Pipette – Swiss Laboratory Medicine, Nr. 6-2017 Onkologie | Oncologie

Offizielles Organ der SULM Schweizerische Union für Labormedizin | Organe officiel de l’USML Union Suisse de Médecine de Laboratoire | www.sulm.ch | Nr. 6, Dezember 2017

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Onkologie | Oncologie Companion Diagnostics in der Tumortherapie Dépistage du cancer du col de l’utérus et diagnostic des infections à papillomavirus Liquid Biopsy: Tumorgenetik in Körperflüssigkeiten Hyperthermie in der Krebsbehandlung Auf dem Weg zum individuellen, risikoadaptierten PSA-Screening News Cyber-Risiken im Bereich der Laboratorien Mikrobiologische Laboratorien – Bewilligungserteilung und Kontrolle durch Swissmedic

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Labor und Onkologie Die Diagnostik und Behandlung von Krebs hat in den letzten Jahren dank molekularer Laborerkenntnisse gros­se Fortschritte gemacht. So hilft das Labor mit sogenannter Companion Diagnostics, den Subtypus der vorwiegend malignen Erkrankungen besser zu charakterisieren, was in der Folge eine spezifische, auf den Tumor zugeschnittene Therapie erlaubt. Unzählige «-mib» und «-mab» sind entwickelt worden und stehen teils im Routineeinsatz, teils noch in Testung mittels klinischer Studien.

Im besten und angestrebten Fall erlauben diese Therapien mehrjähriges Überleben mit wenig Nebenwirkungen und kaum Einschränkungen im täglichen Leben. Doch diese Therapien sind kostspielig, und bei hohen Kosten kommen Bedenken seitens der regulierenden Behörden auf. Diese verlangen bessere Studien mit überzeugender Evidenz.

Auf der anderen Seite beklagen sich die pharmazeutischen Firmen über die schleppenden Zulassungen und entsprechenden Verzögerungen.

Auch das Thema «Liquid Biopsy» ist gegenwärtig in aller Munde. Schön wäre es, wenn mittels einer einfachen Blutentnahme einmalig der Tumor früh (<0,5 mm durchmessend oder 0,5 mg wiegend) entdeckt werden könnte. Sollte das im Moment noch nicht gehen, dann wünschte man sich wenigstens brauchbare Resultate aus dem Labor bezüglich Ansprechen eines Tumors auf eine gewählte Therapie.

Kritisches Hinsehen ist aber auch hier angesagt. Zum einen fehlt die Sensitivität für die Frühdiagnostik und auf der anderen Seite die Spezifität und Präzision beim Monitoring. Im Moment finden sich noch keine übereinstimmenden Resultate bezüglich derselben Blutprobe, wenn verschiedene Tests angewandt

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werden. Auch streuen die quantitativen Resultate beim gleichen Test, bei Messungen von day-to-day oder sogar innerhalb der Serie enorm, was wiederum das Monitoring erschwert oder sogar verunmöglicht.

Ich bin überzeugt, dass diese Methoden über die Zeit besser werden. Gegenwärtig aber lässt sich weder eine sichere Diagnose stellen noch eine Empfehlung darüber machen, welche Chemotherapie angewandt werden soll.

Trotz all diesen Unsicherheiten ist eines sicher: Das Labor wird künftig eine noch grössere Rolle spielen als heute, auch in der Onkologie.

Prof. Dr. med. A. R. Huber, Chefredaktor «pipette»

Analyses de laboratoire et oncologie Grâce aux découvertes de biologie moléculaire, le diagnostic et le traitement du cancer ont fait de grands progrès aux cours des dernières années. Ainsi, grâce aux diagnostics compagnons, les analyses de laboratoire aident à mieux caractériser le sous-type des affections malignes présentes, ce qui permet ensuite un traitement spécifique adapté en fonction de la tumeur. D’innombrables substances se terminant par «-mib» et «-mab» ont été développées et sont pour certaines utilisées de façon routinière, pour d’autres encore au stade de test dans le cadre d’études cliniques.

Dans le meilleur des cas – celui qui est visé –, ces traitements permettent une survie de plusieurs années avec peu d’effets indésirables et guère de limitations dans la vie quotidienne. Toutefois, ces traitements sont onéreux, et les autorités de régulation émettent des ré-

EDITORIAL

serves en cas de coûts élevés. Ces dernières exigent de meilleures études avec des preuves convaincantes. D’un autre côté, les entreprises pharmaceutiques se plaignent de la lenteur des autorisations et des retards que cela entraîne.

Le thème des «biopsies liquides» est également sur toutes les lèvres actuellement. Cela serait une belle avancée si une tumeur pouvait être découverte précocement (lorsqu’elle est inférieure à 0,5 mm de diamètre ou qu’elle pèse moins de 0,5 mg) au moyen d’une simple prise de sang unique. Si cela n’est pas encore possible actuellement, on souhaite au moins obtenir des résultats d’analyses de laboratoire exploitables en ce qui concerne la réponse d’une tumeur à un traitement donné.

Mais un regard critique est ici aussi de rigueur. D’une part, la sensibilité fait défaut au diagnostic précoce, et d’autre part la spécificité et la précision font défaut au monitoring. Actuellement, il n’existe encore aucun résultat concordant lorsque différents tests sont réalisés sur le même échantillon sanguin.

De plus, les résultats quantitatifs varient énormément pour le même test, lors des mesures day-to-day ou même au cours de la même série, ce qui complique encore le monitorage, voire le rend impossible.

Je suis persuadé que ces méthodes s’amélioreront avec le temps. Cependant, il n’est actuellement possible ni de poser un diagnostic sûr, ni d’émettre des recommandations relatives à la chimiothérapie à utiliser.

Malgré toutes ces incertitudes, une chose est sûre: A l’avenir, les analyses de laboratoire joueront un rôle encore plus grand qu’aujourd’hui, également en oncologie.

Professeur A. R. Huber, rédacteur en chef de «pipette»

SULM – Schweizerische Union für Labormedizin | USML – Union Suisse de Médecine de Laboratoire Die «pipette – Swiss Laboratory Medicine» ist das offizielle Organ der SULM. Sie thematisiert regelmässig die aktuellen Entwicklungen der Labormedizin. Die «pipette» richtet sich u.a. an klinische Chemiker, Mikrobiologen, Genetiker, Hämatologen, Endokrinologen, Allergologen, Immunologen, biomedizinische Analytikerinnen, medizinische Praxisassistentinnen und Hausärzte.

La «pipette – Swiss Laboratory Medicine» est la publication officielle de l’USML. Régulièrement les derniers développements en médecine de laboratoire y sont thématisés. La «pipette» s’adresse entre autres aux chimistes cliniques, microbiologistes, généticiens, hématologues, endocrinologues, allergologues, immunologues, analystes de biomédecine, assistants médicaux et médecins généralistes.

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Prof. Dr. med.

Andreas R. Huber Chefredaktor «pipette» Rédacteur en chef «pipette»

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IMPRESSUM pipette, offizielles Publikationsorgan der SULM / Organe officiel de l’USML 13. Jahrgang, Nr. 6/2017, erscheint 2017 6-mal, ISSN 1661-09 Herausgeber | Editeur SULM – Schweizerische Union für Labormedizin c/o Prof. A. R. Huber Institut für Labormedizin Kantonsspital Aarau AG CH-5001 Aarau Tel. 062 838 53 02 andreas.huber@ksa.ch www.sulm.ch

Richtlinien für Autoren | Instructions pour les auteurs www.sulm.ch/pipette

Redaktionskomitee | Comité de rédaction Prof. Dr. Andreas R. Huber Dr. Roman Fried Dr. Jeroen S. Goede Prof. Dr. Gilbert Greub Dr. Stephan Regenass Prof. Dr. Lorenz Risch PD Dr. Michel Rossier Marianne Schenk Dr. Véronique Viette

Herstellung | Production Schwabe AG Farnsburgerstrasse 8 Postfach, 4132 Muttenz Tel. 061 467 85 85 druckerei@schwabe.ch

Redaktion | Rédaction Esther Meyle (em) pipette@sulm.ch Redaktionsadresse | Adresse de la rédaction wortbild gmbh Gestaltung & Kommunikation Niklaus von Flüe-Strasse 41 4059 Basel Tel. 061 331 31 44 pipette@sulm.ch

Inserate | Annonces wortbild gmbh Gestaltung & Kommunikation Niklaus von Flüe-Strasse 41 4059 Basel Tel. 061 331 31 44 pipette@wortbild.ch Abonnemente | Abonnements www.sulm.ch/pipette/abonnement abo@emh.ch Einzelpreis CHF 20.– Jahresabo CHF 80.–

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Inhalt · Sommaire 3 EDITORIAL

Labor und Onkologie | Analyses de laboratoire et oncologie

6 E D U C AT I O N

Companion Diagnostics in der Tumortherapie | Le diagnostic compagnon dans le traitement des tumeurs

8 E D U C AT I O N

Dépistage du cancer du col de l’utérus et diagnostic des infections à papillomavirus | Präventions- und Diagnosestrategien bei Papillomvirusinfektionen 1 1 E D U C A T I O N

Liquid Biopsy: Tumorgenetik in Körperflüssigkeiten | Biopsie liquide: génétique tumorale dans les fluides corporels

1 3 E D U C AT I O N

Hyperthermie in der Krebsbehandlung | L’hyperthermie dans le traitement du cancer

1 5 E D U C AT I O N

Auf dem Weg zum individuellen, risikoadaptierten PSA-Screening | Dépistage par dosage du PSA individualisé et adapté en fonction du risque

17 NEWS

Cyber-Risiken im Bereich der Laboratorien

20 MARKETPLACE 21 NEWS

Mikrobiologische Laboratorien – Bewilligungserteilung und Kontrolle durch Swissmedic

Auflage | Tirage 15 000 Exemplare Nächste Ausgabe | Prochain numéro Bedeutung der Forschung – Rolle des Labors, 28. Februar 2018

Cover © Frida Bünzli

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Verlag | Editeur EMH Schweizerischer Ärzteverlag AG Farnsburgerstrasse 8 Postfach, 4132 Muttenz Tel. 061 467 85 55

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Continuous Medical Education CME Ziel der vier bis sieben thematisch aufeinander abgestimmten Weiterbildungsartikel je «pipette» ist die Förderung und Weiterentwicklung der Labormedizin auf C der Grundlage aktueller wissenschaftlicher ErkenntLE C S nisse. Die Redaktion arbeitet unabhängig, das Heft EDU finanziert sich durch Inserate und nichtgebundene Fördergelder, es werden keine finanziellen Interessen verfolgt.

Folgende Firma leistet in dieser Ausgabe einen nicht zweckgebundenen Beitrag: Roche Diagnostics Schweiz AG. Firmen, welche die Weiterbildung der «pipette» unterstützen möchten, melden sich unter: pipette@sulm.ch.

Continuous Medical Education CME L’objectif des quatre à sept articles de formation continue organisés par thèmes pour chaque «pipette» consiste à promouvoir et former la médecine de laboratoire sur la base des connaissances scientifiques actuelles.

La rédaction travaille de façon indépendante, la publication est financée par les annonces et les subventions indépendantes, sans aucun intérêt financier. L’entreprise suivante apporte à cette édition une contribution bénévole: Roche Diagnostics Schweiz AG. Les entreprises qui souhaitent soutenir la formation continue de «pipette» sont priées de contacter: pipette@sulm.ch.

