RAK NERKI
WSPÓŁCZESNA DIAGNOSTYKA I TERAPIA POD REDAKCJĄ
CEZAREGO SZCZYLIKA, BERNARDA ESCUDIERA I CAMILLO PORTY
220 240
12 14
20
40
60
0
40 0 20
0
80
10
0 60
0
20
60
40
0
40
0
0
20
40
20
140
160
180
200
60
80
100
120
0
20
0
20
40
20
40
60
80
100
120
140
40
WYDANIE II UAKTUALNIONE
0
16
0
18
40
0
20
80 0
0
22
0 24 0
20
40
20 80
60
0
80
100
60
120
40
140
20
160
0
180
80 60
0
40
20
20
40
0 100
60
80
80
100
60
120
40
140
20
160
0
180
100
0
80
20
60
40
40
60
20
80
0
100
100
120
80
140
60
16
40
0
20
0 0
0
10
80
60
80
10
60
40
0
20
0
12
40
0
14 0
20
12
0
18
0
16 0
10 0
20
12
0
0
0
60
80
0
120
100
60
40
20
120
100
0
140
60
40
20
80
40
20
60
60
80
40
0
12
10
80
0
120
100
80
40
20
140 0
NEXT GENERATION SEQUENCING KIDNEY CARCINOMA
Kabozantynib w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego
26.4. Rola kabozantynibu w leczeniu sekwencyjnym rozsiewu raka nerki Leki antyangiogenne, przede wszystkim o aktywności anty-VEGF/VEGFR, oraz inhibitory kompleksu mTOR zdominowały leczenie systemowe rozsianego raka nerki i wyparły immunoterapię cytokinami, stanowiącą swego czasu nieformalny standard leczenia. Efekt antyangiogenny i antyproliferacyjny tych leków pozwala na kontrolę choroby nowotworowej o punkcie wyjścia z nerki z możliwością uzyskania stabilizacji procesu nowotworowego czy obiektywnych remisji (8–30% przypadków) z medianą PFS wahającą się w przedziale 10–12 miesięcy. Niemniej u 20–30% chorych rak nerki rozwija się nadal pomimo włączenia leczenia przyczynowego (oporność pierwotna), a ostatecznie u wszystkich chorych po pewnym czasie dochodzi do progresji, co jest przejawem oporności wtórnej guza. Dzieje się tak dlatego, że pierwotnie dominujące w jasnokomórkowych rakach nerki znaczenie braku sprawnego funkcjonalnie białka VHL maleje na rzecz alternatywnych szlaków wewnątrzkomórkowego przesyłu sygnału. Ustalono, że istotną drogą ucieczki spod kontroli leków antyangiogennych anty-VEGF/VEGFR są kinazy AXL i MET. Ulegają one nadekspresji w efekcie inaktywacji białka VHL oraz ekspozycji na leki o antyangiogennym mechanizmie działania. Ich zwiększona ekspresja wiąże się z gorszym rokowaniem [11, 12]. Lekiem hamującym aktywność kinaz zależnych od VEGFR, AXL i MET jest kabozantynib. W badaniu klinicznym I fazy na 25-osobowej grupie intensywnie przeleczonych chorych z rakiem nerki regresję guza stwierdzono u 90% leczonych, przy czym częściowa remisja zmian przerzutowych wg RECIST dotyczyła 28% osób włączonych do badania. U kolejnych 52% stwierdzono stabilizację choroby, co odpowiada 80% kontroli klinicznych. Uzyskana mediana PFS wynosząca bez mała 13 miesięcy wiele mówi o potencjale leku. Co ważniejsze, kabozantynib okazał się skuteczny także u chorych ze źle rokującymi zmianami przerzutowymi raka nerki do kośćca. Zwrócono uwagę na wiele działań niepożądanych pozostających w związku z prowadzonym leczeniem przyczynowym. Badania kliniczne kolejnych faz potwierdzają dane dotyczące skuteczności kabozantynibu. W badaniu III fazy METEOR u chorych, u których doszło do niepowodzenia uprzednio zastosowanego leczenia (70% grupy otrzymało wcześniej leczenie ukierunkowane molekularnie o aktywności VEGF/VEGFR – głównie sunitynib), zastosowano aktywny komparator w postaci ewerolimusu. Ewerolimus przez kilka lat uznawany był za standard leczenia systemowego II linii raka nerki w sytuacji stwierdzenia progresji choroby nowotworowej pomimo wcześniejszego stosowania inhibitorów kinaz tyrozynowych anty-VEGFR. Obecnie na podstawie wyników badań retrospektywnych, prospektywnego badania III fazy porównującego aksytynib z ewerolimusem (AXIS) [21] oraz dokładnej analizy populacji włączonej do rejestracyjnego badania klinicznego III fazy ewerolimusu RECORD-1 [6] (zaledwie 21% chorych w tym badaniu otrzymała uprzednio tylko jedną linię leczenia ukierunkowanego molekularnie – pozostali otrzymywali ewerolimus lub placebo jako 3., 4., a nawet 5. linię terapii systemowej raka nerki) uważa się, że inhibitory kompleksu mTOR nie są leczeniem z wyboru w tej populacji pacjentów. Tu dominują obecnie TKI 379
Jakub Żołnierek
