Pipette–Swiss Laboratory Medicine, Nr. 3-2020: Labor und Nibs/mAbs | Laboratoire et Nibs/Mabs

Offizielles Organ der SULM Schweizerische Union für Labormedizin | Organe officiel de l’USML Union Suisse de Médecine de Laboratoire | www.sulm.ch | Nr. 3, Juni 2020

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Labor und Nibs/mAbs | Laboratoire et Nibs/Mabs mAbs und Nibs – eine Erfolgsgeschichte SMI und mAb in der Therapie der soliden Tumoren Chronische lymphatische Leukämie: gezielte Therapien ­verbessern langfristige Krankheitskontrolle Neue Therapien bei der akuten myeloischen Leukämie mAbs, Nibs und Co. bei entzündlichen rheumatischen ­Erkrankungen Neuer diagnostischer Prozess des Prostatakarzinoms News Le coronavirus, Swiss MedLab et le statu quo

SARS-CoV-2 Antikörper-Test

SARS-CoV-2 Spike Protein (S1)

IgA / IgG Einzelnachweis

Der diagnostische Wert eines Tests ist seine Genauigkeit : Keine Kreuzreaktivität Verlaufskontrolle

S1 Rezeptorbindungsdomäne.

Infektions- und Immunitätsnachweis

positiv und negativ Kontrolle

Überprüfbarkeit www.euroimmun.ch

EUROIMMUN steht für Klarheit S cShcw he wiez i zA G AG Schweiz AG MM e deidz i zniins icshceh eM e d i z i n i s c h e L aLbaobrodridaigangonsotLsi akt ia bkoar d i a g n o s t i k a

P I P E T T E – S W I S S L A B O R AT O R Y M E D I C I N E | WWW. S U L M . C H

mAbs und Nibs – eine bemerkenswerte ­Dynamik Die Entwicklung neuer, zielgerichteter Therapien hat sich im Verlauf der letzten zehn Jahre enorm beschleunigt. Gerade im Bereich der Hämatologie und Medizinischen Onkologie hat dabei der Einsatz von monoklonalen Antikörpern (mAbs) und auch von kleinen, intrazellulär wirksamen Molekülen (Nibs) enorm an Bedeutung gewonnen. Das Ausmass und die Geschwindigkeit dieser Neuerungen macht es teilweise auch für Spezialisten nicht ganz einfach, den Überblick über die verfügbaren Daten zu behalten.

In der aktuellen Ausgabe der «pipette» wird auf die Vielfalt dieser neuen Behandlungen eingegangen. In einem Übersichtsartikel werden die wichtigsten Wirkmechanismen dieser Substanzgruppen vorgestellt, und tabellarisch wird ein Eindruck zur Vielfalt der Indikationsgebiete vermittelt. Der Einsatz dieser Medikamente bei soliden Tumoren wird im Beitrag von Dr. med. Laetitia Mauti in einem separaten Themenartikel behandelt. Ein weiteres zentrales Einsatzgebiet dieser Substanzen sind die hämatologischen Neoplasien.

Dr. med. Michael Gregor beleuchtet dabei die so erzielten und viel beachteten therapeutischen Fortschritte bei der chronischen lymphatischen Leukämie. Sogar bei der akuten myeloischen Leukämie, wo sich im Ansatz der Behandlung während Jahrzenten nur wenig bewegt hat, halten diese neuen Substanzen mit immer mehr Daten Einzug. Dies wird in einem separaten Artikel von PD Dr. med. Alexander Theocharides dargelegt.

Mit den Erfolgen im hämato-onkologischen Bereich haben sich immer mehr dieser Medikamente auch in der Therapie von rheumatologischen Erkrankungen

NR. 3 | JUNI 2020

EDITORIAL

bleau donne une idée de la multitude des domaines des indications. L’utilisation de ces médicaments en cas de tumeurs solides est abordée par le docteur Laetitia Mauti dans un article de fond distinct.

Les tumeurs hématologiques constituent un autre domaine d’application essentiel de ces substances. Le docteur Michael Gregor examine à ce sujet les progrès thérapeutiques obtenus et très remarqués dans la leucémie lymphoïde chronique. Dans le cas de la leucémie aiguë myéloblastique, alors que le traitement a très peu évolué pendant des dizaines d’années, les données concernant ces nouvelles substances commencent à se multiplier, comme le montre un autre article écrit par le docteur Alexander TheoPD Dr. med. Jeroen Goede, Departement charides.

Medizin, Medizinische Onkologie und Parallèlement à leur succès dans le domaine hémato-oncologique, ces mé­Hämatologie, Kantonsspital Winterthur dicaments font également de plus en plus leurs preuves dans le traitement des pathologies rhumatismales. Les docteurs E. Deibel et L. Wildi résument l’utilisation de ces substances en rhumatologie. Un dernier article rédigé par les docteurs Engeler et Schiess et le Le développement de nouvelles théraprofesseur Korte examine un test à papies ciblées s’est brusquement accéléré ramètres multiples nouvellement déveau cours des dix dernières années. loppé destiné au diagnostic du cancer Dans les seuls domaines de l’hématolo- de la prostate. gie et de l’oncologie médicale, l’utilisaLa composition de ces articles souligne tion des anticorps monoclonaux (Mab) l’intérêt pour ces thérapies toujours plus et des petites molécules à action intraciblées, qui ont dorénavant une imporcellulaire (Nib) a pris beaucoup d’amtance capitale dans des domaines variés pleur. L’étendue et la rapidité de ce rede la médecine. nouveau rendent difficiles, même parfois Pour toutes ces raisons, je vous souhaite pour les spécialistes, de garder une vue bien du plaisir à la lecture de ce dernier d’ensemble sur les données disponibles. numéro!

Dans ce numéro de «pipette», il sera question de la variété de ces nouveaux PD Dr méd. Jeroen Goede traitements. Un article de synthèse vise à Service de médecine, oncologie médicale et hématologie, Hôpital cantonal de présenter les principaux modes d’action ­Winterthur de ces classes de substances et un taetabliert. Dr. med. E. Deibel und Dr. med.

L. Wildi fassen den Einsatz dieser Substanzen in der Rheumatologie zusammen.

Ein letzter Artikel der Autoren Dr. med. Engeler, Prof. Dr. med. Korte und Dr. Schiess beleuchtet einen neu ent­ wickelten Multiparameter-Test zur Diagnostik des Prostatakarzinoms.

Die Zusammenstellung dieser Beiträge unterstreicht die Relevanz dieser zunehmend zielgerichteteren Therapien, die zwischenzeitlich in weiten Bereichen der Medizin grosse Bedeutung erlangt ­haben.

In diesem Sinne wünsche ich Ihnen viel Freude bei der Lektüre der aktuellen Ausgabe!

Mab et Nib: une ­dynamique remarquable

SULM – Schweizerische Union für Labormedizin | USML – Union Suisse de Médecine de Laboratoire Die «pipette – Swiss Laboratory Medicine» ist das offizielle Organ der SULM. Sie thematisiert regelmässig die aktuellen Entwicklungen der Labormedizin. Die «pipette» richtet sich u.a. an klinische Chemiker, Mikrobiologen, Genetiker, Hämatologen, Endokrinologen, Allergologen, Immunologen, biomedizinische Analytikerinnen, medizinische Praxisassistentinnen und Hausärzte.

La «pipette – Swiss Laboratory Medicine» est la publication officielle de l’USML. Régulièrement, les derniers développements en médecine de laboratoire y sont thématisés. La «pipette» s’adresse entre autres aux chimistes cliniques, microbiologistes, généticiens, hématologues, endocrinologues, allergologues, immunologues, analystes de biomédecine, assistants médicaux et médecins généralistes.

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PD Dr. med. Jeroen Goede Redaktionskomitee/Comité de rédaction «pipette»

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IMPRESSUM «pipette», offizielles Publikationsorgan der SULM / Organe officiel de l’USML 16. Jahrgang, Nr. 3/2020, erscheint 2020 6-mal, ISSN 1661-09 Herausgeber | Editeur SULM – Schweizerische Union für Labormedizin c/o Prof. A. R. Huber Institut für Labormedizin Kantonsspital Aarau AG CH-5001 Aarau Tel. 062 838 53 02 andreas.huber@ksa.ch www.sulm.ch Redaktionskomitee | Comité de rédaction Prof. Dr. Andreas R. Huber Dr. Roman Fried PD Dr. Jeroen S. Goede Prof. Dr. Gilbert Greub Prof. Dr. Alexander Leichtle Dr. Stephan Regenass Marianne Schenk Dr. Véronique Viette Redaktion | Rédaction Jacqueline Geser (jg) pipette@sulm.ch Redaktionsadresse | Adresse de la rédaction id-one AG Niklaus von Flüe-Str. 35 4059 Basel Telefon: 061 331 80 20 pipette@sulm.ch Cover © Frida Bünzli

Verlag | Editeur Stämpfli AG Wölflistrasse 1 Postfach 3001 Bern Telefon: 031 300 66 66 Herstellung | Production Stämpfli AG Wölflistrasse 1 Postfach 3001 Bern Telefon: 031 300 66 66 Inserate | Annonces Stämpfli AG Ruzica Dragicevic, Anzeigenleiterin Wölflistrasse 1, Postfach 3001 Bern Telefon: 031 300 63 87 E-Mail Ruzica.Dragicevic@staempfli.com

3 EDITORIAL

mAbs und Nibs – eine bemerkenswerte Dynamik | Mab et Nib: une dynamique remarquable 6 E D U C AT I O N

mAbs und Nibs – eine Erfolgsgeschichte | Mab et Nib: histoire d’un ­succès 1 1 E D U C A T I O N

MI und mAb in der Therapie der soliden Tumoren | Petites molécules et S Mab dans le traitement des tumeurs solides

1 6 E D U C A T I O N

hronische lymphatische Leukämie: gezielte Therapien verbessern C ­langfristige Krankheitskontrolle | Leucémie lymphoïde chronique: les thérapies ciblées améliorent le contrôle de la maladie à long terme

2 0 E D U C A T I O N

eue Therapien bei der akuten myeloischen Leukämie | De nouvelles N thérapies pour la leucémie aiguë myéloblastique

2 2 E D U C AT I O N

Abs, Nibs und Co. bei entzündlichen rheumatischen Erkrankungen | m Mab, Nib et compagnie dans les rhumatismes inflammatoires

2 4 E D U C AT I O N

euer diagnostischer Prozess des Prostatakarzinoms | Nouvelle N ­procédure de diagnostic du cancer de la prostate

26 MARKETPLACE

Auflage | Tirage 8000 Exemplare

Vom Aussterben bedroht …

Nächste Ausgabe | Prochain numéro Point of Care: Praxislabor | Point of Care: Laboratoire au cabinet 14. August 2020

Menace de disparition ...

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Continuous Medical Education (CME) Ziel der vier bis sieben thematisch aufeinander abgestimmten Weiterbildungsartikel je «pipette» ist die ­Förderung und Weiterentwicklung der Labormedizin C auf der Grundlage aktueller wissenschaftlicher ErLE C S kenntnisse. Die Redaktion arbeitet unabhängig, das Heft EDU finanziert sich durch Inserate und nicht gebundene Fördergelder, es werden keine finanziellen Interessen verfolgt.

Firmen, die die Weiterbildung in der «pipette» unterstützen möchten, melden sich unter: pipette@sulm.ch.

Continuous Medical Education (CME) L’objectif des quatre à sept articles de formation continue organisés par thème pour chaque «pipette» consiste à promouvoir et former la médecine de laboratoire sur la base des connaissances scientifiques actuelles.

La rédaction travaille de façon indépendante, la publication est financée par les annonces et les subventions indépendantes, sans aucun intérêt financier.

Les entreprises qui souhaitent soutenir la formation continue de «pipette» sont priées de contacter: pipette@sulm.ch.

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Inhalt · Sommaire

Abonnemente | Abonnements www.sulm.ch/pipette/abonnement info@sulm.ch Einzelpreis CHF 20.– Jahresabo CHF 80.–

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Richtlinien für Autoren | Instructions pour les auteurs www.sulm.ch/pipette

ECDO UN CTAETN IO TN S

28 NEWS

Le coronavirus, Swiss MedLab et le statu quo 29 NEWS 30 NEWS

A G E N D A

www.sulm.ch/aktuell/agenda – Termine zu Kongressen, Tagungen und Versammlungen – Dates des congrès, conférences et réunions P I P E T T E O N L I N E

www.sulm.ch/pipette – Lesen Sie die «pipette» online als E-Paper, im Browser oder auf dem Tablet. Alle Artikel können im «pipette»-Archiv als PDF heruntergeladen werden.

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mAbs und Nibs – eine Erfolgsgeschichte Im Verlauf der letzten 20 Jahre wurde eine eindrückliche Anzahl Medikamente mit neuartigem Wirk­ mechanismus zugelassen. Dabei lassen sich die monoklonalen Antikörper (mAbs) von den kleinen Molekülen (Nibs) unterscheiden. Der Artikel gibt einen Überblick über deren Wirkungsweise und ­ ­Einsatzgebiet.

Die pharmakologischen Möglichkeiten zur Therapie von Neoplasien haben sich im Verlauf der letzten 20 Jahre auf spektakuläre Art entwickelt. Die Basis zu diesen Fortschritten liegt in der kontinuierlichen Zunahme von Kennt­ nissen zu Strukturen der Zelloberflä­ che und zu intrazellulären Kommuni­ kationswegen. Bis vor 20 Jahren bestand der grösste Teil der pharmako­ logischen therapeutischen Optionen aus Angriffspunkten zur Störung der physiologischen Vorgänge der Zelltei­ lung. Diese Substanzen lassen sich an­ hand ihres Wirkmechanismus in Alkylantien (z.B. Cyclophosphamid, ­ Melphalan, Chlorambucil), Platinana­ loga (z.B. Cisplatin, Oxaliplatin), Inter­ kalantien (z.B. Anthracycline, Mitox­ antron), Antibiotika (z.B. Bleomycin, Mitomycin C), Mitosehemmer (z.B. Vi­ norelbin, Vincristin), Taxane (z.B. Pac­ litaxel, Docetaxel), Topoisomerase­ hemmer (z.B. Irinotecan, Etoposid) und Antimetaboliten (Folsäureantag­ nositen, Pyrimidinanaloga oder Puri­ nanaloga) einteilen. Diese Medi­ kamente gelten als klassische Chemotherapeutika und teilen, meist aufgrund ihrer vergleichsweise unspe­ zifischen Wirkungsweise, die typischen Verträglichkeitsprobleme wie Haarver­ lust, Übelkeit und Knochenmark­ suppression. Aufgrund der oft unzu­ reichenden Wirksamkeit dieser Medikamente in der Therapie von Neo­ plasien wurden basierend auf zellbio­ logischen Erkenntnissen neue, zielge­ richtetere Wirkprinzipien eingesetzt.

auf der Zelloberfläche, wirkt direkt apoptotisch und mobilisiert die kör­ pereigene Immunantwort gegen die Zielzelle. Diese Immunantwort erfolgt sowohl komplement- (CDC: comple­ ment-dependent cytotoxicity) wie auch zellabhängig (ADCC: antibody-depen­ dent cell-mediated cytotoxicity) und resultiert kombiniert mit einer klassi­ schen Chemotherapie zu einer signifi­ kant verbesserten Heilungsrate des dif­ fus grosszelligen B-Zell-Lymphoms. Im Zuge dieses grossen Erfolges wurden bis heute eine Vielzahl weiterer mAbs für unterschiedlichste Indikationen ge­ prüft und zugelassen. Aufgrund der Grösse dieser Moleküle kann die Appli­ kation ausschliesslich parenteral erfol­ gen (meist intravenös, teilweise auch subkutan). Neben dem Einsatzgebiet in der Onkologie/Hämatologie hat sich diese Art der Behandlung auch bei di­ versen Autoimmunerkrankungen etab­ liert. Dabei können grundsätzlich fol­ gende Arten von mAbs unterschieden werden: 1. mAbs, die an eine Struktur auf einer Zielzelle binden und dadurch Apop­ tose, CDC und ADCC bewirken. Bei­ spiele: Rituximab, Alemtuzumab, Obinutuzumab 2. mAbs, die auf Zelloberflächen Im­ mun-Checkpoints (PD-1, PD-L1, CTLA-4) hemmen und dadurch die körpereigene Immunantwort gegen Tumorzellen anregen (eigentliche Immuntherapie). Beispiele: Nivo­ lumab, Pembrolizumab, Atezoli­ zumab, Durvalumab, Ipilimumab 3. mAbs, die im Serum gelöste Mole­ Monoklonale Antikörper (mAbs) küle binden (z.B. Botenstoffe der Ende der 90er-Jahre (USA 1997, EU Entzündung wie TNF-alpha, IL-5) 1998) wurde erstmalig der monoklo­ und so die Auswirkungen einer nale Antikörper Rituximab zur Thera­ überschiessenden autoimmunen pie von CD20-positiven Lymphomen Aktivität reduzieren. Beispiele: Infli­ zugelassen. Rituximab bindet an CD20 ximab, Mepulizumab 4. Bispezifische Antikörper, um zwei Zellen (Tumorzelle und T-Lympho­ 1 PD Dr. med. Jeroen Goede, Departement zyt) oder zwei Moleküle (Gerin­ Medizin, Medizinische Onkologie und nungsfaktor IX und X) zu verbin­ Hämatologie, Kantonsspital Winterthur

den. Beispiele: Blinatumomab, Emicizumab 5. Antikörper-Wirkstoff-Konjugat: Am Antikörper, der sich an ein Epitop der Zielzelle anheftet, ist ein zyto­ toxischer Wirkstoff gebunden (z.B. Monomethyl-Auristatin E).

