Coperta
Studiu prospectiv asupra evoluţiei şi complicaţiilor hemoragiilor variceale la pacienţii cu ciroză hepatică
2
Studiu prospectiv asupra evoluţiei şi complicaţiilor hemoragiilor variceale la cirotici
Cuprins INTRODUCERE STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII 1. Date de fiziopatologie a cirozei hepatice 1.1.Hipertensiunea portală din ciroza hepatică 1.2.Particularităţi fiziopatologice în hemoragiile digestive superioare variceale la cirotici 2. Principii de tratament în hemoragiile variceale la cirotici 2.1. Noţiuni de profilaxie primară a hemoragiei variceale la cirotici. Rolul tratamentului endoscopic în profilaxia primară 2.1.1. Strategia profilaxiei primare a hemoragiei variceale prin mijloace farmacologice 2.1.2. Rolul tratamentului endoscopic în profilaxia primară a hemoragiei variceale 2.2. Tratamentul specific (hemostaza) al hemoragiei variceale active 2.2.1. Tratamentul cu agenţi farmacologici vasoactivi ai hemoragiei variceale active 2.2.2. Tratamentul endoscopic al hemoragiei variceale active 2.3. Noţiuni de profilaxie secundară a hemoragiei variceale 3. Complicaţiile hemoragiilor variceale la cirotici 3.1. Complicaţii asociate cu hemoragia variceală 3.1.1. Encefalopatia hepatică 3.1.2. Infecţiile bacteriene 3.1.3. Sindromul hepato-renal 3.1.4. Recidivele hemoragice 3.1.5. Şocul hipovolemic 3.1.6. Consecinţele hemoragiilor variceale asupra bolilor cardiovasculare 3.1.7. Complicaţii datorate farmacoterapiei şi procedurilor terapeutice în hemoragia variceală CONTRIBUŢIA PERSONALĂ 1. Ipoteza de lucru/obiective 2. Studiul 1. Etiopatogenia hemoragiilor digestive superioare la cirotici şi factorii de risc ai hemoragiei variceale 2.1. Introducere 2.2. Obiective 2.3. Material şi metodă 2.3.1.Grupul studiat 2.3.2.Variabile
13 17 17 19 23 23 24 25 26 26 26 28 31 31 31 32 33 34 34 35 36 41 43 43 43 43 43 45
Anca Romcea
2.3.3. Analiza statistică 2.4. Rezultate 2.4.1. Aspecte privind etiopatogenia hemoragiilor digestive superioare la cirotici 2.4.2. Aspecte privind factorii de risc ai hemoragiei variceale la cirotici 2.5. Discuţii 2.6. Concluzii 3. Studiul 2. Evoluţia şi complicaţiile hemoragiilor variceale la cirotici 3.1. Introducere 3.2. Obiective 3.3. Material şi metodă 3.3.1.Grupul studiat 3.3.2.Variabile 3.3.3.Analiza statistică 3.4.Rezultate 3.4.1.Aspecte privind prima recidivă hemoragică 3.4.2.Implicaţiile tratamentului medicamentos şi endoscopic asupra recidivelor hemoragice variceale la pacienţii cirotici. 3.4.3.Complicaţiile recidivelor hemoragice variceale la cirotici 3.4.4. Analiza mortalităţii prin hemoragie variceală 3.4.5. Factori de predicţie ai supravieţuirii după hemoragiile variceale 3.5.Discuţii 3.6.Concluzii 4. Concluzii generale 5. Originalitatea şi contribuţiile inovative ale tezei REFERINŢE
3
46 47 49 58 67 69 71 71 72 72 72 75 75 76 78 85 88 92 97 103 105 107 111 113
4
Studiu prospectiv asupra evoluţiei şi complicaţiilor hemoragiilor variceale la cirotici
Cuvinte cheie: hemoragie variceală, varice esofagiene, hemoragiile digestive superioare la cirotici, factori de risc ai hemoragiei variceale, tratament endoscopic în hemoragiile variceale, mortalitatea prin hemoragie variceală.
