Perfusion 2 2016 internet by Sibylle Michna

2 2016

Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen in Klinik und Praxis Jahrgang 29, Heft 2 Mai 2016

VERLAG

PERFUSION Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/ Clinical Medicine

ÜBERSICHTSARBEIT Polycythaemia vera – unterschätzter Blutkrebs mit hoher Symptomlast FOREN

Forum cardiologicum: • W ann ist es sinnvoll, ein persistierendes Foramen ovale zu verschließen? • S ymptomatische KHK: Pluspunkte für eine stark antianginöse Fixkombination Forum antithromboticum: • T hromboseprophylaxe und -therapie in der hausärztlichinternistischen Praxis: Certoparin – eine einfache und wirksame Therapieoption • O ft vernachlässigt: Orale Antikoagulation bei Patienten über 75 Jahre Forum antihypertensivum: • S PRINT und Co.: Neue Ziele in der Hypertonie-Therapie • A rterielle Hypertonie: Neues Konzept für die First-LineTherapie Forum Adipositas: GLP-1-Rezeptor-Agonist Liraglutid – eine neue Option zur Gewichtsreduktion Abstracts of the 30th Annual Meeting of the German Atherosclerosis Society, April 7–9, 2016: Part I: Abstracts of the Oral Presentations REDAKTIONELLER TEIL

Mitteilungen, Kongressberichte

ISSN 0935-0020

Zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmer-Patienten#

ÜBERLEGEN: BESSERE WIRKSAMKEIT vs. Warfarin1*

ÜBERLEGEN: WENIGER BLUTUNGEN vs. Warfarin1*

ELIQUIS® VERBINDET BEIDES

ELIQUIS® bietet gleichzeitig eine signifikant überlegene Reduktion von Schlaganfällen/systemischen Embolien und schweren Blutungen vs. Warfarin.1‡ *

Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren. ‡ Schwere Blutung war ein wichtiger sekundärer Endpunkt in der ARISTOTLE-Studie und wurde entsprechend einer vorab festgelegten hierarchischen Test-Strategie getestet, um den Typ-I-Fehler in der Studie möglichst niedrig zu halten.

Literaturangaben: 1. Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365: 981–992. Eliquis 2,5 mg Filmtabletten. Eliquis 5 mg Filmtabletten. Wirkstoff: Apixaban. Zusammensetzung: Wirkstoff: 2,5 mg bzw. 5 mg Apixaban. Sonst. Bestandteile: Lactose, Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Titandioxid, Triacetin, Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O; Eliquis 5 mg zusätzlich: Eisen(III)-oxid. Anwendungsgebiete: Prophylaxe v. Schlaganfällen u. systemischen Embolien bei erw. Pat. mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern u. einem o. mehreren Risikofaktoren, wie Schlaganfall o. TIA in der Anamnese, Alter ≥75 Jahren, Hypertonie, Diabetes mellitus, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥II). Behandlung v. tiefen Venenthrombosen (TVT) u. Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe v. rezidivierenden TVT und LE bei Erw. Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Prophylaxe venöser Thromboembolien bei erw. Pat. nach elektiven Hüft- o. Kniegelenksersatzoperationen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gg. den Wirkstoff o.e.d. sonst. Bestandteile; akute klinisch relevante Blutung; Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie u. einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind. Läsionen o. klinische Situationen, falls sie als signifikanter Risikofaktor für eine schwere Blutung angesehen werden (z.B. akute o. kürzl. aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien m. hohem Blutungsrisiko, kürzl. aufgetretene Hirn- o. Rückenmarksverletzungen, kürzl. erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark o. Augen, kürzl. aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte o. vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen o. größere intraspinale o. intrazerebrale vaskuläre Anomalien. Gleichzeitige Anwendung anderer Antikoagulanzien z.B. unfraktionierte Heparine, niedermol. Heparine, Heparinderivate, orale Antikoagulanzien außer bei Umstellung der Antikoagulation von o. auf Apixaban o. unfraktioniertes Heparin in Dosen, um die Durchgängigkeit e. zentralvenösen o. arteriellen Katheters zu erhalten. Nebenwirkungen: Häufig: Anämie; Blutungen am Auge (einschließlich Bindehautblutung); Blutungen, Hämatome; Epistaxis; Übelkeit; Gastrointestinale Blutung; Rektalblutung, Zahnfleischblutung; Hämaturie; Kontusion. Gelegentlich: Thrombozytopenie; Überempfindlichkeitsreaktionen, allergisches Ödem, anaphylaktische Reaktion; Pruritus; Gehirnblutung; Hypotonie (einschließlich Blutdruckabfall während des Eingriffs); Intraabdominalblutung; Hämoptyse; Hämorrhoidalblutung, Blutung im Mundraum, Hämatochezie; Erhöhung der Transaminasen, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte γ-Glutamyltransferase, abnormale Leberfunktionstests, erhöhte Blutwerte für alkalische Phosphatase, erhöhte Blutwerte für Bilirubin; Hautauschlag; Abnormale vaginale Blutung, urogenitale Blutung; Blutung an der Applikationsstelle; Okkultes Blut positiv; Postoperative Blutung (einschließlich postoperatives Hämatom, Wundblutung, Hämatom an Gefäßpunktionsstelle und Blutung an der Kathetereinstichstelle), Wundsekretion, Blutungen an der Inzisionsstelle (einschließlich Hämatom an der Inzisionsstelle), intraoperative Blutung; Traumatische Blutung, Blutung nach einem Eingriff, Blutung an einer Inzisionsstelle. Selten: Blutung der Atemwege; Retroperitoneale Blutung; Muskelblutung; Weitere Hinweise: siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH Vereinigtes Königreich. Stand: Q1/2016

EDITORIAL

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A satiric look at clinical trials Most experts would agree that the randomized, placebo-controlled, doubleblind trial is usually the best methodology to test the efficacy of a therapy. The reason is simple: it carries the least risk of bias. But that does not mean that it is fool-proof. In fact, there are numerous methods how people can be fooled with clinical trials. Here I provide a few simple tips on how to mislead the public with seemingly rigorous trials. Fraud The most brutal method for misleading people is, of course, to cheat. The Germans have a saying, ‘Papier ist geduldig’ (paper is patient), implying that anyone can put anything on paper. Fortunately, we currently have plenty of journals which publish just about any rubbish anyone might dream up. The process of ‘peer-review’ is one of several mechanisms supposed to minimise the risk of scientific fraud. Yet some dubious journals have implemented a peer-review system that avoids independent and critical scrutiny. Thus potential fraudsters might even ask their best friends to do the peer-review. In such situations, the door is wide open to cheating. Prettification Obviously, outright fabrication of an entire trial is not always as simple as that. You cannot easily claim to have conducted a clinical trial without a complex infrastructure which invariably involves other people. And they are likely to want to have some control over what is happening. This means that the complete invention of an entire data set may not always be possible. What might still be feasible, however, is the ‘prettification’ of a study you actually did conduct. By just ‘re-adjusting’ a few data points that failed to live up to your expectations, you might be able to turn a negative into a positive result. Proper governance is Perfusion 2/2016

29. Jahrgang

Statistics A ‘gifted’ statistician can easily find ways to ‘torture the data until they confess’. One only has to run statistical test after statistical test and, sure enough, one will eventually yield something that can be published as the longed-for positive result. Normally, researchers must have a protocol that pre-specifies all the methodologies used in a trial, including the statistical analyses. But the true enthusiast of medical fraud will find ways around this obstacle.

the public would be highly desirable. No worries, help is on the way! The fool-proof trial design is the currently popular ‘A+B versus B’ method [1]. In such a study, patients are randomized to receive a treatment (A) together with usual care (B) or usual care (B) alone. This looks rigorous, can be sold as a ‘pragmatic’ trial addressing a real-life problem, and has the added advantage of never failing to produce a positive result: A+B is always more than B alone, even if A is a pure placebo. Recently I came across a new study design which is just as elegantly misleading. The trial in question is called the ‘prospective preference study’ [2]. It is the design the world of pseudo-science has been waiting for! Its principle is beautiful in its simplicity. One merely administers a treatment to a group of patients; inevitably some patients take it, while others fail to comply. The reasons for not taking it might range from lack of perceived effectiveness to experience of side-effects. But never mind, the fact that some do not want your treatment provides you with two groups of patients: those who comply and those who do not comply. With a bit of skill, you can now make the noncompliers appear like a proper control group. Now you only need to compare the outcomes and the desired result is on the table! I cannot think of a more deceptive trialdesign than this one; it can make any treatment look effective, even one that is a mere placebo. Alright, it is not randomized, and it does not even have a proper control group. But it sure looks rigorous and meaningful, this ‘prospective preference study’! Edzard Ernst, Exeter

Trial designs that cannot fail All the above tricks are more or less dishonest, of course. Unfortunately, fraud is not well-seen in science. Therefore, a more legitimate means of misleading

References 1 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 18626172 2 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 25752885

Prof. Dr. med. E. Ernst, Exeter, U.K.

aimed at preventing his type of ‘minifraud’ but such mechanisms are often not adequately implemented. Omission Another very handy method is the omission of aspects of your trial which turned out to be in disagreement with the desired result. Most studies include a myriad of endpoints. Once the statistics have been calculated, it is likely that some of them yield the wanted positive results, while others do not. By simply omitting any mention of the unwanted negative results, you can easily turn a largely negative study into a seemingly positive one. Normally, researchers have to rely on a pre-specified protocol which defines a primary outcome measure. However, in the absence of proper governance, it usually is possible to publish a paper which obscures such detail and thus misleads the public.

Heft 2 Mai 2016

46, 55 Forum cardiologicum 48, 52 Forum antithromboticum 50, 54 Forum antihypertensivum 57 Forum Adipositas 44, 56 Mitteilungen 72 Kongressberichte

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/Clinical Medicine

INHALT EDITORIAL 37 Ein satirischer Blick auf klinische Studien E. Ernst ÜBERSICHTSARBEIT 40 Polycythaemia vera – ein unterschätzter Blutkrebs mit hoher Symptomlast B. Söllner 59 Abstracts der 30. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung e. V., 7.–9. April 2016: Teil I: Abstracts der Vorträge

46, 55 Forum cardiologicum 48, 52 Forum antithromboticum 50, 54 Forum antihypertensivum 57 Forum obesity 44, 56 Informations 72 Congress reports

CONTENTS EDITORIAL 37 A satiric look at clinical trials E. Ernst REVIEW 40 Polycythaemia vera – an underestimated blood cancer with high symptom burden B. Söllner 59 Abstracts of the 30th Annual Meeting of the German Atherosclerosis Society, April 7–9, 2016: Part I: Abstracts of the Oral Presentations

NEU

Implicor Metoprolol + Ivabradin

Die starke antianginöse Therapie. · Steigerung der Leistungsfähigkeit · Sicherheit bei guter Verträglichkeit

Mehr Lebensqualität für KHK-Patienten

Metoprolol/Ivabradin

Implicor 25 mg/5 mg, 50 mg/5 mg, 25 mg/7.5 mg, 50 mg/7.5 mg. Wirkstoffe: Metoprolol/Ivabradin Zusammensetzung: Implicor 25 mg/5 mg: Metoprolol 25 mg/Ivabradin 5 mg; Implicor 50 mg/5 mg: Metoprolol 50 mg/Ivabradin 5 mg; Implicor 25 mg/7.5 mg: Metoprolol 25 mg/Ivabradin 7.5 mg; Implicor 50 mg/7.5 mg: Metoprolol 50 mg/Ivabradin 7.5 mg. Sonst. Best.: vorverkleist. Stärke (Mais), mikrokrist. Cellulose, Maltodextrin, hochdisp. Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Glycerol, Hypromellose, Macrogol 6000, Titandioxid. Anwendungsgebiete: Sympt. Beh. d. chron. stab. Angina pect. als Substitutionstherapie bei erw. Pat. mit normalem Sinusrhythmus, die bereits mit einer Kombi aus Metoprolol u. Ivabradin in derselben Dos. eingestellt sind. Dosierung und Art der Anwendung: 1 Tab. morgens u. 1 Tab. abends, zus. m. Mahlzeiten. Nur bei Pat., die mit komb. Gabe d. Einzelsubst. bei stabiler Dos. u. opt. Metoprolol-Dos. gut eingestellt sind. Exposition von Metoprolol erhöht, wenn zus. m. Nahrung eingenommen. Zu beachten bei Pat., die Metoprolol derzeit nüchtern nehmen u. auf Implicor umgest. werden. Bei Dosisänd. Dosistitration m. individ. Subst. Metoprolol u. Ivabradin. Nierenfkt.stör.: Vorsicht bei Kreatinin-Clearance < 15 ml/min. Leberfkt. stör.: Vorsicht bei mäßiger Leberfkt.stör., kontraind. bei schwerer Leberfkt. stör. Ältere Pat.: Vorsicht. Kinder u. Jugendl: Sicherheit u. Wirksamkeit nicht erwiesen. Gegenanzeigen: Überempf. gg. Wst. o. sonst. Best. o. and. Betablocker (Kreuzreakt. mögl.); sympt. Bradykardie; kardiog.Schock; Sick-Sinus-Syndrom (inkl. sinuatrialer Block); AV-Block 2. u. 3. Grades; akuter Myokardinfarkt o. bei Verd. auf akuten Myokardinfarkt, m. Kompl. wie signif. Bradykardie, Erregungsleit.stör. 1. Grades, systol. Hypotonie (< 100 mmHg), schwere Herzinsuff.; schwere (< 90/50 mmHg) o. symptom. Hypotonie; instabile o. akute Herzinsuff.; Pat. m. intermitt. inotroper Therapie mit Beta-Rez.-Agonisten; Herzschrittmacher-Abh. (Herzfrequenz ausschl. durch Schrittmacher erzeugt); instab. Angina pect.; schwere periph. Gefäßerkr.; unbehandeltes Phäochromozytom; schwere Leberinsuff.; metab. Azidose; Kombi m. starken CYP3A4-Hemmern wie Antimyk. v. Azoltyp (Ketoconazol, Itraconazol), Makrolidantibiotika (Clarithromycin, Erythromycin per os, Josamycin, Telithromycin), HIV-Proteaseinhib. (Nelfinavir, Ritonavir) u. Nefazodon; Kombi m. Verapamil o. Diltiazem; Schwangerschaft, Stillzeit u. Frauen im gebärfähigen Alter, ohne angemessene Verhütungsmethoden. Warnhinweise: Bes. Warnhinw.: Chron. stab. Angina pect.: nur zur symptom. Beh., da kein Nutzen auf kardiovask. Ereignisse; wiederholte Messg. der Herzfrequenz: EKG o. amb 24h-Überwachung, regelm. Kontr. d. Pat. hins. Vorhofflimmern. Erhöhtes Risiko für Vorhofflimmern unter Ivabradin. Bei Vorhofflimmern Nutzen-Risiko-Verh. sorgfältig überdenken. Herzinsuff.pat. mit intraventr. Erregungsleit.stör. sorgfält. überwachen. Niedrige Herzfrequenz: kontraind. bei < 70 bpm. Falls Herzfrequenz währ. Beh. dauerhaft < 50 bpm in Ruhe o. bradykarde Sympt., Dos. unter Verw. d. Monosubst. schrittw. reduzieren bei optimaler Metoprolol-Dos., alternativ Abbruch der Beh.. Kombi m. Calcium-Antagonisten (z.B. Verapamil, Diltiazem): Kontraind. Chron. Herzinsuff. NYHA Klasse IV: Vorsicht. Schlaganfall: unmittelbar nach Schlaganfall nicht empf. Visuelle Funktion: Vorsicht bei Retinitis pigmentosa. Vorsichtsm. für Anw.: Beenden der Therapie: Abruptes Absetzen vermeiden. Nach Therapieabbruch sofort Metoprolol als Einzelsubst. in opt. Dos. geben. Ivabradin kann ggf. unterbrochen werden. Dos. v. Metoprolol schrittw. reduz., ideal über mind. 2 Wochen: zeitgleich ggf. m. Ersatzther. beginnen. Bei Sympt., langsamere Dosisredukt.. Hypotonie: bei leichter bis mäß. Hypotonie mit Vorsicht, kontraind. bei schwerer Hypotonie. Vorhofflimmern/Herzrhythmusstör.: elektr. Kardioversion erst 24h. nach letzter Ivabradin-Gabe. Angeborenes QT-Syndrom o. QT-verlängernde Arzneimittel: Anw. vermeiden. Hypertensive Pat. m. Änderung d. Blutdruckbeh.: Blutdruck überwachen. Bronchialasthma u. COPD: Vorsicht. Ggf. bronchodilat.Wst. o. Dos. anpassen. Schwere periph. Arterienerkr.: Beh. beenden, Dosistit. m. Einzelkomp.. Phäochromozytom: Betablocker grundsätzl. m. α-Blocker kombinieren. Diabetes mellitus: Vorsicht (Betablocker können hypoglyk. Tachykardie verschleiern u. Schwitzen fördern). Prinzmetal-Angina: Anzahl u. Dauer von Angina-Attacken ggf. erhöht. Bei minderschweren u. verbundenen Formen in Kombi mit einem Vasodilatator m. Vorsicht anw. Psoriasis: nur nach sorgfält. Nutzen-Risiko-Analyse. Thyreotoxikose: Mask. d. Sympt. einer Thyreotoxikose mögl. Allgemeinanästhesie: Anästhesist informieren, dass m. Betablocker beh. wird. Ggf. schrittw. Absetzen d. Betablockers mind. 48h vor OP/Anästhesie. Ältere Pat.: Engmasch. Überwachung (übermäß. Absinken von Blutdruck o. Herzfrequenz kann zu unzureich. Blutversorgung lebenswicht. Organe führen). Allerg. Rkt. (schwere Überempf.rkt. u. Desensibilisierungsther.): Vorsicht, da Metoprolol die Empf. geg. Allergenen u. die Schwere anaphylakt. Rkt. erhöhen kann. Wechselwirkungen: Kontraind.: starke CYP3A4-Inhib., Verapamil u. Diltiazem. Nicht empf.: QT-verläng. AM, Grapefruitsaft, Barbitursäurederivate, zentral wirks. Antihypertensiva, Klasse-I-Antiarrhythmika. Mit Vorsicht: Kaliumspiegel-senk. Diuretika (Thiazid- u. Schleifendiuretika), and. mäßig starke CYP3A4-Inhib., CYP3A4-Indukt., CYP2D6-Indukt., CYP2D6-Inhib., Lidocain, inhalat. Anästhetika, Nitrate, Digitalisglykoside, Betablocker o. MAO-Hemmer, Adrenalin, Parasympathomimetika, Nicht-steroid. Antirheumatika (NSAR), Insulin u. orale Antidiabetika. Sonst. Kombi: Trizyklische Antidepressiva, Neuroleptika, Mefloquin, Dipyramidol (i.v.), α-Blocker bei urolog. Beschw., Ergotamin, Muskelrelax., Floctafenin, Antazida. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit: Kontraindiziert.Verkehrstüchtigkeit und Bedienen von Maschinen: Kopfschm., Schwindel o. Müdigkeit während Beh. mögl. Effekte bei gleichzeit. Alkoholkonsum o. nach Wechsel d. AM ggf. verstärkt. Mögl. vorüberg. lichtbedingte visuelle Sympt. berücksichtigen, insbes. bei Nachtfahrten. Nebenwirkungen: Sehr häufig: lichtbed. visuelle Sympt. (Phosphene), Müdigkeit. Häufig: Albträume, ungewöhnl. Träume, Kopfschm., Somnolenz, Schlaflosigkeit, Schwindel, verschwommenes Sehen, Bradykardie, AV-Block 1. Grades (Verläng. des PQ-Intervalls im EKG), Palpitationen, ventrikuläre Extrasyst., Vorhofflimmern, unkontrollierter Blutdruck, orthostat. Hypotonie, periph. Kältegefühl, Raynaud-Syndrom, Belastungsdyspnoe, Übelkeit, Verstopfung, Diarrhoe, Bauchschm., Erbrechen, Libidostörung. Geleg.: Eosinophilie, Exazerb. einer Psoriasis, Hyperurikämie, Hypoglykämie, Depression, Verwirrtheit, Halluzinationen, Aufmerksamkeit u. Bewusstsein vermindert, Synkope, Parästhesien, Stupor, Sehstör., trockene Augen, Augenreizungen, Diplopie, Vertigo, supraventrik. Extrasystolen, Herzinsuff., kardiog. Schock, Thoraxschm., Hypotonie, Claudicatio intermittens, erniedrigter Blutdruck, Dyspnoe, Bronchospasmus, Angioödem, Ausschlag, Hautdystrophie, Urtikaria, Hyperhidrosis, Psoriasis, psoriasiformer Ausschlag, Muskelspasmen, Muskelkrämpfe, Asthenie, Ödeme, Gewichtszunahme, erhöhte Kreatininwerte im Blut, Verlängerung QT-Intervall im EKG. Selten: Thrombozytopenie, Nervosität, Angst, verminderte Tränensekretion, Konjunktivitis, Tinnitus, Arrhythmien, Überleitungsstör., Rhinitis, Mundtrockenheit, Geschmacksstör., veränderte Werte im Leberfunktionstest, veränderte Leberfkt., Erythem, Pruritus, Alopezie, Muskelschwäche, Unwohlsein, erhöhte Transaminasenwerte, sexuelle Dysfunktion/Impotenz. Sehr selten: Leukopenie, Depersonalisation, Amnesie, Xerophthalmie, Hörstörungen, Hypakusis, Taubheit, AV-Block 2. u. 3. Grades, Sick-Sinus-Syndrom, Verschlimmerung von Angina-Attacken bei Angina pect., trockenes Gangrän, retroperitoneale Fibrose, Hepatitis, Lichtempf.reakt., Arthralgien, Peyronie-Krankheit. Überdosierung: Siehe Fachinfo. Weitere Hinweise siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Les Laboratoires Servier; 50, rue Carnot; 92284 Suresnes cedex, Frankreich Örtlicher Vertreter: Servier Deutschland GmbH, Elsenheimerstr. 53, D-80687 München, Tel: +49 (0)89 57095 01 Stand: Juli 2015 www.servier.de

Backgrounder: B. Söllner: Polycythaemia veraunterschätzte – unterschätzter Blutkrebs mit hoher Symptomlast Polycythaemia vera – der Blutkrebs

Polycythaemia vera (PV) ist eine seltene, maligne Bluterkrankung, ÜBERSICHTSARBEIT

erhöhte Hämatopoese gekennzeichnet ist. Ursache ist in den meis

Überaktivierung des JAK-STAT-SignalwegesAB, die zu verstärkter Z

Polycythaemia vera – unterschätzter Blutkrebs thromboembolische Komplikationen. Symptome wie z.B. schwer mit hoher Symptomlast (Fatigue) und brennender Juckreiz (Pruritus) bedingen eine hohe

und Zelldifferenzierung führt. Dies resultiert in einem erhöht

zunehmende für die betroffenen Patienten sowie eine Brigitte Söllner,Krankheitslast Erlangen

PERFUSION 2016; 28: 40–43

Mit einer jährlichen Inzidenz von 0,7 bis 2,7 pro 100.000 Einwohner ist die Polycythaemia vera (PV) zwar insgesamt selten, jedoch die häufigste Erkrankung unter den myeloproliferativen Neoplasien (MPN) [1] (Abb. 1). Kennzeichen sind eine gesteigerte Erythropoese, Granulopoese und Megakaryopoese. Ursache ist in den meisten Fällen eine Überaktivierung des JAK-STAT-Signalweges* (vgl. Insert). Die daraus resultierende gesteigerte Zellproliferation, insbesondere der Erythrozyten, führt zum Anstieg der Blutviskosität, die ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Komplikationen mit sich bringt. Typische Symptome wie schwere Erschöpfung (Fatigue) und brennender Juckreiz (Pruritus) bedingen eine hohe und im Verlauf zunehmende Krankheitslast für die betroffenen Patienten sowie eine Einschränkung der Leistungsfähigkeit. Aufgrund des unspezifischen Beschwerdebildes bleibt die PV vor allem in der frühen Phase oft unerkannt. Aktuelle Therapien zielen insbesondere auf die Reduktion des Thromboembolie-Risikos ab, haben aber mitunter nur geringe Auswirkungen auf die Senkung der Symptomlast [2, 3].

der Leistungsfähigkeit. Aufgrund des unspezifischen Beschwerdeb

PV vor allem in der frühen Phase oft unerkannt. Aktuelle Th

ter jede Aktivität zurauf Belastung fähigkeit Patienten tatsächlich insbesondere die werden Reduktion des der Thromboembolie-Risikos a lässt. Ein weiteres typisches Symptom

beeinflussen kann, verdeutlichen die

mitunter nur geringe Auswirkungen auf die Senkung der Symptomlas ist aquagener Pruritus, der sich als Juck- Ergebnisse einer großen US-amerika-

reiz der Haut bei Wasserkontakt mani- nischen Studie [9], in der unter andefestiert. Oft stark belastende Symptome rem 380 PV-Patienten online befragt Die vera zählt neben derDabei Primären Myelofibrose sindPolycythaemia zudem Konzentrationsstörungen, wurden. zeigte sich, dass sich die (PMF), Schlafl osigkeit, Kopfschmerzen sowie Krankheitslast nicht nur in der SympThrombozythämie (ET) und anderen zu den Philadelphia-Chrom teils starke Milzvergrößerung, verbun- tomatik niederschlägt, sondern auch Myeloproliferativen Neoplasien Diese hämato-onkologische Erkra den mit Oberbauchbeschwerden (Abb. (MPN). auf Lebensqualität, Alltagsaktivitäten 2) [5].gesteigerte Im späteren Verlauf besteht die Granulopoese und Leistungsfähigkeit Den eine Erythropoese, und auswirkt. Megakaryopoese g Gefahr einer Transformation der Er- höchsten Wert für die SymptomschweDarüber PV in eine Akutefür Myeloische krankung:hinaus Etwa 10kann % allerdie Fälle gehen re sekundäre gaben die Patienten Fatigue an, Leukämi in eine sekundäre Myelofi brose, etwa gefolgt von Störungen des sexuellen3 Die PV-I eine sekundäre Myelofibrose (Post-PV Myelofibrose) übergehen. 6 % in eine sekundäre akute Leukämie Verlangens, Inaktivität, Konzentratietwa Fällen pro 100.000 Personen Schlafstörungen pro Jahr,4 womit über –zwei Verlaufsformen, die mit einer onsstörungen, und an- die Zah drastisch verkürzten Lebenserwartung Beschwerden. 2 Drittel der Neuerkrankungen in Deutschland deren bei 800 bis 1.600Etwa Personen liegt. Das m einhergehen [6, 7]. Patienten1 betrachten ihre LebensquaDiagnosestellung beträgtden 60 bis Jahre. Wie sehr die Erkrankung Ge- 65lität insgesamt als eingeschränkt. Besundheitszustand und die Leistungs- merkenswert war, dass selbst ein nied-

