Perfusion-03-2015 by Sibylle Michna

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Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen in Klinik und Praxis Jahrgang 28, Heft 3 Juli 2015

VERLAG

PERFUSION Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/ Clinical Medicine

ÜBERSICHTSARBEIT Die venöse Thromboembolie: ein herausragendes Problem für die betroffenen Patienten und für die Gesundheitspolitik

FOREN Forum cardiologicum: • K ardiale Manifestationen bei Morbus Fabry – früh erkennen und richtig behandeln • D isease Awareness bei chronischer Herzinsuffizienz – ein Report zur Wahrnehmung des Krankheitsbildes in Deutschland Forum diabeticum: • I nsulin glargin U300 – ein neues Basalinsulin • K ein erhöhtes Hospitalisierungsrisiko aufgrund von Herzinsuffizienz unter DPP-4-Inhibitoren • I DegLira – eine neue Therapieoption zur Optimierung der Behandlung des Typ-2-Diabetes Forum antihypertensivum: Typ-2-Diabetes und Hypertonie: Kombinierte Blutdrucksenkung ist langfristig effektiv Forum antithromboticum: Antidot Idarucizumab hebt Antikoagulation unter Dabigatran innerhalb weniger Minuten auf

REDAKTIONELLER TEIL

Kongressberichte, Mitteilungen

ISSN 0935-0020

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* vs. Warfarin ** FDA Medicare Daten erhoben anhand von Patienten älter als 65 Jahre. Pradaxa® ist in den USA in den Dosierungen 75 mg und 150 mg zugelassen. Die Ergebnisse basieren auf einer gemeinsamen Analyse beider Dosierungen. 1 Graham DJ et al., Cardiovascular, Bleeding, and Mortality Risks in Elderly Medicare Patients Treated with Dabigatran or Warfarin for Non-Valvular Atrial Fibrillation. Circulation. 2015;131:157-164. Pradaxa® 75 mg/110 mg/150 mg Hartkapseln, Wirkstoff: Dabigatranetexilat. Verschreibungspflichtig. Zusammensetzung: Jede Hartkapsel enthält 75 mg/110 mg/150 mg Dabigatranetexilat (als Mesilat); Sonstige Bestandteile: Weinsäure, Arabisches Gummi, Dimeticon 350, Talkum, Hyprolose, Carrageenan, Kaliumchlorid, Titandioxid, Indigocarmin (E 132), Gelborange S (E 110), Hypromellose, Schellack, Eisen(II,III)-oxid (E 172), Kaliumhydroxid. Anwendungsgebiete: Primärprävention von venösen thromboembolischen Ereignissen bei erwachsenen Patienten nach elektivem chirurgischen Hüft- oder Kniegelenksersatz. Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofaktoren, wie z.B. vorausgegangener Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA); Alter ≥ 75 Jahre; Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥ II); Diabetes mellitus; arterielle Hypertonie. Behandlung tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile; schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min); akute, klinisch relevante Blutung; Läsionen oder klinische Situationen, die als hohes Risiko einer schweren Blutung gewertet werden; spontane oder pharmakologisch bedingte Einschränkung der Hämostase; Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankung, die Auswirkungen auf das Überleben erwarten lässt; gleichzeitige Behandlung mit systemisch verabreichtem Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol, Dronedaron und anderen Antikoagulantien. Patienten mit künstlichen Herzklappen, die eine gerinnungshemmende Therapie benötigen. Nebenwirkungen: Anämie, Hämoglobin vermindert, Nasenbluten, gastrointestinale Blutung, urogenitale Blutung, Bauchschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Übelkeit, Thrombozytopenie, Hämatokrit vermindert, Arzneimittel-Überempfindlichkeit, Hautausschlag, Pruritus, Anaphylaktische Reaktion, Angioödem, allergische Reaktion, intrakranielle Blutungen, Hämatom, Hämoptyse, Wundblutung, Blutung, rektale Blutung, hämorrhoidale Blutung, gastrointestinale Ulzera, Gastroösophagitis, gastroösophageale Refluxkrankheit, Erbrechen, Dysphagie, abnorme Leberfunktion/abnormer Leberfunktionstest, Leberenzyme erhöht, Transaminasen erhöht, Hyperbilirubinämie, Hautblutung, Hämarthrose, Hämaturie, blutige Absonderung, traumatische Blutung, postoperatives Hämatom, postoperative Blutung/Anämie/Absonderung, Wundsekretion, Wunddrainage, Urtikaria, Blutung an einer Injektionsstelle, Blutung an der Eintrittsstelle eines Katheters, Blutung am Inzisionsort, postoperative Drainage, Bronchospasmus. Weitere Einzelheiten enthalten die Fach- bzw. Gebrauchsinformationen, sowie die Ratgeber und Patientenausweise, deren aufmerksame Durchsicht wir empfehlen. Stand der Information: Januar 2015 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Binger Str. 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Tel.: 08 00 / 77 90 90 0, Fax: 0 61 32 / 72 99 99, E-Mail: info@boehringer-ingelheim.de

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EDITORIAL

Errors in medicine The history of medicine is, in many ways, also a history of errors; some are minor but many, tragically, are major. As health care professionals, we might be judged one day by the way we dealt with our mistakes. The best would, of course, be to avoid them altogether. Clearly, this is not always possible; but at the very minimum we must do what we can to maximise the chances that errors are being prevented. Once an error has occurred, we obviously have to correct it. For that to happen, we need first to identify our mistakes and their causes. Often this task is difficult because our knowledge remains incomplete, and more research is required. Once our knowledge is sufficiently advanced, we can usually correct the error and prevent similar errors from recurring. This is how progress is normally being made – which means that errors can even be a step towards progress. Developments of this nature occur continuously both on an individual as well as professional level. As responsible clinicians, we learn from mistakes and avoid them in future. The ones who benefit from these processes are our patients. Responsible health care

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Prof. Dr. med. E. Ernst, Exeter, U.K.

professions learn from errors with a view of avoiding them in the future. And again, this is in the interest of patients. What I have tried to describe so far is, of course, an idealised scenario. In real life, things do unfortunately not always go to plan. One crucial point, for instance, is this: how long does it take to correct an error? How quickly after realising that something we do is wrong can we correct our mistake? How swiftly are we able to initiate research to find answers to open questions and implement the new knowledge into clinical practice? How soon can we alter our views and daily routine so that our patients receive the best care available at the moment? The time it takes for all this to happen varies vastly, and there are many reasons for this: • W e are often blind to our own errors and do not realise that we do anything wrong. • O nce we acknowledge that something is amiss, we might lack the knowledge to interpret the situation correctly. • T he necessary research to fill the knowledge gaps can take time.

• I t might even get suppressed by interest groups that feel threatened by a more complete understanding of the situation. • Once the necessary facts are known, all manner of phenomena (e.g. inertia, conflicts of interest) might prevent them from getting implemented. As individuals we have an ethical and moral responsibility to respond to new knowledge such that the care of our patients is constantly improved. Similarly, responsible health care professions must respond to new knowledge in order to make sure patients receive care that is based on the best current evidence. The readily visible sign of such responses is the undeniable fact that health care changes constantly. My grandfather used dramatically different approaches when treating his patients than my father, and I was taught very different things than my father at medical school. Many of the things I learnt as a student are now obsolete. Health care improves all the time and errors are being corrected. Edzard Ernst, Exeter

Heft 3 Juli 2015

96, 97 Forum cardiologicum 100, 102, Forum diabeticum 108 104 Forum antihypertensivum 106 Forum antithromboticum 110 Kongressberichte 95, 99, Mitteilungen 105, 107, 109, 119

96, 97 Forum cardiologicum 100, 102, Forum diabeticum 108 104 Forum antihypertensivum 106 Forum antithromboticum 110 Congress reports 95, 99, Informations 105, 107, 109, 119

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/Clinical Medicine

INHALT EDITORIAL 89 Irrtümer in der Medizin E. Ernst ÜBERSICHTSALARBEIT 91 Die venöse Thromboembolie: ein herausragendes Problem für die betroffenen Patienten und für die Gesundheitspolitik R. B. Zotz

CONTENTS EDITORIAL 89 Errors in medicine E. Ernst REVIEW 91 Venous thromboembolism – a prominent problem for affected patients and for health policy R. B. Zotz

Rainer B. Zotz: Die venöse Thromboembolie: ein herausragendes Problem für die betroffenen Patienten und für die Gesundheitspolitik

ÜBERSICHTSARBEIT

Die venöse Thromboembolie: ein herausragendes Problem für die betroffenen Patienten und für die Gesundheitspolitik PERFUSION 2015; 28: 91–94

Venöse Thromboembolien (VTE) können sich klinisch als tiefe Venenthrombose oder als Lungenembolie (LE) manifestieren. Unter einer tiefen Venenthrombose (TVT) versteht man einen durch ein Blutgerinnsel bedingten vollständigen oder partiellen Verschluss einer tiefen Vene, der meist im Unterschenkel, Oberschenkel oder Becken lokalisiert ist und den Blutfluss beeinträchtigt oder verhindert. Die wichtigste akute Komplikation der TVT ist die – potenziell tödliche – Lungenembolie. Sie resultiert, wenn sich ein Blutgerinnsel in den Venen von der Gefäßwand löst, mit dem Blutstrom zum Herzen wandert und schließlich in der Lunge zum Verschluss von Lungengefäßen (Pulmonalarterien) führt. In den betroffenen Lungenbereichen ist dann eine adäquate Sauerstoffanreicherung des Blutes nicht mehr möglich. Bei Verschluss mehrerer bzw. großer Lungengefäße kann es aufgrund der Druckerhöhung im Lungenkreislauf (pulmonale Hypertonie) zu einem Herzversagen kommen, da der Herzmuskel nicht mehr in der Lage ist, gegen den erhöhten Widerstand ausreichend Blut in die Lungengefäße zu pumpen. Wichtige Risikofaktoren für Thrombosen sind hormonelle Kontrazeptiva („Anti-Baby-Pille“) und Schwangerschaft, größere allgemeinchirurgische oder orthopädische Operationen, akute Infektionen oder entzündliche Erkrankungen, Immobilisierung/Hospitalisierung, Übergewicht, Krebserkrankungen und Nikotinkonsum [1]. Perfusion 03/2015

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Rainer B. Zotz Centrum für Blutgerinnungsstörungen und Transfusionsmedizin, Düsseldorf

Zusammenfassung Die venöse Thrombose und Embolie stellen ein herausragendes medizinisches und gesundheitspolitisches Problem dar. Wichtige Schritte zur Reduktion von tödlichen Verläufen durch Lungenembolien bzw. von Folgeschäden wie dem postthrombotischen Syndrom sind die Aufklärung der Bevölkerung über das Krankheitsbild und die Aufforderung, bei Verdacht auf eine tiefe Venenthrombose sofort einen Arzt zur Durchführung einer weiterführenden Diagnostik aufzusuchen. Die schnelle und konsequente Initialtherapie nach Diagnose einer Venenthrombose möglichst mit einer Substanz wie Fondaparinux, die keine Medikamentenwechselwirkungen und kein Risiko einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie besitzt, ist von großer Relevanz zur Vermeidung von Komplikationen. Die unkomplizierte, 1× tägliche Gabe als Injektion fördert gegenüber häufiger anzuwendenden anderen Therapieformen und oralen Antikoagulanzien die Therapieadhärenz, die besonders in der Initialtherapie wegen des hohen Rezidivrisikos von großer Bedeutung ist.

