ 85

Nachtdurchschnitt

≥120

und/oder

≥ 70

24h Durchschnitt

≥130

und/oder

≥ 80

Heim-Blutdruck

≥135

und/oder

≥ 85

Ambulanter Blutdruck

1. Division of Cardiology, University Hospital Basel 2. Cardiovascular Research Institute Basel, University Hospital Basel 3. Population Health Research Institute, McMaster University and Hamilton Health Sciences, Hamilton, Canada

Tabelle 2. Grenzwerte von arterieller Hypertonie je nach Messmethode. Adaptiert von Williams et al. [15]

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Diagnostic et investigation de l’hypertension artérielle L’hypertension artérielle est l’un des principaux facteurs de risque cardiovasculaires à l’échelle internationale comme en Suisse. Seuls environ 80 % des personnes touchées savent qu’elles souffrent de cette maladie et moins de 40 % reçoivent un traitement. Un traitement efficace de l’hypertension artérielle repose donc avant tout sur le bon diagnostic. Outre les mesures de la pression artérielle au cabinet, les mesures sur 24 heures à domicile ou en ambulatoire constituent des méthodes de diagnostic simples. Des investigations plus poussées devraient par ailleurs toujours être menées pour déceler une atteinte des organes cibles due à l’hypertension artérielle ou à d’éventuelles causes secondaires.

­ emessen werden. Eine orthostatische g Hypotonie liegt bei einem Blutdruckabfall von ≥20 mmHg systolisch und/ oder ≥10 mmHg diastolisch vor und ist mit einem erhöhten Risiko für Stürze, Mortalität und kardiovaskuläre Erkrankungen vergesellschaftet.[10] Automatisierte, unbeobachtete Blutdruckmessungen in der Arztpraxis verbessern die Reproduzierbarkeit der Messwerte und reduzieren den Weisskitteleffekt. Zu beachten ist jedoch, dass diese Blutdruckwerte nicht direkt mit den konventionell, direkt gemessenen Werten vergleichbar sind, sondern 5 bis 15 mmHg darunter liegen. [11] Wichtig zu beachten ist auch, dass es nur begrenzte Evidenz gibt über den prognostischen Wert dieser Messungen.

Heim-Blutdruckmessungen Heim-Blutdruckmessungen werden durch die Patienten selbst mit validierten, semi-automatischen Geräten am Morgen und allenfalls am Abend über mindestens drei Tage vor dem Arztbesuch durchgeführt. Wie bei den PraxisBlutdruckmessungen soll der Patient vorher fünf Minuten in Ruhe verbringen und anschliessend im Sitzen zwei Messungen im Abstand von ein bis zwei Minuten durchführen. Wichtig zu beachten ist, dass Heim-Blutdruckmessungen niedriger als Praxis-Blutdruckmessungen sind (Tabelle 2). Vorteile der Heim-Blutdruckmessungen sind eine bessere Reproduzierbarkeit, eine stärkere Assoziation mit Hypertonie-bedingten Endorganschäden, Morbidität und Mortalität im Vergleich zu Praxismessungen. [12, 13] Zusätzlich können Eigen-Blutdruckmessungen die

Medikamentenadhärenz und Blutdruckkontrolle verbessern. [14] Neue Technologien mit Telemonitoring und Smart­ phone-Applikationen werden in Zukunft zusätzliche Möglichkeiten zur Blutdruckkontrolle bieten.

Ambulante 24 Stunden Blutdruckmessungen

Die Anamnese sollte den Lebensstil inklusive Bewegung, Ernährung und ­ Alkoholgenuss, kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Nikotinabusus oder eine positive Familienanamnese für kardiovaskuläre Erkrankungen sowie Hinweise auf sekundäre Hypertonie­ ursachen umfassen. Letztere beinhalten eine Grad-2 oder eine Grad-3Hyper­ tonie im Alter < 40 Jahre oder eine rasche Progression einer Hyper­ tonie bei älteren Patienten, begleitende renale Erkrankungen, häufige Episoden von Schwitzen, Kopfschmerzen oder Palpitationen als Hinweise auf ein Phäochromozytom oder Symptome, die auf eine Schilddrüsen- oder Nebenschilddrüsenfunktionsstörung hindeuten können.

In der klinischen Untersuchung sollten neben Körpergrösse und -gewicht m ­ it Bauchumfang auch Hinweise auf ­Endorganschäden oder sekundäre Ur­ sachen erfasst werden. Endorganschäden können bereits durch die Aus­ kultation des Herzens und der Karotiden oder durch die Palpation der peripheren Arterien wie auch durch eine neurologische Untersuchung diagnostiziert werden. Hinweise auf sekundäre Ursachen umfassen Café-­au-lait-Flecken im Rahmen einer Neuro­fibromatose bei einer multiplen endokrinen Neoplasie, die auch das Phäochromozytom umfasst, Palpation der Nieren, um Hinweise auf eine polyzystische Nierenerkrankung zu ­ erhalten, ein Cushing Habitus oder ­ Zeichen einer Schilddrüsenfunktionsstörung.

Weitere Basisabklärungen sollten eine Laboruntersuchung inklusive Hämoglobin, Blutfetten, Blutzucker, Elektrolyte, Nieren- und Leberfunktionsparameter sowie eine Urinanalyse inklusive Albumin/Kreatinin Ratio und ein 12-Kanal-EKG umfassen. Zusätzlich sollte noch eine Fundoskopie durch ­einen Ophthalmologen erfolgen.

Ambulante Blutdruckmessungen bieten die Möglichkeit durchschnittliche Blutdruckwerte über 24 Stunden, über den Tag und in der Nacht zu beurteilen. Während des Tages misst das Gerät alle 15 bis 20 Minuten, in der restlichen Zeit alle 30 Minuten. Wach- und Schlafzeiten werden durch ein Tagebuch definiert, und mindestens 70 % der Messungen sollten gültig sein, um ein repräsentatives Resultat zu erhalten.

[15] Wichtig zu beachten sind auch hier die unterschiedlichen Grenzwerte im Vergleich zu Praxisblutdruckmessungen (Tabelle 2).

Vorteile der ambulanten Blutdruckmessungen sind die Möglichkeit, der Beurteilung von Weisskittel- und maskierter Hypertonie und der nächt­lichen Blutdruckabsenkung, die mindestens 10 % betragen sollte. Im Vergleich zur Praxis-Blutdruckmessung ist die ambulante Blutdruckmessung – vor ­allem der nächt­ liche Blutdruckwert – ein besserer Prädiktor für Endorganschäden und kardiovaskuläre Ereignisse. [16] Weitere Messparameter ­wie die Blutdruckvariabilität, der morgendliche Blutdruckanstieg und der ­arterielle Stei­­figkeitsindex können ebenso erfasst werden, wobei der prognostische Wert dieser Messungen noch nicht vollends geklärt ist. Zusätzlich führen ambulante Blutdruckmessungen als weitere Diagnostik nach einer erhöhten Praxis-Blutdruckmessung zu einem kostensparenden Effekt durch eine frühere und zielgerichtetere ­Therapie. [17] Auch die europäischen Richtlinien ­legen in der neuesten Version einen grösseren Wert auf ambuKorrespondenz: lante Blutdruckmessungen. [15] philipp.krisai@usb.ch

Weitere Abklärungen Sollte eine arterielle Hypertonie diagnostiziert werden, empfehlen wir eine genaue Anamnese, eine klinische Untersuchung sowie die Abklärung von möglichen sekundären Ursachen oder Endorganschäden.

Referenzen Online unter www.sulm.ch/d/pipette -> Aktuelle Ausgabe (Nr. 3-2019)

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NR. 3 | JUNI 2019

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Gilbert Greub 1,2 , Julie Delaloye 3

Le rôle du laboratoire de microbiologie dans le diagnostic de l’endocardite L’endocardite infectieuse est relativement importante à la fois en termes d’incidence (2 à 6 personnes pour 100 000 par année), qu’en termes de taux d’admission intrahospitalière (0,2 à 5,4 pour 1000 admissions) et en termes de mortalité (10 à 40 %) [1]. Il est donc particulièrement important de poser le diagnostic d’endocardite et d’en identifier l’étiologie.

Diagnostic de la maladie «endocardite» Le diagnostic de l'endocardite reste un diagnostic difficile, notamment en raison de sa présentation clinique hautement variable qui dépend du micro-­ organisme impliqué, de la présence d'une pathologie cardiaque sous-jacente, ainsi que de son mode d'apparition qui peut être aigu et d'évolution fulminante mais également subaigu à chronique, avec des symptômes aspécifiques. Le diagnostic de l’endocardite repose sur la découverte d’anomalies échocardiographiques typiques telles que la présence d’une végétation ou d’une régurgitation, la présence de phénomènes vasculaires tels que les tâches de Roth visualisées au fond de l’œil, les nodules d’Osler présents souvent sur la plante des pieds et la paume des mains ainsi que les taches de Janeway qu’on peut documenter sous les ongles. La présence d’un état fébrile, d’un souffle cardiaque nouveau ou modifié, une histoire médicale de procédure invasive (colonoscopie …) ainsi qu’une anamnèse de maladie valvulaire préexistante sont autant d’éléments qui peuvent également faire penser au diagnostic. Récemment, l’apport des nouvelles techniques d’imagerie telles que le CT-scan cardiaque, l’IRM ou encore le 18-F-FDG PET/CT dans le diagnostic d’endocardite a également été mis en évidence.

Cependant c’est très souvent la bactériémie persistante (plusieurs bouteilles d’hémocultures positives à plus de 30 minutes d’intervalle) qui va alerter le médecin quant à la possibilité d’une endocardite infectieuse. Ainsi

1. Institut de Microbiologie de l’Université de Lausanne 2. Service de maladies infectieuses, Centre hospitalier universitaire vaudois, Lausanne 3. Unité des soins intensifs, Hôpitaux valaisans, Sion

les hémocultures positives font partie des critères de Duke, critères fondés sur des découvertes cliniques, échographiques et biologiques, permettant l’aide au diagnostic d’endocardite [2].

