Journal2017 03 internet by Sibylle Michna

ISSN 1432-4334 JAHRGANG 26 HEFT 3 Juli 2017

FÜR PHARMAKOLOGIE UND THERAPIE

JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND THERAPY

Ruxolitinib zur Behandlung der Polycythaemia vera – aktuelle Studiendaten zeigen Überlegenheit gegenüber Standardtherapien Hepatische Enzephalopathie rechtzeitig erkennen und konsequent therapieren Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen: Fortschritte auf dem Weg zur individualisierten Therapie Behandlung der CED-assoziierten Eisenmangelanämie mit oralem Eisen(III)-Maltol Eslicarbazepinacetat in der Monotherapie fokaler Anfälle bei Erwachsenen Proteasom-Inhibitor Ixazomib erweitert Behandlungsmöglichkeiten des multiplen Myeloms In-vitro-Untersuchung zur antiinflammatorischen Wirkung von Benzydamin-Lutschtabletten Obeticholsäure zur Behandlung der primär biliären Cholangitis zugelassen Neue individualisierte Immunglobulin-Therapie bietet Patienten mehr Flexibilität im Alltag

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PERFUSION

WIR KSA NEU: N ILAR ® MKEI ACH IS B T UN G D SIC EWIESE EI TR NE APS , HID HERHEIT S/M VON KD U ND F MF Zugelassene Indikationen: *

TRAPS

CAPS

HIDS / MKD

Still Syndrom

FMF

Gichtarthritis

(SJIA, AOSD)

* Fachinformation ILARIS®

Ilaris® 150 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung/ Ilaris® 150 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung Wirkstoff: Canakinumab (mittels rekomb. DNA-Technol. in murinen Myelomzellen Sp2/0 produz., hum. monoklon. AK). Zus.-setz.: 1 Durchstechfl. enth.: Arzneil. wirks. Bestandt.: Canakinumab 150 mg. Sonst. Bestandt.: Pulver: Sucrose, L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Polysorbat 80. Zusätzl. bei Ilaris Pulver u. Lösungsmittel: Lösungsmittel: Wasser für Inj.-zwecke. Anwendungsgebiete: B. Erwach., Jugendl. u. Kdrn. ab 2 J. für d. Behandl. folg. autoinflammator. period. Fiebersyndr.: Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome (CAPS) (darunter: Muckle-Wells Syndrom (MWS); multisystem. entzündl. Erkrank. m. Beginn im Neugeborenenalter (neonatal onset multisystem inflammatory disease; NOMID)/Chron. infantiles neuro-dermo-artikuläres Syndrom (chronic infantile neurological, cutaneous, articular syndrome; CINCA); schwere Formen d. familiären autoinflammatorischen Kältesyndroms (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome; FCAS)/Familiäre Kälteurtikaria (familial cold urticaria; FCU) m. Anzeichen u. Sympt., d. über einen kälteinduzierten urtikariellen Hautausschlag hinausgehen); - Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom (TRAPS); - Hyperimmunoglobulin-D-Syndrom (HIDS)/Mevalonatkinase-Defizienz (MKD); - Familiäres Mittelmeerfieber (FMF) (ggf. in Komb. mit Colchicin). Still-Syndrom: Behandl. d. aktiven Still-Syndroms einschl. d. adulten Still-Syndroms (Adult-Onset Still’s Disease; AOSD) u. d. system. juvenilen idiopath. Arthritis (SJIA) bei Pat. ab 2 J. angew., die auf bisherige Therapien m. NSAR u. syst. Kortikosteroiden unzureichend angesprochen haben. Ilaris kann als Monotherapie od. in Komb. m. Methotrexat verabr. werden. Gichtarthritis: Zur symptomat. Behandl. v. erwachs. Pat. mit häufigen Gichtanfällen (mind. 3 Anfälle in d. vorangeg. 12 Mo.), b. denen NSAR u. Colchizin kontraind. sind, nicht verträglich sind od. keine ausreich. Wirk. zeigen u. für die wiederholte Behandl.-zyklen mit Kortikosteroiden nicht infrage kommen. Gegenanz.: Überempfindlichkeit gg. d. Wirkstoff od. einen d. sonst. Bestandteile. Aktive, schwere Infektionen. Nebenw.: Sehr häufig: Infekt. d. Atemwege (einschl. Pneumonie, Bronchitis, Influenza, Virusinfektion, Sinusitis, Rhinitis, Pharyngitis, Tonsillitis, Nasopharyngitis, Infekt. d. oberen Atemwege), Ohrinfektion, Cellulitis, Gastroenteritis, Harnwegsinfekt. Oberbauchbeschw. (SJIA). Reakt. an d. Inj.-stelle. Gelenkschm. (SJIA). Vermind. renale Kreatininclearance (SJIA), Proteinurie (SJIA), Leukopenie (SJIA). Häufig: Vulvovaginale Candidiasis. Schwindel/Vertigo. Neutropenie. Schmerzen d. Skelettmuskulatur (SJIA), Rückenschm. (Gichtarthritis). Erschöpfung/Asthenie (Gichtarthritis). Gelegentlich: Gastroösophag. Refluxkrankh. (Gichtarthritis). Erniedrigte Thrombozytenzahl. Häufigk. nicht bekannt: Opportunist. Infekt. Verschreibungspflichtig. Weit. Angaben: S. Fachinformationen. Stand: März 2017 (MS 04/17.14). Novartis Pharma GmbH, Roonstr. 25, 90429 Nürnberg. Tel.: (09 11) 273-0, Fax: (09 11) 273-12 653. www.novartis.de

EDITORIAL

Mein heutiges Thema hat viel damit zu tun, wer in einer Gruppe „das Sagen hat“. Im Tierreich gibt es viele, gut nachvollziehbare Beispiele dafür, dass eine größere Zahl von gemeinsam lebenden Individuen einer Art nicht im modernen Sinne basisdemokratisch ihren Zusammenhalt regelt, sondern sich demjenigen in ihren Reihen unterordnet, der durch besondere Eigenschaften hervorsticht. Weisheit und Erfahrung wären da ein Motiv – man denke nur an die sprichwörtliche Leitkuh bei den Elefanten. Viel häufiger kommt es jedoch vor, dass der Stärkste in der Gruppe sich zum Chef macht – nicht zuletzt auch bei unseren Verwandten, den Gorillas. Für die „Macht des Stärkeren“, auch als „ehernes Gesetz des Dschungels“ bezeichnet, gibt es auch in unserem Zusammenleben endlos viele (meist ärgerliche) Beispiele. Dabei hat die Menschheit schon vor Zeiten viel subtilere Taktiken hervorgebracht. In der Antike gibt es völkerübergreifend kaum einen erfolgreichen Chef, der nicht für sich eine göttliche Abstammung reklamiert hätte: Der sumerische Gottkönig Gilgamesch, Alexander der Große, Kaiser Augustus, die Pharaonen sowieso. Germanische Königsfamilien natürlich auch. Das Prinzip bewährte sich ebenfalls in Südamerika bei den Mayas und Inkas sowie vielerorts in Afrika. In Asien sogar im ganz großen Stil: der Kaiser von China, der japanische Tenno, der thailändische Rama. In Indien hat bis heute der Stammbaum Einfluss auf die gesellschaftliche Stellung, auf den Beruf. Gott sei Dank muss man hierzulande nicht Angehöriger einer bestimmten Kaste sein, um Priester werden zu können. Oder Arzt. Und wenn einmal einem/r Kollegen/ in unterstellt wird, ihm/ihr sei das „in die Wiege gelegt“ worden, so würde niemand daraus ernsthaft schließen, dass dies eine Alternative zu Büffeln und dem Martyrium dreier Staatsexamina wäre. Und dennoch predigen die Hüter un-

Ausübung der Heilkunde: Hohe Hürden statt Closed Shop! seres Standes landauf landab, dass es keine „Nebengötter“ geben könne. Wohl weil nicht sein kann, was nicht sein darf. So wurde und wird die „Ausübung der Heilkunde“ als Monopol des Arztes mit Zähnen und Klauen verteidigt. Und mit dem immer gleichen Argument: „zum Wohle des Patienten“. Will sagen, alle anderen, die sich daran versuchen, können das nicht und können deshalb den Patienten nur schaden. Dabei haben selbst in den vielen Jahrzehnten seit Inkrafttreten des Heilpraktikergesetzes im Februar 1939 etliche Generationen von berufsmäßigen Ausübern der Heilkunde ohne Bestallung nicht so viel mehr schlimme Schlagzeilen verursacht als die ärztlichen Kunstfehler, dass jemals eine ernsthafte Diskussion über eine Abschaffung „zum Wohle der Patienten“ losgetreten worden wäre. Und dies, wohlgemerkt, ohne heilpraktischen Gegenstandskatalog. Wieso, frage ich mich, sollten da Berufe mit anspruchsvollem medizinischem Curriculum grundsätzlich eine Gefahr für das Patientenwohl darstellen? Wenn Ärzte vor ihrem Studium keine Ärzte waren und mit genauso wenig medizinischer Fachkompetenz den Schulabschluss feierten wie Menschen, die später einen anderen Beruf ergriffen, wenn Ärzte also durch ihr Studium zu Ärzten wurden (und eben nicht kraft eines besonderen Gens), dann kann man nicht ernsthaft negieren, dass auch andere Studiengänge Lehrinhalte inkorporieren, die zu einer Ausübung der Heilkunde befähigen. In den USA bilden ca. 35 osteopathische Universitäten Osteopathen aus, die zusammen mit den „medical doctors“ gemeinsam die Gesund-

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Prof. Dr. med. K.-L. Resch, Bad Elster

heitsversorgung der Bevölkerung sicherstellen. In den Niederlanden und Schweden ist das (akademische) Curriculum von Physiotherapeuten darauf ausgelegt, dass Patienten der „Erstkontakt“ angeboten werden kann. In Großbritannien belegen umfangreiche Studien den Benefit für Patienten durch „Nurse Practitioners“, entsprechend ausgebildete Krankenschwestern mit klar umrissenen Spielregeln zum Erstkontakt. Die europäische Harmonisierung der akademischen Ausbildung, der sog. Bologna-Prozess, schafft hierzu auch in Deutschland die Voraussetzungen. Es wird Zeit, dass die Vertreter des ärztlichen Berufsstands den Fuß von der Bremse nehmen und sich in eine grundlegende Reform der „Ausübung der Heilkunde“ einbringen. Da kann das soeben auf dem Deutschen Ärztetag nolens volens erfolgte Abnicken eines in anderen Ländern längst erfolgreichen und bewährten Berufsbilds, das des Arztassistenten, nur ein ers© VERLAG PERFUSION GMBH

INHALT

ter Schritt sein [1]. Mir war spätestens nach einem Gutachten, das ich im Jahr 2013 im Rahmen der „Förderrichtlinie Demographischer Wandel“ für die Sächsische Staatskanzlei verfasst habe [2], klar, dass das Wohl der Patienten vor allem davon abhängt, wie gut es gelingt, Versorgungsketten zu gestalten, um Menschen mit ihren (immer häufiger) chronischen Gesundheitsstörungen über viele Jahre eine möglichst hohe Lebensqualität zu sichern und dazu die verschiedenen Kompetenzen eines Teams unterschiedlicher medizinischer Fachberufe unter einen Hut zu bringen. Letzteres im Versorgungsalltag ebenso wie in der Entwicklung der Curricula der Beteiligten. Da kann die „Unterstützung“ des Arztassistenten, der soeben bemerkenswerterweise sogar zum Titelthema des Deutschen Ärzteblatts avancierte [3], übrigens nicht ohne das „ceterum censeo“, den Verweis (7mal auf 2 Seiten Text) auf die Delegation als ehernes Prinzip, nur ein erster kleiner Schritt sein. Exakt vor 5 Jahren habe ich an dieser Stelle die Frage gestellt, ob das ärztliche Heilkunde-Monopol noch zeitgemäß sei [4]. Dabei ist inzwischen offenkundig, dass sich damit die medizinische Versorgung nicht dauerhaft sicherstellen lassen wird. Und schon gar nicht das Wohl der Patienten ... Karl-Ludwig Resch, Bad Elster

Quellen 1 http://www.bundesaerztekammer.de/ presse/pressemitteilungen/news-detail/ deutscher-aerztetag-unterstuetzt-delegationsmodell-physician-assistant/ 2 www.demografie.sachsen.de/download/ DIG-Abschlussbericht.pdf 3 Korzilius H, Osterloh F. Nichtärztliche Gesundheitsberufe: Ärzte sollen entlastet werden. Dtsch Ärztebl 2017;114:A1302-A-1306 4 Resch KL. Ist das ärztliche HeilkundeMonopol noch zeitgemäß? J Pharmakol Ther 2012;21:73-74

ÜBERSICHTSARBEIT Ruxolitinib zur Behandlung der Polycythaemia vera – aktuelle Studiendaten zeigen Überlegenheit gegenüber Standardtherapien Brigitte Söllner

AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS Hepatische Enzephalopathie rechtzeitig erkennen und konsequent therapieren

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen: Fortschritte auf dem Weg zur individualisierten Therapie

Behandlung der CED-assoziierten Eisenmangelanämie mit oralem Eisen(III)-Maltol

NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL Eslicarbazepinacetat in der Monotherapie fokaler Anfälle bei Erwachsenen

Proteasom-Inhibitor Ixazomib erweitert Behandlungsmöglichkeiten des multiplen Myeloms

In-vitro-Untersuchung zur antiinflammatorischen Wirkung von Benzydamin-Lutschtabletten

Obeticholsäure zur Behandlung der primär biliären Cholangitis zugelassen

Neue individualisierte Immunglobulin-Therapie bietet Patienten mehr Flexibilität im Alltag

RUBRIKEN Wissenswertes Kongresse

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97, 106 100 © VERLAG PERFUSION GMBH

Colitis ulcerosa und Morbus Crohn:

PRÄZISE THERAPIE AM ORT DER ENTZÜNDUNG

WIRKT DARMSELEKTIV

! Erster darmselektiver Integrin-Antagonist bei Erwachsenen mit mittelschweren bis schweren aktiven Formen von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa 1-4 ! Anhaltende Remission 2-3 ! Günstiges Verträglichkeitsprofil 5-6 ! Das vorteilhafte Nutzen-Risiko-Profil macht Vedolizumab zu einer nützlichen Option für die Langzeittherapie 5

Zugelassen nach konventioneller Therapie 1 1. Fachinformation Entyvio®, Stand 11/2015 2. Feagan BG, et al. N Engl J Med. 2013: 369(8); 699-710 3. Sandborn WJ, et al. N Engl J Med. 2013: 369 (8); 711-721 4. Wyant T, et al. Gut 2014; 0. 1-7. doi: 10.1136/gutjnl-2014-307127. 5. Colombel J-F et al. Gut 2016, 0:1-13 6. Bye WA, et. al. 2017 00:1-13 Entyvio® 300 mg, Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Wirkstoff: Vedolizumab. Zusammensetzung: Arzneilich wirksamer Bestandteil: Jede Durchstechflasche enthält 300 mg Vedolizumab; nach Rekonstitution enthält 1 ml Infusionslösung 60 mg Vedolizumab. Sonstige Bestandteile: L-Histidin, L-Histidin-Monohydrochlorid, L-ArgininHydrochlorid, Saccharose, Polysorbat 80. Anwendungsgebiete: Colitis ulcerosa: Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa, die entweder auf konventionelle Therapie oder einen der Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen. Morbus Crohn: Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn, die entweder auf konventionelle Therapie oder einen der Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Aktive schwere Infektionen wie Tuberkulose, Sepsis, Cytomegalievirus, Listeriose und opportunistische Infektionen, wie z. B. progressive multifokale Leuko-enzephalopathie (PML) (siehe Abschnitt 4.4 Fachinformation). Nebenwirkungen: Sehr häufig: Nasopharyngitis, Kopfschmerzen, Arthralgie; Häufig: Bronchitis, Gastroenteritis, Infektionen der oberen Atemwege, Grippe, Sinusitis, Pharyngitis, Parästhesie, Hypertonie, oropharyngeale Schmerzen, verstopfte Nase, Husten, anale Abszesse, Analfissur, Übelkeit, Verdauungsstörungen, Verstopfung, aufgeblähter Bauch, Blähungen, Hämorrhoiden, Hautausschlag, Juckreiz, Ekzem, Erythem, Nachtschweiß, Akne, Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Muskelschwäche, Müdigkeit, Schmerzen in den Extre-mitäten, Fieber; Gelegentlich: Infektion der Atemwege, Vulvovaginalkandidose, Mundsoor, Follikulitis, Reizungen an der Infusionsstelle (einschl.: Schmerzen und Reizungen an der Einstichstelle), infusionsbedingte Reaktionen, Schüttelfrost, Kältegefühl. Bei einem Patienten mit Morbus Crohn wurde während der 2. Infusion ein schwerwiegendes unerwünschtes IR-Ereignis berichtet (die berichteten Symptome waren Dyspnoe, Bronchospasmus, Urtikaria, Hitzewallungen, Hautausschlag und erhöhter Blutdruck und Herzfrequenz), das mit Absetzen der Infusion und Behandlung mit Antihistaminika und intravenös verabreichtem Hydrocortison erfolgreich behandelt wurde. Infektionen: In kontroll. Studien und der Open-Label-Fortsetzungsstudie mit Vedolizumab bei Erwachsenen wurden schwerwiegende Infektionen wie Tuberkulose, Sepsis (einige mit tödlichem Ausgang), Salmonellen-Sepsis, Listerien-Meningitis und Cytomegalievirus-Colitis berichtet. Malignität: Bisherige Ergebnisse aus dem klinischen Programm lassen nicht auf ein erhöhtes Risiko für maligne Erkrankungen schließen, jedoch war das Auftreten von Krebserkrankungen gering und die langfristige Exposition war begrenzt. Langzeituntersuchungen zur Sicherheit dauern noch an. Wechselwirkungen sowie weitere Hinweise: siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. EU-Zulassungsinhaber: Takeda Pharma A/S, Taastrup, Dänemark. Kontaktadresse d. Pharm. Unternehmens in Deutschland: Takeda GmbH, BykGulden-Straße 2, 78467 Konstanz, Tel.: 08008253325, medinfo@takeda.de. Stand: 11/2015

ÜBERSICHTSARBEIT

Ruxolitinib zur Behandlung der Polycythaemia vera – aktuelle Studiendaten zeigen Überlegenheit gegenüber Standardtherapien Brigitte Söllner, Erlangen

ZUSAMMENFASSUNG Polycythaemia vera ist eine seltene Blutkrebserkrankung, die mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen einhergeht und belastende Symptome mit sich bringt. Bisherige Behandlungsoptionen sind in der Lage, lebensbedrohliche Komplikationen zu verhindern, können die Symptomlast allerdings oft nicht umfassend senken. In einer aktuellen Studie wurden bisherige PV-Standardtherapien mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi®) verglichen. Hierbei zeigten Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, im Vergleich zur Standardtherapie eine deutliche, nachhaltige Reduktion der Milzgröße, eine anhaltende Kontrolle des Hämatokritwertes sowie eine erhebliche Reduktion der Symptomlast. Schlüsselwörter: Polycythaemia vera, Blutkrebs, Januskinase, Tyrosinkinase-Inhibitor, Ruxolitinib, RESPONSE-Studie

ie Polycythaemia vera (PV) bildet mit der primären Myelofibrose,deressenziellenThrombozythämieundanderen ErkrankungendieGruppederPhiladelphia-Chromosom-negativen Neoplasien, die durch das Fehlen eines speziellen Fusionsgens charakterisiertsind[1].Hauptursache der PV ist eine Überaktivierung des JAK-STAT*-Signalweges, die durchdiemutationsbedingteÜberaktivitäteinerTyrosinkinase–der Januskinase (JAK) – ausgelöst wird [2]. Die daraus resultierende gesteigerte Zellproliferation, insbesondere der Erythrozyten, führt zum Anstieg der Blutviskosität, dieeinerhöhtesRisikofürthromboembolischeKomplikationenmit sichbringt[3].ImspäterenVerlauf derErkrankungbestehtdieGefahr einer Progression der Erkrankung hinzueinersekundärenMyelofibrose (Post-PV-Myelofibrose) oder zueinerakutenmyeloischenLeukämie[4,5,6].DasSymptombild der PV umfasst unter anderem chronischeErschöpfung(Fatigue), brennenden Juckreiz (Pruritus), Schlaflosigkeit sowie Nacht*JAK = Januskinase, STAT = Signaltrans- duktorenundAktivatorenderTranskription

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schweiß und stellt für die Betroffenen eine schwere Belastung dar [2, 7, 8]. Ursache der Symptome sind oft dysregulierte Zytokinantworten, die ebenfalls durch die Überaktivierung des JAK-STATSignalweges ausgelöst werden [9].ImspäterenKrankheitsverlauf kanneszurAusbildungeinerSplenomegaliekommen[2]. Bisherige Behandlungsoptionen

Bisherige Behandlungsoptionen der PV fokussieren insbesondere auf die Senkung der Blutviskosität, um das Auftreten thromboembolischer Komplikationen zu verhindern [2]. Als verlässlicher Indikator wird dazu der Hämatokritwert herangezogen. So weisen Patienten mit Hämatokritwerten zwischen 45 und 50% im Vergleich zu Patienten mit Werten unter 45% eine vierfach höhere Wahrscheinlichkeit auf, an kardiovaskulären Komplikationen zu versterben[10]. Die in Deutschland zugelassenen Behandlungsoptionen bei PV umfassen neben Aderlässen (Phlebotomie) auch die zytoreduktive Therapie mit Hydroxycarbamid © VERLAG PERFUSION GMBH

ÜBERSICHTSARBEIT

Ursache der PV: Überaktivität der Januskinase 2 Bei der Mehrzahl von Patienten mit Polycythaemia vera liegt eine Punktmutation im Gen der Januskinase (JAK) 2 vor. Januskinasen sind für die intrazelluläre Weiterleitung von Proliferationssignalen über den JAK-STAT-Signalweg verantwortlich, die durch Rezeptorbindung von Zytokinen und Wachstumshormonen ausgelöst werden. Bei PV handelt es sich in 95 % der Fälle um eine JAK2 V617FMutation im Exon 14, in 3 % im Exon 12 [2].