Schlüsselwörter: venöse Thromboembolie (VTE), tiefe Venenthrombose (TVT), Lungenembolie (LE), Akuttherapie, Fondaparinux, niedermolekulare Heparine (NMH), unfraktioniertes Heparin (UFH)

Epidemiologie Die venöse Thromboembolie hat eine hohe Inzidenz: Jedes Jahr sterben weltweit ca. 3 Millionen Menschen an ihren Folgen. Allein in Deutschland sterben jährlich etwa 100.000 Menschen an den Folgen einer Thrombose mit Lungenarterienembolie; damit ist die Lungenarterienembolie die dritthäufigste zum Tode führende Herz-Kreislauf-Erkrankung [2]. In Europa liegt die geschätzte Häufigkeit bei über 500.000 Todesfällen und damit höher als bei Prostatakrebs, HIV/ AIDS, Brustkrebs und Verkehrsunfällen zusammen [3]. Diese Zahlen werden aufgrund des demografischen

Wandels in Zukunft weiter ansteigen, da das Risiko einer VTE altersabhängig steigt: Das Risiko eines 20-Jährigen beträgt 1:10.000/Jahr, das eines 60-Jährigen 1:1.000/Jahr und das eines Über-75-Jährigen 1:100/Jahr [4]. Die tiefe Venenthrombose und die Lungenarterienembolie sind hierbei als zwei Manifestationen einer gemeinsamen Erkrankung aufzufassen [5, 6], die häufig zusammen auftreten, wenngleich sie nicht immer diagnostiziert werden; so erleiden ca. 50 % aller Thrombosepatienten eine asymptomatische Lungenarterienembolie und ca. 70 % der Lungenarterienemboliepatienten eine unerkannte tiefe Venenthrombose [7, 8]. © Verlag PERFUSION GmbH

Rainer B. Zotz: Die venöse Thromboembolie: ein herausragendes Problem für die betroffenen Patienten und für die Gesundheitspolitik

Symptome und Komplikationen Die Symptomatik der tiefen Venenthrombose ist nicht immer charakteristisch. Insbesondere bei Thrombosen, die auf den Unterschenkel begrenzt oder nur kurzstreckig sind, können diffuse Beschwerden (Druckgefühl, Muskelkatergefühl) vorherrschen. Bei ausgedehnten Thrombosen finden sich häufiger die bekannten Symptome wie Schmerzen, Schwellung und Spannungsgefühl des betroffenen Beins mit Ödembildung und Überwärmung. Aufgrund nicht aufgelöster Thromben und nachhaltiger Schädigungen der Venen kann es zu venösen Durchblutungsstörungen und als Spätfolge zu einem postthrombotischen Syndrom kommen, zum Teil mit einem „offenen Bein“ (Ulcus cruris), das häufig erst nach einigen Jahren auftritt und ca. 800.000 Patienten in Deutschland betrifft [9, 10, 11]. Die ThromboseRezidivrate beträgt nach 2 Jahren 17 % (24 % nach 5 Jahren, 30 % nach 8 Jahren) und die Überlebensrate 80 % (74 % nach 5 Jahren, 69 % nach 8 Jahren) [12]. Spontane VTEs sind darüber hinaus ein Prädiktor für eine Tumor erkrankung, besonders im ersten Jahr nach Diagnose [13]. Sozioökonomische Bedeutung Die VTE bedingt hohe Kosten für die Gesundheitssysteme: Im Jahr 2006 wurden geschätzte 2,18 Milliarden Euro für VTE-Patienten ausgegeben, davon 18.454 Euro pro VTE-Fall für die initiale Behandlung [14]. Für die Therapie des postthrombotischen Syndroms wurden die langfristigen Folgekosten auf ca. 4 Milliarden Euro pro Jahr geschätzt [11]. Diagnose Die leitliniengerechte Diagnose der VTE folgt einem festen Algorithmus und beginnt mit der Einschätzung der klinischen Wahrscheinlichkeit mithilfe eines Scores (Wells-Score) [1]. Bei hoher klinischer Wahrscheinlichkeit sollten immer bildgebende Verfahren Perfusion 03/2015

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zur Anwendung kommen. Methode der Wahl ist heute die Kompressionssonographie. Daneben kommt bei unklaren Befunden die Phlebographie zum Einsatz. D-Dimer-Tests ohne zusätzliche Bildgebung dürfen nur als Ausschlussdiagnose verwendet werden, wenn die klinische Wahrscheinlichkeit einer VTE als niedrig eingestuft wird [1]. Therapie Therapieziel ist es, durch eine rasche Antikoagulation die lebensbedrohlichen Folgen einer VTE zu verhindern. Die Therapie der VTE erfolgt in 3 Phasen: Schon bei hoher klinischer Wahrscheinlichkeit sollte, noch bevor die Ergebnisse der diagnostischen Tests vorliegen, zur Akuttherapie der VTE eine Antikoagulation eingeleitet werden. Nach den Empfehlungen der S2Leitlinie „Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie“ sollte dazu bevorzugt Fondaparinux (Arixtra®) oder ein niedermolekulares Heparin (NMH, verschiedene Präparate) eingesetzt werden [1]. Begleitend zur initialen parenteralen Antikoagulation ist – bereits am ersten

Tag, sofern keine invasiven diagnostischen oder therapeutischen Verfahren geplant sind – eine orale mittelfristige gerinnungshemmende Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) bis zur vollständigen Auflösung des Thrombus und Rekanalisation der betroffenen Venen sowie zur Verhinderung von Rezidiven erforderlich [1]. Alternativ zu VKA kann die Behandlung auch mit einem neuen oralen Antikoagulans (NOAK, z.B. Rivaroxaban oder Apixaban) durchgeführt werden. Die initiale, parenterale Antikoagulation bei venöser Thromboembolie sollte über mindestens 5 Tage durchgeführt werden und immer so lange, bis eine International Normalized Ratio (INR) >2,0 unter der parallel eingeleiteten oralen Antikoagulation über mindestens 24 Stunden erreicht worden ist [1]. Nach der Initialtherapie wird etwa 3 Monate lang mit oralen Antikoagulanzien Rezidivereignissen vorgebeugt. Eine prolongierte orale Antikoagulation erfolgt in der Regel nur nach spontaner Rezidivthrombose oder nach spontaner Erstthrombose und bei Hinweisen auf Laborwertveränderungen, die mit einem erhöhten Thromboserisiko assoziiert sind (angeborene oder erworbene Risikofaktoren) [1].

Fondaparinux Fondaparinux (Arixtra®) ist der erste Vertreter der neuen Klasse der selektiven Faktor-Xa-Hemmer. Es wird vollsynthetisch hergestellt und enthält keine Bestandteile tierischer Herkunft. Das Pentasaccharid bindet reversibel und mit hoher Affinität an Antithrombin III (AT III), um die AT-III-vermittelte Hemmung von Faktor Xa zu katalysieren. Fondaparinux hemmt damit indirekt die Produktion von Thrombin (Faktor IIa), einer Schlüsselkomponente der plasmatischen Blutgerinnung. Die gerinnungshemmende Wirkung ist an das Vorhandensein von AT III gebunden. Die Thrombozytenfunktion wird durch Fondaparinux nicht beeinflusst. Daher kann Fondaparinux im Gegensatz zu Heparinen bei Patienten mit Heparin-induzierter Thrombopenie (HIT Typ II) in der Anamnese eingesetzt werden. Fondaparinux wird subkutan appliziert. Es ist in Form von gebrauchsfertigen Sicherheitsspritzen zum Einmalgebrauch in den Wirkstärken 1,5 mg, 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg und 10 mg verfügbar. Subkutan injiziertes Fondaparinux wird vollständig, schnell und dosisunabhängig resorbiert. Es erreicht seine PeakPlasmakonzentration nach 2 Stunden. Aufgrund der Eliminationshalbwertszeit von 17–21 Stunden ist in allen Indikationen eine einmal tägliche Verabreichung möglich. Fondaparinux hat ein vorhersagbares, lineares pharmakokinetisches Profil mit geringen inter- und intraindividuellen Schwankungen. Eine RoutineÜberwachung der antikoagulatorischen Wirkung (Thrombozyten- oder FaktorXa-Aktivität) ist nicht erforderlich [19]. © Verlag PERFUSION GmbH

Rainer B. Zotz: Die venöse Thromboembolie: ein herausragendes Problem für die betroffenen Patienten und für die Gesundheitspolitik

Therapieadhärenz optimieren Angesichts der hohen Rezidivrate in den ersten 2 Wochen nach Diagnose [15] sind eine frühe Optimierung der Therapie anzustreben und engmaschige Kontrollen zur Absicherung einer lückenlosen Antikoagulation durchzuführen. Da ohne konsequente Antikoagulation zu Beginn der thrombotischen Ereignisse das Risiko für eine potenziell tödliche Lungenembolie deutlich ansteigt, muss der Patient über die Bedeutung der konsequenten Durchführung der Antikoagulation aufgeklärt werden. Um die notwendige Therapietreue (Adhärenz) in der kritischen Initialbehandlung zu optimieren, bietet sich aus Sicht des Autors die parenterale Gabe von Fondaparinux (Arixtra®) oder von niedermolekularem Heparin an. Da die Patienten die Verabreichung einer Injektion meist ernster nehmen und sie für wirksamer halten als die Einnahme von Tabletten, beenden sie seltener vorzeitig entgegen der ärztlichen Empfehlung eigenmächtig die Therapie [16]. Zur verlässlichen Adhärenz in der Initialphase trägt ebenfalls bei, wenn das Antikoagulans nur selten verabreicht werden muss. Im Gegensatz zu den meisten niedermolekularen Heparinen wird Fondaparinux nur 1× täglich gespritzt. Eine aufwendige Anpassung an das Körpergewicht entfällt: Patienten mit einem Körpergewicht von 50– 100 kg erhalten die Standarddosis von 7,5 mg (das sind ca. 85 % aller Patienten); Patienten unter 50 kg bekommen 5 mg und Patienten über 100 kg 10 mg 1× täglich. Bei Verwendung von Fondaparinux oder der neuen oralen Antikoagulanzien in der Initialbehandlung ist eine Kontrolle der Thrombozyten zur Erkennung der seltenen Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT; Aktivierung und Verbrauch von Thrombozyten mit gesteigertem Thromboserisiko) nicht notwendig. Bei Einsatz von niedermolekularem Heparin sollte während der ersten 2–3 Wochen vorsorglich eine Kontrolle der Thrombozytenzahlen in Abständen von 3–4 Tagen erfolgen, um diese potenziell schwerwiegende Perfusion 03/2015

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Abbildung 1: In der MATISSE-DVT-Studie bei Patienten mit tiefer Venenthrombose verhinderte Fondaparinux 1× täglich 7,5 mg ein TVT-Rezidiv mindestens genauso effektiv wie das niedermolekulare Heparin Enoxaparin 2× täglich 1 mg/kg KG [17].

Abbildung 2: Auch in der MATISSE-PE-Studie bei Patienten mit Lungenembolie war Fondaparinux 1× täglich 7,5 mg mindestens genauso effektiv wie die Vergleichstherapie (aPTT-adaptiertes unfraktioniertes Heparin) [18].

Komplikation rechtzeitig zu erkennen. Fondaparinux zeigt im Gegensatz zu den oralen Antikoagulanzien keine und niedermolekulare Heparine nur wenige Arzneimittelwechselwirkungen. Dies ist besonders in der Initialphase der Therapie von großer Wichtigkeit, da die Behandlung ja sofort bei Verdacht auf eine VTE begonnen werden soll. Dass potenzielle Wechselwirkungen nicht beachtet werden müssen, bietet sowohl dem behandelnden Arzt als auch dem Patienten Sicherheit für die Therapie.

Fondaparinux – effektive Antikoagulation, geringes Blutungsrisiko Fondaparinux (Arixtra®) ist für die Therapie der tiefen Venenthrombose und Lungenembolie zugelassen. Seine Wirksamkeit und Sicherheit wurden in umfangreichen Studien im Vergleich zu niedermolekularen und unfraktionierten Heparinen gut belegt. In MATISSE-DVT [17] bekamen über 2205 Patienten mit symptomatischer tiefer Venenthrombose randomisiert entweder Fondaparinux (<50 kg: 5 mg; 50– © Verlag PERFUSION GmbH

Rainer B. Zotz: Die venöse Thromboembolie: ein herausragendes Problem für die betroffenen Patienten und für die Gesundheitspolitik

Die Mehrzahl der Thromboseereignisse bleibt immer noch unerkannt und damit unbehandelt. Aus diesem Grund wurde der 13. Oktober von der Internationalen Gesellschaft für Thrombose und Hämostaseologie (International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH) zum Welt-Thrombose-Tag (World Thrombosis Day, WTD) ausgerufen. Das Datum wurde zu Ehren von Rudolf Virchow gewählt, der am 13. Oktober 1821 geboren wurde. Der Aufklärungstag soll in Zukunft auf die Bedeutung einer rechtzeitigen Diagnose und Behandlung von Thrombosen aufmerksam machen.

100 kg: 7,5 mg; >100 kg: 10 mg) s.c. 1× täglich oder das niedermolekulare Heparin Enoxaparin (1 mg/kg Körpergewicht 2× täglich) für mindestens 5 Tage, bis die orale Antikoagulation mittels Vitamin-K-Antagonisten auf eine INR >2 eingestellt war. Fondaparinux 1× täglich war in dieser Indikation ebenso wirksam und so sicher wie das körpergewichtadaptierte niedermolekulare Heparin 2× täglich: Die Inzidenz symptomatischer VTE-Rezidive (primärer Wirksamkeitsendpunkt) betrug 3,9 % im Vergleich zu 4,1 % unter Enoxaparin. Mit einer absoluten Differenz von 0,15 % wurde die Nicht-Unterlegenheit von Fondaparinux belegt (Abb. 1). Auch die ohnehin in beiden Gruppen geringe Inzidenz schwerer Blutungen (1,1 % bzw. 1,2 %) sowie die Mortalität (3,8 % bzw. 3,0 %) waren unter Fondaparinux und Enoxaparin vergleichbar [17]. Die MATISSE-PE-Studie [18] untersuchte bei 2213 hämodynamisch stabilen Patienten mit Lungenembolie die Wirksamkeit und Sicherheit von Fondaparinux (<50 kg: 5 mg; 50–100 kg: 7,5 mg; >100 kg: 10 mg) s.c. 1× täglich versus aPTT-adaptiertes unfraktioniertes Heparin i.v. Auch hier war Fondaparinux ebenso wirksam und sicher wie die Vergleichssubstanz. Ein symptomatisches VTE-Rezidiv trat bei 3,8 % der Patienten in der Fondaparinux-Gruppe und bei 5,0 % der mit unfraktioniertem Heparin behandelten Patienten auf, was die Nicht-Unterlegenheit bestätigte. In beiden Studienarmen wurden eine vergleichbare Rate schwerer Blutungen (1,3 % bzw. 1,1 %) und eine ebenfalls vergleichbare Mortalität (5,2 % bzw. 4,4 %) dokumentiert [18].