Introducere Hemoragiile digestive superioare la pacienţii cirotici reprezintă una din marile probleme ale patologiei gastroenterologice, de asemenea o problemă de sănătate publică prin incidenţa crescută, severitatea complicaţiilor şi costurile pe care le presupune îngrijirea acestor pacienţi. În pofida aplicării măsurilor de profilaxie, a îmbunătăţirii metodelor de diagnostic şi a eficienţei sporite a metodelor de tratament, ciroza hepatică împreună cu complicaţia ei cea mai de temut-hemoragia digestivă superioară, rămâne o problemă majoră de sănătate publică. Hemoragiile digestive superioare la cirotici se produc in principal din varicele esofagiene si gastrice dar, există şi un număr semnificativ de cazuri de hemoragii non-variceale. Din acest motiv, în cadrul primului studiu efectuat neam propus analiza etiopatogeniei hemoragiilor digestive superioare la pacientul cu ciroză hepatică şi aprecierea factorilor de risc implicaţi în apariţia hemoragiilor variceale, studiul incluzând peste 900 de pacienţi cu ciroză hepatică, ceea ce ne-a permis să obţinem o imagine de ansamblu asupra hemoragiilor digestive superioare la pacientul cirotic. După primul episod de hemoragie variceală, riscul recidivelor hemoragice este mare, complicaţiile (hepatice şi extrahepatice) şi mortalitatea pot fi determinate de multipli factori: gravitatea hemoragiei (respectiv a dezechilibrului hemodinamic), agravarea insuficienţei hepatice (apreciată prin criteriile Child-Pugh), asocierea altor patologii (infecţii, diabet zaharat, boli cardiace, hepatocarcinom etc). De asemenea, metodele de tratament urmate de pacienţi la prima hemoragie variceală au implicaţii asupra frecvenţei recidivelor, a momentului apariţiei lor în raport cu episodul hemoragic iniţial şi a supravieţuirii pe termen lung. În al doilea studiu, ne-am propus urmărirea recurenţelor hemoragice apărute la pacienţi după primul episod de hemoragie variceală, a factorilor de risc ai primei recidive hemoragice, influenţa tratamentului medicamentos şi endoscopic aplicat, complicaţiile apărute, aspecte privind mortalitatea şi analiza factorilor de predicţie ai supravieţuirii la un an de la episodul hemoragic iniţial.
Anca Romcea
5
Ghidurile internaționale cuprind o serie de recomandări printre care, o importanță majoră o are indicația de efectuare a endoscopiei digestive superioare în primele 24 ore la toți pacienții cu hemoragie digestivă superioară. În țara noastră, conform datelor Societății Române de Endoscopie, în puține centre medicale există serviciu permanent de gardă de endoscopie, iar în multe din unitățile în care se efectuează endoscopia digestivă superioară de urgență în timpul orelor de program nu există baza materială necesară aplicării tehnicilor de hemostază endoscopică. În acest sens, pentru realizarea tezei am beneficiat de posibilitatea efectuării endoscopiei digestive superioare în cazul tuturor pacienţilor care s-au prezentat cu un episod de hemoragie în Institutul Regional de Gastroenterologie şi Hepatologie “Prof.Dr. O. Fodor”, datorită serviciului de gardă existent şi, mai mult, toţi pacienţii au beneficiat de tratament endoscopic, efectuat de endoscopişti experimentaţi.
Ipoteza de lucru/obiective Cauzele hemoragiei digestive superioare pot fi variceale sau non-variceale, de aici importanţa efectuării endoscopiei digestive superioare în primele 24 de ore de la prezentarea pacientului cu HDS, putându-se astfel preciza sursa hemoragiei şi iniţia tratamentul endoscopic adecvat. Prognosticul de viaţă al unui pacient cu hemoragie digestivă superioară variceală depinde de gravitatea hemoragiei, de rezerva funcţională hepatică (stadiul cirozei), gradul varicelor şi localizarea acestora (esofagiană sau gastrică), de vârstă, de existenţa unor boli asociate, de tratamentul aplicat. Din acest motiv, ne-am propus urmărirea etiopatogeniei hemoragiilor digestive superioare la cirotici, factorilor de risc ai producerii hemoragiei variceale, aprecierea gravităţii acesteia, a eficienţei tehnicilor endoscopice de hemostază, aprecierea recidivelor hemoragice, a mortalităţii şi supravieţuirii acestor pacienţi. Numeroase studii publicate au arătat corelaţii între anumiţi parametrii clinici, biochimici si ecografici şi riscul de apariţie al hemoragiei variceale, cu rezultate variabile şi, din acest motiv, ne-am propus în primul studiu urmărirea unora dintre ei şi cauzalitatea cu hemoragiile variceale la aceşti pacienţi. Rezultatele studiilor de specialitate nu pot fi extrapolate nemijlocit pe cazuistica din teritoriu, factorii de risc ai hemoragiilor variceale putând varia semnificativ în funcţie de caracteristicile genetice ale populaţiei, de condiţiile de mediu şi de condiţiile socio-economice şi din acest motiv am considerat utilă lucrarea de faţă.