Die Mutation führt zu einer konstitutiven Kinase-Aktivierung und resultiert in einer gesteigerten Zellproliferation, von der insbesondere die Erythropoese, aber auch die Granulopoese und Megakaryopoese betroffen sind. PV-Patienten weisen zusätzlich eine erhöhte Produktion an proinflammatorischen Zytokinen und Wachstumsfaktoren auf, die für eine Vielzahl der Krankheitssymptome verantwortlich ist.

(Hydroxyurea, HU) [2]. Letztere führt zu einer deutlichen ReduktiondesHämatokritwertesundkann thromboembolische Komplikationen verhindern [11, 12], übt allerdingsnurbegrenztEinflussaufdie belastendenSymptomeaus[7].Zudem ist die HU-Behandlung nicht für alle PV-Patienten geeignet: Etwa10%derBetroffenenweisen eineResistenzgegenüberHUauf,2 Drittel sprechen nur unvollständig aufdieTherapieanoderreagieren mit schweren Nebenwirkungen (HU-Intoleranz)[13,14].

Ruxolitinib

BeiRuxolitinib(Jakavi®) handelt essichumeineSubstanzausder KlassederTyrosinkinase-Inhibitoren. Ruxolitinib bindet an die Januskinasen1und2undhemmt derenAktivität,wodurcheskontrollierend in den dysregulierten JAK-STAT-Signalwegeingreifen kann [15]. Seit August 2012 ist Jakavi ® zur Behandlung der primären Myelofibrose in der EU zugelassen.DieeuropaweiteZulassung zur Behandlung der PV

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bei Erwachsenen mit Intoleranz oderResistenzgegenüberHUerfolgteimMärz2015[15]. Ruxolitinib im Vergleich zur Standardtherapie: die RESPONSE-Studie

GrundlagederZulassungvonJakavi® bei PV-Patienten bildet die RESPONSE-Studie [16]. Hierbei handelt es sich um eine weltweite, offene Phase-III-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von RuxolitinibimVergleichzurbesten verfügbaren Standardtherapie (best available therapy, BAT). In dieStudiewurden222PV-Patienten aufgenommen, die eine Intoleranz oder Resistenz gegenüber HU aufwiesen. Die Teilnehmer warenrandomisiertin2Gruppen eingeteilt:PatienteninderRuxolitinib-Gruppe (n=110) erhielten eine Startdosis von 10mg Ruxolitinib zweimal täglich, Patienten in der Standardtherapie-Gruppe (n=112) eine Monotherapie, die vom behandelnden Arzt patientenspezifisch verordnet wurde. Die jeweiligen Dosierungen wurdenmitdemZielangepasst,einen Hämatokritwert <45% zu erreichen. Die Standardtherapien beinhaltetenHUinnebenwirkungsarmen Konzentrationen (58,9%), (pegyliertes) Interferon-Alpha (11,6%), Anagrelid (7,1%), Immunmodulatoren (Thalidomid und Lenadomid, 4,5%) sowie Pipobroman (1,8%); eine weitere Behandlungsform stellte die Überwachung ohne medikamentösebzw.zytoreduktiveIntervention (15,2%) dar. Alle Patienten wurdenzusätzlichmitniedrigdosierter Acetylsalicylsäure behandelt, sofern aus ärztlicher Sicht keine Kontraindikationen bestanden. © VERLAG PERFUSION GMBH

ÜBERSICHTSARBEIT

PatientenausderStandardtherapieGruppebesaßendieMöglichkeit,ab Woche32nachBehandlungsbeginn indieRuxolitinib-Gruppezuwechseln,wennsiekeinAnsprechenauf ihreaktuelleTherapiezeigtenoder wenn sie eine Progression der Erkrankungaufwiesen. Primäre und sekundäre Endpunkte der Studie

Der zusammengesetzte primäre Endpunkt der RESPONSE-Studie bestandausderKontrolledesHämatokrits sowie einer Reduktion des Milzvolumens um mindestens 35% in der 32. Woche nach Behandlungsbeginn. Die Hämatokrit-Kontrolle war definiert als fehlende Notwendigkeit für PhlebotomienvonWoche8bis32sowie maximal eine Phlebotomie zwischen Gruppeneinteilung und der 8. Woche. Die Reduktion des Milzvolumens wurde durch bildgebende Verfahren (Magnetresonanztomographie und Computertomographie)ermittelt. Sekundäre Endpunkte der Studie umfassten eine anhaltende Therapieantwort,Symptomreduktionum mindestens 50%, Sicherheit und VerträglichkeitderTherapiesowie Veränderung der Lebensqualität und der körperlichen Leistungsfähigkeit. Die Symptomschwere wurdeanhandderFragebögenMyeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form (MPNSAF), Pruritus Symptom Impact ScaleundPatientGlobalImpressionofChangebeurteilt. Reduktion des Milzvolumens und Hämatokrit-Kontrolle

Patienten der Ruxolitinib-Gruppe wiesen signifikant häufiger eine

Abbildung 1: In der RESPONSE-Studie zeigten die mit Ruxolitinib (Jakavi®) behandelten PatienteneinsignifikantbesseresAnsprechenalsdiePatientenunterStandardtherapie(BAT) (p<0,0001).DargestelltsindderAnteilderPatientenderRuxolitinib-undderBAT-Gruppe,die denzusammengesetztenEndpunktKombinationderParameterHämatokrit-KontrolleundReduktiondesMilzvolumenserreichenkonnten,sowiedieErgebnissefürdiejeweiligenEinzelparameterReduktiondesMilzvolumensundHämatokrit-Kontrolle.PatientenmitHämatokritKontrollebenötigtenvonWoche8bisWoche32derStudiekeinePhlebotomieundmaximal einePhlebotomiezwischenBehandlungsbeginnundWoche8.EineReduktiondesMilzvolumenswurdeanhanddesAusgangsbefundsbeiStudienbeginnermittelt[16].

Abbildung2:DauerdesAnsprechens.AngegebenistderAnteildermitRuloxitinibbehandeltenPV-Patienten,dieüberdenzeitlichenVerlaufhinwegihrprimäresAnsprechen(KombinationausreduziertemMilzvolumenundHämatokrit-Kontrolle)aufrechterhielten[16]. *EinPatientunterRuxolitinibverlordasprimäreAnsprechenzwischenWoche36und42. **PatientenmitRisiko:DieAnzahlderPatientenreduziertsichüberdieZeit,daPatienten ohneerfassteWerteausunterschiedlichenGründenzensiertwurden.

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ÜBERSICHTSARBEIT

Reduktion des Milzvolumens bei gleichzeitiger Hämatokrit-Kontrolle in Woche 32 auf (20,9% in der Ruxolitinib-Gruppe gegenüber 0,9%inderBAT-Gruppe)(Abb.1). Die Wahrscheinlichkeit, diese sogenannte Primärantwort über ein Jahraufrechtzuerhalten,laginder Ruxolitinib-Gruppebei94%(Abb. 2).Insgesamtkonntebei60%der Patienten der Ruxolitinib-Gruppe eine Hämatokrit-Kontrolle beobachtet werden, unter Standardtherapie bei 19,6% der Patienten. Dieser Effekt stellte sich in der Ruxolitinib-Gruppealters-undgeschlechtsunabhängigdar. Mindestens eine Komponente des primären Endpunkts (Milzreduktion oder Hämatokrit-Kontrolle) wurdevon77,3%derPatientenin der Ruxolitinib-Gruppe erreicht. Eine komplette hämatologische Remission wurde bei 23,8% der Studienteilnehmer in der Ruxolitinib-Gruppe und bei 8,9% der Patienten unter Standardtherapie beobachtet. Zwischen Woche 8 und 32 mussten sich mehr Patienten unter Standardtherapiemindestenseiner Phlebotomie unterziehen (62,4% gegenüber 19,8% in der Ruxolitinib-Gruppe). Dabei benötigten 20,2% der Patienten aus der Standardtherapie-Gruppemehrals 3Phlebotomien,unterRuxolitinib warenes2,8%.

Abbildung3:VerbesserungderPV-SymptomatikbeiderMehrheitderPatienten.Angegeben sinddieVeränderungenderSymptomebeiPatientenunterRuxolitinib-Behandlung(Jakavi®) sowieunterStandardtherapie(BAT).DieSymptomewurdenwiefolgtgruppiert:alle14Symptome,Zytokin-assoziierteSymptome(chronischeErschöpfung,Juckreiz,Muskelschmerzen, Nachtschweiß und Schwitzen am Tag), Hyperviskositäts-assoziierte Symptome (Sehstörungen, Schwindelgefühl, Konzentrationsprobleme, Kopfschmerzen,Taubheit/Kribbeln in Händen/Füßen, Tinnitus, Hautrötung) sowie Splenomegalie-assoziierte Symptome (abdominelle BeschwerdenundfrühzeitigesSättigungsgefühl).MPN-SAF=MyeloproliferativeNeoplasm SymptomAssessmentForm[16]

Reduktion der Symptomlast, Verbesserung der Lebensqualität

Bei 49% der Studienteilnehmer, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, war eine Reduktion der Symptome von über 50% zu beobachtenimVergleichzu5%der Patienten unter Standardtherapie (Abb. 3). Wurden die BeschwerdennachihrenUrsachengruppiert,

Abbildung 4: Reduktion der PV-Symptome. Die Symptomlast wurde bei Gruppeneinteilung undWoche32mittelsFragebogenermittelt.NurPatientenmitFragebogen-Werten>0sowohl beiGruppeneinteilungalsauchinWoche32wurdeninderAuswertungberücksichtigt[16].

soführtedieBehandlungmitRuxolitinib zu einer umfassenderen Reduktion der Zytokin-, Hyperviskositäts- und Splenomegalie-

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assoziierten Symptome als die Standardtherapie(Abb.3).Bei13 der 14 untersuchten Symptome konnte durch die Behandlung mit © VERLAG PERFUSION GMBH

ÜBERSICHTSARBEIT

RuxolitinibeinedeutlicheVerbesserung erreicht werden. Lediglich beim Symptom „Ohrgeräusche“ ließen sich keine Veränderungen erzielen. Im Gegensatz hierzu wurden unter der Standardtherapie Symptomverschlechterungen, insbesondere bei den Symptomen „Ohrgeräusche“, „Taubheit/KribbelninHändenundFüßen“sowie bei „Konzentrationsproblemen“ beobachtet(Abb.4).Vorallemdie alsbesondersbelastendempfundenen Symptome brennender Juckreiz,Tag-undNachtschweißsowie chronische Müdigkeit (Fatigue) konnten durch die Behandlung mit Ruxolitinib deutlich gebessert werden(Abb.4). Patienten unter Ruxolitinib zeigtenimGegensatzzuPatientenmit Standardtherapie innerhalb des Beobachtungszeitraums von 32 Wochen eine anhaltende VerbesserungderLebensqualitätundder körperlichen Funktionsfähigkeit (Abb.5). Senkung der Allellast

Patienten mit PV weisen in etwa 98%allerFälleeineJAK2-Mutationauf[2].EineerhöhteAllellast ist mit einem erhöhten Risiko für dieEntwicklungvonSplenomegalien,Pruritussowiethromboembolischen Komplikationen assoziiert [12]. In der RESPONSE-Studie konnte in der Ruxolitinib-Gruppe eine Reduktion der Allellast um 12,2%beobachtetwerden.ImGegensatzhierzukamesinderStandardtherapie-GruppezueinemAnstieg der Allellast um 1,2%. Die AllellastinderRuxolitinib-Gruppe verringerte sich mit zunehmender Behandlungsdauer(maximaleAbnahmebei34,7%inWoche112).

Abbildung5:Schnelle,dauerhafteVerbesserungderLebensqualitätundLeistungsfähigkeitunterRuxolitinib(Jakavi®).DieBewertungdesGesundheitszustandsundderFunktionsfähigkeit wurdebeiGruppeneinteilungundWoche32mittelsFragebogenermittelt.NurPatientenmit Fragebogen-Werten >0 sowohl bei Gruppeneinteilung als auch in Woche 32 wurden in der Auswertungberücksichtigt[16].PositiveWertestelleneineVerbesserung,negativeWerteeine Verschlechterungdar.

Nachhaltiger klinischer Nutzen von Ruxolitinib bei unkontrollierter PV

Zum Ende des Beobachtungszeitraumshatten17Patientenausder Ruxolitinib-Gruppe (15,5%) und 108 Patienten aus der Standardtherapie-Gruppe (96,4%) ihre Behandlung vorzeitig abgebrochen.HauptgrundderBeendigung wardiefehlendeWirksamkeitder Therapie (0% in der Ruxolitinib-

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Gruppe und 87,5% in der Standardtherapie-Gruppe),gefolgtvon der Entscheidung des Patienten (5,5% in der Ruxolitinib-Gruppe und4,5%inderStandardtherapieGruppe) und Nebenwirkungen (3,6% in der Ruxolitinib-Gruppe und 1,8% in der Standardtherapie-Gruppe). Insgesamt wechselten 96 Patienten (85,7%) aus der Standardtherapie-Gruppe in oder nachWoche32indieGruppemit Ruxolitinib-Behandlung. © VERLAG PERFUSION GMBH

ÜBERSICHTSARBEIT

Kürzlich präsentierte Follow-upDaten der RESPONSE-Studie bestätigen die anhaltende Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ruxolitinib bei PV über 80 Wochen[17].Sowiesen9von10Patienten über diesen Zeitraum eine anhaltende Hämatokrit-Kontrolle auf; alle Patienten des Ruxolitinib-Arms konnten dabei ihre bis Woche 32 erzielte Reduktion des Milzvolumensum≥35%aufrecht erhalten. Therapieabbrüche waren selten: 83% der Patienten wurden durchgehend mit Ruxolitinib behandelt.VonStudienbeginnbiszur Woche 32 benötigten 80,2% der Patienten unter Ruxolitinib keine Aderlasstherapie,zwischenWoche 32 und 80 stieg dieserAnteil auf 89,8%an[17]. Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen beinhalteten in beiden Gruppen Anämien und Lymphopenien, jeweilsmitniedrigemSchweregrad. Thromboembolische Komplikationen wurden bei 6 Patienten in der Standardtherapie-Gruppe und einem Patient in der RuxolitinibGruppe beobachtet. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3–4) traten unter Standardtherapie deutlich häufigeraufalsunterRuxolitinibBehandlung (44,0% gegenüber 28,8%). Herpes-Zoster-Infektionen mit leichtem Schweregrad betrafen 7 Patienten unter der Therapie mit Ruxolitinib und keine Patienten mit Standardtherapie. Insgesamt unterschied sich die Anzahl der Infektionen aller Schweregrade unter Standardtherapie und Ruxolitinib-Therapie nicht voneinander (41,8%inderRuxolitinib-Gruppe,

36,9% in der StandardtherapieGruppe). Fazit

DieDatenderRESPONSE-Studie weisen auf eine deutliche ÜberlegenheitvonRuxolitinibgegenüber den Standardtherapien bei PVPatienten mit HU-Intoleranz und -Resistenzhin.Aufgrundderbeobachteten,anhaltendenHämatokritKontrolle sowie der deutlichen Reduktion der Symptomlast stellt Ruxolitinib einen neuen und vielversprechendenAnsatz in der Behandlung der PV dar. Somit kann Ruxolitinibalsbereitszugelassene Therapieoption einen wichtigen Beitrag zur Verhinderung thromboebolischer Komplikationen, zur ReduktionderSymptomlastsowie zurVerbesserungderLebensqualitätbeiPV-Patientenleisten.

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Anschrift der Verfasserin: BrigitteSöllner Medizinjournalistin Lärchenweg10 91058Erlangen brigitte.soellner@online.de

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Hepatische Enzephalopathie rechtzeitig erkennen und konsequent therapieren

ie Leber leidet bekanntlich still, weshalb die Diagnose „Leberzirrhose“ für viele bislang beschwerdefreie Patienten oftunerwartetkommt.Dochnicht nurdeshalbsolltederHausarztseinenLeberpatientenbesondereAufmerksamkeit schenken. Durch regelmäßige Konsultationen kommt ihmauchbeiderDiagnosederhepatischen Enzephalopathie (HE) als schwerwiegender KomplikationderLeberzirrhoseeineentscheidendeRollezu. Frühe Diagnose ist entscheidend

DiePathogenesederHEwirdunter anderem damit erklärt, dass aus dem Darm aufgenommenes Ammoniak nicht entgiftet werden undsoneurotoxischwirkenkann. Die Symptome reichen von leichten kognitiven Einschränkungen bis hin zum Koma. Häufig wird dieHEinderPraxisnichterkannt, da sichdieersten Symptomesehr unspezifisch darstellen können: anhaltende Müdigkeit, Konzentrations- und Gedächtnisschwäche, Schwierigkeiten beim Lesen und Schreiben, zeitliche Desorientierung, Persönlichkeitsveränderungen und motorische Beeinträchtigungen wie etwa ein unsicherer Gang[1,2].BeiPatientenmitei-

Langfristige Rezidivprophylaxe mit Rifaxmin-α

phylaxeerfolgen[1].Hierbeispielt der Hausarzt eine entscheidende Rolle, indem er die in der Klinik eingeleitete Rezidivprophylaxe konsequentweiterführt.Dennauch wenn die HE episodisch verläuft, ist sie eine chronische Erkrankung mitschubförmigemVerlauf,beider weitere Episoden einer HE wahrscheinlichsind[3]. Um die Rezidivquote kontinuierlich so niedrig wie möglich zu halten, steht mit Rifaxmin-α (Xifaxan® 550mg) seit 2013 ein gut verträgliches, praktisch nicht resorbierbares Antibiotikum zur Verfügung. Das Rifamycinderivat hat ein breites Wirkspektrum und hemmt unter anderem ammoniakbildende Darmbakterien. Dies kannbeiPatientenmitschwereingeschränkter Leberfunktion die Ammoniakexposition vermindern undsodieHE-Rezidivratesenken [5*,6**]. Aufgrund seines guten Verträglichkeitsprofils [7] eignet sich der Wirkstoff besonders für eine langfristige prophylaktische Erhaltungstherapie [1, 8]. Darüber hinaus entwickeln sich unter der Therapiekeineklinischrelevanten Resistenzen[7].

Um die Zunahme kognitiver DefizitezuvermeidenunddieLebensqualitätderPatientenzuverbessern, sollteeinekonsequenteRezidivpro-

* 9 1%derPatienteninbeidenBehandlungsarmen erhielten als Begleitmedikation Lactulose. **89,8%derPatientenerhieltenalsBegleitmedikationLactulose.

nerbekanntenLeberzirrhosemuss beidiesenSymptomenaneineHE gedacht und dies entsprechend weiter abgeklärt werden. ErhärtenpsychometrischeTestswieder Zahlenverbindungstest diesenAnfangsverdacht,solltederPatientan eineKliniküberwiesenwerden. Kognitive Defizite vermeiden und Lebensqualität verbessern

Eine rechtzeitig eingeleitete Therapieistbesonderswichtig,daim schubförmigen Verlauf mit jeder weiteren Episode die kognitiven Defizite des Patienten zunehmen können[3].GleichzeitigistdieHE bei Patientenmitalkoholinduzierter Leberzirrhose bereits in einem frühenStadiummiteinererhöhten Mortalität sowie Einschränkungen der Lebensqualität (HRQoL = Health-Related Quality of Life) verknüpft [4] und kann im weiteren Verlauf zum Verlust der Persönlichkeit und zum Leberkoma führen[1,2].

