Avances Cardiológicos 34(1) 2014 by Avances Cardiológicos

ISSN 0798-0957 Depósito legal:pp.77-0132

EDITORIAL • Nuevas guías de colesterol ACC/AHA 2013. Un camino tortuoso por recorrer •

El rol de las pruebas de función plaquetaria en la actualidad

ARTÍCULOS ORIGINALES • Agregación plaquetaria por transmisión de luz en personas sanas, consideraciones sobre su variabilidad intraindividual e imprecisión analítica •

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Determinación del polimorfismo CYP2C19*2 en los pacientes con síndrome coronario agudo ingresados en el Hospital “Dr Domingo Luciani”, Caracas-Venezuela

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Evolución clínica de pacientes con cardiopatía isquémica, portadores y no portadores del alelo *2 del gen CYP2C19

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Prevalencia de hipertensión arterial, otros factores de riesgo cardiovascular y características de estilo de vida en la Gran Valencia parte (I)

ARTÍCULO ESPECIAL • Estrógenos y presión arterial REVISIÓN CONTEMPORÁNEA • Insuficiencia cardíaca sistólica de etiología chagásica: manifestaciones clínicas, fisiopatología y tratamiento farmacológico CASOS CLÍNICOS • Conexión venosa pulmonar anómala total a seno coronario •

Nodo sinusal enfermo en adultos jóvenes. A propósito de dos casos

IMAGEN EN CARDIOLOGÍA • Pericarditis constrictiva transitoria con respuesta favorable al tratamiento con colchicina

Volumen 34, Número 1, 2014 Salir

La Sociedad Venezolana de Cardiología Presenta esta versión electrónica de la Revista Avances Cardiológicos Volumen 34, número 1, 2014

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AVANCES CARDIOLÓGICOS Revista Venezolana de Cardiología Volumen 34, número 1, marzo 2014

CONTENIDO

EDITORIALES Nuevas guías de colesterol ACC/AHA 2013. Un camino tortuoso por recorrer Dr. Leonardo Saavedra 7 El rol de las pruebas de función plaquetaria en la actualidad Dr. Francisco Padilla Padilla 11 ARTÍCULOS ORIGINALES Agregación plaquetaria por transmisión de luz en personas sanas, consideraciones sobre su variabilidad intraindividual e imprecisión analítica Drs. Marinela Falcone, Ricardo Granero 15 Utilidad del electrocardiograma QRS de alta frecuencia para la detección de no reflujo microvascular en pacientes con infarto agudo de miocardio tratados con intervención coronaria percutánea primaria Drs. Tulio Núñez-Medina, Javier Inglessis, Rubén Medina, Tulio Núñez-Valero, Bárbara Das Neves 21 Determinación del polimorfismo CYP2C19*2 en los pacientes con síndrome coronario agudo ingresados en el Hospital “Dr Domingo Luciani”, Caracas-Venezuela Drs. Alejandro Santos, Ingrid Márquez, Melissa Arria, José Brito, Greta Rodríguez, Nohel Castro, Dinorah Castro de Guerra 33 Evolución clínica de pacientes con cardiopatía isquémica, portadores y no portadores del alelo *2 del gen CYP2C19. Dr. José Brito, Ingrid Márquez, Dinorah Castro de Guerra, Alejandro Santo, Greta Rodríguez de Arroyo, Melissa Arria 40 Prevalencia de hipertensión arterial otros factores de riesgo cardiovascular y características de estilo de vida en la Gran Valencia parte (I) Drs. Roberto López Nouel, Dollys Hurtado, Barbara Daniela Chazzin, Gerardo Chazzin, Luis López Gómez, Eglee Castillo, Mayra Azuaje Pérez, Isabella Núñez, Marilyn de Abreu, Julio Acosta, Juan Amaro

ARTÍCULO ESPECIAL Estrógenos y presión arterial Dr. José R. Gómez-Mancebo 55 REVISIÓN CONTEMPORÁNEA Insuficiencia cardíaca sistólica de etiologia chagásica: manifestaciones clínicas, fisiopatología y tratamiento farmacológico Drs. Diego F. Dávila Spinetti, José H Donís Hernández, Francisco Sánchez, Gabriel López Méndez, Marianna García Saldivia, Tulio José Núñez Medina 67 CASOS CLÍNICOS Conexión venosa pulmonar anómala total a seno coronario Drs. María L. Rivero, Marianna Pizzella, Nimia González, Mariela Caldeira, Arturo Vermiglio, Darly Sotomayor, Georges Akel, Yesenia Jiménez, Carlos García, Yudith Robles, Ángelo Sparano, Federico Borges 79 Nodo sinusal enfermo en adultos jóvenes. A propósito de dos casos Drs. Gabriela Díaz, Luis Jiménez, Yuselis Acuña, Felimar Ochoa, Jose Luzardo, Carla Roa 85 IMAGEN EN CARDIOLOGÍA Pericarditis constrictiva transitoria con respuesta favorable al tratamiento con colchicina Drs. María Antonia Mujica V, Humberto Montes, Dayunari Berríos, Anais Reyes, Angel Barbera 88 Revista indizada en LILACS, LIVECS y LATINDEX Avances Cardiol

AVANCES CARDIOLOGICOS Venezuelan Journal of Cardiology Volume 34, number 1, March 2014

CONTENT

EDITORIALS New 2013 ACC/AHA cholesterol guidelines. A winding road ahead Dr. Leonardo Saavedra 7 Current role of platelet function testing Dr. Francisco Padilla Padilla 11 ORIGINAL ARTICLES Platelet aggregation measurement by light transmission inhealthy people: discerning its test re-test and within subject variability Drs. Marinela Falcone, Ricardo Granero 15 Utility of high-frequency QRS electrocardiogram in detecting microvascular no-reflow following primary percutaneous coronary intervention Drs. Tulio Nuñez-Medina, Javier Inglessis, Ruben Medina, Tulio Nuñez-Valero, Barbara Das Neves 21 Polymorphism CYP2C19*2 determination in patients with acute coronary syndrome admitted to "Dr Domingo luciani" Hospital, Caracas-Venezuela Drs. Alejandro Santos, Ingrid Márquez, Melissa Arria, José Brito, Greta Rodriguez, Nohel Castro, Dinorah Castro de Guerra 33 Clinic outcome of patients with ischemic heart disease carriers and noncarriers of allele CYP2C19 * 2 gene. Dr. Jose Brito, Ingrid Marquez, Dinorah Castro de Guerra, Alejandro Santo, Greta Rodriguez de Arroyo, Melissa Arria 40 Prevalence of hypertension, cardiovascular risk factors and lifestyle characteristics in the Great Valencia part (I) Drs. Roberto Lopez Nouel, Dollys Hurtado, Barbara Daniela Chazzin, Gerardo Chazzin, Luis Lopez Gomez, Eglee Castillo, Mayra Azuaje Perez, Isabella Nuñez, Marilyn de Abreu, Julio Acosta, Juan Amaro

SPECIAL ARTICLE Estrogens and blood pressure Dr. Jose R. Gomez-Mancebo 55 CONTEMPORARY REVIEW Systolic heart failure of Chagas etilology: Clinical manifestations, pathophysiology and pharmacological treatment Drs. Diego F Davila Spinetti, Jose H Donis Hernandez, Francisco Sanchez, Gabriel Lopez Mendez, Marianna Garcia Saldivia, Tulio Jose Nuñez Medina 67 CLINICAL CASES Total anomalous pulmonary venous connection to coronary sinus Drs. Maria L Rivero, Marianna Pizzella, Nimia Gonzalez, Mariela Caldeira, Arturo Vermiglio, Darly Sotomayor, Georges Akel, Yesenia Jimenez, Carlos Garcia, Yudith Robles, Ángelo Sparano, Federico Borges

Sinus node dysfunction in young adults. Regarding two case reports Drs. Gabriela Diaz, Luis Jimenez, Yuselis Acuña, Felimar Ochoa, Jose Luzardo, Carla Roa 85 CARDIOLOGY IN IMAGE Transient constrictive pericarditis with favorable outcome to colchicine treatment Drs. Maria Antonia Mujica V, Humberto Montes, Dayunari Berrios, Anais Reyes, Angel Barbera 88 2

Journal indexed in LILACS, in LIVECS and in LATINDEX

Vol. 34, Nº 1, marzo 2014

Normas de publicación para Avances Cardiológicos Avances Cardiológicos es una revista científica que publica artículos relacionados con las enfermedades cardiovasculares, principalmente en el área de la investigación experimental, observacional, de ensayos clínico-epidemiológicos conducidos en humanos o desarrollados en laboratorios. Como publicación oficial de la Sociedad Venezolana de Cardiología publica también los resúmenes de las comunicaciones sobre investigaciones originales que se presentan en los congresos y reuniones organizados por la sociedad. Avances Cardiológicos se encuentra indexada en las bases de datos LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud), en LIVECS (Literatura Venezolana en Ciencias de la Salud) y en LATINDEX. CÓMO CONTACTAR A AVANCES CARDIOLÓGICOS Editor Avances Cardiológicos Sociedad Venezolana de Cardiología Calle Los Chaguaramos con Av. Mohedano Centro Gerencial Mohedano piso 4 Of 4-D La Castellana, 1060 Caracas - RB de Venezuela. Tel: +58-251-267.87.04/ +58-212-263.57.87 Fax: +58-2512518398 Sitio Web: www.svcardiologia.org E-mail: editor@svcardiologia.org avancescardiol@gmail.com La recepción de un artículo para Avances Cardiológicos implica que es original y no ha sido publicado. La correspondencia se enviará al editor, a la dirección electrónica o la sede de la Sociedad Venezolana de Cardiología. Todos los artículos serán revisados por el Comité Editorial de la revista. De ser aceptado queda en propiedad de la Sociedad Venezolana de Cardiología y su reproducción total o parcial, deberá ser convenientemente autorizada. ASPECTOS ÉTICOS Los autores firmantes de los artículos aceptan la responsabilidad definida por el Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (www.icmje.org). Por lo tanto, los trabajos deben haberse elaborado respetando las normas internacionales sobre investigación clínica (Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial www.wma.net/e/policy). Asimismo, existe conflicto de interés cuando los autores responsables (o la institución a la que los autores pertenecen) o miembros del Comité Editorial, tengan relaciones o posiciones financieras o personales que potencialmente puedan influenciar sus acciones o juicios de manera inapropiada. La ausencia o existencia de conflicto de intereses debe ser comunicada en carta aparte al Editor. QUÉ ARTÍCULOS PUBLICA AVANCES CARDIOLÓGICOS Avances Cardiológicos publica una serie de artículos donde se incluyen investigaciones originales, revisiones de diversa índole y varias secciones especiales. A continuación se describe brevemente cada una de ellas: Editoriales: El editor solicitará todos los editoriales pertinentes. Tendrán Avances Cardiol

una extensión máxima de 1 200 palabras y 15 referencias. Las instrucciones particulares para el autor son incluidas en la solicitud. Artículos originales: Se considera para publicación todo tipo de manuscrito de investigación original y especialmente, los correspondientes a las áreas de mayor interés, como la epidemiología y prevención cardiovascular, enfermedad arterial coronaria, hipertensión arterial, cardiología pediátrica, cirugía cardiovascular, cardiología intervencionista, imaginología y otros métodos de exploración, arritmia y estimulación cardíaca, insuficiencia cardíaca, miocardiopatías, valvulopatías y enfermedad vascular, entre otros. Artículos de revisiones: 1. El manuscrito de “Revisión Contemporánea”, está enfocado en el tópico de interés del investigador y que usualmente se considera material no solicitado por el editor. 2. El manuscrito “Tema del Momento”, es fundamentalmente una actualización, por invitación y a solicitud del editor. Pone énfasis en las aplicaciones prácticas de la medicina cardiovascular, sobre todo en los nuevos métodos diagnósticos y terapéuticos. También se ocupa de desarrollar tópicos controversiales en cardiología. 3. Las “Contribuciones de Posgrado”, son un material comúnmente solicitado por el editor, que permite un enlace entre los posgrados de Cardiología del país y la Sociedad Venezolana de Cardiología. Secciones especiales: 1. Artículo especial: incluyen artículos con información general enfocada primordialmente en el área de las políticas de salud, temas de ética médica, leyes y datos de interés para la editorial de Avances Cardiológicos y la Sociedad Venezolana de Cardiología. 2. Historia de la Cardiología: A solicitud o no del editor, se recoge material que le permite al cardiólogo contemporáneo, conocer el pasado de la cardiología como la ven o han vivido sus propios protagonistas, a nivel nacional e internacional. 3. Imágenes en Cardiología: Estos manuscritos deben estar dirigidos a ilustrar imágenes de la cardiología clásica, de lo novedoso en la patología cardiovascular, de los métodos diagnósticos y también, de los nuevos avances terapéuticos. Se pone énfasis en lo anormal o inusual, sin olvidar lo tradicional. 4. Noticias del Corazón: Artículos informativos sobre el acontecer de la cardiología nacional e internacional. 5. Reporte de Casos: Esta sección le permite al clínico mostrar los hallazgos de relevancia que se observan en la práctica diaria y que sobresalen de lo clásico y convencional. 6. Cartas al Editor: Sección que contiene comunicaciones al editor sobre artículos recientemente publicados en Avances Cardiológicos. Del mismo modo, los autores de los artículos originales que han sido citados, serán invitados a replicar. 7. Bioética: Sección con contenido de manuscritos relacionados con la ética y la cardiología. Se rige igual que los artículos especiales. 3

INSTRUCCIONES PARA LA PREPARACIÓN DEL MANUSCRITO PRINCIPIOS GENERALES

Los artículos enviados para publicar deben ajustarse a las siguientes normas: 1. Deben enviarse los manuscritos (incluyendo figuras y tablas) en versión electrónica al E-mail de la revista Avances Cardiológicos, editor@svcardiologia.org avancescardiol@gmail.com y debe guardarse una copia de todo lo que se envía. 2. Redactar a doble espacio desde el título, resumen, texto, referencias, leyendas de figuras, y hasta las tablas. Los textos deben aparecer por una sola cara, en papel tamaño carta (no use A4) dejando márgenes de 2 cm como mínimo. Esto permite una impresión adecuada, de ser necesario. 3. Los formatos de escritura preferibles son los de Word (.doc), o slides de Power Point (.ppt) para figuras e imágenes insertas. También se aceptarán figuras tipo gráfico, adjuntadas en el texto y elaboradas en Excel. 4. Se evitará en lo posible el uso de abreviaturas que en todo caso, han de ser definidas la primera vez que se empleen. Se usarán las unidades de medida del Sistema Internacional de Unidades SI (ver Avances Cardiol 1996;16:52-60).

PRINCIPIOS ESPECÍFICOS

De los artículos originales: 1. Siguiendo las características generales, los artículos originales tienen un extensión de hasta 5 000 palabras desde la página frontal, hasta el final incluyendo las tablas y referencias. Los manuscritos que describan un ensayo experimental en humanos, debe contar con el aval del comité de bioética de la(s) institución(es) donde se realizó. 2. Se encuentran estructurados de la siguiente manera: a) Página frontal; b) Resumen en castellano e inglés en formato IMRAD http://www.dlsi.ua.es/~mlf/ceptc/notas.html c) Palabras claves; d) texto; e) referencias bibliográficas; f) Pie de figuras; g) figuras y h) Tablas. 3. Página frontal: debe contener: a) título completo en castellano e inglés, b) nombre de los autores, estructurado en: primer nombre e inicial del segundo, primer apellido y cuando se use segundo apellido, preferiblemente separado por un guión, c) afiliación de los autores debidamente identificados, en caso de pertenecer a una sociedad o fundación colocar las siglas de la misma, al igual que el grado académico en un máximo de dos por autor, d) autor corresponsal donde se indique la dirección con datos completos: calle, ciudad, código postal, correo electrónico, teléfono y fax. e) declaración de conflicto de interés, f) agradecimiento. 4. Resumen: En castellano y traducción idéntica al inglés incluyendo la traducción de las palabras claves. Una extensión máxima del resumen de 250 palabras cada uno, sin incluir referencias. Formato IMRAD para el texto: Introducción y objetivos, Método, Resultados, Análisis y Discusión. Se evitan las abreviaturas más que, las unidades de medida tradicional. Incluye de 3 a 5 palabras clave al 4

final del mismo, las cuales deben seleccionarse a partir de la lista derivada del Medical Subject Headings (MeSH) [Encabezamientos de temas médicos] de la National Library of Medicine, disponible en http://www.ncbi. nlm.nih.gov/ entrez/query.fcgi?db=mesh 5. Texto: Estructurado con el formato IMRAD. En la introducción exprese el propósito del artículo y el fundamento lógico de la investigación. En la sección de métodos describa con detalle el diseño del estudio donde quede claro la forma y criterios de selección de los sujetos estudiados. En los ensayos clínicos experimentales con humanos, deberá mencionarse en la metodología que los mismos dieron su consentimiento informado. También debe incluirse el procedimiento del estudio y descripción de los instrumentos utilizados en el mismo. Mencione el paquete estadístico utilizado y describa los métodos estadísticos con detalle, sin olvidar los medios utilizados para enmascarar las observaciones si el caso lo amerita (método ciego). Presente los resultados siguiendo una secuencia lógica. No repita en el texto los datos de las tablas o gráficas, resumiendo las observaciones más importantes. En el análisis haga hincapié en lo nuevo, relevante y de las conclusiones que se derivan únicamente de los resultados. Absténgase de hacer afirmaciones generales o emitir conclusiones que no estén respaldadas por los datos obtenidos en la investigación. En la discusión resalte el significado de los hallazgos y sus limitaciones, así como, las implicaciones en investigaciones futuras. En la discusión sólo proponga nuevas hipótesis cuando haya justificación para ello y cuando sea apropiado incluya recomendaciones. Finalmente, las abreviaturas deben ser identificadas al mencionarse por primera vez. 6. Referencias: Siguiendo las pautas generales, serán citadas en el texto en formato superíndice y listadas en secuencia numérica de acuerdo al orden de aparición en el texto. Han de incluirse los nombres de todos los autores cuando estos no excedan de seis. Si son siete o más, se anotará el nombre de los primeros seis y se añadirá ¨et al¨. Las abreviaturas de los nombres de las revistas se ajustarán a la forma en que aparecen en “Index Medicus: List of Journals Indexed” en el número de enero de cada año. Las comunicaciones personales y las observaciones no publicadas, no son referencias legítimas por lo que no deben aparecer en la lista de referencias. Las mismas pueden aparecer citadas en el texto entre paréntesis, como “data no publicada”, con el nombre del autor y año. Los “abstracts” pueden ser citados si son la única referencia e identificados en la lista como “abstract”. A continuación se dan algunos ejemplos no utilizando otros signos de puntuación que los indicados. Para mayor información sobre la construcción de referencias, debe consultar la página web http://www.nlm.nih.gov/bsd/ uniform_requirements.html u obtener información en la página de la sociedad Venezolana de Cardiología en su sección de Avances Cardiológicos (http://www.svcardiologia.org/svc/ svciavancescardiologicosdocumentos.php)

Vol. 34, Nº 1, marzo 2014

Ejemplos para algunas de las referencias: Revistas Artículo ordinario: Gaasch WH, Levine HJ, Quiñones MA, Alexander JK. Left ventricular compliance: Mechanisms and clinical implications. Am J Cardiol. 1976;38:645-653. Si el volumen de la revista no tiene la paginación continua, debe agregar el mes y número de la misma. Artículo colectivo: The ESPRIT Investigators. Novel dosing regimen of eptifibatide in planned coronary stent implantation (ESPRIT): a randomized, placebo-controlled trial. Lancet. 2000;356:2037-2044. Para señalar el tipo de artículo cuando se requiera: abstract, carta, tesis de grado u otro: Michalis LK, Papamichail N, Katsouras C. Enoxiparin Versus Tinzaparin in the Management of Unstable Coronary Artery Disease (EVERT Study) [abstract]. J Am Coll Cardiol. 2001; 37 suppl: 365a. Ordoñez G. Características morfológicas y comparación entre la orejuela izquierda de ratas genéticamente hipertensas (SHR/N) y ratas no hipertensas (SPRAGUE-DAWLEY) [tesis de grado]. Barquisimeto: Universidad Centro-Occidental “Lisandro Alvarado”; 2006. Libros Editor/es y autores son la misma persona: Bergmeyer HE. Methods in enzymatic analysis. New York: Academic Press, 1963:6. Capítulo de libro: Trimble AS. Late results of homograft aortic valve replacement: A clinical hemodynamic evaluation. En: Ionescu MI, Ross DN, Woller GH, editores. Biologic tissue in heart valve replacement. London: Butterworth; 1972.p.349-370. Material electrónico: Ingelsson E, Schaefer Ej, Cantois JH, McNamara JR, Sullivan L, Keyes MJ, Rencina MJ, Schoonmaker C, Wilson PW, D´Agostino RB, Vasan RS. Clinical utility of different lipid measures for prediction of coronary heart disease in men and women. JAMA. 2007 Aug 15;298(7):776-85. [Citado en PubMed] PMID: 17699011 Diccionarios y otros semejantes Diccionario de Epidemiología. 2da ed, 1ra ed (español). Barcelona: Salvat Editores; 1988. Riesgo atribuible; p. 15051. 7. Pie de figuras: Se confeccionarán en hoja aparte. Al final de cada leyenda se identificarán las abreviaturas empleadas por orden alfabético. 8. Figuras: Toda imagen gráfica (incluyendo dibujo, cuadro, foto y algoritmo entre otros) se identificará como figuras, las cuales deben confeccionarse de tamaño suficiente para poder identificarlas con claridad al ser reducidas. Las letras dentro de las imágenes gráficas que tenga un tamaño ≥8 puntos. Todas las reproducciones deben ser de alto contraste. Las figuras no deben incluir datos que identifiquen al paciente ni de la institución de procedencia. Si una persona identificada aparece en alguna figura, al editor se le enviará el documento de consentimiento de su uso, firmado por la persona fotografiada (Solicitar al editor Avances Cardiol Cardiol

el formato de consentimiento firmado). 9. Tablas: cada tabla en página separada y se clasificarán con números arábigos en el orden de aparición en el texto. Se incluirá un título en su parte superior. En la parte inferior se describirán las abreviaturas empleadas, por orden alfabético. Emplee el tamaño de las letras igual que en las figuras. De los artículos de revisión: Se enviarán una versión electrónica del manuscrito, así como de las tablas y figuras, confeccionando el texto en el orden siguiente: a) página frontal; b) resumen en castellano; c) resumen en inglés; d) texto; e) tablas y figuras; f) referencias. Los detalles de la estructura de estos manuscritos, es similar a lo descrito para artículos originales a excepción del texto, que queda modificado en base al contenido de la revisión. Se debe incluir una sección que describa el método de búsqueda, selección y síntesis de los datos reflejados en el manuscrito. De los artículos especiales y de historia de la cardiología: Estarán confeccionados como los artículos de revisión, con una extensión no mayor de 3 000 palabras, resumen en castellano e inglés, con un máximo de 5 figuras o tablas y 30 referencias como tope para los artículos especiales y sin límite, para los artículos de historia de la cardiología. De los reportes de casos y cartas al editor: De los reportes de caso se enviará una versión electrónica al correo editor@svcardiologia.org de la Sociedad Venezolana de Cardiología. El texto debe ser confeccionando en el orden siguiente: 1) página frontal con los datos que se solicitan para un artículo original; 2) resumen en castellano con un máximo de 150 palabras; 3) resumen en inglés de igual extensión; 4) introducción; 5) presentación del caso; 6) comentarios y 7) referencias. Tendrán una extensión máxima de 1 500 palabras, admitiéndose un máximo de 3 figuras y de 10 citas bibliográficas como máximo. De las cartas al editor, se enviará una versión electrónica a la dirección de la Sociedad Venezolana de Cardiología y confeccionadas en: a) página frontal; b) texto; c) figuras y d) referencias de 5 como máximo. Tendrán una extensión límite de 800 palabras desde la página frontal a las referencias. De las imágenes en cardiología: Se enviará una versión electrónica en formato Word (.doc), Power Point (.ppt) o formato documento portable (.pdf). Debe estar estructurada en: a) hoja frontal con el título menor a 10 palabras, identificación del autor(s) e institución bajo las normas ya descritas; b) imágenes en un máximo de tres y c) texto del artículo que describe lo relevante de las imágenes, en una corta descripción de la historia del paciente, curso clínico, tratamiento si lo recibió y datos de su último seguimiento. Cuando se incluya más de una imagen y hasta tres, deben identificarse como “panel A, B y C” respectivamente. No se incluyen referencias. El texto tendrá una extensión de 150 palabras como máximo. Para información adicional se recomienda consultar: CIDRM. Requisitos uniformes para preparar los manuscritos enviados a revistas biomédicas. Avances Cardiol. 1996;16(1):18-28. *Normas de publicación en Avances Cardiológico aprobadas por la Junta directiva de la Sociedad Venezolana de Cardiología, en fecha de agosto 23, 2007.

AVANCES CARDIOLÓGICOS Revista Venezolana de Cardiología Volumen 34, número 1, marzo 2014

Sociedad Venezolana de Cardiología

Calle Los Chaguaramos con Av. Mohedano, Centro Gerencial Mohedano piso 4 Of 4-D La Castellana, 1060 Caracas - Venezuela. Tel: +58-251-267.87.04 / +58-212-263.57.87 / +58-212-263.30.60 Fax: +58-212-263.45.30 e-mail: editor@svcardiologia.org • avancescardiol@gmail.com • svcardiologia@cantv.net • www.svcardiologia.org ISSN: 0798-0957 • Depósito Legal pp. 77.0132. • Tiraje: 1.200 ejemplares. Periodicidad de 4 números ordinarios al año (trimestral) y un suplemento anual del Congreso Venezolano de Cardiología JUNTA DIRECTIVA Período 2013 - 2014 Presidente

Dr. Gabriel d’Empaire Yanes

Director del Programa de Entrenamiento Avanzado en Imágenes. Heart and Vascular Institute. Cleveland Clinic. Cleveland, Ohio. 44195. EE.UU.

Dra. Carmen Terzic

Secretario General

Profesora Asistente de Medicina Interna. Directora Asociada de Rehabilitación Cardiovascular, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, EE.UU.

Dr. Andreas Wielgosz

Dr. José Miguel Torres Viera

Profesor de Medicina, Epidemiología y Medicina de la Comunidad, Universidad de Ottawa, Canadá.

Tesorero

Dra. Susana Blanco Sobrino Secretaría de Educación

Dr. Juan Simón Muñoz Rodríguez Secretaría de Organización

Dr. Heliodoro Rodríguez Hidalgo

Secretaría de Relaciones Interinstitucionales Dra. Norka Antepara Amador Secretaría de Publicaciones Dr. Igor Morr

Delegado Internacional

Dr. Iván José Mendoza Mujica

Delegado de Red de Soc. Científ Dra. Martha Sánchez Zambrano Vocales

Dr. Dámaso Vásquez Salazar Dr. Leonardo Soto Navarro

Dr. Gerardo Chazzim Loreto Dra. Josefina Feijoo Iglesias

Dr. Carlos Guillermo Cárdenas Dávila Dr. Guillermo Villoria Caramés Página Web

Dra. Onelia Greatty

EDITORES CONSULTORES Dr. Igor F. Palacios Dr. L. Leonardo Rodríguez.

Dr. Eleazar García Díaz

Dr. Jose Andrés Octavio Mejías

Profesor del Posgrado de Cardiología UCLA-Ascardio y Adjunto Médico de la Unidad de Cuidados Coronarios Ascardio, Barquisimeto, RB de Venezuela. Profesor Asociado de Medicina. Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard. Director de Cardiología Intervencionista, Massachusetts General Hospital. Boston, Massachusetts, EE.UU.

Presidente Electo

Comité de Credenciales

EDITOR JEFE Dr. Leonardo Saavedra

EDITORES ASOCIADOS Dr. Adalberto Lugo, Maracaibo Dr. Agustín Payares, Coro Dr. Pedro Mendez, Porlamar Dr. Francisco Tortoledo, Caracas CONSEJO EDITORIAL Dr. Carlos Rodríguez, Maracaibo Dr. Luis Rodríguez Plaza, Caracas Dr. Oscar Camargo, Valencia Dr. Bartolomé Finizola, Barquisimeto Dr. Iván Mendoza, Caracas Dr. Israel Centeno, Ciudad Bolívar Dr. Roberto Curiel, Caracas Dr. Eduardo Morales, Caracas Dr. Carlos Ponte, Caracas Dra. Ximena Madrid, Puerto Ordaz Dr. Abdel Fuenmayor Arocha, Mérida Dra. Josefina Feijoo, Caracas EDITOR PASADO INMEDIATO Dr. Kaduo Arai Higuera Profesor del Posgrado de Cardiología UCLA-Ascardio y Coordinador Médico de la Unidad de Cuidados Coronarios Ascardio, Barquisimeto, RB de Venezuela DELEGADOS DE LOS POSGRADOS DE CARDIOLOGÍA ANTE EL COMITÉ EDITORIAL Dr. Agustín Payares Loyo, Coro Dra. Andrea Rovaina, Caracas Dra. Liankys López, Barquisimeto Dra. Raiza Román, Valencia Dr. Angelo Sparano Di Cola, Caracas Dr. José Gregorio Rosales, San Cristóbal Dr. Luis Chirinos Sivira, Caracas Dr. Ramiro Falcón, Barquisimeto Dra. Cecilia Febres Ollarves, Caracas Dr. Tulio Núñez, Mérida Dra. María Luisa Pellino, Caracas Dra. Zenaida Morillo, Maracaibo Dr. Carlos Esis, Maracaibo Dra. Hylse Mardomingo Briceño, Caracas Dr. Matheus Lempira Guevara, Caracas Dra. Ingrid Márquez, Caracas Dr. Henry Rodney, Ciudad Bolívar Dra. Siham Rassy, Aragua Dr. Néstor González, Acarigua Dr. Marcial Amaro Durán, Barquisimeto DELEGADOS ANTE EL COMITÉ EDITORIAL DE LAS ORGANIZACIONES ALIADAS DE LA SOCIEDAD VENEZOLANA DE CARDIOLOGÍA Dr. Julio Acosta Dr. Jesús Isea Fundación Venezolana de Endotelio Fundación Venezolana de Cardiología Dr. Gustavo Anzola Preventiva Fundación Venezolana de Cardiología Dr. Carlos Torrealba Di Prisco Dra. Egleé Castillo González Sociedad Venezolana de Cirugía Fundación Venezolana de Insuficiencia Cardiovascular-SVCCV Cardíaca Dr. Francisco Rosa Alemán Dr. Pedro Hidalgo Useche Asociación Venezolana de Aterosclerosis-AVA Sociedad Venezolana de Cardiología Dr. Leonardo Soto Navarro Intervencionista (SOVECI) Fundación Jornadas Occidentales de Dr. Jesús López Rivera Cardiología, Funda-JOC Sociedad Venezolana de Hipertensión Arterial

Edición y Administración: Ateproca C.A. Teléf: (+58-212) 793.5103 - (016) 938.4594 Fax: (+58-212) 781.1737 www.ateproca.com • e-mail: ateproca@gmail.com

Vol. 34, Nº 1, marzo 2014

SAAVEDRA L

EDITORIAL

Avances Cardiol 2014;34(1):7-10

Nuevas guías de colesterol ACC/AHA 2013. Un camino tortuoso por recorrer New 2013 ACC/AHA cholesterol guidelines. A winding road ahead Dr. Leonardo Saavedra 1 MTSVC, MSEC 1

Cardiólogo Clinico, Ascardio, Barquisimeto- RB de Venezuela. Editor Jefe de la Revista Avances Cardiológicos.

