Pipette – Swiss Laboratory Medicine, Nr. 6-2014 | Stammzellen – Wurzeln der Hoffnung

Offizielles Organ der SULM Schweizerische Union für Labormedizin | Organe officiel de l’USML Union Suisse de Médecine de Laboratoire | www.sulm.ch | Nr. 6, Dezember 2014

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Stammzellen Wurzeln der Hoffnung Rechtliche und ethische Herausforderungen Das therapeutische Potential hämatopoetischer Stammzellen Stammzellen aus Fettgewebe in der regenerativen Medizin News Contexte virologique de la flambée de maladie à virus Ebola en Afrique de l’Ouest en 2014 Praxislabor Ein Kampf seit 8 Jahren – warum blockiert der Bund immer noch?

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Stammzellen: Potentes Organ – Ersatzteillager?

Der Wunsch des Menschen auf ewiges Leben ist so alt wie er selbst. Biologisch ist das menschliche Wesen für rund 120 Jahre programmiert, was noch vor 100 Jahren oder weniger bei einer medianen Lebenserwartung von um die 30 Jahre einer 3-fachen Überdeckung entsprach.

Durch Hygiene, Antibiotika, gute Ernährung, moderne Medizin u.a.m. konnte das Lebensalter, wenigstens in der begüterten Welt, deutlich gesteigert werden. Trotzdem wäre es sehr nützlich, wenn bei schweren Erkrankungen beschädigte Organe (Niere, Leber, Herz, Nerven, Haut, Knochen, blutbildendes Organ) frisch aufgezüchtet und eingesetzt werden könnten. Wie in dieser «pipette» beschrieben, sind auch schon grosse Fortschritte gemacht worden und viele weitere zeichnen sich ab. Wie immer werfen neue Technologien und Möglichkeiten auch neue Fragen auf.

Rechtfertigen sich in wohlhabenden Ländern die Kosten im Vergleich zu anderen Gütern? Auch im Vergleich zu ärmeren Ländern, wo mit relativ einfach beizukommenden Problemlösungen (Sicherstellung einer ausreichenden Ernährung) viel erreicht werden kann?

Wo sind die Grenzen des Mach- und des Wünschbaren (Stammzellen für Kosmetik)? Bleibt dem Mensch eine Verantwortung, seinen Organen Sorge zu tragen (Nikotin, Alkohol, Drogen, andere Exzesse)?

Meiner Meinung nach wird sich die 120-Jahre-Limite nicht knacken lassen, weder mit «Bigdata» noch mit «Stammzellen-Tuning». Trotzdem soll – vor allem

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einem kranken jungen Menschen mit z.B. Leukämie oder Hepatitis – geholfen werden können. Hier sind die heutigen Ergebnisse und Möglichkeiten sehr ermutigend.

Prof. Dr. med. A. R. Huber, Chefredaktor «pipette»

Cellules souches: Organe puissant – réserve de pièces de rechange?

Depuis qu’il existe, l’homme a toujours recherché la vie éternelle. Sur le plan biologique, l’être humain est programmé pour vivre environ 120 ans.

Il y a encore 100 ans ou moins, cela correspondait au triple de l’espérance de vie médiane, qui était alors d’environ 30 ans. L’hygiène, les antibiotiques, une bonne alimentation, la médecine moderne et encore d’autres facteurs ont permis, au moins dans les pays riches, d’augmenter l’espérance de vie de manière significative.

Pourtant, en cas de maladie grave, il serait très utile que les organes endommagés (reins, foie, cœur, nerfs, peau, organes hématopoïétiques) puissent être remplacés par des organes fraîchement cultivés. Comme décrit dans cette «pipette», de nombreux grands progrès ont déjà été réalisés, et beaucoup d’autres se profilent. Comme toujours, les nouvelles technologies et possibilités soulèvent de nouvelles questions. Les dé-

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penses dans les pays riches sont-elles justifiées, en comparaison aux autres domaines? Aussi en comparaison avec des pays plus pauvres, où des solutions relativement simples (garantie d’une alimentation suffisante) permettent tout de même d’atteindre beaucoup? Où se trouvent les limites du faisable et du souhaitable (cellules souches en cosmétique)? L’homme a-t-il encore la responsabilité de prendre soin de ses organes (nicotine, alcool, drogues, autres excès)?

Selon moi, la limite des 120 ans ne pourra pas être dépassée, que ce soit grâce aux «mégadonnées» ou au «tun­ ing des cellules souches». Cependant, un jeune homme malade (par ex. atteint d’une leucémie ou d’une hépatite) doit pouvoir être aidé. A cet égard, les résultats et possibilités actuels sont très encourageants.

Professeur A. R. Huber, rédacteur en chef de «pipette»

SULM – Schweizerische Union für Labormedizin | USML – Union Suisse de Médecine de Laboratoire Die «pipette – Swiss Laboratory Medicine» ist das offizielle Organ der SULM. Sie thematisiert regelmässig die aktuellen Entwicklungen der Labormedizin. Die «pipette» richtet sich u.a. an klinische Chemiker, Mikrobiologen, Genetiker, Hämatologen, Endokrinologen, Allergologen, Immunologen, biomedizinische Analytikerinnen, medizinische Praxisassistentinnen und Hausärzte.

La «pipette – Swiss Laboratory Medicine» est la publication officielle de l’USML. Régulièrement les derniers développements en médecine de laboratoire y sont thématisés. La «pipette» s’adresse entre autres aux chimistes cliniques, microbiologistes, généticiens, hématologues, endocrinologues, allergologues, immunologues, analystes de biomédecine, assistants médicaux et médecins généralistes.

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Andreas R. Huber Chefredaktor «pipette» Rédacteur en chef «pipette»

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pipette, offizielles Publikationsorgan der SULM / Organe officiel de l’USML 10. Jahrgang, Nr. 6/2014, Erscheint 2014 6-mal, ISSN 1661-09 Herausgeber / Editeur SULM – Schweizerische Union für Labormedizin c/o Prof. A. R. Huber Institut für Labormedizin Kantonsspital Aarau AG CH-5001 Aarau Tel. 062 838 53 02 Fax 062 838 53 99 andreas.huber@ksa.ch www.sulm.ch

Richtlinien für Autoren / Instructions pour les auteurs www.sulm.ch/pipette

Redaktionskomitee / Comité de rédaction Prof. Dr. Andreas R. Huber Beatrice Birnbaum Dr. Roman Fried Prof. Dr. Urs Nydegger Dr. Stephan Regenass PD Dr. Lorenz Risch PD Dr. Michel Rossier

Herstellung / Production Schwabe AG Farnsburgerstrasse 8 Postfach, 4132 Muttenz Tel. 061 467 85 85 Fax 061 467 85 86 druckerei@schwabe.ch

Redaktionsadresse / Adresse de la rédaction wortbild gmbh Gestaltung & Kommunikation Niklaus von Flüe-Strasse 41 4059 Basel Tel. 061 331 31 44 Fax 061 331 31 45 pipette@sulm.ch Titelbild © Falara | Dreamstime.com

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Inhalt · Sommaire

IMPRESSUM

Redaktion / Rédaction David Meyle (dm) Redaktor BR pipette@sulm.ch

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Verlag / Editeur EMH Schweizerischer Ärzteverlag AG Farnsburgerstrasse 8 Postfach, 4132 Muttenz Tel. 061 467 85 55 Fax 061 467 85 56

Inserate / Annonces wortbild gmbh Gestaltung & Kommunikation Niklaus von Flüe-Strasse 41 4059 Basel Tel. 061 331 31 44 Fax 061 331 31 45 pipette@wortbild.ch Abonnemente / Abonnements www.sulm.ch/pipette/abonnement abo@emh.ch Einzelpreis CHF 20.– Jahresabo CHF 80.– Auflage / Tirage 16 000 Exemplare Nächste Ausgabe / Prochain numéro 4. Februar 2015

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Stammzellen: Potentes Organ – Ersatzteillager? | Cellules souches: Organe puissant – réserve de pièces de rechange?

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Blutstammzelltransplantation: Rechtliche und ethische Herausforderungen | Transplantation de cellules souches sanguines: Défis juridiques et éthiques

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Das therapeutische Potential hämatopoetischer Stammzellen | Le potentiel thérapeutique des cellules souches hématopoïétiques

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Stammzellen aus Fettgewebe in der regenerativen Medizin | Cellules souches dérivées du tissu adipeux pour la médecine régénérative

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Virologische Hintergründe zum Ebolavirus-Ausbruch in Westafrika 2014 | Contexte virologique de la flambée de maladie à virus Ebola en Afrique de l’Ouest en 2014

1 7 n e w s

Les anticoagulants oraux directs dans la pratique médicale: implications pour le laboratoire d’hémostase | Die direkten oralen Antikoagulanzien in der medizinischen Praxis: die Rolle des Hämostaselabors

1 9 n e w s

Praxislabor, ein Kampf seit 8 Jahren – warum blockiert der Bund immer noch?

2 0 m a r k e t p l a c e 2 1 n e w s

Rückblick auf die Jahresversammlung der SGKC | Rétrospective de l’assemblé annuelle de la SSCC

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Vorschau SULM-Tagung 2015

Programme 2015 des cours du Tronc Commun FAMH Romand

a g e n d a

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Jörg Halter 1

Rechtliche und ethische Herausforderungen Beispiel: Blutstammzelltransplantation in der regenerativen Medizin Fortschritte auf verschiedensten Gebieten der Forschung machen es zunehmend möglich, detaillierte Kenntnisse über genetische Informationen aus den für Forschungszwecke zur Verfügung gestellten Stammzellen und Geweben zu gewinnen. Dies bedeutet nicht nur eine grosse Herausforderung für die Patienten- und Spenderinformation, sondern auch für den Umgang mit den gewonnenen Informationen unter Berücksichtigung des Rechts auf Wissen bzw. Nichtwissen für den Spender, sofern die Spende nicht anonym erfolgte.

Moderne Forschung, insbesondere auch im Bereich Stammzellen, ist ohne die Analyse und das Verständnis von genetischen Eigenschaften von Spender- und – falls nicht identisch – Empfängerzellen und -geweben undenkbar. Therapien mit Stammzellen werden heute bei verschiedensten Krankheiten evaluiert. Viele dieser Ansätze befinden sich zurzeit noch in einer präklinischen Phase und deren Wirksamkeit muss in Zukunft erst noch bewiesen werden. Demgegenüber hat sich die allogene Blutstammzelltransplantation im Verlauf der letzten 50 Jahre als Behandlung für verschiedenste – überwiegend maligne hämatologische – Krankheiten etabliert. Sie eignet sich deshalb gut als Modell, um die zukünftigen Herausforderungen von Recht und Ethik im Umgang mit diesen Therapieformen zu untersuchen.

Neue Technik, neue Möglichkeiten Die Fortschritte in der allogenen Blutstammzelltransplantation sind zu einem wichtigen Teil dem immer besseren Verständnis des HLA-Systems zu verdanken. Darüber hinaus haben in den letzten Jahren die Kenntnisse über weitere Polymorphismen wie z.B. von NK-Zell-Rezeptoren und -Liganden, Zytokinen etc. zu einer differenzierteren Spenderselektion beigetragen. Waren diese genetischen Untersuchungen bisher sehr zeitaufwendig und teuer, ist es mit neuen Techniken wie z.B. next generation sequencing möglich, nahezu das ganze Genom einer Person an verhältnismässig wenig Material zu zunehmend günstiger werdenden ökonomischen Bedingungen zu analysieren. Dies 1 Dr. Jörg Halter, Oberarzt Hämatologie, Universitätsspital Basel

macht es möglich, von vorhandenem Material viel mehr Informationen zu gewinnen, als das bisher der Fall war.

