Journal Jahrgang 2019, Ausgabe 05/06 by Sibylle Michna

ISSN 1432-4334 JAHRGANG 28 HEFT 5/6 Oktober 2019

FÜR PHARMAKOLOGIE UND THERAPIE

JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND THERAPY

T opical application of a lotion containing bisabolol, α-tocopherol, propolis special extract GH 2002, and panthenol in episodes of Herpes genitalis (erosive stage) – an observational study M ultiple Sklerose: Aktuelle Daten untermauern die anhaltende Wirksamkeit von Dimethylfumarat und Natalizumab Immunthrombozytopenie: Erweiterte Therapieoptionen mit Eltrombopag

Inhalative Kortikosteroide bei Asthma: Patienten die Angst vor der Therapie nehmen M etastasiertes Prostatakarzinom: Mit individueller Therapieplanung das Überleben optimieren M akuladegeneration und Makulaödem: Aflibercept lindert Behandlungslast durch verlängerte Injektionsintervalle

A ntithrombotische Therapie bei Hochrisikopatienten: Vorteile der Kombination aus Apixaban plus Clopidogrel

H R-positives, HER2-negatives Mammakarzinom: CDK4/6-Inhibition mit Abemaciclib erweitert das Therapiespektrum N aproxen plus Esomeprazol – eine innovative Fixkombination zur Behandlung von Arthroseschmerzen Lisdexamfetamin – eine neue First-Line-Therapie bei adulter ADHS

Teriparatid-Biosimilar verbessert Therapiezugang für mehr Osteoporose-Patienten N aMuscla® – die erste zugelassene Therapie bei nicht dystrophen Myotonien M ultiples Myelom: Elotuzumab in Kombination mit Pomalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason als neue Therapieoption

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Bronchospasmus müssen vorhanden sein. Bei schwerwieg. Überempfindl.reakt. Behandl. abbrechen. Auftreten einer Knochenmarksuppression in Form v. Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie o. Panzytopenie mögl. Primärprophyl. e. Neutropenie m. G-CSF b. Hochrisikopat. in Erwäg. ziehen. B. febriler Neutropenie od. länger anhalt. Neutropenie die Dos. reduz. B. Auftr. v. Bauchschm., Druckempfindl.keit, Fieber, anhaltender Obstipation, Diarrhö m./oh. Neutropenie sofortige Abklärung (cave schwerwieg. GIT-Toxizität). Behandl. von Übelk. u. Erbrech., Diarrhoe u. Dehydratation. Fälle v. periph., periph.-sensor. u. periph.-motorischer Neuropathie wurden beobachtet, Behandl. aussetzen, bis sich Sympt. bessern. B. persistierender periph. Neuropathie ≥ Grad 2 die Dos. auf 20 mg/m² reduz. Hämoglobinwert u. Hämatokrit b. Pat. mit Anzeichen o. Symptomen von Anämie o. Blutverlust überprüfen. Vorsicht bei Hämoglobin < 10g/dl, je nach klin. Sympt. geeign. Maßn. ergreifen. Nierenfkt.stör. wg. Sepsis, schw. Dehydratation wurden berichtet, auf ausreich. Hydratation achten, b. Änd. d. tägl. Urinvolum. S-Krea. kontrollieren, b. Auftr. v. Nierenversag. ≥ Grad 3 Behandl. abbr.! Sorgfältige Überwach. b. Pat m. Nierenerkrank. i. Endstadium (Kreatinin-Clearance [CLCR < 15 ml/min/1,73 m²]). Tödl. Verlauf v. interstitieller Pneumonie/Pneumonitis u. interstitieller Lungenerkrank. beobachtet. B. Lungensympt. unverzügl. u. engm. überwachen u. therapieren. Behandlg. bis z. Diagnosesicherung aussetzen. Tachykardie, Vorhofflimmern mögl. B. älteren Pat. vermehrt NW (einschl. febrile Neutropenie) mögl. Bei leicht eingeschr. Leberfunkt. (Gesamt-Bilirubin > 1 bis ≤ 1,5-fache ULN oder AST > 1,5-fache ULN) soll Dosis reduz. werden. Gleichzeit. Anw. v. starken CYP3A4-Inhib./Indukt. vermeiden, falls doch Gabe von starken CYP3A4-Inhibitoren erforderl., Dosisred. v. Jevtana erwägen, Toxizität engmaschig überwachen! Dosisanpass. b. best. Nebenwirk. erforderl. (s. Tab. FI). Schwangersch. u. Stillz., Fertilität: Anw. i. d. Schwangersch. u. b. Frauen i. gebärf. Alter oh. Verhütung nicht empf. (keine Daten). Nicht stillen. Männer: Während d. ges. Behandl. u. 6 Mon. danach wirks. verhüten u. andere Pers. nicht m. Ejakulat i. Kontakt kommen lassen. Hinsichtl. Spermakonservierung beraten lassen. Nebenw.: Infekt., parasit. Erkrank.: Häufig sept. Schock, Sepsis, Zellulitis, Harnwegsinf., Influenza, Zystitis, Infekt. obere Atemwege, H. zoster, Candidiasis. Blut, Lymphsyst.: Sehr häufig Leuko-, Thrombozyto-, Neutropenie, Anämie. Häufig febrile Neutropenie. Immunsyst.: Häufig Überempfindlichk. Stoffw., Ernähr.: Sehr häufig Anorexie. Häufig Dehydratation, Hypokaliämie, Hyperglykämie. Psyche: Häufig Angst, Verwirrtheit. Nerven: Sehr häufig Geschmacksstör. Häufig periph. u. periph. sensor. Neuropathie, Schwindelgef., Kopfschm., Parästhesie, Lethargie, Hypoästhesie, Ischialgie. Augen: Häufig Konjunktivitis, verstärk. Tränensekr. Ohr, Labyrinth: Häufig Tinnitus, Vertigo. Herz: Häufig Vorhofflimmern, Tachykardie. Gefäße: Häufig Hypotonie, TVT, Hypertonie, Orthostasesyndr., Hitzewallungen, -gefühl. Atemw., Brustr., Mediast.: Sehr häufig Dyspnoe, Husten. Häufig Schmerzen i. Oropharynx, Pneumonie. GIT: Sehr häufig Diarrhö, Übelk., Erbrech., Obstipation, Abdominalschm. Häufig Dyspepsie, Schmerz. i. Oberbauch, Hämorrhoiden, gastroösophag. Reflux, Rektalblutung, Mundtrockenh., Blähungen. Haut, Unterhautzellgew.: Sehr häufig Alopezie. Häufig trock. Haut, Erythem. Skelettmskl., Bindegew., Knochen: Sehr häufig Rückenschm., Arthralgie. Häufig Schmerz i. Extremität, Mskl.spasmen, Myalgie, Schmerz. i. Brustmskl., Flankenschm. Niere, Harnw.: Sehr häufig Hämaturie. Häufig akutes Nierenvers., Nierenvers. Dysurie, Nierenkolik, Pollakisurie, Hydronephrose, Harnretention, -inkontinenz, Harnleiterobstrukt. Geschlechtsorg., Brustdrüse: Häufig Schmerz i. Beckenbereich. Allgemein: Sehr häufig Ermüdung, Asthenie, Fieber. Häufig periph. Ödem, Schleimhautentz., Schmerz, Brustkorbschm., Ödem, Schüttelfrost, Unwohlsein. Unters.: Häufig Gewichtsabn., erhöhte AST, erhöhte Transaminasen. Bei Pat. > 65 J. Häufigkeit div. NW erhöht. Verschreibungspflichtig.Pharmazeutischer Unternehmer: sanofi-aventis groupe, 54, rue de La Boétie, F – 75008 Paris, Frankreich. Örtl. Vertreter: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt/Main. Stand: April 2017 (SADE.CAB.17.04.1016)

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* Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom Referenzen: 1. Oudard, S., et al., Future Oncol 2011; 7: 797–506. 2. Bahl, A., et al., Ann Oncol 2013; 24: 2402–2408. 3. Bahl A., BJU Int. 2015; 116 (6): 880–7. 4. Hoffheinz et al., BJU Int. 2017; 119 (5): 731–740. 5. de Bono, J.S., et al., Lancet 2010; 376: 1147–1154.

EDITORIAL

Der Ansatz der evidenzbasierten Medizin (EbM) hat es zugegebenermaßen nicht leicht. Angetreten mit dem Anspruch, scheinbar ewig gültige hierarchische Strukturen aufzubrechen („Wissen ist Trumpf“ statt „Ober sticht Unter“), sahen sich die typischerweise eher „basisnahen“ Protagonisten heftigstem Gegenwind ausgesetzt aus einer Richtung, für die seinerzeit jemand das Etikett „eminenzbasierte Medizin“ erfunden hat. Seither haben sich eigentlich alle wesentlichen Beteiligten im Gesundheitssystem an den Werkzeugen der EbM bedient, um das eigene Anliegen, um es positiv bzw. die eigenen Interessen, um es pragmatischer zu formulieren, gegen alle möglichen Gegenargumente zu immunisieren. Natürlich ist es erst einmal ehrenhaft, für Dampfplauderer, Scharlatane und Spinner Hürden aufzubauen und Spielregeln festzulegen, die den Zugang insbesondere zu den Töpfen der Solidargemeinschaft an die Bedingung entsprechender Wirksamkeitsnachweise des jeweiligen Angebots knüpft. Es lässt sich allerdings auch ein wachsendes Unbehagen erkennen, dass ein Ansatz zunehmend usurpiert und zweckentfremdet wird, dessen ursprüngliche Mission völlig anders ausgerichtet war, eine Mission, die eigentlich bis heute Gültigkeit hat. So beruft sich z.B. auch das deutsche Cochrane Center explizit (vgl. https://www. cochrane.de/de/ebm) auf die Definition eines der Gründerväter, David Sackett: „Evidenzbasierte Medizin (EbM) ist der gewissenhafte, ausdrückliche und vernünftige Gebrauch der gegenwärtig besten externen, wissenschaftlichen Evidenz für Entscheidungen in der medizinischen Versorgung individueller Patienten“ [1]. Dessen ungeachtet haben die methodischen Standards der Zulassung von Arzneimitteln, will sagen die von den jeweiligen Zulassungsbehörden geforderte Kontrollintervention mit einem für die Studienteilnehmer vom Verum nicht zu unterscheidenden, pharmakologisch inerten Placebo die EbM methodisch so unterwandert, dass selbst die Cochrane Collaboration 2 von insgesamt 7 Punkten ihrer Qualitätsprüfung für die Verblindung vergibt – völlig unabhängig davon, ob

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EbM: für alle und für jeden Einzelnen die wissenschaftliche Fragestellung dies erfordert oder dadurch nicht adäquat untersucht werden kann [2]. Wie dogmatisch und unwissenschaftlich die „Welt der EbM“ inzwischen geworden ist, sei an einem Beispiel verdeutlicht: Der Herausgeber der Zeitschrift BMC Complementary and Alternative Medicine lehnte ein Manuskript über eine Studie, bei der eine Therapie zusätzlich zur üblichen Standardtherapie untersucht wurde, mit der grundsätzlichen Feststellung ab: „We cannot consider studies where there is no placebo in the control groups“ und fügte hinzu: „Please note that this decision applies across the BMC-series journals“. Da halfen auch der eindeutige Hinweis im Titel (pragmatic randomized controlled trial) und eine profunde Diskussion zur Abhängigkeit der gewählten Methode von der klinisch relevanten Fragestellung nichts. Nun bin ich beileibe nicht der einzige, der diesen ideologischen, um nicht zu sagen inquisitorischen Tanz um das Goldene Kalb „interne Validität“ kritisiert. So war vor einiger Zeit in einem Leserbrief im Deutschen Ärzteblatt [3] auf einen Artikel zur EbM zu lesen: „Evidenzbasierte Medizin ist nicht die Lehre von der doppelblindrandomisierten Studie, sondern ...“. Es folgte die von mir oben angeführte Definition von David Sackett [1]. Wenn es an dieser Definition etwas auszusetzen gibt, dann höchstens, dass die Bewegung in ihren Anfängen ausschließlich auf „Entscheidungen in der medizinischen Versorgung individueller Patienten“ fokussierte. Ich finde, dass wir als Ärzte spätestens in Zeiten des „shared decision making“ auch gegenüber unseren Patienten nicht mehr als eminenzbasierte Mediziner auftreten sollten, sondern dass es überfällig ist, in klinischen Studien auch primär und direkt die Perspektive der Patienten abzubilden und

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Prof. Dr. med. K.-L. Resch, Bad Elster

genau diese Perspektive für die Entscheidung zur Verfügung zu stellen. Und dann spielt eben nicht nur der spezifische Effekt („efficacy“) eine Rolle, sowohl für die Entscheidung wie für den therapeutischen Prozess, sondern vieles mehr. Und ein „blinder“ Patient kann auch keine selbstbestimmte Entscheidung treffen. Auf der Ebene der Primärversorgung, etwa in der Hausarztpraxis, ist dies, mit Verlaub, eine Binsenweisheit. Die Gründergeneration der Cochrane Collaboration war sich jedenfalls bewusst: „Undue reliance on evidence derived from formal investigations about the effects of specific elements of health care is inappropriate.“ Und: „Decisions about how best to meet people’s needs are often complex, and the non-specific effects of sensitively provided care are often very important in helping patients“ [4]. Wie es scheint, gibt es jetzt einen weiteren Ansatz, der dem ursprünglich zentralen Axiom des „individuellen Patienten“ ein neues Leben einhaucht, wenngleich aus einer ganz anderen Richtung, nämlich der der persona© VERLAG PERFUSION GMBH

INHALT

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lisierten Medizin. Das Behandlungskonzept, das z.B. mittels Biomarkern oder Antikörpern eines Patienten auf das Individuum zugeschnittene Therapiestrategien beschreibt, ist nachvollziehbar durch Studien, in denen schon durch die Randomisierung und mehr noch durch die Verblindung von Behandler und Behandeltem konkrete (mögliche) Informationen unterdrückt werden, nicht optimal abzubilden. Ein soeben erschienener Beitrag im Deutschen Ärzteblatt [5] reflektiert über die Notwendigkeit eines „problemorientierten Abweichens“ vom „formalen Goldstandard“ placebokontrollierte randomisiert kontrollierte Studie (RCT) zugunsten methodischer Ansätze, die die Rahmenbedingungen wie die Möglichkeiten adäquat berücksichtigen. Es bleibt zu hoffen, dass diese offensichtlichen Defizite des klassischen RCT, eine nachvollziehbar bedeutsame, innovative Therapiestrategie abzubilden, die dogmatische Denkstarre der modernen Inquisitoren etwas lösen kann, die sich Wissenschaftler nennen, aber lausige Handwerker sind. Bei einem guten Handwerker ist es keine Frage, dass er stets einen gut sortierten Werkzeugkoffer mit sich führt, um dann fallweise genau die Werkzeuge auszuwählen, die für die geforderte Dienstleistung am besten geeignet sind. Und das ist eben nicht a priori und immer eine Bohrmaschine, sondern z.B. ein Hammer, um einen Nagel in die Wand zu bekommen, oder eine Zange, um einen Nagel aus der Wand heraus zu bekommen. Karl-Ludwig Resch, Bad Elster Quellen: 1 Sackett DL et al. Evidence based medicine: what it is and what it isn‘t. BMJ 1996;312:71-72 2 Higgins JP et al.; Cochrane Bias Methods Group; Cochrane Statistical Methods Group. The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ 2011;343:d5928 3 Jonitz G. Die korrekte Definition. Dtsch Ärztebl 2016;113:A188 4 Cochrane Library [database on disk and CDROM]. The Cochrane Collaboration. Oxford: Update Software; 1996 5 Rödiger T et al. Genauere Evidenz für Präzisionsmedizin notwendig. Dtsch Ärztebl 2019;116:A1708-A1712

ORIGINALPAPER Topical application of a lotion containing bisabolol, α-tocopherol, propolis special extract GH 2002, and panthenol in episodes of Herpes genitalis (erosive stage): an observational study 136 Hana Zelenkova, Marie Hladikova

AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS Multiple Sklerose: Aktuelle Daten untermauern die anhaltende Wirksamkeit von Dimethylfumarat und Natalizumab 144 Immunthrombozytopenie: Erweiterte Therapieoptionen mit Eltrombopag 146 Inhalative Kortikosteroide bei Asthma: Patienten die Angst vor der Therapie nehmen 148 Metastasiertes Prostatakarzinom: Mit individueller Therapieplanung das Überleben optimieren

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Makuladegeneration und Makulaödem: Aflibercept lindert Behandlungslast durch verlängerte Injektionsintervalle 152 Antithrombotische Therapie bei Hochrisikopatienten: Vorteile der Kombination aus Apixaban plus Clopidogrel 154

NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL HR-positives, HER2-negatives Mammakarzinom: CDK4/6-Inhibition mit Abemaciclib erweitert das Therapiespektrum

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Naproxen plus Esomeprazol – eine innovative Fix kombination zur Behandlung von Arthroseschmerzen

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Lisdexamfetamin – eine neue First-Line-Therapie bei adulter ADHS

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Teriparatid-Biosimilar verbessert Therapiezugang für mehr Osteoporose-Patienten

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NaMuscla® – die erste zugelassene Therapie bei nicht dystrophen Myotonien

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Multiples Myelom: Elotuzumab in Kombination mit Pomalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason als neue Therapieoption

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RUBRIKEN Wissenswertes Kongresse

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155, 161, 170, 174 171 © VERLAG PERFUSION GMBH

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SUMMARY Introduction: The most burdensome symptoms of Herpes genitalis are pain, itching, inflammation and skin lesions. Oral antiviral therapies lack a direct effect on these symptoms. Topical preparations with biological active ingredients have been shown to be beneficial in episodes of Herpes zoster and Herpes labialis with similar local symptoms. The aim of this study was to gain an impression of the applicability of the lotion in cases of Herpes genitalis. Methods: 30 patients with episodes of genital herpes in the erosive phase were included in an observational study with the local application of a lotion containing bisabolol, α-tocopherol acetate, propolis special extract GH 2002 and panthenol. Physician visits to assess the progression of the episode, pain and newly formed vesicles were made on days 3 or 4, day 7 ± 1, day 14 ± 2 and day 30 ± 2. A post-observation visit at day 90 ± 5 served to document recurrent episodes. Results were evaluated descriptively as pre/post comparisons. Results: After 3 to 4 days, 63.3 % of patients reported full crusting, with further improvement to 93.3 % until day 7 (p < 0.01 in both cases). Pain was almost completely resolved after 7 days (p < 0.0005 versus study start), and only 3 patients still showed newly formed vesicles at that time. In 83.3 % of cases the effect was rated “good” to “very good” by the physician. Conclusions: The results point to benefits of the topical application of a lotion with biologically active natural ingredients. The effects are most evident with regard to the duration of pain and the healing of skin lesions.

Topical application of a lotion containing bisabolol, α-tocopherol, propolis special extract GH 2002, and panthenol in episodes of Herpes genitalis (erosive stage): an observational study Hana Zelenkova1, Marie Hladikova2 1 2

ermatological Clinic DOST, Svidnik, Slovak Republic D Department of Medical Informatics, 2nd Faculty of Medicine, Charles University of Prague, Czech Republic

enital herpes is an underestimated infectious disease: It is not highly present in the mind of the general population [1], despite the fact that the number of infected people is constantly increasing in the United States and Europe [2, 3]. Genital herpes is mostly caused by Herpes simplex virus type 2 (HSV-2), which is almost exclusively sexually transmitted, but it can also be caused by Herpes simplex virus type 1 (HSV1), which is mostly orally transmitted. The usual pathway of first infection is by direct contact with infected tissue. HSV persists in the ganglia and can be reactivated under certain conditions (mostly in conditions of a compromised immune system), leading to recurrent episodes that do not require contact with an infected person. Incidence rates are high: A recent report by the World Health Organisation (WHO) estimates the worldwide

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infection prevalence of HSV-1 to be 3.7 billion people under the age of 50 years (67 %), and HSV-2 to be 417 million people aged 11 – 49 years (11 %). The infections as such are incurable and cause recurring episodes with vesicle and ulcer formation [4]. Episodes of Herpes genitalis evolve in typical phases: A prodromal stage with itching and mild local inflammation is followed by a papular/erythematous stage with formation of burning and itching vesicles in groups of small blisters (vesicle phase) on irritated and inflamed skin or mucosa. The vesicles typically rupture, erode and form the erosive phase with open lesions. The local manifestation co-occurs with fever and general symptoms such as tiredness and vomiting [5, 6]. If no secondary infections occur during this stage, the vesicles and erosions heal after a crusted or epithelialized stage. © VERLAG PERFUSION GMBH

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The standard therapy for Herpes genitalis involves orally applied antiviral substances such as nucleoside analogues (e.g. aciclovir, penciclovir, valaciclovir) [7, 8, 9]. Recent treatment guidelines from the WHO recommend 10-day oral treatments by aciclovir (400 mg 3 times daily or 200 mg 5 times daily), valaciclovir (500 mg 3 times daily) or famciclovir (250 mg 3 times daily) [10]. Topical therapy of Herpes genitalis is described with some reservations [11, 12]. Based on our own clinical experience we cannot confirm this critical view: Local pain and distressing symptoms such as itching and inflammation as well as ulcerative skin lesions during episodes of genital herpes may be positively influenced by local measures and the risk of secondary infections may be reduced. This is a problem genital herpes shares with Herpes zoster [13]. In vitro studies [14, 15] have resulted in the finding that very low concentrations of propolis special extract GH 2002 had virucidal properties when tested in a model of HSV-1 and HSV-2. These in vitro results were explained by a non-specific interaction between the virus membrane and the pro polis ingredients. Polyphenols of the tannin type are known for their astringent effect, which may explain the observation of in vitro effects in models of virus inhibition [16]. The polyphenols of the propolis special extract GH 2002 may precipitate proteins of the top tissue layers of the skin or mucous membrane. This effect results in a coherent, firmly attached membranous protein layer (coagulation membrane), which physically reduces the ability of viruses and microorganisms to penetrate through the skin [17]. Topical preparations

containing propolis might therefore be of interest in cases of Herpes genitalis. Reservations against topical antiviral treatments are mainly based on the fact that there is relatively little clinical evidence from documented clinical trials, and that many of the typically applied topical treatments, e.g. local disinfectants or anti-inflammatory creams, do not seem to provide sufficient therapeutic benefits. A promising concept published in recent years is making use of anti-inflammatory, antibacterial, and antiviral natural substances incorporated into topically applied preparations [18]. Topical preparations containing such biologically active ingredients have been involved in the treatment of Herpes labialis [19 – 22] and Herpes zoster [23]. With benefits demonstrated for topical treatment with respect to local symptoms such as local pain and inflammation, we wanted to assess whether the findings in episodes of Herpes labialis and Herpes zoster are transferable to HSV2 infections in genital herpes. This could justify further studies. Methods

Study design The study was designed as an observational trial with an intended number of 30 participants diagnosed with episodes of genital herpes. Only patients could be included who refused to be treated with or did not tolerate oral antiviral therapy. The use of other topical preparations was likewise excluded. The patients received instructions on the use of the study preparation and were asked to avoid other topical agents that could affect

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Key words: HSV-2, Herpes genitalis, propolis extract, safety, benefits, observational study

ZUSAMMENFASSUNG Einführung: Die für die Patienten am meisten belastenden Symptome des Herpes genitalis sind Juckreiz, nässende Bläschen, schmerzhafte Entzündungen und Ulzerationen. Orale antivirale Therapien haben keine direkte Wirkung auf diese Beschwerden. Bei Episoden von Herpes zoster und Herpes labialis mit ähnlichen lokalen Symptomen haben sich topische Präparate mit biologischen Wirkstoffen als vorteilhaft erwiesen. Ziel dieser Studie war es, die Anwendbarkeit einer Lotion mit dem Wirkstoff Propolis-Spezialextrakt GH 2002 bei Patienten mit Herpes genitalis zu untersuchen. Methoden: In die Beobachtungsstudie wurde 30 Patienten mit Episoden von Herpes genitalis in der Erosionsphase eingeschlossen. Sie wurden lokal mit einer Lotion behandelt, die Bisabolol, α-Tocopherolacetat, PropolisSpezialextrakt GH 2002 und Panthenol enthielt. Visitationen zur Beurteilung des Fortschreitens der Erkrankung, des Schmerzes und der neu gebildeten Vesikel erfolgten an den Tagen 3 oder 4, am Tag 7 ± 1, am Tag 14 ± 2 und am Tag 30 ± 2. Eine abschließende Untersuchung am Tag 90 ± 5 diente dazu, rezidivierende Episoden zu erfassen. Die Ergebnisse wurden deskriptiv in Form von Vorher-/Nachher-Vergleichen ausgewertet. © VERLAG PERFUSION GMBH

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Ergebnisse: Bereits nach 3 – 4 Tagen berichteten 63,3 % der Patienten von einer vollständigen Verkrustung, an Tag 7 war diese Verbesserung bei 93,3 % zu beobachten (jeweils p < 0,01). Die Schmerzen waren nach 7 Tagen fast vollständig abgeklungen (p < 0,0005 gegenüber Studienbeginn) und nur bei 3 Patienten zeigten sich zu diesem Zeitpunkt noch neu gebildete Vesikel. In 83,3 % der Fälle wurde die Wirksamkeit der topischen Behandlung vom Arzt mit „gut“ bis „sehr gut“ bewertet. Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse belegen die Vorteile der topischen Anwendung einer Lotion mit biologisch aktiven natürlichen Inhaltsstoffen. Die deutlichsten Effekte ergaben sich hinsichtlich der Dauer der Schmerzen und der Abheilung der Hautläsionen. Schlüsselwörter: HSV-2, Herpes genitalis, PropolisExtrakt, Wirksamkeit, Sicherheit, Beobachtungsstudie

List of abbreviations GCP Good Clinical Practice HSV Herpes simplex virus ICH International Convention on Harmonization INCI International Nomenclature of Cosmetic Ingredients VAS Visual Analogue Scale WHO World Health Organization

the course of the infection and bias the assessments in this study. The lotion was to be applied twice daily on the skin area affected by the genital herpes. The study preparation is currently formally classified as a medical product under development. A vote by an ethics committee and/or registration in a study register were therefore not applicable. However, the study was otherwise planned and performed in accordance with the Declaration of Helsinki/Edinburgh, and it followed ICH-GCP guidelines analogous to medicinal products. Written consent was obtained from all patients upon inclusion after the general medical examination and diagnosis, and information was communicated to the patients about the local treatment of their genital herpes disease. Patients could be included when presenting with Herpes genitalis in the erosive stage with open wounds, and were considered healed when all lesions were epi thelialized or at least fully crusted (no more vesicles or erosions). The progression of the episode was documented during visits on days 3 or 4, 7 ± 1, 14 ± 2 and 30 ± 2. A final examination took place after 90 ± 5 days in order to obtain information on possible recurrences. Patients were informed that no analgesic drugs must be taken within 6 hours before the next visit. Study parameters Assessment parameters were pain measured on a visual analogue scale (VAS 0 – 100 mm) as well as the progression of the genital herpes infection via documentation of the single phases. For the

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pain assessment via VAS, the patients were asked to specify a point on a 100 mm scale, which in their opinion corresponded to the pain currently felt. This method was first used in rheumatology and orthopaedics [24]. It has proven valuable for many other pain evaluations. Special attention was paid to the occurrence of new vesicles not present at the previous visit, and to the time needed to reach full encrustation and/or epithelialisation of all lesions. Local tolerability was also addressed, and adverse events were documented during each visit. The overall treatment effect was rated by the physicians and patients on a 5-step verbal-rating scale (very poor – poor – moderate – good – very good). Study preparation The study preparation (Gynoviral®, Gehrlicher Pharmazeutische Extrakte, Eurasburg/Obb., Germany) is a lotion/emulsion containing bisabolol, α-tocopherol acetate, propolis special extract GH 2002 0.5 %, and panthenol [22]. The extraction procedure for the pro polis special extract GH 2002 removes pollen, waxes, and resins, which are considered potentially allergenic constituents of propolis. Excipients according to the INCI (International Nomenclature of Cosmetic Ingredients) declaration are purified water, propylene glycol, evening primrose (Oenonthera biennis) oil, sodium pyrrolidone carboxylate, cetearyl alcohol, octyldodecanol, ceteareth-30, stearic acid, dimethicone, phenoxy ethanol, carbomer, sodium hydroxide, and citric acid. © VERLAG PERFUSION GMBH

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Pain (mm VAS 0 – 100)

Visits

Mean

Median

Min

Max

V1 (day 0)

45.3

45.5

17.0

V2 (day 3 or 4)

20.2

15.9

V3 (day 7 ± 1)*/**

3.8

7.9

V4 (day 14 ± 2)

0.2

0.6

V5 (day 30 ± 2)

0.0

Table 1: Pain measurements at the different visits (V1 to V5). Friedman’s test, */** p < 0.0005 for day 7 versus day 3/4 and versus day 0.

