Pipette – Swiss Laboratory Medicine, Nr. 4-2019: Zoonosen | Zoonoses by SULM – Swiss Union of Laboratory Medicine

Offizielles Organ der SULM Schweizerische Union für Labormedizin | Organe officiel de l’USML Union Suisse de Médecine de Laboratoire | www.sulm.ch | Nr. 4, August 2019

S W I S S

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Zoonosen | Zoonoses Les zoonoses: de A à Z Campylobacter, une zoonose d’origine alimentaire Waldmikroben: von Borrelia burgdorferi zum Zeckenenzephalitisvirus Bartonella et la maladie des griffes de chat Coxiella burnetii et fièvre Q Zoonotic coronavirus infections Ein alter Feind ist zurück: Lassa-Fieber in Westafrika News Zertifikatskurs in KlinischGenomischer Medizin

M E D I C I N E

www.sulm.ch Donnerstag, 5. September 2019

Labor im Umbruch: Heisses Eisen oder kalter Kaffee?

Herzlich willkommen zur 8. SULM-Tagung in Bern, Welle 7, beim Bahnhof

Gesundheitspolitische Tagung

Donnerstag, 5. September 14.00 bis 17.30 Uhr

Labormedizin ist für eine qualitativ hochstehende und effiziente Gesundheitsvorsorge undenkbar. Die Digitalisierung hat einen Paradigmenwechsel ausgelöst, der uns einiges abverlangt, denn nicht nur die Vernetzung aller Analyse- und Messgeräte und funktionierende IT-Infrastruktur sind Voraussetzung für den Erfolg …

Prof. Dr. med. Wolfgang Korte Präsident der SULM

3 FAMH-Fortbildungscredits Anmeldung und Programm www.sulm.ch/d/sulm-tagung Kosten: CHF 95.– bei Online-Buchung CHF 105.– an der Tageskasse

Programm der 8. SULM-Tagung: 14.00 –14.05 Wolfgang Korte; Begrüssung 14.05 –14.35 Tony Schaller, Walter Fierz; «Das Labor im digitalen Umfeld – sich ohne vorherige Absprache verstehen» 14.35 –15.05 Michael Weber «Studie zum ökonomischen Fussabdruck der IVD in der Schweiz» 15.05 –15.35 TBA; «Beurteilung der Studie aus politischer Sicht» 15.35 –16.00 Pause 16.00 –16.30 Carlos Beat Quinto, «Praxislabor der Zukunft» 16.30 –17.00 Corinne Maguire; «Irische Gesundheitspolitik im Schatten des Brexit» 17.00 –17.30 Fragen aus dem Publikum an die Referenten Anschliessend Apéro

Der SULM angeschlossene Gesellschaften CSCQ · FAMH · FMH · H+ · KHM / CMPR · labmed · MQ · IHESuisse · pharmasuisse · SGAI / SSAI · SGED / SSED · SGH / SSH · SGKC / SSCC · SGM / SSM · SGMG / SSGM · SGRM / SSML · SGZ / SSC · SVA · SVDI /ASID ·

Laborszene Schweiz Die SULM (Schweizerische Union für Labormedizin) ist Organisatorin der Tagung. Als Dachorganisation aller relevanten Fachgesellschaften mit labormedizinischer Tätigkeit thematisiert die SULM jährlich aktuelle Entwicklungen. Angesprochen sind Fachkräfte der Labormedizin, des Gesundheitswesens, Verwaltungsräte, Health-Ökonomen, Gesundheitsdirektionen sowie Exponenten der Politik.

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Tiere: Wirte und Überträger von Zoonosen Welpen, Katzenbabys und neugeborene Lämmer sind ja so niedlich. Da überrascht es nicht, dass man sie für die Illustration des Spiels Krobs, bei dem es um Mikroben geht (www.krobs.ch), ausgewählt hat. Um heute als Redaktor über Tiere als Wirte und Überträger von Zoonosen zu sprechen, habe ich für die Artikel in dieser Sonderausgabe bewusst Zeichnungen von Vincent Dutrait gewählt, die auch dieses Gesellschafts spiel illustrieren. So werden Sie auf den folgenden Seiten verschiedene Zoonoseerreger entdecken, von denen einige wie z.B. Campylobacter indirekt von Tieren stammen und uns erst verzögert befallen, z.B. dann, wenn Sosse vom Hühnerfleisch auf unseren grünen Salat gelangt. Andere Erreger, wie etwa Borrelien, werden durch einen sogenannten Vektor übertragen, in diesem Fall durch Zecken der Gattung Ixodes. Schliesslich gehen einige wie etwa Bartonella durch Bisse oder Kratzer direkt auf den Menschen über. Wieder andere können durch Aerosole, manchmal sogar über weitere Strecken, übertragen werden; Coxiella etwa kann über mehrere Kilometer vom Wind getragen werden, was die erhöhte Inzidenz von Infektionen erklärt, die im Hôpital Nord von Marseille während der Mistral-Zeit beobachtet worden sind. Zoonosen sind jedoch nicht nur Krankheiten, die mit Nutz- und Haustieren zusammenhängen; so kann beispielsweise das MersCoA-Virus mit dem Kontakt zu Kamelen in den Ländern am Persischen Golf in Verbindung gebracht werden, während das Lassa-Virus typischerweise durch Lebensmittel übertragen wird, die mit dem Kot afrikanischer Ratten verunreinigt sind (siehe Abbildung). Aber widmen wir uns nun den Artikeln, die besonders verständlich geschrieben sind, damit jeder – egal, ob es sich dabei um in biomedizinischen oder universitären Diagnoselabors tätige Analysetechniker/innen handelt – diese mit Tieren in Verbindung stehenden Mikroben erkennen und mehr über vorbeugende Massnahmen sowie über die im Jahr 2019 in mikrobiologischen Labors zum Nachweis dieser Zoonoseerreger eingesetzten Hilfsmittel erfahren kann, um daraufhin entsprechende spe-

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EDITORIAL

mis directement aux êtres humains par morsures ou griffures. Finalement, d’autres peuvent être acquis par aérosols, parfois même à distance; ainsi Gilbert Greub, Institut für Mikrobiologie, Coxiella peut être véhiculé sur des kiloUniversität Lausanne und Universitätsmètres par le vent, expliquant des incikrankenhaus Waadt (Centre Hospitalier dences accrues d’infections observées à Universitaire Vaudois, CHUV) l’hôpital Nord de Marseille dans les périodes de mistral. Mais les zoonoses, ce n’est pas que des maladies liées à des animaux de la ferme et à des animaux de compagnie, puisque le virus MersCoA pourrait être lié à l’exposition aux dromaChiots, chatons ou même l’agneau qui daires présents dans les pays du golfe vient de naître sont si mignons. Pas Persique et puisque le virus Lassa typiétonnant donc qu’ils ont été sélectionnés quement s’acquiert par exposition à des pour illustrer le jeu Krobs, un jeu sur les aliments souillés par les excréments du microbes (www.krobs.ch). Et aujourd’hui, rat d’Afrique (Figure). pour parler des animaux comme réserMais laissons place à ces articles qui ont voirs et vecteurs de zoonose, en ma été spécialement vulgarisés pour perqualité d’éditeur, j’ai choisi délibérément mettre à tous, technicien-ne-s en anad’illustrer les articles de ce numéro spélyses biomédicales et universitaires cial à l’aide des dessins de Vincent Duœuvrant dans des laboratoires diagnostrait qui illustrent ce jeu de société. Ainsi, tiques de découvrir les microbes assodans les pages qui suivent, vous décou- ciés aux animaux et de connaître les mevrirez divers agents de zoonoses, dont sures préventives, ainsi que les outils certains comme les Campylobacter sont utilisés en 2019 dans les laboratoires de indirectement d’origine animale et nous microbiologie pour détecter ces agents contaminent tardivement, par exemple de zoonoses, afin d’initier des traitelorsque la sauce du poulet contamine ments spécifiques et efficaces. notre salade verte. D’autres comme les Borrelia seront transmis par un vecteur, Gilbert Greub, Institut de microbiologie, en l’occurrence la tique Ixodes. Enfin, Université de Lausanne et Centre hospicertains comme Bartonella seront trans- talier universitaire vaudois (CHUV)

zifische und wirksame Behandlungen einleiten zu können.

Les animaux: réservoirs et vecteurs de zoonoses

Abbildung: Zoonosen stehen im Zusammenhang mit dem Kontakt mit unterschiedlichen Tieren, entweder direkt (durch Bisse, Kratzer, Aerosole) oder indirekt (über Lebensmittel, Zecken usw.). Zeichnungen von Vincent Dutrait, entnommen von der Website www.krobs.ch. Figure: Les maladies zoonotiques sont liées à l’exposition à divers animaux soit directement (morsures, griffures, aérosols), soit indirectement (nourriture, tiques, …). Dessins de Vincent Dutrait reproduits à partir du site www.krobs.ch.

Prof. Dr. Gilbert Greub, Redaktionskomitee / Comité de rédaction «pipette»

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IMPRESSUM «pipette», offizielles Publikationsorgan der SULM / Organe officiel de l’USML 15. Jahrgang, Nr. 4/2019, erscheint 2019 6-mal, ISSN 1661-09 Herausgeber | Editeur SULM – Schweizerische Union für Labormedizin c/o Prof. A. R. Huber Institut für Labormedizin Kantonsspital Aarau AG CH-5001 Aarau Tel. 062 838 53 02 andreas.huber@ksa.ch www.sulm.ch Redaktionskomitee | Comité de rédaction Prof. Dr. Andreas R. Huber Dr. Roman Fried Dr. Jeroen S. Goede Prof. Dr. Gilbert Greub Dr. Stephan Regenass Prof. Dr. Lorenz Risch Marianne Schenk Dr. Véronique Viette Redaktion | Rédaction Jacqueline Geser (jg) pipette@sulm.ch Redaktionsadresse | Adresse de la rédaction id-one AG Niklaus von Flüe-Str. 35 4059 Basel Telefon: 061 331 80 20 pipette@sulm.ch

Herstellung | Production Stämpfli AG Wölflistrasse 1 Postfach 3001 Bern Telefon: 031 300 66 66 Inserate | Annonces Stämpfli AG Ruzica Dragicevic, Anzeigenleiterin Wölflistrasse 1, Postfach 3001 Bern Telefon: 031 300 63 87 E-Mail Ruzica.Dragicevic@staempfli.com Abonnemente | Abonnements www.sulm.ch/pipette/abonnement info@sulm.ch Einzelpreis CHF 20.– Jahresabo CHF 80.–

3 EDITORIAL

Les animaux: réservoirs et vecteurs de zoonoses | Tiere: Wirte und Überträger von Zoonosen

6 E D U C AT I O N

Les zoonoses: de A à Z | Zoonosen von A bis Z 9 E D U C AT I O N

Campylobacter, une zoonose d’origine a limentaire | Die CampylobacterInfektion, eine lebensmittelbedingte Zoonose

1 1 E D U C A T I O N

Waldmikroben: von Borrelia burgdorferi zum Zeckenenzephalitisvirus | Les microbes de la forêt: de Borrelia burgdorferi au virus de l’encéphalite à tiques

13 NEWS

Zukunftsorientierter Zertifikatskurs in K linisch-Genomischer Medizin und Einführung in Genetic Counseling

1 4 E D U C A T I O N

Bartonella et la maladies des griffes de chat | Bartonella und die Katzenkratzkrankheit

1 6 E D U C AT I O N

Coxiella burnetii et fièvre Q | Coxiella burnetii und das Q-Fieber 1 8 E D U C AT I O N

Zoonotic coronavirus infections | Zoonotische Coronavirus-Infektionen

2 0 E D U C AT I O N

Ein alter Feind ist zurück: Lassa-Fieber in Westafrika | Le retour d’un vieil ennemi: la fièvre de Lassa en Afrique de l’Ouest 22 MARKETPLACE

Auflage | Tirage 8000 Exemplare

Verlag | Editeur Stämpfli AG Wölflistrasse 1 Postfach 3001 Bern Telefon: 031 300 66 66

Continuous Medical Education CME Ziel der vier bis sieben thematisch aufeinander abgestimmten Weiterbildungsartikel je «pipette» ist die Förderung und Weiterentwicklung der Labormedizin C auf der Grundlage aktueller wissenschaftlicher ErLE C S kenntnisse. Die Redaktion arbeitet unabhängig, das Heft EDU finanziert sich durch Inserate und nicht gebundene Fördergelder, es werden keine finanziellen Interessen verfolgt. Folgende Firma leistet in dieser Ausgabe einen nicht zweckgebundenen Beitrag: Roche Diagnostics Schweiz AG. Firmen, die die Weiterbildung in der «pipette» unterstützen möchten, melden sich unter: pipette@sulm.ch. Continuous Medical Education CME L’objectif des quatre à sept articles de formation continue organisés par thème pour chaque «pipette» consiste à promouvoir et former la médecine de laboratoire sur la base des connaissances scientifiques actuelles. La rédaction travaille de façon indépendante, la publication est financée par les annonces et les subventions indépendantes, sans aucun intérêt financier. L’entreprise suivante apporte à cette édition une contribution bénévole: Roche Diagnostics Schweiz AG. Les entreprises qui souhaitent soutenir la formation continue de «pipette» sont priées de contacter: pipette@sulm.ch.

