Perfusion-2013-03 by Sibylle Michna

3 2013

Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen in Klinik und Praxis Jahrgang 26, Heft 3 Juni 2013

VERLAG

PERFUSION Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/ Clinical Medicine

ORIGINALARBEIT

Elektromyostimulation (EMS) verbessert die Leistungsfähigkeit und die linksventrikuläre Funktion bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz KASUISTIK

Harmonisierung stark schwankender Blutzuckerwerte mit mehrfach täglichen Hypo- und Hyperglykämien durch Wechsel des Basalinsulins und Umstellung des prandialen Humaninsulins auf Insulinglulisin FOREN

Forum Hämophilie: Ergebnisse der HERO-Studie geben Einblicke in das Leben mit Hämophilie Forum cardiologicum: • H erzinsuffizienz: Im Praxisalltag klafft eine eklatante Therapielücke • M ediGuide™: Eine neue Plattform zur Katheternavigation ohne Echtzeit-Röntgen Forum antithromboticum: Rivaroxaban bietet wirksame Schlaganfallprophylaxe auch bei vorübergehender Unterbrechung der Therapie Forum arrhythmicum: Monitoring von Herzrhythmusstörungen: Vorhofflimmern erkennen und überwachen Forum Lungenhochdruck: Klinische und therapeutische Herausforderungen bei chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) Forum Salz: Die Salzausscheidung folgt einem Biorhythmus REDAKTIONELLER TEIL

Kongressberichte, Mitteilungen

ISSN 0935-0020

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Für Ihre Patienten mit wiederkehrenden kardialen Ischämien * * indiziert bei stabiler Angina pectoris, 1 www.khk.versorgungsleitlinien.de, Kapitel 11: Modul Medikamentöse Therapie, Ranolazin kann alternativ zur Therapie der Angina pectoris bei Unverträglichkeit oder Kontraindikation von Betarezeptorenblockern oder bei nicht ausreichender antianginöser Wirkung der Betarezeptorenblocker in Kombination mit diesen eingesetzt werden. Ranexa® 375 mg Retardtabletten, Ranexa® 500 mg Retardtabletten, Ranexa® 750 mg Retardtabletten. Wirkstoff : Ranolazin. Zusammensetzung: Eine Retardtablette enthält 375 mg, 500 mg bzw. 750 mg Ranolazin; sonstige Bestandteile: Carnaubawachs, Hypromellose, Magnesiumstearat, Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1), mikrokristalline Cellulose, Natriumhydroxid, Titandioxid; Ranexa 375 mg zusätzlich: Macrogol, Polysorbat 80, Indigotin-Aluminium-Farblack (E132); Ranexa 500 mg zusätzlich: Macrogol, Polyvinylalkohol (teilweise hydrolysiert), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172), Eisenoxide und -hydroxide (E172), Talkum; Ranexa 750 mg zusätzlich: Glyceroltriacetat, Laktose-Monohydrat, Brillantblau FCF-Aluminium-Farblack (E133), Tartrazin-Aluminium-Farblack (E102). Anwendungsgebiete: Ergänzungstherapie zur symptomatischen Behandlung von erw. Patienten mit stabiler Angina pectoris, die unzureichend behandelt sind oder antianginöse Mittel der ersten Wahl (wie Betablocker und/

oder Calciumantagonisten) nicht tolerieren. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gg. den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile, schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), mäßige oder schwere Leberfunktionsstörungen, begleitende Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Posaconazol, HIV-Proteasehemmer, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon), begleitende Anwendung von Antiarrhythmika der Klasse Ia (z. B. Chinidin) oder Klasse III (z. B. Dofetilid, Sotalol) mit Ausnahme von Amiodaron. Schwangerschaft: Kontraindiziert, es sei denn eindeutig erforderlich. Stillzeit: kontraindiziert. Nebenwirkungen: Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Obstipation, Erbrechen, Übelkeit, Asthenie. Gelegentlich: Anorexie, verminderter Appetit, Dehydratation, Beklemmung, Insomnie, Verwirrtheitszustände, Halluzinationen, Lethargie, Synkope, Hypästhesie, Somnolenz, Tremor, orthostatischer Schwindel, Parästhesie, verschwommenes Sehen, Sehstörung, Doppeltsehen, Vertigo, Tinnitus, fliegende Hitze, Hypotonie, Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Flatulenz, Magenbeschwerden, Pruritus, Hyperhidrose, Schmerz in den Extremitäten, Muskelkrampf, Gelenk-

schwellung, Dysurie, Hämaturie, Chromaturie, Müdigkeit, peripheres Ödem, Blut-Kreatinin erhöht, Blutharnstoff erhöht, verlängertes korrigiertes QTIntervall, Thrombozyten- oder Leukozytenzahl erhöht, vermindertes Gewicht. Selten: Desorientiertheit, Amnesie, Bewusstseinsverminderung, Bewusstlosigkeit, gestörte Koordination, Gangstörungen, Parosmie, eingeschränktes Hörvermögen, periphere Kälte, orthostatische Hypotonie, Engegefühl im Rachen, Pankreatitis, erosive Duodenitis, orale Hypästhesie, Angioödem, allergische Dermatitis, Urtikaria, kalter Schweiß, Ausschlag, akutes Nierenversagen, Harnretention, erektile Dysfunktion, Leberenzymwerte erhöht. Weiterhin: Geringfügige, klinisch nicht signifikante reversible Erhöhungen der Serumkreatininspiegel. Warnhinweise (nur Ranexa 750 mg): Enthält Laktose und den Farbstoff Tartrazin (E102). Verschreibungspflichtig. Weitere Einzelheiten enthalten die Fach- und Gebrauchsinformation, deren aufmerksame Durchsicht empfohlen wird. MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG S.A. Örtlicher Vertreter für Deutschland: BERLIN-CHEMIE AG, 12489 Berlin. (Stand 04.2013)

EDITORIAL

The country doctor His working day starts at dawn and ends at dusk. He often is out at any time of the night. He visits patients in their homes in addition to running a busy practice. He works in a small community where people tend to know each other, and he is well respected by everyone. He is familiar with the medical history of all his patients and most of their family members. He is aware not just of their medical conditions but also of their social, emotional, psychological and spiritual needs and problems. He is rarely in a hurry and gives his patients the feeling that time does not matter. He is a good listener and an excellent lifter of patientsâ&#x20AC;&#x2122; spirits. He is competent but knows when to refer patients with conditions that stretch his knowledge too far. In a word, he is a country doctor. The picture I just painted depicts an ideal that has long gone out of fashion, an image from the past. We live in a time where the high

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26. Jahrgang

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Prof. Dr. med. E. Ernst, Exeter, U.K.

level of dedication and altruism required to meet this optimum has sadly become an extreme rarity. Todayâ&#x20AC;&#x2122;s physicians work under too much strain and have to cope with too many obligations, regulations and red tape. Consequently, patient-care is all too often less than satisfactory; it may adequately meet the current government targets, but it might lack the humanity that most patients need to recover from illness. Many health care professionals know and talk about the importance of being holistic but fail to put theory of holistic health care into the practice of patient care. So is the old and old-fashioned ideal of a country doctor really dead? Is it truly a thing of the past? Fortunately not! There are still some left. I had the pleasure to meet one recently in rural Brittany. This young man is nothing short of a local hero. He works all hours and whenever there is an emergency, he is there within min-

utes. He chats with patients and always has time for a home-visit. He is good company and full of spirit and humour. When one of his patients dies, he visits and shares a glass of wine with the bereaved to make sure they are coping with their loss. He has true empathy and a deep understanding of human nature. He is naturally holistic and would not even dream of using the word. His most important reward is not money but the knowledge of having been able to help. This man, I suspect, is happier and more fulfilled than many of his colleagues who might put their own interests first. And the reason for this is simple: happiness and job satisfaction are not created by looking after oneself but by doing things properly, selflessly and cheerfully. I wish more patients could find such naturally kind and dedicated country doctor. Edzard Ernst, Exeter

ÂŠ Verlag PERFUSION GmbH

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90 Forum Hämophilie 92, 93, Forum cardiologicum 94 Forum antithromboticum 95 Forum arrhythmicum 96 Forum Lungenhochdruck 97 Forum Salz 99 Kongressberichte 98, 106 Mitteilungen

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/Clinical Medicine

INHALT EDITORIAL 73 Der Landarzt E. Ernst ORIGINALARBEIT 76 Elektromyostimulation (EMS) verbessert die Leistungsfähigkeit und die linksventrikuläre Funktion bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz F. van Buuren, K. P. Mellwig, C. Prinz, T. Kottmann, B. Körber, A. Fründ, L. Faber, N. Bogunovic, J. Dahm, D. Horstkotte, D. Fritzsche KASUISTIK 86 Harmonisierung stark schwankender Blutzuckerwerte mit mehrfach täglichen Hypo- und Hyperglykämien durch Wechsel des Basalinsulins und Umstellung des prandialen Humaninsulins auf Insulinglulisin M. Sablotny, C. Zemmrich

90 Forum haemophilia 92, 93, Forum 92 cardiologicum 94 Forum antithromboticum 95 Forum arrhythmicum 96 Forum pulmonary hypertension 97 Forum salt 99 Congress reports 98, 106 Informations

CONTENTS EDITORIAL 73 The country doctor E. Ernst ORIGINAL PAPER 76 Electromyostimulation (EMS) improves exercise capacity and left ventricular function in patients with chronic heart failure F. van Buuren, K. P. Mellwig, C. Prinz, T. Kottmann, B. Körber, A. Fründ, L. Faber, N. Bogunovic, J. Dahm, D. Horstkotte, D. Fritzsche CASE HISTORY 86 Harmonization of strongly fluctuating blood sugar levels along with repeated hypo- and hyperglycemic episodes by changing the basal insulin and replacing of prandial human insulin with insulin glulisine M. Sablotny, C. Zemmrich

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F. van Buuren, K. P. Mellwig, C. Prinz, T. Kottmann, B. Körber, A. Fründ, L. Faber, N. Bogunovic, J. Dahm, D. Horstkotte, D. Fritzsche: Elektromyostimulation (EMS) verbessert die Leistungsfähigkeit und die linksventrikuläre Funktion bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz

ORIGINALARBEIT

Elektromyostimulation (EMS) verbessert die Leistungsfähigkeit und die linksventrikuläre Funktion bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz Frank van Buuren1, Klaus Peter Mellwig1, Christian Prinz1, Tanja Kottmann1, Britta Körber1, Andreas Fründ1, Lothar Faber1, Nicola Bogunovic1, Johannes Dahm3, Dieter Horstkotte1, Dirk Fritzsche2 1

2 3

PERFUSION 2013; 26: 76–84

Die Elektromyostimulation der Skelettmuskulatur (EMS) ist eine neue Trainingsmethode, die sich in den Bereichen Fitness und Medical Fitness bereits etabliert hat und eine rasche Verbreitung findet. Für Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHF) wurden sehr vielversprechende Effekte in verschiedenen Studien validiert [1, 34]. Die Methode basiert auf der elektrischen Stimulation großer Muskelgruppen, ohne dass der Patient bzw. der Trainierende selber aktive Bewegungen ausführt. In der Vergangenheit wurde die EMSTherapie bei kritisch kranken Patienten mit Muskeldystrophie, Skoliose oder Paraplegie angewandt [2]. Später wurde diese Trainingstherapie gelegentlich bei hochgradig eingeschränkten CHFPatienten als zusätzliche, ergänzende Therapieform eingesetzt, um einer fortschreitenden Muskelatrophie entgegenzuwirken. Neue Erkenntnisse führten zu einer Neubewertung der CHF als Systemerkrankung und nicht als isolierte Erkrankung des Herzens. Umfangreiche strukturelle und enzymologische Veränderungen der Skelettmuskulatur und neurohumorale und inflammatorische Systemdeviationen tragen ebenfalls wesentlich zu einer BelastungsintolePerfusion 03/2013

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linik für Kardiologie, Herz und Diabetes Zentrum NRW, Ruhr Universität K Bochum, Bad Oeynhausen Klinik für Herzchirurgie, SANA Herzzentrum Cottbus Klinik für Kardiologie und Angiologie, Neu Bethlehem Krankenhaus, Göttingen

Zusammenfassung Fragestellung: Die Elektromyostimulation (EMS) hat sich als strategische Therapieoption für Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHF) erwiesen. Ziel dieser Studie war es, die Wirkung unterschiedlicher Stimulationsstrategien auf wichtige Parameter der körperlichen Belastungstoleranz bei Patienten mit CHF zu untersuchen. Hierzu nutzten wir ein am Markt befindliches EMSTrainingsgerät, das simultan 8 große Muskelareale elektrisch stimulieren kann (extensives EMS Training, exEMS), und verglichen die Ergebnisse mit einer Gruppe von Patienten, bei denen das EMS-Training ausschließlich auf die Gesäß- und Oberschenkelmuskulatur limitiert wurde (limEMS). Patienten und Methode: Für ein EMS-Trainingsprogramm wurden stabile Patienten (NYHA II–III) mit chronischer Herzinsuffizienz rekrutiert. Das Training wurde über 10 Wochen, zweimal wöchentlich für 20 Minuten durchgeführt. 12 Patienten (10 männlich; mittleres Alter 62,17±12,6 Jahre) erhielten exEMSTraining, 12 Patienten (9 männlich, mittleres Alter 62,75±8,77 Jahre) erhielten limEMS Training. Untersucht wurden Auswirkungen auf die körperliche Belastungstoleranz, die Sauerstoffaufnahme, die linksventrikuläre Funktion und anerkannte Biomarker der CHF. Ergebnisse: Es konnte ein signifikanter Anstieg der Sauerstoffaufnahme an der anaeroben Schwelle nachgewiesen werden: bei exEMS von 14,7±3,4 auf 19,6±4,5 ml/kg/min (+32,65 %, p<0,001); bei limEMS von 13,6±3,0 auf 16,0±3,8 ml/kg/min (+17,6 %, p=0,003). Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion stieg in der exEMS-Gruppe von 38,42±7,6 auf 45,21±8,6 % (+18,42 %, p=0,001) und in der Gruppe mit limEMS-Training von 37,1±3,0 auf 39,5±5,3 % (+6,5 %, p=0,27). Bei den Patienten mit CHF waren die Veränderungen hinsichtlich Sauerstoffaufnahme und Ejektionsfraktion in der exEMS-Gruppe größer als in der limEMS Gruppe, wobei der Unterschied zwischen den Gruppen die Signifikanzschwelle nicht erreichte. Schlussfolgerungen: Das EMS-Training führt zu einer Erhöhung der Sauerstoffaufnahme und der Ejektionsfraktion bei CHF-Patienten. Die Annahme, dass eine Dosis-Wirkungs-Beziehung bestehen könnte (exEMS > limEMS), konnte statistisch nicht bewiesen werden.

Schlüsselwörter: körperliches Training, chronische Herzinsuffizienz, kardiale Rehabilitation, EMS-Training, Elektromyostimulation © Verlag PERFUSION GmbH

Summary Purpose: Electromyostimulation (EMS) of thigh and gluteal muscles has found to be a strategy to increase exercise capacity in patients with chronic heart failure (CHF). Aim of this study was to investigate the effects of different stimulation strategies in CHF patients using a newly developed stimulation suit that involves also trunk and arm muscles (extended electromyostimulation, exEMS) in comparison to EMS therapy limited to gluteal and leg muscles (limEMS). Patients and methods: 24 stable CHF patients (NYHA class II–III) joined the EMS training program. They received either exEMS (12 patients, 10 males, mean age 62.2±12.6 years) or limEMS (12 patients, 9 males, 62.75±8.77 years). Training was performed for 10 weeks twice weekly for 20 minutes, the level of daily activity remained unchanged. Effects on exercise capacity, oxygen uptake, left ventricular function (LVEF) and biomarkers were evaluated. Results: There was a significant increase of oxygen uptake at aerobic threshold in all groups: exEMS: 14.7±3.4 to 19.6±4.5 ml/kg/min (+32.65 %, p<0.001); limEMS: 13.6±3.0 to 16.0±3.8 ml/kg/min (+17.6 %, p=0.003). LVEF in the exEMS group increased from 38.42±7.6 to 45.21±8.6 % (+18.42 %, p=0.001), LVEF in the limEMS group from 37.1±3.0 to 39.5±5.3 % (+6.5 %, p=0.27). In CHF patients changes in oxygen consumption and LVEF were higher in the exEMS group than with limEMS (difference not significant). Conclusion: EMS can improve the oxygen uptake and EF in CHF. There are hints for a dose-response relationship in CHF patients as exEMS showed higher effects than limEMS. This difference was not significant.

Keywords: physical performance, chronic heart failure, cardiac rehabilitation, extended electromyostimulation (exEMS), EMS training, limited EMS (limEMS) ranz von CHF-Patienten bei. Hieraus ergibt sich ein Circulus vitiosus der CHF: eingeschränkte Ejektionsfraktion des Herzens (EF) – systemische Veränderungen in den Folgeorganen. So führt eine abnehmende EF zu einer Störung des muskulären Metabolismus mit konsekutiver Ermüdung des Organs und Abbau von Fasern. Dies resultiert in einer Abnahme des vaskulären Tonus sowie einer Reduktion der Kapillarisierungsdichte mit konsekutivem Anstieg des systemischen Widerstands, was wiederum die linksventrikuläre Dysfunktion weiter verstärkt (Abb. 1) [3]. Die möglichst weitgehende Erhaltung von Muskulatur bei CHF-Patienten ist heute eine anerkannte Strategie, um auch die linksventrikuläre Funktion zu erhalten [4–7]. Folglich hat das physische Training eine wichtige Bedeutung bei der Durchbrechung dieses Circulus vitiosus: Es kommt zu einem Remodeling neurohumoraler, immunreaktiver und funktioneller Störungen des Systems, wobei die Effektivität des Trainings offenbar weitgehend altersunabhängig ist [8, 9]. Frühere Studien haben gezeigt, dass EMS-Training hinsichtlich einer SteiPerfusion 03/2013

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gerung der physischen Kapazität anderen Trainingsformen nicht nachsteht (Laufband, Fahrrad) [10–12]. Allerdings war die Elektromyostimulation in diesen Studien auf die Gesäß- und Oberschenkelmuskulatur beschränkt. Ziel der vorliegenden prospektiven Studie war es, aufbauend auf den Ergebnissen unserer ersten Pilotstudie [34] die Auswirkungen verschiedener Stimulationsstrategien auf die Belastbarkeit, die Sauerstoffaufnahme und die linksventrikuläre Funktion stabiler Patienten mit CHF zu untersuchen. Patienten und Methodik Patienten Die hier vorgestellten Daten sind erste Ergebnisse einer noch andauernden prospektiven Studie an bislang 40 Patienten. Alle Patienten waren in unserer CHF-Ambulanz rekrutiert worden und befanden sich stabil im NYHA-Stadium II–III. 12 Patienten (10 männlich, 2 weiblich; mittleres Alter 62,17±12,6 Jahre) erhielten ein exEMS-Training (extensiv

= Einbeziehung der Rumpf- und Oberarmmuskulatur), weitere 12 Patienten (9 männlich, mittleres Alter 62,75±8,77 Jahre) erhielten ein limEMS-Training (limitiert = nur Stimulation von Gesäßund Beinmuskulatur). Die Studie wurde von der Ethikkommission votiert (Nr. 27/2008, Universität Bochum). Alle Patienten willigten schriftlich in das Studienprotokoll ein. Einschlusskriterien Eingeschlossen wurden stabile CHFPatienten (NYHA II–III) mit einer eingeschränkten linksventrikulären Ejektionsfraktion (EF = 25–45 %). Die Patienten mussten bereit sein, sich zweimal wöchentlich für 20 Minuten einem körperlichen Training in Form der Ganzkörper-EMS zu unterziehen. Alle Patienten erhielten zum Zeitpunkt des Studienbeginns eine optimale medikamentöse Therapie, keiner der Patienten durfte während der Studiendauer supplementäre körperliche Aktivitäten starten. Ausschlusskriterien Ausschlusskriterien waren Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Wochen, Myokarditis, höhergradige Rhythmusstörungen (Lown IV), kardiale Dekompensation innerhalb der letzten 3 Monate, NYHA-Klasse IV, EF<25 %, HOCM, Schwangerschaft, Niereninsuffizienz (Kreatinin >1,5 mg/dl), dermatologische Erkrankungen. Patienten mit AICD oder BVSM wurden ausgeschlossen, da es noch keine justitiablen Unbedenklichkeitserklärungen der Hersteller gegenüber einem EMS-Training gibt und Interaktionen nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden können. EMS-Therapie und Stimulationsprotokoll Für die Therapie wählten wir das Stimulationssystem Miha-Bodytec (Miha-Bodytec GmbH, Augsburg, Germany). Das System besteht aus © Verlag PERFUSION GmbH

Inaktivität Mangelversorgung

Inaktivität LV Dysfunktion

Vasokonstriktion Vagotonus ↓

Reduzierter peripherer Blutfluss

Änderungen der muskulären und vaskulären Regulation

Katabole Situation

Entzündung Myopathie

Physische Dekonditionierung

Inaktivität

Muskuläre Ermüdung Luftnot

Inaktivität

Abbildung 1: Auswirkungen der chronischen Herzinsuffizienz auf das Endorgan Muskulatur – ein Circulus vitiosus (nach [3])

einer Stimulationseinheit und einer Stimulationsweste. In die Weste sind Elektroden eingebracht, die synchron große Muskelareale erregen. Ferner gehören zum System separate Elektroden für die Oberarm-, Oberschenkelund Gesäßmuskulatur. Bei den Patienten der exEMS-Gruppe wurden synchron folgende Muskelgruppen stimuliert: Arm, oberer RüPerfusion 03/2013