Darüber hinaus tragen die zunehmende Anzahl von verfügbaren Spendern sowie neue Formen der Transplantation nach sogenannter reduzierter Konditionierung zu einer kontinuierlich steigenden Zahl von Transplantationen bei. Zusätzlich kann aus verschiedenen Gründen auch eine zunehmende Anzahl von wiederholten Spenden wie zum Beispiel Spenderlymphozyten beobachtet werden – auch dies mit dem Ziel, die Resultate der allogenen Blutstammzelltransplantation weiter zu verbessern. Es ist absehbar, dass in naher Zukunft weitere Formen der Spende von hämatopoetischen und evtl. auch nicht-hämatopoetischen Zellen und Geweben vermehrt Realität werden (siehe auch Artikel von J. Passweg, ab Seite 9).

auf Wissen (über gewonnene Untersuchungsresultate – insbesondere, wenn diese für ihn von gesundheitlicher Relevanz sind) und das Recht auf Nicht-Wissen umgesetzt werden?

Lösung Generaleinwilligung?

Eine absolut zentrale Rolle bei diesen Fragestellungen nimmt die Gestaltung der Patienten- bzw. Spenderinformation ein. Für die Freiheit der Forschung ideal wäre eine sogenannte Generaleinwilligung (broad or general consent). Das heisst, Patienten und Spender stimmen mit einer einzigen Einwilligung einer unbestimmten Art und Zahl von Forschungsprojekten, der Aufbewahrung von Zellen und Geweben sowie von Daten zu. Da Forschungsfragen zum Zeitpunkt der Spende oder Transplantation häufig nicht schon komplett gestellt werden können, würde dieser general consent die Beantwortung weiterer FragestelFragen stellen sich lungen erlauben, ohne dass nochmals Diese neuen Entwicklungen führen zu eine zusätzliche Einwilligung eingeverschiedenen neuen Fragen, die ge- holt werden muss. Um die gewonnelöst werden müssen: nen Erkenntnisse richtig einzuordnen, −− Wie ist die Spenderinformation zu ist häufig eine Korrelation mit klinigestalten? schen Daten sinnvoll, was durch eine −− Wie präzise müssen Angaben zum Anonymisierung des gespendeten MaUmgang mit biologischem Material terials zum Teil verunmöglicht würde. und Daten sein? −− Braucht es zusätzliche Einverständ- Aufgeklärte Einwilligung niserklärungen, wenn im weiteren Diese auf den ersten Blick – aus ForVerlauf zusätzliche genetische Ana- schungssicht ideale – Vorstellung einer Generaleinwilligung deckt sich allysen durchgeführt werden sollen? −− Wie wäre eine solche vermehrte ad- lerdings kaum mit den Anforderunministrative Belastung mit der Tat- gen, welche Juristen und Ethiker in sache der limitierten Ressourcen den meisten Ländern an eine Patienten- und Spenderinformation stellen. von Forschenden zu vereinbaren? −− Wer ist der Eigentümer von Gewe- Sowohl auf nationaler wie auch auf ben und Zellen, wenn diese vom internationaler Ebene wird eine freiKörper getrennt und z.B. in einer willige und aufgeklärte Einwilligung (inform­ed consent) als die zweckmäBiobank aubewahrt werden? −− Wie kann das Recht der Spender ssigste Regelung zum Schutz einer Per-

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Transplantation de cellules souches sanguines: Défis juridiques et éthiques son, welche in ein Forschungsprojekt involviert ist, angesehen. Eine solche aufgeklärte Einwilligung kommt dem Konzept einer autonomen Entscheidung am nächsten und findet sich deshalb in den meisten Rechtsordnungen inkl. dem Humanforschungsgesetz der Schweiz. Dieses fordert, dass von einer betroffenen Person die Einwilligung zur Verwendung zur Forschung einzuholen, beziehungsweise diese über ihr Widerspruchsrecht zu informieren ist.

Die Information über mögliche Forschungsvorhaben sollte – soweit bereits bekannt – möglichst ausführlich erfolgen. Konkret wird gefordert, dass die betroffene Person in verständlicher Form mündlich und schriftlich aufgeklärt werden muss über: a) Art, Zweck, Dauer und Verlauf des Forschungsprojekts, b) die voraussehbaren Risiken und Belastungen, c) den erwarteten Nutzen des Forschungsprojekts, insbesondere für sie oder für andere Personen, d) die Massnahmen zum Schutz der erhobenen Personendaten und e) ihre Rechte.

Tatsächlich wird wie bereits erwähnt biologisches Material zum Teil über

längere Zeit gesammelt und für spätere Studien aufbewahrt, auch wenn deren Fragestellungen zum Zeitpunkt der Sammlung noch nicht alle konkret bekannt sind. In diesen Fällen wäre eine nochmalige Einholung einer Einwilligungserklärung der Spender nur mit sehr grossem Aufwand möglich, was nur wenige Forschungsgruppen und -institutionen leisten könnten. Diesen scheinbaren Interessenkonflikt zwischen Forschung, Recht und Ethik gilt es zu lösen, wobei eine Vermeidung von Missbrauch das gemeinsame Ziel aller drei Bereiche ist. Diesbezüglich bieten sich verschiedene Lösungen an, welche zurzeit weiter verfolgt werden.

Allen gemeinsam dürfte aber sein, dass der administrative Aufwand höher sein wird als bei einer Generaleinwilligung.

Eine konstruktiver Dialog zwischen Vertretern von Wissenschaft (Grundlagen- und klinische Forschung), Recht und Ethik sowie der interessierten Bevölkerung ist dabei entscheidend.

Neben den nationalen Bestrebungen werden in diesem Bereich internationale Regelungen sowohl in Europa, den USA wie auch gemeinsamen Initiativen

A l’exemple de la transplantation allogène de cellules souches sanguines, nous étudions les exigences que le droit et l’éthique posent concernant l’utilisation de cellules souches provenant de donneurs. D’importants progrès en matière de possibilités techniques autorisent aujourd’hui l’accès à de nouveaux champs de connaissance, ce qui contribue à l’amélioration des traitements.

Cela implique également de relever le défi que représentera à l’avenir la gestion de données personnelles relatives aux donneurs beaucoup plus sensibles que ce n’était le cas jusqu’à présent. Le droit au consentement éclairé (informed consent) des donneurs de cellules et de tissus doit également être pris en compte, de même que la nécessité d’une gestion efficace des ressources allouées à la recherche fondamentale et à la recherche clinique. Il est indiscutablement dans l’intérêt de toutes les parties d’éviter les abus à tous les égards. Des solutions respectueuses des intérêts du droit, de l’éthique et de la recherche présupposent une étroite collaboration interdisciplinaire.

der in der WHO vertretenen Behörden zukünftig Auswirkungen auf den Forschungsstandort Schweiz haben.

Korrespondenz: Joerg.Halter@usb.ch

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Jakob R. Passweg, Michael Medinger, Claudia Lengerke 1

Das therapeutische Potential hämatopoetischer Stammzellen Neben der Kapazität zur Generierung aller Blutzellreihen besitzen hämatopoetische Stammzellen die einzigartige Eigenschaft, sich selbst neu zu bilden. Aufgrund dieser Eigenschaft können Stammzellen lebenslang die Regeneration der Blutzellen gewährleisten, während Progenitoren und differenzierte Zellen sich erschöpfen bzw. nur eine begrenzte Lebensdauer aufweisen.

Die Abbildung 1 zeigt das heutige Verständnis der Blutbildung mit einer gemeinsamen hämatopoetischen Stammzelle, von welchen die verschiedenen differenzierten Blutzellen abstammen.

Es kommt zu einer frühen Trennung in lymphoide und myeloide Vorläuferzellen (Progenitoren), aus welchen dann das lymphoide sowie das myeloische Kompartiment gebildet werden. Ne-

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Übertragbarkeit Hämatopoetische Stammzellen sind von einer Person auf die nächste übertragbar; dies wird bei der allogenen, und wenn der Patient selbst der Spender ist, bei der autologen Stammzelltransplantation genutzt. Tierexperimentell können hämatopoetische Stammzellen seriell übertragen werden und zuverlässig die Blutbildung im Emp-

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Le potentiel thérapeutique des cellules souches hématopoïétiques

En plus de leur capacité à régénérer tous les types de cellules sanguines, les cellules souches hématopoïétiques ont la particularité de s’autorégénérer. Elles peuvent ainsi garantir la régénération des cellules sanguines tout au long de la vie, alors que les cellules progénitrices et les cellules différenciées s’épuisent ou ne présentent qu’une durée de vie limitée. Les cellules hématopoïétiques sont transmissibles d’une personne à l’autre; cette faculté est exploitée lors des transplantations de cellules souches. Les cellules souches hématopoïétiques et les cellules progénitrices hématopoïétiques sont ancrées dans la moelle osseuse par différents mécanismes, elles peuvent quitter la moelle osseuse et circuler dans le sang ou s’implanter dans d’autres organes. Lors de la transplantation de cellules souches, elles peuvent être administrées par voie intraveineuse et trouvent elles-mêmes leur foyer grâce aux mécanismes dit «de homing».

Un rêve de la transplantation de cellules souches est la multiplication des cellules souches hématopoïétiques dans le tube à essai. Des quantités réduites de cellules souches seraient suffisantes pour réaliser un transplant adéquat. Elles doivent cependant non seulement pouvoir se multiplier, mais également conserver le caractère de la cellule souche. Dans le tube à essai, en l’absence des signaux régulatoires complexes de la moelle osseuse, cela reste jusqu’à maintenant un défi.

Ces derniers mois, les manipulations génétiques des cellules sanguines se sont retrouvées sur le devant de la scène avec des résultats spectaculaires. On ne sait pas vraiment si des technologies semblables seront également disponibles pour les cellules souches hématopoïétiques. De nombreux concepts thérapeutiques intéressants et déjà cliniquement établis ont découlé des concepts de la cellule souche pour la différenciation des cellules tissulaires – et en particulier des cellules souches hématopoïétiques. Ils sont désormais indispensables dans le bagage de la médecine moderne.

Leukämie-Effektes, mit ein. Dies ist besonders bei der Behandlung von Tumoren des hämatopoetischen Systems von Bedeutung. Die autologe Stammzelltransplantation wird mehrheitlich bei lymphoiden Tumoren, insbesondere dem Plasmazell-Myelom, Non-HodgkinLymphom, zum Teil Hodgkin-Lymphom und in geringerem Umfang bei akuten Abbildung 1: Die hämatopoetische Stammzelle als Ursprung des hämatopoietischen Systems.

Leukämien, sowie bei soliden Tumoren ben den klassischen myeloischen Zellen fänger rekonstituieren. Die möglichen im Kindesalters und bei schweren Au(Granulozyten, Monozyten-Makropha- Indikationen für allogene Stammzell- toimmunkrankheiten eingesetzt. Hier gen) entstehen ebenfalls die Vorläufer- therapien sind breit und schliessen den werden die hämatopoetischen Stammzellen der Thrombozyten und Erythro- Organersatz wie bei der aplastischen zellen vor den Auswirkungen der inzyten aus der myeloiden Vorläuferzelle. Anämie, bei der das versagende Kno- tensiven Therapie geschützt, indem sie chenmark ersetzt wird, sowie das Zu- ausserhalb des Körpers des Patienten 1 Prof. Dr. Jakob R. Passweg MS, PD Dr. Michael nutze-Machen immuntherapeutischer in kryokonserviertem Zustand während Medinger, Prof. Claudia Lengerke, Klinik für Hämatologie, Universitätsspital Basel Effekte, des sogenannten Graft-versus- dieser Zeit aufbewahrt werden. →

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Interaktionen Hämatopoetische Stammzellen sind beim Erwachsenen im Knochenmark in entsprechenden «Nischen» lokalisiert und zirkulieren nur wenig im peripheren Blut. Ihr Verhalten («ruhen» versus «selbsterneuern» versus «differenzieren») wird massgeblich durch Signale aus der Umgebung gesteuert. Dazu gehören zirkulierende Wachstumsfaktoren und Zytokine, die bedarfsgerecht ausgeschüttet werden (z.B. bei Infektionen führt eine Granulocyte-Colony Stimulating Factor (G-CSF)-Stimulation hämatopoetischer Stamm- und Progenitorzellen zur Aktivierung und schlussendlich zur vermehrten Ausbildung neutrophiler Granulozyten), aber auch direkter Kontakt und enge Interaktion mit anderen Knochenmarkszellen («Nischen»Zellen wie Osteoblasten, Endothelzellen sowie andere Zelltypen wie mesenchymale Stromazellen, Nervenzellen etc.) und biophysikalische Faktoren (Sauerstoffversorgung, Blutfluss).