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In klinischen Studien senkte das darmselektive Antibiotikum Rifaximin-α, das meist in KombinationmitLactuloseverabreicht wird, das relative Risiko für wiederkehrende Episoden um 58% [5*]undträgtsodazubei,diekognitivenFähigkeitenderPatienten zuschützenundderenLebensqualitätzuverbessern[9]. Elisabeth Wilhelmi, München

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen: Fortschritte auf dem Weg zur individualisierten Therapie

Literatur 1 Vilstrup H H et al. Hepatology 2014;61: 642-659. 2 Zhan T et al. Dtsch Ärztebl Int 2012; 109:180-187 3 Bajaj JS et al. Gastroenterol 2010;138: 2332-2340 4 Jepsen P et al. Hepatology 2010;51:16751682 5 Bass NM et al. N Engl J Med 2010;362: 1071-1081 6 MullenKDetal.ClinGastroenterolHepatol2014;12:1390-1397 7 Fachinformation Xifaxan®550mg; Stand Juli2016 8 ChronicLiverDiseaseFoundation.Hepatic Enzephalopathy Update: Prophylactic Therapy to Prevent Hepatic Encephalopathy.August2012 9 Sanyal A et al. Aliment Pharmacol Ther 2011;34:853-861

olitis ulcerosa (CU) und MorbusCrohn(MC)sinddie beidenhäufigstenchronischentzündlichen Darmerkrankungen (CED). Bei der Versorgung von CED-Patienten ist es neben einer frühzeitigen Diagnose entscheidend, ein individuell auf den Patienten zugeschnittenes Behandlungskonzept zu entwickeln, das ihm eine hohe Lebensqualität ermöglicht.Esistjedochoftschwierig,ausderVielzahlderaktuellen neuen Behandlungsoptionen den besten Ansatz für den einzelnen Patientenauszuwählen.Einewichtige Therapieoption stellt hierbei der Integrin-α4β7-Antagonist Vedolizumab(Entyvio®)dar.Vedolizumab ist zugelassen für erwachsenePatientenmitmittelschweren bis schweren aktiven Formen von CU und MC, bei denen konventionelle Therapien oder TNF-αAntagonisten versagt haben, die darauf nur unzureichend ansprechen oder bei denen eine Unverträglichkeitvorliegt[1].

digkeit und chronischen Durchfällen, die die Lebensqualität oftmals erheblich einschränken. Die Erkrankung kann sich darüber hinaus auch an extraintestinalen Organen(z.B.Gelenken,Hautund Augen) manifestieren. Viele Patientenmüssenzudemaufgrundvon krankheitsbedingten KomplikationenimLaufeihresLebensoperiert werden; insbesondere wenn es zu Darmstenosen,FistelnoderDarmkrebskommt.EinefrühzeitigeErkennungundeffektiveBehandlung vonCEDsinddaherentscheidend, umKomplikationenzuvermeiden und eine hohe Lebensqualität zu ermöglichen. Diese Ziele sind oft jedoch nur schwer zu erreichen, da CED-Erkrankungen individuell sehr unterschiedlich verlaufen können und Biomarker für den weiteren Krankheitsverlauf weitgehend fehlen. Es ist daher oft schwierig, für den einzelnen PatientenausderVielfaltderaktuellen neuen Behandlungsoptionen den bestenAnsatzauszuwählen.

Ziel ist die maßgeschneiderte individuelle Betreuung

Zielgerichtete biologische Therapie mit dem Antikörper Vedolizumab

InDeutschlandsindetwa320.000 Patienten von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen betroffen. CED-Patienten leiden vor allemunterBauchschmerzen,Mü-

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DadiePathogenesederCEDnoch immernichtvollständigentschlüsseltist,gibtesnochkeinenkausalenoderkurativenTherapieansatz. © VERLAG PERFUSION GMBH

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Vedolizumab – der erste darmselektive Integrin-Antagonist Vedolizumab (Entyvio®) ist ein biotechnologisch hergestellter humanisierter monoklonaler Antikörper mit einem neuartigen Wirkmechanismus für die Behandlung der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen Colitis ulcerosa und Morbus Crohn. Als Integrin-α4β7-Antagonist wirkt Vedolizumab nicht systemisch im ganzen Körper, sondern selektiv in der Darmregion. Das Adhäsionsmolekül α4β7-Integrin vermittelt die selektive Einwanderung proinflammatorischer T-HelferLymphozyten in die Darmwand und spielt somit eine Schlüsselrolle bei der Entstehung des Entzündungsprozesses bei CED [5, 6]: Durch Bindung von α4β7-Integrin an das mukosale Adressin-Zelladhäsionsmolekül-1 (MAdCAM-1) auf Endothelzellen kommt es zur Infiltration des Gastrointestinaltrakts durch dorthin einwandernde pathogene Lymphozyten. MAdCAM-1 wird bevorzugt im Darmgewebe exprimiert und an Orten chronischer Entzündung hochreguliert [7].

Vedolizumab bindet ausschließlich und selektiv an das α4β7-Integrin an der Oberfläche in der Blutbahn strömender aktivierter Lymphozyten und blockiert so deren Interaktion mit MAdCAM-1. Dadurch wird die Migration der Lymphozyten in das entzündete Darmgewebe eingeschränkt, sodass die ortsständige Entzündung abklingt.

Vedolizumab verhindert durch die Bindung an α4β7-Integrin auf den proinflammatorischen Lymphozyten, dass diese in die Darmwand eindringen (© Takeda).

Proinflammatorische Lymphozyten werden gezielt zum Darm geführt und verursachen dort die Entzündung (© Takeda).

Ziel der CED-Behandlung ist neben derAbheilung der mukosalen EntzündungdieInduktionundErhaltung einer kortikosteroidfreien Remission.LangeZeitstandendafürnurrelativunspezifischwirkendeSubstanzenwieKortikosteroide und Immunsuppressiva zur Verfügung,mitdenenaberbeieinem Teil der Patienten keine langfristige Krankheitskontrolle erreicht werdenkonnte. Den entscheidenden Durchbruch brachte die Entwicklung zielge-

Der hochselektiv auf die Darmwand gerichtete Integrin-Antagonist übt keine stemische Immunsuppression aus. Dadurch unterscheidet sich Vedolizumab von den bisher zur Behandlung von CED in Europa zugelassenen verfügbaren Biologika (TNF-α-Antagonisten), die auf einer systemischen Immunsuppression aufbauen.

richteter CED-Therapien. Ihre ersten zugelassenen Vertreter waren die TNF-α-Antagonisten. AberauchbeiderBehandlungmit diesenBiologikazeigtesich,dass es eine Subgruppe von Patienten gibt, die bereits primär nicht auf diese Therapie ansprechen bzw. einen sekundären Wirkverlust aufweisen und dann nicht mehr ansprechen. EinweitererSchrittaufdemGebiet der biologischen CED-Therapien war die Entwicklung von Vedoli-

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zumab, eines humanisierten monoklonalen Antikörpers, der sich gezielt gegen das zelluläre Adhäsionsmolekül α4β7-Integrin auf demGefäßendothelderDarmwand richtet. Durch diese darmspezifische Blockade wird die Migration von Lymphozyten in das entzündete Darmgewebe reduziert [1]. Vedolizumabistseit2014zugelassen für erwachsene Patienten mit mittelschweren bis schweren aktivenFormenvonCUundMC,bei denen konventionelle Therapien © VERLAG PERFUSION GMBH

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oder TNF-α-Antagonisten versagt haben,diedaraufnurunzureichend ansprechen oder bei denen eine Unverträglichkeitvorliegt[1].Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vedolizumab wurden in 3 großen randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studien (GEMINI-Studien) nachgewiesen [2,3,4]. Grundsätzlich kann jede der genannten Substanzklassen eingesetzt werden, wenn bei einem Patienten die klinische Indikation zurantikörperbasiertenBiologikatherapie besteht. Da die Therapie jedoch immer bei einer Subgruppe von Patienten keine klinische Wirksamkeit zeigt, wäre es aus klinischer–undmedizinökonomischer – Sicht sehr wichtig, einen Prädiktor für das therapeutische Ansprechen zu finden. So könnte für jeden Patienten eine maßgeschneiderteTherapiegefundenund wirkungslose Therapieversuche könntenvermiedenwerden. Hochentwickelte Endoskopietechniken zur präzisen Beurteilung der Mukosaheilung

AlswesentlichesZielderBehandlung von CED-Patienten gilt die Mukosaheilung,dasiemaßgeblich den weiteren klinischen Verlauf und das Auftreten von Komplikationen beeinflusst. Daher bildet dieendoskopischeBeurteilungder mukosalen Entzündungsaktivität

einen zentralen Bestandteil der Behandlung von CED-Patienten. Seit der Einführung der HighDefinition-Endoskopie hat die technologische Entwicklung eine rasante Entwicklung genommen. Soerlaubendieoptischeunddigitale Chromoendoskopie eine verbesserte Beurteilung vonAusmaß und Schweregrad der intestinalen Entzündung und sind zudem als sogenannte „Push-of-a-button“Techniken jederzeit verfügbar. Für die mikroskopische Darstellung der mukosalen Oberfläche imGastrointestinaltraktstehenzudemhochauflösendeTechnologien wie Magnifikationsendoskopie, Endozytoskopie und konfokale Laserendomikroskopie zur Verfügung. Damit ist bereits während der laufenden Untersuchung eine feingewebliche Beurteilung der Schleimhaut als „optische Biopsie“möglich. Einen entscheidenden Beitrag für die Verbesserung des CED-Managements könnte die sogenannte molekulare Endoskopie mit markierten Antikörpern leisten, die am Universitätsklinikum Erlangengetestetwird.Hierbeiwerden farbstoffmarkierte Sonden und deren Visualisierung mittels endoskopischerTechnikenmitultrastrukturellerAuflösungverwendet. Studien haben gezeigt, dass sich mitdiesermodernenFormderEndoskopieerstmalsdasAnsprechen bei einzelnen CED-Patienten auf ihre Therapie mit einem TNF-α-

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BlockeroderVedolizumabvorhersagenlässt[8,9]. Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 FachinformationEntyvio®;Stand:November2015 2 FeaganB,RutgeertsP,SandsBetal.Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med2013;369:699-710 3 SandbornW, Feagan B, Rutgeerts P et al. Vedolizumab as induction and maintenancetherapyforCrohn’sdisease.NEngl JMed2013;369:711-721 4 Sands BE, Feagan BG, Rutgeerts P et al. Effects of vedolizumab induction therapy forpatientswithCrohn’sdiseaseinwhom tumor necrosis factor antagonist treatment failed. Gastroenterology 2014;147:618627 5 Soler D, Chapman T, Yang LL et al. The binding specificity and selective antagonism of vedolizumab, an anti-alpha4beta7 integrin therapeutic antibody in development for inflammatory bowel diseases. J PharmacolExpTher2009;330:864-875 6 Gledhill T, Bodger K. New and emerging treatmentsforulcerativecolitis:afocuson vedolizumab.Biologics2013;7:123-130 7 BriskinM,Winsor-HinesD,SyjanAetal. Human mucosal addressin cell adhesion molecule-1 is preferentially expressed in intestinal tract and associated lymphoid tissue.AmJPathol1997;151:97-110 8 AtreyaR,NeumannH,NeufertCetal.In vivo imaging using fluorescent antibodies totumornecrosisfactorpredictstherapeutic response in Crohn’s disease. Nat Med 2014;20:313-318 9 RathT,BojarskiC,NeurathMFetal.Molecular imaging of mucosal α4β7 integrin expression with the fluorescent anti-adhesionantibodyvedolizumabinCrohn’sdisease. Gastrointest Endosc 2017. doi: 10.1016/j.gie.2017.01.012.[Epubaheadof print] Quelle: G Insight Klinik-Workshop am Universitätsklinikum Erlangen, 29. März 2017. Veranstalter:TakedaPharmaVertriebGmbH &Co.KG

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Behandlung der CED-assoziierten Eisenmangelanämie mit oralem Eisen(III)-Maltol

ufgrund des Blutverlusts, der Malabsorption und chronischen Entzündungen leiden zwischen 36 und 76% der Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) an einer Eisenmangelanämie [1]. DiesekanneineReihevonSymptomenverursachen,diediekörperlichen und kognitiven Funktionen derPatientenbeeinträchtigen,wobei nahezu jeder Aspekt des täglichen Lebens negativ beeinflusst wird[2].Soführtz.B.dieFatigue nicht nur zu Einschränkungen der LeistungsfähigkeitimBeruf,inder Schuleundzuhause,sondernwirkt sichauchnachteiligaufdasSoziallebenaus[3].MitderBehandlung derAnämieverbessertsichdieLebensqualität der Patienten, wobei die Verbesserung unabhängig von der klinischen Aktivität der CED ist [1, 4]. Internationale wie auch nationaleLeitlinienempfehlendaherbeinachgewiesenerEisenmangelanämiebeiCEDeineEisensubstitution,dieoraloderbeischwerer Anämie intravenös erfolgen kann [5,6]. Grenzen der oralen Therapie mit zweiwertigen Eisenpräparaten

Orale zweiwertige Eisenpräparate haben im Therapieansprechen bei

der CED-begleitenden Eisenmangelanämie oft Limitationen: Mehr als 90% des aufgenommenen zweiwertigenEisenswerdennicht absorbiert, die Restdosis verbleibt imdistalenBereichdesDarms[2, 7]. Dies kann zumAuftreten gastrointestinaler Nebenwirkungen führen, darunter Übelkeit, Flatulenz, Diarrhö und Magenerosion. 70% der CED-Patienten geben an, mit oralen zweiwertigen Eisenpräparaten aufgrund fehlender Verträglichkeit oder mangels Wirksamkeit unzufrieden zu sein [3].FolglichsetztbiszueinDrittel der Patienten die Behandlung mit zweiwertigem Eisen vorzeitig ab [8,9].

erhalten bleibt. Im Gegensatz zu etablierten oralen zweiwertigen Eisenpräparatenkanndadurchdas Eisen effizienter durch die Enterozyten aufgenommen und dem Körper zur Verfügung gestellt werden [11]. Der Komplex aus dreiwertigem Eisen und Maltol dissoziiert über einen Eisentransporter-vermittelten Mechanismus. MaltolwirdinnerhalbvonStunden abgebautundrenaleliminiert.Die UmverteilungundderWeitertransport des Eisens zu den Zielorganen erfolgen innerhalb von 1,5–3 Stunden. Die Eisenaufnahme mit Eisen(III)-Maltol ist sättigbar und verhindert dadurch selbst bei geschädigtemDarmeinepotenzielle Eisenüberladung.NichtabsorbiertesEisenwirdausgeschieden[10].

Eisen(III)-Maltol: rasche und effiziente Absorption

Mit Eisen(III)-Maltol (Feraccru®) steht nun ein innovatives, dreiwertiges orales Eisenpräparat in einemstabilenChelatkomplexzur Verfügung, das eine gut handhabbare, wirksame und verträgliche orale Behandlung der leichten bis mittelschweren Eisenmangelanämie ermöglicht [10]. Die 3 Maltol-Liganden bilden einen Chelatkomplex mit dreiwertigem Eisen, dessen Stabilität während des Transports zur Darmschleimhaut

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Hohe Wirksamkeit und Sicherheit auf Placeboniveau

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Eisen(III)-Maltol wurden im prospektiven, randomisierten und placebokontrollierten Phase-IIIStudienprogramm AEGIS bei erwachsenenCED-PatientenmitEisenmangelanämie untersucht, die die orale Gabe von zweiwertigem Eisen nicht vertragen hatten [12, 13]. Eingeschlossen wurden 128 PatientenimAltervon18–76Jah© VERLAG PERFUSION GMBH

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*p < 0,0001 Hb-Konzentration (g/dl)

Feraccru® (n = 64) Placebo (n = 64)

14 13 12 11 10

Organisation (ECCO) sollten PatientenmitCEDnachderKorrekturderEisenmangelanämieinden nächsten 12 Monaten alle 3 Monateunddanachalle6–12Monate auf rezidivierenden Eisenmangel überwachtwerden[15]. Fabian Sandner, Nürnberg

9 0

Patienten Feraccru® Placebo

4 8 Wochen nach Randomisierung n = 64 n = 64

n = 59 n = 61

n = 59 n = 56

12 n = 58 n = 53

Abbildung 1: Ergebnis der AEGIS-Studie bei erwachsenen CED-Patienten mit leichter bis mittelschwererEisenmangelanämie(Hb-Konzentrationvon≥9,5g/dlbis<12,0g/dlbeiFrauen undvon≥9,5g/dlbis<13,0g/dlbeiMännern):Nach12-wöchigerBehandlungmitEisen(III)Maltol(Feraccru®)wardieHb-KonzentrationgegenüberderPlacebo-Behandlungsignifikant um2,25±0,19angestiegen[12].

ren(45Männerund83Frauen)mit inaktiverbisleichtaktiverCED(58 PatientenmitColitisulcerosaund 70 Patienten mit Morbus Crohn) und Baseline-Hämoglobin(Hb)Konzentrationenzwischen9,5und 12g/dlbeiFrauenbzw.13g/dlbei Männern. Sie erhielten 2× täglich 30mg Eisen(III)-Maltol (n=64) oderPlacebo(n=64). Nach12WochenTherapiezeigten sich statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserungen der Hämoglobin-Werte: Die HbKonzentrationen stiegen unter der Behandlung mit Eisen(III)-Maltol gegenüber der Gabe von Placebo um 2,25 (±0,19)g/dl signifikant an(p<0,0001;Abb.1)[12].Zwei Drittel der mit Eisen(III)-Maltol behandelten Studienteilnehmer erreichten dabei eine NormalisierungderHb-Werte–unterPlacebo warenes12%.DieserEffektblieb auchinderanschließenden52-wöchigen,offenenVerlängerungsphase bestehen. 74% der Patienten profitierten von der Wirksamkeit von Feraccru® und dessen Sicherheitsprofil,dasüber64Wochenauf Placeboniveau blieb, und schlossen die Verlängerungsphase unter

Behandlung mit Eisen(III)-Maltol ab [13]. Die gute Verträglichkeit spiegeltsichauchinderTherapieadhärenz wider, die im Mittel bei 97% lag [13]. Die Patienten nahmen ihre Medikamente entsprechendderärztlichenVorgabeohne Unterbrechung oder medizinische Aufsichtein. Fazit für die Praxis

Das dreiwertiges Eisenpräparat Feraccru® ist indiziert zur oralen Behandlung der Eisenmangelanämie bei erwachsenen CED-Patienten.Eswirdinsbesondereinder Erstlinientherapie bei leichter bis mittelschwerer Eisenmangelanämieeingesetzt.AuchfürPatienten, bei denen orales Eisen(II) versagt hatoderdienichtausreichenddaraufangesprochenhaben,stelltes eine Alternative noch vor der i.v. Gabedar[10].DieoraleEisengabe sollte nach Korrektur der Eisenmangelanämie für mindestens 3 Monate fortgeführt werden, damit sich die Eisenspeicher auffüllenkönnen[14].LautderLeitlinie der European Crohn’s and Colitis

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Quelle: Pressekonferenz „Eisentherapie von Anfang an leicht gemacht: Orales Eisen(III) in der Behandlung der Eisenmangelanämie bei CED“, 5. April 2017, Hamburg. Veranstalter: Shield Therapeutics GmbH

NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

it einer Prävalenz von 0,7–0,8% in der Allgemeinbevölkerung gehören Epilepsien zu den häufigsten chronischen neurologischen Erkrankungen [1]. Bei Erwachsenen dominieren fokale Anfälle, die in definiertenHirnregionenentstehen und sekundär generalisierte tonisch-klonischeAnfälle nach sich ziehen können [2]. Die Anfälle variierensowohlhinsichtlichihrer Stärke(vonkurzenAussetzernder Aufmerksamkeit oder Muskelzucken bis hin zu lang anhaltenden schweren Konvulsionen) als auch inderHäufigkeit(vonwenigerals einem Anfall pro Jahr bis hin zu mehreren Anfällen pro Tag). Die MehrheitderEpilepsiepatientenist aufeineantikonvulsivePharmakotherapie angewiesen, die bei etwa zwei Dritteln zur Anfallsfreiheit führt,wofürjedochhäufigmehrere Antiepileptika kombiniert werden müssen [2].Als geeignete Option hat sich dabei Eslicarbazepinacetat (ESL, Zebinix®) erwiesen, das in der EU als Begleittherapie zu einer bestehenden antikonvulsivenTherapiebeiErwachsenenund Kindernüber6Jahrenmitfokalen epileptischen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung zugelassenist[3]. Im klinischen ForschungsprogrammerfüllteESLdieKriterien für eine wirksame und gut verträglicheMonotherapie,sodasses in den USA im August 2015 für dieMonotherapiefokalerAnfälle bei erwachsenen Patienten zugelassenwurde[4]. In Europa hat die Europäische KommissionnunimAprilderZulassungserweiterung von ESL als MonotherapiefokalerAnfällezugestimmt.

Eslicarbazepinacetat in der Monotherapie fokaler Anfälle bei Erwachsenen Vergleichsstudie zeigt Wirksamkeit und Sicherheit der ESL-Monotherapie

In der EU erfolgt die Zulassung einer neuen Monotherapie auf Basis von Vergleichsstudien, die eine Nicht-Unterlegenheit gegenüber einer etablierten Standardtherapie belegen. Die europäische Zulassung für ESL als Monotherapie basiert daher auf den Ergebnissen einer Phase-III-Studie (NCT01162460), in der ESL als Monotherapie hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit mit Carbamazepin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (CBZ-CR), einemderambestenuntersuchten Antikonvulsiva zur initialen Monotherapie, verglichen wurde [5]. EingeschlossenwurdenindieStudieerwachsenePatienten(≥18Jah-

re)mitneudiagnostizierterfokaler Epilepsie, die entweder auf eine Monotherapie mit 800–1600mg einmaltäglichESL(n=388)oder 200–600mgzweimaltäglichCBZCR(n=397)randomisiertwurden [6]. Als primärer Studienendpunkt wurde der Anteil von Patienten definiert,dieüberdiegesamteBeurteilungsphase von 26 Wochen anfallsfrei blieben. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die ZeitbiszumerstenAnfall,dieBeurteilungderLebensqualitätsowie dieSicherheitvonESLindenbei der Studienpopulation verwendetenDosierungen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie wurde erreicht: 71,1% der Patienten im ESLMonotherapiearm blieben während der gesamten 26-wöchigen

Eslicarbazepinacetat Eslicarbazepinacetat (ESL, Zebinix®) gehört zu einer neueren Generation von antikonvulsiv wirkenden Medikamenten und ist wie Carbamazepin und Oxcarbazepin ein Dibenzazepin. Die pharmakologische Aktivität von ESL beruht v.a. auf dem aktiven Hauptmetaboliten Eslicarbazepin, der an spannungsabhängige Natriumkanäle bindet, diese in ihrem langsam inaktivierten Zustand stabilisiert, deren Rückkehr in den aktivierbaren Zustand verlangsamt und somit wiederholte neuronale Entladungen verhindert [8]. Im Unterschied zum chemisch verwandten Carbamazepin entstehen bei der Metabolisierung von ESL keine toxischen Epoxidderivate [9], im Vergleich zu Oxcarbazepin setzt ESL den primären Metaboliten Eslicarbazepin in höherer Konzentration frei, mit nur geringer Exposition gegenüber Oxcarbazepin und R-Licarbazepin [10].