stosowane sekwencyjnie. We wspomnianym prospektywnym badaniu III fazy z losowym doborem próby – AXIS, aksytynib porównano z sorafenibem w populacji RCC podobnej do tej włączonej do badania METEOR. W badaniu AXIS dominującą opcją uprzedniego leczenia był sunitynib (54% grupy) oraz cytokiny (35%). Wysoka skuteczność aksytynibu dotyczyła głównie chorych leczonych w I linii terapii przyczynowej cytokinami. Dla populacji otrzymującej aksytynib z powodu progresji, do jakiej doszło po zastosowaniu wcześniej sunitynibu, mediana PFS wyniosła 4,8 miesiąca, a ORR 11%. Tak więc mediana PFS i ORR 22% obserwowane w trakcie leczenia kabozantynibem wydają się przemawiać na korzyść tego ostatniego i wynikać ze specyficznego molekularnego mechanizmu działania leku. Co więcej, w badaniu METEOR udokumentowano istotny klinicznie i statystycznie wpływ kabozantynibu na czas OS chorych – rzecz rzadka w przypadku TKI w leczeniu RCC. Kabozantynib, jak wynika z danych prospektywnych, zmniejsza względne ryzyko zgonu o 34% w porównaniu z ewerolimusem. Jest pierwszym lekiem, który u chorych z rozsianym rakiem nerki wcześniej leczonych z wykorzystaniem leków ukierunkowanych molekularnie anty-VEGF/VEGFR wpływa korzystnie na PFS, ORR i czas OS. Podobny efekt dotyczący wpływu na czas przeżycia osiągnięto w prospektywnym badaniu klinicznym III fazy CheckMate 025 [21], w którym niwolumab – przeciwciało monoklonalne o aktywności anty-PD-L1, porównano z ewerolimusem. Badanie to miało podobną konstrukcję do badania METEOR. Chorzy włączeni do badania także otrzymywali wspomniane leczenie jako terapię kolejnej linii. Niemniej odmienny mechanizm działania niwolumabu i kabozantynibu jest prawdopodobnie powodem wyraźnych różnic pomiędzy tymi lekami, a zatem i populacji, dla których jeden bądź drugi stanowiłby opcję terapeutyczną z wyboru. Najważniejszą różnicą jest to, że niwolumab nie miał znamiennej klinicznie ani statystycznie przewagi względem ewerolimusu w odniesieniu do mediany PFS. Możliwej przyczyny tego zjawiska należy zapewne szukać w czasie, jaki konieczny jest do wygenerowania klonalnej odpowiedzi komórkowej, jaka powinna nastąpić po odblokowaniu przez niwolumab wprowadzonego w anergię układu immunologicznego. U około połowy chorych otrzymujących niwolumab progresję raka nerki obserwuje się na przestrzeni pierwszych 3 miesięcy leczenia. To może być istotnym problemem w sytuacji dynamicznego procesu nowotworowego, kiedy czasu na pojawienie się reakcji układu odpornościowego nie ma. Powyższe oraz stwierdzony immunomodulacyjny efekt kabozantynibu w mikrośrodowisku guza skłonił do podjęcia próby skojarzenia leku z inhibitorami punktu kontrolnego w ramach toczącego się prospektywnego badania klinicznego (ClinicalTrials.gov identifier NCT02496208). Pozostałe różnice zarysowują się na podstawie analizy podgrup, weryfikacji korzyści klinicznych w zależności od leku zastosowanego uprzednio w leczeniu systemowym I linii itd. Te jednak są na tym etapie informacjami generującymi hipotezy badawcze i będą wymagały weryfikacji prospektywnej. Z kolei badanie II fazy CABOSUN porównujące kabozantynib z sunitynibem w I linii leczenia systemowego chorych z zaawansowanym rakiem nerki i pośrednim lub niekorzystnym rokowaniem w skali IMDC wykazało przewagę kabozantynibu w odniesieniu do mediany PFS i ORR. Choć dane te należy traktować na tym etapie ostrożnie, mogą zapowiadać zmiany, jakie nastąpią w wyborach lecze380
Kabozantynib w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego
nia w I linii systemowej terapii rozsiewu raka nerki. Pomimo tego, iż populacja chorych włączona do badania CABOSUN była trudna, kabozantynib wykazał się wysoką aktywnością – także w sytuacji rozsiewu raka nerki do kośćca. W tej populacji estymowana mediana PFS na podstawie publikowanych wyników uprzednio przeprowadzonych badań klinicznych wynosi 5,6 miesiąca [22] – w badaniu CABOSUN została bez mała podwojona. Odsetek chorych w grupie pośredniego i niekorzystnego rokowania wynosi 75–80%, a lek ten może stanowić dla nich optymalny wybór leczenia na początkowym etapie terapii sekwencyjnej. Dotychczasowe doświadczenia kliniczne z zastosowaniem