“Ninguna ciencia, en cuanto a ciencia, engaña; el engaño está en quien no la sabe” Miguel de Cervantes Saavedra

En noviembre 2013 y luego de una espera prolongada, finalmente fueron hechas públicas las nuevas guías para el tratamiento del colesterol sanguíneo, destinadas a sustituir las viejas recomendaciones del Adult Treatment Panel III(ATP III) (1). Estas últimas habían sido completadas en 2001 con una actualización ligera en 2004 existiendo, en vista de la acumulación de evidencia relacionada tanto en el área de prevención primaria como secundaria, grandes expectativas en la comunidad científica cardiovascular. Se debe iniciar resaltando que la responsabilidad

CORRESPONDENCIA Leonardo Saavedra. Ascardio. Carrera 17 con Calle 12. Barrio la Feria. Barquisimeto 3001. RB de Venezuela. Tel: +58-251-252.25.92 E-mail: leonardosaavedra@inter.net.ve DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERÉS DEL AUTOR: Sin conflictos de interés. Recibido en: marzo 03, 2014 Aceptado en: marzo 07, 2014 Avances Cardiol

de las recomendaciones anteriores descansaba en el National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI), sin embargo para el documento actual, se concretaron alianzas estratégicas para el desarrollo de las recomendaciones siendo la responsabilidad final del producto endosadas al American College of Cardiology (ACC) y al American Heart Association (AHA). Adicionalmente, el documento se distancia de los anteriores al no pretender ser un compendio de amplia información clínica en cuanto a detección, evaluación y tratamiento como los precedentes, sino mas bien limitado a lo que el panel denominó “preguntas críticas”, con respuestas derivadas de evidencias procedentes de ensayos clínicos aleatorizados, revisiones sistemáticas y metanálisis de ensayos clínicos aleatorizados. Se adoptó el sistema de nomenclatura de recomendaciones y peso de evidencia del NHLBI con la suma del sistema tradicional del ACC/AHA cuando fuese posible. El objetivo de la guía es reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica (ECVA) que incluye enfermedad arterial coronaria, ictus y enfermedad arterial periférica, todas para efectos de las recomendaciones, de origen presumiblemente ateroesclerótico. En la Tabla 1 se resumen los 6 puntos principales de la guía.

NUEVAS GUÍAS DE COLESTEROL ACC/AHA 2013

Tabla 1. Puntos claves de las nuevas recomendaciones ACC/AHA 2013 sobre el tratamiento de colesterol sanguíneo para la prevención de ECVA PUNTO CLAVE

DESCRIPCIÓN

Enfoque en reducción de riesgo de ECVA: 4 Grupos de beneficio con estatinas

• • • •

ECVA clínica LDL colesterol ≥190 mg/dL Edad 40-75 años con diabetes mellitus y LDL colesterol 70-189 mg/dL Sin ECVA clínica o diabetes, 40-75 años, LDL colesterol 70-189 mg/dL y riesgo CV ≥ 7,5%

Nueva perspectiva en cuanto a metas de colesterol LDL y colesterol no HDL

• Se abandona la estrategia de metas de colesterol • Tratamiento basado en esquema de intensidad de estatinas

Evaluación de riesgo global para prevención primaria

• Introducción de nuevo calculador de riesgo obtenido de agrupación de cohortes • Toda intervención con estatina debe incluir una discusión médico-paciente sobre riesgo-beneficio

Recomendaciones de seguridad

• Uso de ensayos clínicos aleatorizados para identificar efectos adversos asociados a tratamiento con estatinas • Se proveen recomendaciones para vigilancia y conducta ante efectos adversos

Rol de los biomarcadores y pruebas no invasivas

• Uso de PCRus, puntaje de calcio coronario, índice tobillo brazo, antecedente familiar y riesgo de por vida para situaciones limítrofes o inciertas

Actualizaciones futuras

• Revisiones y actualizaciones de acuerdo a la aparición de nuevas evidencias

ECVA: Enfermedad cardiovascular ateroesclerótica (enfermedad arterial coronaria, ictus o enfermedad arterial periférica). PCRus: proteína C reactiva ultrasensible.

Las “preguntas críticas” número 1 y 2 se enfocaron en evaluar la evidencia existente en cuanto a perseguir metas de colesterol LDL y colesterol no-HDL para la prevención primaria y secundaria de ECVA respectivamente. En ninguno de los dos escenarios se encontró evidencia que sustentara la estrategia de perseguir alguna meta lo que llevó al panel de expertos a la decisión controversial de alejarse del esquema tradicional de metas al cual se estaba acostumbrado durante décadas. La “pregunta crítica” número 3 interrogó sobre el impacto de los niveles de lípidos, efectividad y seguridad de diferentes drogas modificadoras de colesterol en poblaciones selectas de prevención primaria y secundaria. No se encontró evidencia de intervenciones farmacológicas diferentes a estatinas. Se identificaron 4 grupos como potenciales candidatos a recibir estatinas con esquemas de dosis catalogadas como de intensidad alta o moderada (Tabla 2). En conjunto con las guías de colesterol, también fueron ofrecidas de manera simultánea las

guías sobre obesidad, modificaciones de estilo de vida para reducir riesgo cardiovascular y estimación de riesgo cardiovascular. Esta última incorporó un calculador de riesgo cardiovascular a 10 años diseñado a partir de la “agrupación de cohortes” que se sumaron a la cohorte de Framingham con el objetivo de crear un calculador de riesgo más robusto y con mayor representación (2). La guía invita a su uso para identificar eventuales candidatos a tratamiento no incluidos en las categorías principales si el resultado es un riesgo estimado >7,5 % en 10 años. No se logró formular recomendaciones para pacientes con insuficiencia cardíaca en clases funcionales II-IV de la NYHA o aquellos con enfermedad renal crónica en hemodiálisis.

Las observaciones, comentarios y críticas se hicieron presentes desde el mismo momento de su aparición. La práctica de alcanzar una meta para un factor de riesgo modificable es una estrategia efectiva y bien establecida en el escenario de la reducción de riesgo cardiovascular global. Para el Vol. 34, Nº 1, marzo 2014

SAAVEDRA L

Tabla 2. Esquema de tratamiento basado en intensidad de estatinas.

Esquema de tratamiento basado en intensidad de estatinas Dosis diaria

Estatina Alta Intensidad†

Moderada Baja Intensidad‡ Intensidad¤

Atorvastatina

40¶- 80 mg

10(20) mg -

Rosuvastatina

20(40) mg (5)10 mg -

Simvastatina -

20-40 mg

10 mg

Pravastatina -

40(80) mg

10-20 mg

Lovastatina -

40 mg

20 mg

80 mg XL

20-40 mg

Fluvastatina

Fluvastatina - Pitavastatina

40 mg BID*

2-4 mg

1 mg

En negrilla dosis evaluadas en ensayos clínicos. En cursiva dosis aprobadas pero no evaluadas en ensayos clínicos † Disminución de ≥50 % del colesterol LDL ‡ Disminución entre 30-50 % de colesterol LDL ¤ Disminución < 30 % de colesterol LDL ¶ Un ensayo clínico con dosis evaluada (Quienes no toleraron dosis de 80 mg) * Dos veces al día

factor de riesgo presión arterial, los ensayos clínicos se han diseñado bajo un esquema de titulación de dosis y suma de fármacos con el objetivo de alcanzar una meta especifica. En el caso del factor de riesgo colesterol LDL la realidad es otra. Ciertamente, los estudios han sido realizados con una dosis fija desde el inicio con muy contadas excepciones de titulación y los valores que se han utilizado como referencia para metas en las recomendaciones previas son las medianas o medias del colesterol LDL logrado en la población estudiada al finalizar el estudio no reflejando a cabalidad la estrategia utilizada. Uno de los grupos identificados como potenciales beneficiarios que ha sido igualmente objeto de controversia es aquel con un valor de riesgo a evento cardiovascular a 10 años >7,5 % obtenido mediante el nuevo calculador de riesgo. Es opinión de algunos que incrementará sustancialmente el número de sujetos candidatos a recibir estatinas. No obstante, la evaluación de la data en conjunto; metanálisis y revisiones sistemáticas, sugieren el beneficio inclusive con Avances Cardiol

un valor de 5 % y considerando lo prevalente de la ECVA, el ejercicio de riesgo/beneficio parece inclinarse a favor de la intervención (3-5). Faltaría conocer a mediano y largo plazo los costos que supone para cualquier sistema de salud adoptar estos cambios. El documento deja abierta la posibilidad del uso de marcadores de progresión de enfermedad o marcadores de riesgo emergentes tales como PCRus, puntaje de calcio coronario e índice tobillo brazo como también los antecedentes familiares y el riesgo cardiovascular a largo plazo para la toma de decisión final ante situaciones inciertas, limítrofes o poco claras siempre con la incorporación de la discusión conjunta médico-paciente. Otro foco principal de la crítica ha sido el nuevo calculador de riesgo cardiovascular propuesto. La idea de incorporar otras poblaciones de diferente raza y estrato social parece atractiva sin desconocer la posibilidad de mermar su precisión en el intento. Algunos detractores han evaluado su comportamiento con diferentes cohortes encontrando un riesgo atribuido superior 9

NUEVAS GUÍAS DE COLESTEROL ACC/AHA 2013

al observado, tal es el caso de las cohortes del Women´s Health Study y Physicians´ Health Study (6). Los autores de las guías argumentan que el efecto de sobrestimar en este ejercicio resultaría de su aplicación en una población inapropiada, no representativa de la población general por ser: voluntarios sanos, generalmente con mayor motivación en temas de salud, algunos factores de riesgo autoproclamados, valores presentados en rangos y que buena parte ya habría recibido estatinas. Resaltan el hecho de que el porcentaje de sujetos fumadores y las tasas de eventos en estas cohortes son menores al de la población general. Sin embargo, reconocen la posibilidad de sobrestimar el riesgo real, tal como fue observado por los mismos autores al evaluar el instrumento en las cohortes del MESA (Miulti-Ethnic Study of Atherosclerosis y REGARDS( REasons for Geographic And Racial Differences in Stroke), pero resaltan el uso precoz de estatinas como posible elemento de influencia (7). Inclusive, esto representaría un motivo por el cual trazar el límite para intervención farmacológica en 7,5 % y no en 5 % como resultaba de la evidencia científica. En todo caso, ejemplos de sobrestimar o subestimar ya se conocían al aplicar la ecuación de Framingham tradicional a las poblaciones latina (Puerto Rico), indios nativos americanos, japonesa americana (Honolulu) y China con comportamiento aceptable luego de recalibración del instrumento (8,9). En este sentido, no debe ser considerado como un hallazgo excepcional o nunca antes presenciado. El control de los factores de riesgo ha sido piedra angular en la reducción de mortalidad por causas cardiovasculares en las últimas décadas (10). El colesterol sanguíneo es un factor de riesgo modificable inequívoco y el tratamiento con estatinas una estrategia consolidada en la reducción de eventos cardiovasculares. Gran parte del éxito atribuido al control de factores de riesgo como aproximación efectiva recae sobre el desarrollo, difusión e implementación de guías prácticas. Las recomendaciones actuales sobre el manejo del colesterol sanguíneo han sido concebidas bajo un estricto ambiente de medicina basada en evidencia, pero representan un cambio del enfoque tradicional, lo que sin duda significará un camino tortuoso para 10

su aceptación e implementación efectiva. El camino apenas comienza. REFERENCIAS 1. Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, Bairey Merz CN, Lloyd-Jones DM, Blum CB, et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2013; published online Nov 12. 2. Goff DC Jr, Lloyd-Jones DM, Bennett G, Coady S, D'Agostino RB Sr, Gibbons R, et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2013; published online Nov 12. 3. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators; Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, Keech A, Simes J, Barnes EH, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet. 2012;380:581-90. 4. Taylor F, Huffman MD, Macedo AF, Moore TH, Burke M, Davey Smith G, et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2013;1:CD004816. 5. Taylor FC, Huffman M, Ebrahim S. Statin therapy for primary prevention of cardiovascular disease. JAMA. 2013;310:2451-2. 6. Ridker PM, Cook NR. Statins: new American guidelines for prevention of cardiovascular disease. Lancet. 2013;382:1762-5. 7. Lloyd-Jones DM, Goff D, Stone NJ. Statins, risk assessment, and the new American prevention guidelines. Lancet. 2014;383:600-2. 8. D'Agostino RB Sr, Grundy S, Sullivan LM, Wilson P; CHD Risk Prediction Group. Validation of the Framingham coronary heart disease prediction scores: results of a multiple ethnic groups investigation. JAMA. 2001;286:180-7. 9. Liu J, Hong Y, D'Agostino RB Sr, Wu Z, Wang W, Sun J, et al. Predictive value for the Chinese population of the Framingham CHD risk assessment tool compared with the Chinese Multi-Provincial Cohort Study. JAMA. 2004;291:2591-9. 10. Ford ES, Ajani UA, Croft JB, Critchley JA, Labarthe DR, Kottke TE, et al. Explaining the decrease in U.S. deaths from coronary disease, 1980-2000. N Engl J Med. 2007;356:2388-98.

Vol. 34, Nº 1, marzo 2014

PADILLA PADILLA F

EDITORIAL

Avances Cardiol 2014;34(1):11-14

El rol de las pruebas de función plaquetaria en la actualidad Current role of platelet function testing Dr. Francisco Padilla Padilla1 1

Cardiólogo Clínico e Intervencionista. Guadalajara, Jal. México

En el contexto actual de la cardiopatía isquémica, el arsenal terapéutico oscila sobre una línea delgada entre el tratamiento antitrombótico y el riesgo del sangrado en los pacientes susceptibles. Suele ser difícil encontrar un balance óptimo ya que los riesgos de eventos trombóticos o hemorrágicos no siempre pueden ser estimados de manera adecuada. Es debido a la variabilidad en la respuesta de medicamentos entre los pacientes (1-4). En la última revisión de las guías europeas 2012 en cuanto al tratamiento de síndrome coronario agudo con elevación y sin elevación del ST han sido muy claras al recomendar la terapia antiplaquetaria dual. Sugieren específicamente la utilización de potentes inhibidores del receptor P2Y12 de la plaqueta (ticagrelor y prasugrel) por sobre clopidogrel en el paciente con síndrome CORRESPONDENCIA Dr. Francisco Padilla Padilla Tarascos 3469-517. Fracc. Monraz, Guadalajara, Jal. México E-mail: franpadilla@hotmail.com DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERÉS DEL AUTOR: No declarado. Recibido en: marzo 14, 2014 Aceptado en: marzo 14, 2014 Avances Cardiol

coronario agudo que será sometido a intervención coronaria (1). Las guías ACC/AHA/SCAI 2011 para intervención percutánea, AHA/ACC 2012 para síndrome coronario agudo sin elevación del ST y las recomendaciones AHA/ACC 2013 para síndrome coronario con elevación del ST mencionan el uso de un inhibidor del receptor de la plaqueta P2Y12 sin hacer recomendaciones especiales por algunos de los novedosos fármacos (5-7). La razón principal de las diferencias en las recomendaciones está ligada a la variabilidad entre individuos en la respuesta al clopidogrel. Aunque clopidogrel en combinación con aspirina ha mostrado reducir eventos coronarios en pacientes post síndrome coronario agudo, se ha observado en numerosos estudios que esta respuesta es variable entre pacientes. Clopidogrel es una prodroga que requiere su conversión a R130964, su metabolito activo a través de dos pasos hepáticos que involucran gran cantidad de isoenzimas CYP450. De estas la isoenzima CYP2C19 es responsable de casi la mitad de los procesos del primer paso. Al menos 3 polimorfismos genéticos se han detectado de dicha isoenzima y que se asocian con una pérdida de la función: CYP2C19*1, *2 y *3. Las variantes CYP2C19*2 y *3 comprenden casi el 85 % y el 99 % de los alelos causantes de la pérdida de la respuesta al clopidogrel principalmente en 11

PRUEBAS DE FUNCIÓN PLAQUETARIA

caucásicos y asiáticos. Desde marzo del año 2010 a consecuencia de una advertencia de la FDA se incrementó el interés científico en estudios que pudieran determinar la falta de respuesta de los individuos al clopidogrel (5-7). La medición de la reactividad de la plaqueta, identificar el valor pronóstico de la reactividad y crear estrategias de intensificación en el tratamiento en los pacientes con alta reactividad plaquetaria ha sido una premisa para los que se dedican a la investigación de antitrombóticos en síndrome coronario agudo. El monitoreo de la reactividad plaquetaria durante el tratamiento con clopidogrel por medio de ensayos estimuladores del ADP plaquetario son más específicos y con mayor correlación en la predicción de eventos trombóticos. La evidencia actual muestra que los ensayos más recomendados para el monitoreo de inhibición de la plaqueta durante el tratamiento con inhibidores del receptor P2Y12 son el VerifyNow P2Y12, el kit ADP dispositivo multiplate y el VASP (vasodilator stimulated phosphoprotein phosphorylation). Aunque el valor-límite para definir riesgo no es estándar; la evidencia sugiere que 208 PRU (Unidades de reactividad plaquetaria) con VerifyNow, 46UI con el Multiplate y 50 % con el VASP son de alto riesgo para un evento trombótico. El método de agregometría por trasmisión de luz (LTA) solo se recomienda cuando no se encuentran disponibles otros dispositivos estandarizados (8-16 ). Marinela Falcone y Ricardo Granero en esta edición publican acerca de la variabilidad entre individuos y la imprecisión analítica de la determinación de la agregación plaquetaria por transmisión de luz en personas sanas. Hacen mención audaz de que sigue siendo el método más usado para evaluar la función plaquetaria a pesar de ser un procedimiento no estandarizado. Dando cuenta en sus conclusiones como por la imprecisión no fue posible calcular la variabilidad en la función plaquetaria. Contribuyendo a la literatura mundial que la agregometría por trasmisión de luz es un método con carencias para la evaluación de los pacientes con enfermedad coronaria inestable.

Los métodos de agregometría y evaluación de la reactividad plaquetaria en el contexto de los nuevos antiagregantes como ticagrelor y/o prasugrel parecerían innecesarios o poco útiles. Sin embargo existen publicaciones que sugieren que a pesar de los nuevos antiagregantes persiste actividad plaquetaria superior al 50 % en las etapas tempranas del síndrome coronario agudo, dando lugar al uso de otros antitrombóticos especialmente intravenosos (17,18). Aun así los métodos de análisis de la función plaquetaria en los pacientes con síndrome coronario agudo, no se recomienda su uso rutinario por la falta de evidencia actual suficiente. Como elemento de reflexión y juicio también el considerar la evaluación plaquetaria como una herramienta en pacientes con cardiopatía isquémica estable y con terapia antiplaquetaria dual que serán sometidos a cirugía de emergencia o aquellos con un proceso hemorrágico activo. En este mismo número José Angel Brito et al., Alejandro Santos et al., dan cuenta del impacto del polimorfismo del CYP2C19 en la población venezolana. En ambos estudios se muestra la incidencia cercana al 30 % de metabolizadores intermedios, cifras muy similares a las encontradas en la población latina del centro y sudamérica. Ambos autores nos presentan un análisis muy interesante donde; no se observó una correlación entre la presencia del polimorfismo y eventos cardiovasculares de manera estadísticamente significativa. Esta conclusión confirma la sospecha de muchos clínicos, existe el polimorfismo genético pero no necesariamente traduce expresión clínica. Un metanálisis reciente muestra la asociación entre la respuesta del clopidogrel y la alteración del genotipo CYPC19, pero sin encontrar una asociación significativa del genotipo con eventos cardiovasculares duros (15). En la actualidad se desarrollan múltiples estudios para evaluar la determinación genética y el impacto en mejorar los eventos clínicos. Sin embargo la evidencia actual no permite recomendar rutinariamente la realización de evaluación genética en pacientes con síndrome coronario agudo, dejando a la consideración del clínico cada caso. Evaluando la necesidad de realizar el estudio genético en aquellos pacientes

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PADILLA PADILLA F

con recurrencia de síndrome coronario a pesar de la terapia óptima con clopidogrel. Los nuevos agentes inhibidores de los receptores P2Y12 (ticagrelor, prasugrel) hacen poco necesario la realización de estudios genéticos y de funcionalidad plaquetaria (19). Sin embargo en la actualidad existen muchos ejemplos donde no es posible utilizar estos fármacos, ya sea por carencia o por costos. En donde se utiliza clopidogrel existe una posibilidad para utilizar en algunos casos estas herramientas de evaluación en pacientes con sospecha de pobre respuesta a clopidogrel. REFERENCIAS 1. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, Bax J, Boersma E, Bueno H, et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2011;32:2999-3054. 2. Steg PG, Huber K, Andreotti F, Arnesen H, Atar D, Badimon L, et al. Bleeding in acute coronary syndromes and percutaneous coronary interventions: position paper by the Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2011;32:1854-64. 3. Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC), Steg PG, James SK, Atar D, Badano LP, Blömstrom-Lundqvist C, Borger MA, et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J. 2012;33:2569-619. 4. Frelinger AL 3rd, Bhatt DL, Lee RD, Mulford DJ, Wu J, Nudurupati S, et al. Clopidogrel pharmacokinetics and pharmacodynamics vary widely despite exclusion or control of polymorphisms (CYP2C19, ABCB1, PON1), noncompliance, diet, smoking, co-medications (including proton pump inhibitors), and pre-existent variability in platelet function. J Am Coll Cardiol. 2013;61:872-9. 5. Levine GN, Bates ER, Blankenship JC, Bailey SR, Bittl JA, Cercek B, et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention. A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions. J Am Coll Cardiol. 2011;58:e44-122. 6. Jneid H, Anderson JL, Wright RS, Adams CD, Bridges Avances Cardiol

CR, Casey DE Jr, et al. 2012 ACCF/AHA focused update of the guideline for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction (updating the 2007 guideline and replacing the 2011 focused update): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2012;60:645-81. 7. O'Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD, Casey DE Jr, Chung MK, de Lemos JA, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2013;127:e362-425. 8. Bonello L, Paganelli F, Arpin-Bornet M, Auquier P, Sampol J, Dignat-George F, et al. Vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation analysis prior to percutaneous coronary intervention for exclusion of postprocedural major adverse cardiovascular events. J Thromb Haemost. 2007;5:1630-6. 9. Blindt R, Stellbrink K, de Taeye A, Müller R, Kiefer P, Yagmur E, et al. The significance of vasodilator-stimulated phosphoprotein for risk stratification of stent thrombosis. Thromb Haemost. 2007;98:1329-34. 10. Freynhofer MK, Brozovic I, Bruno V, Farhan S, Vogel B, Jakl G, et al. Multiple electrode aggregometry and vasodilator stimulated phosphoprotein-phosphorylation assay in clinical routine for prediction of postprocedural major adverse cardiovascular events. Thromb Haemost. 2011;106:230-9. 11. Sibbing D, Braun S, Morath T, Mehilli J, Vogt W, Schömig A, et al. Platelet reactivity after clopidogrel treatment assessed with point-of-care analysis and early drug-eluting stent thrombosis. J Am Coll Cardiol. 2009;53:849-56. 12. Stone GW, Witzenbichler B, Weisz G, Rinaldi MJ, Neumann FJ, Metzger DC, et al. Platelet reactivity and clinical outcomes after coronary artery implantation of drug-eluting stents (ADAPT-DES): a prospective multicentre registry study. Lancet. 2013;382:614-23. 13. Breet NJ, van Werkum JW, Bouman HJ, Kelder JC, Ruven HJ, Bal ET, et al. Comparison of platelet function tests in predicting clinical outcome in patients undergoing coronary stent implantation. JAMA. 2010;303:754-62. 14. Price MJ, Angiolillo DJ, Teirstein PS, Lillie E, Manoukian SV, Berger PB, et al. Platelet reactivity and cardiovascular outcomes after percutaneous coronary intervention: a timedependent analysis of the Gauging Responsiveness with a VerifyNow P2Y12 assay: Impact on Thrombosis and Safety (GRAVITAS) trial. Circulation. 2011;124:1132-7. 15. Holmes MV, Perel P, Shah T, Hingorani AD, Casas JP. CYP2C19 genotype, clopidogrel metabolism, platelet function, and cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2011;306:2704-14. 13

PRUEBAS DE FUNCIÓN PLAQUETARIA

16. Aradi D, Storey RF, Komócsi A, Trenk D, Gulba D, Kiss RG, et al. Expert position paper on the role of platelet function testing in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Eur Heart J. 2014;35:209-15. 17. Alexopoulos D, Galati A, Xanthopoulou I, Mavronasiou E, Kassimis G, Theodoropoulos KC, et al. Ticagrelor versus prasugrel in acute coronary syndrome patients with high on-clopidogrel platelet reactivity following percutaneous coronary intervention: a pharmacodynamic study. J Am Coll Cardiol. 2012;60:193-9.

18. Alexopoulos D, Xanthopoulou I, Gkizas V, Kassimis G, Theodoropoulos KC, Makris G, et al. Randomized assessment of ticagrelor versus prasugrel antiplatelet effects in patients with ST-segment-elevation myocardial infarction. Circ Cardiovasc Interv. 2012;5:797-804. 19. Wallentin L, James S, Storey RF, Armstrong M, Barratt BJ, Horrow J, et al. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial. Lancet. 2010;376:1320-8.

Vol. 34, Nº 1, marzo 2014

FALCONE M, ET AL

ARTÍCULO ORIGINAL

Avances Cardiol 2014;34(1):15-20

Agregación plaquetaria por transmisión de luz en personas sanas, consideraciones sobre su variabilidad intraindividual e imprecisión analítica Platelet aggregation measurement by light transmission inhealthy people: discerning its test re-test and within subject variability Drs. Marinela Falcone1,2 MTSVH, MCSVC, Ricardo Granero1,3,4 MHSc ASCARDIO, Barquisimeto Estado Lara, República Bolivariana Venezuela. 2 GRAAL. ASCARDIO. (Grupo de Reserca de América y África Latinas). 3Ministerio del Poder Popular para la Salud. Programa Cardiovascular Estado Lara. Barquisimeto Estado Lara, República Bolivariana Venezuela. 4Red de Vigilancia Epidemiológica de Enfermedades Crónicas de las Américas (www.amnet.info) 1

RESUMEN

Introducción y objetivos: La agregación por transmisión de luz (ATL) es el método más usado para evaluar la función plaquetaria a pesar de no estar estandarizado. A fin de optimizar su interpretación, se presenta la variabilidad total (pre-analítica y analítica) del porcentaje de agregación plaquetaria máxima (% APM). Método: Se trata de un estudio prospectivo, sobre una muestra a conveniencia de voluntarios aparentemente sanos. Se obtuvo muestras de sangre venosa de cada individuo durante 3 días consecutivos; y en todas las muestras se realizó ATL, al menos 2 veces, para los agonistas: Adenosindifosfato (ADP) 5µM y Colágeno 2µM. La variabilidad biológica se estudió a través del coeficiente de variabilidad biológica (CVB) intraindividual e interindividual. Se propone una variante para el cálculo de la variabilidad analítica y variabilidad total, dada las características fisiológicas de las plaquetas. Resultados: La muestra estuvo conformada por 19 voluntarios, entre 20 y 56

años, 31,6 % varones. El 25 % de las mediciones presentaron variabilidad total para ADP≥ 24 %, y para Colágeno ≥28,6.%. Análisis y discusión: No fue posible calcular el CVBintraindividual ni la CVA por imprecisión. Se presenta una alternativa basada en percentiles que permite describir el comportamiento del % APM en personas sanas. El resultado de este estudio reta la definición actual de resistencia al Clopidogrel, diferencia entre el % APM pre y pos-tratamiento con ADP ≤10 %, ya que esta contenido dentro de la variabilidad total encontrada (ADP 24 %). Esta información permite al clínico basar sus decisiones en evidencia válida y pertinente. Palabras clave: pruebas de función plaquetaria, agregación plaquetaria, plaquetas, reproducibilidad de resultados.

SUMMARY CORRESPONDENCIA Marinela Falcone ASCARDIO, Carrera 17 con Calle 12, Código Postal 3001. Barquisimeto, RB de Venezuela. Tel: +58-251-252.48.76 Email: marinelafalcone@hotmail.com DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERÉS DE LOS AUTORES: No declarado. Recibido en: junio 28, 2013 Aceptado en: octubre 28, 2013 Avances Cardiol

Introduction and objectives: Platelet aggregation test by means of light transmission (LTA) is the most commonly used method use to evaluate platelet function: however, it has not been standardized. To optimize interpretation, we present the total variability (pre-analytical plus analytical) of the percentage of platelet maximal aggregation (% PMA). Method:Prospective study over a convenience sample of apparently healthy voluntaries. Vein blood sample was obtained on 3 consecutive days, all samples were processed for LTA at least 2 times for the agonist: adenosine diphosphate (ADP) 5 µM and collagen 2µ M. The biological variability was studied by means of biological intra-person and inter-personvariability coefficient (CVB). Given the platelet physiologycharacteristics, 15

AGREGACIÓN PLAQUETARIA

an alternative method to calculate the analytical variability and total variability is proposed. Results: The sample consisted of 19 volunteers, 31.6 % male, age range 20 to 56, p75 48. Twenty five percent of the measurements had 24% or more of total variability for ADP, while for collagen, the total variability was 28.6 % or more. Analysis and discussion: It was not possible to calculate either CVB intra-person nor CVA due to imprecision so we present an alternative based on percentiles that allows to describe the behavior of % PMA in healthy people. The results of this study challenges the current definition of Clopidogrel resistance as a difference of ≤10 % on % PMA by ADP pre and post treatment; because that value is within the total variability found in this study (24 % by ADP). This information allows physicians to base their clinical decision process on valid and pertinent information. Key words: platelet function tests, platelet aggregation, platelets, reproducibility of results.

INTRODUCCIÓN

El estudio funcional de las plaquetas resulta fundamental para el diagnóstico de trastornos hemorrágicos tanto congénitos como adquiridos; además, el funcionalismo plaquetario ha sido utilizado para evaluar la respuesta a antiagregantes plaquetarios como la aspirina o los derivados de las tienopiridinas (Clopidogrel) (1). Para comprender mejor los estudios que exploran la fisiología de las plaquetas, conviene recordar que las plaquetas son partículas celulares que se originan de la fragmentación del megacariocito en la médula ósea y tienen una vida media en el torrente sanguíneo que oscila entre 7 y 10 días. Los protocolos de buena práctica en banco de sangre aceptados internacionalmente, indican que posterior a la donación de sangre, las plaquetas pueden ser separadas por centrifugación y almacenadas por hasta 5 días a temperatura ambiente y en agitación continua para fines terapéuticos. Sin embargo, el tiempo disponible para estudios de función plaquetaria es considerablemente menor; una vez que la sangre es extraída, se dispone de solo 4 horas para realizar las pruebas de laboratorio necesarias, ya que pasado ese tiempo disminuye la respuesta plaquetaria a los agonistas empleados para promover la agregación (2); por tanto, no es posible guardar muestras para su procesamiento posterior. La agregación por transmisión de luz (ATL) es el 16

método más comúnmente usado por laboratorios clínicos y de investigación para evaluar la función plaquetaria, siendo el porcentaje de agregación máxima (% APM) el indicador más usado (2), por ello es importante conocer el comportamiento de ATL como prueba de laboratorio clínico. En el estudio de la variabilidad en determinaciones de laboratorio clínico se reconocen 3 fases: preanalítica, analítica y pos-analítica. En la fase preanalítica los valores de % APM pueden ser afectados por cambios biológicos en la persona, variación intra-individual, y por las condiciones de la toma de muestra (3-6). En la fase analítica los valores de % APM pueden ser afectados por: métodos, reactivos, instrumentos, capacitación del personal y material de calibración. En esta fase analítica se consideran dos conceptos: imprecisión e inexactitud; la imprecisión es la variación en la medición observada al repetir el procedimiento varias veces sobre una misma muestra; la inexactitudes la diferencia entre el valor obtenido y un valor real de % APM, que se refiere al obtenido mediante un procedimiento consensuado como “estándar de oro” (5,6). De tal forma que el % APM se ve afectado por ambas, la variación de la fase pre-analítica y la analítica (5). En el caso de ALT no se cuenta con un procedimiento estandarizado que permita reducir la variabilidad originada en la fase analítica; tampoco se dispone de intervalo de referencia (IR) establecido para % APM (7); por lo cual hay consenso sobre la necesidad que cada laboratorio clínico informe sus IR para.% APM (8,9). En el presente estudio se caracteriza la variabilidad intra-individual y la originada por imprecisión en la determinación del % APM en un grupo de voluntarios sanos. MÉTODO

Para determinar la variabilidad intra-individual y la originada por imprecisión en la determinación del % APM mediante el ATL, se diseñó un estudio prospectivo, sobre una muestra a conveniencia de voluntarios aparentemente sanos, sin antecedentes de sangrado anormal, y que dentro de los 7 días previos al estudio no hubiesen ingerido antiagregantes plaquetarios o antiinflamatorios no esteroideos.

