Bg2013aulaprofasaralagnado

Circuitaria dos Gânglios da Base: Aspectos Anåtomo-Funcionais Sara J. Shammah-Lagnado email: sara@icb.usp.br

Gânglios da base compõem o assim chamado sistema extrapiramidal.

Tálamo

Lobo Frontal

Gânglios da Base Cerebelo Tronco cerebral

Medula espinhal motoneurônios α e γ

GÂNGLIOS DA BASE: um modulador fino da atividade do lobo frontal gânglios da base

tálamo

Lobo frontal

Motricidade Cognição Afeto

Córtex cerebral

Gânglios da Base

LATERAL VENTRAL

Tálamo

Lobo Frontal

Lobo Frontal Córtex motor Córtex pré-frontal - dorsolateral - ventromedial

MEDIAL

Fuster, 2001

GÂNGLIOS DA BASE putâmen caudado globo pálido externo cápsula interna

núcleo subtalâmico substância negra

globo pálido interno caudado pedúnculo cerebral caudado putâmen

accumbens

GÂNGLIOS DA BASE Cortes coronais do prosencéfalo humano

Estriado (GABA) Pálido (GABA) Cortes coronais do mesencéfalo humano

Heimer et al., 1999

Tálamo

Lobo Frontal

Gânglios da base Tronco encefálico

Medula espinhal motoneurônios α

CIRCUITARIA DOS GÂNGLIOS DA BASE CÓRTEX CEREBRAL

Entrada

LOBO FRONTAL

estriado TÁLAMO

Saída

GPi, VP, SNr

Circuitaria intrínseca

TRONCO CEREBRAL

GPe, STN, SNc, VTA MEDULA ESPINHAL

ALVOS DOS GÂNGLIOS DA BASE TÁLAMO

TRONCO ENCEFÁLICO

CS

PPN

Normal

Doença de Huntington J.P. Vonsattel

Gânglios da base processam informações corticais

Projeções córtico-estriatais

STN SM AS

D M

Parent e Hazrati, 1995

LI

Projeções fronto-estriatais

Projeções tálamo-estriatais

GLU

VL VA N. INTRALAMINARES GLU N. LINHA MÉDIA Haber J Chem Neuroanat 26:317-330, 2003

Projeções nigro-estriatais Fr

Pu

GP, STN

SNc (A9) VTA (A10)

Aferências dopaminérgicas modulam a transmissão da via córtico-estriatal Af. corticais glutamatérgicas

Af. dopaminérgicas mesencefálicas

Dendrito de um neurônio estriatal de projeção

Dopamine enhances the efficacy of cortical inputs that relay sensory information about salient, reward-related cues while simultaneously dampening the inputs from less salient sensory information.

ALÇAS PARALELAS, SEGREGADAS motor Cx Fr

límbico

Estriado GPi, SNr, VP Tálamo

oculomotor

pré-frontal Alexander et al.,1986

ALร A MOTORA

Outras alรงas motoras MI

PMv

Patofisiologia das discinesias Alexander et al,1986

ALÇA MOTORA

Transporte viral transneuronal

ALÇAS MOTORAS

SMA

PMv

VLo

VLo VLm VLo

GPi

GPi GPi ventral ventrolat

mid-dorsal

Alexander et al. Ann Rev Neurosci 9:357-381,1986

MI

Middleton & Strick. Brain Res Rev 31:236-250,2000

Leg MI

Arm MI

Face MI

Hoover & Strick, 1999

Alças Pré-Frontais ventromediais ACA

ITG

HF EC

Patofisiologia do TOC Distúrbios afetivos (ansiedade)

Alexander et al. 1986

ALÇA PRÉ-FRONTAL-MEDIAL

ALÇA ÓRBITO-FRONTAL

Ongur & Price. Cerebr Cortex 10:206-219,2000

Alças paralelas, segregadas versus alças abertas, interativas?

Setor LĂ­mbico

Setor Associativo

Setor motor

ALÇAS ABERTAS, INTERATIVAS Pré-Fr V Ent Hip

AcSh

VPm

Pré-Fr D

Acc

VPl

MDm

ST

GPi

VL

Pré-M MI Zahm & Brog. Neuroscience 50:751-767,1992

Striatonigrostriatal pathways

TOC Rauch, 2003

Haber J Chem Neuroanat 26:317-330, 2003

+

A ativação

GABA

B

- inibição

GABA

-

GLU

C

desinibição

2 sinapses inibitórias seqüenciais

Desinibição da via tálamo-cortical ou nigro-colicular

Desinibição um processo básico na expressão de funções estriatais Estriado

GABA GABA Colículo superior/ Substância negra reticulata Tálamo Deniau & Chevalier, 1984