Statistics Pain (mm VAS 0-100) absolute values

Study results were descriptively analysed using IBM SPSS Statistics version 21.0.0 (IBM-SPSS Inc., Armonk, NY). Results

30 patients participated in the study. All could be observed until the last lesion was healed, and all presented for the follow-up visit on day 90 ± 5 for controls of recurrent episodes. Females made up 19 of the patients (63 %), while 11 were male (37 %), with an average age of 40.7 ± 14.4 years (range 18 – 67 years). 5 patients indicated previous episodes of genital herpes that had healed without complications with a systemic antiviral therapy. Pain The wound pain in the Herpes genitalis area was evaluated with the help of a visual analogue scale (VAS 0 – 100 mm). Results are indicated in millimetres in Table 1, and are graphically presented in Figure 1. Pain was highly significantly reduced after application of the emulsion for 3 – 4 days, with an average reduction to less than 50 % of baseline pain. Upon examina-

Figure 1: Development of pain in mm VAS.

tion visit 3 (day 7 ± 1), almost all patients were free of pain. Pain reduction already reached borderline significance for the comparison of day 3/4 versus inclusion (p = 0.06), and was highly significant for study day 7 ± 1 versus inclusion and versus day 3/4 (Friedman’s test, p < 0.0005). Progression of episode The starting point at inclusion was the erosive stage of genital herpes with open skin lesions. Table 2 and Figure 2 present the cumulative percentage of patients with fully encrusted or epithelialized lesions and no more blisters or

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open wounds. After 7 ± 1 days, 19 out of the 30 patients (63.3 %) had reached this endpoint. On day 14 ± 2, the number of healed patients had reached 28 (93.3 %). The last 2 patients were found healed at the visit on day 30 ± 2. The statistical comparisons for day 3/4 with day 0 and of day 7 ± 1 with day 0 resulted in a significant difference (p < 0.01 in both cases). Formation of new blisters The observation of the formation of new vesicles was documented as a parameter for the evaluation of therapeutic benefits. At the time of the examination on day 3/4, 14 © VERLAG PERFUSION GMBH

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140

Frequency

Cumulative %

Discussion and conclusions

V2 (day 3 or 4)

0.0

V3 (day 7 ± 1)*

63.3

V4 (day 14 ± 2)*

30.0

93.3

V5 (day 30 ± 2)

6.7

100

Genital herpes goes along with local, unpleasant symptoms such as pain, inflammation, itching, and open skin lesions. Although the treatment guidelines exclusively recommend oral antiviral treatment with nucleoside analogues [10], our clinical experience shows that the oral antiviral treatment is focused on combating the virus as the origin of the disease, but does not sufficiently address the alleviation of the local symptoms. These symptoms are, however, the main reason for the presentation of the patient to the physician. Previous experience had shown that an emulsion containing biological active substances such as bisabolol, α-tocopherol, propolis special extract GH 2002, and panthenol showed good effects when used by patients with Herpes zoster as a local measure against the burden of the skin symptoms [23]. With the similarity between the causative viruses and the course of the episodes and symptoms, we assumed that the same lotion might also be useful in episodes of genital herpes. This idea was also supported by trials with locally applied lip balm containing the same active substances in a cream, which demonstrated its benefits in episodes of Herpes labialis [19, 21, 22]. The study was not meant to give a recommendation for a replacement of oral antiviral therapy, but rather to evaluate the potential of cutaneously applied natural substances potentially contributing to a quicker relief of symptoms in the treatment of episodes of Herpes, which would under practical conditions be a clinical on-top measure of oral antiviral medication. The overall duration of an episode of an HSV2 infection is largely dictated by its

Visits

Table 2: First visit with crusted/epithelialized lesions (no open wounds); n = 30, * p < 0.01.

Percent of cases with crusted stage and/or closed skin (no open wound) up to the visit

Figure 2: Percent of cases with fully encrusted or epithelialized lesions (no blisters or open wounds).

patients (46.7 %) presented with newly formed vesicles. Thereafter, new vesicles were found in only 3 patients (10 %) on examination day 7 ± 1, and none thereafter (Table 3, Figure 3). Global impression of therapeutic benefits The therapeutic benefits were rated as “good” or “very good” by the physician in 73.3 % of cases already on day 3 or 4 of the application of the lotion. This rating increased to 83.3 % and 86.7 % on days 7 ± 1 and 14 ± 2 (Figure 4). The patient’s ratings were almost identical (data not shown).

Control of recurrent episodes On day 90 ± 5, only one patient reported a recurrent episode of genital herpes, 78 days after having reached the stage where the episode documented in this study was considered resolved. Safety of application The skin tolerability of the study preparation was excellent: Throughout the study there were no allergic reactions or local intolerability (skin irritation). No adverse effects were found upon active interrogation of the patients at all visits.

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Visits

Frequency

V2 (day 3 or 4)

46.7

V3 (day 7 ± 1)

10.0

V4 (day 14 ±2 )

0.0

V5 (day 30 ± 2)

0.0

Table 3: Latest visit with occurrence of new vesicles.

Appearance of new vesicles

Figure 3: Formation of new vesicles (percent of cases).

Efficacy - Investigator‘s overall evaluation n = 30 in all visits

Figure 4: Global assessment of the therapeutic effects by the physician. JOURNAL PHARMAKOL. U. THER. 5-6/2019 · 28. JAHRGANG

natural progression. Oral antivirals can stop the multiplication of new virus bodies, but still the development of the local symptoms must run its course. A typical oral treatment with antivirals lasts 10 days [10]. While little influence on this overall duration is possible, at least the burdensome local symptoms such as pain, itching, and inflammation can be addressed by local means, supporting the antiviral therapy and providing some relief to the patient. According to the WHO treatment guidelines, new blisters can form over a period of 2 – 3 weeks in untreated first episodes of genital herpes infections, before the vesicles coalesce into pustules and finally ulcers before crusting over and healing. Recurrent episodes are typically shorter than the initial episode [6, 10]. Published data indicate an average time of 7 – 10 days to total healing when, as in this study, the non-lesional prodromal part of the episode is not counted [25]. As this study did not have a control group (i.e. untreated, treated with oral antiviral agents, or locally treated with other topical remedies), the results do not allow quantitative comparisons with respect to shortening the duration of herpes episodes, but again it must be stressed that this was not the aim of the study. This study was performed for an assessment of the effects on the local symptoms of the herpes episode. Any day without or with less severe pain, itching, and inflammation must be considered an improvement in the patient’s quality of life. The observations of the quick alleviation of the most burdensome symptoms and the lack of safety issues underline a potential for a broader use of topical measures in episodes of genital herpes. © VERLAG PERFUSION GMBH

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Declarations

Ethics approval and consent to participate: An approval of an ethics committee was not applicable to this study. Participants consented with participation after being given information on the trial. Competing interests: The authors declare that they have no conflicts of interest. Funding: The clinical study was supported by funds from Gehr licher Pharmazeutische Extrakte GmbH (Eurasburg, Germany; manufacturer of the study preparation). The study sponsor was not involved in the planning, execution, evaluation and publication of the clinical trial. These tasks were carried out under the responsibility of the investigators. Acknowledgements: The translation service Skrivanek GmbH (Berlin, Germany) provided linguistic assistance in the preparation of the manuscript.

References 1 Vynograd N, Vynograd I, Sosnowski Z. A comparative multi-centre study of the efficacy of propolis, acyclovir and placebo in the treatment of genital herpes (HSV). Phytomedicine 2000;7:1-6 2 Johnson RE, Nahmias AJ, Magder LS, Lee FK, Brooks CA, Snowden CB. A seroepidemiologic survey of the prevalence of herpes simplex virus type 2 infection in the United States. N Engl J Med 1989;321:712 3 Hofstetter AM, Rosenthal SL, Stanberry LR. Current thinking on genital herpes. Curr Opin Infect Dis 2014;27:75-83 4 WHO. Herpes simplex virus. 2017. Available from: https://www.who.int/newsroom/fact-sheets/detail/herpes-simplex-virus

5 Braun-Falco O, Plewig G, Wolf HH, Burgdorf WHC, Landthaler M. Dermatologie und Venerologie. Heidelberg: Springer Medizin Verlag; 2005 6 Groves MJ. Genital Herpes: a review. Am Fam Physician 2016;93:928-934 7 Zhuang K, Wu Q, Ran X, Ran Y, Ding L, Xu X, Lei S, Lama J. Oral treatment with valacyclovir for HSV-2-associated eczema herpeticum in a 9-month-old infant: a case report. Medicine (Baltimore) 2016; 95:e4284 8 Gupta R, Wald A. Genital herpes: antiviral therapy for symptom relief and prevention of transmission. Expert Opin Pharmaco ther 2006;7:665-675 9 Gopal MG, Shannoma, Sharath Kumar BC, Ramesh M, Nandini AS, Namrata CM. A comparative study to evaluate the efficacy and safety of acyclovir and famciclovir in the management of herpes zoster. J Clin Diagn Res 2013;7:2904-2907 10 WHO Guidelines for the Treatment of Genital Herpes Simplex Virus. 2016. Available from: https://www.who.int/reproductivehealth/publications/rtis/genital-HSV-treatment-guidelines/en/ 11 Kimberlin DW, Rouse DJ. Clinical practice. Genital herpes. N Engl J Med 2004; 350:1970-1977 12 Whitley RJ, Roizman B. Herpes simplex virus infections. Lancet 2001;357:15131518 13 Riopelle J, Lopez-Anaya A, Cork RC, Heitler D, Eyrich J, Dunston A, Riopelle AJ, Johnson W, Ragan A, Naraghi M. Treatment of the cutaneous pain of acute herpes zoster with 9% lidocaine (base) in petrolatum/paraffin ointment. J Am Acad Dermatol 1994;30:757-767 14 Nolkemper S, Reichling J, Sensch KH, Schnitzler P. Mechanism of herpes simplex virus type 2 suppression by propolis extracts. Phytomedicine 2010;17:132-138 15 Schnitzler P, Neuner A, Nolkemper S, Zundel C, Nowack H, Sensch KH, Reichling J. Antiviral activity and mode of action of propolis extracts and selected compounds. Phytother Res 2010;24 (Suppl 1):S20-S28 16 Ueda K, Kawabata R, Irie T, Nakai Y, Tohya Y, Sakaguchi T. Inactivation of pathogenic viruses by plant-derived tannins: strong effects of extracts from persimmon (Diospyros kaki) on a broad range of viruses. PLoS One 2013;8:e55343 17 Zhao M, Zheng R, Jiang J, Dickinson D, Fu B, Chu TC, Lee LH, Pearl H, Hsu S. Topical lipophilic epigallocatechin-3-gallate on herpes labialis: a phase II clinical trial of AverTeaX formula. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2015; 120:717-724 18 Astani A, Zimmermann S, Hassan E, Reichling J, Sensch KH, Schnitzler P. Antimicrobial activity of propolis special ex-

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tract GH 2002 against multidrug-resistant clinical isolates. Pharmazie 2013;68:695701 19 Holcová S, Hladiková M. Efficacy and tolerability of propolis special extract GH 2002 as a lip balm against herpes labialis: a randomized, double-blind three-arm dose finding study. Health 2011;3:49-56 20 Holcová S, Hladiková M. Inhibierung der Entwicklung von Lippenbläschen durch frühzeitige Anwendung eines pflegenden Lippenbalsams mit dem Wirkstoff Propolis Spezialextrakt GH 2002 im Vergleich mit Aciclovircreme 5 %. Kosmetische Med 2012;33:100-104 21 Arenberger P, Arenbergerova M, Hladikova M, Holcova S, Ottillinger B. Comparative study with a lip balm containing 0.5 % propolis special extract GH 2002 versus 5 % aciclovir cream in patients with herpes labialis in the papular/erythematous stage: a single-blind, randomized, two-arm Stu dy. Curr Ther Res Clin Exp 2018;88:1-7 22 Jautova J, Zelenkova H, Drotarova K, Nejdkova A, Grünwaldova B, Hladikova M. Lip creams with propolis special extract GH 2002 0.5 % versus aciclovir 5.0 % for herpes labialis (vesicular stage): randomized, controlled double-blind study. Wien Med Wochenschr 2019;169:193-201 23 Tomanova D, Holcova S, Hladikova M. Clinical study: Lotion containing propolis special extract GH 2002 0.5 % vs. placebo as on-top treatment of Herpes zoster. Health 2017;9:1337-1347 24 Eberle E, Ottillinger B. Clinically relevant change and clinically relevant difference in knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 1999;7:502-503 25 Sacks SL. Frequency and duration of patient-observed recurrent genital herpes simplex virus infection: characterization of the nonlesional prodrome. J Infect Dis 1984;150:873-877

Address for correspondence: Hana Zelenkova Dermatological Clinic DOST Dr Pribulu 2 SK-089 01 Svidnik Slovak Republic e-mail: dost@dost.sk

... UND AUF DER HOCHRISIKO * * STRECKE mHSPC Bewährt als Erstlinientherapie BEIM mCRPC ERSTLINIENbeim - mCRPC EINSATZ ... Zeit zum Leben Zeit zum Leben

ZYTIGA® ‒ auch beim Hochrisiko-mHSPC *: • 4 x mehr Zeit bis zum PSA-Progress 1,a • 2 x mehr Zeit bis zum radiografischen Progress 1 • + 36 % Gesamtüberleben 2, **

* ZYTIGA® ist indiziert mit Prednison oder Prednisolon: • zur Behandlung des neu diagnostizierten Hochrisiko-metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms (mHSPC) bei erwachsenen Männern in Kombination mit Androgenentzugstherapie (androgen deprivation therapy, ADT). • zur Behandlung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) bei erwachsenen Männern mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Verlauf der Erkrankung nach Versagen der Androgenentzugstherapie, bei denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert ist. www.zytiga.de • zur Behandlung des mCRPC bei erwachsenen Männern, deren Erkrankung während oder nach einer Docetaxel-haltigen Chemotherapie progredient ist. ** Das relative Risiko zu versterben war für die Abirateron + Prednison + ADT-Gruppe in der vorab geplanten längerfristigen Analyse (2. Interimsanalyse) der Zulassungsstudie LATITUDE um 36%2 geringer als für die Placebos + ADT-Gruppe. In der ersten Interimsanalyse der Phase-3 Studie LATITUDE, welche zur Zulassung führte, war das relative Risiko um 38% geringer. *a ZYTIGA® ist indiziert mit Prednison oder Prednisolon: Der warneu definiert als sekundärer Endpunkt der LATITUDE-Studie. • zurPSA-Progress Behandlung des diagnostizierten Hochrisiko-metastasierten hormon1. Fizazi K, et al. Abiraterone plus(mHSPC) Prednisone Metastatic, Männern Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2017; Jul 27;377(4):352–360. sensitiven Prostatakarzinoms bei in erwachsenen in Kombination 2. Fizazi K, et al. Ergebnisse der 2. (androgen Interimsanalyse der LATITUDE-Studie. mit Androgenentzugstherapie deprivation therapy, ADT). ASCO 2018;Poster #5023. • zur Behandlung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) bei erwachsenen mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Verlauf der Erkrankung ZYTIGA® 500 mg Filmtabletten. Wirkstoff: Abirateronacetat. Zusammensetz.: Jede Filmtabl. enth. 500Männern mg Abirateronacetat. Sonst. Bestandt.: Siliciumdioxid-beschichtete mikrokristalline nach Versagen der Androgenentzugstherapie, denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch indizierthochdisperses ist. Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hypromellosebei 2910 (15 mPa.S), Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Siliciumdioxid, Natriumdodecylsulfat; Filmüberzug: Eisen(II,III) oxid • zur Behandlung des mCRPC bei erwachsenen Männern, deren Erkrankung während oder nach einer Docetaxel-haltigen ist. diagnostiz. Hochrisiko-metastasier(E172), Eisen(III) oxid (E172), Macrogol 3350, Poly(vinylalkohol), Talkum, Titandioxid. Anw.geb.: Zusammen m. Prednison od.Chemotherapie Prednisolon; z. progredient Bhdlg. des neu

AUF SPUR

ten hormonsensitiven Prostatakarzinoms (mHSPC) b. erwachs. Männern in Komb. m. Androgenentzugsther. (androgen deprivationSonst. therapy, ADT) u. des metastasierten kastrationsresistenten ZYTIGA® 500 mg Filmtabletten. Wirkstoff : Abirateronacetat. Zusammensetz.: Jede Filmtabl. enth. 500 mg Abirateronacetat. Bestandt.: Siliciumdioxid-beschichtete mikrokristalline Prostatakarzinoms (mCRPC) b. erwachs. Männern m. asympt. od. mild sympt. Verlauf d. Erkr.Magnesiumstearat, nach Versagen d. Androgenentzugsther., b. denen e. Chemother. noch nicht klin. indiz.Eisen(II,III)-oxid ist sowie z. Cellu lose, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose 2910 (15 mPa.S), Lactose-Monohydrat, hochdisperses Siliciumdioxid, Natriumdodecylsulfat; Filmüberzug: Bhdlg. Eisen(III)-oxid d. mCRPC b. erwachs. Männern, derenPoly(vinylalkohol), Erkr. währ. od. nach e. Docetaxel-halt. Chemother.Zusammen progredient Gegenanz.: Überempfindl. gg. Abirateronacetat od. einen d. sonst. Bestandt.; (E172), (E172), Macrogol 3350, Talkum, Titandioxid. Anw.geb.: m.ist. Prednison od. Prednisolon; z. Bhdlg. des neu diagnostiz. Hochrisiko-metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms (mHSPC)C); b. erwachs. Männern in Komb. (androgen deprivation u. (≥ des metastasierten schwere Leberfunkt.störg. (Child-Pugh-Klasse nicht z. Anw. b. Frauen sowiem.b.Androgenentzugsther. Kindern u. Jugendl.. Nebenwirk.: Sehr häufigtherapy, (≥ 1/10); ADT) Häufig 1/100) bis < 1/10); kastrationsresistenten Gelegentlich (≥ 1/1.000Prostabis takarzinoms (mCRPC) b. erwachs. Männern asympt.(Häufigk. od. mildauf sympt. Verlaufd. d. verfügb. Erkr. nach Versagen Androgenentzugsther., denen e. Chemother. noch nichtHypertonie, klin. indiz. ist sowie z.periph. Bhdlg. d. < 1/100); Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Nichtm. bekannt Grundlage Daten nichtd.abschätzbar). Sehr häufig:b.Harnwegsinfekt., Hypokaliämie, Diarrhö, mCRPC erwachs.Alaninaminotransferase Männern, deren Erkr. währ. nach e.Aspartataminotransferase Docetaxel-halt. Chemother. progredient ist. Gegenanz.: Überempfi gg.Hypertriglyceridämie, Abirateronacetat od. einen d. sonst. Bestandt.; schwere Ödeme,b.erhöhte u./od.od. erhöhte (ALT, AST, abnorm. Leberfunkt.). Häufig: ndl. Sepsis, Herzinsuff. (auch kongest. Herz- Leberfunkt.störg. (Child-Pugh-Klasse C); Kombinat. m. Ra-223; nicht z. Anw. b. Frauen sowie b. Kindern u. Jugendl.. Nebenwirk.: Sehr häufiHämaturie, g (≥ 1/10); Häufi g (≥ 1/100) bis < 1/10); u. Gelegentlich (≥ 1/1.000 insuff., linksventrik. Dysfunkt. u. vermind. Ejektionsfraktion), Angina pect., Vorhofflimmern, Tachykardie, Dyspepsie, Hautausschlag, Frakturen (Osteoporose alle Frakturen m. bis < 1/100); Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Nicht bekannt (Häufi gk. auf Grundlage d. verfügb. Daten nicht abschätzbar). Sehr häufi g: Harnwegsinfekt., Hypokaliämie, Hypertonie, Diarrhö, periph. Ausn. d. patholog. Frakturen). Gelegentlich: Andere Arrhythmien, Nebenniereninsuff., Myopathie, Rhabdomyolyse. Selten: allerg. Alveolitis, fulminante Hepatitis, akut. Leberversagen. Nicht Ödeme, erhöhte Alaninaminotransferase u./od. erhöhte Aspartataminotransferase (ALT, AST, abnorm. Leberfunkt.). Häufi g: Sepsis, Hypertriglyceridämie, Herzinsuff . (auch kongest. Herzinsuff bekannt: Myokardinfarkt, QT Verlängerung. Warnhinw. u. Vorsichtsmaßn. für d. Anw.: Arzneim. f. Kdr. unzugängl. aufbewahren; b. Geschlechtsverkehr m. e. Schwangeren ist ein Kondom ., linksventrik. u. vermind.m. Ejektionsfraktion), AnginaAlter pect.,istVorhoffl immern, Tachykardie, Hautausschlag, Hämaturie, Frakturen Frakturen m. Ausn. d. paerforderl.; b.Dysfunkt. Geschlechtsverkehr e. Frau im gebärfähigen ein Kondom u. gleichz. e. and.Dyspepsie, zuverlässige Verhütungsmethode erforderl.; bes.(Osteoporose Vors. bei: Pat.u.m.alle hohem Blutdruck, Herztholog. Frakturen). Gelegentlich: Andere Arrhythmien, Nebenniereninsuff., Myopathie, Rhabdomyolyse.®Selten: allerg. Alveolitis, fulminante Hepatitis, akut. Leberversagen. Nicht bekannt: Myoschwäche, niedrigem Blutkaliumspiegel (QT wurde m. Arzneim. Hypokaliämie ZYTIGAaufb beob.), and.b.Herzprobl. od. Probl. m. i. d. ist Anamnese, b. Pat. m. hohem kardinfarkt, QT-Verlängerung. Warnhinw. u.Verlängerung Vorsichtsmaßn. für b. d. Pat. Anw.: f. Kdr.unter unzugängl. ewahren; Geschlechtsverkehr m. Blutgefäßen e. Schwangeren ein Kondom erforderl.; b. GeBlutzucker od. m.m. mäßiger nachistMarkteinf. selt.u.Berichte akut.zuverlässige Leberversagen u. fulminante Hepatitis, einige tödl.bei: Ausg.; d. währ. d. Bhdlg. e. schwere Hepatoschlechtsverkehr e. FrauLeberfunkt.störg.: im gebärfähigen Alter ein Kondom gleichz. üb. e. and. Verhütungsmethode erforderl.; bes.m.Vors. Pat.b. m.Pat., hohem Blutdruck, Herzschwäche, niedrigem toxizität entwickeln (ALT od. AST 20 fach üb.b.d.Pat. ULN) d. Bhdlg. abgebr. u. d. Pat.beob.), dürfenand. nichtHerzprobl. erneut bhdlt. werden; Pat. m. schwerer Nierenfunkt.störg., beim Absetzen v. Prednison od. Blutkaliumspiegel (QT-Verlängerung wurde m.muss Hypokaliämie unter ZYTIGA® od. Probl. m.b.Blutgefäßen i. d. Anamnese, b. Pat. m. hohem Blutzucker od. m. mäßiger ® ® Prednisolon; b. Männern m. metastasiertem Prostatakarzinom können sex. Funkt.störg. u. Anämien auftreten ( jeweils einschl. derer unter Bhdlg. m. ZYTIGA ); ZYTIGA darf nicht zusammen m. od. Leberfunkt.störg.: nach Markteinf. selt. Berichte üb. akut. Leberversagen u. fulminante Hepatitis, einige m. tödl. Ausg.; b. Pat., d. währ. d. Bhdlg. e. schwere Hepatotoxizität entwickeln (ALT ® Nahrungsmitteln (mind. 2u.Std. vor Einn. d. nicht Tabl. u. mind.bhdlt. 1 Std. nach Einn.b.d.Pat. Tabl. keine Nahrungsaufnahme ZYTIGA in Kombin.od. m.Prednisolon; Prednison od. AST 20-fach üb. d.eingenommen ULN) muss d. werden Bhdlg. abgebr. d. Pat. dürfen erneut werden; m.soll schwerer Nierenfunkt.störg., erfolgen); beim Absetzen v. Prednison b.PrednisoMännern m. lon kann d. Vermind. d. Knochendichte verstärken; b. Pat., d. wg.auftreten e. Prostatakarzinoms m. Ketoconazol bhdlt. wurden, könnten gering. Vors. b. Pat.,eingenommen d. gleichz. metastasiertem Prostatakarzinom können sex. Funkt.störg. u. zuvor Anämien ( jeweils einschl. derer unter Bhdlg. m. ZYTIGA®); ZYTIGA® darfResponse-Raten nicht zusammenauftreten. m. Nahrungsmitteln werden (Einn.bhdlt. mind.werden, 1 Std. vor 2 Std. v. nach d. Essen); ZYTIGA® in Kombin. m. Prednison Prednisolon d. Vermind. d. Knochendichte verstärken; b. Pat., d. zuvor wg. werden; e. Prostatam. Arzneim. dieod. m. frühest. d. Entstehung Myopathie/Rhabdomyolyse assoziiert sind. Vors.od. b. gleichz. Anw.kann v. Arzneim., d. durch CYP2D6 od. CYP2C8 aktiviert od. metabolisiert ® karzinoms m. Ketoconazol bhdlt. währ. wurden, könnten auftreten. gleichz. m. Arzneim. bhdlt. Vors. werden, die m. d.Anw. Entstehung v. Myopathie/Rhabdomyolyse assostarke CYP3A4 Induktoren sollen d. Bhdlg. m. gering. ZYTIGAResponse-Raten vermieden werden, es sei Vors. denn,b.esPat., gibtd. keine therapeut. Alternative; b. gleichz. v. Arzneim., d. bek.maßen d. QT Intervall ziiert sind. Vors. b. gleichz. Anw. v. Arzneim., d. durch CYP2D6 od. CYP2C8 aktiviert od. metabolisiert werden; starke CYP3A4-Induktoren sollen währ. d. Bhdlg. m. ZYTIGA® vermieden werden, es sei verlängern; gleichz. Anw. m. Spironolacton nicht empf., da Spironolacton an d. Androgenrezept. bindet u. d. PSA Serumlevel erhöh. kann; siehe im Übrigen ausführl. Warn- u. Wechselwirkungsdenn, es gibtFachinfo. keine therapeut. Alternative; Vors. b. gleichz. Anw. v. Arzneim., d.Janssen-Cilag bek.maßen d.International QT-Intervall NV, verlängern; gleichz.Belgien. Anw. m.Örtlicher Spironolacton nichtfür empf., da Spironolacton an d. Androgenhinw. gem. Verschreibungspflichtig. Pharmazeut. Unternehmer: B-2340 Beerse, Vertreter Deutschland: Janssen-Cilag GmbH, rezept. u. d. PSA-Serumlevel erhöh. kann; im Übrigen Johnsonbindet & Johnson Platz 1, 41470 Neuss. Stand d. siehe Inform.: 11/2017. ausführl. Warn- u. Wechselwirkungshinw. gem. Fachinfo. Verschreibungspflichtig. Pharmazeut. Unternehmer: Janssen-Cilag International NV, B-2340 Beerse, Belgien. Örtlicher Vertreter für Deutschland: Janssen-Cilag GmbH, Johnson & Johnson Platz 1, 41470 Neuss. Stand d. Inform.: 02/2019.