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FALCONE M, ET AL

Los participantes que firmaron el consentimiento informado fueron citados en la mañana en ayunas. Luego de 10 minutos de reposo se aplicó en el brazo un torniquete de banda, evitando compresión excesiva y utilizando una jeringa descartable con aguja 21G, se extrajeron14 mL de sangre del pliegue antecubital del brazo, colocándose 10,6 mL en un tubo plástico con citrato de sodio al 3,8.% con una proporción sangre-anticoagulante de 9:1; y 3,4 mL de sangre en un tubo con EDTA, K3 (ácido Etilendiaminotetracético sal tripotásica), esta extracción se realizó en 3 días consecutivos para cada participante. El tubo con sangre citratada se centrifugó 2 veces: la primera vez a 150 g durante 10 minutos a temperatura entre 20 y 24 ºC. El sobrenadante se transfirió a un tubo plástico rotulado “PRP” (Plasma Rico en Plaquetas), que se mantuvo tapado a temperatura ambiente hasta la realización del estudio. La segunda centrifugación a 2000 g durante 10 minutos y el sobrenadante se transfirió a un tubo rotulado “PPP” (Plasma Pobre en Plaquetas). Se cuantificaron plaquetas en el PRP y en sangre total (tubo con EDTA) utilizando un Contador Hematológico marca Coulter serie T, modelo 540 (BeckmanCoulter Inc., Brea, California, EE.UU), no se realizó ajuste de la cuenta plaquetaria en el PRP (7,10). Los criterios de exclusión pos-extracción fueron: a) 3 horas o más desde el momento de la extracción, b) hemólisis, c) suero lipémico, d) evidencia de coágulos, y e) cuenta plaquetaria inferior a 150x109 /L. El esquema anterior se programó a ser realizado en 3 días consecutivos. La determinación de ATL se realizó utilizando un agregómetro óptico marca Chrono-log modelo 530VS con Aggrolink (Chrono-log Corporation. Havertown, PA, EE.UU). Las muestras se procesaron siguiendo las recomendaciones del fabricante del equipo (11). La calibración del agregómetro se realiza para cada uno de los sujetos de la siguiente manera: 100 % de transmisión de luz corresponde al PPP, y 0 % de transmisión de luz corresponde al PRP, luego se incuban las muestras de PRP con los siguientes agonistas: ADP 5 µM o Colágeno 2µM (Chrono-Par®); a tal fin se colocó 500 µL del PRP en una cubeta de vidrio siliconada con una barra de hierro recubierta de plástico, para agitación continua a 900 rpm, la muestra se incubó Avances Cardiol

a 37ºC durante 1 minuto, luego se añadió el agonista y se observó los cambios en la transmisión de luz durante 6 minutos. El agregómetro automáticamente compara la transmisión de luz a través del PPP con la del PRP, que en el momento previo a la incubación con el agonista es calibrado como 100 % y 0 % respectivamente. A medida que las plaquetas se agregan entre sí, aumenta la transmisión de la luz a través del PRP, inscribiéndose una curva que hipotéticamente va de 0 % a 100 %; el resultado se expresa como % APM. Todas las muestras se procesaron dos veces para cada agonista. La variabilidad biológica intra-individual de un metabolito, es decir, los cambios que ocurren en los niveles de un metabolito en una misma persona en un período de tiempo determinado, se puede estudiar mediante el coeficiente de variación biológica (CVB). En el presente estudio se calculó el CVB para cada sujeto, CVB intra-individual; además, para el total de la muestra se calculó CVB inter-individual, que representa la variabilidad de un metabolito en un grupo de personas sanas (12) . Debido a la naturaleza del % APM, que es un porcentaje, se decidió explorar otras alternativas de análisis diferentes al CVB. De tal forma que para el análisis de la variabilidad intra-persona, se calculó la diferencia entre el resultado de % APM para cada agonista del día 1 con el día 2 (Δ1-2); del día 1 con el día 3 (Δ1-3) y del día 2 con el día 3 (Δ2-3) encada sujeto. Para describir estas diferencias (Δ.% APM) y el valor absoluto de dichas diferencias (absoluto Δ % APM) se presenta: rango, mediana (p50), percentil 75 (p75) y percentil 95 (P95). En este estudio se exploró la variabilidad analítica dada solamente por imprecisión; la literatura indica que la misma debe ser estudiada mediante el coeficiente variación, para lo cual se recomienda repetir las mediciones de una misma muestra o “control” durante un largo período de tiempo. En el caso de % APM esto no es posible por las característica fisiológicas de las plaquetas antes señaladas; por ello y dada la necesidad de tener una estimación de la variabilidad analítica, se planteó, como alternativa metodológica factible que todas las muestras de sangre se procesaran dos veces para cada agonista de forma independiente y ciega, 17

AGREGACIÓN PLAQUETARIA

en cada uno de los tres días que duró el protocolo. Consecuentemente, se describió la imprecisión mediante el calculó de la diferencia entre el % APM para ADP o Colágeno de la primera determinación y la segunda (Δ % APM) sobre una misma muestra en cada día. Para describir estas diferencias (Δ % APM) y el valor absoluto de dichas diferencias (absoluto Δ % APM) se presenta: rango, mediana, percentil 75 (p75) y percentil 95 (p95). El coeficiente de variación total (CVT) es un indicador que integra la variabilidad pre-analítica, la analítica (imprecisión) y la biológica (intrapersona), y se calcula con la siguiente fórmula: CVT2= CVP2 + CVB2 + CVA2

Donde CV = coeficiente de variación total; CV = coeficiente de variación biológico intraindividual; y CV = coeficiente de variación analítico (imprecisión) (12). Por lo tanto, tampoco es posible calcular el CVT; para remediar en este vacío de información, se propone otra forma de integrar la variabilidad, utilizando los valores correspondientes al p75; para esto se sumó el p75 del valor absoluto de variabilidad intra-persona con el correspondiente de variabilidad por imprecisión, esta cifra se expresó T

en valores reales y como proporción del p75 de % APM según agonista. Adicionalmente se presentan los valores correspondientes al p95. Todos los cálculos fueron efectuados utilizando el programa Epidat versión 4.0. RESULTADOS

La muestra estuvo conformada por 19 voluntarios, 31,6 % varones, entre 20 y 56 años, p75 48 años. La Tabla 1 presenta la variabilidad intra-individual del % APM según agonista. Para el agonista ADP: el p75 de Δ % APM= 6, y el p75 de absoluto Δ % APM=14. Para el agonista colágeno: el p75 de Δ % APM= 3, y el p75 de absoluto Δ.% APM= 14. La Tabla 2 presenta la variabilidad por imprecisión del % APM según agonista. Para el agonista ADP: el p75 de Δ % APM= 3, y el p75 de absoluto Δ % APM= 4. Para el agonista colágeno: el p75 de Δ % APM= 2, y el p75 de absoluto Δ.% APM= 8. Para el agonista ADP, el p75 de % APM fue 76 y su variabilidad total resultó en 18: 14 correspondiente al p75 de variabilidad intra-individual, más 4 del p75 de variabilidad por

Tabla 1. Variabilidad pre-analítica (Intra-Persona) del porcentaje de agregación plaquetaria máxima por transmisión de luz, según agonista en sujetos sanos. ASCARDIO, Barquisimeto, Venezuela.

Valor

Coeficiente

Agonista %APM Δ%APM absoluto de de variación Δ%APM biológica Máximo 91 24 25 20,2 ADP Mínimo 41 -25 0 0,0 5 µM Mediana 70 -2 8 10,4 p75 76 6 14 13,3 p95 87 19 20 17,6 Máximo 98 42 43 37,4 Colágeno Mínimo 22 -43 0 0,9 2µ M Mediana 72 -1,5 7,5 11,9 p75 77 3 14 22,3 p95 84 14 28 34,6 Adenosin difosfato(ADP). Porcentaje de agregación plaquetaria máxima (%APM), Percentil 75 (p75), Percentil 95 (p95), Δ%APM = diferencia entre las determinaciones día 1 vs día 2, día 1 vs día 3 y día 2 vs día 3. Equipo Chrono-log modelo 530VS con Aggrolink. Havertown, PA, EE.UU.

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Tabla 2. Variabilidad analítica dada por imprecisión del porcentaje de agregación plaquetaria máxima por transmisión de luz, según agonista en sujetos sanos. ASCARDIO, Barquisimeto, Venezuela. Agonista Δ%APM Valor absoluto de Δ%APM Máximo 30 30 ADP Mínimo -13 0 5 µM Mediana 0,5 2 P75 3 4 P95 15,3 15,3 Máximo 10 17 Colágeno Mínimo -17 0 2µ M Mediana 0 2,5 P75 2 8 P95 10 15 Adenosin difosfato (ADP). Porcentaje de agregación plaquetaria máxima (%APM), Percentil 75 (p75), Percentil 95 (p95), Δ%APM = diferencia entre primera determinación y segunda sobre la misma muestra de cada paciente. Equipo Chrono-log modelo 530VS con Aggrolink. Havertown, PA, EE.UU.

imprecisión. Esto indica que en una de cada cuatro mediciones (p75) se registró 24 % de variabilidad total de % APM para el agonista ADP. Para el agonista colágeno, el p75 de % APM fue 77 y su variabilidad total resultó 22: 14 correspondiente al p75 de variabilidad intra-individual, más 8 del p75 de variabilidad por imprecisión. Esto indica que en una de cada cuatro mediciones (p75) se registró 28,6.% de variabilidad total de % APM para el agonista colágeno. El CVB inter-persona del % APM resultó ser de 15 % para el agonista ADP; y de 19 % para el colágeno. DISCUSIÓN

La ATL es el método de referencia y el más usado para evaluar la función plaquetaria in vitro2; paradójicamente, no está estandarizado; no existe estándar de oro para su evaluación, carece de IR establecido, y hay discrepancias en cuanto a su validez e interpretación diagnóstica (2,8); a pesar de Avances Cardiol

ello la ALT ha sido utilizada como el método de referencia para evaluar otras pruebas de función plaquetaria (13). No fue posible calcular el CVB intra-individual ni la CVA por imprecisión, por ello se presenta una aproximación basada en percentiles que permite observar, desde otra perspectiva, el comportamiento del % APM en sujetos sanos. Adicionalmente, se presenta el análisis del valor absoluto de Δ % APM, el cual podría expresar mejor el comportamiento del % APM, debido a que obvia el potencial enmascaramiento de un promedio cercano a cero, producto de cambios positivos y negativos que se cancelan entre sí. Es importante mencionar que el % APM ha sido utilizado en la evaluación de la respuesta a tratamientos farmacológicos por ejemplo Clopidogrel; en las publicaciones generadas por esos estudios no se hace referencia a la variabilidad o imprecisión del ALT y su indicador el % APM, a pesar que esto puede cambiar la interpretación clínica de los resultados de dichos estudios (13-15). Se ha definido resistencia al Clopidogrel como la diferencia entre la % APM pre y pos tratamiento (Δ.% APM) ≤ 10 % con ADP (14,15). Esta definición de resistencia, Δ % APM≤10.%, está contenida en el 24 % correspondiente al p75 de Δ % APM que se ha encontrado en este trabajo como variabilidad total de % APM por ADP; de tal forma que la proporción de pacientes resistentes al Clopidogrel sería muy diferente si se considera la variabilidad total de % APM, ya que el punto de corte para Δ.% APM sería 34 %, que se calcula al sumar el 10 % que se ha señalado como efecto del tratamiento, más la variabilidad total 24 %. En un estudio, 31 % de los pacientes fueron clasificados como resistentes al Clopidogrel (Δ % APM≤10 %) (15) , esta tasa se duplica cuando el punto de corte es Δ.% APM≤34.%. La reactividad plaquetaria ha sido considerada alta si el.% APM>70 %, moderada si el % APM se encuentra entre 60 % y 70 % y baja si el % APM<60.% (15). La amplitud de la categoría “moderado” es 10 %; cifra que es inferior a 18,4 % correspondiente al p75 de variabilidad por imprecisión del % APM por ADP encontrado en este estudio. De tal forma que al considerar la variabilidad por imprecisión (p75 = 18,4 %), uno de cada cuatro sujetos puede ser clasificado simultáneamente en cualquiera de las categorías 19

AGREGACIÓN PLAQUETARIA

sugeridas. La variabilidad total en el presente estudio puede ser inferior a la real, debido a que no fue posible estimar la variación causada por la inexactitud en la fase analítica, debido a la ausencia de un estándar de oro para ALT para establecer comparaciones (2). Los hallazgos del presente estudio, aporta al médico, que recibe resultados de nuestro laboratorio, información indispensable al dilucidar la significancia de un valor puntual de % APM o de cambios experimentados en los valores de % APM en el paciente sobre el cual debe tomar decisiones clínicas.

6. Gella FJ, Canalias F, Izquierdo S, Martínez V, Sánchez M. Recomendaciones para la estimación de la incertidumbre de medida en el laboratorio clínico. Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular. Documento H. Fase 3. Versión 2, 2009.

La muestra objeto de estudio es relativamente pequeña, en relación con la alta complejidad técnica del procesamiento. Es poco probable que una muestra mayor modifique significativamente los resultados, pero si la exactitud de los estimadores.

8. Hayward CP, Moffat KA, Raby A, Israels S, Plumhoff E, Flynn G, et al. Development of North American consensus guidelines for medical laboratories that perform and interpret platelet function testing using light transmission aggregometry. Am J Clin Pathol. 2010;134:955-963.

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NÚÑEZ-MEDINA T, ET AL

ARTÍCULO ORIGINAL

Avances Cardiol 2014;34(1):21-32

Utilidad del electrocardiograma QRS de alta frecuencia para la detección de no reflujo microvascular en pacientes con infarto agudo de miocardio tratados con intervención coronaria percutánea primaria Utility of high-frequency QRS electrocardiogram in detecting microvascular no-reflow following primary percutaneous coronary intervention Drs. Tulio Núñez-Medina 1 MASVC-SEC-SEC, Javier Inglessis 2, Rubén Medina 3, Tulio Núñez-Valero 4, Bárbara Das Neves 5 MASVC Cardiólogo Intervencionista. Profesor asociado del Instituto de Investigaciones Cardiovasculares de la Universidad de los Andes. Mérida. RB de Venezuela. 2 Residente del postgrado de cardiología. Instituto de Investigaciones Cardiovasculares de la Universidad de los Andes. Mérida. RB de Venezuela. 3 Ingeniero Biomédico. PhD. Grupo de Ingeniería Biomédica. Universidad de los Andes. Mérida. RB de Venezuela. 4 Estudiante de pregrado de Medicina. Facultad de Medicina Universidad de los Andes. Mérida. RB de Venezuela. 5 Cardióloga. Fellow en Cardiología Intervencionista. Instituto de Investigaciones Cardiovasculares de la Universidad de los Andes. Mérida. RB de Venezuela.

RESUMEN

Introducción: No se conoce bien la utilidad del electrocardiograma QRS de alta frecuencia (ECG-QRS-AF) en la evaluación del grado de reperfusión microvascular coronaria (RMVC) en pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST) tratados con intervención coronaria percutánea (ICP) primaria. Objetivo: evaluar la utilidad del ECG- QRS-AF en el análisis del grado de RMVC en pacientes tratados con ICP primaria. Métodos: Se CORRESPONDENCIA Dr. Tulio José Núñez Medina. Avenida 16 de Septiembre. Instituto Autónomo Hospital Universitario de los Andes. Mérida. RB de Venezuela. Tel-fax: +58-274-240.32.38 E-mail: tuliojose.nm@gmail.com DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERÉS DE LOS AUTORES: Sin conflicto de interés alguno por los autores de este manuscrito. Fuente de financiamiento: Consejo de Desarrollo Científico Humanístico y Tecnológico de la Universidad de los Andes. Mérida. República Bolivariana de Venezuela.

estudiaron prospectivamente mediante angiografía coronaria cuantitativa y electrocardiografía digital de alta resolución 143 pacientes con IAMCEST reperfundidos en forma exitosa mediante ICP primaria. El índice de perfusión microvascular coronaria (IPMC) se analizó indirectamente a través de la eliminación coronaria del medio de contraste por contaje de cuadros cineangiográficos. El grado de alteración morfológica del ECG-QRS-AF se evaluó en forma automatizada a través del score de zonas de amplitud reducida (ZAR). Resultados: El score ZAR se correlacionó en forma inversa y significativa con el IPMC (-0,64, p<0,01). Un score ZAR ≥ 65 fue un predictor independiente de no reflujo microvascular y aumentó la precisión del electrocardiograma convencional en el diagnóstico de RMVC inadecuada con una sensibilidad = 76 %; especificidad = 86 %; área bajo la curva = 0,89 (p< 0,001). Conclusión: en pacientes con IAMCEST revascularizados mediante ICP primaria, el grado de alteración morfológica del ECG-QRS-AF se relacionó en forma inversa con el grado de hipoperfusión microvascular coronaria y aumentó la precisión del ECG convencional para el diagnóstico de hipoperfusión microvascular coronaria post-ICP primaria. Palabras clave: Infarto de miocardio. Electrocardiografía. Fenómeno de no reflujo. Intervención coronaria percutánea.

Recibido en: mayo 16, 2013 Aceptado en: enero 17, 2014 Avances Cardiol

UTILIDAD DEL ELECTROCARDIOGRAMA QRS DE ALTA FRECUENCIA

SUMMARY

Introduction: The usefulness of the High Frequency QRS Electrocardiogram (HFQRS-ECG) in the evaluation of the degree of myocardial reperfusion in patients with ST elevation myocardial infarction (STEMI) treated with primary PCI is unknown. Objective: to evaluate the usefulness of HFQRSECG in the analysis of the degree of coronary microvascular reperfusion (CMR) in patients with STEMI treated with primary percutaneous coronary intervention (PCI). Methods: We studied prospectively 143 patients with STEMI treated with primary PCI through digital high-resolution electrocardiograph and quantitative digital angiography. The coronary microvascular perfusion index (CMPI) was obtained through coronary clearance by digital angiographic frame counting. The degree of morphological alteration of HFQRS-ECG was assessed automatically through the reduced amplitude zone (RAZ) score. Results: The RAZ score correlated inversely with the CMPI (r=- 0.64, p < 0.01). A value of the RAZ score ≥ 65 was an independent predictor of microvascular no-reflow and increased the accuracy of the conventional electrocardiogram in the diagnosis of inadequate RMVC with a sensitivity = 76 %; specificity = 86 %; area under the curve = 0.89 (p < 0.001). Conclusion: in patients with STEMI successfully revascularized through primary PCI, the severity of morphological alteration of HFQRS-ECG was inversely correlated to the degree of coronary microvascular reperfusion. The ECG-QRSAF increases the accuracy of conventional ECG for the diagnosis of microvascular hypoperfusion coronary post-primary PCI. Key words: Myocardial infarction. Electrocardiography. No-reflow phenomenon. Percutaneous coronary intervention.

INTRODUCCIÓN

Actualmente, la intervención coronaria percutánea (ICP) primaria es la mejor estrategia de reperfusión coronaria en el infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST) cuando se realiza en un tiempo oportuno (1). En efecto, la ICP primaria alcanza tasas más altas de permeabilidad coronaria y mejor supervivencia libre de eventos a corto y largo plazo en comparación con la fibrinólisis farmacológica (1). No obstante, un número importante de pacientes IAMCEST tratados con ICP primaria presentan hipoperfusión microvascular coronaria persistente a nivel del miocardio, a pesar de la reapertura rápida, completa y sostenida de la arteria coronaria epicárdica responsable del infarto (Flujo TIMI 3) (2) . Este fenómeno fisiopatológico conocido como no reflujo microvasculares es importante desde el 22

punto de vista clínico debido a que está relacionado con remodelado cardíaco y pronóstico clínico adverso (2-5). En consecuencia, el análisis del grado de restitución de la circulación microvascular a nivel del miocardio es un aspecto fundamental en la evaluación de la eficacia del tratamiento de reperfusión en pacientes con IAMCEST. Debido a su alta disponibilidad, bajo costo y alta reproducibilidad, el electrocardiograma (ECG) convencional de 12 derivaciones se ha utilizado ampliamente en la evaluación indirecta de la circulación microvascular después de la terapia de reperfusión en el IAMCEST (6-9). Ciertamente, la magnitud de la resolución de la elevación del segmento ST en el ECG convencional se ha relacionado con el grado de reperfusión microvascular a nivel del tejido miocádico y con el pronóstico de pacientes con IAMCEST tratados con trombolisis e ICP primaria (6-9). El análisis computarizado de la morfología del electrocardiograma QRS de alta frecuencia (ECGQRS-AF) es una técnica relativamente nueva que ha demostrado mayor sensibilidad para el diagnóstico de isquemia miocárdica en comparación con el análisis de las alteraciones del segmento ST del ECG convencional (10-17). Sin embargo, no se conoce la utilidad del ECG-QRS-AF de 12 derivaciones para la evaluación de la función microvascular coronaria en pacientes con IAMCEST que reciben tratamiento de reperfusión. El objetivo de este estudio fue determinar el valor diagnóstico del análisis computarizado de la morfología del ECG-QRS-AF para la detección del fenómeno de no reflujo microvascular coronario en pacientes con IAMCEST tratados con ICP primaria. MÉTODOS Pacientes

Entre octubre de 2007 y agosto de 2012, se incluyeron en forma prospectiva 144 pacientes consecutivos con diagnóstico de IAMCEST tratados con ICP primaria dentro de las primeras 12 horas desde el inicio de los síntomas. Los criterios de inclusión fueron: 1) presencia de dolor torácico de más de 30 minutos de duración asociado con elevación persistente del segmento ST ≥ 0,1 Mv

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en dos o más derivaciones contiguas de miembros o ≥ 0,2 Mv en dos o más derivaciones contiguas precordiales; 2) Presencia de oclusión total (flujo TIMI 0,1) del segmento proximal o medio de la arteria responsable del infarto (ARI); y 3) reperfusión epicárdica efectiva (flujo TIMI 2,3,4) mediante implante óptimo de stent de la ARI. Se excluyeron pacientes que presentaban enfermedad coronaria multivaso y de tronco coronario izquierdo, edema agudo de pulmón o shock cardiogénico al momento del ingreso, antecedentes de cardiopatía isquémica previa, hipertrofia ventricular izquierda por ecocardiografía, fibrilación auricular, insuficiencia renal crónica, bloqueo auriculoventricular de alto grado, ritmo de marcapasos, bloqueo de rama izquierda o derecha del haz de His, calidad subóptima de las imágenes cineangiográficas de las arterias coronarias, registros electrocardiográficos inadecuados antes e inmediatamente después de la ICP primaria. Los niveles de creatinfosfoquinasa sérica total y fracción MB fueron determinados en el momento de admisión y en forma seriada durante la evolución intrahospitalaria de los pacientes. El protocolo de investigación fue conducido de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el comité científico de nuestro centro. Se obtuvo el consentimiento informado de todos los pacientes para participar en el estudio en el momento de la autorización para realizar cateterismo cardíaco de emergencia. Intervención coronaria percutánea

Se utilizó el sistema de cineangiografía digital INNOVA 2000 (General Electric ® Co). Las imágenes cineangiográficas fueron adquiridas en formato DICOM a 30 cuadros/segundo utilizando el programa computarizado Centricity DICOM Service 2.1 (General Electric® co.) y almacenadas en formato de discos compactos (CD). La ICP primaria se realizó mediante la técnica convencional. La decisión del uso de catéter de trombectomía e implante de stent farmacoactivo se tomó con base en el criterio clínico del cardiólogo intervencionista y a la disponibilidad del dispositivo. El tiempo dolor-puerta fue definido como

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el tiempo transcurrido entre la hora de inicio del dolor torácico y la hora de ingreso en la unidad de coronarios. El tiempo puerta-balón fue definido como el tiempo transcurrido entre el ingreso en la unidad de coronarios y la primera dilatación con balón de la lesión oclusiva responsable del infarto.

Adquisición del electrocardiograma

En el momento de la admisión y dentro de los primeros 5 minutos post- ICP se realizó un registro simultáneo de 12 derivaciones del ECG convencional y del ECG -QRS- AF. Se utilizó la configuración Mason-Likarhasta completar 350 latidos. Se utilizó un sistema computarizado portátil de electrocardiografía digital de alta resolución (CardioSoft®, Houston, Texas). Este sistema incorpora un software de electrocardiografía desarrollado en la National Aeronautics and Space Administration Johnson Space Center (HFQRS-NASA ECG Software) (11). El software analiza y muestra en tiempo real cambios en los componentes QRS de alta frecuencia en cada una de las 12 derivaciones del ECG durante el período de registro (11). Las señales QRS de alta frecuencia en escala de microvoltios (µV) de cada derivación fueron graficadas y mostradas en tiempo real en el monitor del computador y fueron actualizadas latido a latido (Figura 1). Después de su adquisición, las señales electrocardiográficas se analizaron con las aplicaciones del software NASA-HFQRS ECG (11,12). Análisis del ECG convencional

Un observador sin conocimiento de los datos clínicos ni de los resultados de la angiografía coronaria del paciente realizó el análisis del ECG convencional de acuerdo con la metodología previamente validada en estudios prospectivos (7-9). La sumatoria de la elevación del segmento ST (∑EST) en las derivaciones relacionadas con el área miocárdica del infarto fue obtenida en el ECG inicial de admisión y en el ECG dentro de los primeros 5 minutos post-ICP. Para el análisis de la resolución de la elevación del ST se utilizaron los siguientes métodos: 1) La resolución relativa (R-∑EST), definida como la diferencia entre ∑EST antes y dentro de los primeros 5 minutos después de la ICP, expresada en porcentaje; y 2) la resolución absoluta (ESTmax-Post), definida como el máximo 23

UTILIDAD DEL ELECTROCARDIOGRAMA QRS DE ALTA FRECUENCIA

absoluto de elevación residual del segmento ST medido en una sola derivación electrocardiográfica relacionada con el área de infarto dentro de los primeros 5 minutos después de la ICP. Análisis del ECG QRS -AF

El análisis de la morfología del ECG-QRS-AF se realizó a través de la identificación automatizada de las Zonas de Amplitud Reducida (ZAR) (11,12). Estas son hendiduras que producen diferentes grados de fragmentación de la envolvente del espectro de voltajes de los complejos QRS-AF (Figura 1). De acuerdo con los criterios morfológicos de Shclegel, que se basan en el grado de fragmentación del QRSAF, se identificaron los siguientes tres tipos de ZAR, clasificados en orden de severidad: a) Grado I: ZARAbboud; b) Grado II: ZAR-Abboud proporcional; y c) Grado III: ZAR-NASA (11). La magnitud de la alteración morfológica del ECG-QRS-AF en las 12 derivaciones electrocardiográficas fue estimada en forma cuantitativa utilizando el

score ZAR (12,13). Este es un sistema de puntaje calculado en forma automática por el software NASA-HFQRS ECG, en tiempo real y latido a latido, con base en la metodología estandarizada por Shclegel y colaboradores (12,13). Tiene un rango de 0 a 108 y representa el grado de severidad y la contigüidad del fenómeno de fragmentación del QRS-AF en cada una de las 12 derivaciones del ECG convencional (12,13).

Análisis angiográfico

Los resultados de los angiogramas coronarios fueron analizados por un solo observador sin conocimiento de los datos clínicos ni de los resultados del análisis de electrocardiografía digital de alta resolución. Se utilizó el programa computarizado Centricity DICOM Service 2.1 (General Electric® co.). El flujo coronario epicárdico se analizó en forma cualitativa a través del grado de flujo TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) y en forma cuantitativa a través de la estimación del índice del

Figura 1. Análisis computarizado del electrocardiograma QRS de alta frecuencia de 12 derivaciones donde se muestran las zonas de amplitud reducida (ZAR) y el sistema de puntaje de alteración morfológica. 24

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flujo TIMI cuantitativo corregido (Corrected TIMI Frame Count) según metodología ampliamente validada en múltiples estudios prospectivos (18,19). La evaluación del flujo coronario a nivel microvascular se realizó a través del análisis de la cinética de eliminación coronaria del medio de contraste (Coronary Clearance Frame Count) (20) . Este análisis se basa en la metodología de cuantificación de cuadros cineangiográficos digitales y utiliza los puntos de referencias anatómicos estandarizados por el sistema TIMI de cuantificación del flujo coronario (18-20). El índice de perfusión microvascular coronaria (IPMC) fue definido como el tiempo en segundos requerido para la eliminación del medio de contraste de la circulación coronaria (20). El no reflujo microvascular fue definido como la presencia de reperfusión microvascular inadecuada caracterizada por un IPMC > 1,8 segundos posterior a la repermeabilización completa (flujo TIMI 2-4), de la arteria relacionada con el infarto (19). El flujo microvascular coronario se expresó en mililitros por segundo (mL/s) según metodología estandarizada (21). Análisis estadístico

Las variables continuas se expresaron como medias ± desviación estándar. Las variables categóricas se expresaron como porcentajes. Las comparaciones de las variables continuas normalmente distribuidas se realizaron mediante test de Student para datos no apareados. Se utilizaron pruebas no paramétricas para variables que no tienen distribución normal. El test de Chi cuadrado o test de Fisher se utilizó para comparar variables categóricas. Se utilizó el análisis de regresión logística univariante y multivariante para evaluar los factores clínicos y electrocardiográficos asociados con el fenómeno de no reflujo microvascular coronario post-ICP. El análisis de curva ROC se utilizó para determinar los valores de corte óptimos del score ZAR que identificaran la disfunción microvascular coronaria. El nivel de significancia será de p<0,05. Se utilizó el programa estadístico IBM SPSS statistics versión 20.0 para Windows.

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RESULTADOS

La muestra de pacientes se dividió en dos grupos de acuerdo con los resultados del análisis angiográfico de la perfusión microvascular coronaria. El grupo I fue conformado por pacientes con reperfusión microvascular adecuada y el grupo II por pacientes con reperfusión microvascular inadecuada. En la Tabla 1 se muestra las características basales de los dos grupos de estudio. Pacientes del grupo II mostraron mayor edad y mayor proporción de diabetes mellitus en comparación con pacientes del grupo I. Los tiempos de isquemia miocárdica representados por el tiempo dolor-puerta y el tiempo puerta-balón así como también el tamaño del infarto enzimático medido por los niveles de creatinfosfoquinasa fueron significativamente mayores en pacientes del grupo II. La fracción de eyección fue significativamente menor en pacientes del grupo II en comparación con pacientes del grupo I. Una mayor proporción de pacientes del grupo II recibió tratamiento con diuréticos después de la ICP durante su hospitalización. Las características angiográficas de los grupos de estudio se describen en la Tabla 2. En ambos grupos, las arterias coronarias responsables del infarto, en orden de frecuencia, fueron: descendente anterior, coronaria derecha y circunfleja. No hubo diferencias significativas en las proporciones del tipo de arteria coronaria responsable del infarto entre los dos grupos. Pacientes del grupo II fueron tratados con stent de menor diámetro y longitud en comparación con los pacientes del grupo I y no hubo diferencias significativas en la proporción de stent medicados en los grupos de estudio. La velocidad del flujo coronario epicárdico inmediatamente después de la ICP medida por el cTFC fue similar en los dos grupos. En promedio, la longitud y el diámetro de la arteria coronaria responsable del infarto fueron menor en el grupo II en comparación con el grupo I. La velocidad de flujo microvascular y el IPMC fueron significativamente menores en el grupo II. Los resultados del análisis electrocardiográfico son exhibidos en la Tabla 3. Los pacientes con reperfusión microvascular inadecuada mostraron mayor magnitud de elevación del segmento ST en 25

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Tabla 1. Características clínicas. Variables

Grupo I PMV adecuada (IPMC< 1,8 seg) (n = 94)

Grupo II PMV inadecuada ( IPMC ≥1,8 seg) (n = 49)

Edad (años ) 54 ± 5 62 ± 9 0,001 Género (M/F) 53 / 41 25/ 24 0,691 Hipertensión arterial. n (%) 20 (21) 17 (34) 0,135 Diabetes mellitus. n (%) 19 (20) 19 (38) 0,001 Hipercolesterolemia. n (%) 27 (29) 16 (33) 0,762 Hábito tabáquico. n (%) 52 (56) 30 (62) 0,609 Tiempo dolor torácico/admisión. (horas) 3,6 ± 2,1 4,9 ± 2,6 0,002 Tiempo puerta/balón. (minutos) 46,1 ± 22 54,6 ± 18 0,021 Tratamiento post-ICP: .- Betabloqueantes n (%) 94 (100) 49 (100) --- .- IECA n (%) 10 (11) 10 (20) 0,224 .- ARA II n (%) 77 (82) 37 (76) 0,528 .- Nitratos n (%) 94 (100) 49 (100) --- .- ASA n (%) 94 (100) 49(100) --- .- Clopidogrel n (%) 94 (100) 49 (100) --- .- Enoxaparina n (%) 94 (100) 49 (100) --- .- Estatinas n (%) 94 (100) 49 (100) --- .- Diuréticos n (%) 3 (3) 8 (16) 0.013 .- Tirofiban n (%) 94 (100) 49 (100) --- Fracción de eyección (%) 52,5 ± 6.5 43,7± 9,6 <0,001 Fosfocreatinquinasa pico (U/L) 943 ± 308 1273 ± 595 0,027 PMV; perfusión microvascular. IPMC; índice de perfusión microvascular coronaria. ASA: Ácido acetilsalicílico; IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. ARA II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II; Estatinas: inhibidores de la enzima hidroximetilglutaril-coenzima A. Fuente: Base de datos de la investigación.

el ECG de admisión en comparación con pacientes con reperfusión microvascular adecuada. La magnitud relativa y absoluta de la resolución de la elevación del segmento ST después de la ICP fue significativamente menor en pacientes con reperfusión microvascular inadecuada. La magnitud de las alteraciones del QRS de alta frecuencia medidas por el score ZAR fue mayor en pacientes con perfusión microvascular inadecuada después de la ICP (Tabla 3). El IPMC se correlacionó significativamente y en forma inversa con el grado de alteración morfológica del QRS de alta frecuencia (r= -0,64; p<0,001) (Figura 2). En la Figura 3 se muestra el análisis de curva ROC que identificó un valor del score ZAR =65 como el mejor punto de corte para el diagnóstico de reperfusión microvascular coronaria inadecuada posterior a la ICP con una 26

sensibilidad = 76 %, sensibilidad = 89 %, área bajo la curva = 0,89 (p<0,001). Los principales factores independientemente relacionados con la presencia de reperfusión microvascular inadecuada en análisis multivariante en orden de fuerza de asociación fueron: el tiempo total de isquemia, el score ZAR ≥ 65 y la resolución máxima absoluta de la elevación del segmento ST (Tabla 4). El análisis del valor diagnóstico mostró que el ECG QRS-AF aumentó la precisión del ECG de 12 derivaciones para la detección de reperfusión microvascular coronaria inadecuada. La sumatoria de la elevación máxima del segmento ST después de la intervención coronaria percutánea (mm) con el valor absoluto del puntaje ZAR fue el método que con mayor precisión detectó no reflujo microvascular coronario (Tabla 5).

