Journal-2014-04 by Sibylle Michna

ISSN 1432-4334 JAHRGANG 23 HEFT 4 Oktober 2014

FÜR PHARMAKOLOGIE UND THERAPIE

JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND THERAPY

Understanding the perceptions and unmet needs of advanced breast cancer patients Anhaltende Nervosität – Wege zurück zu mehr innerer Ruhe

Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom: Änderung der EAU-Leitlinie impliziert früheren Therapiebeginn

Nicht röntgenologische axiale Spondyloarthritis: Lang anhaltende Remission unter Adalimumab

Metastasiertes kolorektales Karzinom: Bewährte Zweitlinienbehandlung mit Aflibercept Biologika-Therapie der Plaque-Psoriasis: Keine neutralisierenden Anti-Drug-Antikörper unter Etanercept

Vedolizumab – das erste darmselektive Biologikum zur Behandlung von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn

Hyaluronidase in der ästhetischen Dermatologie und plastischen Chirurgie 45 Jahre Mariendistelspezialextrakt Legalon® – ein pflanzlicher Klassiker mit Zukunft

Denosumab – die neue Therapieoption für Männer mit Osteoporose und erhöhtem Frakturrisiko

VERLAG

PERFUSION

Günstige Prognosegruppe* profitiert besonders von ZYTIGA® Post-hoc-Analyse chemonaiver mCRPC-Patienten mit tumorbedingtem Schmerz laut BPI-SF 0–1 und PSA-Wert ≤ 114 ng/ml zu Studienbeginn

Nach 36 Monaten mehr als 70 % 1,a Überleben

100

Patienten, die den Endpunkt noch nicht erreicht haben [%]

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0

Monate Günstige-Prognose-Gruppe (n = 560; 51 %) ZYTIGA® + Pred. Placebo + Pred. HR 0,608 (p = 0,0016)

Pred. = Prednison/Prednisolon; a in der Günstige-Prognose-Gruppe

Ungünstige-Prognose-Gruppe (n = 528; 49 %) ZYTIGA® + Pred. Placebo + Pred. HR 0,966 (p = 0,7776)

mod. nach (1)

Die Günstige-Prognose-Gruppe zeigt hohen Therapienutzen gegenüber Placebo + Prednison/Prednisolon1: Das mediane Gesamtüberleben verlängerte sich } 39 % Reduktion des Sterblichkeitsrisikos Nach 36 Monaten benötigten mehr als 60 % der Patienten noch keine Opiate Nach 36 Monaten benötigten mehr als 55 % der Patienten noch keine Chemotherapie 1. Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V: Janssen-Cilag GmbH, Abirateronacetat (ZYTIGA®), Modul 4 A. Stand 14.01.2013: www.gba.de/informationen/nutzenbewertung/60/. Letzter Abruf: 24.7.2013 q Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Daher ist es wichtig, jeden Verdacht auf Nebenwirkungen in Verbindung mit diesem Arzneimittel zu melden. ZYTIGA® 250 mg Tabletten. Wirkstoff: Abirateronacetat. Zusammensetz.: Jede Tabl. enth. 250 mg Abirateronacetat. Sonst. Bestandt.: Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Povidon (K29/K32), hochdisperses Siliciumdioxid, Natriumdodecylsulfat. Anw.geb.: Zusammen m. Prednison od. Prednisolon; z. Bhdlg. d. metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms b. erwachs. Männern m. asympt. od. mild sympt. Verlauf d. Erkr. nach Versagen d. Androgenentzugsther., b. denen e. Chemother. noch nicht klin. indiz. ist sowie z. Bhdlg. d. metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms b. erwachs. Männern, deren Erkr. währ. od. nach e. Docetaxel-halt. Chemother. progredient ist. Gegenanz.: Überempfindl. gg. Abirateronacetat od. einen d. sonst. Bestandt.; Leberschäden, schwere Leberfunkt.störg. (Child-Pugh-Klasse C); nicht z. Anw. b. Frauen sowie b. Kindern u. Jugendl.. Nebenwirk.: Sehr häufig: Harnwegsinfekt., Hypokaliämie, Hypertonie, Diarrhö, periph. Ödeme; häufig: Sepsis, Hypertriglyceridämie, Herzinsuff. (auch kongest. Herzinsuff., linksventrik. Dysfunkt. u. vermind. Ejektionsfraktion), Angina pect., Arrhythmie, Vorhofflimmern, Tachykardie, Dyspepsie, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, Hautausschlag, Hämaturie, Frakturen (alle m. Ausn. d. patholog. Frakturen); gelegentlich: Nebenniereninsuff., Myopathie, Rhabdomyolyse. selten: allerg. Alveolitis. Warnhinw.: Frauen, die schwanger sind od. sein könnten, sollen ZYTIGA® nicht ohne Handschuhe handhaben; b. Geschlechtsverkehr m. einer Schwangeren ist ein Kondom erforderl.; b. Geschlechtsverkehr m. einer Frau im gebärfähigen Alter ist ein Kondom u. gleichz. eine and. zuverlässige Verhütungsmethode erforderl.; bes. Vors. b. Pat. m. hohem Blutdruck, Herzschwäche, niedrigem Blutkaliumspiegel, and. Herzprobl. od. Probl. m. Blutgefäßen i. d. Anamnese, b. Pat. m. hohem Blutzucker, b. Pat. m. mäßiger Leberfunkt.störg., b. Pat. m. schwerer Nierenfunkt.störg., beim Absetzen v. Prednison od. Prednisolon; ZYTIGA® darf nicht zusammen m. Nahrungsmitteln eingenommen werden (mind. 2 Std. vor Einn. d. Tabl. u. mind. 1 Std. nach Einn. d. Tabl. soll keine Nahrungsaufnahme erfolgen); ZYTIGA® in Kombin. m. Prednison od. Prednisolon kann d. Vermind. d. Knochendichte verstärken; b. Pat., d. zuvor wg. e. Prostatakarzinoms m. Ketoconazol bhdlt. wurde, könnten gering. Response-Raten auftreten. ZYTIGA® kann zu e. Abnahme d. roten Blutzellen u. einer Vermind. d. Geschlechtstriebs führen. Vors. b. Pat., d. gleichz. m. Arzneim. bhdlt. werden, die m. d. Entstehung v. Myopathie/Rhabdomyolyse assoziiert sind. Vors. b. gleichz. Anw. v. Arzneim., d. durch CYP2D6 aktiviert od. metabolisiert werden; starke CYP3A4-Induktoren sollen währ. d. Bhdlg. m. ZYTIGA® vermieden werden, es sei denn, es gibt keine therapeut. Alternative; siehe im Übrigen ausführl. Warn- u. Wechselwirkungshinw. gem. Fachinfo. Verschreibungspflichtig. Pharmazeut. Unternehmer: Janssen-Cilag International NV, B-2340 Beerse, Belgien. Stand d. Inform.: 01/2014.

Janssen-Cilag GmbH

EDITORIAL

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Ebola – ein politisches Problem Eigentlich hatte ich schon vor einiger Zeit beschlossen, mir das Thema Ebola nicht zu eigen zu machen, das seit geraumer Zeit so gut wie alle Facetten unserer bunten Medienlandschaft überflutet, um nicht einem leicht abgewandelten klassischen Kongresskalauer anheim zu fallen, demzufolge alle von allen bereits alles zu einem Thema gehört hätten, nur eben noch nicht von mir. Nichts liegt mir ferner, als Panik schüren zu wollen, auch wenn die Umstände dies nahezu unvermeidlich machen. Da ist einmal die Inkubationszeit, die irgendwo zwischen 2 Tagen und 3 Wochen liegen soll. Wenn man ungefähr die Mitte als eine besonders wahrscheinliche Größenordnung annimmt, dann braucht man nicht sonderlich viel Phantasie, um sich auszumalen, dass nach einem Aufenthalt in einem der betroffenen Länder genügend Zeit bleibt, das Schneeballsystem der Übertragung, das in den Ländern Westafrikas offensichtlich längst außer Kontrolle ist, auch hierzulande ins Rollen zu bringen. Dass das Abwiegeln des Robert Koch Instituts möglicherweise mehr von Hoffnung als von Wissen geprägt ist, lässt sich angesichts der jüngsten „europäischen“ Fälle nichts weniger als ausschließen. Immerhin sind die anfänglichen Symptome auch noch so unspektakulär, dass wir sie allenthalben mit der aktuellen Jahreszeit an sich in Verbindung zu bringen geneigt sind, ähneln sie doch typischerweise einer beginnenden Grippe und manifestieren sich in Fieber, Schüttelfrost, Kopf- und Halsschmerzen sowie Gelenk- Muskel- und

Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Dann ist es für 30 bis 90 % der Erkrankten bereits zu spät: Es entwickelt sich ein hämorrhagisches Fieber mit Oligurie und Nierenversagen und schließlich kommt es zum Tod durch septischen Schock mit multiplem Organversagen. Eigentlich wollte ich aber eine ganz andere Facette des Problems beleuchten. Warum in aller Welt gibt es bis heute keinen wirksamen Impfstoff, obwohl doch seit dem ersten größeren Ausbruch der Seuche im Jahr 1976 (am Fluss Ebola in der Demokratischen Republik Kongo) inzwischen exakt 40 Jahre ins Land gezogen sind? Die Antwort war in den letzten Wochen explizit oder implizit immer wieder vernehmbar: Weil die Pharmaindustrie sich bislang „kein Geschäft“ mit einer solchen Entwicklung versprach. Empörung allenthalben! Was ich in dieser Diskussion vermisse, ist auch nur ein Fünkchen Realitätssinn. Warum bitte sollten Unternehmen der pharmazeutischen Industrie nach anderen Regeln funktionieren wie der Rest der (börsennotierten) Wirtschaft? Geschäftsführungen und Aufsichtsräte sind weltweit und branchenunabhängig ihren jeweiligen Eigentümern rechenschaftspflichtig und müssen schlicht und ergreifend in deren Interesse agieren, nicht im Interesse altruistischer, karitativer Zwecke. Genau aus diesem Grund gibt es auch nichts an der Tatsache auszusetzen, dass etwa Fresenius, wie deren Geschäftsführer vor Kurzem im „Spiegel“ freimütig bekannte, in den Kliniken des Konzerns

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Prof. Dr. med. K.-L. Resch, Bad Elster

eine Umsatzrendite von 15 % anstrebt. Wer sich darüber aufregt, sollte und muss von denjenigen Rechenschaft fordern, die aus wesentlichen Bereichen der Daseinsvorsorge ein wohlfeiles Wirtschaftsgut gemacht haben. Selbst wenn es bei Ebola vielleicht noch einmal gut gehen sollte, ist künftig in solchen und ähnlichen lebenswichtigen bzw. lebensbedrohlichen Fragen die prospektive und professionelle politische Wahrnehmung von Verantwortung erforderlich und nicht weiter das erst ignorante Wegschauen, dann zögerliche Lavieren und schließlich panische Feuerlöschen. Wobei Letzteres (Stand Ende Oktober 2014) im Falle der Bundesrepublik Deutschland eine (hört, hört!) Größenordnung von gut 1 € pro Kopf der Bevölkerung erreicht hat und damit ziemlich genauso viel ist wie die private Spende eines Paul Allen (Mitbegründer von Microsoft). Die UN geht zwar aktuell davon © VERLAG PERFUSION GMBH

INHALT

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aus, dass mindestens 1 Milliarde Dollar gebraucht wird – dass das wohl eher auch nur ein Tropfen auf den heißen Stein sein wird, lässt sich aus den Zahlen aktueller amerikanischer Studien ableiten, die schätzen, dass sich bis Anfang kommenden Jahres zwischen 550.000 und 1,4 Millionen Menschen in Westafrika mit Ebola infizieren könnten. Ebola ist ein treffliches Beispiel dafür, dass bei uns (und in den anderen „zivilisierten“ Ländern) ein politischer Paradigmenwechsel mehr als überfällig ist. Es gibt eben Bereiche, die nicht funktionieren können, wenn man sie dem freien Markt überlässt! Die Bevölkerung in unserem Lande hat ein berechtigtes, im wahrsten Sinne des Wortes vitales Interesse daran, dass diejenigen, die sich bereit erklären, ein politisches Mandat wahrzunehmen, elementare Bedürfnisse der Daseinsvorsorge sicherstellen. Dazu gehört, dass Forschung und Entwicklung in essenziellen Bereichen, die ihrem Wesen nach einfach nicht so sind, dass sie „der Markt regeln“ kann, eben eine öffentliche Aufgabe sind (oder schleunigst wieder werden müssen). Und dabei meine ich beileibe nicht nur apokalyptische Bedrohungen wie Ebola, sondern z.B. auch ganz unspektakuläre Bereiche wie Prävention, Rehabilitation oder die Pflege! Die Alternative bzw. ihre Konsequenzen könnten sonst am Ende die Grundlage unseres Staates und des friedlichen und funktionierenden Zusammenlebens seiner Bürger bis ins Mark gefährden. Karl-Ludwig Resch, Bad Elster

ORIGINALARBEIT Understanding the perceptions and unmet needs of advanced breast cancer patients C. F. W. Lenz, D. C. Schmitt F

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS Anhaltende Nervosität – Wege zurück zu mehr innerer Ruhe

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Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom: Änderung der EAU-Leitlinie impliziert früheren Therapiebeginn 117 Nicht röntgenologische axiale Spondyloarthritis: Lang anhaltende Remission unter Adalimumab

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Metastasiertes kolorektales Karzinom: Bewährte Zweitlinienbehandlung mit Aflibercept

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Biologika-Therapie der Plaque-Psoriasis: Keine neutralisierenden Anti-Drug-Antikörper unter Etanercept

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NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL Vedolizumab – das erste darmselektive Biologikum zur Behandlung von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn

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Hyaluronidase in der ästhetischen Dermatologie und plastischen Chirurgie

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45 Jahre Mariendistelspezialextrakt Legalon® – ein pflanzlicher Klassiker mit Zukunft

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Denosumab – die neue Therapieoption für Männer mit Osteoporose und erhöhtem Frakturrisiko

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RUBRIKEN Kongresse 138 Wissenswertes 146 JOURNAL PHARMAKOL. U. THER. 4/2014 · 23. JAHRGANG

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ORIGINAL PAPER

Understanding the perceptions and unmet needs of advanced breast cancer patients 1

SUMMARY It is estimated that up to one third of all breast cancer cases will become metastatic, as early as a few months and up to 15 years or longer after initially being diagnosed, with a median survival rate of 3 years and a 5-year survival rate of only 26 %. At this stage, complete responses remain uncommon, and progression of disease is often inevitable. Additionally, one in 10 women will already be at an advanced stage when first diagnosed, with a 5-year survival rate of less than 20 %. Advanced breast cancer has a wider social and economic impact and must be seen as a different disease than early stage breast cancer. In addition to the emotional impact (isolation, depression and fear for the future), 50 % of patients experience pain and discomfort that affects their daily life. Many women are forced to give up paid employment or reduce the hours that they work and are also less able to look after their families. Beyond medical advances it is vital to advocate political and

Christian F. W. Lenz1, Doris C. Schmitt2 Pfizer Global Health and Value, Berlin, Germany 2 Konstanz, Germany

reast cancer is a malignant tumor starting in the cells of the breast. It is the most common cancer in women worldwide, with 1,676,633 new cases diagnosed in 2012 [1]. Breast cancer accounts for about a quarter of all cancers diagnosed in women [2] and is the most common cause of death from cancer in women worldwide [3]. Across Europe, the age-standardized incidence for 2012 was 62.8 per 100,000 women and the mortality was 16.7 per 100,000 women per year [4]. Globally, breast cancer remains the leading cause of cancer death in women in both developing (269,000 deaths, 12.7 % of total) and developed (189,000 deaths, 15.5 % of total) regions [4]. The number of breast cancer cases worldwide has significantly increased since the 1970s, a phenomenon that has partly been attributed to modern lifestyles [5] but also to early detection through screening and public awareness. Breast cancer is strongly related to age with only 5 % of all breast cancers occurring in women under 40 years old [6]. There were more than 41,000 newly diagnosed cases of breast cancer registered in England

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in 2011, around 80 % of these cases were in women aged 50 or older [7]. Risk factors for developing breast cancer include obesity (body mass index, BMI ≥30), lack of physical exercise, drinking alcohol, hormone replacement therapy during menopause, ionizing radiation, early age at first menstruation, not breastfeeding and having children late or not at all [8, 9]. Advanced breast cancer

Compared to other diseases or other cancers, breast cancer receives a proportionately greater share of resources and attention [10]. Breast cancer is typically portrayed in the media with an optimistic message that emphasizes the positive effect of early detection and the high likelihood of a cure. The disease is typically illustrated as having nearly been “beaten”, and the concept of long-term survival is stressed. However, there is hardly any public discussion of advanced breast cancer (ABC). It is estimated that up to one third of all breast cancer cases will become metastatic, © VERLAG PERFUSION GMBH

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societal advances and to keep this highly vulnerable group in the eye of the public as well as of policy-makers. Through increasing awareness and education about the disease and advancing policy and strategic coordination of research funding specifically focused on metastasis, the lives of and outcomes for those living with advanced breast cancer and their families must be improved. Payers, regulators and commissioners should try to advance their understanding of advanced breast cancer and consider their responsibilities when making decisions about access to care. By working closely together, we have immense potential to improve the level of care and support for women living with advanced breast cancer, both today and in the future. Keywords: advanced breast cancer, metastatic breast cancer, unmet need, perceptions, societal contribution, work contribution

as early as a few months and up to 15 years or longer after initially being diagnosed, with a median survival rate of 3 years and a 5-year survival rate of only 26 % [4, 11, 12]. At this stage, complete responses remain uncommon, and progression of disease is often inevitable. In spite of advances in treatment possibilities and better chances of survival, the death rate is likely to rise with an aging population [13]. Additionally, one in 10 women will already be at an advanced stage when first diagnosed, with a 5-year survival rate of less than 20 % [4]. Shame, silence, and isolation are often hallmarks of advanced breast cancer [14]. However, we know from what has happened with other life-threatening illnesses (such as AIDS/HIV) that this can change. Whereas 3 in 5 people in the “Here and Now Consumer Poll” knew someone that has had breast cancer, 43 % had not heard of advanced breast cancer or were not able to define it correctly [15]. 88 % of people were aware, that early breast cancer could be cured but only 23 % were aware, that ABC could not be treated so that patients were disease free [15]. The actual prevalence of advanced breast cancer across Europe is currently not known, since in almost all countries cancer registries include diagnosis and death but unfortunately not disease relapse. Because women with ABC live for several years and every year new cases occur, the overall prevalence is unknown. In the past few years, several surveys and publications have been conducted which clearly show the suffering that this group of patients has to endure. This “forgotten population”– as a social worker at Memorial Sloan Kettering Cancer

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Center referred to her advanced breast cancer patients [16] – must be remembered, not only after they die, but now, while they are still alive. The emotional and practical impact of advanced breast cancer

In the survey “Count us, Know us, Join us“ done by Harris Interactive among women living with ABC, 1,273 women were recruited across 12 countries [17]. The women were from the US (n=349), Canada (n=55), Mexico (n=102), Brazil (n= 100), Argentina (n=100), UK (n=66), Germany (n=100), Russia (n=100), India (n=100), Taiwan (n=99), Hong Kong (n=52), and Lebanon (n=50). The survey confirmed that many women with advanced breast cancer (comprising stage III and stage IV) feel left out of the “breast cancer movement”, with 40 % of women stating that they felt isolated from the broader breast cancer awareness movement. Approximately two thirds of the participants felt like no one understood what they were going through. Following the diagnosis of ABC, over half of patients were worried and 41 % claimed to be depressed. Less than a third of patients felt “strong”, were “looking forward” or felt they were “surviving” since their diagnosis. 50 % of patients had experienced pain and discomfort that affected their daily life. The majority of women (77 %) considered that they took an active role in seeking out information, however many (45 %) found it difficult to find information about ABC or said that the available information did not address their needs (55 %). Many women (41 %) experienced that support © VERLAG PERFUSION GMBH

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from family and friends decreased over time. 45 % of participants said that being diagnosed with ABC had led them to volunteer or give back to the ABC community. Regarding relationship and marriage, the diagnosis had a negative impact on their relationship for 40 % of women. However, 87 % of women confirmed to receive sufficient support from their spouse or partner [17]. The large international BRIDGE (Bridging Gaps, Expanding Outreach) survey including 1,342 women with ABC from 13 countries was one of the first large-scale attempts to address the unmet needs of these patients and was conducted in 2009 [14]. In this survey, 55– 80 % of women reported feeling scared, confused, depressed, angry and alone at the time of ABC diagnosis. 51–69 % reported serious concerns related to ABC, such as fear of dying. 59 % said most aspects of their life had changed in a negative way [14]. These results are also supported by the online survey “METAvivor” conducted in 2011 to learn about the lifestyle and support issues of patients with ABC. There were 789 responders from 22 countries with the participants considered typical of Internet users in terms of their demographic profile. In this survey, 40 % of patients felt outcast and isolated [18]. In the “Here & Now European patient and carer survey”, one in two women living with ABC suffered from daily pain and only 22 % rated their health as “good” or better [15]. The “Here & Now European patient and carer survey” was conducted in 2013 by the Insight Research Group, interviewing 158 patients and 146 carers in nine European countries.