Inhalt · Sommaire

Nächste Ausgabe | Prochain numéro Fokus: Pädiatrisch- und geriatrische Labormedizin | Focus: Médecine de laboratoire pédiatrique et gériatrique 2. Oktober 2019

Cover © Frida Bünzli

Richtlinien für Autoren | Instructions pour les auteurs www.sulm.ch/pipette

ECDO UN CTAETN IO TN S

A G E N D A

www.sulm.ch/aktuell/agenda – Termine zu Kongressen, Tagungen und Versammlungen – Dates des congrès, conférences et réunions P I P E T T E O N L I N E

www.sulm.ch/pipette – Lesen Sie die «pipette» online als E-Paper, im Browser oder auf dem Tablet. Alle Artikel können im «pipette»-Archiv als PDF heruntergeladen werden. – Lire la «pipette» en ligne comme e-paper, dans le navigateur ou sur la tablette. Tous les articles de la «pipette» peuvent être téléchargés en format PDF.

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Gilbert Greub 1, 2 , Carole Kebbi 1

Les zoonoses: de A à Z Les maladies transmises par les animaux aux humains sont appelées zoonoses. La plupart d’entre elles sont dues à des pathogènes émergents, autrefois rares mais qui sont retrouvés de plus en plus fréquemment aujourd’hui.

Cette augmentation des zoonoses est liée à l’augmentation des activités à l’extérieur (marche en montagne, balade en forêt) et au nombre croissant d’animaux de compagnie d’espèces de plus en plus diverses (Fig. 1). Sous le terme de maladies zoonotiques, on comprend celles causées par les pathogènes qui sont directement transmis aux êtres humains par les animaux par aérosols (la psittacose, la fièvre Q, la brucellose, la maladie du charbon, …), par morsure (la leptospirose, la pasteurellose, la rage, la tularémie, …) ou par griffure (la bartonellose, …). En dehors des agents d’infections transmises par les animaux présentés en détail dans ce numéro spécial du journal «pipette» (Bartonella henselae, Borrelia burgdoreferi, Coxiella burnetii, virus Lassa, Coronavirus, et Campylobacter), il existe de très nombreux autres agents de zoonoses. Dans l’ordre alphabétique, nous présentons ci-dessous certaines bactéries et virus qui les causent:

maladie zoonotique qui décimait les troupeaux de bovins ou de moutons avant qu’un vaccin soit disponible. Cette maladie est encore endémique dans certains pays d’Afrique [2], où la vaccination des troupeaux n’est pas pratiquée. Elle est due à Bacillus anthracis, une bactérie qui a la particularité de former des spores très résis-

tantes. Avant les travaux de Koch sur Bacillus anthracis, les épidémies de maladie du charbon étaient fréquentes chez les bovins et surtout récurrentes puisque les animaux morts étaient enterrés dans les champs mêmes où pâturaient à nouveau l’année suivante les animaux sains. Cette récurrence d’épidémies a fait naître la notion de

Anaplasma phagocytophilum et Ehrlichia chaffeensis Les ehrlichioses sont des maladies qui affectent les globules blancs ou d’autres lignées cellulaires du sang. Les ehrlichioses sont causées par différentes bactéries dont par exemple Ehrlichia chaffeensis et Anaplasma phagocytophilum et peuvent être transmises par morsure de tiques. Elles provoquent un syndrome grippal peu spécifique mais peuvent aussi évoluer vers des formes chroniques parfois sévères, se manifestant notamment par une leucopénie ou une bicytopénie [1]. Figure 1: Comme l’illustre ce dessin de Debra Bühlmann, les zoonoses peuvent être trans-

Bacillus anthracis La maladie du charbon ou fièvre charbonneuse (anthrax en anglais) est une

1 Institut de microbiologie de l’Université de Lausanne 2 Service de maladies infectieuses, Centre hospitalier universitaire vaudois, Lausanne

mises par une vaste diversité d’animaux. Ainsi, si les éléphants peuvent souffrir de tuberculose [3, 4] et constitué un réservoir et un risque zoonotique, les chevaux de course pourraient être impliqués dans des transmissions zoonotiques de Chlamydia pneumoniae [5]. De plus, moutons et chèvres peuvent transmettre divers agents pathogènes dont Coxiella burnetii, alors que les chats nous exposent à Bartonella et à Pasteurella. Enfin, les animaux exotiques et les nouveaux animaux de compagnie tels que perroquets, serpents et rats sont à l’origine d’infections zoonotiques au décours clinique parfois sévères, respectivement la psittacose, des salmonelloses et la leptospirose, pour ne citer que quelques exemples choisis. Par ailleurs, il ne faut pas omettre les risques zoonotiques d’origine alimentaire dont le campylobacter (poulet).

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Zoonosen von A bis Z «champs maudits». Les spores de Bacillus anthracis restaient présentes durant des années dans le sol, puis remontaient à la surface transportées à la surface (par exemple par les vers de terre), où la bactérie pouvait alors infecter de nouveaux animaux. La maladie du charbon peut se présenter sous trois formes: la forme cutanée (bénigne dans 80% des cas), la forme gastro-intestinale (rare mais mortelle dans 25 à 60% des cas, selon la rapidité de la prise en charge médicale) et la forme respiratoire qui est la plus grave (mortelle dans 90 à 100% des cas en l’absence de traitement et dans environ 50% des cas avec traitement antibiotique). Les hommes sont infectés par contact entre des spores et une blessure (forme cutanée), par ingestion de viande contenant des spores (forme gastro-intestinale) ou par inhalation de spores (forme respiratoire).

Brucella melitensis, Brucella abortus et Brucella suis

lait non pasteurisé et de certains produits qui en sont dérivés ou par l’inhalation d’aérosols. La brucellose se manifeste surtout par de la fièvre et par divers symptômes dépendants des organes touchés, c’est-à-dire endocardite pour le cœur, arthrite pour les articulations, etc.

Francisella tularensis

Zoonosen treten immer häufiger auf. Diese Zunahme an Zoonosen hängt mit verbesserten Diagnosemethoden, vermehrten Outdooraktivitäten und der steigenden Zahl an Haustieren von immer vielfältigerer Art zusammen. Der Begriff Zoonose bezeichnet Erkrankungen, die durch Erreger verursacht werden, welche direkt durch Aerosole auf den Menschen übertragen werden, wie z.B. die Psittakose, das Q-Fieber oder die Brucellose, oder aber solche, die durch Bisse wie im Falle der Leptospirose, der Pasteurellose, der Tollwut oder der Tularämie hervorgerufen werden. In diesem Artikel werden verschiedene Zoonosen vorgestellt, wobei hier einige wichtige Punkte in zusammengefasster Form dargelegt werden.

La tularémie, une maladie qui touche notamment les ganglions et qui est causée par la bactérie Francisella tularensis. Elle est essentiellement transmise par les tiques mais parfois aussi par contact direct (morsure, griffure) avec un mammifère infecté (petits généralement par voie interhumaine. rongeurs). Cependant, les éléphants ont été reconnus comme pouvant souffrir d’inLeptospira fections par Mycobacterium tuberculoLa leptospirose, une maladie causée sis, l’agent de la tuberculose [3, 4]. par une bactérie du genre Leptospira, Ainsi, il est probable qu’il puisse y classée parmi les spirochètes et d’al- avoir des transmissions des pachylure similaire à Borrelia burgdorferi. dermes aux humains, notamment Elle est transmise par les rongeurs dans certains pays (Inde par exemple), sauvages, les chiens et les animaux de où les éléphants sont hébergés et rente qui lorsqu’ils sont infectés ex- vivent dans la cour principale des maicrètent les bactéries dans leur urine et sons familiales. Des études épidémiocontaminent ainsi les sols et les eaux. logiques sont nécessaires afin de clariLes hommes sont infectés lorsqu’ils fier ce risque zoonotique à la fois pour entrent en contact avec ces milieux les populations locales et pour les tousouillés et le risque est particulière- ristes exposés aux pachydermes. ment élevé pour les égoutiers, les employés de pisciculture et de riziculture Pasteurella multocida ainsi que pour les agriculteurs et les La bactérie Pasteurella multocida fut vétérinaires. Un risque existe égale- décrite pour la première fois en 1879 ment lors d’activités en eau douce (canoë, pêche et baignade). Cette maladie peut se manifester par un simple syndrome grippal avec fièvre, maux de têtes, douleurs articulaires et musculaires ou par une grave atteinte de multiples organes comme le foie ou les reins.

La brucellose est appelée également fièvre ondulante, fièvre méditerranéenne ou fièvre de Malte. Les brucelloses sont dues à différentes espèces de bactéries dont Brucella melitensis, Brucella abortus et Brucella suis. Brucella melitensis est transmise à l’homme par les chiens, les moutons et les chameaux, Brucella suis par les cochons et les caribous et Brucella abortus par les vaches, les buffles et les chameaux (Fig. 2). Ces bactéries provoquant des avortements chez ces différents animaux, une infection par Brucella est généralement suspectée par le vétérinaire confronté à cette situation. Une analyse par un laboratoire de microbiologie permet alors de dépister l’agent pathogène directement dans les produits d’avortement, par microscopie, culture ou PCR. La transmission à l’homme est généralement liée au milieu professionnel (éleveurs, bouchers, employés d’abat- Mycobacterium tutoirs ou vétérinaires) mais elle peut berculosis aussi se faire par la consommation de La tuberculose n’est pas encore reconnue dans les ouvrages de Acknowledgments référence comme Nous tenons à chaleureusement remercier étant de transmission Vincent Dutrait, qui a fait les dessins du jeu KROBS (www.krobs.ch) qui illustrent cet article zoonotique. En effet, (Fig. 2 et 3) et tous les autres articles. la transmission se fait

Figure 2: Brucella melitensis est transmise à l’homme suite à l’exposition à des chiens, des moutons et des chameaux alors que Brucella abortus est transmise à l’homme notamment par les vaches et les chameaux. © KROBS

