Circuitaria dos Gânglios da Base: Aspectos Anåtomo-Funcionais Sara J. Shammah-Lagnado email: sara@icb.usp.br
Gânglios da base compõem o assim chamado sistema extrapiramidal. Tálamo
Lobo Frontal
Gânglios da Base Cerebelo Tronco cerebral
Medula espinhal motoneurônios α e γ
GÂNGLIOS DA BASE: um modulador fino da atividade do lobo frontal gânglios da base
tálamo
Lobo frontal
Motricidade Cognição Afeto
Córtex cerebral
Gânglios da Base
LATERAL VENTRAL
Tálamo
Lobo Frontal
Lobo Frontal Córtex motor Córtex pré-frontal - dorsolateral - ventromedial
MEDIAL
Fuster, 2001
GÂNGLIOS DA BASE putâmen caudado globo pálido externo cápsula interna
núcleo subtalâmico substância negra
globo pálido interno caudado pedúnculo cerebral caudado putâmen
accumbens
GÂNGLIOS DA BASE Cortes coronais do prosencéfalo humano
Estriado (GABA) Pálido (GABA) Cortes coronais do mesencéfalo humano
Heimer et al., 1999
Tálamo
Lobo Frontal
Gânglios da base Tronco encefálico
Medula espinhal motoneurônios α
CIRCUITARIA DOS GÂNGLIOS DA BASE CÓRTEX CEREBRAL
Entrada
LOBO FRONTAL
estriado TÁLAMO
Saída
GPi, VP, SNr
Circuitaria intrínseca
TRONCO CEREBRAL
GPe, STN, SNc, VTA MEDULA ESPINHAL
ALVOS DOS GÂNGLIOS DA BASE TÁLAMO
TRONCO ENCEFÁLICO
CS
PPN
Normal
Doença de Huntington J.P. Vonsattel
Gânglios da base processam informações corticais
Projeções córtico-estriatais
STN SM AS
D M
Parent e Hazrati, 1995
LI
Projeções fronto-estriatais
Projeções tálamo-estriatais
GLU
VL VA N. INTRALAMINARES GLU N. LINHA MÉDIA Haber J Chem Neuroanat 26:317-330, 2003
Projeções nigro-estriatais Fr
Pu
GP, STN
SNc (A9) VTA (A10)
Aferências dopaminérgicas modulam a transmissão da via córtico-estriatal Af. corticais glutamatérgicas
Af. dopaminérgicas mesencefálicas
Dendrito de um neurônio estriatal de projeção
Dopamine enhances the efficacy of cortical inputs that relay sensory information about salient, reward-related cues while simultaneously dampening the inputs from less salient sensory information.
ALÇAS PARALELAS, SEGREGADAS motor Cx Fr
límbico
Estriado GPi, SNr, VP Tálamo
oculomotor
pré-frontal Alexander et al.,1986
ALร A MOTORA
Outras alรงas motoras MI
PMv
Patofisiologia das discinesias Alexander et al,1986
ALÇA MOTORA
Transporte viral transneuronal
ALÇAS MOTORAS
SMA
PMv
VLo
VLo VLm VLo
GPi
GPi GPi ventral ventrolat
mid-dorsal
Alexander et al. Ann Rev Neurosci 9:357-381,1986
MI
Middleton & Strick. Brain Res Rev 31:236-250,2000
Leg MI
Arm MI
Face MI
Hoover & Strick, 1999
Alças Pré-Frontais ventromediais ACA
ITG
HF EC
Patofisiologia do TOC Distúrbios afetivos (ansiedade)
Alexander et al. 1986
ALÇA PRÉ-FRONTAL-MEDIAL
ALÇA ÓRBITO-FRONTAL
Ongur & Price. Cerebr Cortex 10:206-219,2000
Alças paralelas, segregadas versus alças abertas, interativas?