www.janssen.com/germany Stand: April 2019 iMR-Nr. CP-88898

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

aum ein anderes medizinisches Fach hat in den vergangenen Jahren so viele Innovationen hervorgebracht wie die Neurologie. Ein immer besseres Verständnis molekularer Prozesse ermöglicht die Entwicklung zunehmend zielgerichteter Behandlungsansätze. Mit der steigenden Anzahl an Behandlungsoptionen tritt die personalisierte Therapieabfolge bei MS in den Vordergrund – damit steigen auch die Herausforderungen in der Therapiewahl. Entscheidungskriterien sind dabei neben dem individuellen Krankheitsverlauf auch individuelle Bedürfnisse und Lebenssituation der Betroffenen, etwa in Bezug auf einen Kinderwunsch. Langzeitdaten sowie Ergebnisse aus dem Versorgungsalltag (Real-World-Daten, RWD) können hier wertvolle Unterstützung bieten. Diese Ergebnisse erreichen zwar nicht den statistischen Evidenzgrad randomisierter Studien, beschreiben jedoch die Verwendung und Effekte eines Arzneimittels für Patientenpopulationen, deren Charakteristika denen der klinischen Routinesituation besser entsprechen. Auf dem diesjährigen Kongress der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) wurden zahlreiche neue Studienergebnisse zu den aktuell verfügbaren Therapien bei MS vorgestellt.

Dimethylfumarat: 51 Prozent über 10 Jahre schubfrei

Aktuelle Langzeitdaten aus den Zulassungsstudien DEFINE und CONFIRM und der daran anschließenden offenen Verlängerungsstudie ENDORSE lassen Rückschlüsse auf das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Dimethylfumarat (DMF, Tecfidera®) über 10

Multiple Sklerose: Aktuelle Daten untermauern die anhaltende Wirksamkeit von Dimethylfumarat und Natalizumab Jahre zu [1]. Etwa die Hälfte der Patienten (51 %) blieb über den gesamten Beobachtungszeitraum schubfrei. Darüber hinaus war bei 64 % der Patienten keine Behinderungsprogression nachweisbar. Die Gehfähigkeit blieb bei 79 % der Patienten ohne signifikante Beeinträchtigung erhalten. Das Sicherheitsprofil von DMF blieb über 10 Jahre unverändert, eine Zunahme schwerer Infektionen wurde nicht beobachtet [1]. Eine Meta-Analyse untermauerte die Wirksamkeit von DMF im Vergleich zu anderen krankheitsmodifizierenden Therapien (disease modifying therapies, DMTs) [2]. Ausgewertet wurden Behandlungsdaten aus 18 Datenbanken großer Real-World-Studien. DMF erwies sich dabei in der Reduktion der jährlichen Schubraten sowie in Bezug auf die Zeit bis zum ersten Schub im Vergleich zu Interferon (IFN) beta, Glatirameracetat und Teriflunomid als signifikant wirksamer. Darüber hinaus zeigte sich DMF vergleichbar effektiv wie Fingolimod. Eine höhere Wirksamkeit wurde bei Natalizumab und Alemtuzumab beobachtet [2]. Diese Ergebnisse stimmen mit vorangegangenen Studien zur vergleichenden Wirksamkeit von DMF überein [3, 4, 5] und unterstreichen die Wirksamkeit von DMF in der Versorgungspraxis.

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Dimethylfumarat Dimethylfumarat (Tecfidera® 120 mg/240 mg magensaftresistente Hartkapseln) ist zugelassen zur oralen Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose. Auch wenn der exakte Wirkmechanismus derzeit nicht bekannt ist, ist Dimethylfumarat bisher der einzige in klinischen Studien untersuchte Wirkstoff für die Behandlung von MS, für den angenommen wird, dass er den Nrf2-Signalweg aktiviert. Der Nrf2-Signalweg ist ein körpereigener Abwehrmechanismus, der Zellen vor potenziell schädlichen Einflüssen wie Entzündungen und oxidativem Stress schützt, die unter anderem bei der MSPathophysiologie eine Rolle spielen [6].

Langzeitdaten zeigen anhaltende Wirksamkeit von Natalizumab

Der anti-α4-Integrin-Antikörper Natalizumab (Tysabri®) hat sich mit mittlerweile 201.384 behandelten Patienten weltweit und 759.181 Patientenjahren (Stand © VERLAG PERFUSION GMBH

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31. Juli 2019) bewährt [7]. Im Rahmen einer aktuellen Auswertung des Tysabri® Observational Program (TOP), einer derzeit laufenden Studie mit Natalizumab unter Real-World-Bedingungen, wurden die Therapieergebnisse von „Langzeit“-Patienten (mindestens 8 Jahre Natalizumab-Behandlung) verglichen mit den Therapieergebnissen von Patienten, die die Natalizumab-Therapie vor Erreichen des 8-Jahres-Intervalls beendet hatten. Bei Patienten, die Natalizumab abgesetzt hatten, zeigten sich im Jahr vor Therapieabbruch vergleichbare Schubraten wie bei Patienten, die ihre MS-Therapie mit Natalizumab fortgesetzt hatten (<0,14 vs. <0,15). Ein Absetzen aufgrund mangelnder Wirksamkeit war in beiden Gruppen selten. Die Ergebnisse der Auswertung zeigen die anhaltende Wirkung von Natalizumab bei schubförmig remittierender MS (RRMS) in der Langzeittherapie [7]. Ziel der Auswertung war es, den Einfluss einer Störgröße, nämlich des „Attrition Bias“, auf Therapieergebnisse bei Langzeitbeobachtungen einzuschätzen. Ein Attrition Bias entsteht durch unterschiedlich lange Beobachtungszeiten und kann Studienergebnisse verzerren, wenn z.B. nur Patienten mit gutem Therapieansprechen in einer Studie verbleiben. Die Ergebnisse legen nahe, dass ein solcher Attrition Bias die Wirksamkeitsdaten von Natalizumab in der Langzeit anwendung im Rahmen von TOP nicht beeinflusst hat [7]. Ergebnisse der offenen einarmigen Beobachtungsstudie STRIVE untermauern die anhaltende Wirksamkeit von Natalizumab über 4 Jahre unter Alltagsbedingungen. Eingeschlossen waren anti-JCVAntikörper-negative Patienten mit früher RRMS und Natalizumab-

Behandlungsbeginn innerhalb von 3 Jahren nach der MS-Diagnose [8]. Nach dem ersten Behandlungsjahr („Rebaselining“) waren 70,1 % der Patienten in den Jahren 2 bis 4 frei von klinisch messbarer Krankheitsaktivität (no evidence of disease activity, NEDA), definiert als keine Schübe oder Verschlechterung der Behinderung bestätigt über 24 Wochen. Zusätzlich war bei 83,7 % keine Krankheitsaktivität in der Magnetresonanztomographie (MRT) nachweisbar. Diese war definiert als keine Gadolinium-anreichernde Läsion oder keine neuen/vergrößerten T2-Läsionen. Mehr als die Hälfte (58,0 %) erreichte NEDA sowohl in Bezug auf die klinisch messbare Krankheitsaktivität als auch auf die Krankheitsaktivität in der MRT [8]. Die Ergebnisse zeigten zudem eine signifikante Verbesserung der Behinderung sowie der kognitiven Leistungsfähigkeit unter Natalizumab.

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ver, schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose bei • Patienten mit hochaktiver Erkrankung trotz Behandlung mit einem vollständigen und angemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie (DMT) oder • Patienten mit rasch fortschreitender schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose, definiert durch 2 oder mehr Schübe mit Behinderungsprogression in einem Jahr, und mit 1 oder mehr Gadoliniumanreichernden Läsionen in der MRT des Gehirns oder mit einer signifikanten Erhöhung der T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten MRT. Tysabri® 300 mg wird einmal alle 4 Wochen als intravenöse Infusion verabreicht [9].

Natalizumab Natalizumab (Tysabri®) ist ein mittels rekombinanter DNATechnologie hergestellter humanisierter Anti-α4-IntegrinAntikörper. Dieser blockiert die Wechselwirkung des α4β7Integrins mit dem Zelladhäsionsmolekül MadCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1). Durch die Unterbindung dieser molekularen Interaktionen wird die trans endotheliale Migration von mononukleären Leukozyten in entzündliches Parenchymgewebe verhindert. Natalizumab ist indiziert zur krankheitsmodifizierenden Monotherapie bei Erwachsenen mit hochakti-

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(Peg)IFN-beta-Registerdaten erleichtern Therapieentscheidung in der Schwangerschaft

Frauen erhalten häufig die MS-Diagnose im gebärfähigen Alter. Die Familienplanung ist ein wichtiges Thema in dieser Altersgruppe [10]. Im Rahmen retrospektiver Analysen aus nordischen Registern (Finnland und Schweden) und dem europäischen (Peg)IFN-Schwangerschaftsregister wurden Schwangerschaftsausgänge sowie der Einfluss auf die Entwicklung des Kindes, wie z.B. Geburtsgewicht und Kopfumfang, bei Frauen, die mit (Peg)IFN beta behandelt wurden, mit solchen verglichen, die keine DMTs erhielten oder mit © VERLAG PERFUSION GMBH

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der Normalbevölkerung. Die Ergebnisse legen nahe, dass eine Exposition mit (Peg)IFN beta (inkl. Plegridy® bzw. Avonex®) vor bzw. während der Schwangerschaft keine negativen Auswirkungen auf den Ausgang der Schwangerschaft und das Kind hat [10, 11]. Peginterferon beta-1a Das pegylierte Interferon (Peginterferon Plegridy® beta-1a) ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose. Die empfohlene Dosierung von Plegridy® beträgt 125 µg, alle 2 Wochen als subkutane Injektion appliziert [12].

dy® Observational Program (POP) auftraten, einer offenen Langzeitbeobachtungsstudie zur Langzeitsicherheit und Wirksamkeit von Plegridy® bei mehr als 1.200 Patienten mit RRMS, waren konsistent mit den Schwangerschaftsergebnissen des Nordischen Registers und des Europäischen (Peg)IFNRegisters [14]. Das europäische (Peg)IFN beta-Schwangerschaftsregister und die skandinavische Registerstudie sind die bisher größten Kohortenstudien zur Sicherheit von MS-Patientinnen im gebärfähigen Alter unter (Peg)IFN beta-Exposition. Fabian Sandner, Nürnberg

Interferon beta-1a Interferon beta-1a (Avonex®) ist angezeigt bei Patienten mit schubförmigen Verlaufsformen der MS zur Verlangsamung der Zunahme körperlicher Behinderungen und zur Verringerung der Häufigkeit klinischer Schübe. Die Wirksamkeit ist auch bei MS-Patienten belegt, bei denen es erstmals zu einem klinisch manifestierten Ereignis gekommen ist und die MRT-Befunde aufweisen, die auf eine MS schließen lassen. Die empfohlene Dosis für die Behandlung der schubförmigen MS beträgt 30 µg (0,5 ml Lösung), einmal wöchentlich verabreicht als intramuskuläre Injektion [13].

Daten zu den Ausgängen der Schwangerschaften, die im Rahmen des aktuell laufenden Plegri-

Literatur 1 2 3 4 5

Gold R et al. ECTRIMS 2019: P1.397 Cutter G et al. ECTRIMS 2019: P1.3946 Braune S et al. ECTRIMS 2017: EP1.631 Spelman T et al. ECTRIMS 2016: P1.157 Prosperini L et al. Neurology 2018;91: e153-e1612 6 Fachinformation Tecfidera®; Stand: Februar 2018 7 Spelman T et al. ECTRIMS 2019; P1.391 8 Perumal J et al. ECTRIMS 2019; P1.348 9 Fachinformation Tysabri®; Stand. August 2018 10 Vattulainen P et al. ECTRIMS 2019; P1.144 11 Hellwig K et al. AAN 2019; S49.005 12 Fachinformation Plegridy®; Stand: März 2019 13 Fachinformation Avonex®; Stand: Juni 2019 14 Salvetti M et al. ECTRIMS 2019; P1.019

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ie Immunthrombozytope nie (ITP; Morbus Werlhof) ist eine Autoimmunerkrankung, bei der sich Autoantikörper gegen Thrombozyten bilden, die dazu führen, dass diese vermehrt abgebaut werden. Außerdem kann es zu einer Störung der Thrombozytopoese kommen. Das klinische Bild ist demzufolge durch eine verstärkte Blutungsneigung bzw. Blutungen charakterisiert [1]. Gemäß der aktuellen Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) sollten bei ITP-Patienten Kortikosteroide als Erstlinientherapie eingesetzt werden [1]. Hierdurch lässt sich in den meisten Fällen ein Anstieg der Thrombozytenzahlen erreichen. Aufgrund der Nebenwirkungen wie etwa einer steroidinduzierten Osteoporose sollten die Kortikosteroide aber bald, d.h. möglichst nach spätestens 6 Wochen, ausgeschlichen werden. Daher sieht die Leitlinie auch eine umfassende Therapie- und Nebenwirkungsaufklärung sowie vorbeugende Maßnahmen vor [1]. In der Zweitlinie gelten heute Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten (TPO-RA) wie Eltrombopag (Revolade®) als wichtige Option für Patienten mit therapiepflichtiger ITP [1]. Neues Therapiefenster bringt Vorteile für die Patienten

Seit Februar 2019 gibt es für Eltrombopag einen erweiterten Behandlungskorridor für die ITPTherapie ab einem Alter von einem Jahr, sodass eine Therapie mit dem Wirkstoff nun bereits 6 Monate nach Diagnosestellung und Therapierefraktärität gegenüber anderen Therapien (z.B. Kortikosteroiden © VERLAG PERFUSION GMBH

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Immunthrombozytopenie: Erweiterte Therapieoptionen mit Eltrombopag

oder Immunglobulinen) möglich ist [2]. Durch die Zulassungserweiterung von Eltrombopag eröffnen sich für Ärzte im Anschluss an die Erstlinientherapie Behandlungsmöglichkeiten, die zuvor nicht möglich waren. Bislang konnten Patienten, die nach der First-Line-Therapie einer weiteren Behandlung bedurften, nur eine erneute Kortisontherapie erhalten, eine Umstellung war erst 12 Monate nach Diagnosestellung möglich. Jetzt kann frühzeitig ein anderer therapeutischer Weg beschritten werden, mit dem Ziel, die Patienten in einen stabilen, siche-

ren Zustand zu bringen. Vor allem Patienten, die nach der First-LinePhase weiterhin von Blutungsneigungen geplagt sind, können von einer frühzeitigen EltrombopagTherapie profitieren. Thrombozytenzahl bleibt langfristig stabil

Die Zulassungserweiterung stützt sich neben den Daten der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie RAISE auf die EXTEND-Studie [3]. Ziel dieser einarmigen, unverblindeten Phase-III-Studie war es,

die Wirksamkeit und Sicherheit einer Langzeittherapie mit Eltrombopag bei insgesamt 302 erwachsenen Patienten zu untersuchen. Zum Studienende im Juli 2015 betrug die mediane Behandlungsdauer mit Eltrombopag 2,37 Jahre. Die mediane Thrombozytenzahl war innerhalb von 2 Wochen auf 50 × 109/l oder mehr angestiegen und blieb während der gesamten Behandlungszeit stabil oberhalb dieser Grenze [3]. Elisabeth Wilhelmi, München

Eltrombopag Bei Eltrombopag (Revolade®) handelt es sich um ein „small molecule“ aus der Klasse der Thrombopoetinrezeptor-Agonisten, das einmal täglich oral eingenommen wird. Thrombopoetin (TPO) reguliert durch Bindung an den TPO-Rezeptor (TPO-R) die Megakaryopoese und Thrombozytenproduktion. Eltrombopag interagiert mit der Transmembran-Domäne des TPO-R und kann somit die Proliferation und Differenzierung von Megakaryozyten aus Knochenmark-Vorläuferzellen stimulieren. Hierbei binden Eltrombopag und TPO an unterschiedliche Stellen des TPO-R, wodurch sich synergistische Effekte einstellen können. Eltrombopag ist u.a. zugelassen zur Behandlung der primären Immunthrombozytopenie ab einem Alter von einem Jahr und älter, wenn die Erkrankung 6 Monate oder länger nach Diagnosestellung andauert und die Patienten gegenüber anderen Therapien refraktär sind (z.B. Kortikosteroide oder Immunglobuline) [1].

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Literatur 1 Matzdorff A et al. Immunthrombozytope nie – Aktuelle Diagnostik und Therapie. Empfehlungen einer gemeinsamen Arbeitsgruppe der DGHO, ÖGHO, SGH, GPOH, DGTI. Oncol Res Treat 2018;41 (Suppl 2):5-36 2 Fachinformation Revolade® 3 Wong RSM, Saleh MN, Khelif A et al. Safety and efficacy of long-term treatment of chronic/persistent ITP with eltrombopag: final results of the EXTEND study. Blood 2017;130:2527-2536 © VERLAG PERFUSION GMBH

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atienten mit Asthma stehen einer Dauertherapie mit inhalativen Kortikosteroiden (ICS) häufig kritisch gegenüber. Dabei gehören ICS aufgrund ihrer antiinflammatorischen Wirkung zu den wichtigsten Therapieoptionen in der Asthma-Behandlung und werden in der deutschen Asthma-Leitlinie zur Langzeittherapie ab Stufe 2 empfohlen [1]. Trotzdem gibt es – z.B. aufgrund fehlender Informationen oder einer falschen Interpretation des Beipackzettels – weiterhin Vorbehalte seitens der Patienten, sodass sie eine ICS-Behandlung ablehnen oder eigenmächtig abbrechen [2]. Hier tut Aufklärung durch den Arzt not. Wichtig ist vor allem die Information, dass sich mit modernen inhalierbaren ICS schon mit geringen Wirkstoffmengen hohe topische Konzentrationen bei oft raschem Wirkeintritt und geringen systemischen Wirkungen erreichen lassen [1]. Entscheidend für die Effektivität der Asthmakontrolle sind neben der Potenz des ICS auch der verwendete Inhalator und die Verweildauer des Wirkstoffs in der Lunge [3]. Um die Akzeptanz und Therapietreue zu verbessern, sollte der Wirkstoff zudem leicht und möglichst mit nur einer täglichen Inhalation applizierbar sein. All diese Vorteile vereint das ICS Fluticasonfuroat, das auch als Kombination mit dem selektiven, langwirksamen Beta-2-Rezeptoragonisten (LABA) Vilanterol in Form von Revinty® Ellipta® für die inhalative Asthmatherapie zur Verfügung steht [4]. Fluticasonfuroat – hohe Potenz und lange Verweildauer in der Lunge

Das aktuell potenteste ICS ist Fluticasonfuroat [3]. Es weist eine hohe

Inhalative Kortikosteroide bei Asthma: Patienten die Angst vor der Therapie nehmen Lipophilie, niedrige Löslichkeit und eine höhere GlukokortikoidRezeptor-Bindungsaffinität im Vergleich zu Fluticasonpropionat und anderen inhalierbaren Kortikosteroiden auf [3]. Der Vorteil einer höheren Potenz liegt darin, dass eine niedrigere Dosis benötigt wird, um die gleiche Anzahl von Glukokortikoid-Rezeptoren in den Atemwegen zu besetzen. Folglich kann eine niedrigere Tagesdosis von Fluticasonfuroat zur einer vergleichbaren Wirkung führen wie ein anderes ICS [3]. Für die Effektivität ist auch wichtig, wie lange der Wirkstoff in der Lunge verweilt. Lipophilere ICS haben die Tendenz, länger in der Lunge zu verbleiben. Dies ist ein Grund, weshalb Fluticasonfuroat die höchste Lungenretention der bislang untersuchten ICS hat [3]. Daher kann Fluticasonfuroat pro Tag nur 1 × appliziert werden, während andere ICS 2 × täglich oder sogar noch häufiger verabreicht werden müssen [3]. ICS plus LABA 1 × täglich verbessert die Adhärenz und die Lebensqualität

Die aktuelle Asthma-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin empfiehlt ab Therapiestufe 2 eine regelmäßige Langzeittherapie mit ICS und ab Therapiestufe 3 bei Erwachsenen eine Kombination aus

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einem niedrig dosierten ICS mit einem langwirksamen Beta-2-Agonisten [1]. In Revinty® Ellipta® sind pro abgegebener Dosis 92 oder 184 μg Fluticasonfuroat und 22 μg Vilanterol enthalten* [4]. Mit dieser ICS/LABA-Fixkombination konnte in einer großen Real-Life-Studie eine deutliche Verbesserung der Asthmakontrolle und der Lebensqualität der Patienten im Vergleich zu ihrer bisherigen Asthmatherapie erreicht werden [5]. Mit nur einer täglichen Inhalation, die gut in den Lebensalltag integrierbar ist, erhält der Patient die für seine Therapie notwendigen Wirkstoffe. Wie die Asthma-Leitlinie betont, lässt sich durch die 1 × tägliche Gabe der Fixkombination auch die Therapiesicherheit in Bezug auf die Adhärenz erhöhen [1], wozu auch die einfache Handhabung des Ellipta®Trockenpulverinhalators beiträgt. Brigitte Söllner, Erlangen Literatur 1 Buhl R et al. Pneumologie 2017;71:849919 2 Loke YK et al. PLOS ONE 2015;10: e0133428 3 Daley-Yates PT. Br J Clin Pharmacol 2015;80:372-380 4 Fachinformationen Revinty® Ellipta®; Stand: September 2018 5 Woodcock A et al. Lancet 2017;390:22472255 * Die Anfangsdosis von Revinty® Ellipta® sollte 92 μg Fluticasonfuroat/22 μg Vilanterol betragen. Bei Patienten, die mit dieser Therapie nicht ausreichend eingestellt sind, kann die Dosis auf 184 μg Fluticasonfuroat/22 μg Vilanterol erhöht werden [4].