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et nommée ainsi en hommage à Louis Pasteur qui lui consacra une partie de ses recherches. Pasteurella multocida fait partie de la flore normale de la gueule et du système digestif des chats et des chiens. On la trouve dans la salive de 70 à 90% des chats et de 30 à 50% des chiens, et aussi chez les chevaux, les porcs, les lapins, les rats ou les poules. Cette bactérie est souvent transmise à l’homme par la morsure d’un chat ou d’un chien (Fig. 3). L’infection appelée pasteurellose est souvent caractérisée par une infection du tissu sous-cutané. Si elle n’est pas Figure 3: Pasteurella multocida est un bacille Gram négatif qui présente de courts flageltraitée par des antibiotiques, cette ma- les (A); il est transmis généralement par exposition aux chats, principalement par morsure ladie provoque des complications (B – C). © KROBS graves (endocardite, ostéoarthrite). causent des fièvres boutonneuses ca- Rickettsia africae, une bactérie transStreptobacillus moniliformis ractérisées par de la fièvre, des cépha- mise par les tiques du genre AmLa fièvre par morsure de rat (rat-bite lées et une éruption cutanée (rash). On blyomma, qui ont la capacité de «senfever en anglais) est transmise comme observe également une tache noire sur tir» le CO2 exhalé par les mammifères son nom l’indique par la morsure des la peau correspondant à l’escarre (les zèbres, les antilopes ou les hurats et qui est due à Streptobacillus d’inoculation des bactéries par la mains visitant les parcs nationaux d’Afrique du Sud et du Swaziland). moniliformis. Cette maladie provoque tique. surtout de la fièvre, des maux de tête Il existe de nombreuses fièvres bou- Ces tiques attaquent en groupe les et une inflammation des articulations, tonneuses différentes qui sont dues à mammifères exposés générant les parmais elle peut aussi causer des compli- des espèces différentes de rickettsies et ticularités cliniques de la fièvre boucations plus graves, cardiaques ou ré- on constate que la répartition géogra- tonneuse africaine, mentionnées cinales, qui peuvent être fatales. phique de ces différentes maladies est dessus. en fait calquée sur celle des différentes Rhabdovirus espèces de tiques qui hébergent et Yersinia pestis La rage est due à un virus (rhabdovi- transmettent la bactérie. Ainsi, par La peste, due à Yersinia pestis, est un rus) et est transmise par les morsures exemple, Rickettsia conorii est trans- bacille découvert en 1894 par (de chiens, par exemple). Notons que mise par la tique Rhipicephalus san- Alexandre Yersin, illustre microbiololes chauves-souris peuvent également guineus que l’on observe essentielle- giste vaudois. La bactérie passe du rat transmettre la rage. D’ailleurs, même ment sur le pourtour de la mer à l’homme par l’intermédiaire des en l’absence de rage terrestre docu- Méditerranée. Cette rickettsie cause la puces. La peste peut se manifester mentée dans la région concernée, fièvre boutonneuse méditerranéenne. sous une forme bubonique (ganglions toute personne exposée à une morsure De même, Rickettsia slovaca cause la tuméfiés et fièvre élevée) ou sous une de chauve-souris doit être considérée lymphadénite associée aux tiques que forme pulmonaire très contagieuse et comme potentiellement à risque d’in- l’on observe dans toute l’Europe car la rapidement fatale. fection. Le virus de la rage provoque bactérie est transmise par les tiques du une encéphalite qui est presque tou- genre Dermacentor qui sont présentes Correspondance jours mortelle une fois que les symp- sur tout le continent européen. Les gilbert.greub@chuv.ch tômes sont apparus. Heureusement, il tiques Dermacentor ont une préférence existe un vaccin préventif contre la pour les zones chevelues et, par consérage et également un traitement cura- quent, la tache noire correspondant au tif très efficace s’il est administré à site d’inoculation de la bactérie est temps, c’est-à-dire avant l’apparition souvent difficile à repérer. des premiers symptômes. Il est également intéressant de remarquer que les manifestations cliniques Rickettsia typhi des rickettsioses peuvent être influenLes rickettsioses se transmettent par cées par le comportement des tiques. morsure de tiques pour les rickettsies Ainsi, la fièvre boutonneuse africaine du groupe boutonneux ou par les se caractérise par la survenue de cas Références puces de rat pour l’agent du typhus groupés et par la présence de mulEn ligne sur le site: www.sulm.ch/f/pipette -> murin Rickettsia typhi. Notons que les tiples taches noires sur les personnes Numéro actuel (N 4-2019) rickettsies transmises par les tiques exposées. Cette maladie est causée par

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Gilbert Greub 1 , Adrian Egli 2

Campylobacter, une zoonose d’origine alimentaire Campylobacter est le premier agent de diarrhée d’origine bactérienne, causant des gastro-entérites parfois sévères. Il s’agit d’une zoonose qui est généralement causée, de manière indirecte par l’ingestion de la viande de poulet souillée.

La bactérie Campylobacter

Epidémiologie

Campylobacter est un nom dérivé du grec signifiant «courbe», et qui correspond à un genre bactérien faisant partie des epsilon-protéobactéries, caractérisé par des bacilles Gram négatif incurvés, microaérophiles, oxydase positive. Ce genre bactérien comporte plus d’une quinzaine d’espèces dont la plus fréquente est le Campylobacter jejuni. Le Campylobacter coli et le Campylobacter fetus sont également des pathogènes humains reconnus, mais beaucoup moins communs. L’aspect microscopique des bactéries est variable et leur aspect légèrement incurvé (Fig. 1A) donne une image de vol de mouette au faible grossissement.

La bactérie est largement présente dans le tube digestif de divers animaux. Ainsi, la viande peut être souillée et nous contaminer. Par conséquent, les infections à Campylobacter sont considérées comme des zoonoses d’origine alimentaire.

En Suisse, des pics d’infections à Campylobacter sont documentés chaque été durant la période des grillades et une deuxième augmentation survient dans la période de Noël et Nouvel An en raison des fondues à base de viande. Le poulet insuffisamment cuit et les aliments souillés sont les principaux

Présentation clinique La principale manifestation associée aux infections par Campylobacter sont les diarrhées, qui s’accompagnent souvent de crampes abdominales et de fièvre après une courte période d’incubation de deux à cinq jours. Parfois des manifestations immuno-réactives post infectieuses peuvent être documentées comme le syndrome de Guillain-barré ou les arthrites réactionnelles. Ces gastro-entérites et syndromes para-infectieux sont généralement dus à Campylobacter jejuni et Campylobacter coli. Campylobacter fetus quant à lui a été impliqué dans des fausses couches et également dans les infections sévères endo-vasculaires chez des patients immuno-supprimés.

1 Institut de Microbiologie, Université de Lausanne et Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne 2 Département de bactériologie clinique, Hôpital Universitaire de Bâle

Figure 1: Campylobacter est un bacille Gram négatif incurvé, présentant deux flagelles polaires (panel A). La transmission se fait surtout par des aliments souillés; ainsi comme le suggère le panel B, il faut éviter de mélanger en préparant la nourriture le jus de poulet cru avec des aliments qui ne seront pas cuits. La prévention repose sur l’utilisation d’assiettes compartimentalisées pour les fondues à base de viande (panel C) et sur la cuisson adéquate du poulet (panel D). © KROBS

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Die Campylobacter-Infektion, eine lebensmittelbedingte Zoonose Campylobacter ist der Häufigkeit des Auftretens nach der bedeutendste Erreger von bakteriellen Durchfällen, die zu einer zuweilen schweren Gastroenteritis führen können. Es handelt sich dabei um eine Zoonose, die in der Regel indirekt durch die Aufnahme kontaminierter Lebensmittel (z.B. Hühnerfleisch) hervorgerufen wird. Auch eine Übertragung durch verunreinigtes Wasser und nicht pasteurisierte Milch wurde beschrieben. Die Diagnose basiert immer noch hauptsächlich auf einer bakteriellen Kultur, aber auch PCRVerfahren werden immer häufiger eingesetzt. Die PCR (Polymerase-Kettenreaktion) besitzt den grossen Vorteil, dass sie sehr empfindlich ist, allerdings liefert sie uns keine genauen Informationen mehr zur Antibiotikasensitivität und erlaubt auch nicht mehr die Durchführung einer Genotypisierung.

truit totalement par la cuisson, la prévention passe par l’application de mesures d’hygiène alimentaire. Ainsi, il est recommandé d’éviter de souiller les aliments mangés crus avec le jus de poulet lors de la préparation des aliments (Fig. 1B). L’utilisation d’assiettes compartimentalisées pour la fondue bourguignonne, la fondue bressane, et la fondue chinoise est également vivement recommandée (Fig. 1C), afin d’éviter que la viande crue ne soit en contact avec d’autres aliments que l’on ne cuira pas tels que sauces et salades. Enfin il est important de bien cuire les volailles, y compris en période de grillades (Fig. 1D).

Diagnostic modes de transmission. L’infection d’origine alimentaire ne cause que rarement de larges épidémies, mais est le fait de multiples infections ponctuelles touchant plusieurs cas indépendants. En effet, lorsqu’on tente de typer ces souches par génomique, on se rend compte de la très grande diversité des souches touchant nos patients, même lorsque les cas surviennent dans la même période, par exemple entre Noël et Nouvel An. Notons qu’environ 7000 à 8000 cas d’infections à Campylobacter sont recensés par l’Office fédéral de la santé publique en Suisse par année. Le nombre de cas non signalés est plusieurs fois supérieur. Il existe également, de manière relativement exceptionnelle en Suisse, la possibilité d’avoir des épidémies liées à une contamination des réseaux d’eau, qui est alors due à une même et unique souche et est aisément suspectée par l’ampleur de l’épidémie.

Prévention Comme mentionné ci-dessus, le Campylobacter jejuni et le Campylobacter coli, agents de gastro-entérite sont généralement transmis directement à l’homme par la consommation de volailles ou d’autres viandes d’animaux infectés. Etant donné la relative fragilité de Campylobacter qui peut être dé-

Les Campylobacter ont une croissance fastidieuse. Il faut donc les cultiver dans une atmosphère microaérophile sur des géloses spécifiques. L’isolement de ces germes a été facilité récemment par la mise à disposition par l’industrie de géloses chromogéniques spécifiques. La caractérisation des souches isolées en culture se faisait initialement par l’analyse de divers caractères biochimiques tels que la catalase, l’oxydase, l’hydrolyse de l’hippurate et la résistance à l’acide nalidixique. Cependant depuis 2009, la spectrométrie de masse MALDI-TOF est l’approche de choix pour l’identification de ces bactéries de croissance fastidieuse. La PCR est de plus en plus utilisée pour le diagnostic des infections gastro-intestinales bactériennes et divers PCR multiplexes commerciales existent. Ainsi par exemple le BD-Max (Becton Dickinson) permet de détecter simultanément Salmonella, Shigella et Campylobacter, ainsi que la vérotoxine portée par certaines souches d’Escherichia coli. Le Filmarray Biofire (bioMérieux) est également un test multiplex qui permet l’amplification simultanée d’une vingtaine de pathogènes. Ces PCR extrêmement sensibles ont permis d’accroître le taux de documentation de cas cliniques. Cependant, un portage asymptomatique de Campylobacter est également possible. Il est donc

particulièrement important de con fronter les résultats au tableau clinique et d’éviter d’effectuer ce type de test sensible, en l’absence de symptomatologie. Notons d’ailleurs que des faux positifs ont été décrits avec l’utilisation du Filmarray Biofire.

Défis futurs Le diagnostic a été considérablement modifié par l’avènement des PCR multiplex et par l’avènement de la génomique qui permet une typisation précis des souches et une détection précoce d’une éventuelle épidémie. Cependant ces nouvelles technologies apportent également de nouveaux défis puisque la PCR ayant, dans la plupart des laboratoires, remplacé la culture, les souches sont moins souvent disponibles. L’absence de souche rend difficile l’évaluation des phénotypes notamment la sensibilité antibiotique. Ceci est une source d’inquiétude puisque même pour Campylobacter jejuni, des cas de résistance aux macrolides ont été documentés (sensibilité des souches isolées en Suisse >90%). Notons que le Campylobacter jejuni est résistant aux quinolones et résistant à la doxycycline dans plus de 40% des cas. Un autre défi lié à l’absence de disponibilités des souches bactériennes est que la génomique, effectuée à but épidémiologique, ne peut pas être con duite de façon systématique.

