FÁRMACOS E GRAVIDEZ Módulo I
Luiz Kulay Junior Prof. Titular – Depto. Obstetrícia EPM/UNIFESP
Drogas e Gravidez
Histórico
Pré 2ª Grande Guerra Mundial Drogas, ingredientes parcialmente purificados • 1847: Buchheim – 1º Instituto de Farmacologia • 1858: Teoria Celular Virchow • 1909: Erlich – compostos arsenicais
• 1928: Chain, Florey, Fleming – penicilina • 1935: Domagk – sulfas atropina, barbitúricos, efedrina, estricnina, digitálicos, éter, heparina, insulina, opiáceos, quinina, salicilatos Drogas e Gravidez
Histórico
Pós 2ª Grande Guerra Mundial • Indústria farmacêutica
• Subsídios Instituto Nacional de Saúde (EUA) • Biologia molecular e Imunologia • Modelagem molecular: simulação • Equacionamento do genoma humano • Aceleração da síntese
Drogas e Gravidez
1600 princípios ativos
40 mil preparações 100 mil produtos no comércio
• Médico – experiência, conhecimento, bom senso no tratamento e prevenção das doenças POPULAÇÃO GERAL ≠ GRAVIDEZ talidomida – IECAs – misoprostol Drogas e Gravidez
Histórico
PERÍODOS DA ESPECIALIDADE • Tocotraumatismos • Via baixa obrigatória • Mortalidade materna 582-3,3/100.000
• Mortalidade perinatal 39-12,8/1.000
• Anoxia • Moléstias sistêmicas • Contração uterina
• Medicina fetal • Diagnóstico • Correção Drogas e Gravidez
FATORES DETERMINANTES MALFORMAÇÕES FETAIS • Genética • Cromossômicas • Ambientais Radiações Infecções Patologia materna Drogas Multifatoriais
20% 5%
1% 2% 1-2% 4-5% 65% Drogas e Gravidez
Teratogenicidade • Anatômica • Funcional Crescimento restrito Desenvolvimento Comportamento RN 1 ano 7 anos 18 anos
3% 7% 12-14% 17%
malformações teratogenicidade teratogenicidade teratogenicidade
fumo – progesterona
Drogas e Gravidez
Farmacologia Farmacocinética – destino das drogas • absorção, distribuição, localização, biotransformação, excreção Farmacodinâmica – efeito das drogas • estrutura e função / tecidos e órgãos
Drogas e Gravidez
RECEPTOR FARMACOLÓGICO (LOCAL AÇÃO)
LIGAÇÃO PROTEÍNA
METABOLISMO TRANSFERÊNCIA
LOCAL ARMAZENAMENTO
Local VO SC IM IV
DROGA LIVRE
MECÔNIO
CIRCULAÇÃO ENTEROHEPÁTICA
DIFUSÃO SIMPLES DROGA
FETO
PLACENTA
ORGANISMO MATERNO
FACILITADA
DROGA LIVRE
VEIA UMBILICAL
T. ATIVO
SNC
FÍGADO
ARTÉRIAS
CORAÇÃO
METABOLISMO
DROGA LIVRE LIGAÇÃO
ABSORÇÃO
FÍGADO
LOCAL ARMAZENAMENTO
RECEPTOR FARMACOÓGICO (LOCAL AÇÃO)
BILE RINS
PELE PULMÕES
PROTEÍNA
EXCREÇÃO (LÍQUIDO AMNIÓTICO)
INGESTÃO
EXCREÇÃO
(LÍQUIDO AMNIÓTICO) Drogas e Gravidez