DIE FORMEL FÜR EIN SPÜRBARES PLUS AN LEBEN.2-7 TYSABRI® 300 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Wirkstoff: Natalizumab. Zusammensetzung: Ein Milliliter Konzentrat enthält 20 mg Natalizumab (300 mg Natalizumab pro Durchstechflasche). Sonstige Bestandteile: Natriumdihydrogenphosphat (Monohydrat), Dinatriumhydrogenphosphat (Heptahydrat), Natriumchlorid, Polysorbat 80 (E433), Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Krankheitsmodifizierende Monotherapie bei Erwachsenen mit hochaktiver, schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose bei folgenden Patientengruppen: Patienten mit hochaktiver Erkrankung trotz Behandlung mit einem vollständigen und angemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie (DMT) oder Patienten mit rasch fortschreitender schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Natalizumab oder einen der sonstigen Bestandteile; Progressive Multifokale Leukenzephalopathie (PML); Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, wie immun geschwächte Patienten (einschließlich solcher Patienten, die aktuell eine immunsuppressive Behandlung erhalten oder durch frühere Therapien immungeschwächt sind); Kombination mit anderen krankheitsmodifizierenden Therapien (DMTs); bekannte aktive Malignome (Ausnahme: Basaliom). Nebenwirkungen: Häufig: Harnwegsinfektion, Nasopharyngitis, Urtikaria, Kopfschmerz, Schwindelgefühl, Erbrechen, Übelkeit, Arthralgie, Rigor, Fieber, Fatigue; Gelegentlich: Überempfindlichkeit, Progressive Multifokale Leukenzephalopathie (PML); Selten: Opportunistische Infektionen, schwere Anämie und hämolytische Anämie; Fälle von: Herpes-Enzephalitis und -Meningitis, akuter Netzhautnekrose, leberbezogene Ereignisse und Wirkungen auf Labortests. Warnhinweis: Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Verschreibungspflichtig. Weitere Angaben: Siehe Fachinformation. Biogen Netherlands B.V., Prins Mauritslaan 13, 1171 LP Badhoevedorp, Niederlande. Stand: August 2018.

Biogen GmbH Riedenburger Straße 7 • 81677 München • www.biogen.de

TY-GER-0783

1 Ho PR et al. Lancet Neurol. 2017; 16(11): 925 – 933 | 2 Svenningson A et al. PLoS ONE. 2013; 8: e58643 | 3 Stephenson JJ et al. Health Qual Life Outcomes. 2012; 10: 155 | 4 Balcer L et al. Neurology. 2007; 68: 1299 – 1304 | 5 Rudick RA et al. Ann Neurol. 2007; 62: 335 – 346 | 6 Polman CH et al. N Engl J Med 2006; 354: 899 – 910 | 7 Butzkueven H et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014; 85(11): 1190 – 1197

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amit Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) möglichst lange überleben, sollten sie alle zugelassenen lebensverlängernden Therapieoptionen erhalten. Integraler Therapiebestandteil ist die TaxanChemotherapie. Das gilt auch für Cabazitaxel (Jevtana®), das nach Docetaxel-Versagen eine wichtige lebensverlängernde Therapieoption ist [1]. Um dies zu gewährleisten, gilt es, die Therapiesequenz individuell zu planen. Dabei geht es nicht darum, die eine oder die andere Therapie einzusetzen, sondern die Therapieoptionen in der individuell besten Reihenfolge zu verabreichen. Chemotherapie nicht zu spät einsetzen

Im metastasierten hormonnaiven Stadium (mHNPC) ist die Kombinationstherapie aus AndrogenDeprivationstherapie (ADT) plus Docetaxel oder Androgen-Rezeptor gerichtetem Wirkstoff (ARTA, z.B. Abirateron) heute Standard. Welche Kombination eingesetzt wird und wie die weitere Therapiesequenz im mCRPC-Stadium aussieht, muss individuell entschieden werden. Damit der Patient alle lebensverlängernden Therapieoptionen, inklusive Chemotherapie, erhalten kann, sollte die Chemotherapie nicht zu spät im Behandlungsverlauf eingesetzt werden, sondern solange er noch „Chemotherapie-fit“ ist. Indikationen für die Chemotherapie beachten

Bei Patienten mit mCRPC besteht – unabhängig von der Vortherapie

Metastasiertes Prostatakarzinom: Mit individueller Therapieplanung das Überleben optimieren im hormonnaiven Stadium – eine Chemotherapie-Indikation, wenn Lebermetastasen und/oder tumorbedingte Beschwerden vorliegen. Bei asymptomatischen Patienten oder nur geringer Symptomatik sollte eine Chemotherapie bei ungünstigen Prognosefaktoren erwogen werden, zum Beispiel bei einer kurzen PSA-Verdopplungszeit (<55 Tage), einem Gleason-Score von 8 – 10, einem hohen LDHund/oder ALP-Serumwert oder wenn der Patient anämisch ist [2]. Zudem weist ein nur kurzes Ansprechen auf die ADT-Vortherapie (<12 Monate) auf eine primäre endokrine Resistenz hin [2] und begründet ebenfalls den Beginn einer Chemotherapie.

nach ARTA-Versagen deutlich wirksamer als eine zweite ARTA [4]. Der frühzeitige Einsatz von Cabazitaxel als lebensverlängernde Therapieoption beim mCRPC wird unter anderem durch retrospektive Daten bei Patienten nach Docetaxel-Versagen untermauert: Die kumulative Überlebensrate nach 12 Monaten betrug für die Sequenz Docetaxel – Cabazitaxel – ARTA 76,4 % und 61,3 %, wenn nach Docetaxel eine ARTA und erst danach Cabazitaxel eingesetzt wurde. Am niedrigsten war die Überlebensrate (28,5 %), wenn auf Cabazitaxel verzichtet wurde und nach Docetaxel 2 ARTAs eingesetzt wurden (Abb. 1) [5].

Auf Cabazitaxel nicht verzichten

Chemotherapie mit Cabazitaxel kann die Lebensqualität verbessern

Darüber hinaus müssen Kreuzresistenzen zwischen den ARTAs beachtet werden [3]. Nach ARTAVersagen sollte daher möglichst nicht direkt auf das zweite ARTA gewechselt werden. Hier bietet sich die Weiterbehandlung mit Docetaxel gefolgt von Cabazitaxel an oder – bei Docetaxel-Vorbehandlung – der sofortige Einsatz von Cabazitaxel. Beide Taxane sind

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Was tun, wenn der Patient die Chemotherapie ablehnt? Wichtig ist es, dem Patienten die Angst vor der Chemotherapie zu nehmen. Je frühzeitiger sie im Behandlungsverlauf eingesetzt wird und je fitter der Patient ist, umso besser lassen sich mögliche Nebenwirkungen kontrollieren. Eine prospektive Re© VERLAG PERFUSION GMBH

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gisterstudie zeigt für Cabazitaxel, dass sich bei 53,6 % der Patienten mit mCRPC die tumorbedingten Schmerzen besserten. Etwa ein Drittel (32,2 %) der Patienten gab eine verbesserte gesundheitsbezogene Lebensqualität an und weitere 40,3 % berichteten, dass unter Cabazitaxel ihre Lebensqualität stabil blieb [6]. Eine Phase-III-Studie zur Patientenpräferenz zeigt, dass die meisten Patienten Cabazitaxel gegenüber Docetaxel bevorzugen. Speziell Fatigue, Schmerzen und Haarverlust sind seltener und die Patienten gaben eine bessere Lebensqualität an (Abb. 2) [7]. Abbildung 1: Ergebnisse der Analyse von 13 retrospektiven Studien zur Untersuchung verschiedener Therapiesequenzen nach Doxetacel bei Patienten mit mCRPC. Einbezogen wurden die Daten von 944 Patienten, die nach einer Docetaxel-Therapie eine 2nd- und 3rd-Line-Therapie mit den Sequenzen Cabazitaxel – ARTA (Abirateron oder Enzalutamid), ARTA – Cabazitaxel oder ARTA – ARTA erhielten. Der kumulative Überlebensvorteil, der sich schon bei Einsatz von Cabazitaxel in der 3rd-Line nach Docetaxel und ARTA zeigte, wird durch einen frühzeitigen Einsatz von Cabazitaxel in der 2nd-Line zusätzlich erhöht [5] (© Sanofi-Aventis Deutschland GmbH).

Resistenzen frühzeitig erkennen

Neben Kreuzresistenzen werden unter ARTAs auch Resistenzen beobachtet, die Folge der intratumoralen Heterogenität [8] oder von Mutationen am Androgenrezeptor [9] sind. Um Resistenzen frühzeitig zu erkennen, sollte ein regelmäßiges Monitoring inklusive Bildgebung erfolgen. Ein radiologischer Progress lässt sich nicht zuverlässig über einen PSA-Abfall detektieren (sog. stiller Progress). Die Prognose des Patienten verschlechtert sich deutlich, wenn die klinische Progression abgewartet wird [10]. Fazit für die Praxis

Abbildung 2: Ergebnisse der Phase-III-Studie CABADOC mit Cross-over-Design zum Vergleich von Cabazitaxel und Docetaxel. Einbezogen wurden 195 Patienten mit mCRPC, die mit Cabazitaxel 25 mg/m2 in einem 3-wöchigen Zyklus für 4 Zyklen, gefolgt von Docetaxel 75 g/ m2 in einem 3-wöchigen Zyklus für ebenfalls 4 Zyklen oder der umgekehrten Sequenz, behandelt wurden. 43 % der Patienten bevorzugten Cabazitaxel gegenüber Docetaxel (27 %). Gründe dafür waren unter anderem weniger Fatigue, eine bessere Lebensqualität, weniger Haarverlust und weniger Schmerzen [7] (© Sanofi-Aventis Deutschland GmbH). JOURNAL PHARMAKOL. U. THER. 5-6/2019 · 28. JAHRGANG

Im klinischen Alltag sollte die Therapiesequenz von Patienten mit mCRPC individuell festgelegt werden und auch die Chemotherapie, inklusive Cabazitaxel, als wichtige lebensverlängernde Option beinhalten. Bei der Therapieentscheidung müssen neben patienten- und tumorbezogenen Kriterien auch Resistenzmechanis© VERLAG PERFUSION GMBH

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Makuladegeneration und Makulaödem: Aflibercept lindert Behandlungslast durch verlängerte Injektionsintervalle

men unter der endokrinen Therapie beachtet werden. Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010;376:1147-1154 2 Maroto P, Solsona E, Gallardo E et al. Expert opinion on first-line therapy in the treatment of castration-resistant prostate cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2016; 100:127-136 3 Khalaf D, Annala M, Finch DL et al. Phase 2 randomized cross-over trial of abiraterone + prednisone (ABI+P) vs enzalutamide (ENZ) for patients (pts) with metastatic castration resistant prostate cancer (mCPRC): results for 2nd-line therapy. J Clin Oncol 2018;36 (Suppl): abstr 5015a 4 Oh WK, Cheng WY, Miao R et al. Real-world outcomes in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer receiving second-line chemotherapy versus an alternative androgen receptor-targeted agent (ARTA) following early progression on a first-line ARTA in a US community oncology setting. Urol Oncol 2018;11:500. e1-500.e9 5 Maines F, Caffo O, Veccia A et al. Sequencing new agents after docetaxel in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2015;96: 498-506 6 Carles J, Pichler A, Korunkova H et al. An observational, multicentre study of cabazitaxel in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer previously treated with docetaxel (CAPRISTANA). BJU Int 2019;123:456-464 7 Fizazi K, Delva R, Gravis G et al. Patient preference between cabazitaxel and docetaxel for first-line chemotherapy in metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC): results from the CABADOC randomized trial. Ann Oncol 2017;28 (Suppl 5). DOI: 10.1093/annonc/mdx 370.019 8 Beltran H, Rickman DS, Park K et al. Molecular characterization of neuroendocrine prostate cancer and identification of new drug targets. Cancer Discov 2011;1:487495 9 Robinson D, Van Allen EM, Wu YM et al. Integrative clinical genomics of advanced prostate cancer. Cell 2015;161:1215-1228 10 Oudard S, Hardy-Bessard AC, Le Moulec S et al. Association of clinical progression at initiation of a life-extending therapy (LET) in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with poor prognosis: Results of the CATS database. J Clin Oncol 2018;36 (Suppl):abstr e17007

hronische Netzhauterkrankungen wie die neovaskuläre altersabhängige Makuladegeneration (nAMD) und das diabetische Makulaödem (DMÖ) können mit Angiogenese-Inhibitoren wie Aflibercept (Eylea®) gut behandelt werden. Für Patienten und Angehörige kann die Therapie jedoch belastend sein, weil die Behandlung dauerhaft erfolgen muss und mit regelmäßigen Arztbesuchen verbunden ist. Die Herausforderung besteht deshalb heute darin, die Behandlungslast zu reduzieren. Dazu können unter anderem ver-

längerte Therapieintervalle bei der nAMD und eine frühe, intensive Behandlung bei einer Visusbeeinträchtigung aufgrund eines DMÖ beitragen. Studien belegen Wirksamkeit von Treat-and-Extend mit Aflibercept bei nAMD

Das proaktive Treat & Extend (T&E)-Konzept ist ein gut geeigneter Ansatz für die Therapie der nAMD mit Aflibercept. Dabei erfolgt nach den initialen Injektionen

VEGF und Aflibercept-Lösung zur Injektion ins Auge Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor VEGF ist ein Protein, das im gesunden Organismus die Bildung neuer Blutgefäße (Angiogenese) anregt und beim Wachstum von Gewebe und Organen eine Rolle spielt. VEGF ist auch an der krankhaften Neubildung von Blutgefäßen mit abnormal erhöhter Durchlässigkeit beteiligt, welche im Auge zu Ödemen führen kann. Aflibercept-Injektionslösung (Eylea®) enthält ein ein biotechnologisch hergestelltes Fusionsprotein. Es ist zusammengesetzt aus Fragmenten der humanen extrazellulären Abschnitte der VEGFRezeptoren 1 und 2, die mit dem Fc-Anteil des menschlichen IgG1 kombiniert wurden. Die Substanz ist speziell für die Injektion in den Glaskörper des Auges (intravitreale Injektion) als isoosmotische Lösung formuliert. Aflibercept fungiert als löslicher „Ersatzrezeptor“. Es bindet mit einer höheren Affinität an VEGF-A und an den Plazenta-Wachstumsfaktor (PGF) und kann so die Bindung und Aktivierung der verwandten VEGF-Rezeptoren hemmen [1].

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Abbildung 1: Bei der feuchten AMD wachsen undichte Blutgefäße aus der Aderhaut in die Netzhaut und auch in den Bereich der Makula. Durch Ansammlung von Gefäßflüssigkeit oder Einblutungen kommt es zu Schwellungen in der Netzhaut, zu verzerrtem Sehen und blinden Flecken. Die Visusverschlechterung ist schleichend: a) Im frühen Stadium der feuchten AMD können Bildinformationen am Sichtrand verschwimmen. b) Das Sichtfeld wird zunehmend eingeschränkt. c) Unbehandelt kommt es zum kompletten Visusverlust (© Bayer AG).

eine individuelle Anpassung des Behandlungsintervalls entsprechend morphologischer und/oder funktioneller Kriterien. Wichtige Erkenntnisse zu diesem Therapieansatz liefern die Daten der multizentrischen, randomisierten, offenen Studie ALTAIR, in der zum Ende des ersten Studienjahres bei fast 60 % der Patienten das Behandlungsintervall auf 12 oder mehr Wochen verlängert wurde, während gleichzeitig die initialen Sehschärfegewinne nahezu vollständig erhalten blieben. Bei einem Teil der Patienten konnte das Behandlungsintervall sogar auf 16 Wochen ausgedehnt werden [1]. Wie die 2-Jahres-Daten von ALTAIR belegen, wurden die Ergebnisse auch im zweiten Behandlungsjahr weitestgehend aufrechterhalten: Rund 60 % der Patienten erreichten zu Woche 96 ein Behandlungsintervall von 12 Wochen und mehr – wobei die Visusgewinne aus dem ersten Behandlungsjahr weitestgehend erhalten blieben [1]. Die randomisierte, zweiarmige, offene Phase-IV-Studie ARIES wies nach, dass ein solcher T&E-Ansatz dem früheren Goldstandard, einem festen Dosierungsschema, nicht unterlegen ist und bereits früh mit einer Behandlung nach T&E begonnen werden kann [2, 3].

Das proaktive T&E-Konzept mit der Möglichkeit, die Intervalle bereits im ersten Jahr der Therapie zu verlängern, ist seit Juli 2018 für die Behandlung einer nAMD zugelassen. Gute Ergebnisse zur Behandlung des DMÖ mit Aflibercept

Chronische Netzhauterkrankungen sind nicht nur eine Frage des Alters, sie können unter anderem auch eine mögliche Folge eines Diabetes mellitus sein – wie zum Beispiel das DMÖ. Durch die Therapie mit Aflibercept lassen sich auch bei Patienten mit Visusbeeinträchtigung aufgrund eines DMÖ lang anhaltende Visusgewinne erzielen und damit die Lebensqualität der Patienten erhöhen. In den Zulassungsstudien VIVID und VISTA zeigte sich Aflibercept gegenüber einer Lasertherapie überlegen: Der durchschnittliche Buchstabengewinn zu Woche 52 betrug 10 Buchstaben und die Visusgewinne aus dem ersten Jahr konnten sogar bis zu Woche 100 erhalten werden [4, 5]. Dabei sind eine intensive und frühe Behandlung sowie die Therapietreue essenziell, um die Zahl der Injektionen im zweiten Jahr zu verringern

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[6, 7, 8]. Der Visusgewinn, der durch die Aflibercept-Therapie erreicht wird, erhöht wiederum die sehkraftbezogene Lebensqualität der Patienten, was die Daten der offenen Phase IV AQUA-Studie bestätigen: Die in der Studie gemessenen Aktivitätsscores erhöhten sich um durchschnittlich 11,4 (near activities score) und um 7,3 (distant activitites score) Punkte [9, 10]. Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 Fachinformation Eylea®; Stand: Mai 2019 2 ClinicalTrials.gov. ARIES. Im Internet: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02581891 3 Mitchell P. Presentation at the 18th European Society of Retina Specialists (EURETINA) Congress; Vienna, Austria, September 20–23, 2018 4 Korobelnik J-F et al. Ophthalmology 2014;121:2247-2254 5 Heier JS et al. Ophthalmology 2016;123: 2376-2385 6 Ziemssen F et al. Int J Retina Vitreous 2016;2:16 7 Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. N Engl J Med 2015;372:11931203 with supplementary appendix 8 Wells JA et al. Ophthalmology 2016;123: 1351-1359 with supplementary appendix 9 Garweg J et al. ePoster presented at the 18th European Society of Retina Specialists (EURETINA) Congress; Vienna, Austria, September 20–23, 2018 10 ClinicalTrials.gov AQUA. Im Internet: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02581995 © VERLAG PERFUSION GMBH

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Antithrombotische Therapie bei Hochrisikopatienten: Vorteile der Kombination aus Apixaban plus Clopidogrel

atienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) und akutem Koronarsyndrom (ACS) und/oder perkutaner Koronarintervention (PCI) sind Hochrisikopatienten, die langfristig sowohl eine Plättchenhemmung als auch eine orale Antikoagulation benötigen, um das mit dem nvVHF assoziierte Schlaganfallrisiko möglichst gering zu halten. Durch diesen Behandlungsansatz erhöht sich jedoch das Blutungsrisiko der Patienten, sodass es zu schweren, potenziell tödlich verlaufenden Blutungen kommen kann. Daher muss vor Therapieeinleitung das Thromboserisiko gegen das Blutungsrisiko abgewogen und eine diesbezüglich optimale Kombination aus Antikoagulans und Plättchenhemmer gefunden werden. Eine Hilfestellung hierbei bieten die Ergebnisse der AUGUSTUSStudie, in der 4 Therapieregimes miteinander verglichen wurden. Weniger ist mehr – Alternativen zur Triple-Therapie

Lange Zeit galt bei KHK-Patienten mit Vorhofflimmern und ACS/ PCI die klassische Triple-Therapie aus dualer Plättchenhemmung mit Acetylsalicylsäure (ASS) und einem P2Y12-Hemmer wie Clopidogrel plus einem Vitamin-K-

Antagonisten als Antikoagulans als Standard. Da unter der Kombination jedoch schwere Blutungsereignisse auftraten, wurden neue antithrombotische Therapieregime entwickelt, die zum einen nicht-Vitamin-K-antagonistische orale Antikoagulanzien (NOAK) und zum anderen nur einen statt 2 Thrombozytenhemmer beinhalten, wobei meist ASS weggelassen wurde. Diese dualen Regimes haben sich gegenüber der Triple-Therapie in etlichen Einzelstudien hinsichtlich der Blutungskomplikationen zwar durchweg als sicherer erwiesen, die Frage, welches orale Antikoagulans kombiniert mit welchem Plättchenhemmer die beste Balance zwischen Thrombose- und Blutungsrisiko bietet, ist aber noch nicht abschließend beantwortet. Vergleich von vier Therapieregimen

Einen wesentlichen Beitrag zur Klärung dieser Frage liefert die offene, prospektive Phase-VI-Studie AUGUSTUS*, die die Blutungsraten unter antithrombotischer Triple-Therapie (VKA oder Apixaban * Lopes RD et al., on behalf of the AUGUSTUS Investigators. Antithrombotic therapy after acute coronary syndrome or PCI in atrial fibrillation. N Engl J Med 2019;380:15091524. DOI: 10.1056/NEJMoa1817083

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plus P2Y12-Hemmer plus ASS) mit denen unter einer dualen Therapie (VKA oder Apixaban plus P2Y12Hemmer plus Placebo) bei 4.614 nvVHF-Patienten mit ACS und/ oder PCI verglich. Dabei folgte die Studie einem 2 × 2 faktoriellen Design: 1. Alle Patienten erhielten einen P2Y12-Inhibitor (meist Clopidogrel) und wurden offen auf Apixaban (Eliquis®, 5 mg 2 × tägl. bzw. 2,5 mg 2 × tägl. bei erforderlicher Dosisreduktion) oder den VKA Warfarin randomisiert. 2. Beide Gruppen bekamen doppelblind zusätzlich ASS oder Placebo. Das 2 × 2 faktorielle Design ermöglichte es, zwei voneinander unabhängige Hypothesen im Hinblick auf den primären Endpunkt schwere oder CRNM-Blutungen zu prüfen: 1. Apixaban (5 mg 2 × tägl.) ist einer Behandlung mit Warfarin (INR 2 – 3) nicht unterlegen bzw. überlegen. 2. Die duale Therapie (Apixaban 5 mg 2 × tägl. oder Warfarin + P2Y12-Inhibitor + Placebo) ist einer Triple-Therapie (Apixaban 5 mg 2 × tägl. oder Warfarin + P2Y12-Inhibitor + ASS) überlegen. Als sekundäre Endpunkte wurden die Kombinationen aus Gesamt© VERLAG PERFUSION GMBH

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mortalität oder Hospitalisierung sowie Gesamtmortalität oder isch ämische Ereignisse (Myokardinfarkt, Schlaganfall, Stentthrombose, Notfall-Revaskularisierung) analysiert. Da AUGUSTUS primär als Verträglichkeitsstudie konzipiert war, gab es keinen primären Wirksamkeitsendpunkt. Apixaban plus P2Y12-Inhibitor erweist sich als die sicherste Kombination