Conclusion En conclusion, Campylobacter est une source fréquente de maladie, la première cause de diarrhée d’origine bactérienne en Suisse. Son diagnostic a été grandement amélioré par l’avènement des tests moléculaires qui cependant ont apporté des nouveaux défis liés à l’absence de la disponibilité des souches dont l’absence d’information sur la sensibilité antibiotique et une plus grande difficulté de tracer les épidémies par des analyses de génomique.

Correspondance gilbert.greub@chuv.ch

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Rahel Ackermann 1, 2 , Reto Lienhard

1, 3

, Gilbert Greub

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1, 4, 5

Waldmikroben: von Borrelia burgdorferi zum Zeckenenzephalitisvirus Wir wandern im Wald, geniessen seinen Schatten im Sommer und die vielfältigen Farben im Herbst. Aber im hohen Gras des Unterholzes, auf Sträuchern, am Waldrand oder auf Waldlichtungen beobachtet uns ein kleiner Gliederfüssler. Er wartet auf eine Gelegenheit, sich an uns zu klammern und unser Blut zu saugen: die Zecke. Zecken sind besonders aktiv von März bis November.

Blutrünstige Zecken Zecken gehören zu den Milben. Von den weltweit über 800 Zeckenarten stechen nur etwa 30 Spezies den Menschen regelmässig. In Europa sind vor allem Schildzecken der Gattung Ixodes, in erster Linie Ixodes ricinus, weit verbreitet. I. ricinus durchläuft drei Entwicklungsstadien: Larve, Nymphe und adulte männliche oder weibliche Zecke (Abb. 1). Die für I. ricinus günstigen Habitate zeichnen sich durch eine hohe relative Luftfeuchtigkeit aus; die Zeckenart wird bis zu einer Höhe von 1500 Metern über Meer gefunden.

sensu lato und das FrühsommerMeningoenzephalitis(FSME)-Virus.

Borrelia burgdorferi und die Lyme-Borreliose

Borrelia burgdorferi ist der Erreger der Lyme-Borreliose. Das Bakterium gehört wegen seiner Spiralform zu den sogenannten Spirochäten (Abb. 2A). Zu dieser Familie gehören verschiedene weitere spiralförmige Bakterien wie zum Beispiel (i) andere Borrelienarten, welche Rückfallfieber verursachen; (ii) die von Nagetieren übertragenen Leptospira (Erreger der Leptospirose); oder (iii) die sexuell übertragenen Treponema (Erreger der Syphilis). Alle Spirochäten sind empfindlich gegenüber einer Antibiotikatherapie mit Penicillin, Ceftriaxon oder Doxycyclin; der kulturelle Nachweis ist schwierig, die Labordiagnostik basiert darum auf serologischen Methoden. Borrelia burgdorferi wird durch die in der Schweiz sehr häufig vorkommende Schafszecke (Ixodes ricinus) Abb. 1. Ixodes ricinus übertragen. Je nach Region sind 5 bis Foto: O. Rais, Laboratoire 50% der Zecken mit B. burgdorferi ind’Ecoépidémiologie, Universität Neuchâtel fiziert; beim Stich der Zecke findet jedoch nicht immer eine Übertragung I. ricinus spielt europaweit eine wich- der Bakterien statt. Es wird geschätzt, tige Rolle bei der Übertragung von dass von 100 Personen, die einem ZeKrankheitserregern auf den Men- ckenstich ausgesetzt sind, ungefähr 3 schen. Die am häufigsten durch Ze- mit B. burgdorferi infiziert werden. cken übertragenen Erreger in der Das Risiko einer bakteriellen ÜbertraSchweiz sind Borrelia burgdorferi gung wird zusätzlich reduziert, wenn die Dauer der Blutmahlzeit durch rasches Entfernen der Zecken begrenzt wird. 1 Nationales Referenzzentrum für zeckenüber tragene Krankheiten, Spiez Es gibt keinen Grund, direkt nach ei2 LABOR SPIEZ, Bundesamt für Bevölkerungsnem Zeckenstich einen Arzt aufzusu schutz, Spiez 3 Laboratoire Borrelia (NRZK), ADMED, chen oder ein Antibiotikum einzuneh La Chaux-de-Fonds men. Als Sofortmassnahme muss 4 Centre de recherche sur les bactéries lediglich die Zecke so schnell wie mög intracellulaires, Institut de Microbiologie de l’Université de Lausanne lich entfernt und die Stichstelle desin5 Service des maladies infectieuses, Centre fiziert werden. Die Stichstelle sollte hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne dann über einige Tage hinweg beob-

Abb. 2. Virus und Bakterien der Zecke. Borrelia burgdorferi gehört wegen seiner Spiralform zu den sogenannten Spirochäten (Abb. 2A). Das FSME-Virus gehört zur Gattung der Flaviviren (Abb. 2B). Das Bakterium Rhabdochlamydia helvetica gehört zur Familie Chlamydiales (Abb. 2C). Das Bakterium A. phagocytophilum (Abb. 2D). © KROBS

achtet werden; wenn lokale, sich ausbreitende Rötungen oder Gelenkschmerzen auftreten, muss ein Arzt aufgesucht werden, da es sich dabei um erste Symptome der Borreliose handeln kann. In der Schweiz erkranken jährlich schätzungsweise 10 000 Menschen an dieser Krankheit (0,1% der Bevölkerung); die Erkrankungszahlen sind für Europa vergleichbar. Die Hautrötung, die zu Beginn der Erkrankung auftreten kann, verschwindet spontan nach einigen Wochen. Unbehandelt entwickeln manche Menschen das zweite Stadium der Erkrankung, welches mehrere Monate oder sogar Jahre nach dem Zeckenstich auftreten kann. In dieser zweiten Phase treten Symptome auf, die die Gelenke, das Nervensystem (z.B. Gesichtslähmung) oder die Haut betreffen. B. burgdorferi ist eine von vier Borrelienarten, die die Lyme-Borreliose verursachen. Je nach Bakterienart sind

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Das Nationale Referenzzentrum für z eckenübertragene K rankheiten NRZK Das Nationale Referenzzentrum für zeckenübertragene Krankheiten NRZK wird im Auftrag des BAG durch das LABOR SPIEZ, ADMED Microbiologie in La-Chaux-deFonds und das CHUV in Lausanne g eführt. Das BAG und das NRZK verfolgen im Bereich der Public-Health-Mikrobiologie folgende Ziele: – Referenzdiagnostik für FSME (LABOR SPIEZ) und Lyme-Borreliose (ADMED Microbiologie), Bestätigungsdiagnostik für Q-Fieber (CHUV) – Bezugsquelle für Referenzmaterialien – Qualitätssicherung und Forschung im Bereich der Testentwicklung – Wissenschaftliche Beratung, Vernetzung und Lehre auf internationalem Niveau – Überwachung, Frühwarnung und Unterstützung des Massnahmenvollzugs Weitere Infos und Kontakt: www.labor-spiez.ch, nrzk@babs.admin.ch

die Symptome leicht unterschiedlich. Der Anteil der Haut-, Gelenk- oder neurologischen Manifestationen variiert also von Art zu Art (Tab. 1) und damit von Region zu Region.

Das Frühsommer-Meningo enzephalitis (FSME)-Virus Das FSME-Virus (Abb. 2B) ist das wichtigste durch Zecken übertragene Arbovirus in Europa und Asien. FSME-Viren gehören zur Gattung der Flaviviren. Basierend auf antigenetischen Eigenschaften werden die FSME-Viren in drei Subtypen unterteilt, die sich im Schweregrad und im Verlauf der verursachten Erkrankungen unterscheiden. In Europa wird das Virus hauptsächlich durch I. ricinus-Zecken übertragen, während I. persulcatus als wichtigster Vektor in den fernöstlichen Gebieten gilt. Die Virusprävalenz in I. ricinus-Zecken in endemischen Gebieten der Schweiz liegt bei 0,46%. Da sich die Viren in den Speicheldrüsen des Vektors aufhalten und im Falle eines Stiches sofort übertragen werden, verhindert auch eine rasche Entfernung der Zecke eine allfällige Infektion nicht [7]. Den zuverlässigsten Schutz bietet da-

rum die Impfung, welche für Personen, die in einem Risikogebiet wohnen (alle Kantone ausser Genf und Tessin), empfohlen wird (Abb. 3). Eine spezifische Therapie ist bisher nicht möglich [1, 2, 3]. Infektionen mit FSME-Viren verlaufen in 70–95% aller Fälle ohne Symptome. Bei symptomatischen Infektionen mit dem in der Schweiz vorkommenden Europäischen Virussubtyp setzen ungefähr eine Woche (4–28 Tage) nach einem Zeckenstich grippeartige Beschwerden ein. Diese dauern etwa eine Woche an und können ohne weitere Beschwerden abheilen. Es folgt ein beschwerdefreies Intervall von etwa einer Woche. Bei etwa 10% der infizierten Personen entwickelt sich anschliessend eine zweite Krankheitsphase mit neurologischen Manifesta tionen. In der Schweiz manifestiert sich die FSME am häufigsten als Meningoenzephalitis (55%), gefolgt von Meningitis (22%) und Enzephalomyelitis (3%). Die Sterblichkeitsrate liegt

Spezies

bei etwa 1%. Im Jahr 2019 wurden 377 Fälle registriert; dies entspricht der höchsten je registrierten Fallzahl [1, 3, 4].

Rhabdochlamydia spp. und Anaplasma phagocytophilum Neben B. burgdorferi und dem FSMEVirus können Zecken auch andere Mikroben in sich tragen. Das Bakterium Rhabdochlamydia helvetica gehört zur Familie Chlamydiales (Abb. 2C). Es wurde im Jahre 2017 durch Forscher des Instituts für Mikrobiologie der Universität Lausanne, in Zusammenarbeit mit dem LABOR SPIEZ, in I. ricinus-Zecken entdeckt [5]. Da diese Zecken in der Schweiz gesammelt wurden, trägt das Bakterium in seinem Namen den Begriff «helvetica». Dieselben For scher haben etwa 63 000 Zecken von 172 Standorten aus der ganzen Schweiz untersucht und festgestellt, dass eine aus 400 (0,25%) Zecken Träger von Bakterien der Gattung Rhab-

Hauptsymptome

B. burgdorferi sensu lato: B. afzelii

Acrodermatitis und der Grossteil der Erythema migrans

B. garinii

Neuroborreliose

B. burgdorferi sensu stricto

Arthritis

B. bavariensis

Neuroborreliose

Die Zeckenpräventions-App Die Zecken-App besteht aus einem Warn- und einem Informationsteil. Die Warnfunktion zeigt das aktuelle Zeckengefahrenpotenzial im Gelände an. Der Informationsteil zeigt, wie man sich vor Zecken schützen kann. Mithilfe der App können Zecken zudem anonym eingeschickt werden; sie werden anschliessend am NRZK auf das Vorhandensein von Krankheitserregern hin untersucht. Alle Untersuchungen werden zu Forschungszwecken durchgeführt, die Analyseresultate werden den Einsendern nicht mitgeteilt.

