Perfusion 2019-03 by Sibylle Michna

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Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen in Klinik und Praxis Jahrgang 32, Heft 3 Juni 2019

ISSN 0935-0020

VERLAG

PERFUSION Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/ Clinical Medicine

ORIGINALARBEIT Perfusionsstörungen der Hand durch berufliche Exposition – Teil 2: Therapeutische Optionen und Begutachtung für die gesetzliche Unfallversicherung

FOREN

Forum Schlaganfall: • Behandlung von Schlaganfällen durch Elektrostimulation des Ganglion sphenopalatinum • Kryptogener Schlaganfall: Sekundärprävention mittels PFOVerschluss ist wirksamer als die alleinige medikamentöse Therapie Forum cardiologicum: • Genderspezifische Aspekte bei der stabilen Angina pectoris • Symptomatische, chronische Herzinsuffizienz: Aktuelle Daten zum Real-World-Einsatz von Entresto® bestätigen bisherige Studienergebnisse Forum antithromboticum: • Patienten mit akuter Lungenembolie und niedrigem Risiko: Unter Rivaroxaban-Therapie ist eine frühe Klinikentlassung möglich • Krebsassoziierte Thromboembolie – Herausforderungen einer individualisierten Therapie Forum Eisenmangel: Darm, Niere und Herz: Ein orales Eisenpräparat für alle

REDAKTIONELLER TEIL

Mitteilungen, Kongressberichte

Für das Herz, für das Leben.

Wirksamer die Herzfunktion erhalten.

* 1,2

Bei Herzinsuffizienz (HFrEF) ** rechtzeitig den besseren Weg einschlagen.*1,2

Bei symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz (HFrEF) 3 Stärkerer Schutz von Anfang an:* • Weniger Hospitalisierungen 1 • Länger leben 1, 2 • Aktiver leben 1, 4

* vs. ACE-Hemmer (Enalapril 10 mg 2 x täglich als Vergleichsmedikation vs. ENTRESTO® 200 mg 2 x täglich). ** Symptomatische, chronische Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF). 1. McMurray JJV et al., Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 371(11):993–1004 (2014). 2. Velazquez E, Morrow D, DeVore, A, et al., Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Acute Decompensated Heart Failure. N Engl J Med. 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1812851. 3. Fachinformation ENTRESTO® 4. Chandra A et al. Effects of Sacubitril-Valsartan on physical and social activity limitations in patients with heart failure – A secondary analysis of the PARADIGM-HF Trial.JAMA Cardiol, in press (2018). Entresto® 24 mg/26 mg Filmtabletten. Entresto® 49 mg/51 mg Filmtabletten. Entresto® 97 mg/103 mg Filmtabletten ▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Wirkstoffe: Sacubitril u. Valsartan. Zus.-setz.: Arzneil. wirks. Bestandt.: 1 Filmtabl. enth.: 24,3 mg bzw. 48,6 mg bzw. 97,2 mg Sacubitril und 25,7 mg bzw. 51,4 mg bzw. 102,8 mg Valsartan (als Sacubitril-Natrium–Valsartan-Dinatrium (1:1) 2,5 H2O). Sonst. Bestandt.: Tabl.-kern: Mikrokrist. Cellulose, niedrig substituierte Hyprolose, Crospovidon (Typ A), Magnesiumstearat, Talkum, hochdisp. Siliciumdioxid. Filmüberzug: Hypromellose, Substitutionstyp 2910 (3 mPa·s), Titandioxid (E171), Macrogol (4000), Talkum, Eisen(III)-oxid (E172). -24 mg/26 mg Filmtabl. u. -97 mg/103 mg Filmtabl. zusätzl.: Eisen(II,III)-oxid (E172). -49 mg/51 mg Filmtabl. zusätzl.: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172). Anwend.-gebiete: Bei erwachsenen Patienten zur Behandl. einer symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion. Gegenanz.: Überempfindlichk. gegen die Wirkstoffe od. einen der sonst. Bestandt. Gleichzeit. Anwend. von ACE-Hemmern. Entresto darf erst 36 Stunden nach Absetzen einer Therapie mit ACE-Hemmern gegeben werden. Anamnestisch bekanntes Angioödem im Zus.-hang mit e. früheren ACE-Hemmer- od. ARB-Therapie. Hereditäres od. idiopathisches Angioödem. Bei Auftreten e. Angioödems muss Entresto sofort abgesetzt werden. Gleichzeit. Anwend. mit Aliskiren-haltigen AM bei Patienten mit Diabetes mellitus od. bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Zirrhose od. Cholestase. Zweites u. drittes Schwangerschafts-Trimester. Stillzeit. Nebenw.: Sehr häufig: Hyperkaliämie. Hypotonie. Nierenfunktionsstör. Häufig: Anämie. Hypokaliämie, Hypoglykämie. Schwindel, Kopfschmerzen, Synkope. Vertigo. Orthostat. Hypotonie. Husten. Diarrhö, Übelkeit, Gastritis. Nierenversagen (einschl. akutes Nierenversagen). Ermüdung, Asthenie. Gelegentl.: Überempfindlichkeit. Posturaler Schwindel. Pruritus, Hautausschlag, Angioödem. Verschreibungspflichtig. Weit. Hinweise: S. Fachinformation. Stand: Juni 2018 (MS 08/18.8). Novartis Pharma GmbH, Roonstr. 25, 90429 Nürnberg. Tel.: (0911) 273-0, Fax: (0911) 273-12 653. www.novartis.de

EDITORIAL

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Glucosamine supplements to prevent cardiovascular disease? Prof. Dr. med. E. Ernst, Exeter, U.K.

Glucosamine supplements are often advocated for the treatment of osteoarthritis. They have been consumed since decades by millions of patients. The evidence that they are eﬀective for this indication remains, however, far from compelling [1]. But now there is evidence that they might convey health beneﬁts in a completely other domain. A recent prospective observational study assessed the association of habitual glucosamine use with risk of cardiovascular disease (CVD) events [2]. It used the UK Biobank data of 466,039 participants who were free of CVD at baseline. These volunteers completed a questionnaire on supplement use, which included glucosamine. The participants were enrolled from 2006 to 2010 and were followed up to 2016. The main outcome measures for this analysis were the incident CVD events, including CVD death, coronary heart disease, and stroke. During a median follow-up of 7 years, there were 10,204 incident CVD events, 3,060 CVD deaths, 5,745 coronary heart disease events, and 3,263 stroke events. After adjustment for age, sex, body mass index, race, lifestyle factors, dietary intakes, drug use, and other supplement use, glucosamine use was associat-

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ed with a significantly lower risk of total CVD events (hazard ratio 0.85, 95% confidence interval 0.80 to 0.90), CVD death (0.78, 0.70 to 0.87), coronary heart disease (0.82, 0.76 to 0.88), and stroke (0.91, 0.83 to 1.00). The authors concluded that habitual use of glucosamine supplement to relieve osteoarthritis pain might also be related to lower risks of CVD events. This is an impressive study, not least because it incorporated both a huge sample size and a long observation period. Moreover, the authors analysed the data expertly and interpreted their results with the necessary caution. The association between glucosamine intake and CVD risk was independent of CVD risk factors, such as gender, age, income, body mass index, physical activity, healthy diet, alcohol intake, smoking status, diabetes, hypertension, high cholesterol, arthritis, drug use, and use of other supplements. Moreover, the findings are in line with several previous studies that showed inverse associations of glucosamine use with CVD risk and mortality. And finally, the authors discuss several biologically plausible mechanisms that could explain the observed findings. Glucosamine has been used by millions for long periods of time.

The evidence suggests that it is virtually free of serious adverse effect [3]. All this sounds like very good news indeed. However, it is conceivable that the association observed in this new analysis is not of a causal nature. There might be a host of confounders responsible for it. Due to the nature of the study, it was only possible to control for those confounders that had been quantified and many others were not accounted for. Therefore, before we now all rush to the next health-food store or advise our patients to buy glucosamine supplements – they are not all that cheap! – we should perhaps wait for further independent replications and research. Edzard Ernst, Exeter Literature 1 Harrison-Muñoz S, Rojas-Briones V, Irarrázaval S. Is glucosamine effective for osteoarthritis? Medwave 2017;17 (Suppl 1):e6867. doi: 10.5867/medwave.2017.6867 2 Hao Ma, Xiang Li, Dianjianyi Sun et al. Association of habitual glucosamine use with risk of cardiovascular disease: prospective study in UK Biobank. Br Med J 2019;365:11628. https://www.bmj.com/ content/bmj/365/bmj.l1628.full.pdf 3 Anderson JW, Nicolosi RJ, Borzelleca JF. Glucosamine effects in humans: a review of effects on glucose metabolism, side effects, safety considerations and efficacy. Food Chem Toxicol 2005;43:187-201

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/Clinical Medicine

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Forum Schlaganfall Forum cardiologicum Forum antithromboticum Forum Eisenmangel Mitteilungen Kongressberichte

Forum stroke Forum cardiologicum Forum antithromboticum Forum iron deficiency Informations Congress reports

INHALT 65

EDITORIAL Glukosamin zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen? E. Ernst ORIGINALARBEIT Perfusionsstörungen der Hand durch berufliche Exposition – Teil 2: Therapeutische Optionen und Begutachtung für die gesetzliche Unfallversicherung U. Wahl, T. Hirsch

CONTENTS 65

EDITORIAL Glucosamine supplements to prevent cardiovascular disease? E. Ernst ORIGINAL PAPER Circulatory disorders of the hands through occupational exposure – Part 2: Therapeutic options and assessment for the statutory accident insurance U. Wahl, T. Hirsch

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* CV-Event definiert als eines der folgenden Ereignisse, das mindestens 3 Monate vor Therapiestart auftrat: akutes Koronarsyndrom, Myokardinfarkt, stabile oder instabile Angina, koronare oder andere Revaskularisierung, oder Schlaganfall oder transiente ischämische Attacke.

U. Wahl, T. Hirsch: Perfusionsstörungen der Hand durch berufliche Exposition – Teil 2: Therapeutische Optionen und Begutachtung für die gesetzliche Unfallversicherung

ORIGINALARBEIT

Perfusionsstörungen der Hand durch berufliche Exposition – Teil 2: Therapeutische Optionen und Begutachtung für die gesetzliche Unfallversicherung Uwe Wahl1 und Tobias Hirsch2 1 2

BG Klinikum Bergmannstrost Halle, Medizinische Klinik, Halle/Saale Praxis für Innere Medizin und Gefäßkrankheiten, Venen KompetenzZentrum®, Halle-Saale

PERFUSION 2019; 32: 68–76

Die Prävalenz von berufsbedingten Durchblutungsstörungen der Hände ist in der Gesamtpopulation sehr gering, steigt aber mit der Exposition am Arbeitsplatz an. Aus der Sicht des Gefäßmediziners sind das Hypothenar- bzw. Thenar-Hammer-Syndrom (HHS) und die vibrationsbedingten Durchblutungsstörungen der Hand (vibrationsbedingtes vasospastisches Syndrom, VVS) von Bedeutung. Während beim HHS eine organische Durchblutungsstörung vorliegt, ist diese beim VVS nur funktionell bedingt. Über die pathophysiologischen Mechanismen und diagnostischen Strategien wurde bereits im ersten Teil der wissenschaftlichen Ausführung in Ausgabe 2-2019 der PERFUSION berichtet. Beide Entitäten sind in vielen europäischen Ländern als Berufskrankheit anerkannt und können für die Betroffenen versicherungsrelevante Konsequenzen bis hin zu Rentenzahlungen haben. In diesem Beitrag werden neben den therapeutischen Optionen auch arbeitsmedizinische Aspekte erörtert, die in der täglichen Praxis den Umgang mit beiden Erkrankungen erleichtern sollen.

Zusammenfassung Im ersten Teil der wissenschaftlichen Ausführung zu akralen Durchblutungsstörungen mit beruflichem Hintergrund wurden die pathophysiologischen Mechanismen sowie das klinischen Beschwerdebild und die diagnostische Herangehensweise für die Krankheitsbilder des Hypothenar-/Thenar-Hammer Syndroms (HHS) und des vibrationsbedingten vasospastischen Syndroms (VVS) der Hand erläutert. Während beim HHS nach einer organischen Durchblutungsstörung gesucht werden muss, gilt es beim VVS, nach Ausschluss von Differenzialdiagnosen die funktionelle Durchblutungsstörung und die sensoneurologische Pathologien zu provozieren. Der zweite Teil der Abhandlung befasst sich mit den therapeutischen Optionen und gibt Auskunft über spezielle arbeitsmedizinische Aspekte. Besteht beim HHS mit kritischer Extremitätenischämie oder hoher Anzahl thrombembolisch wirkender Aneurysmen im Handbereich häufig die Indikation zur invasiven Therapie, wird bei hämodynamisch kompensierten Zuständen beim HHS und im Allgemeinen beim VVS eine konservative Therapie angewandt. Die Anerkennung des VVS als Berufskrankheit (BK 2104) ist mit einem Unterlassungszwang verbunden. Regelmäßige Gefährdungsbeurteilungen und die Expositionsüberwachung sollen durch Arbeitsplatzanpassungen zur Vibrationsminderung führen. Bei der Begutachtung der BK 2104 besteht die Schwierigkeit darin, den Vollbeweis der Erkrankung zu erbringen. Beim HHS (BK 2114) reicht die einmalige Exposition zur Anerkennung der Berufskrankheit aus. Problematisch ist hier, den kausalen Zusammenhang zwischen Exposition und Erkrankung zu begründen. Schlüsselwörter: Hypothenar-Hammer-Syndrom, Raynaud-Phänomen, HandArm-Vibrationssyndrom, vibrationsbedingtes vasospastisches Syndrom, Berufskrankheit

Allgemeine Hinweise für das therapeutische Vorgehen Randomisierte kontrollierte Studien für das therapeutische Vorgehen bei

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Summary In the first part of the scientific study on acral circulatory disorder with occupational background, the pathophysiological mechanisms as well as

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the clinical symptoms and the diagnostic approach for the hypothenar/ thenar-hammer syndrome (HHS) and the vibration-induced vasospastic syndrome (VVS) of the hand were explained. Whereas in HHS an organic circulatory disorder must be searched for, in VSS it is important to provoke the functional circulatory disorder and the sensoneurological pathologies after the exclusion of differential diagnoses. The second part of the paper deals with the therapeutic options and provides information on specific occupational health aspects. While critical limb ischemia or aneurysms with high thromboembolic risk in the hand area in HHS are clinical indications for an invasive therapy, conservative treatment is used in hemodynamically compensated conditions in HHS and in general, for VVS. The recognition of the VVS as an occupational disease (BK 2104) is associated with discontinuation of the respective professional activity i.e. legal regulations recognize the disease only if the respective professional activity is no longer exercised. Workplace adjustments through regular risk assessments and monitoring of exposure should lead to vibration reduction. In the assessment of the occupational disease BK 2104, the difficulty lies in providing the complete clinical evidence of the disease. In the case of HHS (BK 2114), one-time exposure is sufficient for its recognition. Though, establishing a causal correlation between exposure and HHS is problematic. Key words: hypothenar hammer syndrome, Raynaud’s phenomenon, handarm vibration syndrome, vibration-induced vasospastic syndrome, occupational disease HHS und VVS existieren aufgrund der geringen Fallzahl der Betroffenen nicht und die wissenschaftliche Literatur weist eine hohe Heterogenität hinsichtlich der Wertigkeit der therapeutischen Optionen auf.

eine arterielle Thrombose oder zu einem Aneurysma führen kann. Aneurysmata können thrombosiert sein und neigen zu arteriellen Embolien (Abb. 1).

einem invasiven Vorgehen geführt hat [1, 2]. Da die Mehrzahl der Kasuistiken in chirurgischen Journalen publiziert wurde, lässt sich ein Bias vermuten, das die konservative Therapie fälschlicherweise als unterlegen darstellt. Neben der therapeutischen Antikoagulation oder Thrombozytenaggregationshemmung wurden verschiedene vasoaktive Substanzen verwendet wie das Prostaglandin E1 Aloprostadil, das Prostazyklinanalogon Iloprost oder das Fibrinolytikum Alteplase. Auch Pentoxifyllin, Kalziumantagonisten vom Dihydropyridin- und BenzothiazepinTyp sowie der Alpha-AdrenorezeptorAntagonist Buflomedil kamen zum Einsatz [3 – 13]. Im hämodynamisch kompensierten Stadium empfehlen die Autoren, stets eine Thrombozytenaggregationshemmung vorzunehmen. Sollte eine Thrombosierung vorliegen, wird eine therapeutische Antikoagulation wenigstens temporär als Alternative zur Thrombozytenaggregationshemmung nötig sein. Liegt eine kritische Extremitätenischämie vor, kann neben einer Lysetherapie auch die Gabe von Prostanoiden versucht werden. Endovaskuläre Verfahren

Medikamentöse Therapie Eindeutig ist das Vorgehen bei der kritischen Extremitätenischämie, bei der eine schnelle Revaskularisation angestrebt werden muss. Gewöhnlich sind HHS und VVS jedoch hämodynamisch kompensiert, sodass mit Ausnahmen bestimmter HHS-Konstellationen vorrangig eine konservative Therapie durchgeführt wird. Eine frühzeitige Diagnose und Einleitung von Therapiemaßnahmen minimieren das Risiko irreversibler Gefäßschäden.

Ein konservatives Procedere wurde in kleineren Studienpopulationen bei HHS-Betroffenen als erfolgreich bewertet. In der Literatur häufen sich jedoch Fallberichte, in denen das Scheitern der konservativen Therapie zu

Endovaskuläre Verfahren wie zum Beispiel die lokale Lysetherapie sind Bestandteil eines multimodalen Therapiekonzepts. In der Literatur wird ein lokales Lyseschema explizit beschrieben: Cejna et al. [14] verwendeten rt-PA (recombinant tissue plasminogen activator, Alteplase) bei 40 Arterienver-

Therapeutische Vorgehensweise beim Hypothenar-HammerSyndrom Durch das Benutzen der Hohlhand als Hammeräquivalent kommt es zur traumatischen Endothelläsion, die dann entweder zu einem Gefäßverschluss durch Perfusion 3/2019

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Abbildung 1: Pathophysiologischer Ablauf beim Hypothenar-Hammer-Syndrom (HHS). © Verlag PERFUSION GmbH

U. Wahl, T. Hirsch: Perfusionsstörungen der Hand durch berufliche Exposition – Teil 2: Therapeutische Optionen und Begutachtung für die gesetzliche Unfallversicherung

Abbildung 2: Therapeutischer Workflow (adaptiert nach Yuen et al. [18]).

schlüssen (3 isolierte Oberarmverschlüsse, 9 kombinierte Brachial- und Unterarmverschlüsse und 28 Unterarm- und Handverschlüsse) mit folgenden Schema: 6 mg/h für 30 Minuten, dann 3 mg/h für die nächsten 30 Minuten, gefolgt von 1 mg/h für 7 Stunden und zuletzt 0,4 mg/h als Erhaltungstherapie bis zum Ende der Lyse (Spanne 3 – 36 Stunden, Durchschnitt 14,5 Stunden, routinemäßige Kontrollen nach 2,4 und 8 Stunden). Parallel wurde bis 2 Tage nach der Lysetherapie heparinisiert mit einer ZielPTT 1,5–2-fach erhöht. Basistherapie war Acetylsalicylsäure 100 mg/Tag. Bei 28 Unterarm- und Handverschlüssen lag die Erfolgsquote bei 46 % [14]. Fogarty-Manöver wurden vereinzelt beschrieben. Der Einsatz von Drug-eluting Balloons (DEB) oder einer Stent-PTA wurde bisher nicht publiziert und scheint im Bewegungssegment nicht sinnvoll zu sein. Vereinzelt gibt es Berichte über die intraarterielle Applikation von Botulinum-Toxin A, Papaverin (Alkaloid), Nitroglycerin oder Verapamil sowie eine autologe Knochenmarkzelltransplantation [15 – 17]. Auch dieses Vorgehen kann Perfusion 3/2019

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von den Autoren mangels Evidenz nicht empfohlen werden. Gefäßchirurgie Gefäßchirurgische Eingriffe kommen bei HHS-Patienten mit kritischer akraler Ischämie infrage. Neben der Resektion pathologischer Segmente erfolgt eine End-zu-End-Anastomose oder eine Venen-/Arterien-Interposition. Alleinige Ligaturen des pathologischen Gefäßsegments sowie lokale Rekonstruktionen werden nur selten vorgenommen. Dank der zur Verfügung stehenden gefäßchirurgischen Maßnahmen ist die Fingeramputationsrate sehr gering. Yuen et al. [18] haben einen pathologiespezifischen Workflow ausgearbeitet (Abb. 2). Nach gescheiterter konservativer Therapie und erfolgloser kathetergestützter Fibrinolyse sollte das thrombosierte Segment reseziert werden. In Abhängigkeit vom Abstrom in den Fingerbereich und von der Länge des resezierten pathologischen Gefäßsegments erfolgt eine direkte Anastomose oder eine Gefäßinterposition [18].