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Der Wirksamkeitsnachweis für ESL in der EU wurde in 3 randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studien mit erwachsenen unter fokalen Anfällen leidenden Patienten erbracht [11]. In der Verumgruppe erhielten die Patienten neben einer antikonvulsiven Basistherapie, die aus 1–3 Antiepileptika bestand, zusätzlich einmal täglich 400, 800 bzw. 1200 mg ESL. Die Kontrollgruppe erhielt Placebo zusätzlich zur Basismedikation. Hauptindikator für die Wirksamkeit war in allen Studien die Verringerung der Anzahl der Anfälle über einen Zeitraum von 12 Wochen. Das Ergebnis: Statistisch signifikante (p < 0,0001) Verringerungen der Anfallsfrequenz ergaben sich für 800 und 1200 mg ESL. Die Responderraten, d.h. die Anteile von Patienten, deren Anfallsfrequenz gegenüber dem Ausgangswert um mindestens 50 % reduziert war, betrugen für 800 mg ESL 36 %, und für 1200 mg ESL 44 % (Placebo 22 %) [11].

Evaluationsphase anfallsfrei (PerProtokoll-Analyse). Sie erfüllten damit das Kriterium der NichtUnterlegenheit gegenüber CBZCR (71,1% vs. 75,6%; mittlere Risikodifferenz: –4,28%; 95%KI: –10,30–1,74%). Die Anfallsfreiheit blieb auch über einen ZeitraumvoneinemJahrerhalten: 64,7% der Patienten zeigten eine einjährige Anfallsfreiheit unter der ESL-Monotherapie gegenüber 70,3% in der CBZ-CR-Gruppe. Auch hier war das Kriterium der Nicht-Unterlegenheiterfüllt(mittlere Risikodifferenz: –5,46%; 95%-KI:–11,88–0,97%)[6]. DieMonotherapiemitESLwurde insgesamt gut vertragen: VerglichenmitdenSicherheitsdatenaus den Zusatztherapie-Studien wurden keine neuen oder unerwarteten Sicherheitssignale detektiert [7]. Zu den am häufigsten (≥5% der Patienten) berichteten potenziell therapiebezogenen Nebenwirkungen zählten Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Fatigue

und Schläfrigkeit. Eine Erhöhung der Gamma-Glutamyltransferase trat unter CBZ-CR häufiger auf als unter ESL (12,6% vs. 2,7%). TrotzinsgesamtähnlicherInzidenzen der während der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse wurden diese unter ESL etwasseltenerbeobachtetalsunter CBZ-CR (77,8% vs. 80,1%) und führten auch seltener zum Therapieabbruch (13,5% der Patienten unter ESL vs. 18,0% unter CBZCR)[7]. Fazit

Durch die Erweiterung der ZulassungvonEslicarbazepinacetatzur Monotherapie von erwachsenen Patientenmitneudiagnostizierten fokalen Anfällen steht nun eine wichtigezusätzlicheTherapieoptionzurVerfügung.Diezulassungsrelevanten Studien bestätigen das günstige Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von ESL in der

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Monotherapie, das unter den Bedingungen der Add-on-Therapie bereitszubeobachtenwar[3]. Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 DGN-S1-Leitlinien: Erster epileptischer Anfall und Epilepsien im Erwachsenenalter. AWMF-Registernummer: 030/041 (Stand:09/2012) 2 IyerA,MarsonA.Pharmacotherapyoffocal epilepsy. Expert Opin Pharmacother 2014;15:1543-1551 3 Fachinformation Zebinix® (Eslicarbazepinacetat);Stand:April2017 4 U.S. Prescribing Information forAptiom® (eslicarbazepineacetate).Onlineverfügbar unter: https://www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_docs/label/2015/022416s 001lbl.pdf(letzterZugriff:März2017) 5 ClinicalTrials.gov. Efficacy and safety of eslicarbazepineacetateasmonotherapyfor patients with newly diagnosed partial-onset seizures. https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT01162460 6 TrinkaEetal.Efficacyofeslicarbazepine acetate versus controlled-release carbamazepine as monotherapy in patients with newly diagnosed partial-onset seizures. PresentedatEAN2016;abstract#P31067 7 Kowacs P et al. Safety and tolerability of eslicarbazepine acetate as monotherapy in patients with newly diagnosed partial-onset seizures. Presented at EAN 2016; abstract#P32045 8 Soares-da-Silva P et al. Eslicarbazepine acetateforthetreatmentoffocalepilepsy: an update on its proposed mechanisms of action. Pharmacol Res Perspect 2015; 3: e00124 9 Bialer M, Soares-da-Silva P. Pharmacokineticsanddruginteractionsofeslicarbazepineacetate.Epilepsia2012;53:935-946 10NunesT,RochaJF,FalcãoAetal.Steadystate plasma and cerebrospinal fluid pharmacokineticsandtolerabilityofeslicarbazepineacetateandoxcarbazepineinhealthy volunteers.Epilepsia2013;54:108-116 11Gil NagelA, Elger C, Ben-Menachem E, et al. Efficacy and safety of eslicarbazepineacetateasadd-ontreatmentinpatients withfocal-onsetseizures:integratedanalysisofpooleddatafromdouble-blindphase III clinical studies. Epilepsia 2013;54:98107

Zebinix-DE0228

Studien zur Wirksamkeit als Begleittherapie

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it Ixazomib (Ninlaro®) stehtseitAnfang2017der erste oral einzunehmende Proteasom-Inhibitor für die Behandlung des multiplen Myeloms bei Erwachsenen zur Verfügung. Daten derTOURMALINE-MM1Studie bestätigen Wirksamkeit und Sicherheit von Ixazomib in KombinationmitLenalidomidund Dexamethason bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem und/ oder refraktärem multiplem Myelom [1]. Dabei zeigte sich, dass entgegen bisheriger Annahmen ein schnelles Ansprechen auf die Therapie kein Prädiktor für einen günstigen Krankheitsverlauf ist. ImGegenteil:EinelängereZeitbis zum besten Ansprechen war mit einem längeren progressionsfreienÜberlebensowieeinerlängeren Dauer des Ansprechens assoziiert alseinefrühebesteResponse[2]. Ziel ist die langfristige medikamentöse Kontrolle

Nach Leukämien und Non-Hodgkin-Lymphomen ist das Multiple Myelom die dritthäufigste hämatologische Neoplasie in Deutschland. Die Krebserkrankung geht von malignen Plasmazellen im Knochenmark aus, die sich statt dernormalenAntikörperproduzierenden Plasmazellen aus denVorläuferzellenentwickeln.DieMyelomzellenverdrängenblutbildende Zellenundproduzierenunkontrolliert funktionslose Antikörperproteine.DieseParaproteinezirkulierenmitdemBlutundkönnendas Blut „eindicken“. Darüber hinaus könnenweitereOrganschädenauftreten, die Immunsystem, Nieren undKnochenbetreffen. Die Einführung neuer Wirkstoffehatdie Prognose von Patienten mit multiplem Myelom deutlich

Proteasom-Inhibitor Ixazomib erweitert Behandlungsmöglichkeiten des multiplen Myeloms verbessert,trotzdembleibtdieErkrankung unheilbar. Das Behandlungszielbestehtdarin,ausderpotenzielltödlichenErkrankungeine langfristig medikamentös kontrollierbare, chronische Erkrankung werden zu lassen. Dabei sind zunehmend patientenindividuelle Therapieentscheidungen möglich, um z.B. Nebenwirkungen von Wirkstoffen oder auch auf Dauer zuaufwendigeTherapieregimezu umgehen.EineneueOptiondafür könnte das vollständig orale Therapieregime aus dem ProteasomInhibitorIxazomibinKombination mit Lenalidomid und Dexamethasonsein. Proteasom-Inhibition – ein zentraler Wirkmechanismus in der Therapie

DasProteasomisteinProteinkomplex, der im Zytoplasma und im Zellkern Proteine zu Fragmenten abbaut–einfürdieZellenlebenswichtigerVorgang.WirddieAktivität des Proteasoms durch einen Inhibitor blockiert oder verlangsamt,akkumulierenProteineinder Zelle. Dies kann in Karzinomzellendazuführen,dassWachstums-, Teilungs- und Vermehrungsvorgänge unterbunden werden und dieZelleabstirbt.Dasichmaligne

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Zellensehrvielschnellerteilenals diemeistengesundenZellen,sind sie das bevorzugte Ziel von Proteasom-Inhibitoren wie Ixazomib [3]. Signifikanter PFS-Vorteil unter Ixazomib

Die Wirksamkeit und Sicherheit derBehandlungmitIxazomibwurden in verschiedenen klinischen Studien untersucht. Die für die Zulassung relevanten Phase-IIIStudie TOURMALINE-MM1 [1] schloss 722 erwachsene Patienten mitrezidiviertemoder/undrefraktärem multiplem Myelom ein, die bereitsmit1–3anderenTherapieregimen vorbehandelt waren. Sie erhielten Ixazomib bzw. Placebo einmal wöchentlich an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-tägigen BehandlungszykluszusätzlichzuLenalidomidundDexamethason(Rd) (Tab.1).DieBehandlungwurdeso lange fortgesetzt, bis es zu einer Progression der Erkrankung kam oder inakzeptable Nebenwirkungenauftraten. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 14,7 Monaten war das mediane progressionsfreie Überleben(PFS)unterdemProteasom-Inhibitor+Rdumrund6Monate länger als unter Placebo+Rd. © VERLAG PERFUSION GMBH

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28-tägiger Zyklus (4-wöchiger Zyklus) Woche 1 Tag 1 Ixazomib Lenalidomid Dexamethason

Woche 2

Tage 2–7

Tag 8

täglich

Tage 9–14

Woche 3 Tag 15

täglich

Woche 4

Tage 16–21

Tag 22

Tage 23–28

täglich

Tabelle1:DosierungsschemavonIxazomid(Ninlaro®)inKombinationmitLenalidomidundDexamethason[4].

Progressionsfreies Überleben Ereignisse,n(%) Median (Monate) p-Wert1 Hazard-Ratio2 (95%-KI) Gesamtansprechrate (ORR)3, n (%) Ansprechkategorie, n (%) VollständigesAnsprechen(CR) SehrgutespartiellesAnsprechen(VGPR) PartiellesAnsprechen(PR) Zeit bis zum Ansprechen, Monate Median Dauer des Ansprechens4, Monate Median

Ixazomid + Lenalidomid und Dexamethason (n = 360)

Placebo + Lenalidomid und Dexamethason (n = 362)

129(36) 20,6

157(43) 14,7 0,012 0,74 (0,59–0,94)

282 (78,3)

259 (71,5)

42(11,7) 131(36,4) 109(30,3)

24(6,6) 117(32,3) 118(32,6)

1,1

1,9

20,5

15,0

Derp-WertbasiertaufdemstratifiziertenLog-Rank-Test. DieHazard-RatiobasiertaufeinemstratifiziertenCox-Modell(proportionalesHazard-Modell).EineHazard-Ratiounter1isteinIndiz fürdenNutzenderIxazomid-Behandlung. 3 ORR=CR+VGPR+PR 4 BasierendaufResponderninderfürdasAnsprechenauswertbarenPopulation 2

Tabelle2:ProgressionsfreiesÜberlebenundAnsprechratenbeiPatientenmitmultiplemMyelom,diemitIxazomid(Ninlaro®) oder Placebo in KombinationmitLenalidomidundDexamethasonbehandeltwurden(Intent-to-treat-Population)[4].

Die Hazard Ratio zugunsten von Ixazomib+Rd betrug 0,74 (95%-Konfidenzintervall 0,59– 0,94;p=0,01).Damiterreichtedie Studie ihren primären Endpunkt (Tab.2)[1]. Ein Trend zur Verlängerung des progressionsfreien Überlebens unter Ixazomib+Rd im Vergleich zu Placebo+Rd zeigte sich in allen präspezifizierten Subgruppen und warteilweisestatistischsignifikant. Unter den Studienteilnehmern befanden sich unter anderem ältere Patienten, Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung

sowie Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren wie zytogenetischen Hochrisiko-Konstellationen. Sie alleprofitiertenvon dem oralenDreifach-Regime[1]. Ansprechtiefe korreliert mit progressionsfreiem Überleben

Trotz Vorbehandlung sprachen in der TOURMALINE-MM1-Studie insgesamt 78% der Patienten auf Ixazomib+Rd an. Die Rate der Patienten mit komplettem und sehr gutem partiellemAnsprechen

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(CR+VGPR) lag bei 48% unter Ixazomib+Rd und bei 39% unter Placebo+Rd(p=0,01)[1]. Um besser beurteilen zu können, welchePatienteninwelchemAusmaß von der Therapie profitieren können,wurdeeinePost-hoc-Analyse der TOURMALINE-MM1Studie durchgeführt, die den ZusammenhangzwischenderZeitbis zum besten Ansprechen und dem klinischen Outcome untersuchte [2]. Sie erfasste gepoolt die Daten der Patienten, die Ixazomib in KombinationmitRdbzw.diePlacebo mit Rd erhielten (n=676). © VERLAG PERFUSION GMBH

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DieAuswertungdeutetdaraufhin, dasseinschnellesAnsprechenauf die Therapie nicht immer Prädiktor füreinengünstigenKrankheitsverlaufist.ImGegenteil:Einelängere Zeit bis zum besten Ansprechen war in der vorliegenden Analyse mit einem längeren progressionsfreien Überleben sowie tendenziell einer längeren Dauer des Ansprechensassoziiertalseinfrühes Erreichen der besten Response. Daher erscheint es ratsam, einen vorzeitigenAbbruch der Therapie wegen „langsamen Ansprechens“ nach Möglichkeit zu vermeiden und die Patienten zu ermutigen, die Behandlung bis zum Krankheitsprogress fortzuführen. Ein wichtigesArgumentfürdieseVorgehensweise ist, dass die längere Behandlungsdauer, die benötigt wird, um bei Late-Respondern das besteAnsprechen zu erzielen, nicht mit einer zusätzlichen Toxizitätassoziiertwar[2]. Die Post-hoc-Analyse zeigte darüber hinaus einen weiteren interessanten Aspekt, der bereits aus anderen Analysen bekannt war: DieWahrscheinlichkeit eines progressionsfreien Überlebens stieg mit zunehmender Ansprechtiefe an. Das beste Outcome erzielten jene Patienten der TOURMALINE-MM1-Studie, die unter der Therapie ein stringent komplettes Ansprechen (sCR) oder ein komplettes Ansprechen (CR) erreichten. Auch bei der Dauer des Ansprechens (DOR) profitierten Patienten mit einer sCR, CR und einem sehr guten Ansprechen (VGPR)besondersstark[2].Diese Datenweisendaraufhin,dassdie höheren Raten an CR und VGPR unter Ixazomib+Rd möglicherweise Treiber des überlegenen progressionsfreienÜberlebensunter Ixazomib+Rd im Vergleich zu Placebo+Rdsind.

Chance auf mehr Freiraum durch vollständig orale Triplet-Therapie

IxazomibwirdoralalsKapseleingenommen [4]. Da auch Lenalidomid und Dexamethason für die orale Anwendung verfügbar sind, istdieKombinationIxazomib+Rd die erste orale Dreifach-Kombinationstherapie mit einem Proteasom-Inhibitor in der Behandlung erwachsener Patienten mit multiplem Myelom. Die orale Triplet-Therapie mit Ixazomib eröffnetdaherdieMöglichkeit,dass der Patient die Behandlung seines multiplen Myeloms zu Hause durchführen kann und nicht für jedeApplikationindieKlinikoder Arztpraxis kommen muss. Dies kann für Betroffene und ihre BetreuereinedeutlicheErleichterung sein. Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 MoreauP,MassziT,GrzaskoN,etal.Oral ixazomib, lenalidomide, and dexamethasoneformultiplemyeloma.NEnglJMed 2016;374:1621-634 2 GarderetL,LaubachJP,StoppaAMetal. Longertimetobestresponseanddepthof responseareassociatedwithimprovedduration of best achieved response and progression-free survival (PFS): post-hoc analysisofphase3TOURMALINE-MM1 trialinrelapsed/refractorymultiplemyeloma(RRMM);PresentationASH2016,San Diego.Blood2016;128:2134 3 RastogiN,MishraDP.Therapeutictargeting of cancer cell cycle using proteasome inhibitors.CellDivision2012;7:26 4 Fachinformation Ninlaro®, Stand November2016.

Quelle: Presse-Roundtable „Die aktuelle Therapielandschaft in der Behandlung des Multiplen Myeloms: Der Beginn einer neuen Zeitrechnung?“, 10. Mai 2017 in Frankfurt; Veranstalter: Takeda Pharma Vertrieb GmbH & Co. KG.

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alsschmerzen sind meist das erste Anzeichen dafür, dass Erkältungsviren die Rachenschleimhaut besiedelt und einenEntzündungsprozessinitiiert haben. Neue Daten zeigen, dass LutschtablettenmitdemWirkstoff Benzydamin das Potenzial besitzen, die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine zu reduzieren unddamitderlokalenEntzündung imMund-undRachenraumeffektiventgegenzuwirken. Benzydamin, ein bewährtes NSAID für den Mund- und Rachenraum

LutschtablettenmitdemWirkstoff Benzydamin, einem indolischen nicht steroidalen Antiphlogistikum (NSAID), haben sich zur symptomatischen Behandlung vonSchmerzenundReizungenim Mund- und Rachenraum bewährt. Für Benzydamin wurden lokale anästhetische, schmerzstillende, antipyretischeundantimikrobielle Eigenschaften beschrieben. Darüber hinaus entfaltet Benzydamin offensichtlich entzündungshemmende Effekte. Klinische Daten zeigtenfürdiegezieltelokaleAnwendungvonBenzydamin-LutschtabletteneinedeutlicheReduktion von Entzündungssymptomen und Schluckbeschwerden bei exzellenter Verträglichkeit. Pharmakokinetische Daten dokumentierten eine sehr gute Penetration des Wirkstoffs in Haut und Schleimhaut sowie eine Anreicherung im entzündlich veränderten Gewebe. Unerwünschte systemische Wirkungen werden nicht ausgelöst. Insbesondere hemmt Benzydamin im Gegensatz zu anderen NSAID wederdieZyklo-nochdieLipoxygenase.Daherwirdindenklinisch verwendeten Konzentrationen die Prostaglandinsynthesenichtbeein© VERLAG PERFUSION GMBH

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In-vitro-Untersuchung zur antiinflammatorischen Wirkung von BenzydaminLutschtabletten flusst und es besteht kein Risiko fürdietypischenNSAID-induzierten gastrointestinalen Nebenwirkungen. Der antientzündlichen Wirkung auf der Spur

Pharmakologische Daten sprechendafür,dassdieselokalenantientzündlichen Wirkungen von Benzydamin auf eine Reduktion der Spiegel proinflammatorischer Zytokine zurückzuführen sind. Benzydamin adressiert damit einen zentralen Mechanismus im NetzwerkderakutenEntzündung, denn die überschießende Ausschüttung inflammatorischer Mediatoren wie Tumornekrosefaktor α(TNF-α)sowiediverserweiterer InterleukineundChemokinestellt einzentralesCharakteristikumder Entzündungsreaktiondar.DieAktivierungimmunkompetenterZellen und die lokale Sekretion von Zytokinen induzieren dann die nachfolgende systemische Entzündungsreaktion. Die lokale Freisetzung proinflammatorischer Zytokine als ReaktionaufeinenEntzündungsreiz, z.B. Krankheitserreger, und damit auch die Entzündungskaskade können durch verschiedene Substanzen beeinflusst werden. Um dieModulationderZytokinfreisetzung zu untersuchen, haben sich In-vitro-Testsysteme mit primären

humanen Monozyten bewährt, da sie die In-vivo-Situation sehr gut widerspiegeln. In einer neuen In-vitro-Studie wurden die von gesunden BlutspenderngewonnenenMonozyten mit Lipopolysacchariden (LPS) stimuliert und anschließend ansteigenden Konzentrationen von LösungendesPrüfpräparatesneoangin® Benzydamin gegen akute Halsschmerzen Lutschtabletten ausgesetzt. Mittels ELISA wurde die Freisetzung von Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-1beta (IL-1β), TNF-αunddesChemokinsMCP1(MonocyteChemoattractantProtein-1)gemessen. IL-6kommteinebesonderswichtige Rolle bei der angeborenen, unspezifischen Immunantwort zu. Zudem ist IL-6 ein wichtiger Vermittler zwischen der unspezifischen und der spezifischen ImmunreaktioninBezugaufEntzündungsprozesse. IL-1β ist von BedeutungfürdieApoptose,Zellproliferationund-differenzierung sowie für die Chronifizierung von Entzündungsprozessen. Das hauptsächlich von Makrophagen ausgeschüttete TNF-α ist an der Regulation lokaler und systemischerEntzündungenbeteiligt.SeinewichtigsteFunktionistes,die Aktivität verschiedener Immunzellen zu regeln. Chemokine wie MCP-1 sind u.a. relevant für die Rekrutierung von EntzündungszellenamOrtdesGeschehens.