A G E N D A

www.sulm.ch/aktuell/agenda – Termine zu Kongressen, Tagungen und Versammlungen – Dates des congrès, conférences et réunions P I P E T T E O N L I N E

www.sulm.ch/pipette – Lesen Sie die «pipette» online als E-Paper, im Browser oder auf dem Tablet-Computer. Alle Artikel können im «pipette»-Archiv als PDF heruntergeladen werden.

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Martin Hergersberg 1

Companion Diagnostics in der Tumortherapie Die Labormedizin dient dem Ziel, dem/der richtigen PatientIn zur richtigen Zeit die richtige Behandlung zu geben. In der Companion-(Begleit-)Diagnostik wird im Prinzip die Indikation für eine bestimmte Therapie durch die Bestimmung des begleitenden Biomarkers gestellt. Durch einige relativ erfolgreiche Beispiele (unter anderem Glivec/CML, Rituximab/Non-Hodkin-Lymphome), sowie durch die Analyse zehntausender Genome verschiedener Tumoren ist die Hoffnung verstärkt worden, dass bei zahlreichen Tumoren entsprechende Biomarker-Therapie-Kombinationen entwickelt werden könnten.

Diese Projekte erfordern zunehmend komplexe klinische Studien-Protokolle. Wieweit sich die Vision einer personalisierteren und kostengünstigeren Krebsmedizin umsetzen lässt ist noch offen.

Companion Diagnostics (CoDx; Begleit-Diagnostik) ist die Kombination eines prädiktiven Biomarkers mit einer auf definierte Werte des Biomarkers gezielten (targeted) Therapie.

Der Wert des Labor-Parameters/Biomarkers entscheidet oder gibt starke Hinweise darauf, ob eine zugeordnete Therapie erfolgversprechend ist. Dadurch wird dieser Biomarker zum Begleiter der zugehörigen Therapie [1].

Hauptanwendungsgebiet CoDx Die Kombination von Biomarker und Therapie ist möglich bei Therapien, deren Biologie und Wirkmechanismus gut verstanden sind. Ein Anwendungsgebiet sind seltene erbliche Krankheiten, bei denen zum Beispiel eine Enzym-Ersatz-Therapie für ein durch eine

Spätestens hier zeigt sich, dass die schöne neue CompanionDiagnostics-Welt etwas unübersichtlich sein könnte.

Mutation fehlendes Enzym angewendet wird. Weil Tumoren durch DNAMutationen entstehen und weil die Genomik und Biologie von vielen Tumoren immer besser verstanden wird, ist die Tumortherapie aktuell ein Hauptanwendungsgebiet der CoDx. Häufig, aber nicht immer handelt es sich bei dem begleitenden Biomarker um eine somatische Mutation, die in den Zellen des Tumors bestimmt wurde. Es gibt daher im Bereich der Tumortherapie viele Beispiele für CoDx, von denen im Folgenden einige kurz dargestellt werden.

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Dr. rer. nat. Martin Hergersberg, Zentrum für Labormedizin, Fachspezialist Genetik, Spezialist für Labormedizin FAMH, Zentrum für Labormedizin St. Gallen

in die BCR-ABL-Proteinkinase übersetzt. Die chimäre BCR-ABL-RNA ist der Companion-Biomarker, der routinemässig zur Diagnosestellung und zum Therapieverlauf mittels cDNASynthese und quantitativer PCR bestimmt wird. Auch bei Imatinib kamen Imatinib/BCR-ABL und Rituximab/ zu der ursprünglichen Indikation, der CD20 Behandlung der Philadelphia-ChroDer erste therapeutisch angewendete mosom-positiven chronischen myelomAb in der onkologischen Therapie ist ischen Leukämie (CML), mit zunehRituximab. Dieser mAb bindet an das mender klinischer Erfahrung weitere B-Lymphozyten-Antigen CD20. CD20 Indikationen hinzu: insbesondere gasist also der Companion-Biomarker von trointestinale Stromatumoren (GIST), Rituximab. Weil CD20 spezifisch auf in denen ebenfalls eine Tyrosinkinase der Membran von B-Lymphozyten ex- aktiv ist (c-kit). primiert ist, ist Rituximab bei Tumoren, die aus B-Lymphozyten entstehen Immunotherapien und DNA(B-Zell-Lymphomen), ein wichtiges Reparatur-Mechanismen Medikament. Für die Wirksamkeit der Durch die Entwicklung neuer TheraTherapie ist die Menge des CD20-Mole- piekonzepte kann ein bereits etablierküls auf den Lymphom-Zellen ein ent- ter Biomarker eine neue Bedeutung scheidender Parameter, weil dadurch als prädiktiver Begleit-Biomarker eidas Ausmass der Rituximab-Bindung ner CoDx gewinnen. Der Biomarker (MSI-H, bestimmt wird. CD20 wird in der Re- Mikrosatelliten-Instabilität gel durch FACS-Analyse quantifiziert. microsatellite-instability-high)/MisRituximab und analoge mAbs (soge- match-Reparatur-Defekt (mismatchnannte Biosimilars, die seit Ablaufen repair deficient, dMMR) ist ein Biodes Patents auf Rituximab entwickelt marker für das Lynch-Syndrom, eine wurden) haben in den vergangenen Gruppe familiärer Kolorektal-TumoJahren über die Anwendung in der ren. Seit vielen Jahren wird in TuLymphom-Therapie hinaus zahlreiche morzellen die Variabilität von MikroAnwendungen in der Behandlung von satelliten untersucht. Eine tumorzellAutoimmun-Erkrankungen gefunden. spezifische Erhöhung der Allele von Das Standardbeispiel für ein kleines PCR-amplifizierten Mikrosatelliten ist Molekül in der CoDx ist Imatinib (Gli- beweisend für eine Mutation in einer vec). Der Companion-Biomarker von Komponente des zellulären DNA-ReImatinib ist die aus zwei Gen-Ab- paratursystems [2]. MSI-H/dMMR ist schnitten zusammengesetzte (chimäre) der erste Biomarker, der von der FeBCR-ABL-Proteinkinase. Dieses Fusi- deral Drug Agency (FDA) unabhängig onsprotein entsteht aus dem Translo- von der Lokalisation und Histologie kations-Chromosom t(9;22), dem Phi- des Ursprungstumors als Grundlage ladelphia-Chromosom. Das chimäre für eine Therapie-Entscheidung zugeBCR-ABL-Gen wird in einem Fusions- lassen wurde [1]. Der Nachweis von Transkript abgelesen und anschliessend MSI-H/dMMR ist Voraussetzung für Die Medikamente, bei denen CoDx in der Tumortherapie angewendet wird, sind in der Regel entweder monoklonale Antikörper (mAbs, die Namen enden auf -mab) oder kleine Wirkstoffmoleküle (die Namen enden auf -ib).

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Le diagnostic compagnon dans le traitement des tumeurs eine Therapie mit dem Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab, einen mAb gegen das Zelloberflächenmolekül PD-1 (programmed death-1). Die Immunotherapien sind eine der faszinierenden Entwicklungen in der Onkologie. Sie heben die von vielen Tumorzellen aufgebaute Blockade des Immunsystems gegenüber diesen Tumorzellen auf. Die Blockade des Immunsystems entsteht durch die verstärkte Expression von Immuncheckpoints wie PD-1. Tumorzellen mit MSI-H/dMMR enthalten wegen der gestörten DNA-Reparatur eine grosse Anzahl von Mutationen. Dadurch entsteht eine grosse Anzahl von aberranten und immunogenen NeoAntigenen. Tumoren mit zahlreichen Neo-Antigenen sind im Prinzip sehr immunogen. Häufig wirken in diesen Tumorentitäten Immunotherapien sehr gut. Tumorzellen mit vielen neuen Antigenen aufgrund von vielen Muta­ tionen werden vom Immunsystem am besten erkannt. Deswegen sind Tumoren mit einer hohen Anzahl von Genmutationen (Melanom, Lungenkrebs, Kolonkarzinom) die Erkrankungen, in denen Immuncheckpoint-Inhibitoren mit dem grössten Erfolg angewendet werden [3]. Interessanterweise ist nach den bisherigen Ergebnissen die Menge an Immuncheckpoint-Molekülen wie PD-1 oder PD-L1 (Ligand von PD-1) auf den Tumorzellen kein prädiktiver Biomarker für die Wirksamkeit der Immuntherapie bei Lungenkrebs mit dem PD-1-bindenden mAb Nivolumab [4].

Next-Generation-Sequenzierung (NGS) und «Präzisionsmedizin» Die Beispiele CD20/Rituximab, BCRABL/Imatinib und MSI-H/dMMR/Pembrolizumab sind von grosser klinischer und historischer Bedeutung. Sie zeigen darüber hinaus die Vielfalt an prädiktiven Begleitbiomarkern sowie an Methoden zu ihrer Bestimmung und Quantifizierung.

CoDx ist durch die enorm erleichterten Sequenzierungsmöglichkeiten des NGS in eine neue Dimension vorgestossen. Durch die Analyse vieler tausend Genome unterschiedlicher Tumoren, unter anderem durch internationale Projekte wie The Cancer Genome Atlas (TCGA, www.cancergenome.nih.gov), sind die Mutationslandkarten vieler

Tumoren bekannt. Im Lauf der vergangenen Jahre wurden Gen-Panels entwickelt, mit denen die Mutations-landkarte möglichst vieler Tumoren in einer Routine-Analyse bestimmt werden kann. Einige Genmutationen werden seit Jahren als prädiktive Biomarker im Rahmen von CoDx bestimmt, zum Beispiel ALK-Rearrangements/Crizotinib (Lungenkrebs). Mit Gen-Panels und NGS können jedoch sehr schnell sehr viele Gene nach somatischen Mutationen untersucht werden. Die Resultate zahlreicher Studien sind in zahlreichen Datenbanken zusammengefasst, zum Beispiel der OncoKB des Memorial-Sloan-Kettering-Instituts (http://oncokb.org/#/; [5]). Diese Datenbank listet aktuell (20. Oktober 2017) 3800 Varianten in 476 Genen auf, die sich auf 64 verschiedene Tumortypen und 84 verschiedene Medikamente verteilen. Für diese komplexe und sich schnell ändernde Situation wurde der Studientyp der sogenannten «BasketStudie» entwickelt. In diesen Studien werden verschiedene Genmutationen in verschiedenen Tumorentitäten als Begleitbiomarker für unterschiedliche Medikamente untersucht. Eine der ambitioniertesten Basket-Studien ist die MATCH(Molecular Analysis for Therapy Choice)-Studie des National Cancer Instituts in den USA (https:// www.cancer.gov/about-cancer/treatment/ clinical-trials/search/view?cdrid=773118; [6, 7]). Diese Phase-2-Studie umfasst aktuell 30 Arme. In jedem Arm werden einer Genmutation (oder einer definierten Gruppe von Genmutationen) ein bestimmtes Medikament und Behandlungsprotokoll zugeordnet. Die Studie soll etwa 6500 PatientInnen umfassen und bis 2022 laufen. Spätestens hier zeigt sich, dass die schöne neue CoDx-Welt manchmal etwas unübersichtlich sein könnte. Der Direktor der Klinik für Onkologie am Universitätsspital Zürich, Roger Stupp, hat in einem Interview erwähnt, dass die Resultate in 11 spezialisierten wöchentlichen Tumorboards diskutiert werden [8]. Stupp spricht sich in diesem Interview dafür aus, die Diagnostik in wenigen Zentrumslaboratorien durchzuführen. In einem Editorial im New England Journal of Medicine wird dargelegt, dass die Informationsmenge ohne noch zu entwickelnde Artificial

La médecine de laboratoire a pour objectif d’administrer le bon traitement au bon patient, et ce au bon moment. Avec le diagnostic compagnon (d’accompagnement), l’indication pour un traitement précis est en principe posée par la détermination du biomarqueur compagnon. Certains exemples de succès relatifs (entre autres Glivec pour la leucémie myéloïde chronique et rituximab pour le lymphome non hodgkinien) ainsi que les analyses de dizaines de milliers de génomes de tumeurs différentes ont renforcé l’espoir de pouvoir développer des associations traitementbiomarqueur pour de nombreuses tumeurs. Ces projets demandent des protocoles d’études cliniques de plus en plus complexes. L’avenir montrera dans quelle mesure cette vision d’une médecine du cancer plus personnalisée et moins onéreuse pourra être mise en œuvre.