Abb. 3: FSME-Impfempfehlungen des Bundesamts für Gesundheit BAG

Andere Borrelia-Spezies: B. miyamotoi

Fieber

Rückfallfieber-Borrelien (z.B. B. recurrentis, B. duttonii)

Rückfallfieber

Tabelle 1. Borrelienarten und Hauptsymptome

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dochlamydia ist. Zudem waren 1,7% der untersuchten Zecken Träger des Bakteriums A. phagocytophilum [6]. Die Anaplasmose kann sich durch Fieber, Kopfschmerzen oder eine Lymphozytopenie oder Thrombozytopenie

5. Pilloux L, Baumgartner A, Jaton K, Lienhard R, Ackermann-Gäumann R, Beuret C, Greub G, Prevalence of Anaplasma phagocytophilum and Coxiella burnetii in Ixodes ricinus ticks in Switzerland: an underestimated epidemiologic risk. New Microbes New Infect. 2018 Sep 6;27:22–26. doi: 10.1016/ j.nmni.2018.08.017. eCollection 2019 Jan 6. Pilloux L, Aeby S, Gaümann R, Burri C, Beuret C, Greub G. The high prevalence and diversity of Chlamydiales DNA within Ixodes ricinus ticks suggest a role for ticks as reservoirs and vectors of Chlamydia-related bacteria. Appl Environ Microbiol. 2015 Dec;81(23):8177–82

manifestieren. Eine 2003 in der Schweiz durchgeführte Studie zeigte, dass 10% der Menschen, die nach einem Zeckenstich Fieber haben, Antikörper gegen A. phagocytophilum entwickelt haben. Dennoch wird der

La population suisse prend progressivement conscience du risque sanitaire dû aux maladies transmises par les tiques. Parallèlement aux maladies connues, comme la borréliose de Lyme, avec jusqu’à 12 000 nouveaux cas déclarés chaque année, ou la méningo-encéphalite verno-estivale (MEVE), qui en comptabilise entre 100 et 300, la tique est porteuse avérée de bien d’autres microbes, comme les espèces Anaplasma phagocytophilum ou Rhabdochlamydia.

Erreger von Ärzten immer noch selten als Ursache für Fieber nach einem Zeckenstich vermutet. Korrespondenz gilbert.greub@chuv.ch

Andreas Huber 1

Zukunftsorientierter Zertifikatskurs in Klinisch-Genomischer Medizin und Einführung in Genetic Counseling In der Schweiz sind die vielen genetischen Erkenntnisse und Errungenschaften noch nicht an der gesundheitsberuflichen Basis angekommen; die Fort- und Weiterbildung verlief bislang zögerlich. Nun hat die Private Universität im Fürstentum Liechtenstein erfolgreich mit dem ersten Modul des neuen CAS in Klinisch-Genomischer Medizin und der Einführung in Genetic Counseling gestartet.

Hierzulande fehlt es an medizinischen Genetikern, aber auch an vertieftem genetischem Wissen in anderen Fachdisziplinen wie Neurologie, Kardiologie, Hämatologie usw. Während es in anderen Ländern den etablierten Berufsstand Genetic Counseler gibt und diese Fachpersonen in der Routine tätig sind, finden wir nur ganz wenige Personen in der Schweiz, die einen entsprechenden «Rucksack» haben. Auch gibt es derzeit keinen Lehrgang zu diesem Thema. So konnten wir uns glücklich schätzen, dass die Private Universität im Fürstentum Liechtenstein einen CAS in Klinisch-Genomi-

1 Prof. em. Dr. med. Andreas R. Huber, Senior Consultant, Institut für Labormedizin Kantonsspital Aarau

Les microbes de la forêt: de Borrelia burgdorferi au virus de l’encéphalite à tiques

Referenzen 1. Lindquist L. Tick-borne encephalitis, in: Tselis, A. (Ed.), Handbook of Clinical Neurology. Elsevier 2014, pp. 531–559 2. Gäumann R, Mühlemann K, Strasser M, Beuret CM. High-throughput procedure for tick surveys of tick-borne encephalitis virus and its application in a national surveillance study in Switzerland. Appl Environ Microbiol. 2010 Jul;78(13):4241–9 3. Bundesamt für Gesundheit. FrühsommerMeningoenzephalitis (FSME): Ausweitung der Risikogebiete; BAG-Bulletin 6/2019, 12–14 4. Bundesamt für Gesundheit. FrühsommerMeningoenzephalitis (FSME): Ausweitung der Risikogebiete; BAG-Bulletin 6/2019, 12–14

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scher Medizin und Einführung in Genetic Counseling entwickelt hat. Der Kurs kann berufsbegleitend absolviert werden. Er ist in drei Module eingeteilt und umfasst 17 Tage resp. 15 offizielle Kreditpoints. Als Kursabsolvierender kann man die Module einzeln belegen. Die Universität Liechtenstein und auch dieser CAS sind Bologna-akkreditiert und haben demzufolge vollumfängliche Gültigkeit. Das Modul A umfasst die molekularen, chemischen und funktionellen Grundlagen der genomischen Medizin. Das Modul B widmet sich den klinischen Anwendungen der genomischen Medizin, und das Modul C befasst sich mit Grundlagen der personalisierten Gesundheit und Public Health Genomics (www.ufl.li/weiterbildung/cas-klinischgenomische-medizin).

Das CAS ist praxisorientiert aufgesetzt. Offen ist dieser Kurs für Mediziner, aber auch Hochschulabsolventen anderer Gesundheitsberufe nahestehenden Fakultäten wie Biochemiker, Biologen, aber auch für etablierte Pflegefachpersonen oder Akademiker in der Pharmazeutik oder der Diagnostikindustrie. Entwickelt und geleitet wird dieser Kurs von Prof. Dr. med. Thomas D. Szucs, MPH, MBA, LMM, Europäisches Zentrum für Pharmazeutische Medizin (ECPM), Universität Basel, Prof. Dr. med. Reto Stocker, Institutsleiter Institut für Anästhesiologie und Intensivmedizin, Hirslanden Klinik, Zürich, und dem Autor. Korrespondenz andreas.huber@ksa.ch

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G. Greub 1, 2 , N. Boillat-Blanco 2

Bartonella et la maladie des griffes de chat Bartonella henselae est l’agent de la maladie des griffes de chat. Cette zoonose peut ne se manifester que par une adénopathie locorégionale apparaissant au niveau du site de drainage ou causée une maladie plus grave telle qu’une endocardite.

Introduction Bartonella est une bactérie intracellulaire facultative qui donne des colonies jaunâtres sur gélose au sang. Cette alpha-protobactérie est un petit bacille Gram négatif, oxydase négatif, de croissance aérobie en présence de 5% de CO2, caractérisé par des pilis épais (bundle-forming pili) et parfois selon l’espèce par un flagelle polaire (figure 1A). L’analyse phylogénétique démontre que ses plus proches parents sont des bactéries telles que Agrobacterium tumefaciens, Brucella, Bosea ou Afipia [1]. Bartonella henselae, l’agent de la maladie des griffes de chat, est une maladie zoonotique puisque cette bactérie est généralement transmise par griffures ou morsures de chat (Fig. 1B, 1C). Notons ici que l’autre espèce de Bartonella à laquelle nous sommes confrontés en Europe, Bartonella quintana, est une bactérie à transmission strictement interhumaine, par le pou de corps (Pediculus humanus humanus). Il existe au total près de 14 espèces de Bartonella qui peuvent infecter les humains, mais ces autres espèces touchent de manière prépondérante les animaux qui les hébergent (chats, chiens, chevaux, porcs, koalas, marsupiaux et mammifères marins …).

Présentations cliniques La maladie des griffes de chat, maladie habituellement bénigne, est l’infection à bartonelles la plus fréquente. Un contact avec des chats est rapporté dans la majorité des cas. Une papule ou pustule (lésion d’inoculation) apparaît généralement trois à dix jours après la griffure d’un chat ou la piqûre de puce [2]. Ces lésions typiques d’inoculation sont présentes dans 60% des cas et persistent une à trois semaines.

1 Institut de microbiologie de l’Université de Lausanne 2 Service des maladies infectieuses, Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne

Par la suite (une dizaine de jours plus quer la maladie des griffes de chat lors tard), la maladie des griffes de chat se d’atteinte ganglionnaire mais égalecaractérise principalement par une ment lors d’endocardite. Les PCR se adénopathie isolée qui va persister du- font donc généralement sur l’aspirarant deux à six mois. Elle peut s’asso- tion ganglionnaire ou sur des valves cier à des symptômes généraux tels cardiaques. Parfois une PCR pourra que fièvre, myalgies et fatigue. La com- être effectuée sur une biopsie hépaplication de la maladie des griffes de tique et/ou sur un liquide de ponction chat sous la forme d’une suppuration articulaire lorsque ces organes sont survient chez environ 10 à 15% des touchés. La sérologie est très utile lors personnes. Il est également possible de d’endocardite. En effet, les titres sont documenter une atteinte hépatosplé- alors très élevés (supérieurs à 1/800) et nique signant une dissémination hé- une sérologie négative permet d’exmatogène. Les atteintes articulaires ou clure une endocardite à Bartonella au ostéoarticulaires, et les atteintes neu- vu de l’excellente valeur prédictive nérologiques sont plus rares [2]. L’endo- gative. Notons que la sérologie peut cardite due à Bartonella est souvent être également utile comme complédiagnostiquée tardivement en raison ment diagnostique lors de maladies de la négativité des hémocultures. des griffes de chat. Sa sensibilité est Ainsi, Bartonella doit faire partie du imparfaite lors d’angiomatose bacildiagnostic différentiel des endocar- laire chez les patients HIV fortement dites à hémocultures négatives. Cette immunosupprimés. entité survient principalement en cas L’histologie et l’immunohistologie peuvent également apporter un diade valvulopathie préexistante. Chez les patients immunosupprimés gnostic présomptif initial sur la base (notamment en cas d’infection HIV avancée avec un taux de CD4 <200 cellules/ mm3), B. henselae peut causer l’angiomatose bacillaire, caractérisée par des néoformations vasculaires verruqueuses. Le syndrome oculoglandulaire de Parinaud est une forme particulière de la maladie des griffes de chat qui survient lors d’inoculations conjonctivales et qui se caractérise par une adénopathie préauriculaire ainsi que par Figure 1. Panel A. Bartonella est un bacille Gram négatif (rose une conjonctivite et/ou à la coloration de Gram) caractérisé par des pilis épais (constituée de la protéine BadA, une adhèsine majeure de Bartorétinite associée [2].

Diagnostic La biologie moléculaire est un outil précieux pour diagnosti-

nella, également impliquée dans l’angiogenèse et dans la prévention de la phagocytose) et selon l’espèce par un flagelle polaire (présent notamment chez B. bacilliformis). Panels B & C. Bartonella henselae se transmet généralement par les griffures de chat (panel B), mais peut aussi se transmettre par morsure (panel C). © KROBS

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Bartonella und die Katzenkratz krankheit d’une lymphadénite nodulaire abcédée, relativement typique. La culture est peu sensible. Certains auteurs ont utilisé la culture cellulaire et l’ont comparée à la culture sur gélose au sang. Une culture cellulaire effectuée à l’aide de cellules endothéliales et couplant une centrifugation initiale s’avère dix fois plus sensible que la culture sur gélose au sang [3]. La sensibilité peut être améliorée par sous-culture des hémocultures après une culture initiale du bouillon sur sept jours. Une congélation-décongélation ou une lyse des globules rouges par saponine permet un meilleur rendement de la sousculture des hémocultures [3]. Cette sous-culture se justifie au vu de la faible production de CO2 par les bartonelles, expliquant que les croissances sont souvent non détectées par les automates d’hémocultures. Ainsi, en résumé, la sérologie a une bonne sensibilité y compris dans les maladies des griffes de chat. La PCR a une très bonne sensibilité sur les valves cardiaques (environ 98% de sensibilité). La PCR peut être également effectuée chez les patients suspects d’endocardite sur du sang EDTA. Cependant, sa sensibilité est de l’ordre de 20 à 40% [4].

Traitement Les traitements sont différents en fonction des présentations cliniques [5]. Dans la maladie des griffes de chat, l’évolution est dans la plupart des cas spontanément favorable sans traitement. L’azihromycine pour deux à cinq jours permettra d’accélérer la disparition des adénopathies et est recommandée en cas d’infection compliquée ou d’immunosuppression. En cas de rétinite (syndrome de Parinaud), le traitement associera alors de la doxy-

cycline et rifampicine pour une durée de quatre à six semaines. L’endocardite se traite également pour quatre à six semaines, mais dans ce contexte, la gentamicine sera généralement associée durant les deux premières semaines à la doxycycline qui elle sera poursuivie pour un total de quatre à six semaines. Finalement, pour le traitement de l’angiomatose bacillaire, la doxycycline et l’érythromycine sont toutes deux utilisées en monothérapie avec succès. Un traitement prolongé de l’ordre de trois mois est généralement recommandé.