Setor LĂmbico
Setor Associativo
Setor motor
ALÇAS ABERTAS, INTERATIVAS Pré-Fr V Ent Hip
AcSh
VPm
Pré-Fr D
Acc
VPl
MDm
ST
GPi
VL
Pré-M MI Zahm & Brog. Neuroscience 50:751-767,1992
Striatonigrostriatal pathways
TOC Rauch, 2003
Haber J Chem Neuroanat 26:317-330, 2003
+
A ativação
GABA
B
- inibição
GABA
-
GLU
C
desinibição
2 sinapses inibitórias seqüenciais
Desinibição da via tálamo-cortical ou nigro-colicular
Desinibição um processo básico na expressão de funções estriatais Estriado
GABA GABA Colículo superior/ Substância negra reticulata Tálamo Deniau & Chevalier, 1984
Ponto de fixação inativação da SNr c/ muscimol Hikosaka & Wurtz, 1985
VIA DIRETA E VIA INDIRETA CÓRTEX CEREBRAL
CÓRTEX MOTOR
Cd, Pu GLU GABA
GPe
VA, VL
ST GPi, SNr Um desequilíbrio entre a atuação da via direta e indireta causa distúrbios hipocinéticos ou hipercinéticos
DOENÇA DE PARKINSON CÓRTEX CEREBRAL D1, SP
Cd, Pu
SNc
LOBO FRONTAL
D2, ENK
Gpe
SNc
VA,VL,MD
ST CS,PPN
GPi, SNr DeLong,1990
Tratamentos farmacológicos e neurocirúrgicos
STN
macaco
Parent A Hazrati L-N, Brain Res Rev 20:128-154 , 1995
VP rato
ST
MI
Canteras NS et al. Brain Res 513:43-59, 1990
Compulsions, Parkinson’s disease, and stimulation Mallet et al. Lancet 360:1302-1304,2002
n =2 est. STN, região ânteromedial
PossĂveis Vias Diretas e Indiretas do Estriado Ventral
Hypothetical direct and indirect output pathways whereby the Ac core and shell may disinhibit or inhibit, respectively, adaptive motor pathways for maximizing reward acquisition. (Sesack & Grace, 2009)
Alça ínfero-temporal
TE VAmc SNr,cd
Efeito colateral da L-DOPA
Halucinações visuais
CIRCUITARIA DOS GÂNGLIOS DA BASE ÁREAS POST
CÓRTEX CEREBRAL
ENTRADA
Cd, Pu, Ac, OT
I
D SAÍDA
LOBO FRONTAL
VA, VL, MD
GPi, VP, SNr
CS, PPN CIRCUITARIA INTRÍNSECA: GPe, STN, SNc, VTA
Motoneurônio α
VIA DIRETA E VIA INDIRETA CÓRTEX CEREBRAL
LOBO FRONTAL
Cd, Pu GLU GABA
GPe
VA, VL, MD
ST GPi, SNr Um desequilíbrio entre a atuação da via direta e indireta causa distúrbios hipocinéticos ou hipercinéticos
Críticas ao modelo de deLong Aumento ou diminuição da frequência de disparo não explicam o aparecimento de distúrbios de movimento. Alterações no padrão de disparo tem um papel crucial (aumento da sincronização, predomínio de oscilações na banda β e redução de oscilações na banda γ). Simplificação da circuitaria: - ação extraestriatal da DA - projeções do lobo frontal para o núcleo subtalâmico - numerosos circuitos reverberrantes GPe-STN-GPe Tálamo-Estriado-GPi-Tálamo Tálamo-STN-GPe-GPi-Tálamo DeLong & Wichman, 2009
Inervação dopaminérgica do tálamo DAT-ir, macaco DAT-ir, rato
García-Cabezas, 2009
Sistema dopaminérgico talâmico TH-ir, DA-ir,DAT-ir Dupla marcação CTb/TH ou CTb/DAT
Origem da inervação DA talâmica A9v ? Este sistema parece ser independente do sistema nigroestriatal. Há diminuição da DA talâmica na DP?
Sanchez-Gonzalez et al., 2005
Circuitaria dos gânglios da base
Entrada
Saída
Obeso et al., 2006
GLU GABA Receptor DA
Núcleo tegmental pedúnculo-pontino Conexões Área locomotora mesencefálica Distúrbios de marcha e postura da PD - Atividade oscilatória na banda β - DBS do PPN GPi SNc
STN SNr
PPN FR ME
TA
córtex motor
Mena-Segovia et al., 2004 Garcia Rill e Skinner, 1987 Losano et al., 2010
OPTOGENÉTICA 1. Desenvolver um construto genético que contêm um gene que codifica um canal iônico sensível à luz e um promotor. 2. Inserir este construto num vírus. 3. Injetar o virus no SNC. 4. Inserir uma fibra óptica e iluminar c/ comprimento de onda adequado 5. Abertura de canais iônicos: ativar ou silenciar neurônios específicos 6. Registro eletrofisiológico e análise do comportamento
Ativação de neurônios estriatais da via indireta induz um estado ~ ao do Parkinsonismo. Ativação de neurônios estriatais da via direta aumenta a atividade locomotora. Em modelo de Parkinson experimental, a ativação de neurônios estriatais da via direta melhora o quadro motor.
Em modelo de Parkinson experimental no rato A estimulação elétrica a alta freq (DBS) do núcleo subtalâmico melhora o quadro motor. A inibição óptica do STN não é efetiva. A ativação óptica a alta freq (mas não a baixa freq) do córtex motor produz efeitos semelhantes à DBS.
Qual é o papel dos BG no controle de movimentos? Não parecem ter um papel essencial na iniciação ou na execução de movimentos. Participam no controle comportamental de nível superior como na formação de hábitos e na seleção de ações.
DeLong & Wichman, 2009