Erhebliche Einschränkung der Leistungsfähigkeit

Die Patienten leiden unter sehr vielfältigen, vor allem initial oft unspezifischen Symptomen. Zu den häufigsten Abbildung 1: Die Polycythaemia vera zählt neben der primären Myelofibrose (PMF), der essenBeschwerden zählt Fatigue, die mitun- Abbildung 1: Einteilung derErkrankungen Myeloproliferativen Neoplasien nach K ziellen Thrombozythämie (ET) und anderen 5,6,7 zu den Philadelphia-Chromosom-neBCR-ABL: (PhiladelphiaWorld Organization WHO (2008). gativenHealth myeloproliferativen Neoplasien (MPN), die durch das Fehlen einesFusionsgen speziellen Fusionsgens charakterisiert sind. Das SchemaLeukämie zeigt die Einteilung der MPN nach WHO [4]. BCR-ABL * JAK = Januskinase, STAT = Signaltrans- bei Chronischer Myeloischer vorliegt. = Fusionsgen (Philadelphia-Chromosom), das bei chronischer myeloischer Leukämie vorliegt.

duktoren und Aktivatoren der Transkription

Perfusion 2/2016

29. Jahrgang

A B

JAK: Januskinase

Rezeptorbindung von Zytokinen und Wachstumshormonen ausgelöst werden. Bei der Polycythaemia vera handelt es sich in 95% der Fälle um eine JAK2 V617F-Mutation im Exon 14, in 3% im Exon 12.1 führt zu einer B.Die Söllner:Mutation Polycythaemia vera – unterschätzter Blutkrebs konstitutiven mit hoher Symptomlast

Kinase-Aktivierung und resultiert in 41einer

gesteigerten Zellproliferation, von der insbesondere die Erythropoese, aber auch die 1 riges prognostisches mit einereine Granulopoese Megakaryopoese betroffen weisenRisiko zusätzlich Ursache der PV:und Überaktivität der Januskinase 2 sind. PV-Patienten

deutlichen Krankheitslast verbunden

erhöhte Produktion an mit proinflammatorischen Cytokinen Wachstumsfaktoren auf,8 die Bei der Mehrzahl von Patienten Polycythaemia vera liegt eine Punktmuta- und waren. Daher lautet eine der Schlusstion im Gen der Januskinase (JAK) 2 vor. Januskinasen sind für die intrazelfolgerungen aus dieser Studie, dass für eine Vielzahl der Krankheitssymptome verantwortlich ist. Im Unterschied zu ET und luläre Weiterleitung von Proliferationssignalen über den JAK-STAT-Signalweg* Interventionen, die zur Besserung be-

9 verantwortlich, von Zytokinen und Wachstumshor- auf. sonders belastender Symptome führen, PMF tretendie beidurch PVRezeptorbindung keine Mutationen im Calreticulin-Gen

monen ausgelöst werden. Bei PV handelt es sich in 95 % der Fälle um eine JAK2 V617F-Mutation im Exon 14, in 3 % im Exon 12 [2].

bei der Behandlung mit eingeschlossen werden sollten, um die Lebensqualität und Leistungsfähigkeit der Patienten zu verbessern [9]. Wegen der oft unspezifischen Symptomatik kann die Diagnosestellung schwierig sein und die Erkrankung über Jahre hinweg unerkannt bleiben, oder sie wird zufällig entdeckt. Das mediane Alter bei Diagnosestellung beträgt 60 bis 65 Jahre [2]. Wie die o.g. Befragung ergab, brachten viele Patienten ihre Symptome nicht mit der Grunderkrankung in Verbindung [9]. Diagnose der PV

Labordiagnostisch zeigt das Blutbild bei PV eine Erythrozytose bei gleichzeitiger Leukozytose und/oder Thrombozytose [2]. Differenzialdiagnostisch ist die Erkrankung von einer sekundä10 Die Mutation führt2: zu einer konstitutiven Kinase-Aktivierung und resultiert eiren Erythrozytose oder primären EryAbbildung Überaktivierung von JAK2 führt inzur unkontrollierten Zellproliferation. ner gesteigerten Zellproliferation, von der insbesondere aber2 bei throzytose mitzur gestörter Erythropoetin des Die mutationsbedingte konstitutive Aktivität die derErythropoese, Januskinase PV führt Überaktivierung auch die Granulopoese und Megakaryopoese PV-Patienten wei- Hämatopoese, (EPO)-Genregulation abzugrenzen. JAK-STAT-Signalweges, aus derbetroffen eine sind. unkontrollierten Granulopoese und sen zusätzlich eine erhöhte Produktion an proinﬂammatorischen Zytokinen und Gemäß WHO basiert die Diagnose PV Megakarypoese resultiert. Wachstumsfaktoren auf, die für eine Vielzahl der Krankheitssymptome verantauf den 2 Hauptkriterien Erythrozytowortlich ist. se und einer für PV meist charakteristischen Mutation (JAK2 V617F- oder Wichtige Manifestationen: Erythrozytose und erhöhter Hämatokrit Exon 12-Mutation) sowie den folgenden Die mit der Krankheit einhergehende Überproduktion von Erythrozyten sowie erhöhte Nebenkriterien: Hyperzellularität aller Makrovaskuläre Komplikationen 3 Zelllinien, vermindertes SerumeryHämatokritwerte Makrovaskuläre sind charakteristisch für die Polycythaemia vera. Konsekutiv kommt es zu Myokardinfarkt Komplikationen thropoetin und endogene erythroide Schlaganfall 11 Myokardinfarkt Kolonien in vitro. Erfüllt sein müssen einer gesteigerten Blutviskosität, die das Auftreten von Thromboembolien begünstigt. So Periphere arterielle Verschlusskrankheit Schlaganfall beide Hauptkriterien und ein Nebenkri- 12 Instabile Angina pectoris Periphere arterielle Verschlusskrankheit sind 45% aller Todesfälle bei PV auf thromboembolische Komplikationen zurückzuführen. Tiefe Venenthrombose Instabile Angina pectoris terium oder das erste Hauptkriterium Lungenembolie Tiefe Venenthrombose und 2 Nebenkriterien (Abb. 3) [2]. Im späteren Verlauf der Erkrankung kann es auch zur Ausbildung von Splenomegalien

kommen.

Zerebrale Venenthrombose Lungenembolie Intraabdominelle Venenthrombose Zerebrale Venenthrombose Weiterhin besteht bei PV die Intraabdominelle Venenthrombose

Gefahr einer Transformation der Erkrankung: so Behandlungsziele

Symptome Mikrovaskuläre Symptome gehenAllgemeine ca. Fatigue 10% aller Fälle in eine sekundäre Myelofibrose, etwa 6% in eine sekundäre Erythromelalgie

Allgemeine Symptome Mikrovaskuläre Symptome Pruritus Kopfschmerzen die mit Fatigue über3,13 – Verlaufsformen, Erythromelalgie akute Leukämie Nachtschweiß Schwindel Pruritus Kopfschmerzen 14,15 Knochenschmerzen Sehstörungen Nachtschweiß Schwindel erwartung verbunden sind. Kachexie Parästhesie Knochenschmerzen Sehstörungen Fieber Trasiente Ischämien Kachexie Parästhesie Splenomegalie Intraabdominelle Venenthrombose Fieber Trasiente Ischämien Splenomegalie Intraabdominelle Venenthrombose

Abbildung 2: Symptome der Polycythaemia vera [8].

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die einerVorrangiges drastischBehandlungsziel verkürzten istLebensReduktion des Risikos für thromboembolische Ereignisse durch Absenkung des Hämatokritwerts auf <45 %. Methode der Wahl sind wiederholte Aderlässe (Phlebotomien), um die Hyperviskosität des Blutes zu reduzieren. Weiterhin wird zur Vermeidung arterieller Thrombosen zusätzlich niedrig © Verlag PERFUSION GmbH

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Differenzialdiagnostisch ist die Erkrankung von einer sekundären Erythrozytose oder primären Erythrozytose mit gestörter Erythropoetin (EPO)-Genregulation abzugrenzen.1 Die Diagnose der PV erfolgt entsprechend den 2008 von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) herausgegebenen Kriterien; wesentlich sind hierbei der Hämoglobinwert sowie der Nachweis der JAK2 V617F-Mutation oder einer Mutation im Exon 12. Die Diagnose PV

B. Söllner: Polycythaemia vera – unterschätzter Blutkrebs mit hoher Symptomlast

wird gestellt, wenn beide Hauptkriterien und ein Nebenkriterium oder das erste Hauptkriterium und zwei Nebenkriterien vorliegen.1

dosierte Acetylsalicylsäure empfohlen. Für die Mehrzahl der Patienten reicht diese Kombination jedoch langfristig nicht aus. In diesem Fall können zytoreduktive Therapien wie z.B. Hydroxycarbamid (Hydroxyurea/HU) in Betracht gezogen werden [2]. In einer retrospektiven Studie sprachen nach den Kriterien des European Leukemia Net 66 % der Patienten nur unvollständig auf die Therapie an; in 10 % der Fälle lag eine Resistenz gegenüber HU vor [10]. Zudem können bei der Behandlung schwere Nebenwirkungen wie Hautulzerationen auftreten [11]. Eine mögliche Alternative ist die Gabe von Interferon-alpha, das jedoch für diese Indikation nicht zugelassen ist. Weitere wichtige Therapieziele sind sowohl die Verlängerung der Lebenserwartung durch Verhindern später Komplikationen wie sekundärer Myelofibrose und akuter myeloischer Leukämie als auch die Verbesserung der Lebensqualität durch Beseitigung oder Linderung belastender Symptome.

PV-Diagnose

Erstes Hauptkriterium

Beide Hauptkriterien

oder

zwei Nebenkriterien

ein Nebenkriterium

Nebenkriterien

Hauptkriterien Hauptkriterien Erythrozytose

Hyperzellularität aller drei Zelllinien

JAK2 V617F- oder Exon 12-Mutation

Vermindertes Serumerythropoetin Endogene erythroide Kolonien in vitro

Abbildung 4: Diagnose der PV gemäß WHO

Abbildung 3: Diagnose der PV gemäß WHO [2]. Behandlungsziele Aufgrund des hohen Risikopotenzials ist das vorrangige Behandlungsziel die Reduktion thromboembolischer Ereignisse. Des Weiteren ist die Therapie auf eine Verlängerung der Lebenserwartung durch Verhinderung von späten Komplikationen, wie sekundärer Myelofibrose und akuter myeloischer Leukämie ausgerichtet.3 Die Verbesserung der Lebensqualität durch Beseitigung oder Linderung belastender Symptome, die von den Patienten häufig als sehr einschränkend empfunden werden, stellt einen weiteren wichtigen Aspekt der Behandlungsstrategie dar.7

Ruxolitinib als neue Therapieoption

Große Bedeutung kommt in der Therapie der Senkung des Hämatokritwertes auf unter

Die Therapieziele bei PV sind mit den bisherigen Behandlungsmöglichkeiten nur bedingt erreichbar [2]. Insbesondere haben sie nur einen begrenzten Einfluss auf die Symptomlast der PVPatienten. So war beispielsweise der meist als sehr belastend empfundene aquagene Pruritus laut einer Studie nur in 5,6 % aller Fälle mittels Phlebotomie und zytoreduktiver Therapie zu beseitigen [6]. Durch die Zulassung von Ruxolitinib (Jakavi®) steht eine neue Therapieoption für Erwachsene mit Polycythaemia vera zur Verfügung, die resistent oder intolerant gegenüber Hydroxycarbamid sind. Dieser Vertreter der neuen Substanzklasse der JAK-Inhibitoren bindet an die Januskinasen 1 und 2 und hemmt deren Aktivität, wodurch es kontrollierend in den dysregulierten JAK-STAT-Signalweg eingreifen kann. Der Wirkstoff steht in Tablettenform zur Verfügung und wird zweimal täglich eingenommen [12]. Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der randomisierten, kontrollierten, offenen

reduzieren. So weisen Patienten mit einem Hämatokrit zwischen 45% und 50% im

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29. Jahrgang

45% zu, um thromboembolische Ereignisse wie Lungenembolie oder Schlaganfall zu Vergleich zu Patienten mit Werten unter 45% eine fast vierfach höhere Wahrscheinlichkeit auf,

thrombotischen

oder

kardiovaskulären

Komplikationen

versterben.18

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Abbildung 4: In der RESPONSE-Studie sprachen die Patienten signifikant besser auf die Behandlung mit Ruxolitinib (Jakavi®) an als auf die bestmögliche Therapie (BAT) [13].

Phase-III-Studie RESPONSE [13]. Darin wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ruxolitinib (n=110) mit der besten verfügbaren Therapie (best available tharapy, BAT; n=112) bei Patienten mit Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber HU verglichen. Ruxolitinib wurde mit einer Startdosis von 10 mg zweimal täglich verabreicht und die Dosis im Verlauf der Studie nach Bedarf angepasst mit dem Ziel, einen Hämatokritwert <45 % zu erhalten, die Milzgröße zu reduzieren und die Leukozyten- und Thrombozytenzahlen zu normalisieren.

Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Überlegenheit von Ruxolitinib im Vergleich zur BAT hinsichtlich des kombinierten Endpunktes Kontrolle des Hämatokrits und Reduktion der Milzgröße nach 32 Wochen (20,9% vs. 0,9 %; p<0,001). Eine HämatokritKontrolle wurde von 60 % der Patienten in der Ruxolitinib-Gruppe und von 19,6 % in der BAT-Gruppe erreicht; 38,2 % bzw. 0,9 % wiesen eine mindestens 35%ige Reduktion des Milzvolumens auf (Abb. 4). 24 % versus 9 % der Patienten erlangten eine komplette hämatologische Remission (p=0,003). © Verlag PERFUSION GmbH

B. Söllner: Polycythaemia vera – unterschätzter Blutkrebs mit hoher Symptomlast

Die Wahrscheinlichkeit, das primäre Ansprechen über ein Jahr aufrechtzuerhalten, lag bei 94 %. Die Rate thromboembolischer Ereignisse war unter Ruxolitinib geringer (1 Ereignis vs. 6 Ereignisse) [13]. In der Ruxolitinib-Gruppe der RESPONSE-Studie ließen sich Verbesserungen nahezu aller krankheitsrelevanten Einzelsymptome beobachten, während einige Symptome bei Patienten im BAT-Arm sogar zunahmen. Bei nahezu der Hälfte (49 %) der mit Ruxolitinib behandelten Patienten, jedoch nur bei 5 % unter BAT, kam es bis Woche 32 zu einer mindestens 50%igen Reduktion des MPN-SAF**-GesamtSymptom-Scores. Weiterhin waren unter Ruxolitinib Verbesserungen der Funktionsfähigkeit auf körperlicher, emotionaler und sozialer Ebene festzustellen. Zu jedem Untersuchungszeitpunkt bis Woche 32 fand sich in der Ruxolitinib-Gruppe ein höherer Anteil von Patienten mit klinisch relevanter Verbesserung der Lebensqualität. Mehr als fünfmal so viele Patienten in der Ruxolitinib-Gruppe als in der BAT-Gruppe beschrieben die Symptome als sehr viel besser oder viel besser. Zudem wurde eine mit den MPN-SAFDaten konsistente Abnahme des Pruritus beobachtet, während sich unter

Literatur 1 Johansson P. Epidemiology of the myeloproliferative disorders polycythemia vera and essential thrombocythemia. Semin Thromb Hemost 2006;32:171-173 2 Lengfelder E et al. DGHO-Leitlinie „Polycythaemia Vera (PV)“; Stand Juni 2014. Online veröffentlicht unter: https:// www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/ leitlinien/polycythaemia-vera-pv/polycythaemia-vera-pv.pdf

3 Siegel FP et al. Aquagenic pruritus in polycythemia vera: characteristics and influence on quality of life in 441 patients. Am J Hematol 2013;88:665-669 4 Tefferi A, Vardiman JW. The 2008 World Health Organization classification system for myeloproliferative neoplasms. Leukemia 2008;22:14-22 5 Scherber R et al. The Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form (MPN-SAF): International prospective validation and reliability trial in 402 patients. Blood 2011; 18:401-408 6 Tam CS et al. The natural history and treatment outcome of blast phase BCRABL-myeloproliferative neoplasms. Blood 2008;112:1628-1637 7 Gangat N et al. Leukocytosis in polycythaemia vera predicts both inferior survival and leukaemic transformation. Br J Haematol 2007;138:354-358 8 Marchioli R et al. Vascular and neoplastic risk in a large cohort of patients with polycythemia vera. J Clin Oncol 2005;23: 2224-2232 9 Mesa R et al. Impact of myeloproliferative neoplasms on patients’ overall health and productivity: results From the MPN LANDMARK SURVEY in the United States. ASH 2014, San Francisco, CA, USA. Abstract 3183 10 Alvarez-Larrán A et al. Assessment and prognostic value of the European LeukemiaNet criteria for clinicohematologic response, resistance, and intolerance to hydroxyurea in polycythemia vera. Blood 2012;119:1363-1369 11 Guillot B et al. Mucocutaneous side effects of antineoplastic chemotherapy. Expert Opin Drug Saf 2004;3:5795-87 12 Jakavi® Fachinformation, Stand: März 2015 13 Vannucchi AM et al. Ruxolitinib versus standard therapy for the treatment of polycythemia vera. N Engl J Med 2015; 372:426-435

** M PN-SAF: Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form

BAT keine Veränderung oder eine Verschlechterung zeigte [13]. Die Behandlung mit Ruxolitinib wurde von der überwiegenden Mehrzahl der Patienten fortgesetzt: Die Abbruchraten betrugen 15,5 % im Ruxolitinib-Arm versus 96,4 % im BAT-Arm (mediane Therapie dauer 81 bzw. 34 Wochen). Häufigster Grund für einen Therapieabbruch war fehlendes Ansprechen (0 % vs. 87,5 %). Die Rate nicht hämatologischer unerwünschter Ereignisse vom Schweregrad 3 oder 4 pro 100 Patientenjahre lag in der Ruxolitinibgruppe niedriger als in der BAT-Gruppe (28,8 % vs. 44,0 %). Die Inzidenz von Anämien und Thrombozythämien vom Grad 3/4 bis Woche 32 betrug 2 % bzw. 5 % bei den mit Ruxolitinib behandelten Patienten und 0 % bzw. 4 % bei den Patienten, die BAT erhielten [13]. Brigitte Söllner, Erlangen

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29. Jahrgang

Zentralafrikanische Republik +++ Krankenhaus Bossangoa +++ Arzt Paul van der Laan +++ schnelle Hilfe für Kinder, Frauen und Männer

Mitteilungen

MITTEILUNGEN „Wissen was bei Diabetes zählt: Gesünder unter 7“ Der diesjährige Weltgesundheitstag am 7. April 2016 stellte erstmals die Prävention und Behandlung des Typ2- Diabetes in den Mittelpunkt. An diesem Tag startete die bundesweite Diabetesaktion „Wissen was bei Diabetes zählt: Gesünder unter 7“ in Schwerin. Seit über 10 Jahren informiert Sanofi gemeinsam mit mehr als 20 Partnern über Prävention, Früherkennung und eine bestmögliche Versorgung von Menschen mit Diabetes. Das Interesse der Besucher der Aktion zeigte sich in fast 1.000 ausgefüllten Diabetes-Risikocheckbogen. „Die Auswertung der Daten erwarten wir mit Spannung. Wir sehen immer wieder, dass Menschen mit Diabetes ihre Therapiezielwerte nicht erreichen“, sagte Dr. med. Richard Daikeler, Sinsheim. Im letzten Jahr ergaben die Messungen an den beiden Aktionsorten Dresden (653 Teilnehmer) und Sulzbach (848 Teilnehmer), dass der Langzeitblutzuckerwert HbA1c bei 53 % der Teilnehmer mit Typ2-Diabetes über 7 % lag, somit das Therapieziel nicht erreicht wurde und das Risiko für schwere Folgeerkrankungen steigt. Bei Menschen mit bisher nicht

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bekanntem Diabetes zeigten die Daten, dass die Hälfte der Teilnehmer ein Risiko hatte, in den nächsten 10 Jahren an Diabetes zu erkranken. Daraus lässt sich schließen, dass auch weiterhin ein nachhaltiges Engagement hinsichtlich Prävention, Früherkennung und Optimierung der Therapie erforderlich ist, um die die Zahl der Neuerkrankungen zu reduzieren und die Versorgung der Menschen mit Diabetes zu verbessern. Anpfiff zu regelmäßiger Bewegung und gesunder Ernährung Im Mittelpunkt der Aktion „Wissen was bei Diabetes zählt: Gesünder unter 7“ steht das Ziel, das Bewusstsein für einen aktiven Lebensstil mit regelmäßiger Bewegung und einer gesunden Ernährung zu schärfen. So könnte das Risiko, an Diabetes zu erkranken, gesenkt und die Blutzuckerwerte verbessert werden. Holger Stromberg, Koch der Deutschen FußballNationalmannschaft und Botschafter der Diabetesaktion, bereitete am Aktionsstand in Schwerin gesunde und frische Gerichte zu, die einfach zuhause nachgekocht werden können. Die Rezepte (Rotkohlschaumsuppe mit Garnelen, Heilbutt mit Aprikosen-Chili-Thymian-Kruste, ErdbeerWalnuss-Trifle) können Sie auf www. gesuenderunter7.de herunterladen. B. S.

Diabetes-Management per Smartphone Gutes Diabetes-Management ist das A und O einer erfolgreichen Diabetestherapie. Doch täglich Daten zu erheben und diese händisch zu protokollieren, ist aufwendig und Fehler schleichen sich ein. Neben Blutzuckermesssystemen, die Daten speichern und mittels spezieller Software zur Analyse verfügbar machen, können auch DiabetesApps im Alltag unterstützen. Roche Diabetes Care und mySugr bieten nun erstmals eine gemeinsame Lösung an: Das Blutzuckermessgerät Accu-Chek® Aviva Connect kommuniziert ab sofort auch mit der mySugr Tagebuch App. Wer bereits ein Accu-Chek® Aviva Connect Blutzuckermessgerät nutzt, kann sich über den App-Store (verfügbar für Android und iOS) kostenlos die mySugr Tagebuch App herunterladen und mit dem Blutzuckermessgerät koppeln. Sowohl in der App als auch auf der mySugr Webseite wird zudem eine Bestellfunktion integriert, über die in wenigen Schritten und unentgeltlich ein Accu-Chek® Aviva Connect Blutzuckermessgerät zum Testen bestellt werden kann. Via Bluetooth wandern die Blutzuckerwerte aus dem Messgerät automatisch in die mySugr Tagbuch App. Ergänzt werden diese Werte durch Aktivitätsdaten direkt aus dem Smartphone, so z.B. durch gelaufene Strecken. Die im mySugr Tagebuch enthaltenen Daten können durch Mahlzeiten, Insulinmengen und weitere Details ergänzt werden. Zusätzlich erinnert die App an die nächste Messung und beinhaltet einen Bolusrechner zur Ermittlung von Mahlzeiten- und Korrekturinsulin. Um die Motivation an der Diabetestherapie aufrechtzuerhalten, verknüpft die mySugr App das tägliche DiabetesManagement mit spielerischen Elementen. Für jeden Eintrag in die App werden Punkte erspielt. Mittels Health Challenges können auch persönliche Ziele gesteckt werden, wie etwa eine bestimmte Anzahl von Blutzuckermessungen oder Aktivitäten. Wie die Accu-Chek® Connect App, ist auch die mySugr Tagesbuch App als Medizinprodukt zugelassen. © Verlag PERFUSION GmbH

BEI TYP-1- UND TYP-2-DIABETES

MAHLZEIT ! 45

Autor: Titel des Beitrags

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AVS 211 15 046-041107

1 EPAR Scientific Discussion: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_Discussion/human/000557/WC500025246.pdf, cited: 20.2.2015 2 Fachinformation APIDRA®, Stand November 2013 3 Garg SK et al. Endocr Pract 2005; 11: 11-7 (Ergebnisse einer 12-wöchigen, randomisierten, offenen, kontrollierten, multizentrischen Studie, in der die Wirksamkeit von APIDRA® (Injektion 0–15 min vor oder direkt nach Beendigung bzw. 20 min nach Beginn der Mahlzeit) mit der Wirksamkeit von Humaninsulin (Injektion 30–45 min vor den Mahlzeiten) in Patienten mit Typ-1-Diabetes verglichen wurde (n = 860)).