Als Material für die Gefäßinterposition dienen körpereigene Venen (V. saphena magna, V. cephalica, V. basilica, Fußrückenvene) sowie auch körpereigene Arterien (Ramus descendens der A. femoris circumflexa lateralis [LFCA], A. epigastrica inferior). Die Offenheitsraten variierten je nach Arbeitsgruppe von 66,7 – 100 % über einen Zeitraum von 22 Monaten bis 9,8 Jahren, wobei aber genauere randomisierte klinische Studien fehlen [19 – 24]. Risikofaktoren, die einen Gefäßverschluss im Beobachtungszeitraum begünstigten, waren ein persistierender Nikotinkonsum und Veneninterponate von mehr als 7 cm Länge. Alarmsignal für einen Gefäßverschluss war die postoperative Zunahme des Schmerzes. Das Lebensalter hatte keinen prognostischen Einfluss [19, 22]. Eine Ligatur ohne Herstellung der Gefäßkontinuität war nur bei Fehlen von Ischämiezeichen zulässig [18]. Betrug das resezierte Gefäßsegment weniger als 2 cm und war der oberflächige Hohlhandbogen kompetent, erfolgte eine direkte Gefäßanastomose. McClinton et al. [25] werteten einen Digital-Brachial-Index von <0,7 als © Verlag PERFUSION GmbH

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schwerwiegende Ischämie (Normwerte 0,85 – 1,25) und empfahlen, in dieser Konstellation keine alleinige Resektion des pathologischen Segments durchzuführen. In diesen Fällen sollte eine Rekonstruktion oder Bypassversorgung favorisiert werden [25]. Bei Gefäßaneurysmen sollte ein primär chirurgisches Vorgehen diskutiert werden, da sie mit einem hohen Embolierisiko behaftet sind. Ist ein Aneurysma thrombosiert, kann bei kritischer Ischämie eine kathetergestützte Lysetherapie als Erstlinientherapie erfolgreich sein [26]. Sympathektomie Die thorakale Sympathektomie kann endoskopisch transthorakal, als perkutane Radiofrequenzektomie und offen thorakal erfolgen. Die Datenlage hierzu ist inkonsistent. Eine Arbeitsgruppe untersuchte 728 Eingriffe bei Patienten mit Fingerischämien (C6 bis Th5, Durchschnitt Th2 – Th4), wobei ein positiver Effekt bei 92 % der Patienten mit primärem und bei 89 % der Betroffenen mit sekundärem RaynaudPhänomen gemessen werden konnte. Der Langzeiteffekt (Follow-up bis 17 Jahre) war jedoch beim primären Raynaud-Phänomen mit 58 % deutlich schlechter als bei den Patienten mit sekundärem Raynaud-Phänomen (89 %). Eine Ulkusabheilung war in 95 % der Fälle festzustellen [27].

Eine spezielle Pharmakotherapie für die Lösung des Vasospasmus gibt es nicht. Bei VVS-Patienten können Therapieversuche mit vasodilatierenden Medikamenten erfolgreich sein. Die therapeutischen Optionen entsprechen denen beim Raynaud-Phänomen. Kalziumantagonisten, vor allem vom Dihydropyridin- (z.B. Felodipin) und Diltiazem-Typ, können eingesetzt werden. Aufgrund der Wirkung auf den Blutdruck hat sich in der Einschleichphase eine Blutdruckdokumentation bewährt. Eine begrenzte Datenlage existiert für den Alpha-1-Adrenorezeptor-Antagonisten Prazosin, den Angiotensin-Rezeptorblocker Losartan und den selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer Fluoxetin [28]. Salben mit hoher Nitratkonzentration (≥2 %) sind im Raynaud-Anfall wirksam. Der Phosphodiesterase-5-Inhibitor Sildenafil hat in Studien insbesondere bei sekundären Raynaud-Phänomen eine Reduktion der Anfallshäufigkeit gezeigt [29]. Der Endothelin-Rezeptorantagonist Bosentan ist bisher nur für die Sekundärprophylaxe von Fingergeschwüren bei Sklerodermie-Patienten zugelassen. Bei schweren Raynaud-Verläufen ist eine parenterale Therapie nötig. Die Datenlage für das Prostazyklin-Analogon Iloprost ist stark, während die des Prostaglandins E1 Alprostadil unklar ist. Die Gabe von Aspirin 100 mg wurde bisher nicht ausreichend untersucht und ist nur bei gleichzeitig bestehender PAVK indiziert [28].

Therapeutische Vorgehensweise beim vibrationsbedingten vasospastischen Syndrom

Endovaskuläre Verfahren oder die Bypasschirurgie kommen bei VVSPatienten nicht zum Einsatz. Die thorakale Sympathektomie ist Einzelfällen vorbehalten.

Durch chronische Vibrationsbelastung entwickeln sich sensoneurologische Störungen sowie ein Raynaud-Phänomen. Es liegt eine funktionelle Durchblutungsstörung vor, die anfallsartig (zunächst nach Vibrationsbelastung und später auch unabhängig davon) ausgelöst wird. Der Vasospasmus kann in späten Stadien auch spontan auftreten oder durch emotionale Ereignisse ausgelöst werden. Im Vordergrund der Therapie stehen Expositionsprophylaxe und die Linderung der im Rahmen des Vasospasmus auftretenden Schmerzen.

Komplementäre und alternative Therapieformen wie Akupunktur und Biofeedback sowie die Einnahme von essenziellen Fettsäuren, Ginkgoextrakten, Antioxidanzien, L-Arginin und Glukosaminoglykane, der Gebrauch von speziellen Handschuhen sowie die Low-Level-Lasertherapie bei Raynaud-Patienten wurden in einer MetaAnalyse untersucht und erbrachten keine therapeutischen Zugewinn [30]. Ein apparatives Gefäßtraining (z.B. Knetbälle oder Finger-Expander) kann die periphere Hämodynamik verbessern.

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Expositionsprophylaxe bei HHS und VVS Die Expositionsprophylaxe ist ein wesentlicher Faktor, um berufsbedingte Erkrankungen zu minimieren. Laut den Veröffentlichungen der Unfallversicherer musste die Hälfte der HHS-Betroffenen eine Arbeitsplatzumgestaltung durchführen und bestimmte Tätigkeiten komplett aufgegeben, weil Kälte, Kraftaufwand, Klopfen, Tragen von Lasten oder Erschütterungen Beschwerden verursachten [2]. Explizite Empfehlungen für Betroffene mit HHS in der Expositionsprophylaxe existieren bisher nicht. Lediglich die Vermeidung der Thenar- oder Hypothenarregion als Hammerersatz kann empfohlen werden. Wichtig ist auch, dass selbst Vibrationsbelastungen zum HHS führen können, weshalb die folgenden Ausführungen zur Expositionsprophylaxe von VVS-Betroffenen auch hier Beachtung finden könnte [31]. Eine europäische Richtlinie zum Schutz der Arbeitnehmer vor der Gefährdung durch physikalische Einwirkungen in Form von Vibration existiert seit 2002 und wird vom Bundesministerium für Arbeit und Soziales mit der Lärm- und Vibrations-Arbeitsschutzverordnung (LärmVibrationsArbSchV) seit dem 09.03.2007 umgesetzt [32]. Für die Umsetzung der LärmVibrationsArbSchV gibt es eine Technische Regel (TRLV Vibrationen), die die Gefährdungsbeurteilung (Teil 1), die Messung von Vibrationen (Teil 2) sowie Vibrationsschutzmaßnahmen (Teil 3) in der praktischen Einhaltung erläutert. Teil 1 beinhaltet eine ausführliche Auflistung der Arbeitsgeräte, die ein VVS auslösen können [33]. Für die Abschätzung der Vibrationsbelastung sind die Messung der Expositionsdauer und die Ermittlung der Vibrationsintensität nötig. Die Vibrationsintensität wird durch die Schwingbeschleunigung (m/s²) aus© Verlag PERFUSION GmbH

U. Wahl, T. Hirsch: Perfusionsstörungen der Hand durch berufliche Exposition – Teil 2: Therapeutische Optionen und Begutachtung für die gesetzliche Unfallversicherung

gedrückt. In den Richtlinien wird der Auslösewert für ein VVS bei einem Expositionszeitraum von 8 Stunden mit 2,5 m/s² und der Expositionsgrenzwert mit 5 m/s² festgelegt. Die regelmäßige arbeitsmedizinische Überwachung für Exponierte oberhalb des Auslösewertes ist gesetzlich geregelt [32, 34]. Wird der Expositionsgrenzwert von 5 m/s² überschritten, sind unverzüglich Maßnahmen zur Expositionsreduktion (Gefährdungsminimierung) durchzuführen. Anhand von Rechenlogarithmen lässt sich die individuelle Vibrationsexposition ermitteln. Die Anwendung von Smartwatches mit Vibrationsmessung ist bisher nur mit Einschränkungen praktisch umsetzbar, stellt jedoch ein zukünftiges Messverfahren dar [35]. Wesentlicher Bestandteil der frequenzbewerteten Beschleunigung im Handbereich ist die Ankopplungskraft, die der Summe aus Greifkraft und Andruckkraft entspricht und sich bei handgehaltenen oder handgeführten Vibrationsgeräten wesentlich unterscheidet. Ein valides Instrument für die spezielle Anwendermessung liegt bisher nicht vor [33]. Wichtige primärprophylaktische Maßnahmen sind neben der unmittelbaren arbeitsmedizinischen Vorsorge z.B. Informationsplakate in der Arbeitsstätte und Schulungsprogramme, um die Arbeitnehmer über mögliche Risiken von Vibrationseinwirkung und den richtigen Umgang mit vibrationserzeugenden Arbeitsgeräten zu informieren [36, 37]. Für die Gefährdungsminimierung ist eine enge Zusammenarbeit zwischen Arbeitnehmer, Arbeitgeber und Arbeitsmediziner nötig. Es müssen zunächst schädigende Arbeitsmittel und Arbeitsabläufe identifiziert werden, um prophylaktische Maßnahmen einleiten zu können. Technische oder organisatorische Lösungen für die Vibrationsminderung müssen gesucht werden. So können Arbeitsgeräte mit geringer Ankopplungskraft angeschafft werden oder Perfusion 3/2019

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Arbeitsabläufe durch eine schonendere Arbeitsabfolge schon in der Planung oder Ausführung ersetzt werden. Oft sind zusätzlich persönliche Schutzmaßnahmen (PSA) nötig. Der Schutz vor Kälte und feuchter Witterung kann vasospastische Anfälle minimieren. Untersuchungen zeigten eine Reduktion der Schwingungsübertragung bei einhändigem Gebrauch des Vibrationswerkzeugs mit speziellen Vibrationsschutzhandschuhen von 80,6 % (beidhändiger Gebrauch = b.G. 85,6 %), von 76,1 % mit luftgepolsterten Handschuhen (b.G. 76,7 %), von 36,3 % mit Standardhandschuhen (b.G. 64,5 %) und von 44,6 % mit speziell protektiven Werkzeughandgriffen (b.G. 40,0 %) [38]. Nicht zu vernachlässigen sind jedoch auch mögliche Verletzungsgefahren durch das Tragen der Handschuhe, weil die Fingerfertigkeit eingeschränkt sein kann. Elektrisch beheizbare Handschuhe können bei gehäuften Raynaud-Attacken sinnvoll sein. Sollte ein beruflicher Hintergrund begründet und keine Unterlassung der Arbeitsabläufe möglich oder gewünscht sein, kann die Berufsgenossenschaft als Kostenträger für diese Hilfsprodukte infrage kommen. Vibrationsschutzhandschuhe (DIN EN ISO 10819) sind laut TRLV für Schwingungen über 150 Hz wirksam [39, 40]. Arbeitsmedizinische Aspekte Ärzte haben laut § 202 SGB VII die Pflicht, den Verdacht auf eine Berufskrankheit der Unfallversicherung mit den entsprechenden Formularen anzuzeigen. Danach erfolgen mehrere Prüfschritte durch Versicherer und Gutachter (Abb. 3). Die Unfallversicherung entscheidet, ob die verwaltungsseitigen Voraussetzungen für eine Begutachtung gegeben sind (versicherte Tätigkeit § 2,3 oder § 6 SGB VII und Rechtsgutverletzung § 823 Abs. 1 BGB). Ausgangspunkt ist der Anknüpfungstatbestand, der nicht

selten die Gefährdungsbeurteilung (Expositionsdauer, Expositionsmenge, Grenzwertbeurteilung etc.) des Technischen Aufsichtsdienstes der Unfallversicherung enthält. Der medizinische Gutachter muss dann den Krankheitsschaden im Vollbeweis erbringen und die Entstehungsvoraussetzung mit hinreichender Wahrscheinlichkeit begründen (haftungsbegründende Wahrscheinlichkeit). Dafür müssen auch Schadensanlagen und Vorerkrankungen für die Bewertung der Wesentlichkeit herangezogen werden. Unter Umständen kann auch ein zunächst als Bagatellverletzung (Gelegenheitsursache) eingeschätzter Schaden als wesentlich bewertet werden, wenn dem Unfallereignis wesentliche Bedeutung zukommt (Beispiel: Thrombangiitis obliterans) [41]. Nach der Haftungsbegründung muss im nächsten Schritt die Beeinträchtigung des körperlichen und geistigen Leistungsvermögens ermittelt und der Umfang der dadurch verschlossenen Arbeitsmöglichkeiten abstrakt als Minderung der Erwerbsfähigkeit (MdE) dem Schaden zugerechnet werden (haftungsausfüllende Kausalität). Beträgt die MdE 20 von Hundert oder mehr, erfolgt eine Rentenzahlung. Bestehen mehrere Unfallrenten, kann auch eine MdE unterhalb 20 von Hundert zu einer Rentenzahlung führen (Stütztatbestand). Zur Unterstützung beim diagnostischen Vorgehen gibt es Merkblätter zu den einzelnen Berufskrankheiten, die von der DGUV zur Verfügung gestellt werden. Besonderes Augenmerk bei der Begutachtung muss auf die versicherungsrechtlichen Voraussetzungen für die Anerkennung gerichtet werden, weil für einzelne Berufskrankheiten ein Unterlassungszwang gefordert wird. Sollte diesem nicht nachgekommen werden, kann die Berufskrankheit zwar bestätigt, jedoch nicht anerkannt werden.

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Dazu sollte der mittels Fragebögen und neuropsychologischen Assessments ermittelte funktionelle Schaden herangezogen werden. Nach Fingeramputation dienen die gutachterlichen Standardwerke als Hilfe zur Bemessung der individuellen MdE. Arbeitsmedizinische Besonderheiten beim VVS

Abbildung 3: Prüfschritte bei der Begutachtung von Berufserkrankungen für die gesetzliche Unfallversicherung.

Arbeitsmedizinische Besonderheiten beim HHS Die diagnostische Trias aus schädigender Einwirkung, typischen Gefäßveränderungen und Ausschluss von Differenzialdiagnosen ist für die versicherungsrechtliche Anerkennung essenziell [42]. Mit der Änderung der Berufskrankheiten-Verordnung wurde zum 01.01.2015 die Berufskrankheit (BK) mit der Nummer 2114: Gefäßschädigungen der Hand durch stoßartige Krafteinwirkung in die Liste der Berufskrankheiten aufgenommen. Bis 2015 musste zur versicherungsrechtlichen Entschädigung ein Antrag auf Gleichstellung mit einer Berufskrankheit nach § 9 Abs. 2 SGB VII erfolgen – eine rückwirkende Anerkennung ist möglich. Tabelle 1 listet die gefährdeten Berufsgruppen und Sportarten auf. Mögliche Verletzungen im privaten Umfeld müssen als konkurrierende

Ursachen in die Kausalitätsbewertung einbezogen werden [31, 42, 43]. Da beim HHS häufig schnittbildgebende Verfahren oder angiographische Bilder aus vorangegangenen Therapien vorliegen, besteht die Schwierigkeit in der Begutachtung nicht im Vollbeweis der Erkrankung, sondern in der Begründung des kausalen Zusammenhangs zwischen Exposition und Erkrankung. Laut wissenschaftlicher Empfehlung genügt die einmalige stumpfe Gewalteinwirkung mit nachweisbarer Gefäßläsion zur Anerkennung aus. Eine Dosis-Wirkungs-Beziehung besteht nicht [31, 42]. Ein Unterlassungszwang für die Anerkennung der BK 2114 nicht gefordert. Empfehlungen zur Einschätzung der MdE existieren bisher nicht.

Humanvibrationen werden über die Frequenz und die Vibrationsintensität definiert. Frequenzen von 8 – 1000 Hz haben eine schädigende Wirkung auf Knochen, Gelenke sowie Gefäße und Nerven im Schulter-Arm-Hand-Bereich, wohingegen Frequenzen ≤25 Hz hauptsächlich von Armen, Schulter, Nacken und Kopf und Frequenzen im Bereich von 25 – 500 Hz erheblich von Handgelenk und Hand absorbiert werden [42, 44, 45]. In einer Meta-Analyse konnte durch eine lineare Regression errechnet werden, dass sensoneurologische Schäden mit einer dreimal kürzeren Wartezeit auftraten als das Raynaud-Phänomen [46]. Der Technische Aufsichtsdienst der Berufsgenossenschaft überprüft die Vibrationsintensität und Expositionsdauer und beurteilt dann, ob die technischen Voraussetzungen für das Vorliegen einer BK 2104 gegeben sind. Tabelle 2 listet die gefährdeten Berufsgruppen auf.

Beispiele für gefährdete Berufsgruppen

Beispiele für gefährdende Sportarten

Dachdecker/Zimmermann, Kfz-Mechaniker, Möbeltransporteure, Installateure, Schreiner, Fußbodenleger, Mechaniker, Elektriker, Maschinisten, Forstarbeiter, Gärtner, Landwirte, Bergleute, Steinbohrer

Baseball, Hanteltraining, Handball, Motorradfahren, Mountainbiken, Tennis, Golf, Badminton, Karate, Break-Dance, Hockey, Fußball, Frisbee

Tabelle 1: Beispiele für gefährdete Berufsgruppen und Sportarten für die Entwicklung eines Hypothenar-Hammer-Syndroms (HHS) [42, 43] Beispiele für gefährdete Berufsgruppen

Beispiele für Vibrationsgeräte

Forstwirte, Hoch- und Tiefbauarbeiter, Arbeiter in der metallverarbeitenden Industrie, Arbeiter im Schiffsbau etc.

Kettensägen, Meißelhammer, Freischneider, Schlagbohrmaschinen, Abbruchhämmer, Schlagschrauber, Schleifer, Schlaghammer, Nietgeräte, handgeführte Fräsmaschinen, Handkreissäge, Nadelklopfer, Rüttelplatten-Verdichter, Stichsäge, handgeführte Vibrationswalze etc.