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Tabla 2. Análisis angiográfico. Variables

Grupo I PMV adecuada (IPMC< 1,8 seg) (n = 94)

Grupo II PMV inadecuada ( IPMC ≥1,8 seg) (n = 49)

Arteria relacionada con el infarto: .- ADA n (%) 46 (49) 31 (63) 0,151 .- ACD n (%) 43 (46) 15(31) 0,693 .- ACX n (%) 5 (5) 3 (6) 0,889 Procedimiento: Implante de stent. n (%) 94 (100) 49 (100) -Longitud del stent (mm) 17 ± 4 15 ± 5 0,017 Diámetro del stent (mm) 3,1 ± 0,18 2,8 ± 0,11 <0,001 Stent medicado. n (%) 54 (55) 24 (51) 0,780 Análisis del fujo epicárdico post-ICP: Flujo TIMI grado 2-4. n (%) 94 (100) 49 (100) -cTFC (n° de cuadros) 19 ± 9 22 ± 11 0,082 Flujo microvascular post-ICP: Diámetro promedio arteria coronaria (mm) Longitud arteria coronaria (cm) 2,86 ± 0,6 2,72 ± 0.5 0,879 AST promedio arteria coronaria (cm2) 9,71 ± 1,2 8,96 ± 1.4 <0,001 IPMC (n° de cuadros) 0,07 ± 0,04 0,06 ± 0,03 0,126 IPMC (segundos) 25 ± 11 61 ± 6 <0,001 Velocidad de flujo (cm/s) 0,8 ± 0,3 2,1 ± 0,2 <0,001 Flujo microvascular (mL/s) 12,4 ± 7 4,3 ± 1 <0,001 0,82 ± 0,11 0,27 ± 0,09 <0,001 PMV; perfusión microvascular coronaria. ADA: arteria coronaria descendente anterior; ACD: arteria coronaria derecha. ACX: arteria coronaria circunfleja. cTFC: corrected TIMI framecount. IPMC: índice de perfusión microvascular coronario. Fuente: Base de datos de la investigación.

Tabla 3. Análisis electrocardiográfico. Variables ∑ eST antes de la ICP (mm) ∑ eSTdespués de la ICP (mm) R- ∑eST (%) R- ∑eST ≤ 70 %. n (%) ESTmax-Post (mm) ESTmax-Post (>1mm) n (%) Score RAZ después de la ICP

Grupo I PMV adecuada (IPMC< 1,8 seg) (n = 94)

Grupo II PMV inadecuada ( IPMC ≥1,8 seg) (n = 49)

11 ± 3.6 4 ± 2.6 63 ± 14 20 (21) 2,3 ± 1,84 15 (16) 47 ± 16

13 ± 2,9 6 ± 3,1 54 ± 19 27 (55) 4.1 ± 3.2 34 (69) 74 ± 19

<0,001 <0,001 <0,001 0,889 <0,001 <0,001 <0,001

PMV; perfusión microvascular coronaria. ∑eST, sumatoria de la elevación del segmento ST. R- ∑eST, resolución de la sumatoria de la elevación del segmento ST. ESTmax-Post, elevación maxima del segmento ST después de la intervención coronaria percutánea Fuente: Base de datos de la investigación.

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Tabla 4. Factores asociados con no reflujo microvascular coronario por análisis de regresión logística. Variables

IC 95 %

Predictores univariantes Edad >65 años

2,26

1,12 - 4,58

0,022

Hipertensión arterial

1,84

0,86 - 3,95

0,114

Género masculino vs femenino

1,22

0,62 - 2,48

Diabetes mellitus

2,50

1,16 - 5,36

Tiempo total de isquemia

1,06

1,03 - 1,10

Hipercolesterolemia

Disfunción sistólica del VI Fosfocreatinquinasa pico R- ∑eST ≤ 70 %

ESTmax-Post (>1mm) Score ZAR ≥ 65

1,20

0,57 - 2,53

2,41

1.002 6,23

0,626

0,001

<0,001

1,12 - 4,58

0,022

2,90 - 13,3

19,21

0,018

1,31 - 6,12

1.001 - 1.003

2,26

0,541

8,00 - 46,11

0,002

<0,001

Modelo multivariante Tiempo total de isquemia.

1,04

1,01 - 1,15

0.001

ESTmax-Post (>1mm)

3,43

1,26 - 8,36

0.044

Score ZAR ≥ 65

4,29

2,63 - 16,3

0.032

∑ eST, sumatoria de la elevación del segmento ST. R- ∑eST, resolución de la sumatoria de la elevación del segmento ST. ESTmax-Post, elevación máxima del segmento ST después de la intervención coronaria percutánea Fuente: Base de datos de la investigación.

Tabla 5. Precisión diagnóstica para no reflujo microvascular coronaria diferentes criterios electrocardiográficos. Criterio diagnóstico VP (n) FP (n) VN (n) FN (n) S (%) E (%) P (%) R- ∑eST ≤ 70 % 27 22 61 22 48 65 62 ESTmax-Post >1 mm 30 20 75 19 57 79 73 ZAR ≥ 65 37 12 81 13 76 86 83 ESTmax-Post + ZAR > 66* 41 8 84 10 84 89 87 VP, verdaderos positivos. FP, falsos positivos. VN, verdaderos negativos. FN, falsos negativos. S, sensibilidad. E, especificidad. ∑ eST, sumatoria de la elevación del segmento ST. R- ∑eST, resolución de la sumatoria de la elevación del segmento ST. ESTmax-Post, elevación máxima del segmento ST después de la intervención coronaria percutánea. * Sumatoria de los valores de corte de la elevación máxima del segmento ST después de la intervención coronaria percutánea (mm) y el puntaje ZAR. Fuente: Base de datos de la investigación.

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Figura 2. Gráfico de dispersión que muestra la correlación inversa entre el flujo microvascular coronario y el score ZAR (r= -0,64; p<0,001).

Figura 3. Análisis de Curva ROC de la relación entre el puntaje de zonas de amplitud reducidas (ZAR) y la presencia de no-reflujo microvascular coronario. Valor de corte = 64,6. Sensibilidad = 76 %. Especificidad 89 %. Área bajo la curva 0,89. p< 0,001 Avances Cardiol

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DISCUSIÓN

De acuerdo con nuestro conocimiento, este es el primer estudio que analiza la relación entre las alteraciones morfológicas del ECG-QRS-AF con el grado de reperfusión microvascular en pacientes con IAMCEST tratados con ICP primaria. El principal hallazgo fue que, en pacientes con IAMCEST, el grado de alteración morfológica de los componentes QRS-AF del ECG de 12 derivaciones se relacionó con el grado de disfunción microvascular coronaria residual inmediatamente después de la reapertura completa y sostenida de la arteria coronaria relacionada con el infarto. En concordancia con investigaciones previas (2-5), se observó que un porcentaje importante de pacientes con IAMCEST tratados con ICP primaria dentro de las primeras 12 horas de iniciados los síntomas presentan una inadecuada reperfusión microvascular a pesar de la restitución rápida, completa y sostenida del flujo sanguíneo de la arteria coronaria epicárdica relacionada con el infarto. Este fenómeno, también conocido como no reflujo microvascular coronario puede tener múltiples etiologías tales como vasoespasmo, tromboembolismo distal, reacción inflamatoria, edema intersticial y necrosis miocelular con disrupción capilar (2-5). Varios estudios han demostrado que el grado de reperfusión microvascular coronaria después de la recanalización de una arteria coronaria ocluida, como ocurre durante la ICP en pacientes con IAMCEST, es un determinante crítico del pronóstico a corto y largo plazo (2-5). Por consiguiente, el análisis de la perfusión e integridad microvascular es clave para la estratificación de riesgo en pacientes con IAMCEST, especialmente aquellos que son tratados mediante ICP, en quienes el flujo TIMI-3 es restaurado en más del 90 % de los casos.

coronaria residual después de la terapia de reperfusión con fármacos trombolíticos y con ICP primaria han demostrado que la resolución del segmento ST refleja la efectividad de la perfusión microvascular a nivel tisular del miocardio (6-9). Sin embargo, investigaciones experimentales y clínicas sugieren que la elevación del segmento ST en el ECG de superficie de 12 derivaciones puede tener una sensibilidad limitada para la detección del grado de isquemia miocárdica residual después de la ICP primaria (11,15,22). Además, la utilidad clínica de la resolución del segmento ST después de la ICP primaria actualmente es controversial (23,24). Recientemente se ha propuesto que el análisis automatizado de la morfología de los componentes QRS de alta frecuencia del ECG de 12 derivaciones a través de la electrocardiografía digital de alta resolución es un método útil para aumentar la precisión del ECG en el diagnóstico de isquemia miocárdica (10-17). Abboud y col. estudiaron el efecto de la isquemia miocárdica sobre la morfología del ECG QRS-AF en modelos experimentales y en varios contextos clínicos (10). En resumen, los resultados de estos estudios mostraron que: 1) la isquemia miocárdica puede ser detectada con mayor sensibilidad mediante el análisis de las alteraciones morfológicas de los componentes QRSAF en comparación con el examen visual de las alteraciones del segmento ST del electrocardiograma convencional; 2) el probable mecanismo de la alteración de la morfología del ECG QRS de alta frecuencia es la disminución de la velocidad de conducción de los potenciales ventriculares a través del miocardio isquémico o no viable; y 3) el análisis de las alteraciones morfológicas en comparación con el análisis de las alteraciones del voltaje del ECG QRS de alta frecuencia es más útil en el diagnóstico de isquemia miocárdica.

Actualmente, el ECG ocupa una posición central en el diagnóstico y en el proceso de toma de decisiones sobre el manejo de pacientes con síndrome coronario agudo (1). Varios estudios previos que analizaron la utilidad del ECG convencional en el diagnóstico de hipoperfusión microvascular

Los resultados del presente estudio extienden las observaciones de investigaciones previas (10-17) sobre la utilidad del ECG QRS-AF al mostrar que el análisis de las alteraciones morfológicas del QRS-AF de alta frecuencia puede aumentar la precisión diagnóstica del ECG convencional para detectar no reflujo microvascular en pacientes con IAMCEST tratados en forma exitosa mediante ICP

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primaria. Adicionalmente, apoyan la hipótesis de que la alteración de la función microvascular coronaria puede ser un importante determinante de las alteraciones del ECG QRS-AF en otras cardiopatías (11). Limitaciones

Los resultados del presente estudio deben ser interpretados a la luz de las siguientes limitaciones: 1) la muestra de pacientes con IAMCEST fue pequeña y altamente seleccionada por criterios estrictos de inclusión lo cual puede limitar la extrapolación de los resultados. 2) La relación entre la resolución de la elevación del segmento ST y del grado de alteración morfológica del ECG QRS de alta frecuencia con el flujo microvascular coronario se realizó inmediatamente después de la recanalización efectiva mediante implante de stent de la arteria coronaria responsable del infarto. A pesar de que actualmente no existe consenso acerca del momento más adecuado para analizar la resolución de la elevación del segmento ST después de la terapia de reperfusión en pacientes con IAMCEST, hallazgos recientes indican que la medición de este parámetro electrocardiográfico inmediatamente después de la ICP primaria posee mayor información pronóstica en comparación con el análisis a los 90 minutos (25).

CONCLUSIONES

Los resultados del presente estudio indican que la severidad de la alteración morfológica del ECG QRS de alta frecuencia se relaciona de manera inversa con el grado de reperfusión microvascular coronaria en pacientes con IAMCEST tratados en forma exitosa con ICP primaria. El score de zonas de amplitud reducida ≥ 65 identificó no reflujo microvascular coronario en pacientes con IAMCEST con una aceptable precisión diagnóstica y mejoró la sensibilidad del ECG de 12 derivaciones para el diagnóstico de reperfusión microvascular inadecuada después de la ICP primaria.

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SANTOS A, ET AL

ARTÍCULO ORIGINAL

Avances Cardiol 2014;34(1):33-39

Determinación del polimorfismo CYP2C19*2 en los pacientes con síndrome coronario agudo ingresados en el Hospital “Dr Domingo Luciani”, Caracas-Venezuela Polymorphism CYP2C19*2 determination in patients with acute coronary syndrome admitted to "Dr Domingo luciani" Hospital, Caracas-Venezuela Drs. Alejandro Santos 1, Ingrid Márquez 1 MASVMI, MASVC, Melissa Arria 2, José Brito 1, Greta Rodríguez 2, Nohel Castro 1 MTSVC, MHSVMI, Dinorah Castro de Guerra 2 Unidad de Cardiología. Hospital “Dr. Domingo Luciani”. 2 Laboratorio de Genética Humana, Centro de Medicina Experimental, Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas. 1

RESUMEN

Algunos polimorfismos del gen CYP2C19 están asociados a disminución en la actividad de la enzima que codifican, siendo el caso del CYP2C19*2 en originar una menor generación de metabolito activo del clopidogrel y por ende una acción antiplaquetaria baja o nula dependiendo del genotipo presente. La terapia antiagregante plaquetaria, principalmente clopidogrel, se considera como tratamiento esencial en el manejo de los síndromes coronarios agudos CORRESPONDENCIA Dr. Alejandro Santos Hospital “Dr. Domingo Luciani”, final Av. Rio de Janeiro, El Llanito. Caracas, 1073, RB de Venezuela Tel: +58-414-809.81.50 E-mail: alemisanzav@hotmail.com DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERÉS DE LOS AUTORES: Sin conflicto de interés declarado. AGRADECIMIENTO: A las personas que accedieron a formar parte de la muestra, por su colaboración con esta investigación. A la Lic. Mary Helen Izaguirre por el trabajo de laboratorio. Financiamiento IVIC-LOCTI 899.

(SCA). La frecuencia del polimorfismo CYPC19*2, identificado como relevante en la resistencia al clopidogrel, es desconocido en la población venezolana. Se diseñó un estudio descriptivo, observacional y transversal para conocer la frecuencia del alelo CYP2C19*2 en pacientes con SCA ingresados en el Hospital ¨Dr. Domingo Luciani¨ durante el periodo comprendido entre marzo 2010 y septiembre 2011 siendo el primer estudio en determinar polimorfismo en nuestra población. Se incluyeron 206 pacientes adultos con diagnóstico de SCA, 135 masculinos (65,5 %) y 71 femeninos (35,5 %), con edades comprendidas entre 35 y 92 años y de ascendencia venezolana. Se determinó el genotipo para el gen CYP2C19 a través de la técnica de PCRRFLP (Restriction Fragment Length Polimorphism) a partir de ADN extraído de sangre periférica. La frecuencia alélica del polimorfismo CYP2C19*2 fue de 29,4 %. Se caracterizaron tres subgrupos de metabolizadores: Extensos (*1/*1) 144 (70,6 %), intermedios (*1/*2) 58 (28,4 %) y pobres (*2/*2) 2 (1 %). Este elevado número de portadores del polimorfismo CYP2C19*2 en el contexto del SCA es relevante por su asociación con una menor capacidad de respuesta al clopidogrel y la posible implicación en la elección de la terapéutica antiplaquetaria. Palabras clave: Polimorfismo, CYP2C19*2, síndrome coronario agudo, frecuencias alélicas, frecuencias genotípicas, clopidogrel.

Recibido en: octubre 09, 2013 Aceptado en: enero 24, 2014 Avances Cardiol

POLIMORFISMO CYP2C19*2 EN PACIENTES CON SÍNDROME CORONARIO AGUDO

SUMMARY

CYP2C19 gene polymorphisms are associated with differences in the activity of the enzyme codified, being the case of CYP2C19*2 in a resulting low or null antiplatelet response, depending on the genotype present. Antiplatelet therapy, mainly clopidogrel, is considered as essential treatment in the management of acute coronary syndromes (ACS). The incidence of CYPC19*2 polymorphism, chiefly identified as responsible for resistance to clopidogrel, is unknown in the Venezuelan population. This study aimed to determine the frequency of the CYP2C19*2 allele in patients with ACS admitted to the Hospital “Dr. Domingo Luciani” during the period between March 2010 and September 2011 being the first study to determine this polymorphism in our population. We conducted a descriptive, observational, cross-sectional study that included 204 adult patients diagnosed with ACS, 135 (65.5 %) male and 71 (35.5 %) female, aged between 35 and 92 years of Venezuelan descent. Genotype for CYP2C19 gene via the PCR-RFLP (Restriction Fragment Length Polimorphism) was identified by DNA extracted from peripheral blood. The allelic frequency of CYP2C19*2 polymorphism was 29.4 %. Three subgroups of metabolizers were characterized: Extensive (*1/*1) 144 (70.6 %), intermediate (*1/*2), 58 (28.4 %) and poor (*2 /*2), 2 (1 %). The incidence of the CYP2C19*2 polymorphism is currently the highest reported in South American countries where it has been investigated. This high number of carriers of the CYP2C19*2 polymorphism in the context of an ACS population is important for the association with decreased responsiveness to clopidogrel and a possible implication on the choice of antiplatelet therapy. Keywords: Polymorphism, CYP2C19 * 2, acute coronary syndrome, allelic frequencies, genotype frequencies and clopidogrel.

INTRODUCCIÓN

Desde 2003 se ha venido mencionando la condición llamada resistencia al clopidogrel (1) y también se ha señalado la relación del alelo CYP2C19*2 con disminución de la respuesta plaquetaria al clopidogrel y resultados cardiovasculares adversos (2). El polimorfismo CYP2C19*2 produce una disminución de la actividad de la enzima resultante de su codificación y por lo tanto la actividad antiplaquetaria del clopidogrel puede ser baja o nula dependiendo del genotipo presente en el individuo. Las variaciones en la actividad antiplaquetaria del clopidogrel en parte están relacionadas con la 34

capacidad para generar su principio activo y la capacidad de unión a los receptores plaquetarios. En relación con este último punto, se han descrito variaciones en el receptor P2Y12 y en la generación del metabolito activo; depende en primer lugar de su absorción intestinal limitada por algunos polimorfismos del gen ABCB1 y en segundo lugar, de la variabilidad de su metabolismo por el sistema enzimático P450 donde están involucrados los polimorfismos de los genes CYP que produce cambios en la expresión o actividad de las isoenzimas. El último caso está directamente relacionado con la generación del principio activo, debido a que el clopidogrel se administra como una pro-droga y su activación requiere dos reacciones de oxidación sucesivas llevadas a cabo por varias enzimas del sistema citocromo p450, las cuales metabolizan en el hígado gran parte de los medicamentos utilizados en la práctica clínica. Si bien varias enzimas de este sistema participan en la conversión al metabolito activo, la enzima CYP2C19 ha sido mayormente estudiada porque, además de metabolizar alrededor del 45 % del clopidogrel en las dos reacciones de oxidación, se ha demostrado que los polimorfismos genéticos del gen CYP2C19 están asociados a cambios en la actividad de esta enzima y en la respuesta antiplaquetaria del clopidogrel en pacientes que reciben este medicamento (4-7). Los polimorfismos mononucleotídicos, llamados tipo SNP (por sus siglas en inglés Single Nucleotide Polymorphism) del CYP2C19 producen una enzima con actividad nula; estos son el CYP2C19*2 y el CYP2C19*3. El polimorfismo CYP2C19*2 consiste en un cambio de una guanina por una adenina en la posición 681 del exón 5 que conlleva a un defecto en el corte y empalme alternativo. El CYP2C19*3 se debe al cambio G>A en la posición 636 del exón 4, lo cual genera un codón de detención, y con ello una proteína truncada. Dependiendo del alelo presente en los polimorfismos que han sido descritos en estudios previos, la actividad enzimática de este citocromo puede ser normal, reducida o incrementada (8-11). De acuerdo con el genotipo, los individuos pueden

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ser clasificados en tres grupos, metabolizadores extensos (*1/*1), intermedios (*1/*2 o *1/*3) y pobres (*2/*2, *2/*3, *3/*3) (13). El alelo *2 ha sido mayormente asociado con una disminución de la actividad enzimática y de la respuesta al clopidogrel, observándose un efecto de dosis génica, donde los pacientes homocigotos *2/*2 tiene una agregación plaquetaria significativamente mayor a los pacientes heterocigotos *1/*2 (5,12). Entre los trabajos publicados para poblaciones mestizas suramericanas se menciona el realizado en Bolivia, en un grupo de 778 voluntarios sanos, donde reportan una frecuencia de los genotipos *1/*2 de 7,8 % y para el *2/*2 del 1 % (14). También se ha descrito la frecuencia de este alelo para diferentes poblaciones de Colombia, encontrando un 15,3% para el genotipo *1/*2 y un 1,1% para *2/*2, en 189 sujetos, evaluando además la implicación de este polimorfismo con el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (15). Asimismo, ya se ha determinado la frecuencia de los genotipos *1/*2 y *2/*2 en 346 sujetos norteamericanos descendientes de mexicanos, donde se encontró una incidencia de 9,7 % y 3,2 % respectivamente (16). En 2011, se describió una frecuencia entre 11 % y 17,4 % para el genotipo *1/*2, en diferentes grupos étnicos de distintas poblaciones de Brasil (17). En un metanálisis publicado en 2010 se agruparon 9 estudios que sumaron 9685 pacientes (54,5 %) tenían el diagnóstico de síndrome coronario agudo (SCA), donde el punto final primario de muerte cardiovascular, infarto de miocardio y evento cerebrovascular se presentó en 863 pacientes. De los pacientes que presentaron evento final primario, el 71,5 % eran metabolizadores extensos, 26,3 % eran metabolizadores intermedios y 2,2 % metabolizadores pobres. Observando un incremento significativo de riesgo en el compuesto del punto final primario en los metabolizadores pobres, al compararse con los metabolizadores extensos (p=0,01) (18). La incidencia del polimorfismo CYPC19*2 el cual está relacionado con la resistencia al clopidogrel y a eventos cardiovasculares adversos es desconocido en la población venezolana. Este es el primer estudio realizado para determinar la Avances Cardiol

frecuencia del alelo CYP2C19*2 en pacientes con SCA en nuestro país para lo que se incluyeron pacientes ingresados en el Hospital ¨Dr. Domingo Luciani¨ de Caracas durante el periodo comprendido entre marzo 2010 y septiembre 2011 con el diagnóstico de SCA. MÉTODO

Población y muestra Se elaboró un estudio descriptivo, observacional, transversal de asociación, obteniendo muestras provenientes de pacientes con ascendencia de origen venezolano, bajo el criterio de poseer los cuatro abuelos nacidos en Venezuela. Estos pacientes ingresaron al Hospital “Dr. Domingo Luciani” con diagnóstico de SCA. A cada individuo se le entregó información sobre el proyecto de investigación y previa firma del consentimiento informado, se obtuvo una muestra de sangre venosa periférica (entre 5 y 15 mL). El diagnóstico de SCA fue basado en hallazgos clínicos, electrocardiográficos o marcadores de necrosis miocárdica (presencia de al menos 2 criterios) o hallazgos angiográficos. Los pacientes incluidos fueron clasificados en los diferentes tipos de SCA (con elevación del ST y sin elevación del ST). Fueron excluidos aquellos pacientes quienes no cumplieran con el criterio de los cuatro abuelos nacidos en Venezuela, los criterios para el diagnóstico de SCA y aquellos quienes tuvieran antecedentes de enfermedades hepáticas, autoinmunes o neoplásicas. La recolección de las muestras se realizó desde marzo de 2010 hasta septiembre de 2011. Determinación del polimorfismo (681G>A del gen CYP2C19) Las muestras fueron procesadas en el laboratorio de genética humana, del Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas (IVIC), mediante la técnica de PCR (Polymerase Chain Reaction)-RFLP (Restriction Fragment Length Polimorphism). La amplificación del producto de 169 pares de bases se realizó mediante los oligómeros 5´AATTACAACCAGAGCTTGGC-3´ 35

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y 5´-TATCACTTTCCATAAAAGCAAG-3´. Los productos de la PCR fueron digeridos con la enzima de restricción SmaI, cuya secuencia de reconocimiento es CCCGGG. La asignación de los alelos se realizó mediante la observación directa en geles de poliacrilamida al 6 % de la presencia o ausencia de los fragmentos de restricción. Para el alelo G (*1) se generan dos fragmentos, uno de 120 y otro de 49 pares de bases. En presencia del alelo A (*2), la sustitución de la guanina en posición 681 por una adenina elimina el sitio de reconocimiento de la enzima, y no se produce el corte del producto amplificado.

2 pacientes (1 %); representados en la Tabla 2. Además, se evaluó la frecuencia genotípica para el polimorfismo CYPC19*2 según el diagnóstico, encontrándose que en los pacientes con SCA con elevación del ST fue del 32,4 % y en los pacientes con SCA sin elevación del ST 24,7 % (Figura 1). Tabla 1: Distribución de pacientes con SCA ingresados al Hospital “Dr. Domingo Luciani”, entre Marzo 2010 – Septiembre de 2011. Frecuencia

Porcentaje

< 39 años

3,0

Análisis estadístico

40-49 años

15,3

La construcción de la base de datos y la edición de las tablas, se realizó con el Programa Excel de Microsoft Office 2010 y el análisis estadístico se llevó a cabo con el Paquete Estadístico SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) versión 17.0. El análisis estadístico incluyó el cálculo de las frecuencias para el grupo de portadores y no portadores, separadamente. Se construyeron tablas de contingencia y se calculó el estadístico Jicuadrado (χ2) para evaluar la presencia/ausencia del alelo *2 del polimorfismo CYP2C19*2 (portadores y no portadores). Para todas las pruebas estadísticas realizadas se consideraron significativos los valores de p < 0,05.

50-59 años

30,4

60-69 años

25,5

70-79 años

17,3

80-89 años

7,4

> 90 años

1,0

204

100,0

RESULTADOS

Se incluyeron un total de 206 pacientes: 135 (65,5 %) de sexo masculino, 71 (34,5 %) de sexo femenino, con edades comprendidas entre los 35 y los 92 años, distribuidos por decenios (Tabla 1). La distribución de acuerdo con los diagnósticos de SCA con elevación del ST: 105 pacientes (52 %) y SCA sin elevación del ST: 99 pacientes (48 %). Se categorizaron tres subgrupos de pacientes según el genotipo presente: metabolizadores extensos (genotipo *1/*1) 144 pacientes (70,6 %), metabolizadores intermedios (genotipo *1/*2) 58 pacientes (28,4 %) y metabolizadores pobres (*2/*2) 36

Total Fuente: Historia Clínica.

Tabla 2: Tabla que representa la Frecuencia del Polimorfismo CYP2C19*2 en pacientes con SCA que ingresaron en el Hospital Dr. “Domingo Luciani”. Genotipo Frecuencia Porcentaje

Tipo de metabolizadores

(*1/*1)

144

70,6

Extensos

(*1/*2)

28,4

Intermedios

(*2/*2)

1,0

204

100,0

Total

Pobres

Fuente: Laboratorio de Genética Humana del IVIC.

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Figura 1: Distribución de los genotipos para el polimorfismo CYP2C19*2 y los tipos de SCA

Fuente: Laboratorio de Genética Humana del IVIC.

DISCUSIÓN

Los SCA son considerados la primera causa de mortalidad a nivel mundial, liderando con el 12,2 % el reporte de la Organización Mundial de la Salud en 2004 (18). En el anuario del Ministerio del Poder Popular para la Salud de 2008, en nuestro país, permanece como la primera causa de muerte con el 13,3 % (19). La terapia antiagregante plaquetaria (aspirina y clopidogrel) constituye parte del tratamiento indicado para el manejo de esta patología; asimismo, se ha demostrado que la respuesta farmacodinámica al clopidogrel tiene una variabilidad sustancial entre estos pacientes (7) . Esto fue confirmado cuando se identificó la condición llamada resistencia al clopidogrel y reportaron el primer estudio que asoció el alelo CYP2C19*2 con disminución de la respuesta plaquetaria al clopidogrel, evidenciándose resultados cardiovasculares adversos (1-3). En nuestro estudio se encontró un 28,4 % de pacientes metabolizadores intermedios y 1 % de metabolizadores pobres con SCA. De acuerdo con los estudios existentes estos pacientes tendrían una actividad plaquetaria aumentada a pesar de recibir la terapia con clopidogrel, probablemente por baja respuesta al fármaco (7). La frecuencia de portadores del alelo *2 encontrada en nuestro estudio, con respecto a metabolizadores intermedios Avances Cardiol

(28,4 %), se comparó con la reportada en otras poblaciones mestizas suramericanas, compuesta principalmente por individuos sanos; observando una tendencia mayor a la frecuencia del alelo en nuestra población y con respecto a la frecuencia de los metabolizadores pobres en nuestra data es similar a las otras poblaciones sudamericanas a excepción de la población norteamericana descendiente de mexicanos y de diferentes etnias de Brasil que fue superior (14-17). Aunque algunos estudios sugieren la pertinencia de realizar pruebas para determinar la agregabilidad plaquetaria en paciente con diagnóstico de SCA y reciben tratamiento con clopidogrel a fin de realizar ajustes en el tratamiento o modificación a otro antiplaquetario (20) actualmente no existente una indicación clara en relación a esta indicación (21,22). Por otra parte, existen actualmente otras alternativas terapéuticas como el Prasugrel, que es un nuevo derivado de las tienopiridinas y el Ticagrelor, un antagonista de los receptores P2Y12, que son más potentes y eficaces que el clopidogrel, que sugieren no tener influencia de la variabilidad genética por el polimorfismo CYP2C19*2 ya que esta isoenzima juega un papel menor en su metabolismo (23,24). CONCLUSIÓN

Se describe el primer estudio diseñado y realizado en la población venezolana donde se describe la frecuencia del polimorfismo CYP2C19*2 en pacientes con SCA, siendo del 29,4 % y de estos, los metabolizadores intermedios fueron los más frecuentes (28,4 %). Este elevado número de portadores del polimorfismo CYP2C19*2, en el contexto de SCA y la posible alteración de respuesta al clopidogrel, es relevante por la posible implicación que tiene en la elección correcta de la terapéutica antiplaquetaria. Es necesario realizar estudios que permitan relacionar la presencia del polimorfismo y su asociación con eventos cardiovasculares adversos, con la finalidad de identificar si esta apreciación es un factor determinante en el pronóstico de estos pacientes.