FORUM CARDIOLOGICUM

Wann ist es sinnvoll, ein persistierendes Foramen ovale zu verschließen? Ein Foramen ovale ist eine embryonale Öffnung in der Trennwand des Herzens zwischen dem rechten und dem linken Vorhof. Während sich das Foramen bei den meisten Menschen verschließt, persistiert der Kurzschluss zwischen arteriellem und venösem System bei etwa einem Viertel der Menschen – in Autopsie- und echokardiographischen Studien konnte die Persistenz eines Foramen ovale (PFO) bei 10–38 % der untersuchten Patienten nachgewiesen werden. In diesen Fällen kann es bei einem Druckanstieg im rechten Atrium (z.B. durch Husten, Niesen, Betätigen der Bauchpresse) zu einem passageren Rechts-links-Shunt und zu Verschleppungen von Thromben aus den Beinvenen in die das Gehirn versorgenden Arterien kommen. Diese sogenannten paradoxen Embolien sind möglicherweise für einen Teil der Schlaganfälle verantwortlich, für die sich keine andere gesicherte Ursache finden lässt. PFO-Verschluss mittels Okkluder zeigt Vorteile gegenüber der rein medikamentösen Therapie Als prophylaktische Maßnahme bei Patienten mit paradoxen Embolien hat sich in den letzten 25 Jahren der Verschluss des PFO durch einen Okkluder etabliert. Dabei wird mittels eines Katheter-Eingriffs ein kleines Schirmchenimplantat im PFO platziert, das das Loch verschließt (Abb. 1). Dieses Verfahren erwies sich in zahlreichen Studien als relativ sicher durchführbar, allerdings gab es bislang keinen gesicherten Nachweis dafür, dass dieser interventionelle Eingriff einer alleinigen medikamentösen Therapie überlegen ist. Ein wesentlicher Grund dafür sind die sehr niedrigen Rückfallquoten. In den bisherigen Studien kam Perfusion 2/2016

29. Jahrgang

es bei nur bei sehr wenigen Patienten, die eine vermutete paradoxe Embolie erlitten hatten, zu einem erneuten Insult, und zwar unabhängig von einem Verschluss des PFO. Dies macht (aus statistischen Gründen) eine sehr lange Nachbeobachtungszeit erforderlich. In drei großen internationalen Studien wurde der Verschluss eines PFO mittels eines Schirmchens mit einer medikamentösen Behandlung durch blutverdünnende oder blutplättchenhemmende Medikamente verglichen. Während in der CLOSURE-I-Studie unter Verwendung des CardioSEALSTARflex Systems kein Vorteil gegenüber der medikamentösen Therapie nachgewiesen werden konnte [1], zeigten die RESPECT- wie auch die PC-Studie bei Verwendung des AMPLATZER™ PFO Occluder deutliche, wenngleich nicht signifikante Vorteile der interventionellen Therapie [2, 3]. An der RESPECT-Studie nahmen 980 Patienten aus Nordamerika teil. Der PC Trial, der an 28 Zentren in Europa (mit deutscher Beteiligung), Kanada, Brasilien und Australien durchgeführt wurde, hatte insgesamt 414 Teilnehmer. Behandelt wurden Patienten mit einem PFO, die vor dem 60. Lebensjahr bereits einen Schlaganfall erlitten hatten, für den keine andere Erklärung gefunden wurde. Sie wurden per Los entweder auf den Verschluss mittels Okkluder oder auf eine medikamentöse Therapie verteilt. In beiden Studien war die Ereignisrate bei Patienten, die interventionell behandelt wurden, niedriger als bei den rein medikamentös behandelten Kontrollen. In der PC-Studie konnte in der AMPLATZER™-Gruppe über einen Nachbeobachtungszeitraum von 5 Jahren eine relative Risikoreduktion hinsichtlich des kombinierten primären

Endpunktes (Tod jedweder Ursache, periphere und zerebrale Embolien) von 37 % gegenüber der Kontrollgruppe nachgewiesen werden. Für das alleinige Auftreten von Schlaganfällen wurde das relative Risiko sogar um 80 % reduziert [3]. Entsprechend der Intentionto-treat-Analyse der RESPECT-Studie lag die durch den PFO-Verschluss mittels AMPLATZER™ PFO Occluder erreichbare Reduktion des Schlaganfallrisikos zwar „nur“ bei 46 % und verfehlte somit statistische Signifikanz, eine Analyse der untersuchten Patienten entsprechend der nach Protokoll durchgeführten Behandlung konnte allerdings eine Reduktion des Schlaganfallrisikos von 63 % und somit eine signifikante Überlegenheit der Interventionsgruppe nachweisen [2]. Insbesondere Patienten mit erheblicher Shuntbildung oder einer Aussackung der Vorhofwand (bei einem Viertel der in den PC Trial bzw. einem Drittel der in die RESPECT-Studie eingeschlossenen Patienten) haben deutlich von dem Verschluss über die Katheter-Technik profitiert. Ein solches Vorhofseptum aneurysma ist schon lange als Risikofaktor in Kombination mit einem PFO bekannt. Eine Meta-Analyse der drei randomisierten Studien durch Rengifo-Moreno et al. wies für den kombinierten Endpunkt, bestehend aus Tod, erneuten neurologischen Ereignissen oder peripheren Embolien, auch auf Basis einer Intention-to-treat-Analyse einen statistischen Vorteil des interventionellen Defektverschlusses gegenüber einer medikamentösen Therapie nach [4]. Sicheres Verfahren In den mit dem AMPLATZER™ PFO Occluder durchgeführten Studien wur© Verlag PERFUSION GmbH

FORUM CARDIOLOGICUM

Abbildung 1: Der AMPLATZER™ PFO Occluder (a) ist ein selbstexpandierendes, aus zwei miteinander verbundenen Scheiben aus Nitinol bestehendes Implantat zum Verschluss eines persistierenden Foramen ovale. Durch die flexible, schmale Taille des Okkluders werden die beiden Scheiben passgenau an die Herzscheidewand angelegt, können aber von dort leicht wieder gelöst und optimal repositioniert werden (b).

den keine eingriffsbedingten Schlaganfälle, keine durch das Implantat bedingten Embolisationen oder Thrombosen, keine Erosion des Implantats und kein vom Implantat induziertes Vorhofflimmern im Zusammenhang mit dem PFO-Verschluss dokumentiert. Die Quoten für schwere Gefäßkomplikationen (0,9 %) und Explantationen des Occluders (0,4 %) waren sehr niedrig. Fazit für die Praxis Bisher hat keine Studie einen Nachteil des PFO-Verschlusses gegenüber der medikamentösen Therapie gezeigt, der statistische Vorteil der KatheterIntervention gegenüber der medikamentösen Behandlung konnte durch Studien mit einer langen Nachbeobachtung belegt werden. Die Patienten

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profitieren durch einen anhaltenden Schutz vor einem Zweitereignis; nach dem Verschluss eines PFO ist eine Antikoagulation nicht mehr erforderlich. Da sowohl zahlreiche Studien als auch die klinische Erfahrung gezeigt haben, dass eine lebenslängliche Antikoagulation äußerst problematisch ist, sollte nach einer paradoxen Embolie ein Katheterverschluss erwogen werden. Entscheidend ist jedoch eine korrekte Diagnose, d.h. die gesicherte Identifikation eines durch den o.g. Mechanismus verursachten Schlaganfalls. Denn nur so kann vermieden werden, dass Patienten mit anderen Schlaganfallursachen als dem persistierenden Foramen ovale der für sie notwendigen Sekundärprophylaxe entgehen und sie für ein Zweitereignis ungeschützt sind. Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Furlan AJ, Reisman M, Massaro J et al. Closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale. N Engl J Med 2012;366:991 2 Carroll JD, Saver JL, Thaler DE et al.; RESPECT Investigators. Closure of patent foramen ovale versus medical therapy after cryptogenic stroke. N Engl J Med 2013;368:1092-1100 3 Meier B, Kalesan B, Mattle HP et al.; PC Trial Investigators. Percutaneous closure of patent foramen ovale in cryptogenic embolism. N Engl J Med 2013;368:1083-1091 4 Rengifo-Moreno P1, Palacios IF, Junpaparp P et al. Patent foramen ovale transcatheter closure vs. medical therapy on recurrent vascular events: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Eur Heart J 2013;34: 3342-3352 Quelle: Pressegespräch „PFO-Verschluss als Schlaganfallprophylaxe“ im Rahmen der 82. Jahrestagung der DGK in Mannheim, 1. März 2016; Veranstalter: St. Jude Medical.

FORUM ANTITHROMBOTICUM

Für die Thromboseprophylaxe und -therapie in der hausärztlich-internistischen Praxis werden einfach anwendbare und wirksame Antikoagulanzien mit einem günstigen Sicherheitsprofil bei Patienten mit Risikofaktoren wie z.B. Niereninsuffizienz benötigt. Das niedermolekulare Heparin Certoparin (Mono-Embolex®) ist hierfür eine geeignete Therapieoption, denn die Anwendung als gewichtsunabhängige Fixdosis und die einmal tägliche Gabe in der Therapie oder Prophylaxe vereinfachen die Behandlung für Arzt und Patienten in der ambulanten Versorgung. Risikoadaptierte Antikoagulation in der ambulanten Versorgung Dem Hausarzt kommt eine zentrale Rolle im Management einer risikoadaptierten Antikoagulation zu. Er ist meist der erste Ansprechpartner für ambulante Patienten mit Verdacht auf eine venöse Thromboembolie (VTE) oder nach immobilisierenden, akuten Erkrankungen. Darüber hinaus ist der Hausarzt obligat in die Anschlussbehandlung bei der Sekundärprophylaxe nach stationärer Versorgung von VTE sowie bei der postoperativen Primärprophylaxe eingebunden. Bei der Bestimmung des Thromboserisikos müssen patienteneigene (dispositionelle) Risikofaktoren (Alter >60 Jahre, Adipositas, Hormontherapie, Malignomerkrankung, frühere Thrombosen oder Lungenembolien, nephrotisches Syndrom, chronische Herzinsuffizienz) sowie expositionelle Risikofaktoren (Größe und Art des operativen Eingriffs, Schwere und Dauer einer Gesundheitsstörung) berücksichtigt werden. Insgesamt liegt das mittlere bis hohe Thromboembolierisiko ohne medikamentöse Thromboembolieprophylaxe je nach Eingriffsart bei 10–80 %, auch bei internistischen Erkrankungen kann es bis zu 20 % betragen [1]. Thrombosen sind damit die zweithäufigste Komplikation sowie die dritthäufigste Todesursache postoperativ. Perfusion 2/2016

29. Jahrgang

Thromboseprophylaxe und -therapie in der hausärztlich-internistischen Praxis:

Certoparin – eine einfache und wirksame Therapieoption

Beachtet werden muss, dass eine medikamentöse Thromboseprophylaxe auch bei Eingriffen mit geringem expositionellem Risiko erforderlich sein kann, wenn der Patient entsprechende dispositionelle Risikofaktoren besitzt. Eine weitere häufige Indikation für eine Antikoagulation in der Hausarztpraxis ist die Fortführung der Prophylaxe nach stationärem Aufenthalt, die sogenannte prolongierte VTE-Prophylaxe. Praxisrelevante Vorteile von niedermolekularen Heparinen Bei der Auswahl einer geeigneten Substanz zur VTE-Prophylaxe sollte der Hausarzt die „sicherste“ Substanz wählen. „Sicher“ im Sinne einer verlässlichen Vermeidung von VTE bei möglichst niedrigen Behandlungsrisiken, vor allem Blutungskomplikationen. „Sicher“ aber auch im Sinne

eines sicheren Verordnungs- und Applikationsprozesses, eines geringen Interaktionsrisikos und einer hohen Patienten-Compliance. Die S3-Leitlinienempfehlung dazu lautet: „Die medikamentöse Prophylaxe sollte vorzugsweise mit niedermolekularen Heparinen (NMH) oder unfraktionierten Heparinen (UFH) in Hochrisikoprophylaxe-Dosierung erfolgen …“ [1]. NMH besitzen gegenüber den neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) einige praxisrelevante Vorteile. Sie haben eine stabile, nahezu 100%ige Bioverfügbarkeit und wirken unabhängig von der enteralen Resorption sowie unbeeinflusst von der hepatischen Metabolisierung. Es gibt, abgesehen von einer Verstärkung des Antikoagulationseffektes durch andere Antikoagulanzien (z.B. Plättchenhemmer), praktisch keine relevanten Medikament-Medikament-Interaktionen [2]. Insofern sind NMH nahezu ideale Therapeutika.

Certoparin-Natrium Certoparin-Natrium (Mono-Embolex®) ist ein niedermolekulares Heparin, das durch Depolymerisation aus unfraktioniertem Heparin gewonnen wird. Es unterscheidet sich von unfraktioniertem Heparin durch ein deutlich höheres Verhältnis von anti-Faktor-Xa- zu anti-Faktor-IIa-Aktivität (im Mittel etwa 2,2). Certoparin besitzt ein besonders vorteilhaftes Wirkprofil: • Günstige Molekularmassenverteilung im antithrombotisch wichtigen Bereich von 5400–8000 Dalton (Verteilungsmaximum: 5200 Dalton) • Hohe Freisetzung von Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) schon in üblicher Dosierung • Ausgeprägte profibrinolytische Aktivität Certoparin wird subkutan appliziert und danach rasch und nahezu vollständig resorbiert. Die Bioverfügbarkeit nach subkutaner Gabe beträgt über 90 %. Eine Dosis Certoparin zur Thromboseprophylaxe enthält 3000 I.E. anti-Faktor Xa in 32 mg (entsprechend 18 mg des 1. Internationalen Standards zum Laborvergleich). © Verlag PERFUSION GmbH

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Hoher therapeutischer Stellenwert Die Thromboseprophylaxe und -therapie mit dem NMH Certoparin ist seit Mitte der 90er Jahre als Standard umfassend dokumentiert und mit den meisten Erfahrungen etabliert [2]. Certoparin ist für die peri- und postoperative Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen (TVT) bei Patienten mit mittlerem (z.B. kleinere Eingriffe in der Allgemeinchirurgie) und hohem (z. B. große orthopädische Operationen) thromboembolischem Risiko in der Dosierung 1× täglich 3000 I.E. Certoparin s.c. zugelassen. In der Inneren Medizin werden 1× täglich 3000 I.E. Certoparin s.c. für die VTE-Prophylaxe bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für VTE und bei Immobilisation aufgrund einer akuten Erkrankung wie beispielsweise akuten Atemwegs erkrankungen, Herz- und Gefäßerkrankungen, akuten infektiösen bzw. entzündlichen Erkrankungen, gastrointestinalen Erkrankungen oder neurologischen Erkrankungen eingesetzt. Als einziges NMH ist es zudem explizit für die Primärprophylaxe bei Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall zugelassen. Für die Therapie tiefer Venenthrombosen (TVT) mit und ohne Lungenembolien wird Certoparin in der Dosierung 2× täglich 8000 I.E. Certoparin s.c. verwendet [3]. Einfache Anwendung durch praktische körpergewichts unabhängige Gabe Certoparin ist das erste und bisher einzige NMH, das in der Prophylaxe und Therapie unabhängig vom Körpergewicht in kg eingesetzt werden kann, ohne dass Einbußen bei der Wirksam-

Perfusion 2/2016

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keit oder Sicherheit in Kauf genommen werden müssen. Dies ist eine wichtige Erleichterung, denn der Hausarzt wird nicht mit einer Vielzahl von Dosierungen konfrontiert und die Gefahr einer Fehldosierung ist minimiert. Aufgrund seiner Halbwertzeit muss Certoparin zur Prophylaxe nur einmal täglich verabreicht werden. Für die Patienten bedeutet dies eine unkomplizierte Anwendung [3]. Umfangreiche Evidenz In der CERTIFY-Studie als der bislang weltweit größten und einzigen Verum-kontrollierten Studie mit NMH bei 3239 akut erkrankten, nicht chirurgischen Patienten (Ø 79 Jahre) erwies sich die Gabe von 3000 I.E. Certoparin s.c. als einmal tägliche Fixdosis als ebenso wirksam bei der Verhinderung von VTE wie 5000 I.E. UFH 3× täglich s.c. (Thromboserate: Certoparin 3,80 %, UFH 4,65 %; p<0,0001 für Nicht-Unterlegenheit). Gleichzeitig traten unter Certoparin signifikant weniger Blutungskomplikationen auf (p<0,05) [4]. Eine CERTIFY-Subgruppenanalyse bei Patienten mit Niereninsuffizienz ergab für Certoparin, im Gegensatz zu UFH, eine gute Verträglichkeit mit einem signifikant niedrigeren Blutungsrisiko versus UFH (p=0,04) [5]. Deshalb ist der Einsatz von Certoparin auch bei höhergradiger Niereninsuffizienz nicht kontraindiziert. In der Therapie der symptomatischen akuten tiefen Beinvenenthrombose (TVT), gezeigt in einer gepoolten Analyse aus zwei randomisierten klinischen Studien mit über 1700 Patienten, erwiesen sich 2× täglich Certoparin 8.000 I. E. s.c. als signifikant wirksa-

mer und sicherer als aPTT-adjustiertes UFH i.v. [6, 7, 8]. Oftmals kann in der hausärztlichen Praxis eine VTE nicht mit ausreichender Sicherheit diagnostiziert werden, etwa am Wochenende. Der Arzt ist bei begründetem klinischem Verdacht verpflichtet, sofort mit der Thrombosetherapie zu beginnen, auch ohne die Absicherung des Verdachts abzuwarten. In dieser Situation steht dem Arzt mit Certoparin eine einfache und sichere Ersttherapie zur Verfügung, bevor die weitere Diagnosesicherung erfolgt. Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 S3-Leitlinie „Prophylaxe der venösen Thromboembolie (VTE) 2. komplett überarbeitete Auflage, Stand: 15.10.2015. Online aufrufbar unter: www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/003-001.html 2 S2k-Leitlinie „Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und Lungenembolie“. Registernummer 065-002, Konsultationsfassung vom 1.9.2015. Online aufrufbar unter: www.awmf.org/leitlinien/detail/ ll/065-002.html 3 Fachinformation Mono-Embolex®, Stand Februar 2016 4 Riess H et al. Thromb Haemost 2010;8: 1209-1215 5 Bauersachs R et al. Thromb Haemost 2011; 105:981-988 6 Harenberg J et al. Thromb Haemost 2000; 83:652-656 7 Riess H et al. Thromb Haemost 2003;90: 252-259 8 Harenberg J et al. Haematologica2003; 88: 1157-1162 Quelle: Pressegespräch „Tipps vom Experten: Einfache Thromboseprophylaxe und -therapie mit Mono-Embolex® (Certoparin) in der Hausarztpraxis“ anlässlich des 122. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM), Mannheim, 9. April 2016, Referent: PD Dr. med. Martin Grünewald, Klinikum Heidenheim, Veranstalter: Aspen Germany GmbH.

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SPRINT und Co.: Neue Ziele in der Hypertonie-Therapie

Ausgelöst durch die Ergebnisse der SPRINT-Studie (Systolic Blood PRessure INtervention Trial) [1] setzt sich mehr und mehr die Überzeugung durch, dass eine stärkere Blutdrucksenkung als aktuell von den Leitlinien empfohlen notwendig ist. Wie aber lässt sich ein Zielbereich von <120 mmHg systolisch erreichen, und was bedeutet das im Praxisalltag?

lauf-Erkrankungen (ausgenommen Diabetes mellitus und Schlaganfall) ausgewertet [1]. Die Studienteilnehmer wurden in 2 Gruppen randomisiert und erhielten entweder eine intensive Therapie mit einem systolischen Zielwert <120 mmHg (n=4.678) oder eine Standardtherapie, bei der der angestrebte systolische Blutdruck bei <140 mmHg lag (n=4.683). Die Studienmedikation bestand unter anderem aus AT1-Rezeptorantagonisten, Kalziumkanalblockern und Diuretika. Der kombinierte primäre Endpunkt der Studie umfasste das erste Auftreten einer Herz-Kreislauf-Erkrankung, beispielsweise Myokardinfarkt oder andere Formen des akuten Koronarsyndroms, akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Schlaganfall oder kardiovaskulär bedingter Tod. Im intensiven Behandlungsarm wurde eine rasche und anhaltende systolische Blutdrucksenkung erzielt (intensive Behandlung: durchschnittlich 121,4 mmHg unter

Patienten profitieren signifikant besser von einer intensiven Therapie Die zentrale Fragestellung von SPRINT lautete: Wo liegt der optimale Zielbereich des systolischen Blutdrucks bei Hypertonikern mit kardiovaskulärem Risiko? Dafür wurden die Daten von 9.361 BluthochdruckPatienten über 50 Jahren mit einem systolischen Ausgangsblutdruck von 130–180 mmHg und mindestens einem zusätzlichen Risiko für Herz-Kreis-

Einsatz von im Mittel 2,8 Tabletten vs. Standard-Behandlung: durchschnittlich 136,2 mmHg unter Einsatz von im Mittel 1,8 Tabletten) (Abb. 1). Geplant war eine 5-jährige Laufzeit, doch wurde die Studie aus ethischen Gründen bereits nach 3,26 Jahren gestoppt, nachdem deutlich wurde, dass die Patienten aus dem Studienarm mit der intensiven Therapie signifikant stärker von der Behandlung profitierten. In dieser Gruppe traten 25 % weniger kardiovaskuläre Ereignisse auf als unter Standardtherapie (243 vs. 319 Ereignisse, Hazard Ratio 0,75; p<0,001) (Abb. 2). Konkret zeigte sich dies in einer signifikanten Senkung der Herzinsuffizienzrate um 38 % (p=0,002) sowie der kardiovaskulären Sterberate um 43 % (p=0,005). Auch die Gesamtmortalität (sekundärer Endpunkt) war in der intensiv behandelten Gruppe um 27 % geringer (155 vs. 210 Todesfälle, HR 0,73; p=0,003) (Abb. 3). Nicht unerwartet zeigte sich in der intensiv therapierten

Systolischer Blutdruck (mmHg)

150

Standard Therapie

140

130

120

Intensivierte Therapie 110 0

Jahre

Std Int

4683 4678

4345 4222 4092 3997 3904 3115 1974 1000 4375 4231 4091 4029 3920 3204 2035 1048

274 286

Std Int

1.9 2.3

1.8 2.7

1.9 3.0

1.8 2.8

1.8 2,8

1.8 2.8

Abbildung 1: Ergebnis der SPRINT-Studie: Blutdrucksenkung unter Standard-Therapie versus Intensiv-Therapie [1]. Perfusion 2/2016

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0.10

Ergebnis Primärer Endpunkt Relative Risikoreduktion für kardiovaskuläre Ereignisse / kardiovaskulären Tod signifikant (um 25% reduziert)

0.08

Studienabbruch nach 3,26 Jahren

-25%

0.04

0.06

Kumulatives Risiko

Standard-Therapie (319 Ereignisse)

p < 0,001

unterstützen, nach der der systolische Blutdruck von Patienten mit kardiovaskulärer Vorgeschichte, koronarer Herzkrankheit, Schlaganfall, Diabetes, Herzinsuffizienz und chronischen Nierenerkrankungen unter 130 mmHg gesenkt werden sollte [2]. Für die Praxis lässt sich schlussfolgern, dass diese Ergebnisse neue Maßstäbe in der Behandlung von BluthochdruckPatienten setzen und sie auch Eingang in die deutschen und europäischen Leitlinien finden werden.

Risikoreduktion für CV Ereignisse/CV Tod mit 2,8 Tabletten

0.02

Intensivierte Therapie (243 Ereignisse) Anzahl notwendiger Behandlungen (Number Needed to Treat, NNT) um ein primäres Ergebnis zu vermeiden = 61

0.00

Hazard Ratio = 0.75 (95% CI: 0.64 to 0.89)

5 Jahre

Sekundärer SekundärerEndpunkt Endpunkt

0.08

Abbildung 2: Ergebnis der SPRINT-Studie für den primären Endpunkt: signifikante relative RiRelative Risikoreduktion für Relative Risikoreduktion fürGesamtmortalität Gesamtmortalität CV = kardiovaskulär sikoreduktion für(um kardiovaskuläre Ereignisse/kardiovaskulären Tod um 25 % (CV = kardiovasThe SPRINT-Research Group, N Engl Jreduziert) Med 2015;373:2103-16. DOI: 10.1056/NEJMoa1511939 signifikant 27% signifikant (um 27% reduziert) kulär)SPRINT-Studie [1]. - Systolic Blood Pressure Intervention Trial 17

0.06

Kumulatives Risiko Kumulatives Risiko

Standard Standard

(210 (210Todesfälle) Todesfälle)

0.04

Während WährendStudie Studie(mediane (mediane Nachbeobachtung Nachbeobachtung = =3,26 Jahre) 3,26 Jahre)

0.02

Intensiv Intensiv

0.00

(155 (155Todesfälle) Todesfälle)

0 Std 4683 Int 4678

1 4528 4516

2 4383 4390

3 2998 3016

4 789 807

Anzahl Anzahlnotwendiger notwendiger Behandlungen Behandlungen(NNT) (NNT)zur zur Vermeidung Vermeidungeines eines Todesfalls Todesfalls= =9090

5 Anzahl der Teilnehmer Anzahl der Teilnehmer

Abbildung 3: Ergebnis für den sekundären Endpunkt: signifikante relative The SPRINT-Research Group, Nder Engl JSPRINT-Studie Med 2015;373:2103-16. DOI: 10.1056/NEJMoa1511939 The SPRINT-Research Group, N Engl J Med 2015;373:2103-16. DOI: 10.1056/NEJMoa1511939 Risikoreduktion für die Gesamtmortalität um 27 % [1]. SPRINT-Studie - Systolic Blood Pressure Intervention Trial 19 SPRINT-Studie - Systolic Blood Pressure Intervention Trial

Gruppe gegenüber dem mit Standardtherapie behandelten Studienarm eine höhere Rate an schweren unerwünschten Ereignissen (SAE). Dazu gehörten unter anderem Hypotonien (HR 1,67; p=0,001), Synkopen (HR 1,33; p=0,05) und eine höhere Rate von akuten Nierenfunktionsverschlechterungen (HR 1,71; p<0,001), jedoch keine Stürze mit Verletzungsfolgen (HR 0,95; p=0,71) oder Bradykardien (HR 1,19; p=0,28). Lancet-Metaanalyse bestätigt den von SPRINT vorgegebenen Trend zu niedrigeren Blutdruckzielwerten Dass eine starke Blutdrucksenkung einen erheblichen Nutzen haben kann, konnte auch in einer kürzlich in The Lancet Perfusion 2/2016

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(online) veröffentlichten Metaanalyse gezeigt werden [2]. Darin wurden die Daten von insgesamt 623.815 Patienten aus 123 randomisierten, kontrollierten Studien erfasst. Das Patientenkollektiv ähnelte dem der SPRINT-Studie. Das Ergebnis zeigt an einem Kollektiv von über 600.000 Hochrisiko-Hypertonikern, dass eine Senkung des systolischen Blutdrucks um 10 mmHg das relative Risiko für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität signifikant absenkt – unabhängig vom Ausgangsblutdruck. Auch Studien, die Daten von Diabetikern erhielten, waren in die Metaanalyse eingeflossen, und auch für diese zeigte sich eine zwar kleine, aber signifikante Risikoreduktion. Entsprechend interpretierten die Studienleiter, dass die Ergebnisse die Auffassung

120 mmHg im Praxisalltag? Machbar mit der richtigen Kombination Epidemiologische Daten des Robert Koch Instituts aus dem Jahr 2015 besagen, dass der Bluthochdruck heute früher erkannt und besser behandelt wird [3]. Verantwortlich dafür ist unter anderem der mittlerweile etablierte Einsatz mehrerer antihypertensiver Substanzen in Kombination – ein Therapieregime, das auch den Empfehlungen der Fachgesellschaften entspricht [4]. Sind zur Blutdrucksenkung 3 Substanzen erforderlich, empfehlen die Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) die Kombination aus Kalziumantagonist, RAAS-Blocker und Diuretikum [4]. Fixkombinationen haben dabei deutliche Vorzüge gegenüber der Einzelgabe, da sie die Adhärenz und Persistenz fördern, wie in mehreren Studien gezeigt werden konnte [5, 6]. Wie aber lässt sich eine so starke Blutdrucksenkung wie in der intensiv behandelten Gruppe der SPRINT-Studie erreichen? Die SPRINT-Medikation bestand im Mittel aus 2,8 Antihypertensiva in der intensivierten Gruppe vs. 1,8 in der Standardgruppe. Es wurden unter anderem Kalziumantagonisten, AT1-Rezeptor-Blocker und Diuretika eingesetzt, wie sie als Kombinationstablette aus Amlodipin, Valsartan und HCT in ExforgeHCT® zur Verfügung stehen, was auch den aktuellen ESCLeitlinien entspricht. Damit kann mit nur einer Tablette der systolische Blut© Verlag PERFUSION GmbH

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druck um bis zu 67 mmHg gesenkt werden [7]. Ein weiterer Vorteil von ExforgeHCT® ist die hervorragende kardioprotektive Wirkung des Wirkstoffs Valsartan, zu dem Daten von circa 50.000 Patienten in Endpunktstudien vorliegen [8]. Aufgrund dieser guten Studienlage erhielt Valsartan neben der Hypertoniebehandlung auch eine Zulassung zur Behandlung nach Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz. Fabian Sandner, Nürnberg

Oft vernachlässigt: Orale Antikoagulation bei Patienten über 75 Jahre

Literatur

Häufigkeit des Vorhofflimmerns nimmt mit dem Alter zu

1 The SPRINT Research Group. N Engl J Med 2015, doi: 10.1056/NEJMoa1511939 2 Ettehad D et al. Lancet, published online 2015 Dec 23. doi: http://dx.doi.org/ 10.1016/S0140-6736(15)01225-8 3 Neuhauser H, Sarganas G. Hoher Blutdruck: Ein Thema für alle. Hrsg. Robert Koch Institut, Berlin GBE kompakt 20156(4); www.rki.de/gbe – kompakt 4 ESC-Leitlinie zur Behandlung der arteriellen Hypertonie, http://www.escardio.org 5 Xie L et al. Curr Med Res Opin 2014; 30:2415-2422 6 Machnicki G et al. Curr Med Res Opin 2015;31:2273-2285 7 Calhoun DA et al. Hypertension 2009;54: 32-39 8 Liu P et al. JRAAS 2006;7(Suppl. 1): S19S22 Perfusion 2/2016

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Auch Menschen im höheren Lebensalter benötigen, wenn sie an Vorhofflimmern (atrial fibrillation, AF) erkranken, eine wirksame und sichere Thromboseprophylaxe. Obwohl sich unter den AFPatienten überdurchschnittlich viele Ältere >75 Jahre befinden, wird gerade diese Patientengruppe ausgesprochen schlecht antithrombotisch versorgt. Dabei ist das Risiko für thromboembolische Komplikationen und bedeutende Therapie-assoziierte Komplikationen wie größere Blutungen höher als bei Patienten <75 Jahre. Ältere Patienten scheinen sowohl hinsichtlich Wirksamkeit als auch Sicherheit besonders von den neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) zu profitieren. Dies ist das Fazit einer Studie des Berliner Atrial Fibrillation Registry (BAF-Register) [1], die der Studienleiter Professor Wilhelm Haverkamp, Kardiologe am Virchow Klinikum (Charité Universitätsmedizin Berlin), anlässlich eines Symposiums im Rahmen der GTHJahrestagung 2016 vorstellte.

