Prof. Dr. Alexandre A. Steiner Departamento de Imunologia Instituto de Ciências Biomédicas Universidade de São Paulo
Parte 1 Sistema imune → sistema nervoso central Parte 2 Sistema nervoso central → sistema imune
Febre Hiperalgesia Indisposição Sono Anorexia “Sickness syndrome” Mediadores inflamatórios
A barreira hemato-encefรกlica
Sinalização imune através da barreira hemato-encefálica Via transcelular
Transdução neural
Orgãos circumventriculares
Transdução vascular
Sinalização imune através da barreira hemato-encefálica Via transcelular
Transdução neural
Orgãos circumventriculares
Transdução vascular
Brain
BBB
Blood
Banks, NeuroImmune Biology 6:93–107, 2008
Sinalização imune através da barreira hemato-encefálica Via transcelular
Transdução neural
Orgãos circumventriculares
Transdução vascular
Brain
BBB
Blood
Localização dos órgãos circumventriculares •
Órgão vasculoso da lâmina terminal
•
Órgão subfornical
•
Eminência média
•
Área postrema
Sinalização imune através da barreira hemato-encefálica Via transcelular
Transdução neural
Orgãos circumventriculares
Transdução vascular
Brain
BBB
Blood
Brain Res 1060: 153, 2005
Sinalização imune através da barreira hemato-encefálica Via transcelular
Transdução neural
Orgãos circumventriculares
Transdução vascular
Brain
BBB
Blood
A hipótese predominante: transdução vascular
PGE2
↑ COX-2 1.5 1.0 0.5
LPS IL-1β IL-6
0.0 -0.5
Febre
COX-2 é inibida de forma seletiva ou não seletiva por anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDS). Não seletivos Aspirina Ibuprofeno Seletivos Celecoxib Meloxicam Indeterminado Paracetamol
VALOR BIOLÓGICO DA FEBRE & BASES BIOLÓGICAS DA TERAPIA ANTIPIRÉTICA Não é porque temos antipiréricos que devemos usá-los...
A FEBRE FOI CONSERVADA NO PROCESSO DE SELEÇÃO NATURAL
Physiol Rev 71: 93-127, 1991
PRIMEIRA EVIDÊNCIA DIRETA DO VALOR DA FEBRE
PRIMEIRA EVIDÊNCIA DIRETA DO VALOR DA FEBRE
VALOR DA FEBRE EM CAMUNDONGOS
Jiang et al., Infection and Immunity 68:1265, 2000
VALOR DA FEBRE EM HUMANOS
Hasday et al., Microbes and Infection 2: 1891, 2000
VALOR DA FEBRE EM HUMANOS
Estudo sobre antipiréticos em voluntários infectados com rinovirus. Em relação aos pacientes que receberam placebo, pacientes tratados com aspirina e paracetamol apresentaram: Títulos mais baixos de anticorpos antivirais. Tendência de maior proliferação viral. Piores sintomas nasais. “Desvantagens” da terapia antipirética precisam ser melhor avaliadas.
ENTÃO POR QUE A FEBRE-FOBIA? Em hospital nos EUA (Baltimore, MD) A visão de que a febre é a própria doença e deve ser eliminada a qualquer custo persiste. 56% dos entrevistados têm grande preocupação com os efeitos prejudiciais da febre. 25% administram antipiréticos para febres inferiores a 38,0ºC. Maior preocupação é com lesão cerebral e convulsões. Crocetti et al., Pediatrics 107:1241, 2007
FEBRE E CONVULSÕES: MITO OU FATO?
Antipiréticos não reduzem a recorrência de convulsões associadas a infecções em crianças. Não há evidência de danos neurológicos em associação com a febres de até 42ºC.
MINHAS RECOMENDAÇÕES É preciso conscientizar os profissionais da saúde e a população em geral de que a febre é uma resposta contra a doença e não a própria doença. Não há evidências que justifiquem o emprego de antipiréticos como terapia de primeira escolha em pacientes infectados. Mais estudos clínicos devem ser feitos para determinar quando a febre pode tornar-se prejudicial. Na ausência dessas condições, por que não deixar a febre correr seu curso normal? Desenvolvimento de sistema criterioso para a análise da relação custo-benefício da febre visando seu uso clínico.
CUSTO-BENEFÍCIO DA FEBRE Benefícios
Custos
↑ Fagocitose
↑ Consumo de substratos energéticos
↑ Migração leucocitária
↑ Consumo de oxigênio
↑ Apresentação de antígenos
↑ Perda de água
↑ Proliferação linfocitária
↑ Edema pulmonar
↑ Produção de anticorpos
↑ Endotoxemia
Tira muitos microorganismos da temperatura ótima
Parte 1 Sistema imune → sistema nervoso central Parte 2 Sistema nervoso central → sistema imune
O sistema nervoso modula a inflamação Resposta endócrina Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.
Resposta neural Ativação de fibras eferentes do nervo vago.
Eixo hipot谩lamohip贸fiseadrenal
Eisenberger & Cole Nat Neurosci 15:669, 2012
Zen et al., Autoimmunity Reviews 10: 305–310, 2011
Glicocorticoides na terapia de doenças inflamatórias • • • • • • • • • • • • •
Artrite reumatóide Osteoartrite Bursite Asma brônquica crônica Bronquite alérgica Rinite alérgica sazonal Sinusite Picadas de inseto Dermatite atópica Dermatite de contato Lupus eritematoso Psoríase Doença de Crohn, etc...
Corticosteroides vs. imunidade
Dixon et al., Ann Rheum Dis 71:1128, 2012
Corticosteroides durante infecções (um paradoxo importante) CORT Sistema Imune
↑ Infecção
Disfunções fisiológicas ↑
↑
O sistema nervoso modula a inflamação Resposta endócrina Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.
Resposta neural Ativação de fibras eferentes do nervo vago.
Ativação do nervo vago eferente
Andersson & Tracey. J Exp Med 209:1057, 2012
Borovikova et al., Nature 405: 458-62, 2000
Treating Inflammation with Computerized Nerve Stimulation “Ulf Andersson and Kevin J. Tracey describe a circuit between the immune system and the nervous system that enabled development of an implanted nerve stimulator to treat the disorder (rheumatoid arthritis), now being tested by a patient in Bosnia.�
Cerebrum, March 2012
O elo vago-nicotina
Nicotina
Med Inflam 2010: 642462, 2010
Nicotine versus inflammatory disorders Incidence of ulcerative colitis
Smokers (%) 38 30 41 13 28 15
Non-smokers (%) 62 70 59 87 72 85
Reference N. Engl. J. Med. 316: 707, 1987 Digestion 37: 125, 1987 Gut 29: 352, 1988 Mayo Clin. Proc. 69: 425, 1994 Gastroenterology 111: 587, 1996 J. Gastroenterol. Hepatol. 20: 1691, 2005
Prof. Alexandre Steiner ICB-USP E-mail: asteiner@usp.br