The special group of young women diagnosed with advanced breast cancer was surveyed via an online survey in 2012 [19]. Inclusion criteria were women diagnosed with any stage of breast cancer before the age of 41, who either had ABC at initial diagnosis or developed it thereafter. The emotional wellbeing of these women was heavily impacted by the disease as they suffered from anxiety (72 %), trouble sleeping (62 %), depression (46 %), withdrawal from enjoyable activities (33 %) and withdrawal from friends (26 %). 90 % indicated that their diagnosis impacted their sexuality, femininity, or body image. Over 90 % believed that public awareness should be raised about ABC especially in young women [19]. Work and societal contributions of women living with advanced breast cancer

The “Here & Now European patient and carer survey” showed that 40 % of the surveyed European women with ABC were working [15]. Of this group, a quarter was working full-time. After their ABC diagnosis, 50 % of patients had to make some change to their employment status, the most common state reducing their work (56 %). Most patients (56 %) had experienced a decline in their household income as a direct result of their illness. The majority indicated that their income had fallen by 30 % or more. 87 % of women said their expenditure had to increase to cover treatment and further medication. As a result of this, 39 % had experienced psychological or physical problems. Many European households are dependent on women aged over

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50 years for social and economic support. Women over the age of 50 play an important role, cooking as well as cleaning for their families, looking after elderly relatives, children and grandchildren while the parents are working [20]. In the 11 European countries included in the survey, the value of the unpaid care work of women aged over 50 is an estimated € 876.5 billion a year ranging from 4.7 billion in Denmark to 110 billion in Italy – € 8,767 for every woman aged 50+ living in the 11 countries [15]. After the diagnosis for ABC women’s ability to fulfill an active role in their private life falls significantly. Before the diagnosis, 74 % of women were responsible for the housework, 25 % responsible for childcare and 17 % looked after their grandchildren on a regular basis. After the ABC diagnosis, only 35 % were able to conduct their housework, 11 % were responsible for childcare and just 9 % were able to look after their grandchildren [15]. The patients’ role to fulfill an active role in the wider community outside their home is affected heavily by the ABC diagnosis. This parameter falls by 29 % as a direct result of their illness [15]. Interestingly, over half (51 %) of ABC patients believe they are perceived negatively by society [15]. This clearly shows the urgent need to improve the level of support for these women so they feel included and valued by society. These results are supported by another survey, the “METAvivor” online survey conducted in 2011 to learn about the lifestyle and support issues of patients with ABC [18]. 75 % of women were employed (58 % full time), at diagnosis. Half of women stopped © VERLAG PERFUSION GMBH

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working, most within a year. Although the majority returned to work, almost all stopped again thereafter. 31 % reported that they struggled financially [18]. In the survey “Count us, Know us, Join us “ done by Harris Interactive, women reported that regarding their workspace, most or all of their coworkers were aware of the status of the disease. Seven in ten women said that their ABC has interfered with their ability to work such that they suffered a loss of personal income [17]. Every cancer-related death in someone of working age represents an economic loss to society. In a study recently published in the International Journal of Cancer it was estimated that lost productivity costs due to premature cancer-related mortality in Europe in 2008 were € 75 billion. The most costly sites were lung (€ 17 billion; 23 % of total costs), breast (€ 7 billion; 9 %) and colorectum (€ 6 billion; 8 %) [21]. Conclusion

Advanced breast cancer should not be seen as only a personal tragedy – it is a social problem for the people concerned, their families and friends, and society as a whole. In addition to the emotional impact (isolation, depression and fear for the future), 50 % of patients experience pain and discomfort that affects their daily life. Many women are forced to give up paid employment or reduce the hours that they work and are also less able to look after their families. Advanced breast cancer has a wider social and economic impact and must be seen as a different disease than early stage breast cancer. The prevalence of

the disease and the unmet needs of patients must be measured and quantified in further research. It is of great importance for women with advanced breast cancer to feel that they are not alone. Beyond medical advances it is vital to advocate political and societal advances and to keep this highly vulnerable group in the eye of the public as well as of policy-makers. Through increasing awareness and education about the disease and advancing policy and strategic coordination of research funding specifically focused on metastasis, the lives of and outcomes for those living with advanced breast cancer and their families must be improved. The role of close collaboration between the medical, research and advocacy worlds continues to be highlighted. Payers, regulators and commissioners should try to advance their understanding of advanced breast cancer and consider their responsibilities when making decisions about access to care. By working closely together, we have immense potential to improve the level of care and support for women living with advanced breast cancer, both today and in the future.

References 1 Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik Met al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. Available from: http://globocan.iarc.fr, accessed on day/month/year. Retrieved 1 September 2014 2 Ferlay J, Shin HR, Bray F et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer 2010; 127:2893-2917 3 Jemal A, Bray F, Center MM et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011; 61:69-90

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4 Cardoso F, Harbeck N, Fallowfield L et al. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012;23(Suppl 7):vii11-vii19 5 Laurance, Jeremy (24 January 2008). Global rise in breast cancer due to “Western lifestyles”. The Independent (London). Available from: http://www.independent. co.uk/life-style/health-and-families/healthnews/global-rise-in-breast-cancer-due-towestern-lifestyles-773162.html. Retrieved 1 September 2014 6 Breast Cancer: Breast Cancer in Young Women WebMD. Available from: http:// www.webmd.com/breast-cancer/guide/ breast-cancer-young-women. Retrieved 1 September 2014 7 Nearly 85% of women diagnosed with breast cancer now survive for 5 year or more. Office for National Statistics, 2013. Available from: http://www.ons.gov.uk/ ons/rel/vsob1/cancer-statistics-registrations--england--series-mb1-/no--42--2011/ sty-breast-cancer-survival.html. Retrieved 1 September 2014 8 Breast Cancer Treatment (PDQ®). NCI. 2014-05-23. Available from: http://www. cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/ breast/Patient/page1/AllPages. Retrieved 1 September 2014 9 World Health Organization. World Cancer Report 2014, Chapter 5.2. Available from: http://www.iarc.fr/en/publications/books/ wcr/wcr-order.php. Retrieved 1 September 2014 10 Wikipedia on breast cancer. Available from: http://en.wikipedia.org/wiki/Breast_ cancer. Retrieved 1 September 2014 11 O’Shaughnessy J. Extending survival with chemotherapy in MBC. Oncologist 2005;10(Suppl 3):20-29 12 Chung CT, Carlson W. Goals and objectives in the management of metastatic breast cancer. Oncologist 2003;8:514-520 13 Office for National Statistics (ONS). Cancer survival in England, patients diagnosed 2004–8 followed up in 2009 [online]. Available from: www.ons.gov.uk/ons/publications-reference-tables-html?edition-tcm%3A77-216670. Retrieved 1 September 2014 14 Mayer M, Hunis A, Oratz R et al. Living with metastatic breast cancer: A global patient survey. Community Oncology 2010; 7:406-412 15 Insight Research Group. Here & Now European patient and carer survey (2013). London: Insight Research. Available from: http://wearehereandnow.com/files/hereand-now-report.pdf. Retrieved 1 September 2014 16 Mayer M. Lessons learned from the metastatic breast cancer community: Quotation from Roz Kleban, as reported in Mayer, Advanced Breast Cancer, Op. Cit. Semin Oncol Nurs 2010;26:195-202 17 Harris Interactive Public Relations Research. Global advanced breast cancer survey. Rochester: Harris Interactive; 2013 18 Corneliussen-James D. International Survey identifies key support and lifestyle © VERLAG PERFUSION GMBH

AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

ORIGINAL PAPER

needs of metastatic breast cancer (MBC) patients. The Breast 2011;20:S53 19 Young Survival Coalition. Surveying women with metastatic breast cancer to create interventions with impact. Presented on: ABC2, Advanced Breast Cancer Second Consensus Conference, 2013 20 Abbott P, Wallace C. Work and care: key findings and policy recommendations from European research on reconciling work and care for parents with children. WorkCare Synergies policy brief [online], 2011. Available from: www.google.co.uk/ url?sa=t&rct=j&q=&esrc=ssource= web& cd=1&cad =rja&ved=0CC4QF jAA&url= http%3A%2F%2Fwww.abdn.ac.uk% 2Fsocsci%2Fresearch%2Fnec%2Fprojects %2Fwork-care-briefing-paper.docx&ei=jFBuUqnaKIizhAfD-IH4BQ&usg=AFQjCNGfNGWtwhiiRaYxlbHR-Gibb1Zt0w&bvm=bv.55123115,d.ZG4. Retrieved 1 September 2014 21 Hanly P, Soerjomataram I, Sharp L. Measuring the societal burden of cancer: The cost of lost productivity due to premature cancer-related mortality in Europe. Int J Cancer 2014 Jul 28. doi: 10.1002/ijc. 29105 [Epub ahead of print]

Anhaltende Nervosität – Wege zurück zu mehr innerer Ruhe

orübergehende Nervosität und Anspannung, beispielsweise vor einer Prüfung, einer neuen Aufgabe im Beruf oder einer anderen besonderen Herausforderung sind physiologisch und versetzen unseren Körper durch Adrenalin- und Kortisonausschüttung in besondere Leistungsfähigkeit. Anhaltende innere Unruhe dagegen ist oft Folge eines inadäquaten Lebensstils und kann den Organismus dauerhaft schwer schädigen. Schlafstörungen, muskuläre Verspannungen, Herzklopfen und Kopfschmerzen sind vordergründige Klagen, die Betroffene beim Arztbesuch äußern. Das eigentliche Problem – die Überforderung, die Angst vor dem Versagen – bleibt hingegen oft unausgesprochen. Genaues Hinhören, Lesen zwischen den Zeilen und Nachfragen sind daher vom Arzt gefordert, damit er die richtige Diagnose stellen und entsprechende therapeutische Schritte einleiten kann. Jeder reagiert auf Stress anders

Address for correspondence: Christian F. W. Lenz, MD, PhD, MSc (Pharm Med) Senior Director Outcomes and Evidence Oncology International Lead Global Health and Value Pfizer Deutschland GmbH Linkstraße 10 P.O. Box 61 01 94 10922 Berlin, Germany E-Mail: christian.lenz@pfizer.com

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Per se ist Stress nichts Negatives. Unter Druck sind viele Menschen zielstrebiger und packen auch unangenehme und ungeliebte Aufgaben an. Aber nur bis zu einem bestimmten Ausmaß. Wenn dieser – individuell sehr unterschiedliche – Punkt der Belastbarkeits-

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grenze erreicht ist, stellen sich psychische, somatische und soziale Probleme ein, die zu Motivations- und Leistungseinbußen führen, die die Lebensqualität deutlich beeinträchtigen und die langfristige manifeste organische Erkrankungen wie auch psychische Störungen nach sich ziehen können. Grundsätzlich kann eine Stressreaktion durch äußere wie innere Faktoren ausgelöst werden. Äußere Stressoren wie ein Überangebot an Reizen, Lärm, Wärme oder Kälte spielen als Auslöser von manifesten Erkrankungen eher eine untergeordnete Rolle. Ganz anders verhält es sich bei psychischen Faktoren: Das Gefühl, bestimmten Personen oder Umständen ausgeliefert zu sein und keine Kontrolle über eine Situation zu haben, gehört zu den stärksten Stressoren überhaupt. Ob ein Stressor also krankmachendes Potenzial besitzt, hängt allein davon ab, wie dieser bewertet wird, d.h. ob der Einzelne sich gewachsen fühlt, mit der spezifischen Situation fertig zu werden. Zu den größten Stressoren überhaupt zählen der Tod des Ehepartners, Scheidung, Trennung, Arbeitslosigkeit, Ärger mit dem Chef und mit Arbeitskollegen sowie zu hohe perfektionistische Ansprüche an die eigene Leistung. Um die individuelle Situation richtig einschätzen zu können, ist ein © VERLAG PERFUSION GMBH

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sachliches, ruhiges und hinterfragendes Arzt-Patienten-Gespräch sinnvoll und notwendig. Thematisiert werden sollten das private Umfeld, die momentane berufliche Situation, die gesteckten Lebensziele sowie wichtige Eckdaten des Lebensstils und der aktuellen Lebensqualität (Schlafqualität, Ernährung, Bewegung/Sport, Alkohol- bzw. Nikotinkonsum etc.). Typische Verhalten von Menschen, die gefährdet sind, Stress-Folgeerkrankungen zu erleiden, sind im nebenstehenden Insert aufgelistet. Kooperative Problembewältigung

Stressbedingte Symptome oder Erkrankungen können nur erfolgreich bekämpft werden, wenn der Arzt die anhand der Anamnese ermittelte Therapierichtung vorgibt und der Patient diese auch mitmacht. Zu dieser gehören neben der individuellen Änderung des Lebensstils nicht medikamentöse wie auch arzneiliche Behandlungsformen. Ein Patentrezept gibt es nicht, ausschlaggebend sind der Phänotyp sowie Verhaltensmuster des Patienten. Beispiele für nicht pharmakologischen Maßnahmen sind Entspannungsbäder, Massagen, autogenes Training, Yoga, bewusster Verzicht auf Handy/PC, ausgedehnte Spaziergänge in der Natur, ausgewogene Ernährung, regelmäßiger und ausreichender Schlaf oder intensivierter Kontakt mit Familie/Freunden. Medikamentöse Hilfe kommt aus der anthroposophischen Medizin. Mit Neurodoron® und Calmedoron® stehen zwei arzneiliche Komposi-

Denk- und Verhaltensweisen, die Stress-Erkrankungen auslösen können

• Perfektionistische Ansprüche an die eigene Leistung • Andauernde Selbstzweifel („Habe ich auch richtig entschieden?“) • Workaholic (sich selbst keine Pausen zu gönnen; immer und überall erreichbar sein zu wollen) • Grundsätzlich nicht nein sagen zu können • Nicht abschalten können (ständiges Grübeln über die anstehenden Aufgaben) • Unzufriedenheit mit allem, was erreicht wurde • Zu viele gleichzeitig zu bewältigende Aufgaben (Beruf + Familie + Freunde + Hobby) tionen zur Verfügung, die perfekt zusammenspielen und über den ganzen Tag die inneren wie äußeren Rhythmen synchronisieren. Auf natürlichem Wege aus dem Stress zurück zum Gleichgewicht

Neurodoron® besteht aus Kalium phosphoricum D6, Ferrum-Quarz D2 und Aurum metallicum praeparatum D10. Diese bewährte Komposition eignet sich für ein breites Anwendungsgebiet von nervöser Erschöpfung bis hin zu depressiver Verstimmung. Außerdem wirkt sie gefäßbedingtem Kopfschmerz entgegen, sorgt für seelische Gelassenheit und unterstützt die natürliche Rhythmik des Herz-Kreislauf-Systems. Das Medikament ist für die

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Anwendung am Tag gedacht, da es nicht sediert. In einer multizentrischen Beobachtungsstudie mit 300 Patienten mit seit mindestens 2 Jahren bestehender nervöser Erschöpfung bzw. Burnout wurde die Wirksamkeit von Neurodoron®, das im Mittel 46 Tage lang eingenommen wurde, untersucht. Alle der insgesamt 39 dokumentierten Symptome (z.B. Angst/Panik, Antriebsschwäche, depressive Verstimmung, Konzentrationsschwäche, Ruhelosigkeit, Reizbarkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, Magenbeschwerden, Schlafstörungen, Schwindel, Übelkeit etc.) gingen deutlich zurück, in Summe gesehen um 58,4 %. Bei guter Verträglichkeit bestätigten rund 80 % der Ärzte wie auch der Patienten eine gute bis sehr gute Wirksamkeit [1]. Calmedoron® entspannt und entkrampft in der Nacht und fördert einen erholsamen Schlaf. Natürliche Pflanzenauszüge aus Hopfen, Baldrian, Passionsblume und Hafer sorgen dafür, dass Spannungszustände aufgrund von Erschöpfung, Übermüdung oder Reizüberflutung leichter abgebaut werden. Mit der Kombination aus Neurodoron® und Calmedoron® lassen sich über die gesamten 24 Stunden mehr innere Stärke sowie anhaltende erhöhte Stressresistenz erreichen. Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur 1 Rother C, Oexle J. Einsatz von Neurodoron® bei Patienten mit nervöser Erschöpfung aufgrund von Stress. Merkurstab 2010;2:171-177

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

ie Aktualisierung der Leitlinie der European Associa tion of Urology (EAU) 2014 könnte sich deutlich auf die Therapie des metastasierten Prostatakarzinoms auswirken. Zwar wird weiterhin empfohlen, im metastasierten Stadium primär eine An drogendeprivationstherapie (ADT) vorzunehmen. Doch hat sich die Definition für das Vorliegen eines metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) geändert [1, 2]. Das könnte einen Einfluss auf den Beginn der mCRPC-Therapie haben, für die in den letzten Jahren mehrere Wirkstoffe, wie z.B. Abirateronacetat (Zytiga®), zugelassen wurden. Neue Definition des mCRPC

In der Guideline-Version von 2014 ist ebenso wie in der Version von 2013 ein biochemischer Progress, also der wiederholte Anstieg des PSA-Werts trotz Serumtestosteronwerten auf Kastrationsniveau, ein Kriterium für das Vorliegen eines mCRPC. 2013 wurde allerdings noch gefordert, dass ein Antiandrogenentzug nach einer maximalen Androgenblockade oder eine sekundäre Hormonmanipulation erfolgt sein musste, damit die Kriterien eines mCRPC erfüllt sind [2]. Aufgrund der Fortschrit-

Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom: Änderung der EAU-Leitlinie impliziert früheren Therapiebeginn te in der mCRPC-Therapie und der geringen Evidenz für die bislang üblichen Hormonmanipulationen entfällt dieses Kriterium in der Leitlinie von 2014. Hier wird stattdessen auch ein radiologischer Progress als Kriterium für das Vorliegen eines mCRPC anerkannt [1] (Tab. 1). Antihormonelle Therapie

Nach wie vor gilt demnach, dass beim metastasierten Prostatakarzinom, bei dem lokale Maßnahmen nicht mehr angezeigt sind, eine palliative antihormonelle Therapie erfolgt, da das Wachstum des Prostatakarzinoms durch Androgene gefördert wird. Diese wird An

drogendeprivationstherapie (ADT) genannt und besteht in der Regel aus der Gabe eines LHRH-Agonisten (-Analogons) bzw. -Antagonisten oder einer Orchiektomie, also einer medikamentösen oder chirurgischen Kastration [1]. Die Orchiektomie eliminiert den Hauptbildungsort von Testosteron, die Hoden, durch einen operativen Eingriff. Sie ist irreversibel und kann die Patienten psychisch belasten. Die medikamentöse Blockade der Testosteronsynthese mit LHRH-Agonisten oder LHRHAntagonisten zielt ebenfalls auf die Hoden ab und hat eine vergleichbare Wirksamkeit [3]. Ein potenzieller Nachteil der LHRH-Analoga ist der vorübergehende Anstieg des Serumtestosteronwertes nach

Definition des CRPC in der EAU-Leitlinie von 2013

Definition des CRPC in der EAU-Leitlinie von 2014

• S erumtestosteron auf Kastrationsniveau (<50 ng/dl oder <1,7 nmol/l) • PSA-Anstieg bei 3 konsekutiven Untersuchungen im Abstand von 1 Woche, mit 2 Anstiegen auf 50 % über dem Nadir, mit PSA >2 ng/ml • Absetzen des Antiandrogens für mindestens 4 Wochen (Flutamid) bzw. 6 Wochen (Bicalutamid) • PSA-Progression trotz konsekutiver Standardhormonmanipulationen

Serumtestosteron auf Kastrationsniveau (<50 ng/dl oder <1,7 nmol/l) plus entweder • biochemische Progression: PSA-Anstieg bei 3 konsekutiven Untersuchungen im Abstand von 1 Woche, mit 2 Anstiegen auf 50 % über dem Nadir, mit PSA >2 ng/ml oder • radiologische Progression: Auftreten von 2 oder mehr Knochenläsionen im Knochenscan oder Zunahme von Weichteilmetastasen gemäß RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours)

Tabelle 1: Änderung der Definition des CRPC in den Guidelines der European Association of Urology (2013 versus Update April 2014) [1, 2]. JOURNAL PHARMAKOL. U. THER. 4/2014 · 23. JAHRGANG

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Therapiebeginn. Bei LHRH-Antagonisten ist dies nicht der Fall. In Einzelfällen können nicht steroidale Antiandrogene eine Alternative sein. Sie interferieren mit der Bindung von Testosteron und Derivaten am Androgenrezeptor. Ihr Vorteil ist die geringere Beeinträchtigung von Leistungsfähigkeit und sexuellem Interesse, doch es ist umstritten, ob die Wirksamkeit vergleichbar mit der der Kastration ist [1, 3]. Das Prostatakarzinom spricht in den meisten Fällen (80–90 %) zwar zunächst auf die Primärtherapie an, erkennbar an einem Rückgang der Beschwerden, einer

Verkleinerung des Primärtumors bzw. der Metastasen, einem Abfall des Serumtestosteronspiegels (auf Kastrationsniveau <20–50 ng/ dl) und einem Rückgang des PSAWertes [4]. Nach einigen Monaten bis mehreren Jahren schreitet die Erkrankung jedoch trotz weiterer ADT fort, was sich am Wiederanstieg des PSA-Werts und/oder an Symptomen wie Schmerzen infolge von Knochenmetastasen zeigt. Bei Nachlassen der Wirksamkeit wurde bisher oft versucht, diese durch sekundäre Hormonmanipulationen wieder zu verbessern, wie z.B. die zusätzliche Gabe eines nicht steroidalen Antiandro-

gens (nach Orchiektomie bzw. bei LHRH-Therapie) zur maximalen Androgenblockade sowie den nachfolgenden Antiandrogenentzug [2]. In der aktuellen EAULeitlinie spielen diese Optionen und auch lange verwendete weitere Hormonmanipulationen aufgrund der Fortschritte in der Therapie jedoch inzwischen eine untergeordnete Rolle [1]. Therapie-Optionen für das mCRPC

Für das Stadium, in dem die konventionelle antihormonelle The-

Benefit bei frühem Einsatz von Abirateronacetat Abirateronacetat (Zytiga®), ein steroidaler und hochselektiver Hemmer des Cytochrom P450 17 (CYP17), hemmt die Androgenbiosynthese – anders als die ADT – nicht nur in den Hoden, sondern auch in den Nebennieren und im Tumorgewebe. Beim mCRPC gewährleistet es eine deutlich stärkere Hemmung der Testosteronproduktion, als sie mit einer ADT erreicht werden kann, und ermöglicht so ein weiteres Ansprechen des Tumors auf eine hormonelle Therapie. Unter Abirateronacetat kommt es zu einem Abfall des Serumtestosteronspiegels auf Werte unterhalb der Nachweisgrenze (<1 ng/dl) [4]. Abirateronacetat ist (in Kombination mit Prednison oder Prednisolon) zugelassen zur Behandlung von mCRPC-Patienten mit nicht oder mild symptomatischem Verlauf nach Versagen der konventionellen Hormonmanipulationen, bei denen eine Chemotherapie noch nicht indiziert ist oder deren Erkrankung während oder nach einer Docetaxel-haltigen Chemotherapie progredient ist [9]. In der Zulassungsstudie COU-AA-302 für den Einsatz vor Chemotherapie führte die Behandlung mit Abirateronacetat (+ Prednison oder Prednisolon, P/P) zu einer signifikanten Verbesserung des radiologisch progressionsfreien Überlebens (rPFS) und des Gesamtüberlebens über alle Subgruppen hinweg. Zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse betrug die mediane Dauer des rPFS für Abirateronacetat + P/P 16,5 Monate versus 8,3 Monate unter Placebo + P/P (Hazard Ratio = 0,53; 95%-KI 0,45–0,62; p<0,0001). Die mediane Gesamtüberlebenszeit für die Abirateronacetat-Gruppe wurde noch nicht erreicht. Im Vergleichsarm Placebo + P/P lag sie bei 27,2 Monaten (HR=0,75; 95%-KI 0,61–0,93; p=0,01) [15]. Die Ergebnisse der nunmehr publizierten dritten Interimsanalyse [16] der Studie COU-AA-302 sowie einer Post-hoc-Analyse [4] sprechen dafür, dass die Patienten von einem frühen Beginn der Therapie profitieren. Für das rPFS bestätigte sich das bisherige Ergebnis: Mit 16,5 gegenüber 8,2 Monaten verdoppelte sich das rPFS unter Abirateronacetat. Auch das mediane Gesamtüberleben war deutlich länger als in der Placebogruppe (35,3 Monate versus 30,1 Monate unter Placebo; HR=0,79; 95%-KI 0,66–0,95; p=0,0151), erreichte allerdings nicht das vorgegebene Signifikanzniveau von p=0,0035. Ein signifikanter Unterschied ergab sich aber in einer Post-hoc-Analyse, in der die Patienten nach Prognosefaktoren stratifiziert wurden, für die sog. Günstige-Prognose-Gruppe, die 560 Patienten mit niedrigem PSA-Wert (≤114 ng/ml) und ohne tumorbedingte Schmerzen (Brief Pain Inventory Short Form, Frage 3: Score 0-1) beinhaltete. Bei diesen Patienten senkte Abirateronacetat die Sterblichkeit signifikant um fast 40 % (HR 0,608; p=0,0016), nach 36 Monaten lebten unter der Abirateronacetat-Therapie noch etwa 70 % der Männer (Abb. 1) [10].

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Abbildung 1: Gesamtüberleben in einer Post-hoc-Analyse der Studie COU-AA-302 unter Abirateronacetat vs. Placebo (jeweils plus Prednison/Prednisolon) bei günstiger bzw. ungünstiger Prognose (mod. nach [10]).