Dadurch kann diese zytotoxische Substanz gezielter an die Tumor­ zelle ­ gebracht werden. Beispiele: Brentuximab vedotin, Inotuzumab ozogamicin In Tabelle 1 sind die in der Schweiz zu­ gelassenen mAbs mit deren Indikation, Angriffspunkt und Handelsname auf­ gelistet.

Die intrazellulären Signalwege mit kleinen Molekülen hemmen (Nibs) Erkenntnisse zu den molekularen Ab­ läufen der Signalabwicklung in der Zelle haben dazu geführt, dass Mole­ küle entwickelt werden konnten, die intrazelluläre Vorgänge gezielt hem­ men. Weil es sich dabei durchwegs um vergleichsweise kleine Moleküle han­ delt, können diese abgesehen von eini­ gen Ausnahmen peroral eingenommen werden. Anfang der 2000er-Jahre wurde erstmalig der Tyrosinkinase­ hemmer Imatinib zur Therapie der chronischen myeloischen Leukämie (CML) zugelassen. Ohne allogene Stammzelltransplantation galt die CML bis zu diesem Zeitpunkt als eine meist unheilbare Erkrankung mit deutlich eingeschränkter Lebenserwar­ tung. Imatinib hat die Therapie der CML revolutioniert und dazu geführt, dass die Lebenserwartung bei den meisten Patienten nicht mehr durch die CML limitiert wird. Dieser durch­ schlagende Erfolg hat dazu geführt, dass seither eine Vielzahl neuer Medi­ kamente mit intrazellulärem Wirkme­ chanismus untersucht und zugelassen wurde. Die zwischenzeitlich eindrück­ liche Zahl zugelassener Nibs kann in folgende wichtigste Gruppen unterteilt werden:

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Mab et Nib: histoire d’un succès 1. Hemmung der BCR-ABL1-Kinase bei chronisch myeloischer Leukä­ mie und Philadelphia-positiver aku­ ter lymphatischer Leukämie. Bei­ spiele: Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Ponatinib 2. Hemmung der ALK-Tyrosinkinase bei nicht kleinzelligem Lungenkar­ zinom. Beispiele: Alectinib, Brigati­ nib, Ceritinib, Crizotinib, Lorlatinib 3. Proteasom-Inhibiton bei Multiplem Myelom. Beispiele: Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib 4. Hemmung von VEGFR bei Nieren­ zellkarzinom. Beispiele: Axitinib, Lanvatinib 5. Hemmung des B-Zell-Rezeptor-Sig­ nalweges bei Lymphomen. Bei­ spiele: Ibrutinib, Idelalisib 6. BRAF-Inhibitoren beim malignen Melanom. Beispiele: Tafinlar, Vemu­ rafenib 7.

Hemmung der Cyclin-abhängien Kinasen 4 und 6 beim HER2-negati­

ven Mammakarzinom. Beispiele: Palbociclib, Abemaciclib In Tabelle 2 ist eine Übersicht zu in der Schweiz zugelassenen Nibs mit deren Indikation, Wirkmechanismus und Handelsname aufgelistet.

Weitere Spezialisierung erwartet Als Fazit kann festgehalten werden, dass der schrittweise zunehmende Er­ kenntnisgewinn im Bereich der zellu­ lären Physiologie und Pathophysiolo­ gie auch in den kommenden Jahren zur Zulassung neuer, immer wirksame­ rer Medikamente führen wird. Diese Entwicklung führt zu einer zunehmen­ den Spezialisierung innerhalb der Dis­ ziplinen der Inneren Medizin und ist sowohl für Patienten wie auch für Me­ diziner eine kontinuierlich grösser werdende Herausforderung.

Korrespondenz jeroen.goede@ksw.ch

Au cours des 20 dernières années, un nombre impressionnant de médicaments dotés de mécanismes d’action d’un nouveau genre a été autorisé. On distingue notamment parmi eux les anticorps monoclonaux (Mab) et les petites molécules (Nib). Les premiers, nécessitant une administration par voie parentérale, ciblent principalement les structures superficielles des cellules pour lutter contre les cancers ou réduire l’hyperstimulation auto-immune. Les Nib, souvent administrés par voie orale, agissent directement sur les voies de signalisation intracellulaires qui jouent un rôle central dans toute une série de maladies cancéreuses. Par rapport aux chimiothérapies classiques, ces thérapies d’un nouveau genre sont bien plus ciblées tout en faisant preuve d’une meilleure tolérance. Dans certains domaines, le pronostic de maladies cancéreuses a pu être amélioré de manière spectaculaire grâce à leur emploi. Si au départ, ces médicaments ont été développés pour lutter contre les cancers, ils sont de plus en plus utilisés dans les maladies auto-immunes, comme dans la polyarthrite rhumatoïde ou la maladie de Crohn, du fait de leur mode d’action. En plus des progrès médicaux facilement compréhensibles qu’a apportés ce développement, il a entraîné une augmentation nette des coûts des médicaments.

Tabelle 1: Übersicht zu in der Schweiz zugelassenen mAbs mit Indikation, Angriffspunkt und Handelsname

Wirkstoff

Handelsname

Angriffspunkt

Indikation

Adalimimab

Humira® Amgevita®

TNF-alpha

Rheumatoide Arthritis, Morbus Bechterew, Psorias-Arthritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Uveitis

Alemtuzumab

Lemtrada®

CD52

Multiple Sklerose

Alirocumab

Praluent®

PCSK9

Hypercholesterinämie

Atezolizumab

®

Tecentriq

PD-L1

Karzinome (Lunge, Urothel, Mamma)

Avelumab

Bavencio®

PD-L1

Merkelzellkarzinom

Bevacizumab

Avastin

VEGF

Kolorektales Karzinom, Mammakarzinom, nicht kleinzelliges ­Bronchuskarzinom, Nierenzellkarzinom, Glioblastom, Ovarialkarzinom, Zervixkarzinom

Basiliximab

Simulect®

IL-2

Immunsuppression

Belimumab

Benlysta®

BLyS

Lupus erythematodes

Benralizumab

Fasenra

IL-5

Asthma

Bevacizumab

Avastin®

VEGFR-1, VEGFR-2

Karzinome (Kolorektal, Mamma, Lunge, Niere, Ovar, Zervix)

Bezlotoxumab

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Zinplava

Clostridium ­difficile Toxin B

Prävention Clostridium-difficile-Infektion

Blinatumomab

Blincyto®

Bispezifisch CD19 und CD3

Akute lymphatische Leukämie

Brentuximab vedotin

Adcetris®

CD30

Hodgkin-Lymphom, anaplastisches grosszelliges Lymphom, kutanes T-Zell-Lymphom

Brolucizumab

Beovu®

VEGF-A-Isoformen

Makuladegeneration

Cemiplimab

Libtayo®

PD-1

Kutanes Plattenepithelkarzinom

Canakinumab

Ilaris®

IL-1-Beta

Autoinflammatorische Fiebersyndrome, systemische juvenile ­idiopathische Arthritis

Certolizumab

Cimzia®

TNF-alpha

Morbus Crohn, Psoriasis-Arthritis, axiale Spondylarthritis

Cetuximab

Erbitux®

EGFR

Kolorektalkrazinom, Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich

Daratumumab

Darzalex

CD38

Multiples Myelom

Denosumab

Xgeva

RANKL

Knochenmetastasen solider Tumore

Denosumab

Prolia®

RANK-Ligand

Osteoporose

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Wirkstoff

Handelsname

Angriffspunkt

Indikation

Dupilumab

Dupixent®

IL-4 und IL-13

Atopische Dermatitis

Durvalumab

Imfinzi®

PD-L1

Lungenkarzinom

Elotuzumab

Empliciti®

SLAMF7

Multiples Myelom

Emicizumab

Hemlibra

Bispezifisch Gerinnungsfaktor IX und X

Hämophilie A

Erenumab

Aimovig®

CGRP-Rezeptor

Migräne

Evolocumab

Rapatha®

PCSK9

Hypercholesterinämie

Fremanezumab

Ajovy

CGRP-Rezeptor

Migräne

Galcanezumab

Emgality®

CGRP-Rezeptor

Migräne

CD33

Akute myeloische Leukämie

®

®

Gemtuzumab ozoga- Mylotarg micin

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NR. 3 | JUNI 2020

Golimumab

Simponi®

TNF-alpha

Rheumatoide Arthritis, Psorias Arthritis, axiale Spondylarthritis, Colitis ulcerosa

Guselkumab

Tremfya®

IL-23

Psoriasis

CD20

Follikuläres Lymphom

Dabigatran

Aufhebung der antikoagulativen Wirkung von Dabigatran

TNF-alpha

Rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew, Morbus Crohn, Colitis Ulcerosa

Ibritumomab-Tiuxetan Zevalin

®

Idarucizumab

Praxbind®

Infliximab

Remicade Inflextra®

Inotuzumab ozogamicin

Besponsa®

CD22

Akute lymphatische Leukämie

Ipilimumab

Yervoy®

CTLA-4

Melanom, Karzinome (Kolorektal, Nierenzell)

Ixekizumab

Taltz

IL-17A

Psoriasis-Arthritis und Plaque-Psoriasis

Mepolizumab

Nucala®

IL-5

Asthma, eosinophile Granulomatose

Mogamulizumab

Poteligeo

®

®

CCR4

Sézary-Syndrom

Moxetumomab pasu- Lumoxiti® dotox

CD22

Haarzell-Leukämie

Natalizumab

Tysabri®

4ß1-Integrin

Multiple Sklerose

Nivolumab

Opdivo®

PD-1

Melanom, Karzinome (Lunge, Niere, Kopf und Hals, Kolorektal, U ­ rothel, Magen), Lymphome

Obinutuzumab

Gazyvaro®

CD20

CD20-positive Lymphome

Ocrelizumab

Ocrevus

CD20

Multiple Sklerose

Omalizumab

Xolair®

IgE

Allergisches Asthma, chronische spontane Urtikaria

Palivizumab

Synagis

Respiratory Syncytial Virus

Prophylaxe schwerer RSV-Erkrankungen

Panitumumab

Vectibix®

EGFR

Kolorektalkarzinom

Pembrolizumab

Keytruda

PD-1

Melanom, Lymphome, Karzinome (Lunge, Kopf- und Hals, Urothel, Niere)

Pertuzumab

Perjeta

HER2

Mammakarzinom

Polatuzumab vedotin

Polivy®

CD79b

B-Zell-Lymphome

Ramucirumab

Cyramza

VEGFR-2

Karzinome (Magen, Kolorektal, Hepatozellulär)

Ranibizumab

Lucentis®

VEGF-A

Makuladegeneration

Reslizumab

Cinqaero

IL-5

Asthma

Rituximab

Mabthera® Rixathon® Truxima®

CD20

CD20-positive Lymphome, rheumatoide Arthritis, schwere ­ANCA-assoziierte Vaskulitiden

Sarilumab

Kevzara®

IL-6

Rheumatoide Arthritis

Secukinumab

Cosentyx

IL-17A

Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew

Siltuximab

Sylvant®

IL-6

Multizentrische Castleman-Krankheit

Tildrakizumab

Ilumetri

IL-23

Plaque-Psoriasis

Tocilizumab

Actemra®

IL-6

Rheumatoide Arthritis, Zytokinfreisetzungssyndrom

Trastuzumab

Herceptin Kanjinti® Trazimera®

HER2

HER2-positives Karzinome (Mamma, Magen)

Trastuzumab emtansin Kadcyla®

HER2

HER2-positives Mammakarzinom

Ustekinumab

IL-12, IL-23

Psoriasis, Morbus Crohn

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Stelara®

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E D U C AT I O N

NR. 3 | JUNI 2020

Tabelle 2: Übersicht zu in der Schweiz zugelassenen Nibs mit Indikation, Wirkmechanismus und Handelsname

Wirkstoff

Handelsname

Wirkmechanismus über Hemmung von

Indikation

Abemaciclib

Verzenios®

Cyclin-abhängige Kinasen 4 und 6

HER2-negatives Mammakarzinom

Afatinib

Giotrif®

EGFR, HER2, ErbB3, ErbB4

EGFR-mutiertes nicht kleinzelliges Lungenkarzinom

Alectinib

Alecensa

ALK- und RET-Tyrosinkinase

ALK-positives nicht kleinzelliges Lungenkarzinom

Axitinib

Inlyta®

VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3

Nierenzellkarzinom

Baricitinib

Olumiant

JAK1, JAK2

Rheumatoide Arthritis

Binimetinib

Mektovi®

MAK1, MEK2

Melanom

Bortezomib

Velcade

Proteasom

Multiples Myelom

Bosutinib

Bosulif®

BCR-ABL1-Kinase

Chronische myeloische Leukämie

Carbozantinib

Cabometyx

Multiple Proteinkinasen (MET, VEGF, AXL, RET, ROS1, TYRO3, MER, KIT, TRKB, FLT3, TIE2)

Nierenzellkarzinom

Carfilzomib

Kyprolis®

Proteasom

Multiples Myelom

Ceritinib

Zykadia®

ALK-Tyrosinkinase

ALK-positives nicht kleinzelliges Lungenkarzinom

Cobimetinib

Cotellic

MEK

Malignes Melanom

Crizotinib

Xalkori®

ALK-Tyrosinkinase, HGFR, ROS1 und RON

ALK- und ROS1-positives nicht kleinzelliges Lungenkarzinom

Dabrafenib

Tafinlar®

BRAF

Melanom

Dacomitinib

Vizimpro

EGFR/HER1, HER2, HER4

EGFR-mutiertes nicht kleinzelliges Lungenkarzinom

Dasatinib

Sprycel®

BCR-ABL1-Kinase

Chronische myeloische Leukämie

Duvelisib

Copiktra

PI3K

Chronische lymphatische Leukämie, follikuläres ­Lymphom

Enasidenib

Idhifa®

IDH2

AML

Encorafenib

Braftovi

RAF-Kinase

Melanom

Entrectinib

Rozlytrek®

ALK, ROS1, NTRK

Nicht kleinzelliges Bronchuskarzinom

Erdafitinib

Balversa

FGFR1-4

Urothelkarzinom

Erlotinib

Tarceva Erlotinib Sandoz®

EGFR, HER1

EGFR-mutiertes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Everolimus

Afinitor®

mTOR

Mammakarzinom, neuroendokrine Tumore, Nierenzellkarzinom

Gefitinib

Iressa®

EGFR

EGFR-mutiertes nicht kleinzelliges Lungenkarzinom

Gilteritinib

Xospata

FLT3, AXL

Akute myeloische Leukämie

Glasdegib

Daurismo®

SMO

Akute myeloische Leukämie

Ibrutinib

Imbruvica

Bruton-Tyrosinkinase

Chronische lymphatische Leukämie, Mantelzell­ lymphom, Morbus Waldenström

Idelalisib

Zydelig®

Phosphatidylinositol 3-Kinase

Chronische lymphatische Leukämie, follikuläres ­Lymphom

Imatinib

Glivec® Imatinib Imatinib Imatinib Imatinib Imatinib

BCR-ABL1-Kinase

Chronische myeloische Leukämie

Ivosidenib

Tibsovo®

IDH1

Akute myeloische Leukämie

Ixazomib

Ninlaro®

Proteasom

Multiples Myelom

Lanvatinib

Lenvima® Kisplyx®

VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, FGFR1-4, PDGFR, KIT, RET

Nierenzellkarzinom

Lapatinib

Tyverb®

EGF- (ErbB1-) und ErbBs- (HER2-) Rezeptoren

HER2-überexprimiertes Mammakarzinom

Larotrectinib

Vitrakvi®

TRKA, TRKB, TRKC

Solide Tumore mit NTRK-Genfusion

Lenvatinib

Lenvima®

VEGFR2

Schilddrüsenkarzinom, hepatozelluläres Karzinom

Lorlatinib

Lorviqua

ALK-Tyrosinkinase, ROS1

ALK-positives nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Midostaurin

Rydapt®

FLT3, KIT, FGFR, VEGFR2

Akute myeloische Leukämie, Systemische ­Mastozytose

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Accord® Devatis® Sandoz® Teva® Zentiva®

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Wirkstoff

Handelsname

Wirkmechanismus über Hemmung von

Indikation

Neratinib

Nerlynx®

EGFR, HER2, HER4

Mammakarzinom

Nilotinib

Tasigna®

BCR-ABL1-Kinase

Chronische myeloische Leukämie

Nintedanib

Ofev

PDGFR, PDGRF, FGFR1-3, VEGFR1-3

Idiopathische Lungenfibrose

Niraparib

Zejula®

PARP1, PARP2

Mammakarzinom

Olaparib

Lynparza®

PARP1, PARP2, PARP3

Mammakarzinom

Osimertinib

Tagrisso

EGFR

EGFR-mutiertes nicht kleinzelliges Lungenkarzinom

Palbociclib

Ibrance®

Cyclin-abhängige Kinasen 4 und 6

HER2-negatives Mammakarzinom

Panobinostat

Farydak

HDAC

Multiples Myelom

Pazopanib

Votrient®

VEGFR,1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR, PDGFR

Nierenzellkarzinom, Weichteilsarkom

Ponatinib

Iclusig®

BCR-ABL1-Kinase

Chronische myeloische Leukämie, Akute lymphatische Leukämie

Regorafenib

Stivarga®

multiple Proteinkinasen (VEGFR, KIT, RET, RAF, BRAF, TIE2, PDGFR, FGFR, CSF1R)