D’ailleurs, dans les critères de Duke,­ la présence d’hémocultures pour un micro-­ organisme typique dans deux ­hémo­cultures différentes en l’absence d’un foyer infectieux représente un critère majeur. Les critères de Duke permettent le diagnostic de l’endocardite infectieuse dans près de 80 % des cas.

Ces critères ont été améliorés par Li et al. en 2000 en y ajoutant la sérologie pour la fièvre Q [3], puisque l’une des limitations de ces critères était de manquer les endocardites avec hémocultures négatives dues à des germes de croissance fastidieuse ou strictement intracellulaires tels que Coxiella burnetti.

Par ailleurs, des critères basés sur les résultats de laboratoire permettent de conclure de manière définitive à la présence d’une endocardite infectieuse. Ces critères dit pathologiques incluent la présence d’une végétation ou d’un abcès intracardiaque. Ces critères pathologiques incluent également la démonstration de la présence de microbes par culture ou par examen histologique au sein d’une végétation ou d’un abcès intracardiaque.

Ainsi, les examens paracliniques, que ce soit l’histopathologie ou la microbiologie, contribuent largement au diagnostic de l’endocardite infectieuse.

Notons que la présence d’abcès intracardiaque ou de végétation à l’examen histopathologique avait une sensibilité de seulement 63 % (62 valves sur 98) et une spécificité de 100 % (118 valves sur 118) dans une étude incluant plus de 200 personnes ayant subi un changement valvulaire [4]. Cette sensibilité de la pathologie était meilleure sur les valves «natives» (73 %) que sur les

valves prothétiques (42 %), ce qui suggère que le défaut de sensibilité est principalement lié à une histologie effectuée en dehors des lésions [4].­ ­ Si l’on inclut des lésions moins spécifiques à l’histologie telles que la présence d’un infiltrat inflammatoire, la sensibilité s’améliore (74 %), alors que la spécificité diminue à 93 % [4].

Diagnostic étiologique de l’endocardite infectieuse Le diagnostic étiologique de l’endocardite infectieuse se base tout d’abord sur l’histoire médicale et l’examen clinique. Ainsi, en fonction du type d’endocardite suspectée, des germes différents seront plus ou moins probables (cf. Table 1).

Les agents étiologiques les plus fréquents sont les staphylocoques, les streptocoques et les entérocoques représentant entre 80 et 90 % de l’ensemble des agents d’endocardite. Le staphylocoque doré est le plus fréquent, représentant près de 30 % des endocardites infectieuses. Les streptocoques représentent environ 25 % de l’ensemble des endocardites infectieuses, alors que les entérocoques et les staphylocoques à coagulase négative représentent chacun 10 % supplémentaires. Les autres agents sont principalement ceux du groupe HACEK, les ­infections fongiques et les agents d’endocardites à hémocultures négatives [5, 6].

Diagnostic microbiologique Le diagnostic microbiologique repose principalement sur les hémocultures, la sérologie, la PCR effectuée sur du sang EDTA, la culture de la valve et la PCR sur la valve. Les aspects spécifiques du diagnostic des bactériémies ont été résumés récemment [7, 8].

Lors d’une endocardite, les hémocultures sont caractérisées le plus souvent

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Tableau 1: Eléments anamnestiques permettant de prédire l’étiologie

Elément anamnestique

Agent étiologique présumé

Exposition aux moutons et aux chèvres

Coxiella burnetti

Exposition aux bovins

Brucella

Exposition aux chats

Bartonella henselae, Pasteurella

Histoire aigüe d’endocardite sur valve «native»

Staphylocoque doré …

Histoire subaigüe d’endocardite sur valve «native»

Entérocoques, streptocoques alpha hémolytiques

Infection de prothèse valvulaire précoce (moins de 60 jours après un changement valvulaire)

Staphylocoques, bacilles Gram négatif, Candida

Endocardite sur valve prothétique tardive (plus de 60 jours après un changement valvulaire)

Streptocoques alpha hémolytique, entérocoques et staphylocoques à coagulase négative

Endocardite liée à une toxicomanie intraveineuse

Staphylocoque doré (moins fréquent, mais à considérer aussi: Salmonella, Corynebacterium diphteriae, …)

par la présence de bactériémies persis- Endocardites à hémocultures tantes avec 100 % des bouteilles préle- négatives vées positives (4 sur 4, 6 sur 6). Les Les hémocultures ont une sensibilité agents pathogènes causant des endo- de plus de 90 % lorsque six bouteilles cardites infectieuses peuvent parfois sont prélevées. Lorsqu’elles se révèlent déjà être suspectés sur la base de leurs négatives dans le cas d’endocardites morphologies typiques au Gram. En infectieuses, la cause peut être un traieffet, Cardiobacterium hominis se pré- tement antibiotique préalable ayant sente typiquement sous forme de ro- décapité l’infection ou de façon plus sette, alors qu’Aggregatibacter actino- probable, que des germes de croismycetemcomitans se caractérise par­ sance fastidieuse soient à l’origine de de larges agrégats bactériens parfois l’infection. Les plus fréquents sont même visibles à l’œil nu [9].

Coxiella burnetti, l’agent de la fièvre Q, Cependant, pour guider le traitement Bartonella henselae et Bartonella quininitial, le plus important est de faire la tana, ou encore Tropheryma whipplei. différence entre les staphylocoques Les bactéries du groupe HACEK sont qui sont généralement en amas, des également de croissance fastidieuse et streptocoques et entérocoques qui peuvent expliquer une part des endosont généralement en chaînettes. cardites à hémocultures négatives.

L’identification formelle et l’antibio- ­Enfin, des endocardites fongiques sont gramme, tous deux effectués directe- parfois documentées parmi les pament à partir d’un culot bactérien, per- tients avec endocardites à hémoculmettent d’obtenir des résultats micro­- tures négatives. biologiques rapides avec un impact Dans une étude marseillaise recoupant probable au niveau thérapeutique. En 348 cas, l’agent le plus fréquent était effet, pour le traitement des bactérié- Coxiella burnetti suivi de Bartonella. mies dues à des bacilles Gram néga- Ces deux agents sont le plus souvent tifs, le résultat du Gram modifie de documentés par une sérologie qui manière significative le traitement an- dans le cas d’une endocardite est fortetibiotique dans 20 % des cas et l’identi- ment positive avec des titres supéfication précoce par MALDI-TOF per- rieurs à 1/800. La sérologie est égalemet d’ajuster le traitement antibiotique ment utile pour documenter certains dans 35 % des cas [10]. cas d’infections à Mycoplasma hominis ou à Brucella. La PCR à partir de la valve, lorsque celle-ci est disponible,

est également très utile et a permis de décrire parmi les 348 cas d’endocardites à hémocultures négatives de l’étude marseillaise, 41 cas de fièvre Q, 47 cas de bartonellose, 2 cas de maladie de Whipple, 2 cas de Streptococcus bovis, 4 cas d’autres streptocoques, 1 cas d’Abiotrophia, et 1 cas de Mycoplasma hominis [11].

Dans les cas d’endocardites à hémocultures négatives, lorsqu’une valve est disponible, une PCR eubactérienne amplifiant le gène codant pour la sousunité 16S de l’ARN ribosomal est effectuée. Celle-ci présentait dans l’étude de Greub et al. une sensibilité de 61 % (64 cas sur 105) et une spécificité de 100 % sur les 118 cas sans endocardite [3]. Notons que l’utilisation en routine de la PCR sur les valves nous a permis de décrire dans une endocardite initialement considérée comme due à un staphylocoque doré la présence d’une endocardite due à Coxiella burnetti préexistante, ce qui a eu un impact ­significatif sur le choix thérapeutique [12]. Une difficulté est que les valves sont généralement disponibles deux semaines après l’initiation du traitement antibiotique et qu’à cette date, le taux de PCR positive sur les valves est plus faible que lorsque les patients sont opérés plus précocement [13].

Finalement, pour les endocardites à hémocultures négatives, la sérologie

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Die Rolle des Mikrobiologielabors in der Diagnostik der Endokarditis est un outil simple pour exclure l’infection due à Coxiella et/ou à Bartonella avec une valeur prédictive négative de quasiment 100 %. La valeur prédictive négative très élevée des PCR concomitantes sur les salives et les selles à hauteur de 99,2 % permet également, lorsque ces deux PCR sont faites simultanément, d’exclure une endocardite à hémoculture négative due à Tropheryma whipplei [14, 15].

des endocardites à hémocultures négatives, la PCR et la sérologie sont les outils de choix. Le diagnostic microbiologique est essentiel afin de pouvoir mieux cibler le traitement antibiotique et d’ajuster ce traitement aux types de microbes identifiés.

Correspondance Gilbert.Greub@chuv.ch Julie.Delaloye@chuv.ch

Conclusions Le laboratoire de microbiologie diagnostique est extrêmement utile, d’une part pour confirmer le diagnostic de­ la maladie endocardite grâce aux hémocultures positives. D’autre part, ­ les ­ ­ hémocultures sont également essentielles pour identifier l’agent étiologique de l’endocardite. Dans le cadre

Références En ligne sur le site: www.sulm.ch/f/pipette -> Numéro actuel (N 3-2019)

Die infektiöse Endokarditis ist von relativ grosser Bedeutung. Dies gilt sowohl in Bezug auf die Inzidenz ­ (2 bis 6 pro 100 000 Personen und Jahr) als auch in Bezug auf die Hospitalisationsrate (0,2 bis 5,4 Fälle pro 1000 Spitalaufnahmen) und die Mortalität (10 bis 40 %).

Deshalb ist es besonders wichtig, die Diagnose Endokarditis zu stellen und deren Ätiologie zu ermitteln.

Das Labor für diagnostische Mikrobiologie ist von grossem Nutzen, um zum einen die Diagnose Endokarditis mittels positiven Blutkulturen zu bestätigen.