Hämatopoetische Stamm- und Vorläuferzellen sind über verschiedene Mechanismen im Knochenmark verankert.

In bestimmten krankhaften Situationen

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(Fibrosierung des Knochenmarks oder Überstimulation der Hämatopoese wie im Rahmen einer Leukämie) können sie das Knochenmark verlassen und im Blut zirkulieren bzw. sich in andere Organe (präferentiell in Milz und Leber) ansiedeln.

Diese Mobilität wird im Rahmen der Stammzellbehandlungen genutzt. Hier werden hämatopoetische Stammzellen mit Hilfe von Wachstumsfaktor-Applikationen (G-CSF) in das periphere Blut mobilisiert und dann über eine Apherese, einem Verfahren mit extrakorporellem Kreislauf, gesammelt. G-CSF, sowie neuere Medikamente wie z.B. der CXCR4-Antagonist Plerixafor, welche bei ungenügend mobilisierenden Patienten, insbesondere bei der Mobilisation für die autologe Stammzelltransplantation verwendet werden, blockieren die Verankerungsmechanismen der hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark und führen so zu ihrem raschen Anstieg im zirkulierenden peripheren Blut (Abbildung 2, HSC = Hämatopoetische Stammzelle). In Abwesenheit solcher blockierenden Stimuli werden zirkulierende Stammzellen er-

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neut vom Knochenmark abgefangen und hier in der Nische erfolgreich verankert. Deshalb können hämatopoetische Stammzellen bei der Stammzelltransplantation intravenös verabreicht werden und diese finden über diese sogenannten «Homing»-Mechanismen ihre Nische als ihr zuhause von selbst.

Gewinnung hämatopoetischer Stammzellen Hämatopoetische Stammzellen können demzufolge sowohl über die direkte Punktion des Knochenmarkes (in Narkose durchgeführt, unter Entnahme von etwa 1000 –1500 ml Knochenmark aus den Beckenknochen beidseits) als auch über Mobilisation in das periphere Blut mit anschlies­sender Apherese gewonnen werden. Eine dritte Stammzellquelle ist das Nabelschnurblut. Das nach der Geburt in der Plazenta und in der Nabelschnur verbleibende Blut ist reich an hämatopoetischen Stammzellen, dies wahrscheinlich, weil fötal mehr Stammzellen zirkulieren, aber insbesondere, weil der Geburtsstress einen Mobilisationseffekt ausübt. Dies hat man sich zunutze gemacht, in-

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dem durch das Einfrieren von Nabelschnurblut-Einheiten eine quasi bereits vorgelagerte hämatopoetische Stammzellquelle zur Verfügung steht. In seltenen Fällen können bei Kindern, welche an einer Krankheit leiden, die eine Stammzelltransplantation benötigen, die Nabelschnurblutstammzellen eines neugeborenen Geschwisters als Stammzellquelle beigezogen werden (gerichtete Nabelschnurbluttransplantation).

Viel häufiger werden Nabelschnurblutstammzellen aus einer Cord Blood Bank nach Spendersuche bezogen. Das Einfrieren der eigenen Nabelschnurblutstammzellen für autologe Stammzelltransplantation wird kommerziell betrieben, ist aber zurzeit ohne klinische Bedeutung. Während bei der Gewinnung hämatopoetischer Stammzellen aus dem Knochenmark und dem peripheren Blut eine ausreichende Menge von Stammzellen für eine Transplantation zur Verfügung steht, ist die Nabelschnurblut-Transplantation mit dem Problem der geringen Zahl an Stammzellen behaftet. Tierexperimentell ist es klar, dass zur Rekonstitution der Hämatopoese auch kleine Mengen an Stammzellen (bis zu einer einzigen Stammzelle) ausreichen, dies aber nur in der syngenen Situation, d.h. wenn Spender und Empfänger genetisch genau übereinstimmen. Je grös­ser die Disparität an Histokompatibilitätsantigenen, desto grösser ist die benötigte Stammzellmenge, um eventuelle Abstossungstendenzen zu überwinden und ein sicheres und zeitgerechtes Anwachsen des Transplantats zu gewährleisten.

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Abbildung 2: Die dynamische Regulation der Stammzellen in der Nische gewährleistet eine bedarfsangepasste lebenslange Regeneration mit Blutzellen. Extrinsische Signale steuern intrinsische Zelleigenschaften (Genexpression im Zellkern) und bestimmen dadurch das Schicksal der Stammzelle (Selbsterneuerung versus Differenzierung in bestimmte Blutzelltypen). © Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Nature Medicine 20, 833 – 846 (2014).

müssen. Andererseits ist viel über die Regulierung der Stammzellerneuerung in den letzten Jahren erforscht worden, und es ist heute immer noch so, dass eine wahre Expansion im Reagenzglas nicht möglich ist. Hämatopoetische Stammzellen müssen sich nicht nur vermehren können, sondern auch den Stammzellcharakter bewahren.

Dies bleibt im Reagenzglas, in Abwesenheit der komplexen regulatorischen Signale des Knochenmarks, bisher eine Herausforderung.

Genetische Manipulation von Blutzellen sind in den letzten Monaten mit spektakulären Resultaten in den Vordergrund gerückt, dies mit den ResulVermehrung hämatopoetischer taten der chimeric antigen receptor Stammzellen (CAR)-Technologie. Hierbei werden TEin Traum der Stammzelltransplanta- Lymphozyten über lentivirale Vektoren tion ist die Vermehrung hämatopoe- mit neuen Rezeptoren ausgerüstet, weltischer Stammzellen im Reagenzglas. che beispielsweise das B-Zell-Antigen Der Nutzen einer solchen Methode ist CD19 erkennen und so B-Zell-lymphorelativ einfach zu verstehen. Geringe ide Neoplasien wie die chronisch lymStammzellmengen würden ausreichen, phatische Leukämie, aber auch manum ein adäquates Transplantat herzu- che akute lymphatische Leukämien, in stellen. Einerseits ist die Stammzell- Remission bringen können. Eine solche menge im Organismus zuverlässig re- Therapie entspricht in etwa einer auguliert und es ist gut belegt, dass nach tologen Stammzelltransplantation mit einer erfolgreichen Transplantation sich zusätzlich antileukämischem Effekt im Empfängerorganismus die Quanti- über die CAR-Lymphozyten. Ob ähntät der hämatopoetischen Stammzel- liche Technologien auch für hämatolen nach einiger Zeit normalisiert und poetische Stammzellen zur Verfügung somit Expansionsvorgänge stattfinden stehen werden ist noch unklar; es gibt

zahlreiche Krankheiten, die so angegangen werden könnten, insbesondere die riesige Anzahl von Patienten mit Hämoglobinopathien könnten von solchen Therapien profitieren.

Regenerative Medizin Ein weiterer Aspekt der Stammzelltechnologie interessiert sich für die regenerative Medizin. Während die vor Jahren postulierten Mechanismen einer Transdifferenzierung, d.h. einer Züchtung verschiedener Gewebe aus hämatopoetischen Stammzellen, nicht eindeutig experimentell belegt werden konnten, haben sich daraus doch interessante andere Strategien entwickelt. z.B. die Deckung von Knorpeldefekten in Gelenken über die Züchtung von autologen Knorpelzellen auf einem Gerüst, wie kürzlich von einer Basler Chirurgengruppe im Lancet publiziert.

Somit haben sich aus den Konzepten der Stammzelle für die Differenzierung von Gewebezellen und insbesondere der hämatopoetischen Stammzelle zahlreiche interessante und klinisch bereits etablierte Therapiekonzepte ergeben, welche aus dem Rüstzeug der modernen Medizin nicht mehr wegzudenken sind.

Korrespondenz: Jakob.Passweg@usb.ch

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Christian Caprara, Luca Mariotta, Mauro Gola, Gianni Soldati 1

Stammzellen aus Fettgewebe in der regenerativen Medizin Einer der Meilensteine, den die moderne Medizin noch erreichen muss, ist die Entwicklung klinischer Therapien auf der Basis von Stammzellen, um verletzte, degenerierte oder von Geburt an kranke Gewebe wiederherzustellen. Da die Verwendung embryonaler Stammzellen mit grossen ethischen Bedenken verbunden ist, wächst das Interesse an Stammzellen aus erwachsenem Gewebe. Diese adulten Stammzellen sind in der Lage, sich in verschiedene Zelltypen zu verwandeln, die in der regenerativen Medizin eingesetzt werden könnten; deshalb sind zahlreiche Quellen zur effizienten und ergiebigen Isolierung adulter Stammzellen erforscht worden. Verglichen mit den klassischen Quellen wie dem Knochenmark ist das subkutane Fettgewebe die ergiebigste Quelle mesenchymaler Stammzellen beim Erwachsenen. Adipöse Stammzellen (Adipose-derived Stem Cells – ASC) können enzymatisch aus Fettgewebe isoliert werden, das durch Fettabsaugung gewonnen wurde, und dann entweder expandiert und zu verschiedenen Zelltypen differenziert oder in sogenannten «Stammzellbanken» in Flüssigstickstoff gelagert werden. Diese Zellbanken sollten die Bestimmungen für Good Manufacturing Practice (GMP) erfüllen, um künftig zur Behandlung von Patienten genützt werden zu können.

Im 20. Jahrhundert wurde eine enorme Zahl medizinischer Entdeckungen gemacht und Fortschritte erzielt, welche die Gesundheitsversorgung erheblich verbesserten. Ungeachtet dieser Fortschritte befassen sich viele konventionelle Behandlungen nur mit der Prävention von Krankheiten oder bestehen hauptsächlich in palliativer Betreuung, die zwar die Symptome, aber nicht die Ursachen der Erkrankung

Ungeachtet dieser Fortschritte befassen sich viele konventionelle Behandlungen nur mit der Prävention von Krankheiten … bekämpft. Dies trifft besonders für angeborene Störungen, irreversible Verletzungen und für chronisch-degenerative Erkrankungen zu, die nicht heilbar sind und die heute aufgrund der Bevölkerungsalterung eine wachsende Zahl von Menschen betreffen [1].

Die regenerative Medizin ist eine revolutionäre multidisziplinäre Wissenschaft, die sich infolge der jüngsten Fortschritte in den Biowissenschaften entwickelt hat; viele auf ihr beruhenden Strategien werden derzeit in die klinische Praxis umgesetzt [2]. Dieser rasch wachsende Forschungsbereich lässt die faszinierende Möglichkeit zutage treten, geschädigte Gewebe und 1 Dr. Christian Caprara, Dr. Luca Mariotta, Dr. Mauro Gola und Dr. Gianni Soldati, Swiss Stem Cell Foundation, 6925 Gentilino

Organe vollständig zu ersetzen oder wiederherzustellen, und bietet so den Menschen, die an derzeit nicht heilbaren Krankheiten leiden, neue Hoffnung und Lösungen.

Zentrale Bedeutung der Stammzellen In der regenerativen Medizin kommt den Stammzellen eine zentrale Rolle zu. Ein gründliches Verständnis ihrer Biologie ist somit entscheidend, um neue, zellbasierte Behandlungen zur künftigen klinischen Anwendung zu entwickeln. Stammzellen sind nichtspezialisierte Zellen, die sich in spezialisierte Zellen einer bestimmten Linie differenzieren oder durch Teilung weitere Stammzellen generieren. Sie sind demnach eine natürliche Quelle neuer Zellen in den verschiedenen Geweben und tragen so zur Selbstheilungskraft des Körpers bei [3–5].