Kolorektales Karzinom, gastrointestinaler Stroma­ tumor, Leberzellkarzinom

Ribociclib

Kisqali®

Cyclin-abhängige Kinasen 4 und 6

HER2-negatives Mammakarzinom

Rucaparib

Rubraca

PARP

Mammakarzinom

Ruxolitinib

Jakavi

JAK1, JAK2

Primäre Myelofibrose, Polyzythämia vera

Sonidegib

Odomzo®

SMO

Basalzellkarzinom

Sorafenib

Nexavar

KIT, FLT3, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR

Leberzellkarzinom, Nierenzellkarzinom, Schilddrüsenkarzinom

Sunitinib

Sutent®

PDGFR, PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, FLT3, CSF-1R, RET

Gastrointestinaler Stromatumor, Nierenzellkarzinom, neuroendokrines Pankreaskarzinom

Talazoparib

Talzenna®

PARP

Mammakazrinom

Temsirolimus

Torisel

mTOR

Nierenzellkarzinom

Tivozanib

Fotivda®

VEGFR1, VEGFR2, VEGRF3

Nierenzellkarzinom

Trametinib

Mekinist

MEK1, MEK2

Melanom, BRAF-mutiertes nicht kleinzelliges Lungenkarzinom

Tofacitinib

Xeljanz®

JAK1, JAK2, JAK3, TyK2

Rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Colitis ­ulcerosa

Upadacitinib

Rinvoq®

JAK1, JAK2, JAK3, TyK2

Rheumatoide Arthritis

Vandetanib

Caprelsa

VEGFR-2, VEGFR-3, EGFR, RET

Medulläres Schilddrüsenkarzinom

Vemurafenib

Zelboraf®

BRAF

Melanom

Venetoclax

Venclyxto

BCL2

Chronische lymphatische Leukämie

Vismodegib

Erivedge®

PTCH, SMO

Basalzellkarzinom

Vorinostat

Zolinza

HDAC

Kutanes T-Zell-Lymphom

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Laetitia A. Mauti 1

SMI und mAb in der T ­ herapie der soliden Tumoren Durch die Entwicklung von gerichteten Therapien (targeted therapies) konnten in der Behandlung von Tumorerkrankungen grosse Fortschritte erzielt werden. Die gerichteten Therapien versprechen durch die gezielte Hemmung von verschiedenen pro-tumoralen Mechanismen einerseits eine ver­ besserte anti-neoplastische Wirkung und andererseits ein verträglicheres Nebenwirkungsprofil. Die wichtigsten heute verfügbaren gerichteten Therapien sind monoklonale Antikörper (mAb) und klein­ molekulare Inhibitoren (small molecule inhibitors, SMI). Die nachfolgende Übersicht listet die wich­ tigsten Unterschiede zwischen den Substanzen beider Kategorien auf, erläutert die Nomenklatur, belichtet Wirkmechanismen und erklärt das daraus hervorgehende Spektrum an Nebenwirkungen.

Tumorerkrankungen sind weltweit die zweithäufigste Todesursache. Antineo­ plastische Systemtherapien haben ei­ nen festen Stellenwert in der Behand­ lung von Patienten mit soliden Tumoren, insbesondere bei metastasie­ rendem Krebsleiden, mit dem Ziel, tu­ morbedingte Beschwerden zu lindern, das Auftreten neuer Symptome hin­ auszuzögern und das Gesamtüberle­ ben zu verbessern. Antineoplastische Systemtherapien werden aber auch ad­ juvant, d.h. nach einer kurativ-inten­ dierten lokalen Therapie (Operation oder ablative Radiotherapie) oder aber neo-adjuvant, d.h. präoperativ, verab­ reicht, mit dem primären Ziel, das sys­ temische Rezidivrisiko durch die ­Eradikation allfällig vorhandener Mik­ rometastasen zu verringern.

Bis vor etwas mehr als 20 Jahren gab es im Wesentlichen nur zwei Arten von Systemtherapien: antihormonelle Behandlungen (beim Brustkrebs und ­ dem Prostatakrebs) sowie Chemothe­ rapien. Letztere hemmen durch ver­ schiedene Mechanismen die Zelltei­ lung, was bei den sich schnell teilenden Tumorzellen zum Zelltod (zytotoxisch) oder zumindest zum Wachstumsstopp (zytostatisch) führt. Chemotherapien greifen aber nicht spezifisch nur Tu­ morzellen an, sondern führen insbe­ sondere durch die Hemmung von vie­ len sich stetig erneuernden normalen Körperzellen zu relevanten Nebenwir­ kungen, allem voran zu Hämatotoxizi­ tät (mit Anämie, Blutungen und/oder

1 Dr. med. Laetitia A. Mauti, Medizinische Onkologie, Kantonsspital Winterthur

ten Unterstamm (zweitletzte Silbe), der den Organismus bezeichnet, in dem die antigenerkennende Sequenz des mAb entwickelt wurde: – -u-: human (Beispiel: Daratu­ mumab) – -zu-: humanisiert* (Beispiel: Pertu­ zumab) – -o-: Maus (Beispiel: IbritumomabTiuxetan) – -a-: Ratte (Beispiel: Tafasitamab, noch nicht zugelassen) – -e-: Hamster (kein klinisch verwen­ detes Beispiel) Neue Nomenklatur bei mAb seit – -i-: non-human primate (kein kli­ 2017 nisch verwendetes Beispiel) Mit Rituximab wurde 1997 die erste – -xi-: chimerisch, d.h. teils humane, gerichtete Tumortherapie zugelassen, teils nicht humane Fragmente die heute noch verwendet wird. Dieser (Beispiel: Cetuximab) gegen CD20 an der Oberfläche von ma­ *Humanisiert bedeutet, dass die Ami­ lignen B-Zellen gerichtete chimärische nosäurensequenz des ursprünglich von mAb wurde durch Kombination einem nicht humanen Organismus ab­ menschlicher und muriner (von der stammenden Antikörpers genetisch so Maus abstammender) DNA-Sequenzen verändert wurde, dass sie weitestge­ gentechnisch entwickelt und wird in vi­ hend identisch ist mit derjenigen hu­ tro in Zellkulturen hergestellt [1]. Die maner Antikörper, d.h. nur die Amino­ traditionelle WHO-Nomenklatur der säurensequenz des Fragments, das das mAb wurde 2017 durch eine neue, ver­ Antigen erkennt und bindet, ist ur­ einfachte Nomenklatur ersetzt, die der sprünglich in einem anderen Organis­ Tatsache Rechnung trägt, dass die meis­ mus entstanden. ten gegenwärtig entwickelten mAb hu­ Angriffspunkte von mAb man oder humanisiert sind (Tab. 1). tu­ Die Mehrheit der heute klinisch ange­ Die antitumorale Wirkung von Ri­ wendeten mAb wurde aber noch nach ximab und weiteren, direkt gegen «traditioneller» Art mit vier Namens­ Oberflächenmoleküle von Tumorzellen mAb ist einerseits bestandteilen benannt: einem willkür­ gerichteten immunologischer Natur, durch kom­ lichen Prefix und einem abschliessen­ ­ den universellen Stamm -mab sowie plementvermittelte Zytotoxizität und zellvermittelte dazwischen einem ersten Unterstamm antikörperabhängige (drittletzte Silbe), der das funktionelle Zytotoxizität (ADCC, antibody-depen­ Ziel des mAb wiedergibt (ähnlich der dent cell-mediated cytotoxicity), und neuen Nomenklatur) und einem zwei­ andererseits auch durch direkte Ef­ Infekten als Konsequenz), Mukositis (Schleimhauttoxizität) und Alopezie (Haarausfall).

Das Versprechen gerichteter systemi­ scher Tumortherapien mit kleinmole­ kularen Inhibitoren (small molecule inhibitors, SMI) und monoklonalen Antikörpern (mAb) ist einerseits eine Verbesserung der antitumoralen Wir­ kung, andererseits aber auch ein redu­ zierteres Nebenwirkungsprofil durch den tumorspezifischeren Wirkmecha­ nismus.

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fekte auf die Tumorzelle selbst, wie strukturelle Veränderungen, Wachs­ tumshemmung, Apoptose-Induktion und Sensibilisierung auf Chemo­ therapie.

Andere mAb vermitteln ihre antineo­ plastische Wirkung indirekt durch eine Veränderung von Gefäss-, Bindege­ webs- und Immunzellen, die das Tu­ morwachstum unterstützen. Insbeson­ dere die beiden Kategorien der Angiogenesehemmer und der ImmunCheckpunkt-Inhibitoren verdienen es, etwas ausführlicher erwähnt zu ­werden.

Angiogenesehemmer und ImmunCheckpunkt-Inhibitoren Die mAb Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab, Durvalumab, Avelumab oder Cemiplimab enthemmen die TZell-vermittelte Immunantwort gegen Tumorzellen, indem sie die ImmunCheckpunkt-hemmenden Moleküle PD-L1 oder PD-1 an der Oberfläche von Tumor- respektive T-Zellen binden. Ähnlich wird die tumorgerichtete, TZell-vermittelte Immunantwort durch Hemmung von CTLA-4 auf T-Zellen (Ipilimumab, Tremelimumab), die durch tumorvermittelte oder konstitu­ tive Faktoren und Mechanismen in ei­ nem anergischen oder «erschöpften« Zustand verharren, neu entfacht. Das Resultat ist, dass die antitumorale TZell-vermittelte Immunantwort «ent­ blockiert» wird, und so die Tumorzel­ len erneut durch das Immunsystem erkannt und eliminiert werden können.

Angiogenesehemmer – allen voran Bevacizumab – blockieren Wachs­ tumssignale für Endothelzellen, die an der Neubildung tumorversorgender Blutgefässe beteiligt sind. Dadurch kann das Wachstum von Tumoren durch eine Verringerung der Sauer­ stoff- und Nährstoffzufuhr reduziert werden. Der wichtigste Wachstumsfak­ tor für Endothelzellen ist VEGF (vas­ cular endothelial growth factor). Des­ sen Wirkung kann blockiert werden entweder durch die « ­Belegung» der VEGF-Rezeptoren (VEGFR) an der Zelloberfläche durch die Antikörper Bevacizumab (anti-VEGFR1) oder Ra­ mucirumab (anti-VEGFR2), durch das Sequestrieren von freiem VEGF durch lösliche VEGFR-Fragmente (Afliber­ cept) oder aber durch die Hemmung

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Tabelle 1: Vereinfachte Nomenklatur bei mAb, angelehnt an Mayrhofer et Kunert, ­ Human Antibodies 27 (2019) 37–51.

Prefix

Unterstamm: Funktion des Ziel-Moleküls -ci-

im Herz-Kreislauf-Gefäss-System

-ki-

Interleukin

-li-

Immunomodulation

-ne-

im Nervensystem

-os-

im Knochen

-ta-

auf der Tumorzelle

Willkürlich

Universeller Stamm

-mab

der intrazellulären Signalisationskas­ Zellinnere auch der Zelltod induziert werden. Ibritumomab-Tiuxetan ist ein kade des VEGFR mittels SMI (s.u.). anti-CD20 mAb, der bei refraktären BEinschleusen zytotoxischer Zell-Lymphomen zur Anwendung ­Substanzen in die Tumorzellen kommen kann. Der mAb ist mit dem Monoklonale Antikörper können aber Chelator Tiuxetan konjugiert, an den auch verwendet werden, um zytotoxi­ wiederum das Radioisotop 90-Yttrium sche Moleküle oder radioaktive Iso­ gehängt werden kann. Dadurch kann tope spezifisch ins Zellinnere von der Betastrahler Y-90 gezielt in die ­Tumorzellen einzuschleusen. Zum Bei­ CD20-positiven Tumorzellen appliziert spiel kann durch die Konjugierung des werden.

Spindelzellgiftes Emtansine an Trastu­ zumab nicht nur das Wachstum der Ein Blick auf die SMI HER2-positiven Tumorzellen gehemmt Monoklonale Antikörper sind grosse werden (durch das Binden von Trastu­ Moleküle (ca. 150kDa), die nur extra­ zumab an den Wachstumsfaktorrezep­ zelluläre Antigene (meist an der Zell­ tor HER2), sondern nach Internalisie­ oberfläche, seltener auch Bestandteile rung des Konjugats via Lysosome ins der extrazellulären Matrix) erkennen

Tabelle 2: Die Art des Zielenzyms ist Teil der Nomenklatur

Prefix

Willkürlich

Unterstamm: Funktion des Ziel-Moleküls -tin-

tyrosine kinase inhibitor (TKI)

-zom-

proteasome inhibitor

-cicl-

cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitor

-rafen-

BRAF kinase inhibitor

-metin-

MAPK kinase (MEK) inhibitor

-lis-

phosphoinositide 3 (PIK3)-kinase inhibitor

-par-

PARP inhibitor

-den-

isocitrate dehydrogenase 2 (IDH2) inhibitor

-deg-

smoothened (SMO) inhibitor

Universeller Stamm

-ib

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Petites molécules et Mab dans le ­traitement des tumeurs solides können. Im Gegensatz dazu sind SMI, wie der Name sagt, kleinere Moleküle (meist kleiner als 500Da), die durch die Zellmembran diffundieren und so auf intrazelluläre Zielmoleküle wirken können.

Weitere wesentliche Unterschiede zwi­ schen den beiden wichtigsten Vertre­ tern der gerichteten Tumortherapien basieren ebenfalls auf der molekularen Struktur und Grösse. Die Herstellung von mAb in Zellreaktoren ist aufwendi­ ger und teurer (und kontaminations­ anfälliger) als die chemische Synthese der SMI. mAb müssen parenteral (int­ ravenös oder als subkutane Injektion) verabreicht werden, während SMI überwiegend peroral eingenommen werden können. Dafür ist die biologi­ sche Halbwertszeit von mAb meist mehrere Tage bis Wochen und die ent­ sprechende Verabreichung weniger häufig als bei SMI, die mind. 1-mal täglich eingenommen werden müssen.

Die Entwicklung von SMI zur Tumor­ therapie hat erst viel später begonnen als diejenige der mAb, die erste Zulas­ sung eines SMI zur Krebsbehandlung

reicht aber auch schon knapp 20 Jahre zurück. 2001 wurde Imatinib zur Be­ handlung der chronischen myeloi­ schen Leukämie (CML) zugelassen.

Imatinib hemmt die ABL-Kinase, de­ ren konstitutive Aktivität in der CML durch die pathognomonisch Fusion von Bcr und Abl («Philadelphia Chro­ mosom») zur Transformation, d.h. zur bösartigen Entwicklung der betroffe­ nen myeloischen Zellen, führt [2]. In der Folge konnten viele weitere – und in immer höherer Kadenz entwickelte – antineoplastische SMI bei zahlrei­ chen Tumorentitäten eine im Vergleich zu den Standardchemotherapien be­ eindruckende Wirksamkeit (und häu­ fig bessere Verträglichkeit) aufzeigen.

SMI hemmen mehrheitlich intrazellu­ läre Enzyme, insbesondere sog. Kina­ sen, welche die Phosphorylation weite­ rer Substrate katalysieren. Ähnlich wie bei der Benennung der mAb fliesst die Art des Zielenzyms in die Nomenklatur ein (Tab. 2).

Nicht an diese Regel halten sich die Histon-Deacetylase-(HDAC-)Inhi­ bitoren Vorinostat, Belinostat, Panobi­

Au cours des 20 dernières années, de nets progrès ont été accomplis dans le traitement des maladies cancéreuses grâce au développement des thérapies ciblées (targeted therapies). Par l’inhibition sélective de différents mécanismes favorisant le processus tumoral, tels que la division cellulaire incontrôlée, l’immortalisation, l’accumulation des mutations, la résistance à l’apoptose, l’invasion et la dissémination métastatique, la néoangiogenèse et la suppression d’une réponse immunitaire antitumorale (immune evasion), les thérapies ciblées promettent d’une part une meilleure action antinéoplasique, et d’autre part un profil d’événements indésirables mieux toléré. Les principales thérapies ciblées actuellement disponibles sont les anticorps monoclonaux (Mab) et les inhibiteurs à petites molécules (small molecule inhibitors, SMI). La présentation suivante récapitule les différences essentielles entre les substances des deux catégories, explique la nomenclature, détaille leur mécanisme d’action et expose le spectre des événements indésirables qui en découle.

nostat und Romidepsin, der BCL-2 Hemmer Venetoclax, der Multirezep­ tor-Tyrosin-Kinase-Inhibitor Midost­ aurin und die mTOR-Inhibitoren Tem­ sirolimus und Everolimus. Ebenfalls gehorchen Pazopanib und Vandetanib,

iMg im Labor oder am POC messen Warum iMg anstelle von Gesamtmagnesium messen?

•

iMg ist die physiologisch aktive Form und daher klinisch relevant.1,2

•

Bis zu 85% der kritisch kranken Patienten mit tiefem Gesamtmagnesium haben einen normalen iMg Wert.2-4

•

Hypo- und Hypermagnesämie kann bei Patienten mit COVID-19 auftreten.

Erfahren Sie mehr im On Demand Webinar

Critical Care Monitoring von COVID-19 Patienten mit Atemnotssyndrom (RDS) Referenzen 1. Wilkes NJ et al. Correction of ionized plasma magnesium during cardiopulmonary bypass reduces the risk of postoperative cardiac arrhythmia. Anesth and Analg 2002;95(4):828-834.