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Benzydamin-Lutschtabletten zeigtenindenuntersuchtenKonzentrationen keine zytotoxischen Effekte. Bereits in Konzentrationen ab 0,5% (1% entsprechend 6µg/ml Benzydamin) wurde die Freisetzung von IL-6 inhibiert. In höheren Konzentrationen kam es auch zu einer Hemmung der LPS-induzierten Freisetzung von TNF-α und MCP-1. Die LPS-induzierte FreisetzungvonIL-1βwurdenicht beeinflusst. Fazit für die Praxis

Die aktuelle In-vitro-Studie bestätigt die inhibitorische Wirkung von neo-angin® Benzydamin gegen akute Halsschmerzen Lutschtabletten auf die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine aus humanen primären Monozyten. Dieser Effekt leistet mit hoher WahrscheinlichkeiteinenwesentlichenBeitragzuderimPraxisalltag beobachteten antientzündlichen WirkungvonBenzydamin-Lutschtabletten. Im Gegensatz zu anderen lokal wirksamen NSAIDS hat BenzydamininklinischrelevantenKonzentrationen keinen Einfluss auf die Prostaglandinsynthese, was die exzellente gastrointestinale Verträglichkeit von BenzydaminLutschtablettenerklärt. Dr. Kirsten Westphal, Kirchheim © VERLAG PERFUSION GMBH

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Obeticholsäure zur Behandlung der primär biliären Cholangitis zugelassen

in rund 20-jähriger Innovationsstau hat sein Ende gefunden: Ende 2016 wurde Obeticholsäure (Ocaliva®) zur Behandlung der primär biliären Cholangitis (PBC) in der EU zugelassen, sodass in dieser IndikationnuneineneueTherapieoption zurVerfügungsteht.InderPhaseIII-Studie POISE erzielte Obeticholsäure bei Patienten, die auf Ursodesoxycholsäure(UDCA)unzureichend ansprachen oder diese nichttolerierten,signifikantbessereAnsprechratenalsaufUDCAalleinebzw.UDCAmitPlacebo[1]. Damit schließt das Medikament eine therapeutische Lücke. Denn bisher gab es für PBC-Patienten, die mit UDCA nicht adäquat behandelt werden konnten, keine weiterezugelasseneOption. Progressiver, unbehandelt tödlicher Verlauf

Die primär biliäre Cholangitis ist eine autoimmun vermittelte Lebererkrankung,beidereszueiner Entzündung der intrahepatischen Gallenwege und nachfolgend zu einer Cholestase kommt. UnbehandeltdrohteinfibrotischerUmbau des Lebergewebes bis hin zu Leberzirrhose,Transplantationsbedarf und leberbedingtem Tod [2]. In Deutschland sind schätzungsweise zwischen 4.000 und 12.000

MenschenaneinerPBCerkrankt, wobei in 90% aller Fälle Frauen betroffensind[3]. Die Standardbehandlung bestand bislangausderGabevonUDCA. Sie verbessert die klinische Symptomatik, verlangsamt die Progredienz und erhöht die Überlebenswahrscheinlichkeit [2, 4]. Allerdings sprechen bis zu 40% der Patienten nicht adäquat auf UDCA an [5], andere tolerieren das Medikament nicht. Da es bis vor Kurzem keine zugelassene Alternativegab,hattendiesePati-

enten ein erhöhtes Risiko für ein Fortschreiten der Erkrankung, für LeberzirrhoseundvorzeitigenTod [4]. Mit Ocaliva® steht nun eine wirksame und verträgliche neue SubstanzzurVerfügung. Obeticholsäure signifikant besser als Placebo

ObeticholsäureisteinAgonistdes nukleären Farnesoid-X-Rezeptors (FXR), der primär in Leber und Darmtrakt gebildet wird. Eine

Primär biliäre Cholangitis Die PBC geht bei vielen Patienten mit einem hohen Leidensdruck einher, klinische Symptome sind unter anderem Pruritus, Fatigue, Hypercholesterinämie und eine Reduktion der Knochendichte. Unbehandelte Patienten zeigen eine erhöhte Mortalität im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung, die 10-Jahres-Überlebensrate beträgt bei asymptomatischen Patienten 50–70 %, symptomatische Patienten überleben median noch 5–8 Jahre nach dem Auftreten der Symptome [4]. Die meisten PBC-Patienten haben erhöhte Leberwerte (AP, ALT, AST) und bei bis zu 95 % lassen sich antimitochondriale Antikörper (AMA) nachweisen. Eine PBC wird primär auf Basis von 2 Biomarkern im Blut diagnostiziert [4]: • Anstieg der alkalischen Phosphatase (AP) über den oberen Normwert hinaus • Vorhandensein antimitochondrialer Antikörper (AMA) Heute weisen die meisten PBC-Patienten bei der Diagnose keine Zirrhose auf, sodass seit 2015 nicht mehr von primär biliärer Zirrhose, sondern von primär biliärer Cholangitis gesprochen wird. Diese Umbenennung ist ein wichtiger Beitrag gegen die Verunsicherung der Betroffenen und trägt wesentlich zur Entstigmatisierung der Erkrankung bei.

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Obeticholsäure Die oral zu verabreichende Obeticholsäure (Ocaliva®) ist ein ein selektiver und potenter Agonist für den nukleären Farnesoid-XRezeptor (FXR), der der in hohen Konzentrationen in Leber und Darm gebildet wird und eine Schlüsselrolle in der Regulation des Gallensäurenstoffwechsels, bei Entzündungsprozessen sowie bei der Fibrosierung und anderen Stoffwechselvorgängen spielt [7]. Die FXR-Aktivierung senkt die intra zellularen Hepatozytenkonzentrationen der Gallensäuren durch Unterdrückung der De-novoSynthese aus Cholesterin sowie durch Erhöhung des Transports von Gallensäuren aus den Hepatozyten. Diese Mechanismen begrenzen die Gesamtgröße des zirkulierenden Gallensäure-Pools und fördern gleichzeitig die Cholerese, wodurch die Leberexposition gegenüber Gallensäuren in toxischen Konzentrationen reduziert wird [6]. Der Nutzen von Ocaliva® besteht darin, die Spiegel von alkalischer Phosphatase (AP) und Bilirubin bei Erwachsenen mit primär biliärer Cholangitis zu senken, was voraussichtlich eine Verbesserung der klinischen Symptomatik der Patienten zur Folge hat, wie z.B. eine verzögerte Entwicklung zur Leberfibrose, Zirrhose, Lebertransplantation oder Tod.

Aktivierung des Signalwegs führt dazu, dass Gallensäuren vermindert synthetisiert und verstärkt sezerniert werden [1]. Dadurch schützt Obeticholsäure die HepatozytenvordemtoxischenEinfluss der Gallensäuren. Darüber hinaus führt eine Aktivierung des FXRSignalwegs vermutlich zu antiinflammatorischen und antifibrotischenEffekten[1]. In der randomisierten und doppelblindenPhase-III-StudiePOISE wurde Obeticholsäure bei PBCPatienten geprüft, die auf UDCA nicht ausreichend angesprochen hatten (n=200) oder das Medikamentnichttolerierten(n=16).Sie erhieltenentwederObeticholsäure in einer individuell titrierten Dosierung von einmal täglich 5 auf 10mg, in einer festen Dosierung voneinmaltäglich10mgoderPlacebo. Alle Patienten, bis auf die, dieUDCAnichttolerierten,erhieltenObeticholsäureinKombination mitUDCA.DieBehandlungsdauer betrug12Monate.

Der primäre Endpunkt der Studie warerreicht,wennderAlkalischePhosphatase(AP)-Spiegel unter das1,67-FachedesoberenGrenzwertsfiel,zusätzlichderAP-Spiegelum≥15%gegenüberdemAusgangswert abnahm und sich der Bilirubinspiegel normalisierte [1]. DieseBiomarkerwurdengewählt, weil sie verlässliche Prädiktoren für den Verlauf der Erkrankung, insbesonderefürdastransplantationsfreieÜberlebensind[5]. Der primäre Endpunkt wurde in beiden Verum-Gruppen signifikant häufiger erreicht als in der Placebo-Gruppe (46% bzw. 47% unter 5–10mg bzw. 10mg Obeticholsäureversus10%unterPlacebo; p jeweils <0,001). Außerdem erzielten signifikant mehr Patienten unter der Prüfsubstanz eine AP-Reduktionvon≥15%alsPatientenunterPlacebo(jeweils77% versus29%;pjeweils<0,001)und dieBilirubin-Spiegelstabilisierten sichunterVerum,währendsieunter Placebo anstiegen (Obetichol-

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säure in beiden Dosierungen versusPlacebop<0,001)[1]. Pruritus war das häufigste unerwünschteEreignisinallen3Gruppen und trat unter dem Wirkstoff öfter auf als unter Placebo. Die initial erhöhte Pruritus-Belastung unterVerumgingaberimVerlauf zurückundglichnach12Monaten derunterPlacebo[1]. Unerwünschte Ereignisse, die bei mindestens 10% in irgendeiner derGruppenauftraten,wareninsbesondereNasopharyngitis,Kopfschmerz, Fatigue, Übelkeit und Durchfall, schwere unerwünschte Ereignisse traten in den VerumGruppen bei 16% bzw. 11% (5–10mg bzw. 10mg) auf, in der Placebo-Gruppebei4%[1]. Therapieansprechen hält mindestens 2 Jahre lang an

97%derPatiententratennachder Doppelblindphase (12 Monate) in die fünfjährige offene VerlängerungderStudieein.DieVerbesserungenderAP-undBilirubinspiegelbliebendabeiüberdenbislang auswertbarenZeitraumvon2Jahrenerhalten.Patientenderehemaligen Placebo-Gruppe erreichten unter Obeticholsäure vergleichbareEffektewiediePatientenderinitialenVerum-Gruppen[1]. Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil des Wirkstoffs in der Verlängerungsphase glich dem in der Doppelblind-Phase, zusätzliche sicherheitsrelevante Signale wurdennichtbeobachtet[1]. Aufgrund der Ergebnisse der POISE-Studie – dass eine 12-monatige Behandlung der PBC mit Obeticholsäure zusätzlich zu UDCAderGabevonUDCAalleinebzw.Placeboüberlegenistund die Verbesserungen bei biochemischen Krankheitsmarkern über © VERLAG PERFUSION GMBH

NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

2 Jahre anhalten – wurde ObeticholsäurezurBehandlungErwachsener mit PBC zugelassen [5]. Patienten, die unzureichend auf UDCA ansprechen, sollen Obeticholsäure kombiniert mit UDCA erhalten – Patienten, die UDCA nichttolerieren,alsMonotherapie. Die Anfangsdosis beträgt einmal täglich5mg.Nach6Monatensoll die Verträglichkeit evaluiert und die Dosierung in Abhängigkeit davon auf 10mg täglich erhöht werden.InderPOISE-Studiehatte sichgezeigt,dasssichdurchdieses Vorgehen unter Erhaltung der EffektivitätdieAbbruchrateauf1% reduzierenließ[1]. Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 NevensF,AndreoneP,MazzellaGetal.A placebo-controlledtrialofobeticholicacid in primary biliary cholangitis. N Engl J Med2016;375:631-643 2 Poupon R. Primary biliary cirrhosis: a 2010update.JHepatol2010;52:745-758 3 http://www.leberhilfe.org/pbc.html 4 LindorKD,GershwinME,PouponRetal. Primary biliary cirrhosis. Hepatology 2009;50:291-308 5 LammersWJ,vanBuurenHR,Hirschfield GM et al. Levels of alkaline phosphatase and bilirubin are surrogate end points of outcomes of patients with primary biliary cirrhosis:aninternationalfollow-upstudy. Gastroenterology2014;147:1338-1349 6 Fachinformation Ocaliva®; Stand Dezember2016 7 Soeiro Teodoro J, Pinto RoloA, Marques PalmeiraC.HepaticFXR:keyregulatorof whole-body energy metabolism.Trends in Endocrinology & Metabolism 2011;22: 458-466

Quelle: Launch-Pressekonferenz „Ocaliva® − eine neue Behandlungs-Perspektive für Patienten mit primär biliärer Cholangitis“; 23.01.2017; Veranstalter: Intercept Pharma Deutschland GmbH

Neue individualisierte Immunglobulin-Therapie bietet Patienten mehr Flexibilität im Alltag

chätzungenvonExpertenzufolge leiden in Deutschland etwa 100.000 Menschen an einem angeborenen Immundefekt (PID),abernurrund3.500Patienten wurden bisher diagnostiziert. Nicht selten erfolgt die Diagnose erstnachmehrerenBesuchenverschiedener Ärzte [1]. Für die Betroffenenkanndieslebensbedrohlich sein, etwa wenn Infektionen einen schweren Verlauf nehmen odersichbereitsLangzeitschäden manifestierthaben.Einefrühzeitige Diagnose ist daher essenziell, um die Patienten einer adäquaten Behandlung, vorwiegend mit Immunglobulinen,zuzuführen.

Für Kinder und Erwachsene mit primären und bestimmten sekundären Immundefekten steht mit demhumanenImmunglobulinCuvitru®seitMai2017eineneueindividualisierte und maßgeschneiderte Antikörper-Ersatztherapie zur Verfügung. Mit der hochkonzentrierten 20%-igen Infusionslösung zur subkutanen Anwendung sind höhere Infusionsvolumina und Infusionsraten möglich als bei den bisheram Markt befindlichen konventionellen subkutanen Immunglobulin-Behandlungsoptionen(SCIg). DieGabeistineinerFrequenzvon täglich bis zu zweiwöchentlich

Cuvitru® Cuvitru® 200-mg/ml-Lösung für die subkutane Injektion ist im Rahmen einer Antikörper-Ersatztherapie bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (0–18 Jahre) bei den folgenden Krankheiten indiziert [4]: • Primäre Immunmangelsyndrome mit unzureichender Antikörperbildung • Hypogammaglobulinämie und rezidivierende bakterielle Infekte bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), bei denen die prophylaktische Antibiotikatherapie gescheitert oder kontraindiziert ist • Hypogammaglobulinämie und rezidivierende bakterielle Infektionen bei Patienten mit multiplem Myelom (MM) • Hypogammaglobulinämie bei Patienten vor und nach allogener hämatopoetischer Stammzellentransplantation (HSCT)

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NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL / WISSENSWERTES

möglich und lässt einen flexiblen Behandlungsplanzu[2,3].

Patienten profitieren von individuellen Behandlungsplänen

Belegte Wirksamkeit und Verträglichkeit bei kurzer Infusionsdauer

Die klinischen Studien [2, 3] zeigen, dass aufgrund der höheren Volumina und Infusionsraten wenigerInfusionsstellenundkürzere Infusionszeiten möglich sind. Die Behandlungkanndaherflexibelin einer Frequenz von täglich bis zu zweiwöchentlichanbiszu4Infusionsstellen gleichzeitig erfolgen, um die angemessene kumulative Monatsdosis zu erzielen. Die Patienten können daher ihre Infusionspläne über die Infusionsrate, Anzahl der Infusionsstellen und Infusionsfrequenzoptimalaufihre persönlichenBedürfnisseundPräferenzenzuschneiden.Einaufdie individuellen PatientenbedürfnisseabgestimmterBehandlungsplan bietetmehrFreiheitundUnabhängigkeitimAlltagundeineverbesserteLebensqualität.DieneueBehandlungsoptioneignetsichdaher besonders für Patienten, die eine möglichst kurze Anwendungszeit undeinegeringeZahlanInfusionsstellenbevorzugen. Brigitte Söllner, Erlangen

Die Zulassung der 20%-igen Immunglobulin-Lösung in Deutschland basierte auf den Ergebnissen einer Phase 2/3-Studie in Europa mit 49 PID-Patienten und einer medianen Behandlungsdauer von 358 Tagen [2]. Im Rahmen der Studie wurde Cuvitru® mit bis zu 60mlproStundeappliziert.41,6% der Patienten erreichten eine maximale Infusionsrate von 48ml/h/ Stelle.87%derInfusionenwurden an≤2Infusionsstellenverabreicht. Dabeibetrugdiedurchschnittliche Infusionsdauer weniger als eine Stunde (0,95Std.). Die Rate bestätigter akuter, schwerwiegender bakterieller Infektionen (VASBI) proJahrwährendderBehandlung lagsignifikantuntereinsundbelief sich auf 0,022VASBI pro Patientenjahr(p<0,0001).Dieallgemeine Infektionsrate betrug 4,38 pro Patientenjahr. Fast alle Infusionen (99,8%) wurden ohne Reduzierung,UnterbrechungoderAbbruch aufgrund von Verträglichkeitsbedenken oder unerwünschten Ereignissenverabreicht,wasdiegute generelleVerträglichkeitbeweist. Trotz der höheren Geschwindigkeitunddesgrößereninfundierten VolumenswurdennurseltenlokaleundsystemischeNebenwirkungen beobachtet (0,069/Infusion bzw.0,032/Infusion).Bei2von3 Patienten traten keine lokalen Nebenwirkungen auf. Zudem zeigte die Studie, dass es keine Korrelation zwischen der Infusionsrate oder höherem Infusionsvolumen pro Infusionsstelle und der Inzidenz von lokalen Nebenwirkungengibt[2].

Literatur 1 www.dsai.de / Website der Deutschen SelbsthilfeAngeboreneImmundefektee.V. (DSAI) 2 BorteM,KrivanG,DerfalviBetal.Efficacy, safety, tolerability and pharmacokinetics of a novel human immune globulin subcutaneous, 20%: a Phase 2/3 study in Europe in patients with primary immunodeficiencies. Clin Exp Immunol 2017; 187:146-159 3 Suez D, Stein M, Gupta S et al. Efficacy, safety, and pharmacokinetics of a novel human immune globulin subcutaneous, 20%inpatientswithprimaryimmunodeficiency diseases in North America. J Clin Immunol2016;36:700-712 4 Fachinformation Cuvitru®, Stand: Juli 2016

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CoaguChek® INRange unterstützt bei GerinnungsSelbstmanagement Gegenwärtig stehen in Deutschland etwa eine Million Menschen aufgrund von künstlichen Herzklappen, Vorhofflimmern oder Thrombophilie unter dauerhafter oraler Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA). Diese Therapieform bedingt ein regelmäßigesMonitoringderProthrombinzeit (PT) durch Messung desINR-/Quickwerts.Bereitsüber 200.000 VKA-Patienten bestimmen ihren INR-/Quickwert zuhauseselbst.EinTropfenBlutaus derFingerbeerereichtaus,umein Messergebnis mit sehr guter Vergleichbarkeit mit der Labormessungzuerzielen. Medikation selbstständig anpassen

Das CoaguChek® INRange Gerät zeigtPatientenschnellundzuverlässigan,obdiegemessenenWerte inihremindividuellenZielbereich sind. Mit den CoaguChek® MessgerätenfürdasGerinnungs-Selbstmanagement sind Patienten nach einer Schulung in der Lage, ihre Medikationselbstständiganzupassen – sie werden so zu Managern ihrerTherapie. Video zur Durchführung der INR-Selbstkontrolle

Damit die Patienten noch sicherer im Umgang mit dem System werden und auch nach der Schulung eine visuelle Gedankenstütze haben, gibt es ein neues © VERLAG PERFUSION GMBH

WISSENSWERTES

Messungvorbereiten:Code-Chipeinlegen

Teststreifeneinführen

Handhabungsvideo. Dieses steht ab sofort auf der Website www. coaguchek.de bereit. Das achtminütige Video zur INR-Selbstkontrolle stellt das Gerät ausführlich vorundbeschreibtdiewichtigsten Grundfunktionen, wie die erste Inbetriebnahme, Einstellung des persönlichen Zielbereichs, Durchführung einer Messung sowie das Abrufen der gespeicherten Messergebnisse. DerFilmersetztabernichtdieintensiveSchulungzumGerinnungsSelbstmanagement in einer der bundesweit 1200 Schulungseinrichtungen, sondern ist eine sinnvolleErgänzungzurVertiefungdes Erlernten. Neueinsteiger haben so dieMöglichkeit,sichnocheinmal Schritt für Schritt die Bedienung des CoaguChek® INRange anzusehen. Patienten, die sich für das Gerinnungs-Selbstmanagement interessieren, können anhand des Films einen ersten Eindruck über die Bedienung des CoaguChek® INRangeerhalten. F. S.