Für den zweiten koprimären Endpunkt, das radiologisch progressionsfreie Überleben, sowie alle klinisch relevanten sekundären Endpunkte bestätigte sich in dieser Analyse die signifikante Überlegenheit der Abirateronacetat-Therapie in der Günstige-Prognose-Gruppe [10]: Nach 36 Monaten benötigten 55 % dieser mit Abirateron behandelten Patienten noch keine Chemo- und etwa 60 % noch keine Opiattherapie. Außerdem kam es bei ihnen zu einer signifikant verzögerten Progression des Tumorschmerzes und auch die Funktionalität/Lebensqualität hatte sich signifikant langsamer verschlechtert. Das schlechtere Outcome der Patienten der Ungünstige-Prognose-Gruppe, in der Abirateronacetat die Mortalität im Vergleich zu Placebo nicht senkte (HR 0,966; p=0,7776; Abb. 1), könnte dafür sprechen, nach Versagen der ADT im Rahmen der Zulassung unmittelbar eine Androgeneliminationstherapie mit Abirateron anzuschließen. Der Gemeinsame Bundesausschuss beurteilte den Zusatznutzen von Abirateron in der neuen Indikation wie folgt [11]: „Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Abirateronacetat auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als beträchtlich ein. Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ‚abwartendes Vorgehen unter Beibehaltung der bestehenden konventionellen Androgendeprivation oder gegebenenfalls die kombinierte, maximale Androgenblockade mit einem nicht steroidalen Antiandrogen (Flutamid, Bicalutamid)’ handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine moderate Verlängerung der Überlebensdauer erreicht wird, unterstützt von einer Verzögerung des Auftretens eines schwerwiegenden Krankheitssymptoms (schwerer Schmerz).“

rapie nicht mehr wirksam ist, gab es in der Vergangenheit verschiedene Bezeichnungen, z.B. hormonrefraktäres Prostatakarzinom (HRPC). Heute ist allerdings bekannt, dass auch beim vermeintlich

hormonrefraktären Prostatakarzinom oft eine Hormonabhängigkeit bestehen bleibt. Daher wurde der Begriff HRPC inzwischen durch kastrationsresistentes Prostatakarzinom (CRPC) ersetzt [5].

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Die nachlassende Wirksamkeit der konventionellen antihormonellen Therapie ist auf sehr unterschiedliche Resistenzmechanismen zurückzuführen, von denen viele die Signalkaskade des Androgenre© VERLAG PERFUSION GMBH

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

zeptors betreffen [1]. Dazu gehört unter anderem die Überexpression des Androgenrezeptors und des an der Androgenbiosynthese beteiligten Enzyms CYP17 [1, 6]. Dies hat beispielsweise zur Folge, dass der Androgenrezeptor sensitiver auf Androgene reagiert, zudem erlangen die Tumorzellen oft selbst die Fähigkeit, Androgene zu produzieren. Außerdem unterdrückt die ADT nur die Androgenproduktion in den Hoden, nicht jedoch in den Nebennieren und den Tumorzellen selbst [7, 8]. Nach Zulassung neuer Wirkstoffe in den letzten Jahren stehen für die rund 27.000 betroffenen mCRPCPatienten heute antihormonelle (Abirateronacetat/Zytiga®, Enzalutamid), zytostatische (Docetaxel, Cabazitaxel) und weitere Therapiestrategien (Sipuleucel-T, Radium-223) zur Verfügung, die in diesem Stadium noch wirken können [1, 4]. So hemmt Abirateron, der aktive Metabolit von Abirateronacetat, das Enzym CYP17 und unterdrückt auf diese Weise – im Sinne einer Androgeneliminationstherapie (AET) – die Androgenbiosynthese nicht nur in den Hoden, sondern auch in den Nebennieren und im Tumorgewebe [9]. Lange war allerdings Docetaxel die einzige Erstlinientherapie nach ADT-Versagen. Da das Zytostatikum aufgrund der zu erwartenden Nebenwirkungen vor allem symptomatischen mCRPC-Patienten empfohlen wird, gab es eine Therapielücke bei mCRPC-Patienten mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Verlauf [4]. So zeigte die Analyse eines deutschlandweiten klinischen Prostata-Registers, dass die Mehrzahl der gut 17.000 nicht oder mild symptomatischen mCRPC-Patienten keine effektive Therapie erhielt [4].

Diese Lücke lässt sich durch die Indikationserweiterung von Abirateronacetat schließen: Seit Ende 2012 kann der orale Androgenbiosynthese-Inhibitor in Kombination mit Prednison/Prednisolon bei nicht oder mild symptomatischen mCRPC-Patienten nach ADTVersagen eingesetzt werden, bei denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert ist [9]. Nach einer Post-hoc-Analyse der Zulassungsstudie COU-AA-302 profitieren die Patienten sogar womöglich besonders, wenn sie Abirateron früh im Rahmen dieser Indikation erhalten, also bei einem noch relativ niedrigen PSA-Wert und Beschwerdefreiheit (vgl. Insert) [10]. Männer mit mCRPC, deren Erkrankung während oder nach einer Docetaxel-haltigen Chemotherapie progredient ist, können Abirateron ebenfalls erhalten [9]. Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) sieht bei beiden Indikationen von Abirateron basierend auf den Zulassungsstudien COUAA-302 und COU-AA-301 einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen [11,12]. Therapieoptionen für das mCRPC nach Docetaxel-Versagen sind – neben Abirateron – Cabazitaxel und Enzalutamid [1]. Seit Kurzem ebenfalls zugelassen ist die Immuntherapie mit Sipuleucel-T für die Behandlung von nicht oder mild symptomatischen mCRPC-Patienten ohne viszerale Metastasen, bei denen eine Chemotherapie klinisch noch nicht indiziert ist [13]. Radium-223, ein Alpha-Strahler, kann beim mCRPC mit symptomatischen Knochenmetastasen ohne bekannte viszerale Metastasen zum Einsatz kommen [14]. Brigitte Söllner, Erlangen

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Literatur 1 Mottet N et al. Guidelines on prostate cancer. European Association of Urology – Update April 2014. www.uroweb.org/ guidelines/online-guidelines 2 Heidenreich A et al. Guidelines on prostate cancer. European Association of Urology 2013, Update March 2013: www.uroweb. org/guidelines/online-guidelines 3 Wörmann B et al. Die systemische Therapie des metastasierten Prostatakarzinoms. Urologe 2010;49:221-227 4 Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V: Janssen-Cilag GmbH, Abirateronacetat (Zytiga®), Modul 3 A. Stand 14.01.2013: www.g-ba.de/informationen/ nutzenbewertung/60/ 5 Miller K. Kastrationsresistentes Prostatakarzinom 2011. Akt Urol 2011;42:95-102 6 Merseburger AS et al. Perspectives on treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer. Oncologist 2013;18:558-567 7 Attard G et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confirms that castration-resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol 2008;26:45634571 8 Attard G, et al. Selective inhibition of CYP17 with abiraterone acetate is highly active in the treatment of castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2009; 27:3742–3748 9 Fachinformation Zytiga®, Stand Januar 2014 10 Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V: Janssen-Cilag GmbH, Abirateronacetat (Zytiga®), Modul 4 A. Stand 14.01.2013: www.g-ba.de/informationen/ nutzenbewertung/60/ 11 Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der ArzneimittelRichtlinie (AM RL): Anlage XII – Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V – Abirateronacetat (neues Anwendungsgebiet), Stand 4.7.2013: www.g-ba.de/informationen/beschluesse/1765/ 12 https://www.g-ba.de/informationen/beschluesse/1471/ 13 Dendreon Announces Marketing Authorization for PROVENGE® in the European Union. Pressemitteilung Dendreon, 17.9.2013: http://investor.dendreon.com/ releasedetail.cfm?ReleaseID=791072 14 Fachinformation Xofigo®, Stand November 2013 15 Ryan CJ et al. Arbiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013;368:138-148 16 Rathkopf DE et al. Updated interim efficacy analysis and long-term safety of abiraterone acetate in metastatic castration-resistant prostate cancer patients without prior chemotherapy (COU-AA-302). Eur Urol 2014 Mar 6. pii: S0302-2838(14) 00185-7. doi: 10.1016/j.eururo.2014.02. 056. [Epub ahead of print]

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

Nicht röntgenologische axiale Spondyloarthritis: Lang anhaltende Remission unter Adalimumab

uf dem diesjährigen Kongress der European League Against Rheumatism (EULAR) wurden erstmals 3-JahresDaten zur Behandlung der nicht röntgenologischen axialen Spondyloarthritis (nr-axSpA) mit Adalimumab (Humira®) präsentiert. Sie zeigen, dass mit Adalimumab eine lang anhaltende Remission und Krankheitskontrolle bei der Behandlung der nr-axSpA möglich ist [1, 2]. Bei der axialen Spondyloarthritis kommen nach nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR) als Erstlinientherapie vor allem Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-α-Blocker zum Einsatz [3]. Adalimumab war der erste TNF-αBlocker, der die Zulassung nicht nur zur Behandlung der ankylosierenden Spondylitis (AS), sondern auch der röntgenologisch nicht nachweisbaren Form erhielt, und ist nun der erste, für den 3-JahresDaten vorliegen [4]. Die Krankheitslast ist bei Patienten mit AS und nr-axSpA vergleichbar. Schon in diesem frühen Stadium ohne sichtbare Veränderungen im Röntgenbild können funktionelle und strukturelle Beeinträchtigungen auftreten, was deutliche Einschränkungen im Berufs- und Privatleben nach sich ziehen kann [5]. Das Ziel lautet daher, die Diagnose so früh wie möglich zu stellen und eine effektive Therapie einzulei-

ten. Die geänderten ASAS-Klassifikationskriterien [6] haben hier in den letzten Jahren für mehr Sensibilität gesorgt und die Diskussion um die frühere Diagnose auch der nr-axSpA angestoßen. Als medikamentöse Erstlinientherapie zur Behandlung der axialen SpA werden NSAR bzw. Coxibe empfohlen. Wurden 2 NSAR in maximal möglicher Dosis über mindestens 4 Wochen gegeben, kann bei mangelnder Therapieansprache auf TNF-α-Blocker eskaliert werden [3].

3-Jahres-Daten zu ABILITY-1

Die ABILITY-1-Studie, die der Zulassung von Humira® zugrunde lag, wandte bei der Auswahl des Patientenkollektivs erstmals die neuen ASAS-Klassifikationskriterien an [7]. Heute ist Adalimumab der erste TNF-α-Blocker mit Langzeitdaten über mittlerweile 3 Jahre. Insgesamt nahmen 185 Patienten an der placebokontrollierten Studie über 12 Wochen teil. Von der Studie ausgenommen waren Patienten nach den modifizierten New-

ASAS (Assessment of SpondyloArthritis international Society) Die Beurteilungskriterien zur Erfassung des Therapieansprechens bei Spondyloarthritis umfassen insgesamt 4 Domänen aus Patientensicht; zugrunde liegt jeweils eine 10-stufige Skala: • Krankheitsaktivität • Schmerz • Funktionsfähigkeit im Alltag • Entzündungsaktivität ASAS40: Ein Ansprechen ist gegeben bei einer Verbesserung von ≥40 % (bzw. mindestens 2 Einheiten auf der jeweiligen numerischen Skala) in mindestens 3 Domänen. Die 4. Domäne darf sich dabei nicht verschlechtern. ASAS20: Ein Ansprechen ist gegeben bei einer Verbesserung von ≥20 % (bzw. mindestens 1 Einheit auf der jeweiligen numerischen Skala) in mindestens 3 Domänen sowie keiner Verschlechterung von ≥20 % (bzw. mindestens 1 Einheit) in der verbleibenden Domäne. ASAS-PR (PR = Partielle Remission): Ein Ansprechen im ASAS-PR ist bei einem Wert ≤2 Einheiten in jedem Teilbereich auf einer 10-stufigen Skala gegeben.

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

York-Kriterien, mit Psoriasis oder Psoriasis-Arthritis. Es musste ein inadäquates Ansprechen auf oder eine Intoleranz gegenüber mindestens einem NSAR vorliegen. Die Patienten erhielten randomisiert Adalimumab 40 mg s.c. alle 14 Tage (n=91) oder entsprechend Placebo (n=94) [7]. Es schloss sich eine offene Fortsetzungsphase über 144 Wochen an. Zwei Drittel der Patienten blieben bis zum Ende der 3 Jahre in der Studie. Sie erhielten weiterhin Adalimumab 40 mg s.c. alle 14 Tage [1]. Primärer Endpunkt: ASAS40-Ansprechen

Primärer Endpunkt war das Ansprechen gemäß ASAS40 – ein ambitioniertes Kriterium für den klinischen Effekt. Nahezu 4 von 10 Patienten (36 %) erreichten in der placebokontrollierten Phase der Zulassungsstudie ein ASAS40Ansprechen in Woche 12 (vs. 15 % unter Placebo; p<0,001) [7]. Für die Patienten bedeutet ein ASAS40Ansprechen konkret mindestens 40 % weniger Schmerz, eine um mindestens 40 % verbesserte Funktionsfähigkeit bzw. einen mindestens 40%igen Rückgang der Entzündungen. Für die Gruppe der Patienten mit erhöhten Entzündungszeichen zu Beginn der Studie (positiver MRTBefund und/oder erhöhten CRPWerten; n=142) konnte nach 12 Wochen ein noch besseres Ansprechen gezeigt werden [7]. Daraufhin wurde diese Subgruppe über die 3 Jahre weiter beobachtet [1]. Knapp die Hälfte dieser Patienten (47 %) hatte ein ASAS40-Ansprechen in Woche 156. Dieser Wert bezieht sich auf die strengere NRI (Non Responder Imputation). Fehlende Daten werden dabei als feh-

ASAS40-Ansprechen/klinische Remission nach 3 Jahren

(Patienten für die am Ende der Studie Daten vorlagen: Beobachtete Werte; Patienten mit erhöhtem CRP und/oder durch MRT nachgewiesener Entzündung)

Anteil der Patienten %

122

80 70 60 50 40 30 20 10 0

69 47

ASAS40* 156 Wochen beobachtete Werte (n=97/142)

ASAS-PR* 156 Wochen beobachtete Werte (n=96/142)

ASDAS-ID* 156 Wochen beobachtete Werte (n=95/142)

Abbildung 1: Ergebnisse der ABILITY-1-Studie nach insgesamt 156 Wochen Therapie mit Adalimumab (Humira®). Etwa 2 Drittel der Patienten verblieben nach der ersten 12-wöchigen Phase in der Studie. Bei den Patienten, für die am Ende der Studie Daten vorlagen, erreichten nach 3 Jahren knapp 7 von 10 Patienten (69 %) ein ASAS40-Ansprechen. Knapp die Hälfte der Patienten (47 %) erreichte eine klinische Remission nach ASDAS-ID oder ASAS-PR [1]. * Daten der Patienten mit erhöhten Entzündungszeichen (positiver MRT-Befund ± erhöhte CRP-Werte); beobachtete Werte: Patienten, für die am Ende der Studie Daten vorlagen.

ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) Die folgenden Parameter (aus Patientensicht, abgesehen von CRP und BSG) werden für die Erfassung des ASDAS herangezogen: • Rückenschmerz • Globales Patientenurteil der Krankheitsaktivität • Periphere Arthritis, Schmerz und Schwellung peripherer Gelenke • Dauer der Morgensteifigkeit • CRP oder BSG Das Ergebnis wird anhand einer Formel aus den 5 Werten errechnet. ASDAS-CII (CII = clinically important improvement): Verbesserung im ASDAS um ≥1,1 Einheiten gegenüber dem Ausgangswert ASDAS-MI (MI = major improvement): Verbesserung um ≥2 Einheiten gegenüber dem Ausgangswert ASDAS-ID (ID = inactive disease): ASDAS <1,3; unter diesem Wert gilt die Erkrankung als „inaktiv“, was vielfach einer Remission gleichgesetzt wird.

lendes Ansprechen gewertet. Legt man die Werte jener Patienten mit positivem MRT-Befund und/oder erhöhten CRP-Werten zugrunde, die nach 3 Jahren noch in der Studie verblieben (n=97), waren es knapp 7 von 10 Patienten (69 %), die diesen Wert erzielten (Abb. 1) [1].

JOURNAL PHARMAKOL. U. THER. 4/2014 · 23. JAHRGANG

Lang anhaltende Remission unter Adalimumab

Als sekundäre Endpunkte wurden auch das Erreichen der klinischen Remission, definiert als inaktive Erkrankung nach ASDAS (ASDAS inactive disease/ASDAS-ID), sowie die partielle Remission nach © VERLAG PERFUSION GMBH

123

AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

Remission über 156 Wochen

(Patienten mit erhöhtem CRP und/oder durch MRT nachgewiesener Entzündung) Anteil der Patienten (%)

80 70

lität (SF-36 PCS; Abb. 3) und einer Verbesserung der Arbeitsproduktivität (Work Productivity and Activity Impairment [WPAI] Questionnaire) [2].

60 50 40

1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre

20 10 0

ASAS-PR* NRI (n = 142)

ASDAS-ID* NRI (n = 142)

Abbildung 2: Das hohe ASAS40-Ansprechen und die klinische Remission konnten über die 3 Jahre Adalimumab-Therapie kontinuierlich aufrechterhalten werden [1]. * Daten der Patienten mit erhöhten Entzündungszeichen (positiver MRT-Befund ± erhöhte CRP-Werte); NRI = Non Responder Imputation (fehlende Werte werden als fehlendes Ansprechen gewertet).

Verbesserung der Lebensqualität anhand des SF-36 nach 12 Wochen 100

SF-36

(0 – 100)

Mittelwert der deutschen Bevölkerung (48)

60 40

20 0

Zu Studienbeginn n = 91

Nach 12 Wochen n = 91

Zu Studienbeginn n = 94

Adalimumab

Adalimumab war der erste TNFα-Blocker mit einer Zulassung für die nicht röntgenologische axiale SpA und ist derzeit der einzige mit Studiendaten über 3 Jahre. Die ABILITY-1-Studie zeigt eindrücklich, dass mit Adalimumab eine umfassende und lang anhaltende Wirksamkeit bei der Behandlung der Patienten mit nicht röntgenologischer axialer SpA möglich ist. Adalimumab reduziert schnell und nachhaltig die Entzündung und die Schmerzen und kann sich positiv auf die körperliche Funktionsfähigkeit und die damit verbundene Lebensqualität der Patienten auswirken. Fabian Sandner, Nürnberg

Nach 12 Wochen n = 93

Placebo

Abbildung 3: Die Lebensqualität (SF-36) verbessert sich innerhalb von 12 Wochen deutlich und nähert sich dem Mittelwert der deutschen Bevölkerung von 48 an [2]. SF-36 PCS = Short Form-36, gesundheitsbezogener Fragebogen zur Lebensqualität, körperliche Gesundheit.

ASAS (ASAS-PR) erfasst. Dabei konnte unter Adalimumab eine lang anhaltende klinische Remission über 3 Jahre gezeigt werden. Knapp die Hälfte der Patienten (47 %), deren Ergebnisse nach 156 Wochen verfügbar waren, befand sich am Ende der Studie in Remission (ASAS-PR oder ASDAS-ID; Abb. 1). In der NRI-Gruppe waren es 32 % (Abb. 2) [1].

Fazit

Deutliche Verbesserung der Lebensqualität

Die klinische Remission wirkte sich auch auf die Lebensqualität aus. Das Erreichen des ASAS40Ansprechens war verbunden mit einer signifikanten Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit (HAQ-S), einer verbesserten gesundheitsbezogenen Lebensqua-

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Literatur 1 van der Heijde D et al. Ann Rheum Dis 2014;73(Suppl 2):Abstract SAT337 2 van der Heijde D et al. Ann Rheum Dis 2014;73(Suppl 2):Abstract SAT339 3 van der Heijde D et al. Ann Rheum Dis 2011;70:905-908 4 Fachinformation Humira®, Stand: September 2014 5 Post-EULAR-Talk „Pionier Humira®: 3 Jahre Erfahrung in der Krankheitskontrolle der nr-axSpA“, 7. Juli in Berlin 6 Rudwaleit M et al. Ann Rheum Dis 2009; 68:777-783 7 Sieper J et al. Ann Rheum Dis 2013; 72:815-822

124

AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

Metastasiertes kolorektales Karzinom: Bewährte Zweitlinien behandlung mit Aflibercept

as Fusionsprotein Aflibercept (Zaltrap®), das in Kombination mit dem FOLFIRI-Regime (5-FU/FS/Irinotecan) eingesetzt wird, hat sich im klinischen Alltag als wirksame und gut handhabbare Zweitlinientherapie für Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) etabliert. Wie die klinische Erfahrung zeigt, ist die Kombination mit Aflibercept eine wichtige Therapieoption für das unter oder nach einer Oxaliplatin-haltigen Vorbehandlung weiter fortgeschrittene mCRC. Dabei ist das Nebenwirkungsspektrum von Aflibercept deutlich niedriger als aufgrund der Zulassungsstudie zu erwarten war, was vermutlich auf die zunehmende Erfahrung und den individuellen Umgang mit Aflibercept+FOLFIRI zurückzuführen ist. Aflibercept+FOLFIRI wirkt unabhängig von einer Bevacizumab-Vorbehandlung

Ein großer Vorteil von Aflibercept ist das breite Einsatzspektrum nach Oxaliplatin-Vorbehandlung. Unerheblich ist, ob Oxaliplatin im Rahmen der adjuvanten oder ersten metastasierten Therapielinie eingesetzt wurde. Beide Indikationen sind durch den Zulassungsstatus abgedeckt. Ebenso kann

Aflibercept unabhängig vom RASMutationsstatus eingesetzt werden. Darüber hinaus spielt es keine Rolle, ob die Patienten bereits mit Bevacizumab vorbehandelt sind oder nicht. Aflibercept+FOLFIRI kann daher sowohl nach alleiniger Oxaliplatin-haltiger Chemotherapie als auch nach zusätzlicher antiEGFR- oder anti-VEGF-Therapie eingesetzt werden. In der Zulassungsstudie VELOUR [1] senkte Aflibercept+FOLFIRI das Sterberisiko der Patienten um knapp 20 % gegenüber der alleinigen Behandlung mit FOLFIRI (HR 0,817; p=0,0032), und dies

unabhängig davon, ob die Patienten zusätzlich zu Oxaliplatin mit Bevacizumab vorbehandelt waren. Trotz bereits metastasierter und rezidivierter Erkrankung sind die Überlebenskurven bislang nicht zusammengelaufen. Im Gegenteil: Der Unterschied zum Kontrollarm hat sich nach über 18 Monaten Nachbeobachtungszeit weiter vergrößert (Abb. 1). Beeindruckend ist auch, dass fast 20 % der primär inoperablen Patienten eine objektive Tumorrückbildung erzielten (19,8 vs. 11,1 Monate; p=0,0001). Diesen Patienten bietet Aflibercept die Chan-

Aflibercept Aflibercept (Zaltrap®) ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das aus Teilen der extrazellulären Domänen des humanen VEGF-Rezeptors 1 und 2 und dem Fc-Fragment des humanen IgG1 besteht. Der Wirkstoff blockiert die Aktivierung von VEGF-Rezeptoren und die Proliferation von Endothelzellen und hemmt dadurch das Wachstum von neuen Gefäßen, die Tumoren mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgen. Angewendet wird Aflibercept bei Erwachsenen mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, das unter oder nach einem Oxaliplatin-haltigen Regime fortgeschritten ist. Die empfohlene Dosis von Zaltrap®, verabreicht als intravenöse Infusion über 1 Stunde, beträgt 4 mg/kg KG, gefolgt von einem FOLFIRI-Regime (i.v. Infusion von Irinotecan 180 mg/m² über 90 Minuten plus i.v. Infusion von Folinsäure 400 mg/m² über 2 Stunden gleichzeitig an Tag 1 mittels eines Y-Konnektors, gefolgt von einem i.v. Bolus von 5-Fluorouracil 400 mg/m² sowie einer i.v. Dauer infusion von 5-FU 2400 mg/m² über 46 Stunden). Dieser Behandlungszyklus wird alle 2 Wochen wiederholt [7].