Tabelle 2: Beispiele für gefährdete Berufsgruppen und Vibrationsgeräte für die Entwicklung eines vibrationsbedingten vasospastischen Syndroms (VVS) [32, 47, 48]. Perfusion 3/2019

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Da beim VVS häufig ausführliche Befunde zur beruflichen Exposition vorliegen, besteht die Schwierigkeit in der Begutachtung nicht in der Begründung des kausalen Zusammenhangs zwischen Exposition und Erkrankung, sondern im Vollbeweis der Erkrankung. Es wird angenommen, dass eine einmalige Vibrationsexposition keine dauerhaften Gefäß-Nerven-Schäden auslöst und Monate bis Jahre der Exposition nötig sind. Ein Unterlassungszwang ist für die Anerkennung nötig. Kann dem nicht nachgekommen werden, gilt die Berufserkrankung als bestätigt. Für die Anerkennung der bestätigten BK 2104 sind die gesetzlichen Regelungen (siehe Merkblatt BK 2104) in Form eines Unterlassungszwanges einzuhalten. Sauni et al. zeigten in einer Umfrage unter VVS-Patienten, dass 8,5 Jahre nach Diagnosestellung etwa jeder dritte Befragte eine Besserung der vaskulären und sensoneurologischen Beschwerden bemerkte [37]. Je kürzer die berufliche Vibrationsexposition war, desto höher war die Wahrscheinlichkeit der Symptomminderung. Dupuis et al. sahen 2 – 6 Jahre nach Expositionsstopp bei 54 % der Betroffenen eine Verbesserung, bei 39 % unveränderte und bei 7 % eine Verschlechterung der Messbefunde (Kälteprovokation und Thermographie, Thermometrie, Vibrationstestung bei 125 Hz und standardisierte Anamnese) an den Fingern [49]. Bei der Begutachtung der funktionellen Einschränkung ist die Anamnese in Kombination mit objektivierbaren Messparametern heranzuziehen. Bei einer Befragung von VVS-Patienten zeigten sich Einschränkungen beim Anziehen (z.B. Knöpfe, Reißverschluss), Schwierigkeiten bei Haushaltsaktivitäten (z.B. Putzen von großen Flächen mit Wasser, GeschirrPerfusion 3/2019

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spülen, Rasenmähen, Trimmen, Unkraut ziehen) sowie Einschränkungen bei Hobbys, insbesondere beim Angeln im Sommer oder Winter sowie beim Schwimmen [50]. Arbeitsmedizinische Untersuchungen zum Vibrationssyndrom der Mainzer Arbeitsgruppe von Professor Letzel erbrachten folgende hilfreiche MdEBemessungen [51]: • MdE 10 von Hundert: subjektiv geringe Beschwerdesymptomatik (in Schwere und Häufigkeit der Anfälle), starker Auslöser für die Anfälle nötig, normale Feinmotorik, normale Pallästhesiometrie, leicht verzögerte Wiedererwärmungszeit nach Kälteprovokation, subjektiv unauffällige Feinmotorik und Sensibilität im anfallsfreien Intervall • MdE 20 von Hundert: subjektiv mittlere Beschwerdesymptomatik, mittelstarker Auslöser für die Anfälle nötig, leichte Störungen der Feinmotorik, eingeschränkte Pallästhesiometrie, verzögerte Wiedererwärmungsphase nach Kälteprovokation, subjektiv leichte Einschränkung der Feinmotorik und Sensibilität im anfallsfreien Intervall • MdE ≥30 von Hundert: subjektiv schwere Beschwerdesymptomatik, schwacher Auslöser für die Anfälle nötig, schwere Störung der Feinmotorik, eingeschränkte Pallästhesiometrie, keine Wiedererwärmung nach Kälteprovokation, subjektiv starke Einschränkung der Feinmotorik und Sensibilität im anfallsfreien Intervall mit pathologischem neurovaskulärem Muster Auf folgende vibrationsinduzierte Beschwerdebilder muss bei der Diagnostik oder Begutachtung geachtet werden: • BK 2103: Erkrankungen durch Erschütterung bei der Arbeit mit Druckluftwerkzeugen oder gleichartig wirkenden Werkzeugen oder Maschinen (Handgelenkarthrosen, Lunatummalazie, Kahnbeinpseudoarthrose, Arthrose im Ellenbogenoder Akromioklavikulargelenk, Os-

teochondrosis dissecans im Ellenbogengelenk) • BK 2110: bandscheibenbedingte Erkrankungen der Lendenwirbelsäule durch langjährige vorwiegend vertikale Einwirkung von Ganzkörperschwingungen im Sitzen (z.B. langjähriges Fahren in Fahrzeugen ohne schwingungsgedämpfte Sitze) • BK 2113: Karpaltunnelsyndrom durch wiederholte Beugung und Streckung der Handgelenke, durch erhöhten Kraftaufwand der Hände oder durch Hand-Arm-Schwingungen (dreifach erhöhtes Risiko [46]) • BK 2301: Lärmschwerhörigkeit (durch Vibrationswerkzeuge z.B. Kettensägen, Freischneider, Schlagbohrmaschinen) Zusammenfassung Teil 2 Den maßgeblichen Therapieansatz beim vibrationsbedingten vasospastischen Syndrom (VVS) stellt die Expositionsprophylaxe dar. Die therapeutischen Maßnahmen entsprechen denen beim sekundären RaynaudPhänomen. Das Hypothenar-/ThenarHammer-Syndrom (HHS) kann mit einer kritischen Extremitätenischämie einhergehen. In diesen Fällen sind lumeneröffnende Maßnahmen erforderlich. Überwiegend werden in der Literatur hierfür Bypassoperationen angeführt. Besteht keine kritische Extremitätenischämie, kann ein konservatives Procedere verfolgt werden. Aneurysmata haben eine hohe Embolierate. Deshalb muss in diesen Fällen auch bei kompensierter Durchblutungsstörung eine operative Sanierung diskutiert werden. Bei der Begutachtung der BK 2104 bei VVS-Patienten liegt die Schwierigkeit darin, den Vollbeweis der Erkrankung zu erbringen. Problematisch im gutachterlichen Procedere bei der BK 2114 bei HHS-Patienten ist die Begründung des kausalen Zusammenhangs zwischen Exposition und Erkrankung. Die Gefäßmedizin ist bei der Beurteilung von vibrationsbedingten Schädigungen an der Hand nur ein Teilgebiet, das Einbeziehen von Unfallchirurgen, Neurochirurgen, Neurologen, Hand© Verlag PERFUSION GmbH

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chirurgen und ergotherapeutischen Fachkräften kann erforderlich sein. Für die Begutachtung sind gezielt ausgerichtete Zentren mit interdisziplinärem Charakter am besten geeignet.

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Für die Verfasser: Dr. med. Uwe Wahl BG Klinikum Bergmannstrost Halle Medizinische Klinik Direktor: Dr. med. Friedrich Ernst Merseburger Str. 165 06118 Halle E-Mail: uwe.wahl@bergmannstrost.de Perfusion 3/2019

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MITTEILUNGEN Vier PHILOSGewinnerprojekte und ein „PHILOS Doc“ ausgezeichnet Anlässlich der 63. Jahrestagung der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung e.V. (GTH) in Berlin hat Bayer die Gewinner des mit insgesamt 20.000 Euro dotierten PHILOS-Förderpreises geehrt. Zum 7. Mal wurden mit dem Award Wegbegleiter in der Hämophilie-Behandlung für ihr soziales Engagement und die Initiierung alltagsnaher Betreuungsprojekte ausgezeichnet. Mit den PHILOS-Preisgeldern will Bayer die Realisierung oder Fortsetzung der Projekte sichern und so Menschen mit Hämophilie im Umgang mit der seltenen Erkrankung unterstützen. Drei Hauptpreise Die 3 Hauptgewinner wurden von einer sechsköpfigen PHILOS-Expertenjury ermittelt. Sie vergab den mit 10.000 Euro dotierten ersten Platz an das Netzwerk Schülerforschung Pankow e.V. und Familie Stoetzer für die Entwicklung des „Venenfinders“. Das Gerät soll Menschen mit Hämophilie bei der Heimselbstbehandlung unterstützen, indem es die zur Punktion geeigneten Venen sichtbar macht. Die Interessengemeinschaft Hämophiler e.V. (IGH) und die medizinische Kooperationsgemeinschaft PhysioMED sichern sich Platz 2 und 5.000 Euro Starthilfe für ein Konzept zum flächendeckenden, regelmäßigen Bewegungs- und Prophylaxetraining für Menschen mit Hämophilie und VonWillebrand-Syndrom. Auf Platz 3 wählte die Jury das therapeutische Eltern-Kind-Wochenende „KimHi lacht“, das vom Medizinischen Versorgungszentrum MEDPOINT Leipzig in Zusammenarbeit mit dem Kinderärzte-Netz Leipzig e.V. organi-

siert und mit 2.500 Euro Preisgeld gefördert wird. Online-Voting für den Publikumspreis Zusätzlich wurde wieder der mit 2.500 Euro dotierte PHILOS-Publikumspreis vergeben. Rund 500 Menschen waren dem Aufruf zum Online-Voting auf der PHILOS Website gefolgt und wählten ihren Favoriten: Der Publikumspreis geht an die IGH e.V., deren Mitglieder Tanja und Volker Zaiser eine Hämophilie-App ins Leben rufen wollen, die Betroffenen digitale Services und alltagsrelevante Informationen bietet. Erstmals Ehrenpreis „PHILOS Doc“ vergeben Die PHILOS-Jury verlieh außerdem erstmals den Ehrenpreis „PHILOS Doc“. Der Pädiater Dr. Dr. Christoph Königs von der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin des Universitätsklinikums Frankfurt erhält die Auszeichnung für sein weit über die medizinische Versorgung hinausgehendes ehrenamtliches Engagement. Seit vielen Jahren setzt sich der Facharzt regelmäßig auch in seiner Freizeit für Kinder und Jugendliche mit Hämophilie ein. Dabei findet er besonders zu der schwer erreichbaren Zielgruppe der Heranwachsenden einen guten Zugang und unterstützt sowohl die jungen Patienten als auch deren Eltern im Umgang mit der Erkrankung. S. M. © Verlag PERFUSION GmbH

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Bei einem Hirninfarkt, d.h. einem Schlaganfall durch den akuten Verschluss eines Hirngefäßes mit einem Thrombus, muss schnellstmöglich die Durchblutung des Hirngewebes wiederhergestellt werden, da es sonst zu bleibenden Schäden kommt. Standardtherapie ist die Thrombolyse, d.h. die medikamentöse Auflösung des Gerinnsels. Die i.v. Lysetherapie hat jedoch ein Zeitfenster von maximal 4,5 Stunden und birgt das Risiko der Einblutung in das Infarktareal. Zudem ist sie nicht für alle Patienten geeignet, z.B. wenn ein schwerer Bluthochdruck vorliegt, Gerinnungsstörungen bzw. eine Blutungsneigung, auch die Einnahme blutverdünnender Medikamente, frühere Schlaganfälle oder Hirnblutungen und ein hohes Alter sind Kontraindikationen. Eine andere Therapiemöglichkeit ist die Entfernung des Thrombus durch einen Stent-Retriever mittels eines Kathetereingriffes, die Thrombektomie. Für dieses Verfahren kommen vor allem Verschlüsse der großen proximalen intrakraniellen Arterien infrage, bei denen durch die Lyse eine Rekanalisation meist nicht möglich ist. Allerdings bedarf diese Intervention einer besonderen Expertise und kann nur in spezialisierten Kliniken durchgeführt werden. Studie bestätigt Erfolg der Ganglion-Stimulation Sind diese Verfahren nicht möglich, können Patienten mit einem Hirnrindeninfarkt erfolgreich mittels einer Ganglion-Stimulation behandelt werden, wie eine aktuelle Studie zeigte. Die Durchblutung des Gehirns ist von etlichen Faktoren abhängig, sie wird unter anderem von einem Nervenzellknoten an der Schädelbasis gesteuert, dem Ganglion sphenopalatinum (GSP, auch Meckel-Ganglion genannt). Es befindet sich oberhalb des Gaumens an der Schädelbasis. Die Stimulierung des GSP bewirkt eine Steigerung der Durchblutung durch die Weitstellung kleiner Hirngefäße und stabilisiert die Blut-Hirn-Schranke. Perfusion 3/2019

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Behandlung von Schlaganfällen durch Elektrostimulation des Ganglion sphenopalatinum Dadurch wird die Restdurchblutung des Infarktareals gesteigert, begleitenden Ödemen entgegengewirkt und die gesamte Ausdehnung des Schlaganfalls deutlich reduziert. Die randomisierte ImpACT-24BStudie* untersuchte das Verfahren der Ganglion-Stimulation bei 1.078 Patienten (2011 – 2018). Die eingeschlossenen Schlaganfall-Patienten waren zwischen 40 und 85 Jahre alt, hatten keine Lysetherapie oder Thrombektomie erhalten und wurden innerhalb von 8 – 24 Stunden nach dem Ereignis mit der minimalinvasiven elektrischen GSP-Stimulation oder einem ScheinEingriff (Placebogruppe) behandelt. Dazu wurde direkt am Patientenbett unter örtlicher Betäubung eine dünne, ca. 2 cm lange Elektrode mittels eines speziellen Injektionsgerätes unter bildlicher Positionskontrolle vom Gaumen aus in den knöchernen Nervenkanal eingebracht, in dem sich das Ganglion befindet. Die Elektrode verblieb dort 5 Tage lang. Mit einem außen seitlich an das Gesicht gehaltenen Transmitter wurde täglich eine vierstündige Elektrostimulation durchgeführt. Der Schein-Eingriff erfolgte entsprechend, ohne jedoch wirklich zu stimulieren. Als primäres Zielkriterium wurde nach 3 Monaten die Zahl der Patienten erfasst, deren Erholung neurologischer Funktionen besser als erwartet verlaufen war („Behandlungserfolg“). Die Häufigkeit von Therapienebenwirkungen bzw. unerwünschten Ereignissen unterschied sich zwischen Inter* Bornstein N, Saver JL, Diener HC et al. An injectable implant to stimulate the sphenopalatine ganglion for treatment of acute ischaemic stroke up to 24 h from onset (ImpACT-24B): an international, randomised, double-blind, sham-controlled, pivotal trial. Lancet 2019. DOI:https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(19)31192-4

ventions- und Placebogruppe nicht. Von den Patienten, die ausgewertet werden konnten, erreichten 49 % (234/481) der Interventionsgruppe und 45 % (236/519) der Placebogruppe ein 3-Monats-Outcome, das die funktionellen Erwartungen übertroffen hatte. Der Unterschied war insgesamt statistisch nicht signifikant. Anders verhielt es sich jedoch in der Untergruppe der Patienten, die bei dem Schlaganfall eine Beteiligung der Hirnrinde hatten. Bei diesen Patienten (insgesamt 520) war in der Interventionsgruppe bei 50 % (121/244) und in der Placebogruppe bei 40 % (110/276) ein Behandlungserfolg zu verzeichnen (Unterschied signifikant, p = 0,0258). Außerdem gab es bei den Patienten mit Hirnrindeninfarkt eine U-förmige Beziehung zwischen der Intensität der Elektrostimulation und dem Outcome: Bei einer leicht bis mittelstarken Stimulation konnte bei 70 % der Patienten ein Behandlungserfolg erreicht werden, bei einer hohen Intensität jedoch nur bei 40 % wie in der Placebogruppe. Die Studienergebnisse zeigen, dass die GSP-Stimulation für viele Patienten mit einem ischämischen Schlaganfall zu einem Behandlungserfolg führte und sicher ist, sogar wenn der Hirninfarkt schon bis zu 24 Stunden zurückliegt. Obwohl das Ergebnis in der Gesamtauswertung statistisch nicht signifikant war, ließ sich eine Untergruppe identifizieren, die künftig von dem Verfahren profitieren könnte. Gerade bei Patienten mit Schlaganfällen durch einen Hirnrindeninfarkt – das waren in der Studie mehr als die Hälfte –, bei denen Kontraindikationen zur Lyse- oder interventionellen Therapie bestehen, könnte diese Ganglien-Stimulation eine neue Möglichkeit darstellen, um das Outcome deutlich zu verbessern. Pressemitteilung der DGN © Verlag PERFUSION GmbH

FORUM SCHLAGANFALL

Beim persistierenden Foramen ovale (PFO) handelt es sich um eine kulissenförmige Öffnung im interatrialen Septum. Diese dient im fetalen Kreislauf als physiologische Verbindung, sodass sauerstoffreiches Blut aus dem mütterlichen Kreislauf vom rechten in den linken Vorhof fließen kann. Nach der Geburt führt die Druckerhöhung im linken Atrium zum funktionellen Verschluss des PFO. Später schließt sich die Öffnung ganz, indem das linksatriale Septum primum und das rechtsatriale Septum secundum miteinander verwachsen. Persistiert das PFO, was bei etwa jedem 4. Menschen der Fall ist [1], kann es über diesen „Kurzschluss“ zum Übertritt von Emboliematerial aus dem venösen Kreislauf, z.B. den tiefen Bein- oder Beckenvenen, in das arterielle Gefäßsystem kommen. Folge dieser „paradoxen Embolie“ sind ischämische Schlaganfälle, die bereits in jungen Jahren auftreten und für die

Kryptogener Schlaganfall: Sekundärprävention mittels PFOVerschluss ist wirksamer als die alleinige medikamentöse Therapie sich keine Ursache finden lässt. Entsprechend ist die Prävalenz eines PFO bei jüngeren Patienten (Alter <55 Jahre) mit kryptogenem Schlaganfall 2,5-mal höher als bei Patienten mit Schlaganfall bekannter Ursache und 5-mal höher als bei Menschen ohne Schlaganfall [2]. Angesichts dieser Daten liegt es nahe, bei Patienten mit einem kryptogenen Schlaganfall und PFO zur Prävention ischämischer Rezidivinsulte das Foramen interventionell mit einem Okkluder zu verschließen. Dies wurde jedoch

Empfehlungen der gemeinsamen S2e-Leitlinie von DGN, DSG und DGK zum kryptogenen Schlaganfall bei PFO [3] 1. Empfehlung Bei Patienten zwischen 16 und 60 Jahren mit einem (nach neurologischer und kardiologischer Abklärung) kryptogenen ischämischen Schlaganfall und offenem Foramen ovale mit moderatem oder ausgeprägtem Rechts-links-Shunt soll ein interventioneller PFO-Verschluss durchgeführt werden (Empfehlungsgrad A, Evidenzebene I). 2. Empfehlung Bei Patienten mit einem kryptogenen ischämischen Insult und offenem Foramen ovale, die einen PFO-Verschluss ablehnen, gibt es keine Hinweise auf eine Überlegenheit einer oralen Antikoagulation gegenüber einer Behandlung mit einem Thrombozytenfunktionshemmer. Daher sollte die Sekundärprävention mit Aspirin oder Clopidogrel erfolgen (Empfehlungsgrad B, Evidenzebene II). 3. Empfehlung Nach einem interventionellen PFO-Verschluss wird eine duale Plättchenhemmung mit 100 mg Aspirin plus 75 mg Clopidogrel für 1 – 3 Monate empfohlen, gefolgt von einer 12 – 24-monatigen Monotherapie mit 100 mg Aspirin oder 75 mg Clopidogrel. Bei Patienten mit zusätzlicher Manifestation einer Arteriosklerose wird eine Dauertherapie mit Thrombozytenfunktionshemmern empfohlen (Empfehlungsgrad B, Evidenzebene IIb). 4. Empfehlung Vorhofflimmern, Perikardtamponaden sowie Lungenembolien sind beschriebene Komplikationen im Rahmen und nach Implantation eines Okkluders. Die Ereignisse sind aber so selten, dass sie den Empfehlungsgrad für die Implantation nicht beeinflussen sollten (Empfehlungsgrad A, Evidenzebene Ia). 5. Empfehlung Disc-Okkluder erwiesen sich als überlegen in Sicherheit und Effektivität gegenüber nicht zirkulär scheibenförmigen Okkludern (Empfehlungsgrad A, Evidenzebene Ia). Tabelle 1 Perfusion 3/2019

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jahrelang kontrovers diskutiert, da frühere Studien nicht zweifelsfrei einen relevanten Vorteil der Okklusion gegenüber der medikamentösen Therapie (ASS bzw. orale Antikoagulation) belegen konnten. Einen Paradigmenwechsel läuteten nun aktuelle randomisierte Studien ein, in denen sich der interventionelle PFO-Verschluss als signifikant wirksamer erwies als die medikamentöse antithrombotische Therapie. Auf diesen Ergebnissen basierend empfiehlt die gemeinsam von der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN), der Deutschen Schlaganfall-Gesellschaft (DSG) und der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) entwickelte S2e-Leitlinie „Kryptogener Schlaganfall und offenes Foramen ovale“ nun die katheterbasierte Okklusion als Therapie der ersten Wahl und gibt erstmals klare Behandlungsempfehlungen zur Schlaganfall-Sekundärprävention bei Patienten mit PFO (Tab. 1) [3]. Interventioneller PFO-Verschluss mit dem Amplatzer™ Occluder Ein einfacher und sicherer Verschluss eines persistierenden Foramen ovale gelingt mit dem Amplatzer™ PFO Occluder. Dieser besteht aus 2 unterschiedlich großen elastischen Schirmchen aus einem Nitinolgeflecht das mit einem Polyestergewebe gefüllt ist. Beide Schirmchen sind über einen Steg miteinander verbunden (Abb. 1). Je nach Anatomie stehen verschiedene Modelle und Größen zur Verfügung. Röntgendichte Marker und das Nitinol sorgen für eine gute Sichtbarkeit bei der Durchleuchtung. © Verlag PERFUSION GmbH

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ein Vorhofseptum-Aneurysma hatten (Schlaganfallrate 12,2 % vs. 3,1 %). REDUCE-Studie

Abbildung 1: Der Amplatzer™ PFO Occluder zum Verschluss eines persistierenden Foramen ovale (Quelle: Abbott).