6
Studiu prospectiv asupra evoluţiei şi complicaţiilor hemoragiilor variceale la cirotici
Studiul 1. Etiopatogenia hemoragiilor digestive superioare la cirotici şi factorii de risc ai hemoragiei variceale Obiective Obiectivele studiului au fost analiza etiologiei hemoragiilor non-variceale la pacienţii cirotici şi urmărirea factorilor de risc ai producerii hemoragiei variceale. Material şi metodă Grupul studiat Studiul a fost unul de tip analitic, experimental, longitudinal, prospectiv, desfăşurat în perioada 1.11.2004-31.05.2006, în Institutul Regional de Gastroenterologie şi Hepatologie “Prof.Dr. O.Fodor”, Cluj-Napoca. Culegerea datelor s-a desfăşurat prin eşantionare, grupul de pacienţi fiind alcătuit sub formă de eşantion reprezentativ. Lotul general a fost format din 938 pacienţi, diagnosticaţi cu ciroză hepatică după criterii clinice, biochimice, ecografice şi endoscopice, documentarea făcându-se din foile de observaţie. Din cei 938 pacienţi, lotul de interes a fost reprezentat de 217 pacienţi cu HDS, care au fost supuşi endoscopiei digestive superioare în scop diagnostic şi terapeutic, în condiţii de urgenţă, la Cabinetul de Endoscopie Digestivă al Institutului Regional de Gastroenterologie şi Hepatologie “Prof.Dr. O.Fodor” Cluj-Napoca. Lotul de pacienţi cu hemoragie l-am împărţit în două subloturi: lotul de pacienţi cu hemoragie variceală (N=168) şi lotul de pacienţi cu hemoragie nonvariceală (N=49). Lotul martor a fost format din pacienţii fără hemoragie (N=721). Au fost excluşi din studiu pacienţii care au prezentat hemoragie digestivă superioară din varicele gastrice. După identificarea sursei variceale sau non-variceale de hemoragie digestivă superioară, s-a aplicat terapie endoscopică, unde a fost necesar. În cazul hemoragiilor variceale s-a efectuat scleroterapie endoscopică folosind soluţie hipertonă de glucoză sau montare de ligaturi elastice în funcţie de posibilităţile de moment, în condiţii de urgenţă; în cazul hemoragiilor nonvariceale s-a injectat adrenalină 1/10000, alcool absolut sau montare de clipuri metalice, în funcţie de etiologia hemoragiei.
Anca Romcea
7
La intrarea în studiu, fiecărui pacient i s-a întocmit o fişă de urmarire care a cuprins: datele personale (nume, vârstă, sex) antecedente personale patologice sugestive pentru boala de bază şi comorbidităţi (infecţii cu virusuri hepatice, consum de alcool, afecţiuni autoimune, diabet zaharat,HCC,etc) diagnosticul complet (boala de bază, afecţiuni asociate),integrarea în clasa Child-Pugh simptome şi semne: - tipul sângerării (hematemeză,melenă,hematochezie) - severitatea hemoragiei - prezenţa ascitei - prezenţa icterului - gradul encefalopatiei hepatice (I,II,III,IV) date de laborator:hemoleucograma,INR, bilirubina, transaminaze,etc endoscopia digestivă superioară- semnalând prezenţa varicelor esofagiene şi/sau gastrice, prezenţa/absenţa hemoragiei active în momentul examinării, cu sau fără semne de hemoragie recentă (cheaguri), gradul varicelor (I,II,III), prezenţa/absenţa semnelor roşii la nivelul varicelor esofagiene după Ghidul Societăţii Japoneze de Endoscopie, prezenţa hemoragiei din alte leziuni (ulcer, gastrită, angiodisplazii, gastropatie portal hipertensivă, polipi, sdr.MalloryWeiss, esofagită etc) ecografia abdominală-dimensiunile VP, splinei, prezenţa/absenţa ascitei, a hepatocarcinomului prezenţa infecţiilor – infecţii respiratorii, infecţii urinare, peritonita bacteriană spontană tratamentul endoscopic- scleroterapie, ligaturi elastice, injectare de adrenalină, alcool absolut, montare de clipuri metalice, coagulare cu Plasma Argon tratamentul medicamentos urmat –propranolol, nitraţi. Fişa de urmărire a pacientului conţine datele clinice şi paraclinice înregistrate la momentul internării, pe durata spitalizării şi la externare. Studiul a fost aprobat de comitetul local de etică al Institutului Regional de Gastroenterologie şi Hepatologie “Prof.Dr. O. Fodor” Cluj-Napoca.