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DIE PRAXIS Zaltrap® zeigtAKTUELLE einenTHERAPIEKONZEPTE statistisch FÜR signifikanten Überlebensvorteil beim mCRC 6-Month Interval OS Hazard Ratios (Piecewise Cox Proportional Hazard Model)

KAPLAN-MEIER ESTIMATE

Time (months)

Censor 6-Month Interval OS Hazard Ratios (Piecewise Cox Proportional Hazard % Model) HR (95.34 CI) vs Placebo/FOLFIRI

Placebo/FOLFIRI

t≤6

Time (months)

1.0

6 < t ≤ 12

t≤6

0.9

12 < t ≤ 18

6 < t ≤ 12

0.782 (0.582–1.050) median OS¹ = 13.5 months 0.838 (0.673-1.043)

0.8

t > 18

12 < t ≤ 18

0.782 (0.582-1.050)

t > 18

0.676 (0.463-0.988)

0.7

median OS¹ = 12.1 months HR (95.34 % CI) 0.860 (0.664–1.114) mean OS² = 20.3 months vs Placebo/FOLFIRI 3

0.838 (0.673–1.043) 0.860 (0.664-1.114)

0.6

Median 12.1 months

0.5

75 % quartile : 21.03 (18.92–22.80)

Aflibercept/FOLFIRI

0.676 (0.463–0.988)

einen statistisch signifikanten orteil beim mCRC h signifikanten kanten C

mean OS² = 23.2 months

75 % quartile3: 25.59 (22.01–31.70)

Stratified HR = 0.817 [95.34 % CI, 0.713–0.937] Log-rank P = 0.0032

Median 13.5 months

0.4 0.3 0.2

Δ= Cut-off date: February 7, 2011 1.4 Median follow-up: 22.28 months mo

0.1 0.0

SURVIVAL PROBABILITY4

Δ=

2.6 mo

Δ=

4.4 mo

36-Month 6

12 OS 15 18 Ratios 21 24 27 30 9 Interval Hazard (Piecewise Cox Proportional Hazard Model)

79.1%

50.3%

30.9%

18.7%

Time HR (95.34 % CI) (months) vs 38.5% Placebo/FOLFIRI 81.9% 56.1% 28.0% Censor l OS Hazard Ratios (Piecewise t ≤ 6 0.860 (0.664-1.114) Mo = months. portional Hazard Censor Model) Censor Placebo/FOLFIRI Piecewise Placebo/FOLFIRI median OS0.838 months < tOncol ≤ 122012; (0.673-1.043) el) Van Cutsem, 30: 3499-3506. median OS¹==12.1 12.1 months HR (95.34 % CI)E., et al., J6Clin mean OS=20.3 months Placebo/FOLFIRI mean OS² = 20.3 months vs Placebo/FOLFIRI 75 % quartile: 21.03 (18.92–22.80) median OS¹ = 12.1 months 3: 21.03 (18.92–22.80) CI) 12 < t ≤ 18 75 % quartile0.782 (0.582-1.050) mean OS² = 20.3 months FIRI 0.860 (0.664-1.114) 3

114)

125

12.0% 22.3%

Aflibercept/FOLFIRI Placebo/FOLFIRI 36 39 Censor

TIME (months)

Placebo/FOLFIRI Placebo/FOLFIRI median OS¹ = 12.1 months mean OS² = 20.3 months Aflibercept/FOLFIRI

75 % quartile3: 21.03 (18.92–22.80) Aflibercept/FOLFIRI Aflibercept/FOLFIRI median OS = 13.5 months median OS¹ = 13.5 months mean OS=23.2 months mean OS² = 23.2 months

75% %quartile quartile:325.59 (22.01–31.70) 75 : 25.59 (22.01–31.70)

751: %In quartile : 21.03 (18.92–22.80) Abbildung der Zulassungsstudie VELOUR zeigte Aflibercept (Zaltrap®) beim mCRC gegenüber der Placebobehandlung (jeweils plus FOLFIRI) einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil Stratified HR = 0.817 t > 18 Aflibercept/FOLFIRI 0.676[1]. (0.463-0.988)

0.838 (0.673-1.043)

median OS¹ = 13.5 months Aflibercept/FOLFIRI mean OS² = 23.2 months Median = 13.5 months 3: 25.59 ce, months denmedian TumorOS¹ operativ entfernen (HR 0,779). In der Subgruppe 75 % quartile (22.01–31.70) 13.5 0.782 (0.582-1.050) mean OS² = 23.2 months

[95.34 % CI, 0.713–0.937]

der konsistenten Ergebnisse, die PatiLog-rank P = 0.0032 zu lassen. enten bei Gabe einer Alfibercept75 % quartile3: 25.59 (22.01–31.70) mit Bevacizumab vorbehandelten 050) Patienten stieg der mediane ÜberKombinations-Therapie erzielen Stratified HR = 0.817 0.676 (0.463-0.988) [95.34 % CI, 0.713–0.937] lebenszeitgewinn sogar von 0,8 konnten. Stratified HR = 0.817 988) Log-rank P Monaten = 0.0032 auf 2,1 Monate [2]. BeAflibercept+FOLFIRI wirkt [95.34 % CI, 0.713–0.937] sonders deutlich profitierten jene unabhängig vom Zeitpunkt Log-rank P = 0.0032 Gut handhabbar im Patienten, die nach vorangegangedes Progresses Δ = ner Bevacizumab-Gabe sehr lange klinischen Alltag 11 Δ= Δ= 1.4 nths mo Die 2.6gute mo Wirksamkeit 4.4 mo von Afli (>9 Monate) ohne Progress geblieDie klinische Erfahrung und die bercept/FOLFIRI war in der Zu ben waren [3]. TIME beiden (months)internationalen multizent12 15 18 21 24 27 36 Post-hoc-Ana39 lassungsstudie an einem verIn30einer 33 weiteren gleichsweise wenig selektierten lyse [4] profitierten alle Patien- rischen Phase IIIb/IV-Studien ASgezeigt ten von der Aflibercept-Gabe in QoP und AFEQT [5, 6], in denen 50.3% Patientenkollektiv 30.9% 18.7% wor- 12.0% Placebo/FOLFIRI den. Beispielsweise waren in der der Secondline unabhängig vom die Verträglichkeit und die gesundTIME (months) 7 30 33 36 39 auch Patienten progressionsfreien Überleben in heitsbezogene Lebensqualität im 56.1% VELOUR-Studie 38.5% 28.0% 22.3% Aflibercept/FOLFIRI (months)Progress auf die der Firstline. Selbst Patienten mit Fokus stehen, belegen die hohe 6 39 mitTIME schnellem ein- sehr kurzem oder mittlerem PFS Praxistauglichkeit der Kombinati12.0%(adjuvante) Vorbehandlung Placebo/FOLFIRI geschlossen [1]. Rechnet man (PFS < 3 Monate oder PFS 3–6 on Aflibercept+FOLFIRI. Anders Placebo/FOLFIRI die „Rapid-Progressors“ aus der Monate) hatten einen Nutzen von als in der Zulassungsstudie waren Aflibercept/FOLFIRI 1 12; 22.3% 30: 3499-3506. VELOUR-Studie heraus (10 % der Therapie mit Aflibercept mit hier individuelle DosismodifikatiAflibercept/FOLFIRI der Patienten), vergrößert sich der einer Risikoreduktion für ein Fort- onen erlaubt. Eine gepoolte Aussignifikante mediane Überlebens- schreiten der Erkrankung um 30 % wertung beider Studien, die sich zeitgewinn von 1,44 Monaten (Ge- gegenüber Placebo (HR von 0,70). auf die Subgruppe der Patienten 1 samtkollektiv) auf 1,87 Monate Diese Analyse bestätigt erneut die ≥65 Jahre sowie auf die mit Beva-

043)

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

126

cizumab vorbehandelten Patienten bezieht, zeigt, dass jeweils weniger Nebenwirkungen des Grades 3–4 auftraten als in der Zulassungsstudie. Besonders auffällig war die deutlich niedrigere Rate an Grad 3–4-Diarrhöen, die in beiden Subgruppen bei etwa 10 % lag im Vergleich zu 20–24 % in der jeweils identischen Subgruppe der VELOUR-Studie.

Biologika-Therapie der Plaque-Psoriasis: Keine neutralisierenden Anti-Drug-Antikörper unter Etanercept

Fazit

Aflibercept+FOLFIRI ist im klinischen Alltag eine wirksame und gut verträgliche Therapieoption für die Zweitlinienbehandlung von Patienten mit metastasiertem CRC. Dies gilt unabhängig vom Zeitpunkt des Progresses, der Dauer der progressionsfreien Zeit unter der Firstline-Therapie, einer Bevacizumab-Vortherapie und dem Alter der Patienten. Aflibercept+FOLFIRI kann unabhängig vom RAS-Mutationsstatus eingesetzt werden. Fabian Sandner, Nürnberg

as komplexe Krankheitsgeschehen der Plaque-Psoriasis und die individuelle Situation der betroffenen Patienten erfordern eine maßgeschneiderte Therapie. Die Kriterien zur Therapieauswahl sind ausgesprochen vielschichtig und werfen insbesondere beim praktischen Einsatz von Biologika häufig Fragen auf. Zwischen den für die PsoriasisTherapie zugelassenen Biologika gibt es Unterschiede im immunogenen Potenzial, die klinisch relevant sein können. Das einzige humane lösliche TNF-αRezeptorfusionsprotein Etanercept (Enbrel®) besitzt keine klinisch signifikante Immunogenität [1]. Außerdem zeigt die Substanz ein hohes Drug Survival, das als ein Surrogatparameter für Wirksamkeit und Verträglichkeit gilt [2]. Immunogenes Potenzial bei Therapieauswahl berücksichtigen

Literatur 1 van Cutsem E et al. JCO 2012:3499-3506 2 van Cutsem E et al. ESMO 2013, Amsterdam, #2260 3 Hoff PM et al. ASCO 2014, #3639 4 Mitchell E et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 2): ii84.doi:10.1093/annonc/mdu165.221 5 Bordonaro R et al. ASCO-GI 2014, #545 6 Ferry D et al. ASCO-GI 2014, #556 7 Fachinformation Zaltrap®, Stand Dezember 2013

Biologika sind bei der mittelschweren bis schweren Psoriasis gut etabliert und kommen gemäß der S3-Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris zum Einsatz, wenn zwei konventionelle systemische Behandlungen versagt haben oder kontraindiziert sind

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[3]. In der Regel erfordert die Erkrankung eine kontinuierliche systemische Behandlung. Langfristige Wirksamkeit und eine gute Verträglichkeit sind daher zentrale Aspekte, die bei der Auswahl eines Biologikums in Betracht gezogen werden sollten. Als eine Herausforderung der Biologika-Therapie gilt das Risiko der Bildung von Antikörpern gegen den Wirkstoff, die – im Falle neutralisierender Anti-Drug-Antikörper – dessen Funktion hemmen und so das klinische Ergebnis beeinflussen können. Wenn die Patienten nach einigen Wochen oder Monaten nur noch unzureichend auf die Biologika-Therapie ansprechen, gilt es die Ursache dafür zu finden und bei einer immunogenen Reaktion entsprechend zu handeln, indem beispielsweise das Biologikum gewechselt oder zusätzlich MTX verabreicht wird. Eine immunogene Reaktion lässt sich beim Patienten durch eine Bestimmung der Wirkstoffkonzentration nachweisen, da eine AntikörperBestimmung in der Regel zu aufwendig ist. Neutralisierende Anti-Drug-Antikörper wurden unter Etanercept bislang nicht beschrieben. Bei dem Rezeptorfusionsprotein scheint es keinen Zusammenhang zwischen © VERLAG PERFUSION GMBH

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AKTUELLE THERAPIEKONZEPTE FÜR DIE PRAXIS

dem Auftreten von Antikörpern und dem klinischen Ansprechen zu geben [4]. Treten allerdings neutralisierende Anti-Drug-Antikörper auf, kann dadurch die Therapieadhärenz negativ beeinflusst werden. Beim Vergleich verschiedener TNF-Inhibitoren im Rahmen der OSCAR-Studie (Outcome and Survival rate Concerning AntiTNF Routine treatment) zeigte Etanercept am Ende des Beobachtungszeitraums die größte Therapieadhärenz [2]. Lebensqualität ist ein entscheidender Faktor

Die Einführung der Biologika hat sehr große Fortschritte gebracht, da es nun möglich ist, die der Psoriasis zugrunde liegende systemische Entzündung effektiv zu behandeln. Dennoch erhalten viele Patienten keine Biologika, auch wenn sie gemäß den Leitlinien dafür infrage kommen. Die Zurückhaltung mancher Dermatologen hat verschiedene Ursachen: Einige Ärzte fürchten Nebenwirkungen oder scheitern am Widerstand der Patienten. Andere wiederum sind sich über den richtigen Zeitpunkt einer Biologika-Therapie nicht ganz sicher und daher besorgt wegen Regressen. Die Leitlinien lassen dem Dermatologen jedoch Handlungsspielraum. Denn die

Psoriasis verläuft bei jedem Patienten anders und wird auch in ihrer Belastungsintensität unterschiedlich wahrgenommen. Somit sind immer wieder individuelle Therapieentscheidungen erforderlich. Ein zentrales Anliegen ist es, durch eine effektive Behandlung der Psoriasis die Lebensqualität des Patienten sicherzustellen. Das sehen auch die Leitlinien so vor [3]. Zur Einschätzung des Schweregrads werden Scores wie PASI (Psoriasis Area and Severity Index), BSA (Body Surface Area) und DLQI (Dermatology Life Quality Index) bestimmt. Außerdem werden in den Leitlinien weitere individuelle Parameter wie Lokalisation der Erkrankung, Juckreiz, Krankheitslast und die Notwendigkeit einer kontinuierlichen Versorgung beschrieben und in die Bewertung des Schweregrads einbezogen. Ein Beispiel: Patienten, die beruflich in nahem Kontakt mit anderen Menschen stehen, leiden natürlich, wenn die Plaques im sichtbaren Bereich auftreten. Insbesondere an Händen und Füßen empfinden Betroffene die psoriatischen Hauterscheinungen als besonders belastend. Auch eine kleinflächige Psoriasis kann somit nach den Leitlinien eine Biologika-Therapie rechtfertigen, wenn sie an exponierter Stelle sichtbar ist und die Lebensqualität stark beeinträchtigt.

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Fazit für die Praxis

Im Hinblick auf die langfristige Wirksamkeit ist es sinnvoll, auch das immunogene Potenzial von Biologika in die Therapieentscheidung einzubeziehen. Etanercept verfügt über ein hohes Drug Survival und ermöglicht – ein wichtiger Aspekt für die Praxis – ein flexibles Therapiemanagement: Die Wirkung von Etanercept setzt nach einer Therapiepause wieder ein, wenn die Behandlung z.B. wegen Schwangerschaft, Impfung oder Operation unterbrochen werden musste [5]. Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 Garcês S et al. Ann Rheum Dis 2013;72: 1947-1955 2 Esposito M et al. Br J Dermatol 2013; 169:666-672 3 Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris, Update 2011, publiziert: AWMF-Register Nr. 013/001, Klasse: S3. http://www. awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/013001l_S3_Psoriasis_vulgaris_Therapie_01. pdf 4 Fachinformation Enbrel®, Stand Januar 2014 5 Ortonne JP et al. Br J Dermatol 2009;161: 1190-1195

Quelle: Pfizer Presse-Talk Psoriasis „Praktische Aspekte der Biologika-Therapie“, anlässlich der 24. Fortbildungswoche für praktische Dermatologie und Venerologie, München, 22. Juli 2014

NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

128

Vedolizumab – das erste darmselektive Biologikum zur Behandlung von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn

atienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn sind durch die Symptome dieser chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) in ihrer Lebensqualität meist stark eingeschränkt. Insbesondere bei schwereren Verläufen können Biologika helfen, doch nicht alle CED-Patienten sprechen gleichermaßen darauf an. Hoffnung macht Vedolizumab (Entyvio®), ein biotechnologisch hergestelltes Medikament mit neuem Wirkmechanismus, das im Mai in der EU zugelassen und im Juli in Deutschland eingeführt wurde. Die Besonderheit dieses Integrinα4β7-Antagonisten besteht darin, dass er anders als bereits verfügbare Therapieoptionen nicht systemisch im ganzen Körper, sondern selektiv in der Darmregion wirkt. Den Patienten mit mittelschweren bis schweren Formen von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, die auf konventionelle Therapien oder TNF-α-Antagonisten unzureichend oder nicht mehr ansprechen oder Unverträglichkeiten gegen diese aufweisen, steht damit eine Therapiealternative zur Verfügung.

die schnelle Abheilung der entzündeten Darmabschnitte, die Reduktion der Notwendigkeit chirurgischer Interventionen sowie eine steroidfreie Langzeitremission. Zum Einsatz kommen derzeit die Wirkstoffgruppen Aminosalicylate (5-ASA und SASP), Glukokortikoide, Immunsuppressiva (u.a. Azathioprin, Methotrexat) sowie Biologika (TNF-α-Antagonisten). Letztere werden insbesondere bei komplexeren Verlaufsformen schon frühzeitig verordnet, wenn rasch eine Therapieeskalation erforderlich wird. Etwa ein Drittel der CED-Patienten spricht jedoch auf Biologika nicht an oder verliert das initiale Ansprechen im Verlauf der Behandlung (Abb. 1) [1–3].

Problematisch ist, dass trotz der bisher verfügbaren medikamentösen Therapiemöglichkeiten viele Patienten operiert werden müssen oder die Therapie wegen Nebenwirkungen nicht fortgeführt werden kann. Daher ist es zu begrüßen, dass für diese Patienten mit dem Wirkstoff Vedolizumab eine Therapiealternative mit einem ganz neuen Wirkmechanismus zur Verfügung steht. Darmselektive Wirkung führt nicht zur systemischen Immunsuppression

Die Wirkung der bisher zur Therapie von CED verfügbaren Biologika (TNF-α-Antagonisten) basiert

Remission mit bisherigen Therapien nicht immer zu erreichen

Ziele der Behandlung bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn sind

Abbildung 1: Anti-TNF-α-Versagen – ein alltägliches Problem bei CED-Patienten [1–3].

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NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

129

Abbildung 2: Studiendesign von GEMINI 1, die 895 erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa einschloss [7]. PBO = Placebo, TNF = Tumornekrosefaktor, VDZ = Vedolizumab, GC = Glukokortikoid, IS = Immunsuppressivum, Q4W: alle 4 Wochen, Q8W: alle 8 Wochen.

auf einer systemischen Immunsuppression. Im Gegensatz dazu richtet sich Vedolizumab mit seinem neuen Wirkmechanismus selektiv auf die Darmmukosa und führt so zu einer Entzündungshemmung am Ort der Erkrankung. Eine Schlüsselrolle bei der Entstehung des Entzündungsprozesses bei CU und MC spielt das zelluläre Adhäsionsmolekül α4β7-Integrin, das sich an der Oberfläche von in der Blutbahn strömenden aktivierten Lymphozyten befindet [4, 5]. Es vermittelt die selektive Einwanderung proinflammatorischer Lymphozyten in die Darmwand, indem es an das mukosale Adressin-Zelladhäsionsmolekül-1 (MAdCAM-1) auf den Endothelzellen bindet, das bevorzugt im Darmgewebe exprimiert und an Orten chronischer Entzündung hochreguliert wird. Folge dieser Interaktion ist die Infiltration des Gastrointestinaltrakts durch dort-

hin einwandernde pathogene Lymphozyten [4]. Vedolizumab bindet ausschließlich und selektiv an α4β7-Integrin und blockiert dadurch die Interaktion mit MAdCAM-1, die die Adhäsion der Lymphozyten ermöglicht. Auf diese Weise wird die Lymphozyteneinwanderung in das Darmgewebe eingeschränkt und die Entzündung eingedämmt [6]. Wichtig ist dabei, dass Vedolizumab nicht an das α4β1-Integrin bindet, das an das vaskuläre Zelladhäsionsmolekül-1 (VCAM-1) bindet und eine entscheidende Rolle bei der Lymphozyten-vermittelten Im munantwort im zentralen Nervensystem hat [6]. Klinische Studien bestätigen Wirksamkeit und Sicherheit

Für die Zulassung von Vedolizumab relevant waren die ran-

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domisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studien GEMINI 1, GEMINI 2 und GEMINI 3 [7–9]. Mit insgesamt 2426 eingeschlossenen Patienten ist GEMINI bis dato das größte klinische Phase-III-Studienprogramm, bei dem sowohl Patienten mit Colitis ulcerosa als auch mit Morbus Crohn untersucht wurden. GEMINI 1 – Colitis ulcerosa In die Studie GEMINI 1 wurden 895 erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa eingeschlossen [7]. Während der Induktionsphase erhielten 374 Patienten randomisiert entweder 300 mg Vedolizumab (n=225) oder Placebo (n=149) in Woche 0 und 2 (Kohorte 1, verblindete Induktion). 521 Patienten (Kohorte 2, offene Induktion) wurden in Woche © VERLAG PERFUSION GMBH

130

0 und 2 offen mit Vedolizumab behandelt. Anschließend erfolgte die Erhaltungsphase mit der Gabe von 300 mg Vedolizumab ab Woche 6, wobei die Patienten, die ein Ansprechen gezeigt hatten, 1:1:1 randomisiert wurden, um entweder Placebo oder in 4-wöchigen oder 8-wöchigen Abständen Vedolizumab bis Woche 52 zu erhalten. Patienten, die kein Ansprechen in Woche 6 gezeigt hatten, erhielten offen Vedolizumab 4-wöchig bis Woche 52 (Abb. 2). Primärer Endpunkt für die Induktionsphase (bis Woche 6) war das klinische Ansprechen, die sekundären Endpunkte waren klinische Remission sowie Mukosaheilung. Für die Erhaltungsphase (bis Woche 52) wurde als primärer Endpunkt die klinische Remission festgelegt. Sekundäre Endpunkte waren anhaltendes klinisches Ansprechen, anhaltende klinische Remission, Mukosaheilung sowie glukokortikoidfreie Remission bei Patienten, die zu Studienbeginn unter oraler Glukokortikoidtherapie standen. Die Ergebnisse zeigen einen klaren Vorteil der Vedolizumab-Therapie: In Woche 6 war es unter Vedolizumab signifikant häufiger als unter Placebo zu einem klinischen Ansprechen (47,1 % vs. 25,5 %), zu einer klinischen Remission (16,9 % vs. 5,4 %) und Mukosaheilung (40,9 % vs. 24,8 %) gekommen (Abb. 3a). Auch am Ende der Erhaltungsphase (Woche 52) hatten signifikant mehr Patienten der Vedolizumab-Gruppe die Studienendpunkte erreicht (Abb. 3b und c). Eine klinische Remission trat unter Vedolizumab 4-wöchig bei 44,8 %, unter Vedolizumab 8-wöchig bei 41,8 % und unter Placebo bei 15,9 % der Patienten ein; der Unterschied war statistisch signifikant (p<0,001)

NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

Induktionstherapie ITT-Population

Primärer Endpunkt: Erhaltungstherapie ITT-Population

Sekundäre Endpunkte: Erhaltungstherapie ITT-Population

Abbildung 3: Ergebnisse der Studie GEMINI 1 bei Patienten mit Colitis ulcerosa: Sowohl in der Induktionsphase (a) als auch in der Erhaltungsphase (b, c) erreichten signifikant mehr der mit Vedolizumab (VDZ) behandelten Patienten die Studienendpunkte als unter Placebo (PBO) [7].