Zur Implantation des Okkluders wird ein Katheter über die Femoralvene in der rechten Leiste zum rechten Vorhof vorgeschoben, das PFO sondiert und der Katheter durch das PFO in den linken Vorhof vorgeführt. Nach Lagekontrolle wird der Katheter gegen einen Führungsdraht getauscht, über den eine Schleuse zur Platzierung des Okkluders eingebracht wird. Zunächst wird dann das kleinere Schirmchen im linken Atrium positioniert und durch Zurückziehen von Schleuse und Führungsdraht an das Septum angelagert. Danach wird das größere Schirmchen im rechten Atrium entfaltet und durch Druck auf den Führungsdraht an das Septum angelagert. Nach Lagekontrolle wird die Schraubverbindung zwischen Okkluder und Führungsdraht gelöst. Die Schirmchen werden in den folgenden Tagen und Wochen von körpereigenem Bindegewebe überzogen und wachsen so in das Vorhofseptum ein. Studien liefern überzeugende Evidenz für den Nutzen der Okkluder-Implantation Drei neuere Studien aus dem Jahr 2017 konnten die Wirksamkeit eines PFOVerschlusses mit einem Okkluder bei Patienten mit kryptogenem Schlaganfall und jünger als 60 Jahre in Bezug auf die Reduktion rezidivierender Schlaganfälle beweisen. Perfusion 3/2019

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CLOSE-Studie Die CLOSE-Studie [4] untersuchte bei 663 Patienten im Alter von 16 – 60 Jahren mit einem PFO und kryptogenem Schlaganfall, ob ein interventioneller PFO-Verschluss einer Antikoagulation oder einer Behandlung mit Thrombozytenfunktionshemmern überlegen ist [4]. Die Patienten erhielten randomisiert entweder einen Okkluder oder eine orale Antikoagulation oder eine alleinige Plättchenhemmung. Im Anschluss an den PFO-Verschluss erfolgte über 3 Monate eine duale Plättchenhemmung mit Acetylsalicylsäure und Clopidogrel, gefolgt von einer Monotherapie. Primärer Endpunkt waren tödliche und nicht tödliche Schlaganfälle. Die mittlere Beobachtungszeit betrug 5,3 Jahre. In der Gruppe mit PFO-Verschluss trat bei 238 Patienten kein Schlaganfall auf, verglichen mit 14 Schlaganfällen bei 235 Patienten in der Gruppe, die mit Plättchenhemmern behandelt wurde (HR: 0,03, 95%-KI: 0 – 0,26; p < 0,001). In der Gruppe mit oraler Antikoagulation war die Rate an Schlaganfall-Rezidiven etwa halb so hoch wie unter der Plättchenhemmung (3 vs.7 Ereignisse; HR Antikoagulation vs. TFH: 0,44; 95%-KI: 0,11 – 1,48; p = 0,18). Auffällig war, dass die Mehrzahl der Schlaganfälle in der Plättchenhemmer-Gruppe diejenigen Patienten betraf, die sowohl ein PFO als auch

In der REDUCE-Studie [5] wurden die teilnehmenden 664 Patienten (Alter 18 – 59 Jahren) mit PFO und kryptogenem Schlaganfall entweder mit einem Okkluder plus Plättchenhemmer oder mit alleiniger Plättchenhemmung behandelt. Im Laufe des Follow-up (median 3,2 Jahre) traten erneute ischämische Schlaganfälle bei 6 von 441 (1,4 %) Patienten in der PFO-Verschluss-Gruppe und bei 12 von 223 (5,4 %) Patienten in der Gruppe mit Plättchenhemmung auf, was einer signifikanten relativen Risikoreduktion um 77 % entspricht (HR: 0,23, 95%KI: 0,09 – 0,62; p = 0,002). RESPECT-Langzeitstudie Die 2003 gestartete RESPECT-Studie wurde nach Publikation der primären Analyse im Jahr 2013 verlängert und die Langzeitergebnisse nach einer medianen Beobachtungszeit von 6 Jahren 2017 veröffentlicht [6]. Eingeschlossen waren 980 Patienten mit PFO und kryptogenem Schlaganfall im Alter von 18 – 60 Jahren. Sie erhielten entweder einen PFO-Verschluss mit dem Amplatzer™ PFO Occluder (gefolgt von Acetylsalicylsäure plus Clopidogrel für einen Monat und einer Monotherapie mit Acetylsalicylsäure für 5 Monate) oder eine antithrombotische Therapie mit Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Acetylsalicylsäure plus retardiertem Dipyridamol oder Warfarin. Primärer Endpunkt war die Kombination aus erneutem tödlichem oder nicht tödlichem ischämischem Insult oder frühem Tod innerhalb von 30 Tagen nach Implantation des VerschlussSystems oder 45 Tage nach Randomisierung. Erneute ischämische Insulte traten bei 18 von 499 (3,6 %) Patienten in der PFO-Verschluss-Gruppe und bei © Verlag PERFUSION GmbH

MITTEILUNGEN

28 von 481 (5,8 %) Patienten in der medikamentösen Therapiegruppe auf (HR: 0,55, 95%-KI: 0,31 – 0,999; p = 0,046). Wie die Subgruppenanalyse ergab, profitierten dabei insbesondere 2 Patientengruppen von einem PFO-Verschluss: PFO-Patienten mit substanziellem Rechts-links-Shunt (relative Risikoreduktion 74 %; HR: 0,26, 95%-KI: 0,10 – 0,71; p = 0,005) und PFO-Patienten mit Vorhofseptum-Aneurysma (RR: 80 %; HR: 0,20, 95%KI: 0,06 – 0,70; p = 0,005). Damit zeigen auch die Langzeitergebnisse der RESPECT-Studie in Übereinstimmung mit den beiden anderen Studien, dass der interventionelle PFO-Verschluss einer antithrombotischen Therapie bei Patienten mit kryptogenem Schlaganfall im Alter unter 60 Jahren überlegen ist. Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2014;45:2160-2236 2 Lechat P, Mas JL, Lascault G et al. Prevalence of patent foramen ovale in patients with stroke. N Engl J Med 1988;318: 1148-1152 3 Diener HC, Grau A, Baldus S et al. Kryptogener Schlaganfall und offenes Foramen ovale, S2eLeitlinie, 2018. In: Deutsche Gesellschaft für Neurologie, Hrsg. Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Im Internet: https://www.dgn. org/images/red_leitlinien/LL_2018/ PDFs_Download/030142_LL_Kryptogener_Schlaganfall_2018.pdf 4 Mas JL, Derumeaux G, Guillon B. et al. Patent foramen ovale closure or anticoagulation vs. antiplatelets after atroke. N Engl J Med 2017;377:1011-1021 5 Søndergaard L, Kasner SE, Rhodes JF et al. Patent foramen ovale closure or antiplatelet therapy for cryptogenic stroke. N Engl J Med 2017;377:1033-1042 6 Saver JL, Carroll JD, Thaler DE et al. Long-term outcomes of patent foramen ovale closure or medical therapy after stroke. N Engl J Med 2017;377:10221032 Perfusion 3/2019

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STADA Gesundheitsreport 2019: 63 % der Deutschen sind potenzielle Organspender 63 % der Deutschen wären Organspender, wenn sie diesen Status automatisch von Geburt an hätten. Das zeigt der STADA Gesundheitsreport 2019 zur Zukunft der Gesundheit. Für die Studie wurden 18.000 Menschen in 9 europäischen Ländern zu ihren Einstellungen und Wünschen befragt. Darunter waren jeweils rund 2.000 Befragte aus Deutschland, Belgien, Frankreich, Italien, Polen, Russland, Serbien, Spanien und dem Vereinigten Königreich. Die Befragung wurde vom Marktforschungsinstitut Kantar Health im Auftrag der STADA Arzneimittel AG durchgeführt. Weitere zentrale Ergebnisse: Jeweils rund die Hälfte der Deutschen kann sich vorstellen, vom Arzt via Webcam untersucht oder vom Roboter operiert zu werden. Vor Gentests haben viele Befragte noch Angst. Die Bundesbürger sind technischen und medizinischen Veränderungen gegenüber misstrauischer als ihre europäischen Nachbarn. Gleichzeitig haben viele das Vertrauen in die klassische Medizin verloren und setzen lieber auf altbewährte Hausmittel. Andere Länder kritisieren Deutschland in puncto Organspende Die zentrale Erkenntnis für die aktuelle Organspende-Diskussion in Deutschland: Wären die Bundesbürger von Geburt an automatisch Spender, würden es 63 % auch bleiben. Tatsächlich sind aktuell nur etwa 36 % als Organspender registriert*. Auch in UK gibt es die Zustimmungslösung, auch hier ist das Bild in der Bevölkerung ähnlich. Beide Länder haben also ein großes ungenutztes Potenzial an Organspendern. Die anderen 7 untersuchten Nationen haben eine Widerspruchslösung. Dort

ist nicht nur die Zahl der Organspender höher als in der Bundesrepublik, die Bevölkerung der Länder kritisiert teilweise auch das Zustimmungssystem: Knapp die Hälfte der Befragten hält das Vorgehen von Deutschland und UK für wenig sinnvoll. 22 % sind sich sicher, dass dadurch viele Organspender verloren gehen, weitere 24 % halten die Organspende ohnehin für ihre Pflicht. „Meine Gene gehen keinen etwas an“ Außerdem stand im STADA Gesundheitsreport 2019 die Frage im Fokus, wie offen die verschiedenen Nationen gegenüber neuen Trends in der Medizin sind und wie sehr sie noch auf die klassische Medizin vertrauen. Die Deutschen schnitten in beiden Punkten unterdurchschnittlich ab. Würde der Arzt zum Beispiel einen Gentest empfehlen, um Gesundheitsrisiken besser abschätzen zu können und eine bessere Behandlung anzubieten, würden nur 42 % vorbehaltlos zustimmen. In allen anderen befragten Ländern liegt der Wert bei über 60 %. Besonders skeptisch sind deutsche Frauen und die Befragten zwischen 35 und 49 Jahren, von ihnen würden nur 39 bzw. 37 % vorbehaltlos zustimmen. Weitere 24 der Deutschen würden zwar zustimmen, sich dabei aber sehr unwohl fühlen. Jeder Dritte lehnt kategorisch ab. Warum? Fehlendes Vertrauen in die Richtigkeit des Tests (8 %) oder Angst, dass die eigenen Ergebnisse in die „falschen Hände“ geraten (4 %). Und jeder Fünfte sagt, er möchte gar nicht wissen, welche Risiken ihn erwarten.

* Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung. Info-Blatt: Wissen, Einstellung und Verhalten der Allgemeinbevölkerung (14 bis 75 Jahre) zur Organ- und Gewebespende. Köln, 2018. (https://www.organspende-info.de/sites/all/files/files/Infoblatt%20Organspende_180528_Final.pdf) © Verlag PERFUSION GmbH

MITTEILUNGEN

OP von Dr. Roboter? Nein danke.

Die besten Mittel sind Hausmittel

Ein ähnlich kritisches Bild zeigt sich bei anderen zukunftsrelevanten Fragen: 49 % der Bundesbürger können sich vorstellen, vom Arzt eine Diagnose via Webcam zu bekommen. Nur in Belgien sind noch weniger Menschen offen für die zeitsparende Art der Kommunikation mit dem Arzt. Biosensoren zur Überwachung von Gesundheitsdaten würden 29 % der Deutschen nutzen, im europäischen Durchschnitt sind es 38 %, Spitzenreiter ist Spanien mit 49 %. Beim Blick in die fernere Zukunft lehnt jeder zweite Deutsche eine Operation von einem Roboter kategorisch ab. Nur in Serbien sind es noch mehr. In Italien beispielsweise würden sich 2 Drittel der Bevölkerung vom Roboter operieren lassen. Besonders skeptisch in Deutschland sind in diesem Punkt wieder Frauen – von ihnen würden sich nur 42 % von Dr. Roboter operieren lassen.

Worauf vertrauen die Deutschen dann? Auf sich selbst: Bei Anzeichen einer Krankheit greifen 49 % auf Hausmittel wie Hühnerbrühe oder Wärmflasche zurück, der mit Abstand höchste Wert in allen 9 befragten Ländern. Im Durchschnitt setzen nur 27 % zuerst auf Hausmittel, in Italien sogar nur 14 %. Zuerst zum Arzt gehen in Deutschland 11 %, noch 1 % mehr geht für eine Beratung zuerst in die Apotheke. Damit schlagen Arzt und Apotheke das Internet, hier suchen nur 8 % als erstes nach einer Lösung. Das größte Vertrauen in Arzt und Apotheke haben die Spanier: 38 % von ihnen gehen bei ersten Krankheitssymptomen zuerst zum Arzt, 20 % in die Apotheke. Deutschland vertraut also am liebsten auf die eigenen Erfahrungen und steht sowohl technischem als auch medizinischem Fortschritt skeptischer gegenüber als der Rest Europas.

Misstrauen gegenüber der Schulmedizin Vertrauen die Deutschen also weiterhin in erster Linie der Schulmedizin? Nein. Nur 23 % der Bundesbürger vertrauen der klassischen Medizin völlig, 39 % vertrauen ihr immerhin im Großen und Ganzen. Besonders misstrauisch sind erneut Frauen und die Altersgruppe der 35- bis 49-Jährigen, also diejenigen, die auch den Gentest am häufigsten kategorisch ablehnen. Im Ländervergleich haben nur Russland, Polen und Serbien noch weniger Vertrauen in die Schulmedizin. Trendforscher Sven Gábor Jánszky geht davon aus, dass dieser Trend weiter anhält: „Das liegt am Megatrend der Individualisierung. Die Schulmedizin folgt heute immer noch oft dem Prinzip ,One fits all‘. Aber die Menschen wissen, wie unterschiedlich und individuell sie und ihre Körper sind. In diese Gefühlslage passt dann die Idee, dass es nur eine Standard-Medikamentation für eine Diagnose gibt, nicht mehr hinein.“ Perfusion 3/2019

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MyTherapy-App: Eine der meistgenutzten Therapie-Apps mit sehr guter Bewertung Die MyTherapy-App ist mittlerweile alleine im Google Play Store über eine Million Mal heruntergeladen worden. Nutzer bewerten sie durchschnittlich mit 4,6 von 5 Sternen. Damit zählt die App, die auch Bestandteil des Therapiebegleitprogramms TheraKey® ist, zu den meistgenutzten Android-Apps im medizinischen Bereich. Weltweit gibt es bei Google Play 37.157 Apps in der Kategorie „Medizin“. Nur 21 davon haben über 1 Million Downloads und eine Bewertung von über 4,5 Sternen. Die MyTherapy-App erinnert an die Medikamenteneinnahme und dokumentiert wichtige Daten wie Messergebnisse, Laborwerte, therapierelevante Aktivitäten oder Symptome. Aus den

Eingaben des Patienten generiert die App einen monatlichen Gesundheitsbericht, der dem Arzt einen schnellen Überblick ermöglicht. Die MyTherapy-App steht als kostenloser Download für Android und iOS zur Verfügung und ist in mehr als 30 Sprachen erhältlich. Die App ist barrierefrei und wurde mit dem DiaDigital Siegel ausgezeichnet. Weiteres Potenzial entwickelt die MyTherapy-App in Kombination mit dem Therapiebegleitprogramm TheraKey®, das die Berlin-Chemie AG zur Unterstützung der Arzt-Patienten-Kommunikation zur Verfügung stellt. TheraKey® bietet Ärzten eine deutschlandweit einzigartige Lösung zur Therapiebegleitung für 8 verschiedene Indikationen. Patienten und deren Angehörige erhalten über das Portal umfangreiche, produktneutrale und verständlich aufbereitete Informationen zu Therapie und Erkrankung – kompakt per Video oder ausführlich in Text und Bild. Das innovative Informationsangebot, das zurzeit weiter ausgebaut wird, bietet verlässliche Orientierung in der teils verwirrenden Informationsvielfalt des Internets und unterstützt den Arzt bei der Kommunikation mit seinen Patienten. Einen Freischalt-Code für seinen persönlichen Zugang erhält der Patient nur über seinen behandelnden Arzt. Im Zusammenspiel können sich Patienten über das TheraKey®-Portal zu ihrer Krankheit informieren und anschließend ihre Therapie mit der MyTherapyApp umsetzen und dokumentieren. E. W. © Verlag PERFUSION GmbH

FORUM CARDIOLOGICUM

Genderspezifische Aspekte bei der stabilen Angina pectoris

Bei Frauen wird eine koronare Herzkrankheit (KHK) oft spät erkannt. In der Folge ist ihr Outcome aufgrund einer verzögerten oder ausbleibenden Diagnostik und damit einer verspätet eingeleiteten Prävention und Therapie oft schlechter [1]. Eine mögliche Ursache dafür könnte darin liegen, dass die Unterschiede zwischen Frauen und Männern in Bezug auf die KHK lange nicht genau bekannt waren, da in vielen Studien Frauen bislang nur in geringer Anzahl vertreten waren [2]. Geschlechtsspezifische Risikofaktoren und atypische Symptomatik bei Frauen Auf Geschlechterunterschiede bezüglich kardiovaskulärer Erkrankungen weist das europäische GenCAD-Projekt hin [3]. Risikofaktoren sind unter anderem: • Ein Diabetes mellitus erhöht bei Frauen das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen stärker als bei Männern. • Rauchen ist – zumindest in jungen Jahren – ein größerer Risikofaktor für Frauen. • Frauen unterschätzen häufiger als Männer das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen und kommen, besonders im höheren Alter, später in die Notaufnahme. Symptomatik: • Frauen wissen oft nicht, dass ihre Symptomvarianz größer ist und sie nicht selten andere Symptome aufweisen als Männer [3, 4]. • Frauen berichten weniger über die typische Angina-pectoris(AP)-Symptomatik, sondern häufiger über atypische Symptome wie beispielsPerfusion 3/2019