Apixaban: Besser verträglich als VKA

Ereignis

SchwereBlutung GI-Blutung JeglicheBlutung

Ergebnisanzeigen

sondereinBezugaufhämorrhagischeInfarkte.AuchdasRisikofür schwereBlutungenwarsignifikant Das nicht-Vitamin-K-abhängige geringer(HR0,45;p<0,001. orale Antikoagulans Apixaban (Eliquis®) ist im klinischen VerVorteile gegenüber sorgungsalltag besser verträglich als die Vitamin-K-Antagonisten Phenprocoumon (VKA)WarfarinundPhenprocoumon. Das zeigen aktuelle Versor- Mit der retrospektiven Analygungsstudien aus den USA und se CARBOS [2] gibt es erstmals auch eine Auswertung aus dem Deutschland. deutschen Versorgungsalltag, in Geringeres Risiko als unter der unter anderem ein Vergleich vonApixabanvs.Phenprocoumon Warfarin vorgenommen wurde. Sie basiert IneinerretrospektivenAnalyseaus auf anonymisierten Krankenverdem US-amerikanischen Versor- sicherungsdaten von Patienten gungsalltag[1]wurdenDatenvon mit nicht valvulärem VHF. DemPatienten mit nicht valvulärem nach könnte eine Behandlung mit Vorhofflimmern (VHF) ausgewer- Apixaban (n=3.633) gegenüber tet. DieAnalyse von über 15.000 Phenprocoumon (n=16.179) mit Patienten der Vergleichskohorte einem niedrigeren Blutungsrisiko „Apixaban vs. Warfarin“ zeigte, assoziiertsein(Tab.1). E. W. dass unter Apixaban ein signifikant geringeres Risiko für einen Quellen Schlaganfallodereinesystemische 1Yao X et al. J Am Heart Assoc 2016;5: e003725 EmbolieimVergleichzuWarfarin 2Hohnloser SH et al. ESC-Kongress 2016, Poster2608 bestand(HR0,67;p=0,04),insbeEreignisrate pro 100 Patienten-Jahre (nicht adjustiert) Apixaban 2,4 2,1 11,2

Phenprocoumon 3,2 3,5 12,6

Hazard Ratio (adjustiert)

p-Wert

0,68(0,51–0,91) 0,53(0,39–0,72) 0,80(0,70–0,92)

0,008 <0,001 0,002

Tabelle1:ErgebnisssedesCARBOS-Registers[2].

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NEU

WISSENSWERTES

Die neue RA-Therapie*

WIRKSAM: SCHNELL & DAUERHAFT

1–8

In Kombinations- und Monotherapie zugelassen 8*

> 90.000 Patienten weltweit nach Zulassung behandelt 9

> 8 Jahre Erfahrungen aus klinischen Studien an über 6000 Patienten 7

*XELJANZ ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis (RA) bei erwachsenen Patienten, die auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende antirheumatische Arzneimittel unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. XELJANZ kann als Monotherapie gegeben werden, wenn MTX nicht vertragen wird, oder wenn eine Behandlung mit MTX ungeeignet ist. 8 Bereits nach Versagen eines ersten herkömmlichen DMARDs, wie z. B. MTX, wird XELJANZ in den EULAR-Empfehlungen 2016 als Behandlungsoption empfohlen (bei prognostisch ungünstigen Faktoren).10

XELJANZ® 5 mg Filmtabletten; Wirkstoff: Tofacitinib; Zusammensetzung: Wirkstoff: 1 Filmtablette enth. 5 mg Tofacitinib. Sonst. Bestandteile: Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, CroscarmelloseNatrium, Magnesiumstearat (Ph. Eur.). Filmüberzug: Hypromellose 6cP (E 464), Titandioxid (E 171), Lactose-Monohydrat, Macrogol 3350, Triacetin (E 1518). Anwendungsgebiete: In Komb. m. Methotrexat (MTX) zur Behandl. d. mittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis (RA) b. erw. Pat., d. auf e. od. mehrere krankheitsmodifiz. antirheum. AM. unzureichend angespr. od. diese nicht vertragen haben. Anw. als Monotherapie, wenn MTX nicht vertragen wird od. wenn e. Behandl. m. MTX ungeeignet ist. Gegenanzeigen: Überempfindlichk. gg. d. Wirkstoff od. e. d. sonst. Bestandt. Aktive Tuberkulose (TB), schwere Infekt. w. z. B. Sepsis od. opportunist. Infekt., schwere Leberfunkt.-stör., Schwangersch. u. Stillzeit. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Nasopharyngitis. Häufig: Pneumonie, Influenza, Herpes Zoster, Harnwegsinfekt, Sinusitis, Bronchitis, Pharyngitis; Leukopenie, Anämie; Dyslipidämie, Hyperlipidämie; Insomnie; Kopfschmerzen; Hypertonie; Dyspnoe, Husten; Bauchschmerzen, Erbr., Diarrhö, Übelk., Gastritis, Dyspepsie; Ausschlag; Skelettmuskelschmerzen, Arthralgie; Pyrexie, peripheres Ödem, Fatigue; erhöhte Leberenzymwerte, erhöhter Blutcholesterinspiegel, Gewichtszunahme, erhöhte Kreatinphosphokinase i. Blut. Gelegentlich: Sepsis, Tuberkulose, Pneumokokken-Pneumonie, bakterielle Pneumonie, Divertikulitis, Pyelonephritis, Cellulitis, bakterielle Arthritis, Herpes simplex, virale Gastroenteritis, Virusinfekt.; nicht-melanozytärer Hautkrebs; Lymphopenie, Neutropenie; Dehydrierung; Parästhesie; verstopfte Nebenhöhlen; Lebersteatose; Erythem, Pruritus; Gelenkschwell., Tendinitis; Erhöh. d. Transaminasen, anomaler Leberfunkt.-test, erhöhter Gamma-Glutamyltransferasewert, erhöhter Blut-Kreatininspiegel, erhöhter Lipoprotein-Cholesterinwert niedriger Dichte; Bänderdehn., Muskelzerr.. Selten: Tuberkulose d. Zentralnervensystems, Kryptokokken-Meningitis, Urosepsis, disseminierte Tuberkulose, nekrotisierende Fasziitis, Bakteriämie, Staphylokokken-Bakteriämie, Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Enzephalitis, atypische mykobakterielle Infekt., Mycobakterium-avium-Komplex-Infekt., Zytomegalovirus-Infekt. Warnhinweise: Enthält Lactose. Weitere Informationen s. Fach- u. Gebrauchsinformation. Abgabestatus: Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Vereinigtes Königreich. Repräsentant in Deutschland: PFIZER PHARMA GmbH, Linkstr. 10, 10785 Berlin. Stand: März 2017

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Lantarel® 2,5 mg/7,5 mg/10 mg; Tabletten; Lantarel® FS 7,5 mg/10 mg/15 mg/20 mg/25 mg; Fertigspritze; Injektionslösung i.m./i.v./s.c.; Wirkstoff: Methotrexat-Dinatrium; Zusammensetzung: Wirkstoff: Tbl.: 1 Tbl. enth. 2,74 mg/8,22 mg/10,96 mg Methotrexat-Dinatrium (entspr. 2,5 mg/7,5 mg/10 mg Methotrexat). Inj.-lsg.: 1 Fertigspritze mit 0,3 ml/0,4 ml/0,6 ml/0,8 ml/1ml Inj.-lsg. enth. 8,22 mg/10,96 mg/16,44 mg/21,92 mg/27,41 mg Methotrexat-Dinatrium (entspr. 7,5 mg/10 mg/15 mg/20 mg/25 mg Methotrexat). Sonst. Bestandteile: Tbl.: Lactose-Monohydrat, vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat. Inj-lsg.: Natriumchlorid, Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung), Wasser f. Inj.-zwecke. Anwendungsgebiete: Schwere Formen der aktiven rheumatoiden Arthritis (chron. Polyarthritis), wenn Ther. mit anderen Basistherapeutika od. NSAIDs nicht ausreichend wirksam ist od. nicht vertragen wird, od. bei primär besonders aggressiv verlaufenden („malignen“) Formen der rheumatoiden Arthritis (chron. Polyarthritis). Polyarthritische Formen der schweren aktiven juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) ab dem 3. Lebensj. bei mangelndem Ansprechen auf NSAIDs. Schwere Formen der Psoriasis vulgaris, insb. vom Plaque-Typ, u. der Psoriasis arthropathica, die mit einer konventionellen Ther. nicht ausreichend behandelbar sind. Gegenanzeigen: Bekannte Überempfindlichk. gegen MTX od. einen der sonst. Bestandteile. Nierenfunktionsstör. (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min). Leberschäden (alkoholbedingte. od. and. chron. Lebererkrank.). Vorbestehende Erkrank. des blutbild. Systems. Erhöhter Alkoholkonsum. Immundefizienz. Schwere od. bestehende Infektionen. Ulzera des Magen-Darm-Trakts. Schwangerschaft, Stillzeit. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschm., Entzünd. u. Ulzerationen d. Mund- u. Rachenschleimhaut; Anstieg d. Leberenzyme (ALAT [GPT], ASAT [GOT], alkal. Phosphatase u. Bilirubin. Häufig: Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie; Diarrhoe; Lungenkomplikat. auf Grundlage einer interstit. Alveolitis/Pneumonitis (auch Todesfälle); Exantheme, Erytheme, Juckreiz; Kopfschm., Müdigkeit, Benommenheit, Parästhesie. Gelegentl.: Herpes zoster; maligne Lymphome (z. T. reversibel); Panzytopenie, Agranulozytose, Stör. d. Hämatopoese; schw. allerg. Reakt. bis zum anaphylakt. Schock; diabet. Stoffwechsellage; gastrointest. Ulzerationen u. Blutungen, Pankreatitis; Zystitis m. Ulzerationen (evtl. m. Hämaturie), Dysurie; Leberverfettung, chron. Leberfibrose u. -zirrhose, Abfall des Serumalbumins; Lungenfibrose, Pleuraerguss; Urtikaria, Photosensibilität, verstärkte Pigmentierung d. Haut, Haarausfall, Nodulosis, schmerzhafte Erosionen v. psoriat. Plaque; als schwere tox. Erschein.: herpetiforme Hauteruptionen, Stevens-Johnson-Syndr., tox. epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndr.); Vaskulitis (als schw. tox. Erscheinung); Depressionen; Hemiparese, Schwindel, Verwirrtheit, Krampfanfälle, Leukenzephalopathie/Enzephalopathie (bei parenteraler Anw.); fetale Missbildungen; vaginale Entzünd. u. Ulzerationen; Arthralgie, Myalgie, Osteoporose. Selten: Sepsis; megaloblastäre Anämie; Enteritis, Meläna, Gingivitis Azotämie; akute Hepatitis u. Hepatotox.; Pharyngitis, Atemstillstand; verstärkte Pigmentierung d. Nägel, Akne, Petechien, Ekchymosen, Erythema multiforme, erythematöse Hautausschläge; thromboembol. Ereignisse (einschl. arterieller u. zerebraler Thrombose, Thrombophlebitis, tiefe Venenthrombose, Retinavenenthrombose, Lungenembolie); Stimmungsschwank., vorübergehende Wahrnehmungsstör.; Parese, Sprachstör. einschl. Dysarthrie u. Aphasie; Sehstör. (verschwommenes Sehen, Schleiersehen), schwerwieg. Sehstör. v. unbek. Ätiologie; Hypotonie; Abort; Oligiospermie, Menstruationsstör. (reversibel); Belastungsfraktur. Sehr selten: Herpes-simplex-Hepatitis; schwere Verläufe von Knochenmarkdepression, aplastische Anämie; Hypogammaglobulinämie; Hämatemesis; akute Lebernekrose; Pneumocystis carinii-Pneumonie, Luftnot, Asthma bronchiale, chron. obstruktive Lungenerkrank.; akute Paronychie, Furunkulose, Teleangiektasie; Muskelschwäche, Schmerzen i. d. Extremitäten, Geschmacksveränd. (metallischer Geschmack), Meningismus (Lähmungen, Erbrechen), akute asept. Meningitis; Konjunktivitis; Perikarditis, Perikardtamponade, Perikarderguss; fetaler Tod; gestörte Ovogenese, Spermatogenese, Libidoverlust, Impotenz, Unfruchtbarkeit, Scheidenausfluss. Häufigkeit nicht bekannt: opportunist. Infekt. (teilw. letal), tödl. verlaufende Sepsis, Nokardiose, Histoplasma- u. Cryptococcus-Mykosen, disseminierter Herpes simplex u. durch Zytomegalievirus hervorgerufene Infekt. einschl. Pneumonie, Reaktivierung v. Hepatitis-B-Infekt., Verschlecht. v. Hepatitis-C-Infekt.; Lymphadenopathie, lymphoproliferative Erkrank., z.T. reversibel, Eosinophilie u. Neutropenie; allerg. Vaskulitis, Fieber (bedarf Abklärung gegenüber bakterieller od. mykot. Septikämie), Immunsuppr.; nichtinfektiöse Peritonitis; Proteinurie; Herpes-simplex-Hepatitis, Leberinsuff.; Wundheilungsstör. Zusätzl. NW, die bei der i. d. R. höher dosierten onkolog. Anw. beobachtet wurden: Gelegentl. schwere Nephropathie, Nierenversagen; sehr selten ungewöhnl. kraniale Sinneswahrnehm., vorübergehende Erblindung/Sehverlust. Zusätzl. NW Fertigspr.: An d. Inj.-Stelle (i.m. Anw.) lokale Nebenw. (brennendes Gefühl) od. Gewebeschäden (sterile Abszessbildung, Untergang v. Fettgewebe). Bei s.c. Anw. milde lokale Hautreakt. Warnhinweise: Die Einnahme bzw. Injektion v. Lantarel erfolgt 1x wöchentlich! Lantarel FS: Enth. Natrium < 1 mmol (23 mg) pro FS. Lantarel Tbl.: Enth. Lactose. Weitere Informationen s. Fach- u. Gebrauchsinformation. Abgabestatus: Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: PFIZER PHARMA PFE GmbH, Linkstr. 10, 10785 Berlin. Stand: Juni 2016. www.pfizermed.de

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Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation.

1. van Vollenhoven RF et al. N Engl J Med 2012; 367: 508–519. 2. van der Heijde D et al. Arthritis Rheum 2013; 65(3): 559–570. 3. Fleischmann R et al. N Engl J Med 2012; 267: 495–507. 4. Burmester GR et al. Lancet 2013; 381(9865): 451–460. 5. Kremer J, Li ZG,PHARMAKOL. Hall S, et al. Ann Intern Med. 2013;159(4):253–61. 6. Strand V et al. Arthritis Res Ther 2015; 17: 7. Wollenhaupt J et al. ACR 2016 Poster #1647 (Tofacitinib, oral JanusPERFUSION kinase inhibitor, in the treatment JOURNAL U. THER. 3/2017 · 26. JAHRGANG © an VERLAG GMBH of rheumatoid arthritis: Safety and efficacy in open-label, long-term extension studies over 8 years) 8. Xeljanz Fachinformation, Stand März 2017. 9. Pfizer Inc. data on file (Xeljanz real world experience, patients numbers worldwide). 10. Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2017;0:1–18. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210715

KONGRESSE

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JAK-Inhibitor Tofacitinib – eine neue Option zur Therapie der rheumatoiden Arthritis SeitMärz2017istderoraleJanusKinase(JAK)-Inhibitor Tofacitinib (Xeljanz®) zur Behandlung der rheumatoidenArthritis (RA) auch in Deutschland zugelassen. In umfangreichen klinischen Studien–teilweiseliegenDatenfürbis zu 8 Jahre Behandlungsdauer vor –erwiessichTofacitinibalssicher undgutverträglichsowielangfristig wirksam.Tofacitinib wird oral verabreicht und ist in einer Dosierung von zweimal täglich 5mg in Kombination mit Methotrexat (MTX) zur Behandlung erwachsenerPatientenmitmittelschwerer bis schwerer aktiver RA indiziert, die auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende antirheumatische Arzneimittel (DMARDs) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Tofacitinib kann als Monotherapie gegebenwerden,wennMTXnicht vertragenwirdoderwenneineBehandlungmitMTXungeeignetist. ExpertenbegrüßendasneueWirkprinzip als wichtige Erweiterung derBehandlungsoptionen,wieauf dem Launch-Pressegespräch in Berlindeutlichwurde.

sung in der Europäischen Union istTofacitinibnunweltweitinüber 80Ländernverfügbar.„DieSubstanz, ein ‘small molecule’, wurde abMitteder1990erJahrevonPfizerentwickelt“,berichtetePDDr. med. Peter-Andreas Löschmann, Medizinischer Direktor bei Pfizer Deutschland. Ausgangspunkt war ein Kongress der FASEB (Federation of American Societies for Experimental Biology), auf dem über die physiologische BedeutungderJAK-Inhibitorenreferiert wurde und an dem ein Forscher von Pfizer teilnahm. In der Folge entdeckte man die Hemmung der intrazellulären Signalkaskaden als therapeutischesTarget und die weltweite Entwicklung eines neuen Arzneimittels mit einem völlig neuen Wirkungsmechanismus wurde vorangetrieben. Die WirksamkeitundSicherheitvonTofacitinibwurdenimStudienprogramm ORAL (ORAL RheumatoidArthritis Phase 3 TriaLs) gezeigt, das 6 abgeschlossene Phase-III-Studienumfasst:ORALSolo,ORAL Sync, ORAL Scan, ORAL Standard, ORAL STEP, ORAL Start. „AktuellwirddieSubstanzineiner offenen Langzeitstudie- und Posthoc-Analysen weiter untersucht. DieRAbleibteinSchwerpunktder Pfizer-Forschung“,betonteLöschmann. Orales Medikament schließt therapeutische Lücke

In über 80 Ländern zugelassen

Tofacitinibistderweltweiterstezur TherapiederRAzugelasseneJAKInhibitor und bereits seit November 2012 in den USA verfügbar. Nachfolgend wurde Tofacitinib in zahlreichen weiteren Ländern zugelassen und bei über 90.000 Patienten eingesetzt. Mit Zulas-

Nach Einschätzung von Professor Torsten Witte, Hannover, hat Tofacitinib als neues orales Therapeutikum das Potenzial, eine therapeutische Lücke zu schließen. „Immernochhabenwirzahlreiche RA-Patienten, deren Erkrankung nicht adäquat unter Kontrolle ist. Beispielsweise sprechen 20–40%

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der Patienten, die einen TNFInhibitor erhalten haben, nicht auf die Behandlung an. Viele Patienten bevorzugen eine Tablette gegenüber der subkutanen Gabe. Ein häufiger geäußerter Wunsch ist es überdies, die Zahl der einzunehmenden Medikamente zu reduzieren“, erklärte Witte. Auch hier bietet Tofacitinib Vorteile: Patienten mit klinischer Remission oder geringer Krankheitsaktivität (LDA) können gelegentlich auf MTX oder Glukokortikoide (GC) ganz verzichten, ohne dass das zuvor erreichte Ansprechen aufdieTherapiemitTofacitinibin Kombination mit einem DMARD beeinträchtigtwird.Daszeigendie ErgebnisseeinerPost-hoc-Analyse vonLTE-Studien,inderuntersucht wurde, inwieweit sich das Absetzen von MTX oder GC auf den Erhalt der klinischen Wirksamkeit unter Tofacitinib auswirkte. Bei der 3-Jahres-Visite waren die Response-RatenbeiPatienten,die dieMTX-undGC-Therapiebeendethatten,vergleichbarmitjenen, die diese Behandlung fortgeführt hatten.ImMittelwurdendieGCs nach1,5Jahrenabgesetzt. Patienten profitieren von frühem Tofacitinib-Einsatz

Hinsichtlich des Zeitpunktes für den Einsatz der neuen Substanz erklärteWitte:„Offenkundiglohnt es sich bei unzureichendem Ansprechen auf DMARDs, Tofacitinib bereits im frühen Stadium der Erkrankung einzusetzen. Dies kann zu einer besseren klinischen Wirkung führen und so die Zeitspanne der aktiven Erkrankung reduzieren. Gezeigt hat das eine Post-hoc-Analyse von 5 Studien des ORAL-Studienprogramms.“ Außerdem ist das frühe Anspre© VERLAG PERFUSION GMBH

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chenaufTofacitinibeinwichtiger Prädiktor für den weiteren Therapieverlauf. Patienten mit aktiver RA und unzureichendem Ansprechen auf DMARDs konnten unter Tofacitinib-Monotherapie oder -Kombinationstherapie bereits nach 2WochenhinsichtlichKrankheitsaktivität, HAQ-DI und Schmerz bzw. nach 3 Monaten bezüglich Fatigue klinisch bedeutende Verbesserungen erzielen. Diese Ergebnisse gegenüber Placebo blieben gemäß der jeweiligen Studie unterderMonotherapiebisMonat 3undunterderKombinationstherapie bis Monat 6 stabil oder verbessertensichweiter. PositivwerteteWitteauchdieErgebnisse aus Langzeitstudien mit dem JAK-Inhibitor. Zwei offene LTE-Studien mit 4867 Patienten zeigten für Tofacitinib (als Monotherapie oder mit begleitender DMARD-Therapie)biszu8Jahre (96Monate)langeineguteSicherheit,VerträglichkeitundWirksamkeit. Bei einer Analyse der gepooltenDatenbetrugdasmediane „DrugSurvival“–einSurrogatparameterfüreineguteWirksamkeit und Verträglichkeit – 5 Jahre. In weiterenAnalysen konnte gezeigt werden,dassdasklinischeAnsprechen,auchmessbaranderkörperlichenFunktion, bis zum90.Monatstabilblieb. Umfassende Datenanalyse zeigt langfristige Wirksamkeit und Sicherheit

Langfristig erhobene Daten mit Tofacitinib über bis zu 8,5 Jahre, die Professor Jürgen Wollenhaupt, Hamburg, anhand einer integriertenAnalyse von 2 PhaseI-,9Phase-II-,6Phase-III-und2 LTE-Studien mit insgesamt 6194

Patienten erläuterte, belegen neben der guten Wirksamkeit auch die Sicherheit von Tofacitinib. „Auf Basis dieser Daten können präzisereAussagen zur Sicherheit der Substanz getroffen werden. Insgesamt zeigte sich, dass unerwünschte Wirkungen nach längerer Einnahme nicht zunahmen und dass es keine neuen Sicherheitssignalegab“,soWollenhaupt. Die Inzidenzrate für schwere Infektionen wie Pneumonie, Herpes zoster oder Harnwegsinfektionen betrug 2,7 pro 100 Patientenjahre undstiegbeilängererTofacitinibExpositionnichtan.DieGabevon Glukokortikoiden war mit einem höheren Risiko für schwere Infektionen assoziiert.Auch zeigten sich regionale Unterschiede, beispielsweise war die Inzidenzrate für Herpes zoster inAsien höher. Hinsichtlich der kardiovaskulären Sicherheit erklärte Wollenhaupt, dass die RA bekanntermaßen mit erhöhter kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität assoziiert ist. „Untersuchungen haben gezeigt, dassesunterTofacitinib,wieauch unter anderen JAK-Inhibitoren, in den ersten Monaten zu erhöhten Lipidspiegelnkommenkönnte,die Wertedannaberstabilbleiben.Ein Anstieg kardiovaskulärer Ereignissewurdenichtbeobachtet“,betonteWollenhaupt.ImRahmender laufenden Postmarketing-Studie ORALSurveillancemitrund4000 Patienten wird die Sicherheit von TofacitinibimHinblickaufkardiovaskuläreEreignissesowiemaligneErkrankungenüber5Jahreweiteruntersucht.