2. Escuela MP et al. Total and ionized serum magnesium in critically ill patients. Intensive Care Med 2005;31(1):151-156.

3. Yeh DD et al. Total and ionized magnesium testing in the surgical intensive care unit-Opportunities for improved laboratory and pharmacy utilization. J Crit Care 2017;42:147-151.

4. Huijgen HJ et al. Magnesium levels in critically ill patients. What should we measure? Am J Clin Pathol 2000;114:688-695.

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beides primär als Angiogenesehemmer mit geringerer Affinität, und führen entwickelte SMI (deshalb -anib), die­ durch deren Hemmung zu uner­ sem Prinzip nicht. wünschten Wirkungen. Ein Beispiel hierfür ist Ceritinib, ein AnaplasticOn-target-Toxizität und Off-target- lymphoma-kinase-(ALK-)Inhibitor, der Toxizität auch IGF-1R (insulin-like growth fac­ SMI haben vielfältigere antitumorale tor receptor-1) hemmt, was zu Hyper­ Wirkmechanismen als mAb. Sie kön­ glykämien führen kann [4]. nen die Wachstumssignalkaskaden Eine Möglichkeit, das Nebenwirkungs­ blockieren (Vemurafenib, Dasatinib profil von SMI zu verringern, ist, deren u.a.m.), pro-apoptotisch wirken (Vene­ Affinität weiter zu verbessern. In spezi­ toclax, Idelalisib u.a.m.), den Zellzyk­ ellen molekularen Tumorentitäten, bei lus stoppen (Palbociclib u.a.m.), die denen die maligne Transformation von Angiogenese hemmen (Sunitinib, Pa­ einer sogenannten «driver mutation» zopanib, u.a.m.), zu einer intrazellulä­ (Treibermutation) ausgeht, ist es zum ren Proteinansammlung und damit Teil möglich, SMI so zu konzipieren, zum Zelltod führen (Ixazomib, Borte­ dass diese das mutierte Protein mit zomib u.a.m.) oder verhindern die Re­ deutlich höherer Affinität binden als paratur fehlerhafter DNA-Moleküle das Wildtyp-Eiweiss. Ein Beispiel hier­ (Niraparib u.a.m.) [3]. für ist der Drittgeneration-EGFR-TKI Sowohl mAb wie auch SMI können Osimertinib, der mit viel höherer Affi­ Nebenwirkungen hervorrufen. Man nität die mutierte Eiweissform (Exon unterscheidet hierbei zwischen «on- 19 Deletion oder L858R Mutation) als target»-Toxizität und «off-target»-Toxi­ den Wildtyp bindet und dadurch zu ei­ zität. On-target-Nebenwirkungen ent­ nem deutlich geringerem kutanen Ne­ stehen durch die spezifische Hemmung benwirkunsprofil als die Erst- und des angepeilten Moleküls, das auch im Zweitgeneration EGFR-TKI Gefitinib, gesunden Gewebe exprimiert wird. Erlotinib und Afatinib führt [5].

Beispiele sind hier vermehrte Infektio­ Weitere pharmakokinetische Optimie­ nen durch die Reduktion gesunder, rungen der SMI können zu einen bes­ CD20-exprimierender B-Zellen durch seren Biodisponibiliät, einer längeren Rituximab, die arterielle Hypertonie Halbwertszeit oder einer ubiquitäreren bei Angiogenesehemmern oder Haut­ Gewebeverteilung führen. Letzteres ist ausschläge unter EGFR-Inhibitoren. z.B. beim Bronchusadenokarzinom Off-target-Nebenwirkungen von mAb mit einem ALK-rearrangement der sind z.B. allergische Infusionsreaktio­ Fall. Diese Tumoren haben eine hohe nen. Bei den SMI basieren Off-target- Neigung zur zerebralen Metastasie­ Nebenwirkungen häufig auf einer rung. Die grosse Überlegenheit des nicht 100%-igen Spezifizität für das ALK-TKI Alectinib im Vergleich zu Cri­ gewünschte Zielmolekül, d.h. sie bin­ zotinib beruht unter anderem auf ei­ den auch an meist zwischen sechs bis nem optimierten Design zur besseren zehn anderen Enzymen an, wenn auch Penetration der Bluthirnschranke [6].

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Fazit Zusammen mit den Immun-Check­ punkt-Inhibitoren haben die SMI in den vergangenen 20 Jahren zu gros­ sen Fortschritten in der Behandlung von metastasierenden Tumorerkran­ kungen geführt und sowohl die Le­ bensqualität wie auch die Überlebens­ prognose von Patienten signifikant verbessert. Es ist damit zu rechnen, dass in den kommenden Jahren zahl­ reiche neue gerichtete Therapien ent­ wickelt werden, basierend auf der zu­ nehmenden molekulargenetischen, aber auch immunologischen Charak­ terisierung von Tumoren und damit der Entdeckung neuer Zielmoleküle und -vorgänge in der Tumorentste­ hung und -verbreitung.

Korrespondenz laetitia.mauti@ksw.ch

Referenzen 1. Maloney DG et al, Blood 1994;84(8):2457– 2466 2. Druker BJ et al, NEJM (2001) 344, 1031– 1037 3. Gatzka M, Cancers (Basel). 2018 Jun; 10(6): 155 4. Goldmann JW et al, Oncologist. 2016 Nov; 21(11): 1326–1336 5. Ramalingam S et al, N Engl J Med 2020; 382:41–50 6. Peter S et al, N Engl J Med 2017; 377:829– 838

SULM – Schweizerische Union für Labormedizin | USML – Union Suisse de Médecine de Laboratoire Angeschlossene Fachgesellschaften BAG CSCQ FAMH FMH H+ KHM labmed MQ pharmaSuisse SGED

Bundesamt für Gesundheit – Abteilung KU Schweizerisches Zentrum für Qualitätskontrolle Die medizinischen Laboratorien der Schweiz Verbindung der Schweizer Ärztinnen und Ärzte Die Spitäler der Schweiz Kollegium für Hausarztmedizin Schweizerischer Berufsverband der biomedizinischen Analytikerinnen und Analytiker Verein für medizinische Qualitätskontrolle Schweizerischer Apothekerverband Schweizerische Gesellschaft für Endokrinologie und Diabetologie

SGKC/SSCC SGM SGMG SGRM SSAI/SGAI SGH/SSH SVA SVDI

Schweizerische Gesellschaft für Klinische Chemie Schweizerische Gesellschaft für Mikrobiologie Schweizerische Gesellschaft für Medizinische Genetik Schweizerische Gesellschaft für Rechtsmedizin Schweizerische Gesellschaft für Allergologie und Immunologie Schweizerische Gesellschaft für Hämatologie Schweizerischer Verband Medizinischer Praxis-Fachpersonen Schweizerischer Verband der Diagnosticaund Diagnostica-Geräte-Industrie

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P U B L I REEDPUOCRATTAI O GN E

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Keine Zeit für Kompromisse – Hochsensitives Troponin jetzt auch am Point-of-Care Wenn ein Patient mit Verdacht auf Myokardinfarkt in die Notaufnahme eingeliefert wird, heisst es: keine Zeit verlieren. Eine schnelle Diagnose liegt dabei nicht nur im Interesse der Patienten, sondern ist im Hinblick auf die nächsten Schritte und die Therapie auch für die behandelnden Ärzte wichtig. Es gibt zwar verschiedene hochsensitive TroponinAssays auf dem Markt, die beschleunigte Diagnose-Algorithmen ermöglichen, jedoch war bislang die Verfügbarkeit des Testergebnis von der Transportzeit ins Labor abhängig und daher oft nur mit Verzögerung erhältlich. In einer überfüllten Notaufnahme kann das zu einer Herausforderung werden.

Kompromisslos am Point-of-Care

men, die hs-cTn Messungen im Abstand von 3 bzw.

1 Stunde beinhalten. (1) Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung dieser Richtlinie waren noch keine Point-of-Care Tests erhältlich, die alle Kriterien eines hochsensitiven Troponin Tests erfüllt hätten. Somit wird dort geschlussfolgert, dass die offensichtlichen Vorteile eines Pointof-Care Tests – nämlich die schnellere ErgebnisVerfügbarkeit – durch schlechtere Sensitivität, schlechtere Präzision und einen geringeren negativen Vorhersagewert (NPV) mehr als aufgewogen würden.

Mit der Entwicklung eines hochsensitiven Troponin-Assays für den Point-of-Care stellen diese offensichtlichen Vorteile im Hinblick auf eine praktikable und beschleunigte Infarktdiagnose allerdings nun einen deutlichen Vorteil im Spitalalltag dar. Die schnellen Testergebnisse am Point-ofCare ermöglichen eine effizientere Patientenverlegung, eine reduzierte Verweildauer und einen besseren Durchsatz in der Notaufnahme.

entspricht. In der Studienpopulation konnten damit fast drei Viertel aller Patienten innerhalb einer Stunde hocheffizient in die Rule-out und Rule-in Gruppe eingeordnet werden (siehe Abbildung 1).

Bemerkenswert ist dabei, dass 43% der Patienten schon mit einem einzigen Troponin Wert (0h) entweder direkt der Rule-in oder der Rule-out Gruppe zugeordnet werden konnten. Dieser Anteil war deutlich höher als bei den Vergleichs-Assays (hscTnT-Elecsys bzw. hs-cTnI-Architect). All dies ohne im Rule-out einen einzigen NSTEMI Fall zu übersehen.

Die Autoren der Studie folgern, dass man «mit der klinischen Verfügbarkeit eines POC-hs-cTnI TriageTrue Assays […] und einem sehr sicheren und hoch-effizienten POC-hs-cTnI-TriageTrue 0/1-h Algorithmus» erwarten könne, «dass die Zeit bis zur Diagnose und der Entlassung aus der Notaufnahme noch weiter reduziert werden kann, als es momentan mit Zentrallabor-basierten hs-cTnT/I 0/1-h Algorithmen möglich ist».(2)

Mit der Einführung des Quidel TriageTrue® High Sensitivity Troponin I Tests als echtes Point-ofCare Assay (POC-Assay) ist die Zeit der Kompromisse vorbei: dieser misst den Troponin-Spiegel hochsensitiv - und das innerhalb von 20 Minuten direkt vor Ort. Die aktuelle Richtlinie der ESC zum Management des akuten Koronarsyndroms ohne ST-Hebungen empfiehlt die Nutzung hochsensitiver Assays und die Anwendung beschleunigter diagnostischer Algorith-

Hohe diagnostische Genauigkeit

Ein grosser Schritt für die Diagnostik

Eine aktuelle Veröffentlichung (2) zeigt, dass der TriageTrue® Test eine hohe diagnostische Genauigkeit aufweist, die der von bewährten hochsensitiven Troponin-Assays aus dem Zentrallabor mindestens ebenbürtig ist. An mehr als 1000 Patienten wurde zudem ein 0/1h Algorithmus abgeleitet und validiert, der dem in der ESC Guidelines empfohlenen beschleunigten Algorithmus

Mit der Einführung des TriageTrue® Tests schliesst Quidel eine entscheidende Lücke in der Diagnostik.

Das Unternehmen begegnet dem Fehlen hochpräziser Messungen am Point-of-Care mit der Entwicklung eines Tests, der es NotfallmedizinerInnen ermöglicht, sich in kürzester Zeit für den passenden Patientenpfad zu entscheiden. Überzeugen Sie sich selbst unter www.triagetrue.ch

Kontakt: Quidel Germany GmbH, Kornwestheim, Deutschland, Dr. Holger Gundelach, MarketingGermany@quidel.com www.triagetrue.ch, www.quidel.com

Referenzen 1. Roffi M, Patrono C, Collet J-P, Mueller C, Valgimigli M, Adreotti F, et al ; ESC Scientific Document Group. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without Peristent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016; 37(3):267-315.

2. Boeddinghaus J, Nestelberger T, Koechlin L, Wussler D, Lopez-Ayala P, Walter JE, et al. Early Diagnosis of Myocardial Infarction With Point-of-Care High-Sensitivity Cardiac Troponin I. J Am Coll Cardiol. 2020; 75(10):1111-1124.

Abbildung 1: Zentrale Abbildung, entnommen aus (2)

15

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NR. 3 | JUNI 2020

Michael Gregor 1

Chronische lymphatische Leukämie: ­gezielte Therapien verbessern langfristige Krankheitskontrolle Die Entwicklung zielgerichteter Medikamente hat die Möglichkeiten zur Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie in den letzten Jahren erweitert. Durch ihre hohe Wirksamkeit haben peroral wirksame Substanzen wie Ibrutinib, Idelalisib und Venetoclax die Therapielandschaft verändert. Ziel­ gerichtete Therapien sind in vielen Situationen der bisher üblichen Chemo- und Antikörpertherapie überlegen. Sie haben insbesondere zu einer Verbesserung der Behandlungsergebnisse bei Patienten mit prognostisch ungünstiger chronischer lymphatischer Leukämie geführt.

Die chronische lymphatische Leu­ kämie (CLL) ist mit einer Inzidenz von ca. 4 100 000 / Jahr die häufigste Leu­ kämie bei Erwachsenen in westlichen Ländern. Das mittlere Alter der Pa­ tienten bei Diagnose liegt bei 72 Jah­ ren. Männer erkranken etwa 1,5-mal häufiger als Frauen.

Heute erfolgt die Diagnosestellung ­einer CLL bei über 75 Prozent der Pa­ tienten in einem asymptomatischen Frühstadium bei der Abklärung einer Lymphozytose, bei einer Blutbildun­ tersuchung (z.B. Check-up, präopera­ tiv, Infekt). Bei symptomatischen Pa­ tienten stehen Anämiesymptome, eine Leistungsminderung oder eine Infekt­ neigung im Vordergrund. Manchmal führt auch die Abklärung einer Lymph­

1 Dr. med. Michael Gregor, Hämatologie, Luzerner Kantonsspital

knoten- oder Milzvergrös­ serung zur Diagnose.

Zur Diagnose einer CLL sind eine Zell­ zählung, ein Blutausstrich und eine Immunphänotypisierung erforderlich.

Im Blutausstrich überwiegen kleine, reif wirkende Lymphozyten und lä­ dierte Formen (Kernschatten oder Gumprecht’sche Schollen), wobei auch morphologisch atypische For­ men vorkommen. Der für eine CLL ty­ pische Immunphänotyp zeigt eine CoExpression von CD5, CD19 und CD23 bei a ­ bgeschwächter Expression meh­ rerer B-Zellantigene. Die Immunphä­ notypisierung ermöglicht auch einen Klonalitätsnachweis für Leichtketten vom Typ kappa oder lambda und eine Quantifizierung dieser klonalen B-Zel­ len, wobei zur Diagnose einer CLL eine Zahl >5 G/l erforderlich ist [1, 2].

Eine Frühbehandlung von asymptoma­ tischen Personen mit CLL zeigte in

mehreren Studien keine Vorteile. Daher sind sowohl eine Erst- wie auch eine Rezidivbehandlung der CLL nur bei Pa­ tienten mit fortgeschrittener bzw. sym­ ptomatischer Erkrankung indiziert [2].

Konventionelle Therapie der CLL Die CLL spricht zumindest zu Beginn meist gut auf Chemotherapien an, so­ wohl auf Einzelsubstanzen wie auch Kombinationen. Die Zugabe von mo­ noklonalen anti-CD20-Antikörpern zu diesen Zytostatika, Chemoimmunthe­ rapie (CIT) genannt, erwies sich als wirksamer als eine alleinige Chemo­ therapie [3]. Die CIT wurde in den letz­ ten 20 Jahren zum Therapiestandard für die meisten Patienten mit CLL. Bereits früh erkannte man, dass Pa­ tienten, deren CLL-Zellen eine Deletion des Langarms des Chromosoms 17 (del17p) oder eine Mutation des TP53 Gens (TP53mut) aufwiesen, deutlich

Tabelle 1: Chemoimmuntherapien bei CLL - Therapieergebnisse aus Phase-III-Studien

Studie (Referenz)

Therapie

N

Ø Alter

408

61

Ansprechrate %

CR %

MRD-Negativität %

PFS (Ø Monate)

Anmerkungen

90

44

49

65% @ 3J

Alle Patienten

68

5

NA

18% @ 3J

– Nur del17p

Erstlinientherapie CLL8 (3)

FCR

22

CLL10 (4) CLL11 (5)

196

91

40

NA

55% @ 3J

– Nur IgHV unmut

113

93

50

68

80% @ 3J

– Nur IgHV mut

FCR

282

62

95

40

49

55

BR

279

61

96

31

38

42

Ausschluss Patienten mit del17p!

Clb-Obi

333

74

78

21

38

27

Komorbidität ++

FCR

276

63

70

24

NA

30.6

Rezidivtherapie REACH (6)

Nur 1. Rezidiv

Abkürzungen: N: Anzahl Patienten, Ø Alter: medianes Alter, MRD-Negativität: Resterkrankung im Blut < 10e-4 im Blut mittels Immunphänotypsierung oder PCR, PFS: progressionsfreies Überleben, Ø Monate: median in Monaten (soweit nicht anders angegeben), @ 3J: nach drei Jahren, FCR: Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab, BR: Bendamustin, Rituximab, Clb-Obi: Chlorambucil, Obinutuzumab, + R: kombiniert mit Rituximab, Komorbidität ++ : nur Patienten mit relevanten Begleiterkrankungen eingeschlossen.