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cken, unterer Rücken, lateraler Thorax, Brust, Bauch, Gesäß, Oberschenkel. Die Stimulation erfolgte zweimal wöchentlich für 20 Minuten, wobei pro Trainingszyklus 4 Sekunden Stimulation von 4 Sekunden Pause gefolgt waren. Die Frequenz betrug 80 Hz, die Impulsbreite 350 µs. Die Amplitude wurde vom Patienten selbst geregelt, nachdem er aufgefordert wurde, eine

möglichst suffiziente Kontraktur der Muskulatur anzustreben, die unterhalb der Schmerzschwelle liegt. Herzfrequenz (Hf) und Blutdruck (RR) wurden zu Beginn und am Ende jeder EMS-Trainingseinheit gemessen und daraus das Produkt RPP (rate pressure product), ein Marker für die myokardiale Sauerstoffaufnahme, errechnet. © Verlag PERFUSION GmbH

Studienprotokoll Alle Untersuchungen erfolgten unmittelbar vor Beginn und innerhalb einer Woche nach Beendigung der Trainingsphase. Körpergröße, Gewicht und Körperfett wurden mittels Impedanzwaage gemessen (TANITA, body compositione analyzer, TBF-410 MA, Japan). Hieraus wurden der Body-Mass-Index (BMI) sowie die Körperoberfläche (BSA) errechnet. B-Typ Natriuretisches Peptid (BNB) und sein Metabolit (NT-proBNP) sind die am häufigsten verwandten Biomarker zur Beurteilung der CHF [13]. Beide Marker wurden zu Beginn und nach Beendigung der Trainingsphase in den Morgenstunden abgenommen. Jeder Patient erhielt ein 12-Kanal-EKG. Eine transthorakale Echokardiographie wurde nach den ASA-Richtlinien mittels eines GE Vingmed Seven durchgeführt [14]. Der linksventrikuläre enddiastolische Index (LV EDDi) und der linksatriale endsystolische Diameter Index (LA ESDi) wurden unter Zuhilfenahme der BSA errechnet. Ferner wurden mittels M-Mode die linksventrikuläre enddiastolische Wanddicke (PW ED), die Septumdicke (IVS ED) sowie die Größen der Herzhöhlen ermittelt. Die linksventrikulären Funktionsparameter wurden nach den Simpson-Kriterien im Zweiund Vierkammerblick bestimmt. Die Endokardgrenzen wurden offline durch zwei unabhängige geprüfte Echokardio grapheure bestimmt. Eine diastolische Funktionsstörung wurde durch eine E/ARatio <1 definiert. Die linksventrikuläre Masse wurde anhand der Penncube-Formel ermittelt (LVM = 1.04 × (LV EDD + PW ED + IVS ED)3 – 13,6) [15]. Alle Belastungsuntersuchungen wurden mittels Spiroergometrie durchgeführt (ZAN 600 USB CPX, h/p/cosmos quasar, Oberthulba, Germany). Jeder Teilnehmer führte den Test nach seinem Leistungsvermögen durch, entweder startete er bei 10 Watt mit einer Steigerung der Belastungsstufe um 10 Watt alle 2 Minuten oder er begann mit 25 Watt mit einer Steigerung um 25 Watt alle 2 Minuten. Die Ergometrieprotokolle zu Beginn und am Ende der Perfusion 03/2013

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EMS-Trainingsphase waren intraindividuell identisch. Die Probanden wurden angehalten, ein Gasaustauschniveau von >1,0 zu erreichen. Die Sauerstoffaufnahme an der anaeroben Schwelle (VO2AT) und die maximale Sauerstoffaufnahme (peakVO2) wurden anhand der V-Slope-Methode bestimmt. Als Abbruchkriterien galten Atemnot, muskuläre Erschöpfung, schwere Rhythmusstörungen, RR-Dysregulationen und Schwindel. Alle spiroergometrischen Untersuchungen wurden nach den Standards der European Association for Cardiovascular Prevention and Rehabilitation durchgeführt [16]. Statistische Auswertung Die statistische Auswertung erfolgte mittels SPSS für Windows, V 18.0 (SPSS Inc., USA). Als Signifikanzschwelle wurde p<0,05 angenommen. Die Datenverwaltung erfolgte anonymisiert in einem externen Institut für Statistik. Ergebnisse Biometrische Daten, Blutdruck und Herzfrequenz Die Basisdaten aller Patienten sind in Tabelle 1 zusammen gefasst. Keiner der Patienten musste die Therapie aus medizinischen Gründen abbrechen. Keiner der Patienten hatte eine Pause >6 Tage zwischen 2 Trainingseinheiten, alle Patienten schlossen 20 Trainingseinheiten innerhalb von 10 Wochen ab. In der exEMS-Gruppe waren 6 Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie und 6 Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie. In die limEMS-Gruppe wurden 4 Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie und 8 Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie eingeschlossen. Unter den 12 Patienten der exEMSGruppe waren 11 unter Betablocker(limEMS 12), 4 unter AT1-Blocker- (2) und 10 unter ACE-Hemmer-Therapie (9), 10 nahmen Diuretika (11), 2 Patienten erhielten Digoxin (1) und 3 Patien-

ten nahmen Kalziumkanalblocker (4). Der systolische Blutdruck zu Beginn des Trainingszyklus lag in der exEMSGruppe bei 128,7±16,78 mmHg und nach der 10-wöchigen Trainingsphase bei 128,42±13,34 mmHg, (limEMS: 131,94± 13,79 mmHg bzw. 133,10±10,33 mmHg), der diastolische Blutdruck bei 72,26± 7,89 und 75,23±9,32 mmHg (limEMS: 79,09±6,91 mmHg und 80,77±3,57 mmHg). Die Herzfrequenz stieg von 75,91± 10,95 auf 84,96±13,24 Schläge/min am Ende einer Trainingseinheit in der exEMS-Gruppe (limEMS: 70,80±5,51 auf 79,16±7,63 Schläge/min). Gewicht und Körperfettverteilung änderten sich nicht signifikant. Das RPP stieg um 9,4 % in der exEMSGruppe (p=0,024) und um 12,5 % in der limEMS-Gruppe (p=0,091) an. Belastungstoleranz Nach 10 Wochen exEMS-Training konnten wir einen signifikanten Anstieg der VO2AT um 32,65 % von 14,7±3,4 auf 19,6±4,5 ml/kg/min (p<0,001) beobachten. In der limEMSGruppe wurde ein Anstieg von 17,6 % (von 13,6±3,0 auf 16,0±3,8 ml/kg/min, p=0,003) gemessen (Tab. 1). Die peakVO2 stieg von 18,1±3,56 auf 23,2±3,56 ml/kg/min (+22,73 %) in der exEMS-Gruppe (p<0,001) und erhöhte sich in der limEMS-Gruppe um 10,7 %, p=0,024; (Tab. 1, Abb. 2). Die Maximalleistung (Wattmax) verbesserte sich in der exEMS-Gruppe von 111,75±35,8 auf 122,5±40,7 (+6,5 %, p=0,200), in der limEMS-Gruppe betrug der Anstieg 11,4%, (p=0,064). Die Leistung an der anaeroben Schwelle (Watt AT) stieg in der exEMSGruppe von 87,5±27,7 auf 100,5±39,7 (+15,5 %; p=0,044) und in der limEMS-Gruppe von 86,9±30,2 auf 110,4±29,9 (+27 %; p=0,002). Damit waren die EMS-Trainingseffekte bei den CHF-Patienten hinsichtlich VO2AT und peakVO2 in der exEMSGruppe höher als in der limEMSGruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen waren nicht signifikant (VO2AT ex/lim: p=0,073, peakVO2 ex/ lim: p=0,564). © Verlag PERFUSION GmbH

CHF (n=12) – extended EMS

Watt AT [Watt] Watt max [Watt] VO2 AT [ml/kg KG/min] Peak VO2 [ml/kg KG/min] LV EDD [mm] LV EDDi [mm/m2] LV IVS ED [mm] LV PW ED [mm] LV mass index [g/m2] LV EF [%] NT – pro BNP [pg/ml] RPP [mmHg × bpm–1/ 1000]

vor

nach

Mittelwert ± SD

CHF (n=12) – limited EMS

pWert

Veränderung [%]

vor

nach

Mittelwert ± SD

pWert

Veränderung [%]

87,5±27,7

100,5±39,7

0,044

+15,5

86,9±30,2

110,4±29,9

0,002

+27,0

111,75±35,8

122,5±40,7

0,200

+6,5

121,6±49

135,5±46,3

0,064

+11,4

14,7±3,42

19,6±4,5

<0,001

+32,65

13,6±3,0

16,0±3,8

0,003

+17,6

18,1±3,56

23,2±3,56

<0,001

+22,73

19,6±4,3

21,7±5,3

0,024

+10,7

57,64±9,7

55,08±5,9

0,58

–4,4

59,2±4,7

59,3±3,8

0,878

+0,2

28,9±6,32

27,63±5,07

0,239

–4,9

28,4±3,2

28,5±3,1

0,889

+0,3

10,25±2,05

10,58±1,8

11,5±1,9

10,50±1,0

0,46

–8,7

10,8±1,64

10,42±1,5

0,435

–1,9

11,25±1,3

11,0±1,54

0,623

–1,8

139,7±42,0

127,3±34,01

0,228

–8,4

153,59±23

143,0±18,86

0,176

–6,9

38,4±7,6

45,21±8,6

0,001

+18,42

37,1±3,0

39,5±5,3

0,27

+6,5

465,8±979,8

309,8±388,8

0,551

–33,5

501,0±480

443,1±484,1

0,308

–11,6

9,42±2,04

10,88±2,30

0,024

+9,24

9,36±1,36

10,53±1,21

0,091

+12,5

VO2 AT = Sauerstoffaufnahme an der anaeroben Schwelle VO2max = Sauerstoffaufnahme unter maximaler Belastung LV EDD = linksventrikulärer enddiastolischer Diameter LV EDDi = linksventrikulärer enddiastolischer Diameter-Index LV IVS ED = linksventrikuläres Interventrikularseptum enddiastolisch LV PW ED = linksventrikuläre Wanddicke enddiastolisch LV EF = linksventrikuläre Ejektionsfraktion RPP = rate pressure product (Herzfrequenz in Ruhe × systolischer Blutdruck) Tabelle 1: Spiroergometrische und echokardiographische Daten der Patienten mit CHF vor und nach extended EMS- bzw. limited EMS-Training

Echokardiographische Daten

Biomarker

Die Erhöhung der LV EF war in der exEMS-Gruppe hochsignifikant (von 38,42±7,6 auf 45,21±8,7; +18 %, p=0,001), während die EF in der limEMS-Gruppe um 6,5% (p=0,27) zunahm. Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war signifikant (p=0,007). LV EDD und diastolische Funktion veränderten sich in keiner der Gruppen signifikant: exEMS: 57,64±9,7 zu 55,08±5,9 mm; limEMS: 59,2±4,7 zu 59,3±3,8 mm. Die E/A-Ratio betrug 1,1±0,3 in der exEMS-Gruppe und 1,12±0,28 in der limEMS-Gruppe.

NT-proBNP wurde in beiden Gruppen nicht signifikant reduziert (exEMS: –33,5 %, lim EMS: –11,6 %) (Tab. 1). Das CRP sank von 0,57±0,95 auf 0,39±0,52 mg/dl in der exEMS-Gruppe und in der limEMS-Gruppe von 0,31±0,21 auf 0,37±0,43 (n.s.).

Perfusion 03/2013

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Diskussion Körperliches Training ist heute neben der pharmakologischen und Resynchronisationstherapie komplementäre Standardtherapie der stabilen CHF (le-

vel of evidence IA) [17–19]. Allerdings ist die zu empfehlende Trainingsart ein Diskussionsgegenstand [17]. Einige Studien zeigen, dass EMSTraining einen signifikanten positiven Effekt auf die Sauerstoffaufnahme bei Patienten mit CHF hatte. Barnerjee berichtete in einer kleinen Studie mit 10 Patienten über eine Erhöhung der peakVO2 um 9 % in einer Kohorte von CHF-Patienten, wobei nur Gesäß- und Beinmuskulatur stimuliert wurden [20]. Bei gesunden Individuen ist die peakVO2 vor allem eine Funktion des Herzzeitvolumens. Aber auch respiratorische, skelettmuskuläre, metabolische, vaskuläre und hämatologische Fakto© Verlag PERFUSION GmbH

Abbildung 2: Auswirkungen des exEMS- sowie des limEMS-Trainings auf physische Belastbarkeit (VO2max; VO2 AT) sowie die linksventrikuläre Ejektionsfraktion

ren haben einen relevanten Einfluss auf die körperliche Belastbarkeit [8, 21]. Es ist anerkannt, dass bei älteren stabilen CHF-Patienten mit erhaltener linksventrikulärer Funktion die verringerte peakVO2 Folge einer reduzierten Herzleistung auf dem Boden eingeschränkter chronotroper, inotroper und vasodilatativer Reserven ist [22]. Andere Autoren diskutieren die Rolle eines eingeschränkten oxidativen Metabolismus der Muskulatur, der in einer reduzierten arteriovenösen Ausschöpfung resultiert. Es konnte nachgewiesen werden, dass die arteriovenöse Ausschöpfung (errechnet nach der Fick’schen Gleichung) nach effizientem körperlichem Training wieder anstieg, während sie bei vergleichsweise trägen Individuen konstant blieb. Hier war die Erhöhung der arteriovenösen Ausschöpfung der Hauptgrund für die Verbesserung der peakVO2, wobei vor allem periphere Mechanismen wie mikrovaskuläre und zelluläre Funktionen des Skelettmuskels die wichtigsten Gründe für die erhöhte körperliche Belastbarkeit dieser Patienten darstellten. Perfusion 03/2013

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Die Auswirkungen von körperlichem Training auf die Sauerstoffaufnahme sind gut untersucht. Allerdings gibt es kaum Daten zu den Effekten des EMSTrainings auf die linksventrikuläre Funktion und die körperliche Belastbarkeit von CHF-Patienten. Zahlreiche Studien beschreiben die Bedeutung dynamischer Trainingsformen bei der Behandlung der CHF [23–27]. Hambrecht et al. konnten eindrucksvoll zeigen, dass 20 Minuten Laufband pro Tag auf einem Niveau von 70 % der peakVO2 zu einer Verkleinerung der Ventrikeldiameter, einer Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit der Patienten und einer Erhöhung des linksventrikulären Schlagvolumens führten [24, 32]. Weitere Studien konnten nachweisen, dass die peakVO2 streng mit der Prognose der CHF korreliert [28]. Die Ergebnisse unserer Studie unterstreichen die positiven Effekte eines EMS-Trainings bei CHF-Patienten. Der Umfang der Erhöhung von VO2AT in beiden Gruppen (exEMS und lim EMS) war deutlich. Bislang wurden

derartige Steigerungen mit keiner Sportart bei CHF-Patienten demonstriert. Das EMS-Training wurde gut toleriert, kein Patient hat die Studie abgebrochen. Alle Patienten dokumentierten in einer Befragung den hohen Zugewinn an Lebensqualität, ein stärkeres Spannungsgefühl des Körpers und eine deutlich gesteigerte Leistungsfähigkeit. Nebenbefundlich waren die bei 75 % der exEMS Patienten vorhandenen Rückenbeschwerden nach kurzer Trainingsphase eliminiert. Diese Effekte konnten auch in anderen Studien gezeigt werden [31]. Körpergewicht und Fettverteilung wurden in der kurzen Trainingsphase nicht signifikant verändert. Eine positive Veränderung erscheint aber nicht ausgeschlossen, sofern die Untersuchungsdauer verlängert wird. BNP BNP und vor allem sein Metabolit NT-proBNP sind anerkannte Marker © Verlag PERFUSION GmbH

einer CHF. Beide wurden im Lauf der Trainingsphase gesenkt, die Reduktion erreichte jedoch nicht die Signifikanzschwelle. In anderen Untersuchungen konnte aber durchaus nachgewiesen werden, dass nach Beginn einer Sporttherapie die BNP-Spiegel bei CHF-Patienten signifikant abnahmen [29]. Andererseits muss bedacht werden, dass BNP-Spiegel bei vollständig kompensierten CHF-Patienten oft im Normbereich sind und hier eine signifikante Reduktion von vornherein nicht erwartet werden kann. Dies führt zu der Annahme, dass die Beobachtung der BNP-Spiegel in diesem Studiendesign von limitiertem Wert ist. Belastungstoleranz Wir konnten einen unerwartet hohen und signifikanten Anstieg der VO2AT und der peakVO2 nachweisen. Dabei war der Effekt in der exEMS-Gruppe deutlicher ausgeprägt als in der limEMS-Gruppe, wiewohl der Unterschied im Vergleich der Gruppen untereinander nicht signifikant war. Barnerjee berichtete über eine Erhöhung der Sauerstoffaufnahme von 10 % bei gesunden Personen mit einem recht trägen Lebensstil [30]. Dies wurde in unserer Gruppe mit limEMS-Training mit 17,6 % bereits übertroffen. Mit einer Steigerung von 32,65 % der VO2AT in der exEMS-Gruppe werden hier erstmals Dimensionen des Anstieges der VO2AT beschrieben, die in der Literatur noch mit keiner anderen Sportart dokumentiert wurden. Die Betrachtung der Steigerungsraten legt die Annahme einer Dosis-Wirkungs-Beziehung nach dem Prinzip „je mehr Muskulatur stimuliert wurde, desto intensiver ist der Anstieg der Sauerstoffaufnahme“ nahe. Allerdings erreicht der Unterschied des VO2AT-Anstiegs zwischen exEMS und limEMS statistisch keine Signifikanz. Eine lokale Senkung bestimmter Entzündungsmarker wurde 2003 in einer Studie an 10 Patienten beschrieben, bei denen nach einem 6-monatigem Ergometertraining Biopsien des M. vastus lateralis durchgeführt wurden [25]. Während die Plasmaspiegel von TNFalpha, Interleukin-1-beta und InterleuPerfusion 03/2013

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kin 6 unverändert blieben, sanken sie jedoch in den Muskelbiopsien. Dies könnte eine Erklärung dafür sein, dass der Abbauprozess der Skelettmuskulatur durch körperliches Training resp. EMS-Training bei Patienten mit CHF aufgehalten bzw. rückgängig gemacht werden kann [24]. Linksventrikuläre Funktion Eines der bedeutendsten Ergebnisse der vorliegenden Studie ist die Erhöhung der linksventrikulären Funktion von 38,4 % auf 45,21 % in der exEMSGruppe. Ähnliche Effekte konnten bereits durch die Arbeitsgruppe Hamprecht und andere dargestellt werden [24, 26, 32]. Der Effekt kann vornehmlich durch die Senkung des peripheren Gefäßwiderstands erklärt werden. In der limEMS-Gruppe konnte ebenfalls eine signifikante Erhöhung der LV EF nachgewiesen werden. Die Bedeutung des Erhalts von Skelettmuskulatur hinsichtlich des Durchbrechens des Circulus vitiosus der CHF wurde eindrucksvoll durch frühere Arbeiten dargestellt (Abb. 1) [3]. Unsere Ergebnisse hinsichtlich des Anstiegs der LV EF können somit durch einen verbesserten Muskelmetabolismus, eine Erhöhung der Kapillarisierungsdichte, gefolgt von einer Absenkung des systemischen Widerstands, Absenkung sympathischer Stimulation und verminderter Vasokonstriktion erklärt werden. Die kürzlich durch Gielen [9] beschriebene Senkung der Proteasen-Aktivität in Muskelbiopsien von CHF-Patienten nach Ausdauertraining wurde bislang nach EMS-Training noch nie beschrieben und sollte Gegenstand weiterer Untersuchungen sein. Signifikante Änderungen der linksventrikulären Diameter konnten im Gegensatz zu Hamprechts Studien nicht nachgewiesen werden [24]. Unsere Daten sind vergleichbar mit den Ergebnissen von Haykowsky et al., die nach 4 Monaten Ausdauertraining eine signifikante Erhöhung der peakVO2, nicht aber eine Abnahme der linksventrikulären Volumina nachweisen konnten [22].

Die Bedeutung von EMS-Training bei CHF-Patienten scheint sehr vielversprechend. Gerade höhergradig erkrankte, immobile Patienten profitieren überproportional von der Aktivierung der Skelettmuskulatur sowie deren Auswirkungen auf den Prozess der chronischen Herzinsuffizienz. Bereits im kurzfristigen Zeitfenster konnten positive Effekte auf die Mikrozirkulation nachgewiesen werden [35]. Allerdings fehlen bislang Untersuchungen, in welcher Art und in welchem Umfang sich strukturelle und immunologische Remodeling-Prozesse der Muskulatur und des Herzens in Abhängigkeit von der Zeit und der EMS-Trainingsintensität darstellen. Der unveränderte LV EDD und die erhöhte EF in der vorliegenden Studie weisen darauf hin, dass die morphologische Adaptation des Herzens sich offenbar erst nach einer längeren Periode eines verbesserten funktionellen Status einstellt. Diese Vermutung wird durch Ergebnisse aus der Leipziger Arbeitsgruppe unterstrichen, wonach die Verkleinerung des LV EDV und der LV-Masse zeitlich deutlich nach der zellulären und molekularen Erholung des Skelett- und des Herzmuskels auftraten [32]. Bislang gibt es keine Erkenntnisse darüber, welche konkreten zeitlichen Perioden für diese Prozesse benötigt werden. In unserer Studie blieb die linksventrikuläre Wanddicke unverändert. Die E/A-Ratio zeigte weiterhin Zeichen einer diastolischen Funktionsstörung in beiden Gruppen. Vor dem Hintergrund der positiven Ergebnisse eines exEMS- bzw. des limEMS-Trainings hinsichtlich funktioneller Parameter bei CHF-Patienten erscheint es angezeigt, mögliche Interaktionen des EMS-Trainings mit derzeit aktuellen Implantaten zur Resynchronisation bzw. Defibrillation zu untersuchen. Schlussfolgerungen EMS stellt ein effektives Trainingskonzept für Patienten mit CHF dar. Es konnten signifikante Erhöhungen der Sauerstoffaufnahme und der links© Verlag PERFUSION GmbH

ventrikulären Ejektionsfraktion nachgewiesen werden. Die Auswirkungen scheinen bei Patienten, die mit exEMS trainierten, höher zu sein als bei Patienten, die nur einem limEMS-Training unterzogen wurden. Die Unterschiede erreichten jedoch statistisch keine Signifikanz. Vor diesem Hintergrund betrachten wir EMS als sinnvoll und hilfreich, um CHF-Patienten vor einer Progression muskulärer Atrophie zu bewahren und somit den Circulus vitiosus der chronischen Herzinsuffizienz zu durchbrechen. Sollten die demonstrierten Effekte auf die Verbesserung der Herzfunktion in Langzeitbeobachtungen bestätigt werden können, so könnte EMS-Training zukünftig dazu beitragen, ICD- oder BVSM-Implantationen bei Patienten mit eingeschränkter EF zu verhindern. Limitationen der Studie Aus methodischen Gründen schlossen wir alle Patienten mit einem implantierten Aggregat aus. Dies geschah vor dem Hintergrund eventueller Interferenzen des EMS-Trainings mit dem Aggregat. Da viele der CHF-Patienten mit besonders stark reduzierter EF heute einen ICD oder ein BVSM-Implantat tragen, erscheint unsere Patientenselektion noch „relativ gesund“ und Trainingsbeobachtungen an höchstgradig eingeschränkten Patienten konnten nicht durchgeführt werden. Ferner wurden in dieser Studie keine Muskelbiopsien durchgeführt. Die bioptische Analyse histologischer und enzymologischer Änderungen der Skelettmuskulatur ist aber von hohem Interesse, um zukünftig strukturelle Änderungen, immunologische und entzündliche Prozesse besser verstehen zu können.