Pathogenèse de l’infection à Bartonella La pathogenèse est principalement liée à la permissivité des érythrocytes et des cellules endothéliales ainsi qu’à la protéine BadA (Bartonella adhesin A), une adhésine qui stimule l’angiogenèse [6, 7]. L’angiogenèse est liée à la production de VEGF par les cellules endothéliales présentes à proximité des cellules infectées par Bartonella. Cette angiogenèse couplée à un certain degré d’inhibition de l’apoptose des cellules endothéliales infectées permet à Bartonella d’avoir un nombre accru de niches de réplication [8]. Notons que BadA n’est pas seulement impliquée dans l’angiogenèse mais que cette adhésine forme les pilis de type 4, «bundle-forming pili», qui permettent l’adhésion des bartonelles à l’endothélium. Ces pilis au vu de leur grande taille et de leur épaisseur (sorte de corde) permettent à Bartonella d’éviter dans une certaine proportion la phagocytose [7]. Ainsi, le facteur de virulence le plus important de Bartonella est BadA qui joue un rôle d’adhésine, de facteur antiphagocytaire, de facteur pro-angiogénique et représente égale-

Bartonella henselae heisst der Erreger, der die Katzenkratzkrankheit auslöst. Diese Zoonose kann sich entweder nur durch eine sehr lokal begrenzte Ent zündung einiger Lymphdrüsen in der Nähe der Hautverletzung äussern oder aber eine deutlich schwerere Erkrankung wie etwa eine Endokarditis hervorrufen. Die entsprechende Diagnose stützt sich vor allem auf das PCR-Verfahren und serologische Untersuchungen, denn dieses intrazelluläre Bakterium lässt sich nur schwer auf Agarmedien kultivieren. Die Behandlung hängt von der Schwere der Infektion ab, basiert jedoch im Allgemeinen auf der Verabreichung von Makroliden und/oder von Doxycyclin. Die Pathogenese, die weitgehend von einem grossen Adhäsin, dem sogenannten BadA, induziert wird, ist gekennzeichnet durch Gefässneubildungen, eine Resistenz gegen Phagozytose und die Fähigkeit, in den roten Blutkörperchen zu verharren, ohne aber deren Lyse zu induzieren, was eine Übertragung durch infizierte Arthropodenvektoren während ihrer Blutmahlzeiten ermöglicht.

ment, au vu de sa taille importante, une protéine immunogénique majeure, utilisable par exemple en sérologie (western blot).

Conclusion Bartonella henselae est une zoonose fréquente sous nos contrées. Près de 30% des chats étant porteurs de cette bactérie, les mesures simples de précaution sont d’éviter les griffures et morsures de chat, par exemple en caressant les chatons derrière la nuque. En cas d’infection, la PCR et la sérologie sont les clés diagnostiques. Enfin, rappelons qu’il n’y a pas forcément besoin d’antibiotique pour une maladie des griffes de chat non compliquée au vu de l’évolution généralement favorable des adénopathies. Correspondance gilbert.greub@chuv.ch

Références 1. Zeaiter Z, Fournier PE, Ogata H, Raoult D. Phylogenetic classification of Bartonella species by comparing groEL sequences. Int J Syst Evol Microbiol. 2002 Jan; 52(Pt 1): 165–71. 2. G. Greub, D. Raoult. Bartonella infections re-surgence in the new century. In: Re-emergenceof established pathogens in the 21st century. Fong I.W. & Drlica K. Kluwer Academic / Plenum Publishers, New York 2003. 3. Fournier PE, Robson J, Zeaiter Z, McDougall R, Byrne S, Raoult D. Improved culture from lymph nodes of patients with cat scratch disease and genotypic characterization of Bartonella henselae isolates in Australia. J Clin Microbiol. 2002 Oct; 40(10): 3620–????. 4. Z. Zeaiter, P.E. Fournier, G. Greub, D. Raoult. Diagnosis of Bartonella endocarditis using real time nested PCR from serum. J Clin Microbiol 2003; 41(3): 919–925.

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Julie Delaloye 1 , Gilbert Greub 2, 3

Coxiella burnetii et fièvre Q Coxiella burnetii est une bactérie Gram négatif qui n’est généralement pas visible au Gram au vu de sa petite taille. La fièvre Q, provoquée par Coxiella burnetii, est une zoonose liée à l’exposition aux moutons et aux chèvres. L’infection peut être bénigne ou sévère, causant parfois même des endocardites. Coxiella burnetii est une bactérie Gram négatif qui n’est généralement pas visible au Gram au vu de sa petite taille. Ainsi, la coloration de Gimenez est préférée. Celle-ci colore les Coxiella en rose et contre-colore les cellules en bleu turquoise, grâce au vert de malachite. Les bactéries sont relativement petites de l’ordre de 0,5 à 1 micron de longueur pour environ 200 à 400 nanomètres de large. Ces bactéries initialement faussement classées dans l’ordre des Rickettsiales en raison de leur nature de bactéries intracellulaires strictes et de la documentation initiale d’une transmission par des tiques aux Etats-Unis sont en fait des bactéries appartenant au groupe des gammaprotéobactéries et présentent un certain degré de similarité en termes de séquence avec Legionella pneumophila, l’une de ses plus proches parentes. Intracellulaire obligatoire, Coxiella burnetii présente deux stades de développement. Les «small cell variants» correspondent à une forme condensée résistante permettant la dissémination

de la bactérie sur de longues distances par le vent. L’autre stade, les «larges cell variants» sont la forme réplicative. La résistance des «small cell variants» a été bien documentée et permet à cette bactérie de résister jusqu’à 40 mois dans du lait préservé à température ambiante et plus de deux ans à –20 °C. Ces «small cell variants» sont également très résistantes à la dessication à différents biocides et à 30 minutes à 60 °C [1]. Notons que Coxiella burnetii a la capacité à la fois de survivre au sein des lysosomes de pH acide des macrophages et des amibes et que cette compétence a été probablement acquise au cours de l’évolution lors de sa vie intracellulaire intraamibienne. Le génome de Coxiella burnetii de l’ordre de 2 Mb témoigne d’un certain degré d’évolution réductive. Des différences significatives existent entre les génomes séquencés à ce jour, ce qui explique probablement les différences dans le rôle pathogène des souches.

Epidémiologie 1 Unité des soins intensifs, Hôpitaux valaisans, Sion 2 Institut de microbiologie de l’Université de Lausanne 3 Service de maladies infectieuses, Centre hospitalier universitaire vaudois, Lausanne

La fièvre Q est une zoonose liée à l’exposition aux moutons et aux chèvres (Figure 1). Ces animaux excrètent généralement des bactéries dans le lait, dans les selles mais également un

nombre important de bactéries lors d’avortements dus à une infection placentaire. Le vent a été décrit comme mode de transmission notamment dans une étude épidémiologique effectuée à Marseille démontrant que le nombre de cas de fièvre aiguë corrèle avec les mois d’activité du mistral et non avec les périodes de naissance de moutons [2]. La maladie a été découverte lors d’une très large épidémie survenue à Brisbane en 1937. Plus récemment en France, des épidémies sont survenues suite à des expositions à des moutons et à des chèvres respectivement en Drôme provençale en 2000 et à Chamonix en juin 2003. Une épidémie a été également documentée à Briançon touchant 29 personnes suite à une exposition indirecte (dissémination par le vent) à partir d’animaux infectés tués dans un abattoir. En Hollande, une vaste épidémie a touché environ 4000 personnes [3]. En Suisse, deux épidémies ont été documentées. La première en 1983, qui a touché 415 personnes et qui est survenue dans le val de Bagnes [4]. Cette épidémie avait nécessité l’abattage des moutons touchés pour enrayer la transmission. Plus récemment, en 2010, une épidémie ayant touché 14 personnes a eu

Figure 1: La fièvre Q est une zoonose principalement liée à l’exposition aux chèvres et aux moutons infectés par la bactérie Coxiella burnetii. L’exposition peut être directe, par exemple lors des soins aux animaux, tontes des moutons ou en dormant dans une bergerie. L’exposition peut être aussi indirecte et une transmission par le vent a été documentée. © KROBS

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Coxiella burnetii und das Q-Fieber lieu dans la région de Forel-Lavaux [5]. Bien que le nombre de cas humains a pu être limité grâce aux mesures immédiates prises, plus d’un tiers des moutons d’un large troupeau comptant 1200 bêtes ont été touchés.

Présentation clinique La fièvre Q est souvent asymptomatique ou peu symptomatique sous la forme d’un syndrome grippal. Cependant, un nombre non négligeable de patients peut présenter une pneumonie atypique ou une hépatite aiguë. Cette infection initiale peut se compliquer d’une endocardite, d’infections de prothèse endovasculaire (prothèse aortique, par exemple), de fausses couches ou d’accouchements prématurés. Des hépatites chroniques et des infections ostéoarticulaires ont également été documentées. Différents facteurs peuvent expliquer qu’un patient guérisse de la fièvre Q ou au contraire qu’il fasse une infection plus sévère. Ces facteurs incluent l’inoculum, la virulence de la souche, les modalités d’infection (digestif ou aérosol) mais surtout des facteurs de l’hôte tels que des valvulopathies préexistantes, une immunosuppression, une grossesse ou des facteurs immunogénétiques. Notons à ce propos que la bactérie induit une diminution de la réponse Th1 avec une suppression de la production d’interféron-gamma lié à une augmentation de la production d’interleukine 10 par les macrophages infectés par Coxiella; ces macrophages vont également produire du TNF-alpha responsable de la réponse inflammatoire observée [6].

(valves, placenta, biopsie hépatique, expectoration, …). La sérologie se fait généralement par immunofluorescence à l’aide de deux types d’antigènes. Des antigènes de phase 1 obtenus par la multiplication des bactéries chez l’animal d’expérience. La phase 2 obtenue par culture cellulaire in vitro sur des cellules endothéliales. Les anticorps de phase 2 sont généralement positifs plus précocement et des titres en IgG supérieures à 1/200 ou en IgM supérieures à 1/50 signe généralement la fièvre Q aiguë. Les anticorps de phase 1 sont généralement très élevés, au-delà de 1/800, notamment lors d’infections endovasculaires. Ainsi, la valeur prédictive de la sérologie est excellente pour exclure une infection endovasculaire. La PCR utilisée à Lausanne se base sur la technologie TaqMan [7]. Elle présente une sensibilité de 89% sur les échantillons de valve et peut être également appliquée à des sérums notamment en phase aiguë, avant la séroconversion ou chez des patients avec endocardite. Cependant, la PCR effectuée sur le sérum a une valeur prédictive négative médiocre au vu d’une sensibilité de l’ordre de seulement 20 à 30% environ lors d’endocardite.

Traitement

Coxiella burnetii ist ein gramnegatives Bakterium, das aufgrund seiner geringen Grösse in Gram-Färbung in der Regel nicht sichtbar ist. Bei dem Q-Fieber handelt es sich um eine Zoonose, die auf einen Kontakt mit Schafen und Ziegen zurückzuführen ist. Als Übertragungsweg wurde Wind genannt, was erklärt, weshalb sich aus der Anamnese oft keine Exposition gegenüber diesen Wiederkäuern ableiten lässt. Die Infektion kann leicht oder schwerwiegend verlaufen und manchmal sogar zu einer Endokarditis führen. Die Diagnose basiert hauptsächlich auf dem PCR-Verfahren (Polymerase-Kettenreaktion) und serologischen Untersuchungen. Eine Behandlung mit Antibiotika erfordert eine Kontrolle durch einen spezialisierten Infektiologen, wenn schwere Infektionen vorliegen (Endokarditis, Osteoarthritis, Uveitis, Hepatitis).

d’infection endovasculaire, un traitement prolongé est nécessaire, jusqu’à un minimum de 18 mois et jusqu’à une négativation de la sérologie. Des taux sanguins permettent de s’assurer de la compliance médicamenteuse et d’ajuster les doses pour obtenir des taux sanguins de l’ordre de 4 à 5 microgrammes par ml pour la doxycycline et environ 1 microgramme par ml pour l’hydroxychloroquine.