Intelligence-Instrumente nicht zu bewältigen sein wird [9]. Insgesamt gilt die Bemerkung von Charles Sawyers [3]: «I don’t want to take the wind out of the sails but we have to manage the expectations.»

Gesundheitsökonomische Aspekte Es besteht die Aussicht, dass durch eine CoDx von prädiktivem Biomarker und Therapie die Anzahl von nicht-wirksamen kostspieligen Therapien gesenkt werden kann [8]. Allerdings stehen die Kosten für neuentwickelte Krebsmedikamente immer wieder in der Kritik [10]. Es gibt auch Beispiele von marketinggetriebener Überbehandlung [11].

Die erste personalisierte Therapie mit genetisch veränderten T-Zellen (Chimeric-Antigen Receptor-T-Zellen, CART-Zell) kostet 475 000 Dollar im Jahr [12]. Novartis hat angekündigt, dass dieser Preis nur dann bezahlt werden muss, wenn die Therapie erfolgreich ist. Dies scheint ein interessantes Modell zu sein.

Korrespondenz: martin.hergersberg@zlmsg.ch

Referenzen Online unter: www.sulm.ch/d/pipette → Aktuelle Ausgabe (Nr. 6-2017).

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Massimo Bongiovanni 1 , Roland Sahli 2

Dépistage du cancer du col de l’utérus et diagnostic des infections à papillomavirus Une douzaine de papillomavirus humains (HPV) à haut risque (HR) sont impliqués directement dans le cancer du col utérin. La longue persistance virale et l’apparition de lésions graduellement plus sévères précédant le cancer permettent de le dépister précocement par frottis cytologique (test de Papanicolaou ou PAP). Les tests moléculaires ciblant les HPV-HR améliorent la spécificité du dépistage en cas de PAP atypique (ASCUS). La vaccination implémentée en Suisse depuis 2007 couvre quatre HPV dont HPV16 et 18 qui sont associés à 70% des cas de cancers. Elle réduit déjà la proportion de ces virus chez les plus jeunes patientes avec à terme une diminution de la spécificité clinique et de la valeur prédictive positive du PAP. L’emploi des tests HPV pour le dépistage primaire (ou en cotest avec le PAP) est envisagé dès maintenant au vu de leurs sensibilités supérieures et de leurs spécificités cliniques qui sont indépendantes de la prévalence des génotypes.

Papillomavirus et cancer du col de l’utérus Les papillomavirus sont des virus nus à ADN (génome d’environ 7900 paires de bases, figure 1) qui se multiplient dans l’épithélium de la peau et des muqueuses [1]. Parmi plus de 200 génotypes HPV répertoriés chez l’Homme (https://pave.niaid.nih.gov/), une douzaine à haut risque (HPV-HR, table 1) sont associés à la vaste majorité des cas de cancers du col de l’utérus, de la vulve, du vagin et du canal anal, à au moins un quart des cancers de l’oropharynx et à des cancers de la muqueuse conjonctivale; HPV16 et 18 à eux seuls causent près de 70% des

L’évolution lente de la maladie est à la base du succès de la prévention secondaire du cancer du col de l’utérus par le frottis de dépistage. cancers du col de l’utérus. Une trentaine à bas risque (HPV-BR, table 1) induisent des tumeurs très rarement cancéreuses; HPV6 et 11 causent 90% des cas de condylome acuminé, qui est la maladie sexuellement transmissible la plus fréquente, ainsi que le papillome laryngé.

La femme immunocompétente élimine 90% des infections en l’espace de deux ans [2, 3]. Durant cette période, les altérations cellulaires ont 1

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Prof. Massimo Bongiovanni Service de Pathologie Clinique, Institut de Pathologie, CHUV Dr. Roland Sahli, Institut de Microbiologie, CHUV

des caractéristiques bénignes ou de bas grade (LSIL, CIN1) qui reflètent le cycle productif du virus. Au cours des années suivantes, la plupart des lésions résiduelles régressent spontanément. Une très faible proportion (<1%) peuvent aboutir à un cancer après une très longue persistance (>10 – 20 ans) d’un virus à haut risque.

Durant cette période, certaines lésions s’aggravent (CIN2, CIN3) et la probabilité de régression diminue. Pour celles qui persistent et atteignent les plus hauts grades (HSIL, carcinome in situ, cancer), l’élimination spontanée n’est plus observée [2]. Ce stade est marqué par l’intégration de l’ADN viral et l’accumulation de modifications génétiques dans les chromosomes cellulaires, ainsi que par l’expression continuelle des oncogènes viraux E6 et E7 [4]. En Suisse, l’étude multicentrique «CIN3+ plus» suggère que plus de 99% des CIN3 et plus (CIN3+) sont positives pour un HPV-HR [5].

lité de 50% environ vis-à-vis des lésions de haut grade CIN2 et plus (CIN2+). Il est donc nécessaire de le répéter à intervalles réguliers afin d’identifier les patientes à risque avec une sensibilité suffisante (vers 90% après trois examens). Une fraction des examens est difficile à attribuer à des grades franchement bénins ou sévères, et sont regroupés dans la catégorie «ASCUS».

La spécificité clinique de ces résultats atypiques est suboptimale et justifie un test de confirmation en réflex basé sur la détection des HPV-HR qui, en cas de positivité, permet de diriger les patientes vers un examen colposcopique et un traitement le cas échéant.

Les tests HPV sont dérivés de méthodes moléculaires telles que l’hybridation en solution, la PCR (Polymerase Chain Reaction) ou la TMA (Trancription Mediated Amplification) (table 2). Ceux utilisés pour le dépistage primaire sont validés en regard de critères cliniques (CIN2/3+). Un nouvel essai est souvent comparé à une méthode éprouPrévention secondaire vée (HC2, PCR GP5+/6+ EIA, table 2) L’évolution lente de la maladie est à la qui sert de référence dans des tests stabase du succès de la prévention secon- tistiques de non-infériorité conformédaire du cancer du col de l’utérus par ment aux principes de Meijer et al. [7]. le frottis de dépistage (test de Papa­ nicolaou ou PAP). L’algorithme recom- Les cibles moléculaires des tests HPV mandé en Suisse prévoit l’emploi de la varient: du génome complet pour HC2 cytologie en dépistage primaire, tous à des régions subgénomiques pour les les deux ans dès l’âge de 21 ans et tous autres. APTIMA détecte les ARN viraux les trois ans entre 31 et 70 ans. Le PAP, E6/E7 tandis que les autres tests sont introduit dans les années 1960, a ré- basés sur la détection de l’ADN viral. duit la fréquence des cas de cancers du La mesure de l’expression de E6/E7 col utérin d’au moins 60% et son taux pourrait conférer un léger avantage de de mortalité à un niveau parmi les plus spécificité clinique à APTIMA. bas d’Europe [6]. Le PAP a une sensibi- La proportion des tests HPV-posi-

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Präventions- und Diagnosestrategien bei Papillomvirusinfektionen

8 Figure 1. Organisation génétique des papillomavirus humains et cible des tests HPV

basés sur L1 A. Organisation génétique E1 et E2 sont impliqués dans la réplication de l’ADN viral et le contrôle de l’expression des oncogènes viraux E6/E7 via le promoteur P97.

L1 code pour la protéine majeure de la capside. Elle constitue les pseudo-particules virales servant aux vaccins actuels.

L2 code pour la protéine mineure de la capside. URR : région régulatrice non-codante.

B. Cible des PCR L1 La région délimitée par MY11 et MY09 est la cible de PCR utilisées fréquemment: MY/ PGMY[14 , 15] 450 pb, SPF[16] 60 pb, GP5+/6+[17] 160 pb.

Les barres verticales représentent les sous-régions de ce fragment ayant un haut degré de conservation entre les différents génotypes d’HPV.

prédictive des tests HPV à l’ère prévaccinale est en léger retrait par rapport à celle de la cytologie à cause de sa moins bonne spécificité clinique (être infectée par un HPV-HR ne prédit pas la maladie avec certitude). Hormis APTIMA pour lequel le recul est insuffisant, les autres tests anticipent la maladie à plus de 10 ans [10]. L’emploi des tests HPV devrait permettre d’espacer les visites de dépistage à cinq ans ou plus au vu de leurs valeurs négatives prédictives élevées (>97%). En L’emploi d’un test commercial est pré- regard de leur sensibilité clinique éleférable pour des questions de valida- vée et de leur spécificité vis-à-vis des tion clinique, qui nécessite l’analyse génotypes, les tests HPV sont envisagés statistique d’une grande population maintenant pour le dépistage primaire de patientes, et de standardisation. (ou en cotest avec le PAP) en Suisse.

La table 2.A liste une sélection non exhaustive de trousses diagnostiques Certains tests (Cobas, ABBOTT, Xpert, commerciales validées et marquées Anyplex™ HR) utilisés en dépistage «FDA» ou «CE» (pour une liste plus primaire distinguent HPV16 et 18(/45) complète, voir [8]) ainsi que de mé- pour une prise en charge colposcothodes de référence. Elles présentent pique immédiate au vu de leur plus toutes une sensibilité clinique supé- haut degré de carcinogénicité. Le test rieure à 94% [8] et une spécificité cli- Anyplex™ HR de Seegene présente nique de 82% à 90% selon que les né- l’avantage de pouvoir distinguer chagatifs incluent ou non, respectivement, cun des 14 virus HR et d’évaluer la perles cas ≤CIN1 [9]. La valeur positive sistance virale. D’autres tests comme tifs pertinents est relativement basse pour les femmes de moins de 30 ans car la proportion des infections qui se résolvent spontanément est très élevée dans cette population [2]. Par consequent, les critères d’emploi des essais approuvés par la FDA (Food and Drug Administration, USA) reprennent 30 ans comme âge limite inférieur pour le dépistage primaire. Pour les jeunes femmes de 21 ans et plus, les tests HPV sont recommandés en réflex d’ASCUS.

Man unterscheidet über 200 Genotypen des humanen Papillomvirus (HPV). Davon kann etwa ein Dutzend direkt an der Entstehung von Gebärmutterhalskrebs beteiligt sein, in unterschiedlicher Häufigkeit aber auch an Krebserkrankungen der Vulva, der Vagina, des Anus, des Mund- und Rachenraumes und der Bindehaut.