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Für die Verfasser: Dr. Frank van Buuren Herz und Diabetes Zentrum NRW Klinik für Kardiologie, Ruhr Universität Bochum Georgstraße 11 32545 Bad Oeynhausen E-Mail: fvbuuren@hdz-nrw.de

Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen in Klinik und Praxis Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Hinweise für unsere Autoren Über die Annahme der Manuskripte entscheiden Schriftleitung und Verlag. Mit der Annahme zur Publikation gehen alle Rechte an Nach- und Sonderdrucken sowie an Übersetzungen an den Verlag über. Der Autor gewährleistet, dass sein Manuskipt oder Teile daraus nicht dem Urheberrecht Dritter unterliegen bzw. dem Autor die schriftliche Genehmigung des CopyrightInhabers vorliegt. Dem Autor wird eine Druckfahne zur Korrektur und Freigabe übersandt. Das Manuskript sollte in zweifacher Ausfertigung, einseitig auf DIN-A4-Papier geschrieben in deutscher oder englischer Sprache, in druckreifem Zustand (Datei zusätzlich per E-Mail oder CD) eingesandt werden. Eine vollständige Kopie muss unbedingt beim Autor verbleiben. Der Textteil soll klar gegliedert sein, die Abstufung der Überschriften ist durch Dezimalstellen zu kennzeichnen. Wörter oder Satzteile, die hervorgehoben werden sollen, sind halbfett zu drucken. Die typografische Gestaltung behält sich der Verlag vor.

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Zitieren von Zeitschriftenartikeln: Levin MD, Cleophas TJ. Cardiovascular research: propensity scores and propensity score matching. Perfusion 2009;22(6):190-193

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Zitieren von Buchbeiträgen: Rosak C, Böhm BO. Behandlung mit Insulin. In: Mehnert H et al., Hrsg. Diabetologie in Klinik und Praxis. Stuttgart: Thieme; 2003:235-269

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VERLAG

PERFUSION

KASUISTIK

Eine deutliche Besserung einer suboptimalen Blutzuckereinstellung mit persistierend hohem HbA1c-Wert unter Basis-Bolus-Therapie kann durch einen Wechsel auf moderne Insulinanaloga sowie einen Wechsel des Basalinsulins mit individueller Einnahmezeit erreicht werden. Ein Beispiel einer erfolgreichen Umstellung ohne nennenswerte Erhöhung der Insulin-Gesamtdosis wird im Folgenden präsentiert. Anamnese und Befund Patientin: 70-jährige Frau, Körpergewicht 63,5 kg, BMI 22,7, noch selbständig berufstätig, Typ-2-Diabetes seit 1988 bekannt, seit 2002 insulinpflichtig. Begleitmedikation: Pregabalin 150 mg 2× tägl., Weißdornblätter-mit-BlütenTrockenextrakt 2× tägl., L-Thyroxin 100 µg 1× tägl. 1, Torasemid 5 mg bei Bedarf, Ibuprofen 600 mg bei Bedarf. Relevante Vorerkrankungen und Nebendiagnosen: Zustand nach HüftTEP-Implantation links, Struma nodosa, Impingementsyndrom der linken Schulter, hämodynamisch nicht relevante Arteriosklerose der A. carotis beidseits, Hyperlipoproteinämie, Rhiz arthrose, atrophische Gastritis. Perfusion 03/2013

26. Jahrgang

Matthias Sablotny1, Claudia Zemmrich2 1 Facharzt für Allgemeinmedizin, Bad Driburg 2 Institut für Pharmakologie und präventive Medizin, Mahlow

Zusammenfassung Die Kasuistik beschreibt die Verbesserung einer suboptimalen Blutzucker einstellung mit mehrfach täglich auftretenden hypo- und hyperglykämischen Phasen vor bzw. nach den Mahlzeiten bei einer 70-jährigen, noch berufstätigen Typ-2-Diabetikerin. Die Verbesserung wurde erreicht durch den Wechsel von Insulin detemir (Levemir®) abends auf Insulin glargin (Lantus®) mittags sowie den Wechsel des prandialen Humaninsulins (Actrapid®) auf Insulin glulisin (Apidra®). Die Therapieumstellung ermöglichte eine Harmonisierung des Blutzuckertagesprofils ohne relevante Erhöhung der Gesamtinsulindosis.

Schlüsselwörter: Apidra®, Insulinglulisin, Lantus®, Insulin glargin, prandiales Insulin, Humaninsulin, glykämische Kontrolle Summary This case report describes a 70-year old female patient with suboptimal diabetic control due to repeated hypoglycemic episodes before and hyperglycemic episodes after meals. Improved glycaemic control without relevant increase of insulin dosing was achieved by change of basal therapy from insulin detemir (Levemir®) to insulin glargine (Lantus®) and by replacing prandial human insulin (Actrapid®) with insulin glulisine (Apidra®).

Keywords: Apidra®, insulin glulisine, Lantus®, insulin glargine, prandial insulin, human insulin, glycemic control Ausgangsbefund: Der HbA1c-Wert war unter einer Therapie mit Insulin detemir 0–0–14 E sowie Humaninsulin zu den Mahlzeiten (nach BZ, 2–4 IE) nicht unter 8,0 % zu senken. Zudem traten mehrfach täglich Hypoglyk ämien auf, im Durchschnitt zweimal pro Tag (frühmorgens und am frühen Abend, jeweils vor den Mahlzeiten). Postprandial wiederum waren ausge-

prägte Hyperglykämien zu verzeichnen (Tab. 1, Abb. 1). Blutzuckerprofil nach sequenzieller Therapieumstellung Zunächst erfolgte die Umstellung auf eine Insulin-glargin-Monotherapie mit 14 E abends. Darunter zeigten sich © Verlag PERFUSION GmbH

M. Sablotny, C. Zemmrich: Harmonisierung stark schwankender Blutzuckerwerte mit mehrfach täglichen Hypo- und Hyperglykämien durch Wechsel des Basalinsulins und Umstellung des prandialen Humaninsulins auf Insulinglulisin

Abbildung 1: Blutzuckerprofile vor Umstellung der Medikation mit Insulin detemir 14 E abends + Humaninsulin (2–4 IE), 06.09 bis 09.09.2012

Abbildung 2a: Blutzuckerprofile nach Umstellung auf eine Monotherapie mit Insulin glargin 14 E abends, 22.09. bis 25.09.2012

Abbildung 2b: Blutzuckerprofile nach Umstellung auf Insulin glargin 16 E mittags + Insulinglulisin 0–4–4 E, 18.10. bis 21.10.2012 Perfusion 03/2013

26. Jahrgang

M. Sablotny, C. Zemmrich: Harmonisierung stark schwankender Blutzuckerwerte mit mehrfach täglichen Hypo- und Hyperglykämien Autor:auf Titel des Beitrags durch Wechsel des Basalinsulins und Umstellung des prandialen Humaninsulins Insulinglulisin

Insulin detemir 14 E + Humaninsulin (2–4 IE)

Insulin glargin 14 E abends

Insulin glargin 16 E mittags + Insulinglulisin (0–4–4 E)

0,75

1,75

Hyperglykämien* Hypoglykämien**

kupierte die postprandialen Blutzuckerspitzen. Eine relevante Erhöhung der Gesamtinsulindosis war nicht notwendig, um die Blutzuckerwerte hinsichtlich der Spitzen nach unten und oben zu harmonisieren.

* BZ >140 mg/dl ** BZ <70 mg/dl Tabelle 1: Durchschnittliche Anzahl (Mittel aus je 4 aufeinander folgenden Tagen) täglicher Hyper- und Hypoglyämien vor, während und nach Therapieumstellung von Insulin detemir + Humaninsulin über eine Insulin-glargin-Monotherapie auf Insulin glargin + Insulinglulisin

die Hypoglykämien weitestgehend regredient, die hyperglykämischen Episoden persistierten (Abb. 2a). Da das durchschnittliche Blutzuckerprofil frühmorgens bis nachmittags im oberen Grenzbereich und danach bis spätabends durchgängig noch etwas höher lag, wurde die Dosis auf 16 E erhöht und der Einnahmezeitpunkt auf mittags statt abends verlegt. Zusätzlich wurde die Bolustherapie auf Insulinglulisin umgestellt, um die postprandialen Blutzuckerspitzen zu kupieren. Mit einer Dosis von 4 E jeweils mittags und abends konnte nunmehr eine ausgeglichene Blutzuckereinstellung erreicht werden (Abb. 2b). Diskussion Persistierend hohe HbA1c-Werte sowie wechselnde Hypo- und Hyperglyk ämien trotz intensivierter Basis-BolusTherapie mit zum Teil hohen Dosen sind keine Seltenheit. Im individuellen Fall wurde hier in einem ersten Schritt das Basalinsulinanalogon hinsichtlich der verwendeten Substanz und des Einnahmezeitpunktes adaptiert und im zweiten Schritt das prandiale Human insulin auf ein Insulinanalogon umgestellt. Die Vorteile der kurzwirksamen Insulinanaloga gegenüber Humaninsulin beruhen auf pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Unterschieden [1–3]. Insulinglulisin führt damit zu

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26. Jahrgang

einem physiologischeren Blutzuckerprofil als Humaninsulin. Der SpritzEss-Abstand entfällt, bei Bedarf kann Insulinglulisin postprandial injiziert werden [4]. Das erhöht die Flexibilität bei der Mahlzeitengestaltung im Gegensatz zum Humaninsulin [5–7]. Die Hypoglykämierate wird gesenkt und eventuell notwendige Zwischenmahlzeiten entfallen [3]. Insbesondere Letzteres verbessert die gesamte Stoffwechselsituation langfristig erheblich, indem es eine zusätzliche Kalorienzufuhr und damit verbundene weitere Blutzuckerschwankungen sowie eine Gewichtszunahme verringert. Erste retrospektive Daten zu Insulinglulisin deuten zudem auf eine reduzierte Inzidenz makro- und mikrovaskulärer Ereignisse im Vergleich zu Humaninsulin hin, was noch in größeren klinischen Studien bestätigt werden muss [8]. Zusammenfassung Die beschriebene Patientin wies trotz einer Basaltherapie mit einem Insu linanalogon und zusätzlichem prandialem Humaninsulin gehäufte Hypoglykämien vor den Mahlzeiten sowie postprandiale Hyperglykämien auf. Nach Umstellung der Basalinsulintherapie von Insulin detemir abends auf Insulin glargin mittags konnten die Hypoglykämien beherrscht werden. Ein zusätzlicher Wechsel von kurzwirksamem Humaninsulin auf Insulinglulisin

Literatur 1 Garnock-Jones KP, Plosker GL. Insulin glulisine: a review of its use in the management of diabetes mellitus. Drugs 2009;69:1035-1057 2 Werner H, Chantelau EA. Differences in bioactivity between human insulin and insulin analogues approved for therapeutic use – compilation of reports from the past 20 years. Diabetology & Metabolic Syndrome 2011;3:13 3 Matthaei S, Bierwirth R, Fritsche A et al. Medikamentöse antihyperglykämische Therapie des Diabetes mellitus Typ 2. Diabetologie 2009;4:32-64 4 Fachinformation Apidra®, Stand November 2012 5 Ratner R, Wynne A, Nakhle S et al. Influence of preprandial vs. postprandial insulin glulisine on weight and glycaemic control in patients initiating basal-bolus regimen for type 2 diabetes: a multicenter, randomized, parallel, open-label study (NCT00135096). Diabetes Obes Metab 2011;13:1142-1148 6 Garg SK, Ellis SL, Ulrich H. Insulin glulisine: a new rapid-acting insulin analogue for the treatment of diabetes. Expert Opin Pharmacother 2005;6:643-651 7 Dailey G. Rapid-acting insulin glulisine: an update on clinical experience. Expert Rev Endocrinol Metab 2011;6:527-542 8 Kress S, Kostev K, Dippel FW et al. Micro- and macrovascular outcomes in type 2 diabetic patients treated with insuline glulisine or human regular insulin: a retro spective database analysis. Int J Clin Pharmacol Therapeut 2012;50:821-830

Für die Verfasser: Dr. med. Claudia Zemmrich Institut für Pharmakologie und präventive Medizin Dr. Bramlage & Dr. Hankowitz Menzelstraße 20 15366 Mahlow E-Mail: claudia.zemmrich@ippmed.de

Der neue GLP-1-Rezeptoragonist für Patienten mit Typ-2-Diabetes

Wenn die Therapie mit Basalinsulin eine Ergänzung benötigt:

+ =

DAS NEUE

1 x tgl.

PLUS MACHT DEN UNTERSCHIED

Lyxumia®, der 1 x tägliche prandiale GLP-1-RA: für die Therapie mit Basalinsulin 1 für die Therapie mit oralen Antidiabetika (OAD) 2 für anhaltende Gewichtsreduktion 1,2

NEU

1 Rosenstock J et al. Diabetes 2012 2012:: 61 (Suppl. 1); A18 62-OR (N=446 T2DM; 24-wöchige, placebokontrollierte Kombinationtherapie mit Lixisenatid und Insulin glargin; Verbesserung des HbA1c-Wertes von -0,32% und der postprandialen Blutzuckerwerte von -57 mg/dl=3,2 mmol/l in einmal täglicher Dosierung gegenüber Placebo, jeweils p<0,0001; Gewichtsdifferenz -0,9 kg gegenüber Placebo, p=0,0012) 2 Ratner RE et al. Diabetologia 2011 2011;; 54 (Suppl.1): S317 Abstr. 785 (N=859 T2DM; 24-wöchige, placebokontrollierte Kombinationtherapie mit Lixisenatid und Sulfonylharnstoff+/-Metformin; Verbesserung des HbA1c-Wertes von -0,74%, der postprandialen Blutzuckerwerte von -5.98 mmol/l=108 mg/dl und des Gewichtes -0,84 kg in einmal täglicher Dosierung gegenüber Placebo, jeweils p<0,0001) Lyxumia 10 Mikrogramm Injektionslösung. Lyxumia 20 Mikrogramm Injektionslösung. Wirkstoff: Lixisenatid. Zusammens.: Arzneil. wirks. Bestandt.: 1 Dosis (0,2 ml) enth. 10/20 µg Lixisenatid (50/100 µg/ml). Sonst. Bestandt.: Glycerol 85%, Na-acetat 3 H2O, Methionin, Metacresol 54 μg, Salzsäure/Na-hydroxidlsg (z. pH-Einst.), Wasser f. Injekt.-zw. Anw.-geb.: B. Erwachs. z. Behandl. d. Typ-2-Diab. mell. in Komb. m. oral. blutzucker-senk. AM u./od. Basalinsulin, wenn diese zus. m. Diät u. Bewegg. d. Blutzucker nicht ausreich. senken. Gegenanz.: Überempf. gg. Lixisenatid od. e. der sonst. Bestandt., Typ-1-Diab. mell., Behandl. d. diabet. Ketoazidose. Warnhinw. u. Vorsichtsmaßn.: Cave akute Pankreatitis! Bes. Vors. ist geb. b. Pat. m. entspr. Anamnese, b. Auftr. AM absetzen u. nicht wieder anwenden. GIT-Nebenw. mögl. Dehyd. Risiko aufklären, Anw. b. Pat. m. schweren Magen-Darm-Erkr. (einschl. schwerer Gastroparese) nicht empf. Vors. b. Pat. m. mittelschw. Einschränk. d. Nierenfkt (begrenzte Daten). Anw. b. Pat. m. schwerer Nierenfkt-störung od. terminaler Niereninsuff. Anw. nicht empf. B. Komb. m. Sulfonylharnst. od. Basalinsulin erhöhtes Hyperglykämierisiko mögl. Keine Anw. in Komb. m. Sulfonylharnst. u. Basalinsulin, Keine Erf. b. Komb. m. DPP-4-Inhibit. Begr. Erf. zu Pat. ≥75 J. u. b. Pat. m. Herzinsuff. Keine Daten z. Anw. b. Kdrn u. Jugendl. Verzög, d. Magenentleer. kann Resorptionsrate and. AM beeinflussen, Vors. b. AM m. schn. gastr.int. Res. o. d. sorgf. Überw. bedingen. Metacresol kann allerg. Reakt. auslösen. Nicht i.v. od. i.m. injizieren! Schwangersch. u. Stillz.: Kontraindiziert. Anw. b. Frauen im gebärfähig. Alter, d. schwanger werden möchten, nicht empf., bei Eintritt e. Schwangersch. AM absetzen! Nicht i. d. Stillzeit anwenden. Nebenw.: Infekt. u. parasit. Erkr.: häufig Grippe, Inf. d. ob. Atemw., Zystitis, Virusinfekt. Immunsyst.: gelegentl. anaphylakt. Reakt. Stoffw. u. Ernährg: sehr häufig Hypoglykämie (b. Komb. m. Sulfonylharnst. u./od. Basalinsulin), häufig Hypoglykämie (b. Komb. m. Metformin). Nerven: sehr häufig Kopfschm., häufig Schwindelgef., Somnolenz. GIT: sehr häufig Übelk., Erbrech., Durchfall, häufig Dyspepsie. Haut u. Unterhautzellgew.: gelegentl. Urtikaria. Skelettmskl., Bindegew., Knochen: häufig Rückenschm. Allg.: häufig Pruritus a. d. Injekt.-stelle. Verschreibungspflichtig. Inhaber der Zulassung: sanofi-aventis groupe, 54, rue La Boétie, F – 75008 Paris, Frankreich. Deutscher Vertreter des Zulassungsinhabers: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Industriepark Höchst, D-65926 Frankfurt am Main, Deutschland. Stand: Februar 2013 (027927). AVS 216 13 023-028178

Forum Hämophilie

Über psychosoziale Aspekte aus der Sicht von Menschen mit Hämophilie war bislang nur wenig bekannt. Erst die von Novo Nordisk unterstützte Initiative HERO (Haemophilia Experiences, Results and Opportunities) bringt diesbezüglich neue Erkenntnisse. Sie hat zum Ziel, bisher nicht erforschte psychosoziale Bedürfnisse von Menschen mit Hämophilie und deren Angehörigen zu erfassen sowie deren Behandlungsergebnisse und Versorgung langfristig zu verbessern. Kernstück der Initiative ist die HERO-Studie, das größte, jemals durchgeführte internationale Hämophilie-Projekt, in das mehr als 1.200 Menschen aus 10 Ländern einbezogen wurden. Erste internationale Ergebnisse einer quantitativen Befragung wurden 2012 veröffentlicht. Anlässlich des Welthämophilietages 2013 wurden erstmals auch Ergebnisse aus Deutschland präsentiert. Sie geben interessante Einblicke in die Probleme und Herausforderungen, die Menschen mit Hämophilie im Alltag bewältigen müssen. Umfangreiches multinationales Studienprojekt Die aus 3 Phasen bestehende HEROStudie startete mit einer eingehenden Literaturrecherche zu publizierten Studien, in denen psychosoziale Aspekte von Menschen mit Hämophilie untersucht wurden. Die Ergebnisse zeigten unter anderem, dass nur wenige publizierte Daten zu diesem Thema vorliegen und die Lebensqualität der Patienten und ihrer Angehörigen häufig eingeschränkt ist [1]. Der zweite Teil, eine qualitative Befragung von 150 Menschen mit Hämophilie, Eltern und medizinischem Fachpersonal aus 7 Ländern, gab einen wesentlichen Überblick über die Art psychosozialer Probleme, die Hämophilie-Betroffene im Laufe ihres Lebens zu bewältigen haben [2]. Der dritte Abschnitt bestand aus einer quantitativen Befragung von insgesamt 675 Patienten und 561 Eltern minderjähriger Patienten aus 10 Perfusion 03/2013