Conclusion La fièvre Q est une maladie zoonotique dont l’expression peut être bénigne mais également grevée de complications sévères et dont l’immunopathogenèse est marquée par des taux accrus des cytokines Il-10. Le diagnostic repose principalement sur la PCR et la sérologie. Le traitement par antibiotique dont la durée varie en cas d’infection aiguë versus chronique nécessite un suivi chez un infectiologue spécialiste.

Le traitement des infections dues à Coxiella se base principalement sur la doxycycline. Lors d’infection chronique, l’adjonction d’hydroxychloroquine permet d’améliorer l’efficacité de la doxycycline en abaissant le pH de la vacuole dans laquelle se trouve la bactérie Coxiella. Ainsi, le traitement d’une infection aiguë est de deux semaines de doxycycline en monothérapie tandis Diagnostic que celui d’une forme plus sévère Le diagnostic se fonde principalement associe un traitement de 2 × 200 mg de Correspondance sur la sérologie et la PCR. La PCR peut doxycycline à 3 × 200 mg d’hydroxy- gilbert.greub@chuv.ch être effectuée sur les organes infectés chloroquine [8]. Lors d’endocardite ou julie.delaloye@chuv.ch Références 1. Minnick MF, Raghavan R. Developmental biology of Coxiella burnetii. Adv Exp Med Biol. 2012; 984: 231–48. 2. Tissot-Dupont H, Torres S, Nezri M, Raoult D. Hyperendemic focus of Q fever related to sheep and wind. Am J Epidemiol. 1999 Jul 1; 150(1): 67–74. 3. Delsing CE, Kullberg BJ, Bleeker-Rovers CP. Q fever in the Netherlands from 2007 to 2010. Neth J Med. 2010 Dec; 68(12): 382–7. 4. Dupuis G, Petite J, Péter O, Vouilloz M. An important outbreak of human Q fever in a Swiss Alpine valley. Int J Epidemiol. 1987 Jun; 16(2): 282–7. 5. Bellini C, Magouras I, Chapuis-Taillard C, Clerc O, Masserey E, Peduto G, Péter O, Schaerrer S, Schuepbach G, Greub G. Q fever outbreak in the terraced vineyards of Lavaux, Switzerland. New Microbes New Infect. 2014 Jul; 2(4): 93–9.

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Annika Kratzel 1, 2, 3 , Volker Thiel 1, 2 and Stephanie Pfaender 1, 2

Zoonotic coronavirus infections Coronaviruses have long been known as important pathogens in the veterinary field that can cause severe diseases in livestock and companion animals. In humans, however, coronaviruses have essentially been neglected for a long time since they were known to cause mainly mild respiratory symptoms (common cold), except for rare cases in elderly and immune-compromised people [1]. This changed dramatically when SARS emerged.

In 2002, a new zoonotic coronavirus emerged causing severe acute respiratory syndrome (SARS) in humans [2]. Up to this date only two human coronaviruses were known, namely HCoV229E and HCoV-OC43. But in the aftermath of the SARS-CoV outbreak two new human coronaviruses, HCoV-NL63 and HCoV-HKU1, were identified, and surprisingly they have already been for long time in the human population but have not been discovered until researchers specifically looked for coronaviruses. In 2012 the sixth human coronavirus, Middle East respiratory syndrome (MERS-)CoV, emerged in the Arabian Peninsula, and like SARS-CoV, MERS-CoV can cause severe respiratory disease in humans [3]. Interestingly, the phenomenon of emerging coronaviruses has also been observed in the veterinary field, for example in pigs with the recent emergence of the high pathogenic swine acute diarrhea syndrome (SADS-)CoV [4].

Zoonotic transmission – SARS coronavirus One hallmark of the two highly pathogenic viruses, SARS-CoV and MERSCoV is that they arose through zoonotic transmissions. In the case of SARS-CoV, transmission to the human population was facilitated by an intermediate host, the civet cats from live animal markets in Guangdong, China in 2002. However, the actual viral res-

1 Department of Infectious Diseases and Pathobiology, University of Bern 2 Federal Department of Home Affairs, Institute of Virology and Immunology, Bern and Mittelhäusern 3 Graduate School for Cellular and Biomedical Sciences, University of Bern

ervoir has later been traced back to horseshoe bats [1]. A sustained human-to-human transmission was the primary cause for the human epidemic, which led to a total of 8,098 infected people and 774 SARS-related deaths worldwide. However, immediate and effective public health mea sures contained the outbreak by 2003 and as of today the virus has been declared eradicated in the human population [5]. An intriguing characteristic of SARSCoV is the condition under which the virus has been transmitted to a high number of people. Superspreading events occurred for example as an infected patient from Hong Kong caused virus transmission in several other countries while travelling. The possibility of superspreading a virus is most probably influenced by viral, host and environmental factors [6]. Epidemiologic investigation of this phenomenon is crucial in order to apply corresponding actions in case of future highly pathogenic coronavirus outbreaks. Furthermore, one of the major determinants of overcoming species-barriers is the defined interaction between the coronavirus spike protein and the host cell receptor. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) has been identified as SARS-CoV receptor, and for the emergence from civet-to-human towards human-to-human transmission, a mutation in the SARS-CoV spike (Lys479Asn) causing a higher affinity to ACE2 receptor is suspected to have played a major role in the animal-to-human jump. Such mechanisms underline the possibility of the emergence of novel zoonotic coronavirus in the future that could pose a threat to the human population [7].

MERS coronavirus: from bats to camels to humans MERS-CoV emerged in the Middle East in 2012 and has so far caused 2,428 infections with a fatality rate of approximately 35% of reported patients [8]. Dromedary camels are the reservoir and the primary source of transmission to humans. However, viruses related to MERS-CoV have been identified in bats and are speculated as the ancestral MERS-like coronaviruses. MERS-CoV spillover from dromedary camels to humans is still ongoing as the virus is circulating in this camelid population. In contrast to SARS-CoV, human-to-human transmission is still inefficient and has mainly been observed in hospital settings upon close contact. Nonetheless,

Camels have been identified as a reservoir and source of current (MERS-CoV) and past (Camel229E-CoV) coronavirus transmission to humans. The zoonotic transmission from camels to humans also explains the current geographical location of MERS-CoV. © KROBS

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Zoonotische Coronavirus-Infektionen upon established human-to-human transmission the virus would be at a major risk of becoming epidemic.

Bats: the major coronavirus reservoir with high virus diversity It is speculated that many human and animal coronaviruses originate from bat coronaviruses. With regard to the six known human coronaviruses, a zoonotic origin from rodents has been speculated for HCoV-HKU1 and HCoV-OC43, whereas SARS-CoV, MERS-CoV, HCoV-NL63 and HCoV229E are considered to have ancestral viruses in bats. Actually, a SARS-like coronavirus has been discovered from fecal samples in horseshoe bats (Rhinolophus pearsoni) [1]. This virus has 92% sequence identity with SARS-CoV Tor2, which was isolated during the epidemic [9]. Similarly, several strains genetically related to MERS-CoV have been discovered in a variety of bats, which supports the notion that bats are the ancestral reservoir host [10]. The emergence of novel coronavirus species that are capable of adapting to new hosts is the result of environmental, viral, and host factors that favor interspecies transmission. The increasing expansion of human and animal populations living in close proximity favors interspecies transmission events. Besides, coronaviruses display a high estimated mutation rate. This combined with a large RNA genome,

which allows for extra plasticity in accommodating and modifying genes without too much loss of fitness, facilitates the transmission of coronaviruses across species barriers [11].

The emergence of common cold viruses – evolutionary parallels between coronaviruses? HCoV-229E causes common cold in humans and has been circulating the human population for a long time with only slight variations in its sequence [12]. Interestingly, variants of HCoV-229E have been found in bats and moreover in dromedary camels, proposing the ancestral emergence of HCoV-299E from these bat- and dromedary camel-associated viruses [13]. Genetic analyses revealed that several deletions in the genome occurred on the way from bats to camels to humans [14]. Camel-229E variants may have jumped to humans several hundred years ago, and contemporary camel-229E coronaviruses can still infect human cells through the same receptor. However, they lost the ability to replicate in the human airway epithelium [13]. Similarly, replication of HCoV-229E is not anymore possible in camelid cells, indicating that HCoV229E is now well adapted to the human host. Considering MERS-CoV with an established reservoir in dromedary camels and ancestral relation to viruses in bats, the findings of bat- and

Das plötzliche Auftreten des SARS-Coronavirus im Jahr 2002 hat gezeigt, dass ein Coronavirus nicht nur im Tier, sondern auch im Menschen schwere Erkrankungen hervorrufen kann. Mit dem Auftreten des MERS-Coronavirus im Jahr 2012 hat sich dies nun bestätigt. Die evolutionären «Eltern» der SARS- und MERS-Coronaviren finden wir in Fledermäusen, die wohl das wichtigste Reservoir für viele Coronaviren darstellen. Wir finden dort sogar Viren, die den uns heute bekannten Schnupfenviren verwandt sind. Interessanterweise gibt es zwischen Schnupfenviren, zum Beispiel dem humanen Coronavirus 229E, und dem MERS-Coronavirus auffällige evolutionäre Parallelen. Beide Viren haben ihren Ursprung in Fledermäusen und sind über Dromedare auf den Menschen übergesprungen. Die zoonotische Übertragung des MERSCoronavirus vom Kamel zum Menschen, die wir heute sehen, hat sich wohl vor mehreren hundert Jahren beim uns heute bekannten Schnupfenvirus HCoV229E in ähnlicher Weise abgespielt.

camel-299E viruses suggest evolutionary parallels between a human common cold virus and the highly pathogenic MERS-CoV. If MERS-CoV could establish replication in the human host, we will maybe see adaptation to the new host along with loss of pathogenicity, and possibly a new common cold virus in the future.

Correspondence volker.thiel@vetsuisse.unibe.ch stephanie.pfaender@vetsuisse.unibe.ch

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Stefan Kunz 1

Ein alter Feind ist zurück: Lassa-Fieber in Westafrika Das Lassa-Virus verursacht im Menschen ein schweres hämorrhagisches Fieber, das in weiten Teilen Westafrikas endemisch ist. Lassa-Fieber ist eine Zoonose, und menschliche Lassa-Fieber-Infektionen sind meist Folge von Übertragungen vom Nagetierreservoir auf den Menschen. Nachfolgend werden Epidemiologie und Molekularbiologie des Erregers beleuchtet und der klinische Verlauf beschrieben. Neuere Erkenntnisse über die Pathogenese und deren Konsequenzen für die virale Diagnostik sowie Behandlungsmöglichkeiten werden behandelt, dies auch mit dem Bestreben, importierte Krankheitsfälle zu erkennen.

