Aula neuroimuno steiner 2013

Prof. Dr. Alexandre A. Steiner Departamento de Imunologia Instituto de Ciências Biomédicas Universidade de São Paulo

Parte 1 Sistema imune → sistema nervoso central Parte 2 Sistema nervoso central → sistema imune

Febre Hiperalgesia Indisposição Sono Anorexia “Sickness syndrome” Mediadores inflamatórios

A barreira hemato-encefรกlica

Sinalização imune através da barreira hemato-encefálica Via transcelular

Transdução neural

Orgãos circumventriculares

Transdução vascular

Sinalização imune através da barreira hemato-encefálica Via transcelular

Transdução neural

Orgãos circumventriculares

Transdução vascular

Brain

BBB

Blood

Banks, NeuroImmune Biology 6:93–107, 2008

Sinalização imune através da barreira hemato-encefálica Via transcelular

Transdução neural

Orgãos circumventriculares

Transdução vascular

Brain

BBB

Blood

Localização dos órgãos circumventriculares •

Órgão vasculoso da lâmina terminal

•

Órgão subfornical

•

Eminência média

•

Área postrema

Sinalização imune através da barreira hemato-encefálica Via transcelular

Transdução neural

Orgãos circumventriculares

Transdução vascular

Brain

BBB

Blood

Brain Res 1060: 153, 2005

Sinalização imune através da barreira hemato-encefálica Via transcelular

Transdução neural

Orgãos circumventriculares

Transdução vascular

Brain

BBB

Blood

A hipótese predominante: transdução vascular

PGE2

↑ COX-2 1.5 1.0 0.5

LPS IL-1β IL-6

0.0 -0.5

Febre

COX-2 é inibida de forma seletiva ou não seletiva por anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDS).

Não seletivos Aspirina Ibuprofeno Seletivos Celecoxib Meloxicam Indeterminado Paracetamol

VALOR BIOLÓGICO DA FEBRE & BASES BIOLÓGICAS DA TERAPIA ANTIPIRÉTICA Não é porque temos antipiréricos que devemos usá-los...

A FEBRE FOI CONSERVADA NO PROCESSO DE SELEÇÃO NATURAL

Physiol Rev 71: 93-127, 1991

PRIMEIRA EVIDÊNCIA DIRETA DO VALOR DA FEBRE

PRIMEIRA EVIDÊNCIA DIRETA DO VALOR DA FEBRE

VALOR DA FEBRE EM CAMUNDONGOS

Jiang et al., Infection and Immunity 68:1265, 2000

VALOR DA FEBRE EM HUMANOS

Hasday et al., Microbes and Infection 2: 1891, 2000

VALOR DA FEBRE EM HUMANOS

 Estudo sobre antipiréticos em voluntários infectados com rinovirus.  Em relação aos pacientes que receberam placebo, pacientes tratados com aspirina e paracetamol apresentaram:  Títulos mais baixos de anticorpos antivirais.  Tendência de maior proliferação viral.  Piores sintomas nasais.

“Desvantagens” da terapia antipirética precisam ser melhor avaliadas.

ENTÃO POR QUE A FEBRE-FOBIA? Em hospital nos EUA (Baltimore, MD)  A visão de que a febre é a própria doença e deve ser eliminada a qualquer custo persiste.  56% dos entrevistados têm grande preocupação com os efeitos prejudiciais da febre.  25% administram antipiréticos para febres inferiores a 38,0ºC.  Maior preocupação é com lesão cerebral e convulsões.

Crocetti et al., Pediatrics 107:1241, 2007

FEBRE E CONVULSÕES: MITO OU FATO?

Antipiréticos não reduzem a recorrência de convulsões associadas a infecções em crianças.

Não há evidência de danos neurológicos em associação com a febres de até 42ºC.

MINHAS RECOMENDAÇÕES  É preciso conscientizar os profissionais da saúde e a população em geral de que a febre é uma resposta contra a doença e não a própria doença.  Não há evidências que justifiquem o emprego de antipiréticos como terapia de primeira escolha em pacientes infectados.  Mais estudos clínicos devem ser feitos para determinar quando a febre pode tornar-se prejudicial. Na ausência dessas condições, por que não deixar a febre correr seu curso normal?  Desenvolvimento de sistema criterioso para a análise da relação custo-benefício da febre visando seu uso clínico.

CUSTO-BENEFÍCIO DA FEBRE Benefícios

Custos

↑ Fagocitose

↑ Consumo de substratos energéticos

↑ Migração leucocitária

↑ Consumo de oxigênio

↑ Apresentação de antígenos

↑ Perda de água

↑ Proliferação linfocitária

↑ Edema pulmonar

↑ Produção de anticorpos

↑ Endotoxemia

Tira muitos microorganismos da temperatura ótima

Parte 1 Sistema imune → sistema nervoso central Parte 2 Sistema nervoso central → sistema imune

O sistema nervoso modula a inflamação Resposta endócrina Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.

Resposta neural Ativação de fibras eferentes do nervo vago.

Eixo hipot谩lamohip贸fiseadrenal

Eisenberger & Cole Nat Neurosci 15:669, 2012

Zen et al., Autoimmunity Reviews 10: 305–310, 2011

Glicocorticoides na terapia de doenças inflamatórias • • • • • • • • • • • • •

Artrite reumatóide Osteoartrite Bursite Asma brônquica crônica Bronquite alérgica Rinite alérgica sazonal Sinusite Picadas de inseto Dermatite atópica Dermatite de contato Lupus eritematoso Psoríase Doença de Crohn, etc...

Corticosteroides vs. imunidade

Dixon et al., Ann Rheum Dis 71:1128, 2012

Corticosteroides durante infecções (um paradoxo importante) CORT Sistema Imune

↑ Infecção

Disfunções fisiológicas ↑

↑

O sistema nervoso modula a inflamação Resposta endócrina Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.

Resposta neural Ativação de fibras eferentes do nervo vago.

Ativação do nervo vago eferente

Andersson & Tracey. J Exp Med 209:1057, 2012

Borovikova et al., Nature 405: 458-62, 2000

Treating Inflammation with Computerized Nerve Stimulation “Ulf Andersson and Kevin J. Tracey describe a circuit between the immune system and the nervous system that enabled development of an implanted nerve stimulator to treat the disorder (rheumatoid arthritis), now being tested by a patient in Bosnia.�

Cerebrum, March 2012

O elo vago-nicotina

Nicotina

Med Inflam 2010: 642462, 2010

Nicotine versus inflammatory disorders Incidence of ulcerative colitis

Smokers (%) 38 30 41 13 28 15

Non-smokers (%) 62 70 59 87 72 85

Reference N. Engl. J. Med. 316: 707, 1987 Digestion 37: 125, 1987 Gut 29: 352, 1988 Mayo Clin. Proc. 69: 425, 1994 Gastroenterology 111: 587, 1996 J. Gastroenterol. Hepatol. 20: 1691, 2005

Prof. Alexandre Steiner ICB-USP E-mail: asteiner@usp.br