Zum anderen sind Blutkulturen auch sehr wichtig, um den Erreger nachzuweisen, der die Endokarditis verursacht. Methoden der Wahl bei Endokarditiden mit negativen Blutkulturen sind die PCR und die Sero­ logie. Die mikrobiologische Diagnostik ist unentbehrlich, um die Antibiotikatherapie gezielter auszurichten und diese Behandlung auf die ermittelten Erreger­ typen abzustimmen.

Gilbert Greub 1, 2

Des Krobs à Ouchy Deux Krobs (microbes) ont envahi Ouchy sur une fresque géante constituée de 27 720 œufs. Cette mosaïque caritative de Pâques en faveur de la fondation Planètes enfants malades et de la fondation ARFEC représentait en effet deux microbes (photo). Le premier, une salmonelle dans une coquille d’œuf, est en train de pagayer grâce à ses flagelles, et le deuxième, une chlamydia, rejoint Ouchy grâce à un «parachute œuf». Le choix de la salmonelle est lié au fait que les salmonelles se transmettent notamment par les œufs. Le choix de la chlamydia est lié au fait que ces bactéries étaient historiquement cultivées sur des œufs embryonnés, avant l’avènement de la culture cellulaire. Ce dessin représentant deux Krobs a été conçu par Vincent Dutrait, illustrateur du jeu Krobs (www.krobs.ch). La vente des œufs au 1 Prof. Gilbert Greub, Institut de Microbiologie de l’Université de Lausanne et du Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) 2 Service de maladies infectieuses, Centre hospitalier universitaire vaudois, Lausanne

prix de CHF 1.– (et la vente du jeu) a permis de récolter un montant significatif au profit de la fondation Planètes enfants malades et de la fondation ARFEC. Et cet événement festif organisé par la SDIO et animé – entre ­autres – par l’Association vaudoise des ludothèques, nous a permis de parler des microbes pathogènes avec la

­ opulation générale en jouant avec le p Krobs. Une belle expérience que de troquer «pipettes» et microbes contre des œufs et des Krobs le temps d’un week-end.

Correspondance Gilbert.Greub@chuv.ch

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Angelika Hammerer-Lercher 1 , Nicolas Vuilleumier 2

Biomarkers in atrial fibrillation The most common arrhythmias are atrial fibrillations with a high impact on patient’s quality of life and the risk of adverse events. The goal is to better identify patients at risk for atrial fibrillation. With increasing knowledge concerning the genesis of the disease new and established biomarkers are in the focus for risk prediction models and, simultaneously, new therapy targets emerge.

Introduction Among all arrhythmias atrial fibrillation (AF) is by far the most commonly seen by clinicians. The prevalence in western countries is around 2 % and will double the next two decades [1].

AF is associated with reduced quality of life and an increased risk of stroke and death [2]. The pathophysiology of arrhythmias is still not fully elucidated and treatment success rates are limited [3, 4]. It was shown that sustained atrial fibrillation itself leads to electrical remodeling with fibrosis in atria due to fibroblast activation [3]. Predisposing factors for atrial fibrillation are heart failure, hypertension, history of myocardial infarction, diabetes mellitus, obesity [5], chronic kidney disease [6] and older age [7, 8, 9, 10] (Table 1).

Over the last ten years, patient management strategies remained very similar, but catheter ablation use and oral anticoagulant medications increased and reduced thromboembolic events, while all-cause and cardiovascular mortality did not improve [10]. To identify patients at risk for arrhythmias ECG and imaging techniques are available, but resource-intensive. Thus, biomarkers are under investigation to support diagnosis and risk stratification and to better clarify the underlying pathomechanism, giving the potential to find targeted therapy strategies.

Pathophysiology of arrhythmias AF has a multifactorial etiology with many different stressors that may lead to atrial hemodynamic stress, thus increasing various mediators promoting metabolic, electrical and structural remodeling, which predispose to AF­ ­ [9, 11]. This is a longer process with different stages from early undetectable states over preclinical to manifest 1 P D Dr. med. Angelika Hammerer-Lercher, Institut für Labormedizin, Kantonsspital Aarau AG, Aarau 2 P rof. Dr. med. Nicolas Vuilleumier, Service de médicine de laboratoire, Département Diagnostique, Hôpitaux Universitaires et Faculté de Médecine de Genève

states. Inflammatory mechanisms and oxidant stress may have an important role in disease progression, and an ­association was shown between higher interleukin-6 (IL-6) or C-reactive protein (CRP) levels and increased left atrial diameters [12]. Also atrial stretch and remodeling promote the occurrence of AF [13].

Biomarkers Classical cardiac biomarkers In the Black Country Atrial Fibrillation Registry (BBC-AF; UK) more than 700 patients without known AF were screened by a seven-days ambulatory ECG monitoring [7]. Among forty investigated biomarkers and clinical parameters such as male sex, older age and higher body mass index, B-type natriuretic peptide (BNP) with an odds ratio of 1.293 and fibroblast growth factor 23 (FGF-23) with an odds ratio of 1.667 were the most significant ones associated with AF. BNP is the established heart failure biomarker synthesized by cardiomyocytes upon increased pressure and stretch. On the other hand, FGF-23 is a paracrine hormone promoting remodeling and cardiac hypertrophy [14]. BNP predicted incident AF during longtime follow-up and improved risk stratification based on established clinical risk markers, whereas CRP achieved only small improvements [15]. N-terminal proBNP (NT-proBNP) was the most powerful predictor of incident AF among other markers such as high-sensitivity cardiac troponin (hs-cTn), growth differentiation factor-15 (GDF-15), cystatin C and CRP in two large community-based cohorts with a follow-up period of more than ten years [16]. ­ However, a combined biomarker approach including BNP, CRP and estimated glomerular filtration rate was incrementally additive to clinical risk factors for the prediction of arrhythmia recurrence after catheter ablation in patients with AF [17].

In healthy subjects without apparent cardiovascular diseases hs-cTnT concentrations higher than 11 ng/L during a health checkup revealed a 4.8-fold higher risk of AF after adjusting for confounding factors [18]. Similarly, ­elevated hs-cTnT levels above the cutoff of 14 ng/L were associated with a 1.78-fold higher risk for AF than undetectable levels in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study [19]. Moreover, in the long term follow-­ up of 11.2 years minor hs-cTnT ­elevations at baseline were significant predictors of AF beyond traditional risk factors and biomarkers of inflammation or hemodynamic strain in the large cohort of the Cardiovascular Health Study (CHS) [20]. Furthermore, elevated hs-cTnT concentrations had a 13.4-fold higher risk of mortality in patients with AF [21]. Interestingly, a recent meta-analysis found a significant association of cTnT with incident AF occurrence and AF recurrence risk after radio-frequency ablation as well as stroke or major bleeding [22]. However, this was not observed for cTnI.

Inflammatory biomarkers Persistent inflammation with increased interleukin 6 (IL-6) concentrations were linked to supraventricular arrhythmias [6]. In more than 3900 patients participating in the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) Study IL-6, but not CRP, was significantly associated with AF, which was confirmed by ECG. Further, patients with IL-6 in the highest tertile showed a 2-fold higher risk of new-onset AF compared to those within the lowest tertile [6]. Concerning CRP,­ a single high CRP concentration at baseline was not useful to predict new-onset AF after adjustment for confounding factors in a population-based cohort of nearly 4500 patients [23].

However, persistent elevations of CRP above 1 mg/L during the 140 months follow-up were associated with a 2-fold risk of AF, suggesting a link between chronic inflammation and AF.

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Biomarker bei Vorhofflimmern Fibrosis biomarkers Gal-3, GDF-15 and sST2

Baseline GDF-15 concentrations were significantly higher in patients with The pro-fibrotic protein galectin-3 paroxysmal AF compared with con(Gal-3), a-galactoside-binding lectin, trols and displayed an independent aswas shown to be activated by rapid sociation with the disease [30]. The electrical stimulation in experimental strength of GDF-15 seems to be in the cell culture or animal models [24]. risk assessment of major bleedings in Such profibrotic processes were atten- patients with AF [31, 32] or acute coruated by a Gal-3 inhibitor in different onary syndrome [33]. GDF-15 was studies, which underlines the role of shown to be of prognostic value for Gal-3 in fibrosis and might serve as a mortality and major bleedings in antinew potential therapeutic target [24, coagulated patients with AF [32]. This 25, 26]. Furthermore, Gal-3 concentra- finding was independent from clinical tions were higher in coronary sinus characteristics and biomarkers such as blood samples and left atrial tissues of hs-cTnI and NT-proBNP [31] or inpatients with AF undergoing mitral flammation (CRP, IL-6) and coagulavalve surgery than of patients without tion markers (D-dimer). Additionally, AF [24]. Gal-3 concentrations increased GDF-15 improved the value of risk stepwise from control subjects to pa- scores like HAS-BLED, CHA2DS2VASc tients with paroxysmal and persistent [31] and ORBIT [32].

AF [27, 28, 29]. Nevertheless, the rela- A further fibrosis marker is soluble tion between Gal-3 and AF was dimin- suppression of tumorigenicity (sST2), ished after the adjustment for tradi- which was shown to prevent the bindtional risk factors in the Framingham ing of interleukin-33 to cardiomyoOffspring cohort [28]. Recently, Tang et cytes, so that cardioprotective effects al. demonstrated that patients with per- cannot be exerted anymore [34, 35]. sistent or permanent AF had signifi- High concentrations of sST2 were cantly worse left atrial appendage mor- demonstrated to be useful for risk phology and function as assessed­stratification in patients after acute by transesophageal echocardiography myocardial infarction to identify those than patients with paroxysmal AF (29). who are at high risk to develop adverse These patients also showed signifi- cardiovascular events including death. cantly higher Gal-3 levels and were The value as a predictor for new-onset more likely to suffer from left atrial ap- AF was studied in more than 1,700 papendage thrombi. Moreover, Gal-3 was tients with coronary artery disease of a significant independent predictor of whom approximately 8 % developed the presence of thrombi beside the AF within 5.7 years. Although hs-cTnT, CHA2DS2VASc score.