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viele der in der Rheumatologie eingesetzten Biologika nicht die extrazelluläre Kommunikation. Vielmehr wirkt dieses neue therapeutische Prinzip zielgerichtet gegen intrazelluläre Signalkaskaden, wie Professor Hendrik Schulze-Koops, München, erläuterte. Der Entzündungsprozess bei der RA kann als Circulus vitiosus betrachtet werden, da aktivierte Immunzellen proinflammatorische Zytokine synthetisieren und sezernieren, was wiederum zu einer Rekrutierung undAktivierung zusätzlicher Immunzellen führt. Durch die molekulare Hemmung der involvierten Kinasen werden diezytokinbasierteKommunikation und letztlich der inflammatorische Kreislauf unterbrochen. Der JAK-Inhibitor Tofacitinib ist ein potenterInhibitorvonKinasender JAK-Familie. AndereKinasendesmenschlichen Kinoms werden lediglich in sehr geringem Ausmaß gehemmt. Tofacitinib bindet auf Basis seiner Ähnlichkeit zu ATP reversibel an die ATP-Bindedomäne im katalytischen Zentrum der Kinase-Domäne. Infolge der Rezeptorhemmung unterbleibt die Aktivierung der JAK/STAT-Signalkaskade und im Ergebnis die Aktivierung von GenenentzündlicherFaktorenauf transkriptioneller Ebene. „Die intrazelluläre Kommunikation und dieJAK-Inhibitionsindeinattraktives Ziel der RA-Therapie“, unterstrich Schulze-Koops abschließend. Elisabeth Wilhelmi, München

JAK-Inhibition als therapeutisches Target

Die Wirkstoffklasse der JAKInhibitoren blockiert anders als

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Cannabinoidtherapie nach aktueller Gesetzesänderung Am 10. März 2017 ist die vom Deutschen Bundestag verabschiedete Änderung des Betäubungsmittelgesetzes in Kraft getreten. Durch die viel diskutierte Gesetzesmodifikationsindmedizinische Cannabisextrakte und getrocknete Cannabisblütennunverkehrs-und verschreibungsfähig und können imRahmendergesetzlichenKrankenversicherungen erstattet werden. Nach Meinung der Fachgesellschaften stellt die beschlossene Gesetzesänderung eine große ChancefürdiebessereVersorgung schwerkranker Patienten mit cannabinoidbasierten Arzneimitteln dar. Auf einem Pressegespräch sagte PD Dr. Michael Überall, Vizepräsident der Deutschen Gesellschaft für Schmerzmedizin e.V.: „Die Fachgesellschaften begrüßen die Gesetzesänderung und die zugrunde liegende Intention derBundesregierungfüreinebessere Versorgung Schwerkranker sowiedienungesetzlichgeregelte Kostenerstattung von CannabisBlüten, Cannabis-Extrakten und cannabinoidhaltigen Fertigarzneimitteln.“ Die Gesetzesmodifikation novelliere die Möglichkeiten der Cannabinoidtherapie. „Die Entscheidung für eine bestimmte cannabinoidhaltige Arznei sollte demindividuellenTherapiefallangemessen sein“, betonte Überall. ZudemdistanzierensichdieFachgesellschaften von einer bedenkenlosen Abgabe von getrocknetemMedizinalhanf:„Wirsprechen unsklarfürdenbevorzugtenEinsatzvoncannabinoidbasiertenFertigarzneimitteln mit einem standardisierten Wirkstoffgehalt und definierten Dosierungen aus, um die Arzneimitteltherapiesicherheit

Sativex®-Oromukosalspray Sativex® ist ein Endocannabinoidsystem-Modulator, bestehend aus 2 Wirkstoffen: Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD). Es ist das einzige therapeutisch eingesetzte, zugelassene Fertigarzneimittel auf THC:CBD-Basis. Die standardisierte Rezeptur garantiert einen konstanten Wirkstoffgehalt von 2,7 mg THC und 2,5 mg CBD pro Sprühstoß. Im Gegensatz zu gerauchtem oder verzehrtem Cannabis bietet das Oromukosalspray die Möglichkeit, die für den Patienten optimale Dosis anhand der Anzahl der Sprühstöße zu ermitteln. Während der zweiwöchigen Titrationsphase wird die Dosis ausgehend von einem Sprühstoß pro Tag um maximal einen Sprühstoß täglich erhöht, aufgeteilt auf Morgen- und Abenddosen. Durchschnittlich beträgt die optimale Dosis 8 Sprühstöße pro Tag. Nach Erreichen der bestmöglichen individuellen Dosis sollte diese längerfristig während einer Erhaltungsphase beibehalten werden, wobei der Patient im Falle auftretender Nebenwirkungen oder Verschlimmerung der Symptomatik die Dosis reduzieren bzw. auf bis zu 12 Sprühstöße pro Tag erhöhen kann. Sativex® ist seit Juni 2011 als Add-on-Therapeutikum für Patienten mit MS-induzierter Spastik zugelassen. An die Zulassung gebunden sind eine Verschreibungsfähigkeit auf BtM-Rezept sowie eine Erstattungsfähigkeit durch gesetzliche Krankenkassen.

zu gewährleisten.“ Dabei dürften bereitszugelassenestandardisierte cannabinoidbasierte Fertigarzneimittel mit belegter Wirksamkeit und Verträglichkeit nach der GesetzesänderungaufgrundihresZulassungsstatusnichthinteranderen cannabishaltigen Arzneiformen hinsichtlich einerAnwendungsbeschränkungzurückbleiben. Cannabinoidhaltige Fertigarzneimittel für eine sichere Therapie

Fertigarzneimittel auf Cannabisbasis weisen bestimmte Vorteile gegenüber Medizinalhanf oder anderen Cannabiszubereitungen auf. ProfessorThomasHenze,Facharzt fürNeurologieundPsychiatrieund langjährigerÄrztlicherDirektordes Reha-ZentrumsNittenau,erläuterte dieverschiedenenDarreichungsop-

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tionen, bezog aber auch eine klare Stellung: „Im Praxisalltag sollte der behandelnde Arzt die Vorteile von Fertigarzneimitteln in standardisierterpharmazeutischerQualität bei seiner Entscheidung für einen Therapieansatz berücksichtigen. Sostelltbeispielsweisedasfürdie TherapievonSpastikbeiMultipler SklerosezugelasseneSativex® eine sichere,wirksameundverträgliche Optiondar.“DerExtraktaufBasis der Cannabinoide THC und CBD in einer Fixkombination wird als Oromukosalsprayangewendet.Der Einsatz von cannabinoidbasierten Medikamenten ist laut Henze für vielePatienteneinewichtigepharmakotherapeutische Alternative. Wissenschaftliche Studien belegten die positive Wirkung von cannabinoidhaltigenArzneimitteln auf den Krankheitsverlauf oder auf schwerwiegendeSymptomeinverschiedenen Indikationsbereichen, © VERLAG PERFUSION GMBH

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darunter die durch Multiple SkleroseinduzierteSpastik,chronische SchmerzenbeiTumoren,HIVund rheumatoiderArthritis oder Zytostatika-induzierteÜbelkeit. „DamitdietherapeutischeSituationtatsächlichzukünftigverbessert wird,solltezudemeineeinfachere Verschreibung sowie BudgetneutralitätfürÄrztegegebensein,damitcannabinoidbasierteTherapien nicht nur rein formal verfügbar werden, sondern auch konkret im medizinischen Versorgungsalltag realisiert werden können,“ forderte Überall. Insgesamt schaffe die Novellierung des Betäubungsmittelgesetzes einige wichtige Voraussetzungen für eine verbesserte Versorgung von schwerkranken Patienten mit cannabishaltigen Medikamenten in standardisierter pharmazeutischer Qualität, insbesonderehinsichtlichdergesetzlich reguliertenKostenerstattung. Neuregelungen im BtMG für die bessere Versorgung

Ermöglicht werden diese neuen Therapiemöglichkeiten durch die AufnahmevonMedizinalhanfprodukten in Anlage III des BtMG, wodurch Cannabisarzneien in Form von Extrakten in standardisierter Qualität und getrocknete Blüten formal verkehrsfähig werden.ZudemermöglichenNeuregelungenimSozialgesetzbuch(SGB V) die Therapiekostenerstattung durch die gesetzliche Krankenversicherung. Voraussetzung für die Übernahme der Therapiekosten sind allerdings weiterhin eine entsprechende ärztliche Diagnose sowie fehlende therapeutische Alternativen. Um die Versorgung mitCannabisinpharmazeutischer Qualität sicherzustellen, wird die Bundesregierung eine staatliche

„Cannabis-Agentur“ des Bundesinstituts fürArzneimittel und Medizinprodukte(BfArM)etablieren. Zudem entfällt durch die GesetzesänderungdiebishernötigeBeantragung einer AusnahmegenehmigungfürMedizinalhanfbeider Bundesopiumstelle des BfArM. Stattdessen kann der behandelnde Arzt cannabinoidbasierte Fertigarzneimittel oder Cannabis in Form von Blüten und Extrakten auf Betäubungsmittelrezept bei entsprechender Indikationsstellung verordnen. Ein Eigenanbau bleibtweiterhinillegal. Fabian Sandner, Nürnberg Quelle: Pressegespräch „Cannabinoidtherapie nach aktueller Gesetzesänderung: Optionen und Ausblick“, 16. März 2017; Veranstalter: Almirall

Neue Erkenntnisse zur Zweitlinientherapie des mCRC mit Aflibercept + FOLFIRI Bei Oxaliplatin-vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom(mCRC)wurden in der Phase-III-Studie VELOUR mitderzusätzlichenGabevonAflibercept (Zaltrap®) zu FOLFIRI einesignifikanteVerlängerungdes Gesamtüberlebens(OS)vonmedian12,1auf13,5Monate,desprogressionsfreien Überlebens (PFS) von 4,7 auf 6,9 Monate sowie signifikant häufiger einAnsprechen (ORR:19,8%vs.11,1%)erreicht. Eine retrospektive Analyse der Biomarker-Profile, die aktuell auf demASCOvorgestelltwurde*,bestätigte nun die Wirksamkeit und *WirapatiPetal.VELOURtrialbiomarkers update: Impact of RAS, BRAF, and sidedness on aflibercept activity. ASCO 2017, Poster,Abstr.#3538

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Sicherheit von Aflibercept unabhängig vom RAS-Status, BRAFStatusundderTumorlokalisation. Ergebnisse der retrospektive Biomarker-Analyse

In die VELOUR-Studie wurden 1.226 mCRC-Patienten eingeschlossen,vondenenfür666Patienten retrospektiv Gewebeproben gesammelt werden konnten. Die Proben von 482 Patienten, also 39,3% der ITT-Population, wiesen keine Lücken im NGS (nextgeneration sequencing)-Assay auf undwurdenbezüglichderKRAS-, RAS-undBRAF-Statusausgewertet. Die Lokalisation des Tumors wurdedenpathologischenBerichtenentnommen. Verglichen mit der ITT-Population zeigte die Biomarker-Subpopulation ein vergleichbares OS (HR=0,80, CI 0,65–0,99; ITT: HR=0,82, CI 0,71–0,93) und scheintauchinBezugaufdieVorbehandlungmitBevacizumabund diePatientencharakteristikarepräsentativ für das gesamte Studienkollektivzusein. Ansprechen ist unabhängig vom RAS-Status Für die spezifischen Subgruppen der RAS-mutierten und RASWildtyp-Patienten wurde im Interaktionstest kein signifikantes Ergebniserzielt,wasdaraufschließenlässt,dassPatientenunabhängigvomRAS-Mutationsstatusvon der Aflibercept-Therapie profitieren. Um einenVergleich mit älteren Studien durchführen zu können,wurdeauchderKRAS-Status untersucht. Der OS-Unterschied der Studienarme war mit einer Hazard Ratio von 0,9 für KRASmutierte Patienten in der Zweit© VERLAG PERFUSION GMBH

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linientherapie vergleichbar mit anderen geprüften antiangiogenen Substanzen. EGFR-Antikörper sind bei RAS-mutierten Patienten nichtindiziert. BRAF-mutierte Patienten scheinen besonders von Aflibercept zu profitieren BRAF-mutiertePatientenscheinen besondersvonderzusätzlichenAflibercept-Gabe zu profitieren (HR für OS=0,42, Interaktionstest positiv). Damit wäre die VELOURStudie die erste randomisierte Studie, in der BRAF das Potenzial zum prädiktiven Biomarker fürdieGabeeinerantiangiogenen Substanz aufweist. Da dieAnzahl derPatientenmitBRAF-mutierten Tumoren klein ist, sollte dieses Ergebnis, wie in Subgruppenanalysen generell, als Hypothesengenerierender Hinweis verstanden werden. Die Biomarker-Daten zu AfliberceptwurdenvonderEMAmitder AufnahmeindieFachinformation alsrelevanteEvidenzbewertet. Keine unterschiedliche Wirksamkeit bezüglich der Tumorlokalisation Die Tumorlokalisation im rechts- oder linksseitigen Kolon wird derzeit intensiv diskutiert, da sowohl prognostische als auch mögliche prädiktive Unterschiede gesehen werdenunddieLokalisationsomit bereits ein Kriterium für die Therapieentscheidungdarstellt.Fürdie Therapie mit Aflibercept konnte keineunterschiedlicheWirksamkeit bezüglichderLokalisationdesTumors festgestellt werden. Die Hazard Ratio für das OS betrug 0,86 für linksseitig und 0,85 für rechtsseitig lokalisierte Tumoren sowie 0,74und0,70bezüglichdesPFS.

Optimaler Einsatz von Aflibercept in der Zweitlinientherapie

DieaktuellbeimASCOpräsentiertenDatenbietenzusätzlicheInformationen zum optimalen Einsatz vonAfliberceptinderZweitlinientherapie. In der VELOUR-Studie wurde eine signifikante VerbesserungindendreiWirksamkeitsendpunktenOS,PFSundORRdurch die zusätzliche Gabe vonAfliberceptzuFOLFIRIgezeigt.Bei86% derPatientenwurdeeineKontrolle derKrankheit,alsoeinAnsprechen oderdieStabilisierungderErkrankung, erreicht. Bei den ca. 30% der Studienteilnehmer, die mit Bevacizumab vorbehandelt waren und in der Zweitlinie Aflibercept erhielten, wurde ein Überlebensvorteil von median 2,1 Monaten gesehen. Plasmadaten aus der VELOURStudie, die auf dem diesjährigen ASCO GI (American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal)gezeigtwurden,konntensignifikanteUnterschiedeverschiedener BiomarkerlevelbeiBevacizumabvorbehandelten gegenüber Bevacizumab-naiven Patienten identifizieren**. Darunter auch die Plasmaspiegel von VEGF-A und PIGF,dienachBevacizumab-Vortherapie im Mittel um das 5-fache bzw.umdasDoppelteerhöhtwaren. Aflibercept bindet spezifisch an VEGF-A, VEGF-B und PlGF und kann damit möglicherweise eine durch Bevacizumab-Vorbehandlung erworbene Resistenz überwinden. Fabian Sandner, Nürnberg **Tabernero J et al. Placental growth factor and the angiogenic environment based on analysis of baseline plasma biomarkers from the VELOUR trial.ASCO GI 2017, Abstr.#592

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NichttuberkulöseMykobakterien:

Hohe 5-Jahres-Gesamtmortalität bei pulmonaler Infektion mit MAC Über einViertel der Patienten mit einer pulmonalen Infektion mit dem nicht tuberkulösen Mykobakterium Mycobacterium avium complex (MAC) starb binnen 5 Jahren – so das Ergebnis der überwiegenden Zahl der Studien einer MEDLINE-basierten Literaturanalyse*,dieaufdem58.Kongress der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin (DGP) vorgestellt wurde. DieAutoren schlossen 13 Studien mit insgesamt 2.744 Patienten in ihrReviewein:In10davonbetrug die 5-Jahres-Gesamtmortalitätsrate imDurchschnittüber25%(Range: 10–66%). „Die Erkenntnisse sind besorgniserregend und unterstreichen erneut, dass die Erkrankung früherkanntundmiteinerleitliniengerechten Dreifachkombination behandeltwerdenmuss“,kommentierte Professor Roland Diel von der Christian-Albrechts-UniversitätzuKiel.BesondershoheRaten für die Gesamtmortalität fand die Übersichtsarbeit in Studien, bei denendiePatienteneinekavernöse MAC-Erkrankung der Lunge oder eineMakrolidresistenzhatten. Steigende Inzidenz und Mortalität

ErkrankungendurchnichttuberkulöseMykobakterien(NTM)stellen einewachsendediagnostischeund klinische Herausforderung dar. * V an der Lahn R, Obradovic M. Mortality in patients with mycobacterium avium complex lung disease – a review of published literature. Poster auf dem 58. KongressderDeutschenGesellschaftfürPneumologie und Beatmungsmedizin (DGP) 2017inStuttgart

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Inzidenz, Prävalenz, Hospitalisierungsrate und Mortalität der pulmonalen NTM-Erkrankung haben weltweitindenletztenJahrzehnten zugenommen. Zu den wichtigsten undamweitestenverbreitetenpulmonalen NTM gehört der MAC. EineMAC-InfektionderLungeist bekanntermaßen schwierig zu behandeln: Die Erfolgsrate derTherapie betrug in Studien 40–60%. BeiPatientenmitfibrokavernösen Veränderungen war der Behandlungserfolgdeutlichschlechterals bei einem nicht kavernösen Befund.Zudemkamesbei30–50% derpulmonalenMAC-Infektionen nach erfolgreicher antibiotischer Therapie zum erneuten mikrobiologischen Nachweis des Keims. HinsichtlichMACmitkavernösen VeränderungenplädiertendieStudienautoren bereits 2012 in einer Publikation für eine unverzügliche Behandlung solcher Patienten, um ihre Überlebenschancen zu verbessern. „Kavernen sind auch deswegen gefürchtet, weil die Keime dort schwerer für eine antibiotische Therapie zugänglich sind“,erläuterteDr.H.JostAchenbach, Lungenklinik Lostau. ZudemnenntdieÜbersichtsarbeitein fortgeschrittenes Alter, mehrere Komorbiditäten,einenniedrigeren Body-Mass-Index sowie männliches Geschlecht als Prädiktoren für die 5-Jahres-Mortalität, die in den analysierten Studien häufig genanntwurden. Pulmonale NTM-Erkrankung wird oft verzögert diagnostiziert

NTM kommen ubiqitär vor und stelleneinInfektionsrisikofürsuszeptibleIndividuendar–dassind häufig Patienten mit einer prädisponierenden chronischen Lungenerkrankung, wie z.B. COPD

oder Bronchiektasen. Bei ihnen überschneidet sich die Symptomatik der Grunderkrankung mit den unspezifischen Symptomen einer pulmonalen NTM-Erkrankung (NTMPD). Daher wird die korrekte Diagnose (basierend auf klinischen,radiologischenundmikrobiologischenKriterien)ofterst mit großer Verzögerung gestellt. TherapeutischisteineNTMPDanspruchsvoller als die Behandlung einer unkomplizierten Lungentuberkulose: Die Therapie ist in derRegellangwierig,toxischund versagt häufig. Die höchste ErfolgschancehatdieInitialtherapie. Diese soll mit einem MultidrugRegime entsprechend den Empfehlungen des Deutschen Zentralkomitees zur Bekämpfung der Tuberkulose(DZK)undderDeutschen Gesellschaft für PneumologieundBeatmungsmedizin(DGP) bzw. des Statement derAmerican ThoracicSociety(ATS)undderInfectiousDiseasesSocietyofAmerica (IDSA) durchgeführt werden. BeischwerenVerläufensowieInfektionendurchselteneNTM-Spezies werden ein interdisziplinäres Vorgehen sowie die Überweisung aneinSpezialzentrumempfohlen. Bei Nichtbeachtung der Therapieempfehlungen,wiederBehandlung mit einer Makrolid-Monotherapie oder einer reinen Zweifachtherapie (Makrolid und Quinolon ohne drittes Antibiotikum), besteht bei einer durch MAC verursachten Lungeninfektion das Risiko einer Makrolidresistenz. Dieser Verlauf istgefürchtet:KommteszurMakrolidresistenz,istsiemiteinerdeutlicherhöhtenMortalitätverbunden. Das Fazit der Experten lautete daher:MitBlickaufdieZukunftwerdendringendspezifischeantimikrobiotischeMittelbenötigt,mitdenen eine einfachere, effizientere und nebenwirkungsärmereTherapieer-

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reicht werden kann. Entsprechend werdendieErgebnissedervonInsmed Germany initiierten klinische Phase-III-Studie mit einem liposomalenAmikacinzurInhalationbei pulmonalen NTM-Infektionen mit großemInteresseerwartet. Elisabeth Wilhelmi, München Quelle: Meet the Expert „Nichttuberkulöse Mykobakterien: Lunge in Gefahr – Leben in Gefahr? Aktuelle Daten zur Mortalität pulmonaler MAC-Infektionen“, 24.03.2017, Stuttgart, im Rahmen des DGP-Kongresses 2017. Veranstalter: Insmed Germany

Metastasiertes kolorektales Karzinom: RAS-Status bestimmt Therapienutzen Nach einem kurzeitigen und durchaus irritierenden Rückgang der (K)RAS-Testungsrate beim metastasiertenkolorektalenKarzinom (mCRC), stieg diese im ersten Quartal 2017 jedoch wieder an.DerzeitliegtdieaktuelleAbdeckungüber80%.LautDr.Norbert Marschner, Freiburg, ist dies ein Zeichen dafür, dass das Konzept der notwendigen und sinnvollen RAS-Testung vor einer Anti-EGFR-Therapie in der „Peripherie“ nahezu zu 100% angekommen ist.DieRAS-Mutationsanalyseist Standard für die Behandlung von mCRC-Patienten, denn nur Karzinompatienten mit RAS-Wildtyp profitieren vom Einsatz eines anti-EGFR-Antikörpers. Auch hinsichtlich der Therapiesequenz ist der RAS-Status relevant: Wie die ErgebnisseklinischerStudienzeigen, haben RAS-Wildtyp-Patienten, die in der Erstlinientherapie mit der Kombination aus einem EGFR-Inhibitor und Chemotherapiebehandeltwerden,einenklaren Überlebensvorteilgegenübereiner alleinigen Chemotherapie oder © VERLAG PERFUSION GMBH

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Abbildung 1:Algorithmus zur Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms.AIO:Arbeitsgemeinschaft internistische Onkologie (http://www.aio-portal.de);CT:Chemotherapie.

der Kombination von Chemotherapie und VEGF-Inhibitoren. In den Therapieleitlinien ist dies berücksichtigt:AlsVoraussetzungfür einepersonalisierteTherapiesollte erste ein RAS-Test erfolgen. Bei RAS-Wildtyp-Patientenwirddann zur EGFR-Antikörpertherapie geraten(Abb.1). Dass Patienten mit RAS-Wildtyp vonderEGFR-Antikörpertherapie profitieren, zeigten die Ergebnisse der PRIME-Studie, erklärte Professor Stefan Kasper, Essen.