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NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

Primäre Endpunkte

Erhaltungstherapie ITT- Population

Abbildung 4: Ergebnisse der Studie GEMINI 2 bei Patienten mit Morbus Crohn: In der Induktionsphase erreichten signifikant mehr der mit Vedolizumab (VDZ) behandelten Patienten eine klinische Remission als unter Placebo (PBO); bezüglich des klinischen Ansprechens zeigte sich ein Trend zugunsten von Vedolizumab (a). In der Erhaltungsphase war Vedolizumab der Placebo-Behandlung bis auf den sekundären Endpunkt anhaltende Remission signifikant überlegen (b) [8].

(Abb. 3b). Insgesamt profitierten die Patienten ohne vorheriges Anti-TNF-α-Versagen mehr von der Vedolizumab-Therapie als diejenigen mit Anti-TNF-α-Versagen [7]. GEMINI 2 – Morbus Crohn Die Studie GEMINI 2 untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Vedolizumab bei 1115 erwachsenen Patienten mit mittelschwe-

rem bis schwerem aktivem Morbus Crohn [8]. Das Studiendesign entsprach dem der GEMINI-1-Studie. In der Induktionsphase waren 368 Patienten (Kohorte 1, verblindete Induktion) sowie 747 Patienten (Kohorte 2, offene Induktion) eingeschlossen. Kohorte 1 wurde 3 : 2 (Vedolizumab : Placebo) randomisiert. 461 Patienten, die zu Woche 6 ein klinisches Ansprechen gezeigt hatten, wurden in die Erhaltungsphase aufgenommen und 1 : 1 : 1 randomisiert (Placebo oder

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Vedolizumab alle 4 bzw. alle 8 Wochen). Die beiden primären Endpunkte in der Induktionsphase waren die klinische Remission und ein verbessertes klinisches Ansprechen zu Woche 6, für die Erhaltungsphase wurde die klinische Remission zu Woche 52 als primärer Endpunkt definiert. In Woche 6 zeigten 14,5 % der Vedolizumab-Patienten eine klinische Remission im Vergleich zu 6,8 % der Placebo-Gruppe (p=0,02), wobei die Remissionsraten der Patienten ohne Anti-TNFα-Versagen besser waren als die der Patienten mit vorherigem AntiTNF-α-Versagen. Die Rate für das klinische Ansprechen lag in der Vedolizumab-Gruppe bei 31,4 %, in der Placebo-Gruppe bei 25,7 % (p=0,23) (Abb. 4a). Am Ende der Erhaltungsphase erreichten signifikant mehr Patienten unter Vedolizumab als unter Placebo den primären Endpunkt klinische Remission (4-wöchig 36,4 %, 8-wöchig 39,0 %, Placebo 21,6). Auch hinsichtlich des CDAI-100-Ansprechens und der kortikoidfreien Remission zu Woche 52 war Vedolizumab der Placebo-Behandlung signifikant überlegen; für die andauernde Remission ergab sich kein signifikanter Unterschied (Abb. 4b). GEMINI 3 – Morbus Crohn In dieser Studie wurde die Vedolizumab-Behandlung bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn untersucht, die auf eine innerhalb der letzten 5 Jahre erfolgte Therapie mit Anti-TNF-α (und/ oder Immunmodulatoren und/oder – nur für Patienten außerhalb der USA – Glukokortikoiden) nicht ausreichend angesprochen oder © VERLAG PERFUSION GMBH

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NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

Studienendpunkt

Placebo

Vedolizumab

12 %

19 %

Versagen von TNF-α-Antagonist(en)

12 %

15 %

TNF-α-Antagonist(en) naiv

12 %

31 %

Gesamt

13 %

29 %

Versagen von TNF-α-Antagonist(en)

12 %

27 %

TNF-α-Antagonist(en) naiv

16 %

35 %

Klinische Remission, Woche 6 Gesamt

Klinische Remission, Woche 10

Anhaltende klinische Remission (Woche 6 und 10) Gesamt

8 %

15 %

Versagen von TNF-α-Antagonist(en)

8 %

12 %

TNF-α-Antagonist(en) naiv

8 %

26 %

Verbessertes klinisches Ansprechen, Woche 6 Gesamt

23 %

39 %

Versagen von TNF-α-Antagonist(en)

22 %

39 %

TNF-α-Antagonist(en) naiv

24 %

39 %

Tabelle 1: Ergebnisse der Studie GEMINI 3, die die Wirksamkeit von Vedolizumab in Woche 6 und Woche 10 in der Untergruppe von Morbus-Crohn-Patienten untersuchte, bei denen mindestens eine konventionelle Therapie und eine Therapie mit TNF-α-Antagonisten versagt hatten (einschließlich primärer Non-Responder), sowie in der Gesamtpopulation, die auch Patienten umfasste, bei denen mindestens eine herkömmliche Therapie versagt hatte und die keine Behandlung mit TNF-α-Antagonisten erhalten hatten [9].

diese nicht vertragen hatten [9]. Die Gesamtpopulation der Studie umfasste 416 Patienten, 75 % (n=312) davon waren Anti-TNFα-Versager. Die Patienten erhielten randomisiert entweder 300 mg/d Vedolizumab oder Placebo für insgesamt 10 Wochen. Primärer Endpunkt war die klinische Remission in Woche 6 bei Patienten mit vorherigem AntiTNF-α-Versagen. Er wurde von 15,2 % der mit Vedolizumab und von 12,1 % der mit Placebo behandelten Patienten erreicht; der Unterschied war statistisch nicht signifikant. In der Gesamtpopulation führte die 6-wöchige Vedolizumab-Therapie dagegen zu einer

signifikanten Verbesserung (19,1 vs. 12,1 %). Die Ergebnisse nach 10-wöchiger Therapie zeigen insgesamt einen Behandlungsvorteil sowohl bei der Gesamtpopulation als auch bei der Gruppe der AntiTNF-α-Versagern (Tab. 1). Gutes Sicherheitsprofil

Die 52-Wochen-Daten aus den GEMINI-Studien 1 und 2 ergaben ein gutes Sicherheitsprofil für Vedolizumab. Die Rate der häufig berichteten Nebenwirkungen war vergleichbar mit Placebo [6–8]. Zu einem Therapieabbruch aufgrund von Nebenwirkungen kam

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es unter Vedolizumab bei 9 % der Patienten, unter Placebo bei 10 %. Es wurden 0,85 Infektionen pro Patientenjahr unter Vedolizumab sowie 0,07 schwere Infektionen pro Patientenjahr verzeichnet (Placebo: 0,7 bzw. 0,06). Die Infektionen umfassten in erster Linie Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis und Harnwegsinfektionen. Die meisten Patienten setzten die Behandlung mit Vedolizumab nach Abklingen der Infektion fort. Auch die infusionsbedingten Reaktionen unter Vedolizumab waren mit Placebo vergleichbar (4 % vs. 3 %). Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Gisbert JP et al. Am J Gastroenterol 2009; 104:760-767 2 Yanai H et al. Am J Gastroenterol 2011; 106:685-698 3 Ben-Horin S et al. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:987-995 4 Soler D et al. J Pharmacol Exp Ther 2009; 330:864–875 5 Gledhill T et al. 2013;7:123-130 6 Fachinformation Entyvio®, Stand Mai 2014 7 Feagan B et al. N Engl J Med 2013;369: 699-710; http://www.nejm.org/doi/pdf/10. 1056/NEJMoa1215734 8 Sandborn W et al. N Engl J Med. 2013;369:711-721; http://www.nejm.org/ doi/pdf/10.1056/NEJMoa1215739 9 Sands BE et al. European Crohn’s and Colitis Organization (ECCO), Congress 2013. Abstract 11 Quelle: Launch-Pressekonferenz „Entyvio® (Vedolizumab) bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa – Erste darmselektive CED-Therapie“, 18. Juni 2014, Berlin. Veranstalter: Takeda Pharma Vertrieb GmbH & Co. KG, Berlin

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NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

Hyaluronidase in der ästhetischen Dermatologie und plastischen Chirurgie

as Enzym Hyaluronidase spaltet Hyaluronsäure und Mukopolysaccharide, beschleunigt die Hydrolyse komplexer Kohlenhydrate in der extrazellulären Matrix des Bindegewebes und vermindert dadurch deren Viskosität. Diese gewebeauflockernden Eigenschaften werden bereits seit Langem medizinisch genutzt, um die Gewebeverfügbarkeit anderer aktiver Substanzen zu erhöhen. Unverzichtbares Adjuvans in der Lokalanästhesie

Die in den 1960er Jahren unter dem Handelsnamen Hylase® „Dessau“ in den Markt eingeführte Hyaluronidase wurde anfangs überwiegend in der Ophthalmologie bei der Injektionsanästhesie (peribulbär, retrobulbär) am Auge eingesetzt, später auch bei kleineren chirurgischen Eingriffen in der Dermatologie. Heute ist die Hyaluronidase als unverzichtbares Adjuvans zur Unterstützung der Lokalanästhesie im Bereich der ästhetischen Dermatologie und plastischen Chirurgie etabliert, denn hier führt der Zusatz des Enzyms zu einem größeren schmerzunempfindlichen Areal und bedingt einen schnelleren Wirkeintritt des

Betäubungsmittels, außerdem treten weniger intra- und postoperative Schmerzen auf [1, 2, 3]. Für kleinere chirurgische Eingriffe wie z.B. die Entfernung von Lipomen, Atheromen, Warzen, Hämangiomen, Alterskeratosen und Fibromen sowie die Therapie von hypertrophen Narben und Keloiden hat sich insbesondere die Ko-Applikation von Hyaluronidase und Lidocain bei der Infiltrationsanästhesie als vorteilhaft erwiesen. Wie 2 Studien belegen [4, 5], wird durch den Zusatz von Hylase® „Dessau“ zu Lidocain die zu anästhesierende Hautfläche bereits nach 10 Minuten signifikant Einsatzgebiete von Hylase® „Dessau“ in Kombination mit einem Lokalanästhetikum

• Entfernung von Lipomen, Atheromen, Hämangiomen und Abszessen • Platz-, Riss- und Quetschwunden • Eingriffe an Finger- und Zehennägeln • Kleinere proktologische Eingriffe • Blepharoplastiken • Cellulitebehandlungen und Liposuktionen • Axilläre Hyperhidrose • Rhinoplastiken

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vergrößert. Die Zeit, um eine maximal anästhesierte Hautfläche zu erreichen, sank um ein Drittel von 31 auf 21 Minuten [4]. Dabei verkürzte die Anwendung von Hyaluronidase weder die Wirkdauer des Lokalanästhetikums, noch wurde die Wundheilung beeinträchtigt und es traten auch keine sicherheitsrelevanten unerwünschten Ereignisse auf [5]. Auch bei umfangreicheren Eingriffen, die eine effektive Lokalanästhesie erfordern wie etwa die Cellulitebehandlung, die Liposuktion, die chirurgischen Behandlung von Schlupflidern oder Tränensäcken (Blepharoplastiken) und die Lasertherapie der axillären Hyperhidrose, hat sich der Hyaluronidasezusatz bewährt [6]. Durch die die Ko-Applikation des Enzyms wird das Gesamtvolumen der Tumeszenz-Lokalanästhesie (TLA) reduziert und gleichzeitig die anästhesierte Fläche vergrößert, ohne dabei die Wirkdauer der TLA noch die Wundheilung zu beeinträchtigen. Das Ergebnis sind weniger postoperative Schmerzen, eine geringere Hämatombildung sowie ein besseres Operationsergebnis und damit wesentlich zufriedenere Patienten. Außerdem spart der Operateur durch den beschleunigten Wirkeintritt des Lokalanästhetikums Zeit [7]. © VERLAG PERFUSION GMBH

NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

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Antidot für Hyaluronsäure

Abseits der klassischen Anwendungsgebiete setzen ästhetischtätige Dermatologen das Enzym auch als Antidot bei Komplikationen mit Hyaluronsäure-Fillern ein. In der Faltentherapie gilt Hyaluronsäure als Goldstandard und hat andere Volumenfiller weitestgehend abgelöst – nicht zuletzt deswegen, weil mit Hyaluronidase ein Arzneistoff zur Verfügung steht, mit dem sich Komplikationen nach der Injektion von HyaluronsäureFillern effektiv managen lassen. Mit dem Enzym können Überkorrekturen, Fehlinjektionen oder Knotenbildungen auch lange Zeit nach der Injektion von Hyaluronsäure wieder rückgängig gemacht werden. Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur 1 Fechner PU. Arch Ophthalmol 2000;118: 445-446 2 Remy M et al. J Cataract Refract Surg 2008;34:1966-1969 3 Wohlrab J et al. Skin Pharmacol Physiol 2014;27:276-282 4 Wohlrab J et al. Plast Reconstr Surg 2012; 129:771e-772e 5 Wohlrab J et al. Dermatol Surg 2012; 38:91-96 6 Fratila A. Aesthet Dermatol 3013;2:2-6 7 Fratila A. Kos Med 2014;3:26-29

Quelle: Pressegespräch „Experten präsentieren: Ein Anästhesiecocktail mit Schuss“, 23. Juli 2014. Veranstalter: RIEMSER Pharma GmbH.

45 Jahre Mariendistel spezialextrakt Legalon® – ein pflanzlicher Klassiker mit Zukunft

edikamente, Übergewicht, chronische Erkrankungen, Umweltgifte – zahlreiche Faktoren, können die Leber schädigen. Wachsende Bedeutung hat mittlerweile die nicht alkoholische Fettlebererkrankung (NASH) in Deutschland: Bis zu 30 % der Patienten sind hiervon betroffen. Mit dem Mariendistelspezialextrakt ® Legalon steht seit vielen Jahren eine wirksame Option zur Behandlung chronisch-entzündlicher Lebererkrankungen, Leberzirrhose und durch Lebergifte verursachte Leberschäden zur Verfügung. Silymarin, die aktive Substanz aus dem Extrakt der Mariendistel (Abb. 1) ist immer noch hochaktuell als Lebertherapeutikum. Die bereits seit dem Altertum zur Behandlung von Vergiftungen verwendete Arzneipflanze Silybum marianum wird nach wie vor intensiv erforscht: Allein 2013 listete PubMed mehr als 200 neue Veröffentlichungen zum Thema Silymarin, vor allem im Zusammenhang mit Lebererkrankungen auf. Die Geburtsstunde von Legalon®

Vor 45 Jahren hatten Forscher der Madaus-Laboratorien nachgewiesen, dass diese isolierte Substanz nicht nur die Leber von Ratten gegen verschiedene Gifte schützte,

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Abbildung 1: Die Mariendistel (Silybum marianum) wird seit über 2000 Jahren in unterschiedlichen Kulturen als Arzneipflanze geschätzt. Bereits der griechische Philosoph und Naturforscher Theophrastos von Eresos (um 371–287 v. Chr.) empfahl die Zubereitung der Wurzel mit vergorenem Honigsaft. Im Mittelalter wurden gestoßene SilybumSamen bei entzündeter Leber verabreicht und von Paracelsius (1493–1541) bei „innerem Stechen“ eingesetzt.

sondern dabei auch sehr gut verträglich war. Dies war praktisch die Geburtsstunde eines Arzneimittels, das im Jahr 1969 auf den Namen Legalon getauft wurde und vielfach kopiert seinen Platz in der Behandlung von Lebererkrankungen fand. In den folgenden Jahrzehnten wurden Herstellung und Galenik weiter optimiert sowie Wirkmechanismen und Anwendungsmöglichkeiten in wissenschaftlichen Studien eingehend untersucht. Neueste Entwicklung ist Legalon® 156 mg, das in einer besonders patientenfreundlichen Darreichungsform angeboten wird © VERLAG PERFUSION GMBH

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NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

Mariendistelspezialextrakt (Legalon®) Medizinisch wirksam ist das Silymarin, ein Wirkstoffgemisch aus sekundären Pflanzenstoffen. Die schützende und regenerierende Wirkung wird seit vielen Jahrzehnten in wissenschaftlichen Studien erforscht: • Als „Radikalenfänger“ schützt Silymarin vor oxidativem Stress durch freie Radikale, lindert Entzündungsreaktionen und hilft bei der Regeneration von Leberzellen. • Silymarin stabilisiert die Membranen der Leberzellen, dichtet also praktisch die Oberfläche ab, erschwert so das Eindringen schädlicher Stoffe ins Zellinnere. Vorgeschädigte Leberzellen können regenerieren. • Silymarin stimuliert die Neubildung von Leberzellen und kurbelt Stoffwechsel- und Entgiftungsleistungen der Leber an. • Selbst bei stärkeren Leberschäden durch Toxine (z.B. Knollenblätterpilzvergiftung; hier ist Legalon® SIL das einzige Life-SavingAntidot) oder chronisch-entzündlichen Lebererkrankungen können Silymarin-Präparate helfen. Zugelassene Anwendungsbereiche: unterstützende Behandlung bei chronisch-entzündlichen Lebererkrankungen, Leberschrumpfung (Leberzirrhose) und durch Lebergifte verursachten (toxischen) Leberschäden.

und nur noch zweimal täglich eingenommen werden braucht – ein Vorteil im Hinblick auf die Patientencompliance. Darüber hinaus vertreibt Madaus das hoch dosierte, intravenös verabreichbare Legalon® SIL, das einzige verfügbare Antidot gegen Knollenblätterpilzvergiftungen. Metabolisches Syndrom: Fettlebererkrankungen nehmen zu

Vor völlig neuen Herausforderungen steht die Lebertherapie bei der sog. „non-alcoholic fatty liver disease“ (NAFLD), eine Erkrankung, die 1980 erstmals in den USA bei Patienten diagnostiziert wurde und die nachweislich nicht durch Alkohol hervorgerufen war. Die NAFLD wird immer häufiger beobachtet und breitet sich auch in Deutschland immer stärker aus. Der überwiegende Teil der Betrof-

fenen ist übergewichtig bis adipös und leidet häufig an Diabetes Typ 2 oder einem metabolischen Syndrom. Die Mechanismen der Fetteinlagerung in die Leber bei Überernährung, die sogenannte Steatose, wurden kürzlich untersucht und beschrieben. Die Symptome dieser auch bei Entzündung NASH genannten Fettleber sind unspezifisch: Müdigkeit, gelegentliche Beschwerden im Oberbauch und erhöhte Laborwerte wie ALT, AST, Bilirubin, γ-GT und alkalischen Phosphatase. Das Sonogramm zeigt die Leber meistens vergrößert.

Antirheumatika sowie Metformin, Amphetamine, Marcumar und Statine können zu einer NASH führen. Inzwischen führen alle diese Ursachen gemeinsam zu einem häufigeren Auftreten der NASH als der alkoholbedingten Fettleber. Angesichts der demografischen Entwicklung und durch zunehmende Adipositas, Bewegungsarmut und Multimedikationen im Alter ist mit einem weiteren Ansteigen der Fallzahlen zu rechnen. Mariendistel bei NASH

In einer Pilotstudie mit 78 NASHPatienten, hielten 35 Teilnehmer über 3 Monate eine Diät ein und die restlichen 43 nahmen zusätzlich noch Legalon® zweimal täglich ein. Die Patienten der Legalon®Gruppe zeigten gegenüber den Referenzpatienten eine signifikant stärkere Reduktion des Bauchumfangs, der relevanten Blutfettwerte sowie der Lebergröße und deren Fettgehalts. Diese erstmals in Deutschland präsentierten Ergebnisse belegen das Potenzial von Legalon®, insbesondere der neuen Darreichungsform Legalon® 156 mg, zusammen mit einer Lebensführung, die die Ursachen der Fettleber beseitigt, in überschaubarer Zeit eine Regeneration der Leber und ihrer physiologischen Funktionalität zu ermöglichen. Fabian Sandner, Nürnberg

Zahlreiche Gifte können der Leber schaden

Auch Umweltgifte, Stress und der chronische Einsatz vieler Medikamente wie verschiedene Antidepressiva, Analgetika, Sedativa, Antibiotika, Antihypertensiva,

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Quelle: Pressekonferenz „45 Jahre Legalon® – ein pflanzlicher Klassiker mit Zukunft“, 26. Juni 2014 in Köln. Veranstalter: Rottapharm | Madaus © VERLAG PERFUSION GMBH

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NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

Denosumab – die neue Therapieoption für Männer mit Osteoporose und erhöhtem Frakturrisiko

steoporose macht auch vor Männern nicht Halt. Nach den Ergebnissen der Bone Evaluation Studie (BEST) sind in Deutschland hochgerechnet 6,3 Millionen Menschen von Osteoporose betroffen, davon 5,2 Millionen Frauen und 1,1 Millionen Männer [1]. Die Prävalenz der Osteoporose bei Männern nimmt ab dem 50. Lebensjahr stetig zu, auf bis zu 15 % bei den über 74-Jährigen. Die Folgen einer unerkannten und somit unbehandelten Osteoporose sind Frakturen. Diese können wiederum zu Schmerzen, Einschränkungen der Beweglichkeit, sozialem Rückzug und oftmals auch zu Pflegebedürftigkeit führen. Im Alter zwischen 50 und 60 Jahren übersteigt die Frakturrate von Männern mit Osteoporose sogar die von gleichaltrigen Frauen mit dieser Erkrankung [1]. Auch die Mortalität ist in den ersten 3 Monaten nach einer osteoporotischen Fraktur bei Männern höher als bei Frauen [2]. Als wichtigste Risikofaktoren für die Entwicklung einer Osteoporose gelten die Langzeiteinnahme von Kortikosteroiden sowie chronischer Alkohol- und Nikotinkonsum – ein Aspekt, der insbesondere für Prävention und Risikoreduktion von Bedeutung ist.

Denosumab schließt eine therapeutische Lücke

Obschon die Osteoporose des Mannes ein relevantes und folgenreiches Gesundheitsproblem darstellt, sind die Betroffenen oftmals unterdiagnostiziert und unzureichend behandelt. Die bisher eher begrenzten Therapiemöglichkeiten für männliche OsteoporosePatienten haben sich mit der Zulassungserweiterung von Denosumab (Prolia®) deutlich verbessert. Seit 2010 ist der humane monoklonale Antikörper bereits für die Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen sowie zur Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit Hormonablation bei Männern mit

Prostatakarzinom zugelassen. Ab sofort steht er auch für die Behandlung von Männern mit verminderter Knochendichte und erhöhtem Frakturrisiko als hoch effektive Therapieoption zur Verfügung. Anstieg der Knochendichte an allen gemessenen Skelettlokalisationen

Grundlage für die erweiterte Zulassung von Denosumab waren die 1-Jahres-Ergebnisse der insgesamt zweijährigen Phase-III-Studie ADAMO [3]. In die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurden insgesamt 242 Männer (30–85 Jahre) mit niedriger Knochenmineraldich-

Denosumab Denosumab (Prolia®), ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG2), ist unter den zugelassenen Medikamenten der einzige Wirkstoff, der mit hoher Affinität und Spezifität an den RANKLiganden (RANKL) bindet, der essenziell für die Regulation der Osteoklasten ist. Dadurch wird der Botenstoff RANKL daran gehindert, seinen Rezeptor RANK auf der Oberfläche von Osteoklasten und deren Vorläuferzellen zu aktivieren. Durch die Unterbrechung der RANKL/RANK-Interaktion werden die Bildung, die Funktion und das Überleben der Osteoklasten inhibiert und als Folge sowohl die Knochenresorption im kortikalen als auch im trabekulären Knochen vermindert. Denosumab kann so dem durch Osteoklasten vermittelten Knochenabbau entgegenwirken.