BNP, hs-CRP and sST2 were all signifiGrowth differentiation factor 15 (GDF- cantly associated with the occurrence 15) is a member of the transforming of AF, only hs-CRP and sST2 remained growth factor-cytokine superfamily their significant predictive power in a that is activated upon cellular ischemia multivariate model [36]. However, and mechanical or oxidative stress. these biomarkers did not markedly improve the risk model including all clinical risk markers, suggesting a limited clinical applicability in coronary artery Table 1: Potential risk factors disease patients. Further, in the Framfor atrial fibrillation ingham Heart Study only hs-cTnI was – Heart Failure significantly associated with AF. Nev– Hypertension ertheless, none of the evaluated bio– History of myocardial infarction – Type 2 diabetes mellitus markers including sST2, GDF-15 or – Metabolic syndrome hs-cTnI improved the risk prediction ­ – Obesity of incident AF beyond the known AF – Dyslipidemia risk factors [37].

– Chronic kidney disease – – – –

Obstructive sleep apnea Older age Alcohol consumption Excessive exercise or physical activity

Vorhofflimmern ist die häufigste Erkrankung unter den Arrhythmien und bedeutet für Patienten eine beträchtliche Einbusse der Lebensqualität mit dem Risiko ­eines Hirninfarkts oder erhöhter Sterblichkeit. Mehrere prädisponierende Umstände, darunter auch Herz­ insuffizienz oder Herzinfarkt, tragen zur Entstehung des Vorhofflimmerns bei. Um Patienten mit erhöhtem ­Risiko frühzeitig zu erkennen, wird vermehrt nach geeigneten Biomarkern gesucht. Die etablierten Herzinsuffizienz- und Herzinfarktmarker BNP/NT-proBNP und kardiale Troponine konnten in grösseren Studien das Risiko eines neu auftretenden Vorhofflimmerns besser abschätzen als klinische Parameter oder andere Biomarker. Entzündungsvorgänge und Fibrose scheinen bei der Genese des Vorhofflimmerns eine Rolle zu spielen. Entzündungsmarker wie Interleukin-6 sowie die neueren Fibrosemarker zeigten vielversprechende Ergebnisse. Ein bedeutender Stellenwert wird auch die Integration der Biomarker in die Berechnungen von Risikoscores erlangen. Darüber hinaus erlaubt die bessere Kenntnis der Pathophysiologie neue Therapiekonzepte zu entwickeln mit Angriffspunkten in Entzündung- und Fibroseprozessen.

stroke, a biomarker that could identify patients at high risk in an early disease state would be of great value. There are promising results for different biomarkers, but the overall improvement of risk prediction models has to be investigated further. Nevertheless, the integration of biomarkers into risk prediction scores may probably play an increasingly important role and help­ to better stratify therapies. Due to the better understanding of the patho­ physiology of AF, which is associated with inflammatory and fibrotic processes, new therapeutic options may arise and target these specific pathways.

Correspondence angelika.hammerer@ksa.ch nicolas.vuilleumier@hcuge.ch

Conclusion Since AF has a high morbidity and mortality risk and is often only recognized after a complication such as

References Online at www.sulm.ch/d/pipette -> Current issue (No. 3-2019)

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Angelika Hammerer-Lercher 1 , Nicolas Vuilleumier 2

Biomarqueurs de la fibrillation auriculaire Représentant les arythmies les plus fréquentes, les fibrillations auriculaires ont un impact important sur la qualité de vie des patients et le risque d’événements indésirables. L’objectif est de mieux identifier les patients qui présentent un risque de fibrillation auriculaire. Avec l’amélioration de la connaissance de la genèse de la maladie, des biomarqueurs établis et nouveaux sont envisagés pour développer des modèles de prédiction des risques, laissant ainsi émerger de nouvelles cibles thérapeutiques.

Introduction La fibrillation auriculaire (FA) est de loin l’arythmie la plus fréquemment observée par les médecins. Sa prévalence dans les pays occidentaux atteint environ 2 % et doublera au cours des deux prochaines décennies [1]. La FA est associée à une qualité de vie réduite et un risque accru d’accident vasculaire cérébral et de décès [2]. La pathophysiologie des arythmies n’est pas encore totalement élucidée et le taux de réussite des traitements est limité [3, 4]. Il a été montré qu’une fibrillation auriculaire prolongée entraîne en ellemême un remodelage électrique, avec une fibrose dans l’atrium due à l’activation des fibroblastes [3]. Les facteurs prédisposant à une fibrillation auriculaire sont une insuffisance cardiaque, une hypertension artérielle, des antécédents d’infarctus du myocarde, un diabète sucré, une obésité [5], une maladie rénale chronique [6] et un âge avancé [7, 8, 9, 10] (tableau 1). Ces dix dernières années, les stratégies de prise en charge des patients sont restées très similaires, même si le recours à l’ablation par cathéter et aux anticoagulants oraux a augmenté. Cela a permis de réduire les événements thrombo-emboliques, alors que la mortalité cardiovasculaire et toutes causes confondues ne s’est pas améliorée [10]. Bien que l’on dispose de l’électrocardiogramme (ECG) et de différentes techniques d’imagerie pour identifier les patients à risque d’arythmies, il s’agit de solutions qui mobilisent beaucoup de ressources. C’est pourquoi des biomarqueurs sont à l’étude pour aider au diagnostic et à la stratification des risques, mais aussi afin de mieux clari-

1 D r méd. Angelika Hammerer-Lercher, PD, Institut de médecine de laboratoire, Kantonsspital Aarau AG, Aarau 2 P rof. Dr méd. Nicolas Vuilleumier, Service de ­médecine de laboratoire, Département Diagnostique, Hôpitaux Universitaires et Faculté de ­médecine de Genève

fier le mécanisme pathologique sous- F ­ GF-23 est quant à lui une hormone jacent et ainsi potentiellement trouver paracrine qui favorise le remodelage et des stratégies thérapeutiques ciblées. l’hypertrophie cardiaque [14]. Le BNP a permis de prédire la FA incidente au Pathophysiologie des arythmies cours du suivi à long terme et d’amélioL’étiologie de la FA est multifactorielle, rer la stratification des risques sur la avec de nombreux facteurs de stress base de marqueurs de risque cliniques susceptibles d’entraîner un stress hé- établis, alors que la CRP n’a donné lieu modynamique auriculaire, ce qui fait qu’à des améliorations mineures [15]. augmenter le taux de différents média- Dans deux vastes cohortes communauteurs favorisant le remodelage métabo- taires ayant fait l’objet d’un suivi penlique, électrique et structurel et prédis- dant plus de dix ans, le NT-proBNP (Nposant à la FA [9, 11]. Il s’agit d’un terminal proBNP) est apparu comme processus long qui comporte différents étant le facteur prédictif de FA incistades allant de stades précoces indé- dente le plus puissant parmi d’autres tectables aux stades manifestes, en pas- marqueurs tels que la troponine carsant par des stades précliniques. Les diaque hypersensible (hs-cTn), le facmécanismes inflammatoires et le stress teur-15 de croissance et de différenciaoxydatif pourraient jouer un rôle im- tion (GDF-15), la cystatine C et la CRP portant dans la progression de la mala- [16]. Toutefois, une approche basée sur die, et il a été démontré qu’une éléva- de multiples marqueurs dont le BNP, la tion du taux d’interleukine 6 (IL-6) ou CRP et le taux de filtration glomérude protéine C réactive (CRP) était asso- laire estimé a été progressivement uti­ cié à un diamètre accru de l’oreillette lisée en plus des facteurs de risque cligauche [12]. L’étirement et le remode- niques pour prédire la réapparition de lage de l’oreillette favorisent ainsi l’ap- l’arythmie après l’ablation par cathéter parition de la FA [13]. chez des patients atteints de FA [17].

Chez les sujets sains sans maladie carBiomarqueurs diovasculaire apparente, la détection Biomarqueurs cardiaques classiques d’un taux de hs-cTnT supérieur à Au Royaume-Uni, plus de 700 patients 11 ng/l lors d’un bilan de santé a révélé du registre britannique BBC-AF (Black un risque de FA 4,8 fois supérieur Country Atrial Fibrillation Registry) après ajustement sur les facteurs de qui ne présentaient aucune FA connue confusion [18]. De même, l’étude ARIC ont subi un ECG de dépistage pendant (Atherosclerosis Risk in Communities) sept jours en ambulatoire [7]. Sur les a montré qu’une augmentation du taux 40 biomarqueurs et paramètres cli- de hs-cTnT au-delà du taux limite de niques étudiés, parmi lesquels figu- 14 ng/l était associée à un risque de FA raient le sexe masculin, un âge avancé 1,78 fois plus élevé par rapport à un niet un indice de masse corporelle élevé, veau indétectable [19]. Les 11,2 années le peptide natriurétique de type b de suivi de la vaste cohorte de l’étude (BNP) et le facteur 23 de croissance des CHS (Cardiovascular Health Study) fibroblastes (FGF-23) se sont révélés ont par ailleurs mis en évidence qu’une être les facteurs associés à la FA les plus élévation mineure du taux initial de hssignificatifs, avec respectivement un cTnT était un facteur prédictif signifiodds ratio de 1,293 et de 1,667. Bio- catif de FA, supérieur aux facteurs de marqueur établi de l’insuffisance car- risque classiques et aux biomarqueurs diaque, le BNP est synthétisé par les traditionnels de l’inflammation ou de cardiomyocytes sous l’effet d’une la contrainte hémodynamique [20]. De ­pression et d’un étirement accrus. Le plus, un risque de mortalité 13,4 fois

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plus élevé a été enregistré chez des ­patients atteints de FA qui présentaient un taux de hs-cTnT élevé [21]. Enfin, il est intéressant de noter qu’une métaanalyse récente a mis en lumière une association significative entre la cTnT, d’une part, et l’apparition d’une FA incidente et le risque de récidive de la FA après ablation par radiofréquence, mais aussi le risque d’accident vasculaire cérébral ou d’hémorragie majeure, d’autre part [22]. En revanche, une telle relation n’a pas été constatée pour la cTnl.