Wichtigstes Ergebnis war, dass im Verlauf von 6 Monaten die Rate an schweren oder klinisch relevanten nicht schweren Blutungen unter Apixaban signifikant niedriger war als unter Warfarin (10,5 % vs. 14,7 %; HR: 0,69; p für Überlegenheit < 0,001). Die zusätzliche Gabe von ASS (Triple-Therapie) führte häufiger zu schweren oder CRNMBlutungen als die dualen Therapie ohne ASS (16,1 % vs. 9,0 %; HR: 1,89, 95%KI: 1,59 – 2,24; p < 0,001). Die höchste Blutungsrate wurde bei den mit Warfarin und ASS behandelten Patienten beobachtet (18,7 %), die niedrigste unter der Behandlung mit Apixaban, Clopidogrel und Placebo (7,3 %). Die Ereignisrate für den sekundä ren kombinierten Endpunkt Mortalität oder Hospitalisierung war bei den mit Apixaban behandelten Patienten signifikant um 17 % niedriger als in der Warfarin-Gruppe mit (23,5 % vs. 27,4 %; HR: 0,83, 95%-KI: 0,74 – 0,93; p = 0,002). Ausschlaggebend dafür war eine niedrigere Hospitalisierungsrate unter Apixaban (22,5 % vs. 25,3 %). Beim Vergleich der Triple-Therapie (Antikoagulans plus P2Y12Inhibitor plus ASS) mit der dualen Therapie (Antikoagulans plus

P2Y12-Inhibitor) bezüglich Todesfälle und Klinikeinweisungen ergaben sich ähnliche Inzidenzraten (26,2 % vs. 24,7 %; HR: 1,08, 95 %-KI: 0,96 – 1,21; p = n.s.). Die höchste Rate für diese Ereignisse war mit 27,5 % unter der TripleTherapie mit Warfarin, P2Y12-Inhibitor plus ASS zu verzeichnen, die mit 22,0 % niedrigste Rate erreichten die Patienten unter der dualen Therapie mit Apixaban, P2Y12-Inhibitor plus Placebo. Hinsichtlich des sekundären kombinierten Endpunkts Mortalität oder ischämische Ereignisse (Schlaganfall, Myokardinfarkt, Stentthrombosen und notfallmäßige Revaskularisation) zeigte sich kein relevanter Unterschied zwischen den beiden Antikoagulanzien (6,7 % unter Apixaban vs. 7,1 % unter Warfarin; HR: 0,93, 95 %-KI: 0,75 – 1,16; p = n.s.) und den Regimes mit oder ohne ASS (6,5 % unter Triple-Therapie vs. 7,3 % unter dualer Therapie; (HR: 0,89, 95 %-KI: 0,71 – 1,11). Fazit

Die Ergebnisse der AUGUSTUSStudie zeigen klare Vorteile der dualen gegenüber den Triple-Regimen sowie die Überlegenheit von Apixaban gegenüber Warfarin. Zusammengefasst bedeutet das, dass Hochrisikopatienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und ACS und/oder PCI, die eine Plättchenhemmung benötigen, hinsichtlich Blutungsrisiko sowie Mortatlität und Hospitalisierung von einer dualen Therapie aus NOAK (Apixaban) und P2Y12-Inhibitor (Clopidogrel) am meisten profitieren können. Brigitte Söllner, Erlangen

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Update der Deutsch-Österreichischen Leitlinien zur HIV-Therapie:

Single-Tablet-Regime BIC/ FTC/TAF als Initialtherapie empfohlen Auf dem Deutsch-Österreichischen Aids-Kongress 2019, der im Juni in Hamburg stattfand, wurde ein Update der DeutschÖsterreichischen Leitlinien zur Behandlung der Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus 1 (HIV-1) vorgestellt. Zu den in der Überarbeitung enthaltenen Veränderungen gehört die Einordnung der Dreifachkombination BIC/FTC/TAF, verfügbar als Biktarvy®: Bictegravir (BIC) in Kombination mit mit dem Backbone Emtricitabin (FTC)/Tenofoviralafenamid (TAF) wird als eines der bevorzugten Regime zur Initialtherapie einer HIV-1-Infektion empfohlen. Das Integrase-Strang-Inhibitor-basierte Single-Tablet-Regime BIC/ FTC/TAF wurde im Juni 2018 zugelassen zur Therapie von Erwachsenen, die mit dem humanen Immundefizienzvirus 1 (HIV-1) infiziert sind. Bei dem HI-Virus dürfen weder aktuell noch in der Vergangenheit Resistenzen gegen die Klasse der Integrase-Inhibitoren, Emtricitabin oder Tenofovir nachgewiesen worden sein. Die Fixkombination BIC/FTC/ TAF zeichnete sich in mehreren Phase-III-Studien durch eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit aus. Aktuelle 96-Wochen-Daten belegen ein anhaltendes virologisches Ansprechen sowie ein robustes Resistenzprofil für BIC/FTC/ TAF. E. W.

WISSENSWERTES

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Familiäres Chylomikronämie-Syndrom: Volanesorsen als erste medikamentöse Therapie zugelassen Seit dem 15. August 2019 ist Volanesorsen (Waylivra®) in Deutschland und Österreich für Patienten mit Familiärem ChylomikronämieSyndrom (FCS) verfügbar, bei denen der Fettabbau aufgrund eines genetischen Defekts des Enzyms Lipoproteinlipase (LPL) erheblich beeinträchtigt ist und die daher ein hohes Pankreatitis-Risiko haben. Das Antisense-Oligonukleotid ist – in Kombination mit einer Diät – für erwachsene Patienten mit genetisch bestätigtem FCS und hohem Pankreatitis-Risiko zugelassen, bei denen das Ansprechen auf eine Diät und eine triglyzeridsenkende Therapie unzureichend war. Volanesorsen ist als Fertigspritze für die subkutane Selbstinjektion erhältlich. Hypertriglyzeridämie mit Werten von >885 mg/dl

FCS ist eine sehr seltene, autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung. Die Mutationen betreffen Gene, die Proteine kodieren, die in die Lipolyse involviert sind und deren Defekt weitreichende Folgen hat. Durch eine Funktionsstörung des Enzyms LPL kommt es zu einer Hypertriglyzeridämie mit Werten von >885 mg/dl (bzw. 10 mmol/l) und zu einem daraus resultierenden hohen Risiko für eine akute und potenziell tödlich verlaufende Pankreatitis. Aufgrund der eingeschränkten LPL-Funktion können Patienten mit FCS keine Chylomikronen abbauen, sodass diese

sich im Blutplasma anreichern. Daher ist ein typisches Anzeichen für FCS, dass die Blutproben der Betroffenen aufgrund des hohen Fettanteils ein milchig-trübes Aussehen (lipämisches Blutserum) aufweisen. Weitere Folgen der Erkrankung können dauerhafte Organschädigungen sein, wie z.B. chronische Pankreatitis und pankreatopriver Diabetes (Typ 3c). Im Alltag gehen diese Schädigungen u.a. einher mit Beeinträchtigungen der kognitiven Fähigkeiten, starken Abdominalschmerzen und allgemeinen Erschöpfungszuständen. Die Patienten berichten oft auch von Benommenheit, Angstzuständen, Depressionen und einem daraus resultierenden sozialen Rückzug. Ihre Arbeitsfähigkeit ist stark eingeschränkt. Bisher war keine effektive Therapie für Patienten mit FCS verfügbar. Chylomikronen-Abbau über einen LPL-unabhängigen Reaktionsweg

Das Antisense-Oligonukleotid Volanesorsen hemmt die Bildung von Apolipoprotein C-III, einem Inhibitor des Triglyzeridstoffwechsels. Es bindet an die ApoC-III-mRNA, führt so zur Degradation der mRNA und ermöglicht damit eine höhere Chylomikronen-Abbaurate über einen LPL-unabhängigen Reaktionsweg. In der zulassungsrelevanten APPROACH-Studie senkte Volanesorsen im Vergleich zu Placebo die Nüchterntriglyzeride innerhalb von 3 Monaten signifikant um 77 % (Placebo: Anstieg um 18 %, p < 0,0001). Der erzielte Triglyzerid-Durchschnittswert von <752 mg/dl (<8,5 mmol/l) liegt unter dem Schwellenwert der Richtlinien der European Atherosclerosis Society (EAS) für ein klinisch

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Volanesorsen Volanesorsen (Waylivra®) ist das einzige zugelassene Arzneimittel zur unterstützenden Therapie des FCS in Kombination mit einer Diät. Es ist als Injektionslösung zur subkutanen Selbstapplikation erhältlich. Die Therapie muss von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden. Eine Einzeldosis-Fertigspritze enthält 285 mg Volanesorsen in 1,5 ml Lösung. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt eine Einzeldosis einmal wöchentlich subkutan und soll über einen Zeitraum von 3 Monaten verabreicht werden. Danach wird die Dosis auf eine Injektion von 285 mg alle 2 Wochen reduziert.

signifikantes Pankreatitis-Risiko (885 mg/dl; 10 mmol/l). Außerdem wurde die Häufigkeit von Pankreatitis bei Patienten mit rezidivierenden Pankreatitiden in der Vorgeschichte (≥2 Ereignisse in den 5 Jahren vor Studienbeginn) innerhalb der 52-wöchigen Behandlungszeit reduziert (0 von 7 Patienten unter Volanesorsen vs. 3 von 4 unter Placebo, p = 0,0242). Damit ist Volanesorsen in Kombination mit einer Diät eine wirksame unterstützende Therapie für FCS-Patienten, um deren Risiko für Pankreatitiden und damit verbundene lebensbedrohliche Situationen zu reduzieren. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in der APPROACH-Studie waren lokale Reaktionen an der Einstichstelle sowie ein Abfall der Thrombozyten. Um eine Thrombozytopenie frühzeitig zu erkennen oder zu verhindern, ist ein regelmäßiges Monitoring obligat. F. S. © VERLAG PERFUSION GMBH

NEU EINZIGE ZUGELASSENE MEDIKAMENTÖSE THERAPIE DES FAMILIÄREN CHYLOMIKRONÄMIE SYNDROMS NEBEN EINER DIÄT1 - Senkt die Triglyceride1 - Reduziert die Häufigkeit von Pankreatitis1

1. Waylivra Fachinformation. Stand August 2019. Waylivra 285 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: Wirkstoff: Volanesorsen. Jede Einzeldosis-Fertigspritze enth. 285 mg Volanesorsen in 1,5 ml Lösung. Sonst. Bestandt.: Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung) Salzsäure (zur pH-Einstellung), Wasser f. Injektionszwecke. Wirkstoffgruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen; andere Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen. ATC-Code: C10AX. ANWENDUNGSGEBIETE: f. d. unterstützende Behandlung neben e. Diät b. erwachsenen Patienten mit genetisch bestätigt. Familiär. Chylomikronämie Syndrom (FCS) und e. hohen Risiko f. Pankreatitis, bei d. das Ansprechen auf e. Diät und e. triglyceridsenkende Therapie unzureichend war. GEGENANZEIGEN: Überempf. gegen d. Wirkstoff o. einen d. sonst. Bestandt., chronische o. ursächlich unklare Thrombozytopenie. B. Thrombozytopenie (Thrombozyten < 140 x 109/l) darf d. Therapie nicht eingeleitet werden. NEBENWIRKUNGEN: Sehr häufig: Thrombozytopenie; a. d. Injektionsstelle: Hautrötung, Schmerzen, Blässe, Schwellung, Juckreiz, Hautverfärbung,Verhärtung, blauer Fleck, Ödem; Thrombozytenzahl vermind. Häufig: Leukopenie; Eosinophilie; immunthrombozytopenische Purpura; spontane Hämatombildung; Impfreakt.; Hypersensitivität; serumkrankheitsähnliche Reakt.; Diabetes mell.; Schlaflosigkeit; Kopfschm.; Hypästhesie; Präsynkope; retinale Migräne; Synkope; Schwindelgefühl; Tremor; konjunktivale Blutung; Verschwommensehen; Hämatombildung; Hypertonie; Blutung; Hitzewallungen; Epistaxis; Husten; Dyspnoe; verstopfte Nase; Pharynxödem; Giemen; Übelkeit; Diarrhö; Mundtrockenheit; Zahnfleischbluten; Mundschleimhautblutung; Speicheldrüsenvergrößerung; Erbrechen; Bauchschm.; Blähungen; Dyspepsie; Gingivaschwellung; Erythem; Pruritus; Urtikaria; verstärktes Schwitzen; Hautausschlag; Petechien; Ekchymosen; Nachtschweiß; Papel; Hypertrophie d. Haut; Gesichtsschwellung; Myalgien; Arthralgien; Gliederschm.; Arthritis; Rückenschm.; muskuloskelettale Schm.; Nackenschm.; Muskelkrämpfe; Gelenksteife; Myositis; Kieferschm.; Polymyalgia rheumatica; Hämaturie; Proteinurie; Asthenie; Abgeschlagenheit; a. d. Injektionsstelle: Hämatom, Reaktion, Urtikaria, trockene Haut, Blutung, Hypästhesie, Bläschenbildung, Missempfindungen, Entzündung, Gewebevermehrung, Parästhesien, Schorf, Papel; Überwärmung d. Injektionsstelle; Schüttelfrost; Fieber; Unwohlsein; Hitzegefühl; grippeähnliches Krankheitsbild; Schmerzen; Ödem; nichtkardiale Thoraxschmerzen; Blutung a. einer Gefäßpunktionsstelle; renale Kreatinin-Clearance, Leukozytenzahl, Hämoglobin vermind.; Serumkreatinin, Serumharnstoff, Transaminasen, Leberenzymwert, INR erhöht; Kontusion. STAND D. INFORMATION: August 2019. INHABER DER ZULASSUNG: Akcea Therapeutics Ireland Ltd., Regus House, Harcourt Centre, Harcourt Road, Dublin 2, Irland. DE: VERSCHREIBUNGSPFLICHTIG, AT: REZEPT-, APOTHEKENPFLICHTIG. Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Diese ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Deutschland: Nebenwirkungen sollen dem BfArM angezeigt werden. Formulare und weitere Informationen finden Sie unter www.bfarm.de. Österreich: Nebenwirkungen sollen dem Bundesamt für Sicherheit und Gesundheitswesen (BASG) angezeigt werden. Formulare und weitere Informationen erhalten Sie unter www.basg.gv.at. Weitere Informationen entnehmen Sie bitte der Fachinformation von Waylivra 285 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze.

DE-FCS-0084-V01-2019-09

NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

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HR-positives, HER2-negatives Mammakarzinom: CDK4/6-Inhibition mit Abemaciclib erweitert das Therapiespektrum

it mehr als 70.000 Neuerkrankungen pro Jahr steht das Mammakarzinom in Deutschland weiter an der Spitze der Tumorerkrankungen bei der Frau und die Zahl der brustkrebsbedingten Sterbefälle ist trotz moderner Therapien mit über 17.000 immer noch hoch [1]. Zwar treten Mammakarzinome überwiegend in höherem Alter jenseits des 64. Lebensjahres auf, 18 % der betroffenen Frauen sind bei der Diagnose aber unter 50 Jahre alt [1]. Häufigster Subtyp in der metastasierten Situation ist mit 75 % der Hormonrezeptor-positive (HR+) Brustkrebs. Bei 55 % dieser Patientinnen liegt gleichzeitig ein negativer Status für den humanen epidermalen WachstumsfaktorRezeptor (HER2) vor; diese Mammakarzinome werden als HR+, HER2– bezeichnet [2].

6 (CDK4/6), die zu einer Störung der Zellzyklusregulation mit unkontrollierter Proliferation führt [4]. Hier setzen die CDK4/6-Inhibitoren an, die den Zellzyklus in der G1-Phase anhalten und die Proliferation stoppen [4].

Die endokrine Resistenz durchbrechen

Hinauszögerung der Chemotherapie

Beim HR-positven Mammakarzinom ist die endokrine Therapie seit Langem die Methode der Wahl, wobei mit Antiöstrogenen, Aromatasehemmern, ovarieller Ablation und LHRH-Analoga mehrere Optionen vorhanden sind. Allerdings ist bei bis zu 50 % aller Frauen mit metastasiertem HR-positivem Brustkrebs von einer De-novoResistenz auf die endokrine Erstlinientherapie auszugehen und bei initial hormonsensitiven Patientinnen ist eine sekundäre Resistenzentwicklung im Therapieverlauf praktisch unvermeidlich [3]. Ein wichtiger Resistenzmechanismus ist die durch mitogene Signalwege wie den Östrogen-Signalweg stimulierte Cyclin-D1-Produktion mit vermehrter Aktivierung der Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und

Durch das neue Therapieprinzip hat sich die Behandlung des lokal fortgeschrittenen und metastasierten HR+, HER2– Mammakarzinoms erheblich verändert, denn bei diesen Patientinnen kann durch eine Kombination aus endokriner Therapie und CDK4/6-Inhibition die Chemotherapie lange hinausgezögert werden. Dies beruht darauf, dass CDK4/6-Inhibitoren zwar ebenso wie die endokrinen Therapien in die Östrogen-getriggerte Signalkaskade eingreifen, die die Proliferation der Tumorzellen fördert, dies jedoch weiter hinten im Signalweg erfolgt. Daher ist die CDK4/6-Inhibition noch wirksam, wenn sich typische Resistenzen gegen die endokrine Therapie wie etwa die Aktivierung von Cyclin D1 entwickelt haben [4].

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Reduktion des Progressionsrisikos um 40 – 50 %

CDK4/6-Inhibitoren wie Abemaciclib (Verzenios®) haben in Phase-III-Studien die Prognose für das Fortschreiten der Erkrankung erheblich verbessert, führen sie doch in der Erst- und Zweitlinientherapie zu einer Reduktion des Progressionsrisikos um 40 – 50 %. Angesichts der positiven Studiendaten spricht sich die Arbeitsgemeinschaft gynäkologische Onkologie (AGO) in ihren aktuellen Empfehlungen beim metastasierten HR+, HER2– Brustkrebs mit einem Doppelplus (++) für den Einsatz von CDK4/6-Inhibitoren aus [5]. Lang anhaltendes Therapieansprechen unter Abemaciclib

Abemaciclib (Verzenios®) wurde im Herbst 2018 neben Palbociclib und Ribociclib als dritter CDK4/6Inhibitor zugelassen. Indiziert ist Abemaciclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer oder dem Antiestrogen Fulvestrant als initiale endokrine Therapie oder nach vorangegangener endokriner © VERLAG PERFUSION GMBH

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Therapie beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten HR+, HER2– Brustkrebs [6]. Die Zulassung basierte auf den Studien MONARCH 2 und MONARCH 3, in denen die zusätzliche Verabreichung des CDK4/6-Inhibitors zur endokrinen Therapie in einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und einer relativen Reduktion des Progressionsrisikos um rund 45 % im Vergleich zur alleinigen endokrinen Therapie resultierte [7, 8]. In die MONARCH-2-Studie [7] wurden 669 Patientinnen mit Resistenz unter endokriner Vortherapie eingeschlossen und zusätzlich zur endokrinen Therapie mit Fulvestrant entweder mit Abemaciclib oder Placebo behandelt. In der Abemaciclib-Gruppe verlängerte sich gegenüber Placebo das mediane PFS signifikant um 7,1 Monate (16,4 vs. 9,3 Monate; HR: 0,553; p < 0,001; Abb. 1) [7]. Wie eine Subgruppenanalyse zeigt, profitierten von der CDK4/6-Inhibition sowohl Patientinnen mit primärer als auch solche mit sekundärer endokriner Resistenz signifikant mit einem PFS-Zugewinn gegenüber der Fulvestrant-Monotherapie von gut 7 Monaten (PSF 15,3 vs. 7,9 Monate; HR: 0,454; p < 0,0001, bzw. PFS 16,6 vs. 9,6 Monate; HR: 0,591; p < 0,0001) [9]. Auch in der MONARCH-3-Studie [8] verlängerte Abemaciclib das mediane PFS signifikant. Die eingeschlossenen 493 Patientinnen litten an fortgeschrittenem Brustkrebs, waren jedoch nicht endokrin vorbehandelt. Sie erhielten einen Aromataseinhibitor (Anastrozol, Letrozol) plus Abemaciclib oder Placebo. Durch die AbemaciclibTherapie verlängerte sich das mediane PFS signifikant um 13,4 Monate (28,2 vs. 14,8 Monate; HR: 0,54; p = 0,000021; Abb. 2), wobei

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Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve zum prüferbeurteilten progressionsfreien Überleben (PFS) in den einzelnen Behandlungsgruppen (Intent-to-treat-Kollektiv) der Studie MONARCH 2 (mod. nach [7], © Lilly Deutschland GmbH).

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve zum prüferbeurteilten progressionsfreien Überleben (PFS) in den einzelnen Behandlungsgruppen (Intent-to-treat-Kollektiv) der Studie MONARCH 3 (mod. nach [8], © Lilly Deutschland GmbH).

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Abemaciclib Abemaciclib (Verzenios®) ist ein potenter und selektiver Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinasen (cyclin-dependent kinase, CDK) 4 und 6 mit der höchsten Aktivität gegen Cyclin D1/CDK4. Durch die CDK4/6-Inhibition wird die Phosphorylierung des RetinoblastomProteins (Rb) verhindert und dadurch der Übergang des Zellzyklus von der G1- in die S-Phase der Zellteilung blockiert. Auf diese Weise unterdrückt Abemaciclib die Estrogen-vermittelte vermehrte Zellteilung von Brustkrebszellen auf einer anderen Stufe als endokrine Therapeutika. Durch die Kombination von Abemaciclib mit Fulvestrant oder einem Aromatasehemmer sowie bei prä- oder perimenopausalen Frauen zusätzlich mit einem LHRH-Agonisten wird die Weiterleitung des Tumorwachstumssignals daher auf mehreren hintereinandergeschalteten Stufen unterbunden. Indiziert ist Abemaciclib zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HR-positivem und HER2-negativem Mammakarzinom. Die Substanz kann zusammen mit einem Aromatasehemmer oder Fulvestrant in der ersten Therapielinie genutzt werden oder im Anschluss an vorhergehende endokrine Therapien. Wird Abemaciclib in der Prä- oder Perimenopause gegeben, sollte die Patientin zusätzlich ein GnRH-Analogon erhalten. Der Wirkstoff wird oral verabreicht, die Tabletten werden zweimal täglich unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen. Abemaciclib ist der bisher einzige CDK4/6-Inhibitor, der kontinuierlich gegeben werden kann – bei den anderen CDK4/6-Inhibitoren folgt auf 3 Wochen Therapie eine Woche Therapiepause. Die Einnahme von Abemaciclib sollte ohne Unterbrechung fortgeführt werden, solange die Patientin klinisch von der Therapie profitiert oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität [6].

anzumerken ist, dass noch in keiner Studie zuvor ein PFS von 28 Monaten erreicht wurde. Auch Patientinnen mit ungünstiger Prognose profitieren von der Abemaciclib-Zugabe

Brustkrebs ist eine sehr heterogene Erkrankung, deren Spektrum von einem relativ indolenten Verlauf bis hin zu aggressiven Formen mit raschem Krankheitsprogress reicht. Als ungünstige prognostische Faktoren gelten Lebermetastasen, ein negativer Progesteronrezeptor-Status (PgR–), ein kurzes

therapiefreies Intervall (TFI, <36 Monate) und ein hohes Tumorgrading [10]. Real-World-Daten zufolge können insbesondere Lebermetastasen die Prognose selbst bei Einsatz von CDK4/6-Inhibitoren verschlechtern [11]. Eine explorative Auswertung der gepoolten Daten von MONARCH 2 und 3 zeigt, dass sich auch in dieser Situation das therapeutische Outcome mit Abemaciclib verbessern lässt [10]. Patientinnen mit Lebermetastasen, PgR-, kurzem TFI und hohem Grading profitierten von der Abemaciclib-Zugabe mit einer Risikoreduktion für einen Progress um relativ 50–60 % und

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einer Steigerung der Ansprechraten um rund 30 %. Damit fiel der durch die Gabe des CDK4/6-Inhibitors erzielbare Vorteil in diesen prognostisch ungünstigen Subgruppen sogar stärker aus als bei Frauen mit ausschließlich ossärer Metastasierung, niedrigem bis intermediärem Grading oder PgR+ [10]. Fazit für die Praxis

In den Zulassungsstudien führte die Zugabe von Abemaciclib bei allen Patientinnen mit fortgeschrittenem HR-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom zu einer deutlichen Verbesserung des progressionsfreie Überlebens, wovon insbesondere Frauen mit ungünstigem Risikoprofil (z.B. Lebermetastasen) profitierten. Darüber hinaus zeigte sich bei der mittleren Veränderung der Tumorgröße ein schneller Effekt innerhalb der ersten 2–3 Zyklen [7, 8]. Angesichts dieser Studienergebnisse ist ein möglichst früher Einsatz des CDK4/6-Inhibitors in der Sequenztherapie zu empfehlen, um die Chemotherapie möglichst weit nach hinten zu verschieben und betroffenen Frauen einen längerfristigen Erhalt der Lebensqualität zu bieten. Die verglichen mit einer rein endokrinen Therapie fast doppelt so lange progressionsfreie Zeit wird nur mit etwas mehr Nebenwirkungen erkauft. Als häufigste Nebenwirkung von Abemaciclib trat in den Studien Diarrhö (nahezu ausschließlich am Anfang der Therapie und meist vom Grad 1) auf, die sich mit Loperamid gut beherrschen ließ. Daneben kam es unter anderem zu Neutropenie (<50 %), Leukopenie, Anämie und Thrombopenie [7, 8]. © VERLAG PERFUSION GMBH