8
Studiu prospectiv asupra evoluţiei şi complicaţiilor hemoragiilor variceale la cirotici
Rezultate Din cei 938 pacienţi incluși în studiu, 217 au prezentat hemoragii digestive superioare, 168 cazuri fiind hemoragii variceale şi 49 cazuri non-variceale. Hemoragia variceală a fost etiologia dominantă, fiind cauza a 77,42% din hemoragiile digestive superioare la pacienţii cirotici cuprinşi în studiu. Hemoragiile non-variceale s-au produs în proporţie de 22,58% din totalul hemoragiilor digestive superioare. Ulcerul peptic a determinat 12,44% din episoadele iniţiale de HDS, sindromul Mallory-Weiss 3,68%, gastrita acută erozivă 1,84%, gastropatia portal hipertensivă 1,38% şi restul de 3,22% au fost hemoragii din ulcer esofagian, angiodisplazii gastrice, ectazii vasculare antrale, polipi duodenali şi tumori gastrice. Comparând cele două loturi de pacienţi, cei cu hemoragie variceală (N=168) şi cei cu hemoragie non-variceală (N=49) şi frecvenţa apariţiei hemoragiei în funcţie de gravitatea cirozei hepatice, se constată o asociere semnificativ statistică între clasa Child-Pugh şi tipul de hemoragie. Astfel se constată preponderenţa apariţiei hemoragiei variceale la pacienţi aflaţi în clasa Child-Pugh B (74 pacienţi) şi C (57 pacienţi), comparativ cu hemoragiile nonvariceale care au survenit mai frecvent la pacienţii din clasele Child-Pugh A şi B, adică riscul de hemoragie non-variceală a fost de 2,5 ori mai mare pentru pacienţii aflaţi în clasa Child-Pugh A şi B faţă de cei din clasa Child-Pugh C (p=0,008, testul Chi Square, OR=2,5, 95%CI 1,2-5,2). Sindromul Mallory-Weiss, prezintă o asociere semnificativă statistic (p=0,041) cu etiologia etanolică, sexul masculin (p=0,02, RR=1,35, 95%CI 1,1-1,6), cu prezenţa simultană la endoscopia digestivă superioară a varicelor gastrice (p<0,001, RR=13,34, 95%CI 3,2-55,58) la aceşti pacienţi, clasa Child-Pugh A a cirozei (p=0,045, RR=4, 95%CI 2,1-17,87). În ceea ce priveşte gastropatia portal hipertensivă, se observă o asociere cu trombocitopenia (plt<60000) (p=<0,001), INR>2 (p=0,001) şi clasa Child-Pugh C (p=<0,001). Episodul hemoragic a fost mai sever în lotul cu hemoragii variceale faţă de non-variceale (p<0,001, testul Chi-Square). Riscul ca episodul hemoragic sa fie mai sever pentru hemoragiile variceale este de 1,6 ori mai mare decât pentru pacienţii cu hemoragie non-variceală (RR=1,6, 95% CI 1,28 – 2,01). Hemoragiile severe au fost prezente la 69,59% din pacienţii care au avut hemoragii digestive superioare. Efracţia variceală este principala sursă a sângerării în hemoragiile severe (87,42%), ulcerul peptic şi sindromul Mallory-Weiss fiind diagnosticat preponderent în hemoragiile moderate şi uşoare (71,4%).
Anca Romcea
9
Pentru a urmări factorii de risc ai producerii hemoragiei variceale la cirotici, am analizat cei 168 pacienţi cu hemoragie variceală, iar lotul de control a fost reprezentat de 721 pacienţi fără hemoragie (variceală sau non-variceală). Hemoragia variceală a fost etiologia dominantă, fiind cauza a 77,42% din hemoragiile digestive superioare la pacienţii cirotici cuprinşi în studiu. În lotul studiat se remarcă etiologia etanolică a cirozei hepatice ca factor de risc (p<0,001, RR=1,63, 95%CI:1,26-2,10) al producerii hemoragiei variceale, iar etiologia virală C ca factor de protecţie (p<0,001, RR=0,64, 95%CI:0,48-0,86), restul etiologiilor neavând semnificaţie statistică (ciroza hepatică virală B cu p=0,587, ciroza autoimună cu p=0,36, etc). S-a determinat faptul că, există o asociere acceptabilă (φc=0,33, p<0,001) între clasa Child-Pugh şi apariţia hemoragiei variceale (coeficientul Cramer’s V ). Astfel, clasa Child-Pugh A este factor de protecţie, iar clasa Child-Pugh C este factor de risc (p<0,001,RR=2,39) pentru apariţia hemoragiilor variceale la pacienţii cirotici din lotul studiat. Efracţia varicelor esofagiene este în funcţie de gradul varicelor, fiind mai frecventă la pacienţii cu varice gradul II şi III (p<0,001), riscul de a sângera din varice gradul III fiind de 3,7 ori mai mare faţă de pacienţii care prezintă varice grad I sau II. Evidenţierea la endoscopia digestivă superioară a semnelor roşii pe suprafaţa varicelor esofagiene şi prezenţa simultană a varicelor gastrice, s-a corelat, semnificativ statistic (p<0,001, RR=7), utilizând testul Chi-Square, cu riscul de apariţie a hemoragiei din varicele esofagiene. Numărul trombocitelor<60000/mm3 a fost înregistrat la 57 dintre pacienţii cu hemoragie variceală, asociere statistic semnificativă cu creşterea riscului de hemoragie variceală la aceşti pacienţi (RR=1,83, 95%CI:1,41-2,37, p<0,001). Prezenţa encefalopatiei hepatice se asociază de asemenea cu riscul de hemoragie variceală la pacienţii cirotici din lotul nostru (RR=1,45, 95%CI:1,191,76, p<0,001). S-a evidenţiat că, diametrul splinei >140mm este factor de risc în apariţia hemoragiei variceale (RR=1,78 , 95%CI:1,35-2,34, p<0,001). În studiul nostru, peritonita bacteriană spontană se asociază semnificativ statistic cu riscul de apariţie al hemoragiilor variceale (RR=1,75, p<0,003), infecţiile respiratorii s-au corelat cu un p<0,003 şi RR=1,78, iar infecţiile urinare cresc de 1,38 ori riscul de apariţie al hemoragiilor variceale (p=0,03). Pacienţii care au asociat PBS la hemoragia variceală au fost pacienţi cu ciroză hepatică avansată.