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Ergebnisse der HERO-Studie geben Einblicke in das Leben mit Hämophilie Ländern, darunter auch Deutschland. Neben der Erhebung demografischer und medizinischer Daten wurden die Teilnehmer über ihre Ausbildung und Beschäftigung, körperliche Aktivitäten und soziale Beziehungen (Familie, Kinder, Sexualität) befragt. Weitere Themen waren Lebensqualität, Schmerzmanagement, Zugang zur Behandlung und Kenntnisse über Hämophilie [3]. Aktuelle Ergebnisse aus Deutschland erstmals vorgestellt Erste Ergebnisse aus Deutschland wurden nun anlässlich des Welthämophilietages 2013 von Dr. Werner Kalnins (Hamburg), Vertreter des HERO IAB für Deutschland und Vorsitzender der Deutschen Hämophilie-Gesellschaft (DHG), präsentiert. In Deutschland wurden 60 männliche Patienten in einem medianen Alter von 43 (21–70) Jahren und 41 Eltern minderjähriger Patienten – jeweils zum ältesten, von Hämophilie betroffenen Sohn (medianes Alter 10 [2–16] Jahre) – befragt. 88 % der erwachsenen und 80 % der pädiatrischen Patienten hatten eine Hämophilie Typ A, 5 % bzw. 17 % Typ B und 7 % bzw. 2 % Typ A oder B mit Hemmkörpern. Die teilnehmenden Hämophilie-Patienten litten häufig unter Begleiterkrankungen, darunter Infektionen mit dem Hepatitis-C- (55 %) oder HIV-Virus (27 %), chronische Schmerzen (42 %) und Arthritis (28 %). Überwiegend gute Versorgung mit Gerinnungsfaktor-Präparaten Bei den befragten Patienten traten durchschnittlich zwischen 2 und 20 Blutungsepisoden pro Jahr auf. Etwa 2

Drittel (67 %) erhielten eine Prophylaxe, 19 % eine Bedarfsbehandlung und 14 % eine Kombination aus beiden Optionen. Wie Kalnins berichtete, tragen die Patienten hierzulande die Verantwortung für ihre Behandlung in hohem Maße selbst: So wird die Behandlung von 90 % der erwachsenen Patienten und 76 % der Eltern eigenverantwortlich durchgeführt. Insgesamt 90 % der Patienten nutzen ausschließlich oder vorwiegend die Heimselbstbehandlung. Dabei sind Adhärenz und Compliance überwiegend gut. Die Mehrzahl der Patienten schätzte ihre Erkrankung als ausreichend kontrolliert ein. Fast alle fühlten sich gut mit Gerinnungsfaktor-Präparaten versorgt; nur 5 % berichteten von Problemen mit dem Zugang zu einer adäquaten medikamentösen Therapie. Zudem empfanden die Betroffenen die teilweise weiten Wege zum Hämophilie-Zentrum als belastend, auch wenn die Behandlung dort als überwiegend angenehm und einfach wahrgenommen wurde. Auch die Zufriedenheit mit der Betreuung durch das medizinische Fachpersonal war vorwiegend hoch bis sehr hoch. Bisher einzigartige Informationen zum Sexualleben Die Befragung hinsichtlich familiärem und sozialem Umfeld ergab, dass die Mehrheit der erwachsenen Patienten (63 %) verheiratet ist oder in einer langfristigen Beziehung lebt – und damit deutlich mehr als in der männlichen Allgemeinbevölkerung. 28 % der Patienten waren der Ansicht, dass die Hämophilie ihre Beziehung und deren Entwicklung im vorausgegangenen Jahr beeinflusst hat; 67 % verneinten dies. Im Rahmen von HERO wurde erstmals umfangreiches und evidenzbasiertes © Verlag PERFUSION GmbH

Forum Hämophilie

Mobilität Ich habe Probleme Ich bin bettlägerig Fähigkeit, für sich selbst zu sorgen Ich habe Probleme Kann mich nicht selbst waschen oder anziehen Alltägliche Tätigkeiten Ich habe Probleme Kann normalen Tätigkeiten nicht nachgehen Schmerzen Habe moderate Schmerzen Habe starke Schmerzen Angst, Niedergeschlagenheit Bin moderat ängstlich oder niedergeschlagen Bin sehr ängstlich oder niedergeschlagen

Hämophilie A n=53

Hämophilie B n=3

Hämophilie A oder B mit Inhibitoren n=4

53 (28) 2 (1)

33 (1) 0 (0)

75 (3) 0 (0)

8 (4) 0 (0)

0 (0) 0 (0)

50 (2) 0 (0)

28 (15) 0 (0)

67 (2) 0 (0)

50 (2) 0 (0)

66 (35) 9 (5)

67 (2) 0 (0)

50 (2) 0 (0)

32 (17) 4 (2)

67 (2) 0 (0)

0 (0) 0 (0)

Tabelle 1: Ergebnis der Befragung zur Lebensqualität von Menschen mit Hämophilie

Datenmaterial zur Sexualität von Menschen mit Hämophilie erhoben, sodass diese Informationen weltweit bislang einzigartig sind. In Deutschland zeigten sich 71 % der Patienten mit ihrem Sexualleben zufrieden oder sehr zufrieden. 32 % waren der Meinung, dass die Hämophilie-Erkrankung die Qualität ihres Sexuallebens beeinträchtigt. Als Hauptgründe dafür wurden Einschränkungen durch HIV-Infektion (60 %), verminderte Beweglichkeit (40 %), Einfluss der Hämophilie auf andere Lebensbereiche (30 %), Nebenwirkungen der medikamentösen Therapie oder Angst vor Blutungen (20 %) sowie Müdigkeit, chronische Schmerzen, mangelndes Lustempfinden oder negative Körperwahrnehmung (10 %) genannt. Nur 16 % der deutschen Patienten sprachen mit ihrem Arzt über ihr Sexualleben. In diesen Fällen wurde das Gespräch als hilfreich wahrgenommen. Ergebnisse zur Lebensqualität zeigen noch Verbesserungspotenzial Die Lebensqualität wurde anhand des Gesundheitsfragebogens EQ-5D erfasst. Patienten mit Hämophilie A wiesen mit einem mittleren EQ-5D-Score von 0,781 einen vergleichbaren Wert wie nierentransplantierte Patienten Perfusion 03/2013

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(0,712) auf. Immerhin 53 % der Hämophilie-A-Patienten hatten Probleme mit der Mobilität und 28 % mit alltäglichen Tätigkeiten. Zwei Drittel (66 %) klagten über mäßige und 9 % über starke Schmerzen. 36 % gaben an, moderat bis sehr ängstlich oder niedergeschlagen zu sein. 56 % aller Hämophilie-Patienten berichteten von extremen oder sehr starken Schmerzen in den zurückliegenden 4 Wochen (Tab. 1). Trotz psychischer Auswirkungen der Erkrankung hatte die Mehrheit der Patienten und ihrer Angehörigen in den letzten fünf Jahren keine Behandlung aufgrund hämophiliebedingter psychischer Probleme in Anspruch genommen. Die Mehrheit der Erwachsenen (61 %) und Eltern (75 %) beurteilte das Leben mit Hämophilie in den nächsten 5 Jahren als optimistisch oder überwiegend optimistisch. Die Zufriedenheit mit der Unterstützung durch das soziale Umfeld der Patienten ist sehr hoch. Allerdings hatten 13 % der Erwachsenen und 32 % der Eltern und Kinder bereits eine negative Reaktion auf die Erkrankung erlebt. Die Befragung hinsichtlich Bildung und Beruf ergab, dass alle Patienten sich in einer schulischen oder sonstigen Ausbildung befinden oder eine solche bereits absolviert haben. Keiner der erwachsenen Patienten war langoder kurzfristig arbeitsunfähig.

Ausblick auf weitere Ziele und Aktivitäten Um auch langfristige Ziele zu erreichen, soll die Arbeit im Rahmen des HERO-Projekts in den nächsten Jahren fortgesetzt werden. Weitere geplante Ziele und Aktionen bis 2016 umfassen die Veröffentlichung und Verbreitung von Ergebnissen der Studie, die Umsetzung nationaler Aktionspläne, eine kontinuierliche Überwachung des Fortschritts sowie die Stärkung von Partnerschaften in der Hämophilieversorgung. Fabian Sandner, Nürnberg Quelle: Presseveranstaltung „HERO – Haemophilia Experiences, Results and Opportunities“ von Novo Nordisk zum Welthämophilietag am 17. April 2013 in Frankfurt

Literatur 1 Cassis FRMY et al. Haemophilia 2012; 18:e101-e114 2 Cassis FRMY et al. ISTH 2011, Poster P-WE-492 3 Iorio A et al. ISTH 2011, Poster P-WE491

Forum cardiologicum

Nach neueren Daten einer Subgruppenanalyse der SHIfT-Studie profitieren Patienten mit chronischer systolischer Herzinsuffizienz, die zugleich eine Herzfrequenz ≥75/min aufweisen, in besonderem Maße von der Verordnung des If-Kanal-Hemmers Ivabradin. Dass viele dieser umso mehr für kardiovaskuläre Ereignisse prädisponierten Patienten in der klinischen Praxis unterversorgt sind, geht aus aktuellen deutschen „Real-world“-Daten hervor.

Herzinsuffizienz: Im Praxisalltag klafft eine eklatante Therapielücke

Bei hoher Herzfrequenz ist Ivabradin oft unverzichtbar

ell optimierten Betablocker-Therapie eine HF ≥75/min aufwiesen. Betrachtet man isoliert nur jene Patienten, die die Einschlusskriterien der SHIfT-Studie erfüllt hätten, traf dies sogar auf 53 % dieser Subgruppe zu.

Im Gefolge der randomisierten, placebokontrollierten SHIfT-Studie war Ivabradin (Procoralan®) die Zulassung bei Patienten mit chronischer systolischer Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II–IV im Sinusrhythmus, einer LVEF ≤35 % und einer Herzfrequenz (HF) ≥75/min zusätzlich zu einer Standardtherapie einschließlich Betablocker erteilt worden. Zusätzlich zu einer Standardtherapie wird Ivabradin auch in der aktuellen ESC-Leitlinie [1] empfohlen. Dass Patienten mit einer HF ≥75/min einen besonderen prognostischen Nutzen aus einer Therapie mit Ivabradin ziehen, hatte eine entsprechende Posthoc-Analyse der SHIfT-Studie mit 4150 Teilnehmern ergeben [2]. So kam es in dieser Subgruppe ≥75/min zusätzlich zu einer signifikanten Reduktion der kardiovaskulären und Gesamtmortalität um je 17 %. Eine weitere wichtige Erkenntnis aus der SHIfT-Studie ist, dass sich auch bei der Herzinsuffizienz zunehmend eine Herzfrequenz von etwa 60/min als optimaler Zielbereich herauskristallisiert. Doch von diesem Ziel ist man im Praxisalltag noch weit entfernt – oft wird fälschlich davon ausgegangen, dass herzinsuffiziente Patienten bezüglich ihrer Herzfrequenz mit einem Betablocker ausreichend eingestellt sind. Erst kürzlich hatte sich im deutschen HeLuMa-Register [3] mit 3181 Teilnehmern herausgestellt, dass 37 % der Patienten ungeachtet einer individuPerfusion 03/2013

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INDICATE-Register zeigt: Zielwerte weit verfehlt Alarmiert von diesen Daten erfolgte zwischen Februar und Juni 2012 eine prospektive Analyse zur Versorgung deutscher Patienten mit chronischer systolischer Herzinsuffizienz. Gescreent wurden im INDICATERegister 15.148 Patienten mit einem mittleren Alter von 70 Jahren, davon knapp 2 Drittel Männer. In 63 % der Fälle lag eine ischämische Ätiologie zugrunde, 67 % der Patienten waren im Sinusrhythmus. Bei 88 % der Teilnehmer war die Herzinsuffizienz (meist NYHA-Klasse II–III) seit mehr als 6 Monaten bekannt, 86 % waren auf einen Betablocker eingestellt. Dennoch wurde im Gesamtkollektiv eine mit im Mittel 73,4/min deutlich zu hohe Herzfrequenz dokumentiert, bei 42 % lag diese über 75/min. Ebenfalls ernüchternd ist, dass die Situation auch unter den mit Betablockern behandelten Patienten keineswegs besser war. Gestaffelt nach dem Erreichen der Betablocker-Zieldosis (<50 %, 50 bis <100 %, 100 %) betrug die mittlere Herzfrequenz zwischen 72 und 74/ min. Im Trend hatten die potenziell kränkeren Patienten mit voller Beta-

blocker-Dosis sogar eine etwas höhere Herzfrequenz. Auffällig war, dass nur eine kleine Minderheit der Patienten in INDICATE zusätzlich Ivabradin erhalten hatte. Vor dem Hintergrund der in SHIfT unter Ivabradin aufgezeigten signifikanten Reduktion der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität besteht hier daher ein klarer Handlungsbedarf, verstärkt die Herzfrequenz zu beachten und die Patienten konsequent auf einen Zielwert von ca. 60/min einzustellen. Dass dieses alleine mit Betablockern bei zu vielen Patienten selbst bei optimaler Dosiseinstellung nicht gelingt, wurde in HeLuMa und INDICATE ausreichend unter Beweis gestellt. Gerade diese mit Betablockern nicht suffizient einstellbaren und bislang unterversorgten Patienten bedürfen zur Verbesserung ihrer Prognose daher – in voller Übereinstimmung mit der ESCLeitlinie – einer zusätzlichen Therapie mit Ivabradin. Dr. Michael Lohmann, Limburg

Literatur 1 McMurray J et al. Eur Heart J 2012;33: 1787-1847 2 Böhm M et al. Clin Res Cardiol 2013;102: 11-22 3 Franke J et al. Clin Res Cardiol 2013;102: 23-31 Quelle: Freie Vorträge: Herzinsuffizienztherapie: klinische Aspekte, 79. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK), Mannheim, 5. April 2013 © Verlag PERFUSION GmbH

Forum cardiologicum

Zur Visualisierung von Kathetern in der invasiven Elektrophysiologie wird standardmäßig die konventionelle Fluoroskopie eingesetzt. Dieses Verfahren hat allerdings einige Limitationen: Die Strahlenbelastung für Patient und Untersucher ist erheblich und die Abbildungen sind zweidimensional. Zur Erleichterung der anatomischen Orientierung z.B. bei komplexen Arrhythmien wie Vorhofflimmern und ventrikulären Tachykardien werden daher immer häufiger moderne 3D-Mappingsysteme eingesetzt. Doch auch diese Systeme haben ihre Grenzen, denn sie arbeiten vollkommen unabhängig von der konventionellen Fluoroskopie und können lediglich statische Bilder liefern. Die neue MediGuide™-Technologie verbindet die Vorteile beider Verfahren: dreidimensionale Katheternavigation kombiniert mit der Darstellung der zweidimensionalen Fluoroskopie. Lokalisation im dreidimensionalen Raum Das sensorbasierte elektromagnetische 3D-Navigationssystem besteht aus 3 Komponenten: • einer Transmittereinheit, die im Kopf der Durchleuchtungseinheit eingebaut ist und ein dynamisches elektromagnetisches Feld generiert,

MediGuide™: Eine neue Plattform zur Katheternavigation ohne Echtzeit-Röntgen

• Miniatursensoren (<1 mm3), die auf Devices wie Katheter, Schleuse oder Draht etc. angebracht sind und die vom System lokalisiert werden, sowie • einem elektromagnetischen Referenzsensor auf der Brust des Patienten, der als Fixpunkt dient und primäre sowie sekundäre Bewegungen kompensiert. Ähnlich wie bei GPS-Navigationssystemen nutzt die MediGuide™Technologie ein elektromagnetisches Feld, um die gerätebasierten Sensoren im dreidimensionalen Raum zu lokalisieren. Das System verwendet dann die Ortsinformation, um das Device, beispielsweise einen Katheter, auf zuvor aufgezeichneten Röntgenbildern darzustellen. Dabei kompensiert die MediGuide™-Technologie in der Anzeige des Katheters auch Bewegungen des Patienten, die durch die Atmung oder den Herzschlag entstehen, d.h., der Katheter wird unabhängig von

MediGuide™ Die neue 3D-Plattform MediGuide™ revolutioniert mit GPS-ähnlicher Technologie die Visualisierung und Navigation bei kardiovaskulären Prozeduren. Das von St. Jude Medical entwickelte System verbindet erstmals die Vorteile konventioneller Röntgentechnologie mit denen der dreidimensionalen Mapping- und Navigationssysteme und verbessert den Behandlungserfolg durch: • Anatomische Orientierung in Echtzeit • Präzise und stabile 3D-Navigation • Kompensation für sekundäre und primäre Bewegungen • Reduktion der Strahlenbelastung für Arzt und Patient Perfusion 03/2013

26. Jahrgang

primären oder sekundären Organbewegungen dargestellt. Der Kardiologe kann auf dem Bildschirm jederzeit sehen, wo er sich mit dem Katheter gerade befindet und dessen Bewegungen in Echtzeit verfolgen. Für die Untersuchung wichtige Bereiche lassen sich mit sogenannten „Landmarks“ auf dem System vor dem Hintergrund der vorher aufgenommenen Fluoroskopiesequenzen markieren. Alle während der Prozedur gesammelten Daten können gespeichert, in ein 3D-Mapping-System integriert und als statische Referenzaufnahmen festgehalten werden. Reduktion der Röntgendurchleuchtungszeit Insbesondere bei längeren Eingriffen oder lang andauernden Untersuchungen im Katheterlabor, wie z.B KatheterAblationen oder bei der Implantation eines Gerätes im Rahmen der kardialen Resynchronisationstherapie, bringt die neue Methode große Vorteile. Denn der Kardiologe muss den Patienten nun nicht mehr, wie beim bisherigen Verfahren, für jede Positionierung seines Instruments durchleuchten. Auf diese Weise kann er nicht nur Zeit sparen, sondern auch die Strahlendosis senken und weniger Kontrastmittel verwenden, ohne auf die hohe räumliche und örtliche Auflösung der Röntgendurchleuchtung zu verzichten. Brigitte Söllner, Erlangen Quelle: Pressegespräch „MediGuide™ – Wegweisende Technologie: Katheternavigation ohne Echtzeit-Röntgen“ anlässlich der 79. Jahrestagung der Deutsche Gesellschaft für Kardiologie, 5. April 2013 in Mannheim. Veranstalter: St. Jude Medical. © Verlag PERFUSION GmbH

Forum ANTITHROMBOTICUM

Rivaroxaban bietet wirksame Schlaganfallprophylaxe auch bei vorübergehender Unterbrechung der Therapie Bei Patienten mit Vorhofflimmern (VHF), die sich einer Operation oder einem invasiven medizinischen Eingriff unterziehen, kann eine vorübergehende Unterbrechung der Antikoagulation erforderlich werden, wodurch sich das Risiko eines Schlaganfalls oder von Blutungen erhöhen kann. Eine neue Subgruppenanalyse der PhaseIII-Studie ROCKET AF zeigt, dass die bei einer vorübergehenden Unterbrechung der Gerinnungshemmung zu verzeichnenden Raten an Schlaganfällen oder klinisch relevanten Blutungen unter Rivaroxaban (Xarelto®) in einmal täglicher Dosierung ähnlich niedrig waren wie unter Warfarin. Die auf der Jahrestagung des American College of Cardiology (ACC) präsentierten Daten bestätigen die Vorteile von Rivaroxaban zur Vermeidung von verheerenden Schlaganfällen bei Patienten mit VHF.

unterschiedlichen Wirkmechanismen vergleichbar ist. Das erzeugt mehr Vertrauen in Rivaroxaban als hochwirksame Substanz zur Schlaganfallprävention ohne die belastenden Nachteile von Warfarin. Diese Befunde sind besonders wichtig, da die Teilnehmer der ROCKET AF-Studie im Allgemeinen ein höheres Risiko für solche Ereignisse hatten.“ Nach der Analyse der 14.236 Patienten der ROCKET AF-Studie musste bei 4693 (33 %) Patienten die Antikoagulation 7557 Mal vorübergehend unterbrochen werden, und zwar in der Regel 5 Tage lang. Das Durchschnittsalter dieser Patienten betrug 73 Jahre bei einem mittleren CHADS2-Score von 3,4, der auf ein erhöhtes Risiko für klinisch relevante Ereignisse hindeutet. Nur 7 % dieser Patienten erhielten während

der vorübergehenden Unterbrechung eine Überbrückungstherapie (mit einer parenteralen Antikoagulation). Die Ergebnisse der Analyse zeigen, dass während der vorübergehenden Unterbrechung der Antikoagulation bei 0,2 % der Rivaroxaban- bzw. WarfarinPatienten Schlaganfälle eintraten, während es in beiden Gruppen bei 1,5 % der Patienten zu schweren oder nicht schweren klinisch relevanten Blutungen kam. In den aktuellen Leitlinien der European Society of Cardiology werden Xarelto und andere neuartige orale Antikoagulanzien als Medikation der ersten Wahl zur Prävention von Schlaganfällen bei Patienten mit VHF befürwortet, wenn eine orale Gerinnungshemmung empfohlen wird. Elisabeth Wilhelmi, München

Rivaroxaban

Neue Daten aus der ROCKET AF-Studie „Eine beständige, ununterbrochene Antikoagulation ist für schlaganfallgefährdete Patienten mit Vorhofflimmern wichtig, doch lässt sich eine vorübergehende Unterbrechung bei manchen Patienten nicht vermeiden. Das gilt gerade für solche Patienten, bei denen mit Eingriffen zu rechnen ist, für die die Gerinnungshemmung kurzzeitig ausgesetzt werden muss“, sagte Dr. Kemal Malik, Mitglied des Executive Committee von Bayer HealthCare und Leiter Globale Entwicklung. „Anhand dieser Daten können wir sehen, dass die Zahl der Ereignisse bei Rivaroxaban und bei Warfarin trotz ihrer Perfusion 03/2013