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Die Ergebnisse der beiden MATISSEStudien belegen, dass Fondaparinux in der Therapie der akuten TVT/LE bei nur einmal täglicher Gabe eine vergleichbare Wirksamkeit aufweist wie NMH/UFH bei zweimal täglicher Gabe. Das bewährte Antithrombotikum hat ein insgesamt geringes Blutungsrisiko, keine Arzneimittelwechselwirkungen und ist dank seines günstigen pharmakokinetischen Profils und der fehlenden Notwendigkeit für routinemäßige Thrombozytenkontrollen das Mittel besonders gut geeignet zur initialen Antikoagulation.

Literatur 1 S2-Leitlinie „Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und Lungenembolie“. Online aufrufbar unter: http://www.awmf. org/leitlinien/detail/ll/065-002.html 2 Website des „Aktionsbündnis Thrombose“ der DGA: www.risiko-thrombose.de 3 Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA et al. Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost 2007;98:756-764 4 Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN et al. The epidemiology of venous thromboembolism in the community. Thromb Haemost 2001;86:452-643 5 Pesavento R, Lusiani L, Visonà A et al. Prevalence of clinically silent pulmonary embolism in deep venous thrombosis of the legs [Article in Italian]. Minerva Cardioangiol 1997;45:369-375 6 Girard P, Musset D, Parent F et al. High prevalence of detectable deep venous thrombosis in patients with acute pulmonary embolism. Chest 1999;116:903-908 7 Goldhaber SZ, Hennekens CH, Evans D et al. Factors associated with correct antemortem diagnosis of major pulmonary embolism. Am J Med 1982;73:822-826

8 Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:2765-2775 9 Diehm C, Stammler F, Amendt K. Die tiefe Venenthrombose: Diagnostik und Therapie. Dt Ärzteblatt 1997;94:A301A311 10 Partsch H, Blätter W. Leitlinien zur Thromboembolieprophylaxe. Phlebologie 2000;29:106-113 11 Rabe E, Pannier-Fischer F, Bromen et al. Bonner Venenstudie der Deutschen Gesellschaft für Phlebologie Epidemiologische Untersuchung zur Frage der Häufigkeit und Ausprägung von chronischen Venenkrankheiten in der städtischen und ländlichen Wohnbevölkerung. Phlebologie 2003;1:1-14 12 Prandoni P, Villalta S, Bagatella P et al. The clinical course of deep-vein thrombosis. Prospective long-term follow-up of 528 symptomatic patients. Haematologica 1997;82:423-428 13 Sørensen HT, Sværke C, Farkas DK et al. Superficial and deep venous thrombosis, pulmonary embolism and subsequent risk of cancer. Eur J Cancer 2012;48,4:586593 14 Rabe E, Bauersachs RM, Pannier F et al. Gesundheitsberichterstattung des Bundes 2009, Heft 44: Venenerkrankungen der Beine 15 Limone BL, Hernandez AV, Michalak D et al. Timing of recurrent venous thromboembolism early after the index event: a meta-analysis of randomized controlled trials. Thromb Res 2013;132:420-426 16 Rübenacker S, Kaiser J, Guschmann M. Patientencompliance unter einer Thromboseprophylaxe mit Enoxaparin. Chirurg 2013;84:235-242 17 Büller HR, Davidson BL, Decousus H et al. Fondaparinux or enoxaparin for the initial treatment of symptomatic deep venous thrombosis: a randomized trial. Ann Intern Med 2004;140:867-873 18 Büller HR, Davidson BL, Decousus H et al. Subcutaneous fondaparinux versus intravenous unfractionated heparin in the initial treatment of pulmonary embolism. N Engl J Med 2003;349:1695-702 19 Fachinformation Arixtra® Stand 08/2014

Anschrift des Verfassers: PD Dr. med. Rainer B. Zotz Centrum für Blutgerinnungsstörungen und Transfusionsmedizin Immermannstr. 65a 40210 Düsseldorf E-Mail: zotz@hemo-stasis.de

Mitteilungen

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28. Jahrgang

L-Arginin und Diabetes Neue Studien zeigen, dass L-Arginin zusätzlich einen positiven Effekt auf den Zuckerstoffwechsel bei Diabetikern hat. In einer randomisierten, doppelblinden Studie untersuchten Lucilla Monti und Kollegen von der Universität Mailand an 144 Probanden mit Metabolischem Syndrom den Einfluss einer langfristigen Gabe von L-Arginin auf die Funktion der β-Zellen und die Insulinsensitivität. Die Probanden, die über 18 Monate L-Arginin erhielten und gleichzeitig ihren Lebensstil veränderten, zeigten eine deutlich verbesserte Insulinsensitivität und Glukosetoleranz [1]. In einer weiteren Studie untersuchten Monti und Kollegen den Einfluss von L-Arginin auf die Funktion der inneren Schicht der Gefäße (endotheliale Funktion) sowie die Insulinsensitivität und Insulinproduktion. Nach der Zufuhr

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von L-Arginin in Kombination mit einer Diät zeigten sich bei den Probanden eine verbesserte endotheliale Funktion, ein verbesserter Glukosemetabolismus sowie eine erhöhte Insulinfreisetzung bei einer ebenfalls erhöhten Insulinsensitivität [2]. L-Arginin lässt sich eingeschränkt über die normale Nahrung, wie z. B. über Nüsse aufnehmen. Bei Gefäßerkrankungen und Diabetes mellitus ist ein höherer L-Arginin-Bedarf zu decken. Hierfür haben sich diätetische Lebensmittel mit L-Arginin bewährt. E. W.

Quellen 1 Monti LD et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:893-900 2 Monti LD et al. Metabolism 2013;62:255264

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Morbus Fabry ist eine seltene lysosomale Speicherkrankheit, bei der sich das Substrat Globotriaosylzeramid (GL-3) aufgrund der fehlenden Aktivität des Enzyms alpha-GalaktosidaseA in den Körperzellen anreichert. Mit zunehmender Akkumulation von GL-3 können sich Symptome an fast allen Organen zeigen, vor allem jedoch an Haut, Augen, Gehör, Nieren sowie dem peripheren und zentralen Nervensystem. Fast immer betroffen ist auch das Herz, insbesondere bei Männern mit dem „klassischen Phänotyp“, bei dem nahezu keine Enzymaktivität nachweisbar ist. Kardiale Manifestationen zeigen sich auch bei Frauen, jedoch meist erst später, da bei ihnen durch den X-chromosomalen Erbgang meist eine Restaktivität des Enzyms vorhanden ist. Rhythmusstörungen als wesentliche Ursache für Mortalität Die typische morphologische Veränderung am Herzen ist bei Fabry-Patienten eine linksventrikuläre Hypertrophie, meist ohne Hypertonus. Im weiteren Verlauf kommt es dann zu einer myokardialen posterolateralen Fibrose mit sichtbarer Einschränkung der Wandbeweglichkeit. Darüber hinaus kann sich auch eine mehr oder minder ausgeprägte Insuffizienz der Herzklappen zeigen. In diesem Stadium der Herzerkrankung treten dann häufig auch Rhythmusstörungen auf, die noch häufiger als die terminale Herzinsuffizienz zur Mortalität beitragen. Hierbei können sich alle Arten von Rhythmusstörungen manifestieren wie Sick-Sinus-Syndrom und AV-Block sowie Vorhofflimmern, das die höchste Inzidenz aufweist. In späteren Stadien kommt es auch zu Kammertachykardie und Kammerflimmern. Einfachste Maßnahme, um das unvorhersehbare Auftreten dieser Arrhythmien festzustellen, ist die Durchführung eines Langzeit-EKGs, noch sicherer aber ist eine dauerhafte Aufzeichnung mittels Eventrecorder. Perfusion 03/2015

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Kardiale Manifestationen bei Morbus Fabry – früh erkennen und richtig behandeln

EKG kann frühzeitig auf Herzbeteiligung hinweisen Die Bedeutung der Arrhythmien für die Mortalität bei Fabry-Patienten wurde bislang häufig unterschätzt. Kardiale Veränderungen bestehen bei FabryPatienten aber oft schon früh, während sich die klinischen Manifestationen erst im 3. oder 4. Lebensjahrzehnt zeigen. Die Auswirkungen der Speicherung von GL-3 zeigen sich zunächst auch nicht an den Kardiomyozyten, sondern am Erregungsleitungssystem. Veränderungen im EKG können somit ein erster Hinweis auf eine Herzbeteiligung bei Morbus Fabry sein, noch bevor irreversible Schäden am Herzen entstehen oder es zu gravierenden Arrhythmien kommt. Dies ist umso wichtiger, als es gegenwärtig noch keinen eindeutigen Biomarker gibt, der spezifisch auf eine kardiale Beteiligung bei Morbus Fabry hinweist. Zwar wird zunehmend häufiger das high sensitive Troponin bei Fabry-Patienten zur Schweregradbeurteilung der Kardiomyopathie bestimmt, jedoch verspricht man sich vor allem, durch die Bestimmung und Verlaufskontrolle von Lyso Gb3 in Zukunft Aussagen über den Verlauf der Fabry-Erkrankung treffen zu können. Vorhofflimmern mit größtem Risiko assoziiert Die EKG-Veränderungen beim Morbus Fabry unterscheiden sich in ihrer Vielfalt und Ausprägung nicht von denen, die man bei anderen Herzpatienten findet. Mit dem größten kardialen Risiko für Fabry-Patienten gehen Schlagan-

fälle infolge von Vorhofflimmern, aber auch maligne Kammertachykardien in einem fortgeschrittenen Stadium einher. Arrhythmien beeinflussen somit die Morbidität und Mortalität bei Fabry-Patienten in erheblichem Maß und ihr Auftreten sollte daher genauso intensiv kontrolliert und behandelt werden, wie bei anderen Herzpatienten auch. Frühe Enzymersatztherapie kann irreversible Herzschäden vermeiden Zur Behandlung des Morbus Fabry steht neben der symptomatischen Behandlung eine kausale Enzymersatztherapie (EET) zur Verfügung, bei der das fehlende Enzym alphaGalaktosidase-A durch ein rekombinantes Enzym substituiert wird (z.B. Fabrazyme®). Hierdurch kann GL-3 wieder abgebaut werden, was irreversiblen Schädigungen vorbeugen und den weiteren Verlauf der Erkrankung günstig beeinflussen kann. Dies gilt auch für kardiale Veränderungen, wobei jedoch nur in frühen Stadien noch eine Umkehrung des Prozesses möglich ist. Dieser „Point of no return“ in der Entwicklung der Kardiomyopathie ist das Auftreten erster pathologischer Veränderungen im EKG – daher sollen die Patienten so früh wie möglich mit einer EET behandelt werden. Fabian Sandner, Nürnberg Quelle: Symposium „Warum „selten“ meist „häufig“ übersehen wird?!“ anlässlich der 81. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK), 11. April 2015, Mannheim. Veranstalter Genzyme GmbH © Verlag PERFUSION GmbH

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Disease Awareness bei chronischer Herzinsuffizienz – ein Report zur Wahrnehmung des Krankheitsbildes in Deutschland

Ärzte in Deutschland sind über chronische Herzinsuffizienz (CHI) und ihre Symptome im Allgemeinen gut informiert. Dieses Ergebnis zeigt der „Report zur Wahrnehmung des Krankheitsbildes chronische Herzinsuffizienz“. Er basiert auf einer repräsentativen Erhebung, die von der GfK, einem der größten Marktforschungsunternehmen weltweit, im Auftrag von Novartis durchgeführt und erstmals anlässlich des ESC Heart Failure-Kongresses in Sevilla (23.–26. Mai 2015) vorgestellt wurde. Der Report zeigt die Ergebnisse einer repräsentativen Befragung unterschiedlicher Gruppen (Ärzte, medizinisches Fachpersonal, Allgemeinbevölkerung und Patienten) zu ihrer Wahrnehmung der chronischen Herzinsuffizienz. Er sollte Aufschluss über den Kenntnisstand, aber auch zu Gewohnheiten und Einstellungen in Bezug auf CHI geben. Insgesamt nahmen 3.010 Personen aus ganz Deutschland an der Umfrage teil, die mit quantitativen Online-Interviews durchgeführt wurde. Dabei erhielten Ärzte und medizinische Fachangestellte sowie die Allgemeinbevölkerung und Patienten jeweils unterschiedliche Fragebögen. Ziel des Reports ist, das Bewusstsein in der Öffentlichkeit zum Krankheitsbild der chronischen Herzinsuffizienz und zur Schwere der Erkrankung zu verbessern. Denn die Mortalität ist hoch: Jeder zweite Patient verstirbt innerhalb von 5 Jahren nach der Diagnosestellung [1, 2]. Zudem ist die CHI Perfusion 03/2015

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– nach Geburten – der zweithäufigste Grund für Krankenhauseinweisungen in Deutschland [3]. Trotzdem wird die Erkrankung in der Öffentlichkeit kaum thematisiert. CHI schnell und sicher erkennen – Ödeme als Leitsymptome Die Erhebung zeigte, dass von den 680 befragten Ärzten 64 % die Diagnose chronische Herzinsuffizienz in Betracht ziehen, wenn die Symptome Atemnot und extreme Müdigkeit, verbunden mit einer Beeinträchtigung der Alltagsaktivitäten, genannt werden. „Dennoch ist es wichtig, die chronische Herzinsuffizienz gegenüber anderen Krankheiten genau abzugrenzen, um eine gezielte Behandlung einzuleiten“, kommentiert Professor Johann Bauersachs, Direktor der Klinik für Kardiologie und Angiologie der Medizinischen Hochschule Hannover, die Befragungsergebnisse. Laut Umfrageergebnis besteht bei der Diagnosestellung vor allem eine Verwechslungsgefahr mit COPD. Laut Report ziehen die meisten Ärzte Ödeme in den unteren Extremitäten als wichtigstes Symptom heran, um andere Krankheiten von CHI zu unterscheiden. „Ödeme in den unteren Extremitäten stellen in der Tat ein wichtiges Symptom zur Abgrenzung zu anderen Erkrankungen dar. Stellen Patienten fest, dass sie Wassereinlagerungen in den Beinen haben, sollten sie einen Arzt aufsuchen“, so Bauersachs.