10
Studiu prospectiv asupra evoluţiei şi complicaţiilor hemoragiilor variceale la cirotici
Prezenţa hepatocarcinomului a fost evidenţiată la 10,12% dintre pacienţii cu hemoragie variceală, evidenţiat ca factor de risc al hemoragiei variceale (RR=1,1; 95%CI:0,72-1,65) fără a se asocia semnificativ statistic cu aceasta (p=0,68). Pentru a determina valoarea diagnostică a unor parametrii numerici (vârsta, diametrul longitudinal al splinei, numărul trombocitelor, diametrul venei porte), s-au construit şi comparat curbele ROC (Receiver Operating Characteristic). Curba ROC ilustrează relaţia grafică dintre sensibilitate şi specificitate pentru anumite valori prag (cut-off) posibile. Sunt considerate puncte de cut-off valorile optime din punct de vedere al fiabilităţii parametrilor analizaţi. Valoarea de cut-off (punctul unde sensibilitatea şi specificitatea au valori maxime) determinată cu o semnificaţie statistică înaltă (p<0,001) pentru numărul trombocitelor este de 138500/mm3. Pentru acest prag, specificitatea este mare, de 83,6%, ceea ce înseamnă că diagnostichează bine prezenţa hemoragiei variceale, adică un rezultat pozitiv confirmă diagnosticul de hemoragie variceală, dar sensibilitatea este redusă. De asemenea s-a stabilit pentru diametrul longitudinal al splinei, măsurat ecografic, o valoare prag de 232,5 mm (p<0,001), cu specificitate foarte mare, dar sensibilitatea este foarte redusă. Pentru diametrul venei porte s-a stabilit o valoare cut-off de 9,6 mm (p<0,001), cu sensibilitatea foarte mare (98,3%), ceea ce semnifică faptul că, un rezultat negativ (sub acest prag) infirmă diagnosticul de hemoragie variceală. Vârsta prezintă un cut-off de 54,5 ani, dar fără semnificaţie statistică (p=0,245). Studiul 2. Evoluţia şi complicaţiile hemoragiilor variceale la cirotici Obiective Obiectivele studiului au fost aprecierea evoluţiei hemoragiilor variceale aspecte privind recidiva hemoragică, implicaţiile principiilor de tratament, complicaţiile apărute în cadrul recidivelor hemoragice şi factorii de predicţie ai supravieţuirii la pacienţii incluşi in studiu. Material şi metodă Grupul studiat Studiul a fost unul de tip analitic, experimental, longitudinal, prospectiv, desfăşurat in perioada 1.11.2004-31.08.2006 - includerea în
11
Anca Romcea
studiu a pacienţilor şi, urmărirea lor, în cadrul controalelor periodice, pe parcursul unui an, până în 31.08.2007, în Institutul Regional de Gastroenterologie şi Hepatologie “Prof.Dr. O. Fodor” Cluj-Napoca. Culegerea datelor s-a desfăşurat prin eşantionare, grupul de pacienţi fiind alcătuit sub formă de eşantion reprezentativ. Au fost incluşi în studiu 198 pacienţi cu hemoragie digestivă superioară din varicele esofagiene, care au fost supuşi endoscopiei digestive superioare, în scop diagnostic şi terapeutic, în condiţii de urgenţă, la Cabinetul de Endoscopie al Institutului Regional de Gastroenterologie şi Hepatologie “Prof.Dr. O.Fodor” Cluj-Napoca. Au fost incluşi doar pacienţii care aveau ca sursă a hemoragiei efracţia din varicele esofagiene, apreciată prin examen endoscopic de urgenţă, efectuat la cel mult 6 ore de la internarea pacientului. Ulterior, am urmărit 74 pacienţi care au prezentat recidive hemoragice variceale, lotul de control fiind reprezentat de pacienţii fără recidive hemoragice (N=124). Am exclus din studiu pacienţii care aveau diagnostic de ciroză hepatică de etiologie neprecizată în momentul externării. După identificarea sursei variceale a hemoragiei digestive superioare sa efectuat terapie endoscopică (ligaturi elastice sau scleroterapie cu soluţie de glucoză hipertonă, în funcţie de posibilităţile de moment). În vederea cercetării factorilor predictivi ai morbidităţii şi mortalităţii după episoadele hemoragice, precum şi ai supravieţuirii, am monitorizat recurenţele hemoragice prin efracţia varicelor esofagiene, apariţia sau agravarea complicaţiilor specifice cirozei- encefalopatie hepatică, peritonită bacteriană spontană, ascită, apariţia sau agravarea complicaţiilor datorate bolilor asociate (infecţii, afecţiuni cardiovasculare etc), numărul şi cauza deceselor. Controalele periodice au fost la 6 saptămâni, 3 luni, 6 luni şi 1 an faţă de hemoragia iniţială. Studiul a fost întrerupt pentru fiecare pacient la finalul perioadei de urmărire sau în caz de deces. Studiul a fost aprobat de comitetul local de etică al Institutului Regional de Gastroenterologie şi Hepatologie “Prof.Dr. O. Fodor” Cluj-Napoca. Rezultate Din 198 pacienţi cu hemoragii variceale, recurenţe hemoragice au apărut la 74 pacienţi: 48 bărbaţi şi 26 femei. În lotul pacienţilor cu recidive hemoragice în perioada imediat următoare