Die Prävalenz des Vorhofflimmerns hat nach bisherigen Schätzungen einen Altersgipfel bei den 75–89-Jährigen, bei den Männern sogar bei der Altersgruppe >90 Jahre. Dennoch werden nach den vorliegenden Versorgungsdaten wahrscheinlich gerade Patienten dieses Alters nicht ausreichend mit Antithrombotika versorgt, da der Altersgipfel bei den <80-Jährigen angenommen wird. Auch diese Patienten werden wohl nur zu 80 % mit einer medikamentösen Schlaganfallprophylaxe versorgt.

Daher lag es nahe, die Daten des BAFRegisters nach Patienten dieser Altersgruppe durchzusehen und deren Thromboseprophylaxe zu analysieren. Von den 11.888 ausgewerteten Patienten wurden 279 identifiziert, die 89 Jahre oder älter waren. Alle Patienten wurden im Berliner Virchow-Klinikum im Zeitraum zwischen Januar 2001 und Dezember 2014 mit Vorhofflimmern vorstellig. Die Studie erfasste im weiteren Verlauf die Scores CHA2DS2VASc und HAS-BLED sowie das Therapieregime inklusive der Thromboseprophylaxe. Der primäre Studien endpunkt setze sich aus Schlaganfall/ TIA, Thromboembolien, starken Blutungen und Tod zusammen. Die Studienpopulation hatte folgende demografische Charakteristika: 74 der 279 Patienten waren Männer, Altersdurchschnitt 92,0±2,7 Jahre, BMI 25,1±5,4, LVEF 50±11,9 %, Puls 90± 31,9 min–1, RRsyst 136±28 mmHg, RRdiast 77±20,8 mmHg, CHA2DS2-VASc 5,0±1,3 und HAS-BLED 3,1±0,9. Lediglich 7 Patienten waren Raucher.

Hohes Risiko im Alter spricht für NOAK in der Thromboseprophylaxe Das Follow-up ergab bei den hochbetagten Patienten im Alter ≥89 Jahre mit Vorhofflimmern eine hohe Risikobelastung. Von den 104 über 13,8±17,5 Monate beobachteten Patienten erlitt mehr als die Hälfte (59/104) eine der im primären Endpunkt festgelegten Komplikationen: 15 Patienten verstarben, 36 erlitten einen Schlaganfall oder eine TIA, 14 eine systemische Embolie und 12 eine schwere Blutung. Lediglich 40 waren bei der Nachkontrolle im Sinusrhythmus, bei 11 Patienten wurde © Verlag PERFUSION GmbH

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Abbildung 1: Absolute Risikoreduktion unter Edoxaban im Vergleich zu Warfarin in der ENGAGE-AF-Studie in Abhängigkeit vom Alter der Patienten [3]. SEE = systemisch embolisches Ereignis, HD = Hochdosis.

ein Schrittmacher implantiert und 51 erlitten eine Herzinsuffizienz. Diese Ergebnisse verwundern nicht, da die antikoagulatorische Einstellung bei diesen Patienten mehr als unzureichend war: Lediglich 37 Patienten wurden überhaupt antikoaguliert. Es wurde vorwiegend Phenprocoumon angewendet. Der mittlere INR betrug 1,76±1,0 und die TTR 29 %. Hier liegt offensichtlich der Schlüssel zum Verständnis der hohen Risikobelastung der erfassten betagten Patienten: Im höheren Alter sind Vitamin-K-Antagonisten (VKA) wie Phenprocoumon nicht mehr als Mittel der Wahl bei der Thromboseprophylaxe von AFPatienten anzusehen, seitdem mehrere NOAK verfügbar sind, die sowohl in der Wirksamkeit als auch in der Sicherheit VKA übertreffen – gerade auch bei älteren Patienten. Für Edoxaban (Lixiana®) dokumentierte dies die ENGAGE-AF-Studie [2] mit mehr als

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• kontinuierliche Verminderung der Nierenfunktion (Serum-Kreatinin ist hier ein verlässlicher Marker), • häufige Polymedikation, die weiteren Medikamenten den Vorzug gibt, die nur einmal täglich eingenommen werden müssen, • häufige Verabreichung unangemessener Medikamente, was auch zu gehäuften Arzneimittelnebenwirkungen (auch mit OTC-Präparaten) führt, sodass möglichst Medikamente mit geringen Wechselwirkungen eingesetzt werden sollten, • eine mangelnde Therapieadhärenz, was wieder für möglichst klare Einnahmeschemata spricht, sowie • eine erschwerte Kontrolle der Behandlung, was unterschiedliche Ursachen hat.

14.000 AF-Patienten, die nicht nur im Vergleich zum VKA Warfarin eine um 21 % verbesserte Wirksamkeit, sondern auch eine 20%ige Verringerung der Anzahl schwerer Blutungen ergab. Zudem war der Nutzen des NOAK im Vergleich zum VKA mit höherem Alter der Patienten wesentlich deutlicher ausgeprägt, wie das Ergebnis einer Subgruppen-Analyse der ENGAGEAF-Studie zeigt (Abb. 1) [3].

Diese Überlegungen sprechen deutlich für möglichst patientengerechte Medikamente für die Antikoagulation wie Edoxaban. Denn dieses NOAK kommt mit einer oralen Standarddosis täglich aus, kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden und hat keine klinisch relevanten Interaktionen im CYP-450-System oder mit Nahrungsmitteln. Dr. Till U. Keil, München

Besonderheiten der Pharmakologie im Alter erlauben eine Differenzialtherapie

Literatur

Obwohl alle NOAK ihre Meriten in der Thromboseprophylaxe bei älteren Patienten mit AF haben, erlauben die Besonderheiten der Pharmakologie im Alter doch eine Differenzialtherapie innerhalb dieser Gruppe. So finden sich bei diesen Patienten eine

1 Wutzler A et al. JAMDA 2015;16:969-972 2 Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013; 369:1406-1415 3 Kato ET et al. Circulation 2014;130: A16612

Quelle: Symposium „Einfache und sichere Antikoagulation: geht das?“ im Rahmen der GTH-Jahrestagung 2016. Veranstalter: Daiichi-Sankyo, München.

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Auf die richtige Kombination kommt es an Gemäß der ESH/ESC-Leitlinie besteht ein Vorteil einer initialen Kombinationstherapie darin, dass der Zielblutdruck rascher erreicht und somit das kardiovaskuläre Risiko in Schach gehalten werden kann [1]. Gestützt wird dieses Vorgehen durch eine Studie, in der die sofort mit einer Kombinationstherapie behandelten Patienten schneller in den Zielbereich gelangten und dann ein signifikant geringeres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse als Spätfolge der Hypertonie aufwiesen [3]. Wie zuletzt aus der SPRINT-Studie [2] und einer umfangreichen Metaanalyse [4] hervorging, kann sich auch bei leichter Hypertonie eine intensivierte Therapie überaus positiv auf das kardiovaskuläre Outcome auswirken. Für den Einsatz einer Fixkombination spricht, dass eine geringere Tablettenzahl die Therapietreue ansteigen lässt und somit eine adäquate Blutdruckkontrolle wahrscheinlicher macht. Bevorzugt in einer Kombination zum Einsatz kommen sollten RAS-Blocker, also ACE-Hemmer oder AT1-Antagonisten, Kalziumantagonisten und je nach metabolischer Situation Diuretika. Perfusion 2/2016

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Arterielle Hypertonie: Neues Konzept für die First-LineTherapie

Bei neu diagnostizierten Hypertoni- der kardiovaskulären Risikoreduktion kern vor allem mit einer Grad-1-Hy- aus großen Endpunktstudien wie beipertonie plädieren Experten für ein spielweise ASCOT vor. neues First-Line-Therapiekonzept, das statt einer Monotherapie eine initiale Kombinationstherapie mit der Überzeugende Evidenz aus Einstiegsdosierung der beiden Kom- aktuellen Studien binationspartner vorsieht. Der Vorteil dieser Strategie besteht in der Aussicht In einer randomisierten, doppelblinauf eine synergistisch bessere Wirk- den, kontrollierten Studie [5] mit 1.581 samkeit bei zugleich weniger Neben- Hypertonikern wurde unlängst mit eiwirkungen. Umgesetzt wurde dieses ner Viacoram®-Starttherapie (3,5 mg Konzept in der Perindopril/Amlodipin- Perindopril/2,5 mg Amlodipin) im VerFixkombination Viacoram®, die bei nur gleich zu einer initialen Monotherapie einmal täglicher Einnahme eine echte mit Perindopril 5 mg bzw. Amlodipin 24-Stunden-Blutdruckkontrolle er- 5 mg nach 8 Wochen mit –22,0/–13,6 laubt, da hierin der jeweils am längsten vs. –18,2/–10,5 vs. –21,8/–12,6 mmHg wirksame ACE-Hemmer und Kalzi- eine jeweils höhere Blutdrucksenumantagonist miteinander kombiniert kung erzielt. Vor allem gelangten mit wurden. Für beide Substanzen liegt der Fixkombination in optimaler Doüberdies ein umfassender Nachweis sierung nach 2 Monaten signifikant Von Anfang an mehr Patienten im Zielbereich (Blutdruck < 140/90 mmHg) n = 1.581

% kontrollierte Patienten

Für hypertone Patienten mit höherem kardiovaskulärem Risiko empfiehlt die aktuelle ESH/ESC-Leitlinie von Anfang an eine Kombinationstherapie [1]. Vor dem Hintergrund der jüngsten Daten aus der SPRINT-Studie [2] könnte für einige Patientengruppen der bislang geforderte Blutdruck-Zielbereich von <140/90 mmHg sogar noch abgesenkt werden. Gerade für die Kombination aus ACE-Hemmer und Kalziumantagonist liegt eine gute Evidenz zur kardiovaskulären Risikoreduktion vor. Für neu diagnostizierte Hypertonie-Patienten ab Grad 1 (leichter bis mittlerer Bluthochdruck) kann seit Kurzem hierfür eine First-Line-Therapie bestehend aus Perindopril plus Amlodipin verordnet werden.

VIACORAM® 3,5mg/2,5mg

Perindopril 5mg

Amlodipin 5mg

nach 2 Monaten

Abbildung 1: Mit einer initialen Perindopril/Amlodipin-Fixkombination (Viacoram®) erreichen nach 2 Monaten mehr Hypertoniker den Blutdruck-Zielwert <140/90 mmHg als unter der jeweiligen Monotherapie in höherer Dosierung [5]. © Verlag PERFUSION GmbH

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mehr Patienten in den Zielbereich von <140/90 mmHg (jeweils p<0,001) (Abb. 1). Dieser Befund deckt sich mit den Ergebnissen einer weiteren kontrollierten Studie [6] mit 1.774 Teilnehmern, in der unter dieser optimal dosierten Therapie nach einem Monat signifikant mehr Hypertoniker als unter einer initialen Monotherapie mit Val sartan 80 mg den Zielbereich erreichten (+22 %; p=0,005). Wichtig bei der Wahl einer Fixkombination ist neben der verlässlichen Wirksamkeit ebenso deren gute Verträglichkeit. Von besonderer Relevanz war daher, dass im Vergleich zu einem Beginn mit einer Perindopril- oder Amlodipin-Monotherapie für die optimal dosierte First-Line-Kombination eine bessere Verträglichkeit festgestellt wurde mit weniger Ödemen als unter Amlodipin (1,6 vs. 4,9 %) und weniger Husten als unter Perindopril (0,8 vs. 1,1 %). Auch kam es gegenüber einer Perindopril- bzw. AmlodipinMonotherapie seltener zu Therapieabbrüchen [5]. Damit erlaubt die bei Bedarf nach 4 Wochen auf eine Dosis von 7 mg/5 mg steigerbare Perindopril/Amlodipin-Fixkombination als neue FirstLine-Therapie bei neu diagnostizierten Hypertonikern (Grad 1) ein häufigeres Erreichen des Blutdruck-Zielbereichs und somit einen effektiven kardiovaskulären Schutz bei zugleich besserer Verträglichkeit. Dr. Michael Lohmann, Limburg an der Lahn Literatur 1 Mancia G et al. J Hypertens 2013;31: 1281-1357 2 Wright JT et al. N Engl J Med 2015;373: 2103-2116 3 Gradman AH et al. Hypertension 2013;61: 309-318 4 Ettehad D et al. Lancet 2016;387:957-967 5 Laurent S et al. J Hypertens 2015;33:653661 6 Mancia G et al. J Hypertens 2015;33:401411 Quelle: Symposium „Zeitgerechte Behandlung der arteriellen Hypertonie“ anlässlich des DGIM-Kongresses, Mannheim, 9. April 2016. Veranstalter: Servier Deutschland GmbH. Perfusion 2/2016

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Symptomatische KHK: Pluspunkte für eine stark antianginöse Fixkombination

Bis zu 40 % der Patienten mit stabiler KHK leiden trotz ihrer aktuellen antianginösen Therapie und auch nach einer PCI mit Stentimplantation unter wöchentlichen Angina-pectoris-Beschwerden. Einerseits führt die Koronarintervention nicht immer ans Ziel, weil die Patienten im Verlauf nicht selten erneut symptomatisch werden oder weil die PCI aufgrund nicht stentbarer peripherer Stenosen bzw. einer Mikroangiopathie von vornherein nicht die in sie gesteckten Erwartungen erfüllen konnte. Andererseits besteht auf der Ebene der medikamentösen Therapie oft das Problem, dass trotz anhaltender Angina-pectoris-Beschwerden der Betablocker infolge auftretender Nebenwirkungen und Intoleranz seitens der Patienten nicht ausreichen hoch dosiert werden kann. In solchen Fällen empfiehlt sich die leitliniengerechte Kombination des Betablockers mit Ivabradin, um über eine synergistisch gesteigerte antianginöse Effektivität eine Besserung von Symptomatik, Leistungsfähigkeit und Lebensqualität herbeizuführen. Noch einfacher lassen sich diese Therapieziele jetzt mit einer neuen Fixkombination aus Metoprolol und Ivabradin realisieren.

einer niedrigeren, besser verträglichen Dosis mit weniger negativ inotropen Effekten. Zum anderen entfaltet die Kombination mit Ivabradin durch dessen positive Effekte auf Hämodynamik, Myokardperfusion und Mikrozirkulation eine deutlich höhere antianginöse Wirksamkeit. Die nur unter Ivabradin gegebene belastungsabhängige Frequenzanpassung steigert überdies die Leistungsfähigkeit der Patienten. Die Praxistauglichkeit dieser Kombinationsstrategie wurde in der nicht interventionellen ADDITIONS-Studie unter Beweis gestellt, in die 2.330 meist ältere, multimorbide, oft bereits einer PCI unterzogene und durchweg mit einem Betablocker vorbehandelte KHK-Patienten eingeschlossen worden waren [1]. Durch die Kombination des Betablockers, bei dem es sich in 43 % der Fälle um Metoprolol handelte, mit Ivabradin kam es nach 4 Monaten zu einer signifikanten Besserung der Angina-pectoris-Symptomatik, Belastungsfähigkeit und Lebensqualität, wobei weder die Betablocker-Dosis noch eine frühere PCI einen signifikanten Einfluss auf den mit Ivabradin erzielten zusätzlichen Therapienutzen ausübten [1, 2].

Synergien von Betablocker und Ivabradin nutzen

Gute Evidenz für Metoprolol/ Ivabradin-Fixkombination

Gerade bei anhaltenden Angina-pectoris-Beschwerden mit unbefriedigender Frequenzkontrolle sollte gemäß der ESC-Leitlinie der Betablocker mit Ivabradin (Procoralan®) kombiniert werden. Dieses Vorgehen bietet gleich zwei Vorteile. Zum einen ermöglicht es die Anwendung des Betablockers in

Seit Kurzem ist die Kombination aus Metoprolol und Ivabradin auch als flexibel dosierbares Fixpräparat (Implicor®) erhältlich, was aufgrund der reduzierten Tablettenzahl die Chancen für eine gute Therapieadhärenz steigern dürfte. Die Rationale für diese Kombination leitet sich aus einer Post© Verlag PERFUSION GmbH

FORUM CARDIOLOGICUM

MITTEILUNGEN

ROTE LISTE® 2016: Offensive für fundierte Arzneimittelinformation in der Ausbildung jeweils p<0,0001

Metoprolol

Metoprolol +Ivabradin

n=877 Patienten

Metoprolol +Ivabradin

Abbildung 1: Ergebnis der ADDITIONS-Studie: Mit Metoprolol plus Ivabradin kam es zu einer signifikanten Reduktion der wöchentlichen Angina-pectoris-Beschwerden nach 1 und 4 Monaten [3].

hoc-Analyse der ADDITIONS-Studie zu 877 mit Metoprolol vorbehandelten KHK-Patienten ab [3]. Durch die Kombination mit Ivabradin kam es nach 4 Monaten zur Normalsierung der Herzfrequenz, vor allem aber zu einer signifikanten Abnahme der Anginapechtoris-Beschwerden pro Woche um 88 % (Abb. 1) wie auch des wöchentlichen Verbrauchs kurzwirksamer Nitrate um 87,5 % (je p<0,0001). Der Anteil der in die CCS-Klasse I eingestuften Patienten stieg von 29 auf 65 %, jener in den CCS-Klassen II und III sank von 51 auf 32 % bzw. von 19 auf 3 %. Die Besserung von Symptomatik und Belastungsfähigkeit ging einher mit einem klinisch relevanten Anstieg der Lebensqualität im EQ-5D-Index um 24 % (p<0,0001). Dass 72 bzw. 27 % der Studienärzte die Metoprolol/Ivabradin-Kombination als sehr gut bzw. gut verträglich einstuften, ist ein weiteres Indiz für die in der Praxis sichere Anwendung dieser Kombination. Kandidaten für die in vier patientenindividuellen Dosierungen verfügbare, zweimal täglich morgens und abends einzunehmende Metoprolol/IvabradinPerfusion 2/2016

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Fixkombination sind in erster Linie bereits auf Metoprolol eingestellte, noch symptomatische KHK-Patienten, bei denen die Einstellung auf Implicor® mit einer bei Bedarf sukzessiven Hochdosierung problemlos durchzuführen ist. Mit einem anderen Betablocker vorbehandelte KHK-Patienten sollten bei einem geplanten Umstieg auf die Fixkombination zuvor auf Metoprolol eingestellt werden oder dieser einfach beibehalten und frei mit Ivabradin kombiniert werden. Dr. Michael Lohmann, Limburg an der Lahn Literatur 1 Werdan K et al. Clin Res Cardiol 2012; 101:365-373 2 Werdan K et al. Adv Ther 2015;32:120137 3 Werdan K et al. Cardiology 2016;133:8390 Quelle: Symposium „Der Patient zwischen Klinik und Praxis – Herausforderungen und Möglichkeiten bei KHK und Herzinsuffizienz“ anlässlich des DGIM-Kongresses, Mannheim, 10. April 2016. Veranstalter: Servier Deutschland GmbH.

Mit der Veröffentlichung der aktuellen Daten der ROTE LISTE® 2016 werden zum ersten Mal 10.000 Exemplare kostenfrei an PTA-, MTA- und Schulen für Pflegekräfte ausgeliefert. Schon während ihrer Ausbildung erleichtert die Nutzung des Arzneimittelverzeichnisses den angehenden medizinischen Fachkräften die Orientierung in der Arzneimitteltherapie. Die Daten der ROTE LISTE® 2016 sind ab sofort digital und gedruckt verfügbar: • online (www.rote-liste.de) • als Smartphone-Version • als Buchausgabe • Daten im XML/ACCESS-Format • Intranet-Version • AMInfo-DVD • Win-CD Die aktualisierte Version des Arzneimittelverzeichnisses umfasst knapp 28.000 Medikamente. Diese sind in 5.246 Präparate-Einträgen mit 6.373 Darreichungsformen von 409 pharmazeutischen Unternehmen sowie von Vertreibern/Herstellern bestimmter Medizinprodukte sowie 7.088 Fachinformationen zusammengefasst. Die ROTE LISTE® bietet: • Prägnante, kurz gefasste Produktinformationen • Orientierung an Indikationen • Zusammenfassende Signaturen für die Übersicht von Gegenanzeigen, Anwendungsbeschränkungen, Nebenwirkungen, Wechselwirkungen, Intoxikationen, Warnhinweisen und Hinweisen von Wirkstoffgruppen • Hintergrundinformationen für die Praxis in den Sonderkapiteln In die Buchausgabe wurde in diesem Jahr ein grafischer Wegweiser integriert, um die Nutzung der umfangreichen Informationen zu erleichtern. S.M. ISBN-13: 978-3-946057-00-0, Abonnement: 978-3-946057-01-7; Preis: 78.- € inkl. MwSt., zzgl. Versandkosten, : www.rote-liste.de © Verlag PERFUSION GmbH

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GLP-1-Rezeptor-Agonist Liraglutid – eine neue Option zur Gewichtsreduktion Mit Liraglutid 3 mg (Saxenda®) steht Menschen mit Adipositas in Deutschland seit dem 1. April 2016 eine neue Therapieoption zur Gewichtsreduktion zur Verfügung. Der bislang einzige zur Behandlung der Adipositas zugelassene GLP-1-Rezeptor-Agonist kann als Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Ernährung und verstärkter körperlicher Aktivität eine signifikante Gewichtsreduktion bewirken und dabei das Risiko möglicher schwerwiegender gesundheitlicher Folgen der Erkrankung verringern.

Stigmatisierung und Diskriminierung verbunden. Dies erhöht zusätzlich den Leidensdruck und kann zu Depression und einer schlechteren Lebensqualität führen. Aufgrund der möglichen schwerwiegenden physischen und psychischen Folgen von Adipositas muss diese als daher ernstzunehmende, therapiebedürftige Erkrankung angesehen werden.

Erhöhtes Mortalitätsrisiko durch Komorbiditäten

Bereits ein Gewichtsverlust von 5–10 % kann für die Gesundheit der Betroffenen von signifikantem großem Nutzen sein, denn dadurch können Komorbiditäten günstig beeinflusst und das Risiko für z.B. die Entwicklung eines Typ-2-Diabetes gesenkt werden [5–8]. Leider wird Adipositas immer noch zu selten diagnostiziert und behandelt. Doch selbst im günstigsten Fall kann die mit Diäten erreichte Gewichtsreduktion oft nicht aufrecht erhalten werden. Grund hierfür ist unter anderem, dass sich der Körper jedes Mal mit einem geringeren Energieverbrauch auf die Gewichtsabnahme einstellt und über Monate hinweg mit einem hormonell gesteigerten Hungeroder Appetitgefühl reagiert [9].

Die Zahl der Menschen mit Adipositas, d.h. einem Body-Mass-Index (BMI) von ≥30, hat sich seit 1980 fast verdoppelt. Gegenwärtig gelten weltweit rund 600 Millionen Menschen als adipös [1]. In Deutschland betrifft dies 23,3 % der Erwachsenen, also rund jeden Vierten [2]. Adipositas kann die Lebenswartung je nach Ausprägung um 2–10 Jahre verkürzen [3] und mit schwerwiegenden Komorbiditäten assoziiert sein, wie Typ-2-Diabetes, bestimmten Krebsarten, Arthrose, obstruktiver Schlafapnoe, Dyslipidämie und Herz-Kreislauf-Erkrankungen [1]. Diese machen Adipositas nicht nur zur weltweit fünfthäufigsten Todesursache, sie verursachen auch den Großteil der Behandlungskosten. Im deutschen Gesundheitssystem entstehen durch Adipositas und damit assoziierte Krankheiten direkte und indirekte Kosten von insgesamt etwa 13 Milliarden Euro (Stand 2008) [4]. Für die Patienten ist die Erkrankung zudem mit Perfusion 2/2016

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Schon eine geringe Gewichtsreduktion kann positive Effekte haben

Liraglutid schließt Behandlungslücke Gegenwärtige Basistherapie bei Übergewicht und leichteren Formen der Adipositas ist die Veränderung des Lebensstils mit Maßnahmen wie Ernährungsumstellung, Sport und Ver-

haltenstherapie. Langfristig wirksame operative Eingriffe wie das Anlegen eines Schlauchmagens oder ein Magenbypass bleiben hingegen Patienten mit schwerer Adipositas (BMI >40 oder BMI >35 und schwerwiegende Begleiterscheinungen) vorbehalten [10]. Für Betroffene, bei denen eine Umstellung des Lebensstils nicht ausreicht, oder solche, die eine bariatrische Therapie ablehnen, standen bisher kaum effektive Behandlungsoptionen zur Verfügung. Liraglutid 3 mg kann nun dazu beitragen, diese Therapielücke weiter zu schließen. Der GLP-1-Rezeptor-Agonist wirkt an spezifischen Rezeptoren im Gehirn, Pankreas und Magen-DarmTrakt zweifach [11]: Es reduziert das Hungergefühl im Gehirn und verlangsamt die Magenentleerung, wodurch das Sättigungsgefühl länger bestehen bleibt [12, 13]. Da Liraglutid 3 mg zudem die Produktion von Insulin steigert und die von Glukagon reduziert, trägt es gleichzeitig wesentlich zur Glukoseregulation im Körper bei [14]. SCALE™-Programm belegt Wirksamkeit und Verträglichkeit Liraglutid 3 mg (Saxenda®) wurde im März 2015 als bisher einziger GLP1-Rezeptor-Agonist in der EU zur Behandlung der Adipositas zugelassen. Es ist indiziert als Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Ernährung und verstärkter körperlicher Aktivität zur Gewichtsregulierung bei erwachsenen Patienten mit einem BMI ≥30 kg/m2 (Adipositas) oder einem BMI ≥27 kg/ m2 bis <30 kg/m2 (Übergewicht), wenn parallel mindestens eine gewichtsbedingte Begleiterkrankung (z.B. Fehlre© Verlag PERFUSION GmbH

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Liraglutid 3 mg Liraglutid 3 mg (Saxenda®) ist ein einmal täglich mittels eines Fertigpens zu verabreichendes Analogon zum natürlich vorkommenden menschlichen Darmhormon GLP-1 (Glucagon-like Peptide 1). GLP-1 ist an der Regulierung des Appetits beteiligt. Liraglutid ist zu 97 % homolog zur Aminosäuresequenz von humanem GLP-1. Wie das menschliche GLP-1 reguliert Saxenda® den Appetit und verringert die Nahrungsaufnahme. Das Hungergefühl wird reduziert und das Völle- und Sättigungsgefühl gesteigert. Saxenda® erhielt am 23. März 2015 die Arzneimittelzulassung für die EU. In der EU wird Liraglutid 3 mg als Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Ernährung und verstärkter körperlicher Aktivität zur Gewichtsregulierung bei erwachsenen Patienten mit einem Ausgangs-BMI von ≥30 kg/m² (Adipositas) oder mit einem BMI ≥27 kg/m² bis <30 kg/m² (Übergewicht) angewendet, bei denen mindestens eine gewichtsbedingte Begleiterkrankung wie z.B. Fehlregulation der glykämischen Kontrolle (Prädiabetes oder Typ-2-Diabetes), Hypertonie, Dyslipidämie oder ein obstruktives Schlaf-ApnoeSyndrom vorliegt [15].