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Für die Durchführung der Therapie von Vorteil ist außerdem, dass Abemaciclib im Gegensatz zu den anderen CDK4/6-Inhibitoren in Kombination mit dem Antiestrogen Fulvestrant auch bei nicht endokrin vorbehandelten Patientinnen eingesetzt werden kann [6]. Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Bericht zum Krebsgeschehen in Deutschland 2016. Im Internet://www.krebsda-ten. de/Krebs/DE/Content/Publikationen/ Krebsgeschehen/Krebsgeschehen_download.pdf?__blob=publicationFile 2 TMK, Tumorregister Mammakarzinom; IOMEDICO Freiburg 3 Higgins MJ, Baselga J. J Clin Invest 2011; 12:3797-3803 4 Kim J, Diehl J. J Cell Physiol 2009;220: 292-296 5 AGO. Guidelines Breast Version 2019.1D. Im Internet: //www.ago-online.de/filead-min/ downloads/leitlinien/mamma/2019-03/DE/ Alle_aktuellen_Empfehlungen_2019.pdf 6 Fachinformation Verzenios®; Stand: November 2018 7 Sledge G et al. J Clin Oncol 2017;35: 2875-2884 8 Goetz M et al. J Clin Oncol 2017;35:36383646 9 Grischke E-M et al. ESMO 2018, München; Poster und Abstract 329P 10 Di Leo A et al. NPJ Breast Cancer 2018; 4:41 11 Saverno K et al. SABCS 2018, San Antonio; Abstr. P2-08-66

Quelle: Pressegespräch „Status quo der CDK4 & 6 Inhibitoren und die Rolle von Abemaciclib“ anlässlich des Senologie-Kongresses, Berlin, 28. Juni 2019

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enten als unverzichtbar eingestuft werden können.“ [1]

Zytiga® von der WHO als unverzichtbares Arzneimittel eingestuft Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat den oralen Androgenbiosynthese-Inhibitor Zytiga® (Abirateron) für die Behandlung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) in die aktualisierte Version ihrer Liste der unverzichtbaren Arzneimittel aufgenommen [1]. Zytiga® ist indiziert für die Erstlinientherapie des mCRPC bei erwachsenen Männern mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Verlauf der Erkrankung nach Versagen der Androgenentzugstherapie, bei denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch angezeigt ist, sowie zur Behandlung des mCRPC bei erwachsenen Männern, deren Erkrankung während oder nach einer Docetaxel-haltigen Chemotherapie progredient ist. Überlebensraten ausschlaggebend für die WHO

Im Bereich Onkologie wurden neben Abirateron 11 weitere Wirkstoffe für die Behandlung unterschiedlicher Tumorentitäten aufgenommen, etwa für das multiple Myelom, Lungenkarzinome, Melanome und Leukämien. Ausschlaggebend waren die für diese Medikamente gezeigten Überlebensraten in der jeweiligen Indikation [1]. Die WHO fasste ihre Entscheidung wie folgt zusammen: „Unter den neuen Krebstherapien, die in den letzten Jahren eingeführt wurden, gibt es nur einige, die durch ihren therapeutischen Mehrwert für Pati-

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WHO-Liste für Priorisierung von Therapien

Die WHO überarbeitet ihre evidenzbasierte Liste regelmäßig und passt sie somit an die sich verändernden globalen gesundheitlichen Herausforderungen und Patientenbedürfnisse an. Die Liste soll weltweit von Entscheidungsträgern der jeweiligen Gesundheitssysteme genutzt werden, um Therapien in ihrer vollumfänglichen Verfügbarkeit und Erschwinglichkeit zu priorisieren [1]. Bereits mehr als 15 Wirkstoffe von Janssen auf der WHO-Liste

Janssen ist bereits mit mehr als 15 Wirkstoffen auf der Liste der unverzichtbaren Arzneimittel vertreten. Neben dem Neuroleptikum Haldol® (Haloperidol) gehören unter anderem die Krebsmedikamente Caelyx® (pegyliertes liposomales Doxorubicin) zur Behandlung des Mammakarzinoms, KaposiSarkoms und multiplen Myeloms sowie der Proteasom-Inhibitor Velcade® (Bortezomib) zur Behandlung des multiplen Myeloms zu den gelisteten Substanzen [2]. S. M. Quellen 1 Presseinformation der WHO. Im Internet: https://www.who.int/news-room/ detail/09-07-2019-who-updates-globalguidance-on-medicines-and-diagnostictests-to-address-health-challenges-prioritize-highly-effective-therapeutics-andimprove-affordable-access 2 World Health Organization (WHO) Model List of Essential Medicines. 21st List 2019. Im Internet: https://apps.who. int/iris/bitstream/handle/10665/325771/ WHO-MVP-EMP-IAU-2019.06-eng. pdf?sequence=1&isAllowed=y

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rthrose ist die häufigste Gelenkerkrankung weltweit [1]. Leitsymptome sind starke Schmerzen und Funktionseinschränkungen in unterschiedlichen Gelenkregionen, z.B. Knie, Hüfte und Wirbelsäule. In der Gruppe der ab 60-Jährigen sind nahezu die Hälfte der Frauen und etwa ein Drittel der Männer betroffen [1]. Viele Arthrosepatienten nehmen täglich nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) zur Schmerzlinderung ein. Mit einer längeren Einnahmedauer steigt jedoch auch das Risiko für gastrointestinale Komplikationen. Zusätzlich bestehen bei den meisten Patienten Komorbiditäten, insbesondere Hypertonie und Depressionen [2], sodass sich die Auswahl der Schmerzmedikation an der NutzenRisko-Abwägung orientieren muss. Da sich bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko Naproxen aufgrund seines günstigen kardiovaskulären Verträglichkeitsprofils bei magenschonender Begleittherapie als zur Schmerzlinderung gut geeignet erwiesen hat [3, 4], hat Grünenthal sein Portfolio mit der Fixkombination Vimovo® aus dem NSAR Naproxen und dem Protonenpumpenhemmer (PPI) Esomeprazol, dem S-Enantiomer von Omeprazol, erweitert [5]. Wie die Studienergebnisse zeigen, zeichnet sich Vimovo® durch eine überzeugende Effektivität im Vergleich zu traditionellen NSAR und Coxiben, einen cleveren Magenschutz und eine patientenfreundliche Darreichungsform aus, die auch zu einer Verbesserung der Therapietreue beiträgt [7, 8, 9]. Intelligente Galenik – zwei Wirkstoffe in einer Tablette

Bei Patienten mit hohem gastrointestinalem Risiko ist eine kom-

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Naproxen plus Esomeprazol – eine innovative Fixkombination zur Behandlung von Arthroseschmerzen binierte Therapie von NSAR mit Magenschutzmitteln (PPI) indiziert. Tatsächlich nehmen aber weniger als die Hälfte der Betroffenen ein PPI regelmäßig ein. Ein Grund dafür ist die hohe Tablettenlast – mit jeder zusätzlichen Tablette sinkt die Compliance der Patienten. Daher tragen Fixkombinationen erfahrungsgemäß dazu bei, die Therapietreue zu verbessern. Vimovo® enthält das NASR Naproxen (500 mg) und den PPI Esomeprazol (20 mg) in einer Tablette mit besonderer Galenik [5]. Die sequenziell wirkstofffreisetzende Tablette besteht aus einer Hülle mit filmbeschichtetem Esomeprazol und einem magensaftresistenten Kern mit Naproxen (Abb. 1). Bereits 30 – 45 Minuten nach der Einnahme erreicht die Esomeprazol-Plasmakonzentration ein Maximum und bewirkt eine wirksame Hemmung der Säurekonzentration im Magen (Abb. 2) [6]. Gleichzeitig verhindert die magensaftresistente Beschichtung um den Naproxen-Tablettenkern die Freisetzung des Wirkstoffs bei pH-Werten unter 5. Der Tablettenkern löst sich erst im Dünndarm auf und gibt das Naproxen frei. Die Spitzenplasmakonzentration wird 3 – 5 Stunden nach Gabe einer Einzeldosis erreicht [5].

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Effektive und zugleich einfache Schmerztherapie

Vimovo® ist indiziert zur symptomatischen Behandlung von Arthrose, rheumatoider Arthritis und ankylosierender Spondylitis bei erwachsenen Patienten, bei denen das Risiko für eine Entstehung von gastrischen und/oder duodenalen Ulzera besteht, die durch NSAR hervorgerufen werden können und bei denen eine Behandlung mit geringeren Naproxen-Dosen oder mit anderen NSAR als nicht ausreichend erachtet wird [5]. Die Verträglichkeit der Fixkombination im oberen Gastrointestinaltrakt wurde in 2 randomisierten, doppelblinden Studien untersucht. Dabei wurden nach einer 6-monatigen Behandlung mit Vimovo® signifikant weniger gastrische und duodenale Ulzera beobachtet als unter der Monotherapie mit 500 mg magensaftresistentem Naproxen (ohne Esomeprazol oder anderen PPIs) [7]. Hinsichtlich der Wirksamkeit konnte für Naproxen/Esomeprazol in Nicht-Unterlegenheitsstudien eine vergleichbare Wirksamkeit mit Celecoxib gezeigt werden. Primärer Endpunkt der 12-wöchigen Behandlung war die Entwicklung des WOMAC-Index (Schmerz© VERLAG PERFUSION GMBH

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ren (Diabetes mellitus, Rauchen, Hyperlipidämie, Hypertonie) der bevorzugte Einsatz von Naproxen erwogen werden, wobei auch der zusätzliche Einsatz von PPI zu prüfen ist [10]. Fazit

Abbildung 1: Vimovo® – fixe Kombination von Naproxen und Esomeprazol in einer Tablette. EC = enteric coated (magensaftresistent überzogen), IR = immediate release (zur sofortigen Freisetzung) (Quelle: Grünenthal GmbH).

Die Fixkombination aus 500 mg Naproxen und 20 mg Esomeprazol (Vimovo®) ist eine praxisgerechte Therapieoption, die Arthrosepatienten eine effektive und zugleich einfache Schmerztherapie ermöglicht und außerdem die PatientenCompliance verbessern kann. Darüber hinaus bietet Vimovo® als einzige erstattungsfähige Fixkombination aus NSAR und PPI einen wirtschaftlichen Vorteil. Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur

Abbildung 2: Plasmakonzentrationen von Naproxen und Esomeprazol nach Verabreichung einer Einzeldosis Vimovo®; 4-fach-Crossover-Studie mit gesunden Probanden (n = 28) [6].

skala Western Ontario McMaster Universities OA Index), mit dem Schmerz, Steifheit und Funktionalität des Gelenks erfasst werden. In beiden Patientengruppen verbesserte sich der WOMAC-Index signifikant. Es wurden keine relevanten Wirksamkeitsunterschiede zwischen Celecoxib und Naproxen festgestellt [8, 9]. Ein Review zur kardiovaskulären Sicherheit von Naproxen aus dem Jahr 2017 belegt das konsistente und nachweislich günstige throm-

boembolische sowie kardiovaskuläre Gesamtsicherheitsprofil der Substanz. Grund dafür ist die hohe Selektivität für COX-1-Enzyme und die relativ schwache Selektivität für COX-2-Enzyme [4]. Ein günstiges kardiovaskuläres Verträglichkeitsprofil von Naproxen im Vergleich zu anderen tradionellen NSAR und Coxiben wurde in einer umfassenden Metaanalyse bestätigt [9]. Laut S2k-Leitlinie Gonarthrose kann bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofakto-

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1 Robert Koch-Institut (Hrsg.). Arthrose. Gesundheitsberichterstattung des Bundes. Heft 54. RKI, Berlin 2018 2 Ramos AL et al. J Rheumatol 2019, online 11. Januar; doi: 10.3899/jrheum.180668 3 Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft: UAW – News International. Dtsch Ärztebl 2013;110:A1447-A1448 4 Angiolillo DJ, Weisman SM. Am J Cardiovasc Drugs 2017;17:97-107 5 Fachinformation Vimovo® 500 mg/20 mg; Stand: Januar 2017 6 Wang-Smith L et al. J Clin Pharmacol 2012;52:670-680 7 Goldstein JL et al. Aliment Pharmacol Ther 2010;32:401-413 8 Hochberg MC et al. Curr Med Res Opin 2011;27:1243-1253 9 Coxib and traditional NSAID Trialists‘ (CNT) Collaboration. Lancet 2013; 382:769-779 10 Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF): S2k-Leitlinie Gonarthrose. Registernummer 033–004, Stand 18.01.2018 © VERLAG PERFUSION GMBH

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ei etwa 60 % der Kinder und Jugendlichen mit ADHS bleiben die Symptome im Erwachsenenalter bestehen, verändern sich aber in ihrer Ausprägung: Die Hyperaktivität wird in der Regel durch eine innere Unruhe abgelöst [1]. Weitere Kernsymptome sind Aufmerksamkeits- und Konzentrationsstörungen sowie eine gesteigerte Impulsivität. Auch ineffizientes Arbeitsverhalten sowie eine niedrige Frustrationstoleranz gehören zur Symptomatik der adulten ADHS [2]. Das damit verbundene Stigma kann negative Auswirkungen auf das Selbstwertgefühl haben und mit sozialer Isolation einhergehen. Denn die negativen Rückmeldungen, denen viele Betroffene aufgrund ihres Verhaltens ausgesetzt sind, können enorm belastend sein und die Lebensqualität erheblich einschränken. Geringer beruflicher Erfolg, Arbeitslosigkeit sowie zwischenmenschliche und familiäre Probleme treten bei Erwachsenen mit ADHS häufiger auf als bei nicht Betroffenen [1, 2]. Um diesen negativen Auswirkungen entgegenzutreten, ist die Pharmakotherapie eine wichtige Säule bei adulter ADHS. Sie wird in der aktuellen S3-Leitlinie nach der Psychoedukation als primäre Therapieoption empfohlen. Als erste Wahl bei der medikamentösen Therapie der adulten ADHS gelten dabei Psychostimulanzien [3]. Seit dem 1. Mai 2019 steht das Prodrug-Stimulans Lisdexamfetamin (LDX, Elvanse ® Adult ) als Erstlinientherapie für erwachsene ADHS-Patienten auf dem deutschen Markt zur Verfügung. Seine nachgewiesene Wirkdauer von 14 Stunden nach Einnahme sorgt für eine zuverlässige Ganztagsabdeckung [4].

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Lisdexamfetamin – eine neue First-Line-Therapie bei adulter ADHS Viele Vorteile dank Prodrug-Prinzip

Hintergrund der langen Wirkdauer ist das Prodrug-Prinzip: Nach der Einnahme wird die pharmakologisch inaktive Vorstufe Lisdexamfetamin rasch in die Blutbahn resorbiert. Dort findet primär in den Erythrozyten eine enzymgesteuerte Hydrolyse statt, bei der die Aminosäure Lysin abgespalten wird. So wird aus LDX im Tagesverlauf kontinuierlich der aktive Wirkstoff D-Amfetamin freigesetzt, der für die Verbesserung der ADHS-Kernsymptome verantwortlich ist [5]. Dieses in der ADHS-Behandlung einzigartige Prinzip bewirkt auch ein sanftes An- und Abfluten des aktiven Wirkstoffs, was von den ADHS-Patienten als angenehm

empfunden wird, weil es einen On-/Off-Effekt vermeidet und Rebound-Phänomene reduziert [6]. In einer randomisierten, doppelblinden Crossover Studie mit 127 erwachsenen ADHS-Patienten konnte die lang anhaltende Wirkdauer von LDX bestätigt werden [7]. Nach einer Dosisoptimierungsphase nahmen die Patienten an 2 Arbeitsplatzsimulationen teil, einmal mit LDX und einmal mit Placebo. Dabei wurde die Aufmerksamkeit im Tagesverlauf beurteilt. LDX erzielte zu allen gemessenen Zeitpunkten eine signifikant höhere Wirksamkeit als Placebo. Die Wirkung hielt 14 Stunden nach der morgendlichen Einnahme an (Abb. 1) [7]. Die langfristige Wirkung von LDX auf die Kernsymptomatik

Abbildung 1: Verbesserung der Aufmerksamkeit bei Erwachsenen mit ADHS unter der Behandlung mit Lisdexamfetamin (LDX, Elvanse Adult®) im Vergleich zu Placebo. Die Wirkdauer hielt bis zur letzten Beurteilung, d.h. 14 Stunden nach der morgendlichen Einnahme, an. p < 0,001 vs. Placebo zu allen Zeitpunkten; LS = Last Square (Kleinstquadrat), SE = Standardfehler [7].

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Abbildung 2: Unter der Therapie mit Lisdexamfetamin (LDX, Elvanse Adult®) kommt es zu einer anhaltenden Verbesserung der ADHS Kernsymptome über einen Zeitraum von 12 Monaten, wobei sich die Wirksamkeit bereits in Woche 1 zeigt [8].

Lisdexamfetamin Lisdexamfetamin (LDX, Elvanse Adult®) ist im Rahmen einer therapeutischen Gesamtstrategie zur Behandlung der ADHS bei Erwachsenen indiziert [4]. Das pharmakologisch inaktive Prodrug wird nach der oralen Einnahme rasch im Magen-Darm-Trakt resorbiert und primär von den Erythrozyten durch die Abspaltung von Lysin zum aktiven Wirkstoff D-Amfetamin hydrolysiert. Angenommen wird ein dualer Wirkmechanismus: D-Amfetamin hemmt die Wiederaufnahme von Dopamin und Noradrenalin in das präsynaptische Neuron und bewirkt gleichzeitig eine erhöhte Freisetzung dieser Neurotransmitter aus den Vesikeln [5].

der ADHS untersuchte eine offene einarmige Studie bei 349 Patienten. Die Studienteilnehmer durchliefen dabei eine 4-wöchige Dosisoptimierungsphase mit einer Initialdosis von 30 mg/Tag und erhielten anschließend während einer 11-monatigen Erhaltungsphase ihre jeweils optimale LDX-Dosis [8]. Die Wirkung trat bereits in Woche 1 ein und wurde über den gesamten Studienzeitraum von 12 Monaten aufrechterhalten (Abb. 2). Die Verbesserung betrug im Mittel 24,8 ± 11,7 Punkte gegenüber einem mittleren Ausgangswert von 40,6 ± 6,06 Punkten [8]. Hohe Effektstärke

Die Initialdosis beträgt 30 mg einmal täglich morgens. Die Dosis kann in etwa wöchentlichen Abständen in Schritten von jeweils um 20 mg erhöht oder reduziert werden. Die höchste empfohlene Tagesdosis beträgt 70 mg. Die Einnahme erfolgt einmal täglich morgens mit oder ohne Frühstück. Elvanse Adult® kann im Ganzen eingenommen werden; alternativ kann die Hartkapsel auch geöffnet und der gesamte Inhalt z.B. in Joghurt, Wasser oder Orangensaft gelöst werden [4].

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In einer Metaanalyse untersuchten Stuhec et al. die Wirksamkeit von LDX im Vergleich zu anderen Medikationen [8]. Ausgewertet wurden 20 randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien: 3 Studien untersuchten LDX, 2 Studien gemischte Amfetaminsalze, 14 Studien Methylphenidat und 1 Studie Modafinil, jeweils im Vergleich zu Placebo. Wie die Ergebnisse zeigen, zeichnet sich LDX durch eine hohe Effektstärke aus, wohingegen © VERLAG PERFUSION GMBH

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Methylphenidat sowie gemischte Amfetaminsalze die ADHS-Symptomatik in moderatem Umfang gegenüber Placebo verbesserten. Für Modafinil konnte keine Wirkung nachgewiesen werden [8]. Das Fazit der Autoren: Die hohe Effektstärke von LDX lässt auf ein vielversprechendes Potenzial für die Behandlung von Erwachsenen mit ADHS schließen. Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur 1 Franke B et al. Eur Neuropsychopharmacol 2018;28:1059-1088 2 Stickley A et al. Eur Psychiatry 2019;56: 91-96 3 S3-Leitlinie „ADHS bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen“, 2018; AWMF Registernummer 028-045 4 Fachinformation Elvanse Adult®; Stand: März 2019 5 Pennick M. Neuropsychiatr Dis Treat 2010;6:317-327 6 López FA et al. J Atten Disord 2017;21:5261 7 Wigal T et al. Behav Brain Funct 2010; 6:34 8 Weisler R et al. CNS Spectr 2009;14:573585 9 Stuhec M et al. Ann Pharmacother 2019; 53: 121-133

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Teriparatid-Biosimilar verbessert Therapiezugang für mehr Osteoporose-Patienten

n Deutschland werden lediglich etwa 25 % der rund 6,3 Millionen Osteoporose-Patienten adäquat behandelt. Dabei ist das Risiko für Frakturen nach einem osteoporosebedingten Wirbelkörper- oder Schenkelhalsbruch im ersten Jahr um das Fünffache erhöht. Im Durchschnitt dauert es 145 Tage bis zu einer Folgefraktur [1]. Aus diesen Zahlen ergibt sich die Notwendigkeit, Patienten mit einem hohen Frakturrisiko und Patienten nach osteoporosebedingten Frakturen frühzeitig in der Praxis zu erkennen und eine geeignete Therapie unter Berücksichtigung der DVO-Leitlinie einzuleiten, um das erhöhte Frakturrisiko deutlich senken zu können. Mit Terrosa® steht diesen Patienten seit Kurzem der bewährte osteoanabole Wirkstoff Teriparatid erstmals als Biosimilar zur Verfügung. Teriparatid ist indiziert zur Osteoporose-Behandlung bei postmenopausalen Frauen und bei Männern mit hohem Frakturrisiko sowie zur Behandlung der mit einer systemischen Langzeit-Glukokortikoidtherapie assoziierten Osteoporose bei Frauen und Männern mit hohem Frakturrisiko. Die Therapie erstreckt sich auf maximal 24 Monate und sollte im Laufe des Lebens beim selben Patienten nicht wiederholt werden [2]. Um nachhaltige Effekte zu

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erzielen, ist im Anschluss an die Behandlung mit Teriparatid eine antiresorptive Therapie empfehlenswert [1]. Bioäquivalenz bestätigt

Das in Deutschland biotechnologisch hergestellte ParathormonFragment (PTH 1-34) besitzt eine vergleichbare Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit wie das 2003 eingeführte und etablierte Referenzprodukt Forsteo®. Die Bioäquivalenz von Terrosa® wurde in einer randomisierten, doppelblinden Crossover-Studie an 54 gesunden Frauen nachgewiesen [3]. Dabei waren das pharmakodynamische sowie pharmakokinetische Profil nach einer einmaligen subkutanen Injektion von 80 µl Terrosa® (entspricht 20 µg Teriparatid) vergleichbar mit dem Referenzprodukt. Auch in Bezug auf die Sicherheit waren in dieser Studie keine signifikanten Unterschiede festzustellen. Die vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit sowie das vergleichbare Immunogenitätsprofil zum Referenzprodukt unterstreichen aktuell die Ergebnisse einer Phase-III-Studie mit Terrosa® bei 250 japanischen postmenopausalen Frauen und Männern mit hohem Frakturrisiko [4]. © VERLAG PERFUSION GMBH

AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

Teriparatid Das rekombinant hergestellte, biologisch aktive N-terminale Fragment (PTH 1-34) des humanen endogenen Parathormons (PTH 1-84) erhöht bei einmal täglicher subkutaner Verabreichung den Aufbau von neuem Knochengewebe, indem es die Differenzierung von Osteoblasten fördert und deren Aktivität stimuliert. Daraus resultiert eine erhöhte Knochenumbaurate, bei welcher der Knochenaufbau den Knochenabbau übersteigt. Indirekt bewirkt Teriparatid eine Steigerung der intestinalen Kalziumresorption, der tubulären Kalziumrückresorption und der renalen Phosphatausscheidung. Teriparatid induziert als derzeitig einziger in Europa zugelassener Wirkstoff Modeling- und Remodeling-Effekte am Knochen, d.h., alte Knochensubstanz wird durch sequenzielle Aktivierung von Osteoklasten und Osteoblasten ersetzt und aufgebaut. Die durch Teriparatid induzierte Knochenformation wird durch mechanische Belastung auch an instabilen Stellen verstärkt [2].