Biomarqueurs inflammatoires Une inflammation persistante avec un taux d’interleukine 6 (IL-6) élevé a été associée à des arythmies supraventriculaires [6]. Une relation significative entre l’IL-6 (mais pas la CRP) et la FA, confirmée par l’ECG, a été établie chez plus de 3900 patients qui ont participé à l’étude CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort). De plus, les patients dont le taux d’IL-6 se situait dans le tertile le plus élevé présentaient un risque deux fois plus élevé d’apparition d’une FA que ceux avec un taux d’IL-6 dans le tertile le plus bas [6]. En ce qui concerne la CRP, l’enregistrement d’un unique taux de CRP élevé lors de l’inclusion dans l’étude ne s’est pas révélé utile pour prédire l’apparition d’une FA après ajustement sur les facteurs de confusion au sein d’une cohorte de population comprenant près de 4500 patients [23]. Toutefois, une élévation persistante du taux de CRP au-delà de 1 mg/l pendant le suivi de 140 mois était associée à un risque deux fois plus élevé de FA, ce qui suggère l’existence d’un lien entre inflammation chronique et FA.

Tableau 1: Facteurs potentiels de risque de fibrillation auriculaire – Insuffisance cardiaque – Hypertension – Antécédents d’infarctus du myocarde – Diabète de type 2 – Syndrome métabolique – Obésité – Dyslipidémie – Maladie rénale chronique – Apnée obstructive du sommeil – Age avancé – Consommation d’alcool – Exercice excessif ou manque d’activité physique

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Biomarqueurs de la fibrose Gal-3, GDF-15 et sST2

une association indépendante avec la maladie [30]. Le point fort du GDF-15 semble se situer dans l’évaluation du risque d’hémorragies majeures chez l­ es patients atteints de FA [31, 32] ou d’un syndrome coronarien aigu [33]. Il a été montré que le GDF-15 a une valeur prédictive de la mortalité et d’hémorragies majeures chez les patients atteints de FA sous anticoagulants [32]. Ce constat a été dressé indépendamment des caractéristiques cliniques et des biomarqueurs tels que la hs-cTnl et le NT-proBNP [31], ou les marqueurs de l’inflammation (CRP, IL-6) et de la co­ agulation (D-dimère). De plus, le GDF15 a amélioré la valeur des scores de risque comme HAS-BLED, CHA2DS2VASc [31] et ORBIT [32].

Il a également été montré que le récepteur soluble sST2 (soluble suppression of tumorigenicity), qui constitue un autre marqueur de la fibrose, empêche la liaison de l’interleukine 33 aux cardiomyocytes et, par conséquent, le déploiement de ses effets cardioprotecteurs [34, 35]. Il a été démontré que de hautes concentrations de sST2 aidaient à stratifier les risques après un infarctus du myocarde afin d’identifier les patients à haut risque d’événements cardiovasculaires indésirables, dont la mort. La valeur du sST2 en tant que facteur prédictif de l’apparition d’une FA a été étudiée chez plus de 1700 patients atteints de maladie coronarienne, parmi lesquels environ 8 % ont développé une FA dans un délai de 5,7 années. Bien que la hs-cTnT, le BNP, la CRP ultrasensible (hs-CRP) et le sST2 ont tous été significativement associés à l’apparition d’une AF, seuls la hs-CRP et le sST2 ont conservé leur valeur prédictive significative dans un modèle multivarié [36]. Toutefois, ces biomarqueurs n’ont pas permis d’améliorer nettement le modèle de risque incluant tous les marqueurs de risque cliniques, ce qui suggère des possibilités d’application cliniques limitées chez les patients souffrant de maladie coronarienne. De plus, seule la hs-cTnI a été significativement associée à la FA dans la Framingham Heart Study. Néanmoins, aucun des biomarqueurs évalués, y compris le sST2, le GDF-15 et la hs-cTnI, n’a amélioré la prédiction du

Des modèles expérimentaux animaux ou de culture cellulaire ont montré que la lectine liant le galactoside appelée «galectine-3» ou Gal-3 est une protéine pro-fibrotique qui est activée par une stimulation électrique rapide [24]. ­De tels processus profibrotiques ont été atténués par un inhibiteur de la Gal-3 dans différentes études, ce qui souligne le rôle de la Gal-3 dans la fibrose, qui pourrait devenir une nouvelle cible thérapeutique potentielle [24, 25, 26].

Par comparaison avec des patients qui ne souffraient pas de FA, des concentrations de Gal-3 supérieures ont par ailleurs été décelées dans des échantillons de sang prélevés dans les sinus coronaires et les tissus de l’oreillette ­ gauche de patients atteints de FA qui ont été opérés de la valve mitrale [24].

Une augmentation progressive des taux de Gal-3 a été constatée entre les sujets témoins et les patients atteints de FA persistante et paroxystique [27, 28, 29]. Néanmoins, la relation établie entre la Gal-3 et la FA dans la cohorte de la Framingham Offspring Study était moins importante après ajustement sur les facteurs de risque ­classiques [28]. Se basant sur une évaluation par échocardiographie transoesophagienne, Tang et al. ont récemment mis en évidence une dégradation significative du fonctionnement et de la morphologie de l’appendice auriculaire gauche des patients avec une FA persistante ou permanente par comparaison avec celui de patients atteints de FA paroxystique [29]. Ces patients présentaient également un taux de Gal-3 significativement plus élevé et étaient plus susceptibles d’être touchés par des thrombus de l’appendice auriculaire gauche. En outre, la Gal-3 s’est avérée être un facteur prédictif indépendant significatif de la présence de thrombus, en plus du score CHA2DS2VASc. Le facteur-15 de croissance et de différenciation (GDF-15) est un membre de la superfamille de la cytokine TGF-β (facteur de croissance transformant bêta) qui est activé en cas d’ischémie cellulaire et de stress mécanique ou oxydatif. Le taux initial de GDF-15 était significativement plus élevé chez les patients atteints de FA paroxystique que chez les sujets témoins et a révélé Suite voire page 18

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Siv Fokstuen 1

Kardiogenetik Seit der Entdeckung der ersten Kardiomyopathie und Arrythmie verursachenden Gene in der 1990erJahren [1, 2] hat sich die Genetik der monogen vererbten kardiovaskulären Erkrankungen insbesondere aufgrund der neuen Hochdurchsatzsequenzierungs-Technologien rasant weiterentwickelt und ist zum festen Bestandteil der klinischen Patientenversorgung geworden. Eine molekulargenetische Analyse wird bei Patienten mit monogen vererbter Kardiomyopathie, Arrythmie und/oder Gefäss­ erkrankung in den internationalen Richtlinien empfohlen [3, 4]. Aufgrund der Komplexität der Ver­ erbung und der Interpretation der molekulargenetischen Resultate ist die genetische Beratung von grosser Bedeutung.

Da die monogen vererbten kardiovaskulären Erkrankungen durch eine ausgeprägte genetische und allelische Heterogenität charakterisiert sind, hat die Einführung der Hochdurchsatzsequenzierung (HDS), die es erlaubt, mehrere Gene gleichzeitig zu

Das optimale Management betroffener Patienten und ihrer Familien erfordert eine multidisziplinäre Betreuung und entsprechende Expertise. analysieren, die diagnostischen Möglichkeiten in der klinischen Kardiogenetik radikal verändert. Heute wird die molekulargenetische Multi-GenPaneldiagnostik für die häufigsten Kardiomyopathien, Arrythmien und Gefässerkrankungen kommerziell angeboten. Eine molekulargenetische Testung ist jedoch nur nach vorheriger kompetenter genetischer Beratung sinnvoll. Die Untersuchung vieler Gene gleichzeitig birgt neben den unbestrittenen Vorteilen viele Herausforderungen. Da die Anzahl der mittels

HDS identifizierten Varianten nahe­zu ­ dominant, autosomal rezessiv wie proportional zur Gesamtzahl der se- auch geschlechtsgebunden. Die meisquenzierten DNA-Basen ist, werden ten Kardiomyopathien, Arrythmien bei der Multi-Gen-Paneldiagnostik und Gefässerkrankungen folgen dem zahlreiche Varianten identifiziert, die autosomal dominanten Erbgang mit als pathogen, harmlos oder als Varian- entsprechendem 50 %-Transmissionsten unklarer klinischer Konsequenz risiko für alle Nachkommen unabhän(VUS) klassifiziert werden müssen. gig vom Geschlecht. Bei den auto­ Um solche Unterscheidungen treffen somal dominant vererbten kardio­ zu können, Fehlklassifizierungen zu genetischen Erkrankungen ist die gevermeiden und somit eine korrekte netische Beratung umso mehr von Beratung sicherzustellen, ist ein strik- ­Bedeutung, da die Penetranz (Prozentter Interpretationsprozess erforder- satz von Personen mit einer Mutation, lich [5]. Gemäss dem Gesetz für gene- die die Erkrankung entwickeln) untische Untersuchungen am Menschen vollständig ist und die Expressivität (GUMG) wird die Veranlassung gene- (der Ausprägungsgrad der Erkrantischer Untersuchungen und die gene- kung) sehr variabel sein kann, sowohl tische Beratung als ärztliche Verant- inter- wie auch intrafamiliär. wortung definiert [6]. Das BAG­ hat in der Analysenliste die mögliche Erläuterndes Beispiel: hyper­trophe Kostenübernahme von ausgedehnten Kardiomyopathie Multi-Gen-Panels zunächst an eine Die wichtigsten Mendel’schen kardiaVerordnung durch einen Facharzt für len Erkrankungen, für die heute eine Medizinische Genetik geknüpft. Re- Multi-Gen-Paneldiagnostik zur Ver­ sultate in der genetischen Medizin fügung steht, sind in Tabelle 1 zusammüssen insbesondere auch bezüglich mengefasst. Mit einer Prävalenz von ihrer Bedeutung für andere Familien- 1:500 gehört die hypertrophe Kardiomitglieder und Nachkommen beur- myopathie (HCM) zu den häufigsten teilt werden. Bei den erblichen kardio- monogen vererbten kardialen Erkranvaskulären Erkrankungen kommen kungen. Sie zählt zudem zu den alle drei Erbgänge vor: autosomal ­ häufigsten Ursachen des plötzlichen