Die Entstehung von Gebärmutterhalskrebs ist ein langfristiger Prozess, deshalb kann er durch einen zytologischen Abstrich (Papanicolaou-Abstrich, auch PapTest) frühzeitig erkannt werden. Durch den Einsatz von HPV-Molekulartests verbesserte sich die Sensitivität der Früherkennung. Sie dienen derzeit dazu, Patientinnen mit atypischer Zytologie (ASCUS) und Hoch­ risikogenotypen zu identifizieren. Bei diesen Patientinnen sollte eine kolposkopische Untersuchung erfolgen.

HPV-Tests, mit Hilfe deren die Genotypen festgestellt werden können, werden in der Epidemiologie und in der Klinik zur Tumorcharakterisierung und Bewertung des Rezidivrisikos nach der Behandlung eingesetzt.

Seit 2007 wird in der Schweiz eine Impfung gegen HPV empfohlen. Der Impfstoff ist gegen vier Genotypen wirksam, darunter die beiden Genotypen, die am häufigsten an der Entstehung von Gebärmutterhalskrebs beteiligt sind (HPV 16 und 18).

Die Auswirkungen der Impfung sind seit 2013 erkennbar: Bei Frauen unter 26 Jahren verringerte sich der Anteil der im Impfstoff enthaltenen, mit atypischen PapAbstrichen assoziierten Genotypen um 60 %. Dieser Rückgang wird künftig bei immer älteren Patientinnen zu beobachten sein, wodurch die klinische Spezifität und der positive Vorhersagewert der zytologischen Untersuchung deutlich sinken werden. HPV-Tests werden folglich eine wichtigere Rolle bei der Früherkennung zukommen, da sie über eine höhere Sensitivität verfügen und ihre klinische Spezifität von der Prävalenz der Genotypen unabhängig ist.

HC2 et APTIMA ne les distinguent pas. Si désiré, l’identification génotypique peut se faire en réflex à l’aide d’essais complémentaires (Linear Array, APTIMA HPV16 18/45, Anyplex™ HPV28 par exemple, table 2.B). Ceuxci sont aussi utilisés en épidémiologie, ou pour la caractérisation de tumeurs (oropharynx en particulier), ainsi que pour évaluer le risque de récidive chez des patient-e-s traité-e-s. Le test Anyplex™ HPV28 de Seegene est remarquable par sa technologie permettant l’identification de 28 génotypes à l’aide de deux réactions seulement. INNOLiPA et GP5+/6+ sont bien adaptés à l’analyse de tissus fixés et inclus en paraffine au vu de la petite taille de leurs cibles (figure 1). →

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Prévention primaire et son effet sur le dépistage La vaccination a été implémentée en Suisse depuis 2007. Le vaccin utilisé jusqu’à récemment (Gardasil®) couvre quatre virus, deux à haut risque (HPV16 et 18) et deux à bas risque (HPV6 et 11). Avec une forte couverture vaccinale (>70%) à cinq ans dans le canton de Vaud, nous avons déjà observé une réduction significative de la proportion d’HPV16 et 18 chez les plus jeunes femmes (<26 ans) participant au dépistage [11]. Cette diminution est en accord avec une proportion plus

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élevée de personnes vaccinées dans cette tranche d’âge et avec «l’effet troupeau» de la vaccination [12]. Ceci pose la question d’abaisser l’âge limite du dépistage primaire par les tests HPV, qui en déterminant objectivement les génotypes permettront de compenser le déficit de spécificité clinique de la cytologie à l’ère des vaccins [13].

La prochaine génération du vaccin (Gardasil-9®: HPV6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58) devrait prévenir environ 90% des cas de cancers du col de l’utérus. Le dépistage sera toujours d’actualité mais sa pertinence devra être conti-

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nuellement réévaluée au vu de la forte diminution des valeurs prédictives des tests due à la diminution très probable de la prévalence de la maladie.

Correspondance: Massimo.Bongiovanni@chuv.ch Roland.Sahli@chuv.ch

Références et tables Vous trouverez les tables et la liste des références sur le site: www.sulm.ch/f/pipette → Numéro actuel (n° 6-2017)

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Ursula Amstutz 1 , Tobias Grob 2 , Carlo Largiadèr 1 , Erik Vassella 2

Liquid Biopsy: Tumorgenetik in Körperflüssigkeiten Die genetische Charakterisierung von Tumoren ermöglichte die Entwicklung von Therapien, die spezifisch auf molekulare Veränderungen im malignen Gewebe abgestimmt sind. Diese gezielten Krebstherapien sind dadurch häufig nur in Tumoren mit bestimmten molekularen Eigenschaften wirksam und haben die genetische Untersuchung von Tumoren zu einem wichtigen Bestandteil der Diagnostik gemacht.

Bedarf für nicht-invasive genetische Tumoruntersuchung So sind beispielsweise die Tyrosin­ kinaseinhibitoren (TKIs) Erlotinib und Gefitinib in der Behandlung des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (nonsmall cell lung cancer, NSCLC) nur wirksam, wenn im Tumor aktivierende Mutationen im therapeutischen Ziel, der Tyrosinkinasedomäne des Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), vorhanden sind [1]. Ein Nachteil dieser Therapien ist das häufige Auftreten sekundärer Resistenzmutationen, die dem therapeutischen Angriffspunkt entgegenwirken. Dies macht die Entwicklung neuer Therapien notwendig, welche den Resistenzmechanismus umgehen. In der Therapie des NSCLC tritt beispielsweise in etwa der Hälfte der gegen Erstgeneration-TKIs resistenten Tumore die EGFRGenmutation p.T790M auf [1], welche die Bindung der Medikamente an die EGFR-Tyrosinkinasedomäne behindert.

Seit kurzem ist mit Osimertinib nun ein neuer TKI auf dem Markt, der speziell in p.T790M(+)-Tumoren wirksam ist [1] und eine erneute Abklärung des EGFRMutationsstatus bedingt.

Bis vor kurzem war eine solche Analyse nur durch die Entnahme von Tumorgewebe, z.B. mittels Biopsie, möglich. Dieser invasive Eingriff ist mit Schmerzen und Risiken verbunden. Wie das Beispiel des NSCLC zeigt, sind die molekularen Eigenschaften im Tumor zudem nicht statisch, sondern verändern sich als Antwort auf die Therapie. Deswegen besteht ein Bedarf nach einem nicht-invasiven genetischen Monitoring des Tumors.

1

2

Universitätsinstitut für Klinische Chemie und Zentrum für Labormedizin, Inselspital Bern, Universität Bern Institut für Pathologie, Universität Bern

Neuer Ansatz: Liquid Biopsy Hier bietet die Untersuchung von durch Tumorzellen in Körperflüssigkeiten abgegebenem genetischem Material einen vielversprechenden neuen Ansatz.

Schon länger ist bekannt, dass vom Tumor stammende DNA im Plasma vorhanden ist [2]. Diese zirkulierende, zellfreie Tumor-DNA (circulating tumor DNA, ctDNA) hat ihren Ursprung in apoptotischen oder nekrotischen Tumorzellen [3]. Daneben können auch ganze Tumorzellen im Blut nachgewiesen werden, sogenannte zirkulierende Tumorzellen [2]. Zudem geben Tumore auch Exosomen – Protein-, RNA- und DNA-haltige Vesikel – in die Zirkulation ab [2]. Die Analytik tumorspezifischer molekularer Eigenschaften in Körperflüssigkeiten anhand dieser Analyte wird unter dem Begriff Liquid Biopsy (LB) zusammengefasst [2]. Durch die weniger invasive Probenentnahme stellt die LB eine attraktive Ergänzung zur Gewebebiopsie dar, insbesondere in Fällen, wo letztere nicht möglich ist oder ungenügend Material liefert. Die LB ermöglicht zudem wiederholte Untersuchungen und somit ein longitudinales Monitoring molekularer Veränderungen im Tumor. Schliesslich kann die LB zusätzliche Informationen liefern, die aufgrund von Heterogenität im Tumor mit der punktuellen Gewebebiopsie nicht erfasst werden [3]. In der Tat konnten tumorspezifische Resistenzmutationen im Plasma nachgewiesen werden, die in der Gewebeuntersuchung nicht detektiert wurden [4].

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Biopsie liquide: génétique tumorale dans les fluides corporels

Dans le cadre des traitements anticancéreux adaptés de façon ciblée aux altérations moléculaires spécifiques des tumeurs, la biopsie liquide (l’analyse des propriétés tumorales au moyen d’ADN tumoral acellulaire circulant, de cellules tumorales circulantes ou d’exosomes provenant de la tumeur) permet une analyse génétique non invasive complémentaire à la biopsie tissulaire. La biopsie liquide a déjà trouvé une application clinique dans le traitement du cancer du poumon dans le cadre des mutations de résistance (p.T790M EGFR). Comme l’ADN tumoral circulant ne constitue souvent qu’une partie minime de l’ADN acellulaire contenu dans le plasma, des méthodes à la sensibilité élevée sont requises, par exemple la PCR digitale ou des méthodes spécialisées de séquençage haut débit. Grâce à la biopsie liquide, un contrôle génétique plus exhaustif des tumeurs solides permettant un ajustement du traitement en conséquence pourrait bientôt devenir réalité.

tenzmutation in der Behandlung des NSCLC bereits eine erste Anwendung den Weg in die Klinik gefunden [5].

Ermöglicht wurde dies nicht zuletzt durch technische Fortschritte in der Sensitivität der Analysemethoden, die den Nachweis nur weniger aus ctDNA stammender Genkopien ermöglichen.

Für den gezielten Nachweis häufiger

Zukunftsversprechen der Liquid Biopsy: molekulare Veränderungen bei soliden Tumoren im zeitlichen Verlauf zu überwachen.

Tumormutationen wie EGFR p.T790M wird vielerorts die digitale PCR eingesetzt. Durch die Partitionierung des PCR-Ansatzes in tausende einzeln analysierbare Reaktionsgefässe (z.B. mittels Ölemulsion) erreicht diese Methode eine deutlich höhere Sensitivität als die real-time PCR und ermöglicht selbst bei Mutationsfrequenzen von <1% ein quantitatives Ergebnis [6]. Mit dem cobas® EGFR Mutation Test ist daneben auch eine automatisierte LBMethode verfügbar.

Bei der Untersuchung von ctDNA gilt es, für dessen Präanalytik einige Besonderheiten des Probenmaterials zu beachten. Durch ihren Ursprung in Analytik zirkulierender Tumor-DNA der Apoptose ist die zellfreie DNA Momentan am besten etabliert im Ge- (cfDNA) stark fragmentiert und liegt biet der LB ist die Untersuchung von im Plasma in Fragmenten von rund ctDNA im Plasma. Dort hat mit dem 166 Basenpaaren Länge vor. CfDNA Nachweis der EGFR p.T790M Resis- aus mehrheitlich lymphatischen Zel-

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len ist auch bei gesunden Personen im Plasma vorhanden. Der relative Anteil an ctDNA in der cfDNA kann stark variieren und beträgt nicht selten <1% [7]. Um diesen geringen Anteil nicht zusätzlich artifiziell zu verringern, muss in der Präanalytik eine Lyse kernhaltiger Blutzellen verhindert werden [8]. Dies wird entweder durch ein sofortiges Abtrennen des Plasmas erreicht oder durch die Verwendung spezieller, mit einem Stabilisator versehener cfDNA-Blutentnahmeröhrchen [9]. Mit den heutigen Analysemethoden ist die Sensitivität einer LB-Analyse häufig nicht technisch limitiert, sondern durch die verfügbare Menge an Probenmaterial. CfDNA liegt im Plasma oft nur in geringen Mengen vor (<10 ng/ml Plasma). Dies bedeutet, dass die Gesamtzahl analysierbarer Genkopien ein entscheidender Faktor für die maximal erreichbare Sensitivität darstellt. Verbessert werden kann diese durch ein grösseres Probenvolumen. So werden für LB-Analysen in der Regel mehrere Milliliter Plasma benötigt.