Ponto de fixação inativação da SNr c/ muscimol Hikosaka & Wurtz, 1985

VIA DIRETA E VIA INDIRETA CÓRTEX CEREBRAL

CÓRTEX MOTOR

Cd, Pu GLU GABA

GPe

VA, VL

ST GPi, SNr Um desequilíbrio entre a atuação da via direta e indireta causa distúrbios hipocinéticos ou hipercinéticos

DOENÇA DE PARKINSON CÓRTEX CEREBRAL D1, SP

Cd, Pu

SNc

LOBO FRONTAL

D2, ENK

Gpe

SNc

VA,VL,MD

ST CS,PPN

GPi, SNr DeLong,1990

Tratamentos farmacológicos e neurocirúrgicos

STN

macaco

Parent A Hazrati L-N, Brain Res Rev 20:128-154 , 1995

VP rato

ST

MI

Canteras NS et al. Brain Res 513:43-59, 1990

Compulsions, Parkinson’s disease, and stimulation Mallet et al.

Lancet 360:1302-1304,2002

n =2 est. STN, região ânteromedial

PossĂ­veis Vias Diretas e Indiretas do Estriado Ventral

Hypothetical direct and indirect output pathways whereby the Ac core and shell may disinhibit or inhibit, respectively, adaptive motor pathways for maximizing reward acquisition.

(Sesack & Grace, 2009)

Alça ínfero-temporal

TE VAmc SNr,cd

Efeito colateral da L-DOPA

Halucinações visuais

CIRCUITARIA DOS GÂNGLIOS DA BASE ÁREAS POST

CÓRTEX CEREBRAL

ENTRADA

Cd, Pu, Ac, OT

I

D SAÍDA

LOBO FRONTAL

VA, VL, MD

GPi, VP, SNr

CS, PPN CIRCUITARIA INTRÍNSECA: GPe, STN, SNc, VTA

Motoneurônio α

VIA DIRETA E VIA INDIRETA CÓRTEX CEREBRAL

LOBO FRONTAL

Cd, Pu GLU GABA

GPe

VA, VL, MD

ST GPi, SNr Um desequilíbrio entre a atuação da via direta e indireta causa distúrbios hipocinéticos ou hipercinéticos

Críticas ao modelo de deLong Aumento ou diminuição da frequência de disparo não explicam o aparecimento de distúrbios de movimento.

Alterações no padrão de disparo tem um papel crucial (aumento da sincronização, predomínio de oscilações na banda β e redução de oscilações na banda γ).

Simplificação da circuitaria: - ação extraestriatal da DA - projeções do lobo frontal para o núcleo subtalâmico - numerosos circuitos reverberrantes GPe-STN-GPe Tálamo-Estriado-GPi-Tálamo Tálamo-STN-GPe-GPi-Tálamo DeLong & Wichman, 2009

Inervação dopaminérgica do tálamo DAT-ir, macaco DAT-ir, rato

García-Cabezas, 2009

Sistema dopaminérgico talâmico TH-ir, DA-ir,DAT-ir Dupla marcação CTb/TH ou CTb/DAT

Origem da inervação DA talâmica A9v ?

Este sistema parece ser independente do sistema nigroestriatal.

Há diminuição da DA talâmica na DP?

Sanchez-Gonzalez et al., 2005

Circuitaria dos gânglios da base

Entrada

Saída

Obeso et al., 2006

GLU GABA Receptor DA

Núcleo tegmental pedúnculo-pontino Conexões Área locomotora mesencefálica Distúrbios de marcha e postura da PD - Atividade oscilatória na banda β - DBS do PPN GPi SNc

STN SNr

PPN FR ME

TA

córtex motor

Mena-Segovia et al., 2004 Garcia Rill e Skinner, 1987 Losano et al., 2010

OPTOGENÉTICA 1. Desenvolver um construto genético que contêm um gene que codifica um canal iônico sensível à luz e um promotor.

2. Inserir este construto num vírus.

3. Injetar o virus no SNC. 4. Inserir uma fibra óptica e iluminar c/ comprimento de onda adequado 5. Abertura de canais iônicos: ativar ou silenciar neurônios específicos 6. Registro eletrofisiológico e análise do comportamento

Ativação de neurônios estriatais da via indireta induz um estado ~ ao do Parkinsonismo.

Ativação de neurônios estriatais da via direta aumenta a atividade locomotora.

Em modelo de Parkinson experimental, a ativação de neurônios estriatais da via direta melhora o quadro motor.

Em modelo de Parkinson experimental no rato A estimulação elétrica a alta freq (DBS) do núcleo subtalâmico melhora o quadro motor.

A inibição óptica do STN não é efetiva.

A ativação óptica a alta freq (mas não a baixa freq) do córtex motor produz efeitos semelhantes à DBS.

Qual é o papel dos BG no controle de movimentos?

Não parecem ter um papel essencial na iniciação ou na execução de movimentos.

Participam no controle comportamental de nível superior como na formação de hábitos e na seleção de ações.

DeLong & Wichman, 2009