gulation der glykämischen Kontrolle, Hypertonie, Dyslipidämie oder obstruktive Schlafapnoe) vorliegt [15]. Die Zulassung beruht auf den Ergebnissen des multinationalen Entwicklungsprogramms der Phase IIIa SCALE™. Diese umfasste 4 klinische Studien mit insgesamt mehr als 5.000 Patienten. Die größte der Studien, SCALE™ Obesity and Prediabetes, schloss 3.731 Patienten mit stabilem Gewicht nach nicht erfolgreicher Diät ein, die einen BMI ≥30 oder einen BMI ≥27 und Komorbiditäten aufwiesen [15]. Bei 61 % dieser Teilnehmer lag bei Studienbeginn zudem ein Prädiabetes vor. Nach Randomisierung im Verhältnis 2:1 erfolgte die Behandlung mit Liraglutid 3mg oder Placebo als Ergänzung zu einer hypokalorischen Diät (–500 kcal/Tag) und mehr Bewegung (150 min/Woche). Während der durchschnittliche Gewichtsverlust bei den mit Liraglutid 3 mg behandelten Teilnehmern nach 56 Wochen 8 % betrug, waren es in der Placebo-Gruppe nur 2,6 % (p<0,0001). Hierbei verloren 63,5 % der Teilnehmer in der VerumGruppe mindestens 5 % und 32,8 % mehr als 10 % ihres Körpergewichts. Im Vergleich zu Placebo ergaben sich unter Liraglutid 3 mg signifikante Verbesserungen hinsichtlich der kardiometabolischen Risikofaktoren systolischer Blutdruck und Taillenumfang. Perfusion 2/2016

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Bei den Patienten mit Prädiabetes kam es im Liraglutid-Arm zudem signifikant häufiger zu einem Rückgang dieser Symptomatik als in der PlaceboGruppe (69,2 % vs. 32,7 %; p<0,0001) [15]. Die voraussichtliche durchschnittliche Gewichtsabnahme bei früh auf die Behandlung mit Liraglutid 3 mg ansprechenden Patienten (definiert als Gewichtsabnahme ≥5 % nach 12 Wochen unter 3,0 mg/d) beträgt nach einem Jahr Behandlung 11,2 % des Ausgangsgewichts. Erreichen die Patienten nach 12-wöchiger Behandlung mit einer Dosis von 3,0 mg/Tag hingegen keine Verringerung des ursprünglichen Körpergewichts um mindestens 5 %, ist die Behandlung mit Liraglutid 3 mg abzusetzen [15]. Die langfristige Effektivität von Liraglutid 3 mg zeigte die Studie SCALE™ Maintenance mit 422 adipösen oder übergewichtigen Teilnehmern [16]. Patienten, die nach 12-wöchiger Behandlung mit Liraglutid 3 mg sowie kalorienarmer Diät und vermehrter Bewegung mindestens 5 % Körpergewicht verloren hatten, erzielten nach 56 Wochen einen weiteren Gewichtsverlust von durchschnittlich 6,2 %. Zudem konnten mehr als 80 % der Teilnehmer im Verum-Arm ihren Gewichtsverlust von mindestens 5 % nach 56 Wochen halten, gegenüber 48,9 %

unter Placebo. Die Hälfte der mit Liraglutid 3 mg Behandelten nah während dieser Zeit sogar weitere 5 % oder mehr ihres Körpergewichts ab [16]. Liraglutid 3 mg wurde in den Studien allgemein gut vertragen. Die häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren gastrointestinale Beschwerden (meist leicht bis mittelschwer), die in der Regel in den ersten Behandlungswochen auftraten und bei Fortsetzung der Behandlung innerhalb weniger Tage oder Wochen abnahmen [15]. Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur 1 World Health Organization. Adipositas und Diabetes Fact sheet N° 311. January 2015. Zugang unter: www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/ 2 Mensink GBM et al. Bundesgesundheitsbl 2013;56:786-794 3 Whitlock G et al. Lancet 2009;373:10831096 4 Knoll KP, Hauner H. Gesundheitsökonomie der Adipositas 2008;4:204-210 5 Dengo AL et al. Hypertension 2010;55: 855-856 6 Knowler WC et al. N Engl J Med 2002; 346:393-403 7 Sjöström L et al. N Engl J Med 2004; 351:2683-2693 8 Foster GD et al. Arch Intern Med 2009; 169:1619-1626 9 Sumithran P et al. N Engl J Med 2011; 365:1597-1604 10 Deutsche Adipositas-Gesellschaft (DAG). Interdisziplinäre Leitlinie der Qualität S3 zur Prävention und Therapie der Adipositas. Online verfügbar unter: www.adipositas-gesellschaft.de/fileadmin/ PDF/Leitlinien/S3_Adipositas_Praevention_Therapie_2014.pdf 11 Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology 2007;132:2131-2157 12 Flint A et al. J Clin Invest 1998;101:515520 13 Flint A et al. Int J Obes Relat Metab Disord 2001;25:781-792 14 Edwards CMB et al. Diabetes 1999;48:8693 15 Fachinformation Saxenda®, Stand: März 2015 16 Wadden TA et al. Int J Obes 2013;37: 1443-1451 © Verlag PERFUSION GmbH

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Abstracts of the 30th Annual Meeting of the German Atherosclerosis Society April 7–9, 2016

Part I: Abstracts of the Oral Presentations Metabolism and Inflammation The NADPH oxidase NOX2 mediates Toll-like receptor 2/6-dependent release of granulocyte macrophage colony-stimulating factor from endothelial cells Karsten Grote, Jutta Schuett, Raghav Oberoi, Ann-Kathrin Koch, Harald Schuett, Bernhard Schieffer Dept. of Cardiology and Angiology, Philipps University, Marburg, Germany Aims: In recent years, we particularly explored the effects of the Toll-like receptor (TLR) 2/6 ligand MALP-2 on vascular regeneration. In this regard we could show that MALP-2 mediates angiogenesis and reendothelialization following vascular injury. Particularly, endothelium-derived growth factors such as granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) seem to be responsible for these effects. Stimulation of TLRs on immune cells induces cytokine secretion and reactive oxygen species (ROS) production via the NADPH oxidase in order to organize the immune response. But also vascular endothelial cells are known to elicit immunological function by secreting immunomodulatory factors like GM-CSF. Since NADPH oxidase generated ROS are crucial for vascular signaling pathways, we here investigated the impact of NADPH Perfusion 2/2016

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oxidase signaling on TLR2/6-induced GM-CSF release. Methods: The TLR2/6-specific ligand MALP-2 was used for the stimulation of human umbilical vein endothelial cells (HUVECs). ROS formation was measured by dihydroethidium as well as by dihydrodichlorofluorescein and NADPH oxidase activity was measured by electron spin resonance spectroscopy. Gene expression was studied by qRT-PCR and ELISA. ROS-dependent GM-CSF expression was explored by the use of pharmacological inhibitors. Results: MALP-2 induced a transient increase in NADPH oxidase activation and ROS formation as well as GM-CSF mRNA expression and release (qRTPCR, ELISA, p<0.01). Inhibition by ROS scavengers (Tempol, Tiron) and NADPH oxidase inhibitors (DPI, apocynin, VAS2870) completely blocked MALP-2-induced GM-CSF mRNA expression and release (qRT-PCR, ELISA, p<0.01). In contrast, inhibition of other ROS-producing systems (NOsynthase, xanthine oxidase, cyclooxygenase, mitochondria) did not show any effect on MALP-2-induced GMCSF release. In addition, NADPH oxidase activators (PMA, angiotensin II, thrombin) or ROS donors (Menadione, DMNQ, H2O2, SNAP) alone did not result in GM-CSF secretion (ELISA). However, additional superoxide supply (DMNQ) augmented MALP-2-induced GM-CSF secretion and restored GM-CSF levels after NADPH oxidase inhibition. Vascular explants from

mice deficient for the NADPH oxidase subunit p47phox showed diminished GM-CSF release after ex vivo stimulation with MALP-2 (ELISA, p<0.01). MALP-2 stimulation increased mRNA expression of the major NADPH oxidase subunit Nox2 (qRT-PCR, p<0.05) and Nox2 inhibition (Phox-I2) prevented MALP-2-induced GM-CSF release (ELISA, p<0.01). Conclusion: Our findings identify a Nox2-containing NADPH oxidase as a crucial regulator of the immunological important growth factor GM-CSF after TLR2/6 stimulation in endothelial cells.

Platelet CD40 exacerbates atherosclerosis by transcellular activation of endothelial cells and leukocytes Norbert Gerdes1, Tom Seijkens2, Dirk Lievens1, Marijke J.E. Kuijpers3, Holger Winkels1, Oliver Soehnlein1, Johan W.M. Heemskerk3, Christian Weber1, Esther Lutgens1, 2 1 Institute for Cardiovascular Prevention (IPEK), Ludwig Maximilians University Munich, Germany 2 Dept. of Medical Biochemistry, Academic Medical Center, University of Amsterdam, The Netherlands 3 Dept. of Biochemistry, Cardiovascular Research Institute Maastricht (CARIM), Maastricht University, The Netherlands Objective: Beyond their eminent role in hemostasis and thrombosis, platelets are recognized as mediators of inflammation. Platelet CD40 ligand (CD40L, CD154) plays a key role in mediating platelet-induced inflammation in atherosclerosis. CD40, the receptor for CD40L, is present on platelets, however, the role of CD40 on this cell type is until now undefined. Approach and results: We found that in both mice and humans, platelet CD40 mediates the formation of platelet-leukocyte aggregates, and the release of CXCL4. Leukocytes were also less prone to adhere to CD40-deficient thrombi. However, platelet CD40 was not involved in platelet aggregation. Injection of activated platelets isolated from Cd40–/– Apoe–/– mice adhered less © Verlag PERFUSION GmbH

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to the endothelium upon injection into Apoe–/– mice when compared to CD40sufficient platelets. Furthermore, lack of CD40 on injected platelets led to reduced leukocyte recruitment to the carotid artery as assayed by intravital microscopy. This was accompanied by a decrease in endothelial VCAM-1, PECAM, VE-cadherin, and P-selectin expression. To investigate the effect of platelet CD40 in atherosclerosis, Apoe–/– mice received thrombin-activated Apoe–/– or Cd40–/– Apoe–/– platelets every 5 days for 12 weeks, starting at the age of 17 weeks, when atherosclerotic plaques had already formed. Compared to mice that received Apoe–/– platelets, those receiving Cd40–/– Apoe–/– platelets exhibited a >2-fold reduction in atherosclerosis. Plaques of mice receiving CD40-deficient platelets were less advanced, contained less macrophages, neutrophils, collagen, and displayed smaller lipid cores. Conclusion: Platelet CD40 plays a crucial role in inflammation by stimulating leukocyte activation and recruitment, and activation of endothelial cells, thereby promoting atherosclerosis.

protein level in M1-polarized macrophages in vitro. Similarly, AR activity was significantly higher in M1 macrophages. Also, AKR1B1 mRNA expression correlated positively with the M1 marker TNF (r=0.430, p=0.006) and negatively with the M2 marker MRC1 (r= –0.443, p=0.044). Increased AR expression in M1 macrophages depended on hyperglycemia. Similarly, SLC2A1 expression (coding for the glucose transporter GLUT1) was significantly higher in M1 than in M2 macrophages, while SLC2A2 (GLUT2) and SLC2A5 (GLUT5) expression were not increased. When analyzing AR expression in post mortem coronary artery plaque macrophages of eight different donors, a history of diabetes was associated with a significantly greater degree of heterogeneous macrophage AR expression supporting the in vivo relevance of our in vitro findings. We demonstrate that macrophage heterogeneity may be affected by cardiovascular risk factors such as hyperglycemia. Our data illustrate the complex interplay between systemic and local factors in atherogenesis.

Differential regulation of aldose reductase expression during macrophage polarization depends on hyperglycemia

GFAT1 phosphorylation by AMPK with subsequent decrease of O-GlcNAc levels promotes angiogenesis in endothelial cells

Christian Erbel, Gregor Rupp, Gabriele Domschke, Fabian Linden, Mohammadreza Akhavanpoor, Andreas O. Doesch, Hugo A. Katus, Christian A. Gleissner Dept. of Internal Medicine III, University Hospital Heidelberg, Germany

Darya Zibrova1, Franck Vandermoere2, Olga Göransson3, Mark Peggie4, Anne Knierim1, Katrin Spengler1, Benoit Viollet5, Nicholas A. Morrice2, Kei Sakamoto2, Regine Heller1 1 Institute of Molecular Cell Biology, University Hospital Jena, Germany 2 MRC Protein Phosphorylation Unit, College of Life Sciences, University of Dundee, UK 3 Dept. of Experimental Medical Sciences, Lund University, Sweden 4 Division of Signal Transduction Therapy, University of Dundee, UK 5 Institut Cochin, Université Paris Descartes, CNRS, France

Aldose reductase (AR, gene name AKR1B1) is the rate-limiting enzyme of the polyol pathway and has been associated with diabetes and atherosclerosis. AR is expressed by a subset of atherosclerotic plaque macrophages. Here, we sought to identify the mechanisms underlying this specific expression pattern. In human monocyte-derived macrophages, AR expression was increased at the mRNA and Perfusion 2/2016

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Aims: Adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK), a master sensor of the cellular energy levels,

contributes to an anti-inflammatory and anti-atherogenic phenotype of endothelial cells as well as to the regulation of angiogenesis. However, the molecular mechanisms mediating these functions remain elusive. We identified glutamine:fructose-6-phosphate amidotransferase 1 (GFAT1) as a potential AMPK substrate with serine 243 as a phosphorylation site in mouse embryonic fibroblasts. GFAT1 is the ratelimiting enzyme of the hexosamine biosynthesis pathway (HBP), which converts glucose to UDP-N-acetylglucosamine (UDP-GlcNAc). The latter mediates posttranslational modification (O-GlcNAcylation) of various cellular proteins. The current study was aimed at characterizing GFAT1 as an AMPK substrate in endothelial cells and a possible functional role of the AMPK-GFAT axis in angiogenesis. Material and methods: Experiments were performed in human umbilical vein endothelial cells (HUVEC), in which AMPK was downregulated by specific siRNAs or stimulated with 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside (AICAR) or vascular endothelial growth factor (VEGF). The phosphorylation states of AMPK and its substrates were determined by immunoblotting of total lysates or immunoprecipitates. Total O-GlcNAc levels were analysed by immunoblotting using an anti-O-GlcNAc antibody. To investigate the involvement of HBP in angiogenesis, sprouting of capillarylike structures from the endothelial cell spheroids was evaluated in the presence or absence of the GFAT antagonist 6-diazo-5-oxonorleucine (DON) or after downregulation of GFAT1 by siRNA. To verify the role of AMPKmediated GFAT1 phosphorylation at serine 243, a HUVEC cell line was generated, in which the non-phosphorylatable S243A-GFAT1 mutant was overexpressed. Results: The chemical AMPK activator AICAR and VEGF, a major physiological AMPK agonist, increased GFAT1 phosphorylation in primary endothelial cells but not when the AMP© Verlag PERFUSION GmbH

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Ka catalytic subunits were downregulated by siRNAs. O-GlcNAcylation was considerably increased in HUVEC with AMPKa double knockdown. Oppositely, O-GlcNAc levels were decreased in cells treated with AICAR but the inhibitory effect of AICAR on protein O-GlcNAcylation was low in HUVEC expressing the S243A-GFAT1 mutant. Together these data suggest that AMPK inhibits GFAT1 activity by phosphorylating its serine residue 243. Pharmacological inhibition or downregulation of GFAT1 increased basal and VEGF-induced angiogenesis indicating that the HBP has an antiangiogenic role which may be counteracted by AMPK. Indeed, when the inhibitory phosphorylation by AMPK was prevented by introduction of the S243AGFAT1 mutant, VEGF-induced angiogenesis was decreased. Conclusions: The present study verifies GFAT1 as an AMPK substrate in endothelial cells. By phosphorylating GFAT1 at serine 243, AMPK decreases O-GlcNAc levels of endothelial proteins and thereby regulates angiogenesis in response to the physiological stimulus VEGF. Our findings provide novel insights into the role of HBP in angiogenesis and suggest that targeting AMPK in endothelium might improve disturbed angiogenesis in conditions of high HBP activity as seen in hyperglycemia. The AMPK/GFAT1 axis represents a novel angiogenic pathway activated by VEGF.

Crataegus extract WS® 1442 improves vascular function in diet-induced obese mice Ning Xia1, Enrico Schramm2, Egon Koch2, Martin Burkart2, Gisela Reifenberg1, Ulrich Förstermann1, Huige Li1 1 Dept. of Pharmacology, Johannes Gutenberg University Medical Center, Mainz, Germany 2 Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany Aims: We have recently shown that perivascular adipose tissue (PVAT) Perfusion 2/2016

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plays a crucial role in obesity-induced vascular dysfunction. The aim of the present study is to investigate the therapeutic potential of Crataegus extract WS® 1442 for obesity-induced vascular dysfunction and the contribution of PVAT to the effects. Methods: Obesity was induced in male C57BL/6J mice with high-fat diet (HFD, 60 % energy from fat). Results: In PVAT-free aortas isolated from male C57BL/6J mice fed a high-fat diet (HFD) for 22 weeks, the endothelium-dependent nitric oxide (NO)-mediated vasodilator response to acetylcholine remained normal. In contrast, a clear reduction in the vasodilator response to acetylcholine was observed in aortas from obese mice when PVAT was left in place. These results suggest that the reason for vascular dysfunction in diet-induced obese mice is a PVAT dysfunction rather than an endothelial dysfunction. Treatment of HFD mice during the last 4 weeks with Crataegus extract WS® 1442 (150 mg/ kg/day) completely normalized vascular function in PVAT-containing aorta. The expression of endothelial NO synthase (eNOS) was not changed by WS® 1442, neither in PVAT nor in aorta. Phosphorylation at serine 1177 is the most important positive modulation of eNOS activity. HFD-induced obesity was associated with a reduction in eNOS phosphorylation at serine 1177 in PVAT, but not in aorta. WS® 1442 treatment significantly improved eNOS serine 1177 phosphorylation selectively in PVAT but had no effect in aorta. A major upstream kinase for eNOS serine 1177 phosphorylation is Akt. The activity of this kinase is inhibited in the PVAT of HFD mice, which was largely reversed by WS® 1442 treatment. In addition, WS® 1442 treatment enhanced the mRNA expression of the NAD-dependent deacetylase sirtuin-1 (SIRT1), known also as a longevity gene. The activity of SIRT1 depends, among others, on the intracellular content of its cofactor NAD. WS® 1442 treatment led to an upregulation of nicotinamide phosphoribosyltrans-

ferase (Nampt), a rate-limiting enzyme in the salvage pathway of NAD biosynthesis. One of the non-histone substrates of SIRT1 is eNOS. Deacetylation of eNOS at lysine residues 494 and 504 by SIRT1 enhances the activity of the eNOS enzyme. Currently, we are studying the effect of WS® 1442 on NAD synthesis, SIRT1 activity, and eNOS (de)acetylation. Conclusions: Crataegus extract WS® 1442 reverses obesity-induced vascular dysfunction by improving PVAT function. The molecular mechanisms may involve eNOS phosphorylation at serine 1177 and upregulation of SIRT1 activity.

Molecular Anti-Aging Effects of Exercise and Lifestyle p27 links caffeine effects to mitochondrial function in the cardiovascular system Joachim Altschmied, Judith Haendeler IUF – Leibniz Research Institute for Environmental Medicine, Duesseldorf, Germany Introduction and aims: Caffeine is one of the most widely used drugs in the world. Recent studies have shown a protective effect of caffeine on the cardiovascular system. We have shown that concentrations of caffeine, which can be measured in the serum after moderate coffee consumption (5 cups, 50 µM), enhanced the migratory capacity of endothelial cells (EC). Therefore, we wanted to identify the molecular link between caffeine, mitochondrial energy metabolism and migration. Results: Surprisingly, we found that caffeine induces the translocation of p27/Kip1 (p27), originally identified as a cell cycle inhibitor, into the mitochondria. Reducing p27 with siRNA inhibited caffeine induced migration. Next we cloned mitochondrially targeted p27 (mitop27) and nuclear targeted p27 © Verlag PERFUSION GmbH

ABSTRACTS

(nucp27) to investigate the effects of p27 localization on mitochondrial energy metabolism and migration. Whereas overexpression of nucp27 decreased basal migration, overexpression of mitop27 increased migration, mitochondrial ATP production and the mitochondrial membrane potential. Along the same lines, only overexpression of mitop27, but not nuclear p27, rescued the complete loss of migratory capacity induced by knockdown of p27. To investigate the connection of caffeine and p27 also in vivo, we performed microarray analysis of hearts from wildtype and p27-deficient mice treated with caffeine (0.1 % = 50 µM serum concentration) in their drinking water for 10 days to exclude central nervous system effects. Caffeine induced expression of several genes involved in mitochondrial biogenesis and mitochondrial energy metabolism only in wildtype mice demonstrating a crucial role for p27 in enhanced mitochondrial function. Conclusion: Therefore, caffeine seems to have a dual function, a short term translocation of p27 to the mitochondria improving their function and in the long run a change in gene expression leading to mitochondrial biogenesis.

Atherosclerosis and Heart Failure Non-coding RNAs in angiogenesis – role for tissue remodelling Jan Fiedler Institute of Molecular and Translational Therapeutic Strategies (IMTTS), Hannover Medical School, Germany Background: Long non-coding RNAs (lncRNA) are a subclass of regulatory RNAs for which expression and function in human endothelial cells and angiogenic processes is weakly studied. Objective: We discovered hypoxiasensitive human lncRNAs via nextPerfusion 2/2016

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generation RNA sequencing (RNASeq) and microarray approaches. To address their functional importance in angiogenic processes, several endothelial lncRNAs were characterized for their angiogenic characteristics in vitro and ex vivo. Methods and results: RNA-Seq and microarray-derived data showed specific endothelial lncRNA expression changes after hypoxia. Validation experiments confirmed strong hypoxia-dependent activation of the two intergenic lncRNAs LINC00323 (lnc-DSCAM-1) and MIR503HG (lncPLAC1-1). Silencing of these lncRNA transcripts led to angiogenic defects including repression of growth factor signalling and/or the key endothelial transcription factor GATA2. Endothelial loss of these hypoxia-driven lncRNAs impaired cell cycle control and inhibited capillary formation. Potential clinical importance of these endothelial lncRNAs for vascular structural integrity was demonstrated in an ex vivo model of human induced pluripotency stem cell (iPSC)-based engineered heart tissue (EHT). Conclusions: We here report an expression atlas of human hypoxiasensitive lncRNAs and identified two lncRNAs with important functions to sustain endothelial cell biology. LncRNAs hold great promise to serve as important future targets of cardiovascular disease.

Extracellular matrix reorganisation in pathologic myocardial remodelling: identification of novel biomarkers and targets for antibody based pharmacodelivery Marcus Franz1, Dario Neri2, Christian Schulze1, Alexander Berndt3 1 Dept. of Internal Medicine I, Jena University Hospital, Germany 2 Dept. of Chemistry and Applied Biosciences, Swiss Federal Institute of Technology, ETH Zürich, Switzerland 3 Institute of Pathology, Jena University Hospital, Germany

Heart failure, both with preserved (HFpEF) and reduced (HFrEF) left ventricular ejection fraction, is a complex clinical syndrome leading to severe heart failure symptoms and thereby resulting in a reduced quality of life as well as prognosis of patients. Moreover, pulmonary hypertension due to left heart disease might occur which worsens symptoms and further increases mortality. The most frequent underlying cardiac disorders are hypertensive heart disease (HHD), ischemic (ICM), valvular (VCM) and also dilated (DCM) cardiomyopathy. Myocardial tissue remodelling is a common phenomenon occurring in all these disorders and includes not only alterations of cardiac myocytes but also activation of cardiac fibroblasts and a structural and functional reorganisation of the cardiac extracellular matrix (cECM). The latter process entails the re-expression of fetal variants of the cell adhesion modulating proteins fibronectin (Fn) and tenascin-C (Tn-C), which are virtually absent in healthy adult hearts. Thus, these molecules qualify as excellent novel biomarkers and also therapeutic targets using human recombinant antibodies fused with cytokines (immunocytokines). We descriptively analysed the fetal ECM reorganisation in patients suffering from different cardiovascular disorders both in tissue and in serum. Moreover, we established two representative animal models, a heart transplantation model that mimics both cardiac tissue and vascular remodelling as well as a model of induced pulmonary hypertension (IPH) specifically focussing on pulmonary vascular remodelling. Using these models, we evaluated the newly identified fetal cECM markers as target molecules for antibody based targeted delivery of diagnostic (e.g., radionuclides) or therapeutic (cytokines) agents directly to the side of pathologic myocardial remodelling.

ABSTRACTS The gut hormone glucagon-like peptide 1 (GLP-1) is increased in response to myocardial infarction and improves left ventricular function in a GLP-1 receptor-dependent manner Sebastian Diebold, Julia Möllmann, Florian Kahles, Corinna Lebherz, Nikolaus Marx, Michael Lehrke University Hospital of the RWTH Aachen, Germany Purpose: The incretin hormone GLP-1 is secreted from the gut in response to nutritional stimuli. In addition, GLP-1 secretion was recently found to be increased in response to inflammatory stimuli including acute myocardial infarction. Functionally, GLP-1 improves glucose metabolism by augmenting insulin secretion from the pancreas, while also exhibiting cardioprotective properties by as of yet unknown mechanisms. We here characterize the functional relevance of GLP-1 for left ventricular function during acute myocardial ischemia. Methods and results: GLP-1 secretion was increased in the mouse LAD ligation model of myocardial infarction in a time-dependent manner. Pretreated mice with the DPP-4 inhibitor linagliptin (3 mg/kg mouse), a drug that prolongs GLP-1 half-life, improved left ventricular function as assessed by millar catheter under dobutamine stress conditions (dp/dt: 8362±2031 mmHg/s (control, n=16) to 10101±1690 mmHg/s (linagliptin, n=10, p<0.05). This cardioprotective efficacy of DPP-4 inhibition was abrogated in GLP-1 receptor knockout mice (dp/dt: 9928±738 mmHg/s (control) to 10018±1970 mmHg/s (linagliptin, n=5/group, p=0.9) or by treatment with the GLP-1 receptor antagonist exendin-9 (dp/dt: 8362±2031 mmHg/s (control n=16) to 6602±960 mmHg/s (exendin-9, n=7, p<0.05), suggesting cardioprotective efficacy of DPP4 inhibition to depend on augmented GLP-1 action during acute myocardial ischemia. Consistently, similar cardioprotective efficacy was achieved by acute administration of GLP-1 (100 nm/ kg mouse) prior to myocardial infarcPerfusion 2/2016

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tion (dp/dt: 8362±2031 mmHg/s (control, n=16) to 10469±1596 mmHg/s (GLP-1, n=8, p<0.05). Mechanistically, this was associated with a GLP-1 dependent increase of AMPK phosphorylation. Conclusion: These findings demonstrate increased GLP-1 secretion during acute myocardial infarction and a GLP-1 receptor-dependent protective effect of GLP-1 on left ventricular function.