12
Studiu prospectiv asupra evoluţiei şi complicaţiilor hemoragiilor variceale la cirotici
aplicării hemostazei endoscopice, au fost în total 118 recurenţe hemoragice (între 2 şi 5 episoade hemoragice per pacient). Din cele 198 de cazuri la care s-a obţinut controlul hemoragiei variceale iniţiale, prima recidiva hemoragică a fost înregistrată la 37,37% din pacienţi. Sexul, vârsta şi etiologia cirozei pacienţilor care au prezentat hemoragie variceală nu s-au corelat cu riscul de apariţie al primei recidive hemoragice. Se constată o asociere semnificativ statistică a apariţiei primei recidive hemoragice cu clasa Child-Pugh a cirozei (p=0,04); au prezentat recidivă hemoragică cu precădere pacienţii cu ciroză hepatică clasa Child-Pugh B (37,6%) şi C (44%), comparativ cu pacienţii aflaţi în clasa Child-Pugh A la prima hemoragie variceală (23%). Severitatea episodului hemoragic acut iniţial influenţează asocierea recidivei, (p<0,001), din 54 pacienţi cu hemoragie semnificativă clinic la prima hemoragie variceală, 30 pacienţi au avut prima recidivă hemoragică. Profilaxia recidivelor hemoragice, prin tratament farmacologic, s-a făcut prin administrarea de beta-blocante, monitorizarea răspunsului la tratament s-ar face ideal prin măsurarea GVPH, dar aceasta este dependentă de accesul la metodologie şi de costurile generate, astfel că, s-a urmărit scăderea pulsului cu 25 % faţă de valoarea bazală. S-a administrat propranolol în doze cuprinse între 2080 mg întregului lot de pacienţi cu hemoragie variceală, începând cu ziua a şasea din momentul internării în spital pentru primul episod de hemoragie variceală. Influenţa administrării beta-blocantului în apariţia primei recidive hemoragice a fost prezentată anterior. Am urmărit în continuare influenţa administrării tratamentului cu beta-blocante neselective (propranolol), cu nitraţi sau asocierile celor două clase de medicamente în apariţia tuturor celor 118 recurenţe hemoragice apărute în lotul format din 74 pacienţi. • Analiza mortalităţii prin hemoragie variceală În cursul primei hemoragii variceale şi pe parcursul recidivelor hemoragice s-au înregistrat 47 de decese. Următorii factori s-au corelat semnificativ statistic cu mortalitatea la 48 de ore: - gradul de severitate al cirozei: au fost înregistrate decese în decursul primelor 48 ore numai în cirozele clasa Child-Pugh B şi C, nici un deces nu s-a înregistrat în clasa Child-Pugh A (p=0,04). - severitatea hemoragiei: am remarcat o rată crescută a deceselor la 48 ore pentru cazurile cu hemoragie semnificativă clinic (p<0.001).
Anca Romcea
13
- prezenţa hepatocarcinomului – a crescut de 4 ori riscul de deces la 48 de ore al acestor pacienţi, 33,33% dintre pacienţii decedaţi la 48 ore au avut şi hepatocarcinom (p=0,004, RR=4, 95%CI:1.5 – 10.63). - prezenţa ascitei în cantitate mare – se coreleaza cu decesul la 48 de ore (p=0,017). Sexul şi vârsta pacienţilor, etiologia cirozei şi tratamentul endoscopic aplicat nu s-au corelat semnificativ statistic cu decesele înregistrate până la 48 de ore de la momentul hemoragiei iniţiale, dar am constatat că, 33,3% din pacienţii decedaţi în acest interval de timp au fost diagnosticaţi cu ciroză hepatică de etiologie etanolică (p=0,05). În următorul interval de timp, din ziua a 3 a şi până la şase săptămâni de la episodul hemoragic iniţial s-au înregistrat 40,43% din totalul deceselor în grupul studiat şi s-au produs în principal datorită şocului hemoragic (fig. 17). Analiza mortalităţii până la 6 