Erkrankungsschwere: Lebenszeitrisiko und Brisanz von CHI Im Report wurde auch nach dem Lebenszeitrisiko, an CHI zu erkranken, gefragt. Erstaunlicherweise unterschätzte die Mehrheit der Ärzte dieses klar. Allerdings schreiben sie in ihrer täglichen Praxis der CHI neben der koronaren Herzkrankheit und dem Schlaganfall eine hohe Brisanz zu. Sie attestieren darüber hinaus, dass es sich bei der chronischen Herzinsuffizienz um eine lebensbedrohliche und progrediente Erkrankung handelt. Befragt, was sie mit einer chronischen Herzinsuffizienz verbinden, assoziierten alle Befragungsgruppen als erstes typische Symptome. Nachrangig wurden auch Folgeerkrankungen und Beeinträchtigungen der Lebensqualität genannt. Bei Patienten und der Allgemeinbevölkerung spielten bei der Assoziation von CHI auch die Behandlung und ein erhöhtes Todesrisiko eine Rolle. Bei der spontanen Nennung stand der Aspekt der Progredienz der Krankheit nicht im Fokus. Einschränkung der Lebensqualität und Progredienz der Krankheit Während Ärzte davon sprechen, dass Patienten deutlich in ihrer Lebensqualität beeinträchtigt sind, fühlen sich die befragten Patienten über 75 Jahre tatsächlich sehr stark von ihrer Krankheit © Verlag PERFUSION GmbH

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eingeschränkt. Bei jüngeren Patienten ist dies seltener der Fall. „Dieses Ergebnis lässt sich wohl auf die Progredienz der Erkrankung zurückführen“, schlussfolgert Bauersachs. „Bei der chronischen Herzinsuffizienz kann man eine fortschreitende Verschlechterung des Krankheitszustands beobachten. Während bei NYHAKlasse I die Patienten noch symptomfrei sind, bestehen im Stadium NYHA II leichte Einschränkungen der Belastbarkeit. Bei weiterem Voranschreiten der Krankheit entwickeln sich Einschränkungen, wie beispielsweise Atemnot bereits bei leichten Belastungen, hin zu einer dauerhaften Symptomatik selbst im Ruhezustand.“ Stephanie Ludwig, Head of Health, GfK Schweiz, stellte die Ergebnisse zum Befragungsteil über die stärksten Einschränkungen vor: „Bei der Frage nach der größten Angst gehen die Vermutungen der Ärzte und die tatsächlichen Sorgen ihrer Patienten auseinander. Die Angst vor dem drohenden Tod sehen deutlich weniger herzschwache Patienten als größte Einschränkung als die befragten Ärzte. Dagegen unterschätzen Ärzte die ständige Angst der Patienten vor einer plötzlichen Notfallsituation.“ Die Belastung durch häufige Krankenhausaufenthalte darf ebenfalls nicht vernachlässigt werden. „Nicht selten kommt es durch die Schwere der Symptome zu Hospitalisierungen, die von den Patienten als stark belastend und als Einschränkung der Lebensqualität wahrgenommen werden“, gab Bauersachs zu bedenken. Relevanz der optimalen Therapie Ärzte sind sich der hohen Bedeutung einer optimalen Therapie bewusst, so ein weiteres Ergebnis des Reports. Etwa die Hälfte der Mediziner sieht dadurch sehr große Vorteile, die sich u.a. auf eine Verringerung der Anzahl der Krankenhauseinweisungen, eine Linderung der Symptome, aber auch auf eine Verbesserung der Lebensqualität der Patienten auswirken. Perfusion 03/2015

28. Jahrgang

LCZ696 bei chronischer Herzinsuffizienz LCZ696 ist der erste Vertreter der neuen Substanzklasse der ARNI (AngiotensinRezeptor-Neprilysin-Inhibitor) und hat einen einzigartigen Wirkmechanismus. Er bewirkt eine gleichzeitige Neprilysin-Inhibition und AT1-Rezeptorblockade [5]. LCZ696 ist ein kristalliner Salzkomplex mit zwei aktiven funktionalen Einheiten. Es besteht aus Sacubitril (AHU377), dem Prodrug des Neprilysin-Inhibitors LBQ657, und dem Angiotensin-Rezeptor-Blocker Valsartan. Das molekulare Verhältnis ist 1:1, beide Wirkstoffe können nur in dieser Kombination ihre volle Wirkung bei chronischer Herzinsuffizienz entfalten [6, 7]. Der innovative Wirkmechanismus ermöglicht gleichzeitig die Hemmung des Renin-AngiotensinAldosteron-Systems (RAAS) durch einen AT1-Antagonisten sowie die Stärkung des Natriuretischen Peptid-Systems (NPS) mithilfe des Neprilysin-Inhibitors. So werden die Konzentrationen der natriuretischen Peptide und anderer endogener vasoaktiver Peptide erhöht, was wiederum die RAAS-Hemmung verstärkt. Dadurch kann der insuffiziente Herzmuskel doppelt entlastet werden [5, 8].

PARADIGM-HF-Studie Ziel der PARADIGM-HF-Studie war die Beurteilung der Wirkung von LCZ696 200 mg 2x täglich im Vergleich zum Goldstandard Enalapril 10 mg 2x täglich [8]. In die multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte PhaseIII-Studie mit Parallelgruppendesign wurden 8.442 Patienten eingeschlossen. Haupteinschlusskriterium war eine chronische Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II–IV mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) ≤40 %. In einer Prüfplanänderung wurde das Einschlusskriterium bezüglich der Auswurffraktion auf ≤35 % gesenkt [8]. PARADIGM-HF zeigt eindrucksvoll die Überlegenheit von LCZ696 gegenüber Enalapril: Das Risiko für einen kardiovaskulär bedingten Tod verringerte sich um 20 %, die Wahrscheinlichkeit einer Hospitalisierung wegen CHI sank sogar um 21 %. Die Gesamtmortalität konnte um 16 % reduziert werden. Der Unterschied zugunsten von LCZ696 war bereits zu einem frühen Zeitpunkt der Studie und bei jeder Interimsanalyse erkennbar [4]. Das Data Monitoring Committee empfahl daher bei der 3. Interimsanalyse im März 2014 die vorzeitige Beendigung der Studie. Im November 2014 hat der Europäische Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) für LCZ696 zur Behandlung von systolischer Herzinsuffizienz das beschleunigte Prüfverfahren eingeräumt.

Dennoch ist die Sterblichkeitsrate von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz mit den bisherigen Standardtherapien noch immer sehr hoch. Jeder zweite Patient verstirbt innerhalb von 5 Jahren nach Diagnosestellung. „Die bisherigen Standardtherapien können zwar zu einer Verbesserung der Symptome beitragen, besonders bei der Reduktion der Mortalitätsraten und der Hospitalisierungen ist jedoch noch viel Luft nach oben. Auch im Bereich der Lebensqualität wären weitere Fort-

schritte für die Patienten wünschenswert“, konstatierte Bauersachs. Ein Blick in die Zukunft der Therapieoptionen Insgesamt besteht also ein hoher Bedarf an neuen medizinischen Optionen zur Therapie der CHI. LCZ696, das sich derzeit im Zulassungsverfahren bei der European Medicines Agency (EMA) befindet, gilt in diesem Zusam© Verlag PERFUSION GmbH

MITTEILUNGEN

menhang als Hoffnungsträger für Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz (Heart Failure with reduced Ejection Fraction, HFrEF): In der PARADIGMHF-Studie konnte LCZ696 im Vergleich zum Goldstandard Enalapril das Risiko für einen kardiovaskulär bedingten Tod um 20 % (p=0,00004) verringern. Die Wahrscheinlichkeit einer stationären Aufnahme aufgrund von Herzinsuffizienz reduzierte sich unter der Therapie mit LCZ696 sogar um 21 % (p<0,001) [4]. „LCZ696 mit seinem neuen Wirkmechanismus könnte für Patienten eine tatsächliche Verbesserung ihrer Lebensqualität bedeuten, da sich diesem neuen Medikament eine Reduzierung der Hospitalisierungen, die von Patienten häufig als Belastung empfunden werden, erreichen lässt. Dadurch – und nicht zu vergessen aufgrund der großartigen Ergebnisse für die Senkung der Gesamtmortalität – ist LCZ696 ein Silberstreif am Horizont“, urteilte Bauersachs abschließend. Fabian Sandner, Nürnberg

Schweden wertet Schlag anfallpräventions programm aus – Argumente für ein strukturiertes Screening auch in Deutschland Weniger Schlaganfälle – das ist das Ziel des schwedischen Screenings auf Vorhofflimmern. Denn Vorhofflimmern ist eine häufige Ursache von Schlaganfall. Ein innovatives EKGSystem bietet jetzt die Chance auf eine bessere Früherkennung, die Schlaganfälle zu vermeiden hilft. Auch für Deutschland stellt sich die Frage, ob dies Teil der Gesundheitsprävention werden soll. Die Fachzeitschriften Circulation und Europace haben kürzlich zwei wissenschaftliche Artikel zur schwedischen STROKESTOP-Studie publiziert, die das primärpräventive Screening auf Vorhofflimmern mit dem Zenicor Daumen-EKG untersucht hat. Die Ergebnisse zeigen, dass durch dieses Screening bei Personen im Alter von 75 Jahren Vorhofflimmern sowohl früher als auch häufiger erkannt wird und sich dadurch die Schlaganfallhäufigkeit senken lässt. Dies wirkt sich auch positiv auf die Kosten für das Gesundheitssystem aus, wie Professor Lars-Åke Levin, Gesundheits-

ökonom an der Universität Linköping, hervorhebt: „Unsere Analyse zeigt, dass die Früherkennung von Vorhofflimmern kosteneffektiv ist. Bei einem Screening von 1.000 Personen wurden 8 Schlaganfälle verhindert. Die Kosten für jeden Schlaganfall belaufen sich auf 600.000 Schwedische Kronen. Ein Screening von 1.000 Patienten kostet 1 Million Schwedische Kronen. Diese Ergebnisse wurden von der schwedischen Dental and Pharmaceutical Benefits Agency (TLV) in ihrem Bericht vom November 2014, bestätigt.“ Parallelen zu Deutschland Laut Professor Thomas Heitzer, Kardiologe am Klinikum Dortmund, lassen sich die in Schweden erhobenen Studienergebnisse durchaus auf die Situation in Deutschland übertragen: „Die Dunkelziffer an unbehandelten Fällen von Vorhofflimmern dürfte auch in Deutschland höher sein als bisher vermutet. Ein strukturiertes Screeningprogramm bietet die Möglichkeit, mehr Patienten vor einem Schlaganfall zu schützen. Die in der Studie gezeigte Kosteneffizienz wäre ein erster Handlungsanlass für die deutschen Krankenkassen.“ B. S.

Daumen-EKG Literatur 1 Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM et al. Circulation 2012;125:e2–e220 2 Loehr LR, Rosamond WD, Chang PP et al. Am J Cardiol 2008;101:1016-1022 3 Gesundheitsberichtserstattung des Bundes (ICD I50) 4 McMurray JJ, Packer M, Desai AS et al. N Engl J Med 2014;371:993-1004 5 Bloch MJ, Basile JN. J Clin Hypertens 2010;12:809-812 6 Gu J, Noe A, Chandra P et al. J Clin Pharmacol 2010;50:401-414 7 Langenickel TH, Dole WP. Drug Discovery Today: Ther Strateg 2012;9:e131-e139 8 Solomon SD, Zile M, Pieske B et al. Lancet 2012;380:1387-1395 9 Clinicaltrials.gov, NCT01035255 online abrufbar unter: https://clinicaltrials.gov/ ct2/show/NCT01035255 Perfusion 03/2015

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Das Daumen-EKG des schwedischen Medizintechnikunternehmens Zenicor Medical Systems AB erlaubt die Diagnose von Vorhofflimmern und anderen Herzrhythmusstörungen und wird derzeit in etwa 300 Kliniken und Praxen in Nordeuropa eingesetzt. Mit dem handlichen Gerät zeichnet der Patient über einen längeren Zeitraum kurze EKG-Episoden auf, die automatisch per Mobilfunk an eine zentrale Datenbank übertragen werden. Der behandelnde Arzt kann jederzeit online auf die Ergebnisse zugreifen und eine Auswertung vornehmen. Die Wirksamkeit der Methode wurde in verschiedenen wissenschaftlichen Publikationen dokumentiert. Neben der Kosteneffizienz und der Bedienerfreundlichkeit ermöglicht das Zenicor Daumen-EKG eine überlegene diagnostische Aussage im Vergleich zu herkömmlichen Methoden. © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM DIABETICUM