Identification of the “vasoconstriction inhibiting factor” (VIF), a potent endogenous cofactor of angiotensin II acting on the AT2 receptor Vera Jankowski1, Yaw Asare1, Elisa Liehn1, Heike Bruck2, Nikolaus Marx3, Georg Heinze4, Joachim Jankowski1, 5 1 Institute of Molecular Cardiovascular Research, University Hospital of the RWTH Aachen, Germany 2 Dept. of Nephrology, University Hospital Essen, University of Duisburg-Essen, Germany 3 Dept. of Internal Medicine I – Cardiology, University Hospital of the RWTH Aachen, Germany 4 Center for Medical Statistics, Informatics and Intelligent Systems, Section for Clinical Biometrics, Medical University of Vienna, Austria 5 School for Cardiovascular Diseases (CARIM), University of Maastricht, The Netherlands Aims: The renin-angiotensin system (RAS) and especially the angiotensin peptides play a central role in blood pressure regulation. Here, we hypo thesize that a yet unknown peptide is involved in the action of Ang 2 modulating the vasoregulatory Ang II effects as a cofactor. Methods: The peptide was isolated from bovine adrenal glands chromatographically. Chromatographic fractions with vasodilatory properties were fractionated to homogeneity, and the underlying cofactor of Ang II was identified. The effects of this peptide on vasoconstriction were evaluated in vitro using isolated perfused rat kidney, isolated aortic rings, a myograph, in-vivo in an

animal model, and the affinity of the peptide to the receptor mediating these effects was identified. The plasma concentration in humans was quantified in chronic kidney disease (CKD) patients, heart failure patients and healthy control subjects. Results: The amino acid sequence of the endogenous cofactor of Ang II isolated from bovine adrenal glands was HSSYEDELSEVLEKPNDQAE PKEVTEEVSSKDAAE, which is a degradation product of chromogranin A. The amino acid sequence of the peptide isolated from human plasma was HSGFEDELSEVLENQSSQAELKEAVEEPSSKDVME. Both peptides diminished significantly the vasoconstrictive effect of Ang II in vitro. Based on the vasoregulatory effects on the Ang II actions, we named the peptide “vasoconstriction inhibiting factor” (VIF). The vasoregulatory effects of VIF are mediated by the AT-2 receptor. VIF impairs Ang II-induced phosphorylation of the p38MAPK pathway but not of ERK1/2. The vasodilatory shortterm and long-term effects were confirmed in-vivo. The plasma concentration of VIF was significantly increased in CKD patients as well as in patients suffering from heart failure compared to controls. Conclusions: VIF is a novel vasoregulatory peptide which modulates the vasoconstrictive effects of Ang II by acting on the AT2 receptor. It is likely that this increase in VIF may serve as a counter-regulatory effect to defend against hypertension. The identification of this new target may help us to understand the pathophysiology of renal and heart failure and may form a basis for the development of new strategies for the prevention and treatment of cardiovascular disease in these patients.

ABSTRACTS

New insights into mitochondrial telomerase reverse transcriptase in the cardiovascular system Judith Haendeler, Joachim Altschmied IUF – Leibniz Research Institute for Environmental Medicine, Duesseldorf, Germany Introduction: The enzyme telomerase is known to prevent telomere shortening, which occurs during each cell division. We recently demonstrated that its catalytic subunit telomerase reverse transcriptase (TERT) is not only localized in the nucleus but also in mitochondria of primary cells and cell lines. Protection against apoptosis, regulation of gene expression and reduction of reactive oxygen species (ROS) generation are described as telomere-independent functions of TERT. However, the exact role of mitochondrial TERT in these processes has not been defined. Therefore, we developed new cell and mouse models to dissect this role in cellular functions. Results: Knock down of total TERT led to increased reactive oxygen species (ROS) production in the cytosol and mitochondria. Moreover, heart mitochondria from TERT-deficient mice showed reduced respiration. To analyze specifically the functions of TERT dependent on its localization, we lentivirally produced mouse fibroblast cell lines with mitochondrial targeted TERT on a TERT-deficient background. Moreover, we generated mouse models with compartment specific localized TERT. We analyzed differences in apoptosis rates, mitochondrial ROS formation, ATP production and myofibroblast differentiation capacity in those cells. We observed reduced levels of mitochondrial ROS and a decrease in apoptosis rates. ATP production as well as the ability to differentiate into myofibroblasts after TGFbeta treatment was enhanced in cells with mitochondrial targeted TERT. We are currently analyzing the impact of compartment specificity of TERT on protection against apoptosis, ROS generation and alteration of ATPproduction induced by carbon black naPerfusion 2/2016

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noparticles, as a major constituent of air pollution. Conclusion: With these models, we are able to identify the role of mitochondrial TERT in cardiovascular diseases and aging.

Exposure to air pollution aggravates acute myocardial infarction via alveolar macrophage inflammation Ingo Hilgendorf1, Timoteo Marchini1, 2, Dennis Wolf1, Bianca Dufner1, Maximilian Mauler1, Daniel Duerschmied1, Christoph Bode1, Pablo A. Evelson3, Andreas Zirlik1 1 Atherogenesis Research Group, Cardiology and Angiology I, University Heart Center, University of Freiburg, Germany 2 Instituto de Bioquímica y Medicina Molecular (IBIMOL UBA-CONICET), Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires, Argentina 3 School of Science and Technology, National University of General San Martín, Buenos Aires, Argentina Background: Clinical, but not experimental data suggests that exposure to air pollution particulate matter (PM) increases the risk and severity of myocardial infarction (MI) in humans. Here, we aimed to investigate the mechanisms by which PM exposure influences MI healing in an experimental mouse model. Methods and results: C57BL/6J mice were exposed to an air pollution particulate matter (PM) surrogate (Residual Oil Fly Ash) by intranasal installation on a daily basis with permanent ligation of the left anterior descending coronary artery (LAD). PM exposure resulted in increased inflammatory cell recruitment to the infarcted myocardium and adverse myocardial remodeling. Mechanistically, PM installation stimulated the inflammatory cytokine production by alveolar macrophages resulting in a 3-fold increase of circulating TNF-α. This led to the activation of integrin Mac1 on monocytes and of ICAM and VCAM on endothelial cells resulting in increased cell adhesion in vivo. Conse-

quently, selective depletion of alveolar macrophages prior to PM exposure blunted the surge of cytokines and leukocyte adhesion, and limited the accumulation of macrophages in MI tissue. Conclusion: Our data identify a novel functional link between air pollution, inflammatory pathways and healing of myocardial infarction, and emphasize the importance of environmental factors in cardiovascular disease.

How tissue compliance involves in remodeling of post-MI mouse heart? A multifactorial study by means of liquid-AFM investigations Mihaela Rusu, Adelina Curaj, Zhuojun Wu, Mareike Staudt, Alexander Schuh, Joachim Jankowski, Elisa Liehn Institute for Molecular Cardiovascular Research (IMCAR), University Hospital of the RWTH Aachen, Germany Background: Ventricular remodeling after myocardial infarction supposes massive extracellular matrix production and deposition resulting in fibrosis. While historically there has been significant emphasis regarding chemical regulators and signaling pathways, the role of matrix mechanisms on the integrity of heart tissue is barely addressed. Little is known about how stiffness at the mesoscale varies within different zones of a heart tissue (remote, scar and border) and how it would vary in time following myocardial infarction (MI). It is known that in various pathologies an acute loss of contractile elements and stiffening of myocardial elasticity are reflecting mechanical inefficiency, adverse recovery, and eventually heart failure. On the other hand, the local cells will collectively respond to the matrix stiffness variations; responsible processes for tissue development, regeneration, and repair. Methods: Following MI, heart mouse tissue sections were sampled at different post-MI times and subjected to liquid-atomic force microscopy (liquidAFM). Provided that sample surface © Verlag PERFUSION GmbH

ABSTRACTS

and cantilever undergo deformation while in dynamic contact a linear slope is generated in the stiffness contact regime. By analysis the shape of the force–distance curve, tissue properties, such as stiffness (Young’s modulus, E) are estimated by using the Derjagin, Muller, Toropov (DMT) model. Results: From the first post MI days the surface morphology is distinctly profiled in the different zones of heart tissue: far from scar, in the scar area, and border zone. At mesoscopic scale, all areas are populated by convoluted collageneous-type fibers residing into scaffolding structures for the heart tissue. Distinct edge morphology delineate the boundary between remote and scar areas. Those fibers alginate along the cardiomyocytes at the border zone. In the adjacent zone to the scar area heterogeneous size pores are present. This feature is indicative for the presence of a residual stress concentrated in the proximity of border zone, which further extends into the normal area developing large gaps between cardiomyocytes. Local reorganization of connective fibers (collagent, etc.) may extend stress transmission, because of e.g. external stimuli, cell generated traction forces, etc. The local stress concentration variation may occur throughout a cascade of fibre microruptures, thus inducing a local anisotropic stress /strain variation. Large biomechanical variation are expected to exhibit at the border zone (scar vs. remote areas), which via local morphological assemble/disassamble of connective fibers, presumably a gap remodeling occurs. Tissue is dynamically remodeled over time, thus affecting its mechanical behavior. The continuous remodeling process is pursued in distinct stiffness maps for all three regions: lower compliance in the scar compared to remote and border zone far and close to the border area. Conclusion: A progressive scar formation could be seen at both sides macroscopically as identified by cardiomyocyte disruption and subsequent abundance of collagen accumulation as seen at the mesoscopic scale. We Perfusion 2/2016

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proved that liquid AFM approach enables the identification at the mesoscale of dynamic changes in tissue structures. We believe that the mesoscale pore structure in the peri-infarct borderzone will help to alleviate biomechanical stress, prevent ultrastructural alterations, and improve cardiomyocyte viability, yielding a less stiff, more elastic, more mechanically efficient myocardium. This could ultimately prevent heart rupture and improve heart performance.

duction, resulting in the deposition of fibrin-rich-extracellular matrix. In parallel, neutrophils directly initiated reparatory phase processes by enhancing TGF-β1 expression in myofibroblasts, as evidenced in vitro as well as in vivo at mRNA and protein level. Therefore, the selective modulation of neutrophil functions aiming at inflammation processes, but preserving the effects on myofibroblasts might be a substantial option for improving myocardial healing after ischemic heart injury.

Neutrophils control fibroblast function after myocardial infarction

Altered pattern of circulating monocyte subpopulations in patients with different stages of coronary artery disease

Adelina Curaj, Sakine Simsekyilmaz, Mareike Staudt, Mihaela Rusu, Isabella Kanzler, Heidi Noels, Peter Boor, Barbara Mara Klinkhammer, Xiofang Li, Octavian Bucur, Cosmin Holeab, Alice Brinzea, Tolga Taha Sönmez, Adnan Kaabi, Martin Zenke, Nikolaus Marx, Vera Jankowski, Joachim Jankowski, Alexander Schuh, Elisa A. Liehn Institute for Molecular Cardiovascular Research (IMCAR), University Hospital of the RWTH Aachen, Germany Neutrophils are the first cells coming into the ischemic heart as a consequence of vascular occlusion. By sustaining the initial inflammation, neutrophils mediate ventricular scar remodeling, worsening of the heart function. Targeting neutrophils by an early anti-inflammatory therapy caused a decrease of tissue damages; however, impaired wound healing and increased cardiac rupture. Thus, patients suffering from acute myocardial infarction did not benefit from this therapeutic approach. Although a large number of studies investigated the mechanisms of scar formation in a very detailed manner, our present knowledge about the impact of neutrophils is very limited. Therefore, we investigated the direct effects of neutrophils on the specific processes of scar formation. We found out that, beside their pro-inflammatory effects, neutrophils regulate the proliferation and expansion of myofibroblasts by inhibiting the collagen pro-

Raghav Oberoi, Birgit Markus, Maren Luchtefeld, Jutta Schütt, Sabine Pankuweit, Karsten Grote, Bernhard Schieffer Dept. of Cardiology, Angiology and Internal Intensive Care, University Hospital of Marburg, Germany Background and objective: The development of arteriosclerosis is a multifactorial process and monocytes are known as key players in this scenario. The aim of the present study was to investigate the correlation of classical inflammatory (CD14++CD16─), intermediate (CD14+CD16+) and non-classical patrolling (CD14dimCD16+) circulating monocyte subpopulations in patients with different stages of coronary artery disease (CAD). Methods: Peripheral blood was collected from 225 angiographically documented CAD patients with a firsttime acute myocardial infarction (MI, n=110), CAD with a recurrence of MI (CAD+MI, n=46), stable CAD without any acute myocardial ischemia (CAD, n=69) or healthy control patients (n=51). Peripheral blood mononuclear cells (PBMC) were isolated from whole blood by ficoll gradient centrifugation. After negative selection, monocyte subpopulations were quantified according to their CD14/CD16 surface expression using established © Verlag PERFUSION GmbH

ABSTRACTS

protocols for FACS-analysis (LSR II BD Biosciences). The monocyte subpopulations were confirmed by means of different markers using real-time PCR (CCR2, CCR5, CXCR1, CX3CR1, IL13RA, Nur77, CLEC4D and SIGLEC10), which were in line with current literature underlining an adequate characterisation of the subsets. Results: The inflammatory (CD14++CD16─) and intermediate (CD14+CD16+) monocyte subpopulations were significantly increased in the peripheral blood of patients of all stages of CAD compared to healthy controls (p<0.05, p<0.01). However, the patrolling monocyte subpopulation (CD14dimCD16+) was significantly decreased in patients with MI and recurrence of MI compared to healthy controls and patients with stable CAD (P<0.01, p<0.001). Conclusion: Our results indicate that the inflammatory (CD14++CD16─) and intermediate (CD14+CD16+) monocyte subpopulations are increased in patients with CAD irrespective of acute ischemia and thereby potentially involved in maintaining the local inflammatory process within the diseased vessel wall. By contrast, the patrolling (CD14dimCD16+) monocyte subpopulation are solely decreased in patients with acute ischemia suggesting a shift between circulating monocyte sub populations in different stages of CAD.

Young Investigator Award Session Adventitial activation by sonic hedgehog signaling is critical for vascular remodeling Jan-Marcus Daniel, Jochen Dutzmann, Laura Korte, Johann Bauersachs, Daniel G. Sedding Dept. of Cardiology and Angiology, Hannover Medical School, Germany Background: Adventitial cells have been suggested to contribute to vascuPerfusion 2/2016

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lar remodeling processes, but the signaling pathways are largely unknown. Sonic hedgehog (Shh) is a regulator of vasculogenesis and promotes angiogenesis in the adult. Shh induces activation of its membrane-bound downstream protein Smoothened (Smo) and also other signaling pathways. Transcriptional changes mediated by the Gli family of transcription factors are referred to as canonical signaling and pathways excluding Gli are known as non-canonical signaling. Purpose: The aim of this study was to analyze the impact of the adventitial layer on vascular remodeling processes and to define the underlying cellular mechanisms. Methods and results: We dilated the femoral artery of C57BL/6J mice with a straight spring wire and found that the formation of a profound neointimal lesion at 21 days was preceded by high proliferation rates of adventitial fibroblasts and massive adventitial thickening at 7 and 14 days, as indicated by Ki-67 staining. The expression of Shh and Smo were robustly increased within injured arteries, as indicated by immunoblotting. Complete removal of the adventitial layer almost completely prevented neointima formation, whereas coating of the medial vascular layer of the femoral artery with the aortic adventitia restored the negative vascular remodeling process. In vitro, Shh and platelet-derived growth factor (PDGF)-BB strongly induced proliferation and migration of human adventitial fibroblasts (AoAF) compared with Shh or PDGF-BB alone. Importantly, the specific Smo inhibitor GDC-0449 (Vismodegib) nearly completely reversed the complementary effects of Shh and PDGFBB. Mechanistically, we found that PDGF-BB selectively induced trafficking of Smo to the plasma membrane of AoAF but not human coronary artery smooth muscle cells (SMC) or mesenchymal stem cells via activation of protein kinase A (PKA). The activation of Smo resulted in downstream signalling via RhoA but not the Gli family of

transcription factors. Following stimulation with Shh and PDGF-BB, the supernatant of AoAF but not leukocytes strongly induced proliferation and migration of SMC and this effect was also blocked by GDC-0449. In vivo, perivascular application of GDC-0449 via a thermo-sensitive gel significantly reduced neointima formation and proliferation of adventitial and neointimal cells following wireinduced injury. Following adventitial transplantation of ubiquitously GFP expressing mice after removal of the GFP negative adventitia, only very fiew GFP+ cells could be detected within the neointimal lesion. To investigate the potential paracrine effect of the activated adventitial layer, aortic adventitial grafts to the injured femoral artery were explanted at 14 days and incubated in serum-free media. Proliferation and migration rates of SMC in response to the supernatant of these grafts were significantly increased compared with the supernatant of native aortic adventitia or neointimal/ medial samples. Further protein array analyses of these supernatants identified the upregulation of the same pattern of growth factors/cytokines as in the supernatant of Shh and PDGF-BB stimulated AoAF (especially interleukin-6 and -8). Conclusion: Dilation of the murine femoral artery is immediately followed by adventitial enrichment of cytokine-producing fibroblasts, whose paracrine function is essential for the sustained inflammatory response and the subsequent proliferation and migration of local SMC. Notably, these cells do not directly contribute to the neointimal lesion. Mechanistically, AoAF cytokine production is under the predominant control of non-canonical Shh signaling.

ABSTRACTS Discoidin domain receptor-1 (DDR-1) regulates the release of calcifying extracellular vesicles in vascular smooth muscle cell-mediated fibro calcific responses through the TGF-β pathway Jona B. Krohn1, 6, Joshua D. Hutcheson2, Eduardo Martínez-Martínez1, Carlijn Bouten3, Sergio Bertazzo4, Michelle P. Bendeck5, Christian A. Gleissner6, Elena Aikawa1, 2 1 Center for Excellence in Vascular Biology, Harvard Medical School, Boston, MA, USA 2 Center for Interdisciplinary Cardiovascular Sciences, Harvard Medical School, Boston, MA, USA 3 Dept. of Biomedical Engineering, Eindhoven University of Technology, The Netherlands 4 Dept. of Medical Physics & Biomedical Engineering, University College London, UK 5 Dept. of Laboratory Medicine and Pathobiology, University of Toronto, ON, Canada 6 Dept. of Cardiology, University Hospital Heidelberg, Germany Objective: Collagen accumulation and calcification are major determinants of atherosclerotic plaque stability. Extracellular vesicle (EV)-derived microcalcifications in the collagen-poor fibrous cap may promote plaque rupture. The collagen receptor discoidin domain receptor-1 (DDR-1) has been shown to regulate plaque formation in vivo; however, its role in linking vascular fibrotic and calcific responses remains unknown. We hypothesize that DDR1 regulates the release of calcifying EVs in vascular smooth muscle cells (vSMCs) through the TGF-β pathway. Methods and results: For in vitro experiments, VSMCs from the carotid arteries of wild type and DDR-1–/– mice (n=5-10 per group) were cultured in normal or calcifying media. At days 14 and 21, vSMCs were harvested and EVs isolated for analysis. Additionally, an in vivo study was carried out using the aortic arches of LDL-R–/– mice and DDR-1–/– LDL-R–/– littermates on a 24-week high fat diet (n=6 per group). Compared to wild type, DDR1–/– vSMCs exhibited a 4-fold increase in EV release (p<0.001) detected by Perfusion 2/2016

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nanoparticle tracking analysis (NTA) and transmission electron microscopy (TEM), concomitant with elevated alkaline phosphatase activity (p<0.0001) as a hallmark of EV calcific potential. The DDR-1–/– phenotype is characterized in vitro by increased mineralization (Alizarin Red S and Osteosense; p<0.01) and amorphous collagen deposition detected by a fluorescent collagen probe (p<0.001). In our in vivo model, we observed a consistent increase in fibrotic collagen deposition detected by picrosirius red stain (p=0.01) combined with abundant vesicular particles in association with compact calcifications in the DDR-1–/– LDL-R–/– aortas visualized by density-dependent color scanning electron microscopy (DDCSEM). We further identified a novel link between DDR-1 and the TGF-β pathway implicated in vascular fibrosis and calcification. TGF-β1 expression and release by DDR-1–/– vSMCs increased under calcifying conditions in vitro (p<0.001) and in areas of plaque formation in DDR-1–/– LDL-R–/– vasculature in vivo. Analysis of canonical and non-canonical TGF-β pathways showed a significant activation of p38 phosphorylation and suppression of phosphorylated Smad3 in DDR-1–/– models in vitro and in vivo. Conversely, inhibition of either TGF-β receptor-I or phospho-p38 reversed the fibro-calcific DDR-1–/– phenotype, confirming a causal link between DDR-1 and TGF-β in EV-mediated fibrocalcific responses. Conclusion: DDR-1 interferes with TGF-β signaling to restrict EV-induced mineralization and fibrosis in vSMCs, governing the SMC-mediated vascular fibrocalcific response. We hereby establish the DDR-1-TGF-β axis as a novel regulatory mechanism of cell-matrix homeostasis in atherosclerotic plaque formation.

GLP-1 (9-37) reduces cardial glucose uptake and improves left ventricular function in a model of myocardial hypertrophy Julia Möllmann, Robert Stöhr, Will A. Coumans, Oliver Winz, Andreas T. Vogg, Hans-Jürgen Kaiser, Corinna Lebherz, Felix M. Mottaghy, Joost J. Luiken, Jan F. Glatz, Nikolaus Marx, Michael Lehrke University Hospital of the RWTH Aachen, Germany Objective: Myocardial hypertrophy is a state of increased myocardial glucose utilisation. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) is an incretin hormone, which gets secreted in response to food intake from intestinal L-cells of the gut. GLP1 leads to increased insulin secretion from the pancreas. Half-life of intact GLP-1 (7-37) is short with rapid cleavage via dipeptidylpeptidase 4 (DPP 4) creating the GLP-1 (9-36) metabolite, which does not stimulate insulin secretion. Interestingly, GLP-1 (7-37) and GLP-1 (9-37) have similarly been found to hold cardioprotective effects with yet unknown mechanism. In this study we compared the myocardial function of both peptides using the mouse model of TAC (transverse aortic constriction) induced left ventricular hypertrophy. Methods and results: An adeno-associated viral vector system was applied to overexpress GLP-1 (7-36) and GLP1 (9-36) in comparison to Lac Z (control) in C57BL/6J mice before TAC procedure. As expected, GLP-1 (7-37) increased insulin secretion (p<0.05), improved systemic glucose tolerance (p<0,001) and augmented myocardial glucose uptake by trend (p=0.248) using F18-FDG-PET 5 weeks post TAC procedure. This was accompanied by increased expression of the insulindependent glucose transporter Glut4 in the heart of GLP-1 (7-37)-treated animals. In contrast, GLP-1 (9-37) did not affect systemic glucose metabolism but reduced myocardial glucose uptake relative to Lac Z (p<0.05; n=7–11 per group) with reduced expression of the insulin-independent glucose transporter Glut1 (p<0.05; n=6–7). Simultane© Verlag PERFUSION GmbH

ABSTRACTS

ously, GLP-1 (9-37) increased myocardial CD36 expression as a relevant fatty acid transporter (p<0.01; n=6), suggesting a shift of substrate utilisation. Furthermore, both peptides reduced cardiac hypertrophy (p<0.01; n=11–14 per group) but only GLP-1 (9-37) metabolite improved left ventricular function as detected by millar catheter (p<0.05; n=13–16 per group). We consequently speculated GLP-1 (7-37)-dependent insulin secretion to hold detrimental effects on myocardial function and indeed found daily insulin injection to impair the GLP-1 (9-37)dependent improvement of left ventricular function (p<0.05; n=4–13). Conclusion: GLP-1 (9-37) reduces cardiac hypertrophy and improves left ventricular function in the TAC model, which is accompanied by reduced myocardial glucose utilisation. In contrast, GLP-1 (7-37) increases myocardial glucose uptake in an insulin-dependent manner, which relative to GLP-1 (9-37) treatment has detrimental effects.

Inhibition of microRNA-100 stimulates atherosclerotic lesion formation in mice, whereas an overexpression of this microRNA seems to have a beneficial effect and microRNA-100 expression levels correlate with the atherosclerotic plaque phenotype in humans Franziska Pankratz1, Caterina Jaenich1, Gerard Pasterkamp2, Christoph Bode1, Sebastian Grundmann1 1 Dept. of Cardiology and Angiology I, University Heart Center Freiburg, Germany 2 Dept. of Experimental Cardiology, University Medical Center Utrecht, The Netherlands Background: MicroRNAs are small non-coding RNAs, which influence many biological processes by regulating several mRNAs. Recently, we could show an essential regulatory function of microRNA-100 (miR-100) in the endothelial inflammatory response. Overexpression of miR-100 in vitro and in vivo leads to a decrease in Perfusion 2/2016

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expression of at least three different adhesion molecules; ICAM-1, E-Selectin as well as VCAM-1 and subsequently, attenuates endothelial-leukocyte interaction in vitro and in vivo. These findings suggest a potential role of miR-100 in atherosclerotic lesion development. Methods and results: At the beginning of this study, we analyzed the impact of miR-100 inhibition on atherosclerotic lesion formation in mice using a cholesterol-conjugated antisense oligonucleotide specific for miR-100 (AntagomiR-100). LDLR–/– mice were set on a high cholesterol diet for 16 weeks and the AntagomiR-100 or the corresponding control compound (AntagomiR-cont.) was i.v. injected in intervals of four weeks. Subsequently, plaque size and composition of the aorta was analyzed by histological stainings. We found a strongly increased atherosclerotic lesion formation if miR-100 was inhibited accompanied with an enhanced number of infiltrating Mac-3 positive cells but a decreased amount of smooth muscle actin positive cells, indicating that an inhibition of miR100 destabilized the plaque. Next, we asked whether a pharmacological overexpression of miR-100 would have a protective effect regarding atherosclerotic lesion formation. LDLR–/– were set on high cholesterol diet for 8 weeks and an precursor oligonucleotide specific for miR-100 (Mirvana-100) or the corresponding control compound (Mirvana-cont.) was i.v. injected in time intervals of 4 weeks. We could confirm a successful overexpression of miR-100 in the aortic tissue and histological analysis of the aorta revealed a diminished plaque area in abdominal aorta as well as the aortic root. In addition, we found a reduced infiltration of the Mac3 positive macrophages population in the plaque area of aortic roots under condition of miR-100 overexpression, indicating a beneficial effect of miR100 also on plaque composition. As our findings on murine atherogenesis suggested that miR-100 might also play a modulating role in this chronic vas-

cular inflammatory disease in humans, we next measured miR-100 expression levels in samples of patients suffering from carotid artery disease obtained from the biobank “Athero-Express”. Plaque phenotype was characterized by histological quantification of macrophage, fat, collagen and smooth muscle content in the adjacent plaque area. RNA was isolated from atherosclerotic tissue obtained after carotid endarterectomy of 77 patients; 40 patients showed stable plaques characteristics, 37 had unstable atherosclerotic lesions and 10 non-diseased mammary arteries served as control. Taqman based Stemloop PCR revealed a significant suppression of miR-100 expression in unstable plaques compared to the stable lesions, while miR-100 expression was not significantly different in stable plaques compared to healthy arteries. Conclusion MiR-100 acts anti-inflammatory in chronic inflammatory vascular diseases by attenuating leukocyteendothelial interaction and thereby decreasing atherosclerotic lesion formation. Taken together, our data suggest that a therapeutic replacement of miR-100 could be a possible strategy for the treatment of chronic inflammatory vascular diseases such as atherosclerosis.