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Rivaroxaban (Xarelto®) ist unter den neuen oralen Gerinnungshemmern das Medikament mit den meisten zugelassenen Indikationen. Im Bereich der venösen und arteriellen Thromboembolien (VAT) ist es nun in 7 Anwendungsgebieten zugelassen: • Zur Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren • Zur Behandlung von tiefen Venenthrombosen (DVT) bei Erwachsenen • Zur Behandlung von Lungenembolien (PE) bei Erwachsenen • Zur Prävention wiederkehrender DVT und PE bei Erwachsenen • Zur Prävention von venösen Thromboembolien bei erwachsenen Patienten nach elektivem Hüftgelenkersatz • Zur Prävention von venösen Thromboembolien bei erwachsenen Patienten nach elektivem Kniegelenkersatz • Zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse (kardiovaskuläre Sterblichkeit, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) nach akutem Koronarsyndrom bei Patienten mit erhöhten kardialen Biomarkern in Kombination entweder mit ASS oder mit ASS plus einem Thienopyridin (Clopidogrel oder Ticlopidin) © Verlag PERFUSION GmbH

Forum arrhythmicum

Vorhofflimmern ist die am häufigsten auftretende Herzrhythmusstörung. Betroffen sind vorwiegend ältere Menschen. In Deutschland leiden 4–6 % von den über 60-Jährigen an dieser Arrhythmie, bei den über 80-Jährigen sind es schon 9–16 % [1]. Vorhofflimmern ist allein betrachtet nicht lebensbedrohlich, kann aber zu schwerwiegenden Folgeerkrankungen führen. Insbesondere das Schlaganfallrisiko erhöht sich auf das 2- bis 7-Fache [2]. Zwar gibt es charakteristische Symptome – Herzrasen, Müdigkeit, Schwächegefühl, Schwindel oder/und Atemnot –, doch ist die Symptomatik bei vielen Patienten kaum ausgeprägt und bis zu 70 % aller wiederkehrenden Episoden verlaufen ganz ohne die typischen Symptome [1]. Um vor allem bei kardiovaskulären Risikopatienten Vorhofflimmern rechtzeitig zu erkennen, steht mit dem neuen implantierbaren Cardiac Monitor Reveal® XT ein System zur Verfügung, das den Herzrhythmus kontinuierlich überwacht und auftretende Arrhythmien selbständig aufzeichnet. Loop-Recording mit Reveal® XT Mit dem Monitoring-System Reveal® XT lassen sich über einen längeren Beobachtungszeitraum auftretende Vorhofflimmer-Episoden dokumentieren und beurteilen. Basierend auf den Befunden kann die entsprechende Therapie initiiert bzw. die Medikation entsprechend angepasst werden. Das System besteht aus dem EKGRekorder Reveal® XT und dem Patient Assistant. Der Rekorder hat etwa die Form und Größe eines Computer-Speichersticks und wird in Herznähe unter die Haut implantiert. Er zeichnet in einer Schleife kontinuierlich das EKG des Patienten auf (Loop-Recording). Der Cardiac Monitor erkennt alle wesentlichen Arten von Herzrhythmusstörungen, wie Asystolien, Bradykardien, ventrikuläre Tachykardien und VorhofTachykardien. Zur Erkennung von Vorhofflimmern verfügt der Reveal® Perfusion 03/2013

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Monitoring von Herzrhythmusstörungen:

Vorhofflimmern erkennen und überwachen

Abbildung 1: Loop-Recorder Reveal® XT

XT über einen speziellen Algorithmus. Treten Herzrhythmusstörungen auf, speichert das Gerät den aufgezeichneten EKG-Abschnitt ab, sodass diese Daten beim weiteren Monitoring nicht überschrieben werden und ausgelesen werden können. Beim Auftreten von Symptomen kann auch der Patient die kontinuierliche EKG-Aufzeichnung mit dem Patient Assistent stoppen und die EKG-Daten für diesen Zeitraum speichern. Im Speicher ist Platz für EKG-Sequenzen von 22,5 Minuten Dauer. Bei automatischer Aktivierung können 27 Minuten abgespeichert werden. Pro Arrhythmietyp lassen sich 30 Episodenprotokolle aufzeichnen.

sind, die der Arzt interpretieren sollte. Dabei lassen sich Rekorder und Assistant so einstellen, dass nur individuell festgelegte, relevante Rhythmusereignisse gespeichert werden. Sind keine relevanten Störungen aufgetreten, erhält der Patient vom Gerät die Meldung „OK“. Der Reveal® XT lässt sich auch telemedizinisch mit der Telemedizinplattform „CareLink“ über die Telefonleitung abfragen und der Arzt kann von seiner Praxis aus die gespeicherten Daten über eine Webseite einsehen und ggf. sofort reagieren. Brigitte Söllner, Erlangen Literatur

Abfrage mit dem Patient Assistant oder per CareLink Mit dem Patient Assistant kann der Patient prüfen, ob im Speicher des Reveal® XT arrhyhtmische Ereignisse abgelegt

1 http://www.kompetenznetz-vorhofflimmern.de 2 The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J 2010;31:2369-2429 © Verlag PERFUSION GmbH

Forum Lungenhochdruck

Klinische und therapeutische Herausforderungen bei chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) Die pulmonale Hypertonie (PH) ist eine schwere, fortschreitende und potenziell lebensbedrohliche Erkrankung. Zunächst geht sie meist mit rascher Ermüdbarkeit und Atemnot unter Belastung einher. Erst später treten dann auch Thoraxschmerzen, Synkopen oder Zeichen einer Rechtsherzinsuffizienz bis hin zum Herzversagen auf. Je nach Ätiologie wird die PH in 5 Formen unterteilt (Dana-Point-Klassifikation [1]): • Pulmonalarterielle Hypertonie (PAH) • PH bei Linksherzerkrankung • PH bei Lungenerkrankung oder Hypoxie • Chronische thromboembolische PH (CTEPH) • PH mit unklarer oder multifaktorieller Genese Spezifische medikamentöse Therapien gibt es derzeit nur für die pulmonalarterielle Hypertonie. Es besteht daher ein großer Bedarf an Behandlungsoptionen, unter anderem für die CTEPH. CTEPH – einzige operativ heilbare Form der schweren PH Bei der CTEPH führen fibrotisch umgebaute Blutgerinnsel in den Lungengefäßen zu einer akuten und dann auch chronischen Druckerhöhung in den bislang nicht betroffenen Lungenarterien. Bei bis zu 75 % der Patienten lässt sich anamnestisch eine Lungenembolie nachweisen, und bis zu 3,8 % der Patienten mit einer Lungenembolie entwickeln im Verlauf eine CTEPH [2–4]. Unbehandelt liegt die mittlere Überlebensdauer bei 6,8 Jahren [5]. Standard ist derzeit die chirurgische Therapie mittels pulmonaler EndartePerfusion 03/2013

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CTEPH ist kein Blutgerinnsel • Initial thromboembolische Läsion • Insuffiziente Auflösung resultiert in einem fibrotischen Umbau des Thrombus • Erhöhung des pulmonalarteriellen Druckes durch Gefäßobliteration und hierdurch • Remodeling auch nicht betroffener pulmonaler Gefäße Entstehung einer PH durch erhöhten pulmonalen Gefäßwiderstand

riektomie (PEA). Allerdings kann der Eingriff bei etwa 40 % der Patienten nicht durchgeführt werden [6, 7], bei anderen besteht die Krankheit auch postoperativ noch weiter oder sie tritt erneut auf. sGC-Stimulator Riociguat als medikamentöse Option Als medikamentöse Therapieoption für Patienten mit CTEPH, die nicht operiert werden können oder nach PEA noch eine PH haben, wird derzeit das Entwicklungspräparat Riociguat untersucht. Riociguat ist der erste Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse, der sGCStimulatoren. sGC (lösliche Guanylatzyklase) ist ein Enzym, das im Körper mit Stickstoffmonoxid (NO) als Kofaktor die Synthese von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) katalysiert. cGMP wiederum spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung zellulärer Funktionen wie Gefäßtonus, Zellvermehrung, Fibrose und Entzündung.

Man nimmt an, dass die pulmonale Hypertonie mit einer endothelialen Dysfunktion einhergeht, wodurch die Verfügbarkeit von NO reduziert ist. Riociguat kann die sGC für das körpereigene Stickstoffmonoxid sensibilisieren, aber das Enzym auch unabhängig davon direkt stimulieren. Im Phase-III-Studienprogramm CHEST (Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension sGC-Stimulator Trial) wird Riociguat auf seine Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit CTEPH untersucht, die nicht operiert werden konnten oder bei denen die Erkrankung nach einer PEA weiter andauerte bzw. erneut auftrat. In der CHEST-1-Studie erhielten die Patienten randomisiert entweder Riociguat oder Placebo oral. In den Wochen 1–8 wurden die Patienten von 3× täglich 1,0 mg Riociguat auf bis zu 3× täglich 2,5 mg hochtitriert und erhielten die zuletzt erreichte Dosis für weitere 8 Wochen. Primärer Wirksamkeitsendpunkt in CHEST-1 war die Veränderung im 6-Minuten-Gehtest. Dabei wird die © Verlag PERFUSION GmbH

Forum Salz

Wegstrecke ermittelt, die innerhalb von 6 Minuten zurückgelegt werden kann. Alle Patienten hatten anschließend die Möglichkeit, in der Langzeitstudie CHEST-2 offen mit Riociguat behandelt zu werden. In CHEST-2 werden die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Riociguat bei Patienten mit inoperabler PH oder PH trotz PEA untersucht. Nach 16 Wochen hatten die Patienten im Riociguat-Arm ihre Wegstrecke im Vergleich zu denen im PlaceboArm signifikant um 46 Meter verbessert (p<0,0001). Auch in sekundären Wirksamkeitsendpunkten schnitten die mit Riociguat behandelten Patienten signifikant besser ab. In der offenen Verlängerung konnten die Patienten die 6-Minuten-Gehstrecke weiter verbessern. Dabei war Riociguat im Allgemeinen gut verträglich und sicher in der Anwendung. Riociguat ist damit die erste Prüfsubstanz in einer placebokontrollierten Studie bei Patienten mit CTEPH mit positivem Ausgang. Prof. Dr. Ardeschir Ghofrani, Gießen

Literatur 1 Simonneau G et al. J Am Coll Cardiol 2009;54(1 Suppl):S43-S54 2 Dentali F et al. Thromb Res 2009;124: 256-258 3 Fedullo P et al. Amer J Resp Crit Care Med 2011;183:1605-1613 4 Humbert M et al. Clin Res Cardiol Suppl 2010;5:12-15 5 Kunieda T et al. Intern Med 1999;38:543546 6 Mayer E. Eur Respir Rev 2010;19:64-67 7 Pepke-Zaba J et al. Circulation 2011;124: 1973-1981 Perfusion 03/2013

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Neue, spektakuläre Erkenntnisse zur Regulation des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts:

Die Salzausscheidung folgt einem Biorhythmus Eine neue Studie bringt die bisherige Lehrmeinung zur Regulation des Salzund Flüssigkeitshaushalts des Menschen ins Wanken: In der Mars500Studie konnte Professor Jens Titze, Erlangen, nachweisen, dass unser Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt keineswegs konstant gehalten wird, sondern im Gegenteil einem ausgeprägten Biorhythmus unterliegt. Das dürfte laut Titze Auswirkungen auf die Diagnostik und möglicherweise auch auf die Behandlung verschiedener Erkrankungen haben. Es gibt Tage mit hoher und Tage mit niedriger Salzausscheidung Seit rund 150 Jahren geht die Wissenschaft davon aus, dass der Flüssigkeitsund Elektrolythaushalt im Organismus so reguliert ist, dass die Verhältnisse weitgehend konstant sind. Die Arbeitsgruppe um Professor Titze hat diese Theorie nun widerlegt. Im Rahmen der russisch-europäischen Mars500-Mission, bei der eine Reise zum Planeten Mars simuliert wurde, konnte Titze zeigen, dass der Flüssigkeitshaushalt und die Salzausscheidung über den Urin einem ausgeprägten Biorhythmus unterliegen: „Die Rhythmik, die wir gesehen haben, lässt keinen anderen Schluss zu, als dass Natrium im Körper in bestimmten Zeitzyklen aufgenommen und wieder freigesetzt wird und das unabhängig von der aufgenommenen Salzmenge“, erklärt Titze, Professor für Elektrolyt- und Kreislaufforschung, der seinen Aussagen zufolge von den Befunden selbst überrascht wurde. Bei der Untersuchung musste die Mars500-Crew in einem simulierten

Raumschiff über Monate hinweg einen genau vorgegebenen Speiseplan einhalten. Die Probanden mussten außerdem täglich über 24 Stunden ihren Urin sammeln. So war es möglich, die Salzzufuhr und Ausscheidung genau miteinander zu korrelieren, ein Unterfangen, das im klinischen Alltag nicht zu realisieren ist. Theoretisch hätte nach der herkömmlichen Vorstellung bei konstanter Salzzufuhr laut Titze jeden Tag die gleiche Natriummenge ausgeschieden werden müssen. Das aber war keineswegs so, es gab Tage mit hoher und Tage mit niedriger Salzausscheidung. Der biologische Rhythmus liegt der Untersuchung zufolge bei 6–8 Tagen. „Davon abgesehen scheint es eine weitere, deutlich länger über Monate hinweg regulierte Rhythmik der Natriumausscheidung zu geben“, sagt der Erlanger Wissenschaftler. Wird der Salzhaushalt über Salzspeicher im Gewebe reguliert? Das setzt nach Titze allerdings voraus, dass es im Körper Gewebe gibt, die Salz über einen längeren Zeitraum speichern können. Damit gerät ein weiteres Dogma ins Wanken, denn bislang wurde angenommen, dass der Organismus die aufgenommenen Salzmengen innerhalb von 24 Stunden wieder über die Nieren ausscheidet. Die Ausscheidung von Natrium und damit von Kochsalz ist hingegen weit komplexer als bislang angenommen: „Es muss eine äußere und eine Art innere Ausscheidung geben“, so Titze. „Die Ausscheidung nach außen erfolgt wie bekannt über die Niere, zusätzlich © Verlag PERFUSION GmbH

Forum Salz

muss man davon ausgehen, dass es auch eine Ausscheidung und Ablagerung überschüssiger Salzmengen nach innen in Speichergewebe wie Haut und Muskulatur gibt.“ Die Einlagerung und Ausscheidung aus solchen Salzdepots erfolgt – auch das war eine Überraschung – zyklisch. „Wir müssen folglich eine Art innerer Uhr haben, die dies steuert“, vermutet Titze. Er geht davon aus, dass der Zyklus der Salzspeicherung und Salzfreisetzung im Körper hormonell gesteuert wird. Frühere Befunde der Salzforschung kritisch hinterfragen Die biologische Bedeutung der aktuellen Befunde ist bislang noch unklar. Allerdings zeichnen sich schon die ersten Konsequenzen für den medizinischen

MITTEILUNGEN Effiziente Therapie bei rezidivierender myokardialer Ischämie mit Ranolazin Das Hauptziel einer leitliniengerechten antianginösen Therapie ist, Isch ämien möglichst ganz zu verhindern, um nachhaltige Folgen für den Herzmuskel, die Sterblichkeit und die kardiovaskuläre Morbidität zu verhindern. Aus verschiedenen Studien ist bekannt, dass eine obstruktive KHK nicht in allen Fällen die Ursache für eine Angina-pectoris-Symptomatik ist, sondern auch mikrovaskuläre Veränderungen, endotheliale Dysfunktionen, diastolische Dysfunktion oder IonenDysfunktionen zu kardialen Ischämien führen können. Mit hämodynamisch wirkenden Standardtherapeutika wie Betablockern, Kalziumantagonisten Perfusion 03/2013

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Alltag ab: „Die bisher übliche Routine, mittels eines einzelnen 24-StundenSammelurins auf die aufgenommene Salzmenge rückzuschließen, dürfte passé sein“, sagt der Forscher. „Mehrere wiederholte exakte Messungen wären für eine genaue Abschätzung der täglichen Salzmenge notwendig.“ Damit müssen, so Titze, wohl viele frühere Befunde der Salzforschung kritisch hinterfragt werden. Parallel zu den Mars500-Befunden wurde in Erlangen mittels kernspintomographischer Untersuchungen der Salzgehalt im Körpergewebe von freiwilligen Probanden gemessen. Es wurde dabei gezeigt, dass Salz in der Haut und im Muskelgewebe gespeichert werden kann, wobei die Speicherkapazität offenbar mit steigendem Lebensalter zunimmt – im Gleichschritt mit dem Blutdruck der Probanden. Das könnte erklären, warum der Blutdruck

mit dem Lebensalter in aller Regel ansteigt. Wie aber Natrium ins Gewebe gelangt, welche Funktion den Natriumspeichern zukommt und ob diese bisher im Verborgenen gebliebene Natriumspeicherung in den Geweben mit der Entstehung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen verknüpft ist, diese Fragen sind noch offen. Sie müssen aus Titzes Sicht dringend geklärt werden, um den endlosen Streit um das Kochsalz und seine potenziellen Gefahren beilegen zu können. Titze: „Es gibt im Natriumstoffwechsel ganz abgesehen vom Blutdruck sicher noch viele gesundheitsrelevante Parameter, die wir bislang nur unzureichend kennen und verstehen. Ich kann mir derzeit aber nicht vorstellen, dass eine vermehrte Natriumspeicherung im Körper gesund ist.“ Christine Vetter, Köln

und langwirksamen Nitraten können rezidivierende ischämische Beschwerden deshalb oftmals nicht erfolgreich behandelt werden. Zur symptomatischen Therapie und Prophylaxe der Angina pectoris wurde der Wirkstoff Ranolazin in die Nationale Versorgungsleitlinie „Chronische KHK“ aufgenommen. Der Wirkstoff setzt direkt an der zellulären Ursache einer myokardialen Ischämie an, indem er den pathologisch erhöhten späten Natriumeinstrom in die Zelle hemmt. Das führt zu einer verbesserten Relaxation des Herzmuskels in der Diastole und zu einer verbesserten Mikrozirkulation. In der Folge kommt es zu einer verbesserten Sauerstoffversorgung und die ischämischen Beschwerden klingen ab. Ranolazin ist indiziert bei Patienten, die nicht ausreichend auf Betablocker ansprechen oder diese nicht tolerieren. Ranolazin (Ranexa®) wirkt hämodynamisch neutral und lässt sich mit anderen Medikamenten wie Nitroglycerin-Spray, Thrombozyten-Aggregationshemmern, Statinen,

ACE-Hemmern oder AT1-Rezeptorantagonisten kombinieren. Laut umfangreichen klinischen Studiendaten verbessert Ranolazin die myokardiale Sauerstoffversorgung und besitzt eine gute antianginöse Wirkung. Die Patienten fühlen sich dadurch leistungsfähiger, ihre ischämischen Beschwerden gehen zurück und die Lebensqualität steigt. Diese antianginösen und antiischämischen Effekte konnten in der doppelblinden Dosisfindungsstudie MARISA sowie in den doppelblinden Phase-III-Studien CARISA und ERICA nachgewiesen werden. In der Praxis profitieren insbesondere die Patienten von Ranolazin, die trotz hämodynamischer Basismedikation unter Myokardischämien leiden, genauso wie Patienten mit Verdacht auf KHK, aber ohne signifikanten Stenosebefund nach Koronarangiographie, sowie Patienten, bei denen nach Revaskularisation (PCI, ACVB) und medikamentöser Therapie nach wie vor eine Angina-pectoris-Symptomatik auftritt. M. E. © Verlag PERFUSION GmbH

Kongresse

KONGRESSE Orale Plättchen hemmung bei akutem Koronarsyndrom mit perkutaner Koronar intervention Eine potente und schnelle duale Thrombozytenaggregationshemmung (TAH) spielt in der Therapie von Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) und perkutaner Koronarintervention (PCI) eine entscheidende Rolle. Moderne Thrombozytenaggregationshemmer wie Prasugrel (Efient®) stellen im Hinblick auf die Prognose der ACS-PCIPatienten einen Fortschritt dar, weil sie gegenüber der älteren Substanz Clopidogrel Vorteile aufweisen. Auf einem von Daiichi Sankyo Deutschland und Lilly Deutschland veranstalteten Satellitensymposium im Rahmen der 79. Jahrestagung der DGK diskutierten Experten über die moderne duale TAH bei Patienten mit ACS und PCI in Abhängigkeit vom individuellen Risikoprofil. Nutzen von Prasugrel durch umfangreiche klinische Studien daten belegt Erst mit der Einführung der dualen TAH mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS) und einem P2Y12ADP-Rezeptorantagonisten wurde ein entscheidender Fortschritt in der Therapie der ACS-PCI-Patienten erzielt, konstatierte Professor Hüseyin Ince, Rostock. Neben dem älteren Clopido grel steht hierfür mit Prasugrel (Efient®) einer der P2Y12-ADP-Rezeptor antagonisten vom Thienopyridin-Typ der moderneren Generation zur Verfügung. Prasugrel weist gegenüber Clopidogrel wesentliche Vorteile auf, wie in der Studie TRITON-TIMI 38 gezeigt wurde: Der primäre kombinierte Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall) trat in der Gesamtgruppe der mit Prasugrel behandelten ACSPerfusion 03/2013