Insulin glargin U300 – ein neues Basalinsulin

Mechanismus der Präzipitatbildung Die Auswahl von Insulin glargin als Insulinmolekül für ein Depotprinzip orientierte sich an dem natürlichen Vorbild 31B-Arg-32B-Arg-Humaninsulin, einem Zwischenprodukt der natürlichen Reifung des Humaninsulins aus Pro-Insulin in der Betazelle des endokrinen Pankreas. Insulin glargin unterscheidet sich von seinem natürlichen Vorbild in einer Aminosäure – in Position 21A ist Asparagin durch Glycin ersetzt. Dieser Austausch erhöht die chemische Stabilität des in der leicht sauren Injektionslösung voll löslichen Moleküls und reduziert zugleich dessen Löslichkeit bei pH-Werten des subPerfusion 03/2015

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kutanen Gewebes. Deshalb fällt Insulin glargin bei Injektion in das subkutane Gewebe aus der zuvor klaren Lösung als amorphes, von der interstitiellen Umgebung abgegrenztes Präzipitat aus. Beim Wiederauflösen im subkutanen Gewebe werden die verbliebenen beiden Arginine wie beim letzten Schritt der Reifung von Humaninsulin aus Pro-Insulin durch körpereigene Enzyme nahezu vollständig abgespalten. Der resultierende und hauptsächlich die Wirkung vermittelnde Metabolit 21A-Gly-Humaninsulin ist somit nahezu mit Humaninsulin identisch. Kleineres Injektionsvolumen, länger anhaltende Freisetzung U300 und U100 sind Basalinsuline, die beide Insulin glargin enthalten. Sie unterscheiden sich in ihren pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften, was seinen Ursprung in der unterschiedlichen Depotbildung

GIR (mg/(kg*min))

Insulin glargin U300 (300 E/ml, Toujeo®) wurde als neues Depotinsulin zur basalen Insulinsubstitution entwickelt. Es basiert auf Insulin glargin als Insulinmolekül sowie dem bei Insulin glargin U100 (100 E/ml, Lantus®) bewährten Prinzip der pH-abhängigen Löslichkeit mit der daraus resultierenden langsamen Freisetzung von Insulin glargin aus dem subkutanen Gewebe. Insulin glargin U300 zeigt gegenüber Insulin glargin U100 verlängerte Wirkprofile sowie gleichmäßige Wirkspiegel innerhalb eines Tages und von Tag zu Tag [1]. Die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften von Insulin glargin U300 führen zu einer im Vergleich zu Insulin glargin U100 langsameren, länger anhaltenden und gleichmäßig über den Tag verteilten Freisetzung, die in ein stabileres Wirkprofil mündet, das über 24 Stunden hinausgeht (Abb. 1) [2, 3].

hat. So bildet sich unter dem höher konzentrierten Insulin glargin U300 ein kleineres und kompakteres amorphes Depot aus als unter Insulin glargin U100 [4, 5]. Da die Dissoziation von Insulin glargin aus dem Depot proportional zu seiner Kontaktfläche mit der interstitiellen Umgebung ist, wird in der gleichen Zeit unter Insulin glargin U300 weniger Insulin glargin freigesetzt als unter U100, dafür aber über einen längeren Zeitraum. Gleichmäßigerer Wirkspiegel Die Zeit bis zum Erreichen eines Gleichgewichts zwischen An- und Abfluten von Insulin glargin im Blut (Steady State) kann anhand der terminalen Halbwertzeit, der Zeit, die für eine Halbierung der Konzentration nach der letzten Injektion verstreicht, beschrieben werden. Sie beträgt für Insulin glargin U100 ca. 12 Stunden und für Insulin glargin U300 ca. 19 Stun-

3 2 1 0 0

Zeit nach subkutaner Injektion (Stunden) Behandlung

Toujeo: 0,4 Einheiten/kg

Insulin glargin (100 Einheiten/ ml): 0,4 Einheiten/kg

Abbildung 1: Wirkprofil im Steady State bei Patienten mit Typ-1-Diabetes in einer 36-stündigen euglykämischen Clamp-Studie. GIR = Glukose-Infusionsrate; ermittelt als Menge der infundierten Glukose, die zum Erhalt von konstanten Plasmaglukosespiegeln erforderlich ist (stündliche Mittelwerte). Das Ende des Beobachtungszeitraums war 36 Stunden [2, 3]. © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM DIABETICUM

Diabetikerpopulation

Behandlung in Kombination mit

Diabetes mellitus Typ 1 Patienten, die zuvor mit Basalinsulin behandelt wurden

Diabetes mellitus Typ 2 Patienten, die zuvor mit Basalinsulin behandelt wurden

Diabetes mellitus Typ 2 zuvor insulinnaive Patienten oder Patienten, die mit Basalinsulin behandelt wurden

Mahlzeiteninsulinanalogon

Mahlzeiteninsulinanalogon +/– Metformin

Nicht insulinhaltige antihyper glykämische Arzneimittel

Toujeo

Iglar

Toujeo

Iglar

5,0 (20/404)

5,7 (23/402)

1,0 (8/838)

1,2 (10/844)

Iglar

Inzidenz (%) schwerer* Hypoglykämie (n/n gesamt) Gesamte Studiendauer (6 Monate)

6,6 (18/274)

9,5 (26/275)

RR*: 0,69 [0,39–1,23]

RR: 0,87 [0,48–1,55]

RR: 0,82 (0,33–2,00)

Inzidenz (%) bestätigter** Hypoglykämie (n/n gesamt) Gesamte Studiendauer (6 Monate)

93,1 (255/274)

93,5 (257/275)

81,9 (331/404)

RR: 1,00 [0,95–1,04]

87,8 (353/402)

RR: 0,93 [0,88–0,99]

57,6 (483/838)

64,5 (544/844)

RR: 0,89 [0,83–0,96]

Inzidenz (%) bestätigter nächtlicher*** Hypoglykämie (n/n gesamt) Von Woche 9 bis Ende der Studiendauer

59,3 (162/273)

56,0 (153/273)

RR: 1,06 [0,92–1,23]

36,1 (146/404)

46,0 (184/400)

RR: 0,79 [0,67–0,93]

18,4 (154/835)

22,5 (188/835)

RR: 0,82 [0,68–0,99]

Iglar = Insulin glargin 100 Einheiten/ml; RR = Geschätztes Risikoverhältnis [95%iges Konfidenzintervall] * Schwere Hypoglykämie: Episode, die die Unterstützung einer anderen Person erfordert, um aktiv Kohlenhydrate oder Glukagon zu verabreichen oder andere Wiederbelebungsmaßnahmen zu ergreifen ** Bestätigte Hypoglykämie: Jede schwere Hypoglykämie und/oder durch einen Blutzuckerwert ≤3,9 mmol/l bestätigte Hypoglykämie *** Nächtliche Hypoglykämie: Episode, die zwischen 0.00 Uhr und 05.59 Uhr aufgetreten ist Tabelle 1: Zusammenfassung der hypoglykämischen Episoden der klinischen Studie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 [2].

den, sodass sich bei einmal täglicher Injektion der Gleichgewichtszustand bei Insulin glargin U100 nach der 2. Injektion und bei Insulin glargin U300 nach der 3. bis 4. Injektion einstellt [6]. Das Prinzip des therapeutischen Aufbaus schwankungsarmer Insulinwirkspiegel lässt sich mit Insulin glargin U300 daher besser realisieren und nutzen als mit Insulin glargin U100. Der resultierende noch gleichmäßigere Wirkspiegel unter Insulin glargin U300 ist gut an der prozentualen 6-StundenUnterteilung zu erkennen. Insbesondere fällt der Wirkspiegel unter Insulin glargin U100 in den letzten 6 Stunden vor der nächsten Injektion deutlich ab,

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während er sich unter Insulin glargin U300 nur wenig verringert [1]. Geringeres Hypoglykämierisiko Die in den unterschiedlichen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften begründeten therapeutischen Vorteile von Insulin glargin U300 gegenüber Insulin glargin U100 zeigen sich besonders in einem geringeren Hypoglykämierisiko unter Insulin glargin U300 (Tab. 1) [7, 8, 9]. Dr. med. Dipl.-Chem. Reinhard H. A. Becker, Frankfurt

Literatur 1 Becker RHA et al. Diabetes Obes Metab 2015;17:261-267 2 Toujeo® Fachinformation, Stand: April 2015 3 Becker RH et al. Diabetes Care 2015; 38:637-643 4 Shiramoto M et al. Diabetes Obes Metab 2015;17:254-260 5 Owens DR et al. Diabetes Metab Res Rev 2014;30:104-119 6 Steinstraesser A et al. Diabetes Obes Metab 2014;16:873-876 7 Yki-Järvinen H et al. Diabetes Care 2014;37:3235-3243 8 Ritzel R et al. 50. Jahrestagung der European Association for the Study of Diabetes (EASD), Wien, Österreich, September 2014, Poster 963 9 Riddle MC et al. Diabetes Care 2014; 37:2755-2762

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FORUM DIABETICUM

Neue Analysen von „Real-WorldDaten“, die im Rahmen des 75. Kongresses der American Diabetes Association (ADA) in Boston präsentiert wurden, belegen die kardiovaskuläre Sicherheit der DPP-4-Inhibitoren bei Patienten mit Typ-2-Diabetes: Weder unter der Behandlung mit Saxagliptin im Vergleich zu Sitagliptin noch beim Klassenvergleich der DPP-4-Inhibitoren mit Sulfonylharnstoffen konnte ein erhöhtes Hospitalisierungsrisiko aufgrund von Herzinsuffizienz bei Typ2-Diabetikern gefunden werden [1]. Die Analyse schloss Patienten mit und ohne eine Vorgeschichte von kardiovaskulären Erkrankungen ein. Bei Patienten ohne Krankheitsvorgeschichte war die Behandlung mit DPP-4-Inhibitoren im Vergleich zu Sulfonylharnstoffen sogar mit einem statistisch signifikant geringeren Hospitalisierungsrisiko aufgrund von Herzinsuffizienz assoziiert. Ergebnis der SAVOR-Studie: Klassen-, Nebenwirkungs- oder Zufallseffekt? Anlass für diese Analyse war das Ergebnis der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierte SAVORStudie mit Saxagliptin [2]. Diese Phase-IV-Studie wurde aufgesetzt, um die 2008 von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA veröffentlichten Auflagen zur Bewertung des kardiovaskulären Risikos neuer antidiabetischer Therapien zur Behandlung des Typ 2 Diabetes [3] zu erfüllen. Die an der SAVOR-Studie teilnehmenden Patienten hatten entweder eine Vorgeschichte von kardiovaskulären Ereignissen oder multiple Risikofaktoren für Gefäßerkrankungen, einschließlich Nierenfunktionsstörungen. Das primäre Ziel dieser Studie war es, zu belegen, dass die Zugabe von Saxagliptin zur Standardbehandlung in dieser Patientenpopulation die Inzidenz von schweren kardiovaskulären Ereignissen im Vergleich zu Placebo nicht signifikant erhöht. Perfusion 03/2015

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Kein erhöhtes Hospitalisierungsrisiko aufgrund von Herzinsuffizienz unter DPP-4-Inhibitoren

In der SAVOR-Studie wurde der primäre Sicherheitsendpunkt erreicht. Dieser zeigte, dass Saxagliptin im Vergleich zu Placebo das Risiko für den kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulär bedingtem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt oder nicht tödlichem ischämischem Schlaganfall, wenn es ergänzend zur antihyperglykämischen Standardtherapie (mit oder ohne andere Antidiabetika) verabreicht wurde, nicht erhöht (613 Patienten [7,3 %] der Saxagliptin-Gruppe gegenüber 609 Patienten [7,2 %] der Placebo-Gruppe; HR: 1,00; 95%-KI: 0,89–1,12; p-Wert für Nicht-Unterlegenheit: p<0,001; pWert für Überlegenheit p=0,99). Der sekundäre kombinierte Endpunkt aus nicht tödlichem Myokardinfarkt, kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem ischämischem Schlaganfall und Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder koronarer Revaskularisierung war in beiden Gruppen ausgewogen (HR: 1,02; 95% KI: 0,94, 1,11; nominal p=0,66), allerdings trat bei der Saxagliptin-Gruppe eine um 27 % höhere Hospitalisierungsrate aufgrund von Herzinsuffizienz auf als unter Placebo (289 Patienten [3,5 %] versus 228 Patienten [2,8 %]; HR: 1,27; 95%-KI: 1,07–1,51]; nominal p=0,007). Dieses Ergebnis wurde von den Autoren als überraschend eingestuft: „The observation of a higher incidence of hospitalization for heart failure among patients treated with saxagliptin was unexpected and should be considered within the context of multiple testing that may have resulted in a false positive result. This finding merits further

investigation and needs to be confirmed in other ongoing studies, and a class effect should not be presumed [2].” Um die Frage nach der Ursache für das gehäufte Auftreten von Herzinsuffizienz zu beantworten, d.h. zu klären, ob es sich dabei wirklich um einen Zufallsbefund infolge des „multiple testing“ handelt oder um eine bis dato unerkannte Nebenwirkung von Saxa gliptin bzw. sogar um einen Klasseneffekt der DPP-4-Inhibitoren, wurde eine retrospektive Beobachtungsstudie durchgeführt. „Real-World“-Daten zeigen keine Unterschiede hinsichtlich des Auftretens einer Herzinsuffizienz Die „Real-World“-Studie wurde im retrospektiven, beobachtenden Design mit einer Kohorte von Erstanwendern durchgeführt. Analysiert wurden die Versicherungsdaten von Patienten mit Typ-2-Diabetes, die von August 2010 bis August 2013 in den USA stationär und ambulant ärztlich behandelt sowie ambulant durch Apotheken versorgt wurden. Sowohl die kommerziellen als auch die Medicare-Datenbanken waren Teil der Analyse. Die Analysen der Versicherungsleistungen wurden stratifiziert nach Vorhandensein oder Fehlen kardiovaskulärer Erkrankungen, definiert als mindestens eine medizinische Leistung mit einem Diagnoseschlüssel, der auf eine kardiovaskuläre Erkrankung hinweist. Die Patienten in den Vergleichsgruppen wurden anhand von demografischen und klinischen Risikofaktoren sowie einem erhöhten Hospi© Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM DIABETICUM