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weise Schmerzen im Bereich der Kiefer, der Schultern und der Arme oder über Übelkeit, Müdigkeit, allgemeine Schwäche, Dyspnoe und Verdauungsstörungen [5]. Diagnostik: • Bei Frauen sind in der Koronarangiografie häufig keine oder nur minimale Auffälligkeiten festzustellen [6]. So wurde in einer Studie mit 11.223 Patienten mit stabiler Angina pectoris bei etwa 65 % der Frauen, aber nur bei circa 32 % der Männer eine nicht obstruktive KHK diagnostiziert [7]. Personalisierte symptomatische Therapie Dass die KHK im Kontext bestehender Komorbiditäten patientenindividuell zu behandeln ist, ist bereits länger bekannt. Die nicht obstruktive KHK hat auch Eingang in die ESC-Leitlinie gefunden. Hier wird darauf hingewiesen, dass weitere Studien nötig sind, um geeignete Therapiestrategien zu entwickeln [2]. Bis eine ausreichende studienbasierte Evidenz vorliegt, sollten Frauen mit Brustschmerz ohne obstruktive KHK auf Risikofaktoren untersucht und behandelt werden. Parallel wird empfohlen, diese Risikofaktoreinstellung mit einer individuellen symptomatischen Behandlung der AP-Beschwerden zu begleiten [2]. Antianginosa bei wiederkehrenden AP-Beschwerden In vielen Fällen reichen Lebensstilanpassungen und eine konventionelle,

hämodynamisch wirkende Behandlung mit Betablockern und/oder Kalziumantagonisten nicht aus, um eine Symptomfreiheit zu erreichen. Bei wiederkehrenden AP-Beschwerden empfiehlt die ESC-Leitlinie, zusätzlich Antianginosa wie Ranolazin (Ranexa®) einzusetzen [2]. Sowohl Patienten mit einer nicht obstruktiven AP als auch Patienten mit einer obstruktiven AP können von Ranolazin profitieren. Denn Ranolazin kann die Häufigkeit von AP-Attacken signifikant reduzieren und die Belastbarkeit bei stabiler AP im Vergleich zur Baseline steigern [8, 9]. In der Folge kann sich auch die Lebensqualität verbessern [8]. In einer Studie [10] bei symptomatischen AP-Patienten mit nicht obstruktiver KHK zeigte sich nach 3 – 6 Monaten unter Ranolazin im Vergleich zur Baseline eine signifikante Verbesserung (p = 0,001): • AP-Stabilisierung um bis zu 26 % • Reduktion der AP-Attacken um bis zu 30 % • Erhöhung der Therapiezufriedenheit um bis zu 70 % • Reduzierung des Gefühls, krank zu sein, um bis zu 80 % Ranolazin verbessert AP-Symptomatik bei Frauen Eine aktuelle US-amerikanische Studie (open-label, n = 159) untersuchte die antianginöse Wirksamkeit von Ranolazin speziell bei Frauen [11]. Dabei wurde unter anderem ein Fragebogen eingesetzt, der speziell atypische, häufiger von Frauen berichtete AP-Symptome abdeckt. Wie die Studienergebnisse zeigen, profitierten die Teilnehmerinnen mit Ischämienachweis, die trotz © Verlag PERFUSION GmbH

FORUM CARDIOLOGICUM

Symptomatische, chronische Herzinsuffizienz:

Aktuelle Daten zum Real-WorldEinsatz von Entresto® bestätigen bisherige Studienergebnisse Behandlung mit Betablockern, Kalziumantagonisten oder langwirksamen Nitraten weiterhin unter stabiler AP litten (mindestens 2 AP-Attacken pro Woche), deutlich von der RanolazinEinnahme. Nach vierwöchiger Behandlung mit der auch in Europa zugelassenen Dosierung (500 mg/2 × täglich), war die AP-Frequenz relativ zum Ausgangswert signifikant um 70 % geringer. Am Ende der Behandlungsphase hatten die Frauen auch keinen Bedarf mehr an Akut-Nitraten. Zudem bewerteten sie die AP-Symptomatik unter Ranolazin als signifikant besser im Vergleich zu Studienbeginn. Die aufgetretenen unerwünschten Wirkungen deckten sich mit denen in bereits bekannten Studien. Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 Garcia M et al. Circ Res 2016;118:12731293 2 Montalescot G et al. Eur Heart J 2013;34: 2949-3003 3 GenCAD-Projekt: Factsheet for Healthcare Professionals; Gender differences in coronary artery disease in Europe. Im Internet: gender.charite.de/fileadmin/user_ upload/microsites/m_cc01/gender/ Factsheets/HCP/DE-Healthcare-Professionals-Factsheet.pdf 4 Paul TK et al. Trends Cardiovasc Med 2017;27:173-179 5 Hohmann C et al. Dtsch Med Wochenschr 2017;142:1578-1584 6 Kuruvilla S et al. Expert Rev Cardiovasc Ther 2013;11:1515-1525 7 Jespersen L et al. Eur Heart J 2012;33: 734-744 5 Diedrichs H et al. J Clin Exp Cardiol 2015;6:12 9 Chaitman B et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43:1375-1382 10 Borzi M et al. J Cardiovasc Med 2018;19: 186-190 11 Mehta PK et al. J Women’s Health 2019; doi: 10.1089/jwh.2018.7019 Perfusion 3/2019

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Der Angiotensin-Rezeptor-NeprilysinInhibitor (ARNI) Sacubitril/Valsartan (Entresto®) wird mittlerweile seit 3 Jahren in der Praxis zur Behandlung der symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) bei Erwachsenen eingesetzt und ist auf dem deutschen Markt etabliert. Die gute Wirksamkeit des ARNI bei einem günstigen, mit dem ACE-Hemmer Enalapril vergleichbaren Sicherheitsprofil wurde in klinischen Studien wie auch in der praktischen Anwendung belegt [1–5]. Unter dem ARNI wurden zudem eine hohe Persistenz und Compliance beobachtet, was mit den Erkenntnissen früherer Real-World-Studien übereinstimmt [6, 7]. Nun geben aktuelle Daten einer retrospektiven Kohortenstudie weiteren Aufschluss über den Einsatz von Sacubitril/Valsartan im deutschen Praxisalltag [8]. Potenzial des ARNI wird aufgrund von Unterdosierung oft nicht maximal ausgeschöpft Anhand der IMS®-Datenbank zu den Arzneimittelverschreibungen in Deutschland konnten 26.191 Patienten identifiziert werden, die zwischen Januar 2016 und Juni 2017 Sacubitril/Valsartan erhalten hatten [8]. Eine Auswertung von 12.082 Patienten legt nahe, dass das Potenzial des ARNI im Behandlungsalltag häufig noch nicht maximal ausgeschöpft wird. 64 % der ausgewerteten Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 24 mg/26 mg [8]. Diese sehr niedrige Dosierung ist für spezielle Patientengruppen gedacht, die aufgrund anderer Komorbiditäten, z.B. mittelschwerer Nierenfunktionsstörung, mit besonderer Vorsicht behan-

delt werden müssen [9]. Nur rund ein Drittel der Patienten erhielt in der Praxis die laut Fachinformation empfohlene Anfangsdosis von 49 mg/51 mg. Auch die Auftitrierung erfolgte im Praxisalltag später als empfohlen nach 2 – 4 Wochen [8, 9]. Bis zur ersten Dosiserhöhung vergingen im Mittel 54 Tage, die Zieldosis von 97 mg/103 mg wurde im Mittel nach 79 bzw. 57 Tagen (Anfangsdosis 24 mg/26 mg bzw. 49 mg/51 mg) erreicht [8]. Maximale Auftitrierung bis zur Zieldosis bringt vollen Benefit Vergleicht man das Patientenkollektiv der Anwendungsstudien aus der Praxis mit der Studienpopulation von PARADIGM-HF und PIONEER-HF, zeigt sich, dass die mit Sacubitril/Valsartan behandelten Patienten im RealLife-Setting im Durchschnitt älter und häufiger in einem höheren NYHAStadium sind als in den klinischen Studien [1, 8, 10, 11]. Dabei belegen die Studiendaten, dass gerade auch jüngere HFrEF-Patienten in NYHA-Klasse II deutlich und in höherem Maße von Sacubitril/Valsartan profitieren können als ältere und im Krankheitsverlauf weiter fortgeschrittene HFrEF-Patienten. Bei rechtzeitigem Therapiebeginn im frühen Erkrankungsstadium kann der ARNI entsprechend früher zum Erhalt der Herzfunktion beitragen: Das Fortschreiten der Symptomatik kann verlangsamt und die Prognose der Patienten verbessert werden [1, 2]. Die 12-wöchige Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie TITRATION hat zudem gezeigt, dass eine Auftitrierung von Sacubitril/Valsartan bis zur Zieldosis sowohl für ein konservatives 6-wöchiges Regime als auch über 3 Wochen © Verlag PERFUSION GmbH

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PARADIGM-HF: Primärer Endpunkt HeartLogic™: Das erste in einem Defibrillator integrierte HerzinsuffizienzDiagnosetool

CV-bedingter Tod oder erste stationäre Aufnahme aufgrund von Herzinsuffizienz

Kumulative Wahrscheinlichkeit

1,0

Enalapril LCZ696

0,6

Hazard Ratio = 0,80 [95% CI: 0,73 - 0,87) p<0,001 [p=0,0000002]

-20%

0,4

0,2

0 0 Anz. mit Risiko LCZ696 4187 Enalapril 4212

180 3922 3883

360 540 720 900 Tage seit der Randomisierung 3663 3579

3018 2922

2257 2123

1544 1488

1080

1260

896 853

249 236

McMurray et al., N Engl J Med 2014;371:993-1004 Abbildung 1: Ergebnisse der PARADIGM-HF-Studie für den primären Endpunkt: Entresto® (LCZ696) senkte das Risiko für einen kardiovaskulär bedingten Tod oder die erste stationäre Aufnahme aufgrund von Herzinsuffizienz gegenüber Enalapril um 20 % [1].

ähnlich sicher und verträglich ist wie andere Herzinsuffizienztherapien [3]. 76 % der Patienten erreichten in TITRATION die Zieldosis und behielten diese über 12 Wochen bei [3]. Der ARNI bietet eine überlegene Wirksamkeit gegenüber Enalapril: In der PARADIGM-HF-Studie führte Sacubitril/Valsartan gegenüber dem ACE-Hemmer zu einer 20%igen Senkung der kardiovaskulär bedingten Mortalität bzw. der stationären Aufnahme aufgrund von Herzinsuffizienz (kombinierter primärer Endpunkt) führte (Abb. 1). Die Gesamtmortalität war um 16 % geringer [1]. Zudem bestätigten HFrEF-Patienten die Verbesserung ihrer Lebensqualität [12]. Die Daten zeigen, dass die Patienten mit HFrEF von jeder Dosishöhe profitieren, aber nur in der Zieldosis von 97 mg/103 mg die in Studien nachgewiesenen maximalen Effekte erzielt werden können [2]. In der PIONEER-HF-Studie wurden erste positive Effekte bereits nach Woche 1 beobachtet. Die Studienteilnehmer des Sacubitril/Valsartan-Arms erhielten zu Beginn eine Initialdosis von 24 mg/26 mg bzw. 49 mg/51 mg und wurden im Verlauf auf die Zieldosis von 97 mg/103 mg auftitriert [2]. Perfusion 3/2019

32. Jahrgang

Fazit Um die positiven Effekte von Sacubitril/Valsartan (Entresto®) zukünftig auch im vollen Umfang in den Behandlungsalltag übertragen zu können, sollte der rechtzeitige Einsatz des ARNI im früheren HFrEF-Erkrankungsstadium (ab NYHA II) sowie die für den Patienten maximal erreichbare Auftitrierung angestrebt werden. Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 McMurray J et al. N Engl J Med 2014; 371:993-1004 2 Velazquez E et al. N Engl J Med 2019; 380:539-548 3 Senni M et al. Eur J Heart Fail 2016; 18:1193-1202 4 Canu A et al. Eur J Heart Fail 2017; 19:413-414 5 Haddad H et al. Eur J Heart Fail 2017; 19(Suppl. S1):34 6 Wachter R et al. Eur J Heart Fail 2019; https://doi.org/10.1002/ejhf.1465 7 Fachinformation Entresto® 8 Poluzzi E et al. Br J Clin Pharmacol 2007; 63:346-355 9 Mohanty A et al. Circulation 2017; 136:A13540 (Abstr) 10Yandrapalli S et al. Vasc Health Risk Manag 2017;13:369-382 11 Velazquez E et al. N Engl J Med 2019; 380:539-548 12 Lewis EF et al. Circ Heart Fail 2017; 10(8). pii:e003430

Die Boston Scientific Medizintechnik GmbH hat anlässlich der 85. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie auf ihrem Symposium „Innovationen in der Rhythmologie“ neue Tools für die diagnostische und interventionelle Kardiologie vorgestellt. Mit HeartLogic™ steht den Kardiologen nun das erste und einzige Herzinsuffizienz-Diagnosetool integriert in einem Defibrillator zur Verfügung, das laut den Ergebnissen der MultiSENSEStudie 70 % der Herzinsuffizienz-Ereignisse mehrere Wochen (im Median 34 Tage) im Voraus erkennt. Dadurch haben die Ärzte Zeit, eine entsprechende Behandlung einzuleiten und so die Einweisung des Patienten ins Krankenhaus zu vermeiden. Das HeartLogic™-Diagnosetool erfasst die frühen Anzeichen einer Herzinsuffizienz, indem Daten von Sensoren kombiniert werden, die Herztöne, Atemfrequenz und -volumen, thorakale Impedanz, Herzfrequenz und Aktivität auswerten. Der besondere Algorithmus von HeartLogic™ ist in den CHARISMA™ und RESONATE™ Defibrillatoren (ICDs) und Defibrillatoren für die kardiale Resynchronisationstherapie (CRT-D) integriert. F. S.

FORUM ANTITHROMBOTICUM

Die akute Lungenembolie ist eine wesentliche Ursache für kardiovaskuläre Todesfälle weltweit und bedeutet für Patienten eine erhebliche Gefahr. Allerdings variiert die Sterblichkeitsrate und damit das Risiko für weitere Komplikationen stark: Mindestens 95 % der Patienten sind bei der Erstvorstellung hämodynamisch stabil und diejenigen, die aufgrund bestimmter klinischer Kriterien ein geringes Risiko tragen, könnten zügig nach Hause entlassen und dort mit Antikoagulanzien weiterbehandelt werden. Um herauszufinden, welche Auswahlkriterien für eine ambulante Behandlung angemessen sind und ob eine frühe Krankenhausentlassung und Weiterbehandlung zuhause mit dem oralen Faktor-Xa-Inhibitor Rivaroxaban (Xarelto®) bei Patienten mit akuter Lungenembolie und niedrigem Risiko machbar und sicher ist, wurde die HoTPE-Studie initiiert [1]. Zielsetzung und Design der Management-Studie HoT-PE Bei der Studie „Home Treatment of Patients with Low-Risk Pulmonary Embolism“ (HoT-PE) handelt es sich um eine einarmige internationale Multicenterstudie der Phase IV, die von der Universitätsmedizin Mainz initiiert wurde. Eingeschlossen in die HoT-PE-Studie wurden 525 Patienten mit bestätigter Lungenembolie und ohne rechtsventrikuläre Dysfunktion oder Thromben im rechten Vorhof oder Ventrikel (Kriterium für ein niedriges Risiko). Zu den Ausschlusskriterien zählten hämodynamische Instabilität, schwere Begleiterkrankungen, aktive Blutung oder hohes Blutungsrisiko sowie Umstände in der Familie/dem sozialen Hintergrund, bei denen eine Weiterbehandlung zuhause nicht gewährleistet war [1]. Bei klinischem Verdacht auf Lungenembolie wurde leitliniengemäß sofort mit der Antikoagulation begonnen. Die erste Dosis Rivaroxaban wurde im Krankenhaus verabreicht, dann wurden Perfusion 3/2019

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Patienten mit akuter Lungenembolie und niedrigem Risiko:

Unter Rivaroxaban-Therapie ist eine frühe Klinikentlassung möglich

die Patienten innerhalb von 48 Stunden nach der Erstvorstellung wieder entlassen. Rivaroxaban wurde in der für die Behandlung von Lungenembolien zugelassenen Dosierung verschrieben (3 Wochen lang 2 × täglich 15 mg, danach als Erhaltungstherapie 1 × täglich 20 mg für mindestens 3 Monate). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ein erneutes Auftreten einer symptomatischen venösen Thromboembolie (VTE) oder der Tod infolge eines VTERezidivs innerhalb von 3 Monaten nach Aufnahme in die Studie. Die Sicherheitsendpunkte umfassten schwere Blutungen, klinisch relevante nicht schwere Blutungen sowie schwerwiegende unerwünschte Ereignisse [1]. Überzeugende Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit Die Ergebnisse der vorab geplanten Zwischenauswertung der HoT-PE-Studie wurden auf dem 68. Jahreskongress des American College of Cardiology (ACC) in New Orleans präsentiert [2]. Bei 96 % der Patienten war eine frühe Klinikentlassung möglich; 7 Patienten mussten wegen erneuter Lungenembolie oder Blutungen wieder ins Krankenhaus aufgenommen werden. Nur bei 3 der 525 Patienten (0,6 %) kam es zu einem Lungenembolie-Rezidiv. Es traten keine rezidivierende tiefe Venenthrombose und kein Tod im Zusammenhang mit einer Lungenembolie auf. Aufgrund der geringen Anzahl an venösen Thromboembolien wurde die Studie vorzeitig beendet. Schwere Blutungen erlitten 6 der 519 Patienten (1,2 %), die die Population für die Sicherheitsanalyse bildeten;

klinisch relevante nicht schwere Blutungen traten bei 6,0 % der Patienten auf. 2 Patienten verstarben; in beiden Fällen waren metastasierte Karzinome die Todesursache. Fazit Die Ergebnisse der HoT-PE-Studie bestätigen, dass durch die Anwendung einer bestimmten Kombination aus klinischen und funktionellen Parametern diejenigen Patienten mit akuter Lungenembolie identifiziert werden können, die ein niedriges Risiko für Komplikationen haben. Diese Patienten können früher – meist innerhalb der ersten 24 Stunden nach Aufnahme – aus der stationären Versorgung entlassen und ambulant mit dem oralen FaktorXa-Inhibitor Rivaroxaban (Xarelto®) wirksam und sicher weiterbehandelt werden. Dadurch lassen sich die Risiken für Komplikationen aufgrund des Klinikaufenthalts vermindern und die wirtschaftliche Belastung des Gesundheitssystems durch VTE deutlich reduzieren. Brigitte Söllner, Erlangen Literatur 1 Barco S, Lankeit M, Binder H et al. Home treatment of patients with low-risk pulmonary embolism with the oral factor Xa inhibitor rivaroxaban. Rationale and design of the HoT-PE trial. Thromb Haemost 2016;116:191-197 2 Konstantinides S et al. Home treatment of patients with low-risk pulmonary embolism with the oral factor Xa inhibitor rivaroxaban: the HoT-PE study. Präsentiert auf dem 68. Jahreskongress des American College of Cardiology (ACC) in New Orleans, 16. – 18. März 2019 © Verlag PERFUSION GmbH

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Venöse Thromboembolien (VTE) sind die zweithäufigste Todesursache bei ambulanten Krebspatienten nach der eigentlichen Grunderkrankung, bedingt durch eine gesteigerte Koagulation [1]. Das VTE-Risiko ist in den verschiedenen Phasen einer Krebserkrankung unterschiedlich hoch, daher ist die Behandlung von krebsassoziierten Thromboembolien (CAT) komplex und erfordert ein patientenindividuelles Vorgehen. Etablierte Therapie mit niedermolekularem Heparin NMH haben sich gegenüber VitaminK-Antagonisten (VKA) hinsichtlich der Nutzen-Risiko-Abwägung bei einer längerfristigen VTE-Therapie von Tumorpatienten als überlegen erwiesen [2]. Wie die großangelegte CATCHStudie mit 900 CAT-Patienten zeigte, reduzierte die Behandlung mit Tinzaparin das Risiko für ein ThromboseRezidiv bei Patienten mit aktiver Tu-

Krebsassoziierte Thromboembolie – Herausforderungen einer individualisierten Therapie morerkrankung tendenziell (p = 0,07), ohne das Blutungsrisiko zu erhöhen (Abb. 1) [3]. Internationale Leitlinien empfehlen bei CAT-Patienten NMH vor VKA [4–8]. Bisher sind zur Langzeitbehandlung einer tumorassoziierten venösen Thromboembolie bzw. zur Langzeit-Rezidivprophylaxe in Deutschland 2 NMH explizit zugelassen: Dalteparin und Tinzaparin [5, 6]. Der CAT-Therapiealgorithmus: Entscheidungshilfe für NMH oder NOAK Seit Publikation der ersten Vergleichsstudien, die Unterschiede zwischen

den nicht Vitamin-K-abhängigen Antikoagulanzien (NOAK) Edoxaban und Rivaroxaban bei CAT-Patienten mit dem NMH Dalteparin betrachteten, wird diskutiert, ob und wann NOAK im klinischen Alltag sicher eingesetzt werden können [7, 8]. Dieses aktuelle Thema hat die Expertengruppe ExAkT (Prof. Dr. Florian Langer, UKE Hamburg, Burkhard Matthes, Gemeinschaftskrankenhaus Havelhöhe, Prof. Dr. Axel Matzdorff, Asklepius Klinikum Uckermark) aufgegriffen und einen Therapiealgorithmus entwickelt (Abb. 2). Dieser CAT-Algorithmus zur Risikostratifizierung berücksichtigt krankheits-, patienten- und behandlungsspezifische Kriterien und kann

Abbildung 1: Ergebnisse der CATCH-Studie bei Tumorpatienten: Die Behandlung mit dem NMH Tinzaparin (Innohep®) führte im Vergleich zur VKA-Therapie zu einer signifikanten Reduktion des VTE-Rezidiv-, TVT- und Blutungs-Risikos [3]. Perfusion 3/2019

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Abbildung 2: CAT-Therapiealgorithmus der Arbeitsgruppe ExAkT (Experten zur Antikoagulation bei Tumorpatienten.* Die Tabellen 1 und 2 können unter der folgenden E-Mail-Adresse angefordert werden: bluemel@m-werk.de.

eine Entscheidungshilfe sein, um Patienten eine individualisierte Therapie, auch unter Berücksichtigung neuer oraler Therapieoptionen, anzubieten. Blutungsrisiko gibt Therapie vor Krebspatienten haben neben dem erhöhten VTE-Risiko auch ein erhöhtes Blutungsrisiko [9]. Eine Metaanalyse der NOAK Edoxaban und Rivaroxaban vs. Dalteparin hat gezeigt, dass die Gabe der NOAK zwar einen numerischen Vorteil bei der Risikoreduktion von VTE-Rezidiven brachte, jedoch mit einem signifikant höheren Anteil an klinisch relevanten schweren Blutungen assoziiert war [10]. Laut internationaler Leitlinien [11–14] sollte bei aktiven Tumorerkrankungen mit einer NMH-Therapie begonnen werden. Sind zusätzlich gastrointestinale Vorerkrankungen bekannt oder ist im Perfusion 3/2019

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Tinzaparin-Natrium Tinzaparin-Natrium (Innohep®) ist ein niedermolekulares Heparin (NMH) mit einer durchschnittlichen molekularen Masse von 5.500 – 7.500 Dalton. Innohep® 20.000 Anti-Xa I.E./ml ist in Form von Fertigspritzen in unterschiedlichen Wirkstärken sowie als Injektionslösung in einer Durchstechflasche erhältlich. Es ist zugelassen zur: • Behandlung von Venenthrombosen und thromboembolischen Erkrankungen einschließlich tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien bei Erwachsenen, • Langzeitbehandlung venöser Thromboembolien und Rezidivprophylaxe bei erwachsenen Patienten mit aktiver Tumorerkrankung. Das Antidot zu Tinzaparin ist Protaminsulfat. Der Neutralisierungsgrad verschiedener NMH durch Protaminsulfat unterscheidet sich. Innohep® erreicht die höchste Neutralisation im Vergleich zu anderen NMH [5].