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Neue Methoden für breiteres genetisches Screening

Ein umfassendes Monitoring molekularer Veränderungen im Tumor bieNeben der gezielten Analyse einzelner tet die Möglichkeit, im Verlauf einer Tumormutationen in der ctDNA fin- Therapie neu auftretende Mutatiodet auch eine rasante Entwicklung in nen zu detektieren und ResistenzmeMethoden der Hochdurchsatz-Sequen- chanismen zu identifizieren [11, 12]. zierung (high-throughput sequencing, Veränderungen in der Menge ctDNA HTS) statt, welche ein breiteres gene- im Plasma könnten zudem als früher tisches Screening ermöglicht. Wegen Indikator für die Wirksamkeit einer der geringen Menge ctDNA ist auch Therapie dienen oder als Indikator für HTS-basierte LB-Analytik eine hohe für Residual Disease, ähnlich wie in Sensitivität essentiell. Insbesondere gilt der Leukämiediagnostik. Darin liegt es, echte Tumormutationen von PCR- das Zukunftsversprechen der Liquid Artefakten und Sequenzierfehlern zu Biobsy: in der Möglichkeit, bei soliden unterscheiden. Mit speziell für die Ana- Tumoren molekulare Veränderungen lytik von cfDNA entwickelten Methoden im zeitlichen Verlauf überwachen zu wird dies durch molekulare Identifiers können [12].

(MIDs) erreicht [10]. Dabei wird jedes Korrespondenz: DNA-Molekül im Ausgangsmaterial mit ursula.amstutz@insel.ch einer einzigartigen Nukleotidsequenz verknüpft und so ein Rückschluss ermöglicht, welche Sequenzen vom selben Ausgangsmolekül stammen.

Kombiniert mit bioinformatischen Methoden zur Erkennung von SequenziReferenzen erfehlern erreichen nun auch HTS-baOnline unter: www.sulm.ch/d/pipette → Aktuelle sierte Methoden in der LB-Analytik eine Ausgabe (Nr. 6-2017).

Sensitivität von <1% [10].

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Emanuel Stutz, Emsad Puric, Olaf Timm, Dietmar Marder, Niloy R. Datta, Stephan Bodis1

Hyperthermie in der Krebsbehandlung

Die Hyperthermie (HT) ist möglicherweise die älteste Form der Krebsbehandlung. Sie wurde erstmals 5000 v. Chr. in Überlieferungen der Ägypter [1] erwähnt. Anfang des 19. Jahrhunderts bemerkte man, dass es bei Sarkomen bei hohem Fieber zu Tumorregressionen kam. Fieber wurde darauf mit der Inokulation von Streptococcus pyogenes in den Tumor erzeugt, wobei es teilweise zu Remissionen von Sarkomen kam [2].

In den letzten 30 Jahren wurden, par­ allel mit dem technologischen Fortschritt, Geräte zur Wärmeapplikation entwickelt. Die Qualitätskontrolle der HT – namentlich das Messen der Temperatur im Tumor selbst – stellt weiterhin eine Herausforderung dar.

Durch die weiteren technischen Entwicklungen in der HT-Planung und der Thermometrie sollte die Erwärmung nun gezielt und monitorisiert erfolgen, womit der Effekt der HT in Studien evaluiert und optimiert werden kann.

Weiter konnten für definierte klinische Indikationen in den letzten Jahren prospektive Studien und Meta-Analysen publiziert werden, die einen wichtigen Grundstein für die Anerkennung dieser Modalität in der evidenzbasierten Medizin legten.

Technische Aspekte der Hyperthermie Die HT ist eine induzierte Temperaturerhöhung im Tumorgewebe und kann je nach Lage des Tumors entweder als Oberflächen-HT (3 bis 4 cm ab Hautoberfläche) oder als Tiefen-HT (über 4 cm ab Hautoberfläche) durchgeführt werden.

Ein- bis zweimal wöchentlich, zeitnah vor oder nach der Bestrahlung, wird die Tumorregion mittels elektromagnetischer Wellen während 45 bis 60 Minuten auf eine Temperatur von 41 bis 43°C erwärmt.

Hierzu wird vor der ersten Sitzung eine Planungs-Computertomographie durchgeführt, wobei das zu erwärmende Volumen eingezeichnet wird.

Entsprechend der Tumorlage werden für die HT-Sitzungen Temperaturson1 Radio-Onkologie Zentrum KSA-KSB, Kantonsspital Aarau

den tumornah nicht-invasiv angelegt (Hautoberfläche, Blase, Rektum, Vagina), womit eine real-time Thermometrie und somit eine Qualitätssicherung möglich ist.

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L’hyperthermie dans le traitement du cancer

Selon des écrits égyptiens et indiens, l’hyperthermie pourrait bien être le plus ancien traitement anticancéreux. Le progrès technique a entraîné une amélioration des équipements d’application de chaleur. Avant tout, des avancées de premier plan ont été accomplies dans la planification thérapeutique et la thermométrie non invasive en temps réel pour le monitorage de la température de la tumeur.

Outre une bonne expérience clinique et les preuves existant en faveur de la thermo-radiothérapie concomitante, avant tout dans les situations de récidive tumorale avec traitements préalables, il convient actuellement de focaliser la recherche clinique sur le traitement curatif primaire d’entités tumorales sélectionnées. L’objectif doit être la mise en évidence d’un bénéfice sur la survie globale.

Pour certaines entités tumorales et indications, il existe désormais une obligation de prise en charge des frais par l’assurance de base.

Wirkungsart der Hyperthermie Die Erwärmung des Tumors führt zur Verstärkung der gleichzeitig angewandten Krebstherapien wie Radio- oder Chemotherapie, wobei die beste Datenlage in Kombination mit der Radiotherapie existiert.

Die HT ist ein potenter Radio-Sensitizer [3] und sensibilisiert die Krebszellen auf mehreren Ebenen. Vereinfacht führt die Wärme (a) zu einer Verbesserung der Tumormikroperfusion, womit hypoxische und somit radioresistente Tumorzellen besser oxygeniert werden. Dies führt in den Tumorzellen zu (b) vermehrten DNAEinzel- und Doppelstrangbrüchen.

Die entsprechenden (c) DNA-Reparaturmechanismen werden dann durch die HT gehemmt, was schlussendlich eine Apoptose einleiten kann.

Weiter führt die HT über eine erhöhte Expression von Heat-ShockProteinen sowohl über Natural Killer Cells als auch über antigen-präsentierende, dendritische Zellen und CD8+T-Lymphozyten zu einer immunsystemvermittelten, spezifischen Antitumorantwort [4 – 6].

Vorteile der Hyperthermie Bei Tumorrezidiven im vorbestrahlten Gebiet ist aufgrund der Vorbelastung eine für die Tumorkontrolle verlangte Dosis durch eine alleinige Radiotherapie wegen Nebenwirkungen häufig schwer applizierbar. In dieser Situation erlaubt die begleitende HT durch deren radiosensibilisierenden

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Effekt eine geringere Dosisapplikation ohne Wirkungseinbusse [7].

Sofern die HT qualitativ hochwertig und unter Temperaturkontrolle durchgeführt wird, führt dies zu keinen relevanten HT-induzierten Spättoxizitäten [5] (Bild 1 A und B; Referenzen und Bilder > Online).

Als relative und absolute Kontraindikationen für eine HT-Therapie gelten Metallprothesen in der Nähe des Tumorgebietes, ICD/Schrittmacher und eine schwere kardio-pulmonale Insuffizienz.

Evidenz für die Hyperthermie Die Evidenzlage für die kombinierte (Hyper-)Thermo-Radiotherapie (HTRT) oder Kombination von HT mit Chemotherapie muss vor allem für die kurativen Indikationen verbessert werden.

Die Aussagen von zum Teil über 20 Jahre alten klinischen Studien ist beschränkt. Dringend nötig sind klinische Studien, die nicht nur einen Lokalkontroll(LC)-, sondern auch einen Overall Survival(OS)-Benefit zeigen. Bei ausgewählten kurativen Indikationen, wo das Ziel ein OS-Benefit ist, braucht es wie beim lokal fortgeschrittenen Zervixkarzinom [8, 9] randomisierte Phase-III-Studien mit einem Langzeit-Follow-up.

Bei drei Tumorentitäten, namentlich Zervixkarzinom [8, 9], Malignes Melanom [10] und Weichteilsarkom [11], letztere hingegen mit HT und Chemo-

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therapie, konnte in publizierten Studien ein Überlebensvorteil nachgewiesen werden.

Um die Datenlage zu verbessern, haben wir an unserer Institution weltweit erstmals Meta-Analysen im Bereich der HT durchgeführt. Dabei konnten wir mit der kombinierten HTRT bei Mammakarzinomen/Brustwandrezidiven (+22%), HNO-Tumoren (+23%) und Zervixkarzinomen (+ 23%) eine jeweils signifikant (p<0,0001 resp. p<0,001) verbesserte Complete response (CR) und somit LC gegenüber der alleinigen Radiotherapie nachweisen [7, 8, 12].

Ein OS-Benefit konnte bei den zwei Erstgenannten nicht evaluiert werden, da er in den entsprechenden Studien nicht Gegenstand der Untersuchung oder der Follow-up zu kurz war.

Eine tumorentitätenübergreifende Meta-Analyse von randomisierten und nicht-randomisierten Studien zeigte eine 15%-Verbesserung der CR durch die konkomitierende HTRT gegenüber der alleinigen Radiotherapie [5]. Somit konnte zusammengefasst der Benefit der konkomitierenden HTRT vor allem bei lokal-fortgeschrittenen Tumoren betreffend CR und damit verbesserter LC dokumentiert werden.

Für eine evidenzbasierte Hyperthermie ist in Zukunft von Nöten: −− Nachweis eines OS-Benefits mittels qualitativ hochstehender, randomisierter Phase-III-Studien mit Langzeit-Follow-up. −− Eine Verbesserung und Standardisierung des Temperaturmonitorings in einem definierten Tumorvolumen. −− Weitere Erforschung der optimalen Frequenz, Dauer und der genauen Kombination von HT mit Bestrahlung oder Chemotherapie.