Nischen adulter Stammzellen wurden interessanterweise in nahezu allen Organen entdeckt, auch im Gehirn [6, 7].

Um für regenerativmedizinische Zwecke genützt werden zu können, müssen Stammzellen verschiedene Vor­ aussetzungen erfüllen: Sie müssen in gros­ser Zahl verfügbar sein, durch ein möglichst wenig invasives Verfahren gewonnen werden, sich auf reproduzierbare Weise in verschiedene Zelllinien differenzieren können, dem Empfänger gefahrlos transplantierbar und unter Einhaltung der Good Manufacturing Practices (GMP) hergestellt

worden sein, um die Sicherheit der Patienten zu gewährleisten.

Stammzellenquellen Eine der gros­sen Aufgaben ist es, geeignete, sichere und ethisch unbedenkliche Stammzellenquellen zu finden.

Embryonale Stammzellen sind zwar pluripotent – d.h. in der Lage, sich in beinahe jeden Zelltyp zu differenzieren – und mithin für regenerativmedizinische Zwecke besser geeignet, rechtliche und ethische Auseinandersetzungen über ihre medizinische Verwendung haben jedoch zu einer umfassenden Untersuchung der Vorräte adulter Stammzellen im menschlichen Körper geführt. Ein besonderer Typ adulter Stammzellen, die mesenchymalen Stammzellen (MSC), ist multipotent (d.h. in der Lage, unterschiedliche Zelltypen zu generieren) und kann sich gemäss der adipogenen (Fettgewebe), osteogenen (Knochengewebe), chondrogenen (Knorpelgewebe), myogenen (Muskelgewebe) sowie neurogenen Linie (Nervengewebe) ausdifferenzieren [8]. Bisher sind mehrere Quellen für MSC identifiziert worden, darunter Knochenmark, Muskeln, Blut und menschliche, subkutane Fettgewebedepots [9]. Traditionell war das Knochenmark das Gewebe der Wahl, um MSC zu isolieren; die Entnahme an dieser Stelle ist allerdings ein relativ invasiver und schmerzhafter Eingriff, und zudem ist die Zellausbeute aus diesem Gewebe nicht besonders

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Cellules souches dérivées du tissu adipeux pour la médecine régénérative hoch [10]. Aus diesen Gründen kommt dem Fettgewebe heute wachsendes Interesse als alternative Quelle von MSC zu. Aufgrund der steigenden Inzidenz von Fettleibigkeit in den Industrieländern steht subkutanes Fettgewebe überdies in ausreichenden Mengen zur Verfügung. Verglichen mit Knochenmark ist Fettgewebe leichter zugänglich und kann durch Fettabsaugung unter Lokalanästhesie in grösseren Mengen und mit minimaler Belastung der Patienten gewonnen werden. Darüber hinaus ist die relative Ausbeute an Stammzellen pro Gramm Ausgangsgewebe 500-mal höher als bei Knochenmark [11]. Besonders wichtig ist, dass im Vergleich zu MSC aus dem Knochenmark die adipösen Stammzellen (ASC) anscheinend die gleiche Fähigkeit besitzen, auf das Mesoderm zurückgehende Zellen zu bilden und ein ebenso hohes Potential für die klinische Verwendung aufweisen [11].

Zur Isolierung von ASC muss das Lipoaspirat einem enzymatischen Prozess unterzogen werden, um die Adipozyten von der sogenannten stromal-vaskulären Fraktion (SVF) – einer heterogenen Zellpopulation aus Blutzellen, Fibroblasten, Perizyten, Endothelzellen und ASC – zu trennen [12]. Wir haben vor kurzem unsere Methode zur Extraktion der SVF (Patent Nr. PCT/ EP2012/069261) zur Durchführung in einem Reinraum, d.h. unter aseptischen Bedingungen und somit im Einklang mit den GMP-Bestimmungen, angepasst. Dies hat grosse Vorteile und ermöglicht, unter effektiven und gefahrlosen Bedingungen, Stammzellen für die klinische Anwendung zu isolieren. Während sich die Verwendung der ASC derzeit auf die plastische und rekonstruktive Chirurgie beschränkt, wollen wir in naher Zukunft ASC für Tissue Engineering und Zelltherapien isolieren.

Referenzen 1 Hickey, T., Speers, M. A. & Prohaska, T. R. Public Health and Aging. (JHU Press, 1997).

2 Giordano, A., Galderisi, U. & Marino, I. R. From the laboratory bench to the patient’s bedside: an update on clinical trials with mesenchymal stem cells. J. Cell. Physiol. 211, 27– 35 (2007).

3 Fox, A. et al. Mobilization of endothelial progenitor cells into the circulation in burned patients. Br J Surg 95, 244 – 251 (2008).

4 Hennemann, B. et al. Mobilization of CD34+ hematopoietic cells, colony-forming cells and long-term culture-initiating cells into the peripheral blood of patients with an acute cerebral ischemic insult. Cytotherapy 10, 303 – 311 (2008).

5 Leone, A. M. et al. Endogenous G-CSF and CD34+ cell mobilization after acute myocardial infarction. Int. J. Cardiol. 111, 202–208 (2006).

6 Mimeault, M. & Batra, S. K. Recent progress on tissue-resident adult stem cell biology and their therapeutic implications. Stem Cell Rev and Rep 4, 27– 49 (2008).

7 Barker, N., Bartfeld, S. & Clevers, H. Tissueresident adult stem cell populations of rapidly self-renewing organs. Cell Stem Cell 7, 656– 670 (2010).

8 Mundra, V., Gerling, I. C. & Mahato, R. I. Mesenchymal Stem Cell-Based Therapy. Mol. Pharmaceutics 10, 77– 89 (2013).

9 Hass, R., Kasper, C., Böhm, S. & Jacobs, R. Different populations and sources of human mesenchymal stem cells (MSC): A comparison of adult and neonatal tissue-derived MSC. Cell Communication and Signaling 9, 12 (2011).

10 Fennema, E. M., Renard, A. J. S., Leusink, A., van Blitterswijk, C. A. & de Boer, J. The effect of bone marrow aspiration strategy on the yield and quality of human mesenchymal stem cells. Acta Orthop 80, 618 – 621 (2009).

11 Strioga, M., Viswanathan, S., Darinskas, A., Slaby, O. & Michalek, J. Same or Not the Same? Comparison of Adipose Tissue-Derived Versus Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem and Stromal Cells. Stem Cells and Development 21, 2724 – 2752 (2012).

12 Astori, G. et al. ‘In vitro’ and multicolor phenotypic characterization of cell subpopulations identified in fresh human adipose tissue stromal vascular fraction and in the derived mesenchymal stem cells. J Transl Med 5, 55 (2007).

13 Minonzio, G. et al. Frozen adipose-derived mesenchymal stem cells maintain high capability to grow and differentiate. Cryobiology (2014). doi:10.1016/j.cryobiol.2014.07.005

Dans la médecine moderne, les traitements cliniques basés sur les cellules souches destinés à régénérer les tissus lésés, dégénérés ou touchés par des affections congénitales constituent un progrès majeur annoncé, qui doit cependant encore être concrétisé. Etant donné que l’utilisation de cellules souches embryonnaires pose un immense dilemme moral, les cellules souches provenant de tissus adultes bénéficient d’un intérêt croissant. Ces cellules souches adultes sont capables de se différencier en de multiples types cellulaires qui pourraient être utilisés dans la médecine régénérative. Dès lors, de nombreuses sources ont été explorées pour l’isolement efficace et «abondant» de cellules souches adultes. Dans cette perspective, par rapport à des sources classiques comme la moelle osseuse, le tissu adipeux sous-cutané est la source la plus riche en cellules souches mésenchymateuses chez l’adulte.

Par méthode enzymatique, les cellules souches dérivées du tissu adipeux peuvent être isolées du tissu adipeux obtenu par liposuccion. Elles peuvent alors soit faire l’objet d’une expansion, soit se différencier pour générer différents types cellulaires, soit être stockées dans de l’azote liquide dans des «banques de cellules souches», qui devraient être conformes aux règles de bonnes pratiques de fabrication, afin d’être utilisées pour le traitement futur de patients.

fordert üblicherweise grosse Mengen an Stammzellen, mithin eine beträchtliche Vermehrung und schliesslich eine Kultivierung auf festen Unterlagen, um eine bestimmte Form zu erreichen. Die kultivierten Zellen können ausserdem in vitro zu der gewünschten Linie ausdifferenziert werden.

Ausblick

Um den Patienten Stammzellen zur Verfügung zu stellen, die ihrem Bedarf entsprechend kultiviert und differenziert wurden, sind noch einige weden Patienten verfügbar zu machen, sentliche Aspekte zu untersuchen und ist also das Lagern von Stammzellen zu klären, etwa die Frage nach dem in Zellbanken. Zahlreiche Banken sind am besten geeigneten Medium für die bereits zu Forschungszwecken erfolg- Zellkultur und nach der Genomstabireich eingerichtet worden. Aufgrund lität der kultivierten Zellen. Der neudes grossen Aufwandes, mit dem die este Stand ist, für jeden Patienten eine Einhaltung der strengen GMP-Bestim- individuelle Therapie zu gestalten, die Stammzellenlagerung mungen einhergeht, wurde indes we- folglich sehr teuer ist. Es ist also anASC können ebenso wie Nabel- niger Augenmerk darauf gelegt, diese gebracht, mehr in die klinische Forschnurblutstammzellen problemlos Techniken auf klinischen oder industri- schung zu investieren, um Zelltheratiefgefroren und in sogenannten Zell- ellen Massstab auszubauen. Um dieses pien als Standardbehandlung zu entbanken jahrelang in Flüssigstickstoff Ziel zu erreichen, müssen alle Produk- wickeln. gelagert werden. Bei Bedarf kann man tionsphasen überwacht werden, darunKorrespondenz: sie auftauen und kultivieren, da sie ter Personal, Reagenzien, Instrumente, luca.mariotta@sscf.ch ihr hohes Wachstums- und Differenzie- Dokumentation, Herstellungsverfahrungspotential behalten [13]. Der erste ren und -bedingungen, Analysen und Schritt, die modernen Zelltherapien Freigabe. Die klinische Anwendung er-

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Andrea Zbinden 1

Virologische Hintergründe zum Ebolavirus-Ausbruch in Westafrika 2014 Die explosionsartige Epidemie mit Ebolavirus, welche seit Anfang dieses Jahres nicht nur Virologen in einen Ausnahmezustand versetzt, scheint kein Ende zu nehmen. Einige antivirale Substanzen und Vakzine-Kandidaten, welche in den letzten Jahren entwickelt und am Tiermodell getestet wurden, fanden Einsatz in experimentelle Behandlungen beim Menschen.

Die Ebolavirus-Epidemie in Westafrika 2014 ist die grösste und schwerste in der Geschichte. Bis jetzt sind 10 143 Menschen an Ebolavirus erkrankt, 4922 davon starben (Stand 25. Oktober 2014, www.cdc.gov/vhf/ebola/ outbreaks/2014-west-africa). Verschiedene Länder in Westafrika sind davon betroffen, u.a. Guinea, Liberia und Sierra Leone. Die ersten Fälle von hämorrhagischem Fieber, verursacht durch Ebolavirus, wurden 1976 in der Demokratischen Republik Kongo (Zaire) (318 Fälle) und Sudan (284 Fälle) bekannt. Seither gab es sporadisch Epidemien in Zentralafrika und 1994 erstmals auch in Westafrika (Elfenbeinküste).

Die Infektion führt zu einem Zelluntergang, z.B. von Leberzellen, und einer Dysregulation des Immunsystems.