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seltener, weniger gut und erheblich kür­ zer auf CIT ansprachen. Auch der Mu­ tationsstatus der variablen Segmente der Immunglobulinschwerkettengene (IgHV) ist von gros­ ser prognostischer Bedeutung. So führt eine intensive CIT wie die Kombination Fludarabin, Cyc­ lophophamid und Rituximab bei mehr als der Hälfte der Patienten mit mutier­ ten IgHV zu einer lange anhaltenden Remission, während dies nur bei ver­ einzelten Patienten mit unmutierten IgHV der Fall ist [3]. Ähnliche Unter­ schiede zeigen sich auch bei weniger in­ tensiven CIT [4, 5]. Eine Remission ohne residuelle CLL-Zellen in Blut oder Knochenmark (definiert als <10e–4 mittels Durchflusszytometrie oder PCR) wird als MRD-Negativität be­ zeichnet. Die MRD-­Negativität hat eine hohe prognostische Bedeutung für PFS und OS bei CIT und zeitlich limitierten gezielten Therapien im Gegensatz zu kontinuierlichen Therapien.

Die Wirksamkeit der CIT zur Rezidiv­

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NR. 3 | JUNI 2020

behandlung ist deutlich geringer als zur Erstbehandlung, insbesondere die Ansprechdauer oder das progressions­ freie Überleben (PFS) [6], (Tab. 1).

Inhibitoren des B-Zell-Rezeptor-­ Signalweges vermindern die ­Proliferation Die Entdeckung der Bedeutung des BZell-Rezeptor-Signalweges für das Über­ leben und die Proliferation der CLL-Zel­ len ermöglichte die Entwicklung mehrerer zielgerichteter Therapien. BZell-Rezeptoren auf der Zell­ oberfläche dienen der Auslösung einer intrazellulä­ ren Signalübermittlung. Diese erfolgt über die Aktivierung einer Kaskade von Tyrosinkinasen. Eine wichtige Rolle spielen die Phosphatidyl-Inositol-3-Ki­ nase (PI3K) und die Bruton’sche Tyro­ sinkinase (BTK). Idelalisib, ein Hemmer der Delta-Isoform der PI3K, und Ibruti­ nib, ein Inhibitor der BTK, sind klein­ molekulare Substanzen, die heute in der Schweiz im klinischen Alltag eingesetzt

Leucémie lymphoïde chronique: les thérapies ciblées améliorent le contrôle de la maladie à long terme

Le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) a profondément changé ces cinq dernières années.

Les substances à action ciblée ont désormais leur place dans le traitement des récidives mais aussi de plus en plus dans les traitements de première intention.

Plusieurs études randomisées publiées récemment sur le traitement de première intention de la LLC ont mis en évidence l’avantage de l’ibrutinib (en partie associé au rituximab ou à l’obinutuzumab) et du vénétoclax associé à l’obinutuzumab par rapport à la chimiothérapie standard. Le bénéfice est plus marqué chez les patients ayant une LLC à haut risque (IGHV non muté et/ ou délétion 17p ou mutation TP53). Dans la pratique quotidienne, les thérapies ciblées permettent déjà à la plupart des patients atteints de LLC d’obtenir un contrôle de la maladie à long terme en gardant une bonne qualité de vie. L’association de substances à action ciblée, comme un inhibiteur de BTK (ibrutinib) et un inhibiteur de BCL2 (vénétoclax), a montré un effet synergique aussi bien in vitro que dans les grandes études de phase II in vivo.

Tabelle 2: Gezielte Therapien bei CLL – Phase-III-Studien im Vergleich zu Standardchemoimmuntherapien

Studie (Referenz)

Therapie

N

Ø Alter

Ansprechrate %

CR %

MRD-Negativität %

PFS (Ø Monate)

Anmerkungen

Rezidivtherapie RESONATE1

Ibrutinib

195

67

63

0

NA

59% @ 3J

(7)

Ofatumumab

196

67

4

0

NA

8

Study 116

Idelalisib + R

110

71

81

0

NA

20

(8)

Placebo + R

110

71

13

0

NA

5.5

MURANO

Venetoclax + R

194

65

92

8

62

71% @ 3J

(13)

BR

195

65

72

4

13

17

Fortgeschrittene Rezidive, unfit für CITp Fortgeschrittene Rezidive, unfit für CIT 1.-3. Rezidiv

Erstlinientherapie iLLUMINATE

Ibrutinib + Obi

113

70

88

19

30

~75% @ 3J

(9)

Clb-Obi

116

72

73

8

20

19

ALLIANCE

Ibrutinib

182

71

93

7

1

87% @ 2J

Ibrutinib + R

182

71

94

12

4

88% @ 2J

BR

183

70

81

26

8

74% @ 2J

(10)

17

ECOG

Ibrutinib + R

354

58

96

13

8

89% @ 3J

(11)

FCR

175

57

81

30

59

73% @ 3J

CLL14

Venetoclax + Obi

216

72

85

50

75

82% @ 3J

(14)

Clb-Obi

216

71

71

23

35

50% @ 3J

MDACC (15)

Ibrutinib + Venetoclax

80

65

100

74

69

96% @ 2J

> 65 Jahre oder Komorbidität > 65 Jahre

Fit, < 70 Jahre

Komorbidität ++ Cave: Phase-II

Abkürzungen: N: Anzahl Patienten, Ø Alter: medianes Alter, MRD-Negativität: Resterkrankung im Blut < 10e-4 im Blut mittels Immunphänotypsierung oder PCR, PFS: progressionsfreies Überleben, Ø Monate: median in Monaten (soweit nicht anders angegeben), @ 3J: nach drei Jahren, @ 2J: nach zwei Jahren FCR: Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab, BR: Bendamustin, Rituximab, Clb-Obi: Chlorambucil, Obinutuzumab, + R: kombiniert mit Rituximab, + Obi: kombiniert mit Obinutuzumab, CIT: Chemoimmuntherapie, Komorbidität ++ : nur Patienten mit relevanten Begleiterkrankungen eingeschlossen.

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Erstlinientherapie der CLL

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Rezidivtherapie der CLL

Deletion 17p / TP53 Mutation

Ibrutinib Venetoclax + Obinutuzumab

Deletion 17p / TP53 Mutation

Ibrutinib Venetoclax + Rituximab (Idelalisib + Rituximab)

IgHV unmutiert

Ibrutinib Venetoclax + Obinutuzumab (Chemoimmuntherapie)

Kurze Remission (<36 Monate) nach Chemoimmuntherapie

Ibrutinib Venetoclax + Rituximab (Idelalisib + Rituximab)

IgHV mutiert

Chemoimmuntherapie Ibrutinib Venetoclax + Obinutuzumab

Lange Remission (³36 Monate) nach Chemoimmuntherapie

Venetoclax + Rituximab (Chemoimmuntherapie)

Abbildung 1 (Erstlinientherapie der CLL): Therapien in alphabetischer Reihenfolge, Therapien in Klammern sollten nur zum Einsatz kommen, wenn die übrigen empfohlenen Therapien kontraindiziert oder nicht verfügbar sind.

Abbildung 2 (Rezidivtherapie der CLL): Therapien in alphabetischer Reihenfolge, Therapien in Klammern sollten nur zum Einsatz kommen, wenn die übrigen empfohlenen Therapien kontraindiziert oder nicht verfügbar sind. Wenn bei Patienten mit Deletion 17p oder TP53-Mutation bereits eine Vortherapie mit einer gezielten Sub­ stanz durchgeführt wurde, sind im Rezidiv einerseits ein Therapiewechsel und andererseits die Evaluation bezüglich Möglichkeit einer allogenen Stammzelltransplantation erforderlich.

werden. Beide werden peroral verab­ reicht und kontinuierlich bis zum Auf­ treten einer Krankheitsprogression oder Intoleranz eingenommen.

Der BTK-Inhibitor Ibrutinib zeigte in einer randomisierten Studie im Ver­ gleich mit dem anti-CD20-Antikörper Ofatumumab ein besseres Ansprechen mit signifikanter Verlängerung des PFS und Gesamtüberlebens (OS) bei fortgeschrittener rezidivierter CLL [7]. Ähnliche Resultate zeigte der PI3KInhibitor Idelalisib in Kombination mit Rituximab im Vergleich zu Pla­ cebo und Rituximab [8].

In der Ersttherapie erwies sich Ibruti­ nib, teils kombiniert mit monoklonalen Antikörpern, in drei randomisierten Phase-III-Studien der für die jeweilige Patientengruppe als bisheriger Stan­ dard geltenden CIT als deutlich überle­ gen bezüglich PFS [9, 10, 11]. Diese Überlegenheit ergab sich hauptsächlich durch grosse Vorteile bei Patienten mit Hochrisikoeigenschaften wie unmutier­ tem IgHV, während bei Patienten mit mutierten IgHV sehr ähnliche Resultate erzielt wurden. Die Zugabe eines mono­ klonalen anti-CD20-Antikörpers zu Ibrutinib scheint nicht notwendig (zwei randomisierte Studien mit Rituximab, aber keine belastbaren Daten zu Obinu­ tuzumab).

eine Apoptose verhindert und zur Ver­ längerung des Überlebens der Tumorzel­ len führt. Das oral wirksame Venetoclax hemmt gezielt das BCL-2-Protein, wo­ mit der programmierte Zelltod eintreten kann und die CLL-Zellen absterben.

Initial wurde Venetoclax als Mono­ therapie bei Patienten mit Höchst­ risikoerkrankung (del(17p) und / oder TP53mut) nach Versagen von Ibrutinib und/oder Idelalisib eingesetzt [12]. Eine breitere Verwendung im Rezidiv er­ folgte aufgrund einer Phase-III-Studie, die eine zweijährige Behandlung mit Venetoclax und Rituximab mit einer CIT verglich. Diese Studie zeigte einen eindrücklichen Vorteil für diese Kombi­ nation bezüglich PFS und auch einen signifikanten Benefit für das OS [13].

Als Erstlinientherapie wurde bei Patien­ ten mit Komorbiditäten eine zeitlich auf ein Jahr befristete Kombination von Venetoclax und Obinutuzumab mit der CIT Chlorambucil und Obinutuzumab verglichen. Venetoclax und Obinutu­ zumab führte zu einem deutlich besse­ ren Ansprechen mit häufigen Remissio­ nen ohne nachweisbare Resterkrankung und einer signifikant und klinisch be­ deutsamen Verlängerung des PFS [14].

Auch hier war der Vorteil gegenüber der CIT durch die bessere Wirkung bei Hochrisikopatienten bedingt (Tab. 2).

BCL-2-Inhibition ermöglicht ­Apoptose der CLL-Zellen

Empfehlungen zur Erstlinien- und zur Rezidivtherapie der CLL

CLL-Zellen zeigen typischerweise eine Die Therapiewahl bei CLL richtet sich Überexpression des BCL-2-Proteins, das einerseits an genetischen Veränderun­

gen der Erkrankung, anderseits an Ko­ morbiditäten und Alter der Patienten.

Gezielte Therapien spielen bereits ab der Erstlinientherapie eine zunehmend wichtigere Rolle. Bei CLL mit del(17p) und/oder TP53mut wird eine CIT nicht empfohlen. Bei CLL-Patienten mit mu­ tierten IgHV ist eine CIT gleich wirksam wie gezielte Therapien. Die CIT kann bei CLL mit mutierten IgHV aufgrund der längeren Erfahrung und niedrigeren Kosten als gute Option betrachtet wer­ den. Bei Patienten mit unmutierten IgHV sind gezielte Therapien wie Ibruti­ nib oder Venetoclax+Obinutuzumab in­ folge besserer Krankheitskontrolle und deutlich längerem PFS gegenüber einer CIT zu bevorzugen (Abb. 1).

Die Wahl der Rezidivtherapie hängt von denselben Faktoren wie die Erstli­ nientherapie ab, wobei sich biologi­ sche Charakteristika wie del(17p) und/ oder TP53mut im Verlauf der Erkran­ kung teils ändern können. Zusätzlich müssen die Vortherapie und die Dauer des damit erreichten Ansprechens be­ rücksichtigt werden.

Bei der Rezidivtherapie werden ge­ zielte Therapien generell bevorzugt.

Bei CLL mit del(17p) und/oder TP53Mutation oder Frührezidiven (innert <3 Jahren) sollte immer eine gezielt wirkende Therapie eingesetzt werden.

Eine CIT ist nur bei Spätrezidiv mit günstigen genetischen Eigenschaften eine Option, wenn gezielte Therapien nicht eingesetzt werden können oder nicht verfügbar sind (Abb. 2).

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Ausblick Die Entwicklung auf dem Gebiet der CLL schreitet schnell voran.

Weitere gezielt wirkende Substanzen wie A ­ calabrutinib, ein selek­ tiver BTK-Hemmer und Duvelisib, ein dualer PI3K- und PI3KHemmer, wurden bereits erfolgreich in Phase-III-Studien unter­ sucht und darauf basierend in den USA zugelassen. Als neue Therapieoptionen werden unter anderem Kombinationen von ge­ zielt wirkenden Substanzen wie Veneto­clax+Ibrutinib [15] oder die Dreierkombination Venetoclax+Ibrutinib+Obinutuzumab un­ tersucht, sowohl als Erstlinientherapie wie auch im Rezidiv. Diese Kombinationen erreichten eine sehr hohe Ansprechrate und eine grosse Zahl Remissionen ohne nachweisbare Resterkrankung.

Progressionen traten nur sehr selten auf bei b ­ isher aber noch kur­ zer Nachbeobachtungszeit (Tab. 2). Wahrscheinlich werden Kom­ binationen von gezielt wirkenden Substanzen in Zukunft zu ei­ nem neuen Therapiestandard werden.

Korrespondenz michael.gregor@luks.ch

Referenzen 1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (Revised 4th edition). IARC: Lyon 2017 2. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Dighiero G, Döhner H et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood 2018; 131:2745-2760 3. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, Fink AM, Busch R, Mayer et al. Addition of Rituximab to Fludarabine and Cyclophosphamide in Patients With Chronic Lymphocytic Leukaemia: A Randomised, Open-Label, Phase 3 Trial.

Lancet 2010; 376,1164-74.

4. Eichhorst BF, Fink AM, Bahlo J, Busch R, Kovacs G, Maurer C et al. First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 2016; 17:928-942 5. Goede V, Fischer K, Busch R, Engelke A, Eichhorst B, Wendtner CM et al: Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 2014; 370:1101-1110 6. Robak T, Dmoszynska A, Solal-Céligny P, Warzocha K, Loscertales J, Catalano J et. al. Rituximab plus fludarabine and cyclophosphamide prolongs progressionfree survival compared with fludarabine and cyclophosphamide alone in previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2010; 28:1756-65.

7. Byrd JC, Brown JR, O'Brien S, Barrientos JC, Kay NE, Reddy NM et al. Ibrutinib Versus Ofatumumab in Previously Treated Chronic Lymphoid Leukemia. N Engl J Med 2014; 371:213-23 8. Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, Cheson BD, Pagel JM, Hillmen P et al.

Idelalisib and Rituximab in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2014;370:997–1007 9. Moreno C, Greil R, Demirkan F, Tedeschi A, Anz B, Larratt L et al. Ibrutinib plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia (iLLUMINATE): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019;20:43-56 10. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, Zhao W, Booth AM, Ding W al. Ibrutinib regimens versus chemoimmunotherapy in older patients with untreated CLL. N Engl J Med 2018;379:2517-2528.

11. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, Hanson CA, O'Brien S, Barrientos J, et al.

Ibrutinib-Rituximab or Chemoimmunotherapy for Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2019;381:432-443.

12. Stilgenbauer S, Eichhorst B, Schetelig J, Coutre S, Seymour JF, Munir T et al.

Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study', Lancet Oncol 2016; 17: 768-78 13. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, Hillmen P, D'Rozario J, Assouline S et al.

Venetoclax-Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2018; 378: 1107-20.

14. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, Fink AM, Tandon M, Dixon M et al. Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions. N Engl J Med 2019; 380:2225-2236 15. Jain N, Keating M, Thompson P, Ferrajoli A, Burger J, Borthakur G et al. Ibrutinib and Venetoclax for First-Line Treatment of CLL. N Engl J Med 2019; 380:2095-2103

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Alexandre Theocharides 1

Neue Therapien bei der a ­ kuten myeloischen Leukämie Mit der Entdeckung rekurrenter somatischer Mutationen und der genetischen Klassifikation und Risi­ kostratifizierung der akuten myeloischen Leukämie wurde die Entwicklung zielgerichteter Therapien rasch vorangetrieben. Mit der Zugabe des Tyrosinkinase-Inhibitors Midostaurin konnte erstmals mit einer zielgerichteten Therapie in einer randomisierten Studie eine Verbesserung des Gesamtüberle­ bens erreicht werden. Auch Studien mit Inhibitoren der Isocitratdehydrogenasen und des antiapopti­ schen Proteins BCL2 zeigen vielversprechende Resultate.