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PCI-Patienten signifikant seltener ein als bei den mit Clopidogrel behandelten Patienten (9,9 vs. 12,1 %). Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion (RRR) von 19 % (p<0,001) für die Prasugrel-Gruppe. Das Risiko schwerer nicht bypassbedingter Blutungen, einschließlich tödlicher Blutungen, war in der Gesamtstudienpopulation bei Prasugrel (Inzidenz 2,4 %) im Vergleich zu Clopidogrel (1,8 %) signifikant erhöht. Effektive TAH mit Prasugrel bei ACS-PCI-Patienten mit ST-Hebungsinfarkt Die TRITON-TIMI-38-Studie ergab für die präspezifizierte Subgruppe der ACS-PCI-Patienten mit ST-Hebungsinfarkt (STEMI), dass Prasugrel das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse effektiver reduzierte als Clopidogrel (RRR 21 %; 10,0 vs. 12,4 %; p=0,0221), und das bei einem positiven Nutzen-Risiko-Profil. Die signifikant effektivere TAH von Prasugrel versus Clopidogrel ergab sich auch bei Patienten mit Nicht-ST-Hebungsinfarkt/ instabiler Angina pectoris (RRR 18 %; 9,9 vs. 12,1 %; p=0,002). Ein weiterer Vorteil für ACS-PCIPatienten mit STEMI zeigte sich bei der Subgruppe der Stentthrombosen. Für die mit Prasugrel behandelten Patienten betrug die RRR für das Auftreten einer Stentthrombose 42 % im Vergleich zu Clopidogrel (Prasugrel 1,6 %, Clopidogrel 2,8 %; p=0,0232). Bei ACS-PCI-Patienten mit NSTEMI ergab sich ein RRR von 57 %. Wie Ince hervorhob, profitierten die Patienten, bei denen eine Behandlung mit Prasugrel entsprechend der Zulassung durchgeführt wird, stärker von Prasugrel: Der primäre Endpunkt trat bei 11,0 % der Clopidogrel-Patienten und nur bei 8,3 % des Prasugrel-Kollektivs auf (p<0,0001), was einer RRR von 26 % in der Prasugrel-Gruppe entspricht. Hinsichtlich TIMI-Major-Blutungen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen. Die Ergebnisse der TRITON-TIMI 38 Studie wurden auch in die aktuel-

len Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) zur Behandlung von ACS-PCI-Patienten mit STEMI einbezogen, erklärte Ince. Prasugrel wird mit dem Empfehlungsgrad IB für die Therapie dieser Patienten bewertet. Dies gilt für Clopidogrel-naive Patienten unter 75 Jahre ohne Schlaganfall/ TIA in der Anamnese, bei denen keine Kontraindikationen bestehen. Ince betonte abschließend, dass trotz großer Erfolge in der Verbesserung der Therapie von ACS-PCI-Patienten mit STEMI die Prognose dieser Patienten eingeschränkt bliebe. Moderne Plättchenhemmer wie Prasugrel könnten jedoch die Rate der kardiovaskulären Ereignisse weiter senken – entscheidend für STEMI-Patienten sei ein hoher klinischer Nettonutzen. Diabetiker mit ACS-PCI profitieren von Prasugrel Bei ACS-PCI-Patienten bestehen häufig Risikokonstellationen, die ihre Behandlung zu einer besonderen Herausforderung machen, erläuterte Dr. Anselm Kai Gitt, Ludwigshafen. Vor allem ein Diabetes mellitus sowie eine eingeschränkte Nierenfunktion mit einer GFR <60 ml/min machen ACSPCI-Patienten zu Hochrisikopatienten. „Eine potente Hemmung der Plättchen aggregation bei Diabetikern mit ACSPCI ist daher entscheidend“, betonte Gitt. Klinisch relevant bei diesen Patienten sei das erhöhte Risiko für ischämische Folgeereignisse (z.B. erneuter Myokardinfarkt, Stentthrombose). So sei das Risiko eines ACS-PCI-Diabetikers mit STEMI, noch im Krankenhaus zu versterben, um das 1,7-Fache erhöht. Die Analyse der präspezifizierten Subgruppe der Diabetiker mit ACSPCI (79 % davon mit NSTEMI) in TRITON-TIMI 38 deutet darauf hin, dass diese Hochrisikogruppe einen erheblichen Nutzen aus der Therapie mit Prasugrel ziehen kann. Bei diesen Diabetespatienten mit ACS-PCI konnte der primäre Endpunkt unter Prasugrel von 17,0 auf 12,2 % (RRR 30 %, p<0,001) gegenüber Clopidogrel gesenkt werden, während das Risiko für © Verlag PERFUSION GmbH

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schwere Non-CABG-Blutungen in der Subgruppe vergleichbar mit Clopido grel war (Prasugrel 2,5 %, Clopidogrel 2,6 %). Bei den ACS-PCI-Diabetikern kam es unter Prasugrel zu einer signifikant niedrigeren Stentthromboserate im Vergleich zu Clopidogrel (Prasugrel 2,0 %, Clopidogrel 3,6 %; RRR 48 %, p=0,007). Diese Ergebnisse fanden auch Berücksichtigung in den aktuellen ESCLeitlinien. Dabei wird Prasugrel (initial 60 mg, danach 10 mg täglich) für ACS-PCI-Patienten mit NSTEMI/instabiler Angina pectoris mit dem Empfehlungsgrad IB für P2Y12-Inhibitornaive Patienten (insbesondere solche mit Diabetes mellitus) mit bekannter Koronaranatomie und geplanter PCI genannt, sofern sie kein erhöhtes Risiko für lebensbedrohliche Blutungen oder andere Kontraindikationen aufweisen. Clopidogrel ist nur noch dann indiziert, wenn modernere P2Y12-Inhibitoren wie Prasugrel nicht verfügbar bzw. kontraindiziert sind oder nicht vertragen werden. „ACS-PCI-Patienten mit dem höchsten Risiko scheinen auch den größten Benefit durch eine Thrombozyten-Aggregationshemmung mit Prasugrel zu haben“, schloss Gitt. ACS-PCI-Behandlungsrealität in der Praxis PD Dr. Holger Diedrichs, Frechen, erläuterte die Differenzialtherapie des ACS aus der Sicht des niedergelassenen Kardiologen, zu dessen Aufgaben neben der primären Medikation vor der invasiven Diagnostik häufiger noch die Weiterverordnung einer in der Klinik eingeleiteten Therapie gehört. „Gerade im Praxisalltag, in dem der ACS-PCIPatient häufig sehr gut bekannt ist, ist eine individuelle Auswahl des optimalen Kombinationspartners für ASS bei der TAH anzustreben“, sagte Diedrichs. Anhand mehrerer Fallbeispiele aus seinem Praxisalltag erläuterte der Kardiologe, welche Faktoren bei der Therapieentscheidung zu berücksichtigen sind. Dazu zählen Komedikation (Wechselwirkungen), Blutungsrisiko, Nierenfunktion, mögliche Vor- oder Perfusion 03/2013

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Begleiterkrankungen (z.B. Stentthrombose, Diabetes mellitus), Nebenwirkungen und individuelle Verträglichkeit sowie nicht zuletzt die Compliance des Patienten. Fallbeispiel 1: Hochrisikopatientin mit NSTEMI Diedrichs schilderte den Fall einer 69-jährigen Patientin mit einem Körpergewicht von 81 kg, Diabetes mellitus Typ 2, arterieller Hypertonie, Hyperlipoproteinämie und multipler Medikation (ASS, Candesartan, Hydrochlorothiazid, Metoprolol und Simvastatin 60 mg), die sich mit typischen AP-Beschwerden – bei bekannter Koronaranatomie – primär bei ihm vorstellte. Neue EKG-Veränderungen und ein positiver Troponin-Schnelltest waren vereinbar mit einem NSTEMI. In Anlehnung an die Leitlinien fiel die Entscheidung zugunsten einer Therapie mit Prasugrel, da sowohl das Vorliegen eines Diabetes als auch die Komedikation mit hochdosiertem Simvastatin besonders für Prasugrel sprachen. Die Patientin wurde daher mit einer Aufsättigungsdosis (AD) von 60 mg Prasugrel behandelt. Im Anschluss an die folgende Herzkatheteruntersuchung mit Einsetzen eines Stents wurde die Therapie mit ASS und Prasugrel (Erhaltungsdosis 10 mg/d) für 12 Monate weitergeführt. Fallbeispiel 2: ACS-PCI-Patient nach Stentthrombose Bei dem zweiten Patienten, den Diedrichs vorstellte, handelte es sich um einen 56 Jahre alten, 77 kg schweren Hypertoniker mit Hyperlipoprotein ämie sowie einer Kreatinin-Clearance von 80 ml/min. Bei ihm war eine EinGefäß-Erkrankung vor 4 Monaten mit einem Drug Eluting Stent versorgt worden. Die Medikation umfasste Bisoprolol, Ramipril, Hydrochlorothiazid, Simvastatin, ASS und Clopidogrel. Es kam zu einer Stentthrombose, die vor 3 Tagen rekanalisiert wurde. Der Patient stellte sich bei Diedrichs un-

mittelbar nach der Entlassung aus der Klinik zur Weiterbehandlung vor. Es sei bekannt, so Diedrichs, dass bei Clopidogrel häufig Non-Responder – unter anderem aufgrund von genetischen Variationen des CYP2C19-Gens – aufträten. Der vorgestellte Patient sei vermutlich ein solcher Non-Responder, was für eine Therapieumstellung auf Prasugrel sprechen würde. Zudem wiesen die Ergebnisse der TRITON-Studie deutlich auf eine signifikante Reduktion der Gesamt-Stentthromboserate (Subgruppenanalyse) mit Prasugrel im Vergleich zu Clopidogrel hin. Dies galt unabhängig vom verwendeten Stenttyp (unbeschichtet oder ein Medikament freisetzend). Aus den genannten Gründen und unter Berücksichtigung der Simvastatin-Medikation wurde die Behandlung des Patienten leitliniengerecht mit Prasugrel für 12 Monate anstelle von Clopidogrel fortgeführt. „Aufgrund der guten Evidenz für seine Wirksamkeit sowie der einmal täglichen Gabe ist Prasugrel in vielen ACS-PCI-Fällen, insbesondere bei Hochrisikopatienten, eine gute Therapieoption“, lautete das Fazit von Diedrichs. Elisabeth Wilhelmi, München

Enalapril & Lercani dipin – Kombination in Perfektion Mit der Fixkombination aus Enalapril und Lercanidipin ergänzen sich zwei Wirkprinzipien zu einer hoch effizienten Hypertonietherapie. Aufgrund ihrer guten Wirksamkeit und Verträglichkeit ist die Kombination eine empfehlenswerte Behandlungsoption insbesondere bei Patienten mit metabolischem Syndrom, Typ-2-Diabetes, Linksherzhypertrophie, diastolischer Herzinsuffizienz oder bei älteren Patienten. Dies betonten Professor Peter Trenkwalder, Starnberg, und Professor Giuseppe Mancia, Mailand, auf einem Symposium im Rahmen des 36. Wissenschaftlichen Kongresses der Deutschen Hochdruckliga. © Verlag PERFUSION GmbH

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Mit vereinten Kräften Wie Mancia hervorhob, liegt der Vorteil der Fixkombination aus dem ACEHemmer Enalapril und dem Kalziumantagonisten Lercanidipin (Zaneril®, Zanipress®) in der zuverlässigen Blutdrucksenkung und dem nachgewiesenen Organschutz bei gleichzeitig sehr günstigem Verträglichkeitsprofil. „Die gute Verträglichkeit ist ausschlaggebend, um die Zahl der Behandlungsabbrüche zu minimieren, die ein ernstes Problem in der Hypertonietherapie darstellt“, so Mancia. Vorteile bei verschiedensten Patientengruppen „Die ACCOMPLISH-Studie brachte für die Fixkombination aus Lercanidipin und Enalapril neuen Rückenwind. Bevorzugter Einsatz sind unter anderem Patienten mit metabolischem Syndrom, manifestem Typ-2-Diabetes, Linksherzhypertrophie oder diastolischer Herzinsuffizienz. Im Vergleich mit der Kombination aus ACE-Hemmer und Diuretikum traten in der Studie weniger kardiovaskuläre Ereignisse auf“, sagte Trenkwalder und fasste die Vorteile für die unterschiedlichen Patientengruppen zusammen: • Patienten mit Diabetes und metabolischem Syndrom: Kalziumantagonisten und ACE-Hemmer zeichnen sich durch die gewünschte Stoffwechselneutralität aus. Ihre zusätzlichen nephro- und kardioprotektiven Eigenschaften machen sie zu einer besonders empfehlenswerten Behandlungsoption. • Patienten mit Linksherzhypertrophie (LVH): Kalziumantagonisten und ACE-Hemmer eignen sich neben Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARBs) zur Prävention und Regression einer LVH. • Patienten mit diastolischer Herzinsuffizienz: Blocker des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) wie ARBs und ACE-Hemmer sowie Kalziumantagonisten können die beeinträchtigte ventrikuläre Füllung verbessern. Perfusion 03/2013

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• Hypertonie bei Älteren (isolierte systolische Hypertonie, ISH): Kalziumantagonisten, häufig in Kombination mit ACE-Hemmern gegeben, können die Rate an kardiovaskulären Komplikationen (z.B. Schlaganfällen) bei ISH verringern (Syst-Eur-Study). Stellenwert der Kombinations therapie bei der Hypertonie behandlung Mancia wies darauf hin, dass die sequenzielle Monotherapie eine brauchbare, aber zeitaufwendige Behandlungsstrategie darstellt. Die Monotherapie sei bei bestimmten Patientengruppen (insbesondere bei schwer zu behandelnden Krankheitsbildern wie der isolierten systolischen Hypertonie) wirksam. Demgegenüber ermöglicht die Kombination zweier Wirkstoffe eine effizientere Blutdrucksenkung und ist aus diesem Grund die häufigste Behandlungsstrategie in klinischen Studien geworden. Des Weiteren ist nach Ansicht von Mancia der Einsatz von Kombinationstherapien die Behandlung der ersten Wahl im Rahmen einer frühzeitigen Blutdruckkontrolle bei Hochrisikopatienten. Aufgrund der Datenlage werden gegenwärtig insbesondere Kombinationen aus RAS-Blockern mit Kalzium antagonisten favorisiert. Dabei wird die Behandlung durch Fixkombinationen vereinfacht und gewährleistet eine bessere Therapietreue und infolgedessen einen besseren Patientenschutz. Dies entspricht auch der Erfahrung Mancias: „Ich setze die Kombinationstherapie bei vielen meiner Patienten ein. Die Kombination aus einem ACEHemmer und einem Kalziumantagonisten gehört dabei zu den bevorzugten Kombinationen. Wegen der positiven Evidenzen schließt dies die Kombination aus Lercanidipin und Enalapril mit ein.“ Elisabeth Wilhelmi, München

PREVAIL-Studie bestätigt Wirksamkeit und Sicherheit des Watchman™ Vorhof verschlusses Zur Schlaganfallprophylaxe steht mit dem Watchman™-Implantat bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (VHF) eine interventionelle Alternative zu den standardmäßig gegebenen oralen Antikoagulanzien zur Verfügung. Es ist das einzige Vorhof ohr-Verschlusssystem, dessen Wirksamkeit und Sicherheit in randomisierten klinischen Studien belegt sind. Im Rahmen einer Veranstaltung von Boston Scientific anlässlich des Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) in Mannheim erläuterte Priv.-Doz. Dr. med. Peter Sick, Regensburg, die Daten der PREVAILStudie. Dabei handelt es sich um die zweite große randomisierte klinische Studie zum Watchman™-Implantat, die dessen Sicherheit und Wirksamkeit erneut belegt. Nutzen-Risiko-Verhältnis für Antikoagulation sorgfältig abwägen Aufgrund der gestörten Pumpfunktion des Herzens haben Patienten mit VHF eine erhöhte Neigung zur Bildung von Blutgerinnseln. Lösen sich diese, können sie über den Blutkreislauf ins Gehirn wandern und dort einen Schlaganfall verursachen. Das individuelle Schlaganfallrisiko von Patienten mit VHF wird dabei mithilfe des CHADS2- oder des CHA2DS2VASC-Scores ermittelt. „Letzterer kann Werte zwischen 0 und 9 annehmen, wobei die europäische Leitlinie der ESC empfiehlt, ab einem Wert von 1 eine orale Antikoagulation einzuleiten“, erläuterte Sick. Allerdings ist neben dem Schlaganfallrisiko auch das Blutungsrisiko zu berücksichtigen, das mittels HAS-BLED-Score erhoben wird. Aus beiden Scores muss dann das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden, was die Entscheidung bezüglich einer Behandlung sehr komplex macht. In der Praxis © Verlag PERFUSION GmbH

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wirkt sich dies so aus, dass 29 % der Hochrisikopatienten überhaupt keine Antikoagulation erhalten. Indikationen für den Vorhofohr verschluss Da rund 90 % der Thromben, die bei Patienten mit nicht valvulärem VHF einen Schlaganfall auslösen, im linken Vorhofohr (left atrial appendage, LAA) entstehen, bildet der interventionelle Vorhofohrverschluss, beispielsweise mit dem Watchman™-Implantat, eine wirksame Alternative zur oralen Antikoagulation. „Die Notwendigkeit einer Langzeittherapie mit Antikoagulanzien ist im Anschluss an eine Implantation des Watchman™-Systems meist überflüssig“, betonte der Experte. Wirksamkeit und Sicherheit konnten bereits in der randomisierten Studie PROTECTAF und dem fortlaufenden CAP-Register sowie auch in der ASAP-Registerstudie belegt werden. Während PROTECT-AF und CAP Patienten einschlossen, die Warfarin erhalten können und auch in der Nachbeobachtung alle über 45 Tage mit Warfarin sowie für 6 Monate mit ASS und Clopidogrel und anschließend nur noch mit ASS behandelt wurden, hatten die Patienten im ASAP-Register eine Kontraindikation für Vitamin-K-Antagonisten und erhielten nach der Implantation für 6 Monate ausschließlich ASS und Clopidogrel und anschließend nur noch ASS. Zielsetzung der PREVAIL-Studie Grundlage für die PREVAIL-Studie (Prospective Randomised Evaluation of the Watchman™ LAA Closure Device in Patients with Atrial Fibrillation versus Long Term Warfarin Therapy), deren Ergebnisse kürzlich erstmals international vorgestellt wurden, waren Bedenken bezüglich der Sicherheitsendpunkte. Denn zwischen der frühen und späten Phase der PROTECT-AF-Studie gab es deutliche Unterschiede: So traten Prozeduroder Device-bedingte Komplikationen wie Device-Embolisation innerhalb Perfusion 03/2013

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von 7 Tagen nach Implantation in der frühen Phase der Studie bei 10 %, in der späten Phase hingegen nur noch bei 5,5 % der Patienten auf. Im anschließenden CAP-Register lag diese Rate mit 3,7 % noch etwas niedriger. Ebenso verringerte sich das Auftreten schwerer Perikardergüsse und Prozedur-bedingter Schlaganfälle im zeitlichen Verlauf deutlich. „Ziele der von der FDA geforderten PREVAIL-Studie waren somit, die Wirksamkeit und guten Sicherheitsergebnisse der späten PROTECT-AF-Studie und des CAPRegisters zu bestätigen“, informierte Sick. Darüber hinaus sollte überprüft werden, ob das entwickelte Trainingsprogramm für neue Implanteure zu verbesserten Sicherheitsergebnissen führt. In die PREVAIL-Studie wurden 461 Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und einem CHADS2-Score von ≥2 eingeschlossen. Sie stammten aus 41 amerikanischen Zentren, wobei 40 % der Patienten in neuen Zentren und von neuen Operateuren behandelt wurden. Vor der Randomisierung der Patienten führte jeder neue Implanteur nach Absolvieren des Trainingsprogramms 2 Implantationen durch. Anschließend wurden 407 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder das Device oder Warfarin. Insgesamt waren in der PREVAILStudie 95,1 % der Implantationen erfolgreich. „Das entspricht trotz neuer Implanteure einer signifikanten Steigerung im Vergleich zu PROTECT-AF, wo die Rate erfolgreicher Implantationen bei 90,9 % lag“, erläuterte Sick. Dabei war die Erfolgsrate zwischen erfahrenen und neuen Operateuren nicht signifikant unterschiedlich. Wirksamkeit und Sicherheit erneut belegt Drei primäre Endpunkte wurden definiert, um die Nichtunterlegenheit gegenüber Warfarin zu belegen. Der erste beinhaltete die Ereignisse Tod, ischämischer Schlaganfall, systemische Embolie und Prozedur- oder Device-bezogene Komplikationen mit kardiovaskulärer oder endovaskulärer

Intervention innerhalb von 7 Tagen nach Randomisierung. Als Grenzwert für die Nichtunterlegenheit war vorab eine Ereignisrate von 2,67 % festgelegt worden. Insgesamt traten in der Watchman™-Gruppe 6 Ereignisse auf, was 2,2 % (obere Konfidenzgrenze 2,618 %) entspricht, womit dieser primäre Endpunkt erreicht wurde. „Das Auftreten vaskulärer Komplikationen, wozu unter anderem Perikardergüsse mit Tamponade, ischämische Schlaganfälle, kardiale Perforationen und Device-Embolisationen gehörten, konnte im Vergleich zu PROTECT-AF in der PREVAIL-Studie von 8,7 % auf 4,4 % signifikant verringert werden“, berichtete Sick. Zweiter primärer Endpunkt war die Kombination aus Schlaganfall, systemischer Embolie und kardiovaskulärem oder unerklärtem Tod bis zu 18 Monaten nach Studieneinschluss. Hier sollte der Vergleichswert per Vordefinition 1,75 nicht überschreiten. „Die Ereignisrate war in der Kontroll- und der Device-Gruppe mit 0,064 zwar gleich, dennoch lag die obere Grenze des Konfidenzintervalls mit 1,88 marginal höher als zuvor als Grenzwert definiert, sodass der Endpunkt nicht erreicht wurde“, sagte Sick. Allerdings gab er zu bedenken, dass zum einen die Ereignisrate in der Warfarin-Gruppe mit 0,7 % nur halb so hoch ausfiel wie in anderen großen Studien. Zum Vergleich zog er die Daten von PRO TECT-AF, ARISTOTLE (je 1,6 %), RE-LY (1,7 %) und ROCKET AF (2,2 %) heran. Zum anderen hatten zum Zeitpunkt der Analyse nur 30 Patienten in der Kontrollgruppe und 58 Patienten in der Device-Gruppe die 18 Monate im Follow-up überschritten, die Werte der übrigen Patienten wurden gemäß des Bayesianischen Studiendesigns hochgerechnet. „In meinen Augen sind die Analysen solide und belastbar, aber noch nicht final, sodass man deshalb zum jetzigen Zeitpunkt noch keine definitive statistische Aussage treffen kann“, betonte Sick. Der dritte primäre Endpunkt verglich die Ereignisraten für ischämische Schlaganfälle oder systemische Embolie, die später als 7 Tage nach Randomisierung auftraten. Das vordefinierte © Verlag PERFUSION GmbH