Struktur des Ebolavirus Das Ebolavirus (EBOV) ist ein behülltes Virus mit einer nichtsegmentierten Negativstrang-RNA. Das Genus Ebolavirus gehört – wie das Genus Marburgvirus – zur Familie der Filoviridae (lateinisch filum, Faden), welche elektronenmikroskopisch eine fadenförmige Struktur aufweist. Bisher sind fünf verschiedene Spezies des Genus Ebolavirus bekannt: Zaire Ebolavirus (ZEBOV), Sudan Ebolavirus (SEBOV), Reston Ebolavirus (REBOV), Tai forest Ebolavirus (TEBOV, früher Elfenbeinküste EBOV) und Bundibugyo Ebolavirus (BEBOV). Das REBOV kommt insbesondere bei Affen vor und wurde bis heute noch nicht beim Menschen nachgewiesen. Das EBOV-Virion be1 Dr. med. Andrea Zbinden, FAMH Medizinische Mikrobiologie, Leiterin Virologische Diagnostik, Institut für Medizinische Virologie, Universität Zürich

steht aus Glykoproteinen, welche in der Virushülle eingelagert sind und für die Bindung an Zell-Rezeptoren und damit Eintritt in die Wirtszelle verantwortlich sind, aus Proteinen, welche das Nukleokapsid bilden und in der Virus-Replikation und Transkription involviert sind und aus der RNA-abhängigen RNA-Polymerase. Die Glykoproteine bilden sogenannte Peplomere oder «spikes», welche antigenetische Eigenschaften haben und so als potentielles Immunogen für Vakzine in Frage kommen.

Übertragung von Ebolavirus Die Erkrankung mit EBOV beim Menschen ist primär eine Zoonose. Das Erregerreservoir sind wahrscheinlich Flughunde, welche selber nicht an EBOV erkranken; in die menschliche Population gelangt das EBOV möglicherweise über erkrankte Schweine und Primaten. Das EBOV kann von Mensch zu Mensch übertragen werden; dazu ist ein enger Kontakt mit infektiösen Körperflüssigkeiten (z.B. Blut, Speichel, Exkremente) eines erkrankten Menschen notwendig. Das EBOV gelangt dann über die Schleimhaut, allenfalls über die verletzte Haut oder parenteral in den menschlichen Körper. Am meisten gefährdet sind Personen aus dem Gesundheitswesen.

Das EBOV gehört wegen der möglichen Transmission und dem Fehlen spezifischer Therapie oder Impfung zur Risiko-Gruppe 4.

Pathogenese, Klinik und Labordiagnostik Das EBOV hat einen breiten Zelltropismus und kann viele verschiedene Zelltypen infizieren. Die ersten Zellen, welche infiziert werden, sind Entzündungszellen wie Monozyten, Makrophagen und dendritische Zellen. Kli-

nisch imponiert nach einer Inkubationszeit von 4 bis 21 Tagen (meist 4 bis 10 Tage) eine unspezifische Symptomatik mit Fieber, Malaise und Myalgien, oft gefolgt von Erbrechen und Durchfall. Es kommt dann zur Disseminierung von EBOV in das lymphatische System, Milz und Leber. Die Infektion führt zu einem Zelluntergang, z.B. von Leberzellen, und einer Dysregulation des Immunsystems. Im späteren Krankheitsstadium können Gerinnungsstörungen, innere und äussere Hämorrhagien und hämodynamische Instabilitäten zum Multiorganversagen mit Todesfolge führen. Die Therapie gegen EBOV besteht bislang aus intensiv-medizinischen, supportiven Massnahmen. Die Letalität von ZEBOV ist mit 60 – 90% am höchsten, die anderen EBOV-Spezies haben eine Letalität von 25 – 60%.

Labordiagnostisch kann die EBOVRNA mittels spezifischer, reversen Transkriptase-PCR aus Blut oder Gewebeproben nachgewiesen werden.

Serologisch können mittels spezifischen ELISAs IgM-oder IgG-Antikörper detektiert werden.

Experimentelle Therapieoptionen, Impfung In den letzten Jahren wurden verschiedene, antivirale Substanzen gegen das EBOV untersucht und auch schon im Primaten-Modell getestet. Ein neu­ tralisierender Antikörpercocktail gegen drei verschiedene Regionen des EBOV-Glykoproteins führte beispielsweise im Makakenmodell zu einem 100%-igen Überleben, wenn die Antikörper 24h nach Infektion injiziert wurden [1]. Das entsprechende monoklonale Antikörpergemisch ZMappTM (LeafBio, San Diego, CA) wurde als experimenteller Therapieansatz bereits postexpositionell bei erkrankten

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Menschen eingesetzt. Der Einsatz von sogenannten small interfering RNA (siRNA), welche durch Interferenz mit der RNA die Genexpression beeinflussen und damit die Virusreplikation hemmen, wurde bei ZEBOV-infizierten Makaken postexpositionell getestet und zeigte vielversprechende Resultate [2]. Diese siRNA-TKM-Ebola (Tekmira Pharmaceuticals, Burnaby, BC, Canada) wurde Anfang 2014 in einer Phase-I-Studie getestet und wird nun weiter untersucht. Verschiedene Vakzine-Kandidaten wurden entwickelt und werden zurzeit in klinischen Studien getestet [3]. Es handelt sich um eine Schimpansen-Adenovirus-ba-

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sierte Vakzine [4] und eine VesikulärStomatitis-Virus-basierende Vakzine; beiden Viren wurde das ZEBOV-Glykoprotein eingebaut und diese Vektoren zeigten im Tiermodell eine Schutzwirkung [3].

Die Ausbreitung von EBOV ist beschränkt; ein infizierter Mensch generiert im Durchschnitt 1–3 sekundäre Ansteckungen. Zum Vergleich: Das Masern-Virus breitet sich mit 14 –17 Sekundärfällen pro infizierten Menschen deutlich schneller aus. Phylogenetische Analysen konnten zeigen, dass der aktuelle ZEBOV-Stamm aus Westafrika zwar am nächsten verwandt ist zu ZEBOV-Stämmen aus der

Demokratischen Republik Kongo und Gabon, aber eine eigene Linie bildet und somit nicht aus Zentralafrika importiert wurde [5]. Flughunde, welche ein potentielles Reservoir von EBOV darstellen, sind auch in Westafrika weitverbreitet. Woher das EBOV dieses Jahr Eingang in die menschliche Population gefunden hat und wie es sich so schnell ausbreitet und hoffentlich auch wieder verschwindet, bleibt Gegenstand weiterer Untersuchungen und Erfahrungen der aktuellen, explosiven Epidemie.

Korrespondenz: Zbinden.Andrea@virology.uzh.ch

Andrea Zbinden 1

Contexte virologique de la flambée de maladie à virus Ebola en Afrique de l’Ouest en 2014 L’épidémie fulgurante de maladie à virus Ebola, qui depuis le début de l’année ne place pas seulement les virologues dans un état d’urgence, semble interminable. Certaines substances antivirales et certains candidats-vaccins, qui ont été développés au cours des dernières années et testés sur des modèles animaux, ont été utilisés chez l’homme dans le cadre de traitements expérimentaux.

virus, le genre Ebolavirus appartient à la famille des Filoviridae (du latin filum, fil), qui présentent au microscope électronique une structure filamenteuse. Aujourd’hui, cinq espèces différentes du genre Ebolavirus sont connues: ebolavirus Zaïre, ebolavirus Soudan, ebolavirus Reston, ebolavirus Forêt de Taï, et ebolavirus Bundibugyo. L’ebolavirus Reston est principalement présent chez les singes et aucun cas humain n’a à ce jour été mis en évidence. Le virion du virus Ebola est constitué de glycoprotéines stockées dans l’enveloppe virale et responsables de la liaison aux récepteurs cellulaires et ainsi de la pénétration dans la cellule hôte, de protéines formant la nucléocapside et impliquées dans la réplication et la transcription du virus, et de l’ARN polymérase Structure du virus Ebola dépendante de l’ARN. Les glycoproLe virus Ebola est un virus enve- téines forment ce qu’on appelle les péloppé à ARN négatif non segmenté. plomères ou «spikes», qui présentent Au même titre que le genre Marburg- des caractéristiques antigéniques et

L’épidémie de maladie à virus Ebola en Afrique de l’Ouest en 2014 est la plus vaste et la plus sévère de l’histoire. A l’heure actuelle, 10 143 personnes ont été infectées par le virus, et 4922 en sont décédées (situation au 25 octobre 2014, www.cdc.gov/vhf/ ebola/outbreaks/2014-west-africa).

Différents pays d’Afrique de l’Ouest sont touchés, dont la Guinée, le Libéria et la Sierra Leone. Les premiers cas de fièvre hémorragique causée par le virus Ebola ont été rapportés en 1976 en République Démocratique du Congo (Zaïre) (318 cas) et au Soudan (284 cas). Depuis lors, des épidémies sporadiques sont apparues en Afrique centrale et, pour la première fois en 1994, en Afrique de l’Ouest (Côte d’Ivoire).

entrent ainsi en ligne de compte en tant qu’immunogène potentiel pour les vaccins.

Transmission du virus Ebola L’atteinte de l’homme par le virus Ebola est d’abord une zoonose. Le réservoir naturel du virus pourrait être les roussettes, qui elles-mêmes ne sont pas affectées par le virus; le virus Ebola pourrait atteindre la population humaine par le biais de cochons ou primates malades. Le virus peut être transmis d’homme à homme, ce qui nécessite un contact rapproché avec des liquides biologiques infectieux (par ex. sang, salive, excréments) d’une personne malade. Le virus Ebola pénètre ensuite dans le corps humain via les muqueuses, éventuellement via des blessures cutanées ou par voie parentérale. Les personnes les plus menacées sont les professionnels de la santé. De par sa possible transmission et l’absence de traitement ou de vac-

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cin spécifique, le virus Ebola appartient au groupe de risque 4.

Pathogenèse, manifestations cliniques et diagnostic de laboratoire Le virus Ebola dispose d’un vaste tropisme cellulaire et peut infecter de nombreux types de cellules différents.

Les premières cellules à être infectées sont les cellules inflammatoires telles que les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques. Sur le plan clinique, la maladie se manifeste, après une période d’incubation allant de 4 à 21 jours (la plupart du temps de 4 à 10 jours), par des symptômes non spécifiques tels que fièvre, malaise et myalgies, souvent suivis de vomissements et de diarrhée. Il se produit ensuite une dissémination du virus Ebola dans le système lymphatique, la rate et le foie. L’infection entraîne une destruction cellulaire, par ex. des cellules hépatiques, et un dérèglement du système immunitaire. A un stade avancé, des troubles de la coagulation, des hémorragies internes et externes et des instabilités hémodynamiques peuvent entraîner une défaillance multiviscérale mortelle. A l’heure actuelle, le traitement du virus Ebola repose sur des mesures de soutien relevant de la médecine intensive. Avec 60 à 90% de décès, la létalité d’ebolavirus Zaïre est la plus élevée, les autres espèces ebolavirus présentant une létalité de 25 à 60%.

Quant au diagnostic de laboratoire, l’ARN du virus Ebola peut être mis en évidence par RT-PCR (transcription inverse et amplification génique par réaction de polymérisation en chaîne) spécifique à partir d’un prélèvement de sang ou de tissus. Sur le plan sérologique, des tests ELISA spécifiques permettent de détecter des anticorps IgM ou IgG.

Options thérapeutiques expérimentales, vaccination

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mélange d’anticorps monoclonaux en question, ZMappTM (LeafBio, San Diego, Californie, États-Unis), a d’ores et déjà été utilisé en tant que traitement expérimental postexpositionnel chez l’homme contaminé par le virus.

Le recours à ce qu’on appelle des petits ARN interférents (pARNi), qui ont une influence sur l’expression génique en raison de leur interférence avec l’ARN et inhibent ainsi la réplication du virus, a été testé comme traitement post­ expositionnel chez des macaques infectés par ebolavirus Zaïre et a montré des résultats très prometteurs [2].