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine heterogene Gruppe hämato­ poietischer Stammzellerkrankungen des älteren Menschen (medianes Er­ krankungsalter: 60−70 Jahre) mit ei­ ner Inzidenz von ca. 3–4/100 000 pro Jahr [1, 2]. Unbehandelt führt die AML zum Tod. Doch selbst eine inten­ sive Therapie, wie sie nachfolgend be­ sprochen wird, geht mit einem Ge­ samtüberleben von nur 50% nach fünf Jahren einher. Dabei sind das Erkran­ kungsalter und der Gesundheitszu­ stand des Patienten bei AML-Diagnose von entscheidender Bedeutung. Für ältere Patienten (>60 Jahre) und/oder Patienten mit Komorbiditäten, die nicht für ein intensive Behandlung qualifizieren, besteht in den meisten Fällen keine kurative Therapieoption, und das Überleben nach Diagnose be­ trägt 5 bis 10 Monate. Bis vor wenigen Jahren hat sich in der therapeutischen Landschaft der AML wenig verändert.

Bei jungen Patienten konnte trotzdem über die letzten Jahrzehnte eine Verbesserung des Gesamtüberlebens ­ beobachtet werden, was u.a. auf ein ­ besseres Management von Kompli­ kationen, Therapie-Nebenwirkungen und Pflegestandards zurückzuführen ist [3]. Die Prognose von älteren Pa­ tienten blieb jedoch unverändert schlecht. Diese düsteren Aussichten haben sich in den letzten Jahren vor allem für ältere, aber auch für jüngere Patienten geändert.

1 PD Dr. med. Alexandre Theocharides, Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie, Universitätsspital Zürich

Behandlung nach dem 3+7-Schema Jüngere Patienten werden, falls keine Kontraindikationen bestehen (z.B. Ko­ morbiditäten), mit einer intensiven Chemotherapie nach dem sogenann­ ten 3+7-Schema behandelt [2]. «3+7» steht für die Kombination aus einer 7-tägigen Therapie mit Cytarabin und einer 3-tägigen Therapie mit einem Anthrazyklin (Dauno- oder Idarubi­ cin). Danach erfolgt eine Konsolida­ tionstherapie bestehend aus einer Che­motherapie, einer autologen oder einer allogenen hämatopoietischen Stammzelltransplantation. Während dreier Jahrzehnte wurde dieses Schema nur unwesentlich verändert.

Mit dem Aufkommen der Next-Gene­ ration-Sequencing-(NGS-)Analyse und der Identifikation von molekularen Markern und Therapiezielen werden aber auch bei der AML zunehmend zielgerichtete Therapien, auf die nach­ folgend eingegangen wird, eingesetzt.

Mutationsbasierte Therapie bei der AML Mit der RATIFY-Studie konnte erst­ mals durch die Zugabe einer zielge­ richteten Therapie zum konventionel­ len 3+7- Schema ein Überlebensvorteil bei jungen/fitten AML-Patienten ge­ zeigt werden. Dabei handelt es sich um AML-Patienten mit einer Mutation in der Rezeptortyrosinkinase FLT3 [4].

Diese Mutation wird in ca. 20% der AML-Patienten nachgewiesen und ist mit einer ungünstigen Prognose asso­ ziiert. Die Zugabe des FLT3-Inhibitors Midostaurin während der Induktions­ therapie und späteren Erhaltungsthe­ rapie führte zu einem signifikant län­ geren Gesamtüberleben. Diese Daten

haben zur Zulassung von Midostaurin als erste zielgerichtete Therapie bei AML geführt. Aktuell wird der Einsatz von Inhibitoren der FLT3-Kinase der nächsten Generation untersucht [5].

Diese sind spezifischer für die Kinase als Midostaurin, d.h. sie haben weni­ ger sogenannte «Off-target»-Effekte.

Wie üblich wurde dabei primär ein Pa­ tientenkollektiv mit fortgeschrittener/ refraktärer Erkrankung in Studien untersucht. ­ AML-Patienten mit ­refraktärer/rezidivierter Erkrankung (RR AML) haben eine ausgesprochen ungünstige Prognose und erhalten bei gutem Allgemeinzustand erneut eine ­ intensive, nebenwirkungsreiche Che­ motherapie (z.B. Cladribin-CytarabinIdarubicin-Schema). Quizartinib und Gilteritinib, beides FLT3-Inhbitoren der neuen Generation, wurden bei ei­ nem RR-AML-Patientenkollektiv un­ tersucht [6, 7]. Beide Monotherapien führen gegenüber einer Polychemo­ therapie zu einem besseren Anspre­ chen und einer Verlängerung des Ge­ samtüberlebens bei RR AML mit FLT3-Mutation. Das ist in Anbetracht der Möglichkeit einer ambulanten Therapie mit diesen Substanzen be­ merkenswert. Der Einsatz dieser The­ rapien wird jetzt in Kombination mit dem 3+7-Schema mit dem aktuellen Standard Midostaurin (siehe oben) in Studien für die Erstlinienbehandlung verglichen. Ähnlich wie bei der FLT3-Mutation sind auch für AML-Patienten mit einer Mutation im Isocitratdehydrogenase (IDH)-Gen Inhibitoren entwickelt worden [8, 9]. Ivosidenib (Mutationen in IDH1) und Enasidenib (Mutationen in IDH2) zeigen ebenfalls Aktivität bei RR AML und werden in der vor kur­

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De nouvelles thérapies pour la ­leucémie aiguë myéloblastique zem gestarteten HOVON135-Studie in Kombination mit dem 3+7-Schema untersucht. Als typische Nebenwir­ kung der IDH-Inhbitoren, die aktuell nicht in der Schweiz zugelassen sind, soll das Differenzierungssyndrom er­ wähnt werden. Dabei kommt es zur «Differenzierung» von AML-Zellen in neutrophile Granulozyten, was teil­ weise mit einer schweren Symptoma­ tik (Dyspnoe, Fieber, Hypotonie, u.a.) einhergehen kann.

Apoptose-Induktion als weitere Therapiestrategie bei der AML

päischen Union geführt hat [11, 12]. In der Schweiz wird 2021 eine Zulassung erwartet. Bemerkenswert ist, dass diese Kombinationstherapien zu ei­ nem rascheren Ansprechen führen und eine erstaunliche Rate an kom­ pletten Remissionen mit und ohne kompletter Regeneration (CR/CRi, ca.

70%) erzeugen. Bei gutem Zustand kann in dieser Situation heutzutage sogar bei älteren Patienten eine konso­ lidierende allogene hämatopoietische Stammzelltransplantation in kurativer Absicht diskutiert werden kann. Wich­ tig ist, dass die Venetoclax-Kombina­ tionen (fast) unabhängig von AMLMutationen wirksam sein können.

Dabei zeigt sich selbst bei AML-Pa­ tienten mit TP53-Mutationen, die pro­ gnostisch als äusserst ungünstig gel­ ten, eine CR/CRi-Rate von ca. 50%.

Auch Venetoclax wird in einer zukünf­ tigen HOVON/SAKK-Studie in Kombi­ nation mit dem 3+7-Schema bei ­fitten Patienten ohne FLT3-/IDH-Mutatio­ nen gegenüber dem Standard unter­ sucht werden.

Es findet also ein erstaunlicher Wan­ del in der therapeutischen AML-Land­ schaft statt. In den nächsten Jahren dürfte die Prognose bei AML somit weiter durch den Einsatz zielgerichte­ ter Therapien verbessert werden. Län­ gerfristig ist die Vision einer rein ora­ len, medikamentösen Therapie der AML realistisch. An eine solche wäre vor ein paar Jahren noch nicht zu den­ ken gewesen.

Ein weiterer Meilenstein in der AMLTherapie stellt der Einsatz des BCL2Inhibitors Venetoclax dar. BCL2 ist ein antiapoptotisches Protein, das auf AML-Stammzellen hoch exprimiert wird. Venetoclax bindet BCL2 und in­ duziert so Apoptose der AML-Zellen.

Der Einsatz von Venetoclax wurde pri­ mär bei älteren/unfitten Patienten mit de novo AML untersucht [10]. Diese Patientengruppe wird aktuell in nicht kurativer Absicht mit hypomethylie­ renden Substanzen (HMS) vom Typ 5-Azacitidin und Decitabin therapiert.

Das mediane Überleben beträgt dabei je nach Studie ca. 7–12 Monate bei ­einer monatlich applizierten Therapie.

Nachdem die Venetoclax-Monothera­ pie bei AML-Patienten bereits Aktivi­ tät gezeigt hatte, wurde die Kombina­ tion mit HMS oder niedrig-dosiertem Cytarabin (low dose Ara-C) geprüft.

Zusammengefasst führen die Veneto­ clax-Kombinationen zu einer deutli­ chen Verlängerung des Gesamtüberle­ bens gegenüber HMS oder low dose Korrespondenz Ara-C, was zur Zulassung der Kombi­ alexandre.theocharides@usz.ch nationen in den USA und in der euro­

Ces dernières années, des progrès considérables ont été faits dans le domaine du traitement de la leucémie aiguë myéloblastique (LAM). Le développement rapide de thérapies ciblées a été favorisé par la découverte de mutations somatiques récurrentes. Avec l’administration de midostaurine, un inhibiteur de la tyrosine kinase FLT3, une amélioration de la survie globale a été obtenue pour la première fois depuis des décennies dans une étude randomisée pour la LAM. Les études portantes sur les inhibiteurs de l’isocitrate-déshydrogénase et de la protéine anti-apoptotique BCL2 aussi révèlent des résultats prometteurs. Ces évolutions profitent aux jeunes patients, mais également aux patients âgés et aux patients souffrant d’une forme récidivante ou réfractaire de la maladie. Ainsi ces patients peuvent avoir l’espoir de voir s’améliorer dans les années à venir une perspective jusqu’alors plutôt sombre.

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Elisabeth Deibel 1 , Lukas Wildi 2

mAbs, Nibs und Co. bei e ­ ntzündlichen ­rheumatischen Erkrankungen Biologische Disease Modifying Antirheumatic Drugs (bDMARD) und gezielte synthetische DMARDs (ts­ DMARD) haben über die letzten Jahre einen massgeblichen Stellenwert in der Therapie von rheumati­ schen Erkrankungen erhalten. Spricht z.B. ein Patient mit rheumatoider Arthritis auf eine initial instal­ lierte Basistherapie mit einem konventionellen synthetischen DMARD (csDMARD) wie z.B. Methotrexat unzureichend an, besteht die Qual der Wahl bei der Entscheidung, welcher Wirkmechanismus zum Therapieausbau eingesetzt werden soll [1]. Die klinische Anwendung der aktuell gebräuchlichsten Bio­ logika und die zunehmend an Bedeutung gewinnenden Janus-Kinase-Inhibitoren als Hauptvertreter der tsDMARDs sind nachfolgend dargestellt.

Monoklonale Antikörper- und ­Rezeptormedikamente Seit 20 Jahren spielen Tumor-NekroseFaktor-(TNF-)-Hemmer eine we­ sentliche Rolle in der Therapie ver­ schiedener rheumatischer Erkrankun­ gen wie der rheumatoiden Arthritis, der Spondylarthritis oder auch seltene­ rer Erkrankungen wie der Sarkoidose.

Obwohl die einzelnen Substanzen in einer therapeutischen Wirkgruppe zu­ sammengefasst werden, unterscheiden sich diese sowohl bezüglich der phar­ makologischen Eigenschaften als auch der empfohlenen Anwendung teils massgeblich voneinander. So kommt Infliximab als chimärer Antikörper als derzeit einziger intravenös (i.v.) verab­ reichbarer TNF-Hemmer bei einer Vielzahl sowohl rheumatologischer als auch nicht rheumatologischer Erkran­ kungen zum Einsatz; hingegen beste­ hen bei den subcutan (s.c.) verab­ reichten Formen Einschränkungen bezüglich der Anwendung aus regulato­ rischen Gründen einerseits und auf­ grund des Wirkspektrums andererseits.

Etanercept als einziger löslicher TNFRezeptor der fünf bislang verfügbaren TNF-Hemmer wirkt zum Beispiel nicht ausreichend am immunprivile­ gierten Auge bei Uveitiden und auch nicht bei entzündlichen Darmerkran­ kungen [2], die Spondyloarthritiden oft begleiten. Certolizumab wiederum ist bislang der einzige TNF-Hemmer,

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Dr. med. univ. (A) Elisabeth Deibel, Klinik für Rheumatologie, Kantonsspital Winterthur Dr. med. Lukas Wildi, Klinik für Rheumatologie, Kantonsspital Winterthur

der wegen dem fehlenden Fc-Fragment und der Pegylierung nicht plazenta­ gängig ist und deshalb bevorzugt in der Schwangerschaft eingesetzt wird [3].

Zunehmenden Einsatz finden auch BZell-gerichtete Therapien, wobei in der Rheumatologie vor allem das auch bei lymphoproliferativen Erkrankun­ gen verwendete Rituximab (bei rheu­ matoider Arthritis, Kollagenosen mit Organbeteiligung, ANCA-assoziierten Vaskulitiden) als B-Zell-depletierende, bzw. das B-Zell-entwicklungshem­ mende Belimumab speziell beim syste­ mischen Lupus erythematodes ange­ wandt wird.

An Bedeutung gewonnen haben auch die Interleukin-(IL-)Inhibitoren. IL17-Hemmer (Sekukinumab, Ixeki­ zumab) und IL-12/23-Hemmer (Usteki­ numab) bilden mittlerweile eine wichtige Alternative zu den TNF-Inhi­ bitoren bei der Psoriasisarthritis bzw. auch der ankylosierenden Spondyloar­ thritis (Sekukinumab) [4, 5]. Usteki­ numab kann bei allerdings geringerem Ansprechen auf die axiale Beteiligung gut für den Einsatz bei peripherem Ge­ lenksbefall und Hautbeteiligung sowie bei Enthesitiden empfohlen werden [5, 6].

IL-6-Inhibitoren kommen bevorzugt bei humoral hochinflammatorischen Erkrankungen zum Einsatz, so auch in Zeiten der Coronapandemie aufgrund des gelegentlich auftretenden ZytokinSturms bei COVID-19 [7, 8]. Neben dem seit vielen Jahren verfügbaren To­ cilizumab steht uns der zweite ­IL-6-Hemmer Sarilumab zur Behand­ lung der rheumatoiden Arthritis so­ wohl in Kombination mit csDMARDs

als auch als Monotherapie zur Verfü­ gung. Für Tocilizumab gibt es mittler­ weile gute Daten für die Wirksamkeit auf die Riesenzellarteriitis [10], und auch der Einsatz bei der Polymyalgia rheumatica wird diskutiert. Es stellt bei schwerer Gelenksbeteiligung eine gute Alternative zu den bei Kollageno­ sen unerwünschten TNF-Hemmern (s.u.) dar, und zeigt Hinweise für einen Benefit bei der inflammatorischen Lungenfibrose bei Kollagenosen, ins­ besondere der Systemischen Sklerose [10]. Zu beachten ist, dass hierunter diverse gängige Krankheitsaktivi­ tätsscores aufgrund der unterdrückten CRP-Bildung nicht verwertet werden können (wie z.B. der DAS-28-CRP).

Ebenso wie die IL-6-Hemmer finden auch die IL-1-Hemmer (Anakinra, Ca­ nakinumab) Anwendung in der pädiat­ rischen Rheumatologie, allen vorne­ weg bei der systemischen juvenilen idiopathischen Polyarthritis (juveniler Morbus Still) und anti-inflammatori­ schen Syndromen wie dem familiären Mittelmeerfieber.

Einen alternativen Wirkmechanismus weist das die T-Zell-Aktivierung ver­ hindernde Abatacept auf. Der Einsatz ist auf die rheumatoide Arthritis limi­ tiert.

JAK-Inhibitoren Janus-Kinase-Inhibitoren (JAK-Hem­ mer) sind keine Proteine, sondern «small molecules». Die Janus-Kinasen sind zytoplasmatische Proteine, die wesentlich an der nukleären Signal­ übertragung der Interleukinrezeptoren (u.a. IL-2, -4, -7, -9, -15 und -21) betei­ ligt sind [12]. Tofazitinib ist mittler­ weile für die Zweitlinientherapie der

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Mab, Nib et compagnie dans les ­rhumatismes inflammatoires rheumatoiden Arthritis und Psoriasis­ arthritis zugelassen, wohingegen Bari­ citinib und Upadacitinib bislang nur eine Zulassung bei der rheumatoiden Arthritis haben. Ähnlich den IL6-Hemmern können JAK-Inhibitoren auch als Monotherapie eingesetzt wer­ den.

Aspekte in der Therapieent­ scheidung

Halbwertszeit können JAK-Inhibitoren bei Auftreten von Infekten schnell pau­ siert werden. Je nach Compliance, In­ fektrisiko und Patientenvorliebe kann somit die Auswahl der Therapiemög­ lichkeiten näher eingegrenzt werden (z.B. Anwendung von Rituximab i.v.

6-monatlich bei Patienten mit Malcom­ pliance ohne relevantes Infektrisiko).

Schliesslich sollte noch das unter den einzelnen Substanzen variierende Ri­ siko der Entwicklung von «anti-drug antibodies», die einerseits eine anaphy­ laktische Reaktion, jedoch andererseits auch einen sekundären Wirkverlust zur Folge haben können, erwähnt werden.

Dies ist besonders hoch bei TNFaHemmern wie Infliximab, weswegen zur Prophylaxe eine Co-Medikation mit einem konventionellen DMARD emp­ fohlen wird [15]. Ist dies nicht möglich, sollten alternativ z.B. Tocilizumab oder ein JAK-Inhibitor als Monotherapie eingesetzt werden.