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Entität

Spezifizierung

Mammakarzinom

Inoperable Brust/Brustwandrezidive in vorbestrahltem Areal

HNO-Tumore

Inoperable Lymphknotenmetastasen in vorbestrahltem Areal

Malignes Melanom

Oberflächliche Lymphknoten -oder Lokalrezidive mit/ohne Vorbestrahlung

Alle

Tumor-Lokalrezidive mit Kompressionssymptomatik mit/ohne Vorbestrahlung

Tabelle 1A. Indikationen für Oberflächenhyperthermie Entität

Spezifizierung

Zervixkarzinom

Kontraindikation für Chemotherapie oder lokal vorbestrahlt

Rektumkarzinom

Funktionserhalt und/oder Kontraindikation für Chemotherapie, Lokalrezidiv in vorbestrahltem Areal

Weichteil-Sarkome

Funktionserhalt und/oder Kontraindikation für Chemotherapie

Pankreaskarzinom

Lokal fortgeschrittener, primär inoperabler Tumor

Blasenkarzinom

Funktionserhalt und/oder Kontraindikation für Chemotherapie

Tabelle 1B. Indikationen für Tiefenhyperthermie

Klinische Hyperthermie-Studien in der Schweiz

werden. Beim BAG (Bundesamt für Gesundheit, Schweiz) wurde eine KosEs wurden drei klinische HT-Studien tenübernahmepflicht durch die Kraninitiiert: (a) Eine Phase-II-Studie bei kenkasse beantragt, wobei die dargemuskelinvasivem Blasenkrebs bei äl- legte Evidenz anerkannt wurde und teren Patienten, welche für eine radikale nun seit 2017 eine KostenübernahmeOperation nicht qualifizieren. Es erfolgt pflicht in der Grundversicherung für eine blasenerhaltende Therapie mit die in der Tabelle 1 genannten IndikaTUR-B gefolgt von HT zusammen mit tionen besteht.

Radiotherapie +/− Chemotherapie [13].

Korrespondenz: (b) Eine Phase-I/II-Studie (HYPRO- stephan.bodis@ksa.ch SAR) mit einer Kombination von HT und Protonen-Bestrahlung in Kollaboration mit dem Paul Scherrer Institut bei Weichteilsarkomen [14, 15]. (c) Vergleich einer Radiochemotherapie (RCT) plus HT mit der alleinigen RCT für nicht-resektable, lokal fortgeschrittene Pankreaskarzinome (HEATPAC) im Rahmen einer randomisierten Phase-II- Studie [16].

Kostenübernahmepflicht der Hyperthermie Bisher musste die Kostenübernahme jeweils bei der Krankenkasse des Patienten beantragt und bei Ablehnung vom Patienten selbst übernommen

Referenzen und Bilder Online unter: www.sulm.ch/d/pipette → Aktuelle Ausgabe (Nr. 6-2017).

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Maciej Kwiatkowski, Stephen Wyler, Franz Recker1, Andreas Huber2, Rainer Grobholz3

Auf dem Weg zum individuellen, risikoadaptierten PSA-Screening Die Kontroverse um zwei Studien – die keine mehr ist In den letzten Jahren wurde kein Thema in der Prostatakrebsvorsorge so kontrovers diskutiert wie das des PSA-Screenings. Die Validität des PSA-Screenings wurde insbesondere durch den Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial (PLCO) angezweifelt. Dies im Gegensatz zur grössten PSA-Screeningstudie (ERSPC), welche die prostatakarzinomspezifische Mortalitätsreduktion hochsignifikant nachweisen konnte.

Die kürzlich publizierte gemeinsame Analyse mit den Rohdaten der beiden Studien konnte jetzt nachweisen, dass Screenings in beiden Studiensettings zu einer Mortalitätsreduktion zwischen 25% und 32% führen. Mit einer verfeinerten statistischen Auswertung erklärt diese Studie das diskrepante Ergebnis, erlaubt besseres Verständnis der Unterschiede zwischen den beiden Studien und kann den Effekt des PSA-Screenings präziser kalkulieren. Nach wie vor gilt es, den Nutzen des Screenings zu optimieren. Individuelles, risikoadaptiertes PSA-Screening mit modernen Risikokalkulatoren weist den Weg in eine Ära des «SmartScreening».

Einführung Nachdem seit 1991 das prostataspezifische Antigen (PSA) als Biomarker zur Früherkennung des Prostatakarzinoms (PCa) aufgrund der wegweisenden Arbeiten von Catalona et al. [1] eingeführt wurde, ist die Anzahl von Prostatakrebsdiagnosen erwartungsgemäss drastisch angestiegen. Mit dem Nachteil, dass auch Männer, welche wahrscheinlich zeitlebens nie die negativen Folgen eines voranschreitenden Prostatakarzinoms hätten tragen müssen, unnötig einer invasiven Diagnostik und Therapie zugeführt wurden. Andererseits ist jedoch zu vermerken, dass sich die Inzidenz von meta­stasierten Prostatakrebsfällen in1

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Urologische Klinik und Prostatazentrum, Kantonsspital Aarau Institut für Labormedizin, Kantonsspital Aarau Institut für Pathologie, Kantonsspital Aarau

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nerhalb von sieben Jahren in den USA halbiert hat. Diesem Trend folgte entsprechend auch die prostatakrebsspezifische Sterblichkeit, welche sich seit der Einführung der PSA-Früherkennung im Jahre 1991 in den USA beinahe halbiert hat. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass für diesen Effekt insbesondere die PSA-basierte Früherkennung verantwortlich ist [2].

Basierend auf den Daten des Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trials (PLCO) [3] hat sich 2012 die United States Preventive Services Task Force (USPSTF) gegen ein flächendeckendes PSA-Screening in den Vereinigten Staaten ausgesprochen.

In dieser Studie hat sich kein relevanter Überlebensvorteil der Teilnehmer in der Screeningkohorte im Vergleich zu den nicht gescreenten Teilnehmern gezeigt. Bedauerlicherweise übernahm auch das hiesige Swiss Medical Board (SMB) diese Empfehlung. Über die gravierenden Mängel der PLCO-Studie [4] wurde leider hinweggesehen. Im Widerspruch dazu hat sich in der grössten europäischen PSAScreening-Studie, der European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC), welche in ihrer Methodik als solide zu bezeichnen ist, mit einer Laufzeit von bereits über 15 Jahren mit zunehmender statistischer Signifikanz eine karzinomspezifische Mortalitätsreduktion von 21% gezeigt [5]. Im aktuellsten Studienreport sank erwartungsgemäss mit voranschreitendem Follow-up ebenfalls die number needed to invite (NNI) auf aktuell 781 sowie die number needed to detect

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Dépistage par dosage du PSA individualisé et adapté en fonction du risque

Ces dernières années, le dosage du PSA a été le sujet le plus controversé en matière de prévention du cancer de la prostate. La validité du dépistage par dosage du PSA a été particulièrement mise en doute par le Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial (PLCO), alors que la plus grande étude sur le dépistage par dosage du PSA (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer, ERSPC) a à l’inverse démontré une diminution hautement significative de la mortalité spécifique du cancer de la prostate. L’analyse groupée récemment publiée avec les données brutes des deux études a maintenant pu démontrer que ce dépistage entraîne une diminution de la mortalité comprise entre 25% et 32% dans les deux études. Avec une évaluation statistique plus poussée, cette étude explique la discordance des résultats, permet de mieux comprendre les différences entre les deux études et peut calculer plus précisément l’effet du dépistage par dosage du PSA. Il convient aujourd’hui encore d’optimiser les bénéfices du dépistage. Un dépistage par dosage du PSA individualisé et adapté en fonction du risque avec des calculateurs de risques modernes ouvre la voie à une ère de «smartscreening».

(NND) auf 27. Die ausserordentliche Leistung, diese sehr grosse Studie mit über 182 000 Teilnehmern über eine so lange Zeit erfolgreich durchzuführen, wurde durch den IMPACT Award für «Die beste Studie weltweit» im Jahre 2010 gewürdigt [6].

In der Zwischenzeit bestand seit einigen Jahren ein intensiver Austausch zwischen den beiden Forschergruppen mit der Fragestellung, ob mit einer

Über die gravierenden Mängel der PLCO-Studie wurde leider hinweggesehen. verfeinerten Auswertung die Unterschiede zwischen den beiden Studien besser verstanden und der Effekt des PSA-Screenings im Rahmen einer gemeinsamen Auswertung präziser eingeschätzt werden könnten.

Methoden Es wurde die Cox-Regressionsanalyse der PCa-Todesfälle in beiden Studiengruppen, abgestuft nach dem Alter und Studie, durchgeführt. Die erweiterten Analysen berechneten sog. mean lead times (MLTs) unter Besichtigung der screeningbedingten erhöhten PCa-In-

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zidenz und unterschiedlicher diagnostischer Verfahren. Dabei ist die «lead time» die zusätzliche Zeit welche bei einer Früherkennung zwischen der Diagnose in asymptomatischen und symptomatischen Stadien ablaufen würde.

Die Grundlage bildeten unverarbeitete Daten (empirisches Modell) und drei PCa-Modelle zur Diagnostik und Progression der Erkrankung (analytisches Modell der University of Michigan [UMICH], Simulationsmodelle von Fred Hutchinson Cancer Research Center [FHCRC] and Erasmus University Medical Center MIcrosimulation SCreening ANalysis [MISCAN]). Diese Modelle wurden seit vielen Jahren entwickelt, und deren Zuverlässigkeit konnte in etlichen Studien demonstriert werden [2]. Durch Verwendung der Rohdaten und drei verschiedener Modelle, mit zugrundeliegenden leicht unterschiedlichen Annahmen, konnte die Robustheit der Analyse verbessert werden. In unserer Studie werden die MLT-Zeiten zwischen Studienbeginn und Diagnose kalkuliert, basie-

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32% in der Screeninggruppe zu erwarten wäre, im Vergleich zu Kontrollgruppe. In der Tabelle 1 werden die Ergebnisse für verschiedene Modelle dargestellt. Die vergleichsweise ähnlichen Ergebnisse, unabhängig von den Modellannahmen, untermauern zusätzResultate lich die Robustheit der Analyse und Die MLTs waren ähnlich in der ERSPC dass letztendlich die Screeningintensiund PLCO-Screeninggruppe, jedoch tät für die Mortalitätsreduktion verantverlängert in der PLCO, im Vergleich wortlich ist. zur ERSPC-Kontrollgruppe. Die weiteren Analysen zeigten keinen Nach- Schlussfolgerung weis, dass die Effekte des Screenings Unter Berücksichtigung der Unterzwischen beiden Studien unterschied- schiede in der Implementierung und lich gewesen sind (P = 0,37 und 0,47 dem Studiendesign konnte in den bei[für verschiedene MLT-Berechnungs- den ERSPC- und PLCO-Studien eine PCa-Mortalitätsredukmodelle]), jedoch eine starke Evidenz, signifikante dass der Screening-Benefit wuchs, par­ tion nachgewiesen und durch die geallel zur höheren MLT (P = 0,0027 meinsame Auswertung der beiden zu 0,0032). Das Screening war ver- Screening-Studien nochmals bestätigt bunden mit 7% bis 9% Risikoreduk- werden. tion des PCa-bedingten Todes per ein Jahr der MLTs. Diese Kalkulation führt Optimierung des Screening– zum Ergebnis, dass in der ERSPC und Nutzens mit Risikokalkulatoren PLCO eine PCa-Mortalitätsreduktion Um die fehlende Spezifität des alleinizwischen 25% und 31% bzw. 27% und gen PSA-Screenings weiter zu verbesrend auf Diagnose- und Progressionsrate in Abhängigkeit vom individuellen Screening-Verhalten (Teilnahme am PSA-Test, Zustimmung zur Prostatabiopsie, daraus resultierende PCa-Diagnose usw.).

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sern, haben sich nun verschiedenste vielversprechende Ansätze hervorgetan, um die Überdiagnostik, namentlich unnötige Prostatabiopsien und eventuell daraus resultierende unnötige invasive Therapien, zu reduzieren. Prostatavolumen, Ergebnisse der digital-rektalen Untersuchung, Alter des Patienten und Familienanamnese wurden bezüglich Prostatakarzinom als unabhängige Risikofaktoren identifiziert und werden längst in diversen Risikokalkulatoren zur verfeinerten Risikostratifizierung eingesetzt.