The influence of SOCS-1 deficiency on the gene expression profile of Ly6C+- and Ly6C–monocytes in an atherosclerotic mouse model Jutta Schütt1, Julian Kreutz1, Maren Luchtefeld1, Frank Rühle2, Anika Witten2, Bernhard Schieffer1, Monika Stoll2 1 Dept. of Cardiology and Angiology, Philipps University Marburg, Germany 2 Dept. of Human Genetics, University Münster, Germany Aims: Inflammatory processes are characterized by the involvement of different monocytic cell populations. In mice, different subsets of monocytes can be distinguished by the expression of Ly6C, a surface marker that is highly © Verlag PERFUSION GmbH

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expressed on inflammatory monocytes (Ly6C+) and to a lesser extent on patrolling monocytes (Ly6C–). Previous studies from our group revealed an aggravated accumulation of inflammatory Ly6C+-monocytes in atherosclerotic mice with a deficiency in suppressor of cytokine signalling (SOCS)-1. In the current study, the influence of the SOCS-1-mediated regulation of immune responses on the gene expression profile in Ly6C+- and Ly6C–-monocytes was analyzed by RNA microarray. Methods: Monocyte subsets (Ly6C+, Ly6C–) were isolated from 8 weeks old socs-1+/+ rag2–/– ldlr–/– (controls) and socs-1–/– rag2–/– ldlr–/– mice using fluorescence-activated cell sorting. Differential regulated genes were identified by MouseWG-6 v2.0 Expression BeadChip Mikroarrays (26766 transcripts). Subsequently, gene expression was validated by qRT-PCR for selected genes (p<0.05, n=4–6). Potential candidate genes were further analyzed in vitro by qRT-PCR, ELISA and foam cell assays using murine bone-marrow derived macrophages (BMDM). Results: Among other genes, microarray analyses revealed the formyl peptide receptor 2 (FPR2) to be differentially regulated in both Ly6C+ and Ly6C–-monocytes of the same genotype and SOCS-1 deficient vs competent monocytes of the same subset. In murine macrophages the expression of FPR2 was induced by pro-atherogenic stimuli like serum amyloid A (SAA). Furthermore, the SAA-induced expression of pro-atherogenic cytokines (TNF-α, IL-6) and chemokines (CCL2) was diminished by specific inhibition of FPR2 (WRW4). Additionally, the inhibition of FPR2 by WRW4 led to reduced M1 macrophage differentiation and foam cell formation. Conclusion: By genome-wide analysis we could identify FPR2 as a receptor that is linked to the formation of inflammatory M1 macrophages and is therefore directly related to the emergence of the systemic inflammatory reaction in atherosclerotic SOCS-1 knock-out mice. Perfusion 2/2016

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Inflammation and Atherosclerosis Plasma plant sterols and plant sterol intake vary across plant-based dietary patterns among adults from North America Dieter Lütjohann1, Karen Jaceldo-Siegl2, 3, Rawiwan Sirirat2, Ella Haddad2, 3 1 Institute of Clinical Chemistry and Clinical Pharmacology, University Clinics of Bonn, Germany 2 Adventist Health Studies, University of Loma Linda, CA, U.S.A. 3 Center for Nutrition, Healthy Lifestyles and Disease Prevention, School of Public Health, University of Loma Linda, CA, U.S.A Aims: Plant sterols have cholesterollowering properties, which may have benefits on mortality and cardiovascular disease. Plant-based dietary patterns also have similar attributes. Variations in plasma plant sterols and plant sterol intake in plant-based diets are examined. Methods: We conducted cross-sectional analysis on data from the Adventist Health Study-2 Calibration Sub-study (n=861). Participants (66 % females, average age 61 years) completed a food frequency questionnaire (FFQ), provided six 24-hour dietary recalls, demographic and biometric data, and fasting blood samples. Plasma cholesterol and non-cholesterol plant sterols were analyzed by gas-liquid chromatography-flame ionization detection. Plant sterol intake was estimated from multiple recalls, and dietary pattern was determined from FFQ responses. We used ANCOVA controlling for age, race, gender, BMI, and physical activity to determine differences in plasma plant sterol and plant sterol intake across plant-based dietary patterns and applied Tukey-Kramer test to adjust for multiple comparisons. Results: In univariate analyses, mean (SD) intake of total plant sterol was 363 (176) mg/d, and cholesterol 131 (111) mg/d; mean plasma campesterol,

β-sitosterol, and cholesterol levels were 4.2 (2.3) μg/mL, 3.3 (1.7) μg/mL, and 192 (39) mg/dL, respectively. In multivariable analyses, plasma levels tended to be lowest among non-vegetarians and highest among vegans for campesterol (4.23 μg/mL and 6.09 μg/mL, respectively) and β-sitosterol (3.33 μg/ mL and 5.90 μg/mL, respectively), though pairwise comparisons across diets were non-significant. Plasma cholesterol did not differ by diet. Plant sterol intake differed significantly across diets, and generally was lowest among non-vegetarians, and highest among vegans; however cholesterol intake was lowest among vegans (15.0 mg/d) and highest among non-vegetarians (123.2 mg/d) (p<0.0001). Conclusion: Dietary intake of plant sterols and cholesterol varies across different plant-based diets. The association between plasma β-sitosterol and plant-based dietary patterns vary according to race. These findings may partially explain the beneficial contributions of plant-based diets.

Early atheroprotection by SYK inhibition fails in established disease when local macrophage proliferation dominates lesion progression Carmen Härdtner, Alexandra Lindau, Bianca Dufner, Christoph Bode, Andreas Zirlik, Ingo Hilgendorf Atherogenesis Research Group, Cardiology and Angiology I, University Heart Center, University of Freiburg, Germany Background: Macrophages in the arterial intima sustain chronic inflammation during atherogenesis. Under hypercholesterolemic conditions murine Ly6Chigh monocytes surge in the blood and spleen, infiltrate nascent atherosclerotic plaques, and differentiate into macrophages that proliferate locally as disease progresses. Spleen tyrosine kinase (SYK) may participate in downstream signaling of various receptors that mediate these processes. We tested the effect of the SYK inhibitor fostam© Verlag PERFUSION GmbH

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atinib on hypercholesterolemia-associated myelopoiesis and plaque formation in Apoe–/– mice during early and established atherosclerosis. Methods and results: Apoe–/– mice consuming a high cholesterol diet (HCD) supplemented with SYK inhibitor fostamatinib for 8 weeks developed less atherosclerosis. Histologic and flow cytometric analysis of aortic tissue showed that fostamatinib reduced the content of Ly6Chigh monocytes and macrophages. When SYK inhibition was initiated in Apoe–/– mice with established atherosclerosis, however, fostamatinib treatment did not limit macrophage accumulation or lesion progression despite a significant reduction in blood monocyte counts. Mechanistically, SYK inhibition differentially affected monocyte production but not mobilization, adhesion but not migration, monocyte to macrophage differentiation, inflammation and foam cell formation but not macrophage proliferation, apoptosis or egress. Given that the latter processes dominate lesion turnover in established disease we reasoned that SYK inhibition protected from early but not advanced atherosclerosis. Conclusion: Inhibition of hypercholesterolemia-associated monocytosis, monocyte infiltration, and differentiation by SYK antagonism attenuates early atherogenesis but not established disease when local macrophage proliferation dominates lesion progression. Our study indicates that atherosclerosis may require disease stage specific therapeutic approaches.

Intracellular lipid uptake by macrophages – Raman spectroscopic imaging of white blood cells Christian Matthäus1, 2, Clara Stiebing1, 2, Stefan Lorkowski3, 4, Jürgen Popp1, 2 1 Leibniz Institute of Photonic Technology (IPHT), Jena, Germany 2 Institute of Physical Chemistry and Abbe Center of Photonics, Friedrich Schiller University Jena, Germany Perfusion 2/2016

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Institute of Nutrition and Abbe Center of Photonics, Friedrich Schiller University Jena, Germany 4 Competence Cluster of Nutrition and Cardiovascular Health (nutriCARD), Friedrich Schiller University Jena, Germany 3

Aims: The combination of optical spectroscopy with conventional light microscopy offers the possibility to study the intracellular composition of cells in a non-invasive manner. The obtained spectral information allows for imaging of cellular organelles without the addition of labels or dyes. Furthermore, it is possible to investigate the uptake of external species based on the spectral properties of these molecules. Monocyte-derived macrophages play a key role in the regulation of lipid metabolism, which can be taken up by various receptor-mediated mechanisms. As phagocytes, macrophages are important for the composition of lipid plaques within arterial walls that contribute to atherosclerosis. Once incorporated into the cytoplasm, lipids are either stored in lipid droplets or are again exported via transporters and acceptor proteins for transport back to the liver. The continuous storage in lipid droplets leads to a foamy appearance of the macrophages. Here we present results of spectroscopic imaging of the uptake of albumin-complexed lipids as well as in the form of low density lipoproteins (LDL) into macrophages. By utilizing non-linear effects, Raman imaging can be realized in video rate, which is ideal for live cell imaging. Methods: Raman measurements were performed with an excitation wavelength of 785 nm and images were recorded at a spatial resolution between 0.5 and 1 µm using a 60x/NA=1 water immersion objective. THP-1 macrophages were incubated with different types of fatty acids, e.g. saturated and unsaturated, which were complexed to bovine serum albumin, or with cholesterol. Furthermore, LDL was isolated from human blood plasma, oxidized with CuSO4 and subsequently loaded with deuterated tripalmitate. After incubation, the cells were fixed with

formalin. For stimulated Raman spectroscopy (SRS), living THP-1 macrophages were imaged while being incubated with albumin-bound palmitic acid. Results: Human monocyte-derived macrophages were incubated with various lipids, such as fatty acids, cholesterol and LDL for different time periods. In order to distinguish the individual types of lipids spectroscopically, the molecules of interest can be labelled with deuterium, which allows for direct characterization of the intracellular metabolism of these species. The intracellular uptake and distribution patterns were visualized and the maximum storage capacities were quantified for the individual types of lipids. The differences between palmitic acid, oleic acid, arachidonic acid, cholesterol and lipids of LDL were investigated. All species exhibit individual intracellular storage characteristics. Conclusion: Raman micro-spectroscopy was applied in combination with the use of deuterated lipids for visualizing and investigating the formation of cytosolic lipid droplets in macrophages. This approach may be useful to better trace and locate the intracellular fate, as for example, oxidation, chain extension, desaturation, cellular localization as well as uptake dynamics of different lipid species. Financial support by the Carl-ZeissStiftung is highly acknowledged.

Microvesicles and coagulation: the impact on clot formation and lysis Anna Savvaidis, Katharina Lysaja, Robert Stöhr, Nikolaus Marx, Katharina Schütt UK Aachen, Germany Background: Alterations of clot structure and prolongation of clot lysis are associated with premature and more severe cardiovascular disease. Microvesicles (MV) are small membrane vesicles released from different cell types which have been implicated in several diseases including thrombotic © Verlag PERFUSION GmbH

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processes. However, the impact on clot formation and lysis still remains unknown. Therefore, the aim of the current work was to investigate the impact of MV on clot formation and lysis. Methods and results: MV were isolated by differential centrifugation adapted from the method originally described by Biró et al 2013. The number of circulating MV was analysed by flow cytometry. To identify the origin of the microparticles, antibodies against CD42 (for platelet derived microparticles) and CD144 (for endothelial derived microparticles) were used. Fibrin clot structure and lysis was determined in citrated plasma of 6 healthy controls using a validated turbidimetric assay, both activating the cascade with thrombin and thromboplastin. Plasma levels of fibrinogen before and after differential centrifugation were analysed by spectrophotometry. Following the differential centrifugation there was a significantly decrease of the amount of MVs in the plasma compared to platelet poor plasma (PPP) (325±38 and 679±79 respectively, p<0.05). Clot density did not differ between PPP and MV-depleted plasma using thrombin (0.28±0.02 vs 0.26±0.01 au respectively, p=0.3) or thromboplastin (0.27±0.02 and 0.27±0.2 respectively, p=0.9). Accordingly, fibrinogen concentration was not altered in MV-depleted plasma compared to PPP (27.4±0.4 and 27.9±0.3 respectively, p=0.4). In contrast, using thromboplastin, lag time was prolonged in MV-depleted plasma compared to PPP (3789±150 and 2324±196 sec respectively, p<0.001). Depleting MV from PPP led to a shortening of clot lysis using both thrombin

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(4014±783 and 8676±2296 sec respectively; p<0.01) and thromboplastin (3384±605 and 7884±1044 sec respectively; p<0.01). FACS analysis further revealed that most of the MV detected in PPP were platelet derived (53±7 % CD42APC positive cells, 10±3 % CD42APC positive cells in MV depleted plasma, p=0.0004) and presented plasminogen-activator-inhibitor (PAI)1, an important inhibitor of fibrinolysis on their surface (51±2 % PAI-1 PE positive cells). Conclusion: Already in healthy control individuals MV are present leading to faster clot formation and highly impairment of fibrin clot lysis. While the alterations of the lag time are known to be due to tissue factor expression on MV, the impairment in fibrinolysis is most likely due to the expression of PAI-1 on their surface. Given, that MV are upregulated in inflammatory situations the alteration of clot properties by MV may have important clinical relevance.

Dinucleoside polyphosphates: strong endogenous agonists of the purinergic system Vera Jankowski1, Joachim Jankowski1, 2 Institute of Molecular Cardiovascular Research, University Hospital of the RWTH Aachen, Germany 2 School for Cardiovascular Diseases (CARIM), University of Maastricht, The Netherlands

The purinergic signalling system that controls vascular regulation displays a high degree of complexity. The purinergic system is composed

of mononucleosides, mononucleoside polyphosphates and dinucleoside polyphosphates as agonists, as well as the respective purinergic receptors. In the last several years, our understanding of the role(s) the purinergic system plays in normal and pathological cardiovascular physiology has been vastly increased by the identification of new purinergic agonists and cloning of several purine receptor subtypes. Interest in the role of the purinergic system in cardiovascular physiology and pathophysiology is still on the rise. The biosynthesis physiological and pathophysiological impact of dinucleoside polyphosphates on, e.g. vascular tone regulation, proliferation of VSMC as well as hemodynamic regulation of the renal system was clarified in a large number of studies in recent years. The VEGFR2 receptor synthesised dinucleoside polyphosphates in vivo. Platelets, adrenal glands, endothelial cells, cardiomyocytes and tubular cells release dinucleoside polyphosphates after stimulation. Plasma concentrations of dinucleoside polyphosphates are sufficient to cause direct vasoregulatory effects and to induce proliferative effects on vascular smooth muscle cells and mesangial cells. In addition, increased plasma concentrations of a dinucleoside polyphosphate were demonstrated in juvenile hypertensive patients. Recently, the strong impact of dinucleoside polyphosphates in vascular calcification processes were demonstrated. In conclusion, the current literature accentuates the strong physiological and pathophysiological impact of dinucleoside polyphosphates on the cardiovascular system.

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KONGRESSE Anpassung der Insulintherapie bei Typ-2-Diabetes: Insulinglulisin in der Kombination „Erreichen Menschen mit Typ-2-Diabetes unter einer basalunterstützten oralen Therapie (BOT) keine zufriedenstellende Blutzuckerkontrolle mehr, ist eine Intensivierung der Therapie nötig. Ein praktikables Vorgehen ist die Einleitung einer BOTplus, bei der das Basalinsulin um ein Mahlzeiteninsulin wie Insulinglulisin zur Hauptmahlzeit ergänzt wird“, erklärte Dr. Thorsten Siegmund, München, auf einer Fachpressekonferenz in Frankfurt. Insulinglulisin (Apidra®) reduziert schnell sowie effektiv die postprandiale Hyperglykämie und flutet auch bei adipösen Patienten rascher an als Insulin lispro. „Beim progredienten Verlauf des Typ2-Diabetes sind immer wieder Therapieanpassungen erforderlich“, so Siegmund. Das Konsensuspapier der amerikanischen und europäischen Diabetesgesellschaften misst dabei der Gabe von Insulin besondere Bedeutung bei: Der Algorithmus sieht Basalinsulin als mögliche Therapieoption direkt nach Metformin vor und Mahlzeiteninsulin zusätzlich zu Metformin und Basalinsulin in fortgeschrittenen Diabetesstadien, wenn mit einer Dreifachkombination aus oralen Antidiabetika mit oder ohne Basalinsulin keine zufriedenstellende glykämische Kontrolle mehr erzielt werden kann. BOTplus – einfacher Einstieg in die intensivierte Insulintherapie „Bei der Intensivierung einer BOT sollte zunächst der Nüchternblutzucker möglichst optimal titriert werden. Lässt sich so der HbA1c-Zielwert nicht erreichen oder steigt der HbA1c-Wert wieder an, bietet es sich an, die postprandiale Hyperglykämie mit einem MahlzeitenPerfusion 2/2016

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insulin zu behandeln“, sagte Siegmund und ergänzte: „Ein einfacher Einstieg in eine intensivierte Insulintherapie ist die BOTplus, bei der zunächst nur zur Hauptmahlzeit – der Mahlzeit mit dem höchsten postprandialen Blutzuckeranstieg – ein Mahlzeiteninsulin verabreicht wird.“ Bestätigt wurde das Prinzip durch die OPAL-Studie, die zeigte, dass die Addition des kurzwirksamen Analogons Insulinglulisin, zum Frühstück oder zur Hauptmahlzeit bei bestehender BOT zu signifikanten Verbesserungen des HbA1c-Wertes sowie des gesamten Blutzucker-Tagesprofils führte. In der Studie wurde Insulinglulisin verwendet, das zinkfrei ist und in allen BodyMaß-Index-Klassen schneller anflutet als Insulin lispro. Insulinglulisin kann flexibel in einem Zeitfenster von 35 Minuten appliziert werden (15 Minuten vor der Mahlzeit bis 20 Minuten danach). Weiterer Vorteil von Insulinglulisin: Aufgrund von Rabattverträgen ist es kostengleich zu Humaninsulin. BeAM – den prandialen Insulinbedarf identifizieren „Ist der HbA1c-Wert bei Patienten, die mit einer BOT behandelt werden nicht im Zielbereich, ist oft unklar, ob die Titration mit dem Basalinsulin ausgereizt ist bzw. die basale Therapie weiter optimiert werden kann, oder ob die Therapie um ein prandiales Insulin ergänzt werden sollte“, erläuterte Siegmund. Eine Entscheidungshilfe bietet der BeAM-Wert – die Differenz des Blutzuckers beim zu Bett gehen minus dem Blutzucker Am Morgen (Nüchternblutzucker): Ein hoher BeAM-Wert (≥50 mg/dl bzw. 2,8 mmol/l) weist auf einen prandialen Insulinbedarf hin, während niedrige BeAM-Werte (<50 mg/dl bzw. 2,8 mmol/l) eher für eine weitere Titration des Basalinsulins sprechen. Der BeAM-Wert wurde retrospektiv aus den gepoolten Daten der OPAL- und der POC-Studie ermittelt. Er kann einen frühzeitigen Hinweis auf eine prandiale Hyperglykämie sowie den Bedarf einer frühzeitigen Ergänzung mit einem prandialen Insulin, d.h. den Beginn einer BOTplus, geben.

Zur Umsetzung im Praxisalltag erklärte Siegmund: „Bei der Umstellung von der BOT auf eine BOTplus wird einmal täglich kurzwirksames Insulin gezielt zu der Mahlzeit mit dem höchsten postprandialen Blutzuckeranstieg ergänzt. Bei Bedarf kann eine BOTplus schrittweise zu einer intensivierten Insulintherapie (ICT) ausgebaut werden.“ Jutta Sonst, Marienmünster Quelle: Fachpressekonferenz „Innovation und Tradition – Insuline heute und gestern“, Frankfurt, 18.2. 2016. Veranstalter: Sanofi.

Bluthochdruck: Mit Salzreduktion und effektiver Therapie ans Ziel Bei der arteriellen Hypertonie werden Lebensstilinterventionen trotz entsprechender Empfehlungen in Leitlinien zu wenig verfolgt. Insbesondere gilt dies für die Reduktion der Salzzufuhr über die Ernährung, deren Effekte unterschätzt werden, obwohl diese Maßnahme erheblich zur Blutdrucksenkung beitragen könnte. Wie Experten auf einer Pressekonferenz anlässlich des DGIM-Kongresses in Mannheim betonten, kommt es vorrangig dennoch auf eine konsequente Pharmakotherapie an, die vor dem Hintergrund künftig womöglich wieder strengerer Blutdruck-Zielwerte oft den Einsatz von Zweier- oder Dreier-Kombinationen erfordert, wofür in erster Linie ACEKalziHemmer/AT1-Antagonisten, umantagonisten und Diuretika infrage kommen. Salzeinsparung lohnt sich gerade für Hypertoniker Unabhängig vom kardiovaskulären Ausgangrisiko werden auch in der aktuellen ESC/ESH-Leitlinie Lebensstiländerungen angemahnt. An erster Stelle mit einer 1A-Empfehlung auf© Verlag PERFUSION GmbH

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Baseline msSBP (mmHg) BL msSBP/msDBP (mmHg)

140 to <160 (n=302)

160 to <180 (n=529)

≥180 (n=276)

148.9/94.2

165.8/97.4

188.3/103.6

Change in mean sitting BP (mmHg)

0 –10 –20 –30

–14.0

–18.5

–20.5

–40

–22.0

–37.6

–50 –55.7

–60

95 % CI (LL, UL) msSBP msDBP

–21.68, –19.35 –15.01, –13.05

–38.51, –36.60 –19.31, –17.73

–57.42, –54.02 –23.28, –20.70

Abbildung 1: Ergebnis der EXCITE-Studie: Nach 26 Wochen sanken der systolische und dia stolische Blutdruck durch die Therapie mit einer Fixkombination aus Amlodipin, Valsartan und HCT (ExforgeHCT®) vor allem bei höheren Ausgangswerten deutlich (Quelle: Sison J et al., Curr Med Res Opin 2014;30:1937-45).

geführt wird hierbei eine Einschränkung der Kochsalzzufuhr auf maximal 5–6 g/Tag, wie PD Dr. Ralf Dechend, Berlin, ausführte. Und dies nicht ohne Grund: Mit einer idealen Salzdosis von täglich 4 g könnte jeder zehnte kardiovaskuläre Todesfall vermieden werden, weltweit wären es 1,65 Millionen Tote pro Jahr weniger. Von solchen Zahlen ist man angesichts eines derzeitigen Salzkonsums von ca. 9 g/Tag, der nicht zuletzt auf das Konto des verbreiteten Verzehrs von Fertiggerichten geht, jedoch weit entfernt, beklagte Dechend. Dabei könnte mit einer Drosselung der Salzmenge gerade bei Patienten mit schwerer Hypertonie langfristig eine Blutdrucksenkung von 6–8 mmHg realisiert werden, was schon fast der Einnahme eines zusätzlichen Antihypertonikums entspräche. Ausdrücklich begrüßte Dechend daher die vom Unternehmen Novartis ins Leben gerufene Kampagne „Mit weniger Salz schmeckt’s auch“, in deren Rahmen unter Beteiligung von Ärzten und Selbsthilfegruppen eine Broschüre mit salzarmen Kochrezepten erstellt wurde. Bei einer „Salzspar-Challenge“ waren Patienten dazu aufgerufen worden, durch das Kochen der auf www. salzsparen.de vorgestellten Rezepte im Perfusion 2/2016

ßen Metaanalyse hervor, in der bis zu solchen Werten jede Blutdrucksenkung um 10 mmHg mit einer um 13 % geringeren Mortalität und 20 % weniger kardio- bzw. zerbrovaskulären Ereignissen assoziiert war.

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Vergleich zur Verwendung von Fertiggerichten Salz einzusparen. Dass dies mit einer Ersparnis von bislang 6.349 g Salz gut gelang, berichtete seitens des Unternehmens Dr. Yvonne Klein, Nürnberg. Mit dem sich auf 12.000 Euro belaufenden Erlös der Kampagne, die beim DGIM-Kongress feierlich gewürdigt wurde, werden mit der Klasse2000® und der Deutschen Kindertafel e.V. zwei sich für eine gesunde Lebensweise von Kindern einsetzende Projekte unterstützt. Durch konsequente medikamentöse Therapie zum Zielwert Dass Hypertoniker jenseits von Lebensstilinterventionen einer am gegenwärtigen Blutdruck-Zielwert von <140/90 mmHg ausgerichteten antihypertonen Pharmakotherapie bedürfen, verdeutlichten zuletzt die Daten aus der SPRINT-Studie. Nach Dechends Einschätzung könnten deren Ergebnisse zur Folge haben, dass bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko künftig sogar ein systolischer Zielwert von <130 mmHg ausgegeben wird. Dass dies ein sinnvoller Zielbereich sein könnte, geht auch aus einer gro-

Vorteil der DreifachFixkombination bei hohem Ausgangswert Werden zu einer adäquaten Blutdruckkontrolle mehr als zwei Antihypertonika benötigt, sind neben dem ACEHemmer/AT1-Antagonist ein Kalziumantagonist und ein Diuretikum gesetzt, erläuterte Dechend unter Verweis auf die aktuellen ESC/ESH-Empfehlungen. Zur Steigerung der Therapieadhärenz sollten diese 3 Antihypertonika unbedingt in Form einer Fixkombination wie ExforgeHCT® (Amlodipin/Val sartan/HCT) verordnet werden, die bei schwerer Hypertonie eine Blutdrucksenkung um bis zu 50 mmHg und damit effektive Reduktion des kardiovaskulären Risikos erlaubt. Doch auch in der täglichen Praxis konnte die Dreierkombination punkten: So wurde über alle Dosierungen gemittelt in der EXCITEStudie nach 6 Monaten eine Abnahme des systolischen bzw. diastolischen Blutdrucks um –36,6/–17,8 mmHg verzeichnet, ohne dass dabei relevan te Unterschiede in Subgruppen mit unterschiedlichen Risikoprofilen gesehen wurden. Als weiteren Vorteil dieser Fixkombination wertete Dechend, dass die damit zu erzielende Blutdruck senkung bei sehr hohem Ausgangs blutdruck besonders stark ausgeprägt war (Abb. 1). Dr. Michael Lohmann, Limburg an der Lahn

Quelle: Pressekonferenz „Mit wenig Salz schmeckt’s auch – Ergebnisse der SalzsparChallenge“ anlässlich des DGIM-Kongresses, Mannheim, 10. April 2016. Veranstalter: Novartis Pharma GmbH. © Verlag PERFUSION GmbH

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Herzinsuffizienz: Praktische Erfahrungen mit Entresto® Seit 1. Januar 2016 steht in Deutschland das neue Herzmedikament Entresto® zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einer symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion zur Verfügung. Entresto® besteht aus zwei funktionalen Einheiten im molekularen Wirkstoffverhältnis 1:1, dem Neprilysin-Inhibitor Sacubitril und dem AT1-Blocker Valsartan. Damit beeinflusst Entresto® als erster Wirkstoff bei chronischer Herzinsuffizienz auch direkt das natriuretische Peptid-System (NPS), das eine Schutzfunktion auf das Herz entfaltet, und unterdrückt gleichzeitig das bei der Herzinsuffizienz überaktivierte, schädigende Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS). Die Zulassung des Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitors (ARNI) basiert auf den Daten der PARADIGMHF-Studie, die mit 8.442 Patienten die größte bislang durchgeführte klinische Studie zu Herzinsuffizienz ist. Ihre Daten zeigen, dass mit Entresto® behandelte Patienten im Vergleich zur bisherigen Standardtherapie mit ACEHemmern ein längeres und besseres Leben mit weniger Krankenhausaufenthalten ermöglicht. Wie Professor Rolf Wachter, Göttingen, auf einer Pressekonferenz in Mannheim hervorhob, bedeutet dies für HerzinsuffizienzPatienten neue Hoffnung. Denn bislang verstarb die Hälfte aller Patienten, die von dieser schweren Erkrankung betroffen sind, trotz Standardtherapie innerhalb von 5 Jahren nach Diagnosestellung. Hochsignifikante Senkung der Mortalität Die PARADIGM-HF-Studie markierte einen Meilenstein für die Herzinsuffizienz. Der in der Studie definierte primäre Endpunkt, kardiovaskulärer Tod oder erste Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz, konnte um 20 %, die Gesamtsterblichkeit unter der Behandlung mit Sacubitril/Valsartan im VerPerfusion 2/2016

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gleich zu Enalapril um 16 % gesenkt werden. Der Vorteil des ARNI gegenüber dem Vergleichspräparat Enalapril war konsistent über alle Risikogruppen. Das bedeutet, dass alle Patientengruppen, unabhängig von ihrem Risikoprofil, gleichermaßen von Entresto profitierten®. Zurzeit werden vor allem Patienten mit Entresto® behandelt, die trotz Therapie symptomatisch sind oder nach Dekompensation neu eingestellt werden. Erste Erfahrungen im klinischen Alltag „Nach mehr als 15 Jahren gibt es endlich eine neue Therapie für die systolische Herzinsuffizienz mit weiterer Verbesserung von Prognose und Lebensqualität der Patienten“, sagte Wachter und ergänzte: „Bereits zwei Monate nach Behandlungsbeginn lassen sich Veränderungen in den Werten der Patienten ablesen. Was wir in den klinischen Studien gesehen haben, sehen wir nun auch im Praxisalltag. Die – häufig schwerkranken – Herzinsuffizienz-Patienten profitieren innerhalb kürzester Zeit von Entresto®. Menschen, die keine Treppen mehr steigen, nicht mehr zum Einkaufen oder Spazieren gehen konnten, können jetzt wieder aktiv am gesellschaftlichen Leben teilhaben. Möglich wird dies vor allem durch die schnelle Symptomverbesserung, die die mit der Krankheit verbundenen Einschränkungen durch Kurzatmigkeit, rasche Erschöpfung oder geschwollene Knöchel lindert.“ Umstellung und Titrationsschema von Entresto® Wie erste Praxiserfahrungen zeigen, verläuft die Umstellung auf den Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor unkompliziert. Bei vorheriger Behandlung mit einem AT1-Blocker kann direkt mit der Behandlung mit Entresto® begonnen werden, wogegen bei Patienten, die zuvor mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, nach dessen Absetzen eine Auswaschphase von 36 Stunden eingehalten werden muss.