Saxaglitpin Saxaglitpin (Onglyza®) gehört zur Arzneimittelklasse der Inhibitoren des Enzyms DPP-4 (Dipeptidyl-Peptidase-4). DPP-4-Inhibitoren tragen zur Blutzuckersenkung bei, indem sie die Aktivität von Inkretin-Hormonen steigern. Dies führt dazu, dass mehr Insulin freigesetzt wird, wenn der Glukosespiegel erhöht ist und die Glukoseproduktion in der Leber verringert wird. Onglyza® ist bei erwachsenen Patienten ab 18 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle indiziert • als Monotherapie bei Patienten, die durch Diät und Bewegung allein nicht ausreichend kontrolliert sind und für die Metformin aufgrund von Kontraindikationen oder Unverträglichkeit ungeeignet ist, • als Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff, einem Thiazolidindion oder mit Insulin, wenn die entsprechende Monotherapie zusammen mit einer Diät und Bewegung den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert, • als Dreifachtherapie in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff, wenn diese Behandlung in Verbindung mit einer Diät und Bewegung den Blutzucker nicht ausreichend kontrolliert [4].

talisierungsrisiko aufgrund von Herzinsuffizienz mittels Propensity Score Matching zugeordnet. Saxagliptin versus Sitagliptin In den Vergleich von Saxagliptin mit Sitagliptin hinsichtlich des Hospitalisierungsrisikos wegen Herzinsuffizienz wurden mehr als 100.000 Patienten eingeschlossen. Für Patienten mit einer Vorgeschichte von kardiovaskulären Erkrankungen betrug die Hazard Ratio 0,95 (95%-KI: 0,70–1,28). Patienten ohne kardiovaskuläre Vorgeschichte wiesen eine HR von 0,99 (95%-KI: 0,56–1,75) auf. DPP-4-Inhibitoren versus Sulfonylharnstoff In den Vergleich der DPP-4-Inhibitoren gegenüber Sulfonylharnstoff wurden mehr als 200.000 Patienten einbezogen. Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte hatten gegenüber Sulfonylharnstoffen kein erhöhtes Risiko (HR 0,95: 95%KI: 0,78–1,15). Bei Patienten ohne eine entsprechende Krankheitsvorgeschichte war eine Behandlung mit DPP-4-Inhibitoren im Vergleich zu Perfusion 03/2015

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einer Sulfonylharnstoff-Therapie mit einem statistisch signifikant (p=0,013) geringeren Hospitalisierungsrisiko aufgrund von Herzinsuffizienz assoziiert (HR 0,59: 95%-KI: 0,38–0,89). ((hier 1 LZ)) Die sekundären Endpunkte dieser retrospektiven Beobachtungsstudie schlossen Hospitalisierung aufgrund von akutem Myokardinfarkt, Schlaganfall, instabile Angina pectoris, koronare Revaskularisierung sowie eine Kombination aller Ergebnisse, einschließlich Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, ein. Die Ergebnisse dazu stehen im Einklang mit den primären Studienresultaten. Fazit Mit dem Ergebnis der „Real-World“Studie scheint nun sowohl eine bislang unerkannte Nebenwirkung von Saxa gliptin als auch ein Klasseneffekt der DPP-4-Inhibitoren als Ursache für die erhöhte Hospitalisierungsrate wegen Herzinsuffizienz in der SAVOR-Studie ausgeschlossen zu sein. Dennoch muss berücksichtigt werden, dass retrospektive Studien auf Basis von Datenbanken der Versicherungsleistungen inhärente Limitationen haben können und die Resultate aufgrund des retrospekti-

ven, nicht randomisierten Designs und möglicherweise unvollständiger oder falscher Versicherungsdaten verzerrt sein können. Für die endgültige Klärung der „Herzinsuffizienzfrage“ unter der Therapie mit DPP-4-Hemmern sollten daher die Resultate von länger laufenden, prospektiven, randomisierten Outcome-Studien mit kardiovaskulären Endpunkten abgewartet werden. Bis dahin sollte Saxagliptin bei Patienten, die Risikofaktoren für Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz aufweisen, wie z.B. eine anamnestisch bekannte Herzinsuffizienz oder eine mittelschwere bis schwere Nierenfunktionsstörung, nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Der Hersteller AstraZeneca sieht sich der Patientensicherheit verpflichtet und wird weiterhin mit den Zulassungsbehörden zusammenarbeiten, um zu gewährleisten, dass die Ergebnisse der SAVOR-Studie in geeigneter Weise in der Fachinformation mitgeteilt werden. Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Fu AZ et al. Observational analysis comparison of the risk of hospitalization for heart failure between DPP-4 inhibitors vs. sulfonylureas and with saxagliptin vs. sitagliptin. Präsentiert im Rahmen des 75. Kongresses der American Diabetes Association (ADA) in Boston, 5.–9. Juni 2015; Poster #164-LB 2 Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013;369:1317-1326 3 U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research: Guidance for industry. Diabetes mellitus: evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. 2008. http://www.fda.gov/downloads/ Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf 4 Fachinformation Onglyza®, Stand: Oktober 2014 © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM ANTIHYPERTENSIVUM

Bereits für sich genommen sind Typ2-Diabetiker als kardiovaskuläre Risikopatienten einzustufen. Kommt noch eine begleitende arteriellen Hypertonie ins Spiel, ist die Prognose dieser Patienten umso schlechter. Entscheidend für die Prognose ist dann eine konsequente Blutdruckeinstellung. Aktuelle Ergebnisse aus der ADVANCE-ON-Studie zeigen, dass sich auf diese Weise über 10 Jahre hinweg sowohl die kardiovaskuläre als auch die Gesamtmortalität beträchtlich reduzieren lässt. Leitlinien empfehlen Kombinationstherapie Obwohl das große Gefahrenpotenzial der Kombination aus Typ-2-Diabetes und Hypertonie hinlänglich bekannt ist, ist eine suffiziente Blutdruckeinstellung bei solchen Patienten immer noch eher die Ausnahme als die Regel. Beispielhaft zeigt dies das deutsche TARGET-Register, in dem nur bei 127 von 784 hypertonen Typ-2-Diabetikern der Blutdruck unter Kontrolle war. Daher ist dringend eine bessere Leitlinien-Adhärenz erforderlich. So wird in der ESC-Leitlinie zum Typ-2-Diabetes [1] ein Blutdruck-Zielwert von <140/85 mmHg ausgegeben. Ebenso wie in der gemeinsamen Hypertonie-

Typ-2-Diabetes und Hypertonie: Kombinierte Blutdrucksenkung ist langfristig effektiv Leitlinie der ESH und ESC [2] wird bei diesen Risikopatienten von Anfang an die Verordnung einer antihypertonen Kombinationstherapie empfohlen. ADVANCE-ON: Überzeugende 10-Jahres-Daten Gute Erfahrungen mit einer derartigen Vorgehensweise wurden in der ADVANCE-Studie [3] mit 11.140 hypertonen Typ-2-Diabetikern gesammelt. Vor dem Hintergrund einer bereits etablierten Therapie führte die zusätzliche Gabe einer Fixkombination, bestehend aus dem ACE-Hemmer Perindopril und dem Thiazid-Analogon Indapamid (BiPreterax®N), nach im Mittel 4 Jahren zu einer weiteren Blutdrucksenkung um –5,6/–2,2 mmHg auf 134,7/74,8 mmHg. Bereits dieser relativ geringe Unterschied machte sich bezahlt in Form einer jeweils signifikanten Reduktion der Gesamtmortalität um 14 % (p=0,025), der kardiovaskulä-

Nachhaltige signifikante Senkung der Gesamtmortalität nach 10 Jahren

ren Sterblichkeit um 18 % (p=0,027), schwerer makro- und mikrovaskulärer Ereignisse um 9 % (p=0,041), koronarer Ereignisse um 14 % (p=0,02) und nicht zuletzt renaler Ereignisse um 21 % (p<0,01). Noch bemerkenswerter sind die aktuellen Ergebnisse aus der ADVANCEON-Studie [4], in der 8.494 Teilnehmer aus der ursprünglichen ADVANCEStudie über weitere 6 Jahre nachbeobachtet wurden. In dieser offenen Studienphase konnten die Prüfärzte die weitere antihypertone Therapie frei auswählen. Im Ergebnis hatte sich nach 10 Jahren der Blutdruck in der früheren Perindopril/Indapamid- und Placebogruppe fast vollständig auf je ca. 137/75 mmHg angeglichen. Dennoch zeigte sich für die zunächst mit der Perindopril/Indapamid-Kombination behandelten Patienten immer noch eine signifikant um 9 % (p=0,03) bzw. 12 % (p=0,04) geringere Gesamt- und kardiovaskuläre Mortalität (Abb. 1a und b).

Nachhaltige signifikante Senkung der kardiovaskulären Mortalität nach 10 Jahren

Abbildung 1: Ergebnis der ADVANCE-ON-Studie: Bei hypertonen Typ-2-Diabetikern, die mit der Perindopril/Indapamid-Kombination (BiPreterax®N) behandelt wurden, zeigte sich über ein Follow-up von 10 Jahren eine signifikante Reduktion der Gesamt- (a) und kardiovaskulären Mortalität (b) [4]. Perfusion 03/2015

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FORUM ANTIHYPERTENSIVUM

Auf die richtige Kombination achten Damit haben sich die Vorteile der zusätzlichen Blutdrucksenkung aus ADVANCE auch langfristig in einer besseren Prognose niedergeschlagen. Zu dem Ergebnis beigetragen haben dürfte aber auch die leitliniengerechte Blutdruckeinstellung in beiden ADVANCE-ON-Gruppen. Eine weitere Erklärung ist in den substanzspezifischen Eigenschaften von Perindopril und Indapamid zu sehen. So handelt es sich bei Perindopril um einen langwirksamen ACE-Hemmer mit 24-StundenWirkung, für den z.B. protektive Effekte auf die Niere dokumentiert sind. Zugleich ist Indapamid ein spezifisches, gefäßaktives, aber stoffwechselneutrales Diuretikum, das sich klar von anderen Thiazid-Diuretika abhebt. Eine adäquate Blutdruckkontrolle ist – so auch die Lehre aus ADVANCE

MITTEILUNGEN Reisetipps für Menschen mit Typ-1-Diabetes Ob Transport und Lagerung von Insulin oder Besonderheiten der Landesküche – eine Urlaubsreise stellt Menschen mit Diabetes oft vor eine besondere Herausforderung. Unterstützung bei der individuellen Reiseplanung gibt das Zusatzmodul „Diabetes und Reisen“ des strukturierten Schulungsprogramms PRIMAS für Erwachsene mit Typ-1-Diabetes. Das zertifizierte Gruppenschulungsprogramm für Menschen mit Typ-1-Diabetes wurde vom Forschungsinstitut der Diabetes-Akademie Bad Mergentheim mit Unterstützung der BerlinChemie AG entwickelt. Das Modul „Diabetes und Reisen“ behandelt

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(-ON) – die bei Weitem wichtigste Maßnahme zur Verminderung kardiovaskulärer und renaler Ereignisse sowie der Gesamtmortalität. Noch konsequenter sollte daher künftig das Erreichen eines Zielblutdrucks <140/85 mmHg verfolgt werden. Ganz generell sollten dabei ACE-Hermmer den AT1-Blockern vorgezogen werden, für die eine signifikante Senkung der Gesamtmortalität nicht sicher belegt ist. Ebenso sollte in Kombinationen bevorzugt Indapamid als Diuretikum anstelle von HCT eingesetzt werden. Bei den Kalziumantagonisten weist wiederum Amlodipin die beste Datenlage auf. Dr. Michael Lohmann, Limburg Literatur

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on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2013;34:3035-3087 2 Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013;31:1281-1357 3 Patel A et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:829-840 4 Zoungas S, Chalmers J, Neal B et al. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2014;371:1392-1406

1 Rydén L, Grant PJ, Anker SD et al. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force

Quelle: Symposium „Arterielle Hypertonie – zeitgerecht therapieren“, Servier Deutschland GmbH, DGIM-Kongress, Mannheim, 18. April 2015

Themen wie Transport und Lagerung von Insulin, Therapieanpassung bei Zeitumstellung und das Verhalten in Notfallsituationen. Das Schulungsmodul sowie alle weiteren PRIMAS-Materialien können beim Kirchheim-Verlag bestellt werden (www.kirchheim-shop.de; Diabetes und Reisen – KI 42015).