Ces pARNi TKM-Ebola (Tekmira Pharmaceuticals, Burnaby, Colombie-Britannique, Canada) ont été testés début 2014 dans une étude de phase 1 et sont toujours à l’étude. Différents candidats-vaccins ont été développés et sont actuellement évalués dans des études cliniques [3]. Il s’agit d’un vaccin basé sur un adénovirus de chimpanzé [4] et d’un vaccin basé sur le virus de la stomatite vésiculaire. La glycoprotéine d’ebolavirus Zaïre a été incorporée aux deux virus et ces vecteurs ont montré un effet protecteur chez l’animal [3].

La propagation du virus Ebola est limitée; une personne infectée engendre en moyenne 1 à 3 contamination(s). En comparaison, le virus de la rougeole, avec 14 à 17 cas secondaires par personne infectée, se propage à une vitesse largement supérieure. Des analyses phylogénétiques ont pu démontrer que la souche actuelle d’ebolavirus Zaïre d’Afrique de l’Ouest est certes la plus proche des souches d’ebolavirus Zaïre de la République Démocratique du Congo et du Gabon, mais forme sa propre ligne et n’a donc pas été importée d’Afrique centrale [5]. Les roussettes, qui représentent un réservoir potentiel du virus Ebola, sont également très présentes en Afrique de l’Ouest. La provenance du virus Ebola qui a cette année touché la population humaine et la raison de sa propagation (et espérons-le, de sa disparition également) si rapide sont autant de questions auxquelles des études et expériences portant sur cette épidémie explosive tentent de répondre.

Ces dernières années, différentes substances antivirales contre le virus Ebola ont été étudiées et même testées chez les primates. Un cocktail d’anticorps neutralisants ciblant trois différentes régions de la glycoprotéine du virus Ebola a par exemple entraîné un taux de survie de 100% chez le macaque en Résumé cas d’injection des anticorps au cours L’épidémie de maladie à virus Ebola des 24 heures après l’infection [1]. Le en Afrique de l’Ouest en 2014 a déjà

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entraîné pas loin de 5000 décès et elle est provoquée par l’espèce ebolavirus Zaïre. En raison de sa possible transmission d’homme à homme et de l’absence de traitement ou vaccin spécifiques, le virus Ebola appartient au groupe de risque 4. Il provoque une fièvre hémorragique qui, après l’apparition de symptômes non spécifiques, entraîne dans de nombreux cas une défaillance multiviscérale et le décès de la personne infectée. Sa létalité atteint 25 à 90%, en fonction de l’espèce du virus. L’infection par le virus Ebola est d’abord une zoonose, son réservoir étant très probablement les roussettes.

Différentes approches thérapeutiques ont été développées, telles que le cocktail d’anticorps ZMappTM (LeafBio, San Diego, Californie, États-Unis), composé de trois anticorps monoclonaux neutralisants. Des candidats-vaccins basés sur un adénovirus du chimpanzé et sur un virus de la stomatite vésiculaire font actuellement l’objet d’études cliniques.

Correspondance: Zbinden.Andrea@virology.uzh.ch

Referenzen 1 Qiu X, Audet J, Wong G, Pillet S, Bello A, Cabral T, Strong JE, Plummer F, Corbett CR, Alimonti JB et al 2012. Successful treatment of ebola virus-infected cynomolgus macaques with monoclonal antibodies.

Sci Transl Med, 4(138):138ra181.

2 Geisbert TW, Lee AC, Robbins M, Geisbert JB, Honko AN, Sood V, Johnson JC, de Jong S, Tavakoli I, Judge A et al 2010. Postexposure protection of non-human primates against a lethal Ebola virus challenge with RNA interference: a proof-of-concept study.

Lancet, 375(9729):1896 –1905.

3 Kanapathipillai R, Restrepo AM, Fast P, Wood D, Dye C, Kieny MP, Moorthy V 2014. Ebola Vaccine - An Urgent International Priority.

N Engl J Med Oct 7 [epub ahead of print].

4 Stanley DA, Honko AN, Asiedu C, Trefry JC, Lau-Kilby AW, Johnson JC, Hensley L, Ammendola V, Abbate A, Grazioli F et al 2014.

Chimpanzee adenovirus vaccine generates acute and durable protective immunity against ebolavirus challenge.

Nat Med, 20(10):1126 –1129.

5 Baize S, Pannetier D, Oestereich L, Rieger T, Koivogui L, Magassouba N, Soropogui B, Sow MS, Keita S, De Clerck H et al 2014.

Emergence of Zaire Ebola virus disease in Guinea. N Engl J Med, 371(15):1418 –1425.

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Anne Angelillo-Scherrer 1

Les anticoagulants oraux directs dans la pratique médicale: implications pour le laboratoire d’hémostase Les anticoagulants oraux directs (AOD) inhibent de façon spécifique et directe les facteurs de la coagulation activés, la thrombine pour le dabigatran etexilate (Pradaxa®), le facteur X activé (Xa) pour le rivaroxaban (Xarelto®) et l’apixaban (Eliquis®) (Figure 1).

Ils ont une influence sur les tests de la coagulation. La mesure de l’exposition aux AOD effectuée par le laboratoire d’hémostase peut être utile dans certaines situations cliniques.

Introduction Plusieurs AOD sont prescrits en Suisse dans la prévention et le traitement de la maladie thromboembolique.

Comme ils possèdent une pharmacocinétique et une pharmacodynamique prédictibles, ils sont administrés le plus souvent à dose fixe sans suivi de la coagulation.

Il existe cependant des situations cliniques nécessitant une adaptation posologique ou des précautions d’emploi, comme l’insuffisance rénale ou hépatique, un poids extrême, un âge avancé ou les interactions médicamenteuses. Pour ces situations ainsi que pour les patients présentant un événement thrombotique ou hémorragique en cours de traitement, ou ceux nécessitant un geste invasif urgent, la mesure de l’exposition au médicament peut s’avérer utile [1]. Cet article résume l’influence des AOD sur les tests de coagulation et les méthodes utilisées pour la mesure de l’exposition aux AOD.

Effet des AOD sur les tests de coagulation Les effets des AOD sur les tests de base de la coagulation figurent dans la table 1. Les AOD ont aussi un effet sur de nombreux tests d’hémostase spéciale, comme les facteurs de la coagulation, les tests mesurant l’exposition aux anticoagulants, le bilan de thrombophilie (par exemple, dosage de 1 Prof. Anne Angelillo-Scherrer, Clinique universitaire et laboratoire central d’hématologie, Hôpital de l’Ile/Hôpital Universitaire de Berne

l’antithrombine et des protéines C et S, mesure de la résistance à la protéine C activée, lupus anticoagulant) [1, 2].

Surveillance des AOD par le laboratoire d’hémostase L’absence de surveillance par le laboratoire de routine annoncée par les compagnies pharmaceutiques est très avantageuse pour le confort du patient.

Par comparaison, le monitoring d’un traitement par les antagonistes de la vitamine K (AVK) est contraignant mais permet de suivre l’observance.

La publication de cas d’hémorragies majeures, résistantes aux transfusions et aux traitements actuels, chez des patients présentant un surdosage a mis en avant l’utilité d’une surveillance par le laboratoire de l’effet des AOD dans certaines situations cliniques [1–5].

Phase pré-analytique Les AOD ont une demi-vie courte. La TF/VIIa IX

X VIIIa

IXa

Va

Direct Rivaroxaban Apixaban

Xa II

Direct Dabigatran

IIa fibrinogène

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fibrine

Figure 1: Cibles des anticoagulants oraux directs.

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Die direkten oralen Antikoagulanzien in der medizinischen Praxis: die Rolle des Hämostaselabors

Die Wirkung der direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) beruht auf der spezifischen und direkten Hemmung von aktivierten Gerinnungsfaktoren: von Thrombin im Falle von Dabigatranetexilat (Pradaxa®), des aktivierten Faktors X (Xa) im Falle von Rivaroxaban (Xarelto®) und Apixaban (Eliquis®). Derzeit werden sie in der Schweiz zur Verhütung und Behandlung thromboembolischer Erkrankungen verschrieben. Anders als bei den Vitamin-K-Antagonisten (VKA) sind Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der DOAK vorhersagbar.

Deshalb können sie in den meisten Fällen in gleichbleibender Dosierung und ohne routinemässige Gerinnungskontrollen verabreicht werden.

Allerdings können bestimmte klinische Situationen eine Dosisanpassung oder das Ergreifen von Vorsichtsmassnahmen erfordern.

Die DOAK wirken sich auf Gerinnungstests aus. Den Hämostaselabors stehen derzeit mehrere Verfahren zur Verfügung, um die DOAK-Aktivität zu bestimmen, darunter einige einfache Methoden, die problemlos im Routinelabor durchgeführt werden können. concentration maximale (Cmax) est atteinte 2– 4 heures après la prise et la concentration minimale ou concentration résiduelle (Cmin) est obtenue environ 12– 24 heures après la prise (soit juste avant la prise suivante). L’heure de prélèvement est donc déterminée en fonction de la situation et du but recherché: −− Prélèvement à la Cmax Pour connaître la réponse anticoagulante du patient; celui-ci peut être normo, hypo ou hyper répondant au traitement par un AOD. −− Prélèvement à la Cmin Lors de signes de surdosage. De plus, il semble préférable de prélever à la Cmin pour éviter les erreurs d’interprétation (comme un allongement ou un raccourcissement de la phase d’absorption).

Le choix entre le suivi de la Cmax et de la Cmin est débattu. Il est dans tous les cas nécessaire de définir des intervalles de concentrations thérapeutiques en fonction du délai entre la prise de l’AOD et le prélèvement. Cependant, dans l’urgence (par exemple, hémorragie, thrombose, geste invasif), le praticien n’a pas le choix de l’heure du prélèvement.

Surveillance du dabigratran Le temps de thrombine (TT) est simple à réaliser et disponible dans de nom-

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breux laboratoires de routine. Il montre une excellente linéarité effetdose mais sa sensibilité est trop importante pour les concentrations thérapeutiques de dabigatran. De plus, pour des concentrations plasmatiques de dabigatran supérieures à 600 ng/ml, le TT dépasse régulièrement la durée de mesure du coagulomètre de par sa trop grande sensibilité. Le TT est donc utile comme test qualitatif pour détecter l’activité anticoagulante du dabigatran. En raison de sa grande sensibilité au dabigatran, un TT normal permet d’exclure la presence de dabigatran, information particulièrement utile avant un geste invasif.

L’HEMOCLOT «direct thrombin inhibitor assay» (Hyphen BioMed, France) permet de mesurer l’effet anticoagulant du dabigatran [1, 5]. Il mesure l’effet pharmacodynamique du dabigatran de manière sensible. Le principe est le suivant: l’échantillon de plasma à tester est dilué et une quantité constante d’α-thrombine est ajoutée pour initier la coagulation. La dilution de l’échantillon évite la réponse exagérément sensible du TT conventionnel. Grâce à l’utilisation de standards pour le dabigatran, une droite de calibration peut être établie et la concentration plasmatique du dabigatran calculée à partir du temps de coagulation (Figure 2). Un déficit factoriel n’influence pas les résultats. Par contre, d’autres anticoagulants avec un effet antithrom-

bine peuvent interférer avec la mesure.

Le temps d’écarine (ECT) est un test de génération de meizothrombine par action de l’écarine sur la prothrombine. Il peut constituer une alternative à l’HEMOCLOT, s’il est calibré avec des standards pour le dabigatran. L’usage de ce test est recommandé par la Fédération Italienne des Centres de Thrombose (FCSA) [4].