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NEUE UND BEWÄHRTE ARZNEIMITTEL

Lokalisation

Denosumab

Placebo

p-Wert vs. Placebo

Lendenwirbelsäule

+5,7 %

+0,9 %

p<0,0001

Gesamthüfte

+2,4 %

+0,3 %

p<0,0001

Schenkelhals

+2,1 %

0,0 %

p<0,0001

Trochanter

+3,1 %

+0,8 %

p<0,0001

1/3 Radius

+0,6 %

–0,3 %

p=0,0144

Tabelle 1: Ergebnis der ADAMO-Studie: Veränderung der Knochenmineraldichte gegenüber dem Ausgangswert nach 12 Monaten [3].

te (T-Score ≤ –2,0 und ≥ –3,5 an der Lendenwirbelsäule oder dem Schenkelhals) oder mit einer prävalenten osteoporotischen Fraktur und einem T-Score ≤ –1,0 bis ≥ –3,5 aufgenommen. Während der ersten 12 Monate erhielten die Studienteilnehmer randomisiert und doppelblind entweder Denosumab (60 mg s.c. alle 6 Monate) oder Placebo. Während der anschließenden offenen Phase wurden alle Patienten für weitere 12 Monate mit Denosumab behandelt. Der primäre Endpunkt war die prozentuale Änderung der Knochenmineraldichte an der LWS gegenüber dem Ausgangswert nach 12 Monaten. Der primäre Endpunkt wurde eindeutig erreicht: Am Ende der 12-monatigen Doppelblindphase wurde bei den Männern in der Denosumab-Gruppe eine durchschnittliche Zunahme der Knochenmineraldichte um 5,7 % dokumentiert im Vergleich zu 0,9 % in der Placebogruppe (p<0,0001). Bereits nach 6 Monaten zeigte sich ein signifikanter Unterschied zugunsten von Denosumab (4,3 % vs. 0,9 %, p<0,0001). Ein Anstieg der Knochenmineraldichte wurde an allen relevanten Skelettlokalisati-

onen nachgewiesen, einschließlich Gesamthüfte, Schenkelhals, Trochanter und 1/3-Radius (Tab. 1). Die Zunahme der Knochenmineraldichte war unabhängig von der Höhe des Ausgangswertes, dem Testosteronspiegel, dem geschätzten 10-Jahres-Frakturrisiko und vom Vorliegen prävalenter osteoporotischer Frakturen [3]. Auch in Bezug auf die sekundä ren Studienendpunkte erwies sich Denosumab gegenüber Placebo als überlegen. Schon 15 Tage nach der ersten Injektion sank die Serumkonzentration des Knochenabbaumarkers CTX (1-C-Telopeptid) um 81 % im Vergleich zum Ausgangswert (p<0,0001 vs. Placebo) [3]. Der therapeutische Nutzen von Denosumab war in der ADAMOStudie mit einem günstigen Verträglichkeits- und Sicherheitsprofil assoziiert. Die Inzidenz unerwünschter Wirkungen war in beiden Gruppen etwa gleich, was auch den Erfahrungen bei der Therapie von Frauen entspricht. Im Rahmen einer Substudie von ADAMO wurde 29 Studienteilnehmern (12 Patienten der Placebo-Gruppe und 17 Patienten der Denosumab-Gruppe) eine Becken-

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kammbiopsie entnommen. Die histologische und histomorphometrische Untersuchung ergab, dass der Knochen unter Behandlung mit Denosumab eine physiologische Mineralisierung und einen lamellären Aufbau aufweist [4]. Fazit für die Praxis

Mit seinen ausgeprägten Therapieeffekten, seiner guten Verträglichkeit und den nur halbjährlichen Injektionsintervallen ist Denosumab auch eine sinnvolle Strategie zur Unterstützung und Aufrechterhaltung der Therapieadhärenz. Von der Behandlung mit Denosumab können praktisch alle Männer mit niedriger Knochenmineraldichte und erhöhtem Frakturrisiko profitieren – unabhängig von der gonadalen Funktion, dem Alter und dem Ausgangswert der Knochendichte. Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Hadji P et al. Dtsch Arztebl Int 2013; 110:52-57 2 Haentjens P et al. Ann Intern Med 2010; 152:380-390 3 Orwoll E et al. J Clin Endocrin Metab 2012;97:3161-3169 4 Dempster D et al. 2013; J Bone Miner Res;28 (Suppl 1):#SU0400

KONGRESSE

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Fumaderm® frühestens nach 6 Monaten abschließend bewertet werden sollte (Abb. 1a–c).

20 Jahre Fumarsäureester – ein Meilenstein verändert die systemische Psoriasistherapie Etwa 20.000 Psoriasis-Patienten in Deutschland erhalten heute die seit 2 Jahrzehnten bewährte Therapie mit Fumarsäureestern. Für den Fumarsäureester Fumaderm® – in Deutschland das am häufigsten angewendete Systemtherapeutikum bei Schuppenflechte – liegt seit Markzulassung eine Exposition von über 200.000 Patientenjahren vor*. Im Rahmen der 24. Fortbildungswoche für praktische Dermatologie und Venerologie diskutierten Experten das Einsatzspektrum des Wirkstoffs, neue Erkenntnisse aus der retrospektiven Anwendungsbeobachtung aus Bochum, aktuelle Daten zur Nagelpsoriasis sowie Aspekte der Versorgungsforschung. Das Fazit: Fumarsäureester sind eine wirksame und durch ein günstiges Sicherheitsprofil ausgezeichnete Psoriasistherapie für viele Lebenslagen. FUTURE- und FAST-Studie bestätigen Wirksamkeit und Verträglichkeit

Sowohl die retrospektive multizentrische Beobachtungsstudie FUTURE an 984 Patienten als auch die Beobachtungsstudie bezüglich der Kombination von Fumaderm® mit Lichttherapie (FAST-Studie) * Fumaderm® ist seit 1994 zur Behandlung der schweren Psoriasis vulgaris und seit 2008 auch zur Behandlung der mittelschweren Psoriasis in Deutschland zugelassen. Mit über 50 % aller Verordnungen sind Fumaderm® initial und Fumaderm® die wichtigsten Präparate für die systemische First-Line-Therapie der Psoriasis vulgaris in Deutschland.

Nebenwirkungen unter Fumarsäureestern gut handhabbar a)

Abbildung 1: Erfolg der systemischen Psoriasis-Therapie mit Fumaderm®: a) Ausgangsbefund, b) nach 3 Monaten und c) nach 6 Monaten Therapie (© biogen idec).

belegten die gute Wirksamkeit und Verträglichkeit von Fumarsäureestern. Die FUTURE-Studie zeigte, dass etwa 90 % der Patienten, die mit Fumaderm® therapiert wurden, von einer Verbesserung ihres Hautbildes profitierten. Dabei nahm die durchschnittliche Wirksamkeit von Fumaderm® in den ersten 6 Monaten der Therapie kontinuierlich zu. Zwischen Monat 3 und Monat 6 stieg die Wirksamkeit noch einmal deutlich an, weshalb ein Therapieerfolg von

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Die bekannten gastrointestinalen Nebenwirkungen und der „Flush“ treten meist zu Beginn der Therapie auf, bessern sich jedoch in den ersten Monaten. Neben diesen häufigsten Beschwerden können sich auch Laborparameter wie Leukozyten-, Lymphozyten-, Leber- und Nierenwerte unter Fumaderm®Therapie verändern. „Aus diesem Grund sind regelmäßige Blutkontrollen erforderlich, die jedoch nur selten einen Handlungsbedarf ableiten“, erläuterte Professor Michael P. Schön, Göttingen. Individuelle Dosierungsschemata sowie eine gute ärztliche Patientenaufklärung und -betreuung können die Symptome deutlich abmildern und die Compliance erhöhen, betonte Schön. Langzeitdaten: Vorläufige Studienergebnisse aus der Bochumer Hautklinik

In einer monozentrischen retro spektiven Datenerhebung zur Erfassung der Langzeitwirksamkeit und Langzeitsicherheit der kontinuierlichen Therapie mit Fumaderm® wurden 879 Patientenakten von Psoriasis-Patienten ausgewertet, bei denen ab Anfang der 90er Jahre eine Systemtherapie mit Fumaderm® eingeleitet wurde. Dabei konnte die Langzeitwirksamkeit der Fumaderm®-Therapie über 12 Jahre nachvollzogen werden. Die Daten zum Therapieerfolg bestätigen die aus dem klinischen © VERLAG PERFUSION GMBH

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KONGRESSE

Fumaderm® bei Nagelpsoriasis: Ergebnisse der FUN-Studie

Etwa 40 % aller Psoriasis-Patienten in Deutschland leiden zusätzlich an einer Nagelpsoriasis. Meist sind mehrere Nägel an Händen und Füßen betroffen. Bei 1–5 % der Patienten besteht eine alleinige Nagelpsoriasis ohne weitere Hautbeteiligung. Die häufigsten klinischen Manifestationen sind Tüpfelnägel und Ölflecken, wobei die Tüpfelnägel bei etwa 70 % der Patienten beobachtet werden und ihre Ursache in einem Befall der Nagelmatrix haben. In der FUN-Studie (FUmaderm® bei Nagelpsoriasis) wurde bei 34 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis die Wirksamkeit von Fumaderm® auf eine begleitende Nagelpsoriasis geprüft. Im Ergebnis verbesserten sich innerhalb der ersten 6 Monate die psoriatischen Veränderungen der Nagelmatrix mit 45 % (p<0,001) stärker als die des Nagelbettes, die einen 34%igen Rückgang aufwiesen (p<0,001). Laut Dr. Yvonne Frambach, Lübeck, verringerte sich parallel dazu der PASI (Psoriasis Area Severity Index) dieser Patienten

Anteil beschwerdefreie/leicht betroffene Patienten gemäß PGA [%]*

Alltag bekannte langfristig anhaltende Wirksamkeit: Es zeigte sich eine deutliche Verbesserung des Hautbildes bzw. eine Erscheinungsfreiheit in den ersten 3 Monaten der Therapie bei über 30 % der Patienten – ein Anteil, der sich bis zum Monat 6 der Therapie fast verdoppelte (Abb. 2). „Die dauerhafte Verbesserung des Hautbildes blieb über den gesamten Verlauf von 12 Jahren stabil, bei gleichzeitig günstigem Sicherheitsprofil“, fasste Priv.-Doz. Dr. Heinrich Dickel, Bochum, die Daten zusammen.

70 60 50 40 30 20 10 0 Therapiebeginn

3 Monate

6 Monate

1 Jahr

2 Jahre

3 Jahre

Abbildung 2: Langzeitergebnisse der Fumaderm®-Therapie: In den ersten 3 Monaten zeigten sich die meisten Verbesserungen.

von durchschnittlich 9 auf 3 Punkte (p<0,001), während die Lebensqualität um etwa 60 % anstieg. Praktische Aspekte in der Versorgung von PsoriasisPatienten

Die Verfügbarkeit von zugelassenen Arzneimitteln für die Therapie von Kindern und Jugendlichen ist beschränkt. Die Prävalenz von Psoriasis bei Kindern verläuft annähernd linear und beträgt 0,12 % mit 1 Jahr bis hin zu 1,2 % mit 18 Jahren. „Die Komorbiditätsrate ist doppelt so hoch wie bei Kindern und Jugendlichen ohne Psoriasis“, erläuterte Dr. Sascha Gerdes, Kiel. Unter anderem ist die juvenile Psoriasis mit einer gehäuften Rate an Hyperlipidämie, Adipositas, Hypertonie, Diabetes mellitus, rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn und psychiatrischen Erkrankungen wie Depression und Angststörungen assoziiert. Um zukünftig bessere Therapiemöglichkeiten anbieten zu können,

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würden deshalb derzeit weltweit verschiedene klinische Therapiestudien durchgeführt – darunter in Deutschland eine klinische Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Fumaderm® bei Kindern und Jugendlichen untersucht und zur Zulassung des Präparates für diese Altersgruppe führen soll. Laut Gerdes können aktuell noch Teilnehmer mit mittelschwerer oder schwerer Psoriasis in die Studie eingeschlossen werden. Hierfür steht die kostenfreie Telefonnummer 0800–3636400 zur Verfügung. Fabian Sandner, Nürnberg

Quelle: Mittagsseminar „20 Jahre Fumarsäureester – ein Meilenstein verändert die systemische Psoriasistherapie“, im Rahmen der 24. Fortbildungswoche für praktische Dermatologie und Venerologie, 23. Juli 2014, München. © VERLAG PERFUSION GMBH

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Zwei Jahre Asthmatherapie mit flutiform®: Praxistest bestanden Seit rund 2 Jahren steht die Fixkombination flutiform® in Deutschland zur Behandlung von Asthma bronchiale zur Verfügung. Inzwischen hat sich das Medikament in der Praxis bewährt. Auf einer Veranstaltung des Unternehmens Mundipharma zogen Experten eine positive Bilanz: Patienten profitieren in hohem Maße von der guten Wirksamkeit des Medikaments. Erste Ergebnisse einer neuen Studie zeigen eine verbesserte Asthmakontrolle und einen Gewinn an Lebensqualität bei den Behandelten [1]. Gute Erfahrungen mit der Anwendung in der täglichen Praxis

flutiform® vereint als einzige Fixkombination das sehr potente Kortikosteroid Fluticason [2, 3] mit dem sowohl schnell als auch lange wirksamen Beta-2-Agonisten Formoterol [4, 5, 6]. „Das Medikament zeichnet sich daher durch eine starke Wirkung, einen schnellen Wirkeintritt und eine lange Wirkdauer aus“, fasste Dr. Frank Kanniess, Reinfeld, seine Erfahrungen mit der Fixkombination zusammen. Als Dosieraerosol biete flutiform® zudem den Vorteil, dass die freigesetzte Medikamentendosis auch bei variierenden Flussraten konstant bleibt [7], so Kanniess weiter. In der Praxis vorteilhaft ist nach Ansicht des Experten außerdem, dass flutiform® in drei unterschiedlichen Wirkstärken erhältlich ist, sodass eine individuelle Dosisanpassung möglich ist, ohne dass sich der Patient an ein neues Device gewöhnen muss. Als posi-

tiv erwähnte Kanniess zudem das Dosis-Zählwerk, das die Kontrolle über die verbleibenden Anwendungen vereinfacht. Wirkung, Sicherheit und Verträglichkeit von flutiform® konnten bereits in klinischen Studien nachgewiesen werden [8, 9]. Da sich die Situation von Patienten im Rahmen von standardisierten klinischen Untersuchungen von jener unter „Real-life“-Bedingungen oftmals deutlich unterscheidet, wird derzeit eine große nicht interventionelle Studie (ffAirNeSS [1]) mit 1500 Patienten in Haus- und Facharztpraxen durchgeführt. Ziel der Studie ist, die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit der Fixkombination unter alltäglichen Praxisbedingungen zu untersuchen. Daneben werden auch Daten zur Asthmakontrolle sowie zur Lebensqualität erhoben. „Eine erste Zwischenanalyse der noch andauernden Studie zeigt bereits sehr gute und signifikante Ergebnisse“, berichtete Kanniess, der an der Studie mitwirkt. Insbesondere die mittels ACTTM gemessene Asthmakontrolle hat sich bei den Patienten deutlich verbessert: Der Anteil von Patienten mit unkontrolliertem Asthma ging von eingangs 38,7 % auf 14 % nach 3 Monaten zurück. Im gleichen Zeitraum stieg der Patientenanteil mit gut kontrolliertem Asthma von 39,2 % auf 60,3 %. Auch die asthmabezogene Lebensqualität der Patienten verbesserte sich unter der Therapie mit flutiform®. Der Gesamtscore im AQLQ-Test* stieg von 4,9 auf 5,6 nach 3 Monaten (Abb. 1). Zudem konnte bei den Patienten ein Anstieg der Lungenfunktionswerte verzeichnet werden. Wie der Ex* Fragebogen zur Lebensqualität von Asthmapatienten, wobei 1 den schlechtesten Wert und 7 den besten Wert darstellt. Eine Veränderung >0,5 gilt als klinisch relevant.

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perte erläuterte, hat sich das Präparat in der Studie als sicher und sehr gut verträglich erwiesen. Die finale Auswertung der Studie wird 2015 vorliegen. Günstiges Partikelspektrum gewährleistet gute Deposition

Zu den guten Ergebnissen in der Praxis könnten der hohe Feinpartikelanteil und das günstige Partikelspektrum von flutiform® beigetragen haben. Wie Dr. Gerhard Scheuch, München, erläuterte, hat die Fixkombination laut Studienlage den höchsten Anteil lungengängiger Feinpartikel (Größe <5 µm) unter den gängigen Präparaten (getestet wurden: Flutiform®, Foster® [Dosieraerosol], Symbicort® Turbohaler®, Viani® Diskus® [7]). Dieser Anteil bleibt anders als bei den Vergleichspräparaten auch bei unterschiedlichen Flussraten konstant, berichtete der Physiker. Das ausgewogene Größenspektrum ist ein wichtiger Faktor für die Deposition der Partikel sowohl in den für die Bronchodilatation wichtigen zentralen Bereichen der Lunge als auch in den peripheren Bereichen, sodass sich der entzündungshemmende Effekt auch hier entfalten kann. Die Voraussetzungen für eine gute Deposition der Medikamente im gesamten Bronchialbaum und somit für eine gute Wirkung seien damit bei flutiform® gegeben, bilanzierte Scheuch. Mangelnde Therapietreue aufgrund unrealistischer Selbstwahrnehmung

Durch Medikamente wie flutiform® haben sich die therapeutischen Möglichkeiten zwar weiter verbessert, dennoch ist Asthma in © VERLAG PERFUSION GMBH

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AQLQ-Scores

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Abbildung 1: Erste Daten einer nicht interventionellen Studie zeigen eine deutliche Verbesserung der asthmabezogenen Lebensqualität (AQLQ) unter der Therapie mit flutiform® [1].

der Realität häufig noch nicht ausreichend kontrolliert. Darauf wies Dr. Michael Weber, Starnberg, hin. Die Ursachen liegen laut Weber zum einen darin, dass die Therapie nicht immer leitliniengerecht erfolgt. Zum anderen ist die Therapietreue der Patienten vielfach nicht ausreichend. Der Pneumologe betonte daher die Bedeutung von einfach zu bedienenden Inhalationsdevices wie z.B. flutiform® und einer ausführlichen Schulung des Patienten, damit dieser eine gute Inhalationstechnik beherrscht und unterschiedliche Situationen seiner Erkrankung bewältigen kann. Den Gründen für eine mangelnde Therapietreue ging auch eine kürzlich publizierte Untersuchung auf den Grund, bei der in 11 europäischen Ländern 8000 Patienten (1000 davon in Deutschland) online befragt wurden [10]. Ziel war die Erhebung von Symptomen, der Therapietreue und der Selbstwahrnehmung der Patienten in ihrem Alltag. „Es besteht eine große Dis-

krepanz zwischen der Selbstwahrnehmung der Krankheit und den objektiven Kriterien der Asthmakontrolle“, kommentierte Dr. Peter Haidl, Schmallenberg, die Ergebnisse der Untersuchung. Wie Haidl berichtete, sagte die überwiegende Mehrheit der Teilnehmer (82 %), dass sie nicht als krank eingestuft werden möchten, und 2 Drittel betrachteten sich gar als gesund. In Deutschland beurteilten 91 % der Befragten ihre Asthmakontrolle als gut. Wenn die Kriterien der Leitlinien zugrunde gelegt wurden, zeigte sich laut Haidl jedoch eine enorme Differenz in der Bewertung: Nur bei 15 % war die Asthmaerkrankung tatsächlich gut kontrolliert. Nach den oben dargestellten ersten Ergebnissen der ffAirNeSS-Studie [1] kann flutiform® hier sicher einen guten Beitrag zur Verbesserung der Situation leisten. Deutlich wurde außerdem, dass die Therapietreue der Patienten mangelhaft war: Nur die Hälfte der Teilnehmer inhalierte täglich. „Ein Problem der Adhärenz ist

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das Phänomen, dass Patienten mit Asthma nicht als krank stigmatisiert werden möchten“, stellte Haidl fest und ergänzte: „Es wird deutlich, dass eine wirksame Asthmabehandlung einer auf den Patienten zugeschnittenen und partnerschaftlichen Betreuung bedarf.“ Fabian Sandner, Nürnberg Quellen 1 Schmidt O, Kanniess F. DGP 2014, Poster P492 2 Kelly HW. Ann Pharmacother 2009; 43:519-527 3 Derendorf H et al. Eur Respir J 2006; 28:1042-1050 4 Palmqvist M. Eur Respir J 1997;10:24842489 5 Politiek M et al. Eur Respir J 1999;13:988992 6 Van Noord J et al. Eur Respir J 1996; 9:1684-1688 7 Johal B. et al. Comb Prod Ther 2013;3:3951 8 Mansur et al. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2013;25:1-10 9 Price D et al. Pneumologie 2012;66:29 10 Price D et al. NPJ Prim Care Respir Med 2014;24:1-10 Mit freundlicher Unterstützung durch Mundipharma Deutschland GmbH & Co. KG. © VERLAG PERFUSION GMBH

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Biologika bei chronischen Entzündungskrankheiten: Ärztliche Therapiehoheit zwischen Gesundheits ökonomie und Qualitäts sicherung Beim Hauptstadtkongress 2014 standen für Ärzte Themen wie Qualitätssicherung, Versorgungsoptimierung und Patientensicherheit im Fokus. Besonders die Versorgung von Patienten mit chronischen Entzündungskrankheiten stellt unser Gesundheitssystem vor große Herausforderungen: Steigende Patientenzahlen, immer mehr chronisch kranke Menschen im Arbeitsleben, zunehmender Kostendruck sowie ein Wandel in der Therapielandschaft durch sogenannte Biosimilars in den kommenden Jahren geben Anlass für versorgungspolitische Diskussionen. Im Rahmen eines von AbbVie unterstützten Pressegesprächs diskutierten die Experten Professor Matthias Augustin, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, und Professor Wolfgang Jelkmann, Universität Lübeck, die zukünftigen Herausforderungen in der Behandlung von chronisch-entzündlichen Erkrankungen und die anstehenden Veränderungen in der Therapielandschaft durch Biosimilars. Biologika in der Versorgung chronischer Entzündungskrankheiten

In den letzten Jahrzehnten hat die Anzahl von chronischen Entzündungskrankheiten wie rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Psoriasis deutlich zugenommen. Für die mittelschweren bis schweren Verlaufsformen

Abbildung 1: Indikationen für Biologika: ankylosierende Spondylitis (AS), juvenile idiopathische Arthritis (JIA), Morbus Crohn (MC), Psoriasis-Arthritis (PsA), Psoriasis (PsO); pädiatrische Psoriasis (pedPsO), rheumatoide Arthritis (RA), ulzerative Kolitis (UC); * für Patienten >100 kg.

dieser Erkrankungen stellen monoklonale Antikörper (mAB) seit mehr als 10 Jahren eine wertvolle Therapieoption dar (Abb. 1). Bis heute konnten Millionen von Menschen weltweit von der Wirksamkeit dieser biologischen Wirkstoffe profitieren und trotz schwerer Erkrankungen aktiv ihr Leben gestalten. Zur Langzeitbeobachtung von Biologika wurden zusätzlich zu den klinischen Prüfprogrammen der Hersteller unabhängige Register eingeführt. Das RABBITRegister beispielsweise wurde 2001 vom Deutschen Rheumaforschungszentrum (DRFZ) zur Beobachtung der Anwendung von Biologika bei erwachsenen Rheuma-Patienten eingerichtet. Register für Psoriasis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und juvenile idiopathische Arthritis folgten in den nächsten Jahren. „Dank verschiedener Register wie PsoBest konnten wir umfangreiche Belege für die Wirksamkeit und Sicherheit einer Langzeittherapie mit TNF-α-Hemmern gewinnen. Diese Daten erleichtern die individuelle Risikoabwägung und bilden die Basis für individuelle Therapieentscheidungen“, erläuterte Professor Augustin aus Hamburg.