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PACIENTES CON CARDIOPATÍA ISQUÉMICA, Y ALELO *2 DEL GEN CYP2C19

ARTÍCULO ORIGINAL

Avances Cardiol 2014;34(1):40-48

Evolución clínica de pacientes con cardiopatía isquémica, portadores y no portadores del alelo *2 del gen CYP2C19. Clinic outcome of patients with ischemic heart disease carriers and noncarriers of allele CYP2C19 * 2 gene. Dr. José Brito1, Ingrid Márquez 1 MASVC, SVMI, ECOSIAC, Dinorah Castro de Guerra2, Alejandro Santo1, Greta Rodríguez de Arroyo2, Melissa Arria2 Unidad de Cardiología. Hospital “Dr. Domingo Luciani”. Caracas – RB de Venezuela. 2 Laboratorio de Genética Humana, Centro de Medicina Experimental, Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas. 1

RESUMEN

El polimorfismo CYP2C19*2 es una variación genética que origina disminución en el metabolismo del clopidogrel influyendo sobre su efecto antiagregante. Otros aspectos clínicos donde está involucrado lo son alteraciones en el metabolismo de otros fármacos cardiovasculares, influencia en la respuesta inflamatoria de la enfermedad ateroesclerótica y relación con aparición de otras enfermedades, lo que ha llevado a plantearlo como posible predictor de riesgo para la enfermedad cardiovascular. No obstante, hasta el momento los resultados en relación con las implicaciones clínicas no son concluyentes y siendo Venezuela un país con un porcentaje importante de portadores del alelo *2, se planteó realizar un

CORRESPONDENCIA Dr. José Ángel Brito Hospital “Dr. Domingo Luciani”, final Av. Rio de Janeiro, El Llanito. Caracas, 1073, RB de Venezuela. Tel: +58-416-383.50.71 E-mail: joseangelbrito@hotmail.com DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERÉS DE LOS AUTORES: Sin conflicto de interés declarado. AGRADECIMIENTO: A las personas que accedieron a formar parte de la muestra, por su colaboración con esta investigación. A la Lic. Mary Helen Izaguirre por el trabajo de laboratorio. Financiamiento IVIC-LOCTI 899. Recibido en: octubre 09, 2013 Aceptado en: febrero 15, 2014 40

estudio prospectivo para conocer su influencia en la evolución clínica de pacientes venezolanos con cardiopatía isquémica. Se incluyó un total de 138 pacientes; 46 portadores del alelo *2 (33,3 %) y 92 no portadores (66,7 %). La frecuencia de complicaciones fue similar para ambos grupos; se observó mayor riesgo de hospitalización por causa cardiovascular en los portadores del alelo *2 (p=0,033) y en el grupo de pacientes sobrevivientes al momento del alta hubo tendencia a más complicaciones en los portadores del alelo *2 sin llegar a ser estadísticamente significativa. Palabras clave: Clopidogrel, cardiopatía isquémica aguda, polimorfismo, CYP2C19*2.

SUMMARY

CYP2C19*2 is a genetic variation that originates a decrease in clopidogrel metabolism and therefore its antiplatelet effect. Other clinical aspect where involved are alterations in metabolism of other cardiovascular drugs, influence in the inflammatory response of atherosclerotic disease and relationship with the appearance others diseases so it has been proposed to be a risk predictor of cardiovascular disease. Nevertheless, until now the results regarding clinical implications are inconclusive and considering that Venezuela is a country with an important percentage of carriers of the allele *2; a prospective study to investigate its influence in the clinical evolution of Venezuelan patients with acute ischemic heart disease was performed. The study included 138 patients; 46 carriers of allele *2 (33.3 %) and 92 noncarriers (66.7 %). The frequency of complications was similar in both groups. A greater risk of hospitalization for cardiovascular cause in

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BRITO J, ET AL

carriers of allele *2 (p = 0.033) was observed. In the group of surviving patients at hospital discharge, there was a trend to more complications in carriers of allele *2 without reaching statistical significance. Keywords: Clopidogrel, acute ischemic heart disease, polymorphism, CYP2C19 * 2.

INTRODUCCIÓN

Desde mediados de los años 50 existe el convencimiento del papel de los genes en el riesgo de presentar enferme¬dades del corazón (1) y más recientemente, se ha demostrado que el componente genético es un posible predictor de la evolución clínica en pacientes con cardiopatía isquémica aguda (CIA) (2-4).

Actualmente sabemos que la genética no solo tiene que ver con la heredabilidad de algunas enfermedades, sino también, con ciertas condiciones metabólicas que originan variabilidad en la respuesta a algunos fármacos (5); como el caso del polimorfismo CYP2C19, donde el alelo *2 ha sido mayormente asociado con disminución de la actividad enzimática que metaboliza al clopidogrel, lo que origina menor respuesta a este fármaco (3) y eventual riesgo cardiovascular (4,6). Se entiende por polimorfismo a la coexistencia de dos o más formas distintas de un gen, llamados alelos, en una misma población, donde ninguno de los dos presenta una frecuencia menor al 1% (7). Algunos genes polimórficos codifican enzimas que participan en la biotransformación de hormonas sexuales y agentes xenobióticos como los carcinógenos (8-12). De acuerdo con el número de alelos afectados para el gen CYP2C19, los individuos se clasifican como metabolizadores extensos si son homocigotos para el alelo silvestre (*1/*1), intermedios si son heterocigotos (*1/*2) y pobres si son homocigotos para el alelo mutado (*2/*2) (13). Los resultados de algunos estudios sugieren aumentar la dosis de clopidogrel en los pacientes metabolizadores intermedios a fin de mejorar su efecto antiagregante; resultado no alcanzado en los metabolizadores pobres (14,15). Avances Cardiol

Por otro lado aunque algunos estudios han demostrado que los pacientes con un infarto agudo de miocardio, que reciben clopidogrel y son portadores del alelo *2, presentan mayor tasa de eventos cardiovasculares, en especial los pacientes sometidos a intervencionismo coronario percutáneo (3,4,15-23) ; otros investigadores señalan que no existe tal relación (24,25). Sin embargo, la FDA (The US Food and Drug Administration) aprueba la realización de exámenes farmacogenéticos para identificar a los pacientes con alteración del metabolismo del clopidogrel en algunos casos en particular (26), así como la Sociedad Europea de Cardiología señala que se puede considerar la realización de pruebas genéticas y/o de función plaquetaria en casos específicos donde se utilice clopidogrel (27). Además de los efectos clínicos antes mencionados, este polimorfismo influye en el metabolismo de otros fármacos como la warfarina y los betabloqueantes (28-31), interviene en la respuesta inflamatoria de la enfermedad ateroesclerótica (32), influye en la presencia de algunas enfermedades, en especial de tipo neoplásicas (8), también se la ha considerado como posible predictor clínico en CIA por sí mismo (16) y factor que contribuye en la depresión (33) y rasgos de personalidad sobre todo en mujeres (34). En cuanto a porcentaje de portadores del alelo *2 a nivel mundial, los asiáticos y en especial los habitantes de Vanuatu, tienen el mayor porcentaje (hasta 79 % en algunas de sus islas) (35,36). En Venezuela se ha encontrado una alta frecuencia de portadores heterocigotos (20 % - 38 %) y homocigotos (2 % - 7 %) (37), siendo similar a los valores reportados para los asiáticos y más altos que los reportados en otros países de América (38-40). En cuanto al porcentaje de portadores en los pacientes con CIA, la frecuencia reportada por Santos en el Hospital “Dr. Domingo Luciani” es similar a la reportada para la población venezolana general (29,4% portadores del alelo *2: heterocigotos 28,4% y homocigotos 1%) (42). Debido a que los resultados sobre el alcance clínico de la presencia de este polimorfismo no son concluyentes, y considerando que las frecuencias del alelo *2 reportadas hasta ahora en Venezuela 41

PACIENTES CON CARDIOPATÍA ISQUÉMICA, Y ALELO *2 DEL GEN CYP2C19

son importantes, se planteó realizar un estudio prospectivo para conocer su influencia en la evolución clínica de pacientes venezolanos con CIA.

MDRD (Modification Diet in Renal Disease) (43) y la clasificación que ofrece The Kidney Fundation con punto de corte de la filtración glomerular (FG) de 60 mL/min/1,73 m2 (44).

MÉTODO

Las variables a evaluar fueron la presencia de complicaciones intrahospitalarias (Insuficiencia cardíaca, arritmias no sinusales, bloqueo auriculoventriculares, isquemia recurrente, evento cerebrovascular: ECV y muerte) y aparición de un nuevo evento cardiovascular (CV) (infarto de miocardio: IM), angina inestable, angina estable, ECV y muerte CV) a los 3 y 6 meses luego del alta (información recolectada mediante consultas control o llamadas telefónicas).

El diseño del estudio fue de tipo prospectivo, observacional, de asociación, donde se evaluó la evolución intrahospitalaria (INTH), a los 3 y 6 meses luego del evento agudo de los pacientes que ingresaron al Hospital “Dr. Domingo Luciani” con el diagnóstico de CIA (hallazgos clínicos, electrocardiográficos o marcadores de necrosis miocárdica positivos (presencia de al menos 2 criterios) o hallazgos angiográficos), durante el lapso de marzo de 2010 a septiembre de 2011, de ascendencia venezolana (cuatro abuelos debían haber nacido en el país), cualquier grupo etario y que hubieran firmado el consentimiento por escrito de participar en el estudio a quienes se les determinó, al momento de su ingreso, la presencia o no del alelo *2. La mayoría de estos pacientes pertenecían al grupo del trabajo de Santos (42), el cual contaba con la aprobación de los comités de bioética del Hospital “Dr. Domingo Luciani” y el Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas (IVIC). La muestra de sangre venosa periférica (entre 5 y 15 mL) se colocó en un tubo de ensayo al vacío con ácido etilendiaminotetraacético y se trasladó al Laboratorio de Genética Humana del IVIC donde mediante las técnicas de amplificación de los fragmentos de ADN se ubica el polimorfismo CYP2C19*2 mediante la PCR (Polimerse Chain Reaction) y digestión con la endonucleasa de restricción BamHI (43). En el registro de información se incluyeron datos tomados de la historia clínica, como el diagnóstico de ingreso de síndrome coronario agudo con o sin elevación del ST (SCACEST y SCASET respectivamente), antecedentes clínicos (hábito tabáquico, diabetes mellitus: DM) tratamiento antiagregante, variables de laboratorio (glicemia, urea, creatinina), datos antropométricos (peso, talla, índice de masa corporal: IMC) y se evaluó el funcionalismo renal según la ecuación del estudio 42

Tratamiento estadístico La construcción de la base de datos y la edición de las tablas, se realizó con el Programa Excel de Microsoft Office 2007; y el análisis estadístico, se llevó a cabo con el Paquete Estadístico SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) versión 17.0. El análisis estadístico incluyó el cálculo de las frecuencias para complicaciones y nuevo evento dentro del grupo de portadores y no portadores, separadamente. Se construyeron tablas de contingencia y se calculó el estadístico Chi-cuadrado (χ2) para evaluar posibles asociaciones entre la presencia/ausencia del alelo *2 del polimorfismo CYP2C19 (portadores y no portadores), y la presencia/ausencia de cada complicación aguda y cada nuevo evento CV, tanto intrahospitalarias como durante el seguimiento de 6 meses, así como discriminando las que son y no son atribuibles a falta de respuesta al tratamiento con clopidogrel. Se realizaron pruebas de diferencias entre proporciones muestrales para comparar las frecuencias de cada tipo de complicación ocurrida intrahospitalariamente y/o durante el seguimiento de 6 meses, entre los grupos de portadores y no portadores del alelo *2. Para todas las pruebas estadísticas realizadas se consideraron significativos los valores de p < 0,05. RESULTADOS

Se evaluaron 204 pacientes en el período

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intrahospitalario y de estos se logró seguimiento a 138 pacientes (67 %); 46 eran portadores del alelo (33,3 %) y 92 no portadores (66,7 %). De los portadores 44 fueron heterocigotos (31,9 %) y 2 homocigotos (1,4 %) (Tabla 1). Tabla 1. Distribución de pacientes según el genotipo para el polimorfismo CYP2C19. Hospital “Dr. Domingo Luciani”. Marzo 2010 – septiembre 2011.

Genotipo

Polimorfismo CYP2C19

Frecuencia Porcentaje

*1/*1 92 66,7 *1/*2 44 31,9 *2/*2 2 1,4 Total 138 100,0

Polimorfismo CYP2C19 *1/*1 92 66,7 Portadores *2 46 33,3 Total 138 100,0 Tabla 2. Datos basales de los pacientes. Hospital “Dr. Domingo Luciani”. Marzo 2010 – septiembre 2011. Variables Categorías Frecuencia Porcentaje Sexo Masculino 91 65,9 Femenino 47 34,1 Total 138 100,0 Diagnóstico SCACEST 76 55,1 SCASEST 62 44,9 Total 138 100,0 Diabetes Sí 39 28,3 No 99 71,7 Total 138 100,0 Hipertensión Sí 108 78,3 arterial No 30 21,7 Total 138 100,0 Tabaquismo Fumador/exfumador 91 65,9 No fumador 47 34,1 Total 138 100,0 IMC ≥25 kg/m2 105 76,1 <25 kg/m2 33 23,9 Total 138 100,0 Enfermedad Sí 30 21,7 renal No 108 78,3 Total 138 100,0 Evento CV No 101 73,2 previo Sí 37 26,8 Total 138 100,0 Tratamiento Aspirina 5 3,6 antiagregante Clopidogrel 1 0,7 Aspirina + clopidogrel 131 94,9 Warfarina 1 0,7

Avances Cardiol

Total

138 100,0

Tabla 3. Datos basales de los pacientes según la presencia o no del alelo *2. Hospital “Dr. Domingo Luciani”. Marzo 2010 – Septiembre 2011.

Polimorfismo CYP2C19*2

Portadores No Total Características basales *2 portadores (n = 46) (n = 92) Sexo Hombres n 28 % 60,9% Mujeres n 18 % 39,1% Diagnóstico SCACEST n 25 % 54,3% SCASEST n 21 % 45,7% Diabetes Sí n 9 % 19,6% No n 37 % 80,4% Tabaquismo Fumador/ n 31 exfumador % 67,4% No fumador n 15 % 32,6% IMC ≥25 kg/m2 n 33 % 71,7% <25 kg/m2 n 13 % 28,3% Enfermedad Sí n 11 renal % 23,9% No n 35 % 76,1% Hipertensión Sí n 33 arterial % 71,7% No n 13 % 28,3% Evento CV Sí n 7 previo* % 15,2% No n 39 % 84,8%

63 91 68,5% 65,9% 29 47 31,5% 34,1% 51 76 55,4% 55,1% 41 62 44,6% 44,9% 30 39 32,6% 28,3% 62 99 67,4% 71,7% 60 91 65,2% 65,9% 32 47 34,8% 34,1% 72 105 78,3% 76,1% 20 33 21,7% 23,9% 19 30 20,7% 21,7% 73 108 79,3% 78,3% 75 108 81,5% 78,3% 17 30 18,5% 21,7% 30 37 32,6% 26,8% 62 101 67,4% 73,2%

*χ2 = 4,727; p = 0,030

El rango de edad fue de 37 a 92 años; con un promedio de 62,09 ± 11,64 años; 65,9 % eran hombres, 55,1 % tuvieron el diagnóstico de SCACEST. Del total de pacientes solo 8 fueron tratados de manera invasiva (6 %), 3 en el período intrahospitalario y 5 en el seguimiento; casi la totalidad de los pacientes (94,9 %) recibieron antiagregación dual (Tabla 2). 43

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Tabla 4. Frecuencia absoluta y porcentajes de complicaciones intrahospitalarias y eventos cardiovasculares adversos a los 3 y 6 meses según presencia o no del alelo *2. Hospital “Dr. Domingo Luciani”. Marzo 2010 – septiembre 2011. Polimosfismo CYP2C19*2 Portadores No Total *2 portadores Complica- Todas las n 24 52 76 ciones complica- % 52,2% 56,5% 55,1% intrahos- ciones pitalarias Ninguna n 22 40 62 % 47,8% 43,5% 44,9% Total n 46 92 138 % 100,0% 100,0% 100,0% Complica- Todas las n 30 57 87 ciones al complica % 65,2% 62,0% 63,0% final del ciones seguimiento* Ninguna n 16 35 51 % 34,8% 38,0% 37,0% Total n 46 92 138 % 100,0% 100,0% 100,0% *Sumatoria de todas las complicaciones que se presentaron desde el momento intrahospitalario hasta los 6 meses de seguimiento.

Tabla 5. Comparación de frecuencias absolutas y porcentajes de las complicaciones intrahospitalarios entre portadores y no portadores del alelo *2. Hospital “Dr. Domingo Luciani”. Marzo 2010 – septiembre 2011. Complicaciones INTH

Polimorfismo CYP2C19*2 Portadores No Total Valor de p* *2 portadores

Muerte n 3 10 13 % 5,5% 8,1% 7,3% 0,538 Isquemia n 7 13 20 recurrente % 12,7% 10,6% 11,2% 0,682 Arritmias n 7 19 26 % 12,7% 15,4% 14,6% 0,637 Bloqueo n 3 13 16 % 5,5% 10,6% 9,0% 0,273 Insuficiencia n 13 28 41 cardíaca % 23,6% 22,8% 23,0% 0,907 Ninguna n 22 40 62 % 40,0% 32,5% 34,8% 0,332 Total n 55 123 178† % 100,0% 100,0% 100,0% *Valor de p para la prueba de diferencias entre proporciones muestrales. †Total de complicaciones, no pacientes.

Tabla 6. Frecuencia absoluta y porcentaje de las complicaciones intrahospitalarios atribuibles a falta de respuesta al clopidogrel según la presencia o no del alelo *2. Hospital “Dr. Domingo Luciani”. Marzo 2010 – septiembre 2011. Complicaciones CYP2C19*2 INTH Portadores No Total *2 portadores Complicaciones atribuibles a poca n 10 23 33 respuesta al % 18,2% 18,7% 18,5% clopidogrel1 Complicaciones no atribuibles a poca n 45 100 145 respuesta al % 81,8% 81,3% 81,5% clopidogrel2 Total

n 55 123 178† % 100,0% 100,0% 100,0%

Isquemia recurrente y muerte por causa CV Ninguna complicación + arritmias + bloqueo + insuficiencia cardíaca †Total de complicaciones, no pacientes. 1 2

Tabla 7. Comparación de frecuencias absolutas y porcentajes de los eventos cardiovasculares adversos globales entre portadores y no portadores del alelo *2. Hospital “Dr. Domingo Luciani”. Marzo 2010 – septiembre 2011. Complicaciones globales

Polimorfismo CYP2C19*2 No Portadores Total Valor portadores *2 de p*

Muerte n 14 6 20 % 10,6% 10,3% 10,5% 0,950 Isquemia n 13 7 20 recurrente % 9,8% 12,1% 10,5% 0,634 Arritmias n 19 7 26 % 14,4% 12,1% 13,7% 0,671 Bloqueo n 13 3 16 % 9,8% 5,2% 8,4% 0,292 Insuficiencia n 27 13 40 cardíaca % 20,5% 22,4% 21,1% 0,767 Ninguna n 35 15 50 % 26,5% 25,9% 26,3% 0,931 Angina estable n 10 5 15 % 7,6% 8,6% 7,9% 0,814 IM o angina n 1 0 1 inestable % 0,8% 0,0% 0,5% 0,495 Hospitalizaciónn 0 2 2 por causa CV % 0,0% 3,4% 1,1% 0,033 Total

n 132 58 190† % 100,0% 100,0% 100,0%

*Valor de p para la prueba de diferencias entre proporciones muestrales. †Total de complicaciones, no pacientes.

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Tabla 8. Comparación de frecuencias absolutas y porcentajes de los eventos cardiovasculares adversos globales excluyendo pacientes fallecidos durante la hospitalización, según la presencia o no del alelo *2. Hospital “Dr. Domingo Luciani”. Marzo 2010 – septiembre 2011. Seguimiento global

Polimorfismo CYP2C19*2 No Portadores Total Valor portadores *2 de p*

Muerte n 4 3 7 % 3,8% 5,9% 4,5% 0,553 Isquemia n 10 6 16 recurrente % 9,6% 11,8% 10,3% 0,672 Arritmias n 13 5 18 % 12,5% 9,8% 11,6% 0,622 Bloqueo n 10 2 12 % 9,6% 3,9% 7,7% 0,212 Insuficiencia n 21 13 34 cardíaca % 20,2% 25,5% 21,9% 0,454 Ninguna n 35 15 50 % 33,7% 29,4% 32,3% 0,591 Angina n 10 5 15 estable % 9,6% 9,8% 9,7% 0,968 IM o angina n 1 0 1 inestable % 1,0% 0,0% 0,6% 0,474 Hospitalización n 0 2 2 por causa CV % 0,0% 3,9% 1,3% 0,043 Total

n 104 51 155† % 100,0% 100,0% 100,0%

*Valor de p para la prueba de diferencias entre proporciones muestrales. †Total de complicaciones, no pacientes.

Los datos basales fueron similares en ambos grupos; excepto para los eventos cardiovasculares previos, donde hubo un mayor porcentaje para los no portadores siendo la diferencia estadísticamente significativa (p= 0,030) (Tabla 3). No hubo diferencia significativa en el número de complicaciones intrahospitalarias y los eventos cardiovasculares adversos a los 3 y 6 meses (Tabla 4); tampoco hubo diferencia para las complicaciones INTH (Tabla 5), atribuibles a poca respuesta al clopidogrel (Tabla 6) ni en los eventos cardiovasculares adversos globales para el total del seguimiento; solo hubo diferencia estadísticamente significativa para la rehospitalización por causa CV en el grupo de portadores (p= 0,033) (Tabla 7). Igualmente se observó una tendencia sin llegar a ser significativa para el grupo de pacientes portadores del alelo *2 sobrevivientes al momento del alta a Avances Cardiol

una mayor presencia de eventos CV globales (Tabla 8) y eventos CV atribuibles a poca respuesta al clopidogrel (Tabla 9). Tabla 9. Comparación de frecuencias absolutas y porcentajes de los eventos cardiovasculares adversos globales atribuibles a falta de respuesta al clopidogrel según la presencia o no del alelo *2 excluyendo a los pacientes fallecidos durante la hospitalización. Hospital “Dr. Domingo Luciani”. Marzo 2010 – septiembre 2011. Seguimiento CYP2C19*2 global Portadores No Total *2 portadores Complicaciones atribuibles a poca n 11 respuesta al % 21,6% clopidogrel1 Complicaciones no atribuibles a poca n 40 respuesta al % 78,4% clopidogrel2 Total

15 14,4%

26 16,8%

89 85,6%

129 83,2%

n 51 104 155 % 100,0% 100,0% 100,0%

1 IM + angina inestable + angina y muerte por causa CV 2 Ninguna complicación + arritmias + bloqueo + insuficiencia cardíaca + angina estable

DISCUSIÓN

El porcentaje de portadores y la distribución según los diferentes genotipos obtenidos, son similares a los reportados previamente para la población general en Venezuela (41) (Tabla 1). Se observó que más de la mitad de los pacientes presentó algún tipo de complicación intrahospitalaria (Tabla 4), siendo la más frecuente la insuficiencia cardíaca (Tabla 5). No obstante, en cuanto al número de complicaciones intrahospitalarias y los eventos cardiovasculares adversos a los 3 y 6 meses, no hubo diferencia entre los dos grupos (Tabla 4); lo que difiere de algunos estudios como el de Texeira et al en Portugal (23); pero concuerda con otros como los de Bauer et al. y Zabalza et al. (24,25). Sin embargo, hay varios aspectos a considerar; primero, en la mayoría de los estudios donde se encontró asociación, el seguimiento promedio fue de 1 año 45

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y segundo, los tamaños de las poblaciones eran mucho mayores. Otro dato importante es que en la mayoría de los estudios donde se encontró asociación los pacientes fueron tratados de forma invasiva; situación en la cual el tratamiento antiplaquetario es aún de mayor importancia. En nuestro estudio un muy bajo porcentaje de pacientes fueron tratados de forma invasiva; siendo aún menor en el período intrahospitalario (2 %). Esto pudiera explicar por qué no se encontró diferencia entre ambos grupos en el período intrahospitalario; pero sí una tendencia a mayor complicaciones en los portadores del alelo *2 en el período de seguimiento; para lo cual sería interesante la realización de estudios donde se incluya un mayor número de pacientes tratados de forma invasiva y un período de seguimiento más prolongado. CONCLUSION

Los resultados del presente trabajo señalan que los pacientes portadores del alelo *2 no presentan un riesgo mayor de complicaciones intrahospitalarias comparado con los no portadores, el polimorfismo no involucra un riesgo independiente para desarrollar complicaciones al menos hasta los 6 meses posteriores al evento CV; sin embargo, sí estuvo relacionado con un mayor riesgo de hospitalización por causa CV y se demostró una tendencia a mayor número de muerte, isquemia recurrente, hospitalización por causa CV y de complicaciones atribuibles a poca respuesta al clopidogrel en los portadores del alelo *2 en el grupo de pacientes sobrevivientes al momento del alta. REFERENCIAS 1. White PD. Genes, the heart and destiny. N Engl J Med. 1957;256:965-9. 2. Martínez E. Valor pronóstico de los polimorfismos genéticos en la evolución de la cardiopatía isquémica. [Tesis Médico y Cirujano]. España: Facultad de Ciencias de la Salud de la universidad Palmas de Granada, Departamento de Ciencias Médicas y Quirúrgicas; 2003. 46

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Vol. 34, Nº 1, marzo 2014

LÓPEZ NOUEL R, ET AL

ARTÍCULO ORIGINAL

Avances Cardiol 2014;34(1):49-54

Prevalencia de hipertensión arterial, otros factores de riesgo cardiovascular y características de estilo de vida en la Gran Valencia parte (I) Prevalence of hypertension, cardiovascular risk factors and lifestyle characteristics in the Great Valencia part (I) Drs. Roberto López Nouel 1 MTSVC/MASEC/MAESC, Dollys Hurtado 2, Bárbara Daniela Chazzin2, Gerardo Chazzin 4 MTSVC, Luis López Gómez 5 MTSVMI, MTSVC, ACP, Eglee Castillo4 MASVC, Mayra Azuaje Pérez, Isabella Núñez, Marilyn de Abreu, Julio Acosta 6 MTSVC, AVA, Juan Amaro 7 MASVC, SVMI, ACC Médico cardiólogo clínico, Jefe del Departamento de Medicina del Centro Médico Docente la Trinidad (CMDLT). Director de Medicina Comunitaria y Programas Sociales del CMDLT. 2 Soc. Lic. Gerente de la Dirección de Medicina Comunitaria y Programas Sociales CMDLT. Consultor independiente en Responsabilidad Social, Doctorado en Gerencia Pública y Política Social. Caracas-RB de Venezuela. 3 Estudiante último año de medicina Universidad de Carabobo- RB de Venezuela. 4 Médico Cardiólogo. Valencia - RB de Venezuela. 5 Medico Internista-Cardiólogo. Caracas. RB de Venezuela 6 Médico Cardiólogo. Ex-Profesor Hospital Universitario de Caracas, Universidad Central de Venezuela. Policlínica Metropolitana de Caracas - RB de Venezuela. 7 Cardiólogo. Hospital “Domingo Luciani” Caracas - RB de Venezuela. 1

RESUMEN

Objetivo: Establecer la prevalencia de hipertensión arterial (HTA) y factores de riesgo cardiovascular (FRCV) en una muestra representativa de la Gran Valencia, comparar con la Gran Caracas y Maracaibo, estudiadas previamente con metodología similar y Barquisimeto, estudiada con otra metodología, cuando los parámetros lo permitieran. Metodología: Estudio descriptivo, transversal, aleatorio, estratificado por sexo, edad y nivel socio-económico de asignación proporcional de 300 sujetos de la Gran Valencia utilizando cuestionario de preguntas cerradas formuladas cara a cara. Se registró presión arterial (PA), frecuencia de pulso, data antropomórfica, glicemia, Hb glicosilada (HbA1C) CORRESPONDENCIA Roberto López Nouel Centro Médico Docente la Trinidad, Av intercomunal al Hatillo la Trinidad Caracas 1080-A Tel: +58-414-321-09.09 E-mail: robertolopez2008@gmail.com DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERÉS DE LOS AUTORES: Sin conflictos de interés ninguno de los autores Recibido en: octubre 07, 2013 Aceptado en: febrero 10, 2014 Avances Cardiol

y perfil lipídico. El error muestral fue de 5,54 % con nivel de confianza 95 %. Resultados: La prevalencia de HTA fue 39 %, hombres 35,6 %, mujeres 42,4 %, 18,7 % lo desconocía, 84 % recibía tratamiento, 66,6 % no controlados, 40 % adheridos al tratamiento. La frecuencia de pulso fue más alta en la mujer y normal en el 53,7 %. La prevalencia de obesidad por IMC fue 29,8 %, obesidad abdominal 40,4 % en hombres, 39,5 % en mujeres, glicemia anormal en ayunas 38,95 %, pre-diabetes por HbA1C 40,7 %, diabetes 10 %, hipercolesterolemia 18,7 %, HLDc ≤ 45 mg/dL en 71,32 % de hombres, ≤55 mg/ dL en 54,7 % de mujeres, LDLc óptimo 59,5 % y tabaquismo 17,5 %. Conclusiones: La prevalencia de HTA en Valencia es la más elevada con prevalencia importante de otros FRCV siendo más acentuados en la mujer. Los resultados son indicativos de un importante problema de salud pública. Palabras clave: hipertension arterial, factores de riesgo cardiovascular, prevalencia.

SUMMARY

Objective: To establish the prevalence of hypertension (HTN), cardiovascular risk factors (CVRF) and lifestyle characteristics in a representative sample of the Great Valencia, compare with the Great Caracas and Maracaibo, cities previously studied by similar methodology and Barquisimeto also studied by another method, when parameters allowed to. Methodology:

HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN LA GRAN VALENCIA

Descriptive, cross-sectional, randomized study, stratified by sex, age and socio- economic level by proportional allocation of 300 subjects of the Great Valencia using a closed questions questionnaire, made face to face. Blood pressure (BP), pulse rate, anthropomorphic measurements, blood glucose, glycosylated hemoglobin (HbA1C) and lipid profile wasobtained.The sampling error was 5.54 % with confidence level of 95 %. Results: The prevalence of HTA was 39 %, men 35.6 %, woman 42.4 %, 18.7 % were unaware, 84 % received treatment, 66.6 % not controlled, 40 % adhered to treatment. Pulse rate was higher in woman and normal in 53.7 % of the total population. Obesity prevalence by BMI was 29.8 %, abdominal obesity 40.4 % in men, 39.5 % in woman, impaired fasting glucose 38.95 %, prediabetes by HbA1C 40.7 %, diabetes 10 %, hypercholesterolemia 18.7 %,HDLc ≤ 45 mg/ dL in 71.32 % of men, ≤ 55 mg/dL in 54.7 % of woman, optimal LDLc 59.5 % and tobacco use 17.5 %. Conclusions: The prevalence of HTA in Valencia is higher with high frequency of other CVRF as well and more pronounced in woman. The results show an important public health issue. Key words: hypertension, cardiovascular risk factors, prevalence.

INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES

OBJETIVO

Establecer la prevalencia aproximada de hipertensión arterial (HTA) y otros FRCV en una muestra urbana representativa de la gran Valencia, comparar con las otras dos ciudades estudiadas previamente con la misma metodología, Caracas y Maracaibo y también con Barquisimeto, estudiada con otra metodología, cuando los parámetros pudieran ser comparados

MATERIAL Y METODOLOGÍA

Estudio descriptivo de corte transversal, aleatorio, estratificado por sexo, edad y nivel socio-económico, de asignación proporcional, que evaluó 300 personas en sus respectivos hogares distribuidos como sigue: Libertador 39, Los Guayos 35, Naguanagua 30, San Diego 1, Valencia 179. Para la indagatoria se usó cuestionario de preguntas cerradas formuladas cara a cara por encuestadores de experiencia, similar al de los otros dos estudios ya reportados Caracas y Maracaibo (1,2). El error muestral fue 5,54 % y el nivel de confianza 95 %.

En nuestro país existen solo algunos estudios epidemiológicos que se han aproximado a establecer el perfil de factores de riesgo cardiovascular (FRCV) de su población o de algunas de sus regiones. Desde el año 2009 un grupo de investigadores venezolanos han mantenido el esfuerzo de recabar la data necesaria, en muestras representativas de algunas capitales del país, para aproximarse a establecer este perfil de riesgo. Habiéndolo hecho ya en Caracas y en Maracaibo (1,2); otro estudio de metodología diferente, el CARMELA(3), llevado a cabo en algunas de las capitales latino-americanas, con la finalidad de establecer el perfil de FRCV, lo hizo, no en la capital de Venezuela sino en Barquisimeto capital del Estado Lara (Venezuela); bajo la misma metodología aplicada en los estudios Gran Caracas y Gran Maracaibo, obteniéndose en esta oportunidad data adicional con la que no se contó en los dos estudios previos por no haberse podido implementar los recursos necesarios. Este estudio de la Gran Valencia fue presentado como trabajo libre en el Congreso Nacional de Cardiología (2013) (4) y ahora en extenso en su primera parte en esta publicación.