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Konfidenzintervall für die Nichtunterlegenheit wurde so festgelegt, dass die Differenz zwischen den Ereignisraten einen Wert von 0,0275 nicht überschreiten durfte. „Auch dieses präspezifizierte Kriterium wurde erfüllt und der Endpunkt damit erreicht“, erläuterte Sick. Fazit: Watchman™ ist eine wirksame und sichere Alternative zur oralen Antikoagulation Zusammenfassend betonte Sick, dass die Implantation eines Watchman™Devices bei Patienten mit höherem Risiko auch von neuen Implanteuren sicher durchgeführt werden kann. 2 von 3 Endpunkten wurden erreicht, wobei der Experte darauf hinwies, dass der nicht getroffene Endpunkt aufgrund der geringen Patientenzahl, die die 18 Monate Nachbeobachtung abgeschlossen hatten, und der überdurchschnittlich guten Ergebnisse in der Kontrollgruppe seiner Ansicht nach noch nicht endgültig beurteilbar sei. „Die Daten der PREVAIL-Studie bestätigen die bisher publizierten Daten und somit auch den Nutzen der Watchman™-Implantation als Option, um die Schlaganfallrate bei Patienten mit Vorhofflimmern mit hohem Risiko zu senken.“ Fabian Sandner, Nürnberg

Arzt-Patienten-Kommunikation:

Mit TheraKey® zu einer völlig neuen Informationsvermittlung

Volle Wartezimmer und kurze Behandlungszeiten: Der Arzt von heute steht immer häufiger unter Druck. Er möchte seine Patienten umfassend informieren und beraten, kommt jedoch durch seine knappen zeitlichen Ressourcen oft nicht über die Vermittlung von Basiswissen hinaus. Die Folge: Patienten informieren sich immer öfter eigenständig im Internet, erhalten falsche Informationen und bleiben verunsichert zurück. Perfusion 03/2013

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Die Berlin-Chemie AG hat einen völlig neuen Lösungsansatz entwickelt, der dem Arzt an dieser Stelle Unterstützung bietet: TheraKey® ist ein onlinebasiertes Konzept, mit dem der Arzt seinen Patienten auch außerhalb der Sprechstunde kontrollierten Zugang zu gesicherten und umfassenden Informationen rund um die Erkrankung ermöglichen kann. Das produktneutrale Therapiebegleitprogramm geht passgenau auf die Bedürfnisse der Patienten und erstmals auch ihrer Angehörigen ein. Das Projekt wird zurzeit vom Fraunhofer-Institut für Digitale Medientechnologie IDMT evaluiert und wurde auf dem 119. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin in Wiesbaden vorgestellt. „Dr. Google“ ist immer dabei Patienten möchten vom Arzt nicht nur umfassend zu ihrer Erkrankung beraten werden, sondern erwarten, dass er ihnen die immer zahlreicher werdenden diagnostischen und therapeutischen Alternativen aufzeigt. Der Arzt weiß umgekehrt: Ein gut und umfangreich informierter Patient hat ein besseres Therapieverständnis und kann seine Erkrankung eigenständiger managen, was auf Dauer zu einem besseren Therapieergebnis und einer größeren Adhärenz führt. „Zur Beratung des Patienten reicht aber im Praxisalltag oft nicht die Zeit – im Mittel stehen in bundesdeutschen Praxen nur 7,6 Minuten pro Patientenkontakt zur Verfügung“, beschrieb Professor Christine Graf, Köln, die Situation in den Praxen. Innovative Konzepte zur Informationsvermittlung auch außerhalb der normalen Sprechzeiten sind daher dringend erforderlich. Hinzu kommt, dass neben dem ärztlichen Gespräch das Internet als zusätzliche Informationsquelle zunehmend an Bedeutung gewinnt: 60 % aller Patienten suchen im Internet auch nach Gesundheitsinformationen [2]. Das stellt den Arzt vor eine weitere Herausforderung: Das World Wide Web bietet zwar viele Chancen – führt aber aufgrund falscher oder widersprüchlicher Informationen auch oft zu Fehlinformati-

onen und Missverständnissen. „Dies bedeutet für den Arzt eine zusätzliche Belastung: Er muss über das ‚normale‘ Patientengespräch hinaus dem Patienten wieder Sicherheit geben, wenn dieser durch Foren und Chats verunsichert wurde; ihn motivieren, wenn er durch Fehlinformationen nicht mehr an die Therapie glaubt; und er muss die Fülle an Informationen, die der Betroffene aus unterschiedlichsten Quellen gezogen hat, bewerten, einordnen und erklären. Das ist eine Situation für den Arzt, die durchaus Frustpotenzial hat“, erläuterte PD Dr. Bernhard Kulzer, Bad Mergentheim. TheraKey®: Therapieerfolg durch umfassende Informationen Einen Ausweg bietet das neue Konzept TheraKey®, das im Pilotprojekt für Diabetes-Patienten zur Verfügung steht, die mit einem DPP-4-Hemmer behandelt werden. Für das Programm erhält der Patient von seinem behandelnden Arzt einen „Schlüssel“ mit einem Zugangscode zu einer therapiebegleitenden und produktneutralen Patienteninformation, die bewusst auch das soziale Umfeld mit einbezieht. „Angehörige stellen einen bedeutenden Erfolgsfaktor für die Therapie dar“, so Kulzer. Die Übermittlung durch den Arzt schafft das nötige Vertrauen und der Arzt kann abschätzen, auf welchem Informationsniveau sein Patient ist. TheraKey® vermittelt übersichtlich und in einfacher, laienverständlicher Sprache alles Wissenswerte über die Erkrankung und Therapie. „Für den Arzt ist es besonders erleichternd, dass der Patient Zugang zu gesicherten und immer aktuellen Informationen über seine Therapie erhält. TheraKey® ist so konzipiert, dass die Inhalte passgenau auf die Behandlung des Patienten abgestimmt sind“, erklärte Kulzer. Der Vorteil für den Arzt: Er kann die Gesprächszeit in Zukunft optimal nutzen, um mit dem gut informierten Patienten über seine Therapie zu sprechen. Die direkte Ansprache im Programm durch eine reale Person, die Moderatorin, wirkt sich dabei positiv auf die Motivation aus und erhöht den Lerneffekt. © Verlag PERFUSION GmbH

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Interaktive Elemente wie Videos schaffen zusätzliche Anreize. Auch mit der notwendigen Lebensstiländerung wird der Patient nicht allein gelassen – unter der Rubrik „Ihr Erfolgsbeitrag“ finden sich umfangreiche Unterstützungsangebote zum Thema Ernährungsumstellung und körperliche Bewegung. „Diese Motivation, die der Patient erhält, gibt dem Arzt zusätzliche Sicherheit. Denn er weiß, wie wichtig sie für den Therapieerfolg und letztlich für die Arzt-Patienten-Bindung ist“, fasste Kulzer zusammen. Wissenschaftliche Evaluation durch das Fraunhofer-Institut TheraKey® wird zurzeit durch das renommierte Fraunhofer-Institut für Digitale Medientechnologie IDMT in Ilmenau evaluiert. „Die wissenschaftliche Begleitung umfasst auch die empirische Evaluation des Pilot-Projektes in der MOnITor-Untersuchungsstudie“, berichtete Dr. Martina Lucht, Ilme nau. Über 90 Ärzte und 600 Patienten und Angehörige werden dabei zu ihren Erfahrungen mit TheraKey® befragt. Zusätzlich wird der Wissensstand der teilnehmenden Patienten (und Angehörigen) überprüft. „TheraKey® kann die Ärzte beim Therapie- und Diagnosegespräch zeitlich entlasten. Das empfundene Wissen bei Patienten und Angehörigen steigt nach der Benutzung von TheraKey® an“, fasste Lucht einen ersten Zwischenstand der Evaluation zusammen. Die vollständige Auswertung der Untersuchungsstudie wird für voraussichtlich Mitte des Jahres 2013 erwartet. Das Konzept soll schon bald auf weitere Indikationsgebiete wie beispielsweise COPD, Herz-KreislaufErkrankungen und Gicht ausgeweitet werden. Elisabeth Wilhelmi, München

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Akutes Koronarsyndrom:

Neue Daten unter streichen Wirksamkeit von Ticagrelor Aktuelle Auswertungen der PLATOStudie zeigen, dass die signifikant höhere Wirksamkeit von Ticagrelor, die für die Gesamtpopulation der Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) nachgewiesen wurde, ebenfalls für die Subgruppe der NSTEMI-Patienten gilt. Auch der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hatte in der frühen Nutzenbewertung von Ticagrelor für diese Indikation einen beträchtlichen Zusatznutzen anerkannt. Neue Daten belegen zudem, dass die ACS-Behandlung mit Ticagrelor das Risiko bedeutender erster und nachfolgender kardiovaskulärer und ischämischer Ereignisse senkte und seltener zu blutungsoder infektionsassoziierten Todesfällen nach Bypass-Operationen führte. Über diese und weitere aktuelle Auswertungen der PLATO-Studie diskutierten führende Experten im Rahmen einer Presseveranstaltung von AstraZeneca bei der 79. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) in Mannheim.

sagte Professor Evangelos Giannitsis, Heidelberg. Auch für die Indikation Myokardinfarkt mit ST-StreckenHebung und perkutaner Koronarintervention im Vergleich zu Prasugrel liegt, sofern diese Patienten ≥75 Jahre alt sind und nach einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung nicht für eine Therapie mit Prasugrel + Acetylsalicylsäure (ASS) infrage kommen oder eine transitorische ischämische Attacke oder einen ischämischen Schlaganfall in der Anamnese haben, laut G-BA ein Zusatznutzen für Ticagrelor vor. Der Wirkstoff wurde in diesen Indikationen als Praxisbesonderheit anerkannt, sodass im Falle einer Richtgrößenprüfung die Verordnung von Ticagrelor aus dem Praxisbudget herausgerechnet wird. Es gibt keine Erstattungsausschlüsse für Ticagrelor. Eine aktuelle Kosteneffektivitätsuntersuchung zur Therapie von ACS-Patienten in Deutschland hat zudem bestätigt, dass die 12-monatige Behandlung mit Ticagrelor anstelle von Clopidogrel die kosteneffektivere Therapieoption ist – dies gilt auch im Vergleich zu generischem Clopido grel.

Ticagrelor als Praxisbesonderheit

Risiko für weiteren Infarkt signifikant reduziert

Die Behandlungsvorteile von Ticagrelor (Brilique®) gegenüber Clopidogrel bei Patienten mit ACS Koronarsyndrom wurden in der Zulassungsstudie PLATO bereits umfassend dokumentiert. Eine neue Subgruppenanalyse zeigt, dass Ticagrelor gegenüber Clopidogrel eine signifikant höhere Wirksamkeit bei Patienten mit Nicht-STHebungsinfarkt und instabiler Angina pectoris (NSTEMI/IA) aufwies. Das relative Risiko für den kombinierten primären Endpunkt konnte unter der Gabe von Ticagrelor um 17 % gesenkt werden (10,0 vs. 12,3 %, p=0,001). NSTEMI/IA-Patienten machen mit 72 % einen beträchtlichen Teil der ACS-Population aus. „Der Gemeinsame Bundesausschuss hat Ticagrelor für diese Patientengruppe im Rahmen der frühen Nutzenbewertung einen beträchtlichen Zusatznutzen attestiert“,

In der PLATO-Studie wurde an mehr als 18.600 Patienten untersucht, ob sich ACS unter Ticagrelor wirksamer behandeln lässt als mit dem derzeitigen Behandlungsstandard Clopido grel. „Die Studiendaten belegen, dass Ticagrelor, zusammen eingenommen mit ASS, das Risiko eines kardiovaskulären Ereignisses signifikant stärker senkt als eine Therapie mit dem bisherigen Standard Clopidogrel (9,8 vs. 11,7 %, p<0,001)“, erläuterte Professor Lars Wallentin aus Uppsala, Leiter der PLATO-Studie. Dass Ticagrelor nicht nur das Risiko bedeutender erster, sondern auch nachfolgender klinischer Ereignisse reduziert, zeigt eine aktuelle Auswertung (HR 0,80, p<0,001). „Unter der Einnahme von Ticagrelor konnte das relative Risiko für ein zweites Ereignis um 20 % reduziert werden“, berichtete Giannitsis. © Verlag PERFUSION GmbH

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Geringere Mortalität nach Bypass-Operation In der Gesamtpopulation der ACS-Patienten führte die Gabe von Ticagrelor in der PLATO-Studie zu einer relativen Risikoreduktion der kardiovaskulären Mortalität von 21 % (4,0 vs. 5,1 %, p=0,001). Neue Analysen zeigen, dass Patienten, die mit Ticagrelor anstelle von Clopidogrel behandelt wurden, seltener Infektionen der unteren Atemwege und eine Sepsis entwickelten (HR 0,83, p=0,024) und seltener schwerwiegende klinische Ereignisse erlitten (HR 0,46, p=0,001). „Einen Wissenszugewinn zu den genauen Ursachen dieser Beobachtung erwarten wir einerseits aus weitergehenden Subanalysen und andererseits aus neuen Studien”, sagte Professor Peter Radke, Neustadt in Holstein. „Dies gilt auch für eine aktuelle Auswertung, die nachweist, dass die Therapie mit Ticagrelor nach Bypass-Operationen weniger häufig zu kardiovaskulären, blutungsoder infektionassoziierten Todesfällen als bei der Behandlung mit Clopidogrel führte.“ Ticagrelor ist zugelassen für alle Formen des ACS, d.h. bei ST-Hebungsinfarkten, Nicht-ST-Hebungsinfarkten und bei instabiler Angina pectoris. Mit Ticagrelor behandelte Patienten zeigten in der PLATO-Studie häufiger leichte Blutungen wie Nasenbluten oder Hämatome sowie ein erhöhtes Risiko für schwere Blutungen, die nicht auf eine koronare Bypass-Operation zurückzuführen waren. Die Gesamtzahl der schweren Blutungen unter Ticagrelor war jedoch nicht häufiger als unter Clopidogrel (11,6 vs. 11,2 %, p=0,43). Zu den Nebenwirkungen von Ticagrelor gehören Dyspnoe und bradykarde Ereignisse. Fabian Sandner, Nürnberg

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Diabetesmanagement: Insulin glargin und Lixisenatid ermöglichen patientenzentrierte Ansätze Eine effektive Behandlung des Typ2-Diabetes muss sich an den Bedürfnissen der Patienten und dem Krankheitsverlauf orientieren – so die einhellige Meinung der Experten auf einem von Sanofi-Aventis ausgerichteten Symposium. Mit Insulin glargin (Lantus®) als „bestuntersuchtem“ Basalinsulin und Lixisenatid (Lyxumia®), als neuem, einmal täglichem prandialem GLP-1-Rezeptoragonisten, stehen zwei wichtige Bausteine zur Verfügung, die einzeln und kombiniert individuell einsetzbar sind. „Glargin überzeugt durch seine Wirksamkeit und Sicherheit und ist das Fundament einer erfolgreichen Diabetestherapie“, so Professor Martin Pfohl, Duisburg. „Eine Therapieanpassung ist bei einer chronisch progressiven Erkrankung wie Diabetes nach einigen Jahren immer notwendig.“ Ganz in diesem Sinne kann der einmal täglich zu verabreichende prandial wirksame GLP-1-Rezeptoragonist Lixisenatid bedarfsgerecht eingesetzt werden. „Bei Patienten, die nach Metforminversagen einen HbA1c-Wert von 7–8 % haben, werden GLP-1-basierte Therapien häufig direkt als Zusatztherapie verordnet“, berichtete Professor Julio Rosenstock, Dallas/USA. „Bei einem HbA1c über 8 % dagegen wird meist zuerst ein Basalinsulin hinzugegeben – das laut ADA/EASD-Statement wirksamste Medikament zur Stoffwechselkontrolle.“ Wichtig sei es, die Patienten frühzeitig mit der Notwendigkeit einer Insulintherapie vertraut zu machen. „Früher oder später im Krankheitsverlauf werden viele von einer Kombination aus Metformin, Basalinsulin und einer GLP-1-basierten Therapie wie Lixisenatid profitieren“, so Rosenstock, „denn für Sulfonylharnstoffe oder Glitazone als Third-Line-Therapie gibt es nur wenig Evidenz.“

Mit Hemmung der Magenmotilität prandiale Glukoseexkursionen eindämmen „Im Spektrum der GLP-1-Rezeptoragonisten ist Lixisenatid als prandial wirkende Substanz einzuordnen“, erklärte Professor Juris J. Meier, Bochum. „Seine Hauptwirkung ist die Inhibition der Magenmotilität. Dadurch werden die postprandialen Glukosespitzen abgefangen und das Blutzucker-Tagesprofil geglättet.“ Trotz einer Halbwertzeit von nur 3–4 Stunden genügt dank der starken Rezeptorbindung von Lixisenatid eine einmal tägliche Applikation. Dies hat nicht nur eine verbesserte gastrointestinale Verträglichkeit zur Folge, sondern erleichtert dem Patienten den Alltag in der Therapie: In Kombination mit Insulin glargin sind so insgesamt nur 2 Injektionen am Tag nötig. Da die Gabe von Lixisenatid zur Hauptmahlzeit mit der höchsten Glukosebelastung erfolgen kann, kann der Patient seinen Tagesablauf entsprechend seiner individuellen Bedürfnisse gestalten. Synergistische und additive Wirkungen Professor Michael A. Nauck, Bad Lauterberg, erläuterte die Vorteile einer Kombination aus Insulin glargin und einem prandialen GLP-1-Analogon: „Es wird ein exzellenter Nüchternblutzucker mit einer praktisch fehlenden Glukoseexkursion nach der Mahlzeit vereint.“ Trotz Reduktion des Nüchternblutzuckers und der damit verbundenen Reduktion der Glukosurie komme es in der Regel nicht zu einer Gewichtszunahme. Nauck präsentierte dazu zwei aktuelle doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studien, in der Patienten nach unzureichender Behandlung mit Basalinsulin ± Metformin auf eine Zusatztherapie mit Lixisenatid oder Placebo randomisiert wurden. In beiden war der HbA1c-Wert zum Studienende unter Lixisenatid signifikant niedriger, die postprandiale Glukoseexkursion war deutlich verringert und das Körpergewicht entwickel© Verlag PERFUSION GmbH

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te sich jeweils unter Lixisenatid günstiger als unter Placebo. Professor Gerhard H. Scholz, Leipzig, ergänzte: „Bei Typ-2-DiabetesPatienten mit kurzer Erkrankungsdauer konnte sogar eine zeitweise Wiederherstellung der ersten und zweiten Phase der postprandialen Insulinsekretion gezeigt werden.“ Aber auch in späten Erkrankungsphasen, unabhängig von der noch vorhandenen Betazellmasse, sprechen Patienten mit Typ-2-Diabetes auf Lixisenatid an. Dazu kommen additive Effekte, die Lixisenatid in die Kombination einbringt, vor allem die Verzögerung der Magenentleerung, aber auch die Appetitminderung. Patient im Fokus: Prandiale Therapie individuell gestalten Scholz gab Hinweise zur gezielten Differenzialtherapie: „Die ISI oder Inkretin-unterstützte Insulintherapie kommt vor allem Patienten mit gut eingestelltem Nüchternblutzucker, aber erhöhten prandialen Werten sowie mit hohem Körpergewicht und Taillenumfang, Viszeral- und Leberfett, mit ausgeprägter Lebensstil-Resistenz und/ oder erhöhter Unterzuckerungsgefahr zugute. Denn Lixisenatid wirkt glukoseabhängig und birgt daher kein Hypoglykämierisiko.“ Bei Patienten ohne Adipositas, aber mit nachlassender Nierenfunktion, hohem Pankreatitisrisiko und/oder der Neigung zu gastrointestinalen Problemen würde Scholz eher eine „BOT plus“ z.B. mit Insulin glargin und einmal täglich Insulinglulisin (Apidra®) verordnen. „Mit dieser Kombination konnte in der ELEANOR-Studie jeder Zweite einen HbA1c-Wert unter 7% erzielen, ebenfalls mit nur 2 Injektionen täglich.“ Fabian Sandner, Nürnberg

MITTEILUNGEN Herzinsuffizienz ganzheitlich therapieren Mehr Übergewichtige, mehr Diabetiker und mehr „Bewegungsmuffel“ sorgen dafür, dass trotz aller modernen Therapieoptionen die Anzahl der HerzKreislauf-Erkrankten nicht sinkt. Spätfolgen dieses Krankheitskomplexes wie die Herzinsuffizienz nehmen sogar weiter zu. Ein frühzeitiger Therapiebeginn ist essenziell, um den schwerwiegenden, oft sogar tödlichen Folgeerkrankungen vorzubeugen. Bluthochdruck ursächlich fast immer mit dabei Eine Herzinsuffizienz (HI) entwickelt sich meist langsam, die Ursachen sind vielfältig. Allen voran stehen die Hypertonie und die koronare Herzkrankheit (KHK), daneben aber auch Myokarditiden, Herzklappenfehler sowie ein erlittener Herzinfarkt. Auch existieren mehrere Formen. Bei der systolischen HI ist die Pumpfunktion krankhaft vermindert, von einer diastolischen HI spricht man bei gestörter Füllung trotz erhaltener systolischer Funktion. Unterschieden werden zudem Probleme der rechten und linken Herzseite. Bei einer Linksherzinsuffizienz wird zu wenig sauerstoffreiches Blut in den Körper gepumpt, Anstrengung führt sofort zu Herzjagen und Luftnot. Bei einer Rechtsherzinsuffizienz entstehen durch Stau in den Venen Ödeme, vor allem in den unteren Extremitäten. Nykturie ist eine häufige Folge. Wenn beide Herzseiten betroffen sind (globale HI), summiert sich diese Symptomatik. Das Herz ist mehr als nur eine Pumpe „Integratives Denken“ – in der Onkologie bereits üblich – wird auch in der Kardiologie seitens der Patienten wie der Ärzteschaft mehr und mehr