Die 2× täglich einzunehmende Tablette ist in verschiedenen Dosierungsgrößen verfügbar: • Entresto® 24 mg/26 mg, • Entresto® 49 mg/51 mg und • Entresto® 97 mg/103 mg. Die empfohlene Anfangsdosis von Entresto® beträgt eine Tablette mit 49 mg/51 mg 2× täglich. Die Anfangsdosis sollte nach 2–4 Wochen, sofern der Patient dies verträgt, verdoppelt werden, bis die Zieldosis von Entresto® 97 mg/103 mg 2× täglich erreicht ist. Eine reduzierte Anfangsdosis von Entresto® 24 mg/26 mg 2× täglich empfiehlt sich bei Patienten, die • nicht mit einem ACE-Hemmer oder einem AT1-Blocker vorbehandelt wurden, • nur eine niedrige Dosierung eines ACE-Hemmers oder eines AT1-Blockers erhielten, • schwere Nierenfunktionsstörungen (GFR <30 ml/min/1,73 m2) oder • eine mittelschwere Leberfunktionsstörung Child-Pugh B oder AST/ ALT-Werte von mehr als dem Zweifachen der Obergrenze des Normalwertes haben. Bei einer Anfangsdosis von 24 mg/ 26 mg sollte die Dosis nach 3–4 Wochen auf 49 mg/51 mg zweimal täglich und nach weiteren 3–4 Wochen auf die Zieldosis von 97 mg/103 mg zweimal täglich erhöht werden. Hinweise für die Umstellung Für den Arzt gilt es bei der Verlaufskontrolle zu beachten, dass unter der Behandlung mit Entresto® der kardiale Biomarker BNP gegenüber NTproBNP an Aussagekraft verliert, da der Abbau von BNP durch den ARNI gehemmt wird und nicht mehr mit dem durch die Krankheit hervorgerufenen Wert korreliert. „Gerade den Blutdruck sollte der behandelnde Arzt im Blick haben, wenn er seine Patienten auf Entresto® umstellt. Zudem sollte er den Kreatinin- und Kaliumwert eine Woche nach Therapiebeginn bzw. nach jeder Dosissteigerung kontrollieren“, betonte Professor Wachter. Fabian Sandner, Nürnberg © Verlag PERFUSION GmbH

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NOAK bei Vorhofflimmern: Update der EHRAGuideline und RealWorld-Daten Vorhofflimmern (VHF) ist die häufigste Form chronischer Arrhythmien und angesichts des Risikos für einen Schlaganfall ein relevantes medi zinisches Problem. In der Prävention thromboemebolischer Ereignisse haben sich nicht-Vitamin-K-antagonistische orale Antikoagulanzien (NOAK) wie der hochselektive, direkte FaktorXa-Inhibitor Apixaban (Eliquis®) als wirksame und sichere Alternative zu Vitamin-K-Antagonisten (VKA) eta bliert. Namhafte Experten stellten im Rahmen eines Symposiums bei der 82. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) in Mannheim die wesentlichen Punkte des EHRAUpdates sowie die Real World-Daten aus Registern vor. EHRA-Empfehlungen zur Neueinstellung auf NOAK Schätzungsweise 1,8 Millionen Menschen in Deutschland leiden an Vorhofflimmern (VHF). Die Arrhythmie selbst ist nicht lebensbedrohlich, kann jedoch zu gravierenden Folgeschäden führen. So sind rund ein Fünftel der etwa 240.000 Schlaganfälle, die sich jährlich in Deutschland ereignen, durch Vorhofflimmern bedingt. Das unterstreicht die Bedeutung einer effektiven Schlaganfallprophylaxe. Zum Einsatz nicht-Vitamin-K-antagonistischer oraler Antikoagulanzien (NOAK; früher: neue orale Antikoagulanzien) bei VHF-Patienten hat die Arbeitsgruppe der European Heart Rhythm Association (EHRA) im Jahr 2013 erstmals Empfehlungen bezüglich der praktischen Anwendung der verschiedenen NOAK in komplexen Situationen publiziert. Diese dienen als praxisorientierte, die Leitlinien sowie Arzneimittelinformationen ergänzende Hinweise. Perfusion 2/2016

29. Jahrgang

Entspannt schweben auf Wolke 7 Dem Himmel ein Stück näher in der neuen Suite des ****Superior Sonnhof Alpendorf mit kulinarischem Verwöhnprogramm „Lieber Wolke vier mit dir als unten wieder ganz allein ...“ summt ein Pärchen am Weg von der Rezeption in sein Zimmer. Das neue Urlaubsangebot im ****S Hotel Sonnhof Alpendorf begnügt sich aber nicht mit Wolke 4, sondern bietet seinen Gästen höchstes Wohlfühlvergnügen in der neuen Suite „Wolke 7“. Die Gäste staunen nicht schlecht, da sie ein vierfaches WOW-Erlebnis haben: Vom durchgestylten und modernen, aber auch gemütlichen Stil des Zimmers über ein außergewöhnliches Dufterlebnis, die freistehende Badewanne und XXL Regendusche bis hin zum absoluten Highlight: Himmlisch gebettet entschlummern sie mit einzigartiger Aussicht.

Sonnenstrahlen und Frischluft – Natur pur Eingebettet in die Salzburger Bergwelt liegt das 4*S Sonnhof Alpendorf ideal für jegliche Aktivität: Ob wandern, biken, golfen oder eines der zahlreichen Ausflugsziele im Salzburger Land entdecken – hier sind den Möglichkeiten keine Grenzen gesetzt. Neben dem hauseigenen Aktivprogramm mit geführten Wanderungen und sportlichen Aktivitäten geht’s natürlich gleich direkt vom Hotel weg in die Berge. Nach einem fantastischen Gipfelerlebnis und anschließender Wohlfühlmassage im Cocoon Spa fühlen Sie sich dem Himmel ein Stück näher. Besonders zu empfehlen sind die stylischen Cabanas im Garten, wo es sich gemütlich in privater Atmosphäre relaxen lässt. Und zwischendurch können Sie noch bei einem Aufguss in einer der Saunen entspannen oder im Pool eine Runde drehen. Von der Sonne wachgeküsst über den Salzburger Alpen Die Vorfreude auf das herrliche Frühstücksbuffet mit gesunden, vegetarischen und veganen Köstlichkeiten lockt auch den letzten Morgenmuffel aus seiner Wolke. Ob morgens oder abends – das kulinarische Angebot lässt Genießerherzen höher schlagen. Fast nahtlos reihen sich die Gaumenfreuden aneinander: Vom verwöhnenden Sonnhof-Nachmittagsbuffet über das Gourmetmenü bis hin zum romantischen Candle-Light-Dinner. Und als Abschluss vielleicht noch einen Digestif an der Hotelbar? 4=3 Suiten Special Genießen Sie 4 Übernachtungen zum Preis von 3 mit der HalpensionPLUS in einer unserer schönen Suiten (Turmsuite, Comfort Suite, Junior Suite, Wellness Suite oder Wolke Sieben). Inkludiert sind die Teilnahme am Aktiv- und Vitalprogramm sowie alle weiteren Sonnhof-Inklusivleistungen. Buchbar ist das Angebot vom 04.05. – 16.07. und vom 27.08. – 06.11.2016. Sonnhof Alpendorf ****S, Alpendorf 16, A 5600 St. Johann im Pongau, Tel: +43 (0)6412 – 7271, E-Mail: info@sonnhof-alpendorf.at, web: www.sonnhof-alpendorf.at

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Die 2015 erschienene Aktualisierung geht auf 7 der insgesamt 15 beschriebenen wesentlichen Szenarien im Umgang mit NOAK im klinischen Alltag ein. Wie Professor Matthias Antz, Oldenburg, betonte, formuliert das Update unter anderem das Vorgehen bei der Neueinstellung auf ein NOAK auch dahingehend detaillierter, dass bei der Auswahl der Substanz ebenso der Patientenwunsch zu berücksichtigen sei. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15–29 ml/min) ist eine Dosisreduktion von Apixaban auf 2× täglich 2,5 mg vorgesehen, sofern nicht noch andere dosisreduzierende Kriterien vorliegen. Für die Blutstillung sind beim Auftreten von Blutungen auch ohne Antidot gute Standardmaßnahmen verfügbar und die Prognose ist prinzipiell besser als bei Blutungen unter VKA. Dafür sprechen laut Antz auch die Ergebnisse einer Metaanalyse, wonach NOAK versus VKA das Risiko einer fatalen Blutung um 47 % und die Gesamtmortalität nach einer Blutung um 43 % senken. Real-World-Daten bestätigen Studienergebnisse Zahlreiche weitere Publikationen der letzten Jahre, darunter eine Metaanalyse zulassungsrevelanter Studien, konnten die Vorteile der NOAK im Vergleich zu VKA weiter untermauern. Alle 4 NOAK zeigten ein günstiges Risiko-Nutzen-Profil mit einem versus Warfarin statistisch signifikant verminderten Risiko für Schlaganfälle und intrakranielle Hämorrhagien sowie einem signifikant reduzierten Mortalitätsrisiko. „Die Studiendaten sind durch Registerdaten reflektierbar“, fasste Professor Martin Moser, Bad Krozingen/Freiburg, die von ihm präsentierten Daten nicht randomisierter Register wie dem Dresdner NOAK- und dem weltweiten GARFIELD-AF-Register (Global Anticoagulant Registry in the Field – Atrial Fibrillation) zusammen. Diese Register bilden den Behandlungsalltag ab und sind eine wichtige Ergänzung der Daten aus den klinischen Studien. Perfusion 2/2016

29. Jahrgang

Demnach bestätigt das Dresdner NOAK-Register, dass in der Alltagsanwendung keine unvorhergesehenen Probleme auftreten. Die in der Routineanwendung nachgewiesenen Komplikationsraten unter NOAK entsprechen in etwa denen der Zulassungsstudien und liegen damit unter denen von VKA im Alltag. Zudem sind die Abbruchraten der NOAK verglichen mit den Ergebnissen zu VKA sehr niedrig und die Prognose einer Blutung unter NOAK ist günstiger. Daher ist Moser überzeugt, „dass NOAK zurecht im Klinikalltag insgesamt häufiger eingesetzt werden.“ Dr. Katrina Recker, Hamburg Quelle: Symposium „NOAK-Studiendaten auf dem Prüfstand: was lernen wir aus dem Versorgungsalltag?“ im Rahmen der 82. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie, Mannheim, 31.03.2016. Veranstalter: Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA & Pfizer Pharma GmbH.

Management des Typ-2Diabetes: Zielkonflikte und Patientensicht berücksichtigen Bei chronischen Erkrankungen wie dem Typ-2-Diabetes besteht nach wie vor die Notwendigkeit für Innovationen: Denn wenn bestehende Therapiekonzepte an ihre Grenzen stoßen, müssen Patienten für eine effektive glykämische Einstellung oftmals ein erhöhtes Risiko für Hypoglykämien und eine mögliche Gewichtszunahme hinnehmen. Mit IDegLira (Xultophy®), der ersten Fixkombination von Insulin degludec und Liraglutid zur 1× täglichen Gabe in einem einzigen Pen, liegt eine Therapieoption vor, mit der sich Zielkonflikte bei der Behandlung des Typ2-Diabetes vermindern lassen könnten, wie eine Gesprächsrunde mit Experten feststellte. Eine aktuelle Untersuchung unter Patienten und Ärzten zeigte darüber hinaus, dass auch die Berücksichtigung der oftmals unterschiedlich wahrgenommenen Diabeteskontrolle weiter zur Optimierung des Diabetesmanagements beitragen könnte.

Erhöhte Risiken stehen Patientenzielen entgegen Für Menschen mit Typ-2-Diabetes, die mit oralen Antidiabetika alleine keine ausreichende glykämische Kontrolle erreichen, sehen nationale und internationale Leitlinien den Einsatz eines Basalinsulins vor. „Wird unter Basalinsulin in Kombination mit oralen Antidiabetika das angestrebte Therapieziel hinsichtlich des HbA1cWerts nicht dauerhaft erreicht, folgt die Hinzunahme eines kurz wirksamen Insulins“, erklärte Professor Stephan Matthaei, Quakenbrück, und ergänzte: „Allerdings könnte die Verbesserung des Blutzuckers mit einem erhöhten Risiko für Hypoglykämien und einer Gewichtszunahme verbunden sein und damit individuellen Patientenzielen und Wünschen entgegenstehen.“ Zielkonflikte adressieren: Erfahrungen mit IDegLira „Wenn Basalinsuline alleine oder in Kombination mit oralen Antidiabetika (OAD) nicht mehr ausreichen, kann die Kombination eines GLP-1-Analogons und eines Basalinsulins eine Möglichkeit sein, um die Diabetestherapie erfolgreich fortzusetzen“, erklärte PD Dr. Elmar Jaeckel, Hannover. Mit IDeg Lira steht der Praxis diese Therapieoption nun erstmals als Fixkombination zur 1× täglichen Gabe zur Verfügung. Die Vorteile der Umstellung auf IDeg Lira im Vergleich zur Auftitration des Basalinsulins verdeutlichte die 26-wöchige Phase-IIIb-Studie DUAL™ V. Sie verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von IDegLira mit einer Aufdosierung von Insulin glargin 100 Einheiten/ml – jeweils als Zusatz zu Metformin – bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes und unzureichender glykämischer Einstellung unter 20–50 Einheiten Insulin glargin 100 Einheiten/ml (in Kombination mit Metformin). „72 % der auf Behandlung mit IDegLira randomisierten Patienten erreichten nach 26 Wochen einen HbA1c-Wert von <7 %, gegenüber 47 % unter Insulin glargin 100 Einheiten/ ml (p <0,001)“, so Jaeckel. „Dass mit © Verlag PERFUSION GmbH

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IDegLira mögliche Zielkonflikte umgangen werden können, zeigte sich darin, dass signifikant mehr behandelte Patienten das HbA1c-Ziel ohne Hypoglykämien und Gewichtszunahme unter IDegLira als unter Insulin glargin 100 Einheiten/ml erreichten (39 % vs. 12 %; p <0,001).“ Die Studiendaten werden durch Erfahrungen aus der Praxis untermauert, wie Jaeckel betonte: „IDegLira ermöglicht nicht nur eine Optimierung der Therapie nach Versagen der Kombination von Basalinsulin mit OAD. Auch kann insulinnaiven Patienten nach Ausschöpfen der oralen Therapiemöglichkeiten ein Einstieg in die Insulintherapie geboten werden.“ Diabeteskontrolle: Unterschiedliche Wahrnehmungen berücksichtigen „Ein suboptimales Diabetesmanagement kann auch durch Unterschiede in der Wahrnehmung der Diabeteskontrolle zwischen Arzt und Patient bedingt sein“, bemerkte Dr. Martin Grundner, Hainburg. Zu diesem Ergebnis kam die Befragung „Perceptions of Control“ in Schweden, Dänemark, Großbritannien und der Schweiz bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mit unzureichender Blutzuckereinstellung unter Basalinsulin (± OAD) und bei Ärzten. Sie zeigte, dass Patienten ein weiter gefasstes Verständnis für den Begriff der Diabeteskontrolle haben können. Während sich Ärzte vorwiegend an klinischen Parametern wie dem HbA1c-Wert und dem Auftreten von Komplikationen wie Hypoglykämien orientierten, hatten für Patienten tendenziell subjektive Größen wie das tägliche Wohlbefinden einen vergleichbar hohen Stellenwert. Zudem nahmen Patienten Hürden für die Diabetestherapie (wie die Ernährungsweise) und ihre Auswirkungen auf den Alltag stärker wahr als Ärzte. „Ein höheres Bewusstsein für die unterschiedliche Wahrnehmung könnte in der Praxis nicht nur die Kommunikation zwischen Patient und Behandler verbessern, sondern auch zu effektiveren, individuellen Behandlungsplänen führen“, resümierte Grundner. Elisabeth Wilhelmi, München Perfusion 2/2016

29. Jahrgang

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OFFIZIELLES ORGAN DER DEUTSCHEN GESELLSCHAFT FÜR ARTERIOSKLEROSEFORSCHUNG

Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School,Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK Prof. Dr. med. W. Koenig, Klinik für Herz- und Kreislauferkrankungen Deutsches Herzzentrum München Technische Universität München Lazarettstr. 36, 80636 München Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. med. T. von Arnim (Kardiologie), München Prof. Dr. med. G. V. R. Born (Arterioskleroseforschung), London Prof. Dr. med. C. Diehm (Angiologie), Karlsbad Priv.-Doz. Dr. med. Dr. phil. C. Drosde (Kardiologie), Freiburg Dr. med. J. Dyerberg MD, Ph. D. (Klin. Chemie), Aalborg Sygehus, Dänemark Univ.-Prof. Dr. med. H. W. Eichstädt, (Kardiologie), Berlin Doz. Dr. rer. nat. F.-D. Ernst (Hämorheologie), Dresden Dr. med. J. Gehring (Kardiologie, Rehabilitation), München Prof. Dr. med. J. D. Gruß (Gefäßchirurgie), Kassel Prof. Dr. J. Harenberg (Hämostaseologie), Mannheim Prof. Dr. med. L. Heilmann (Gynäkologie), Rüsselsheim Prof. Dr. med. H. M. Hoffmeister (Kardiologie), Solingen Prof. Dr. med. H. U. Janka (Diabetologie), München Dr. med. J. Janzen MPhil (Pathologie), Bern, Schweiz Prof. Dr. med. L. Kollár M. D., PhD (Gefäßchirurgie), Universität Pécs, Ungarn Prof. Dr. med. M. Marshall (Phlebologie), Rottach Egern Prof Dr. med. J. Matsubara (Chirurgie), Ishikawa, Japan Prof. Dr. med. G. Mchedlishvilli (Mikrozirculation), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. V. Mitrovic (Kardiologie, Klinische Pharmakologie), Bad Nauheim Prof. Dr. med. H. Mörl (Angiologie), Mannheim Prof. Dr. med. F. J. Neumann (Kardiologie), Bad Krozingen Prof. Dr. med. K. L. Resch (Medizin-Statistik), Bad Elster Prof. Dr. med. G. Rettig (Kardiologie), Homburg Prof. Dr. med. G. Schmid-Schönbein (Biomechanik), La Jolla, USA Prof. Dr. med. H. Schmid-Schönbein (Physiologie), Aachen Prof. Dr. med. A. Schrey (Pharmakologie), Düsseldorf Prof. Dr. med. H. Sinzinger (Nuklearmedizin), Wien, Österreich Prof. Dr. med. T. Störk (Kardiologie, Angiologie), Göppingen Prof. Dr. med. I. Szirmai M. D. (Neurologie), Universität Budapest, Ungarn Prof. Dr. med. G. Trübestein (Angiologie), Bonn Prof. Dr. med. B. Tsinamdzvrishvili (Kardiologie, Hypertonie), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. W. Vanscheidt (Dermatologie), Freiburg Prof. Dr. med. H. Weidemann (Kardiologie, Sozialmedizin), Bad Krozingen

Schriftleitung: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School, Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK E-Mail: Edzard.Ernst@pms.ac.uk Tel: +44 (0) 1392 726029 Fax: +44 (0) 1392 421009 Die Zeitschrift erscheint 6-mal im Jahr; Jahresabonnement 27,–; Einzelheft 5,50, inklusive MwSt., zuzüglich Versandspesen. Der Abonnementpreis ist im voraus zahlbar. Stornierungen sind bis 6 Wochen vor Ablauf eines Kalenderjahres möglich. Abonnementbestellungen direkt beim Verlag.

Geschäftsführerin: Sibylle Michna Anschrift wie Verlag Chefredaktion: Brigitte Söllner (verantwortlich) Anschrift wie Verlag Herstellung/Layout: HGS5 – Rolf Wolle (verantwortlich) Schwabacherstr. 117, 90763 Fürth Werbung, Beratung, Verkauf: Sibylle Michna (verantwortlich) Anschrift wie Verlag Die Annahme von Werbeanzeigen impliziert nicht die Empfehlung durch die Zeitschrift; die in den Beiträgen zum Ausdruck gebrachten Meinungen und Auffassungen drücken nicht unbedingt die der Herausgeber, des wissenschaftlichen Beirates oder des Verlages aus. Der Verlag behält sich alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung jeglicher Art, sowie die Übersetzung vor. Nachdruck, auch auszugsweise, nur mit Genehmigung des Verlages. Erfüllungsort: Puschendorf Gerichtsstand: Fürth Fälle höherer Gewalt, Streik, Aussperrung und dergleichen entbinden den Verlag von der Verpflichtung auf Erfüllung von Aufträgen und Leistungen von Schadensersatz. Satz: Rolf Wolle, Schwabacherstr. 117, 90763 Fürth Druck und Verarbeitung: DRUCK_INFORM GmbH In der Büg 8 91330 Eggolsheim PERFUSION is listed in Current Contents/Clinical Medicine (CC/CM) and listed in The Genuine Article.

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Verlag PERFUSION GmbH Storchenweg 20 90617 Puschendorf Telefon: 09101/990 11 10 Fax: 09101/990 11 19 www.Verlag-Perfusion.de E-Mail: perfusion@t-online.de

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1. McMurray J. J. et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med 2014; 371(11): 993 – 1004 2. Braunwald E. The path to an Angiotensin receptor antagonist-neprilysin inhibitor in the treatment of heart failure. J Am Coll Cardiol 2015; 65(10):1 029 – 1041

Entresto® 24 mg/26 mg Filmtabletten, Entresto® 49 mg/51 mg Filmtabletten, Entresto® 97 mg/103 mg Filmtabletten  Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Wirkstoffe: Sacubitril u. Valsartan. Zus.-setz.: Arzneil. wirks. Bestandt.: 1 Filmtabl. enth.: 24,3 mg bzw. 48,6 mg bzw. 97,2 mg Sacubitril und 25,7 mg bzw. 51,4 mg bzw. 102,8 mg Valsartan (als Sacubitril-Natrium–Valsartan-Dinatrium (1:1) 2,5 H2O). Sonst. Bestandt.: Tabl.-kern: Mikrokrist. Cellulose, niedrig substituierte Hyprolose, Crospovidon (Typ A), Magnesiumstearat, Talkum, hochdisp. Siliciumdioxid. Filmüberzug: Hypromellose, Substitutionstyp 2910 (3 mPa·s), Titandioxid (E171), Macrogol (4000), Talkum, Eisen(III)-oxid (E172). -24 mg/26 mg Filmtabl. u. -97 mg/103 mg Filmtabl. zusätzl.: Eisen(II,III)-oxid (E172). -49 mg/51 mg Filmtabl. zusätzl.: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172). Anwend.-gebiete: Bei erwachsenen Patienten zur Behandl. einer symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion. Gegenanz.: Überempfindlichk. gegen die Wirkstoffe od. einen der sonst. Bestandt. Gleichzeit. Anwend. von ACE-Hemmern. Entresto darf erst 36 Stunden nach Absetzen einer Therapie mit ACE-Hemmern gegeben werden. Anamnestisch bekanntes Angioödem im Zus.-hang mit e. früheren ACE-Hemmer- od. ARB-Therapie. Hereditäres od. idiopathisches Angioödem. Bei Auftreten e. Angioödems muss Entresto sofort abgesetzt werden. Gleichzeit. Anwend. mit Aliskiren-haltigen AM bei Patienten mit Diabetes mellitus od. bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Zirrhose od. Cholestase. Zweites u. drittes Schwangerschafts-Trimester. Stillzeit. Nebenw.: Sehr häufig: Hyperkaliämie. Hypotonie. Nierenfunktionsstör. Häufig: Anämie. Hypokaliämie, Hypoglykämie. Schwindel, Kopfschmerzen, Synkope. Vertigo. Orthostat. Hypotonie. Husten. Diarrhö, Übelkeit, Gastritis. Nierenversagen (einschl. akutes Nierenversagen). Ermüdung, Asthenie. Gelegentl.: Überempfindlichkeit. Posturaler Schwindel. Pruritus, Hautausschlag, Angioödem. Verschreibungspflichtig. Weit. Hinweise: S. Fachinformation. Stand: Februar 2016 (MS 02/16.3). Novartis Pharma GmbH, Roonstr. 25, 90429 Nürnberg. Tel.: (0911) 273-0, Fax: (0911) 273-12 653. www.novartis.de