Un equipo técnico entrenado por el Observatorio Venezolano de Riesgo en Salud (OVRES) de la Dirección de Medicina Comunitaria y Programas Sociales del Centro Médico Docente la Trinidad, registró la presión arterial siguiendo las recomendaciones de las Guías de Hipertensión Arterial de la Sociedad Europea de Hipertensión y Cardiología (5). Dicho registro se practicó estando el paciente en posición sentada, con la espalda apoyada y ambos pies puestos en el suelo, se utilizaron monitores digitales marca Omron modelo HEM742INT validados en adultos y adolecentes (6,7). Se tomaron dos medidas de presión arterial (PA) y frecuencia de pulso (FP) separadas por 5 minutos, estas lecturas fueron promediadas. Se utilizó para categorizar a los pacientes la clasificación de la Sociedad Europea de Cardiología (SEC), Sociedad Europea de Hipertensión Arterial SEHTA(8). Se definió HTA como PA igual o mayor a 140 mmHg para la PA sistólica (PAS) y/o igual o mayor de 90 mmHg para la PA diastólica (PAD), se incluyeron también aquellos pacientes que conocían ser

Medida de la presión arterial

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hipertensos, tratados o no, aun y cuando su prensión arterial fuera normal en el momento de la toma (9). Se determinó también la presión arterial de pulso, aceptándose como valor arbitrario normal ≤ 50 mmHg basado en estudios observacionales (10).

Medida de la frecuencia de pulso

Se utilizó la medición de las dos lecturas tomadas también con el equipo digital Omron, al tiempo de tomarse la PA y se clasificó arbitrariamente el resultado en las siguientes categorías: bradicardia < 60/min, normal 60-75/min, normal alta entre 76-85/min, alta 86-99/min, taquicardia ≥100/min. Medidas antropométricas

Todos los pacientes fueron objeto de mediciones antropométricas por parte de personal entrenado para este fin, a saber: peso, estatura, para cálculo de índice de masa corporal y circunferencia abdominal. Considerándose como valor normal de acuerdo a los últimos lineamientos para América Latina 92 cm para la mujer 94 cm para el hombre (11). Determinación de química sanguínea capilar

Utilizando equipos portátiles convencionales (Accutrend plus Roche) se determinó glicemia capilar, colesterol y triglicéridos. Para la determinación de Hb glicosidada se utilizaron equipos sugeridos por la Asociación Americana de Diabetes (12) Nycocard Reader II Axis Shield. Los resultados se categorizaron de la siguiente manera: Colesterol total(13)

• Se consideraron hipercolesterolémicos todos aquellos que declararon que lo eran, aun y cuando al hacer la determinación lo tuvieran en el rango normal tomando o no medicación para su control. • También todos aquellos que lo tuvieran mayor a 200 mg/dL categorizándolos en los diferentes rangos que se muestran en la tabla: Valor normal:

<200 mg/dL

Intermedio alto:

entre 200 y 239 mg/dL

Alto riesgo:

> 240 mg/dL

Avances Cardiol

Triglicéridos (14) Esta medición se practicó aun y cuando los pacientes no estuviesen en ayunas de 12 horas, fueron categorizados de acuerdo a los resultados como sigue: • Nivel óptimo por debajo de 100 mg/dL en ayunas • Menos de 150 mg/dL en ayunas, normal • Normal no en ayunas de 12 horas menos de 200 mg/dL • Limítrofe 150 a 159mg/dL, en ayunas • 200 a 499 mg/dL alto, en ayunas • Más de 500 mg/dL muy alto LDL colesterol • Optimo ≤100 mg/dL • Bajo riesgo 101 a 130 mg/dL • Moderado riesgo 131/160 mg/dL • Alto riesgo o 160 mg/dL HDL colesterol • Valor normal Hombre ≥ 45 mg/dL • Mujeres normal ≥ 55 mg/dL Glicemia (11) Normal:

<100 mg/dL en ayunas

Glicemia anormal en ayunas: De 100 a 125 mg/dL Diabetes:

> 126 mg/dL en ayunas

Diabetes

≥ 200 mg/dL en cualquier situación de ayuno o no

Se practicó glicemia solo a los que declararon estar en ayunas por dos o más horas, no se confirmó el hallazgo en una segunda oportunidad por razones de costo y tiempo, por eso se considera esto solo una aproximación al conocimiento de la prevalencia de diabetes. 51

HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN LA GRAN VALENCIA

Hemoglobina glicosilada (12) Normal:

entre 2,2 % a 4,8 %

Prediabetes:

5,7 % a 6,4 %

Diabetes:

Igual o mayor de 6,5 %

Diabético bien controlado:

entre 2,5 % y 5,9 %

Diabéticos con control suficiente:

entre 6 % a 8 %

Diabéticos mal controlados:

más de 8 %

Factores de riesgo, hábitos y estilo de vida Se indagó acerca de: hábito tabáquico, consumo de alcohol, vegetales, frutas, bebidas artificiales incluyendo dieta, hábitos de ejercicio, adherencia al tratamiento antihipertensivo y nivel de estrés (gran parte de esta data a ser publicada en la parte II de este estudio). RESULTADOS

Presión arterial frecuencia de pulso y presión de pulso Se utilizó solo la categorización europea (8) y la prevalencia de HTA fue: 39 % en la muestra evaluada, hombres 35,6 % y mujeres 42,4 % (Figura 1). El 18,7 % desconocía ser hipertenso, el 84 % recibía tratamiento, el 66,6 % de estos tenían la PA elevada y el 40 % adheridos al tratamiento, o sea los que cumplían 5 o más días de tratamiento a la semana. La frecuencia de pulso fue más alta en la mujer y la mayoría del grupo evaluado tenía una frecuencia de pulso en el rango normal alto de 76-85 latidos por minuto (hombres 36,6 % y mujeres 42,6 %). La presión de pulso se consideró normal en el 53,7 % de los evaluados, el resto de los estudiados la tenían ≥ 50 mmHg. La prevalencia de HTA resultó mayor en la mujer.

Figura 1: Prevalencia de HTA en la Gran Valencia. Población general (p) y de acuerdo a sexo.

y 39,5 % en las mujeres. Resultaron con glicemia en ayunas alterada el 38,95 % de los evaluados, hombres 39,1 % y 59,7 % de mujeres, en la categoría de pre-diabetes por HbA1C: 40,7 % y diabéticos 10%. La prevalencia de hipercolesterolemia fue de 18,7 %. Los valores deHDLC fueron ≤ 45 mg/dL en el 71,32 % de los hombres y ≤ 55 mg/dL en el 54,7 % de las mujeres. Los triglicéridos estuvieron en el rango alto limítrofe y alto en el 39,8 % de la muestra evaluada mientras que elLDLC resultó en niveles óptimos en el 59,5% de los evaluados, en el rango de bajo riesgo en el 23,5% moderado y alto riesgo el 17,3 %. El 17,5 % de la muestra fumaba, hombres 26,2 % y mujeres 9,2 %. La prevalencia de hipercolesterolemia y glicemia en ayunas alterada resultó mayor en la mujer. CONCLUSIONES Y DISCUSIÓN

La prevalencia de obesidad por IMC fue de 29,8 % y la obesidad abdominal de acuerdo con los criterios actuales (11) fue de 40,4 % en los hombres

La prevalencia de los más importantes FRCV modificables en Valencia es alta, más alta en la mayoría de los casos que en Caracas y Maracaibo ciudades estudiadas bajo la misma metodología. La prevalencia de hipertensión arterial en Caracas y Maracaibo fue globalmente 29 % y 34 % respectivamente y aunque en las tres ciudades fue más alta en las mujeres que en los hombres, llama la atención la significativa diferencia en relación a sexo que se consiguió en Valencia: mujeres 42,4 %,

Obesidad, glicemia, perfil lipídico y tabaquismo

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hombres 36;6 %; esta diferencia como en Caracas y Maracaibo pudiera ser atribuida a la incorporación de la mujer a una vida de trabajo no solo en el hogar sino fuera de él, menos actividad física regular, dieta menos conveniente y más estrés aunque esto no fue expresamente evaluado ni confirmado mediante instrumento validado en el presente estudio. La prevalencia fue mayor también que en Barquisimeto (24,6 %) y una de las más altas de las capitales de Latino-América (3). En Valencia el 84,5 % de los evaluados declaró cumplir con tratamiento, porcentaje más alto que en Caracas y Maracaibo, 64 % y 58 % respectivamente, sin embargo la situación de control de los que resultaron hipertensos fue menor de 33,4 % siendo en Caracas y Maracaibo de 55,5 % y 65,3 % respectivamente (1,2) no hubo diferencia en los considerados adheridos al tratamiento siendo en las tres ciudades aproximadamente un 40 %. Para el fin anterior se formularon dos preguntas cerradas, la primera para establecer si el paciente tomaba tratamiento sin especificar la regularidad o grado de adherencia, la segunda si hacía esto por cinco o más días a la semana, los que hacían esto último se consideraban como adheridos al tratamiento. Estos resultados no son diferentes a los que se reportan en el mundo en relación con este factor de riesgo tan significativo y prevalente (15). La prevalencia de obesidad por IMC fue de 29 %, es decir más baja que en Caracas, Maracaibo y similar a Barquisimeto, 34 %, 35,1 % y 28,4 % respectivamente (1-3). La obesidad visceral no difirió en forma significativa al compararlo con las otras tres capitales, Caracas, Maracaibo, Barquisimeto (1-3). La prevalencia de hipercolesterolemia total fue más alta en la mujer y en los dos sexos, más alta que en Maracaibo. En Caracas no se contó con esta exploración y en Barquisimeto la categorización no es comparable. No se pudo comparar los valores de HDLC en ambos sexos con otras ciudades por no existir la data. La prevalencia de diabetes por HbA1C fue de 10 % (base 182) de prediabetes 40,7 % de glicemia en ayunas alterada de 30,95 %. Sin embargo como fue mencionado, los valores de glicemia en ayunas no fueron confirmados por una segunda toma. Avances Cardiol

Al considerar los resultados de este estudio, en relación con HTA el factor de riesgo líder de los 67 factores de riesgo responsables de discapacidad, morbilidad y muerte prematura (16), altamente prevalente en Valencia, es obvio que se deben establecer no solo guías para el diagnóstico y tratamiento de la HTA sino algunas pautas, como recomiendan los expertos, para su control y seguimiento más adecuadas (17), siguiendo ejemplos ya publicados (15). La alta prevalencia del resto de los FRCV considerados en Valencia, que junto con la HTA están ubicados entre los primeros 15 causantes de enfermedades, son también responsables de una importante carga de no productividad por discapacidad o muerte prematura, como se mencionó anteriormente “DALYs (Disability Adjusted Life Years)” (16), lo que definitivamente influye en la economía de esta capital. Estos resultados y consideraciones son indicativos del importante problema de salud pública y económico que representa la HTA y otros FRCV en Valencia y el esfuerzo que se debe hacer en su control, haciendo énfasis en la mujer, con emergente significativo mayor riesgo cardiovascular que el hombre y la necesidad de planificar estrategias que se traduzcan en esta meta de control. REFERENCIAS 1. López-Nouel R, Acosta-Martínez J, Amaro-Alcalá J, Rodil Fernández G. Estudio de prevalencia de hipertensión arterial en la Gran Caracas (Venezuela). Congreso Sociedad Española de Cardiología (octubre 2011) 2. López Nouel R, Rincon R, Soto L, Hurtado D, Acosta J, De Abreu M, et al. Factores de riesgo cardiovascular y estilo de vida de la Gran Maracaibo, Parte I. Av Cardiol. 2013;33:23-31. 3. Schargrodsky H, Hernández-Hernández R, Champagne BM, Silva H, Vinueza R, Silva Ayçaguer LC, et al. CARMELA: assessment of cardiovascular risk in seven Latin American cities. Am J Med. 2008;121:58-65. 4. LópezNouel R, Chazzim B D, Chazzin G, Azuaje Pérez MA, Núñez I, Figueroa E, et al. Prevalencia de Hipertensión Arterial y Factores de Riesgo Cardiovascular en la Gran Valencia. Congreso Sociedad Venezolana de Cardiología (Julio 2013) 5. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, 53

HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN LA GRAN VALENCIA

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Vol. 34, Nº 1, marzo 2014

GÓMEZ-MANCEBO JR

REVISIÓN CONTEMPORÁNEA

Avances Cardiol 2014;34(1):55-66

Estrógenos y presión arterial Estrogens and blood pressure Dr. José R. Gómez-Mancebo 1 MTSVC, SVH, LASH, FVCP Magíster Scientiarum en Cardiología, UCV. Especialista en Hipertensión Arterial, Universidad de Guadalajara, México. Profesor de la Cátedra de Cardiología de la Escuela “Luis Razetti”, Facultad de Medicina. Universidad Central de Venezuela. Adjunto del Servicio de Cardiología del Hospital Universitario de Caracas.

RESUMEN

Los cambios hormonales producidos en la mujer menopáusica, conducen a la disminución de estrógenos, que tienen efectos importantes sobre la fisiología y fisiopatología vascular. Se realiza una actualización de los efectos vasculares de los estrógenos, síntesis, receptores y de los mecanismos de acción estrogénica relevantes para el sistema cardiovascular. Se analizan los efectos específicos de los estrógenos sobre la función endotelial, la modulación del sistema nervioso autónomo, la genética y los polimorfismos de los receptores estrogénicos, las respuestas clínicas de acuerdo a la vía de administración de estrógenos, todo ello con la finalidad de evaluar el comportamiento de la presión arterial y su relación con los estrógenos. Por último, se hace una revisión de la importancia del tiempo y la edad en relación con los efectos de los estrógenos, con la intención de explicar no solo sus efectos protectores, si no también las posibles causas de sus efectos perjudiciales. Palabras clave: Estrógeno, menopausia, hipertensión, endotelio. CORRESPONDENCIA Dr. José R. Gómez-Mancebo Piso 11, consultorio 1105. Clinica El Avila, 6ta transversal de Altamira Norte. Chacao 1060. Caracas- RB de Venezuela. Tel: +58-416-622.76.62 E-mail: jrgmancebo@gmail.com DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERÉS DE LOS AUTORES: Sin conflictos de interés. Recibido en: noviembre 29, 2013 Aceptado en: febrero 24, 2014 Avances Cardiol

SUMMARY

Hormonal changes in menopause lead to estrogen diminish which have important effects on vascular physiology and pathophysiology. An update of the vascular effects of estrogen synthesis, receptors and mechanisms of action relevant to the cardiovascular system is done. Genetics and polymorphisms of estrogen receptors are described along with the interactions between estrogen and endothelial function, autonomic nervous system as well as clinical responses according to the route of administration of estrogen in order to outline the behavior and relationship of blood pressure with estrogen. Finally, a review of the importance of time and age in relation to the effects of estrogen in an attempt to explain not only their protective influence, but also the possible causes of their harmful effects. Key words: Estrogen, menopause, hypertension, endothelium.

INTRODUCCIÓN

En las mujeres premenopáusicas, los estrógenos endógenos mantienen un estado de vasodilatación y así contribuyen al control de la presión arterial (PA) antes de la quinta década de la vida, por lo cual las mujeres tienen un menor riesgo de hipertensión que los hombres a edades similares (1,2). Durante el ciclo menstrual, los niveles de PA están inversamente relacionados con la concentración de estrógenos circulantes y bajan cuando el 17beta-estradiol tiene niveles pico (2) reflejando la actividad vasodilatadora del 17beta-estradiol endógeno (3). Similarmente, durante el embarazo, el aumento de la producción de estrógenos endógenos contribuyen a mantener la 55

ESTRÓGENOS Y PRESIÓN ARTERIAL

PA a pesar de los marcados incrementos del volumen plasmático y del gasto cardíaco (2,4). La diferencia por sexo desaparece rápidamente después de que las mujeres llegan a la menopausia (5). Después de los 60 años, esta tendencia se revierte con una prevalencia de enfermedad en la mujer que excede la de los hombres (5,6). Las mujeres postmenopáusicas tienen una PA más alta, tanto en reposo como en respuesta al estrés mental, comparada con la de las mujeres premenopáusicas a la misma edad (7). Además, las mujeres postmenopáusicas tienen un patrón típico de registro de presión amortiguado entre el día y la noche, acompañado de un patrón geométrico concéntrico del ventrículo izquierdo, incluso sin presencia de hipertensión arterial (8). Las pacientes con síndrome de Turner, una alteración genética caracterizada por insuficiencia ovárica, tienen un alto nivel de PA promedio de 24 horas comparado con las mujeres de la misma edad premenopáusicas, pero parecen tener el mismo patrón de fluctuación de PA que tienen las postmenopausicas o “non dippers” (9). Los datos de estos estudios observacionales parecen implicar un rol protector de las hormonas ováricas, particularmente los estrógenos, sobre la regulación de la PA. De hecho, la deficiencia del receptor de estrógenos (ER)-beta en ratones machos y hembras desarrolla hipertensión sostenida y respuesta vasoconstrictora exagerada a los agonistas del receptor beta-adrenérgico (10). Los polimorfismos de los genes ER gamma (ESR 1) y ER-gamma (ESR2) han sido asociados a la PA elevada en hombres y mujeres de diferentes poblaciones (11,12). La posibilidad de que el estrógeno endógeno proteja contra la hipertensión parece ser dependiente de la presencia de receptores intactos en ambos sexos. A continuación se revisarán las vías hormonales relacionadas con los estrógenos, los receptores de estrógenos, su estimulación e implicaciones periféricas y centrales. Las relaciones entre los estrógenos y el sistema nervioso central, el sistema renina-angiotensina-aldosterona y el endotelio vascular. La mecánica de las arterias grandes de predominio elástico y las arteriolas de predominio muscular. Las consecuencias de tales relaciones y el mantenimiento de la PA. 56

Vías hormonales La testosterona es la sustancia intermedia clave tanto en hombres como en mujeres, es convertida a estrógeno por la acción de una aromatasa y a un más potente andrógeno, la dihidrotestosterona, por la reductasa 5alfa. En las mujeres el estradiol es la forma principal de los estrógenos circulantes y los niveles de testosterona son relativamente bajos. En los hombres, la testosterona es el principal andrógeno circulante, y los niveles de estrógenos circulantes son mucho menores que en las mujeres. En las mujeres, la evidencia sugiere que la relación entre las concentraciones de 17 betaestradiol libre, testosterona libre y hormonas sexuales unidas a globulinas pueden ser más predictoras de cambios en el grosor íntima-media carotídeo que las concentraciones de cualquiera de estas hormonas solas (13). Las complejidades del metabolismo hormonal esteroideo gonadal y las variaciones locales en los tejidos todavía no están bien entendidas, particularmente en lo que respecta a los efectos no reproductores de estos esteroides gonadales, incluyendo los efectos vasculares. Sin embargo, con el uso creciente de los inhibidores del metabolismo de los esteroides gonadales que incluyen los inhibidores de la aromatasa y los inhibidores de la 5alfa reductasa, particularmente en las mujeres con historia de cáncer de mama, se ha entendido mejor los efectos, sobre todo a largo plazo (14,15). Aún se necesita más información para aclarar cómo influencian los balances locales, entre los niveles de andrógenos y estrógenos, la función cardiovascular, tanto en hombres como en mujeres y cómo los desbalances pueden contribuir a las diferencias de género y a la fisiopatología de las enfermedades cardiovasculares. Receptores para estrógenos La evidencia sugiere que al menos hay tres, y posiblemente cuatro, receptores distintos para estrógenos: dos del tipo ligandos de transcripción (receptor estrogénico ER1alfa y ERbeta), uno acoplado a la proteína G, GPER (también referido como GPR30 previamente) (16,17), y un tercero, menos bien definido llamado ER-X que no tiene aparente

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importancia en la vasculatura (18). Los receptores alfa y beta pertenecen a la subfamilia de receptores nucleares de factores de transcripción inducibles cuyos miembros, basados en las similitudes estructurales y funcionales, pueden ser subdivididos en 6 regiones distintas identificadas de la A a la F. Cuando se produce la unión con el estrógeno, el ER produce un cambio conformacional que facilita el reclutamiento de coactivadores y la unión directa (o indirecta) de elementos que a su vez activan la transcripción de genes diana (19-21). Tanto el receptor alfa como el beta han sido localizados en la vasculatura, a nivel endotelial y en el músculo liso vascular (22). Es curiosa la manera en que se conocieron las funciones no reproductivas de estos receptores, sobre todo la del ERalfa, cuando Sudhir y colaboradores describieron un hombre de 31 años con una mutación del ERalfa. Este hombre alto debido al cierre incompleto de las epífisis óseas, con disminución de la densidad mineral, con disfunción endotelial y aterosclerosis coronaria precoz, a quien no se le detectaba respuesta dilatadora mediada por flujo, con lo cual se aportó la base de los mecanismos regulatorios de la función arterial operados por estos receptores (23,24). Los niveles de ERalfa y ERbeta parecen ser regulados por los propios estrógenos, dependiente del tejido y de la duración del tratamiento con estrógeno. Esto implica interpretaciones sobre los estudios en humanos y los efectos cardiovasculares de la hormonoterapia (25). El ERalfa es absolutamente necesario para las acciones beneficiosas del 17 beta-estradiol en la producción de óxido nítrico endotelial (26), reendotelización (27), hiperplasia de la capa media (28), y sobre el ateroma (29). El rol del ERbeta es básicamente la reproducción tanto en hombres como en mujeres (30,31). El ERbeta tiene un papel en la circulación, específicamente en la regulación de la PA (10), media a través de la estimulación del 17 beta-estradiol la disminución de la permeabilidad endotelial cerebral (32) e influencia la fisiopatología de la hipertrofia y falla cardíaca (31). Se han identificado varios polimorfismos tanto del ERalfa como del ERbeta en humanos. En el caso del ERbeta, hay dos especialmente asociados al riesgo de infarto miocárdico en mujeres (33). Avances Cardiol

En el caso del ERalfa se han asociados varios polimorfismos con la capacidad de incrementar el HDL-C con la terapia de reemplazo hormonal en mujeres postmenopáusicas (34). La asociación de polimorfismos del ERalfa se han relacionado con riesgo de infarto miocárdico y accidente cerebrovascular en el hombre (35,36). Aunque los estudios en mujeres no han sido consistentes debido a una gran variedad de factores de confusión que incluyen los cambios hormonales en la menopausia y el uso de drogas anticonceptivas y hormonoterapia sustitutiva, Hayashi y col. (37) encontraron que en mujeres mayores, se presentaban diferencias significativas en la rigidez arterial reflejada por la onda de velocidad del pulso brazo-tobillo relacionado con el polimorfismo del ERalfa. La importancia de estos hallazgos subraya el impacto de los estrógenos sobre la función cardiovascular y el rol protector que tienen ante las enfermedades cardiovasculares no solo en las mujeres, sino también en los hombres (35). Además de la vía de los receptores ERalfa y ERbeta, hay evidencia de que los estrógenos actúan por via de receptores de membrana, llamada no genómica, asociada a un receptor acoplado con la proteína G, el GPER, localizado en el retículo endoplásmico y unido específicamente a estrógenos. Su relevancia en la vasculatura, por ahora se limita a la presencia en las arterias mamarias internas y las venas safenas (38), sin embargo, recientemente se ha identificado el GPER como el primer receptor de estrógenos con actividad inhibitoria sobre la contractilidad endotelio vascular dependiente, lo cual podría tener importancia en el entendimiento y tratamiento de las enfermedades asociadas con la actividad aumentada de los prostanoides endoteliales vasoconstrictores, como sucede en la hipertensión y en la obesidad (39). Así como se han determinado los lugares y funciones que realizan los receptores de estrógenos, que además pueden variar de acuerdo al modo de unión y hasta por otras alteraciones endocrinas (40), también se han encontrado sustancias que inhiben la acción estrogénica como el fulvestrant, en todos los tejidos, o como el tamoxifeno, cuya acción depende del tipo de célula a la que se une, pudiendo realizar 57

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antagonismo o agonismo por lo cual reciben el nombre de moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM). Apartando la no selectividad agonista, por los receptores ER, como es el caso del 17beta estradiol, se han desarrollado agonistas sintéticos selectivos como el propilpirazolotriol y el diarilpropionitrilo (41) . Como ejemplo, el diarilpropionitrilo agonista selectivo del ERalfa induce vasodilatación selectiva dependiente del óxido nítrico (42). Los estudios que han experimentado con agonistas selectivos de los ER apoyan la conclusión de que el ERalfa es la forma principal que media las acciones de los estrógenos sobre la función vascular, sin embargo aún hay muchas oscuridades que iluminar en este aspecto. Efectos de los estrógenos sobre la función vascular La menopausia se asocia con el daño endotelial y la atenuación de la vasodilatación dependiente del endotelio en las arterias de resistencia (43). Los estrógenos han demostrado que activan la vía vasodilatadora al incrementar la actividad de la sintasa endotelial del óxido nítrico por mecanismos genómicos y no genómicos (44). Los efectos de los estrógenos administrados, sobre la función endotelial en las mujeres postmenopáusicas, sin embargo, tiene menos consistencia. Aunque algunos estudios han demostrado mejoría de la vasodilatación mediada por flujo, un índice indirecto de función endotelial periférica, con varias formas de estrógenos administrados (45,46), otros han fallado o han sido indiferentes en la confirmación de este hallazgo (4749) . La discrepancia en estos resultados podría estar relacionada con la edad de las participantes en los estudios, el tiempo de iniciado el estrógeno después de la menopausia, o el uso concomitante de ciertas progestinas con efectos colaterales androgénicos (50). Sin embargo, la alteración de la función endotelial, solamente, no parece ser el mecanismo mayor de hipertensión en la menopausia. La menopausia se asocia también con un aumento de la rigidez vascular de las grandes arterias relacionada con la edad (51). Como la aorta y las

grandes arterias elásticas amortiguan el incremento de la PA durante la sístole, esta observación puede explicar un aumento más pronunciado, asociado a la edad, en las mujeres postmenopáusicas, que en los hombres y en las mujeres premenopáusicas en relación con la PA sistólica y la presión de pulso, pero no en la PA diastólica (52). La administración de estrógenos ha demostrado que disminuye la velocidad de onda de pulso aórtica (53), un índice indirecto de rigidez arterial, y distensión carotídea, evaluada directamente en las mujeres postmenopáusicas (54). Más recientemente un estudio indicó que los estrógenos transdérmicos fueron más efectivos que los orales en la reducción de la rigidez aórtica (55). Hay diferencias significativas entre los estrógenos orales y los transdérmicos en los términos de biodisponibilidad hormonal y de metabolismo, con implicaciones en la eficacia clínica, los efectos colaterales potenciales y el riesgo, aunque los estudios que se han diseñado para tales evaluaciones, no son uniformes. El salto del metabolismo hepático, cuando se hace la administración de estrógeno por vía transdérmica, parece producir niveles de estradiol sérico más estables, sin concentraciones suprafisiológicas en el hígado. La terapia hormonal transdérmica, al evitar el primer paso metabólico, puede tener efectos sobre la síntesis proteica hepática menores, mientras que la terapia hormonal oral tiene más efectos hipercoagulantes e incrementa la síntesis de proteína C reactiva y los marcadores fibrinolíticos. El reemplazo de estrógenos por vía oral, aumenta la producción de angiotensinógeno, lo cual no es observado con la vía transdérmica. Tanto el reemplazo hormonal oral como el transdérmico tienen efectos benéficos sobre la relación colesterol de alta densidad (HDL-c)/ colesterol de baja densidad (LDL-c), aunque es mayor el efecto en la administración oral comparada con la transdérmica, mientras que esta última tiene efectos más favorables sobre los triglicéridos. La incidencia de síndrome metabólico y la ganancia de peso parece ser ligeramente menor con la administración transdérmica (56).

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Consecuencias fisiológicas Los mecanismos intracelulares descritos sobre los efectos de los estrógenos en la transcripción y translación, síntesis proteína y metabolismo oxidativo se intengran en las consecuencias fisiológicas que veremos a continuación. Respuesta vascular En general el efecto más consistente del tratamiento con estrógenos sobre la respuesta vascular arterial tanto en arterias aisladas, en animales y en humanos, es la vasodilatación o supresión del tono vascular, que es mediado por efectos directos sobre la función endotelial (57). Como previamente se mencionó, la localización tisular de las enzimas claves en el metabolismo de la testosterona pueden producir niveles de estrógeno o dihidrotestosterona en esos tejidos que exceden los niveles circulantes. Una de las mejores maneras de evaluar los efectos estrogénicos en el organismo es administrar la hormona en animales sin gónadas, y en esta situación se observan los efectos cardiovasculares tanto en varones como hembras y se evidencia que en humanos los estrógenos contribuyen a la regulación vascular en hombres también (58, 59). En los humanos se ha demostrado que los estrógenos promueven la vasodilatación a través de un mecanismo dependiente de la óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS), las vías han sido varias: aumento de las concentraciones plasmáticas de ON posterior a la estimulación con estrógenos, aumento de la respuesta de hiperemia reactiva y cambios a través del ciclo menstrual reflejados en el efecto estrogénico (60). Pero estos efectos vasodilatadores disminuyen con la edad (50,61). En las venas, la información sobre el efecto de los estrógenos es pequeña, pero es bien conocida la consecuencia de la trombosis venosa en las mujeres que tienen tratamiento estrogénico. Se ha reconocido el efecto vasodilatador mediado por el óxido nítrico, similar al de las arterias, pero también se ha asociado con la activación de canales de potasio que contribuyen a la relajación (62).

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Función autonómica, modulación estrogénica y consecuencias vasculares El sistema nervioso autónomo es esencial para el control homeostático de la frecuencia cardíaca y de la PA. Como hemos mencionado, tanto el ERalfa como el ERbeta están distribuidos a lo largo del sistema nervioso central, excepto en el cerebelo tanto de animales machos, como hembras((63). La estimulación de ligandos de los receptores de estrógenos en las neuronas activan las vías no genómica y la genómica intracelular, tal cual ocurre en el endotelio y el músculo liso (64,65). Los estrógenos tienen acciones múltiples en el cerebro para modular la plasticidad sináptica, la neuroprotección y lo que nos interesa en este tema, la homeostasis. Muchos de estas acciones se hacen por el mecanismo genómico de regulación de transcripción a través de receptores estrogénicos nucleares, pero las respuestas cerebrales requieren una velocidad mayor que se manifiesta en los efectos no genómicos, rápidos de los estrógenos, a través de canales de calcio, de iones y kinasas, que incluyen los receptores acoplados a proteína G (GPR30) (66) . Actualmente es de gran interés esta rápida señalización, ya caracterizada en muchas regiones cerebrales, no solo en el hipotálamo y el hipocampo, por su relación con el control de la reproducción, el balance energético, la termorregulación, la frecuencia cardíaca, la PA y el sueño (67). Por lo tanto, no es una sorpresa, que las palpitaciones, la hipertensión, la regulación de la temperatura y las alteraciones del sueño sean síntomas de la baja de estrógenos que sucede en la menopausia. Otros efectos centrales sobre el apetito y la actividad física pueden promover el aumento de peso y la letargia asociada en algunas mujeres menopáusicas, que se han considerado componentes de los factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares, relacionados con el hábito de vida. En la periferia, el sistema nervioso simpático junto con la transmisión adrenérgica comprende la mayor cantidad de inervación de arterias, arteriolas y venas. Además la modulación neuronal producida por los receptores de estrógenos, permiten que los estrógenos regulen la neurotransmisión adrenérgica a través de los 59

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efectos de la recaptación de catecolaminas en el área de la unión sináptica (68,69), la regulación genómica del receptor alfa-adrenérgico (70,71), y además compite con la noradrenalina por los sitios de unión adrenérgica (69,71-73). Más aún, los catecolestrógenos (2 hidroxiestradiol y 4 hidroxiestradiol) tienen afinidad en la unión por la tirosinasa, afectando la síntesis de catecolaminas, y por la catecol-o-metiltransferasa, afectando la degradación de catecolaminas (10,69). La inhibición de la recaptación de catecolaminas en la unión sináptica y la inhibición de la degradación tendrán un efecto neto de prolongación del impacto de la señal neuronal adrenérgica. En consecuencia, los estrógenos reducen el desarrollo de hipertensión a través de sus acciones periféricas y centrales, tanto por modulación del sistema nervioso autónomo como por el aumento de los factores vasodilatadores derivados del endotelio, con disminución de los factores de vasoconstricción, como la endotelina-1 (74-76), la inhibición del sistema renina-angiotensina mediante la reducción de la transcripción de la enzima convertidora de angiotensina en las células endoteliales (77-79) y por la disminución de la regulación de receptores de angiotensina 1 (80). Otra vía potencial involucrada en la etiología de la hipertensión es la producción de ácido 20-hidroxiaraquidónico por el citocromo P450a, que tiene una sensibilidad androgénica (81,82) . Esta última situación se puede explicar por la disminución de estrógenos en la menopausia, con un incremento relativo de andrógenos que podrían reducir las señales inhibitorias locales, e incrementar las señales pro-contráctiles de la pared vascular llevando a un aumento de la resistencia periférica y de la PA en ausencia de la disminución concomitante del tono simpático.