Rahmen einer Therapie mit Übelkeit oder Erbrechen zu rechnen, empfiehlt die Arbeitsgruppe ExAkT den Einsatz eines NMH. Neben dem Blutungsrisiko sind bei NOAK zudem immer auch pharmakokinetische Interaktionen mit anderen Wirkstoffen zu berücksichtigen, wohingegen für NMH diesbezüglich keine Arzneimittelinteraktionen bekannt sind.

Patientenentscheidung rückt in den Fokus Seit 2018 weiß man, dass 72 % der Krebspatienten in der EU sich nicht über ihr stark erhöhtes Thromboserisiko bewusst sind. Umso wichtiger ist es daher, jeden Patienten in die Therapieentscheidung mit einzubeziehen. Dies ergab eine durch LEO Pharma unter© Verlag PERFUSION GmbH

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stützte Umfrage der European Cancer Patient Coalition unter 1.344 Krebspatienten [12]. Die Daten decken sich mit den Ergebnissen der PELICAN-Studie aus dem Jahr 2015, die erstmals die persönliche Erfahrung von Patienten unter CAT-Prophylaxe untersuchte [13]. Eine darauf aufbauende Untersuchung aus dem gleichen Jahr zeigte, dass Krebspatienten sich zuallererst ein Medikament wünschen, das ihre Krebstherapie möglichst wenig beeinflusst. Der Wunsch nach einer oralen Medikation anstatt einer parenteralen Gabe ist demnach nur für 13 % der Patienten relevant [14]. Alarmierende Real-World-Daten der GECAT-Registerstudie Daten der GECAT-Registerstudie* zeigen, dass die Antikoagulation von Krebspatienten in Kliniken nicht immer leitlinienkonform erfolgt. Ein Großteil der Patienten wird 3 Monate

MITTEILUNGEN Mitralklappeninsuffizienz: Risikopatienten profitieren von Transkatheter-System zur Herzklappenrekonstruktion Die Mitralklappeninsuffizienz stellt eine der häufigsten Herzklappenerkrankungen dar – rund 10 % der über 75-Jährigen sind davon betroffen. Aufgrund der „Undichtigkeit“ der Mitralklappe kann während der Auswurfphase des Herzens Blut aus der linken Herzkammer in den linken Vorhof zurückfließen. Folgen sind ernsthafte Herzprobleme bin hin zum Herzversagen. Die Sterberate bei hochgradiger Mitralklappeninsuffizienz beträgt bis zu 10 % pro Jahr. Perfusion 3/2019

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antikoaguliert, jedoch geht der Anteil an Patienten, die 6 Monate antikoaguliert werden, zurück. Im Verlauf der ambulanten Betreuung kommt es dann zu einem weiteren erheblichen Rückgang der leitliniengerechten Therapie mit NMH. Hier wäre eine weiterführende Aufklärung essenziell. Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 Khorana AA. Thromb Res 2010;125:490493 2 Hach-Wunderle V et al. S2k-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie. 2017 3 Lee AY et al. JAMA 2015;314:677-686 4 National Comprehensive Cancer Network. Venous Thromboembolic Disease Clinical

Practice Guidelines in Oncology (V.1.2007). Im Internet: www.nccn.org 5 Fachinformationen innohep® 3.500 AntiXa I.E , 4.500 Anti-Xa I.E , 10.000 AntiXa I.E., 20.000 Anti-Xa I.E./ml Fertigspritzen Injektionslösung, aktueller Stand 6 Fachinformation Fragmin® 7.500/10.000/1 2.500/15.000/18.000 I.E, aktueller Stand 7 Young AM et al. J Clin Oncol 2018;36: 2017-2023 8 Raskob GE et al. N Engl J Med 2018; 378:615-624 9 Prandoni P et al. Blood 2002;100:34843488 10 Li Agn. Thromb Res 2018;164:162-167 11 Khorana AA et al. J Thromb Thrombolysis 2016;41:81-91 12 European Cancer Patient Coalition. Cancer-associated thrombosis awareness survey. Results report. 2018 13 Noble S et al. Patient Prefer Adherence 2015; 9: 337. 14 Noble S et al. Haematologica 2015;100: 1486-1492

* Die von LEO Pharma unterstützte GECAT-Studie (German Evaluation of Cancer associated Thrombosis) soll Aufschluss über mögliche Verbesserungen in der Behandlung dieser ernsten Komplikation geben. Durchgeführt wird das Kooperationsprojekt von dem Klinikkonzern Vivantes und der Charité – Universitätsmedizin Berlin. Weitere Informationen unter: https://www. drks.de/drks_web/navigate.do?navigationId=trial.HTML&TRIAL_ID=DRKS00008196

Die Behandlung hängt davon ab, wie fortgeschritten die Erkrankung ist und welche Symptome auftreten. In schweren Fällen kann chirurgisch versucht werden, den Defekt an der Klappe zu „reparieren“. Ist eine Rekonstruktion nicht möglich, muss die Mitralklappe ersetzt werden. Beides erforderte in der Regel eine Operation am offenen Herzen unter Einsatz der Herz-LungenMaschine. Schonendere Verfahren für Risikopatienten: Mitralklappen-Clip Aufgrund eines erhöhten Operationsrisikos infolge schwerer Begleiterkrankungen, hohen Alters oder einer hochgradigen Einschränkung der Pumpfunktion des Herzens sind jedoch etwa 50 % der Patienten mit schwerer symptomatischer Mitralinsuffizienz für eine Operation am offenen Herzen nicht geeignet. Bei ausgewählten,

schwerkranken Patienten können heute aber schonende minimalinvasive Verfahren angewandt werden, wie zum Beispiel die kathetergestützte Mitralklappenrekonstruktion mittels Mitralklappen-Clip. Bei diesem Verfahren wird eine Art Klammer mithilfe eines Kathetersystems über die Leistenvene zum Herzen und nach Punktion der Vorhofscheidewand in das linke Herz vorgeschoben. Danach wird der Clip positioniert und an den beiden Segeln der Mitralklappe befestigt. Aufgrund anatomisch bedingter Limitationen lässt sich das Verfahren aber nicht bei allen Patienten einsetzen. Neuartiges Transkatheter-System erweitert Therapiemöglichkeiten Ein innovatives Transkatheter-System erlaubt es jetzt, auch sehr schwere Fälle einer Mitralklappeninsuffizienz zu behandeln. Das PASCAL™-System © Verlag PERFUSION GmbH

Mitteilungen

Abbildung 1: Das nur etwa 1,5 Zentimeter große PASCAL™-System wird über die Leiste zu den defekten Mitralklappensegeln vorgeschoben und füllt dort die Öffnung aus, die für den pathologischen Rückfluss verantwortlich ist (Quelle: Edwards Lifesciences).

berücksichtigt die komplexe Anatomie des Mitralklappenapparats und wurde speziell für die optimierte Erfassung und Koaptation der Klappensegel entwickelt. Es besteht aus einem Implantationssystem (Implantat, Katheter) und der Einführschleuse. Das PASCAL™Implantat wird unter echokardiographischer Steuerung mithilfe der Einführschleuse über eine Beinvene in das Herz vorgeschoben, zwischen den beiden Mitralklappensegeln eingesetzt und an diesen befestigt. Dort dient das Implantat als Füllung (Spacer) in der insuffizienten Klappenöffnung und zieht die Klappensegel zusammen, sodass die Undichtigkeit der Herzklappe verringert wird (Abb. 1). Von dem neuen Verfahren können vor allem Schwerkranke profitieren, die für eine operative Klappenrekonstruktion nicht infrage kommen. B. S. Diabetes Typ 1 bei Kindern und Jugendlichen:

Insulinpumpen verbessern die Lebensqualität Etwa 32.500 Kinder und Jugendliche bis 19 Jahren sind in Deutschland vom Diabetes Typ 1 betroffen. Sie benötigen lebenslang mehrmals täglich auf ihren Blutzuckerspiegel abgestimmte Insulingaben. In der Therapie kommen immer häufiger sog. CSII-Systeme (continuous subcutaneous insulin infusion) wie digitale Insulinpumpen zum Einsatz: Während 1995 nur knapp 1 % Perfusion 3/2019

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der Patienten mit Diabetes Typ 1 solche Verfahren nutzte, sind es mittlerweile 51 % der Kinder und Jugendlichen und bei Betroffenen unter 6 Jahren sogar über 90 %. Digitale Insulinpumpen sind besonders komfortabel, sicher und erfolgreich – und haben gegenüber einer Injektionstherapie mit Pen oder Spritze zahlreiche Vorteile. Smarte Helfer haben sich im Alltag bewährt Insulinpumpen sind kleine Geräte – etwa in der Größe eines Smartphones –, die ständig am Körper getragen werden. Über einen Katheter und eine unter der Haut liegende Nadel führen sie dem Körper in regelmäßigen Abständen Insulin zu. Die smarten Helfer sind gerade für Kinder und Jugendliche, die oft Unterstützung in der Therapie brauchen, besonders hilfreich: Die modernen Pumpen sind beispielsweise per Bluetooth mit Computern oder Smartphones verbunden und können per Smartphone-App gesteuert werden. Integrierte Bolusrechner ermitteln die individuell benötigte Dosis besonders exakt, was ein Vorteil gegenüber anderen Verfahren wie einer herkömmlichen Spritzentherapie ist. Das ist gerade bei jungen Patienten, bei denen die Stoffwechselschwankungen oft besonders groß sind, von zentraler Bedeutung. Unregelmäßige Bewegung und Nahrungsaufnahme sowie Wachstumsschübe wirken sich erheblich auf den Zuckerstoffwechsel aus, sodass die Insulindosis besonders häufig schnell angepasst werden muss. Die Betroffenen und ihre Angehörigen

sind nach einer eingehenden Schulung in der Therapie dank solcher technischer Hilfsmittel unabhängiger und eigenständiger. Dadurch wird ihre Lebensqualität deutlich verbessert. Das zeigte sich beispielsweise bei einer Untersuchung bei Müttern, die beim Auftreten der Diabeteserkrankung ihres Kindes eine Depression entwickelt: Sie erholten sich wesentlich schneller davon, wenn eine Insulinpumpe anstelle einer Spritzentherapie eingesetzt wurde. Auch Betreuer von Kleinkindern in Einrichtungen schätzen digitale Verfahren besonders – die Hemmschwelle beim Bedienen einer digitalen Insulinpumpe ist deutlich geringer als wenn sie den kleinen Patienten das Insulin selbst spritzen müssen. Ein weiterer Vorteil ist, dass die Technologie besonders sicher ist: So hat eine Auswertung des Kinder-Diabetesregisters (DPV) aus Deutschland, Österreich und Luxemburg gezeigt, dass akute Komplikationen – wie eine schwere Unterzuckerung oder eine Blutübersäuerung durch Insulinmangel – bei jungen Patienten mit Diabetes Typ 1 bei 14.119 Pumpenträgern deutlich seltener auftraten als bei den 16.460 Patienten der Spritzentherapie. Patienten, die eine Insulinpumpe nutzen möchten, müssen in Absprache mit ihrem Arzt einen entsprechenden Antrag bei der Krankenkasse stellen. Die Kassen übernehmen jedoch nur in bestimmten Fällen die Kosten. Kinder und Jugendliche mit Typ-1-Diabetes erhalten oft jedoch leichter eine Insulinpumpe als Erwachsene. Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) © Verlag PERFUSION GmbH

FORUM EISENMANGEL

Blutungen bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, verminderte Erythrozytenbildung bei chronischer Niereninsuffizienz oder eine verminderte Eisenaufnahme bei Herzinsuffizienz – die Ursachen eines Eisenmangels stellen Ärzte unterschiedlicher Fachgruppen immer wieder vor die Herausforderung einer adäquaten Eisensubstitution. Denn häufig ist sie nur ein Kompromiss aus Verträglichkeit, Wirksamkeit und einem möglichst simplen Verabreichungsschema. Diese Lücke in der Eisensubstitution schließt Feraccru® (Eisen-III-Maltol). Erstmals vereint ein Eisenpräparat die Vorteile einer oralen Therapie mit einer langfristig guten Wirksamkeit und Verträglichkeit [1, 2]: Feraccru® sorgt für einen schnellen und anhaltenden Anstieg der Hämoglobinkonzentration, ohne parenteral substituieren zu müssen [3, 4]. Gleichzeitig reduziert es die gastrointestinalen Nebenwirkungen auf ein Minimum – ein entscheidender Schritt, um die Therapietreue der Patienten zu verbessern [1, 2]. Bislang war Feraccru® jedoch nur für CED-Patienten zugelassen. Dank der Ausweitung der Zulassung auf alle erwachsenen Patienten mit Eisenmangel können jetzt noch mehr Patienten unabhängig von ihrer Grunderkrankung von dieser Therapieoption profitieren.

Darm, Niere und Herz: Ein orales Eisenpräparat für alle

Neuartiger Wirkmechanismus: Der stabile Komplex von Eisen-III-Maltol Seine Sonderstellung unter den oralen Eisenpräparaten verdankt Feraccru® seinem neuartigen Wirkmechanismus. Zum Vergleich: Bei salzhaltigen Eisen-II-Präparaten wird das Eisen im Verdauungstrakt schon vor der Resorption im Darm gelöst; das so freigewordene Eisen droht in Form von Chelatkomplexen zu verklumpen oder zu Hydroxylradikalen zu reagieren [10, 11]. Beides kann die Verträglichkeit stark einschränken und sogar zum Behandlungsabbruch führen. Feraccru® hingegen verbindet dreiwertiges Eisen mit 3 Maltol-Molekülen zu einem stabilen Komplex, sodass das Eisen bis zur Resorption fest gebunden bleibt. Erst wenn es den oberen Dünndarm erreicht, bindet Eisen-III an den Eisentransportrezeptor und der Maltolkomplex dissoziiert [12]. Indem das Eisen-III bis zur Resorption gebunden bleibt, wird die Entstehung von freiem Eisen im Darm, und damit die unerwünschten Ereignisse durch Chelatkomplexe und freie Radikale verhindert [12].

Darmblutungen erfordern gut verträgliches Eisenpräparat Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind für Patienten schon allein aufgrund der gastrointestinalen Symptome wie Bauchschmerzen, blutschleimige Durchfälle, Übelkeit und Erbrechen eine große Belastung. Blutungen im Darm und eine verminderte Nährstoffaufnahme können dann außerdem noch einen Eisenmangel hervorrufen. Um den Darm nicht noch zusätzlich mit den für herkömmliche orale Eisenpräparate typischen gastrointestinalen Nebenwirkungen zu belasten, ist die Perfusion 3/2019

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Feraccru® stellt dem Körper nur so viel Eisen zur Verfügung, wie er benötigt. Der Rest wird ausgeschieden, sodass Komplikationen und das Risiko einer Eisenüberladung vermieden werden können [12]. Jede Kapsel Feraccru® enthält 30 mg Eisen als Eisen-III-Maltol. Das Eisenpräparat wird zweimal täglich (morgens und abends) auf nüchternen Magen eingenommen. Die Mindestbehandlungsdauer beträgt 12 Wochen [13].

Behandlung mit einem effektiven und vor allem gut verträglichen Eisenpräparat angezeigt. Diesen Bedarf deckt das oral einzunehmende Feraccru®: Dank seines neuartigen Wirkmechanismus, ba-

sierend auf einem stabilen Eisen-IIIMaltol-Komplex, ist es ausnehmend nebenwirkungsarm und gut verträglich [1, 2]. So kam es in der placebokontrollierten AEGIS-Studie mit 128 erwachsenen CED-Patienten, die © Verlag PERFUSION GmbH

FORUM EISENMANGEL

Der renalen Anämie mit Eisen entgegenwirken

Abb. 1a

Abb. 1b Abbildung 1: Ergebnisse der der 12-wöchigen prospektiven, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten AEGIS-Studie mit 128 CED-Patienten (≥18 Jahre). Bei den mit Eisen-IIIMaltol behandelten Patienten kam es zu einem schnellen und signifikanten Anstieg der Hämoglobin-Konzentration um 2,25 g/dl nach 12 Wochen (a) und 66 % erreichten einen Hb-Wert im Normbereich (b) [1].

zuvor eine Eisensubstitution wegen Unverträglichkeiten abgebrochen hatten, unter Eisen-III-Maltol zu einem schnellen und signifikanten Anstieg der Hämoglobin(Hb)-Konzentration um 2,25 g/dl nach 12 Wochen (Abb. 1a) und 66 % der mit Feraccru® behandelten Patienten erreichten innerhalb dieses Zeitraums einen Hb-Wert im Normbereich; die mittlere Zeit bis Perfusion 3/2019

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zur Normalisierung lag bei 57 Tagen (Abb. 1b) [1]. Auch das Verträglichkeitsprofil erwies sich als vorteilhaft, sodass 86 % der Patienten der VerumGruppe die Therapie erfolgreich abschlossen. Die anschließende offene Verlängerungsstudie belegte zudem den langfristigen Nutzen und zeigte, dass Feraccru® auch nach 64 Wochen noch immer gut verträglich war [2].