Lassa-Fieber ist ein bedeutendes humanitäres Problem in Afrika

von Lassa-Fieber regelmässig in andere Regionen der Welt importiert, Lassa-Fieber gehört zu den viralen hä- einschliesslich Westeuropa, was lokale morrhagischen Fiebern und ist eine Kliniken und Gesundheitsbehörden schwere Tropenkrankheit, die in wei- vor grosse Herausforderungen ten Teilen Westafrikas endemisch stellt [4]. ist [1]. Lassa-Fieber bedroht derzeit über 200 Millionen Menschen von Se- Entdeckung, Epidemiologie und negal bis Kamerun mit über 100 000 Molekularbiologie vom Lassa-Virus Infektionen pro Jahr, von denen meh- Das Lassa-Virus trat erstmals 1969 in rere Tausend tödlich verlaufen. Ver- Lassa (Nigeria) in Erscheinung, wo schiedene internationale Organisatio- eine Gruppe von Krankenschwestern nen haben über die vergangenen Jahre einer Missionsstation erkrankte [5, 6]. Netzwerke zur epidemiologischen und Die darauffolgende Isolation in den klinischen Erfassung von Lassa-Fieber USA identifizierte das Lassa-Virus als aufgebaut. Die katastrophale Ebola- Mitglied der Familie der Arenaviren. Epidemie 2014–2016 hat diese jedoch Lassa-Fieber ist eine Zoonose, und das nachhaltig geschwächt, was seit 2016 natürliche Reservoir des Lassa-Virus zu schweren Ausbrüchen von Lassa- wird von der Ratte Mastomys natalenFieber in Westafrika geführt hat [2]. sis gebildet (Abb. 1A). Im Nagetier Aufgrund der hohen Sterberate hospi- reservoir etabliert das Lassa-Virus talisierter Patienten wird Lassa-Fieber eine asymptomatische, persistente Invon der Weltgesundheitsorganisation fektion (Abb. 1B). Infizierte Nager (WHO) deshalb als prioritär betrach- scheiden grosse Mengen an infektiötet [3]. Darüber hinaus werden Fälle sen Viren in Urin und Fäkalien aus. Aufgrund der Nähe der Nager zu Menschen findet die Übertragung über 1 Prof. Stefan Kunz, PhD, Institute de kontaminierte Ausscheidungen statt, Microbiologie, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois die über die Nahrung und die Atem-

wege in den menschlichen Körper eindringen. Die meisten menschlichen Infektionen sind die Folge von Übertragungen vom Reservoir auf den Menschen (Abb. 1B). In nosokomialen Ausbrüchen wurde jedoch auch Übertragung von Mensch zu Mensch beobachtet (Abb. 1B) [7, 8]. Das Lassa-Virus ist ein einfaches umhülltes Virus, dessen Genom aus zwei Segmenten viraler RNS besteht und für lediglich vier virale Proteine kodiert (Abb. 2A). Das virale Glykoprotein dekoriert die Oberfläche der sphärischen Virenpartikel, die einen Durchmesser von 100–300 nm aufweisen. Das Nukleoprotein und die RNS Polymerase L bilden die Grundbausteine der viralen Replikation und Transkription, während das Matrixprotein Z den Zusammenbau von Tochterviren koordiniert. Die Übertragung auf den Menschen erfordert den effizienten Eintritt des Virus in die menschliche Zelle (Abb. 2B). Dazu bedient sich das Lassa-Virus evolutionär konservierter Rezeptorproteine, was den breiten Gewebetropismus erklärt [9]. Einmal angedockt, aktiviert

Abb. 1: (A) Mastomys natalensis stellt das natürliche Reservoir des Lassa-Virus dar. Die Nager dringen in menschliche Behausungen ein und scheiden grosse Mengen an Viren in Urin und Fäkalien aus. Abbildung von KROBS (www.krobs.ch). (B) Zoonotische Infektion des Menschen mit dem Lassa-Virus.

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Le retour d’un vieil ennemi: la fièvre de Lassa en Afrique de l’Ouest das Lassa-Virus die Aufnahme des Virus-Rezeptorkomplexes in die Wirtszelle via Endozytose, gefolgt von raschem Transport durch zelluläre Endosomen, von wo das Virus ins Zytosol vordringt (Abb. 2B). Einmal freigesetzt, beginnt der Komplex aus viraler RNS, NP und Polymerase L unverzüglich mit der viralen Transkription von viraler mRNS, die mithilfe der zellulären Ribosomen in Proteine übersetzt wird. Gegen Ende des viralen Zyklus koordiniert das Matrixprotein Z den Zusammenbau von Tochterpartikeln, die in grossen Mengen von infizierten Zellen freigesetzt werden (Abb. 2B).

Pathogenese, Klinik, Diagnostik und Therapie von Lassa-Fieber Nach einer Inkubationszeit von ein bis drei Wochen manifestiert sich LassaFieber mit relativ unspezifischen grip-

tungen sind eher selten und von geringem Ausmass. Ein günstiger Krankheitsverlauf ist durch eine deutliche Verbesserung des Allgemeinzustandes nach zwei bis drei Wochen gekennzeichnet, gefolgt von einer mehrere Wochen dauernden Rekonvaleszenz. Nach anfänglicher Vermehrung in menschlichen Geweben an der Eintrittsstelle kann sich das Lassa-Virus rasch über die Blutbahn verbreiten. In schweren Fällen führt die hohe Virenlast zu einer markanten Immunsuppression [11], wobei die Infektion von dendritischen Zellen eine wichtige Rolle zu spielen scheint [12]. Das Ausbleiben einer effizienten Immun antwort erlaubt eine unkontrollierte Multiplikation des Lassa-Virus mit sehr hohen Virenlasten. Trotz zahlreichen Studien ist die Pathogenese des terminalen Schock-Syndroms bei Lassa-Fieber nach wie vor unklar.

Le virus de Lassa provoque chez l’être humain une forte fièvre hémorragique, endémique dans une grande partie de l’Afrique de l’Ouest. La fièvre de Lassa est une zoonose se traduisant par une infection avec fièvre chez l’Homme, généralement transmise par des rongeurs, réservoirs du virus. En raison du taux de mortalité élevé des patients hospitalisés atteints de la fièvre de Lassa, cette maladie est considérée comme une priorité par l’Organisation mondiale de la santé. En outre, des cas de fièvre de Lassa sont régulièrement importés dans d’autres régions du monde, notamment en Europe occidentale. Cet article étudie en détail l’épidémiologie et la biologie moléculaire de l’agent pathogène et décrit l’évolution clinique de la maladie. Il traite également des dernières connaissances acquises sur la pathogenèse et ses conséquences pour le diagnostic viral, ainsi que des options thérapeutiques disponibles. Son objectif est de souligner l’importance de la fièvre de Lassa comme problème humanitaire dans les régions touchées, et d’améliorer le potentiel de dépistage des cas de maladie importés.

Abb. 2: (A) Schematische Darstellung des Lassa-Virus-Partikels mit den einzelnen viralen Proteinen. (B) Der Infektionszyklus des Lassa-Virus.

peähnlichen Symptomen wie Fieber, Gelenk- und Gliederschmerzen, was eine frühe klinische Diagnose erschwert [10]. Nach einigen Tagen stellen sich starke Kopfschmerzen, Husten und Halsschmerzen ein, die von Übelkeit, Erbrechen und Durchfall begleitet sein können. Die Bildung von Ödemen in Gesicht und Nacken sowie Ansammlung von Flüssigkeit in der Lunge gehen mit einer schlechten Prognose einher. In schweren Fällen fallen Patienten nach sechs bis zehn Tagen in einen Schockzustand, der in 30–60% der Fälle zum Tod führt. Blu-

Trotz intensiven Bemühungen seit mehr als 30 Jahren ist bisher keine effektive Schutzimpfung gegen das Lassa-Virus erhältlich [13]. Das wichtigste Immunogen für die Impf stoffentwicklung stellt das virale Glykoprotein dar. Ein hoher Zucker anteil schützt das Lassa-Glykoprotein jedoch effizient gegen neutralisierende Antikörper, was die humorale Immunantwort sowie die Impfstoffentwicklung erheblich erschwert [14, 15]. Allgemeine intensivmedizinische Mass nahmen sind derzeit das wichtigste Standbein der Behandlung von Lassa-

Fieber [16]. Die frühzeitige therapeutische Verabreichung des antiviralen Medikamentes Ribavirin senkte in gewissen klinischen Studien die Sterberate [4]. Nebenwirkungen wie hämolytische Anämie sowie die Notwendigkeit der intravenösen Verabreichung des Medikaments schränken die klinische Anwendung von Ribavirin in den am stärksten betroffenen Ländern Afrikas jedoch ein. Aufgrund der relativ unspezifischen frühen Symptome kommt dem Nachweis des Erregers eine zentrale Bedeutung in der Lassa-Fieber-Diagnostik zu. Serologische Methoden

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sind im Kontext des akuten Lassa-Fiebers von geringer Bedeutung, da in schweren Fällen oft eine markante Immunsuppression beim Patienten beobachtet wird. Die Molekulardiagnostik mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) stellt deshalb die derzeitige Methode der Wahl dar, um das Virus nachzuweisen. Ab dem dritten Tag der akuten Erkrankung kann das Virus

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mit neuesten Verfahren mittels quantitativer PCR im Blut nachgewiesen werden. Die Virenkultur benötigt die maximale Biosicherheitsstufe (BSL4), ist langwierig und kann nur in spezialisierten Labors durchgeführt werden. Während der akuten Krankheitsphase sind Patienten wie zu erwarten ansteckend. Allerdings wurde unlängst beobachtet, dass Überlebende das Virus

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deutlich länger in Urin und Samenflüssigkeit ausscheiden können als bisher angenommen [16]. Der Verdacht auf Lassa-Fieber, die diagnostizierte Erkrankung sowie der direkte Nachweis des Erregers mittels molekularer Methoden sind meldepflichtig. Korrespondenz stefan.kunz@chuv.ch

Références 1. McCormick, J.B. and S.P. Fisher-Hoch, Lassa fever. Curr Top Microbiol Immunol, 2002. 262: p. 75–109. 2. Ilori, E.A., et al., Epidemiologic and Clinical Features of Lassa Fever Outbreak in Nigeria, January 1-May 6, 2018. Emerg Infect Dis, 2019. 25(6): p. 1066–1074. 3. Dyer, O., Lassa outbreak: WHO warns of unusually rapid spread in Nigeria. BMJ, 2019. 364: p. l781. 4. Lehmann, C., et al., Control measures following a case of imported Lassa fever from Togo, North Rhine Westphalia, Germany, 2016. Euro Surveill, 2017. 22(39). 5. Frame, J.D., et al., Lassa fever, a new virus disease of man from West Africa. I. Clinical description and pathological findings. Am J Trop Med Hyg, 1970. 19(4): p. 670–6. 6. Buckley, S.M. and J. Casals, Lassa fever, a new virus disease of man from West Africa. 3. Isolation and characterization of the virus. Am J Trop Med Hyg, 1970. 19(4): p. 680–91. 7. McCormick, J.B., et al., A prospective study of the epidemiology and ecology of Lassa fever. J Infect Dis, 1987. 155(3): p. 437–44. 8. Fisher-Hoch, S.P., et al., Review of cases of nosocomial Lassa fever in Nigeria: the high price of poor medical practice. Bmj, 1995. 311(7009): p. 857–9.

9. Fedeli, C., H. Moreno, and S. Kunz, Novel Insights into Cell Entry of Emerging Human Pathogenic Arenaviruses. J Mol Biol, 2018. 430(13): p. 1839–1852. 10. Yun, N.E. and D.H. Walker, Pathogenesis of Lassa fever. Viruses, 2012. 4(10): p. 2031–48. 11. Russier, M., D. Pannetier, and S. Baize, Immune responses and Lassa virus infection. Viruses, 2012. 4(11): p. 2766–85. 12. Schaeffer, J., et al., Lassa virus activates myeloid dendritic cells but suppresses their ability to stimulate T cells. PLoS Pathog, 2018. 14(11): p. e1007430. 13. Purushotham, J., T. Lambe, and S.C. Gilbert, Vaccine platforms for the prevention of Lassa fever. Immunol Lett, 2019. 14. Hastie, K.M., et al., Structural basis for antibody-mediated neutralization of Lassa virus. Science, 2017. 356(6341): p. 923–928. 15. Watanabe, Y., et al., Structure of the Lassa virus glycan shield provides a model for immunological resistance. Proc Natl Acad Sci U S A, 2018. 115(28): p. 7320–7325. 16. McElroy, A.K., et al., A Case of Human Lassa Virus Infection With Robust Acute T-Cell Activation and Long-Term Virus-Specific T-Cell Responses. J Infect Dis, 2017. 215(12): p. 1862–1872.

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