L’«Ecarin Chromogenic Assay» (ECA) (Diagnostica Stago, France) permet aussi de déterminer la concentration plasmatique du dabigatran [1] (Figure 3). La meizothrombine générée par l’écarine hydrolyse un substrat chromogène pour générer un produit coloré. Le dabigatran présent dans le plasma inhibe l’activité de la meizothrombine: la génération du produit coloré est donc inversement proportionnelle à la concentration du dabigatran dans le plasma. Les résultats ne sont pas influencés par un déficit factoriel, un anticoagulant lupique, les anticoagulants ayant une activité anti-Xa. Le test «prothrombinase-induced clotting time» (PiCT) (Pentapharm, Basel, Switzerland) est un autre test qui peut être utilisé pour la quantification du dabigatran [1] (Figure 4).

La mesure de l’activité anti-IIa spécifique par méthode chromogénique peut aussi être envisagée [1].

Surveillance du rivaroxaban

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être théoriquement déterminée par le TP exprimé en INR. Cependant, les thromboplastines utilisées pour la mesure du TP ont une sensibilité variable au rivaroxaban et l’INR, utilisé pour corriger la sensibilité du TP lors du monitoring des AVK ne corrige pas adéquatement la différence de sensibilité du test en présence d’inhibiteurs du facteur Xa. Comme le rivaroxaban est un inhibiteur direct du facteur Xa, la mesure de l’activité anti-Xa liée au rivaroxaban semble être un test de choix pour la surveillance du traitement [1, 3, 5] (Figure 5). En urgence, l’absence d’activité anti-Xa chez un patient sous rivaroxaban permet de dire que l’anticoagulant a été éliminé.

Une étude [3] a comparé les résultats obtenus par mesure de l’activité antiXa avec ceux obtenus par HPLC couplée à un spectre de masse en tandem.

La mesure du temps de coagulation sous rivaroxaban avec le PiCT est aussi une possibilité pour le monitoring du rivaroxaban.

Surveillance de l’apixaban La mesure de l’activité anti-Xa spécifique par méthode chromogénique apparaît actuellement comme le test le plus adapté au monitoring de l’apixaban (Figure 3).

Conclusion

L’exposition au rivaroxaban pourrait Bien qu’il n’y ait à l’heure actuelle pas d’évidence en faveur d’une surveillance de l’intensité de l’anticoaguPool de Dabigatran FIIa FIIa FIIa Dabigatran ● + [échantillon du + plasma + lation par les AOD dans la pratique [en excès] [inactivé] [résiduel] patient dilué] normal médicale courante, le besoin de mesurer l’effet anticoagulant des AOD FIIa Formation du caillot peut s’avérer utile dans certaines si[résiduel] tuations. Il est aussi nécessaire de Le temps de coagulation est proportionnel à l’activité anti-IIa connaître l’effet des AOD sur les tests S4 d’hémostase afin de pouvoir renseiDroite de calibration gner correctement les praticiens deS3 mandeurs d’analyses d’hémostase.

Temps de coagulation

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Echantillon

S2 S1

Correspondance: Anne.Angelillo-Scherrer@insel.ch

Activité anti-IIa

Figure 2: Mesure de l’Activité antithrombine (anti-IIa) liée au dabigatran – méthode anticoagulante (Hemoclot). L’échantillon duFigure patient2contenant du dabigatran est dilué avec du NaCl 0.15 M et mélangé avec le pool de plasma normal. Un excès d’α-thrombine (FIIa) est ensuite ajouté.Le dabigatran inactive une partie du FIIa. Le FIIa résiduel entraîne la formation du caillot. Le temps de coagulation est proportionnel à l’activité antiIIa. Grâce à l’utilisation de standards pour le dabigatran (S1-S4), une droite de calibration peut être établie et la concentration plasmatique du dabigatran calculée à partir du temps de coagulation (flèche sur le graphique).

Références, figures et table Vous trouverez les références, figures et table complètes en ligne sous: www.sulm.ch/f/pipette → Numéro actuel (n° 6-2014).

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Ernst Gähler 1

Praxislabor, ein Kampf seit 8 Jahren – warum blockiert der Bund immer noch?

Der lange Kampf um die Existenz des Praxislabors und für eine korrekte Abbildung und Bewertung der Tätigkeit der Praxislaborbetreiber begann nach der linearen Absenkung im Praxislabor im Rahmen der Revision der Analysenliste 2006 (AL2006). Sie war der Auslöser der Demonstration der Hausärztinnen und Hausärzte auf dem Bundesplatz und für die Einreichung der Initiative «Ja zur Hausarztmedizin». Seitdem setzt sich die FMH noch stärker für eine qualitativ hochstehende und zeitnahe Betreuung der Patientinnen und Patienten im ambulanten Praxisbereich ein.

Die Revision der Analysenliste mit dem Projekt AL2009, unter damaliger Ägide von Bundesrat Couchepin, basierte – entgegen den Vorschlägen der FMH – auch für das Praxislabor auf der Struktur und den Datengrundlagen der Auftragslabors, obwohl die «Produktion» im Praxislabor unter deutlich anderen Voraussetzungen stattfindet. Die «kompetitiven Nachteile» des Praxislabors wollte das BAG mit Taxen und Pauschalen kompensieren. Die revidierte AL2009 trat am 1.7.2009 in Kraft. Der Bundesrat wollte mit der Revision die veränderten Produktionsbedingungen abbilden und Einsparungen von CHF 100 Mio. erreichen. Das Monitoring des BAG ergab – wie von der FMH während der Revision vorausgesagt – beim Praxislabor je nach Spezialität Umsatzeinbussen von 18 bis 30%. Die Einsparungen durch die AL2009 erfolgten grösstenteils beim Praxislabor; es resultierten ca. CHF 80 Mio. Umsatzeinbussen. Eine Studie des Winterthurer Instituts für Gesundheitsökonomie [1] zeigte klar auf, dass der Labortarif für das Praxislabor nicht sachgerecht ausgestaltet und insbesondere zu tief angesetzt ist. Im Rahmen des «Masterplans für Hausarztmedizin» hat sich Bundesrat Berset erfreulicherweise entschieden, das Kostenmodell der FMH – das sie be1 Dr. med. Ernst Gähler, Vizepräsident und Verantwortlicher Ambulante Tarife und Verträge Schweiz

reits 2008 vorgestellt hat – als Basis für den Point-of-Care-Tarif (POCT) zu verwenden. Zudem hat er für das Praxislabor eine Teilkompensation von CHF 35 Mio. beschlossen, welche seit dem 1.1.2014 bis zur Einführung des POCT über einen Übergangstaxpunkt abgegolten wird. Die Berechnungsgrundlagen des BAG zeigen jedoch, dass selbst bei der Kalkulation des Übergangstaxpunktes die Ärzteschaft die natürliche Mengenentwicklung tragen muss, was den Trend Richtung Globalbudget akzentuiert.

Die Diskussionen betreffend dem Kostenmodell der FMH wurden zwischen BAG und FMH von September 2013 bis Oktober 2014 intensiv geführt.

Das Original-Modell der FMH beinhaltet Positionen, welche eine sachgerechte und betriebswirtschaftlich ausgestaltete Tarifstruktur nach Gesetz möglich machen. Nachdem die Inhalte der direkten Kosten (z.B. Reagenzienkosten, MPA-Zeiten etc.) im Modell vom BAG akzeptiert wurden, ergaben sich langwierige Diskussionen mit den «politischen» Vertretern des BAG betreffend der Abbildung der indirekten Kosten – wie z.B. Anteil Wartezimmer, WC etc. – die einen Anteil von etwa 8% am Kostenmodell ausmachen. Da auf schriftlichem Wege keine für beide Seiten akzeptable Lösung gefunden werden konnte, haben die «Techniker» von BAG und FMH im Juni 2014 einen betriebswirtschaftlich gangbaren Kom-

promissvorschlag ausgearbeitet, welcher von der Leitung des BAG leider auch nicht akzeptiert wurde. Stattdessen wurde eine Lösung postuliert, welche Tarifstruktur und Preisfindung vermischt. Der Entscheid des BAG ist betriebswirtschaftlich nicht haltbar, nicht sachgerecht und somit nicht gesetzeskonform. Dies hat auch die beratende Kommission von Bundesrat Berset erkannt und das Projekt zur

Selbst bei der Kalkulation des Übergangstaxpunktes muss die Ärzteschaft die natürliche Mengenentwicklung tragen, was den Trend Richtung Globalbudget akzentuiert. Überarbeitung zurückgewiesen. Trotzdem hat sich Bundesrat Berset gegen eine sachgerechte Tarifstruktur und für eine politisch motivierte Lösung entscheiden, die eine jährliche betriebswirtschaftliche Aktualisierung nicht zulässt.

Allem Anschein nach haben BAG und EDI aus den Fehlern bei der Einführung der AL2009 nichts gelernt!

Korrespondenz: Ernst.Gaehler@hin.ch

Referenzen 1 www.fmh.ch/files/pdf9/Studie_WIG_ AL_2011_05_11.pdf

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Bakterielle Krankheitserreger – Was sie nicht umbringt, macht sie stärker

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Das «2 in 1»-Gerät für die Urinanalytik

Das komplette Urinscreening mit dem Für den verantwortungsvollen Ein- neuen Sysmex UX-2000, angefangen satz von Antibiotika: Die Test Target mit der Teststreifenanalyse und erTreat™-Kampagne von Alere gänzt durch die Partikelbestimmung mit der Fluoreszenz-DurchflusszytoWädenswil – Der breite, oft unkritische metrie.

Einsatz von Antibiotika führt immer Einfach die Starttaste drücken – Inhäufiger zu antimikrobiellen Resisten- telligent gesteuert und automatizen, die weltweit im klinischen All- siert bis zu zwei Testmethoden zutag zu Problemen führen. Im aktuellen gleich.

«Global Risk Report 2013» des Welt- Sobald eine Urinprobe auf dem Gerät wirtschaftsforums werden antimikro- platziert ist und die Starttaste gedrückt bielle Resistenzen sogar als gegenwär- wurde, sorgt das UX-2000 selbständig tig grösste Gefahr für die menschliche dafür, dass jede Probe den für sie indiGesundheit bezeichnet [1]. Dringend viduell angeforderten Analysenablauf seien Anreize zur Eindämmung des durchläuft. Das kann zum einen die übermässigen Verordnungsverhaltens alleinige Teststreifenanalyse sein, nur geboten, so das Expertengremium. die Partikeldifferenzierung oder eben Hier setzt die beides zugleich. Die Kriterien, die die globale Kam- unterschiedlichen Analysenabläufe pagne Test steuern, können durch das dazu autoTarget Treat™ risierte Laborpersonal flexibel eingevon Alere an. stellt werden.

Durch umfas- Automatisation geht noch einen sende Aufklä- Schritt weiter – Zwei Teststreifenrung von me- typen in einem Gerät auf kleinstem d i z i n i s c h e m Raum Fachpersonal Der UX-2000 bietet zudem die Mögund durch In- lichkeit, spezielle Urinproben mit Testformation über den Einsatz und Nut- streifen mit zusätzlichem Prot/Kreazen der Schnelldiagnostik unterstützt Index oder Mikroalbuminbestimmung die Kampagne den verantwortungsvol- zu analysieren. Die manuelle spezielle len Einsatz von Antibiotika. Schnelle Teststreifendiagnostik für bestimmte Infektionsdiagnostik ermöglicht zeit- Patientenproben ist nicht mehr nötig. nahe und zielgerichtete Behandlungs- Der UX-2000 erledigt alles für Sie. entscheidungen. Eine übermässige oder gar unnötige Antibiotikagabe Weitere Informationen: kann vermieden werden.

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Agility® und/et SmartKit® ELISA-Automation neu definiert Agility® ermöglicht nicht nur eine erhöhte Kapazität in der ELISA-Automation, mit SmartKit® wird ein völlig neues Reagenzien-Konzept eingeführt: SmartKits sind ein spezielles Verpackungsformat für ELISA-Tests, mit dem alle Reagenzien einfach und direkt in das Gerät geladen werden.

Produkt- und Lotspezifische Informationen werden automatisch über 2DBarcodes übermittelt.