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risque de FA incidente par rapport aux facteurs de risque de FA connus [37].

metteurs ont été enregistrés avec différents biomarqueurs, mais d’autres recherches doivent être menées pour Conclusion évaluer l’amélioration globale des moLa FA étant associée à un risque de dèles de prédiction du risque. Néanmorbidité et de mortalité élevé et sou- moins, l’intégration de biomarqueurs vent seulement détectée après une dans les scores de prédiction du risque complication telle qu’un accident vas- jouera probablement un rôle de plus culaire cérébral, un biomarqueur per- en plus important et aidera à mieux mettant d’identifier les patients à haut stratifier les traitements. Une meilrisque à un stade précoce de la maladie leure compréhension de la pathophyserait très précieux. Des résultats pro- siologie de la FA, qui est associée à­

des processus inflammatoires et fibrotiques, pourrait faire émerger de nouvelles options thérapeutiques qui cibleront ces voies spécifiques.

Correspondance angelika.hammerer@ksa.ch nicolas.vuilleumier@hcuge.ch

Références En ligne à l’adresse www.sulm.ch/f/pipette -> Edition actuelle (n° 3-2019)

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Cardiogénétique Herztodes bei jungen Athleten [7]. Die HCM ist definiert durch eine Hypertrophie insbesondere des linken Ventrikels (≥ 15 mm beim Erwachsenen), welche häufig asymmetrisch ist, vorwiegend das interventrikuläre Septum betrifft und nicht Folge einer anderen Herz-Kreislauf-Erkrankung wie zum Beispiel hoher Bluthochdruck oder eine Herzklappenanomalie sein kann.

Die phänotypische Ausprägung ist sehr variabel und reicht von nur geringfügigen Veränderungen bis hin zu ausgeprägter Hypertrophie. Ebenso variabel ist der klinische Verlauf, der asymptomatisch sein kann, zur schweren Herzinsuffizienz oder zum plötz­ lichen Herztod führen kann. Für die Ermittlung des Risikos eines plötzlichen Herztodes in Hinblick auf eine ICD-Implantation wurde ein klinisches Scoring-System entwickelt [8].

Die molekulargenetischen Resultate sind nicht Bestandteil dieser Risiko­ stratifizierung, da die Genotyp-Phäno­ typ-Korrelationen für die HCM im Moment noch limitiert sind und keine prognostischen Vorhersagen erlauben [9]. Die genaue phänotypische Charakterisierung von Patienten mit einer HCM kann wichtige Hinweise für eine allfällige Phänokopie liefern. Speziell bei atypischer kardialer Präsentation, empfiehlt sich, nach weiteren Symptomen zu suchen wie nach Dysmorphiezeichen, die zum Beispiel Hinweise für Tabelle 1: Wichtigste monogen vererbte Kardiomyopathien und Arrythmien für die eine Multi-Gen-Paneldiagnostik zur Verfügung steht 1. Kardiomyopathien – Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) – Arrythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC) – Dilatative Kardiomyopathie (DCM) – Linksventrikuläre Noncompaction (LVNC) – Restriktive Kardiomyopathie (RCM) 2. Arrythmien – Long-QT-Syndrom (LQTS) – Brugada Syndrom (BrS) – Katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (KPVT) – Short-QT-Syndrom (SQTS)

1 PD Dr. med. Siv Fokstuen, Service de Médecine Génétique, Département diagnostique, Hôpitaux Universitaires de Genève, Co-Präsidentin SGMG

ein Noonan-Syndrom geben können.

Eine HCM kann auch durch Stoffwechselkrankheiten (Morbus Fabry, Morbus Pompe oder Danon disease) verursacht sein. Hier ist die Diagnosestellung ganz entscheidend, da spezi­ fische Therapien, wie Enzymersatz­therapien eingesetzt werden können. Weiter kann auch eine ATTR-Amy­loidose oder eine Mitochondriopathie vorliegen.

Genetische Aspekte der hyper­ trophen Kardiomyopathie

Depuis la découverte des premiers gènes responsables de cardiomyopathie et d'arythmie dans les années 1990 [1, 2], la génétique des maladies cardiovasculaires monogéniques a connu une évolution fulgurante, notamment grâce aux nouvelles technologies de séquençage à haut débit, et fait désormais partie intégrante de la prise en charge clinique des patients. Selon les directives internationales, une analyse de génétique moléculaire est recommandée chez les ­patients qui présentent une cardiomyopathie, une arythmie et/ou une maladie vasculaire monogénique(s) [3, 4]. En raison de la complexité de l’hérédité et de l’interprétation des résultats de l’analyse génétique moléculaire, le conseil génétique revêt une importance cruciale.

Auf molekulargenetischer Ebene sind für die HCM aktuell Mutationen in rund 30 Genen beschrieben worden (inklusive Phänokopien). Am häufigsten werden Mutationen in Genen, die Dieser Prozess des molekulargene­ für Proteine des Sarkomers kodieren, tischen Kas­­ kadenscreenings von Fa­ identifiziert [10]. Die Mutations-­milien­­­mitgliedern stellt eine angemesDetektionsrate für die HCM liegt bei sene klinische Überwachung von ­60 bis 70 %, wobei eine positive Fami­ Mutations­trägern sicher und ermöglicht lienanamnese mit einer höheren Wahr- die Entlassung von Nichtträgern aus der scheinlichkeit für einen Mutations- klinischen Nachsorge. Die Kosteneffeknachweis assoziert ist. Ein unauffäl­ - tivität dieses Vorgehens bei HCM konnte liges molekulargenetisches Resultat in einer Studie aufgezeigt werden [11]. schliesst somit eine erblich bedingte Eine individuelle Vorhersage des PhänoHCM nicht aus. Zwischen 60 bis 70 % typs bei den Mutationsträgern ist jedoch der gefundenen Mutationen entfallen im Moment nicht möglich. auf die Gene MYH7 (beta myosin heavy chain) und MYBPC3 (cardiac myosin Schlussfolgerung binding protein C) [10]. Bei 5 bis 10 % Um Patienten und deren Familien mit der Patienten sind zwei oder mehr Mu- monogen vererbten kardiovaskulären tationen nachweisbar, die entweder im Erkrankungen optimal zu betreuen, gleichen Gen oder in zwei verschiede- ist es wichtig, dass Kardiologen, klininen Genen liegen können. Patienten sche Genetiker, Molekularbiologen, mit >1 Mutation haben in der Regel Bioinformatiker, Pathologen und Psy­einen schwerwiegenderen Verlauf. chologen als Team eng zusammen­ Gemäss den ESC-Guidlines [4] ist eine arbeiten, idealerweise in kardio­ gene­ genetische Beratung und Testung bei tischen Expertenzentren. Dies er­mögjedem Patienten mit einer klinischen licht eine multidisziplinäre FalldiskusDiagnose einer HCM empfohlen. Die sion und eine ständige Überprüfung Erhebung eines Stammbaumes ist da- der Indikationen für Gentests, Berabei integraler Bestandteil der klinisch- tungsstrategien und Interpretation der genetischen Evaluierung. Aufgrund Sequenzierungsergebnisse. Durch die des autosomal dominanten Erbganges Bündelung der Erfahrungen solcher sollen erstgradig Verwandte (Eltern, Teams in öffentlichen Datenbanken Geschwister, Kinder ab zehn Jahren) wird es bald möglich sein, alle von regelmässig mittels Echokardiogra- Hochdurchsatzsequenzierung genephie und EKG untersucht werden. Ein rierten Daten in nutzbares Wissen initial unauffälliger klinischer Befund zum Nutzen der Patienten und ihrer schliesst aufgrund der altersabhängi- Familien umzusetzen. gen Penetranz eine mögliche spätere Entwicklung einer HCM nicht aus. Ist Korrespondenz Siv.Fokstuen@hcuge.ch die pathogene Mutation beim Indexpatienten nachgewiesen worden, kann Referenzen eine präsymptomatische genetische Online unter www.sulm.ch/d/pipette -> Analyse der erstgradig Verwandten Aktuelle Ausgabe (Nr. 3-2019) auf die bekannte Mutation erfolgen.

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Urs Wirthmueller 1

Die Rolle des immunologischen Labors in der Herztransplantation Die Transplantationsdiagnostik hat sich im Verlauf der letzten Jahre zu einem zunehmend wichtigen Instrument für die immunologische Risikostratifizierung bei der Vorbereitung einer geplanten bzw. zur Überwachung möglicher Abstossungsreaktionen nach erfolgter Transplantation entwickelt.

Das Immunsystem hat für die Art, wie der Körper seine Umwelt wahrnimmt, eine Schlüsselrolle. Im besten Fall hilft es uns, mit einer Vielzahl von krankheitserregenden Organismen und Viren umzugehen. Die Immunabwehr hat die komplexe Fähigkeit, unterschiedlichste hoch- und niedrigmoleklare Strukturen, die in den Körper eintreten, zu er­ kennen, eine adäquate Immunantwort dagegen zu bilden und die invasiven ­ Keime zu eliminieren. Nun gibt es neben dieser höchst willkommenen Fähigkeit, uns zu schützen, auch immer wieder Fehlleistungen des Immunsystems, die sich in einer Vielzahl von Immun­ pathologien äussern.