Wiederverwendbarer Injektionspen mit hohem Bedienkomfort

Terrosa® wird mithilfe eines hochwertigen, wiederverwendbaren Injektionspens, der während der gesamten Behandlungsdauer eingesetzt werden kann, einmal täglich vom Patienten selbst injiziert [5]. Ein hörbares und fühlbares Klicken während der Injektionsvorbereitung und Abgabe der Injektionslösung vermeidet Anwendungsfehler. Eine Überdosierung wird mechanisch verhindert. Der Pen ist nach Gebrauch im Kühlschrank bei 2 – 8° Celsius aufzubewahren. Nach 28 Anwendungen wird mit einer Drehung der Verschluss des Pens entkoppelt und die Patrone kann gewechselt werden. Qualifizierter Support für die Patienten

Mit der Einführung von Terrosa® startet Gedeon Richter gleichzeitig sein OsteoCare-Programm, das den Patienten während der 24-mo-

natigen Therapie Unterstützung bietet und dadurch auch das Praxisteam entlastet. Qualifizierte examinierte Krankenschwestern, die speziell für den Umgang mit dem Terrosa®-Injektionspen ausgebildet sind, schulen die Patienten zu Hause hinsichtlich der Selbstinjektion sowie Hygienemaßnahmen. Bei Bedarf erhalten die Patienten hilfreiche Tipps für den Alltag, insbesondere in den Bereichen Sturzprävention, Ernährung und Bewegung. Mit dem Direktlieferservice besteht die Möglichkeit, sich das Medikament über Kooperationspartner bequem nach Hause liefern zu lassen. Die Ärzte profitieren von einer gesteigerten Adhärenz ihrer Patienten durch die regelmäßige Betreuung der Betroffenen im häuslichen Umfeld. Auf Wunsch erhalten sie zudem regelmäßiges Feedback über den Therapieverlauf ihrer Patienten. Unter www.terrosapatient.de finden Ärzte und Patienten weitere Informationen inklusive Gebrauchsinformation und Injektionsvideo. OsteoCare-Patienten

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steht die passwortgeschützte Infoseite www.osteocare.de zur Verfügung. Preisgünstige Therapie lässt mehr Patienten profitieren

Terrosa® kann als Starter-Pack (1 Pen und 1 Patrone), als N1 (1 Patrone) sowie als N3 (3 Patronen) verordnet werden. Damit können mit dem Biosimilar in einem Therapiezyklus von 24 Monaten 4 anstatt 3 Patienten mit dem Referenzprodukt behandelt werden – die Kostenersparnis beträgt zwischen 20 und 25 %. Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Satellitensymposium: „Osteoanabol vor antiresorptiv – Welche Sequenztherapie für welchen Patienten?“ Vortrag von Prof. Dr. Peyman Hadji, Universität Marburg, Osteologie Kongress 28.–30. März 2019, Frankfurt am Main 2 Fachinformation Terrosa®; Stand: 26. März 2019 3 Takács I, Jókai E, Kováts DE et al. The first biosimilar approved for the treatment of osteoporosis: results of a comparative pharmacokinetic/pharmacodynamic study. Osteoporosis Intern 2018;30:675-683 4 Hagino H, Narita R, Yokoyama Y et al. A multicenter, randomized, rater-blinded, parallel-group, phase 3 study to compare the efficacy, safety, and immunogenicity of biosimilar RGB-10 and reference oncedaily teriparatide in patients with osteoporosis. Osteoporosis Intern 2019;30:20272037

NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

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icht dystrophe Myotonien (NDM) sind eine Gruppe seltener, erblich bedingter, neuromuskulärer Erkrankungen, die sich in Muskelschwäche, -schmerzen und -steifigkeit äußern. Ursache dafür sind Mutationen in den Genen für die Natrium- und Chloridkanäle, die die physiologische Erregbarkeit der Muskelzellen pathologisch verändern. Die Prävalenz der nicht dystrophen Myotonien liegt weltweit bei 1 : 100.000. Typisches Symptom ist die Unfähigkeit, eine Muskelkontraktion zu lösen. Das kann zu Problemen bei vielen alltäglichen Aktivitäten wie Händeschütteln, Treppensteigen, Blinzeln oder Überqueren der Straße führen. Dazu kommen Schmerzen und Fatigue als häufige Beschwerden. Individuell können neben Beinen und Armen auch Augenlider, Kiefer, Rachen oder Speiseröhre betroffen sein. Somit beeinträchtigen diese Erkrankungen, auch wenn sie keine prognostische Relevanz haben, die Lebensqualität der Betroffenen deutlich. Im Unterschied zu myotonen Dystrophien treten bei den nicht dystrophen Myotonien neben der Myotonie keine weiteren Störungen, insbesondere keine Dystrophien, auf. Medikamentöse Therapie mit Mexiletin

Mexiletin reduziert die Übererregbarkeit der Muskelfasermembran und dadurch die MyotonieSymptome. Zur Behandlung von Myotonien erhielt der Wirkstoff bereits 2014 den Orphan-DrugStatus. Mit der im Dezember 2018 durch die Europäische Kommission erteilten Zulassung von NaMuscla® steht Mexiletin nun als

NaMuscla® – die erste zugelassene Therapie bei nicht dystrophen Myotonien

erste und einzige offiziell zugelassene medikamentöse Therapie für die Behandlung der Myotonie bei Erwachsenen mit nicht dystrophen myotonischen Erkrankungen zur Verfügung. NaMuscla® wird oral verabreicht, und zwar mit einer empfohlenen Anfangstagesdosis von 1 Kapsel (167 mg Mexiletin). Jeweils nach einer Woche kann die Dosierung abhängig von der Schwere der Symptomatik und dem klinischen Ansprechen auf maximal 3 Kapseln täglich gesteigert werden. Vor der Therapie und 48 Stunden nach Einnahme der ersten Kapsel ist ein kardiologischer Check-up erforderlich. Patienten mit kardiovaskulären Auffälligkeiten sollten vor und nach jeder Dosiserhöhung kardiologisch überwacht werden (EKG, Echokardiographie, Langzeit-EKG) und während der Therapie jährlich. Patienten ohne Herzerkrankungen sollten alle 2 Jahre mittels EKG routinemäßig überprüft werden. Überzeugende Studienevidenz

Die Zulassung basiert auf den Daten mehrerer Studien. So wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Mexiletin in einer multizentrischen, doppelblinden, placebo

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kontrollierten Crossover-Studie (MYOMEX) bei 25 Erwachsenen mit nicht dystropher Myotonie sowie 2 weiteren placebokontrollierten klinischen Studien und einer retrospektiven Langzeitstudie dokumentiert. Mit Mexiletin konnten eine signifikante Verbesserung der Muskelsteifigkeit und eine deutliche Steigerung der Lebensqualität im Vergleich zu Placebo erreicht werden und dies bei einem sehr guten Nutzen-Risiko-Profil. Primärer Endpunkt der MYO MEX-Studie war die Einstufung der Muskelsteifigkeit anhand einer visuellen Analogskala. Der mediane absolute Delta-Wert wurde durch Mexiletin um 42 % gesenkt, unter Placebo stieg er um 2 % an (p < 0,001), was als signifikanter Behandlungseffekt zu bewerten ist. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Bauchschmerzen (12 %), Schwindel (8 %) und Schlafstörungen (12 %). Die Therapie mit Mexiletin erwies sich als sicher und gut verträglich. Dr. Peter Stiefelhagen, Hachenburg

Quelle: Medien-Round-Table im Rahmen des 92. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN): „NaMuscla – erste zugelassene Therapie bei nicht dystrophen Myotonien“, 26.9.2019 in Stuttgart, Veranstalter: Hormosan. © VERLAG PERFUSION GMBH

NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

nde August hat die Europäische Kommission den monoklonalen IgG1-Antikörper Elotuzumab (Empliciti®) in Kombination mit Pomalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (EPd) zur Behandlung des rezidivierten und refraktären Multiplen Myeloms bei Erwachsenen zugelassen, die mindestens 2 vorausgegangene Therapien, darunter Lenalidomid und einen ProteasomInhibitor, erhielten und unter der letzten Therapie eine Progression gezeigt haben [1]. Die Zulassung basiert auf Daten der ELOQUENT-3-Studie, der ersten randomisierten klinischen Studie mit einer Dreifachkombination, bei der die Standardtherapie (Pomalidomid und niedrig dosiertes Dexamethason, Pd) als Vergleichsbehandlung verwendet wurde [2]. Verdoppelung von PFS und ORR

In die randomisierte Phase-II-Studie ELOQUENT-3 wurden 117 Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem und refraktärem Multiplen Myelom eingeschlossen und entweder mit EPd (n = 60) oder Pd (n = 57) in 28-Tage-Zyklen bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität behandelt. Elotuzumab wurde im EPd-Arm intravenös in einer Dosis von 10 mg/kg KG wöchentlich für die ersten beiden Zyklen und beginnend mit dem dritten Zyklus mit 20 mg/kg KG monatlich verabreicht. Die mittlere Anzahl der Behandlungszyklen betrug im EPd-Arm 9 und 5 für den Pd-Arm. Wie die Ergebnisse der ELOQUENT-3-Studie zeigen, ließ sich durch die ergänzende Verabreichung von Elotuzumab zu Pomalidomid und Dexamethason das

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Multiples Myelom: Elotuzumab in Kombination mit Pomalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason als neue Therapieoption mediane progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) bei den stark vorbehandelten Myelom-Patienten verdoppeln: Das PFS betrug bei den mit EPd behandelten Patienten 10,25 Monate (95%-KI: 5,59 bis nicht abschätzbar) im Vergleich zu 4,67 Monaten (95%-KI: 2,83 – 7,16) bei den Patienten, die nur Pd erhielten. Dies entspricht einer Verringerung

des Progressionsrisikos um 46 % (HR: 0,54; 95%-KI: 0,34 – 0,86; p = 0,0078) im EPd-Arm verglichen mit dem Pd-Arm nach einem Follow-up von mindestens 9,1 Monaten. Auch die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) der Patienten stieg unter der Dreifachkombination im Vergleich zu Pomalidomid und niedrig dosiertem

Elotuzumab Elotuzumab (Empliciti®) ist ein humanisierter monoklonaler IgG1Antikörper, der spezifisch für das Rezeptorprotein SLAMF7 (signaling lymphocyte activation molecule family member 7) ist. Das Glykoprotein SLAMF7 wird vornehmlich auf der Oberfläche von Myelomzellen und natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) exprimiert [3], jedoch nicht im normalen Gewebe oder auf hämatopoetischen Stammzellen. Elotuzumab aktiviert das Immunsystem über einen dualen Wirkmechanismus: Zum einen führt die selektive Bindung von Elotuzumab an SLAMF7 zur direkten Aktivierung der NK-Zellen. Zum anderen bindet Elotuzumab an SLAMF7 auf den Myelomzellen und markiert diese, sodass die Tumorzellen über den Fc-Rezeptor (CD16) auf den NK-Zellen erkannt und durch die antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) zerstört werden können [4]. In nicht klinischen Modellen zeigte Elotuzumab synergistische Effekte, wenn es in Kombination mit Lenalidomid, Pomalidomid oder Bortezomib eingesetzt wird [1]. Die Erstzulassung von Elotuzumab erfolgte in Europa durch die Europäische Kommission im Jahr 2016 in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason zur Behandlung des Multiplen Myleoms bei Erwachsenen, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben.

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Dexamethason allein auf das Doppelte: Die ORR betrug bei den mit EPd behandelten Patienten 53,3 % (95%-KI: 40,0 – 66,3) gegenüber 26,3 % (95%-KI: 15,5 – 39,7; p = 0,0029) bei den Patienten, die nur Pd erhalten hatten. Auch aktuelle Daten zum OS belegen Vorteil von Elotuzumab

Die Daten der ELOQUENT-3-Studie wurden auf dem 23. Jahreskongress der Europäischen Gesellschaft für Hämatologie (EHA) 2018 vorgestellt. Aktualisierte Wirksamkeitsdaten nach einem Follow-up von mindestens 18,3 Monaten wurden im Rahmen des diesjährigen 24. EHA-Jahreskongresses 2019 präsentiert. In dieser explorativen Analyse waren

Lonsurf® erhält Zulassung für Patienten mit bereits behandeltem metastasierendem Magenkrebs Am 6. September 2019 hat die Europäische Kommission die Verwendung von Lonsurf® (Trifluridin/Tipiracil) als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom einschließlich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs, die bereits mit mindestens 2 systemischen Therapieregimen für die fortgeschrittene Erkrankung behandelt worden sind, genehmigt.

NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

insgesamt 40 Patienten (67 %) im EPd-Arm und 29 Patienten (51 %) im Pd-Arm noch am Leben (HR: 0,54; 95%-KI: 0,30 – 0,96). Das mediane Gesamtüberleben (overall survival, OS) wurde im EPdBehandlungsarm nicht erreicht. Die Häufigkeit behandlungsbedingter unerwünschter Nebenwirkungen (treatment related adverse events, TRAEs) von Grad 3 – 4 lagen in den EPd- und Pd-Behandlungsarmen auf vergleichbarem Niveau. Infektionen beliebigen Grades wurden bei 65 % der Patienten beider Arme verzeichnet. Die Raten von Neutropenie und Anämie, der häufigsten hämatologischen TRAEs Grad 3 – 4, betrugen bei den mit EPd behandelten Patienten 13 % bzw. 10 % und bei den mit Pd behandelten Patienten 27 % bzw. 20 %, obwohl die Expo-

Die Zulassung wurde durch Daten aus der globalen Phase-III-Studie TAGS (TAS-102 Magenstudie) unterstützt. Diese randomisierte, doppelblinde Studie zur Evaluierung von Lonsurf® plus Best Supportive Care (BSC) versus Placebo plus BSC bei Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom, die auf mit mindestens 2 vorherigen Therapielinien nicht angesprochen hatten, zeigte eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) (HR: 0,69; 95%-KI: 0,56 – 0,85; p = 0,00029) im Vergleich zu Placebo plus BSC. Das mediane OS bei Patienten, die mit Lonsurf® und BSC behandelt wurden, betrug 5,7 Monate gegenüber

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sition im EPd-Arm deutlich länger und die Pomalidomid-Dosisintensität in beiden Armen ähnlich war. TRAEs, die zum Therapieabbruch führten, wurden bei 18 % der EPdPatienten und bei 24 % der Pd-Patienten verzeichnet. Elisabeth Wilhelmi, München Literatur 1 Fachinformation Empliciti®; Stand: August 2019 2 Dimopoulos MA, Dytfeld D, Grosicki S et al. Elotuzumab plus pomalidomide and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med. 2018;379:1811-1822 3 Veillette A, Guo H. CS1, a SLAM family receptor involved in immune regulation, is a therapeutic target in multiple myeloma. Crit Rev Oncol Hematol 2013;88:168-177 4 Collins SM, Bakan CE, Swartzel GD et al. Elotuzumab directly enhances NK cell cytotoxicity against myeloma via CS1 ligation: evidence for augmented NK cell function complementing ADCC. Cancer Immunol Immunother 2013;62:1841-1849

3,6 Monaten unter der Behandlung mit Placebo plus BSC und die Reduktion des Sterberisikos lag bei 31 %. Das Gesamt-Sicherheitsprofil entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von Lonsurf® bei metastasiertem Darmkrebs (CRC), wobei hauptsächlich hämatologische Nebenwirkungen berichtet wurden. Die Zulassung von Trifluridin/Tipiracil ist eine richtungsweisende Entscheidung für die Patienten, denn bislang gab es keinen zugelassenen Versorgungsstandard für diese Gruppe mit „poor-risk“Patienten, die bereits mit früheren Therapien behandelt wurden. S. M.

KONGRESSE

Fortgeschrittenes kutanes Plattenepithelkarzinom: Anhaltende Tumorkontrolle mit Cemiplimab Der kürzlich zugelassene PD-1-Inhibitor Cemiplimab (Libtayo®) ist die erste und einzige für das fortgeschrittene kutane Plattenepithelkarzinom (cSCC) zugelassene Systemtherapie. Bis zu 50 % der Patienten erreichen unter der Behandlung eine schnell einsetzende und insbesondere anhaltende Tumorrückbildung. Die Folgeauswertungen der für die Zulassung relevanten Studiendaten bestätigten dies auch bei längerer Nachbeobachtungszeit: Eine anhaltende Tumorkontrolle erreichten über 60 % sowohl der Patienten mit lokal fortgeschrittener als auch der mit metastasierter Erkrankung. Cemiplimab sollte den Patienten nicht vorenthalten werden

„Wir haben mit Cemiplimab eine wichtige neue Therapieoption für Patienten mit metastasiertem sowie lokal fortgeschrittenem cSCC, die für eine kurative lokale Therapie – Operation oder Bestrahlung – nicht (mehr) in Betracht kommen“, erläuterte Professor Axel Hauschild, Universitätshautklinik Kiel, anlässlich des diesjährigen 29. Deutschen Hautkrebskongresses in Ludwigshafen. Das gelte auch für bereits vorbestrahlte Patienten. Die Behandlung mit Cemiplimab sollte Patienten mit fortgeschrittenem cSCC, die keine Kandidaten für eine kurative lokale Behandlung sind, nicht vorenthalten werden und müsse im interdisziplinären Tumorboard besprochen werden.

Anders als eine Chemotherapie und zielgerichtete Substanzen biete der PD-1-Inhibitor den Patienten die Chance auf eine anhaltende Tumorrückbildung. Die Updates der für die Zulassung relevanten Daten der Studie EMPOWER-CSCC-1 basieren auf einer längeren Nachbeobachtungszeit und bestätigen eine objektive Ansprechrate (ORR) von 49,2 % bei lokal fortgeschrittener Erkrankung bzw. 43,6 % mit Metastasen. Bei weiteren 25 – 30 % der Patienten wurde die Erkrankung stabilisiert. Eine anhaltende Krankheitskontrolle zeigte sich bei 62,7 % bzw. 62,8 % der mit Cemiplimab behandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem bzw. metastasiertem cSCC. Die mediane Überlebenszeit konnte in der laufenden Studie in beiden Patientengruppen bislang noch nicht berechnet werden. Von den Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung lebten nach 2 Jahren noch 70,6 %. Hauschild betonte, dass die zumeist älteren Patienten mit cSCC schnell (<2 Monate) und unabhängig von der Höhe der PD-L1-Expression auf Cemiplimab ansprechen; tendenziell liege die Ansprechrate bei höherer PD-L1-Expression etwas höher. Hervorzuheben sei zudem die insgesamt gute Verträglichkeit von Cemiplimab: In den Studien zeigte sich trotz eines medianen Alters von 74 Jahren keine dosislimitierende Toxizität. Aktuelle S3-Leitlinie zum cSCC

Im Juni 2019 – noch vor der Zulassung von Cemiplimab – wurde die aktualisierte S3-Leitlinie zur Behandlung des Plattenepithelkarzinoms der Haut, inklusive aktinischer Keratosen, veröffentlicht. Die Experten verweisen darauf,

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dass der Einsatz einer Systemtherapie bei Patienten ohne kurative lokale Therapieoption im interdisziplinären Tumorboard besprochen werden müsse, erläuterte Professor Ralf Gutzmer, Haut-Tumor-Zentrum, Medizinische Hochschule Hannover. Risikofaktoren für ein erhöhtes Metastasierungsrisiko bzw. eine ungünstige Prognose sind eine horizontale Tumorgröße >2 cm, die Lokalisation an Ohr oder Unterlippe, der Nachweis einer Immunsuppression, eine vertikale Tumordicke >2 mm (intermediär) bzw. >6 mm (hoch), eine G3/4-Differenzierung, eine Desmoplasie und ein perineurales Wachstum. Gutzmer wies darauf hin, dass Cemiplimab derzeit die einzige zugelassene Systemtherapie beim fortgeschrittenen cSCC ist und aufgrund der hohen Ansprechraten mit Chance auf eine anhaltende Tumorkontrolle zu favorisieren sei. Fabian Sandner, Nürnberg

Rheumatoide Arthritis: Aktuelle Daten vom EULAR Beim diesjährigen Kongress der European League Against Rheumatism (EULAR) in Madrid diskutierten Experten auf einem von Pfizer unterstützten Symposium darüber, welche Faktoren für die Therapieentscheidung bei rheumatoider Arthritis (RA) entscheidend sind, insbesondere wenn mit der initialen Behandlung das Therapieziel Remission nicht erreicht wurde. Bei diesen Patienten kommt gemäß den EULAREmpfehlungen eine Behandlung mit einem TumornekrosefaktorInhibitor (TNFi), einem biologischen DMARD (bDMARD) mit © VERLAG PERFUSION GMBH

KONGRESSE

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anderem Wirkmechanismus oder einem JAK-Inhibitor – idealerweise in Kombination mit Methotrexat (MTX) – zum Einsatz. Aspekte, die in die Wahl einer Zweitlinientherapie einfließen sollten, sind laut Professor Janet Pope, Ontario, Daten zur (Langzeit-)Wirksamkeit und -Sicherheit, Therapietreue der Patienten, Erfahrungen aus dem Versorgungsalltag sowie Präferenz von Arzt und Patient. Sind die Therapieoptionen diesbezüglich in etwa vergleichbar, gewinnen laut Pope spezielle Patientenprofile an Bedeutung und es zählen insbesondere ein schnelles Therapieansprechen, Komorbiditäten und Lebensstil des Patienten sowie die vom Patienten präferierte Applikation. Den Bedürfnissen und Wünschen vieler Patienten kommt der Januskinase (JAK)-Inhibitor Tofacitinib (Xeljanz®) durch seinen sehr schnellen Wirkeintritt und die einfache orale Darreichungsform entgegen. Zudem ist das „small molecule“ sowohl in der Kombination mit (MTX) als auch in der Monotherapie – wenn MTX kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird – gut wirksam. Deutlich wird das auch an den hohen Persistenzraten mit bis zu 5,2 Jahren Drug Survival unter Tofacitinib. Tofacitinib mit MTX kombiniert

Wie die Expertin ausführte, ist für Tofacitinib in Kombination mit MTX in Studien ein hohes und dem unter bDMARD vergleichbares Ansprechen gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) belegt. Eine gewisse Orientierung zum erwartbaren Ansprechen auf eine Zweitlinientherapie mit oder ohne MTX erlauben auch Netzwerk-Meta-Analysen.

Darin erwies sich nach 24 Wochen die Kombination mit MTX gegenüber einer Monotherapie nicht nur für den JAK-Inhibitor (Tofacitinib 5 mg 2 × täglich) hinsichtlich des ACR20/50/70-Ansprechens (71,0/52,2/28,7%) als effektiver, sondern auch für TNF-Inhibitoren. Monotherapie mit Tofacitinib

Vertragen RA-Patienten MTX als Basistherapie nicht (mehr) oder ist MTX kontraindiziert, kann Tofacitinib auch mit gutem Erfolg als Monotherapie eingesetzt werden, wie eine Auswertung des US-amerikanischen CORRONA-Registers zeigt. Hier war das Therapieansprechen ähnlich gut wie unter der Kombinationstherapie. Hinweise für ein erwartbares Ergebnis bei einer Tofacitinib-Monotherapie gibt ebenfalls eine Netzwerk-Meta-Analyse, in der das Ansprechen unter Tofacitinib 5 mg 2 × täglich mit dem unter alternativen Therapieoptionen verglichen wurde. Keines der bDMARDs wies nach 6 Monaten ein statistisch signifikant besseres ACR20-Ansprechen auf. Gleiches galt für die Therapieadhärenz. Nach den Ergebnissen des schweizerischen RA-Registers könnte Tofacitinib in der Monotherapie hinsichtlich Wirksamkeit und Therapietreue im Vergleich zu TNFi sogar numerisch vorne liegen, so Pope. Unter der Monotherapie wurde der Wirksamkeitsendpunkt eines Zustandes niedriger Krankheitsaktivität mindestens so häufig erreicht wie unter der Kombinationstherapie (OR 1,13), unter TNFi dagegen nicht (OR 0,66). Auch bei der Therapieadhärenz zeichnete sich ein positiver Trend ab. Es bedarf nun größerer Studien, um dies zu untermauern.