Patienten, die an einer chronischen Niereninsuffizienz (Chronic Kidney Disease, CKD) leiden, weisen häufig einen Eisenmangel auf, da durch die gestörte Nierenfunktion die Bildung von Erythropoetin eingeschränkt ist. In diesem Fall können im Knochenmark nicht ausreichend rote Blutkörperchen gebildet werden, um den Körper mit genügend Sauerstoff zu versorgen. Anämien sind daher eine häufige und behandlungsbedürftige Komplikation bei chronischen Nierenerkrankungen und mit einem erhöhten Risiko für Morbidität und Mortalität sowie höheren Behandlungskosten assoziiert. Regelmäßige Blutverluste durch Rückbehaltung von Blut im Dialysator können bei Hämodialysepatienten den Eisenmangel dann zusätzlich verstärken. Eine effektive Eisensubstitution, wie etwa mit Eisen-III-Maltol, kann deshalb entscheidend dazu beitragen, die Folgen der renalen Anämie zu verringern, zudem von den Dialysepatienten in der Regel ein simples orales Verabreichungsschema bevorzugt wird. Die multizentrische, doppelblinde, randomisierte AEGIS-CKD-Studie untersucht derzeit die Veränderung des Hb-Wertes unter Eisen-III-Maltol bei Patienten mit CKD des Grads 3 und 4, die an Eisenmangelanämie leiden. Eine Zwischenauswertung zeigt einen signifikanten, klinisch relevanten Anstieg der Hb-Konzentration und damit eine klare Überlegenheit von Feraccru® gegenüber Placebo bei anhaltend guter Verträglichkeit [5]. Herzinsuffizienz: Bei Eisenmangel droht schlechte Prognose Auch bei kardiologischen Grunderkrankungen ist es wichtig, den Eisenhaushalt im Auge zu behalten. So ist Eisenmangel eine häufige Begleiterkrankung bei chronischer Herzinsuffizienz: Laut einer deutschen Registerstudie wiesen 42,5 % der Patienten © Verlag PERFUSION GmbH

KONGRESSE

FORUM EISENMANGEL

p < 0,01

4,1-fach

4,0

Hazard Ratio (HR)

3,0

2,2-fach 2,0

1,0

HR 1

0,0 CHI-Patienten ohne Eisenmangel, ohne Anämie (n=67)

CHI-Patienten mit Eisenmangel* Ohne Anämie Mit Anämie** (n=29) (n=39)

Abbildung 2: Ein Eisenmangel mit und ohne Anämie erhöht das Mortalitätsrisiko bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHI) [9]. * Eisenmangel: Transferrinsättigung (TSAT) <20 %; ** Anämie: Hb <13 g/dl (Männer), Hb <12 g/dl (Frauen), TSAT < 20 %.

mit dieser Herzschwäche einen Eisenmangel auf, jedoch war bei keinem der Patienten der Mangel vorher bekannt. 18,9 % der Patienten waren anämisch und auch hier lag bei nur 4,8 % im Vorfeld eine Diagnose vor [6]. Dabei ist ein Defizit des Spurenelements mit einer schlechteren Prognose assoziiert – und das bereits bei einem präanämischen Eisenmangel [7, 8]. In einer internationalen Studie mit 450 Herzinsuffizienz-Patienten wurde eine Substitution mit parenteralem Eisen-III mit der Placebo-Gabe verglichen. Die Supplementation konnte bei Patienten mit und ohne Anämie die Leistungsfähigkeit, die Lebensqualität und die NYHA-Klasse1 verbessern sowie die Hospitalisierungsrate reduzieren [8]. Daher sollte bei Herzinsuffizienz-Patienten der Eisenstatus immer überprüft werden. Wird der Eisenmangel rechtzeitig erkannt und eine entsprechende Therapie eingeleitet, kann eine Anämie noch verhindert werden. Ansonsten drohen vermehrte

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Hospitalisierungen und ein erhöhtes Sterberisiko (Abb. 2) [9]. Elisabeth Wilhelmi, München Literatur 1 Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2015; 21:579-588 2 Schmidt C et al. Aliment Pharmacol Ther 2016;44:259-270 3 Santiago P et al. Scientific World Journal 2012;846824 4 Makker J et al. Case Rep Gastroenterol 2015;9:7-14 5 Kopyt N et al. J Am Soc Nephrol 29;2018: 72-73 6 von Haehling S et al. Clin Res Cardiol 2017;106:436-443 7 Ponikowski P et al. Eur J Heart Fail 2016; 18:891-975 8 Anker SD et al. N Engl J Med 2009; 361:2436-2448 9 Okonko DO et al. J Am Coll Cardiol 2011;58:1241-1251 10 Singh S et al. Anal Biochem 1988;171:4754 11 Singh RK et al. J Pharm Pharmacol 1990; 42:276-279 12 Stallmach A et al. Expert Opin Pharmacother 2015;16:2859-2867 13 Fachinformation Feraccru®; Stand: 31. Januar 2019

Auch ältere Patienten mit nvVHF im klinischen Alltag sicher antikoagulieren! Die orale Antikoagulation mit Edoxaban (Lixiana®) zur Schlaganfallprophylaxe bei nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) hat sich in klinischen Studien als sicherer erwiesen als die mit dem Vitamin-K-Antagonisten (VKA) Warfarin. Zudem tragen die einmal tägliche Gabe und die klaren Vorgaben zur Dosierung zur Alltagssicherheit von Edoxaban bei, wovon insbesondere alternde Patienten profitieren. Über die Vorteile von Edoxaban bei dieser Patientengruppe diskutierten renommierte Experten auf der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK). Darüber hinaus wurden neue Daten zum Faktor-XaInhibitor im interventionellen Setting vorgestellt. Sicherheit im Fokus Wie Professor Claudius Jacobshagen, Göttingen, betonte, ist die Sicherheit gerade bei alternden nvVHF-Patienten der wichtigste Aspekt bei der oralen Antikoagulation. Sicherheit heißt, schwere Blutungen zu verhindern, was bedeutet, vor allem intrakranielle Blutungen zu vermeiden. In der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 war die Rate schwerer Blutungen unter Edoxaban (1 × tägl. 60 mg inkl. Dosisreduktion auf 30 mg) gegenüber Warfarin insgesamt signifikant um 20 % reduziert (2,75 % vs. 3,43 % pro Jahr; HR: 0,80; 95%-Kl: 0,71 – 0,91; p < 0,001). Der Benefit war bei intrakraniellen Blutungen besonders deutlich: Die Rate konnte unter der Edoxaban-Therapie nahezu halbiert werden (HR: 0,47; p < 0,001). Zudem senkte Edoxaban die kardiovaskuläre Mortalität im Vergleich zu Warfarin signifikant. Dies zeigt, dass die Verhinderung von Blutungen von besonderer prognostischer Bedeutung ist. © Verlag PERFUSION GmbH

Kongresse

Patienten mit nvVHF sind häufig alt und niereninsuffizient und gerade alternde Patienten haben ein hohes Blutungsrisiko. Mit 8.474 (40,2 %) Patienten ≥75 Jahren und 3.591 (17,1 %) Patienten ≥80 Jahren waren alternde Patienten in der Studie ENGAGE AFTIMI 48 sehr gut abgebildet, berichtete Jacobshagen. Subgruppendaten zeigen, dass die Sicherheit von Edoxaban im Vergleich zum VKA unabhängig vom Alter konsistent ist. Schwere Blutungsereignisse, vor allem intrakranielle und tödliche Blutungen, konnten mit Edoxaban bei Patienten ≥75 Jahre tendenziell sogar besser verhindert werden als bei jüngeren Patienten. Viele der alternden Patienten erfüllen aufgrund von Komorbiditäten die Kriterien für eine Reduktion der Edoxaban-Dosis von 60 auf 30 mg einmal täglich (eingeschränkte Nierenfunktion, Körpergewicht ≤60 kg oder Komedikation mit starken P-Glykoprotein-Inhibitoren). Das Risiko für schwere Blutungen konnte bei den älteren dosisreduzierten Patienten ebenfalls besonders stark reduziert werden (pint = 0,0013 für schwere Blutungen bei Patienten ≥75 Jahre mit Dosisreduktion vs. keine Dosisreduktion, jeweils im Vergleich zum entsprechenden Kollektiv der Warfarin-Gruppe). Entsprechend appellierte Jacobshagen, die Kriterien zur Dosisreduktion auch bei alternden Patienten immer einzuhalten. Real-World-Daten von Edoxaban: Bestätigen sich die klinischen Studien? Erste Baseline-Analysen des globalen ETNA-AF-Programms mit bis dato etwa 14.000 Patienten aus Europa geben Aufschluss über die Anwendung von Edoxaban unter Alltagsbedingungen. „Im Vergleich zur Zulassungsstudie ENGAGE AF-TIMI 48 sind die eingeschlossenen Patienten in ETNAAF etwas älter (50,9 % der Patienten ≥75 Jahre) und spiegeln damit die Altersverteilung im Praxisalltag gut wider“, berichtete Professor Paulus Kirchhof, Birmingham (UK). Darüber hinaus sind die Patienten in ETNA-AF Perfusion 3/2019

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etwas leichter, haben einen etwas geringeren CHA2DS2-VASc-Score und häufiger eine Niereninsuffizienz als in der Zulassungsstudie. In ETNA-AF werden die Patienten gemäß der Dosisempfehlung behandelt: Mehr als 3 Viertel der europäischen Patienten (n = 10.333; 76,7 %) bekommen die Standarddosierung von Edoxaban 60 mg einmal täglich, eine dosisreduzierte Therapie erhalten 3.141 Patienten (23,3 %). Dies entspricht dem prozentualen Anteil der Patienten mit einer Dosisreduktion zur Baseline in ENGAGE AF-TIMI 48 (60 mg: 74,7 % und 30 mg: 25,3 %). Erste Outcome-Daten von ETNA-AF, unter anderem zur Sicherheit von Edoxaban bei Patienten mit bereits stattgehabter intrakranieller Blutung, werden voraussichtlich im Rahmen des Europäischen Kardiologen-Kongresses (ESC) im Herbst 2019 vorgestellt. Auch die nicht interventionelle Beobachtungsstudie EMIT-AF/VTE zum periinterventionellen Management mit Edoxaban liefert Daten aus der klinischen Praxis mit dem NOAK: Bei insgesamt 1.155 Patienten mit Vorhofflimmern oder venöser Thromboembolie, die sich diagnostischen und/oder therapeutischen Eingriffen unterziehen mussten, war die Blutungsinzidenz gering. Das primäre sicherheitsrelevante Outcome (schwere Blutung nach Definition der ISTH im Zeitraum ab dem Eingriff bis 30 Tage danach) trat bei 0,4 % (5 von 1.155) der Patienten auf. Selbst bei den 280 nach EHRA-Klassifikation als hochriskant eingestuften Eingriffen waren Blutungen selten: Lediglich bei 2 von 280 Patienten (0,7 %) kam es zu schweren Blutungen bzw. bei 1,4 % (4 von 280) zu klinisch relevanten nicht schweren Blutungen. Auch die Raten thromboembolischer oder ischämischer Komplikationen waren gering. Antikoagulation mit Edoxaban im interventionellen Setting Wie PD Dr. Alper Öner, Rostock, ausführte, müssen sich Kardiologen im klinischen Alltag zunehmend mit der Antikoagulation vor, während und

nach einer Kardioversion sowie vor, während und nach einer Ablation beschäftigen. Eine elektrische Kardioversion erfolgt bei vielen Patienten mit Vorhofflimmern, um den Sinusrhythmus wiederherzustellen. Wie die Studie ENSURE-AF gezeigt hat, kann Edoxaban auch bei Kardioversion eine vergleichbar sichere und wirksame Alternative zu Enoxaparin/VKA sein. Denn die Ereignisraten des primären Wirksamkeitsendpunkts (zusammengesetzt aus der Rate an Schlaganfällen, SEE, Herzinfarkten und der kardiovaskulären Mortalität) sowie des kombinierten primären Sicherheitsendpunkts (schwere und klinisch relevante nicht schwere Blutungen) waren unter Edoxaban bzw. Enoxaparin/Warfarin vergleichbar niedrig. Auf dem Kongress der European Heart Rhythm Association (EHRA) im März 2019 wurden auch erste Daten der Studie ELIMINATE-AF präsentiert. Die Studie verglich deskriptiv die Wirksamkeit und Sicherheit der ununterbrochenen Gabe von Edoxaban versus VKA bei Patienten mit Vorhofflimmern, die eine Katheterablation erhielten. Dabei wurde der Zeitraum ab Ende des Ablationseingriffs bis zum Ende der Behandlung (Tag 90) berücksichtigt. Das zentrale Resultat: Der primäre Endpunkt, der sich aus Tod jeglicher Ursache, Schlaganfall oder schwerer Blutung (ISTH) zusammensetzte, betrug 0,3 % (1 von 316) in der Edoxaban-Gruppe bzw. 2,0 % (2 von 101) in der VKA-Gruppe (HR: 0,16; 95%-KI: 0,02 – 1,73). Bei allen 3 aufgetretenen Ereignissen handelte es sich um schwere Blutungen; zu Todesfällen kam es im Rahmen der Studie nicht. Auch die Zahl schwerer Blutungsereignisse nach ISTH-Definition im Gesamtstudienzeitraum (primärer Sicherheitsendpunkt) war gering (2,5 % unter Edoxaban vs. 1,5 % unter VKA). Die Studie erbrachte damit den Nachweis, dass die ununterbrochene Behandlung mit Edoxaban auch im Rahmen einer Katheterablation eine Alternative zur kontinuierlichen Antikoagulationstherapie mit VKA darstellt. Elisabeth Wilhelmi, München

Kongresse

Hochrisikopatienten profitieren von einer aggressiven LDLSenkung mit Alirocumab Die Einführung der PCSK9-Inhibitoren hat die lipidsenkende Therapie in revolutionärer Weise verbessert. Jetzt konnte in der ODYSSEY OUTCOMES-Studie gezeigt werden, dass mit einer solchen Substanz, nämlich dem PCSK9-Hemmer Alirocumab (Praluent®), bei Hochrisikopatienten schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse verhindert und die Prognose verbessert werden kann – ein Ergebnis, das im März 2019 zu einer Erweiterung der Zulassung geführt hat. Einzelheiten dazu berichteten die Referenten auf einem Pressegespräch der SanofiAventis Deutschland GmbH im Rahmen der Jahrestagung 2019 der DGK in Mannheim. Kardiovaskuläre Endpunktstudie ODYSSEY OUTCOME Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom (ACS) gelten als Hochrisikopatienten, da trotz optimaler Therapie ein sehr hohes Risiko für ein erneutes Ereignis besteht. Dazu kommt, dass viele Betroffene trotz maximal verträglicher Statintherapie nicht ihren LDLCholesterin-Zielwert von <70 mg/dl erreichen. Dies war die Rationale für die ODYSSEY OUTCOME-Studie, der bislang am längsten laufenden kardiovaskulären Endpunkstudie. Aufgenommen in diese Studie wurden 18.924 Patienten, die im Jahr vor Studienbeginn ein ACS (Herzinfarkt, instabile Angina pectoris) erlitten hatten. Der mediane Zeitraum nach dem ACS betrug 2,6 Monate. Alle Studienteilnehmer hatten trotz maximal tolerierter Statintherapie und gegebenenfalls anderer Lipidsenker ihren LDL-Cholesterin-Zielwert nicht erreicht. Die Patienten erhielten randomisiert zusätzlich zur bestehenden Lipidtherapie entweder zweimal wöchentlich Alirocumab oder Placebo, wobei 75 % den PCSK9Inhibitor in einer Dosierung von 75 mg appliziert bekamen. Im Durchschnitt Perfusion 3/2019

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wurden die Patienten 2,8 Jahre behandelt, einige Patienten sogar bis zu 5 Jahre. Signifikant weniger MACE-Ereignisse Alirocumab führte zu einer weiteren drastischen Senkung des LDL-Cholesterin-Spiegels um 55 % nach 4 Jahren. Diese LDL-Senkung ging mit einer Reduktion schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall, instabile Angina pectoris) einher. Der MACEEndpunkt wurde von 9,5 % (903 Patienten) in der Alirocumab-Gruppe und von 11,1 % (1052 Patienten) in der Placebo-Gruppe erreicht. Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion um 15 % (HR: 0,85; p < 0,001). „Je länger die Patienten behandelt wurden, umso effektiver wurden diese Ereignisse verhindert“, ergänzte Professor Andreas Zeiher, Direktor der kardiologischen Universitätsklinik Frankfurt a.M. Am meisten profitierten diejenigen Patienten, bei denen der LDL-Ausgangswert >100 mg/dl betrug. Bei ihnen wurde die MACE-Rate mit Alirocumab sogar um 24 % gesenkt. Eine Post-hoc-Analyse ergab bei dieser Patientengruppe auch eine Abnahme der Gesamtmortalität um relativ 29 % im Vergleich zu Placebo. Aufgrund dieser Daten wurde Alirocumab jetzt in der Europäischen Union zur Verminderung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit bestehender kardiovaskulärer Erkrankung zugelassen. Alirocumab erwies sich auch in dieser Studie als sehr gut verträglich. Das Sicherheitsprofil entsprach dem aus vorangegangenen Studien. Auch bei sehr niedrigen LDL-Cholesterin-Spiegeln von 15 mg/dl traten keine Nebenwirkungen auf. Verordnungs- und erstattungsfähig „Alirocumab garantiert eine zusätzliche LDL-Cholesterin-Senkung, wenn die lipidsenkende Therapie nicht ausreicht und dies ist klinisch und prog-

nostisch relevant“, resümierte Zeiher. „Es ist deshalb wirtschaftlich, verordnungs- und erstattungsfähig bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (familiär heterozygot oder nicht familiär) oder gemischter Dyslipidämie bei therapierefraktärem Verlauf mit einer gesicherten vaskulären Erkrankung und regelhaft weiteren Risikofaktoren sowie bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie unter Berücksichtigung des Gesamtrisikos der familiären Belastung, wenn trotz maximaler diätetischer und medikamentöser Therapie über 12 Monate die LDL-Cholesterin-Werte nicht erreicht werden. Die primäre Verordnung und Überwachung der Therapie mit Alirocumab obliegt Fachärzten für Innere Medizin und Kardiologie, Innere Medizin und Nephrologie, Innere Medizin und Endokrinologie oder Diabetologie, Innere Medizin und Angiologie oder Fachärzten in Ambulanzen für Lipidstoffwechselstörungen. Die Folgeverordnungen können dann von hausärztlich tätigen Ärzten vorgenommen werden. Dr. Peter Stiefelhagen, Hachenburg

Impella® Herzpumpen: Experten erläutern Patientenselektion und den richtigen Zeitpunkt der Anwendung Auf der diesjährigen Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie (DGTHG) stellten Experten im Rahmen des Symposiums „Innovative temporäre Herzunterstützungssysteme – Indikationen und Therapie“ eigene Fallbeispiele vor. Dabei gingen sie auf den Einsatz der Impella® Herzpumpen im chirurgischen Bereich ein, wo die Impella 5.0® und Impella 5.5™ zur temporären Entlastung des linken Herzens und die Impella RP® zur vorübergehenden Unterstützung des rechten Ventrikels eingesetzt werden, z.B. bei ischämischen Kardiomyopathien und kardiogenem Schock, beim akuten Myokardinfarkt, © Verlag PERFUSION GmbH

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Impella® Herzpumpen Die Impella 2.5®, Impella CP®, und Impella 5.0® Herzpumpen sind CE zertifiziert und von der FDA für die Behandlung von Herzinfarktpatienten mit kardiogenem Schock zugelassen. Die Impella 5.5™ ist ebenfalls CE zertifiziert. Die Impella® Herzpumpen unterstützen die Wiederherstellung der Herzfunktion, sodass der Patient das Krankenhaus mit seinem eigenen Herzen verlassen kann. Die Impella 2.5® und die Impella CP® Herzpumpen sind in bestimmten Fällen auch zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz zugelassen, die sich elektiven perkutanen Koronarinterventionen, z. B. einer Stentimplantation oder Ballonangioplastie zum Wiedereröffnen blockierter Koronararterien unterziehen müssen. Die Herzpumpe für die rechte Herzkammer, Impella RP®, ist für die Behandlung bestimmter Patienten mit Rechtsherzinsuffizienz zugelassen.

bei Myokarditis sowie vor, während oder nach Eingriffen am offenen Herzen. Hämodynamische Unterstützung bei Hochrisiko-Herzklappeneingriffen Vom erfolgreichen Einsatz der Impella 5.0®, bzw. Impella™ 5.5 als Unterstützung bei Hochrisiko-Mitralklappeneingriffen bei ischämischem Herzversagen berichtete Professor Arjang Ruhparwar, Heidelberg. Bei einer ausreichenden Funktion von Lunge und rechtem Ventrikel konnte er auch Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) unter 25 % oder zusätzlichen Risikofaktoren, wie einer pulmonalen Hypertonie, mit der Unterstützung durch die Impella® Herzpumpe erfolgreich behandeln. Ruhparwar betonte, dass durch den frühzeitigen Einsatz der Impella® die Gabe von Katecholaminen vermieden und damit Perfusionsstörungen der Endorgane vorgebeugt werden kann. Der gleichzeitige Einsatz einer Impella CP® im linken Ventrikel und einer Impella RP® im rechten Ventrikel ermöglicht darüber hinaus eine vollständige biventrikuläre Unterstützung des Herzens und erfordert im Gegensatz zur ECMO (Extrakorporale Membranoxygenierung) nur eine minimale Dosis an Antikoagulanzien. Da für das Einsetzen der Impella® nur ein minimalinvasiver Eingriff nötig ist, kommt es laut Ruhparwar außerdem seltener zur Bildung von Thromben, Ischämien, Nachblutungen oder neurologischen Perfusion 3/2019