Im Rahmen von Organtransplantation und Bluttransfusionen kann das Immunsystem zudem eine unerwünschte Barriere darstellen, welche den Erfolg der Transplantation bzw. Transfusion massiv stören bzw. zur Organab­ stossung führen kann. Dabei provozieren die körperfremden Zellen des Transplantats das Immunsystem, was wiederum dazu führen kann, dass es zu einer humoralen und/oder zellulären Ab­ stossung des transplantierten Organs kommt.

Abstossungsreaktionen mit unterschiedlichen Zeitfenstern Grundsätzlich kann unterschieden werden zwischen einer hyperakuten, einer akuten und einer chronischen Abstos­ sung. Die Auslöser für eine hyperakute humorale Abstossung sind präformierte, gegen Strukturen des Spenderorgans gerichtete Antikörper. Als Folge davon kommt es zu einer Nekrotisierung des Spenderorgans innerhalb von Stunden nach Transplantation. Eine akute Abstossung kann innerhalb von Wochen bzw. weniger Monate nach der

1 Dr. Urs Wirthmueller, Zentrum für Labormedizin, Transplantationsimmunologie, Inselspital, Universitätsspital Bern

Operation auftreten. Diese Art von Ab- H. F. Stähelin und J.-F. Borel im Jahr stossung wird durch Zellen des Immun- 1971 die Transplantation von HLA-­ systems vermittelt, die das Spenderor- inkompatiblen Organen überhaupt erst gan angreifen und dessen Strukturen ermöglichte. Mittlerweile kann für die zerstören. Die chronische Abstossung, Unterbindung einer Abstossungsreakdie oft als Folge von wiederholten be- tion auf eine ganze Reihe sehr potenter zurückgegriffen handelten Schüben einer akuten Ab­ Immunsuppressiva stossung erfolgt, ist ebenfalls zellvermit- werden, welche die Abstossungsreaktelt und führt innerhalb von Jahren tion auf unterschiedlichsten Stufen der bzw. Jahrzehnten nach der Operation Aktivierung des Immunsystems unterzu einer Fibrosierung der Gefässe­ binden können [1]. Zu den Wirkstoffgehören Glucocorticoide, des Spenderorgans. Die hauptsächlich gruppen durch das Immunsystem erkannten ­Zyto­statika, rekombinante Antikörper, Fremd-Antigene auf den Spenderzellen Calcineurininhibitoren und die sogesind sogenannte HLA-Moleküle. HLA- nannten TOR-Inhibitoren. In der Regel Moleküle sind Komponenten des adap- wird auf der Grundlage der vorliegentiven Immunsystems und dienen in den Labordaten bzw. der medizinischen ihrer biologischen Funktion der Anti- Vorgeschichte des Patienten eine Mi­ genpräsentation auf der Oberfläche von schung verschiedener Immunsuppresdosiert Zellen. Sie gehören zu den variabelsten siva eingesetzt, die zuerst hoch­ sprechend Genen im Genom und sind deshalb und danach fortlaufend ent­ ­einer der Hauptgründe dafür, dass das der Erträglichkeit des Transplantats anImmunsystem des Empfängers das gepasst reduziert wird. Dies auch, um Spenderorgan als fremd erkennt und e­ s durch die Immunsuppression herbei­ in der Folge abstösst. Präformierte Anti- geführte Risiken für Infekte oder die körper gegen HLA-Moleküle können Bildung von Tumoren zu minimieren. gebildet werden nach einer Immuni­ ­ sierung bei Schwangerschaft, nach Routineeingriff Herztransplantation Bluttransfusionen oder bei einer vor- Herztransplantation bedeutet das Verpflanzen des gesunden Herzens eines hergegangenen Transplantation. hirntoten Spenders in einen herzkranken Patienten. Sie ist eine BehandlungsZeit, Immunsuppression und möglichkeit für Patienten, deren Histokompatibilität Die Transplantation wird für eine ganze ­Herzfunktion trotz ausgeschöpfter BeReihe von Organen bzw. in der Form handlung mit Medikamenten so schwer von Stammzelltransplantationen zur vermindert ist, dass sie bei geringster Behandlung von Knochenmarktumo- Anstrengung oder schon in Ruhe an ren aber auch zunehmend zur Korrek- Atemnot oder Herzschmerzen leiden. tur von Fehlfunktionen des Immun­ Solche Patienten können ohne Transsystems und neuerdings auch zur plantation nicht überleben. Die HerzBekämpfung von Tumoren eingesetzt. transplantation hat sich – nach der PreIn der Organtransplantation steht der miere in Südafrika durch Christiaan Erfolg der Behandlung auf den drei Barnard im Jahr 1963 – als RoutineeinSäulen Zeit, Immunsuppression und griff in der Schweiz seit 1985 etabliert.

Histokompatibilität. Wobei je nach Art In Bern werden seit Sommer 1994 des Organs diese Faktoren unterschied- pro Jahr ca. 15 Herztransplantationen lich wichtige Rollen spielen. Die wohl durchgeführt. Die Sterblichkeit innerwichtigste Funktion hat in jedem Fall halb eines Jahres nach der Transplantadie Immunsuppression, die mit der tion beträgt nur etwa zehn Prozent.

Entdeckung des Cyclosporins durch Auch im weiteren Verlauf gibt es nur ­

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Rôle du laboratoire d’immunologie dans la transplantation cardiaque selten transplantatbedingte Todesfälle zu beklagen.

Im Gegensatz zu Nierentransplantationen darf die Ischämiezeit bei der Herztransplantation vier Stunden nicht überschreiten. Aus diesem Grund erfolgt beim Spenderherzen keine Allokation aufgrund einer möglichst hohen Übereinstimmung der HLA-Genotypen, wie dies z.B. bei der Niere der Fall ist.

Ein Spenderherz wird offenbar besser toleriert, weil es sich dabei im Wesent­ lichen um Muskelgewebe mit relativ ­geringen immunologischen Funktionen handelt. Im Gegensatz dazu ist die Niere sehr aktiv sowohl an humoralen als auch an zellulären Immunreaktionen beteiligt.

Die in den immunologischen Labors durchgeführten Analysen erlauben vor Transplantation eine detaillierte Risikoabwägung bzw. nach Transplantation das Monitoring einer möglichen Transplantat-Abstossung [2].

Bestimmung von HLA-Antigen und anti-HLA-Antikörper Vor der Transplantation wird mittels zellulären Methoden und neuerdings mit der Multiplex-Luminex-Methode das Vorhandensein von präformierten Antikörpern gegen HLA-Antigen (Leukozyten-Antikörper) bestimmt [3]. Im Gegensatz zu den herkömmlichen zellulären Methoden zur Bestimmung von Leukozyten-Antikörpern werden bei der Luminex-Methode rekombinante HLAAntigene eingesetzt, welche auf farbmarkierten kleinen Polystyrol-Sphären kovalent gebunden sind. Im LuminexGerät werden verschiedenfarbige Laser eingesetzt, um danach die farbmarkierten HLA-Antikörper quantitativ zu erfassen. Solange der Patient auf der Empfänger-Warteliste verbleibt, werden die Antikörper-Titer in regelmässigen Abständen geprüft. Die prospektive zelluläre Kreuzprobe (Reaktion von Empfänger-Serum mit Spenderzellen, engl.

«Crossmatch»), wie sie zum Beispiel vor Nierentransplantationen Standard ist, wird bei einer Herztransplantation nicht eingesetzt, da sie vorgängig eine Spendertypisierung voraussetzt und deshalb aus Zeitgründen nicht möglich ist. Hingegen wird mit einer retrospektiven Kreuzprobe geprüft, ob eine intensivere Immunsuppression nach der Transplantation nötig ist. Die zelluläre

Kreuzprobe wird neuerdings durch die sogenannte virtuelle Kreuzprobe ersetzt, die voraussetzt, dass einerseits eine genaue Spendertypisierung der HLA-Antigene vorhanden ist und andererseits die beim Empfänger vorhandenen anti-HLA-Antikörper mittels Luminex-Analyse im Detail bekannt sind.

Nach der Transplantation dienen wie­ derum in regelmässigen Abständen wiederholte Bestimmungen von anti­ HLA-Antikörpern in Patientenserum, um zu verfolgen, ob bei diesem eine humoralen Abstossungsreaktion vorliegt.

Auch hier kommt die hochsensible ­Luminex-Analytik zum Zug.

Ausblick Virtuelle Testmethoden nehmen zunehmend Einfluss auf die Allokation von Spenderorganen, und mit der quantitativen Luminex-Technik kann die Bildung einer humoralen Abstossungs­ reaktion nach Transplantation zeitnah verfolgt werden. Für das Vorhandensein einer zellulären Transplantatabstossung ist man in der Klinik aber nach wie vor auf die Entnahme von Biopsien und den ­ direkten Nachweis von Komplement- oder Zell-vermittelten Immunreaktionen in den betroffenen Geweben angewiesen. Abhilfe für diese aufwendigen Methoden verspricht die sogenannte Liquid Biopsy [4]. Durch die ­Degradation von Zellen des Transplantats als Folge einer Abstossungsreaktion wird Spender-DNS frei, die sich dann in geringsten Spuren im Empfängerserum findet. Zum Nachweis und zur Unterscheidung gegenüber der EmpfängerDNS benötigt es einerseits eine hochauflösende HLA-Typisierung sowohl des Spenders als auch des Empfängers.

Damit können Genabschnitte definiert werden, die sich als Sonden für die Unterscheidung zwischen den beiden ­ optimal eignen. Andererseits braucht es entsprechend empfindliche PCR-Amplifikationsmethoden, um die wenigen

Les tests diagnostiques réalisés en vue de la transplantation jouent un rôle de plus en plus important dans l’examen et la sélection d’organes potentiellement adaptés aux patients qui ont besoin d’une greffe. Les investigations menées par le laboratoire portent non seulement sur les allèles HLA présentes sur les cellules du donneur, mais aussi sur les anticorps anti-HLA potentiellement préformés par le receveur, qui peuvent entraîner, dans certains cas, des réactions aigües de rejet contre l’organe qui vient juste d’être implanté.