Abschliessend sei auf die unter TNFaHemmern mögliche Entwicklung eines Immundeviationsphänomens hinge­ wiesen. Unter TNF-Hemmern können diverse Autoimmunphänomene im Ver­ lauf einer mehrjährigen Behandlung auftreten [18] wie z.B. das Drug-indu­ ced Lupus Syndrom (DILS), demyelini­ sierende ZNS-Erkrankungen, para­ doxe Psoriasis oder Verschlechterung einer entzündlichen Darmerkrankung.

Bei Kollagenoseverdacht oder Over­ lapsyndrom mit einer bestehenden Kollagenose sollte wegen potenzieller Zunahme der Kollagenoseaktivität nach Möglichkeit auf den Einsatz von TNF-Hemmern verzichtet werden.

Zusammengefasst hat sich bei den Therapiemöglichkeiten in der Rheu­ matologie über die letzten Jahre bzw.

Jahrzehnte viel getan, wobei auch die weitere Entwicklung noch spannend bleibt.

So viele therapeutische Möglichkeiten bei manchen Patienten zur Verfügung stehen, so eingeschränkt können die Optionen wiederum bei anderen sein.

Neben dem Risiko von akuten allergi­ schen Reaktionen allen oben genann­ ten Wirkstoffen gemeinsam ist die po­ tenziell erhöhte Infektanfälligkeit, wobei auch hier Daten für Unter­ schiede derselben existieren. Unter den TNFa-Hemmern wird Etanercept das niedrigste Risiko hinsichtlich des Auf­ tretens unerwünschter Ereignisse zu­ geschrieben [13], und Abatacept wird aufgrund einer tendenziell geringeren Infektanfälligkeit gepriesen [11], so­ dass diese beiden Wirkstoffe bei auch wöchentlicher Applikation mit ent­ sprechend kürzerer Halbwertszeit bei Risikopatienten vorzugsweise zum Einsatz kommen. TNF-Hemmer ha­ ben von allen erwähnten Immunsup­ pressiva das höchste Risiko einer Tbc-Reaktivierung, da unter TNFHemmung die zur Tbc-Kontrolle nö­ tige Granulombildung verhindert wird [16]. Zu beachten sind ausserdem das gegenüber den Biologika deutlich er­ höhte Herpes-Zoster-Risiko bei JAKInhibitoren [14] oder die Neigung zu Pilzinfektionen unter IL-17-Hemmern [17].

Eine andere Entscheidungshilfe bieten die Applikationsform und die -fre­ quenz: Die s.c. Verabreichung der TNFa-Hemmer steht mit einer 1-, 2und 4-wöchentlichen Applikation zur Verfügung, wobei nur Infliximab i.v. Korrespondenz verabreicht werden kann. Bei Abata­ elisabeth.deibel@ksw.ch cept, Tocilizumab und Belimumab existieren sowohl s.c. als auch i.v. Ver­ abreichungsformen, wobei hier teils die initiale i.v., gefolgt von einer späte­ ren s.c. Applikation, durchgeführt wird.

Rituximab ist nur i.v. verfügbar. Eine Referenzen perorale (p.o.) tägliche Einnahme ist Online unter: www.sulm.ch/d/pipette -> naturgemäss nur bei den JAK-Inhibito­ Aktuelle Ausgabe (Nr. 3-2020) ren möglich. Aufgrund der kürzeren

Le traitement des rhumatismes inflammatoires a beaucoup progressé ces dernières années. La multiplicité des classes de médicaments et des indications possibles engendre souvent l’embarras du choix pour les médecins traitants.

Parmi les biothérapies, citons notamment d’une part les anticytokines, dont font partie les anti-TNF (facteur de nécrose tumorale alpha) et les anti-interleukines (IL) (comme l’ustékinumab, le sécukinumab, le tocilizumab, l’anakinra et bien d’autres), et d’autre part les antilymphocytes B (rituximab, bélimumab) et les antilymphocytes T (abatacept). Les inhibiteurs des janus kinases (JAK) (tofacitinib, baricitinib) constituent une nouvelle classe de substances qui modulent la transmission des signaux d’inflammation dans les noyaux des cellules. Au quotidien, le choix de la thérapie est facilité non seulement par les préférences du patient quant aux différentes formes d’administration (allant de la voie orale à la voie intraveineuse, en passant par la voie sous-cutanée) et aux intervalles d’application (de quotidienne à semestrielle, voire plus espacée), mais également par les profils de tolérance et de risque infectieux parfois très variables.

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Daniel Engeler 1 , Wolfgang Korte 2 , Ralph Schiess 3

Neuer diagnostischer Prozess des ­Prostatakarzinoms Bis heute wird das PSA-Screening kontrovers diskutiert. Erhöhte PSA-Werte sind und werden weiter­ hin ein Problem in der klinischen Versorgung älterer Patienten sein. Mit einem neu entwickelten Multi­ parameter-Test, der auf einer verfeinerten Auswahl der beiden Biomarker Thrombospondin 1 (THBS1) und Cathepsin D (CTSD) beruht sowie das PSA und das Alter des Patienten miteinbezieht, ist eine viel­ versprechende Entscheidungshilfe entwickelt worden, die zur Verbesserung der Prostatakarzinom-­ Diagnostik bei Männern mit erhöhten PSA-Werten führt.

PSA-Screening senkt die Prostata­ krebs-bedingte Mortalität Prostatakrebs ist in der Schweiz der am häufigsten vorkommende Krebs beim Mann. Durchschnittlich werden jedes Jahr 6100 neue Prostatakarzinome dia­ gnostiziert und rund 1300 Männer ster­ ben daran [1]. Dank der PSA-basierten Frühdiagnose kann die Mortalität ge­ senkt werden. In der weltweit grössten randomisierten Studie zum PSA-Scree­ ning, der European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer ­(ERSPC), an der Männer im Alter von 55 bis 69 Jahren aus acht europäischen Ländern teilnehmen, konnte kürzlich nach einer Laufzeit von 16 Jahren eine karzinomspezifische Mortalitätsreduk­ tion von 20%, bei Korrektur für NonCompliance von 29% gezeigt werden [2]. In der Schweiz werden pro Jahr ungefähr 450 000 PSA-Tests im Scree­ ning-Bereich durchgeführt.

v­ ergrösserten Prostatavolumen und einem ­ negativen digital-rektalen Befund sind eine wachsende und ­ schwierig zu befundende Patientenpo­ pulation, bei der eine Entscheidung zur Durchführung einer Biopsie mit ei­ ner grossen Unsicherheit verbunden ist. Diese Pa­tientenpopulation besteht hauptsächlich aus älteren Patienten [3] und wächst mit zunehmendem Alter der Bevölkerung weiter. Die Europäi­ schen Richtlinien empfehlen hier die Verwendung eines über das Internet verfügbaren Risikokalkulators, die Ab­ klärung mittels MRT-basierter Bildge­ bung oder den Einsatz eines Biomar­ kertests.

Reduktion der falsch-positiven Rate von PSA durch neue Biomarker Um eine Reduktion der falsch-positi­ ven Rate von PSA zu erzielen, wurden verschiedene Biomarker-basierte Tests entwickelt, die jedoch bis jetzt noch

nicht breit in der klinischen Praxis ein­ gesetzt werden [6]. Abbildung 1 zeigt einen Überblick Biomarker-basierter Tests für verschiedene klinische Frage­ stellungen. In enger Zusammenarbeit mit dem Kantonsspital St. Gallen und dem Universitätsspital Zürich ist es Forschenden an der ETH Zürich gelun­ gen, unter Verwendung eines genetisch modifizierten Mausmodells und einer Proteomik-Analyse neue Blut-basierte Biomarker zu finden, die mit der Ent­ wicklung von Prostatakrebs korrelie­ ren [7]. In zusätzlichen klinischen Stu­ dien konnte gezeigt werden, dass eine verfeinerte Auswahl von zwei Biomar­ kern, Thrombospondin 1 (THBS1) und Cathepsin D (CTSD), in Kombina­ tion mit PSA und dem Alter des ­Pa­tienten die Prostatakrebsdiagnostik verbessern kann [8, 9]. Basierend auf diesen ­ Forschungsergebnissen wurde ein ­Decision-Support-System (Procla­ rix, www.proteomedix.com) entwickelt.

Fehlende Spezifität des alleinigen PSA-Screenings Die benigne Prostatahyperplasie, die zu einer Vergrösserung der Prostata führt, ist neben Prostatakrebs die häufigste Erkrankung der Prostata [3] und ein Hauptgrund für die geringe Spezifität im PSA-Screening [4]. Es wurde ge­ zeigt, dass die Verwendung von PSA bei Männern mit kleinerer Prostata im Hin­ blick auf das Prostatakarzinom mit niedrigeren falsch-positiven Raten ver­ bunden ist als bei Männern mit grösse­ rem Prostatavolumen [5].

Männer mit erhöhtem PSA, einem

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PD Dr. med. Daniel Engeler, Klinik für Urologie, Kantonsspital St. Gallen Prof. Dr. med. Wolfgang Korte, Zentrum für Labormedizin, St. Gallen Dr. Ralph Schiess, Proteomedix, Schlieren

Abbildung 1. Biomarker-basierte Tests in der Prostatakrebsdiagnostik

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Nouvelle procédure de diagnostic du cancer de la prostate

L’hyperplasie bénigne de la prostate, se traduisant par une augmentation du volume de la prostate, est l’affection la plus fréquente de cet organe ensemble avec le cancer de la prostate, et constitue l’une des raisons principales de la faible spécificité du dépistage du taux de PSA. En étroite collaboration avec l’Hôpital cantonal de Saint-Gall et l’Hôpital universitaire de Zurich, les chercheurs de l’ETH de Zurich ont pu découvrir de nouveaux biomarqueurs sanguins corrélés au développement du cancer de la prostate, à l’aide d’un modèle de souris génétiquement modifié et d’une analyse protéomique. D’autres études cliniques ont montré que la sélection plus précise de deux biomarqueurs, la thrombospondine 1 (THBS1) et la cathepsine D (CTSD), associés au taux de PSA et à l’âge du patient permettait d’améliorer le diagnostic du cancer de la prostate.

Un nouveau test a été développé sur la base de ces avancées de la recherche. L’algorithme du test génère un score de risque.

Cet algorithme tient également compte des déviations systématiques générées par l’utilisation de tests de dépistage du PSA de différents fabricants. Le score de risque est un outil contribuant à décider si d’autres bilans doivent être envisagés chez les hommes dont le taux global de PSA est compris entre 2 et 10 µg/l et dont le résultat du toucher rectal est négatif, mais qui ont pourtant une prostate de volume augmenté (≥35 ml).

Le test peut être réalisé sur le même échantillon de sérum que celui utilisé pour la détermination du taux de PSA. Il a été mis en œuvre avec succès pour la première fois de manière usuelle dans un laboratoire suisse.

dass die Verwendung des neuen Tests die Anzahl der durchgeführten ­Biopsien reduzieren kann und somit invasive Eingriffe, Angstzustände, B ­ eschwerden, Schmerzen und Komplikationen redu­ und Software zur klinischen Entschei­ ziert werden können [11]. dungsunterstützung ist gerade bei komplexen Krebserkrankungen hilf­ Implementierung in den Workflow reich, da hier zahlreiche Untersu­ eines klinischen Labors chungsergebnisse und Tests zur Diag­ Im Gegensatz zu ähnlichen Tests kann dieser Test in entsprechend ausgestat­ nose kombiniert werden müssen. teten und qualifizierten Laboratorien Klinische Evidenz an derselben Serumprobe wie die PSAIn einer kürzlich veröffentlichten Stu­ Bestimmung durchgeführt werden. die mit 955 Patienten aus zwei unter­ Das Zentrum für Labormedizin St. Gal­ schiedlichen klinischen Zentren konnte len hat ihn als erstes Labor getestet erfolgreich gezeigt werden, dass der und in der Routine implementiert. Zur Risk Score als Entscheidungshilfe für Bestimmung der Reproduzierbarkeit die Biopsie von Männern beim Ver­ und Linearität wurde der Risk Score dacht auf Prostatakrebs verwendet für acht Kontrollseren und sechs Pa­ werden kann. Er erzielte bei einer Sen­ tientenseren an sechs unterschiedli­ sitivität von 90% eine Spezifität von chen Tagen bestimmt. Gesamtes und 43% und einen negativen Vorhersage­ freies PSA wurden auf der bestehen­ wert von 95% für ein signifikantes Pro­ den Plattform der klinischen Chemie statakarzinom. Die Resultate zeigen, gemessen. Die THBS1- und CTSD-Be­

Abbildung 2. Analytische Charakterisierung des Risk Scores basierend auf acht Kontrollseren und sechs Patientenseren, jeweils während sechs Tagen gemessen.

VK=Variationskoeffizient.

Klinische Entscheidungs­ unterstützung Dieses Decision-Support-System gene­ riert mittels eines Algorithmus einen Risk Score auf der Basis von THBS1, CTSD, gesamtem und freiem PSA so­ wie dem Alter des Patienten. Dabei be­ rücksichtigt der Algorithmus auch sys­ tematische Abweichungen, die durch die Verwendung von PSA-Tests ver­ schiedener Hersteller entstehen [10].

Der Risk Score unterstützt die Ent­ scheidungen, ob eine weitere Abklä­ rung bei Männern mit einem GesamtPSA-Wert zwischen 2–10 µg/l, einer vergrösserten Prostata (≥35 ml) sowie einem negativen digitalen rektalen Untersuchungsergebnis in Betracht gezogen werden soll. Die Digitalisie­ rung hält Einzug in der IVD-Branche,

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EDUCATION/MARKETPLACE

stimmungen wurden unter Verwen­ dung einer automatisierten ELISAPlattform durchgeführt und der Risk Score berechnet. Total wurden 84 Re­ sultate basierend auf 336 Biomarker­ messungen errechnet. Die Messungen des Risk Scores über sechs Tage, die Präzision sowie die Korrelation der Resultate von acht Kontrollseren mit den vom Hersteller ermittelten Erwar­ tungswerten sind in Abbildung 2 dar­ gestellt. Basierend auf diesen und wei­ teren Messungen wurde der Risk Score erfolgreich validiert und in der Rou­ tine etabliert.

Zusammenfassung und Ausblick Eine Verbesserung der Prostatakrebs­ diagnostik ist wichtig. Heutzutage kön­ nen neue Biomarker zur verbesserten Prostatakrebs-Risikoabschätzung und zur klinischen Entscheidungsunter­ stützung herangezogen werden. Wei­ tere klinische Studien und die Verwen­ dung der neuartigen Prostatkrebstests und Entscheidungshilfen in der Rou­ tine sind nötig, um den klinischen Nut­ zen aufzuzeigen und die Datenbasis für eine allfällige Aufnahme in die Guidelines und Erstattung durch die ­ Kassen zu schaffen.

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9. Steuber T, Tennstedt P, Macagno A, Athanasiou A, Wittig A, Huber R, et al. Thrombospondin 1 and cathepsin D improve prostate cancer diagnosis by avoiding potentially unnecessary prostate biopsies. BJU International 2019;123:826–33. doi:10.1111/bju.14540.

10. Brinkmann T, Kwiatkowski M, Recker F, Huber A. PSA-Standardisierung: zwischen Labor und Klinik.

Pipette - Swiss Laboratory Medicine 2008:16–9.

11. Klocker H, Golding B, Weber S, Steiner E, Tennstedt P, Keller T, et al. Development and validation of a novel multivariate risk score to guide biopsy decision for the diagnosis of clinically significant prostate cancer. BJUI Compass 2020;1:15–20. doi:10.1002/bco2.8.

Korrespondenz info@zlmsg.ch

MARKETPLACE

XN-31 – Der Kampf gegen ­Malaria ­startet mit einer schnellen und ­sicheren ­Diagnostik Malaria ist nach wie vor eine der gröss­ ten gesundheitlichen Bedrohungen weltweit. Mehr als 3,2 Milliarden Men­ schen in 91 Ländern sind laut WHOBericht 2018 von einer Infektion be­ droht.

Die frühzeitige und genaue Diagnose von Malaria ist im Kampf gegen die Krankheit von entscheidender Bedeu­ tung. Eine schnelle und spezifische Be­ handlung hilft, Komplikationen zu ver­ hindern und die Sterblichkeit zu senken.

aire semi-automatique

Das automatische Analysesystem XN31 kann mit ausgezeichneter Sensitivi­ tät und Spezifität (Pillay et al. 2019) malariainfizierte rote Blutkörperchen innerhalb einer Minute (MI-RBC) er­ kennen und zählen.

Die Stärken unseres XN-31 können da­ her wie folgt benannt werden: • Malaria erkennen und monitoren: Der direkte Nachweis und eine ge­ naue Zählung der Parasiten ermög­ lichen eine zuverlässige Diagnose.

• Alle Plasmodia-Arten werden er­ fasst.

• Die hohe Sensitivität auf Parasiten­ befall ist unabhängig von der Exper­ tise des Anwenders. Die Bestim­ mungsgrenze (LoQ) liegt bei 20 Parasiten pro μL. Die gleichzeitige Erstellung des klei­

nen Blutbilds liefert Ärzten wichtige Informationen für die klinische Korre­ lation, denn die Ausprägung von Anä­ mie und Thrombozytopenie können ei­ nen Hinweis auf den Schweregrad der Malaria­infektion geben, und die WBCZahl kann auf parallel verlaufende In­ fektionen hinweisen.

Kontaktieren Sie uns, und erfahren Sie mehr.