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Komplikationen als beim Einsatz der ECMO. Die gute Mobilisierbarkeit der Patienten durch den Einsatz über die Arteria axillaris ist ein weiterer wesentlicher Vorteil der Impella® Herzpumpen. Ruhparwar empfahl einen frühzeitigen Einsatz der Impella®: „Das Timing ist besonders wichtig. Man sollte die Herzpumpe eher früher als später einsetzen – teilweise auch prophylaktisch.“ Patientenoutcome nach längerfristigem Einsatz der Impella 5.0® und 5.5™ Herzpumpen Eine Metaanalyse, die das Outcome der Patienten nach dem Einsetzen der Impella 5.0® untersuchte, stellte Dr. med. Alexander Bernhardt, Hamburg, vor. Die Analyse umfasst Daten von 163 Patienten mit kardiogenem Schock, die mit der Impella 5.0® behandelt wurden. Die Überlebensrate lag nach 30 Tagen bei 72,6 % und nach einem Jahr bei 58,4 %. Die besten Ergebnisse wurden bei Patienten erreicht, bei denen der kardiogene Schock nach einem Eingriff am Herzen aufgetreten war: Bei dieser Patientengruppe betrug die Überlebensrate nach 30 Tagen 89,5 % und nach einem Jahr 69,5 %. Bernhardt zeigte sich von den Resultaten überzeugt: „Das Outcome ist sehr gut für dieses ausgesprochen kranke Patientenkollektiv.“ Er berichtete zudem von seinen Erfahrungen mit der neuen Impella 5.5™, die für eine Einsatzdauer von bis zu 30 Tagen konzipiert ist. Das Gerät befindet sich derzeit in der Markteinführung

und wurde bislang in 4 Herzzentren in Deutschland bei mittlerweile 20 Patienten eingesetzt. Ihre Überlebensrate nach 30 Tagen lag bei 75 %. Impella RP® Herzpumpe bei Rechtsherzversagen Professor Jens Garbade, Leipzig, fokussierte in seinem Vortrag auf den Einsatz der Impella RP® Herzpumpe, die bei Rechtsherzversagen den rechten Ventrikel unterstützen kann, z.B. nach Myokardinfarkt, Kardiotomie, nach Implantation eines LVAD oder Transplantation. Anhand einiger Fallbeispiele erläuterte er, dass die Patientenselektion und der rechtzeitige Einsatz der Herzpumpe zur Erholung des rechten Ventrikels elementar sind. So führte der frühzeitige Einsatz der Impella RP® bei einem simultanen LVADEinsatz und hochgradiger Trikuspidalklappeninsuffizienz zur erfolgreichen Behandlung. Bei schlechter Prognose und spätem Einsatz der Impella® muss der Erfolg des Einsatzes dagegen in Frage gestellt werden. In diesem Zusammenhang verwies Garbade auf die Selektionskriterien der „Recover Right“-Studie, in der die Rate der erfolgreich behandelten Patienten nach 30 Tagen 73,3 % und nach 6 Monaten 70 % betrug. Der Herzchirurg ist überzeugt, dass „innovative perkutane Unterstützungssysteme intraoperativ oder postoperativ bei Anzeichen eines Rechtsherzversagens frühzeitig eingesetzt werden sollten, um optimale Bedingungen für eine rechtsventrikuläre Erholung zu schaffen.“ Fazit Die Patientenselektion und der richtige Zeitpunkt der Anwendung spielen eine herausragende Rolle beim Einsatz der Impella® Herzpumpen. Von einer Herzerholung durch frühzeitige Impella®Unterstützung können sowohl Patienten in Notfallsituationen wie dem kardiogenen Schock als auch solche, die sich elektiven Eingriffen am Herzen unterziehen müssen, profitieren. Fabian Sandner, Nürnberg © Verlag PERFUSION GmbH

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Antithrombotische Therapie bei Patienten mit Vorhofflimmern und ACS/PCI:

AUGUSTUS-Studie zeigt Vorteile von Apixaban Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) und akutem Koronarsyndrom (ACS) und/oder perkutaner Koronarintervention (PCI) sind Hochrisikopatienten, die langfristig sowohl eine Plättchenhemmung als auch eine orale Antikoagulation benötigen, um das mit dem nvVHF assoziierte Schlaganfallrisiko möglichst gering zu halten. Durch diesen Behandlungsansatz erhöht sich jedoch das Blutungsrisiko der Patienten, sodass es zu schweren, potenziell tödlich verlaufenden Blutungen kommen kann. Daher muss vor Therapieeinleitung das Blutungsrisiko abgeschätzt und bei der Auswahl der antithrombotischen Medikation berücksichtigt werden. Ein mögliches Therapieregime ist die lange Zeit als Standard empfohlene klassische Triple-Therapie aus Vitamin-K-Antagonist (VKA) plus dualer Plättchenhemmung mit Acetylsalicylsäure (ASS) und einem P2Y12-Hemmer wie Clopidogrel, unter der jedoch auch schwere Blutungsereignisse auftraten. Daher wurden neue antithrombotische Therapieregime entwickelt, die zum einen nicht-Vitamin-K-antagonistische orale Antikoagulanzien (NOAK) und zum anderen nur einen statt zwei Thrombozytenhemmer beinhalten, wobei meist ASS weggelassen wurde. Diese dualen Regimes haben sich gegenüber der Triple-Therapie in etlichen Einzelstudien hinsichtlich der Blutungskomplikationen zwar durchweg als sicherer erwiesen, die Frage, welches orale Antikoagulans kombiniert mit welchem Plättchenhemmer die beste Balance zwischen Thromboseund Blutungsrisiko bietet, ist aber noch nicht abschließend beantwortet. Einen wesentlichen Beitrag zur Klärung dieser Frage liefert die Phase-VIStudie AUGUSTUS, deren 6-MonatsErgebnisse auf der Jahreskonferenz des American College of Cardiology in New Orleans präsentiert und zeitgleich im New England Journal of MePerfusion 3/2019

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dicine publiziert wurden*. Die Studie verglich die Blutungsraten unter antithrombotischer Triple-Therapie (VKA oder Apixaban plus P2Y12-Hemmer plus ASS) mit denen unter einer dualen Therapie (VKA oder Apixaban plus P2Y12-Hemmer plus Placebo) bei nvVHF-Patienten mit ACS und/oder PCI. Wichtigstes Ergebnis war dass nach einer sechswöchigen Therapie mit einem P2Y12-Inhibitor mit oder ohne ASS der Anteil der Patienten mit schweren oder klinisch relevanten nicht schweren (CRNM) Blutungen (primärer Endpunkt) signifikant niedriger war, wenn sie zur oralen Antikoagulation das NOAK Apixaban (Eliquis®) erhielten, verglichen mit dem VAK Warfarin (10,5 % vs. 14,7 %; HR: 0,69; p für Überlegenheit < 0,001). Spezielles Studiendesign ermöglicht den Vergleich von vier Therapieregimen Die offene, prospektive AUGUSTUSStudie ist mit 4614 eingeschlossenen nvVHF-Patienten mit ACS und/oder PCI die bisher größte Untersuchung mit dieser Hochrisiko-Population. Die Studie folgte einem 2 × 2 faktoriellen Design: 1. Alle Patienten erhielten einen P2Y12-Inhibitor und wurden offen auf Apixaban (5 mg 2 × tägl. bzw. 2,5 mg 2 × tägl. bei erforderlicher Dosisreduktion) oder den VKA Warfarin randomisiert. 2. Beide Gruppen bekamen doppelblind zusätzlich ASS oder Placebo. Das 2 × 2 faktorielle Design ermöglichte es, zwei voneinander unabhängige Hypothesen im Hinblick auf den primären Endpunkt schwere oder CRNMBlutungen zu prüfen: 1. Apixaban (5 mg 2 × tägl.) ist einer Behandlung mit Warfarin (INR 2 – 3) nicht unterlegen bzw. überlegen. 2. Die duale Therapie (Apixaban 5 mg 2 × tägl. oder Warfarin + P2Y12-Inhibitor + Placebo) ist einer TripleTherapie (Apixaban 5 mg 2 × tägl. oder Warfarin + P2Y12-Inhibitor + ASS) überlegen.

Als sekundäre Endpunkte wurden die Kombinationen aus Gesamtmortalität oder Hospitalisierung sowie Gesamtmortalität oder ischämische Ereignisse (Myokardinfarkt, Schlaganfall, Stentthrombose, Notfall-Revaskularisierung) analysiert. Da AUGUSTUS primär als Verträglichkeitsstudie konzipiert war, gab es keinen primären Wirksamkeitsendpunkt. Überzeugende Ergebnisse: Apixaban plus P2Y12-Inhibitor erweist sich als die sicherste Kombination Die 6-Monats-Daten für den primären Endpunkt zeigen, dass für den Vergleich Apixaban versus Warfarin bei den Patienten, die einen P2Y12Inhibitor mit oder ohne ASS erhielten, die Rate an schweren oder CRNMBlutungen nach der sechsmonatigen Behandlung mit Apixaban mit 10,5 % signifikant niedriger war als unter Warfarin mit 14,7 % (HR: 0,69, 95%KI: 0,58 – 0,81; p für Überlegenheit < 0,001). Unabhängig vom Vergleich Apixaban versus Warfarin traten schwere oder CRNM-Blutungen unter der Triple-Therapie (zusätzliche Gabe von ASS) im Vergleich zur dualen Therapie (ohne ASS) signifikant häufiger auf (16,1 % vs. 9,0 %; HR: 1,89, 95%KI: 1,59 – 2,24; p < 0,001). Die höchste Blutungsrate wurde bei den mit Warfarin und ASS behandelten Patienten beobachtet (18,7 %), die niedrigste unter der Behandlung mit Apixaban, Clopidogrel und Placebo (7,3 %). Die Ereignisrate für den sekundären kombinierten Endpunkt Mortalität oder Hospitalisierung war bei den mit Apixaban behandelten Patienten mit 23,5 % signifikant niedriger als in der Warfarin-Gruppe mit 27,4 % (HR: 0,83, 95%-KI: 0,74 – 0,93; p = 0,002). Beim Vergleich der Triple-Therapie (Antikoagulans plus P2Y12-Inhibitor plus ASS) mit der dualen Therapie (Antikoagulans plus P2Y12-Inhibitor) ergaben sich vergleichbare Ereignisraten für diesen Endpunkt (26,2 % vs. 24,7 %; HR: 1,08, 95 %-KI: 0,96 – 1,21; p = n.s.). Die höchste Rate an Todesfällen und © Verlag PERFUSION GmbH

Kongresse

Klinikeinweisungen war mit 27,5 % bei den mit Warfarin, P2Y12-Inhibitor plus ASS (Triple-Therapie) behandelten Patienten zu verzeichnen, die mit 22,0 % niedrigste Rate erreichten die Patienten unter Apixaban, P2Y12-Inhibitor plus Placebo (duale Therapie). Hinsichtlich des sekundären kombinierten Endpunkts Mortalität oder ischämische Ereignisse (Schlaganfall, Myokardinfarkt, Stentthrombosen und notfallmäßige Revaskularisation) zeigte sich kein relevanter Unterschied zwischen den beiden Antikoagulanzien (6,7 % unter Apixaban vs. 7,1 % unter Warfarin; HR: 0,93, 95 %-KI: 0,75 – 1,16; p = n.s.) und den Regimes mit oder ohne ASS (6,5 % unter TripleTherapie vs. 7,3 % unter dualer Therapie; (HR: 0,89, 95 %-KI: 0,71 – 1,11). Fazit Bei der antithrombotischen Behandlung von Hochrisiko-Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und ACS und/oder PCI muss das Thromboserisiko gegen das Blutungsrisiko abgewogen und eine diesbezüglich optimale Kombination aus Antikoagulans und Plättchenhemmer gefunden werden. Eine Hilfestellung dabei bieten die Ergebnisse der AUGUSTUS-Studie, in denen sich unter den vier verglichenen Therapieregimen die duale Kombination aus Apixaban 5 mg 2 × tägl. plus P2Y12-Inhibitor (Clopidogrel, d.h. ohne ASS) als die sicherste Option hinsichtlich des Blutungsrisikos erwiesen hat, ohne dabei das Risiko für ischämische Ereignisse wie Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Stentthrombose zu erhöhen. Brigitte Söllner, Erlangen

* Lopes RD et al., on behalf of the AUGUSTUS Investigators. Antithrombotic therapy after acute coronary syndrome or PCI in atrial fibrillation. N Engl J Med 2019;380:15091524. DOI: 10.1056/NEJMoa1817083 Perfusion 3/2019

32. Jahrgang

PERFUSION

IMPRESSUM

OFFIZIELLES ORGAN DER DEUTSCHEN GESELLSCHAFT FÜR ARTERIOSKLEROSEFORSCHUNG

Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School,Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK Prof. Dr. med. W. Koenig, Klinik für Herz- und Kreislauferkrankungen Deutsches Herzzentrum München Technische Universität München Lazarettstr. 36, 80636 München Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. med. T. von Arnim (Kardiologie), München Prof. Dr. med. G. V. R. Born (Arterioskleroseforschung), London Prof. Dr. med. C. Diehm (Angiologie), Karlsbad Priv.-Doz. Dr. med. Dr. phil. C. Drosde (Kardiologie), Freiburg Dr. med. J. Dyerberg MD, Ph. D. (Klin. Chemie), Aalborg Sygehus, Dänemark Univ.-Prof. Dr. med. H. W. Eichstädt, (Kardiologie), Berlin Doz. Dr. rer. nat. F.-D. Ernst (Hämorheologie), Dresden Dr. med. J. Gehring (Kardiologie, Rehabilitation), München Prof. Dr. med. J. D. Gruß (Gefäßchirurgie), Kassel Prof. Dr. J. Harenberg (Hämostaseologie), Mannheim Prof. Dr. med. L. Heilmann (Gynäkologie), Rüsselsheim Prof. Dr. med. H. M. Hoffmeister (Kardiologie), Solingen Prof. Dr. med. H. U. Janka (Diabetologie), München Dr. med. J. Janzen MPhil (Pathologie), Bern, Schweiz Prof. Dr. med. L. Kollár M. D., PhD (Gefäßchirurgie), Universität Pécs, Ungarn Prof. Dr. med. M. Marshall (Phlebologie), Rottach Egern Prof Dr. med. J. Matsubara (Chirurgie), Ishikawa, Japan Prof. Dr. med. G. Mchedlishvilli (Mikrozirkulation), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. V. Mitrovic (Kardiologie, Klinische Pharmakologie), Bad Nauheim Prof. Dr. med. H. Mörl (Angiologie), Mannheim Prof. Dr. med. F. J. Neumann (Kardiologie), Bad Krozingen Prof. Dr. med. K. L. Resch (Medizin-Statistik), Bad Elster Prof. Dr. med. G. Rettig (Kardiologie), Homburg PD Dr. med. Rainer Röttgen (Radiologie), Berlin Prof. Dr. med. G. Schmid-Schönbein (Biomechanik), La Jolla, USA Prof. Dr. med. H. Schmid-Schönbein (Physiologie), Aachen Prof. Dr. med. A. Schrey (Pharmakologie), Düsseldorf Prof. Dr. med. H. Sinzinger (Nuklearmedizin), Wien, Österreich Prof. Dr. med. T. Störk (Kardiologie, Angiologie), Göppingen Prof. Dr. med. I. Szirmai M. D. (Neurologie), Universität Budapest, Ungarn Prof. Dr. med. G. Trübestein (Angiologie), Bonn Prof. Dr. med. B. Tsinamdzvrishvili (Kardiologie, Hypertonie), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. W. Vanscheidt (Dermatologie), Freiburg Prof. Dr. med. H. Weidemann (Kardiologie, Sozialmedizin), Bad Krozingen

Schriftleitung: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School, Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK E-Mail: Edzard.Ernst@pms.ac.uk Tel: +44 (0) 1392 726029 Fax: +44 (0) 1392 421009 Die Zeitschrift erscheint 6-mal im Jahr; Jahresabonnement 27,–; Einzelheft 5,50, inklusive MwSt., zuzüglich Versandspesen. Der Abonnementpreis ist im voraus zahlbar. Stornierungen sind bis 6 Wochen vor Ablauf eines Kalenderjahres möglich. Abonnementbestellungen direkt beim Verlag.

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432DE1804088-01

Literaturangaben: 1. Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365: 981–992. Eliquis 2,5 mg Filmtabletten. Eliquis 5 mg Filmtabletten. Wirkstoff: Apixaban. Zusammensetzung: Wirkstoff: 2,5 mg bzw. 5 mg Apixaban. Sonst. Bestandteile: Lactose, Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Titandioxid, Triacetin, Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O; Eliquis 5 mg zusätzlich: Eisen(III)-oxid. Anwendungsgebiete: Prophylaxe v. Schlaganfällen u. systemischen Embolien bei erw. Pat. mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern u. einem o. mehreren Risikofaktoren, wie Schlaganfall o. TIA in der Anamnese, Alter ≥ 75 Jahren, Hypertonie, Diabetes mellitus, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥II). Behandlung v. tiefen Venenthrombosen (TVT) u. Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe v. rezidivierenden TVT und LE bei Erw. Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Prophylaxe venöser Thromboembolien bei erw. Pat. nach elektiven Hüft- o. Kniegelenksersatzoperationen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gg. den Wirkstoff o.e.d. sonst. Bestandteile; akute klinisch relevante Blutung; Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie u. einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind. Läsionen o. klinische Situationen, falls sie als signifikanter Risikofaktor für eine schwere Blutung angesehen werden (z.B. akute o. kürzl. aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien m. hohem Blutungsrisiko, kürzl. aufgetretene Hirn- o. Rückenmarksverletzungen, kürzl. erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark o. Augen, kürzl. aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte o. vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen o. größere intraspinale o. intrazerebrale vaskuläre Anomalien. Gleichzeitige Anwendung anderer Antikoagulanzien z.B. unfraktionierte Heparine, niedermol. Heparine, Heparinderivate, orale Antikoagulanzien außer bei Umstellung der Antikoagulation von o. auf Apixaban o. unfraktioniertes Heparin in Dosen, um die Durchgängigkeit e. zentralvenösen o. arteriellen Katheters zu erhalten. Nebenwirkungen: Häufig: Anämie, Thrombozytopenie; Blutungen am Auge (einschließlich Bindehautblutung); Blutungen, Hämatome, Hypotonie (einschließlich Blutdruckabfall während des Eingriffs); Epistaxis; Übelkeit, Gastrointestinale Blutung, Blutung im Mundraum, Rektalblutung, Zahnfleischblutung; erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte Alanin-Aminotransferase; Hautausschlag; Hämaturie; Abnormale vaginale Blutung, urogenitale Blutung; Kontusion. Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, allergisches Ödem, anaphylaktische Reaktion, Pruritus; Gehirnblutung; Intraabdominalblutung; Hämoptyse; Hämorrhoidalblutung, Hämatochezie; abnormale Leberfunktionstests, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Blutwerte für alkalische Phosphatase, erhöhte Blutwerte für Bilirubin; Muskelblutung; Blutung an der Applikationsstelle; Okkultes Blut positiv; Postoperative Blutung (einschließlich postoperatives Hämatom, Wundblutung, Hämatom an Gefäßpunktionsstelle und Blutung an der Kathetereinstichstelle), Wundsekretion, Blutungen an der Inzisionsstelle (einschließlich Hämatom an der Inzisionsstelle), intraoperative Blutung, Traumatische Blutung. Selten: Blutung der Atemwege; Retroperitoneale Blutung; Weitere Hinweise: siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH Vereinigtes Königreich. Version 09