RECEPTOR FARMACOLÓGICO (LOCAL AÇÃO)
LIGAÇÃO PROTEÍNA
DROGA Local VO SC IM IV
LOCAL ARMAZENAMENTO
DROGA LIVRE METABOLISMO
FÍGADO BILE RINS
PELE PULMÕES Drogas e Gravidez
ORGANISMO MATERNO
Distribuição
RECEPTOR FARMACOLÓGICO (LOCAL AÇÃO)
• Hemodiluição – 50% LIGAÇÃO PROTEÍNA
DROGA Local VO SC IM IV
LOCAL ARMAZENAMENTO
DROGA LIVRE METABOLISMO
FÍGADO
hormônios esteróides BILE
RINS
• Afinidade com seroproteínas: ampicilina (10%) digitoxina (20%) atropina (25%) cafeína (25%) morfina (30%) teofilina (35%) gentamicina (45%) dexametasona (65%) ácido etacrínico (95%) indometacina (95%)
PELE PULMÕES
• Órgãos alvo – receptores de membrana Drogas e Gravidez
ORGANISMO MATERNO RECEPTOR FARMACOLÓGICO (LOCAL AÇÃO)
LIGAÇÃO PROTEÍNA
DROGA Local VO SC IM IV
LOCAL ARMAZENAMENTO
• fluxo sanguíneos/sistema enzimático • hormônios esteróides • biodisponibilidade Citocromo P450, MAO Catecol-O-metiltransferase
DROGA LIVRE METABOLISMO
FÍGADO BILE RINS
METABOLISMO
Fase I – oxidação, redução, hidrólise Fase II – conjugação substratos endógenos glucuronato, fosfato, glutation, sulfato metabólitos hidrossolúveis
PELE PULMÕES Drogas e Gravidez
ORGANISMO MATERNO RECEPTOR FARMACOLÓGICO (LOCAL AÇÃO)
LIGAÇÃO PROTEÍNA
DROGA Local VO SC IM IV
LOCAL ARMAZENAMENTO
EXCREÇÃO
• Fluxo plasmático renal 50-80% • Taxa de filtração glomerular 50%
DROGA LIVRE
• Clearence renal
METABOLISMO
– ligação proteica/nº de glomérulos – hidrossolúveis
FÍGADO
– lipossolúveis BILE
EXCREÇÃO
RINS
PELE PULMÕES Drogas e Gravidez
RECEPTOR FARMACOLÓGICO (LOCAL AÇÃO)
LIGAÇÃO PROTEÍNA
METABOLISMO TRANSFERÊNCIA
LOCAL ARMAZENAMENTO
Local VO SC IM IV
DROGA LIVRE
MECÔNIO
CIRCULAÇÃO ENTEROHEPÁTICA
DIFUSÃO SIMPLES DROGA
FETO
PLACENTA
ORGANISMO MATERNO
FACILITADA
DROGA LIVRE
VEIA UMBILICAL
T. ATIVO
FÍGADO
ARTÉRIAS
SNC
CORAÇÃO
METABOLISMO
DROGA LIVRE LIGAÇÃO
ABSORÇÃO
FÍGADO
LOCAL ARMAZENAMENTO
RECEPTOR FARMACOÓGICO (LOCAL AÇÃO)
BILE RINS
PELE PULMÕES
PROTEÍNA
EXCREÇÃO (LÍQUIDO AMNIÓTICO)
INGESTÃO
EXCREÇÃO
(LÍQUIDO AMNIÓTICO) Drogas e Gravidez
PLACENTA PLACENTA TRANSFER METABOLISMO
DROGA LIVRE
ABSORÇÃO
EXCREÇÃO (LÍQUIDO AMNIÓTICO)
• droga livre, não ionizada, PM < 800, lipossolúvel termo fluxo saguíneo droga livre efração membrana área de superfície pH sangue fetal espessura membranas • Receptores de membrana • Metabolismo sistema citocromo P450 sistema catecol-O-metil transferase monoamino-oxidase • Transfer • Simples: gazes, etanol, ureia, benzeno • Facilitado: canais proteicos ou iônicos • Ativo: bombas iônicas P, V, F, ABC • Endocitose • *Álcool/nicotina* Drogas e Gravidez