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gefordert. Das Bedürfnis nach einer „menschlichen“ Herz-Kreislauf-Medizin steigt. Obwohl unstrittig ist, dass funktionelle Herz-Kreislauf-Störungen oft frühe Vorboten von manifesten Erkrankungen sind, sehen immer noch einige Ärzte keine Behandlungsbedürftigkeit, solange keine sichtbaren organischen Schäden festzustellen sind. Zudem werden Betablocker, ACE-Hemmer und Co. aufgrund ihrer Nebenwirkungen von vielen Betroffenen abgelehnt. Erfolgversprechende Therapieansätze kommen aus der Anthroposophischen Medizin, die sich als praktische Erweiterung der Schulmedizin – und nicht als deren Gegenspielerin – versteht. Sie definiert das Herz als Zentralorgan des sogenannten „rhythmischen Systems“, das innerhalb des Organismus für Ausgleich sorgt, wenn einseitige Belastungen wie z.B. Stress oder Übergewicht unsere Gesundheit zu gefährden drohen. Ziel der Therapie ist nicht nur die kurzfristige Besserung störender Symptome, sondern vor allem die Stärkung der individuellen gesundheitsentwickelnden Ressourcen des Menschen und damit dessen Stabilisierung über den Krankheitsfall hinaus. Der Begriff Salutogenese, was übersetzt „Gesundheitsentstehung“ bedeutet, beschreibt dieses Konzept sehr gut. Berücksichtigt wird darin auch, dass nicht jeder Mensch gleich ist und physische wie psychische Konstitutionsmerkmale mit in die Therapie einfließen sollten. Integrative Therapie erfreut sich hoher Akzeptanz Pflanzliche Arzneimittel sind meist gut verträglich und ziehen eine hohe Compliance nach sich. Deren Wirkansätze sind jedoch unterschiedlich. Weißdornpräparate steigern die Kontraktionskraft des Herzens, erweitern die Herzkranzgefäße und verbessern die Sauerstoffversorgung. Anders das aus der Schlüsselblume, Bilsenkraut und Eselsdistel bestehende Cardiodoron®, das im Sinne der Salutogenese die gesundende Funktionalität des HerzKreislauf-Systems stärkt und kräftigt. Dadurch bessern sich Blutdruckunre© Verlag PERFUSION GmbH

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Mitteilungen

gelmäßigkeiten oder vegetative Herzrhythmusstörungen. Beide Arzneien können auch kombiniert eingesetzt werden. Auch Gold (Aurum metallicum) lässt sich in dieser Indikation gut therapeutisch nutzen. Aurum/Cardiodoron® comp. (Tropfen) kann bei hypotonen Kreislaufregulationsstörungen und Dyskardien erfolgversprechend eingesetzt werden. Aurum/Lavandula comp. (Creme) wirkt bei Herzklopfen oder Herzangst wohltuend und entspannend, z.B. wenn es als Salbenlappen abends auf die Herzregion gelegt und über Nacht dort belassen wird. Im nicht medikamentösen Bereich können Herzschulen wertvolle Dienste leisten. In Intensivwochen lernen die Teilnehmer, ihren Lebensstil oder die Ernährung umzustellen. Dazu tragen Bewegungstraining oder Achtsamkeitsschulungen sowie Heileurythmie oder Kunsttherapie bei. Der Austausch der Kursteilnehmer untereinander und mit dem Herzschulteam nimmt einen wichtigen Raum innerhalb dieser Kurse ein. Elisabeth Wilhelmi, München

Funktionelle Magen-DarmBeschwerden:

Wenn Stress das „Bauchhirn“ stresst

Stress schlägt auf den Magen. Bei der Reaktion des Gastrointestinaltrakts auf Stress spielt eine Imbalance des enterischen vegetativen Nervensystems, des sog. Bauchhirns, die Schlüsselrolle. Die Einnahme eines Naturarzneimittels auf der Basis von Klostermelisse schirmt das Bauchhirn vor den negativen Stressreizen des Sympathikus ab. Die innere Balance kehrt zurück und stressbedingte funktionelle MagenDarm-Beschwerden werden gelindert. Funktionelle Dyspepsie – verursacht durch Stress Jeder Dritte kennt dyspeptische Beschwerden aus eigener Erfahrung. JePerfusion 03/2013

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der vierte Betroffene begibt sich wegen dieser Beschwerden in ärztliche Behandlung. Die funktionelle Dyspepsie ist eine der häufigsten ärztliche Diagnosen, gleichzeitig aber eine therapeutische Herausforderung, da ihre Symptome vielfältig und komplex sind. Das Beschwerdebild ist charakterisiert durch Schmerzen, Völle- und Druckgefühl im Oberbauch sowie Übelkeit bis hin zum Erbrechen. Der Leidensdruck der Patienten ist hoch, obwohl es sich um eine rein funktionelle Störung handelt: Die Dyspepsie kann den Charakter einer schweren chronischen Erkrankung annehmen, die die Lebensqualität schwer beeinträchtigt und bis zur anhaltend eingeschränkten Arbeitsfähigkeit führen kann. Eine der wichtigsten Ursachen der funktionellen Dyspepsie ist chronischer Stress. Bei Stress verliert das „Bauchhirn“ die Nerven Eine Schlüsselrolle bei der Steuerung gastrointestinaler Funktionen spielt das enterische Nervensystem. Dieses „Bauchhirn“ arbeitet weitgehend autonom, unterliegt aber den Einflüssen von Sympathikus und Parasympathikus. Chronischer Stress mit einer anhaltenden übermäßigen Aktivierung des Sympathikus kann die Funktion des Bauchhirns aus der Balance bringen. Wegen der hohen Komplexität des Verdauungsapparats führen bereits geringfügige Imbalancen zu Änderungen der Sensorik und gastrointestinalen Motilität mit daraus resultierender verzögerter Magenentleerung und dyspeptischen Beschwerden. Melissengeist stellt die Balance wieder her Eine bewährte Option, um das in Schieflage geratene enterische Nervensystem wieder auszubalancieren, ist die Langzeitzeitnahme eines Naturarzneimittels auf der Basis von Klostermelisse. Die für die Herstellung von Melissengeist verwendete Klostermelisse ist besonders reich an ätherischen Ölen (Citronellal, Citral,

Caryophyllen), Gerb- (Rosmarinsäure) und Bitterstoffen sowie Flavonoiden. Die in den hochdosierten ätherischen Ölen enthaltenen Terpene wirken beruhigend und stresslösend. Als Folge der Klostermelissen-Therapie wird das Bauchhirn vor den negativen Stressreizen des Sympathikus „abgeschirmt“ und die Balance wieder hergestellt. Beeinträchtigungen durch dyspeptische Beschwerden werden signifikant vermindert und das allgemeine Wohlbefinden gesteigert. Dies bestätigte eine aktuelle prospektiv und multizentrisch angelegte nicht interventionelle Studie bei 105 Patienten (≥18 Jahre), die sich wegen typischer Stresssymptome, insbesondere auch dyspeptischer Beschwerden, in der Praxis vorstellten. Im Rahmen der Studie nahmen die Patienten über einen Zeitraum von durchschnittlich 4 Wochen einmal täglich etwa 3 Teelöffel Klosterfrau-Melissengeist ein. Bereits nach kurzzeitiger Anwendung des Prüfpräparats fühlten sich mehr als 80 % der Patienten gelassener und ruhiger. Insgesamt hatte sich die Intensität aller zu Studienbeginn per Fragebogen erhobenen, stressbedingten Symptome nach 30 Tagen statistisch signifikant verringert bzw. das grundsätzliche Allgemeinbefinden hatte sich signifikant verbessert. Die Auswirkung stressbedingter Magen-Darm-Beschwerden auf die Lebensqualität wurde mithilfe des validierten gastrointestinalen Lebensqualitätsindex (GLQI) erfasst. Eine Erhöhung des Scores entspricht einer Verminderung der Magen-Darm-Beschwerden. Unter der Einnahme des Prüfpräparats kam es bei 81,9 % der Patienten zu einem statisch signifikanten Anstieg des GLQI-Gesamtscores. Dies spiegelt die deutliche Verbesserung der Beeinträchtigung durch stressbedingte Magen-Darm-Beschwerden wider. Dabei war das Prüfpräparat ausgesprochen gut verträglich: Rund 97 % der Anwender sowie der behandelnden Ärzte beurteilten die Verträglichkeit als „sehr gut“ bis „gut“. Dr. med. Kirsten Westphal, München

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Mitteilungen

Xarelto® erhält EU-Zulassung für die Sekundärprävention nach akutem Koronarsyndrom Der orale Gerinnungshemmer Xarelto® (Rivaroxaban) von Bayer HealthCare ist von der Europäischen Kommission zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse (kardiovaskuläre Sterblichkeit, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) nach akutem Koronarsyndrom (ACS) bei Patienten mit erhöhten kardialen Biomarkern in einer Dosierung von 2× täglich 2,5 mg in Kombination mit der Standardtherapie aus Plättchenaggregationshemmern zugelassen worden. Damit ist Rivaroxaban der einzige neuartige orale Gerinnungshemmer, der in der EU für diese Indikation zugelassen ist. Arterielle Thromben, die bei ACSPatienten ein weiteres Ereignis auslösen können, entstehen auf zwei Arten: Plättchenaktivierung und Thrombinbildung. Die aktuelle Standardtherapie wirkt allerdings nur auf einen dieser beiden Mechanismen – die Plättchenaktivierung. Rivaroxaban hingegen hemmt den Faktor Xa – einen Schlüsselfaktor für die Thrombinbildung. Die Zulassung für Rivaroxaban in dieser Indikation basiert auf den Ergebnissen der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie ATLAS ACS 2-TIMI 51 mit mehr als 15.500 Patienten. Die Studie zeigte, dass die Kombination aus Rivaroxaban 2,5 mg 2× täglich und Standardtherapie mit Plättchenaggregationshemmern – niedrig dosiertem ASS mit oder ohne Gabe eines Thienopyridins (Clopidogrel oder Ticlopidin) – den primären Wirksamkeitsendpunkt (kardiovaskuläre Sterblichkeit, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) bei Patienten mit ACS signifikant stärker senken konnte als die plättchenaggregationshemmende Medikation allein. Die Raten an Hirnblutungen und schweren Blutungskomplikationen nach TIMI-Kriterien (Thrombolysis in Myocardial Infarction) – außer Blutungen im Zusammenhang mit koronaren Bypass-Operationen – waren in der Studie insgesamt niedrig, allerdings traten solche Blutungen unPerfusion 03/2013

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ter Rivaroxaban 2,5 mg 2× täglich in Kombination mit der Standardtherapie häufiger auf als in der Gruppe, die nur die Standardtherapie erhielt. Wichtig ist hierbei allerdings, dass die Raten an tödlichen Blutungen oder tödlichen Hirnblutungen unter Rivaroxaban nicht erhöht waren. Basierend auf den Ergebnissen der ATLAS ACS 2-TIMI 51-Studie empfehlen die 2012er Richtlinien der European Society of Cardiology (ESC) die Gabe von Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich für Patienten mit STHebungsinfarkt (STEMI), die ein niedriges Blutungsrisiko aufweisen und eine gerinnungshemmende Therapie mit ASS und Clopidogrel erhalten. F. S.

Neu: ArmoLIPID® unterstützt die gefäß gesunde Ernährung Am 1. März hat Rottapharm Madaus ArmoLIPID® in den Markt eingeführt. Das Nahrungsergänzungsmittel zur Unterstützung einer gefäßgesunden Ernährung enthält pro Tablette eine Kombination aus 200 mg Rotem Reis (davon 3 mg Monacolin K), 200 μg Folsäure sowie 0,5 mg Astaxanthin und 2 mg Coenzym-Q10. ArmoLIPID® kann bei Menschen mit bis zu hochnormalen Cholesterinwerten eine Ernährungsumstellung unterstützen. Roter Reis ist seit Langem für seine besonderen Eigenschaften bekannt. In Asien wird er seit jeher zur Unterstützung der Gesundheit verzehrt. Roter Reis wird durch einen Fermentationsprozess hergestellt. Dazu wird der Reis mit dem Pilz Monascus purpureus versetzt. Dieser ist in der Lage, während der Fermentation sowohl rotes Pigment als auch andere Substanzen wie z.B. Monacolin K zu produzieren. Folsäure trägt nachweislich zum Erhalt eines normalen Homocystein-Stoffwechsels bei. Astaxanthin zählt zur Gruppe der Carotinoide und Coenzym Q10 ist eine vitaminähnliche Substanz. Die Verzehrempfehlung liegt bei einer Tablette pro Tag. F. S.

Mehr innere Stärke, mehr Stressresistenz Überforderung und Stress führen von Jahr zu Jahr zu immer mehr Krankheitstagen, zu dauerhaften psychischen wie physischen Erkrankungen, zu einer Vielzahl von Frühverrentungen immer jüngerer Menschen sowie zu gigantischen Kosten für das Gesundheitssystem. Der Stressreport 2012 [1] zeigt das Dilemma detailliert auf, die Krankenkassen schlagen Alarm. Die Ärzteschaft ist mehr denn je aufgerufen, noch aufmerksamer zu werden. Erste stressinduzierte Symptome wie etwa Schlafstörungen müssen frühzeitig erkannt, ursächlich richtig zugeordnet und behandelt werden, auch wenn die körperliche Untersuchung ohne besonderen Befund bleibt. Nur so ist es möglich, die Entstehung schwerwiegender Erkrankungen schon im Keim zu ersticken. Erfolgversprechende Therapieoptionen bietet die ganzheitliche Medizin. Neurodoron® und Calmedoron®, zwei arzneiliche Kompositionen aus natürlichen Substanzen (Kalium phosphoricum, Gold und Ferrum-Quarz bzw. Pflanzenauszüge aus Hopfen, Baldrian, Passionsblume und Hafer), spielen perfekt zusammen und synchronisieren die inneren wie äußeren Rhythmen; ersteres tagsüber, ohne zu beruhigen oder zu dämpfen, letzteres entkrampfend und entspannend in der Nacht. Mehr innere Stärke sowie eine anhaltende erhöhte Stressresistenz lassen sich so erreichen. Die Wirksamkeit ist durch einschlägige Studien belegt [2]. E. W.

Quellen 1 Lohmann-Haislah A. Stressreport Deutschland 2012 – Psychische Anforderungen, Ressourcen und Befinden, Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin, www.baua.de/dok/3430796 2 Rother C, Oexle J. Einsatz von Neurodoron® bei Patienten mit nervöser Erschöpfung aufgrund von Stress. Merkurstab 2010;2:171-177 © Verlag PERFUSION GmbH

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Mitteilungen

Phase-I-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit des EdoxabanAntidots PER977 Edoxaban ist seit April 2011 unter dem Handelsnamen Lixiana® in Japan zur Prävention venöser Thromboembolien nach größeren orthopädischen Operationen zugelassen, in Europa befindet sich der neue orale Gerinnungshemmer zurzeit in Phase III der klinischen Prüfung. Die Substanz inhibiert die Gerinnungskaskade über die spezifische, reversible und direkte Hemmung von Faktor Xa und wird einmal täglich eingenommen. Um bei schweren Blutungen oder Notfalleingriffen die gerinnungshemmende Wirkung von Edoxaban aufzuheben, wurde die synthetische Substanz PER977 vom Pharmaunternehmen Perosphere entwickelt. Präklinische Untersuchungen zeigten, dass die Substanz sowohl direkt an Heparine als auch an zirkulierende direkte Faktor-Xa- und -IIa-Inhibitoren bindet, nicht aber an Gerinnungsfaktoren oder Blutproteine. Der antagonisierende Effekt von PER977 tritt innerhalb von 30 Minuten nach intravenöser Gabe ein. Die Clearance-Halbwertszeit beträgt etwa 1,5 Stunden. Die Stabilität des Antidots bleibt länger als ein Jahr erhalten. Die gerinnungshemmende Wirkung von PER977 auf den direkten FaktoXa-Hemmer Edoxaban soll nun in einer klinischen Studie untersucht werden, die von Daiichi Sankyo in Zusammenarbeit mit Perosphere initiiert wird. Wie Mahmoud Ghazzi, Executive Vice President of Drug Development, erklärte, „steht bei Daiichi Sankyo die Optimierung der Patientenversorgung im Mittelpunkt. Daher ist für uns die Entwicklung eines im Notfall benötigten Antidots eine vordringliche Aufgabe.“ B. S.

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OFFIZIELLES ORGAN DER DEUTSCHEN GESELLSCHAFT FÜR ARTERIOSKLEROSEFORSCHUNG

Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School,Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK Prof. Dr. med. W. Koenig, Abt. Innere Medizin II, Med. Univ.-Klinik, Robert-Koch-Str. 8, 89070 Ulm Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. med. T. von Arnim (Kardiologie), München Prof. Dr. med. G. V. R. Born (Arterioskleroseforschung), London Prof. Dr. med. C. Diehm (Angiologie), Karlsbad Priv.-Doz. Dr. med. Dr. phil. C. Drosde (Kardiologie), Freiburg Dr. med. J. Dyerberg MD, Ph. D. (Klin. Chemie), Aalborg Sygehus, Dänemark Univ.-Prof. Dr. med. H. W. Eichstädt, (Kardiologie), Berlin Doz. Dr. rer. nat. F.-D. Ernst (Hämorheologie), Dresden Dr. med. J. Gehring (Kardiologie, Rehabilitation), München Prof. Dr. med. J. D. Gruß (Gefäßchirurgie), Kassel Prof. Dr. J. Harenberg (Hämostaseologie), Mannheim Prof. Dr. med. L. Heilmann (Gynäkologie), Rüsselsheim Prof. Dr. med. H. M. Hoffmeister (Kardiologie), Solingen Prof. Dr. med. H. U. Janka (Diabetologie), München Dr. med. J. Janzen MPhil (Pathologie), Bern, Schweiz Prof. Dr. med. L. Kollár M. D., PhD (Gefäßchirurgie), Universität Pécs, Ungarn Prof. Dr. med. M. Marshall (Phlebologie), Rottach Egern Prof Dr. med. J. Matsubara (Chirurgie), Ishikawa, Japan Prof. Dr. med. G. Mchedlishvilli (Mikrozirculation), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. V. Mitrovic (Kardiologie, Klinische Pharmakologie), Bad Nauheim Prof. Dr. med. H. Mörl (Angiologie), Mannheim Prof. Dr. med. F. J. Neumann (Kardiologie), Bad Krozingen Prof. Dr. med. K. L. Resch (Medizin-Statistik), Bad Elster Prof. Dr. med. G. Rettig (Kardiologie), Homburg Prof. Dr. med. G. Schmid-Schönbein (Biomechanik), La Jolla, USA Prof. Dr. med. H. Schmid-Schönbein (Physiologie), Aachen Prof. Dr. med. A. Schrey (Pharmakologie), Düsseldorf Prof. Dr. med. H. Sinzinger (Nuklearmedizin), Wien, Österreich Prof. Dr. med. T. Störk (Kardiologie, Angiologie), Göppingen Prof. Dr. med. I. Szirmai M. D. (Neurologie), Universität Budapest, Ungarn Prof. Dr. med. G. Trübestein (Angiologie), Bonn Prof. Dr. med. B. Tsinamdzvrishvili (Kardiologie, Hypertonie), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. W. Vanscheidt (Dermatologie), Freiburg Prof. Dr. med. H. Weidemann (Kardiologie, Sozialmedizin), Bad Krozingen

Schriftleitung: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School, Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK E-Mail: Edzard.Ernst@pms.ac.uk Tel: +44 (0) 1392 726029 Fax: +44 (0) 1392 421009 Die Zeitschrift erscheint 6-mal im Jahr; Jahresabonnement 27,–; Einzelheft 5,50, inklusive MwSt., zuzüglich Versandspesen. Der Abonnementpreis ist im voraus zahlbar. Stornierungen sind bis 6 Wochen vor Ablauf eines Kalenderjahres möglich. Abonnementbestellungen direkt beim Verlag.

Geschäftsführerin: Sibylle Michna Anschrift wie Verlag Chefredaktion: Brigitte Söllner (verantwortlich) Anschrift wie Verlag Herstellung/Layout: HGS5 – Rolf Wolle (verantwortlich) Schwabacherstr. 117, 90763 Fürth Werbung, Beratung, Verkauf: Sibylle Michna (verantwortlich) Anschrift wie Verlag Die Annahme von Werbeanzeigen impliziert nicht die Empfehlung durch die Zeitschrift; die in den Beiträgen zum Ausdruck gebrachten Meinungen und Auffassungen drücken nicht unbedingt die der Herausgeber, des wissenschaftlichen Beirates oder des Verlages aus. Der Verlag behält sich alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung jeglicher Art, sowie die Übersetzung vor. Nachdruck, auch auszugsweise, nur mit Genehmigung des Verlages. Erfüllungsort: Puschendorf Gerichtsstand: Fürth Fälle höherer Gewalt, Streik, Aussperrung und dergleichen entbinden den Verlag von der Verpflichtung auf Erfüllung von Aufträgen und Leistungen von Schadensersatz. Satz: Rolf Wolle, Schwabacherstr. 117, 90763 Fürth Druck und Verarbeitung: DRUCK_INFORM GmbH In der Büg 8 91330 Eggolsheim PERFUSION is listed in Current Contents/Clinical Medicine (CC/CM) and listed in The Genuine Article. Verlag PERFUSION GmbH Storchenweg 20 90617 Puschendorf Telefon: 09101/990 11 10 Fax: 09101/990 11 19 www.Verlag-Perfusion.de E-Mail: perfusion@t-online.de

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