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Langfristige Wirksamkeit und Sicherheit

Für die langfristige Wirksamkeit von Tofacitinib liegt überzeugende Evidenz aus den Langzeitextensionen der klinischen Studien ORAL Sequel und A3921041 vor. Die gepoolten Daten aus den beiden klinischen Studien umfassen bis zu 9,5 Jahre Behandlungsdauer und 1.535 RA-Patienten. Unter der zugelassenen Dosis von Tofacitinib 5 mg 2 × täglich betrug die mediane Persistenz 5,2 Jahre. Bei seropositiven RA-Patienten, d.h. mit Nachweis von Rheumafaktor oder Antikörpern gegen citrullinierte zyklische Peptide (CCP), war sie tendenziell höher. Die Therapieadhärenz war unter Tofacitinib in der Monotherapie genauso hoch wie unter der Kombinationstherapie. Auch in puncto Langzeitsicherheit sprechen Daten aus dem Praxis alltag für Tofacitinib. Eine weitere Auswertung des US-amerikanischen CORRONA-Registers fand vergleichbare Raten an schweren Infektionen (3,51 vs. 3,29 pro 100 Patientenjahre) oder Fällen einer Tuberkulose (0,00 vs. 0,01) wie unter bDMARD. Die Rate an Herpes Zoster-Infektionen lag unter Tofacitinib höher (1,79 vs. 0,77). Wichtig zu betonen ist aus Sicht von Pope, dass es im klinischen Alltag keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko von kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere Lungenembolien oder tiefen Beinvenenthrombosen gab; es betrug im Verlauf von 5 Jahren 2,43 pro 100 Patientenjahre unter Tofacitinib versus 2,59 unter bDMARD. Elisabeth Wilhelmi, München

KONGRESSE

Klagt ein Patient über retrosternale Schmerzen und Beschwerden beim Schlucken, wird nicht selten vorschnell die Diagnose einer gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) gestellt. Speziell Schluckstörungen können jedoch auf eine eosinophile Ösophagitis (EoE) hinweisen – ein Krankheitsbild, das in seiner Bedeutung noch oft unterschätzt wird, hieß es beim „Ösophagus Update“ in Hamburg. Erstmals beschrieben wurde die EoE 1989 durch Prof. Stephen Attwood, Durham (GB), der das Krankheitsbild bei der Veranstaltung in Hamburg vorstellte. Leitsymptom ist die Dysphagie, wobei die Patienten vor allem Schwierigkeiten haben, feste Nahrung zu sich zu nehmen. Häufig werden zudem Schmerzen in der Brust angegeben. Bei Kindern fällt die Erkrankung oft durch Übelkeit und Erbrechen, Regurgitation und Verweigerung der Nahrungsaufnahme auf. Die EoE darf keinesfalls auf die leichte Schulter genommen werden, denn es kann zu gravierenden Komplikationen wie einer Bolusimpaktion kommen.

ren, die eine Dysphagie angeben und schon längere Zeit Schluckbeschwerden haben, die zugleich eine atopische Erkrankung aufweisen oder in der Kindheit daran gelitten haben, die aber nicht unter Sodbrennen oder anderen Refluxbeschwerden leiden. Bei älteren, oftmals übergewichtigen Männern mit dem Leitsymptom Sodbrennen liegt eher der Verdacht auf eine GERD nahe. Gesichert werden kann die Diagnose einer EoE durch den histologischen Nachweis einer erhöhten Zahl von Eosinophilen in der Ösophagusschleimhaut. Für die Histologie werden bei der Endoskopie in der Regel 6 Biopsien entnommen. „Die Biopsie ist wichtig, da sich bei der EoE ein unauffälliges endoskopisches Bild zeigen kann“, betonte Attwood. Die frühzeitige Diagnose ist prognostisch bedeutsam, weil das Krankheitsbild infolge der anhaltenden Inflammation unbehandelt in aller Regel progredient verläuft: „Es drohen fibrotische Veränderungen und die Ausbildung von Strikturen sowie eine Lumenverengung der Speiseröhre“, erläuterte Attwood. „Dadurch besteht ein nicht unerhebliches Risiko für eine Bolusimpaktion und auch für eine spontane Ösophagusperforation.“

Abgrenzung zur Refluxkrankheit

Akuttherapie mit BudenosidSchmelztabletten

Differenzialdiagnostisch sind vor allem die GERD und die EoE voneinander abzugrenzen. Hilfreich sind das Erscheinungsbild des Patienten und die Anamnese. Generell tritt die EoE deutlich häufiger bei Männern als bei Frauen auf. Zu denken ist an das Krankheitsbild insbesondere bei Männern mittleren Alters zwischen 30 und 50 Jah-

Als Therapieziele bei der EoE nannte Professor Stephan Miehlke, Hamburg: • die histologische und klinische Remission, • die Normalisierung der zum Teil massiv eingeschränkten Lebensqualität, • den langfristigen Remissionserhalt sowie

Eosinophile Ösophagitis: Sorgfältige Anamnese ist wegweisend

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• die Verhinderung von Komplikationen wie Bolusimpaktion und irreversibler Organschäden wie Fibrose, Remodelling, Ausbildung von Strikturen und Dilatationen. Therapeutisch wurde lange Zeit eine Eliminationsdiät propagiert, die jedoch im praktischen Alltag auf lange Sicht oft schwer durchzuhalten ist. Alternativ kann mit Protonenpumpenhemmern (PPI) behandelt werden, jedoch ist die Effektivität limitiert und die PPI sind zudem nicht zur Therapie der EoE zugelassen. Effektiver ist laut Miehlke die Behandlung mit topisch wirksamen Kortikosteroiden, wobei mit Budesonid in Form einer Schmelztablette mit Brauseeigenschaften (Jorveza®) ein erstes und bislang einziges Präparat zur Akuttherapie der EoE bei Erwachsenen zugelassen ist. Die Schmelztablette löst sich langsam im Mund auf und regt durch ihre Brauseeigenschaften den Speichelfluss an. Das im Speichel gelöste Budesonid wird mit dem Schlucken an die entzündete Schleimhaut im Ösophagus transportiert, benetzt diese gleichmäßig und kann dort lokal wirksam werden. Nachdem in einer ersten Phase-IIStudie eine gute klinische Wirksamkeit gezeigt wurde, folgte eine Phase-III-Studie bei 88 Patienten mit EoE, die 6 Wochen doppelblind randomisiert mit der Budesonid-Schmelztablette oder Placebo behandelt wurden. Dies führte bei 58 % der Patienten, die Budesonid erhielten, gegenüber 0 % unter Placebo zum primären Endpunkt, einer klinischen und histologischen Remission. Der Unterschied war statistisch signifikant (p < 0,00001). Es schloss sich eine offene Studienphase über weitere © VERLAG PERFUSION GMBH

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KONGRESSE/WISSENSWERTES

6 Wochen für die Patienten an, die noch keine klinisch-histologische Remission erreicht hatten. In dieser Zeit stieg die Rate klinisch-histologischer Remissionen auf 85 % an. Behandelt wird in einer Dosierung von 2 × 1 Schmelztablette pro Tag mit jeweils 1 mg Budesonid. Eine aktuelle Studie gibt Hinweise darauf, dass Budesonid in Form der Schmelztablette auch Bedeutung

bei der Erhaltungstherapie zukommen kann, wobei der Wirkstoff jedoch unter anderem in einer niedrigeren, bislang noch nicht zugelassenen Dosierung eingesetzt wurde. Die Budesonid-Therapie ist allgemein gut verträglich. Die Studiendaten zeigen, so Miehlke abschließend, dass kaum gravierende Nebenwirkungen auftreten, die zum Therapieabbruch führen.

Festzuhalten bleibt, dass es sich bei der EoE um ein ernst zu nehmendes Krankheitsbild handelt, für das mit der Budesonid-Schmelztablette mit Brauseeigenschaften eine erste zugelassene Therapieoption verfügbar ist, mit der eine klinische und histologische Remission erreicht werden kann, wodurch es zu einer deutlichen Besserung der Lebensqualität der Patienten kommt. Elisabeth Wilhelmi, München

An der Ursache ansetzen

genden Proteindefekt an. Orkambi® enthält 2 dieser Wirkstoffe: Der CFTR-Korrektor Lumacaftor wurde entwickelt, um die Menge an reifem Protein an der Zelloberfläche zu erhöhen, indem es auf den Defekt bei Verarbeitung und Transport des F508del-CFTRProteins abzielt. Der CFTR-Potentiator Ivacaftor soll die Funktion des CFTR-Proteins verbessern, sobald dieses die Zelloberfläche erreicht. Auf diese Weise kann das Fortschreiten der CF und die damit einhergehende Schädigung der Lunge und anderer beteiligter Organe verlangsamt und so auch der allgemeine Gesundheitszustand der Patienten verbessert werden. Eine frühe therapeutische Intervention ist gerade bei jungen CF-Patienten sinnvoll, um irreversible Organschäden zu verhindern bzw. hinauszuzögern. Im Rahmen des seit 2016 in Deutschland eingeführten erweiterten Neugeborenen-Screenings unterstützt die gesetzliche Krankenversicherung die frühzeitige Diagnose und Therapie angeborener Stoffwechselerkrankungen. Der aktuelle G-BAEntscheid trägt dieser Zielsetzung Rechnung. B. S.

Therapie der Mukoviszidose:

G-BA bestätigt Zusatznutzen von Orkambi® Der Gemeinsame Bundesausschuss hat dem CFTR-Modulator Orkambi® (Lumacaftor/Ivacaftor) einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen bei der Behandlung von Kindern mit Mukoviszidose (Cystischer Fibrose, CF) im Alter von 2 – 5 Jahren bescheinigt. Bei seiner Entscheidung berief sich der G-BA auf einen Evidenztransfer und folgte seiner Nutzenbewertung für den Einsatz der Kombinationstherapie bei Patienten ab 6 Jahren. Orkambi® ist das derzeit einzige zugelassene Medikament in Deutschland, das zur Behandlung des der CF zugrunde liegenden Proteindefekts bei Kindern im Alter von 2 – 5 Jahren mit 2 Kopien der F508del-Mutation indiziert ist. Von dieser Mutation ist in Deutschland fast die Hälfte aller CF-Kranken betroffen, 243 davon sind 2- bis 5-jährige Kinder. Ursprünglich zugelassen für einen Einsatz ab 12 Jahren, wurde die Zulassung 2018 für Patienten im Alter von 6 – 11 Jahren erweitert und Anfang dieses Jahres für 2 bis 5-jährige Kinder.

Ursache der CF ist ein defektes oder fehlendes CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator)-Protein als Folge von Mutationen im CFTR-Gen. Um an CF zu erkranken, muss ein Kind 2 defekte CFTR-Gene – von beiden Eltern eines – geerbt haben. Es sind etwa 2.000 Mutationen im CFTR-Gen bekannt. Die Mutationen werden mittels Gentest bzw. Genotypisierung nachgewiesen. Mutationen wie die F508delMutation haben zur Folge, dass an der Zelloberfläche zu wenig oder ein dysfunktionales CFTR-Protein vorhanden ist. Dadurch kommt es zu einem mangelhaften Salz- und Wasseraustausch von Zellen verschiedener Organe, einschließlich der Lunge. Die Folge ist eine Ansammlung von abnorm dickem, klebrigem Schleim, der chronische Lungeninfektionen und eine fortschreitende Schädigung der Lunge verursachen kann, die schließlich zum Tod führt. In Deutschland verstirbt etwa die Hälfte aller Mukoviszidose-Patienten vor dem Erreichen des 32. Lebensjahres. CFTR-Modulatoren setzen an dem der Erkrankung zugrunde lie-

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Kinderrheumatologie: Abatacept jetzt auch subkutan applizierbar Der immunsuppressiv wirkende modifizierte Antikörper Abatacept (Orencia®) ist nun auch in der Kinderrheumatologie zur s.c. Applikation in Form einer Fertigspritze verfügbar. Damit erweitert sich das Anwendungsgebiet: In Kombination mit Methotrexat (MTX) ist Abatacept s.c. indiziert für die Behandlung der mäßigen bis schweren aktiven polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis (pJIA) bei pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren, die auf eine vorherige Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug, DMARD), einschließlich MTX, nicht ausreichend angesprochen haben. Die Fertigspritze bietet Ärzten sowie Patienten und pflegenden Bezugspersonen nach Einweisung in die Anwendung von Abatacept die Möglichkeit, die Behandlung zu Hause durchzuführen. Für die Indikation pJIA ist die Fertigspritze in den Stärken 50, 87,5 und 125 mg erhältlich. Die Behandlung kann ohne i.v. Aufsättigungsdosis begonnen werden. Anschließend wird die s.c. Gabe gewichtsadaptiert wöchentlich wiederholt. Erweiterte Anwendung für Abatacept i.v. 250 mg Pulver

Das Anwendungsgebiet für Abatacept 250 mg Pulver, ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, wurde ebenfalls modifiziert: Abatacept ist in Kombination mit MTX jetzt auch zur Behandlung der mäßigen bis schweren aktiven pJIA bei pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren indiziert, die nicht ausreichend auf eine vorherige

DMARD-Therapie, einschließlich MTX, angesprochen haben. Hintergrund für die Modifikation der Anwendung ist die Aufhebung der Nutzungsbeschränkung, Abatacept erst nach der unzureichenden Reaktion auf mindestens einen AntiTumornekrosefaktor-alpha-Inhibitor einzusetzen. Bei einer Intoleranz gegenüber MTX oder wenn eine MTX-Behandlung nicht angezeigt ist, kann Abatacept sowohl subkutan als auch intravenös als Monotherapie eingesetzt werden. E. W.

Flurbiprofen – Halsschmerzen lindern ohne Antibiotika Mit dem Winterwetter steigt die Infektionsgefahr für Erkältungskrankheiten, die sich meist durch Halsschmerzen als erstes Anzeichen bemerkbar machen. In 8 von 10 Fällen handelt es sich um eine Virusinfektion. Vielen Patienten ist nicht bewusst, dass es dafür keine kausale Behandlungsmöglichkeit gibt und die Symptomlinderung an erster Stelle steht. Leitlinien empfehlen evidenzbasiert – insbesondere in den ersten 3 Tagen nach Krankheitsbeginn –, die Symptome mit nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR) zu behandeln. Dobendan® Direkt Spray mit dem NSAR Flurbiprofen penetriert tief in die Rachenschleimhaut und lindert die Symptome gezielt bis zu 6 Stunden – ganz ohne Zusatz eines Antibiotikums. Wirksam auch ohne Antibiotikum

Flurbiprofen wurde als niedrig dosiertes NSAR speziell zur Behand-

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lung akuter Halsschmerzen entwickelt. In Dosisfindungsstudien zeigte sich, dass nur 8,75 mg Flurbiprofen und damit ca. 9 – 18 % der früher oral eingesetzten Einzeldosis ausreichen, um Halsschmerz, Schluckbeschwerden und Entzündungsreaktion signifikant zu lindern. Flurbiprofen wirkt – ohne Zusatz eines Antibiotikums – bereits nach 5 Minuten und langanhaltend bis zu 6 Stunden. Dobendan® Direkt ist sowohl zur Behandlung der Symptome bei viralen als auch bei bakteriellen Infektionen indiziert. Bei bakteriellen Infektionen, die ein Antibiotikum erforderlich machen, kann Dobendan® Direkt zur Schmerzlinderung ergänzend eingesetzt werden, denn Antibiotika können keine schnelle Schmerzbefreiung leisten. Innovatives Spray mit Tiefeneffekt

Das NSAR Flurbiprofen wird als Spray oder als Lutschtablette lokal appliziert. Sind die Erreger in das Rachenepithel eingedrungen, entstehen Schmerz und Entzündung nicht nur oberflächlich, sondern reichen bis tief in das Gewebe hinein. Hier kommt ein wichtiger Vorteil von Dobendan® Direkt zum Tragen: die damit erzielbare Penetration tief in das Gewebe. Das NASR wirkt genau dort, wo die Entzündungsreaktion lokalisiert ist. Mit nur 3 Sprühstößen in den entzündeten Rachenraum ist die Applikation einer Einzeldosis Dobendan® Direkt Spray abgeschlossen. Durch den spezifischen Applikator wird ein druckvoller und feiner Sprühnebel erzeugt, dessen Tröpfchen klein genug sind, um einen schnellen Schluckreflex zu vermeiden. F. S. © VERLAG PERFUSION GMBH

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Neues Fachportal für Neurologen rund um die Multiple Sklerose Auf dem neuen Fachportal www. Fokus-MS.de für Neurologen stellt Sanofi Genzyme aktuelle Informationen aus der Praxis und der Wissenschaft zum Thema Multiple Sklerose zusammen. Wer es einmal nicht zum Kongress oder zur Fortbildung geschafft hat, kann sich einfach online auf den neuesten Stand bringen: Videoteams berichten direkt von den nationalen und internationalen Fachkongressen und geben Einblick in Fortbildungsveranstaltungen. Aktuelle Studien und Diskussionen werden zusammengefasst. Poster, Symposiumsberichte und Expertenstatements liefern fortlaufend einen Überblick zu neuen wissenschaftlichen Ansätzen und beleuchten aktuelle Fragestellungen der MSBehandlung. Im Produktbereich werden Fachkreise zudem ausführlich zur Anwendung und Sicherheit von Aubagio® (Teriflunomid) und Lemtrada® (Alemtuzumab) auf dem Laufenden gehalten. S.M.

Aimovig® Fertigpen 140 mg zur spezifischen Migräneprophylaxe Bereis am 06. Mai 2019 hat die Europäische Kommission die Zulassung für den Aimovig Suremg Fertigpen erteilt. click® 140 Der Pen ermöglicht eine praktische Verabreichung dieser Dosis Aimovig® (Erenumab) mit einer einzigen Injektion alle 4 Wochen. Der monoklonale, vollständig humane Antikörper hat bereits im

Juli 2018 als erste, spezifisch zur Migräneprophylaxe entwickelte Therapie die Markterlaubnis in der EU zur Migräneprophylaxe bei erwachsenen Patienten mit Migräne und mindestens 4 monatlichen Migränetagen erhalten. Erenumab hemmt den Rezeptor des Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP), von dem angenommen wird, dass er eine entscheidende Rolle bei der Migräne spielt. CGRP ist ein Neuropeptid, das im peripheren und im zentralen Nervensystem exprimiert wird. Es hat stark gefäßerweiternde Eigenschaften und spielt bei der Schmerzauslösung sowie bei der neurogenen Entzündung eine zentrale Rolle. Bei Migränepatienten lassen sich bei einem Anfall erhöhte CGRP-Werte feststellen. IQWiG bestätigt beträchtlichen Zusatznutzen

Wie die klinische Studie LIBERTY zeigte, profitierten Patienten, die bereits mehrere Therapien zur Migräneprophylaxe erfolglos abgebrochen hatten (Metoprolol bzw. Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin, Valproinsäure oder Clostridium botulinum Toxin Typ A bei chronischer Migräne), von der 140-mg-Dosis von

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Aimovig®. Den beträchtlichen Zusatznutzen bei bereits mehrfach erfolglos vortherapierten Patienten bestätigte auch das Institut für Qualitätssicherung und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG). In der multizentrischen, randomisierten, 12-wöchigen, placebokontrollierten Phase-IIIb-Studie LIBERTY waren 246 Patienten mit episodischer Migräne (4 – 14 monatliche Migränetage, 2 – 4 erfolglos abgebrochene Pharmakotherapien zur Migräneprophylaxe) eingeschlossen. 30 % dieser schwer zu behandelnde Patienten erreichten unter der 140-mgDosierung von Aimovig® nach 12 Wochen eine Reduktion der monatlichen Migränetage um mindestens 50 %, wobei die Verträglichkeit auf Placebo-Niveau blieb. 6 % der Patienten waren völlig migränefrei. Der Effekt von Aimovig® zeigte sich auch in den anderen klinischen Studien oft bereits nach einem Monat, eine in der Migräneprophylaxe sehr kurze Dauer bis zum Wirkeintritt. Weltweit werden bereits mehr als 200.000 Patienten mit Aimovig® behandelt, davon über 5.000 in Deutschland. Der Aimovig Sureclick®-Fertigpen 140 mg ist seit 1. Juni 2019 in Deutschland verfügbar. Er wird zum gleichen Preis angeboten wie der Aimovig Sureclick®-Fertigpen 70 mg. Auch die bestehenden Rabattverträge mit gesetzlichen Krankenkassen gelten für beide Stärken. Der aktuelle Stand der Rabattverträge ist unter www. zusammen-gesund.de/aimovig rabattvertraege einsehbar. S. M.

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Titelbild: Die patentierte NanoTherm® Therapie der MagForce AG ist eine hochwirksame und schonende Tumorbehandlung auf Basis der Nanotechnologie (Bildnachweis: bvmed.de).

Herausgeber: Prof. Dr. med. Karl-Ludwig Resch, FBK Deutsches Institut für Gesundheitsforschung gGmbH, Kirchstraße 8, 08645 Bad Elster Univ.-Prof. Dr. med. Hermann Eichstädt, Leiter Bereich Kardiologie RZP Potsdam und Geschäftsführer BBGK e.V. Berlin Konstanzer Straße 61 10707 Berlin Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. M. Alexander, Infektiologie, Berlin Prof. Dr. L. Beck, Gynäkologie, Düsseldorf Prof. Dr. Berndt, Innere Medizin, Berlin Prof. Dr. H.-K. Breddin, Innere Medizin, Frankfurt/Main Prof. Dr. K. M. Einhäupl, Neurologie, Berlin Prof. Dr. E. Erdmann, Kardiologie, Köln Prof. Dr. Dr. med. E. Ernst, University of Exeter, UK Prof. Dr. K. Falke, Anästhesiologie, Berlin Prof. Dr. K. Federlin, Innere Medizin, Gießen Prof. Dr. E. Gerlach, Physiologie, München Prof. Dr. H. Helge, Kinderheilkunde, Berlin Prof. Dr. R. Herrmann, Onkologie, Basel Prof. Dr. W. Jonat, Gynäkologie, Hamburg Prof. Dr. H. Kewitz, Klin. Pharmakol. Berlin Prof. Dr. B. Lemmer, Pharmakologie, Mannheim/Heidelberg

Prof. Dr. med. R. Lorenz, Neurochirurgie, Frankfurt Prof Dr. J. Mann, Nephrologie, München Dr. med. Veselin Mitrovic, Kardiologie, Klinische Pharmakologie, Bad Nauheim Prof. Dr. R. Nagel, Urologie, Berlin Prof. Dr. E.-A. Noack, Pharmakologie, Düsseldorf Prof. Dr. P. Ostendorf, Hämatologie, Hamburg Prof. Dr. Th. Philipp, Innere Medizin, Essen Priv.-Doz. Dr. med. B. Richter, Ernährung – Stoffwechsel, Düsseldorf Prof. Dr. H. Rieger, Angiologie, Aachen Prof. Dr. H. Roskamm, Kardiologie, Bad Krozingen Prof. Dr. E. Rüther, Psychiatrie, Göttingen Prof. Dr. med. A. Schrey, Pharmakologie, Düsseldorf Dr. Dr. med. C. Sieger, Gesundheitspolitik u. Gesundheitsökonomie, München Prof. Dr. E. Standl, Innere Medizin, München Prof. Dr. W. T. Ulmer, Pulmologie, Bochum Schriftleitung: Prof. Dr. med. Karl-Ludwig Resch, FBK Deutsches Institut für Gesundheitsforschung gGmbH, Kirchstraße 8, 08645 Bad Elster Telefon: 037437 557-0 Bibliothek: 037437 2214 [Library] E-Mail DIG: info@d-i-g.org E-Mail persönlich: k.l.resch@d-i-g.org

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Die Zeitschrift erscheint 6mal im Jahr; Jahresabonnement € 66,00 inkl. MwSt. zzgl. Versandspesen. Einzelheft € 11,00 inkl. MwSt. zzgl. Versandspesen. Studenten-Abo zum halben Preis. Der Abonnementpreis ist im Voraus zahlbar. Stornierungen sind bis 6 Wochen vor Ablauf eines Kalenderjahres möglich. Abonnementbestellungen direkt beim Verlag. Geschäftsführerin: Sibylle Michna Anschrift wie Verlag

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Literaturangaben: 1. Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365: 981–992. Eliquis 2,5 mg Filmtabletten. Eliquis 5 mg Filmtabletten. Wirkstoff: Apixaban. Zusammensetzung: Wirkstoff: 2,5 mg bzw. 5 mg Apixaban. Sonst. Bestandteile: Lactose, Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Titandioxid, Triacetin, Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O; Eliquis 5 mg zusätzlich: Eisen(III)-oxid. Anwendungsgebiete: Prophylaxe v. Schlaganfällen u. systemischen Embolien bei erw. Pat. mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern u. einem o. mehreren Risikofaktoren, wie Schlaganfall o. TIA in der Anamnese, Alter ≥75 Jahren, Hypertonie, Diabetes mellitus, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥II). Behandlung v. tiefen Venenthrombosen (TVT) u. Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe v. rezidivierenden TVT und LE bei Erw. Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Prophylaxe venöser Thromboembolien bei erw. Pat. nach elektiven Hüft- o. Kniegelenksersatzoperationen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gg. den Wirkstoff o.e.d. sonst. Bestandteile; akute klinisch relevante Blutung; Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie u. einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind. Läsionen o. klinische Situationen, falls sie als signifikanter Risikofaktor für eine schwere Blutung angesehen werden (z.B. akute o. kürzl. aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien m. hohem Blutungsrisiko, kürzl. aufgetretene Hirn- o. Rückenmarksverletzungen, kürzl. erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark o. Augen, kürzl. aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte o. vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen o. größere intraspinale o. intrazerebrale vaskuläre Anomalien). Gleichzeitige Anwendung anderer Antikoagulanzien z.B. UFH, niedermol. Heparine, Heparinderivate, orale Antikoagulanzien außer bei Umstellung der Antikoagulation oder mit UFH in Dosen um die Durchgängigkeit e. zentralvenösen o. arteriellen Katheters zu erhalten oder während einer Katheterablation. Nebenwirkungen: Häufig: Anämie, Thrombozytopenie; Blutungen am Auge (einschließlich Bindehautblutung); Blutungen, Hämatome, Hypotonie (einschließlich Blutdruckabfall während des Eingriffs); Epistaxis; Übelkeit, Gastrointestinale Blutung, Blutung im Mundraum, Rektalblutung, Zahnfleischblutung; erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte Alanin-Aminotransferase; Hautausschlag; Hämaturie; Abnormale vaginale Blutung, urogenitale Blutung; Kontusion. Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, allergisches Ödem, anaphylaktische Reaktion, Pruritus; Gehirnblutung; Intraabdominalblutung; Hämoptyse; Hämorrhoidalblutung, Hämatochezie; abnormale Leberfunktionstests, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Blutwerte für alkalische Phosphatase, erhöhte Blutwerte für Bilirubin; Alopezie, Muskelblutung; Blutung an der Applikationsstelle; Okkultes Blut positiv; Postoperative Blutung (einschließlich postoperatives Hämatom, Wundblutung, Hämatom an Gefäßpunktionsstelle und Blutung an der Kathetereinstichstelle), Wundsekretion, Blutungen an der Inzisionsstelle (einschließlich Hämatom an der Inzisionsstelle), intraoperative Blutung, Traumatische Blutung. Selten: Blutung der Atemwege; Retroperitoneale Blutung; Weitere Hinweise: siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Plaza 254 - Blanchardstown Corporate Park 2 - Dublin 15, D15 T867, Irland. Version 11