RECEPTOR FARMACOLÓGICO (LOCAL AÇÃO)
LIGAÇÃO PROTEÍNA
METABOLISMO BIOTRANSFORMAÇÃO
LOCAL ARMAZENAMENTO
DROGA LIVRE
MECÔNIO
CIRCULAÇÃO ENTEROHEPÁTICA
DIFUSÃO SIMPLES DROGA Local VO SC IM IV
FETO
PLACENTA
ORGANISMO MATERNO
DROGA LIVRE
VEIA UMBILICAL
FÍGADO
ARTÉRIAS
SNC
CORAÇÃO
METABOLISMO
DROGA LIVRE LIGAÇÃO
ABSORÇÃO
FÍGADO
LOCAL ARMAZENAMENTO
RECEPTOR FARMACOÓGICO (LOCAL AÇÃO)
BILE RINS
PELE PULMÕES
PROTEÍNA
EXCREÇÃO (LÍQUIDO AMNIÓTICO)
INGESTÃO
EXCREÇÃO
(LÍQUIDO AMNIÓTICO) Drogas e Gravidez
Distribuição
FETO MECÔNIO
CIRCULAÇÃO ENTEROHEPÁTICA
FÍGADO
DROGA LIVRE LIGAÇÃO PROTEÍNA
RECEPTOR FARMACOÓGICO (LOCAL AÇÃO) INGESTÃO
Órgãos alvo
SNC
CORAÇÃO
LOCAL ARMAZENAMENTO
50% retorna OM 50% órgãos nobres seroproteínas capacidade conjugação
EXCREÇÃO
(LÍQUIDO AMNIÓTICO)
diazepínicos quinino aminoglicosídeos iodo, propiltiuracil digitoxina cloranfenicol tetraciclinas sulfas AAS dietilestilbestrol
SNC retina orelha média tiróide miocárdio glóbulos brancos dentes, ossos glóbulos vermelhos plaquetas D. Müller Drogas e Gravidez
FETO
METABOLISMO MECÔNIO
CIRCULAÇÃO ENTEROHEPÁTICA
FÍGADO
METABOLISMO
SNC
CORAÇÃO
DROGA LIVRE LIGAÇÃO
LOCAL ARMAZENAMENTO
4-5 s
– hepatócitos primitivos
4-6 s
– síntese protéica
10 s
– REA – metilglutamil CoA
13 s
– G – 6-P glicogênio sintetase
14 s
– sistema citocromo P450
16 s
– oxidação, redução, hidrólise
PROTEÍNA
RECEPTOR FARMACOÓGICO (LOCAL AÇÃO) INGESTÃO
EXCREÇÃO
(LÍQUIDO AMNIÓTICO) Drogas e Gravidez
FETO
Excreção
MECÔNIO
CIRCULAÇÃO ENTEROHEPÁTICA
FÍGADO
METABOLISMO
SNC
• Placenta
• Circulação enterohepática • Maturidade renal
CORAÇÃO
• Urina fetal • Líquido âmnico
DROGA LIVRE LIGAÇÃO
LOCAL ARMAZENAMENTO
• Deglutição • Circulação enterohepática
PROTEÍNA
RECEPTOR FARMACOÓGICO (LOCAL AÇÃO) INGESTÃO
EXCREÇÃO
(LÍQUIDO AMNIÓTICO) Drogas e Gravidez
RECEPTOR FARMACOLÓGICO (LOCAL AÇÃO)
LIGAÇÃO PROTEÍNA
METABOLISMO BIOTRANSFORMAÇÃO
LOCAL ARMAZENAMENTO
DROGA LIVRE
MECÔNIO
CIRCULAÇÃO ENTEROHEPÁTICA
DIFUSÃO SIMPLES DROGA Local VO SC IM IV
FETO
PLACENTA
ORGANISMO MATERNO
DROGA LIVRE
VEIA UMBILICAL
FÍGADO
ARTÉRIAS
SNC
CORAÇÃO
METABOLISMO
DROGA LIVRE LIGAÇÃO
ABSORÇÃO
FÍGADO
LOCAL ARMAZENAMENTO
RECEPTOR FARMACOÓGICO (LOCAL AÇÃO)
BILE RINS
PELE PULMÕES
PROTEÍNA
EXCREÇÃO (LÍQUIDO AMNIÓTICO)
INGESTÃO
EXCREÇÃO
(LÍQUIDO AMNIÓTICO) Drogas e Gravidez
OBRIGADO PELA ATENÇÃO!
Drogas e Gravidez