Basierend auf den Schweizer Daten der ERSPC-Studie wurde neuerdings

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die Aarau-Prostate-Check-App veröffentlicht. Die signifikant bessere Vorhersagegenauigkeit der App wurde durch eine unabhängige externe Validierung bestätigt [8].

Viele Teilnehmer der Screening-Studien wiesen einen PSA-Wert unterhalb von 3 µg/l auf. Anhand der starken Aussagekraft eines Baseline-PSA-Wertes bei Männern ab 45 Jahren können in diesem Fall die PSA-Verlaufskontrollen in einem sicheren Masse angepasst werden, um die Kosten zu senken und den Patientenkomfort zu erhöhen. Jenen Patienten kann, eben-

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falls abhängig von der jeweiligen Risikokonstellation, ein individuelles PSAVerlaufskontrollintervall von bis zu 8 Jahren angeboten werden [9].

Diese App ist Primärversorgern sowie Urologen über den Appstore bzw.

Google-Play zugänglich.

Korrespondenz: maciej.kwiatkowski@ksa.ch

Referenzen und Tabelle Online unter: www.sulm.ch/d/pipette → Aktuelle Ausgabe (Nr. 6-2017).

Angelika Bischof, Nick Wenger 1

Cyber-Risiken im Bereich der Laboratorien Die zunehmende Digitalisierung von Informationen und die steigende Vernetzung von Systemen machen auch vor den Laboren nicht Halt. Eine Welt ohne Zugang zu elektronisch verfügbaren Informationsplattformen oder ohne die Möglichkeit, rund um die Uhr Informationen und Daten auszutauschen, ist kaum mehr vorstellbar. Mit der steigenden Komplexität erhöhen sich jedoch auch die Risiken gegenüber Beeinträchtigungen und Manipulationen von Systemen, Geräten und Daten, welche im Laborbereich verwendet werden. Es ist daher essentiell, dass sich die Labor-Mitarbeitenden aller Stufen und Bereiche der Risiken, welche sich aus der Nutzung dieser Technologien ergeben, bewusst sind.

Worum geht es?

Social Engineering

Im Cyber-Raum lauern viele unsichtbare Gefahren; so zum Beispiel in Form von Cyber-Angriffen. Unter einem Cyber-Angriff versteht man eine beabsichtigte Handlung einer Person oder einer Gruppierung mit der Absicht, die Integrität, Vertraulichkeit oder Verfügbarkeit von Daten, Informationen, Anwendungen oder Systemen zu beeinträchtigen, oder mit dem Ziel, Informationen zu stehlen. Ausprägung und Art von CyberAngriffen sind stark abhängig von der Motivation der Täterschaft, aber auch davon, ob es sich um Einzelpersonen, Gruppen oder staatliche Organisationen handelt. Attacken aus dem Cyber-

Social Engineering bezeichnet die zwischenmenschliche Beeinflussung von Personen mit dem Ziel, bestimmte Verhaltensweisen hervorzurufen und sie damit zur Preisgabe von vertraulichen Informationen oder zu bestimmten Aktionen zu bewegen. So kann ein Angreifer beispielsweise mittels Social Engineering die Hilfsbereitschaft oder Gutgläubigkeit eines

mend schwierig wird, allfällige Spuren zurückzuverfolgen. Im Laborbereich kommen verschiedene Motive für Cyber-Angriffe in Frage. Dazu gehört beispielsweise die Absicht, die IT-Systeme von Laboratorien so zu beeinträchtigen, dass die betroffenen Einrichtungen ihre Leistungen nicht mehr vollumfänglich erbringen können. Ebenfalls denkbar sind Cyber-Attacken mit dem Ziel, Analyse­ergebnisse zu verändern. Geschieht dies beispielsweise bei Laborproben von Patienten, kann dies zu Fehldiagnosen und als Folge davon zur Anwendung von falschen Behandlungsmethoden führen. Ein weiteres Motiv für einen Cyber-Angriff auf ein Raum unterscheiden sich von traditi- Labor kann aber auch das Ausspähen onellen Angriffen darin, dass sich die von sensitiven Informationen sein, mit Täter nicht mehr physisch vor Ort be- dem Ziel, diese missbräuchlich weiterfinden müssen, sondern von überall her zuverwenden. operieren können. Meist werden zudem sogenannte Verschleierungstech- Welche Gefahren lauern im niken angewendet, so dass es zuneh- Cyber-Raum?

Nachfolgend werden einige der aktuellen Angriffsmethoden sowie mögliche 1 Eidgenössisches Departement für Verteidigung, Verhaltensregeln, wie man sich schüt Bevölkerungsschutz und Sport VBS Bundesamt für Bevölkerungsschutz BABS, Bern zen kann, beschrieben.

Denkbar sind CyberAttacken mit dem Ziel, Analyse­ergebnisse zu verändern.

Labor-Mitarbeitenden ausnutzen, um an dessen Zugangsdaten für das Laborsystem zu gelangen.

Phishing Beim Phishing werden fingierte EMails mit gefälschten Absenderadressen von bekannten Personen oder Unternehmen und mit vertrauenserweckender Aufmachung versendet.

Mittels eines gefälschten E-Mails kön-

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E D U C AT I O N

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nen die Betrüger an vertrauliche Daten von ahnungslosen Labor-Mitarbeitenden gelangen. Je nachdem, welche Funktion das Opfer innehat und über welche Berechtigungen es verfügt, kann es sich dabei um die Zugangsdaten von deren E-Mail-Konten, von Laborgeräten oder von ganzen Labornetzwerken handeln.

Schadsoftware in E-Mails E-Mails sind die am häufigsten eingesetzten Mittel zur Verbreitung von Schadsoftware mit dem Ziel, bösartige Programme auf dem Computer des Mail-Empfängers zu installieren. Öffnet beispielsweise ein Labor-Mitarbeiter oder eine Labor-Mitarbeiterin einen mit einem Schadcode versehenen Anhang, kann dies dazu führen, dass sich die Schadsoftware auf dem entsprechenden Computer, aber auch auf sämtlichen Systemen und Geräten verteilt, welche mit diesem Computer verbunden sind. Das Ziel eines solchen Angriffs kann beispielsweise das Ausspionieren von Passwörtern oder aber Erpressung sein. Bei Letzterem verlangt der Angreifer in der Regel Geld, damit der Schadcode entfernt wird und die Systeme und Geräte wieder zur Verfügung stehen.

DDoS-Attacken

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rungen, welche im Vorfeld vorbereitet und beim Eintreten eines Ereignisses aktiviert werden. Hierzu gehören z.B. die Umsetzung von Business-Continuity-Management(BCM)-Massnahmen oder der Aufbau eines adäquaten Krisenmanagements.

Im Bereich der technischen Massnahmen ist es wichtig, die Sicherheit von Systemen und Geräten (Computer, Analysegeräte, Laborsysteme etc.), welche in Laboratorien eingesetzt werden und mit dem Internet verbunden sind, sicherzustellen.

Dazu gehören beispielsweise die Installation einer persönlichen Firewall, die Durchführung von regelmässigen Software-Updates oder die Nutzung von Antiviren-Software etc.

Zusätzlich ist aber auch das Verhalten jedes einzelnen Benutzers (Labor-MitarbeiterIn, Labor-LeiterIn, Sicherheitsverantwortliche/r, IT-MitarbeiterIn etc.) von entscheidender Bedeutung. Es ist essentiell, sichere Passwörter zu verwenden, sorgsam mit E-Mails umzugehen und sich achtsam im Internet zu bewegen.

Die Melde- und Analysestelle Informationssicherung MELANI empfiehlt bei einem Cyber-Angriff zudem, bei der zuständigen Kantonspolizei eine Strafanzeige gegen Unbekannt einzureichen.

Unter einer DDoS-Attacke (DistribuKorrespondenz: ted Denial of Service = Angriff auf ski@babs.admin.ch die Verfügbarkeit von Online-Diensten) versteht man einen Angriff auf Computer-Systeme mit dem Ziel, deren Verfügbarkeit zu stören. Die Motivation hinter solchen DDoS-Attacken können Erpressung, Schädigung eines Konkurrenten oder politischer Aktivismus sein. So kann beispielsweise Weitere Informationen ein DDoS-Angriff auf ein Labor ei– Weiterführende Informationen zum Thema nerseits zu materiellen Schäden, aber Cyber sowie zu aktuellen Gefahren im Cyberauch zu Reputationsverlusten führen; Bereich stehen auf der Website der Meldeund Analysestelle Informationssicherung MEinsbesondere, wenn nebst der WebLANI (www.melani.admin.ch) zur Verfügung. site auch noch die Online-Systeme – 2012 hat der Bundesrat die «Nationale Stratezur Übermittlung von Laborbefunden gie zum Schutz der Schweiz vor Cyber-Risiken (NCS)» verabschiedet. Informationen hierzu finnicht zur Verfügung stehen.

Allgemeine Verhaltensanweisungen Zu den organisatorischen Massnahmen gehören beispielsweise Vorkeh-

den Sie unter www.isb.admin.ch.

– Informationen zum Schutz kritischer Infrastrukturen (SKI) sind auf der gleichnamigen Website des Bundesamtes für Bevölkerungsschutz BABS unter www.infraprotection.ch verfügbar.

E D U C ANTEI W ON S

Verhaltensregeln gegenüber Social Engineering – Publizieren Sie im Internet nur so viele Informationen wie nötig. Dies gilt besonders für die Publikation der Namen und Funktion von Labor-Mitarbeitenden.

– Seien Sie zurückhaltend mit der Herausgabe von sensitiven Informationen.

– Geben Sie keine vertraulichen Informationen (z.B. Benutzername, Passwort usw.) an Personen weiter. Falls jemand darauf besteht, so melden Sie dies umgehend Ihrem Vorgesetzten, dem Systemverantwortlichen oder dem Dienstleistungsanbieter (sofern die IT nicht selber betrieben wird).

Verhaltensregeln bei Phishing, Schadsoftware in E-Mails und ähnlichen Angriffsmethoden – Seien Sie vorsichtig, wenn Sie unaufgeforderte E-Mails bekommen. Insbesondere, wenn eine Aktion von Ihnen verlangt und mit Konsequenzen (Geldverlust, Strafanzeige, Konto- oder Kartensperrung, verpasste Chance, Unglück) bei Nichtbeachtung gedroht wird. Besonders vertrauenswürdige Firmen werden gerne als gefälschte Absenderadressen missbraucht.

– Klicken Sie in verdächtigen E-Mails auf keine Anhänge und folgen Sie keinen Links.

– Empfohlen wird, dass solche E-Mails bereits seitens IT herausgefiltert werden und gar nicht erst in die persönlichen Mailboxen der Benutzer gelangen.

Verhaltensregeln bei einer DDoS-Attacke – Grundsätzlich ist es wichtig, dass sich die IT-Verantwortlichen von Laboratorien bereits im Vorfeld mit dieser Angriffsmethode auseinandersetzen und Massnahmen zur Vorbeugung respektive Abwehrbereitschaft umgesetzt haben. Wichtig in diesem Zusammenhang ist es, die geschäftskritischen Systeme zu identifizieren und entsprechend zu schützen.