Pero adicionalmente a estos efectos directos sobre la pared vascular, la disminución de estrógenos aumenta el tono simpático neuronal y los niveles circulantes de noradrenalina dando un aumento de la presión arterial, especialmente en la presencia de un estimulador (83-85). Cambios de la presión arterial relacionados con la menopausia La elevación de la PA con la edad es dada principalmente por el aumento de la rigidez vascular de las grandes arterias, a consecuencia a su vez de los cambios de la pared vascular. La elevación de la presión sistólica es más pronunciada en las mujeres que en los hombres de la misma edad y se relaciona con los cambios hormonales femeninos de la menopausia (1,51). Muchos otros factores relacionados con las hormonas tienen un efecto sumatorio sobre el incremento de la PA durante el climaterio (Tabla 1). La disminución de la relación estrógeno/andrógeno diluye los efectos vasodilatadores de los estrógenos y promueven la producción de factores vasoconstrictores, como la endotelina (84). Las hormonas sexuales esteroideas tanto hombres como mujeres tienen un efecto regulador sobre el sistema renina-angiotensina y afectan la producción de angiotensinógeno y del metabolismo del sodio. La declinación de los niveles de estrógenos alrededor de la menopausia causa una sobre regulación del sistema renina angiotensina con un aumento de la actividad de la renina plasmática (86). Varios ensayos clínicos han demostrado que la sensibilidad a la sal es mayor en mujeres postmenopáusicas comparadas con las premenopáusicas, lo cual explica la efectividad y la buena tolerancia de los diuréticos y de los inhibidores

Tabla 1. Efectos de la disminución de los niveles de estrógenos sobre la presión arterial - Aumento relativo de los niveles de andrógenos - Activación del sistema renina-angiotensina, aumento de niveles de renina - Aumento de los niveles plasmáticos de endotelina - Alta sensibilidad a la sal - Aumento de la resistencia a la insulina - Aumento de la actividad sistema nervioso simpático -Aumento de peso

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de la enzima convertidora de angiotensina en las mujeres de más edad (87). Adicionalmente la actividad simpática es mayor en las mujeres postmenopáusicas que en los hombres de la misma edad, especialmente en las mujeres con sobrepeso (88,89) . Esta sobreactividad simpática se asocia a la grasa visceral abdominal que está relacionada fuertemente con los marcadores inflamatorios y con el estrés oxidativo. Otro cambio importante en la menopausia es el aumento de la resistencia a la insulina que causa cambios desfavorables en la PA, en el metabolismo lipídico, peso corporal y en el desarrollo del síndrome metabólico (90). Otros mecanismos de protección vascular de los estrógenos Los estrógenos endógenos son poderosos antioxidantes que inhiben la generación de las especies reactivas de oxígeno y aumentan la biodisponibilidad del óxido nítrico. El estrés oxidativo de las mujeres postmenopáusicas ha sido implicado en la alteración de la función endotelial y el desarrollo de hipertensión (91). En conclusión, las consecuencias de la

disminución de las hormonas sexuales en la menopausia, asociada a la reducción del estradiol y una disminución de la relación estrógeno/ testosterona produce, entre otras cosas, disfunción endotelial e incremento del peso corporal, puede incluso llegar a la aparición de diabetes tipo II, ambas causan un aumento de la activación simpática. La activación simpática puede aumentar la liberación de renina y por consecuencia un aumento de los niveles de angiotensina II. En el nivel endotelial, la disfunción se acompaña con una disminución de la producción de óxido nítrico y aumento absoluto o relativo de la endotelina, ambos cambios contribuyen al aumento a la sensibilidad a la sal. Tanto el aumento de la angiotensina II, el de endotelina y la reducción de óxido nítrico, llevan a un aumento del estrés oxidativo. Los elementos vasoconstrictores: angiontensina II, endotelina y la disminución de óxido nítrico junto con el aumento del estrés oxidativo lleva a vasoconstricción renal que per se, y por efecto global causan hipertensión (Figura 1). En esta secuencia se producen cambios hormonales, que interactúan con sus efectos genéticos y con la situación en la que vive la mujer menopáusica: mayor edad, mayor peso, poco cuidado en la dieta. Esa interacción hormonas,

Figura 1. Hormonas sexuales como desencadenantes de la hipertensión arterial en la postmenopausia.

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Tabla 2. Estrógenos. Objetivos celulares y mecanismos sobre las arterias Acciones beneficiosas en las arterias normales Endotelio Prevención de la activación endotelial Disminución de la permeabilidad endotelial Prevención de la disfunción endotelial (aumento de óxido nítrico, prostaciclina y disminución del anión superóxido) Prevención de apoptosis Aceleración de la cicatrización endotelial, involucrando el aumento de progenitores endoteliales Prevención de la formación del ateroma inicial (formación de la estría grasa) con la actividad crucial del receptor ERalfa Células musculares lisas Prevención de la migración de células musculares lisas y proliferación Hígado Aumento de la producción de apolipoproteína A y de los niveles de HDL Explicaciones potenciales para la ausencia o incluso acciones deletéreas de los estrógenos en las arterias ateromatosas Endotelio Inhibición de la acción del 17 beta-estradiol (E2) El acetato de medroxigropesterona antagoniza la acción benficiosa de los estrógenos sobre la disfunción endotelial, favoreciendo el espasmo vascular El 27-hidroxicolesterol es un antagonista competitivo de la acción del receptor de estrógenos Disminuye la expresión endotelial del ERalfa posterior a la disminución de E2 Estabilidad de la placa/trombosis Células musculares lisas El E2 previene la migración celular muscular lisa y su proliferación, que puede influenciar la formación de la cápsula fibromuscular El E2 aumenta la liberación de metaloproteasa 2 de la matriz, que puede favorecer la degradación de la cicatriz de colágeno Células inmunes El E2 favorece la liberación de citokinas proinflamatorias en los macrófagos El E2 favorece la inclinación hacia el perfil de Th1 (linfocitos T helper 1) Angiogénesis E2 favorece la angiogénesis y podría aumentar el riesgo de hemorragia dentro de la placa Coagulación E2 favorece la producción de factores procoagulantes circulantes Todos estos factores podrían contribuir a la inestabilidad de la placa y su ruptura en ateromas avanzados

Figura 2. Interrelación de los factores contributorios a la aparición de hipertensión en la mujer postmenopáusica.

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genes, ambiente lleva a la consecuente hipertensión arterial tan frecuente en las mujeres menopáusicas (Figura 2). Los estudios que ligan los síntomas de la menopausia y los fenotipos genéticos a la progresión de la enfermedad cardiovascular o sus resultados, están en constante analisis de los ADN recolectados de los participantes de grandes ensayos clínicos como el SWAN, the Women`s Health Initiative (WHI), y el Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) (92). Después de revisar las variadas observaciones y ensayos clínicos en animales y en humanos, las acciones vasculares de los estrógenos aparentan ser tiempo dependientes (93). La edad parece ser un factor importante en los efectos estrogénicos sobre las respuestas inflamatorias, con una pérdida de eficacia en los animales mayores. El tratamiento hormonal dado a animales o a individuos con enfermedad cardiovascular establecida puede iniciar un escenario diferente de respuestas fisiológicas comparadas con las respuestas en caso de ausencia de enfermedad establecida (Tabla 2). Como ejemplo, los estrógenos pueden tener un efecto desventajoso en los vasos con placas en desarrollo o ya establecidas comparadas con las ventajas que producen previniendo las lesiones ateroscleróticas cuando se administran antes de que aparezca la enfermedad (94). Parece ser que la posibilidad de que el tratamiento estrogénico prevenga o disminuya el progreso del remodelado vascular o la formación de la placa puede estar limitado por una estrecha ventana de tiempo.

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DÁVILA SPINETTI DF, ET AL

REVISIÓN CONTEMPORÁNEA

Avances Cardiol 2014;34(1):67-78

Insuficiencia cardíaca sistólica de etiologísa chagásica: manifestaciones clínicas, fisiopatología y tratamiento farmacológico Systolic heart failure of Chagas etilology: Clinical manifestations, pathophysiology and pharmacological treatment Drs. Diego F. Dávila Spinetti 1, MTSVC, SVMI, José H Donís Hernández 2, MTSVC Francisco Sánchez 3 MASVC, Gabriel López Méndez 4, Marianna García Saldivia 5, Tulio José Núñez Medina 6 MASVC-SEC Profesor Titular. Cardiólogo adjunto Instituto de Investigaciones Cardiovasculares. Hospital Universitario de los Andes, Universidad de Los Andes. Mérida-RB de Venezuela. 2 Profesor Titular. Cardiólogo adjunto Instituto de Investigaciones Cardiovasculares. Universidad de Los Andes, Hospital Universitario de los Andes. Mérida-RB de Venezuela. 3 Cardiólogo adjunto. Servicio de Cardiología. Instituto Venezolano del Seguro Social. Consulta de Insuficiencia Cardíaca. Hospital Universitario de Los Andes. Mérida-RB de Venezuela. 4 Cardiólogo adjunto. Consulta de Insuficiencia Cardíaca. Hospital Universitario de Los Andes. 5 Cardiólogo. Residente de Postgrado. Rehabilitación Cardíaca. Instituto de Cardiología Ignacio Chávez. México. 6 Cardiólogo Intervencionista. Profesor Asociado Instituto de Investigaciones Cardiovasculares. Hospital Universitario de los Andes Universidad de Los Andes. Mérida-RB de Venezuela. 1

RESUMEN

La patogénesis del daño miocárdico y de la progresión del mismo, hacia la insuficiencia cardíaca sistólica crónica en la enfermedad de Chagas, han sido objeto de intensa investigación y controversia. En particular, las anormalidades del sistema nervioso autónomo , en sus divisiones simpática y parasimpática, son aún consideradas como de naturaleza primaria y además responsables del síndrome de insuficiencia cardíaca. En consecuencia, el paciente con insuficiencia cardíaca congestiva de etiología chagásicano se ha beneficiado CORRESPONDENCIA Diego F. Dávila Spinetti Instituto de Investigaciones Cardiovasculares. Universidad de Los Andes. Mérida, RB de Venezuela. Tel: +58-414-374.39.48 E-mail: diegod@ula.ve DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERÉS DE LOS AUTORES: Ninguno. Financiado en parte por el Consejo de Desarrollo Científico, Humanístico y Tecnológico. Universidad de Los Andes CDCHT. Mérida, Venezuela. Proyecto M-1047-13-07-B. Recibido en: octubre 30, 2013 Aceptado en: enero 30, 2014 Avances Cardiol

del tratamiento moderno del síndrome, con bloqueadores betaadrenérgicos. Por consiguiente, el objetivo fundamental de esta revisión es discutir los fundamentos científicos de las hipótesis que responsabilizan al sistema nervioso autónomo cardíaco, de la progresión del daño miocárdico hacia la insuficiencia cardíaca crónica. De esta manera, el médico tratante podrá decidir, con base a la evidencia disponible, cuál debe ser el tratamiento del paciente con insuficiencia cardíaca congestiva de etiología chagásica. Palabras clave: Enfermedad cardíaca chagásica. Insuficiencia cardíaca sistólica. Disautonomía simpática. Bloqueadores beta-adrenérgicos.

ABSTRACT

The pathogenesis of myocardial damage and its progression to the syndrome of congestive heart failure, in patients with Chagas’disease, have been the subject of intense controversy and research. It should be emphasized that, the abnormalities of the cardiac autonomic nervous system, are still viewed as primary. Consequently, chagasic patients are considered and treated differently. Therefore, patients with this syndrome have not received the benefits of modern pharmacological treatment, with beta-adrenergic blockers. Thus, the main purpose of this review is to discuss the scientific foundations of these hypotheses. Physicians and public health systems will 67

INSUFICIENCIA CARDÍACA SISTÓLICA DE ETIOLOGIA CHAGÁSICA

then be able to choose, based on the available evidence, the correct pharmacologic treatment. Key words: Chagas heart disease. Systolic heart failure. Sympathetic dysautonomia. Beta-adrenergic blockers.

INTRODUCCIÓN

La historia natural de la enfermedad de Chagas se caracteriza por una fase aguda generalmente autolimitada y una fase crónica. Esta última comprende una fase indeterminada asintomática y una forma cardíaca. La enfermedad progresa de un daño cardíaco inicialmente localizado a un daño cardíaco difuso. Es en esta fase de la enfermedad, donde se presentan alteraciones del ritmo cardíaco y manifestaciones clínicas de insuficiencia cardíaca crónica. La fase aguda generalmente se detecta en la infancia y los síntomas de insuficiencia cardíaca aparecen posteriormente, entre la cuarta y quinta décadas de la vida. Esta particular evolución de la enfermedad se observa en uno de cada cinco individuos con pruebas serológicas positivas, para infección crónica por T. cruzi (1). Los mecanismos responsables del daño cardíaco, provocado por el parasito, son poco conocidos. Hasta ahora, se han propuesto las siguientes hipótesis: 1. Alteraciones de la microcirculación coronaria. 2. Daño cardíaco mediado por mecanismos autoinmunes. 3. Inflamación y necrosis miocárdica subclínica provocados por la persistencia del parasito en el tejido miocárdico. 4. Anormalidades de las divisiones simpática y parasimpática del sistema nervioso autónomo cardíaco (2-4). Las dos primeras hipótesis describen alteraciones que, en la actualidad no son consideradas como responsables de la progresión del daño miocárdico. Estas anormalidades están presentes en otras enfermedades cardíacas de etiología no chagásica (5,6). En relación con el daño cardíaco provocado por la persistencia del parásito, los estudios clínicos basados en el tratamiento específico contra este último han dado resultados contradictorios. En el más reciente de ellos, la administración de beznidazol redujo la progresión 68

de la enfermedad hacia las etapas más avanzadas; sin embargo, la mortalidad cardiovascular no disminuyó y las variables independientes, asociadas a la progresión de la enfermedad, fueron el compromiso de la función ventricular sistólica y el grado de dilatación del ventrículo izquierdo (7). Por el contrario, las estrategias terapéuticas, con medicamentos dirigidos a contrarrestar los efectos adversos de las anormalidades del sistema nervioso simpático y parasimpático, han logrado de manera consistente e inequívoca mejorar tanto la calidad de vida como la supervivencia de los pacientes con enfermedad de Chagas, en la etapa de insuficiencia cardíaca crónica (8). Las anormalidades del sistema parasimpático se atribuyeron inicialmente a una acción directa del parásito sobre las neuronas parasimpáticas cardíacas. Esta hipótesis, conocida como hipótesis neurogénica, fue propuesta por el patólogo brasileño Fritz Koberle en 1959 (9,10). Años más tarde, en 1990, los investigadores Argentinos Iosa et al. (11,12) y Going et al. (13), consideraron a las anormalidades del sistema nervioso simpático como debidas a la presencia de auto-anticuerpos contra las fibras nerviosas postganglionares simpáticas. Estas dos anormalidades del sistema nervioso autónomo cardíaco serian primarias (14,15). En vista de la estrecha relación de estas dos hipótesis, con la fisiopatología y con el tratamiento farmacológico del síndrome de insuficiencia cardíaca del paciente con enfermedad de Chagas (16-18). El propósito de esta revisión bibliográfica es analizar: 1. Los fundamentos científicos de la hipótesis neurogénica propuesta por Koberle. 2. Los fundamentos científicos de la hipótesis de la disautonomía simpática propuesta por Iosa y Going. 3. Las características clínicas, hemodinámicas, neurohormonales y ecocardiográficas del síndrome de insuficiencia cardíaca crónica de etiología chagásica y 4. El estado actual del tratamiento farmacológico del síndrome de insuficiencia cardíaca de etiología chagásica y las implicaciones pronósticas de su administración. 1. La hipótesis neurogénica sobre la patogénesis de la enfermedad de Chagas. Anormalidades parasimpáticas cardíacas

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La hipótesis neurogénica afirma que, las neuronas postganglionares parasimpáticas cardíacas, son destruidas por el parásito de manera selectiva e irreversible, durante la fase aguda de la enfermedad. En consecuencia, se alteraría el normal equilibrio simpático-parasimpático sobre el corazón y habría un predominio absoluto del primero (Figura 1) (9,10,16). De esta manera, las células miocárdicas estarían expuestas a los efectos tóxicos de las catecolaminas, desde la fase aguda de la enfermedad. De acuerdo con esta hipótesis, los pacientes chagásicos en la fase aguda y en la forma indeterminada de la enfermedad tendrían alteraciones morfológicas y funcionales del sistema parasimpático. Koberle fundamentó su hipótesis en observaciones llevadas a cabo en autopsias de pacientes chagásicos fallecidos, en la fase crónica de la enfermedad. El número de neuronas parasimpáticas, de aquellos pacientes cuyos corazones no tenían evidencias macroscópicas de daño cardíaco, estaba normal o mínimamente

disminuido. Por el contrario, los pacientes con corazones dilatados e insuficientes sí tenían una marcada disminución del número de neuronas parasimpáticas (9,10). Estudios comparativos, con otras enfermedades cardíacas no chagásicas, mostraron igualmente una importante disminución en el número de neuronas postganglionares parasimpáticas, en corazones de pacientes fallecidos por miocardiopatía dilatada idiopática (19). En otras palabras, el hallazgo de una disminución de la población neuronal parasimpática cardíaca no debería ser considerado como una anormalidad primaria o específica de la enfermedad de Chagas. Las investigaciones clínicas dirigidas a demostrar la presencia de anormalidades primarias, en el control parasimpático de la frecuencia cardíaca, han encontrado resultados congruentes con los hallazgos morfológicos ya descritos. En efecto, las respuestas de la frecuencia cardíaca a la maniobra de Valsalva o a la administración de

Figura 1. Hipótesis neurogénica. Vía clásica: Las neuronas parasimpáticas postganglionares cardíacas serían destruidas durante la fase aguda de la enfermedad. En consecuencia habría un predominio de la actividad simpática con dilatación ventricular, insuficiencia cardíaca y muerte por la acción cardio-tóxica de las catecolaminas. (Tomado de F. Koberle CIBA Foundation Symposium. 1974;20:137) (9). Modificación propuesta a la hipótesis neurogénica clásica: El daño miocárdico localizado, provocado por el parásito durante la fase aguda de la enfermedad, sería responsable de la dilatación ventricular progresiva y de las alteraciones del balance simpático-parasimpático cardíaco, con predominio del primero. En consecuencia, las alteraciones autonómicas serían secundarias e inespecíficas (Tomado de Davila DF et al. Parasitology Today. 1988;5:327) (16 ). Avances Cardiol

INSUFICIENCIA CARDÍACA SISTÓLICA DE ETIOLOGIA CHAGÁSICA

atropina, en pacientes sin daño cardíaco demostrable por el electrocardiograma de superficie o mediante cineangiografía cardiíaca respectivamente (Fase indeterminada), son normales. La respuesta a la administración de atropina se correlaciona de manera indirecta con el volumen diastólico ventricular izquierdo y los pacientes con daño miocárdico localizado al ápex ventricular izquierdo tienen una respuesta normal (20). Más aún, los pacientes chagásicos, en la fase crónica con electrocardiograma anormal, pueden tener respuestas normales y anormales. Como puede verse en la Figura 2, las respuestas cronótropicas a la maniobra de Valsalva, de los pacientes con electrocardiograma anormal y respuestas normales a la atropina (Grupo I), fueron semejantes a las de los individuos control sanos; por el contrario, las respuestas cronotrópicas, de los pacientes con electrocardiogramas anormales y respuestas anormales a la atropina (Grupo II) resultaron atenuadas (21). En conjunto estas dos investigaciones describen una alteración funcional del sistema

parasimpático que es tardía y secundaria a la disfunción ventricular izquierda. Estudios clínicos y experimentales, llevados a cabo en niños en fase aguda de la enfermedad y en animales de laboratorio inoculados con el parásito, han confirmado que el sistema parasimpático cardíaco no es afectado de manera irreversible por el proceso infeccioso miocárdico agudo (22-28). 2. Auto-anticuerpos con efecto beta-adrenérgico y con efecto muscarínico. Anormalidades del sistema nervioso simpático. Disautonomía simpática Los investigadores Iosa et al. (11,12) y Going et al. postularon, en 1990, la existencia de una disautonomía simpática y parasimpática para explicar la progresión del daño cardíaco, en el paciente con la enfermedad de Chagas. Esta disautonomía sería consecuencia de un efecto nocivo, sobre las fibras simpáticas y parasimpáticas postganglionares, de (13,14)

Figura 2. Respuestas a la maniobra de Valsalva de pacientes con enfermedad de Chagas. En individuos normales, durante las fases iniciales de la maniobra (I-II), la frecuencia cardiaca aumenta. Por el contrario, durante las fases finales de la maniobra, esta experimenta una variación negativa (III-IV). Los pacientes chagásicos, con EKG anormal y respuestas normales a la atropina (Grupo I), tienen respuestas semejantes a los individuos sanos, durante las fases iniciales (I-II) y tardías de la maniobra (III- IV). Estas respuestas están francamente atenuadas en pacientes con electrocardiograma anormal y respuestas anormales a la atropina (Grupo II). (∆ = Variación absoluta de la frecuencia cardíaca). (Tomado de Amorim DS, et al. Mayo Clinic Proceedings. 1982;57:S47 (21). 70

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los auto-anticuerpos con efecto beta-adrenérgico y muscarinico; por consiguiente, la enfermedad cardíaca chagásica debía ser considerada como una cardioneuromiopatía primaria (11-13). Esta hipótesis se fundamentó, en parte, en el hallazgo de niveles anormalmente bajos de norepinefrina en muestras de sangre periférica de pacientes con enfermedad de Chagas, en insuficiencia cardíaca crónica (11). En esta investigación clínica, se cuantificaron los niveles de norepinefrina sérica de pacientes chagásicos y no chagásicos. Es importante destacar un aspecto relevante del diseño de esta investigación: La muestra de sangre fue tomada de lugares diferentes. En efecto, la muestra de los pacientes chagásicos se tomó de una vena del pliegue del codo y la muestra de los pacientes no chagásicos se tomó directamente del seno coronario. Este aspecto metodológico, además de constituir un serio problema en el diseño de la investigación, cuestiona la interpretación de los resultados. El tejido miocárdico es el órgano que más norepinefrina produce y libera hacia la circulación, en los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (29-32). Es de esperar entonces mayores niveles de norepinefrina en la muestra de sangre tomada directamente del seno coronario. Estudios posteriores mostraron niveles de norepinefrina semejantes, en pacientes chagasicos y no chagasicos, en muestras tomadas del seno coronario (33). Investigaciones clínicas adicionales, de pacientes en los diferentes estadios de la enfermedad de Chagas, revelaron una correlación positiva con el volumen diastólico del ventrículo izquierdo y negativa con la fracción de eyección (33) . Esta última investigación clínica determinó cuándo, en la historia natural de la enfermedad, se presenta la activación del sistema nervioso simpático. La activación es tardía, pues no está presente en ausencia de dilatación ventricular izquierda. Las investigaciones analizadas hasta ahora permiten concluir que, las anormalidades del sistema nervioso parasimpático y simpático, son en realidad secundarias a la adaptación morfológica y funcional del corazón, en presencia de daño miocárdico (6,16-18). Por todos estos hallazgos, hemos propuesto una modificación a la hipótesis neurogénica clásica sobre las anormalidades del sistema nervioso autónomo cardíaco de los pacientes Avances Cardiol

con enfermedad de Chagas (Figura 1) (16). De acuerdo con la modificación propuesta, las anormalidades autonómicas, tanto simpáticas como parasimpáticas, serían secundarias a la dilatación progresiva de la cavidad ventricular izquierda (18). De hecho, en las enfermedades cardíacas no chagásicas, independientemente de la etiología subyacente, la presencia de daño miocárdico y de disfunción ventricular izquierda provocan anormalidades del sistema nervioso simpático y parasimpático. Las anormalidades parasimpáticas se caracterizan por una disminución progresiva del tono vagal sobre las células del nodo sinusal y por una atenuación de las respuestas cronótropicas a las pruebas autonómicas. Las anormalidades del sistema simpático tienen un comportamiento opuesto. En otras palabras, la disfunción ventricular izquierda provoca, en las enfermedades cardíacas, una activación gradual del sistema nervioso simpático cardíaco y de otros sistemas neurohormonales que controlan la presión arterial y los líquidos corporales (35-44). 3. Características clínicas, neurohormonales, hemodinámicas y ecocardiográficas del síndrome de insuficiencia cardíaca de etiología chagásica Las manifestaciones clínicas del síndrome de insuficiencia cardíaca se presentan de manera generalmente gradual, en los pacientes con anormalidades radiológicas y electrocardiográficas. Estudios comparativos, con pacientes sintomáticos por cardiopatías no chagásicas, revelan semejanzas importantes entre los dos grupos de pacientes. Es así que se presentan taquicárdicos y con marcados signos de congestión esplácnica, sistémica y pulmonar (45). Los niveles séricos de norepinefrina, aldosterona y renina se encuentran también elevados en los dos grupos de pacientes (45-48). El uso de la ecocardiografía bidimensional y de la cineangiografía ventricular izquierda ha permitido conocer, en las diferentes fases de la enfermedad, las alteraciones morfológicas y funcionales provocadas por el T. cruzi. En niños en fase aguda de la enfermedad, demostrada de manera inequívoca mediante la presencia de parásitos en biopsias de tejido miocárdico, los hallazgos 71

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principales son: Derrame pericárdico, edema del tejido miocárdico y alteraciones de la motilidad segmentaria del ápex ventricular izquierdo, pero la función ventricular izquierda no se encuentra alterada (49). Las alteraciones en la motilidad del ápex ventricular izquierdo se corresponden con el conocido aneurisma de la punta, de los estudios de anatomía patológica. Su formación durante la fase aguda de la enfermedad ha sido comprobada en otros estudios y se detecta en un 15 % a 20 % de los pacientes afectado (50-51). De manera que, la secuela fundamental de la fase aguda de la enfermedad, es necrosis y fibrosis del ápex ventricular izquierdo. La evaluación ecocardiográfica y cineangiográfica de los pacientes en las diferentes etapas de la fase crónica revela: 1. Los pacientes en la forma indeterminada no tienen daño miocárdico localizado, en aproximadamente 60 % al 80 % de ellos (Estadio Ia). El ápex ventricular izquierdo puede estar alterado en el 20 % al 40 % restante)

Los demás segmentos miocárdicos y la función ventricular izquierda global no están afectados (Estadio Ib). 2. Los pacientes en la forma cardíaca (electrocardiograma y radiografia de tórax anormal) tienen dilatación de la cavidad ventricular izquierda, un mayor número de segmentos miocárdicos anormales y disminución de la fracción de eyección ventricular (Estadios II y III). 3. Los pacientes con manifestaciones de insuficiencia cardíaca congestiva tienen mayor dilatación y marcada disfunción ventricular sistólica. El gasto cardíaco es menor, con aumento de la presión intraventricular y de las resistencias vasculares periféricas (52,53). La determinación de las variables hemodinámicas, en los diferentes estadios de la enfermedad, permite conocer cómo se inicia y evoluciona el proceso de remodelación cardíaca excéntrica hacia la insuficiencia cardíaca, en el paciente con enfermedad de Chagas (Figura 3) (53). Se puede apreciar un aumento progresivo del volumen diastólico del

Figura 3. Evolución hemodinámica del paciente con enfermedad de Chagas hacia la insuficiencia cardíaca crónica. En los estadios iniciales de la enfermedad (Forma indeterminada, Ia-Ib), el volumen diastólico del ventrículo izquierdo, el gasto cardíaco, la presión media de la aorta y la fracción de eyección son normales. Los pacientes sintomáticos (Forma cardiaca II-III), muestran un aumento progresivo del volumen diastólico, una disminución del gasto cardíaco y de la fracción de eyección, pero la presión media de la aorta no cambia. (Tomado de Carrasco H et al. American Heart Journal. 1982;104:595) (53).

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ventrículo izquierdo, desde los estadios iniciales asintomáticos (Ia,Ib) hasta los estadios sintomáticos (II y III), simultáneamente, el gasto cardíaco y la fracción de eyección disminuyen, pero la presión media aórtica no cambia; en otras palabras, en los estadios avanzados debe producirse un aumento compensatorio en las resistencias vasculares periféricas. Este último fenomeno hemodinámico es la expresión indirecta de la activación de los mecanismos neurohormonales que controlan la presión arterial y los líquidos corporales (40-48). Las investigaciones clínicas analizadas hasta ahora muestran que, la adaptación morfológica y funcional del corazón humano a la infección por T. cruzi, se caracteriza por daño miocárdico localizado, seguido dilatación progresiva del ventrículo izquierdo con adelgazamiento de la pared ventricular y disminución de la función ventricular sistólica. Uno de los factores responsables de estos

cambios adaptativos es la activación de los sístemas enzimáticos que degradan la matrix extracelular y su componente fundamental, el colágeno intersticial (54-56) . En pacientes chagásicos y no chagásicos, en insuficiencia cardíaca congestiva, los valores séricos de estas proteasas se encuentran aumentados y se correlacionan directamente con las alteraciones morfológicas y funcionales cardíacas (57-61). 4. Tratamiento farmacológico actual del síndrome de insuficiencia cardíaca de etiología chagásica. Implicaciones pronósticas El pronóstico del paciente con enfermedad de Chagas está determinado fundamentalmente por la extensión del daño miocárdico y el compromiso de la función ventricular sistólica (62-65). Estudios prospectivos han demostrado que, el grado de remodelación cardíaca excéntrica (dilatación

Figura 4. Supervivencia de pacientes en insuficiencia cardíaca crónica, en un seguimiento a diez años, de acuerdo con la etiología de la enfermedad. La supervivencia de los pacientes con cardiopatía isquémica es superior al 60 %, mientras que apenas el 20 % de los paciente chagásicos sobrevive a los diez años (Tomado de Vilas Boas LGC et al. Int J Cardiol. 2013; 167:486-490) (58).

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ventricular izquierda y depresión de la fracción de eyección), es la variable independiente de mayor significancia estadística (62). La mortalidad cardiovascular de los pacientes chagásicos, con insuficiencia cardíaca crónica, parece ser mayor cuando se compara con la de pacientes en insuficiencia cardíaca debida a enfermedades cardíacas no chagásicas (Figura 4) (66). Sin embargo, la mayoría de estas investigaciones no toman en cuenta que, el tratamiento administrado a estos pacientes no es el mismo. El porcentaje de pacientes con enfermedad de Chagas en estado congestivo a quienes se les administran bloqueadores betaadrenérgicos va de 0 a 50 %. Por el contrario, el porcentaje de pacientes, con insuficiencia cardíaca de etiología no chagásica, tratados con bloqueadores beta-adrenérgicos, es de 70 % a 80 % (67-70). Los estudios prospectivos donde se analiza el impacto del bloqueador beta-adrenérgico sobre el pronóstico del paciente con insuficiencia cardíaca chagásica concluyen: 1. La no administración del bloqueador beta-adrenérgico es la variable de mayor importancia pronóstica (Figura 5) (70) y 2. No hay diferencia en la mortalidad cardiovascular o supervivencia cuando se comparan los pacientes chagásicos y no chagásicos, con igual tratamiento (Figura 6) (71) . El análisis de estos dos estudios prospectivos

plantea un interrogante de suma importancia para el tratamiento moderno del paciente con insuficiencia cardíaca de etiología chagásica: ¿Por qué el tratamiento del paciente chagásico en insuficiencia cardíaca congestiva ha sido, hasta ahora, diferente al tratamiento del paciente no chagásico (72-75)? La enfermedad de Chagas ha sido considerada, a lo largo de los años, como una enfermedad cardíaca diferente a las demás enfermedades del corazón. Sin duda, lo es en cuanto a la etiología que definitivamente es de origen parasitario (4). No obstante, se ha insistido sobremanera en las anormalidades del sistema nervioso autónomo. La aparente anormalidad primaria del sistema nervioso simpático condujo a la contraindicación del uso de medicamentos como los bloqueadores beta-adrenérgicos (1,5,9-12). Sin embargo, la evidencia actual permite afirmar que, el síndrome de insuficiencia cardíaca de etiología chagásica, no difiere de la insuficiencia cardíaca secundaria a otras enfermedades cardíacas, en sus mecanismos fundamentales; por consiguiente, el paciente con insuficiencia cardíaca de etiología chagásica debería ser tratado de la misma manera como se trata a los demás pacientes con insuficiencia cardíaca de etiología no chagásica (Figura 7) (76-79).