Sysmex Suisse AG Tödistrasse 50 8810 Horgen Tel. +41 44 718 38 38 info@sysmex.ch www.mysysmex.com

NR. 3 | JUNI 2020

P U B L I REEDPUOCRATTAI O GN E

PPublireportage ublireportage Die Schweizer Filiale von Stago is t s eit 2013 in Zürich ansässig und bietet vers chiedene Aktivitäten in Zus ammenarbeit mit den führenden Referenzen in der Gerinnung.

Gemeins am mit ihnen haben wir z wei Events organisiert um aktuelle Themen z u besprechen.

• Am 22. Oktober 2020 in Zürich (Wissenschaftliche Leitung: Prof.

Wolfgang Korte, St Gallen) ; • Am 11. März 2021 in Vevey (Wissenschaftliche Leitung: Prof.

Pierre Fontana, Genf).

La filiale Suisse Stago est installée à Zurich depuis 2013 et propose différentes initiatives en collaboration avec les leaders du domaine de la coagulation.

Avec eux, nous avons organisé deux rendez-vous pour partager les nouveautés : • le 22 octobre 2020 à Zurich (Chairman Pr Wolfgang Korte Saint Gall) ; • le 11 mars 2021 à Vevey (Chairman : Pr Pierre Fontana HUG).

Biologische Analys en werden bei 70% aller mediz inischen Ents cheidungen hinz ugezogen, dies is t ins besondere für Gerinnungsanalysen der Fall.

Stago bietet die Gerätes erie der Max-Generation mit dem einz igartigen mechanischen Mes s system VBDS (vis cosity based detection s ystem) und die dazugehörigen Reagenzien. Mit mehr als 400 Reagenzien im Katalog, is t Stago bekannt für s ein vielfältiges Tes tangebot mit der freien Aus wahl vers chiedener Technologien (Chronometrie, Colorimetrie, Durchflusszytometrie, Immunologie, Thrombozytenaggregation). Die Serviceleistungen mit mehr Rückverfolgbarkeit und Fachkompetenz runden das Angebot ab.

Les tests biologiques interviennent dans 70% des décisions médicales, un constat particulièrement vrai pour les tests de coagulation.

Stago propose une gamme d’instruments Génération Max et de réactifs avec un système de détection viscosimétrique exclusif.

Avec plus de 400 réactifs commercialisés, Stago est reconnu pour son large panel de tests offrant le choix de technologie (chronométrie, colorimétrie, cytométrie, immunologie, agrégation plaquettaire).

Une gamme de services vient compléter la gamme instruments pour plus de traçabilité et d’expertises.

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NR. 3 | JUNI 2020

Esther Meyle 1 , Hélène Schüpbach 2

Le coronavirus, Swiss MedLab et le statu quo La vie s’est arrêtée pendant des semaines, avec des scénarios inimaginables autour du monde. Un virus nous coupe le souffle, tient en haleine notre santé publique et nous fait marcher sur la tête. Une formule rhétorique vide de sens est désormais essentielle: notre santé passe avant tout le reste. Les conséquences en sont considérables, et encore indiscernables ...

Avez-vous une vision?

Voici ce qu’écrivait Wolfgang Korte, président de l’Union Suisse de Méde­ cine de Laboratoire, en 2019 sur le site Web de Swiss MedLab 2020: «Nous vi­ vons une époque aux défis incommen­ surables pour les soins de santé: la croissance de la population, son vieil­ lissement, l’aggravation de la résistance aux substances antimicrobiennes et la progression des maladies infectieuses menacent la sécurité sanitaire au ni­ veau mondial. La médecine de labora­ toire contemporaine joue un rôle tou­ jours plus grand et apporte un bénéfice immédiat au patient.» Nous avons pris conscience de la portée de cette décla­ ration bien plus vite que nous le sou­ haitions. La présidente de labmed suisse, Antoinette Monn, a déclaré le 17.3.20 dans l’émission «10vor10» de SRF: «Dans nos laboratoires médicaux, nous faisons tout pour réaliser autant de tests que possible, jour et nuit. Nous surmonterons la crise actuelle en­ semble.» labmed suisse porte haut son drapeau avec le slogan: Nous établis­ sons les faits.

Intéressant aussi de constater ce que déclarait Volker Thiel, virologue et membre du comité de la Société Suisse de Microbiologie, dans le Bulletin des médecins suisses (BMS) de décembre 2020: (...) Nous créons des muqueuses, nous les infectons avec le virus et nous cherchons à savoir à quelle tempéra­ ture et comment ces virus se multi­ plient. De la recherche fondamentale, donc, avec notamment pour objectif de développer une substance active contre le virus. La question du temps qu’il nous faudra relève entre autres du mar­ ché.» La crise actuelle révèle les points faibles à plus d’un titre. Comment al­ lons-nous les appréhender? Une nou­

1 Esther Meyle, wortbild gmbh, Bâle 2 Hélène Schüpbach, event4you sa, Pully

velle vision est-elle en train de naître et si oui, à quoi ressemblera-t-elle?

Tirer les leçons de la crise Trop peu de désinfectant, de masques de protection, de kits de dépistage, trop peu de contacts sociaux et trop peu de temps. Nombreux sont ceux qui ont dû mettre en place une procédure numéri­ sée dans l’urgence. Comme dans toute crise, certains en sortiront renforcés, tandis que d’autres auront été brisés.

Les possibilités techniques sont nom­ breuses, pourtant toutes ne sont pas forcément judicieuses, de même que tout ce qui semble sensé n’a pas forcé­ ment une portée suffisante dans la po­ pulation. En 2021, les cliniciens et les médecins de laboratoire devront tra­ vailler de manière bien plus complé­ mentaire. Les ratés des tests de dépis­ tage du coronavirus nous ont montré ce qu’il se passe quand nous ne travail­ lons pas main dans la main, ou en tout cas pas assez. C’est pourquoi il est d’au­ tant plus important que nous nous ren­ contrions pour échanger. Même si Swiss MedLab se sera probablement adapté avec souplesse entre-temps.

Cela vaut le coup de trouver ce qui reste judicieux dans les grandes lignes et de pouvoir bénéficier d’un lieu où les su­ jets variés et orientés sur la pratique peuvent et doivent être discutés en pe­ tits groupes. Nous vous remercions d’ores et déjà pour vos contributions sur votre quotidien.

visibles pour chacun d’entre nous: ­ le coronavirus et la pandémie de ­COVID-19 touchent tous les pays sans exception. Nous nous retrouvons face à une nouvelle réalité, dans nos condi­ tions de travail qui sont modifiées, au sein de nos familles, dans les cercles sociaux ou dans le cadre d’engage­ ments comme pour Swiss MedLab. Personne n’est en mesure de dire avec certitude comment la situation va en­ core évoluer. L’USML et le CO-SML s’attendent à ce que les suites de la crise nous occupent pendant toute la fin d’année et plus encore. C’est en raison de toutes ces incertitudes que la tenue du congrès Swiss MedLab a été décalée d’un an, et aura lieu du 15 au 17 juin 2021.

Et ensuite?

Si certains éléments sont sous notre contrôle, beaucoup ne le sont pas.

Concentrons-nous donc sur ce que nous pouvons influencer. Restons conscients de nos responsabilités, créa­ tifs et flexibles, prêts à improviser et à tirer les leçons d’une situation mou­ vante. Exploitons au mieux notre temps et nos capacités pour rester en bonne santé, mener notre barque au quotidien et transformer les connaissances ac­ quises aussi bien dans les moindres dé­ tails que dans les grandes lignes. Nous nous réjouissons de faire évoluer avec vous le Swiss MedLab 2021.

Correspondance willkommen@swissmedlab.ch

Jetez un œil dans la boule de ­cristal …

Invisibles pour nos yeux, leurs réper­ cussions sont pourtant sensibles et Swiss MedLab 2021

Lieu de la manifestation Tenue Soumission des abstracts

Congrès et salon spécialisé de la médecine de laboratoire suisse BERNEXPO, Berne Du 15 au 17 juin 2021 Date limite 12 avril 2021

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E D U C ANTEI W ON S

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Andreas R. Huber 1

Vom Aussterben bedroht …

Schweizweit wie international haben es Printmedien schwierig. Seriös recherchierte und fachlich fun­ dierte Analysen haben in unserer Gesellschaft – so scheint es – einen schweren Stand. Vieles geht zwanzigminutenweise in den Umlauf. Das eine Medium schreibt dem anderen ab – inklusive Schreibund Grammatikfehler …

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die Laborbranche im Spannungsfeld

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COVID-19 und die (Labor)-Welt | Le COVID-19 et le monde (des laboratoires) COVID-19, von der ungesicherten Herkunft bis zum ungesicherten Stand heute – ein kurzer Abriss

Le pour et le contre d’un screening de la 25-hydroxyvitamine d

Diagnostic par RT-PCR de l’infection par le virus SARS-CoV-2

Praxislabor Problemanalyse bei ungenügenden ringversuchsresultaten

die im labormedizinischen Umfeld tä­ tig sind, hätten vermehrt Verantwor­ tung und Engagement zu übernehmen, ist zum Teil berechtigt. Ein hochste­ hendes Journal, das die Bedeutung der Labormedizin im Rahmen der Medizin hervorhebt und belegt, dient uns allen.

Will heissen: Man kann nicht nur pro­ fitieren, sondern muss sich auch enga­ gieren! Sei das durch redaktionelle Beiträge oder auch durch finanzielle Unterstützung. Ein «pipette»-Exemp­ lar kostet CHF 3.00 bis es bei Ihnen im Briefkasten ist. Das Gesamtbudget be­ trägt trotz Fronarbeit der Fachgesell­ schaftsvorstände und des Redakti­ onsteams rund CHF 150 000.– pro Jahr.

Mittels Umgestaltung zu mehr OnlineAktivitäten könnten schätzungsweise Immer die anderen?

30 Prozent der Kosten eingespart wer­ Schon vor der Coronakrise hat sich ein den (Druck/Postversand). Alle anderen finanzieller Engpass abgezeichnet, der Aufgaben und Ausgaben fallen weiter­ Support der bislang unterstützenden hin an. Der SULM-Vorstand wie auch Diagnostikindustrie hat stetig abge­ die GL der «pipette» haben ein Re­ nommen. Aus plausiblen und weniger strukturierungs- und Sparprogramm plausiblen Gründen. Die Kritik, wir initiiert und suchen parallel nach Fachpersonen und Fachgesellschaften, neuen Finanzierungsquellen. Institute, Laboratorien und Spitäler könnten zum Beispiel eine institutionelle Mit­ 1 Prof. Dr. med. Andreas R. Huber, Private Universität des Fürstentums Liechtenstein gliedschaft der «pipette» erwägen. Mit Seit 15 Jahren ist die «pipette» das Sprachorgan der Schweizer Laborme­ dizin, insbesondere der verschiedenen labormedizinischen Fachgesellschaften wie der klinischen Chemie (SSCC), Hä­ matologie (SGH), medizinischen Gene­ tik (SGMG), Allergologie & Immunolo­ gie (SGAI) und vieler weiterer wichtiger Disziplinen. Es geht um Fortbildung, zeitgerechte Informationen und Stan­ despolitik. Auch die Forschung hat ih­ ren Stellenwert darin. Die Mitglieder der SULM bekommen die «pipette» kostenlos im Rahmen der Mitglied­ schaft. Online kann man die «pipette» bis zurück ins Jahr 2004 lesen, alles un­ entgeltlich und Open Access.

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der gläserne Patient workshop: Morphologische Hämatologie

Open Access?

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Swiss MedLab

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Offizielles Organ der SULM Schweizerische Union für Labormedizin | Organe officiel de l’USML Union Suisse de Médecine de Laboratoire | www.sulm.ch | N r. 2 , M a i 2 0 2 0

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Offizielles Organ der SULM Schweizerische Union für Labormedizin | Organe officiel de l’USML Union Suisse de Médecine de Laboratoire | www.sulm.ch | Nr. 3, Mai 2012

COVID-19-Smartphone-Tracking Sérologie SARS-CoV-2: quand la prescrire?

Ein Klon geht um die Welt Wearables zur Früherkennung einer möglichen COVID-19-Infektion

einem Pauschalbeitrag pro Jahr kann die «pipette» gerettet werden. Soll zu­ sätzlich ein bezahltes (Online-) Abon­ nement eingeführt werden? Gibt es weitere Ideen? Es wäre schade, wenn die vielsprachige, typisch schweizeri­ sche, demokratische und fachlich hochstehende «pipette» als Kommuni­ kationsorgan der Labormedizin von der Schweizer Szene verschwinden würde.

Prof. Dr. med. Andreas R. Huber Chefredaktor «pipette»

Rettet die «pipette» –W ie viele Print-Ausgaben der «pipette» wünschen Sie? – Soll die «pipette» nur noch online erscheinen?

– Wäre ein Mix Online/Print sinnvoll?

Gerne nehmen wir Ihre Meinungen, Anregungen und Ideen entgegen: future@pipette.ch

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Andreas R. Huber 1

Menace de disparition ...

Les temps sont durs actuellement pour la presse écrite, aussi bien en Suisse qu’ailleurs dans le monde. Les analyses fondées scientifiquement et reposant sur des recherches sérieuses semblent avoir du mal à se faire une place. Une grande partie de l’information circule en l’espace de 20 minutes.

Un support d'information copie l’autre, y compris les fautes de grammaire et d’orthographe ...

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COVID-19 und die (Labor)-Welt | Le COVID-19 et le monde (des laboratoires) COVID-19, von der ungesicherten Herkunft bis zum ungesicherten Stand heute – ein kurzer Abriss

Le pour et le contre d’un screening de la 25-hydroxyvitamine d

Diagnostic par RT-PCR de l’infection par le virus SARS-CoV-2

Praxislabor Problemanalyse bei ungenügenden ringversuchsresultaten

plus ou moins valables. La critique adressée aux spécialistes et associations professionnelles de la médecine de la­ boratoire, selon laquelle on attend de nous une prise de responsabilité accrue et un plus grand engagement, est en partie justifiée. Une revue de qualité qui explique et défend l’importance de la médecine de laboratoire dans le contexte médical est utile à tous. En d’autres termes, on ne peut pas se contenter de profiter, il faut aussi s’en­ gager! Cet engagement peut se concréti­ ser par des contributions rédaction­ nelles ou bien par un soutien financier.

Un exemplaire de «pipette» de son éla­ boration à sa réception dans votre boite aux lettres coute CHF 3.00. Le budget global, en dépit du bénévolat des membres du conseil d’administration des associations professionnelles et de Toujours les autres? l’équipe de rédaction, avoisine les Avant même la crise du coronavirus, CHF 150 000 par an. Un basculement une impasse financière était en train de sur davantage d’activités en ligne pour­ se dessiner, le soutien que l’industrie rait entraîner une économie estimée à diagnostique apportait déclinant pro­ 30 % (impression/envoi postal). Toutes gressivement. Pour des motifs d’ailleurs les autres tâches et dépenses restent toutefois dues. Le conseil d’administra­ tion de l’USML et la direction de «pi­ r 1 Prof. D méd. Andreas R. Huber, Université privée de la principauté du Liechtenstein pette» ont démarré un programme de Depuis 15 ans, «pipette» se veut le porte-parole de la médecine de labora­ toire suisse, notamment des différentes associations professionnelles du do­ maine, que ce soit en chimie clinique (SSCC), en hématologie (SSH), en géné­ tique médicale (SSGM), ou en allergolo­ gie et immunologie (SSAI), et dans bien d’autres disciplines. Il y est question de perfectionnement professionnel, d’in­ formations actuelles et de politiques professionnelles. La recherche ellemême y a toujours une place de choix.

Les membres de l’USML reçoivent gra­ tuitement «pipette» dans le cadre de leur adhésion. Il est aussi possible d’ac­ céder en ligne aux numéros de «pi­ pette» remontant jusqu’à 2004, tout cela sans frais et en libre accès.

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der gläserne Patient workshop: Morphologische Hämatologie

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Offizielles Organ der SULM Schweizerische Union für Labormedizin | Organe officiel de l’USML Union Suisse de Médecine de Laboratoire | www.sulm.ch | N r. 2 , M a i 2 0 2 0

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Offizielles Organ der SULM Schweizerische Union für Labormedizin | Organe officiel de l’USML Union Suisse de Médecine de Laboratoire | www.sulm.ch | Nr. 3, Mai 2012

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Ein Klon geht um die Welt Wearables zur Früherkennung einer möglichen COVID-19-Infektion

restrictions budgétaires et de restructu­ ration tout en cherchant en parallèle de nouvelles sources de financement. Les instituts, les laboratoires et les hôpitaux pourraient par exemple étudier la possi­ bilité d’une adhésion institutionnelle à «pipette». Un forfait annuel permettrait de sauver «pipette». Un abonnement payant en ligne devrait-il aussi être in­ stauré? D’autres idées sont-elles dispo­ nibles? Il serait dommage que la revue «pipette», multilingue, typiquement suisse, démocratique et de haute qualité d’expertise, organe de communication de la médecine de laboratoire, dispa­ raisse de la scène suisse.

Prof. Dr méd. Andreas R. Huber Rédacteur en chef «pipette» Sauvez «pipette» –C ombien de numéros papier de «pipette» souhaitez-vous?

– «pipette» doit-il désormais uniquement paraître en ligne – Considérez-vous qu’un panachage papier/en ligne serait judicieux?

Toutes vos idées, suggestions et opinions sont les bienvenues: future@pipette.ch

Une nouvelle vision pour la cytométrie en flux Automation Système de préparation des échantillons PS-10 (Lavage des cellules automatisé)

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