– Weitere Informationen erhalten Sie unter www.melani.admin.ch > Dokumentation > Checklisten und Anleitungen

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Vorgaben für die Einreichung der Texte erhalten Sie bei | Pour des informations concernant la soumission des textes, veuillez contacter: pipette@wortbild.ch

E DAU M RC KA ETTIPOLNA C E

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Darmkrebs IPF unterstützt die Case-finding Differentialdiagnose von Thrombozytopenien

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Die Differentialdiagnose der Thrombozytopenie ist ein komplexer Prozess, der in der Regel die Patientengeschichte, die klinischen Symptome, Thrombozytenfunktionstests und die Beurteilung der routinemässigen Thrombozytenparameter abdeckt.

Wenn die Ursache der geringen Thrombozytenkonzentration unklar bleibt, wird im Allgemeinen die invasive Knochenmarkbiopsie für die Untersuchung der zugrundeliegenden Ätiologie empfohlen.

Da eine Thrombozytopenie lebensbedrohlich sein kann, sind eine schnelle Diagnose und eine damit verbundene Therapieentscheidung unerlässlich.

Der hämatologische Parameter IPF (unreife Thrombozytenfraktion) unterstützt die Differentialdiagnose der Thrombozytopenie bei: −− einer ineffektiven Thrombozytenproduktion verursacht durch beispielsweise Knochenmarkschädigung −− einer erhöhten Thrombozytenzerstörung bzw. Verbrauch in peripherem Blut, wie dies beispielsweise bei ITP oder TTP der Fall ist, oder −− einer angeborenen Makrothrombozytopenie Je früher die Erkrankung identifiziert werden kann, desto effektiver ist die Behandlung, und die Notwendigkeit für invasive Knochenmarkbiopsien kann minimiert werden.

Ein weiterer Vorteil: der IPF-Parameter ist ein wichtiger Indikator der Knochenmarkregeneration nach Chemotherapien. www.sysmex.ch/whitepaper

Das kolorektale Karzinom gehört zu den häufigsten Krebsarten in der Schweiz. Bei den Krebstodesfällen nimmt das kolorektale Karzinom nach dem Lungenkrebs eine Spitzenstellung ein. Frühzeitige Erkennung bildet die Grundlage für gute therapeutische Erfolge. In der Früherkennung des kolorektalen Karzinoms hat die Kolonoskopie die besten diagnostischen Eigenschaften. Allerdings wird die Kolonoskopie in der Bevölkerung nur unzureichend angenommen. Als weitere Methode zur Früherkennung steht die Testung auf okkultes Blut zur Verfügung. Allerdings wird auch die Testung aus Stuhl nur unvollständig angenommen, u.a. aus Konvenienz-Gründen. Zudem gibt es verschiedene Testformate, welche sich in den diagnostischen Eigenschaften deutlich unterscheiden.

Das LMZ Dr Risch bietet neu den OCSensor®-Test zur spezifischen immunologischen Testung auf Hämoglobin im Stuhl an. Dieser schneidet unter den Stuhltests am besten ab und zeichnet sich zusätzlich durch eine anwenderfreundliche Probennahme für die Patienten aus. Um Patienten, welche in der Früherkennung weder eine Kolonoskopie noch eine Testung von Stuhl möchten, eine Möglichkeit zur Früherkennung eines kolorektalen Karzinoms zu bieten, wurde auch der Colox®-Test neu in das Analysenangebot aufgenommen. Dieser Test kann aus Blut durchgeführt werden und eignet sich im Rahmen eines Case-findings. Bei der Blutentnahme sind spezielle präanalytische und postanalytische Bedingungen einzuhalten.

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Für den Inhalt der Texte übernimmt die Redaktion keine Verantwortung | La rédaction n’assume aucune responsabilité pour le contenu des textes.

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Mikrobiologische Laboratorien – Bewilligungserteilung und Kontrolle durch Swissmedic Mit dem Inkrafttreten des revidierten Epidemiengesetzes unterliegen seit dem 1. Januar 2016 mikrobiologische Laboratorien der Bewilligungspflicht und Überwachung von Swissmedic. Bis Ende Mai 2017 erteilte Swissmedic 62 Betriebsbewilligungen an mikrobiologische Laboratorien. Dabei handelt es sich hauptsächlich um Laboratorien, welche nach bisherigem Recht schon über eine Anerkennung des BAG (Diagnostik) oder über eine Bewilligung von Swissmedic (Transfusion bzw. Transplantation) verfügten. In die Bewilligungspflicht sind neu auch Laboratorien eingeschlossen, die in gewissen Situationen Umweltproben untersuchen. Ende Mai 2017 waren 126 Betriebe bewilligt oder verfügten noch über Anerkennungen oder Bewilligungen nach altem Recht, die bis zu deren Ablauf gültig sind. Die Bewilligungspflicht gilt auch für Spitallaboratorien Typ B.

Rechtlicher Rahmen Die im Epidemiengesetz (EpG; SR818.101) verankerte Bewilligungspflicht für die Durchführung mikrobiologischer Untersuchungen zeigt die hohe Wichtigkeit des Themenbereichs auf nationaler Ebene. Die Qualität der Analytik und die Handhabung der Resultate wie auch die Erhebung der Erreger und deren biologischen Merkmalen bilden zentrale Informationen, die im Sinne der im EpG festgelegten Mechanismen eine hohe Relevanz haben. Im Rahmen der Ausführungsbestimmungen wurden in der Verordnung über mikro­ biologische Laboratorien (LabVO; SR818.101.32) entsprechend Vorgaben zu Voraussetzungen und Pflichten der Laboratorien festgelegt. So sind, je Bereich, Kompetenzanforderungen zur Leitung und zur Aufsicht bzw. Durchführung der jeweiligen Labortätigkeiten definiert worden. Kompetenzen im Bereich Diagnostik sind den Vorgaben aus der Analysenliste und den darin festgelegten FAMH-Titel-Anforderungen angelehnt worden. Insbesondere das Führen eines Qualitätsmanagementsystems und weitere Präzisierungen bezüglich Einrichtungen, Analysensysteme, Diagnostikkonzepte des BAG, externe Qualitätskontrolle und Umgang mit Daten bilden den vorgesehenen Rahmen, wodurch die hohe Qualität der Tätigkeiten und Resultate gesichert werden sollen. Die Bewilligung ist für alle in diesem Bereich tätigen Laboratorien obligatorisch.

Berücksichtigung spezifischer Gegebenheiten

Laborleitung. In jedem Fall müssen jedoch die FAMH-Verantwortung und Bei bislang schon anerkannten oder die Einhaltung der Pflichten geregelt bewilligten Laboratorien erfolgte die und nachweisbar sein. Swissmedic Überführung in die neue Bewilligung wird demnächst Präzisierungen im weitgehend reibungslos, da die Vor- Swissmedic Journal publizieren. aussetzungen und Pflichten aus der Bei Laboratorien, die Umweltproben vorherigen Verordnung grösstenteils untersuchen, wird berücksichtigt, übernommen und fortgeführt wur- dass diese Laboratorien im Rahmen den. Swissmedic hat einzelne Situ- des Regionallabornetzwerkes organiationen direkt mit den betroffenen siert sind und etablierten Vorgaben Organisationen behandelt und dabei folgen müssen. Das BAG hat eine konkrete und tragbare Lösungen an- Koordinationsfunktion. Bei der Leigestrebt. tungsanforderung wird Wert gelegt Die Bewilligungspflicht trifft auch auf wissenschaftliche Kompetenzen auf die nach QUALAB (Schweizeri- und Erfahrung in diesem Bereich. sche Kommission für Qualitätssicherung im medizinischen Labor) defi- Vermeidung von Doppelspurigkeinierten Spitallaboratorien Typ B zu. ten und Harmonisierung Wo nötig wird Laboratorien zur An- Der Vollzug von Swissmedic grenzt passung an die gesetzlichen Erwar- sich klar von anderen gesetzlichen tungen gemäss festgelegten Über- Verpflichtungen ab. Aspekte wie z.B. gangsfristen Zeit eingeräumt, um Arbeitssicherheit, Biosicherheit oder eine konforme Lösung zu etablieren. Meldeverpflichtungen sind nicht GeDies ist insbesondere möglich, wenn genstand der LabVO. Diese Aspekte die Leitungsvoraussetzungen noch bleiben in den Zuständigkeiten von Kantonen und BAG. Aber mikrobionicht erfüllt sind.

Auch wurden zweckmässige Ansätze logische Untersuchungen, die mit gedefiniert, welche die spezifischen Ge- setzlichen Bestimmungen aus dem gebenheiten der einzelnen Labora- Heilmittel- und Transplantationsrecht torien soweit möglich berücksichti- vernetzt sind, werden durch Swissmegen. Für Spitallaboratorien Typ B, dic systematisch überwacht. die z.B. nur wenige Untersuchungen Knapp die Hälfte der Laboratorien durchführen, wurden keine Anstel- verfügt über eine Akkreditierung. lungsminima für die in der LabVO Von einer obligatorischen Akkredidefinierte FAMH-Laborleitung vorge- tierung der Laboratorien hat der Gegeben. Mit Zunahme des Tätigkeits- setzgeber abgesehen. Swissmedic bespektrums und der Komplexität der rücksichtigt sie jedoch im Rahmen Untersuchungen steigt aber die An- der Überwachung, indem die Überforderung an die Präsenz der FAMH- wachungstätigkeit bei akkreditierten

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ED N EW UC SA T I O N

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Diagnostik-Laboratorien weitgehend auf den relevanten Informationen und Belegen als Nachweis der Erfüllung der gesetzlichen Voraussetzungen und Pflichten beruht. Belege zur Akkreditierung, die von den Laboratorien eingeholt werden, insbesondere Berichte, sind Bestandteil dieses Verfahrens. Swissmedic entscheidet auf dieser Basis, ob eine eigene Inspektion notwendig ist. Zum Beispiel, wenn es sich um eine Ersterteilung der Bewilligung handelt oder wenn der akkreditierte Bereich nicht alle bewilligungspflichtigen Tätigkeiten abdeckt. Sind Belege zur externen Qualitätskontrolle nicht befriedigend, Elemente der Bewilligungsvoraussetzungen und Pflichten nicht konform oder können nicht belegt

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ligungspflicht sind nur im Rahmen der Grundversorgung gegeben. Sonderregelungen für spezifische Situationen oder Testsysteme sieht die aktuelle Verordnung nicht vor. Die rasche technologische Entwicklung bei den Analysensystemen und den neuen Technologien, z.B. mit Möglichkeiten patientennaher Sofortdiagnostik, wird sich auf die aktuellen Regelungen auswirken. Lösungsansätze sollten sich auf belegte Qualitätsmerkmale und ausreichend Erfahrung zur Ausblick Implementierung abstützen sowie Beim weiteren Vollzug werden die frei von Interessen­konflikten sein. gesetzlichen Vorgaben konform umKorrespondenz: gesetzt und auf tragbare Umset- Christian.Schaerer@swissmedic.ch zungslösungen hingearbeitet, so dass Eric.Grueter@swissmedic.ch eine zweckmässige Implementierung möglich ist. Ausnahmen zur Bewilwerden, wird Swissmedic eine In­ spektion anordnen. Auch vorbehalten bleiben Inspektionen bei Bekanntwerden von Irregularitäten oder anderweitigen Hinweisen aus der Marktüber­ wachung. Gegenwärtig finden Gespräche zwischen Swissmedic und der Schweizerischen Akkreditierungsstelle statt, so dass eine weitere Harmonisierung und klare Abgrenzung der Überwachungssysteme geschaffen werden kann.

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