kabozantynibu definiują profil toksyczności leku. Z jednej strony jest on zgodny z profilem działań niepożądanych klasy inhibitorów kinazowych, wśród najczęstszych wymienia się nadciśnienie tętnicze, biegunkę oraz uczucie zmęczenia i ogólnego osłabienia. Z drugiej strony uwagę zwraca wysoka częstość działań niepożądanych, porównywalna z ewerolimusem według wyników badania METEOR, w tym w wyższym stopniu natężenia, powodujących konieczność redukcji dawki leku u 60% (w badaniu I fazy z dawką wyjściową 140 mg – 80%) chorych czy wręcz przerwania leczenia z powodu nietolerancji u blisko co 10. leczonej osoby. Własne doświadczenie kliniczne onkologów z zastosowaniem kabozantynibu, w tym w zarządzaniu działaniami niepożądanymi leku, może – jak to miało miejsce w przypadku innych TKI – ten odsetek istotnie zmniejszyć. Tym bardziej, że obecnie mamy świadomość nieuchronności pojawienia się działań ubocznych, które są kliniczną manifestacją trafienia leku w jego cel molekularny czy mogą pomóc w optymalizowaniu dawkowania u danego chorego. Doświadczenia ostatniej dekady zwróciły uwagę na ogromną rolę leczenia wspomagającego i pomogły wypracować strategię jego użycia. Wszystko razem oraz perspektywa wielomiesięcznego stosowania TKI skłoni zapewne do rozważnego posługiwania się dawką i odpowiedniej jej modulacji. Tym bardziej, że dotychczasowe próby wykorzystania ekspresji MET w obrębie komórek guza zawiodły jako czynnik predykcyjny. Dotychczas opublikowane dane wskazują na wysoką aktywność kabozantynibu w leczeniu zaawansowanego raka nerki, także w źle rokujących subpopulacjach. Zapowiadają duże zmiany w algorytmie leczenia sekwencyjnego rozsiewu nowotworu o tym punkcie wyjścia. Stały się podstawą do modyfikacji zaleceń ESMO, EAU i NCCN [23–25]. Piśmiennictwo 1. Motzer R.J., Hutson T.E., Tomczak P., Michaelson M.D., Bukowski R.M., Rixe O., Oudard S., Negrier S., Szczylik C., Kim S.T., Chen I., Bycott P.W., Baum C.M., Figlin R.A. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 115-124. 2. Sternberg C.N., Davis I.D., Mardiak J., Szczylik C., Lee E., Wagstaff J., Barrios C.H., Salman P., Gladkov O.A., Kavina A., Zarbá J.J., Chen M., McCann L., Pandite L., Roychowdhury D.F., Hawkins R.E. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010; 28: 1061-1068. 3. Motzer R.J., Hutson T.E., Cella D., Reeves J., Hawkins R., Guo J., Nathan P., Staehler M., de Souza P., Merchan J.R., Boleti E., Fife K., Jin J., Jones R., Uemura H., De Giorgi U., Harmenberg U., Wang J., Sternberg C.N., Deen K., McCann L., Hackshaw M.D., Crescenzo R., Pandite L.N., Choueiri T.K. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2013; 369: 722-731. 4. Escudier B., Pluzanska A., Koralewski P., Ravaud A., Bracarda S., Szczylik C., Chevreau C., Filipek M., Melichar B., Bajetta E., Gorbunova V., Bay J.O., Bodrogi I., Jagiello-Gruszfeld A., Moore N.; AVOREN Trial investigators. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007; 370: 2103-2111.
381
Na początku prac nad drugim wydaniem Raka nerki sądziliśmy, że potrzebne jest dużo szersze omówienie części molekularnej, natomiast w przypadku leków zmiany będą miały charakter aktualizacji dotychczasowej wiedzy o lekach, które wydawały się nam wówczas „stałymi niezmiennymi”. Ku naszej radości tempo zmian przerosło nasze oczekiwania, a objętość książki zwiększyła się do ponad siedmiuset stron. Pojawiły się nowe cząstki, o zupełnie innych mechanizmach działania niż już „oswojone” inhibitory kinaz. Nie jest dla mnie zaskoczeniem powstanie leków reaktywujących układ odpornościowy, gdyż od lat wiedzieliśmy, że rak jasnokomórkowy nerki i czerniak są nowotworami immunogennymi. Po wielu latach żmudnych badań nadchodzi era immunoterapii, a także cząstek atakujących inne mechanizmy odpowiedzialne za niepohamowaną proliferację i przerzutowość nowotworów. Warto podkreślić, że badania nad leczeniem i biologią molekularną raka nerki są swoistym polem bitwy, na którym wprowadza się technologie wykorzystywane później w leczeniu innych nowotworów, jak np. leczenie antyangiogenne. Gorąco polecam, Cezary Szczylik
ISBN: 978-83-7988-185-7