Das SmartKit®-Format gibt es in drei Varianten: Reagenzien aus BronzeKits werden in generische Agility-Gefässe gefüllt, Gefässe aus Silber-Kits nur noch in entsprechende Halterungen eingesetzt. Gold-Kits werden direkt und ohne Umfüllen von Reagenzien in den Agility® geladen.

L’automatisation des tests ELISA redéfinie L’Agility® ne permet pas seulement d’augmenter la capacité d’automatisation des ELISA mais introduit un nouveau concept de format pour les réactifs, les SmartKit®, simplifiant ainsi l’étape de chargement des réactifs à bord de l’instrument. Les données spécifiques au produit et au lot sont transférées par code à barres 2D. Les SmartKit® sont disponibles en 3 formats: «bronze» lorsque les réactifs sont transvasés dans les bouteilles génériques de l’Agility, «silver» lorsque les bouteilles originales du kit sont transférées dans le support du kit. Les kits «gold» sont chargés directement dans l’Agility sans aucun transfert de réactifs.

Weitere Informationen: RUWAG Handels AG Bielstrasse 52 CH-2544 Bettlach Tel. +41-32 644 27 27 E-Mail: ruwag@ruwag.ch www.ruwag.ch

Für den Inhalt der Texte übernimmt die Redaktion keine Verantwortung | La rédaction n’assume aucune responsabilité pour le contenu des textes.

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Katharina Rentsch 1

Labordiagnostik bei un- Rückblick auf die erfülltem Kinderwunsch Jahresversammlung der SGKC

Der unerfüllte Kinderwunsch nimmt seit Jahren stark zu. Aktuelle Schätzungen indizieren ein Problem bei 29. bis 31. Oktober 2014 im Con15 % der Paare im reproduktions- gress Center Basel fähigen Alter. Die Ursachen vertei- Die Jahresversammlung der SGKC len sich fast gleichmässig auf Mann fand dieses Jahr im Congress Center (30 %) und Frau (35 %) oder kombi- Basel statt und hat den zahlreichen niert (20 %) bzw. idiopathisch (15 %). Teilnehmenden an drei Tagen einen Neben dem steigenden Alter der Frau Überblick über die Rolle der klinischen sind hormonelle Störungen oft die Chemie in der modernen Medizin präHauptursache. Ob ausreichend Folli- sentiert. kel vorhanden sind, lässt sich durch Im ersten Plenarvortrag stellte A. von die Bestimmung des Anti-Müller-Hor- Eckardstein (Zürich) die Erstellung gnostischer Pfade vor. Es werden mons nachweisen. Befruchtungen füh- dia­ ren oft zu Frühaborten. Ursachen kön- dafür Empfehlungen und Guidelines nen mit bestimmten Thrombophilie- benötigt, damit sie allgemein eingesetzt werden können und die Analysen parametern gefunden werden.

Die häufigste Ursache männlicher In- sollten eigentlich eine medizinische fertilität liegt in der mangelhaften Pro- Validierung durchlaufen haben, was duktion normal geformter und beweg- jedoch nur bei wenigen Biomarkern licher Spermien. Ab einer Spermien- der Fall ist. P.B. Luppa (München) präagnostik bei unerfülltem Kinderwunsch konzentration von mind. 15 Mio / ml sentierte die Vor- und Nachteile verfüllte Kinderwunsch hat seit Jahren an Bedeutung schiedener gewonnen. Gemäss aktuellen POCT-Methoden und die Ejakulat mit mind.

4 %massiv morphologisch ngen ist er ein Problem bei 15 % der Paare im reproduktionsfähigen Alter. Die Ursachen Implementierung von POCT-Qualitätsnormalen und mehr als 33 % progressich fast gleichmässig auf Mann (30 %) und Frau (35 %) oder kombiniert (20 %) bzw. siv beweglichen Spermien, geht man standards, wie er sie im Labor der TU sch (15 %). von einer gesicherten Zeugungsfähig- München einsetzt. em steigenden Alter der Frau sind hormonelle Störungen oft die Hauptursache. Ob ausserdem Horowitz (Boston) zeigte am frükeit aus (WHO, 2010). der G.L.des end Follikel vorhanden sind, lässt sichStörungen durch die Bestimmung Anti-Müller-Hormons sen. Vermehrt findet zwar eine Befruchtung statt, aber gehäuft zu Frühaborten.

Auch hen Donnerstagmorgen sehr anschauSpermienreife können u.a. durch einees kommt n das Labor helfen, die Ursachen mit bestimmten Thrombophilieparametern zu finden.

Mumpsinfektion oder Umweltbelas- lich, dass Laboratorien mit nur 20 Patientenproben progeformter Gruppeundund eintungen bedingt sein. Eine gste Ursache männlicher Infertilität liegt inDNA-Fragder mangelhaften Produktion normal her Spermien.

Ab einer Spermienkonzentration von mind.facher 15 Mio / Statistik, ml gemäss den aktuell mentationsanalyse weist nach, ob sich mit mind. 4 % morphologisch normalen und mehr als 33 % progressiv beweglichen Spermien, gültigen CLSI-Guidelines, ingesicherten der DNAZeugungsfähigkeit der Spermienaus vermehrt n von einer (WHO, 2010).

Störungen der Spermienreife die Refeu. a. durchBrüche eine Mumpsinfektion oder Umweltbelastungen renzwerte bedingt sein. Eine DNA- oder zumindest festlegen finden. ntationsanalyse weist nach, ob sich in der DNA der Spermien vermehrt Brüche finden.

Welche Untersuchungen sinnvoll sind, verifizieren können. C. Müller (Basel) zeigte die wichtige des Labors um diesinnvoll Ursache Infertilität abzuUntersuchungen sind, der um die Ursache der Infertilität abzuklären, hängt vonRolle der se und der klinischen Untersuchung Wir beraten Sie gerne. bei der Diagnose von Thoraxschmerz, klären, hängt von der ab.

Anamnese und und akutem Bauchschmerz ab. Genetik Wir Atemnot biol. hum.der Ute klinischen Wiedemann ·Untersuchung FAMH Medizinische · Abteilungsleiterin Risiko-Screening rologie beraten Sie gerne. in der Notfallstation. dizinisches zentrum Dr Risch H.H. Maurer (Homburg) präsentierte Bern · Biel · Brugg · Brunnen · Delémont · Liebefeld · Pregassona · Schaan · Schaffhausen · in einem eindrücklichen ÜbersichtsWeitere Informationen: n · Zürich-Nord vortrag die Chemie, Pharmakologie, Informationen unter: Toxikokinetik und Analytik von neuen psychoaktiven Substanzen. Da ständig neue Substanzen auf den Markt gelangen, ist das analytische Labor permanent gefordert, die neusten Entwicklungen in den Analysenmethoden zu berücksichtigen. Im letzten PlenarvorDr. rer. biol. hum Ute Wiedemann, FAMH trag präsentierte W. Siede (Detmold) Medizinische Genetik einen Überblick über die klinische Lilabormedizinisches zentrum Dr Risch Aarau ∙ Bern ∙ Biel ∙ Brugg ∙ Brunnen quordiagnostik und die Verwendung Delémont ∙ Liebefeld ∙ Pregassona der Antikörperindizes zur Abklärung Schaan ∙ Schaffhausen ∙ Solothurn verschiedener neurologischer ErkranZürich-Nord kungen. www.risch.ch 1 Prof. Dr. Katharina Rentsch, Präsidentin SGKC

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Rétrospective de l’assemblé annuelle de la Société Suisse de Chimie Clinique (SSCC)

L’assemblée annuelle de la SSCC de cette année a eu lieu au Congress Center de Bâle et a permis de présenter aux nombreux participants à ces trois journées un aperçu du rôle de la chimie clinique dans la médecine moderne. L’établissement de chemins diagnostiques, la détermination de valeurs de référence et un aperçu des nouvelles substances psychoactives ont été trois thèmes des conférences plénières. Le prix d’encouragement de la SSCC a été décerné au Docteur Ursula Amstutz, de l’Institut universitaire de chimie clinique de l’Hôpital universitaire de Berne.

Die attraktive Ausstellung im Herzen des Kongresses.

Vor der Generalversammlung wurden zuerst drei Kurzvorträge, die aus den 57 eingereichten Abstracts ausgewählt wurden, von jungen Wissenschaftlern gehalten. Anschliessend konnte der Förderpreis der SGKC an Frau Dr. Ursula Amstutz aus dem Universitätsinstitut für Klinische Chemie im Zen­ trum für Labormedizin des Inselspitals verliehen werden. Die ausgezeichnete Arbeit trägt den Titel «HLA-A*31:01 and HLA-B*15:02 as genetic markers for carbamazepine hypersensitivity in children» und wurde in der Zeitschrift Clinical Pharmacology and Therapeutics im Mai 2013 veröffentlicht.

Korrespondenz: Katharina.Rentsch@usb.ch

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NR. 6 | dezember 2014

Vorschau SULM-Tagung 2015 Donnerstag, 25. Juni 2015, Hotel Ador, Bern (dm) Die SULM organisiert jährlich eine gesundheitspolitische Tagung mit labormedizinischem Hintergrund. Die bereits vierte Tagung findet nächstes Jahr zum Thema «Diagnostik in der Onkologie» statt. Verschiedene Experten mit je unterschiedlichem Blickwinkel auf die Thematik präsentieren das aktuelle Geschehen. Die anschlies­

sende Podiumsdiskussion – unter Mitwirkung des Publikums – ermöglicht den angestrebten Austausch. Ziel ist es, dem Publikum einen vertieften Einblick in die komplexe Materie zu vermitteln.

Weitere Informationen und Anmeldung (ab Anfang 2015) unter: www.sulm.ch/sulm-tagung

Tronc Commun FAMH Romand Programme 2015 des cours du Tronc Commun FAMH Romand Nom du Cours

Date

Lieu

Organisateur

Liquides de ponction

6 février 2015

HUG, Genève

Dr Christine Deffert Dr Michelle Rossier

Leadership et ressources humaines

7 et 8 mai 2015

Espace Rumine, Lausanne

Dr Giuseppe Togni

Hygiène, sécurité et prévention

Septembre 2015 (date à fixer)

CHUV, Lausanne

Prof. Jacques Bille

Statistique en médecine de laboratoire

9 novembre 2015

Institut Central (ICHV), Sion

Dr Michel F. Rossier

Inscriptions et renseignements complémentaires disponibles auprès du secrétariat de la FAMH et sur le site: http://www.famh.ch/home-fr-FR/

RUWAG Handels AG Bielstrasse 52 2544 Bettlach Tel. 032 644 27 27 Fax 032 644 27 37 ruwag@ruwag.ch www.ruwag.ch

L’automatisation des tests ELISA redéfinie

ELISA Automation neu definiert

L’Agility® est un système innovant, complètement automatisé. Doté d’un concept révolutionnaire, le chargement des réactifs se fait en une seule étape.

Agility® ist ein innovatives, voll automatisiertes ELISA System mit einem revolutionären Konzept für das Laden von Reagenzien in einem einzigen Schritt.

• Capacité pour 16 paramètres et jusqu’à 12 microplaques

• Kapazität für bis zu 16 Assays und bis zu 12 Platten

• Efficace et flexible grâce à ses 3 bras robotisés

• Effizienz und Flexibilität durch drei Roboterarme

• Système facile d’utilisation doté d’une interface intuitive

• Intuitive und einfach zu bedienende Benutzeroberfläche

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Innovationen für die Patientengesundheit

Wir setzen aus Tradition auf Innovation in den Bereichen • Hämophilie • Gerinnungsmanagement • Immunglobuline Baxter Schweiz AG Müllerenstrasse 3, 8604 Volketswil p +41 (0)44 908 50 50 f +41 (0)44 908 50 40 www.baxter.com

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Labordiagnostik bei unerfülltem Kinderwunsch

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