săptămâni a evidenţiat asocierea semnificativ statistică cu următorii factori: - clasa Child-Pugh C a cirozei- la pacienţii decedaţi comparativ cu severitatea cirozei pacienţilor care au supravieţuit (p=0,015, RR=2,5, 95%CI:1,4-12,7) - tratamentul medicamentos- lipsa tratamentului cu propranolol s-a corelat cu decesul (p<0,001, RR=1,33, 95%CI:1,1-1,6), pacienţii care nu au urmat tratament beta-blocant au avut un risc de deces de 1,33 ori mai mare comparativ cu cei care au urmat tratamentul - tratamentul endoscopic efectuat–din totalul deceselor până la 6 săptămâni, nu s-a înregistrat nici un deces în cazul pacienţilor cu tratament endoscopic asociat (scleroterapie şi ligaturi), 79% din decese au apărut la pacienţii cu tratament endoscopic prin scleroterapie al varicelor esofagiene (p=0,002) - prezenţa hepatocarcinomului- a crescut de 4,5 ori riscul de deces la aceşti pacienţi (p<0,001, RR=4,5, 95%CI:1,97-10,32) - asocierea PBS- a crescut de 2,35 ori riscul de deces la 6 săptămâni (p=0,048, RR=2,35, 95%CI:1,1-5,7) - prezenţa encefalopatiei hepatice- la 73,7% din pacienţii decedaţi până la 6 săptămâni (p=0,001) comparativ cu supravieţuitorii - prezenţa hepatitei acute ischemice- care a crescut de 12,5 ori riscul de deces (p=0,031, RR=12,5, 95%CI:1,05-5,89) - prezenţa şocului hemoragic- a crescut de 5,94 ori riscul de deces al acestor pacienţi (p<0,001, RR=5,94, 95%CI:2,5-14,1) Analiza mortalităţii între 46 şi 365 de zile de la episodul hemoragic iniţial s-a corelat semnificativ statistic cu prezenţa hepatocarcinomului (p<0,001, RR=6,18, 95%CI:2,26-16,91) la pacienţii decedaţi (13 pacienţi) comparativ cu supravieţuitorii (151 pacienţi) şi cu prezenţa şocului hemoragic (p<0,04, RR=2,91, 95%CI:1,02-8,25).
14
Studiu prospectiv asupra evoluţiei şi complicaţiilor hemoragiilor variceale la cirotici
• Factori de predicţie ai supravieţuirii după hemoragiile variceale La sfârşitul unui an de la primul episod hemoragic, 47 pacienţi au decedat şi 151 au supravieţuit. După episodul iniţial de hemoragie variceală, pacienţii au urmat tratament medicamentos (propranolol, nitraţi sau propranolol plus nitraţi) şi au fost chemaţi la control pentru şedinţe de consolidare a varicelor esofagiene prin scleroterapie sau ligaturi elastice.
• Concluzii generale Hemoragiile digestive superioare au apărut la 23,14% din pacienţii cirotici incluşi in studiu, hemoragiile variceale reprezentând etiologia dominantă, fiind cauza a 77,42% din primul episod hemoragic la aceşti pacienţi. Hemoragia non-variceală s-a produs la 22,58% din totalul pacienţilor cu hemoragie digestivă superioară, fiind reprezentată în ordine descrescătoare de: ulcer peptic, sindrom Mallory-Weiss, gastrită acută erozivă, gastropatie portal hipertensivă şi alte etiologii mai rare în studiul nostru (ulcer esofagian, angiodisplazii gastrice, ectazii vasculare antrale, polipi duodenali şi tumori gastrice). Incidenţa hemoragiilor digestive superioare este crescută la vârste peste 55 ani, raportul pe sexe bărbaţi:femei fiind 2:1 în ambele loturi de pacienţi (cu hemoragie variceală şi în cel cu hemoragie non-variceală). Etiologia etanolică a fost predominantă în lotul hemoragiilor variceale. Hemoragiile digestive superioare non-variceale de tip ulcer peptic, gastrită acută erozivă şi ulcer esofagian au fost înregistrate in număr mai mare la pacienţi cu ciroză hepatică clasa Child-Pugh A şi B comparativ cu cei cu ciroză hepatică clasa Child-Pugh C. Sindromul Mallory-Weiss, prezintă o asociere semnificativă statistic cu etiologia etanolică, sexul masculin şi clasa Child-Pugh A. În ceea ce priveşte hemoragia din gastropatia portal hipertensivă se observă o asociere cu trombocitopenia (plt<60000), INR>2 şi clasa Child-Pugh C a cirozei. Comparând între ele cele două loturi de pacienţi (cu hemoragie variceală şi non-variceală), riscul de hemoragie non-variceală a fost de 2,5 ori mai mare pentru pacienţii aflaţi în clasa Child-Pugh A şi B faţă de cei din clasa Child-Pugh C . Episodul hemoragic a fost mai sever în lotul cu hemoragii variceale faţă de non-variceale.