Liprolog® 200 Einheiten/ml KwikPen™, das erste kurz wirksame Insulinanalogon in höherer Konzentration. Der Patient injiziert sich die gleiche Dosis wie bisher, nur im halben Volumen. Dadurch verlängert sich die Nutzungszeit – vor allem auf längeren Reisen ein besonderer Vorteil. Mit der Broschüre „Reiselust und Insulinpflicht“ der Berlin-Chemie AG erhalten Patienten umfassende Informationen zur Reisevorbereitung und zum Verhalten am Urlaubsort. Checklisten für das Packen von Koffer und Handgepäck, Tipps für ein sicheres Abschätzen von Kohlehydrateinheiten der Urlaubsküche sowie ein Sprachlexikon mit übersetzten Diabetesfachbegriffen in Sprachen beliebter Urlaubsländer sind Teil des Informationsangebotes. Die kostenlose Broschüre kann über den Außendienst der Berlin-Chemie AG angefordert werden. E. W.

Broschüre hilft beim Kofferpacken Gerade bei der Mitnahme von Insulinen und weiterem Zubehör müssen Menschen mit Diabetes viele Faktoren beachten. Insulin ist zum Beispiel sehr temperaturempfindlich: Es sollte bei Temperaturen von maximal 25°C transportiert und so schnell wie möglich wieder auf 2–8°C gekühlt werden. Für Reisen eignen sich besonders Insuline, die genügend Insulineinheiten pro ml bereitstellen, z.B. das neue

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FORUM ANTITHROMBOTICUM

Antidot Idarucizumab hebt Antikoagulation unter Dabigatran innerhalb weniger Minuten auf

In der Praxis haben die neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK), zu denen auch Dabigatran, der aktive Wirkstoff in Pradaxa®, gehört, gegenüber den Vitamin-K-Antagonisten (VKA) Phenprocoumon und Warfarin zahlreiche Vorteile. Dem wird aber immer wieder entgegengehalten, dass es kein spezifisches Antidot gibt, um die Antikoagulation mit einem NOAK im Notfall abrupt und unverzüglich zu antagonisieren, während sich die Wirkung der VKA durch die Verabreichung von Vitamin K, Prothrombin-Komplexkonzentrat (PPSB) oder ggf. auch durch gefrorenes Frischplasma (FFP) aufheben lässt. Diese Vorbehalte hinsichtlich der Sicherheit von mit Dabigatran antikoagulierten Patienten bei einem hämorrhagischen Schlaganfall, Unfalltrauma oder einer Notoperation könnten mit der Zulassung des Dabigatranspezifischen Antidots Idarucizumab vielleicht bald entkräftet werden. Bevorzugter Zulassungsstaus Idarucizumab ist ein vollständig humanisiertes Antikörper-Fragment (Fab), das spezifisch nur an Dabigatran-Moleküle bindet und deren antikoagulatorischen Effekt aufhebt, ohne dabei in die Gerinnungskaskade einzugreifen. Boehringer Ingelheim hat im März 2015 bei der US-amerikanischen FDA, der europäischen Zulassungsbehörde EMA und bei Health Canada die Zulassung von Idarucizumab in einem beschleunigten Prüfverfahren zum Einsatz bei Patienten beantragt, die dringend eine Aufhebung des Dabigatran-induzierten Effekts benötigen [1]. Aufgrund der hohen Bedeutung für die Perfusion 03/2015

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Behörden erhielt das Präparat einen bevorzugten Zulassungsstatus. Die FDA hat Idarucizumab als „bahnbrechende Therapie“ („breakthrough therapy“) eingestuft und den „Orphan Drug“Status zuerkannt [2]. Idarucizumab ist das erste und derzeit einzige spezifische Antidot für ein NOAK, das für die Zulassung eingereicht wurde. Sofortige, vollständige und anhaltende Aufhebung der Antikoagulation Die Zulassungsanträge basieren auf den Ergebnissen klinischer Studien mit gesunden Probanden sowie mit älteren Patienten und solchen mit beeinträchtigter Nierenfunktion. Diese Daten zeigen, dass eine 5-minütige Infusion mit Idarucizumab (>2 g) zur sofortigen, vollständigen und anhaltenden Aufhebung des Dabigatran-induzierten Effekts führte. Dabei wurden keine klinisch relevanten Nebenwirkungen oder eine Überaktivierung der Blutgerinnung (z.B. prothrombotischer Effekt) dokumentiert [3, 4, 5]. Die Anträge enthalten auch erste Daten der aktuell laufenden Phase-III-Studie RE-VERSE AD™, die die Wirkung von Idarucizumab bei mit Dabigatran behandelten Patienten in Notfallsituationen evaluiert und an der Notaufnahmen in 38 Ländern beteiligt sind [6, 7, 8]. Das Design dieser offenen, nicht placebokontrollierten Studie wurde so angelegt, dass auch Schwerstkranke oder -verletzte (z.B. Patienten mit Sepsis oder schweren intrakraniellen Blutungen), die dringend eine notfallbedingte Aufhebung der Dabigatraninduzierten Gerinnungshemmung

benötigen, eingeschlossen werden können [6]. Die für die Interimsanalyse ausgewerteten ersten 90 Patienten wurden in 2 Gruppen unterteilt: • Gruppe A: 51 Patienten mit unkontrollierten oder lebensbedrohlichen Blutungskomplikationen wie intrakranieller Blutung oder schwerem Trauma nach einem Verkehrsunfall • Gruppe B: 39 Patienten, die eine Notoperation oder -intervention benötigen, wie z.B. bei einem offenen Knochenbruch nach einem Sturz, für die eine normale Blutgerinnung (Hämostase) erforderlich ist Die Patienten erhielten im Abstand von nicht mehr als 15 Minuten 5 g Idarucizumab in Form von 2 Kursinfusionen zu je 2,5 g i.v. Nach Verabreichen des ersten Idarucizumab-Bolus wurde Blut entnommen und der Grad der Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung mittels verschiedener Labortests (z.B. verdünnte Thrombinzeit [dTT] und die Ecarin Clotting Time [ECT]) analysiert. Jeweils 10 und 30 Minuten sowie 1, 2, 4, 12 und 24 Stunden nach der zweiten Injektion wurde der Test wiederholt [6]. Primärer Endpunkt der Studie ist der maximale Grad der Aufhebung der Dabigatran-induzierten Gerinnungshemmung binnen 4 Stunden nach Verabreichen von 5 g Idarucizumab [6]. Sekundäre Endpunkte sind der Anteil der Patienten, die innerhalb von 4 Stunden eine vollständige Normalisierung der dTT- und ECT-Werte zeigen, die Reduktion der Konzentration von freiem Dabigatran und das durch den behandelnden Arzt erhobene klinische Outcome. Letzteres beinhaltet bei Patienten der Gruppe A Ausmaß und © Verlag PERFUSION GmbH

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Schwere der Blutung sowie die hämodynamische Stabilität. Bei Patienten der Gruppe B wurde die Hämostase eingeteilt in „normal“ oder „wenig“, „mäßig“ oder „stark abnorm“. Die Resultate bei 81 dieser Patienten mit erhöhten Antikoagulationswerten (mittels ECT gemessen) zeigen [7]: • Der primäre Endpunkt der Studie, die maximale Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung von Dabigatran, wurde bei allen Patienten vollständig erreicht. • Die vollständige Effektaufhebung wurde innerhalb von wenigen Minuten nach dem Verabreichen der ersten Idarucizumab-Dosis mit Ausnahme eines Patienten bei allen Patienten festgestellt. • Nach 4 und 12 Stunden zeigten Laboranalysen bei fast 90 % aller Patienten normale Gerinnungswerte. • Bei 92 % der Patienten, die eine Notfalloperation oder Intervention benötigten, wurde eine normale Blutgerinnung (Hämostase) nachgewiesen. • Es gab keinen Hinweis auf einen prothrombotischen Effekt durch die Verabreichung von Idarucizumab. • Bei 5 Patienten traten thrombotische Ereignisse auf. Die Antikoagulationstherapie war bei keinem dieser Patienten zum Zeitpunkt des Ereignisses wieder aufgenommen worden. • Insgesamt verstarben jedoch 18 Patienten, davon davon 9 in den ersten 96 Stunden nach der Gabe von Idarucizumab. Innerhalb der ersten 4 Tage nach Studieneinschluss schien die Todesursache in Zusammenhang mit dem ursprünglichen Notfall zu stehen. Alle übrigen Ereignisse waren offenbar durch Begleiterkrankungen begründet. Es gab keinerlei Hinweis auf einen direkten Zusammenhang mit der Gabe von Idarucizumab [7, 8]. Aufgrund der bei dieser Interimsanalyse festgestellten schnellen Normalisierung der Blutgerinnung durch Idarucizumab rechnet der Hersteller Boehringer-Ingelheim mit einer baldiPerfusion 03/2015

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gen Zulassung des Dabigatran-spezifischen Antidots. Brigitte Söllner, Erlangen Literatur 1 Boehringer Ingelheim Press Release – 03 March 2015. Boehringer Ingelheim submits applications for approval of idarucizumab, specific reversal agent to dabigatran etexilate (Pradaxa®), to EMA, FDA and Health Canada. http://www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/ press_releases/2015/03_march_2015_dabigatranetexilate.html. 2 Boehringer Ingelheim Press Release – 30 June 2014. U.S. FDA grants Breakthrough Therapy Designation to Pradaxa® (dabigatran etexilate) specific investigational antidote. http://www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/press_releases/2014/30_june_2014_dabigatranetexilate.html. 3 Glund S, Moschetti V, Norris S et al. A randomised study in healthy volunteers to investigate the safety, tolerability and pharmacokinetics of idarucizumab, a specific antidote to dabigatran. Thromb Haemost 2015;113:943-951 4 Glund S, Stangier J, Schmohl M et al. Safety, tolerability, and efficacy of idarucizumab for the reversal of the anticoagulant effect of dabigatran in healthy male volunteers: a randomised, placebo-controlled, double-blind phase 1 trial. The Lancet. http://dx.doi.org/10.1016/S01406736(15)60732-2 5 Glund S. et al. Idarucizumab, a specific antidote for dabigatran: immediate, complete and sustained reversal of dabigatran induced anticoagulation in elderly and renally impaired subjects. Oral presentation at the 56th American Society of Hematology Annual Meeting & Exposition, San Francisco, USA, 8 December 2014. Blood 2014; 124: Abstract 344 6 Pollack CV, Reilly PA, Bernstein R et al. Design and rationale for RE-VERSE AD: A phase 3 study of idarucizumab, a specific reversal agent for dabigatran. Thromb Haemost 2015;114:198-205 7 Pollack CV, Reilly PA, Eikelboom J et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMoa1502000 8 Pollack CV. Initial results of the REVERSE AD trial: idarucizumab reverses the anticoagulant effects of dabigatran in patients in an emergency setting of major bleeding, urgent surgery, or interventions. Oral presentation on Monday 22 June 2015 at the International Society of Thrombosis and Haemostasis 2015 Congress, Toronto, Canada

MITTEILUNGEN

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Kardioteam: Schulungen zur Verbesserung der Therapietreue mit Gerinnungshemmern Mit der neuen Fortbildungsreihe „Kardioteam“ möchten der Bundesverband Niedergelassener Kardiologen e. V. (BNK) und Boehringer Ingelheim die Therapietreue und damit die Sicherheit in der Schlaganfallprävention stärken. Die Schulung hilft Ärzten und Medizinischen Fachangestellten, einheitliche Praxisabläufe in der gerinnungshemmenden Therapie zu sichern und Patienten verständlich über ihre Krankheit und Behandlung aufzuklären. Das gemeinsame Ziel: Ärzte entlasten, Patienten einbinden und so den Behandlungserfolg in der gerinnungshemmenden Therapie erhöhen. Menschen mit Vorhofflimmern haben ein bis zu fünffach erhöhtes Schlaganfallrisiko. Neue Antikoagulanzien und verbesserte Verfahren haben die Behandlungsmöglichkeiten für diese Patienten in den vergangenen Jahren beträchtlich erweitert. Ausschlaggebend für den Behandlungserfolg sind aber die richtige Anwendung und Therapietreue. Eine Schlüsselrolle hierfür spielen Schulungen. Denn gut informierte Patienten und ein Team, das fit in der Aufklärung und den Praxisabläufen ist, können die Antikoagulation noch sicherer und erfolgreicher machen. Darauf zielt die neue, dialogorientierte Fortbildungsreihe Kardioteam ab. In Deutschland gibt es in diesem Jahr insgesamt 6 Kardioteam-Fortbildungen für Ärzte und Medizinische Fachangestellte. Im Anschluss an die Schulung bilden die Praxisteams ihre Patienten weiter und tragen so zu mehr Sicherheit durch Therapietreue in der Schlaganfallprävention bei. Die Fortbildungsveranstaltungen sind CME-zertifiziert und sollen längerfristig im Rahmen von Disease-Management-Programmen (DMP) anerkannt werden. Weitere Informationen unter https://www.bnk. de/aktuelles/termine. F. S. © Verlag PERFUSION GmbH

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IDegLira – eine neue Therapieoption zur Optimierung der Behandlung des Typ-2-Diabetes Seit dem 1. Mai 2015 steht Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mit IDegLira (Xultophy®) erstmals eine Fixkombination aus einem Basalinsulin (Insulin degludec, Tresiba®) und einem GLP1-Analogon (Liraglutid, Victoza®) in einem einzigen Pen zur einmal täglichen Gabe zur Verfügung [1]. IDegLira ist eine neue Therapieform und hat das Potenzial, bisherige Zielkonflikte in der Behandlung des Typ-2-Diabetes zu minimieren. So senkte IDegLira in Kombination mit Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und unzureichender Blutzuckereinstellung unter Basalinsulin (20–40 Einheiten) in Kombination mit oralen Antidiabetika nicht nur den HbA1c-Wert, sondern führte bei einem mit Insulin degludec vergleichbaren Hypoglykämierisiko gleichzeitig zu einer Gewichtsabnahme [2]. IDegLira kann Typ-2-Diabikern damit eine Optimierung ihrer Therapie ermöglichen.