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Ähnlich, aber nicht gleich: Biosimilars in den Startlöchern

Für einige Wirkstoffe dieser innovativen Substanzklasse läuft in den kommenden Jahren der Patentschutz aus. Hersteller von Biosimilars stehen bereits in den Startlöchern. Im September 2013 wurden die ersten bioäquivalenten Antikörper des TNF-α-Blockers Infliximab zugelassen. Hiermit ergeben sich mit Blick auf die Patientenversorgung eine Vielzahl von Fragen. So sind Nachahmerprodukte von Biopharmazeutika, anders als Generika, nie identisch mit dem innovativen Referenzprodukt. Gründe dafür sind der hochkomplexe Herstellungsprozess, die einzigartige Zell-Masterbank und die Komplexität und Größe des biotechnologisch hergestellten Moleküls. Bei einem Biosimilar sind in der Regel weder die Kulturzellen identisch mit denen des Originalherstellers noch die Zellkulturbedingungen oder die Reinigungsverfahren. „1:1-Kopien von Biopharmazeutika kann es somit nicht geben. Dies ist auch frühzeitig von den Regulierungsbehörden – wie der EMA in Europa – erkannt worden. Aus diesem Grunde wurde der neue Begriff ‚Biosimilars’ © VERLAG PERFUSION GMBH

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eingeführt. Darüber hinaus wurden für die Zulassung von Biosimilars eigene Standards und Richtlinien entwickelt“, führte Professor Jelkmann aus. Vorrang für Wirksamkeit und Sicherheit

In der abschließenden Diskussion gingen die Experten auf die Anforderungen an Pharmakovigilanz und die Rahmenbedingungen für den sicheren Einsatz von Biosimilars in der Praxis ein. „Biosimilars sollten über den Handelsnamen und die Chargennummer hinaus durch eine unterscheidbare Wirkstoffbezeichnung (INN) klar identifizierbar sein, sodass zu erkennen ist, um welches Präparat es sich handelt“, erklärte Jelkmann. Dies diene der Patientensicherheit, da hierdurch eindeutig nachvollzogen werden könne, welches Präparat der Arzt verschrieben und der Patient tatsächlich erhalten hat. So fordert der Verband der forschenden Arzneimittelhersteller (vfa) neben einer klaren Identifizierbarkeit von Biosimilars durch den Handelsnamen und einer eigenen INN auch eine produktgenaue Dokumentation, um eine eindeutige Rückverfolgbarkeit bei Nebenwirkungsmeldungen sicherzustellen. Ebenso sollte nach Auffassung des vfa ein Wechsel von Original zu Biosimilar nur mit ausdrücklicher Zustimmung des Arztes erfolgen und es sollte keine automatische Substitution in der Apotheke geben. Dies entspricht auch der guten Substitutionspraxis in der Apotheke. Auch wenn Wirtschaftlichkeitserwägungen in die Therapiewahl des Arztes einfließen sollten, müssten doch vor allem die klinischen Profile der Arzneimittel aus-

reichend berücksichtigt werden. „Denn angesichts der Schwere und Komplexität von chronischen Entzündungskrankheiten und der vielfältigen Wirkansätze von Immunmodulatoren sollten im Interesse der Patienten Aspekte wie Wirksamkeit und Sicherheit Vorrang vor wirtschaftlichen Erwägungen haben“, betonte Augustin abschließend. Fabian Sandner, Nürnberg

Antiepileptika Zonisamid und Eslicarbazepinacetat unter Praxisbedingungen getestet Im Rahmen des 11. European Congress on Epileptology (ECE) der Internationalen Liga gegen Epilepsie vom 29. Juni bis 3. Juli 2014 in Stockholm präsentierte Eisai neue Daten zu seinem EpilepsiePortfolio. Viele Aspekte des Epilepsiemanagements wurden dabei aus der Sicht des Praxisalltags beleuchtet. Im Gegensatz zu den randomisierten, kontrollierten klinischen Studien (RCTs), die unter streng definierten Bedingungen stattfinden und die Grundlage von Zulassungsentscheidungen bilden, bieten nicht interventionelle, an der Praxis ausgerichtete Studien eine größere Alltagsnähe. Die in der ZOOM- und EPOS-Studie erhobenen Daten zu Zonisamid (Zonegran®) bzw. Eslicarbazepinacetat (Zebinix®) ergänzen die Ergebnisse von RCTs und haben aufgrund breiterer Einschlusskriterien sowie der Berücksichtigung patientenrelevanter Endpunkte wichtige Implikationen für die faktische Anwendung.

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ZOOM-Studie: Zonegran® in der frühen Zusatztherapie führt zu hohen Retentionsraten

An der nicht interventionellen Studie ZOOM (ZOnisamide in partial onset seizures with One antiepileptic drug as baseline Medication) konnten erwachsene Patienten mit Anfällen fokalen Ursprungs (mit oder ohne sekundäre Generalisierung) teilnehmen, die unter einer antikonvulsiven Monotherapie eine nur unzureichende Anfallskontrolle erreicht hatten. Primäres Ziel der offenen, multizentrisch und prospektiv durchgeführten Studie war es, Daten zum klinischen Einsatz von Zonisamid (Zonegran®) in der frühen Zusatztherapie einschließlich der Retentionsraten unter Praxisbedingungen zu erhalten. Hierzu wurden verschiedene Patientencharakteristika, wie beispielsweise Alter, Erkrankungsdauer, patientenberichtete Wirksamkeit und Verträglichkeit sowie begleitende Basis-Antiepileptika (AEDs) beschrieben. An der ZOOM-Studie nahmen 93 Patienten aus 4 europäischen Ländern teil. Zusätzlich zu ihrer AED-Monotherapie erhielten die Studienteilnehmer mindestens eine Dosis Zonisamid und wurden zum Zeitpunkt der Baseline sowie nach 3 und 6 Monaten untersucht. In der Studienpopulation waren 31,2 % der Patienten bei der Baseline-Erhebung ≥60 Jahre alt und 46,2 % männlich. Levetiracetam war bei 32,3 % der Patienten der am häufigsten eingesetzte Kombinationspartner. Die mediane Anfallshäufigkeit innerhalb der vorangehenden 3 Monate wurde mit 6 Anfällen angegeben. Im Mittel wiesen Patienten eine Krankheitsdauer von 13,4 Jahren auf, wobei Patienten jenseits des 60. © VERLAG PERFUSION GMBH

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Lebensjahres seit 11,6 Jahren und damit kürzer an fokalen Anfällen erkrankt waren als Patienten im Alter von ≤60 Jahren (14,1 Jahre). Das könnte ein Hinweis auf einen relativ hohen Anteil von Patienten mit Epilepsiebeginn im höheren Lebensalter sein. Wie die deskriptive Analyse ergab, betrug die Retentionsrate für Zonisamid nach 6 Monaten 82,8 %. Der Anteil der patientenberichteten Anfallsfreiheit lag nach 6 Monaten bei 43,6 %, der Responderanteil bei 79,7 %. Als Responder wurden Patienten mit einer Reduktion der Anfallsfrequenz von mindestens 50 % vs. Baseline definiert. Die Stratifizierung der Patienten nach dem Alter ergab, dass 75,9 % der Patienten ≤60 Jahre nach 6 Monaten unter Zonisamid als Add-on eine „Response“ erreicht hatten. Studienteilnehmer im Alter >60 Jahren erreichten in 90 % der Fälle das Response-Kriterium. Damit behielt die große Mehrheit der Patienten (>80 %) die Addon-Therapie mit Zonisamid nach 6-monatiger Therapie bei und profitierte zu einem hohen Anteil von Anfallsfreiheit. Die Patienten berichteten ferner eine überwiegend gute Verträglichkeit des Add-onRegimes mit Zonisamid sowie eine kontinuierliche Verbesserung ihrer gesundheitsbezogenen Lebensqualität. EPOS-Studie: Zebinix® in der frühen Zusatztherapie von >80 % der Patienten beibehalten

Ähnlich wie in der ZOOM-Studie wurden auch in der offenen, nicht interventionellen EPOS-Studie (Eslicarbazepine acetate in PartialOnset Seizures) Praxisdaten u.a. zu Retention, patientenberichteter Wirksamkeit sowie Sicherheit und

Verträglichkeit erhoben. Prof. Dr. Martin Holtkamp, Leiter der Studie an der Berliner Charité, stellte eine erste Interimsanalyse (Datenstand: Dezember 2013) dieser Studie vor, in die europaweit Daten von 109 erwachsenen Patienten mit fokalen epileptischen Anfällen einflossen. Die Patienten waren unter der vorangehenden Monotherapie nicht anfallsfrei geworden. Die EPOS-Studienteilnehmer wurden mit Eslicarbazepinacetat (Zebinix®) einmal täglich zusätzlich zu einer AED-Monotherapie behandelt und zu Baseline sowie 3 und 6 Monate nach Therapiebeginn untersucht. Die Patienten wiesen eine mediane Anfallshäufigkeit von 6 Anfällen in den vorangehenden 3 Monaten vor der Baseline-Visite auf. Dabei waren Levetiracetam und Lamotrigin die am häufigsten eingesetzten Kombinationspartner (32,1 bzw. 23,9 %). Die Patienten waren durchschnittlich 45,3 Jahre alt (56,9 % männlich) und im Median 9,5 Jahre lang ab Erstdiagnose erkrankt. Die Retentionsrate lag nach 6 Monaten bei 82,6 %. Insgesamt berichteten 47,8 % der Patienten, unter der Add-on-Therapie mit Eslicarbazepinacetat Anfallsfreiheit erreicht zu haben. Eslicarbazepinacetat als Add-on zu einer AEDMonotherapie wurde somit von der überwiegenden Mehrheit (>80 %) der Patienten nach 6 Monaten beibehalten, von der Mehrzahl der Patienten gut vertragen und mit einer anhaltenden Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität assoziiert, fasste Prof. Holtkamp die Interimsergebnisse zusammen. Elisabeth Wilhelmi, München

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Prävention unschöner Narben ist erfolgreicher als spätere Behandlung Narben können die Lebensqualität Betroffener erheblich beeinträchtigen. Oft empfinden Patienten auffälliges Narbengewebe als optischen Makel, insbesondere wenn die Narbe nur schlecht durch Kleidung verborgen werden kann. Doch nicht nur kosmetische Probleme stehen im Vordergrund einer Therapie. Viele Patienten leiden zusätzlich unter Spannungsgefühl durch Kontrakturen sowie Juckreiz und Schmerzen. Anlässlich der 24. Fortbildungswoche für praktische Dermatologie und Venerologie stellten Experten gemäß den aktuellen Leitlinien Möglichkeiten der Prävention und Behandlung vor. Behandlung von hypertrophen Narben und Keloiden

„Bei der Behandlung von Narben gibt es niemals eine hundertprozentig zufriedenstellende Lösung“, konstatierte Dr. Uwe Schwichtenberg, niedergelassener Dermatologe in Bremen. Es gebe zwar Möglichkeiten, bei chirurgischen Eingriffen narbenpräventiv zu arbeiten, doch dies gelänge nicht immer. Bei iatrogenen Wunden sollte der Arzt beispielsweise folgende Punkte beachten: • Schnittlinienführung entsprechend den Spannungslinien der Haut • Spannungsfreier Wundverschluss • Die Wunde immer so klein wie möglich, doch so groß wie nötig halten • Vermeidung einer Wundinfek tion durch sorgfältige Wundsäuberung © VERLAG PERFUSION GMBH

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• Optimale Nahttechniken und entsprechendes Nahtmaterial verwenden „Ich habe sehr gute Erfahrungen mit Wundverschluss mittels Subkutannaht gemacht. Doch das geht nicht bei jeder Wunde“, so der Experte. Schwichtenberg setzt verschiedene Methoden in unterschiedlichen Kombinationen ein, wobei die optimale Therapie der Beschaffenheit und dem Stadium der Narbe gerecht wird. Hypertrophe Narben werden anders behandelt als Keloide. So kann bei hypertrophen Narben mit sehr viel Spannung auf den Wundrändern beispielsweise eine Entlastung durch Z-, W- oder VYPlastik erfolgen. Bei Keloiden sollte aufgrund der hohen Rezidivrate (45–50 %) möglicherweise eine Röntgenweichstrahltherapie angeschlossen werden, um erneute Wucherungen zu verhindern. Etabliert sind jedoch auch intraläsionale Injektionen von Kortikosteroiden kombiniert mit Kryotherapie. Bei roten Narben empfiehlt Schwichtenberg Lasertherapie. Risikopatienten erkennen und überschießender Narbenbildung vorbeugen

Ein entscheidender Punkt zur Verringerung des Risikos einer pathologischen Narbenbildung ist jedoch auch, Risikopatienten zu erkennen. „Hormone können die Narbenbildung beeinflussen, ebenso wie eine genetische Prädisposition oder chronische Entzündungen, beispielsweise bei Akne. Auch eine verzögerte Wundheilung bei Infektionen oder Diabetes sowie die Lokalisation an Problemzonen wie etwa am Rücken, Ohrläppchen oder an der Schulter sind mögliche Faktoren“, erläuterte Dr. Gerd

Gauglitz, Leiter der Abteilung ästhetische Dermatologie, LudwigMaximilians-Universität München. „Wenn man weiß, dass der Patient ein erhöhtes Risiko für eine pathologische Narbenbildung hat, kann man gezielt vorbeugen.“ Neben verschiedenen operativen Techniken (z.B. Subkutannaht) gibt es auch gut untersuchte Narbentherapeutika, die das Erscheinungsbild bestehender Narben verbessern können bzw. einer überschießenden Narbenbildung vorbeugen. Gut untersucht ist laut Gauglitz ein Narbengel, das eine spezifische Wirkstoffzusammensetzung aus Extractum cepae, Heparin und Allantoin (Contractubex®) enthält. „Für Extractum cepae konnte durch In-vitro-Studien eine antiproliferative und antiinflammatorische Wirkung auf Fibroblasten gezeigt werden“, berichtete Gauglitz. Daraus resultiert die Hemmung der in überschießenden Narben gesteigerten Kollagenproduktion. Studien belegen signifikante Verbesserung nach Applikation von Contractubex®

Praxisrelevante Aussagekraft hat eine mit insgesamt 1268 Patienten durchgeführte multizentrische Beobachtungsstudie. Bei den Patienten wurde über einen Zeitraum von 4–5 Monaten zweimal täglich Contractubex® Gel angewendet. Wie Gauglitz ausführte, kam es unter dieser Behandlung zu einer deutlichen Reduktion von Spannungsgefühl, Schmerzen und Juckreiz. Auch die Narbe an sich konnte verkleinert werden. Zusätzlich verbesserten sich Narbenrötung und -konsistenz. Diese 2013 veröffentlichte Beobachtungsstudie deckt sich mit den Ergebnissen ei-

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ner zuvor durchgeführten kontrollierten prospektiv-randomisierten Studie. Bei dieser Untersuchung konnte darüber hinaus gezeigt werden, dass frische Narben, die über 6 Monate mit dem Narbengel behandelt wurden, auch nach weiteren 6 Monaten eine anhaltende und signifikante Reduktion der Narbengröße im Vergleich zur Kontrollgruppe aufwiesen. Schwichtenberg, der Experte aus der Praxis, bestätigte diese Ergebnisse ebenfalls: „In meiner Praxis haben wir sehr gute Erfahrungen mit einer Kombinationstherapie aus therapeutischem Ultraschall und Contractubex® gemacht. Nicht nur das Erscheinungsbild kann verbessert werden, die Narben werden auch weicher und die durch Kontrakturen eingeschränkte Beweglichkeit wird verbessert.“ Was sagen die aktuellen Leitlinien?

Die Anwendung von Extractum cepae enthaltenden Kombinationspräparaten wie Contractubex® zur postoperativen Prophylaxe und Rezidivprophylaxe von hypertrophen Narben und Keloiden sowie als Zusatztherapie bei der Behandlung von hypertrophen Narben wurde bereits von der Deutschen Gesellschaft für Dermatologie in den 2012 erschienenen S2k-Leitlinien berücksichtigt. Auch im vor Kurzem publizierten Update der internationalen Leitlinien, an deren Erstellung Gauglitz beteiligt war, wird Extractum cepae aufgrund der guten Studienlage zur Prophylaxe bei erhöhtem Risiko für eine unphysiologische Narbenbildung empfohlen (Gold MH et al. Dermatol Surg 2014;40:825-831). © VERLAG PERFUSION GMBH

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Fazit

Zur Vermeidung einer unschönen Narbenbildung spielt die Prävention eine entscheidende Rolle, wie international von Experten bestätigt wird. Diese beginnt bei der Wundbehandlung mit bestmöglicher chirurgischer Versorgung und setzt sich nach Abheilung der Wunde durch die Behandlung mit einem Extractum-cepae-haltigen Narbengel fort. Mehrere Studien bestätigen für Contractubex® folgende Effekte:

Etanercept für die nicht röntgenologische axiale Spondyloarthritis zugelassen Das humane lösliche TNF-αRezeptorfusionsprotein Etanercept (Enbrel®) kann nun auch bei erwachsenen Patienten mit schwerer nicht röntgenologischer axialer Spondyloarthritis (nr-axSpA) und unzureichendem Ansprechen auf NSAR, bei denen durch MRT oder erhöhtes CRP objektive Entzündungszeichen nachgewiesen wurden, eingesetzt werden. Die Basis für die Zulassungserweiterung bildeten u.a. die 24-WochenErgebnisse einer Phase-III-Studie, in der die klinische Wirksamkeit einer einmal wöchentlichen Gabe von 50 mg Etanercept vs. Placebo bei 215 Patienten mit nr-axSpA geprüft wurde, die eine unzureichende Reaktion auf NSAR zeigten. Nach 12 Wochen erlangten 32,4 % der Patienten unter Etanercept ein ASAS40-Ansprechen (primärer Endpunkt) gegenüber 15,7 % unter Placebo (p=0,006). Nach 24 Behandlungswochen steigerte

1. Die Anwendung von Contractubex® führt zu einer deutlichen Verringerung von Spannung, Schmerzen, Juckreiz und Größe der Narben sowie zu einer signifikanten Verbesserung der Rötung und Beschaffenheit. 2. Bei Kombination des Narbengels mit therapeutischem Ultraschall lassen sich schneller bessere Ergebnisse erzielen. 3. Der Behandlungserfolg ist nachhaltig, auch 6 Monate nach Therapieende sind die Narben signifikant kleiner und die Narsich der Therapieerfolg auf 44,1 % beim ASAS40- und 64,7 % beim ASAS20-Ansprechen. nr-axSpA: eine Frühform der axialen Spondyloarthritis

Die nr-axSpA ist ein Subtyp der axialen Spondyloarthritis (axSpA) und beschreibt die Frühphase dieser Erkrankung, noch bevor sich Entzündungen der Sakroiliakalgelenke im Röntgenbild zeigen. Symptome und Krankheitslast sind im nicht röntgenologischen und röntgenologischen Stadium im Wesentlichen vergleichbar. Nachweisbar wird die nr-axSpA unter anderem durch eine MRTUntersuchung. Eine kürzlich veröffentlichte US-amerikanische Studie geht davon aus, dass bis zu 1 % der Erwachsenen von SpA betroffen sind. Die meist im 2. bis 3. Lebensjahrzehnt erstmals auftretende nr-axSpA entwickelt sich bei etwa 12 % der Patienten innerhalb von 2 Jahren zu einer ankylosierenden Spondylitis. Dadurch trifft die Erkrankung die Patienten häufig in ihrer produktivsten Lebensphase. F. S.

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benstruktur besser als bei den unbehandelten Kontrollen. 4. Contractubex® bietet den Vorteil einer schmerzfreien Behandlung bei in der Regel leichter Anwendbarkeit und sehr guter Verträglichkeit. Elisabeth Wilhelmi, München Quelle: 24. Fortbildungswoche für praktische Dermatologie und Venerologie in München, Mittagsseminar „Prävention unphysiologischer Narben“, Veranstalter: Merz Pharmaceuticals GmbH.

Neue DEGAM-Leitlinie „akuter Husten“

Fachgesellschaften empfehlen Myrtol® Die Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM) zeichnet in ihrer neu überarbeiteten Leitlinie* zum akuten Husten 2 GeloMyrtol®Studien mit hohen Evidenz- und Empfehlungsgraden aus. Beide Untersuchungen dokumentieren, dass das rein pflanzliche Mukopharmakon die Symptome der akuten Bronchitis lindert und die Genesungsdauer verkürzt. Signifikant höhere Ansprechrate

In einer randomisierten, doppelblinden Multizenterstudie wurden 676 Bronchitis-Patienten entweder mit Cefuroxim, Ambroxol, Myrtol® oder Placebo 2 Wochen lang behandelt. Myrtol® wies mit 95 % nach einer Woche Behand* DEGAM-Leitlinie Nr. 11 - Husten. Stand 2014: http://www.degam.de/files/Inhalte/ Leitlinien-Inhalte/Dokumente/DEGAM-S3Leitlinien/Langfassung_Leitlinie_Husten_20140323.pdf © VERLAG PERFUSION GMBH

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lung die höchste Ansprechrate der 4 Behandlungsgruppen auf. Alle 3 aktiven Behandlungsarme zeigten einen signifikanten Abstand zur Placebo-Gruppe, mit deutlichen Vorteilen für Myrtol®. Entsprechend war die Ansprechrate von Myrtol® statistisch hoch signifikant (p<0,001) besser als Placebo. Die DEGAM würdigte diese Arbeit mit dem höchsten Empfehlungs- und dem zweithöchsten Evidenzgrad. Husten nach einer Woche geheilt oder signifikant gelindert

Die positiven Befunde von Myrtol® bei akuter Bronchitis bestätigten sich in einer randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Multicenterstudie an 413 Patienten mit akuter Bronchitis. Die Teilnehmer erhielten randomisiert 2 Wochen lang täglich entweder 4 Weichkapseln GeloMyrtol® forte (enthält 300 mg des pflanzlichen Wirkstoffs) oder Placebo. Nach 7, 10 und 14 Tagen wurde der Verlauf der Krankheit dokumentiert. Myrtol® reduzierte signifikant die Hustenanfälle. Bereits nach 7 Tagen Therapie waren über 90 % der Myrtol®-Patienten geheilt bzw. ihre Symptome waren deutlich gelindert. Nach einwöchiger Behandlung hatten Myrtol®-Patienten einen Heilungsvorsprung von knapp 3 Tagen gegenüber Placebo. Alle sekundären Studienparameter sprachen zu den Untersuchungszeitpunkten konsistent für eine signifikant stärkere Wirkung des Phytotherapeutikums im Vergleich zur Kontrollgruppe. In der Verumgruppe waren • die Hustenfrequenz signifikant geringer, • die Reduktion täglicher Hustenanfälle signifikant ausgeprägter,

• die Zahl der hustenfreien Patienten zum Studienende größer, • Probleme beim Abhusten signifikant seltener und • Schlafstörungen aufgrund nächtlichen Hustens signifikant seltener. Die Verträglichkeit des Phytotherapeutikums war gut. Die DEGAM zeichnete die Arbeit mit dem höchsten Evidenz- und Empfehlungsgrad aus. F. S.