Figura 5. Probabilidad de supervivencia de pacientes con enfermedad de Chagas, en insuficiencia cardiaca, de acuerdo al tratamiento recibido. Los pacientes con tratamiento a base de bloqueadores beta-adrenergicos tienen, a los 60 meses de seguimiento, una sobrevida cercana al 80 %. Los pacientes con tratamiento que no incluye bloqueadores beta-adrenérgicos tienen una sobrevida de apenas el 20 %. (Tomado de Theodoropoulus TAD et al. International Journal of Cardiology. 2008;128:22) (70). 74

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Figura 6. Supervivencia de pacientes chagásicos y no chagásicos en insuficiencia cardíaca cuando los dos grupos reciben bloqueadores betaadrenérgicos. La supervivencia, cuando los dos grupos de pacientes en insuficiencia cardíaca reciben bloqueadores beta- adrenérgicos, es cercana al 60 %, a los ocho años de seguimiento. (Tomado de Issa VS et al. Circulation Heart Failure. 2010;3:82) (71).

Figura 7. Guía para el diagnóstico, atención y manejo clínico de la enfermedad de Chagas en Venezuela. Ministerio del Poder Popular para la Salud. Maracay, Venezuela 2011 (79). Abreviaturas: ECG: electrocardiograma. CF NYHA: clase funcional New York Heart Association. IC: insuficiencia cardíaca. Rx: Radiografía. Eco: ecocardiograma. ECG Esf: electrocardiograma o prueba de esfuerzo. CDI: cardiovertor desfibrilador implantable. βB: medicamentos beta bloqueantes. IECA: inhibidores de enzima convertidora de la angiotensina. ARA: antagonistas de los receptores de la angiotensina. Cs: células. Qx: quirúrgico. Avances Cardiol

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RIVERO ML, ET AL

CASO CLÍNICO

Avances Cardiol 2014;34(1):79-84

Conexión venosa pulmonar anómala total a seno coronario Total anomalous pulmonary venous connection to coronary sinus Drs. María L. Rivero1, Marianna Pizzella1, Nimia González1, Mariela Caldeira1, Arturo Vermiglio1, Darly Sotomayor1, Georges Akel1, Yesenia Jiménez 2 MSVPP, Carlos García 3 MSVPP, Yudith Robles 4 MSVPP, Ángelo Sparano 5 MASVC–CapPrev Cardiovascular, Federico Borges 6 MASVC – SVHI Pediatra, Residente del Postgrado de Cardiología Infantil - Hospital de Niños “Dr. José Manuel de los Ríos”, Caracas, Venezuela. 2 Pediatra, Cardiólogo Infantil, Cumaná - Venezuela. 3 Pediatra –Fellow de Hemodinamia, Servicio de Cardiología Infantil, Hospital de Niños “Dr. José Manuel de los Ríos”, Caracas - Venezuela. 4 Pediatra, Coordinador del Postgrado de Cardiología Infantil del Hospital de Niños “Dr. José Manuel de los Ríos”, Caracas - Venezuela. 5 Adjunto del Servicio de Cardiología Infantil del Hospital de Niños “Dr. José Manuel de los Ríos”, Caracas - Venezuela. 6 Jefe (E) Servicio de Cardiología Infantil Hospital de Niños “Dr. José Manuel de los Ríos”, Caracas – Venezuela. 1

RESUMEN

La conexión venosa pulmonar anómala (CVPA), es una cardiopatía en la cual las venas pulmonares no drenan a la aurícula izquierda, sino que drenan a la aurícula derecha, directamente o, a través de una vena sistémica o sistema venoso que va a desembocar a la aurícula derecha. Si todas las venas pulmonares drenan en una forma anormal, se hablará de conexión venosa pulmonar anómala total (CVPAT); pero, si solo es una o varias venas pulmonares, se hablará de conexión venosa pulmonar anómala parcial (CVPAP).

CORRESPONDENCIA Dra. María Laura Rivero Méndez. Servicio de Cardiología Infantil - Hospital de Niños “Dr. José Manuel de los Ríos”. San Bernardino, Avenida Vollmer, Código Postal 1010, Caracas, RB de Venezuela. Tel: +58-212-5762129 / +58-424-8208762. E-mail: mlaurita43@gmail.com DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERÉS DE LOS AUTORES: No existe conflicto de interés. AGRADECIMIENTO: Personal del Servicio de Cardiología Infantil – Hospital de niños “Dr. José Manuel de los Ríos”. Recibido en: noviembre 18, 2013 Aceptado en: febrero 28, 2014 Avances Cardiol

Corresponde al 1 % y 2 % del total de las cardiopatías. Se clasifica según la forma de conexión de las venas pulmonares en: supracardíaca, infracardíaca, intracardíaca y mixto. Se presenta un lactante menor de 7 meses, con signos clínicos sugestivos de conexión venosa pulmonar anómala total. La ecocardiografía transtorácica complementa el diagnóstico y su clasificación, pudiéndose llegar a la conclusión de una CVPAT intracardíaca. En acto quirúrgico, se visualiza defecto, tipo drenaje venoso pulmonar anómalo total intracardíaco a seno coronario, y su resolución consistió en ampliar la comunicación interauricular tipo ostium secundum y destechar el seno coronario. Palabras clave: Conexión venosa pulmonar anómala total, seno coronario, lactante.

SUMMARY

Anomalous pulmonary vein connection(APVC) is a heart defect in which pulmonary veins fail to drain to the left atrium, but connect to the right atrium directly, through a systemic vein or to a venous system that debauches into the right atrium. If all pulmonary veins drain abnormally, the term total anomalous pulmonary vein connexion(TAPVC) applies. If only one or several but not all pulmonary veins are abnormal, the term partial anomalous pulmonary vein connection(PAPVC) is used. It represents 1-2% of all congenital heart defects and is often classified according to the site of pulmonary vein connection in supracardiac, infracardiac, intracardiac or mixed. In this case, a 7 month infant presented with clinical signs of TAPVC. 79

CONEXIÓN VENOSA PULMONAR ANÓMALA TOTAL A SENO CORONARIO

Transthoracic echocardiography complements diagnosis and classification with the possibility to conclude in a intracardiac TAPVC. Surgical correction allowed to visualize a intracardiac TAPVC to coronary sinus and the resolution was to expand the ostium secundum atrial septal defect and unroofing the coronary sinus. Keywords: total anomalous pulmonary venous connection, coronary sinus, infant.

INTRODUCCIÓN

La conexión venosa pulmonar anómala, es una cardiopatía en la cual las venas pulmonares no drenan a la aurícula izquierda, como ocurre normalmente, sino que drenan a la aurícula derecha, ya sea directamente o a través de una vena sistémica o, sistema venoso que va a desembocar a la aurícula derecha (1,2). Término propuesto por Edwards en 1953 (3). Si todas las venas pulmonares drenan en una forma anormal, se hablará de conexión

venosa pulmonar anómala total (CVPAT); pero, si solo es una o varias venas pulmonares, se hablará de conexión venosa pulmonar anómala parcial (CVPAP), categorización que fue propuesta por Brody en 1942 (4). Es una patología que se encuentra entre el 1 % y 2 % del total de las cardiopatías (5,6); con una preponderancia masculina en lo relacionado al drenaje anómalo infradiafragmático, y una relación 2:1 (hombres: mujeres). Desde el punto de vista embriológico esta patología se asocia a un desarrollo insuficiente de la vena pulmonar común, con persistencia y desarrollo de las anastomosis entre el plexo venoso pulmonar y las venas sistémicas (4,7). Entre otras clasificaciones está la de Neil (4), y en la actualidad, se utiliza la creada por Darling, quien describe la anatomía patológica del defecto, según el sitio de conexión de las venas pulmonares (Figura 1), dividiendo los drenajes venosos anómalos en los siguientes grupos:

Figura 1: Esquema de los diferentes tipos de drenaje venoso pulmonar anómalo total. Panel A: Supracardíaco a la vena cava superior a través de la vena vertical y vena innominada. Panel B: Intracardíaco a la aurícula derecha o al seno coronario. Panel C: Infracardíaco a la vena porta o a la vena cava inferior. VCS: vena cava superior. VI: vena innominada. W: vena vertical. VsPsLs: venas pulmonares izquierdas. VsPsDs: venas pulmonares derechas. C: colector. VCI: vena cava inferior. SP: sistema porta. AD: aurícula derecha. AI: aurícula izquierda.

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a) Supracardíaco: Es la variedad de conexión venosa anómala más frecuente (alrededor del 50 % de todos los casos) (6,7), y ocurre cuando las venas pulmonares drenan o se conectan a la vena cava superior derecha (VCSD), vena cava superior izquierda persistente (VCSI), y a la vena innominada, siendo esta última el sitio más frecuente (3-4 veces), o a alguna de sus tributarias (Figura 1, Panel A). b) Intracardíaco: Las venas pulmonares drenan o se conectan directamente a la aurícula derecha o al seno coronario. Se presenta cerca del 35 % de los casos (6,7) (Figura 1, Panel B). c) Infracardíaco: El drenaje o conexión venosa pulmonar, va a desembocar a la vena cava inferior o a alguna de sus tributarias, más frecuentemente a la vena porta. Se ha observado en un 15 % de los casos (6,7) (Figura 1, Panel C). d) Mixto: Ocurre cuando las venas pulmonares drenan o se conectan a más de uno de los sitios mencionados. Representa un 7 % del total de los casos (7). La presentación clínica e historia natural de esta entidad, depende de la obstrucción o no del sistema venoso anómalo. En la CVPAT sin obstrucción del sistema venoso, se caracteriza por sobrecarga de volumen de cavidades derechas, por cortocircuito de izquierda a derecha en el sitio del drenaje. La presión pulmonar aumenta progresivamente y el flujo a las cavidades izquierdas depende del tamaño del defecto interauricular; lo más común es que manifiesten insuficiencia cardíaca severa, en promedio a los dos o tres meses, o antes si se vive a grandes alturas, con antecedentes de problemas pulmonares a repetición (4, 6), poca ganancia de peso, polipnea, dificultad respiratoria, cianosis moderada que mejora con el oxígeno, e insuficiencia cardíaca. Después del primer mes de vida, existe aumento o prominencia paraesternal izquierda (crecimiento del ventrículo derecho) (5,6). En la CVPAT obstructiva, hay edema pulmonar e hipertensión pulmonar retrógrada severa en forma precoz, con muy poca sangre oxigenada que llega a la aurícula derecha e izquierda, presentándose un paciente críticamente enfermo con cianosis precoz, Avances Cardiol

insuficiencia cardíaca y bajo gasto sistémico, frecuentemente en la primera semana de vida. En ambos grupos los pulsos son normales o con amplitud disminuida. Hiperactividad del ventrículo derecho y región infundibular, en el área paraesternal izquierda baja y segundo espacio intercostal izquierdo con línea paraesternal, respectivamente, y puede palparse el cierre de la pulmonar como signo de hipertensión pulmonar. Ruidos cardíacos rítmicos, con soplo sistólico inespecífico en el borde paraesternal izquierdo, o un soplo eyectivo leve en el segundo espacio intercostal izquierdo con línea paraesternal, desdoblamiento amplio y permanente del segundo ruido y reforzamiento del componente pulmonar. Retumbo diastólico de origen tricuspídeo; en hipertensión pulmonar, soplo sistólico de regurgitación tricuspídea en borde esternal izquierdo bajo o ausencia de soplo (CVPAT obstructivo). La mortalidad espontánea es del 80 % en el primer año de vida. Los hallazgos electrocardiográficos muestran ritmo sinusal, eje QRS desviado a la derecha, signos de crecimiento ventricular derecho. En CVPAT sin obstrucción, crecimiento auricular derecho. Presencia de pocas fuerzas ventriculares izquierdas (4,8). La radiología en la CVPAT sin obstrucción: cardiomegalia, VCSD prominente. En persistencia de la VCSI o drenaje a vena innominada, a partir del tercer y quinto mes, un aumento bilateral del mediastino, formando la típica imagen en “8” o de “muñeco de nieve”. Crecimiento del tronco de la pulmonar, con flujo aumentado; en proyección lateral, crecimiento del ventrículo derecho (6, 7). En la CVPAT con obstrucción del drenaje venoso se observa un corazón pequeño o normal con ligera dilatación del tronco de la pulmonar; signos de congestión venocapilar pulmonar importante, líneas B de Kerley y hallazgos de edema pulmonar (6). La ecocardiografía de la CVPAT supracardíaca, en proyección supraesternal, muestra un vaso venoso dilatado (vena innominada), que se continúa con el vaso recto o colector en el lado izquierdo, y también visualiza el colector debajo de la rama derecha de la arteria pulmonar; En proyección subxifoidea: imagen del colector a donde llegan las cuatro venas 81

CONEXIÓN VENOSA PULMONAR ANÓMALA TOTAL A SENO CORONARIO

pulmonares, detrás de la aurícula izquierda. En la CVPAT intracardíaca, estas mismas proyecciones nos permiten estudiar el drenaje intracardíaco a la aurícula derecha y al seno coronario; mientras que, en la CVPAT infracardíaco, se visualiza a nivel toracoabdominal a la altura del diafragma, el colector venoso, con flujo cefalocaudal, (Flujo normal de vena cava inferior caudocefálico). Dilatación de aurícula derecha e hipoplasia de aurícula izquierda, con defecto interauricular (tamaño variable)(4-6). Estudio hemodinámico: Muestra en forma ideal al colector común, y si no es posible ingresar en el colector (poco frecuente), se inyecta en el tronco o ramas de la pulmonar esperando la recirculación. Se visualiza el tamaño de las cavidades izquierdas, haciendo una inyección en la aurícula izquierda en proyección de cuatro cámaras, y evalúa el tamaño de la comunicación interauricular, además de las resistencias pulmonares (6,7,9). Acerca del sitio del drenaje, se orienta por el salto de saturación en las oximetrías. La presión en la aurícula derecha siempre es mayor que la de la izquierda. Conducta: Corregir los trastornos metabólicos o ácido básico. La conducta quirúrgica debe ser la corrección lo antes posible (7,9,10), en su defecto debe ampliarse la comunicación interauricular, en caso de ser restrictiva, con atrioseptostomía con balón o Rashkind (10), y en caso de fibrosis del tabique interauricular, realizar atrioseptoctomía con cuchilla de Park o BlalockHanlon (9,10).

hallazgos importantes al examen físico: P: 6.000 g, T: 69 cm, FC: 140 lpm, FR: 20 rpm, Saturación oxígeno (O2): 81 %.

Fenotipo normal. Tórax asimétrico, con aumento del diámetro anteroposterior, a predominio derecho, expansible, ápex en 4to espacio intercostal derecho, hiperdinámico, ruidos cardíacos rítmicos regulares con soplo mesosistólico 3/6, suave, en el borde paraesternal derecho medio alto, R2 desdoblado fijo, P2 aumentado de intensidad. Pulsos radiales, femorales presentes con frecuencia y amplitud normal. Abdomen globoso, ruidos hidroaéreos presentes, borde hepático palpable en hipocondrio izquierdo a 3 cm del reborde costal. Neurológico: Vigíl, activa, facies simétrica, llanto y succión efectivo, sostén cefálico, fuerza muscular IV/V, reflejos conservados. Radiografía (Rx) AP de tórax

Centrada, inspirada, colimada, corazón en dextrocardia, cámara gástrica derecha y silueta hepática izquierda, índice cardiotorácico: 65 %, aumento del borde lateral izquierdo (cavidades derechas) y borde superior derecho (tronco de arteria pulmonar), con aumento del flujo pulmonar. Rx Lateral izquierda, muestra disminución del espacio retroesternal, crecimiento de la cámara ventricular derecha (Figura 2).

CASO CLÍNICO

Lactante menor de 7 meses, femenina, natural y procedente del Distrito Capital, cuya madre manifiesta evidenciar desde los 3 meses cianosis ungueal, sudoración profusa y dificultad respiratoria progresiva durante la alimentación, poca ganancia de peso. Durante la evaluación pediátrica, se observa acentuada dificultad respiratoria y se ausculta soplo, por lo que solicita radiología de tórax, donde se muestra cardiomegalia, siendo referida al cardiólogo infantil, quien encuentra como 82

Figura 2. AD: aurícula derecha. PI: pulmón izquierdo. PD: Pulmón derecho. SC: Seno Coronario. Flecha: Falla de identificación a la derecha. Imagen radiológica de situs inversus total.

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Electrocardiograma (ECG) RS/120´/0,12”/0,08”/0,28”/+120º. Crecimiento de cavidades auriculares y ventriculares derechas. Ecocardiograma

Hígado de ubicación izquierda y central, corazón en dextrocardia, (Figura 3, Panel A - B), concordancia venoatrial parcial, con conexión de venas pulmonares dirigidas hacia seno coronario (imagen superpuesta sobre el tabique interauricular) (Figura 3, Panel C). Conexión de venas cavas en aurícula derecha; vena cava inferior (VCI) con colapso inspiratorio de 50 %, aurícula derecha dilatada, presión estimada por VCI: 10 mmHg, aurícula izquierda de menor tamaño, tabique interauricular con defecto septal en porción seno venoso superior de 15,3 mm, con cortocircuito bidireccional. Concordancia atrioventricular, con 2 válvulas auriculo ventriculares. Válvula tricúspide normoinserta, con insuficiencia leve (velocidad máxima: 3,08 m/s, 38 mmHg). Válvula mitral normoinserta, continuidad mitrosigmoidea, flujo normal, competente. Ventrículo derecho dilatado, ventrículo izquierdo de tamaño y configuración normal. Tabique interventricular íntegro. Adecuada contractilidad global y segmentaria, con función ventricular derecha e izquierda conservada, FEVI: 70 %, FAVI: 40 %, TAPSE: 18,6 mm. Concordancia ventriculoarterial, vasos ortopuestos,

bien relacionados. Aorta posterior, trivalva, arco a la izquierda, con calibre adecuado en todo su trayecto, flujo transvalvular, aorta ascendente y descendente adecuado, sin evidencia de ductus arterioso. Vasos coronarios con ostium y trayecto normal. Pulmonar anterior, dilatada, flujo pulmonar con patrón de hiperflujo, presión sistólica de arteria pulmonar estimada por insuficiencia tricuspídea (PSAP por IT): 48 mmHg, sin evidencia de ductus arterioso. No masas, no derrame, no vegetación. Se concluye como: Conexión venosa pulmonar anómala total a seno coronario, comunicación interauricular tipo seno venoso superior, situs inversus total. El paciente se deriva hacia el Hospital Cardiológico Infantil Latinoaméricano donde es evaluado por Cirugía Cardiovascular concluyendo igual diagnóstico, procediendo a llevar a mesa operatoria. Hallazgos quirúrgicos

Aurícula a la cual drenan las venas suprahepáticas y la vena cava superior, de morfología derecha, ubicada a la izquierda, punta del corazón a la derecha, con orejuela (morfología derecha). Se visualiza el defecto tipo drenaje venoso pulmonar anómalo total cardíaco a seno coronario. Se procedió a ampliar la comunicación interauricular tipo ostium secundum y destechar el seno coronario. Colocación de parche

Figura 3: Panel A. Ao: aorta. VCI: vena cava inferior. CV: columna vertebral. Situsinversus visceral. Panel B. PC: punta cardiaca. Corazón en dextrocardia. Panel C. AD: aurícula derecha. AI: aurícula izquierda. VP: venas pulmonares. SC: seno coronario. Flecha: indica inversión de la imagen. Flujo desde venas pulmonares hacia seno coronario. Avances Cardiol

CONEXIÓN VENOSA PULMONAR ANÓMALA TOTAL A SENO CORONARIO

de pericardio autólogo y sutura de polipropileno 6.0, continúa dirigiendo el flujo de las venas pulmonares a la válvula mitral. Tiempo de bypass cardiopulmonar: 51 minutos, tiempo de pinzamiento aórtico: 41 minutos. Es traslada al área de unidad de cuidados intensivos pediátricos (UCIP) en condición clínica crítica, donde permanece 24 horas en la unidad, sin complicación, luego es trasladada al área de hospitalización donde evoluciona satisfactoriamente, posteriormente se egresa.

REFERENCIAS

El caso planteado correspondiente a una conexión venosa pulmonar anómala total a seno coronario, se presentó característicamente con clínica a partir de los 3 meses, dada por cianosis distal leve, dificultad respiratoria progresiva, poca ganancia de peso, como lo describen Lucas, Marín, Gersory, y col. (4-8), y hallazgos físicos típicos de la patología (precordio prominente, soplo, polipnea) (8) , con una variante dada por el situs inversus total. Es una patología poco frecuente en el contexto de las cardiopatías en general (5,6), sin embargo, es la variedad de las conexiones anómalas que se presenta con más frecuencia (6,7). La herramienta ecocardiográfica fue de gran utilidad y determinante en la evaluación del paciente, por cuanto, se pudo apuntar al diagnóstico con una certeza del 100 %, siendo las proyecciones en subcostal, las que nos permitieron visualizar con detalle las características del defecto (8). Los hallazgos quirúrgicos coincidieron con lo visualizado en la imagen ecocardiográfica, y la técnica de reparación permitió corregir el defecto sin complicaciones.

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Discusión y conclusión.

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DÍAZ G, ET AL

CASO CLÍNICO

Avances Cardiol 2014;34(1):85-87

Nodo sinusal enfermo en adultos jóvenes. A propósito de dos casos Sinus node dysfunction in young adults. Regarding two case reports Drs. Gabriela Díaz 1 MASVC, Luis Jiménez 2 SVC, SVCCV, SVFL, Yuselis Acuña 1, Felimar Ochoa 1, José Luzardo 1, Carla Roa 1 MASVC Cardiólogo, Fellow Electrofisiología. Unidad de Electrocardiologia. Centro Cardiovascular Regional ASCARDIO. Barquisimeto- RB de Venezuela. 2 Cirujano Cardiovascular.

El síndrome del nodo sinusal enfermo (SNE) es la incapacidad en la adecuada formación de los impulsos sinusales o en su propagación a las aurículas debido a un trastorno intrínseco del nodo sinusal (1-3). Provoca un conjunto de síntomas, signos y manifestaciones electrocardiográficas características. Las manifestaciones clínicas del SNE dependen del grado de afección de este y del estado de los marcapasos subsidiaros. Puede presentarse como: 1. Bradicardia sinusal, 2. Bloqueo sinoatrial, 3. Paro sinusal y 4. Síndrome bradicardiataquicardia (4).

CORRESPONDENCIA Dra. Felimar Ochoa ASCARDIO prolongación carrera 17 com calle 12. Barrio La Feria. Barquisimeto -RB de Venezuela. Tel: +58-414-564.24.47 E-mail:feliochoa@hotmail.com DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERÉS DE LOS AUTORES: Sin conflictos de interés.

Recibido en: junio 26, 2013 Aceptado en: marzo 17, 2014 Avances Cardiol

Este síndrome no solamente aparece en adultos, en quienes hay un amplio espectro de etiologías, sino que también puede presentarse en niños con desórdenes congénitos y que probablemente expliquen un número importante de muerte súbita en niños y jóvenes atletas (5,6).

Caso Nº 1:

Paciente masculino de 25 años sin patología cardiovascular previa con clínica de 5 meses de evolución caracterizada por episodios de pérdida súbita del estado de conciencia de 1 minuto de duración con recuperación al íntegro en cinco oportunidades siendo llevado por familiares a centro de salud. Su examen físico cardiovascular fue normal como también su evaluación neurológica. El electrocardiograma de reposo fue normal por lo que se solicitó Holter de 24 horas que reporta: Cinco episodios de paro sinusal, el mayor de 17 segundos de duración asociado a síncope (Figura 1). Se concluye diagnóstico de síncope cardiogénico por paro sinusal y se decide colocar un implante de marcapasos definitivo DDD con programación DDDR.

NODO SINUSAL ENFERMO EN ADULTOS JÓVENES

Figura 1. Trazo de Holter de 3 canales donde se evidencia complejo sinusal seguido de paro sinusal. Panel superior con pausa mayor a 8 segundos, que coincidió con sincope. Panel inferior con pausa de 6.8 segundos.

Caso N°2: Paciente masculino de 15 años de edad sin antecedentes cardiovasculares, quien refiere inicio de enfermedad actual hace 15 días, al presentar pérdida de la conciencia, en reposo en tres oportunidades, con recuperación espontánea y ad íntegrum. Uno de los episodios con relajación de esfínter. Es referido para su evaluación. Se realiza Holter de 24 horas que reporta ritmo sinusal alternando con ritmo auricular. La frecuencia promedio de 58/minuto, frecuente ritmo de la unión con frecuencia ventricular de 36/ minuto. Extrasístoles supraventriculares de 500/ hora. Extrasístoles ventriculares con frecuencia de 48/hora. Episodios de paro sinusal con frecuencia de 4/hora siendo la pausa más larga de 3,2 segundos (Figura 2). El ecocardiograma transtorácico fue normal descartándose anomalía estructural cardíaca. Se plantea diagnóstico de nodo sinusal enfermo. Se decide implante de marcapaso DDD.

Unidos, y 30 % en Europa. La historia natural de esta enfermedad incluye síncope recurrente, insuficiencia cardíaca, ictus y fibrilación auricular. Su curso es impredecible y los períodos de disfunción del nodo sinusal sintomáticos pueden ser separados por largos períodos de función normal. Anteriormente se había demostrado disfunción del nodo sinusal en niños y jóvenes asociado a cardiopatía estructural, cirugías cardíacas (especialmente las que involucran procedimientos en aurículas) o a patologías congénitas. La enfermedad del nodo sinusal incrementa exponencialmente con la edad, afectando 1 de cada 600 pacientes cardiópatas mayores de 65 años. Aunque la enfermedad se ha asociado a cardiopatía subyacente y es una enfermedad fundamentalmente de los ancianos, también se ha descrito en fetos, lactantes, niños y adultos jóvenes sin que se identifique cardiopatías ni otros factores contribuyentes.

COMENTARIO

La enfermedad del nodo sinusal es la más común indicación de estimulación cardiaca. Entre 2009 y 2010 representó un 50 % de los implantes en Estados

En nuestros casos se logró documentar disfunción del nodo sinusal asociado a síncopes a repetición en pacientes jóvenes sin enfermedad estructural cardíaca, los cuales fueron tratados con dispositivos de estimulación cardíaca y actualmente se encuentran asintomáticos. A pesar de que esta

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DÍAZ G, ET AL

Figura 2. Trazo de Holter de 3 canales donde se evidencia ritmo sinusal, extrasístoles auriculares, paro sinusal y escape de la unión.

enfermedad no es frecuente en este grupo etario, debe tenerse en cuenta, en pacientes con cuadro clínico que sugieran esta posible alteración (7,8). REFERENCIAS 1. Gillis AM, Russo AM, Ellenbogen KA, Swerdlow CD, Olshansky B, Al-Khatib SM, et al. HRS/ACCF expert consensus statement on pacemaker device and mode selection. Developed in partnership between the Heart Rhythm Society (HRS) and the American College of Cardiology Foundation (ACCF) and in collaboration with the Society of Thoracic Surgeons. Heart Rhythm. 2012;9:1344-65. 2. Josephson Mark. Clinical Cardiac Electrophysiology: Techniques and Interpretations. Fourth edition. 2008. Chapter 3. Avances Cardiol

3. Ferrer MI. The sick sinus syndrome. 1973;47:635-41.

Circulation.

4. Gregoratos G. Cardiology patient pages. Sick sinus syndrome. Circulation. 2003;108:143-4. 5. Yabek SM, Jarmakani JM, Roberts NK. Sinus node function in children. Factors influencing its evaluation. Circulation. 1976;53:28-33. 6. Yabek SM, Swensson RE, Jarmakani JM. Electrocardiographic recognition of sinus node dysfunction in children and young adults. Circulation. 1977;56:235-9. 7. Vogler J, Breithardta G, Eckardta L. Bradiarritmias y bloqueos de la conducción. Rev Esp Cardiol. 2012;65:65667. 8. Ellenbogen K, Wilkoff BL, Kay GN, Lau CP. Clinical Cardiac Pacing, Desfibrillation, and Resynchronization Therapy. Elsevier Health Sciences. Fourth Edition. 2011.

PERICARDITIS CONSTRICTIVA TRANSITORIA Y TRATAMIENTO CON COLCHICINA

IMÁGEN EN CARDIOLOGÍA

Avances Cardiol 2014;34(1):88-89

Pericarditis constrictiva transitoria con respuesta favorable al tratamiento con colchicina Transient constrictive pericarditis with favorable outcome to colchicine treatment Drs. María Antonia Mujica V 1, Humberto Montes 1, Dayunari Berríos 2, Anais Reyes 2, Angel Barbera 2 Médico Cardiólogo. CCR ASCARDIO, RB de Venezuela. 2 Residente de Cardiología. CCR ASCARDIO, RB de Venezuela 1

Un hombre de 33 años fue referido a la sala de hospitalización de cardiología por presentar clínica de dolor precordial de fuerte intensidad, opresivo, irradiado a región subescapular izquierda e incremento de la intensidad con la inspiración profunda. No presentaba factores de riesgo para enfermedad arterial coronaria, el electrocardiograma mostró solo trastornos inespecíficos de la repolarización ventricular y se logró documentar un frote pericárdico de menos de 12 horas de duración. El ecocardiograma transtorácico reveló un pericardio con refringencia incrementada y un derrame grado moderado con trabeculaciones gruesas compatibles con fibrina (Figuras 1 y 2), sin colapso de cavidades pero con signos sugestivos CORRESPONDENCIA Dra. María Antonia Mujica V. Ascardio. Carrera 17 con Calle 12. Barrio la Feria. Barquisimeto 3001. RB de Venezuela. Tel: +58-414-433.66.67 E-mail: mujicamaria@hotmail.com DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERÉS DE LOS AUTORES: Sin conflictos de interés. Recibido en: marzo 13, 2014 Aceptado en: marzo 14, 2014 88

de constricción pericárdica en la caracterización del flujo transmitral, velocidades de anillo mitral y flujo de venas hepáticas. Se inició tratamiento con Ibuprofeno 400 mg cada 6 horas y se inició estudio de probable etiología. Existía leucocitosis con elevación de reactantes de fase aguda pero los resultados de pruebas para enfermedades infecciosas como HIV y tuberculosis, neoplasias y enfermedades inflamatorias autoinmunes fueron negativos. La respuesta luego de dos semanas con Ibuprofeno fue negativa con recurrencias del dolor precordial, aunque de menor intensidad, sin fiebre o signos de afectación sistémica y persistiendo las características del derrame con los signos de constricción. Se decidió iniciar tratamiento con colchicina 0,5 mg cada 12 horas presentando rápido alivió de síntomas dolorosos y luego de 3 meses de tratamiento en el control ecocardiográfico se observó resolución completa del derrame con un flujo transmitral normal sin signos sugestivos de constricción pericárdica (Figura 3). Luego de descartar etiologías infecciosas y falla del tratamiento convencional con antinflamatorios no esteroideos (AINES), la colchicina puede ser una alternativa a los esteroides para el tratamiento de pericarditis aguda con signos de constricción transitoria o de recurrencias.

Vol. 34, Nº 1, marzo 2014

MUJICA-V MA, ET AL

Figura 1: Ecocardiograma transtorácico (toma subcostal). Se observa pericardio parietal refringente con presencia de derrame pericárdico acompañado de imágenes hiperecoicas en su interior sugestivas de bandas de fibrina.

Figura 2: Detalle de ecocardiograma transtorácico (toma subcostal) de bandas sugestivas de bandas de fibrina.

Figura 3. Toma sub costal luego de 3 meses de tratamiento con colchicina observando resolución completa del derrame. Los signos de constricción en flujo transmitral estaban ausentes. Avances Cardiol