Pour que la durée de l’ischémie reste brève dans le cas spécifique de la greffe de cœur, l’allocation de l’organe ne peut pas être basée sur la meilleure compatibilité possible entre les haplotypes HLA du donneur et du receveur, comme c’est le cas lors d’une transplantation rénale. En revanche, l’épreuve de compatibilité croisée reste un instrument approprié pour prédire en tube à essai la réaction de sérums du receveur avec des cellules du donneur.

Après une greffe réussie, les tests diagnostiques basés sur la technologie analytique Luminex hautement sensible aident de nouveau à surveiller le développement d’anticorps contre les antigènes HLA du greffon.

A l’avenir, l’association de cette procédure diagnostique à la méthode de la biopsie liquide permettra de contrôler encore mieux les réactions de rejet.

Spendermoleküle hochspezifisch gegenüber der reichlich vorhandenen Empfänger-DNS selektiv nachzuweisen.

Von diesen neuen Methoden wird erwartet, dass sie eine quantitative Bestimmung der zellulären Immunantwort beim Spender ermöglichen. Dies wiederum hätte den Vorteil für den ­Patienten, dass die Immunsuppression über die Zeit in einem optimalen Verhältnis eingestellt werden kann, um Nebenwirkungen für den Organemp­ fänger möglichst niedrig zu halten, ohne dass das Organ abgestossen wird.

Korrespondenz urs.wirthmueller@insel.ch

Referenzen 1. Wiseman AC. Immunosuppressive Medications. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;11(2):332–343. doi: 10.2215/CJN.08570814 2. Cravedi P, et. al. Immunologic monitoring in transplantation revisited. Curr Opin Organ Transplant.

2012;17(1):26–32. doi: 10.1097/MOT.0b013e32834ee402 3. Lachmann N et. al. Luminex(®) and its applications for solid organ transplantation, hematopoietic stem cell transplantation, and transfusion. Transfus Med Hemother. 2013;40(3):182–189. doi: 10.1159/000351459 4. Verhoeven JGHP et. al. Liquid Biopsies to Monitor Solid Organ Transplant Function: A Review of New Biomarkers. Ther Drug Monit. 2018 Oct;40(5):515–525. doi: 10.1097/FTD.0000000000000549.

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E DAU M RC KA ETTIPOLNA C E

Risikostratifizierung bei Herz­ insuffizienz NEU! ST2, der Biomarker für Prognose und Risikostratifizierung bei Herzinsuffizienz, ist nun auch als turbidimetrischer Test erhältlich!

Die Vorteile des Biomarkers ST2 bei der Prognose und Risikoabschätzung von Patienten mit Herzinsuffizienz wurden bereits in zahlreichen Studien belegt. Dank geringer Biovariabilität und einem niedrigen Variationskoeffizienten sowie der relativ raschen Veränderung der ST2-Level ist ST2 ein aussagekräftiger Biomarker für serielle Messungen und kann damit die optimale Therapiefestlegung und -kontrolle unterstützen.

Neben dem Schnelltest und dem ELISA Assay ist ST2 nun auch als turbidimetrischer Test lieferbar.

Nouveau! ST2, le biomarqueur pour le pronostic et la classification de risques dans l’insuffisance cardiaque, est également disponible en une application turbidimétrique!

Les bénéfices du biomarqueur ST2 pour le pronostic et l’évaluation du risque chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque ont été prouvés par de nombreuses études. Grâce à une biovariabilité faible, à un coefficient de variation bas et à une évolution relativement rapide de son taux, ST2 est un biomarqueur convainquant pour des dosages réguliers et est ainsi d’une grande utilité dans le choix et le suivi de la thérapie.

En outre des méthodes ELISA et tests rapides, ST2 est maintenant également disponible en une application turbidimétrique.

Für weitere Informationen/pour plus d’information:

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Herzinsuffizienz bei Diabetikern

Zytogenetische Detektionskits

Auf schnellem Weg zur Diagnose Bei Menschen, die unter Diabetes mellitus Typ 2 leiden, ist das Risiko an einer Herzinsuffizienz zu erkranken deutlich erhöht.1 Da zu Beginn der Erkrankung oft unspezifische oder milde Beschwerden auftreten, wird die Herzinsuffizienz häufig übersehen oder zu spät erkannt.

Durch rechtzeitiges Erkennen der Herzinsuffizienz und eine auf die individuelle Situation des Patienten abgestimmte Behandlung können Lebens­ erwartung und Lebensqualität verbes­ sert werden.2 Von der Nationalen Strategie Schweiz (2017–2024) für Herzund Gefässkrankheiten, Hirnschlag und Diabetes wurden Früherkennung und Prävention ebenfalls als primäre therapeutische Ziele aufgezeigt, nicht zuletzt um Kosten für das Gesundheitssystem einzusparen.2 Auch die Schweizer Diabetes-Leitlinien empfehlen bei Diabetes-Patienten eine Untersuchung auf kardiovaskuläre Erkrankungen und Herzinsuffizienz im Speziellen3. Bei Verdacht auf Herzinsuffizienz dient NT-pro-BNP als diagnostisches Hilfsmittel und wird von internationalen Leitlinien empfohlen.4 NT-proBNP kann Klarheit schaffen: Je niedriger die NT-proBNP Werte, desto besser die Prognose.5 In einer Studie (PARADIGM-HF), bei welcher auch Diabetes-Patienten teilnahmen, konnte anhand der Entwicklung der NT-proBNP Werte das Risiko für kardiovaskulär bedingten Tod und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz nachhaltig vorausgesagt werden.5,6 Der Elecsys® NT-proBNP Test bietet Ihnen durch viele klinische Studien belegte klinische Evidenz und bewährte Roche Qualität auf Ihrer etablierten Analyse-Plattform.

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Veranstaltungen

SGKC–SSCC, Annual Assembly 2019: Fake News or Evidence Based Laboratory Medicine, 28.– 30. August 2019, Zürich Veranstaltungs-Highlights: Nutrition and Laboratory, Immunological Diseases, Infection and Tumors, Hematological Diseases, Cardiovascular Diseases www.sgkc2019.ch

ÖQUASTA Symposium, 3.– 4. Oktober 2019, Igls bei Innsbruck (A) Symposien zu den Themen: Pharmacogenomik, Toxikologische Analytik, Pädiatrische Labormedizin, Sepsis (Klinik und Diagnostik) www.oequasta-symposium.com

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Wir lieben das Leben.

Onkologisches Symposium 2019: Vom Biomarker zur Therapieempfehlung, 15. November 2019, München (D) Veranstaltungs-Highlights: Leukämie-Diagnostik: von analog zu digital, Liquid Profiling/Liquid Biopsy am Beispiel von NSCLC und CRC, genetische Disposition für solide Tumoren und Leukämien www.trillium.de/trillium-akademie

Workshop-Reihe «Digitalisierung in der Labormedizin», Oktober bis November 2019, Martinsried bei München (D) • Grundlagen der Referenzintervall-Überprüfung aus Routinedaten, 18. Oktober 2019 • Labordatenstandardisierung und Farbkodierung, 19. Oktober 2019 • Praktische Umsetzung der Referenzintervall-Überprüfung aus Routinedaten, 8.– 9. November 2019 • Biostatistik mit R, 29.– 30. November 2019 www.trillium.de/trillium-akademie

diagnostics.roche.com

www.sulm.ch Donnerstag, 5. September 2019

Labor im Umbruch: Heisses Eisen oder kalter Kaffee?

Herzlich willkommen zur 8. SULM-Tagung in Bern, Welle 7, beim Bahnhof

Save the date!

Donnerstag, 5. September 14.00 bis 17.30 Uhr

Labormedizin ist für eine qualitativ hochstehende und effiziente Gesundheitsvorsorge undenkbar. Die Digitalisierung hat einen Paradigmenwechsel ausgelöst, der uns einiges abverlangt, denn nicht nur die Vernetzung aller Analyse- und Messgeräte und funktionierende IT-Infrastruktur sind Voraussetzung für den Erfolg…

Prof. Dr. med. Wolfgang Korte Präsident der SULM

3 FAMH-Fortbildungscredits Anmeldung und Programm www.sulm.ch/d/sulm-tagung

Programm der 8. SULM-Tagung: Tony Schaller und Walter Fierz berichten zum Thema «Das Labor im digitalen Umfeld – sich ohne vorherige Absprache verstehen». Corinne Maguire erweitert den Blick über unsere Landesgrenzen hinaus auf die «Irische Gesundheitspolitik im Schatten des Brexits», Michael Weber präsentiert eine Studie zum ökonomischen Fussabdruck in der Schweiz. Darauf folgt eine Beurteilung der Studie aus politischer Sicht und schliesslich richten wir den Blick auf das «Praxislabor der Zukunft».

Anschliessend Podiumsdiskussion mit den Referenten.

Apéro

Kosten: CHF 95.– bei Online-Buchung CHF 105.– an der Tageskasse

Der SULM angeschlossene Gesellschaften CSCQ · FAMH · FMH · H+ · KHM / CMPR · labmed · MQ · IHESuisse · pharmasuisse · SGAI / SSAI · SGED / SSED · SGH / SSH · SGKC / SSCC · SGM / SSM · SGMG / SSGM · SGRM / SSML · SGZ / SSC · SVA · SVDI /ASID ·

Laborszene Schweiz Die SULM (Schweizerische Union für Labormedizin) ist Organisatorin der Tagung. Als Dachorganisation aller relevanten Fachgesellschaften mit labormedizinischer Tätigkeit thematisiert die SULM jährlich aktuelle Entwicklungen.

Angesprochen sind Fachkräfte der Labormedizin, des Gesundheitswesens, Verwaltungsräte, Health-Ökonomen, Gesundheitsdirektionen sowie Exponenten der Politik.