DurchAdditionvonPanitumumab (Vectibix®) zu einer FOLFOX4basierten Chemotherapie verlängerte sich das Gesamtüberleben derPatientenmitmCRCundRASWildtypvon20,2auf26,0Monate. Patienten mit RAS-Mutationstyp profitiertenhingegennichtvonder EGFR-Inhibition. Dieser Effekt warauchdeutlichzusehen,wenn nicht Placebo, sondern Bevacizumab, wie in der PEAK Studie, alsVergleichssubstanzverabreicht wurde.ZwarwarenRemissionsra-

ten und PFS in der Erstlinientherapie der RAS-Wildtyp-Patienten vergleichbar, es ergaben sich aber deutliche Unterschiede beim Gesamtüberleben mit klaren ÜberlebensvorteilenderAnti-EGFR-TherapiemitPanitumumab. Richard Kessing, Zeiskam

Fettstoffwechselstörungenwirksam bekämpfen:

lipidämienliegtinDeutschlandfür Frauenbei65,7%undfürMänner bei 64,5%. Neben arterieller Hypertonie, Diabetes mellitus und Nikotinkonsum zählen Fettstoffwechselstörungen zu den wichtigsten Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen. Für die koronare Herzkrankheit steht die Hypercholesterinämie sogar an erster Stelle. Eine Lebenszeitprävalenz der koronaren Herzkrankheit von 9,3% bei 40–79-Jährigen und eine Inzidenz von über

200.000 Herzinfarkten pro Jahr in Deutschland signalisieren die große Bedeutung einer möglichst lückenlosen Erfassung und adäquatenBehandlungvonFettstoffwechselstörungen, im Speziellen derHypercholesterinämie. TrotzderVerfügbarkeiteinerVielzahl von effektiven und weitgehend gut verträglichen lipidsenkenden Medikamenten erreichen in Deutschland lediglich 5–10% der kardiovaskulären Hochrisikopatienten die von den internationalen

Zertifizierung als LipidAmbulanz durch die DGFF (Lipid-Liga) Fettstoffwechselstörungen gehörenindenwestlichenIndustrienationen zu den häufigsten Erkrankungen und stehen beim Ranking von Behandlungsindikationen in hausärztlichenPraxenmitca.26% nachdemBluthochdruckanzweiterStelle.DiePrävalenzvonDys-

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Quelle: Amgen Presse-Talk „RAS-Status beimmCRC:Ersttesten–danntherapieren“, Frankfurt, 9. Mai 2017; Veranstalter:Amgen GmbH

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WISSENSWERTES

Fachgesellschaften empfohlenen LDL-Cholesterin-Zielwerte. Andererseits ist aus Meta-Analysen unter Einschluss von zwischenzeitlich mehreren hunderttausend Patienten bekannt, dass durch die Absenkung des LDL-CholesterinSpiegels um jeweils 10mg/dl die Zahl nicht tödlicher und tödlicher koronarer Ereignisse um bis zu 7,2%gesenktwerdenkann,wenn Statine zum Einsatz kommen. Selbst bei Patienten mit medikamentösnichtadäquatbehandelbarerFettstoffwechselstörunggelingt es, mithilfe der bereits seit Jahrzehnten etablierten LipoproteinApherese überhöhte LDL-Cholesterin- und Lipoprotein(a)-Werte um60–80%zusenkenunddamit dieZahlschwerwiegenderkoronarerundvaskulärerEreignisselangfristigsignifikantzureduzieren. Insgesamt bietet die Lipidologie also ein großes therapeutisches Potenzial, das es flächendeckend und zum Nutzen möglichst vieler bedürftiger Patienten auszuschöpfen gilt. Ein wichtiger Schritt auf koordinierendezentraleInstitution dem Weg zur Umsetzung dieses ineinemlipidologischenNetzwerk VorhabensistdieEtablierungvon von Partnern verschiedener Fachmedizinischen Netzwerken. Die disziplineneinenumfangreicheren Deutsche Gesellschaft zur Be- Anforderungskatalogerfüllen.Mit kämpfung von Fettstoffwechsel- der Zertifizierung wird die besonstörungen und ihren Folgeerkran- dere diagnostische und therapeukungen DGFF (Lipid-Liga) e.V. tische Qualifikation der geprüften bietet seit 2009 die strukturierte Versorgungseinrichtungen ausgecurriculäre Fortbildung von Ärz- wiesen.ZielistdieSicherstellung tenzuLipidologenDGFF®an.Seit einer qualitativ hochwertigen BeMai 2017 können sich Kliniken, treuung der von einer FettstoffAmbulanzen, Versorgungszentren wechselstörung betroffenen Menund Praxen, die schwerpunktmä- scheninDeutschland. ßigaufdemGebietderLipidologie Weitere Informationen zum Zertitätig sind, über eine ausreichende fizierungsprogramm, Anleitungen InfrastrukturverfügenundbeiDia- sowie Unterlagen zum Download gnostikundTherapiedieVorgaben könnenSieimInternetunterwww. der DGFF (Lipid-Liga) erfüllen, lipid-liga.deinderRubrik„Zertifials „Lipid-Ambulanz DGFF“ zierung“abrufen. F. S zertifizieren lassen. Ein „Lipidologisches Kompetenzzentrum und Netzwerk DGFF“ soll als JOURNAL PHARMAKOL. U. THER. 3/2017 · 26. JAHRGANG

Effektive Behandlung der transfusionsbedingten Eisenüberladung mit Deferasirox Bei polytransfundierten Patienten kannsichbereitsnacheinerGabe von etwa 20 Erythrozytenkonzentraten (EK) eine Eisenüberladung entwickeln. Besonders häufig davon betroffen sind Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS). Mit jederTransfusion werden pro 2EKca.500mgEisenzugeführt. Aufgrund fehlender physiologischer Mechanismen zur Eliminierung des überschüssigen Eisens lagert sich dieses vorwiegend in Gefäßen und Organen ab. Die toxische Wirkung beruht dabei auf dem freien, ungebundenen Plasmaeisen(labileplasmairon,LPI), das die Bildung von Sauerstoffradikalenunterstützt.Darauskönnen Schäden an Mitochondrien und DNA resultieren; gleichzeitig fördertLPIdasbakterielleWachstum. Die Eisenüberladung führt bei MDS-Patienten zu einer erhöhten Morbiditätundhateinennegativen EinflussaufdasÜberleben. Überlebensvorteil durch Eisenchelation

Die Gabe von Chelatoren wie Deferasirox (Exjade®) erlaubt eine zielgerichtete und effektive Behandlung der Eisenüberladung. Diese binden freies Körpereisen und bilden damit einen Komplex, der anschließend ausgeschieden wird.DerStarteinerChelationsollte ab einem Serumferritinwert von 1000μg/l erfolgen. Deferasirox bewirkt bei MDS-Patienten nicht nur eine effektive Senkung des Serumferritins, sondern auch eine Verbesserung der Hämatopoese. © VERLAG PERFUSION GMBH

WISSENSWERTES

Mediane absolute Veränderung des Serumferritins am Studienenden [ng/ml]

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0 – 50 – 100 – 150

– 350 (– 14 %)

– 86 (– 4 %) EXJADE® Suspensionstabletten

– 200 – 250

EXJADE® Filmtabletten

– 300 – 350 – 400

Abbildung1:InderECLIPSE-StudiebewirktedieneueExjade®Filmtabletteeineeffektivere ReduktiondesSerumferritinsalsdieExjade®Suspensionstablette.

DieErgebnisseeinerMatched-PairAnalyse des Düsseldorfer MDSRegisters sowie die Daten einer kanadischen MDS-CAN-RegisterStudie unterstreichen, dass eine Chelation bei Niedrigrisiko-MDSPatienten mit einem deutlichen Überlebensvorteilverbundenist. Deferasirox-Filmtabletten in neuer, gut verträglicher Formulierung

SeitOktober2016istderbewährte Eisenchelator Exjade® in einer neuen Formulierung als FilmtablettezurBehandlungdertransfusionsbedingten Eisenüberladung in Deutschland verfügbar. Aufgrund der langsamen Metabolisierung kannbereitsmiteinereinmaltäglichen Einnahme eine wirksame Chelationerreichtwerden.Diegute Verträglichkeit–bedingtdurchdie Laktose-undNatriumlaurylsulfatfreie Formulierung – sowie eine verbesserte Bioverfügbarkeit und damitreduzierteInitialdosisbieten denPatientenzusätzlicheVorteile. In der randomisierten prospekti-

ven ECLIPSE-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der neuen Deferasirox-Filmtablette mit der alten Suspensionstablette verglichen. Dabei zeigte sich mit der Filmtablette eine deutlich effektivere Senkung des Serumferritins bei einer gleichzeitig reduzierten Rate an gastrointestinalen Nebenwirkungen(Abb.1).53von 60 Patienten, die mit der Filmtablette behandelt wurden, gaben zum Studienende an, diese Formulierung zu bevorzugen. Dieser Umstand spiegelte sich auch in einer höheren Therapieadhärenz imFilmtabletten-Armwährendder Studiewider. DieneueExjade®-Filmtablettestellt eineverbesserteTherapieoptionfür unbehandelte MDS-Patienten mit Eisenüberladungdar,istaberebenso für Patienten geeignet, die eine Chelation mit der alten Formulierung aufgrund von Unverträglichkeitenabgebrochenhaben. B. S. Quelle:Pressekonferenz„Polycythaemiavera und myelodysplastisches Syndrom: Ein Therapie-Update“, Hannover, 26. April 2017; Veranstalter:NovartisOncology

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Protelos® (Strontiumranelat): Einstellung der Produktion ab August 2017 Das Unternehmen Servier stellt ab 31.August 2017 die ProduktionunddenVertriebvonProtelos® (Strontiumranelat 2g) weltweit ein. Servier informiert Ärzte und AnsprechpartnerausdemGesundheitswesenentsprechendundsteht im Kontakt mit Beteiligten und Behörden. In Deutschland wird Protelos® überAugust2017hinausnocheinigeZeitzurVerfügungstehen.So habendieÄrztegenügendZeit,die mit Protelos® (Strontiumranelat 2g) behandelten Patienten auf andereMedikamenteumzustellen. Die europäische ArzneimittelAgentur EMA (European MedicinesAgency)wurdeam10.Februar 2017überdieEinstellungderProduktioninformiert. S. M.

Motivation zur Schlaganfallvollsorge Das persönliche Verhalten zum Wohle der eigenen Gesundheit dauerhaft umzustellen, setzt eine hohe Motivation und viel Durchhaltevermögen voraus. Für MenschenmiteinemerhöhtenSchlaganfallrisiko, z.B. aufgrund von Vorhofflimmern, Bluthochdruck oder Diabetes, ist eine dauerhafte Lebensstiländerung jedoch meist unerlässlich. Zur Unterstützung hat die Initiative SchlaganfallvorsorgeinZusammenarbeitmitdem Diplom-PsychologenundMotivationsexperten Rolf Schmiel eine Broschüre entwickelt, die 3 verschiedene Motivationsstrategien beschreibt: © VERLAG PERFUSION GMBH

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WISSENSWERTES

1. Schnelltest: Ein Fragebogen hilftdemLeserzunächstdabei herauszufinden, welcher Persönlichkeitstyp er ist und wie er sich am besten motivieren kann. 2. Selbstmotivation:Interessierte lernenanhandvon6Schritten, die eigenen Beweggründe für eine Veränderung zu erkennen undsichsoselbstzueinemanderenVerhaltenzumotivieren. 3. Motivation durch Verbündete: Wer besonders den Austausch

mitanderenbraucht,umsichzu motivieren, der findet in dieser Passage interessante Tipps, um Veränderungen im Alltag gemeinsamdauerhaftzumeistern. Zusätzlich werden die Motivationstipps in 5 Kurzvideos anschaulich zusammengefasst. Die BroschürekannüberdieWebseite https://www.schlaganfall-verhindern.de/service/downloadmaterial/ heruntergeladenbzw.bestelltwerden. E. W.

Herausgeber: Prof.Dr.med.Karl-LudwigResch,FBK DeutschesInstitutfürGesundheitsforschunggGmbH,Kirchstraße8,08645 BadElster Univ.-Prof.Dr.med.HermannEichstädt, LeiterBereichKardiologieRZPPotsdam undGeschäftsführerBBGKe.V.Berlin KonstanzerStraße61 10707Berlin Wissenschaftlicher Beirat: Prof.Dr.M.Alexander, Infektiologie,Berlin Prof.Dr.L.Beck, Gynäkologie,Düsseldorf Prof.Dr.Berndt, InnereMedizin,Berlin Prof.Dr.H.-K.Breddin, InnereMedizin,Frankfurt/Main Prof.Dr.K.M.Einhäupl, Neurologie,Berlin Prof.Dr.E.Erdmann, Kardiologie,Köln Prof.Dr.Dr.med.E.Ernst, UniversityofExeter,UK Prof.Dr.K.Falke, Anästhesiologie,Berlin Prof.Dr.K.Federlin, InnereMedizin,Gießen Prof.Dr.E.Gerlach, Physiologie,München Prof.Dr.H.Helge, Kinderheilkunde,Berlin Prof.Dr.R.Herrmann, Onkologie,Basel Prof.Dr.W.Jonat, Gynäkologie,Hamburg Prof.Dr.H.Kewitz, Klin.Pharmakol.Berlin Prof.Dr.B.Lemmer, Pharmakologie,Mannheim/Heidelberg

Prof.Dr.med.R.Lorenz, Neurochirurgie,Frankfurt ProfDr.J.Mann, Nephrologie,München Dr.med.VeselinMitrovic, Kardiologie,Klinische Pharmakologie,BadNauheim Prof.Dr.R.Nagel, Urologie,Berlin Prof.Dr.E.-A.Noack, Pharmakologie,Düsseldorf Prof.Dr.P.Ostendorf, Hämatologie,Hamburg Prof.Dr.Th.Philipp, InnereMedizin,Essen Priv.-Doz.Dr.med.B.Richter, Ernährung–Stoffwechsel,Düsseldorf Prof.Dr.H.Rieger, Angiologie,Aachen Prof.Dr.H.Roskamm, Kardiologie,BadKrozingen Prof.Dr.E.Rüther, Psychiatrie,Göttingen Prof.Dr.med.A.Schrey, Pharmakologie,Düsseldorf Dr.Dr.med.C.Sieger, Gesundheitspolitiku.Gesundheitsökonomie,München Prof.Dr.E.Standl, InnereMedizin,München Prof.Dr.W.T.Ulmer, Pulmologie,Bochum

Schriftleitung: Prof.Dr.med.Karl-LudwigResch,FBK DeutschesInstitutfürGesundheitsforschunggGmbH,Kirchstraße8, 08645BadElster Telefon:037437557-0 Bibliothek:0374372214[Library] E-MailDIG:info@d-i-g.org E-Mailpersönlich:k.l.resch@d-i-g.org

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Langzeitprophylaxe der Hepatischen Enzephalopathie (HE)

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Stand 01 / 2017, DE/XIF5/1116/0808a

Û Health-related quality of life (HRQoL) / # Bass et al.: 91 % der Patienten in beiden Behandlungsarmen erhielten als Begleitmedikation Lactulose. / § Mullen et al.: 89,8 % der Patienten erhielten als Begleitmedikation Lactulose. / 1. XIFAXAN® 550 mg Fachinformation, Stand: Juli 2016. / 2. Bass NM, et al. N Engl J Med 2010; 362(12): 1071 – 1081. / 3. Sanyal A et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34(8): 853 – 61. / 4. Sidhu S, et al. Am J Gastroenterol 2011; 106(2): 307 – 316. / 5. Mullen KD, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12(8): 1390 – 1397. XIFAXAN® 550 mg Filmtabletten. Zusammensetzung: Rifaximin 550 mg. Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Poly(O-carboxymethyl) stärke, Natriumsalz, Glyceroldistearat (Ph. Eur.), Hochdisperses Siliciumdioxid, Talkum, Mikrokristalline Cellulose, Filmüberzug Opadry OY-S-34907: Hypromellose, Titandioxid (E171), Natriumedetat (Ph. Eur.), Propylenglycol, Eisen(III)-oxid (E172). Anwendungsgebiete: Xifaxan 550 mg Filmtabletten sind zur Verminderung des Wiederauftretens von Episoden einer manifesten hepatischen Enzephalopathie bei Patienten ≥ 18 Jahren indiziert. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Rifaximin, Rifamycin-Derivate oder einen der sonstigen Bestandteile, intestinale Obstruktion. Nebenwirkungen: Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Anämie, Thrombozytopenie. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Aszites, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im Oberbauch, Bauchschmerzen, Ösophagusvarizenblutung, Mundtrockenheit, Magenbeschwerden, abdominale Aufblähung, Diarrhö, Obstipation. Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Clostridien-Infektion, Harnwegsinfektion, Candidiasis, Pneumonie, Zellulitis, Infektionen der oberen Atemwege, Rhinitis. Stoffwechsel und Ernährungsstörungen: Anorexie, Hyperkaliämie, Dehydratation. Psychiatrische Erkrankungen: Depression, Verwirrtheitszustand, Angstgefühl, Hypersomnie, Insomnie. Erkrankungen des Nervensystems: Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Gleichgewichtsstörungen, Amnesie, Konvulsion, Aufmerksamkeitsstörungen, Hypästhesie, Gedächtnisstörungen. Gefäßerkrankungen: Hitzewallungen, Hypertonie, Hypotonie, Präsynkope, Synkope. Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums: Dyspnoe, Pleuraerguss, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung. Leber- und Gallenerkrankungen: Leberfunktionstests verändert. Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Ausschläge, Pruritus, Dermatitis, Ekzem. Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Muskelspasmen, Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerz. Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Dysurie, Pollakisurie, Proteinurie. Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Ödem peripher, Ödem, Pyrexie, Asthenie. Untersuchungen: INR-Wert verändert. Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen: Sturz, Kontusionen, Schmerzen während / nach Eingriffen. Handelsformen: Blisterpackungen aus PVC-PE-PVDC / Aluminiumfolie in Faltschachteln mit 28 oder 56 Filmtabletten. Verschreibungspflichtig. Stand: 07 / 2016 Produkt unter Lizenz von Alfa Wassermann S.p.A. XIFAXAN ist eine eingetragene Marke der Alfa Wassermann Unternehmensgruppe, lizenziert an die Norgine-Unternehmensgruppe. NORGINE und das Norgine-Segel sind eingetragene Marken der Norgine Unternehmensgruppe. Norgine GmbH, Postfach 1840, D-35007 Marburg, Telefon: 06421 / 98 52 0, Fax: 06421 / 98 52 30, Internet: www.norgine.de, E-Mail: info@norgine.de