Spiriva® Respimat® erhält Zulassung für die AsthmaTherapie Seit dem 18. September 2014 ist das langwirksame Anticholinergikum Spiriva® (Tiotropium) Respimat® in Deutschland auch als Zusatztherapie bei erwachsenen Asthma-Patienten zugelassen, die trotz einer Basistherapie* noch symptomatisch sind und im Vorjahr mindestens eine erhebliche plötzliche Verschlechterung (Exazerbation) hatten. Bei diesen Patienten kann die inhalative Behandlung mit Spiriva® Respimat® eine Verbesserung der Lungenfunktion ermöglichen und das Risiko sowie die Häufigkeit von potenziell lebensbedrohlichen Exazerbationen verringern. Die Zulassungserweiterung basiert auf Daten aus dem umfangreichen klinischen Phase-III-Studienprogramm UniTinA-asthma® mit über 4000 Patienten, das die Wirksamkeit und Sicherheit von Tiotropium im Respimat® bei sym* Basistherapie mit inhalativen Kortikosteroiden (ICS, ≥800 µg Budesonid/Tag oder Äquivalent) und einem langwirksamen Beta2-Agonisten (LABA) bei Asthma-Patienten, die im Vorjahr mindestens eine schwere Exazerbation hatten

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ptomatischen Asthma-Patienten aller Schweregrade untersucht. Wie Subgruppenanalysen zeigen, können von der Therapie mit Spiriva® Respimat® Asthmatiker jeden Alters sowie mit und ohne Raucherhistorie gleichermaßen profitieren. Der innovative Inhalator Respimat® macht die Einnahme einfach und angenehm für die Patienten. B. S.

Prognosefaktoren für den Einsatz von Abirateronacetat nach Docetaxel-Versagen Für den Einsatz von Abirateron acetat (Zytiga®) beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) nach Versagen von Docetaxel wurden in einer aktuellen Analyse der Zulassungsstudie COU-AA-301 Prognosefaktoren für das Überleben identifiziert. Beim Prostatakarzinom (PCa) gibt es zwar bereits eine Reihe von etablierten Prognosefaktoren, deren Validierung erfolgte jedoch bislang überwiegend für frühe PCaStadien. Da sich die Biologie des Tumors mit Fortschreiten der Erkrankung verändert, ist es wichtig, auch für fortgeschrittene Stadien Biomarker zu identifizieren. Denn durch die rasanten medizinischen Fortschritte stehen heute mehrere Optionen für die mCRPC-Therapie zur Verfügung und validierte Biomarker könnten dazu beitragen, Therapieentscheidungen zu erleichtern. In der aktuellen Analyse der Studie COU-AA-301 identifizierten die Autoren zunächst in einem mehrstufigen Prozess im Alltag einfach zu bestimmende, klinische und Laborparameter zu Studienbeginn, die unabhängige prognostische Faktoren für das Gesamtüberleben © VERLAG PERFUSION GMBH

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Chronisch-lymphatische Leukämie:

EU-Zulassung für Obinutuzumab

Abbildung 1: In der Studie COU-AA-301 überlebten unter Abirateron (plus Prednison/Prednisolon) die Patienten am längsten, die eine gute Prognose hatten (0 oder 1 Risikofaktor).

waren. Die multivariate Analyse ergab 6 Risikofaktoren: • Laktatdehydrogenase (> vs. ≤ oberer Normwert [250 IU/l]) • ECOG Performance Status (2 vs. 0–1) • Lebermetastasen (vorhanden vs. nicht vorhanden) • Albumin (≤ vs. > 4 g/dl) • Alkalische Phosphatase (> vs. ≤ oberer Normwert [160 IU/l]) • Beginn Androgendeprivation bis Beginn Abirateron (≤ 36 vs. > 36 Monate) Im nächsten Schritt teilten die Autoren die Patienten – je Studienarm – in Abhängigkeit von der Prognose in 3 Gruppen ein (gute Prog nose: 0–1 Risikofaktor, intermediäre Prognose: 2–3 Risikofaktoren, schlechte Prognose: 4–6 Risikofaktoren) und ermittelten jeweils

das mediane Gesamtüberleben. In beiden Studienarmen lebten die Patienten umso länger, je besser die Prognose war: Unter Placebo lag das mediane Gesamtüberleben bei 19,7 (gute Prognose), 8,7 (intermediäre Prognose) bzw. 5,3 Monaten (schlechte Prognose). Unter Abirateron betrugen die korrespondieren Werte 21,3, 13,9 bzw. 6,1 Monate (Abb. 1). Das Prognosemodell könnte nach entsprechender Validierung ein hilfreiches Tool für den klinischen Alltag und klinische Studien sein, so das Fazit der Autoren. E. W. Quelle: Chi KN et al. A prognostic model for predicting overall survival in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer treated with abiraterone acetate after docetaxel. J Clin Oncol 2013;31(Suppl): Abstract 5013

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Die europäische Arzneimittelagentur EMA hat dem neuen Typ-IIAnti-CD20-Antikörper Obinutuzumab (Gazyvaro®) am 23. Juli 2014 die EU-weite Zulassung erteilt. Im Direktvergleich zur Standardtherapie mit Rituximab reduziert Gazyvaro® in Kombination mit der Chemotherapie bei Patienten mit chronisch-lymphatischer Leukämie (CLL) das Risiko für ein Fortschreiten der Erkrankung oder den Eintritt des Todes um 61 %. Die Zulassung gilt für ältere CLLPatienten mit Begleiterkrankungen – den typischen Patienten im klinischen Alltag. Basis der Zulassung sind die Daten der CLL11-Studie*, die von Roche gemeinsam mit der deutschen CLL-Studiengruppe (DCLLSG) durchgeführt wurde. In der dreiarmigen Phase-III-Studie zeigte sich Gazyvaro® gegenüber dem bisherigen Therapiestandard bei B-ZellLymphomen, Rituximab (MabThera®), signifikant überlegen. So verlängerte sich das progressionsfreie Überleben (PFS) unter Gazyvaro® plus Chlorambucil gegenüber der Kombination MabThera® und Chlorambucil um nahezu 1 Jahr (26,7 vs. 15,2 Monate; Hazard Ratio = 0,39, 95 %-Konfidenzintervall 0,31–0,49, p<0,0001). B. S. * Goede V, Fischer K, Busch R et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 2014;370:1101-1110

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Neu für die Selbstmedikation: Naratriptan Hennig® Ab sofort steht Naratriptan Hennig® zur akuten Behandlung von Migräne-Anfällen mit und ohne Aura für die arztgestützte Selbstmedikation zur Verfügung. Naratiptan Hennig® ist zugelassen zur akuten Behandlung der Kopfschmerzphasen von Migräne-Anfällen mit und ohne

Aura. Der Wirkstoff Naratriptan ist in der Wirkstärke 2,5 mg und in Packungen mit je 2 Filmtabletten auch ohne ärztliches Rezept für die preisbewusste Selbstmedikation erhältlich. Eine Packung ist ausreichend, um einen Migräne-Anfall effektiv zu behandeln. Naratriptan Hennig® entfaltet seine Wirkung schnell und zuverlässig in jeder Phase des Migräne-Anfalls. Infolge der Gefäßverengung lin-

dert es auch die migränetypischen Begleitsymptome wie Schwindel, Übelkeit, Erbrechen sowie Lichtund Geräuschempfindlichkeit. Die Deutsche Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG) und die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DNG) empfehlen den Wirkstoff Naratriptan als Mittel der ersten Wahl. S. M.

Titelbild: Die Mariendistel (Silybum marianum) wird seit über 2000 Jahren in unterschiedlichen Kulturen als Arzneipflanze geschätzt. Silymarin, die aktive Substanz aus dem Extrakt der Mariendistel, wurde 1969 erstmalig unter dem Warenzeichen Legalon® von Dr. Madaus & Co als Lebertherapeutikum in den Handel gebracht und wird auch heute noch erfolgreich zur unterstützenden Behandlung bei chronisch-entzündlichen Lebererkrankungen, Leberzirrhose und toxischen Leberschäden eingesetzt. Seit 1984 steht mit Legalon® SIL eine intravenös verabreichbare Formulierung zur Verfügung – das einzige verfügbare Antidot gegen Knollenblätterpilzvergiftungen (© Rottapharm | Madaus GmbH, Köln). Herausgeber: Prof. Dr. med. Karl-Ludwig Resch, FBK Deutsches Institut für Gesundheitsforschung gGmbH, Kirchstraße 8, 08645 Bad Elster Univ.-Prof. Dr. med. Hermann Eichstädt, Leiter Bereich Kardiologie RZP Potsdam und Geschäftsführer BBGK e.V. Berlin Konstanzer Straße 61 10707 Berlin Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. M. Alexander, Infektiologie, Berlin Prof. Dr. L. Beck, Gynäkologie, Düsseldorf Prof. Dr. Berndt, Innere Medizin, Berlin Prof. Dr. H.-K. Breddin, Innere Medizin, Frankfurt/Main Prof. Dr. K. M. Einhäupl, Neurologie, Berlin Prof. Dr. E. Erdmann, Kardiologie, Köln Prof. Dr. Dr. med. E. Ernst, University of Exeter, UK Prof. Dr. K. Falke, Anästhesiologie, Berlin Prof. Dr. K. Federlin, Innere Medizin, Gießen Prof. Dr. E. Gerlach, Physiologie, München Prof. Dr. H. Helge, Kinderheilkunde, Berlin Prof. Dr. R. Herrmann, Onkologie, Basel Prof. Dr. W. Jonat, Gynäkologie, Hamburg Prof. Dr. H. Kewitz, Klin. Pharmakol. Berlin Prof. Dr. B. Lemmer, Pharmakologie, Mannheim/Heidelberg

Prof. Dr. med. R. Lorenz, Neurochirurgie, Frankfurt Prof Dr. J. Mann, Nephrologie, München Dr. med. Veselin Mitrovic, Kardiologie, Klinische Pharmakologie, Bad Nauheim Prof. Dr. R. Nagel, Urologie, Berlin Prof. Dr. E.-A. Noack, Pharmakologie, Düsseldorf Prof. Dr. P. Ostendorf, Hämatologie, Hamburg Prof. Dr. Th. Philipp, Innere Medizin, Essen Priv.-Doz. Dr. med. B. Richter, Ernährung – Stoffwechsel, Düsseldorf Prof. Dr. H. Rieger, Angiologie, Aachen Prof. Dr. H. Roskamm, Kardiologie, Bad Krozingen Prof. Dr. E. Rüther, Psychiatrie, Göttingen Prof. Dr. med. A. Schrey, Pharmakologie, Düsseldorf Dr. Dr. med. C. Sieger, Gesundheitspolitik u. Gesundheitsökonomie, München Prof. Dr. E. Standl, Innere Medizin, München Prof. Dr. W. T. Ulmer, Pulmologie, Bochum Schriftleitung: Prof. Dr. med. Karl-Ludwig Resch, FBK Deutsches Institut für Gesundheitsforschung gGmbH, Kirchstraße 8, 08645 Bad Elster Telefon: 037437 557-0 Bibliothek: 037437 2214 [Library] E-Mail DIG: info@d-i-g.org E-Mail persönlich: k.l.resch@d-i-g.org

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Referenzen: 1. Garces S et al. The immunogenicity of anti-TNF therapy in immune-mediated inflammatory diseases: a systematic review of the literature with a meta-analysis Ann Rheum Dis. 2013 72(12): 1947–55 2. ME Weinblatt et al.: Safety and Efficacy of Etanercept Beyond 10 Years of Therapy in North American Patients With Early and Longstanding Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res. 2011 Mar; 63(3): 373–82 3. Strangfeld A et al. Comparative effectiveness of tumour necrosis factor a inhibitors in combination with either methotrexate of leflunomide. Ann Rheum Dis 2009;68:1856–1862; Hetland ML et al. Direct comparison of treatment responses, remission rates, and drug adherence in patients with rheumatoid arthritis treated with adalimumab, etanercept, or infliximab: results from eight years of surveillance of clinical practice in the nationwide Danish DANBIO registry. Arthritis Rheum 2010;62:22–32; Marchesoni A et al. TNF-α antagonist survival rate in a cohort of rheumatoid arhtritis patients observed under conditions of standart clinical practice. Ann NY Acad Sci 2009;1173:837–846 4. Enbrel Fachinformation 5. J.M. Bathon, M.C. Genovese: The Early Rheumatoide Arthritis (ERA) Trial comparing the efficacy and safety of ethanercept and methotrexate. Clin Exp Rheumatol. 2003; 21 (Suppl. 31): S195–7 Enbrel®. Wirkstoff: Etanercept. Zusammensetzung: Enbrel 10 mg Pulv. u. Lsg.-mittel z. Herst. einer Inj.-Lsg. z. Anw. b. Kdrn. u. Jugendl., Enbrel 25 mg Pulv. u. Lsg.-mittel z. Herst. einer Inj.-Lsg.: 1 Durchstechfl. enth. 10 mg bzw. 25 mg Etanercept. Sonst. Bestandt.: Pulv.: Mannitol, Sucrose, Trometamol. Lsg.-mittel: Wasser f. Inj.-Zwecke. Enbrel 25 mg u. 50 mg Inj.-Lsg. in Fertigspr., Enbrel 50 mg Inj.-Lsg. im Fertigpen (MYCLIC): 1 Fertigspr. enth. 25 mg bzw. 50 mg Etanercept, 1 Fertigpen enth. 50 mg Etanercept. Sonst. Bestandt.: Sucrose, Natriumchlorid, Argininhydrochlorid, Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Wasser f. Inj.-Zwecke. Etanercept wird gentechn. aus der Eierstockzelllinie d. Chinesischen Hamsters hergestellt. Anwendungsgebiete: Enbrel 25 mg u. 50 mg: Rheumatoide Arthritis: in Komb. m. Methotrexat (MTX) z. Behandl. d. mittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis (RA) b. Erw., wenn d. Ansprechen auf Basistherapeutika (einschl. MTX - sofern nicht kontraind.) unzureichend ist. Enbrel kann im Falle von MTX-Unverträglichk. od. wenn Forts. d. MTX-Behandl. nicht mögl. ist, als Monother. angewendet werden. Behandl. der schweren, aktiven u. progressiven RA bei Erw., die zuvor nicht m. MTX behandelt worden sind. Enbrel reduziert als Monother. od. in Komb. m. MTX d. Fortschreiten d. radiolog. nachweisbaren strukturellen Gelenkschädig. u. verbessert d. körperl. Funktionsfähigk. Psoriasis-Arthritis (Arthritis psoriatica): Behandl. d. aktiven u. progressiven Psoriasis-Arthritis b. Erw., wenn Ansprechen auf vorhergehende Basisther. unzureichend ist. Enbrel verbessert d. körperl. Funktionsfähigk. bei Pat. m. Psoriasis-Arthritis u. reduziert d. Fortschreiten d. radiolog. nachweisbaren strukturellen Schädig. peripherer Gelenke b. Pat. m. polyartikulären symmetrischen Subtypen d. Erkrank. Axiale Spondyloarthritis: Morbus Bechterew (ankylosierende Spondylitis): Behandl. d. schweren aktiven Morbus Bechterew bei Erw., die unzureichend auf konventionelle Behandl. angesprochen haben. Nicht-röntgenolog. axiale Spondyloarthritis (nr-axSpA): Behandl. Erw. m. schwerer nr-axSpA, m. objektiven, durch erhöhtes CRP und/ oder MRT nachgewies. Anzeichen. einer Entzünd., die unzureichend auf eine Behandl. m. NSARs angespr. haben. Plaque-Psoriasis: Behandl. Erwachsener m. mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die auf eine andere system. Ther. wie Ciclosporin, MTX od. PUVA nicht angesprochen haben od. bei denen eine Kontraind. od. Unverträglichk. einer solchen Ther. vorliegt. Enbrel 10 mg sowie zusätzl. f. Enbrel 25 mg u. 50 mg: Juvenile idiopathische Arthritis (JIA): Behandl. d. Polyarthritis (Rheumafaktor-positiv od. –negativ) u. d. erweiterten (extended) Oligoarthritis bei Kdrn. u. Jugendl. ab 2 J., die unzureichend auf MTX-Behandl. angesprochen haben od. MTX-Behandl. nicht vertragen. Behandl. d. Psoriasis-Arthritis (Arthritis psoriatica) b. Jugendl. ab 12 J., die unzureichend auf MTX-Behandl. angesprochen haben od. MTX-Behandl. nicht vertragen. Behandl. d. Enthesitis-assoziierten Arthritis b. Jugendl. ab 12 J., die unzureichend auf eine konventionelle Ther. angesprochen haben od. eine konventionelle Ther. nicht vertragen. Plaque-Psoriasis bei Kdrn. u. Jugendl.: Behandl. d. chron. schweren Plaque-Psoriasis bei Kdrn. u. Jugendl. ab 6 J., die unzureichend auf eine and. system. Ther. od. Lichtther. angesprochen haben od. sie nicht vertragen. Gegenanzeigen: Überempfindlichk. gegen den Wirkstoff od. einen d. sonst. Bestandt., Sepsis od. Risiko einer Sepsis, aktive Infekt., einschl. chron. od. lokalis. Infekt., Schwangerschaft, Stillzeit. Nebenwirkungen: Basierend auf Beobachtungen aus klin. Studien bei Erw. u. Berichten n. Markteinf.: Sehr häufig: Reakt. an d. Inj.-stelle, ggf. passagere „Recall“-Reakt. an d. Inj.-stelle, Infekt. (einschl. Infekt. d. oberen Atemwege, Bronchitis, Zystitis, Hautinfekt.). Häufig: Allerg. Reakt., Fieber, Bildung v. Autoantikörpern, Pruritus. Gelegentl.: Schwere Infekt. (einschl. Pneumonie, Erysipel, sept. Arthritis, Sepsis, parasitäre Infekt.), nicht-melanozytärer Hautkrebs, Thrombozytopenie, systemische Vaskulitis, Uveitis, Skleritis, interstitielle Lungenerkrank. (einschl. pulmonale Fibrose u. Pneumonitis, z.T. letal), Angioödem, Urtikaria, Hautausschlag, psoriasisartiger Hautausschlag, Psoriasis (einschl. Erstmanifestationen od. Verschlecht. u. pustulöse Formen, primär Handflächen u. Fußsohlen). Selten: Tuberkulose (inkl. Miliartuberkulose u. extrapulmonärer Tuberkulose), opportunist. Infekt. (einschl. invasive Pilz-, Protozoen-, Bakterien-, u. atypische Mykobakterien-Infekt. u. Legionellose), Lymphom, Melanom, Anämie, Leukozytopenie, Neutropenie, Panzytopenie, schwere allerg./ anaphylakt. Reakt. (einschl. Angioödem, Bronchospasmus), Sarkoidose, Anfälle, entmyelinisierende Prozesse des ZNS m. Verdacht auf multiple Sklerose od. lokalisierte entmyelinisierende Zustände wie Neuritis nervi optici u. Querschnittsmyelitis; Verschlecht. v. kongest. Herzinsuff., erhöhte Leberenzyme, Autoimmunhepatitis, kutane Vaskulitis (einschl. leukozytoklastische Vaskulitis), Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, subakuter kutaner od. diskoider Lupus erythematodes, Lupus-ähnl. Syndrom. Sehr selten: Aplastische Anämie, toxische epidermale Nekrolyse, periphere demyelinisierende Ereignisse (einschl. Guillain-Barré-Syndr., chron.-entzündl. demyelinisierende Polyneuropathie, demyelinisierende Polyneuropathie u. multifokale motorische Neuropathie). Häufigkeit nicht bekannt: Listeriose, Hepatitis B-Virus-Reaktivierung, Leukämie, Merkelzellkarzinom, MakrophagenaAktivierungssyndrom, Verschlecht. einer Dermatomyositis. In Studien zur RA (Dauer bis zu 48 Mon.) wurden schwerw. Infekt. beobachtet einschl.: Abszess, Bakteriämie, Bronchitis, Bursitis, Erysipel, Cholezystitis, Diarrhoe, Divertikulitis, Endokarditis (vermutet), Gastroenteritis, Hepatitis B (Reaktivierung b. chron. HBV-Trägern), Herpes zoster, Unterschenkelgeschwür, Mundinfekt., Osteomyelitis, Otitis, Peritonitis, Pneumonie, Pyelonephritis, Sepsis, septische Arthritis, Sinusitis, Hautinfekt., Hautgeschwür, Harnwegsinfekt., Vaskulitis, Wundinfekt.; Nach Markteinf. wurde über versch. Malignome (einschl. Brust- u. Lungenkarzinom sowie Lymphom) berichtet. Bei Komb. v. Enbrel m. MTX (Studie): Raten d. schwerw. Infekt. waren gegenüber d. Monother. ähnl., jedoch ist ein Anstieg d. Infektionsrate bei Kombin.-Therapie mögl. In Studien zur Plaque-Psoriasis: Schwere Infekt. wie Erysipel, Gastroenteritis, Pneumonie, Cholezystitis, Osteomyelitis, Gastritis, Appendizitis, Streptokokken-Fasziitis, Myositis, sept. Schock, Divertikulitis u. Abszess. Bei gleichz. Anw. v. Enbrel u. Anakinra wurde bei erw. Pat. ein erhöhtes Risiko f. schwerw. Infekt. u. Neutropenie beobachtet. Nebenwirk. bei Kdrn. u. Jugendl.: Diese waren i. A. denen d. Erw. ähnl. Nebenwirk. bei Kdrn. u. Jugendl. m. JIA: Häufiger als bei Erw. waren: Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen u. Bauchschmerzen. Es gab Berichte über chron.-entzündl. Darmerkrank.; Schwerw. NW umfassten: Varizellen-Infektion m. Zeichen u. Sympt. v. aseptischer Meningitis (ohne Folgeschäden), Blinddarmentz., Gastroenteritis, Depression/ Persönlichkeitsstör., Hautgeschwür, Ösophagitis, Gastritis, sept. Schock, Typ I Diabetes mellitus, Weichteilinfekt. u. postoperative Wundinfekt. Weitere Informationen s. Fach- u. Gebrauchsinformation. Abgabestatus: Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9 NJ, Vereinigtes Königreich. Repräsentant in Deutschland: PFIZER PHARMA GmbH, Linkstr.10, 10785 Berlin. Stand: Juli 2014 www.pfizer.de