Anca Romcea
15
Efracţia variceală este principala sursă a sângerării în hemoragiile severe, ulcerul peptic şi sindromul Mallory-Weiss fiind diagnosticat preponderent în hemoragiile moderate şi uşoare. Efracţia varicelor esofagiene este în funcţie de gradul varicelor, de prezenţa semnelor roşii variceale şi creşte cu severitatea afectării hepatice. Prezenţa encefalopatiei hepatice, numărul trombocitelor <60000/mm3 şi diametrul longitudinal al splinei>140 mm s-au corelat semnificativ statistic cu riscul de apariţie al hemoragiei variceale. Infecţiile bacteriene-peritonita bacteriană spontană, infecţiile respiratorii, infecţiile urinare au apărut în lotul pacienţilor cu hemoragie variceală în proporţie de 49,4%. Prezenţa hepatocarcinomului a fost evidenţiată la 10,12% dintre pacienţii cu hemoragie variceală, dar nu s-a corelat cu riscul de apariţie al hemoragiilor variceale. Construind şi comparând curbele ROC pentru lotul de pacienţi cu hemoragie variceală, s-a stabilit o valoare prag pentru numărul trombocitelor de 138500/mm3, pentru diametrul longitudinal al splinei de 232,5 mm pentru a pune diagnosticul de hemoragie variceală şi în cazul dimensiunilor venei porte sub 9,6 mm de a infirma hemoragia variceală dar, nici unul dintre aceşti parametrii nu au AUC suficient de mare încât să pună un diagnostic ferm. Prin regresia logistică multivariată s-a stabilit că, cel mai puternic factor predictiv al hemoragiei variceale este prezenţa semnelor roşii pe suprafaţa varicelor esofagiene, urmat de etiologia etanolică a cirozei, clasa Child-Pugh C, trombocitopenia sub 138500/mm3 şi gradul varicelor esofagiene, cel din urmă evidenţiind o relaţie de directă proporţionalitate între creşterea gradului varicelor esofagiene şi influenţa asupra apariţiei hemoragiei variceale. Riscul apariţiei primei recidive hemoragice la pacienţii cirotici creşte cu severitatea afectării hepatice (clasa Child-Pugh), cu prezenţa şocului hemoragic şi a hepatitei acute etanolice în cursul primului episod de hemoragie variceală. Tratamentul medicamentos cu propranolol ca profilaxie secundară, este factor de protecţie in apariţia primei recidive hemoragice; tratamentul endoscopic prin scleroterapie a determinat o frecvenţă mai mare de apariţie a primei recidive hemoragice comparativ cu ligaturile elastice. În cadrul tuturor recurenţelor hemoragice apărute la pacienţii cirotici din studiul nostru, lipsa tratamentului cu propranolol s-a corelat semnificativ statistic cu apariţia recidivelor hemoragice, iar tratamentul endoscopic de ligaturare al varicelor esofagiene cu scăderea episoadelor de recidivă. Complicaţiile apărute în cadrul recidivelor hemoragice, s-au corelat semnificativ statistic cu severitatea cirozei, cu prezenţa şocului hemoragic şi a encefalopatiei hepatice.
16
Studiu prospectiv asupra evoluţiei şi complicaţiilor hemoragiilor variceale la cirotici
Infecţiile bacteriene (peritonita bacteriană spontană, infecţiile respiratorii şi infecţiile urinare) au fost frecvente în cadrul primei recidive hemoragice fiind prezente la 41,2% din aceşti pacienţi. Mortalitatea globală prin hemoragie variceală a fost de 23,73%. Cauzele de deces au fost: şocul hemoragic (47%), coma hepatică(38%), infarctul miocardic(13%) şi accidentul vascular cerebral (2%). Mortalitatea imediată, la 48 de ore de la episodul hemoragic iniţial, a fost semnificativ statistic corelată cu gradul de severitate al cirozei, cu prezenţa şocului hemoragic, a ascitei în cantitate mare, a bilirubinei serice>3 mg/dl, a hepatitei acute ischemice, cu asocierea hepatocarcinomului, a infactului miocardic şi a peritonitei bacteriene spontane la aceşti pacienţi. Mortalitatea de la 3 zile până la 45 de zile (şase săptămâni) de la episodul hemoragic iniţial s-a corelat semnificativ cu clasa Child-Pugh C a cirozei, cu lipsa tratamentului cu propranolol, cu tratamentul endoscopic prin scleroterapie comparativ cu ligaturile sau terapia combinată, cu prezenţa hepatocarcinomului, a peritonitei bacteriene spontane, a encefalopatiei hepatice, a şocului hemoragic şi a hepatitei acute ischemice la pacienţii decedaţi comparativ cu supravieţuitorii. De la 46 de zile până la un an de la episodul hemoragic iniţial mortalitatea înregistrată a fost de 6,56% şi s-a corelat semnificativ statistic cu prezenţa hepatocarcinomului şi a şocului hemoragic. Analiza statistică a evenimentelor înregistrate după un an de la primul episod de hemoragie variceală a ciroticilor luaţi în studiu, a relevat că, pacienţii care au supravieţuit mai mult timp sunt pacienţi cu ciroză hepatică clasa Child-Pugh A, fără PBS, care au urmat tratament medicamentos cu propranolol, pacienţi trataţi prin scleroterapie plus ligaturi elastice a varicelor esofagiene, cu absenţa şocului hemoragic în cursul episodului acut şi cu vârsta sub 55 ani. Cei mai importanţi factori în prognosticul supravieţuirii-analizaţi prin regresia multivariată Cox au fost: şocul hemoragic, PBS, tratamentul cu propranolol şi tratamentul endoscopic aplicat.