Einfach anzuwendende Fixkombination für die Therapieintensivierung Die Sorge der Patienten vor einer Gewichtszunahme sowie das potenziell erhöhte Risiko für Hypoglykämien sind häufig eine Hürde für die erforderliche Intensivierung der Therapie. Für Typ2-Diabetiker, die unter Basalinsulin in Kombination mit oralen Antidiabetika keine ausreichende glykämische Kontrolle erreichen, bestand deshalb Bedarf an einer neuen Therapieform, die eine effektive glykämische Kontrolle bei einem möglichst geringen Risiko für Hypoglykämien ermöglicht, ohne dabei zu einer Gewichtszunahme zu führen. Da ein durch die Intensivierung bedingtes komplexeres Therapieregime nicht für jeden Patienten geeignet ist, sollte die Therapieform auch möglichst einfach in der Anwendung sein.

IDegLira kombiniert das lang wirkende Basalinsulin Insulin degludec (100 Einheiten/ml) mit dem GLP-1-Analogon Liraglutid (3,6 mg/ml) und damit die Effekte beider Komponenten auf die glykämische Kontrolle: die Senkung der Nüchternplasmaglukose durch das Basalinsulin und die potente postprandiale Wirkung und gewichtsreduzierenden Effekte des GLP-1-Analogons [3]. Die Fixkombination wird per Pen nur einmal täglich verabreicht. Optimierung der Behandlung Die Wirksamkeit und Sicherheit von IDegLira wurden im multinationalen Phase-III-Studienprogramm DUAL™ untersucht, das unter anderem 2 randomisierte Treat-to-target-Studien der Phase IIIa mit mehr als 2.000 teilnehmenden Typ-2-Diabetikern umfasst [2, 4]. Die zulassungsrelevante Studie

Abbildung 1: Ergebnis der Studie DUAL™ II, die die Fixkombination IDegLira (Xultophy®) mit Insulin degludec (max. 50 Einheiten) in Kombination mit Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes verglich, die unter einer Basalinsulintherapie (20–40 Einheiten) in Kombination mit oralen Antidiabetika (Metformin ± Sulfonylharnstoff) unzureichend eingestellt waren. Unter der Behandlung mit der Fixkombination IDegLira kam es am Ende der Studie (EOT) zu einer durchschnittlichen HbA1c-Reduktion von 1,9 % (a) sowie zu einer Gewichtsabnahme um 2,7 kg (b) gegenüber Baseline [2]. Perfusion 03/2015

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DUAL™ II [2] verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von IDegLira und Insulin degludec 1× täglich als Zusatztherapie zu Metformin bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes, die unter Basalinsulin (20–40 Einheiten) in Kombination mit Metformin mit oder ohne Sulfonylharnstoff/Glinide unzureichend eingestellt waren. IDegLira senkte den HbA1c-Wert im Vergleich zu Insulin degludec mit einer erlaubten Maximaldosis von 50 Einheiten signifikant um 1,9 % gegenüber dem Ausgangswert (Abb. 1a). Dabei erreichten 60 % der Patienten einen HbA1c-Wert <7,0 %, während es unter Insulin degludec mit einer maximalen Dosis von 50 Einheiten 23 % waren. Außerdem wirkte sich die Fixkombination reduzierend auf das Körpergewicht der Studienteilnehmer aus: Unter IDegLira verringerte sich das Körpergewicht signifikant um durchschnittlich 2,7 kg gegenüber dem Ausgangswert, während es bei Insulin degludec zu keiner Gewichtsabnahme kam (p<0,0001) (Abb. 1b). Das Risiko für Hypoglykämien war bei einer besseren glykämischen Kontrolle vergleichbar mit dem von Insulin degludec (24 % unter IDegLira vs. 25 % unter Insulin degludec) [2]. IDegLira war insgesamt gut verträglich. Die Inzidenz gastrointestinaler Nebenwirkungen wie Übelkeit und Diarrhö betrug 6,5 % unter IDegLira und 3,5 % unter Insulin degludec [2]. Fazit für die Praxis In der Praxis erreichen bisher leider weniger als die Hälfte aller Patienten mit Typ-2-Diabetes mit Basalinsulin einen HbA1c-Wert von weniger als 7 % [5]. Probleme können sich durch das Ausbleiben der glykämischen Kontrolle und das damit möglicherweise langfristig erhöhte Risiko für makro- und mikrovaskuläre Folgeerkrankungen oder durch eigenmächtige Anpassungen der Insulindosis des Patienten aus Angst vor Hypoglykämien oder einer Gewichtszunahme ergeben [6, 7]. StuPerfusion 03/2015

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dien und Praxiserfahrung zeigen, dass IDegLira das Potenzial hat, die Zielkonflikte zwischen Blutzuckerkontrolle, Hypoglykämierisiko und Gewichtszunahme zu minimieren. Hinzu kommt die einfache Gabe in nur einem Pen einmal täglich, die in Verbindung mit der Möglichkeit einer für den Patienten unmittelbar spürbaren Gewichtsabnahme positive Effekte auf die Therapieadhärenz haben kann. IDegLira ist als vorgefüllter Pen mit 100 Einheiten Insulin degludec/ml + 3,6 mg/ml Liraglutid erhältlich. Die Dosierung erfolgt in Dosisschritten: Ein Dosisschritt enthält 1 Einheit Insulin degludec und 0,036 mg Liraglutid. Die Dosierung ist in 1er-Schritten bis zu maximal 50 Einheiten Insulin degludec + 1,8 mg Liraglutid pro Injektion möglich [1]. IDegLira wird unabhängig von den Mahlzeiten, vorzugsweise jeden Tag zur gleichen Tageszeit, verabreicht. Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Fachinformation Xultophy®, Stand: September 2014 2 Buse JB et al. Diabetes Care 2014;37: 2926-2933 3 Kumar A, Expert OpinBiolTher2014; 14:869-878 4 Gough S et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:885-893 5 Giugliano D et al. Diabetes Care 2011; 34:510-517 6 Stratton IM et al. Br Med J 2000;321:405412 7 Leiter LA et al. Can J Diabetes 2005;29: 186-192

MITTEILUNGEN

Novo Nordisk stellt Vertrieb des Basalinsulins Tresiba® in Deutschland Ende September ein Novo Nordisk wird den Vertrieb seines innovativen Basalinsulins Insulin degludec (Tresiba®) in Deutschland Ende September 2015 einstellen. Danach kann Tresiba® nur noch über internationale Apotheken bestellt werden. Das Unternehmen reagiert damit auf das Ergebnis des AMNOG-Prozesses zu dem Diabetesmedikament, der jetzt mit der Entscheidung der Schiedsstelle abgeschlossen wurde. Das Sicherheitsprofil von Tresiba® ist unverändert positiv. „Wir bedauern diesen Schritt sehr“, sagt die deutsche Geschäftsführerin Krisja Vermeylen: „Wir sehen uns durch den Spruch der Schiedsstelle dazu gezwungen, der im Wesentlichen den Forderungen des GKV-Spitzenverbands entspricht und den künftigen Listenpreis auf die Höhe der Kosten einer Therapie mit Humaninsulin festgesetzt hat.“ Es wäre wirtschaftlich nicht tragbar für Novo Nordisk, Tresiba® zu diesem Preis im deutschen Markt weiter zur Verfügung zu stellen. Die rund 40.000 Patienten, die in Deutschland mit Tresiba® behandelt werden, sollten ihren Arzt kontaktieren und mit diesem die Umstellung auf ein anderes Basalinsulin besprechen. F. S.

Quelle: Pressekonferenz „Xultophy®: Neue Option in der Therapie des Typ 2 Diabetes“, Frankfurt, 14. April 2015. Veranstalter: Novo Nordisk Pharma GmbH, Mainz © Verlag PERFUSION GmbH

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KONGRESSE Behandlung der Mitralinsuffizienz bei Hochrisikopatienten Auf dem 3. Deutschen Heart Failure Meeting diskutierten Experten in Frankfurt am Main über die Indikationen, Bildgebung und Nachsorge bei Patienten mit Herz- und Mitralinsuffizienz. Die wichtigsten Konferenzpunkte haben wir für Sie zusammengefasst. Umfassende Diagnostik Symptome wie Luftnot bereits nach 10 Metern Fußweg, ein schneller und flatternder Herzschlag oder übermäßige Wassereinlagerungen stellen die hauptsächlichen Beschwerden bei Herz- und Mitralinsuffizienz dar. Zur Diagnose und Prüfung des Schweregrades der Mitralinsuffizienz bieten sich sowohl die transthorakale als auch die transösophageale Echokardiographie an. Um eine stenosierende koronare Herzerkrankung auszuschließen, empfiehlt sich eine vorhergehende Herzkatheteruntersuchung. Des Weiteren gelten laborchemische Parameter wie das bei Herzinsuffizienz erhöhte BNP/NT-pro-BNP und die NYHAKlassifikationen als wegweisend in Bezug auf Schweregrad und Prognose der MI. Zusätzlich messen Untersuchungen wie der 6-Minuten-Gehtest oder eine Spiroergometrie die Belastbarkeit vor und nach dem Eingriff. Clipping als minimalinvasive Therapieoption Bei Patienten mit operabler und schwerer Mitralinsuffizienz (MI) gilt die chirurgische Rekonstruktion der Mitralklappe mit dem Carpentier-Ring als optimale Behandlungsoption. Für eine Vielzahl dieser Patienten bietet ein operativer Eingriff jedoch keine realistische Option. Besonders ältere Patienten und solche mit schwerer Perfusion 03/2015

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Mit dem MitraClip® werden die beiden Segel der Mitralklappe aneinander fixiert. Dadurch wird eine große undichte Mitralklappe in zwei kleinere Öffnungen unterteilt, die einen Rückfluss des Blutes während der Systole verhindern, gleichzeitig aber die Füllung der Herzkammer in der Systole nicht behindern (© Abbott).

Linksherzinsuffizienz oder maßgebenden Begleiterkrankungen wie Kardiomyopathien werden zu über 50 % nicht operiert. In diesen Fällen bietet die kathetergestützte Mitralklappenrekonstruktion mit dem MitraClip® als bisher einziges Verfahren die Möglichkeit, gleichzeitig für eine sichere Verbindung von posteriorem und anteriorem Mitralsegel sowie für eine Raffung des Mitralrings zu sorgen. Gute Erfahrungen mit dem MitraClip® Nach aktueller Studienlage trägt die MitraClip®-Therapie als erste interventionelle Behandlungsmethode dazu bei, Hochrisikopatienten mit funktioneller MI sowie stark eingeschränkter Funktion des linken Ventrikels effektiv zu behandeln. Außerdem profitieren auch Patienten im fortgeschrittenen Alter mit degenerativer Mitralklappeninsuffizienz von einer wirksamen Behandlung. Daten der EVEREST-II-Studie zeigen, dass sich beide Patientengruppen nach einem Clipping um eine NYHA-Klasse verbessern und die Belastbarkeit direkt nach dem Eingriff deutlich zunimmt. Nichtsdestotrotz steht die klinische Entwicklung der Therapie noch am Anfang, weshalb mit fortschreitender Erfahrung weitere Verbesserungen der

Behandlungsergebnisse zu erwarten sind. Bestehende Resultate sowie Empfehlungen der AGIK und der ALKK bilden dabei die Grundlage für zukünftige Behandlungen einer MI mit dem MitraClip®. Im Einzelfall müssen Chirurg und interventionell tätiger Kardiologe gemeinsam entscheiden, welches Verfahren mehr Erfolg verspricht, so das Résümé der Experten. Auf keinen Fall sollte man die Chance auf eine Klappenrekonstruktion durch das Einsetzen des MitraClip® zerstören. Nachsorge Da zurzeit keine offiziellen Leitlinien für die Nachsorge von MitraClip®Patienten vorliegen, gelten hier Empfehlungen aus den EVEREST-Studien als wegweisend. Darin empfiehlt sich bei Betroffenen ohne weitere Indikationen für therapeutische Antikoagulation eine Therapie mit Plättchenhemmern für mindestens 6 Monate. Liegt eine derartige Indikation vor, bietet sich eine Kombinationstherapie aus Gerinnungs- und Blutplättchenhemmern an. Außerdem spielt auch bei der Nachsorge ein ganzheitlicher Ansatz eine wichtige Rolle, in dem Hausarzt, niedergelassener und interventioneller Kardiologe gemeinsam für das Wohl des Patienten arbeiten. Fabian Sandner, Nürnberg © Verlag PERFUSION GmbH

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25 Jahre Innovation: Blutzuckermesssysteme OneTouch® Seit 25 Jahren unterstützen die innovativen Blutzuckermesssysteme der Marke OneTouch® Ärzte, Diabetesberaterinnen und Patienten in ihrem Diabetesmanagement. „Unser Antrieb ist, mit unseren Produktinnovationen dazu beizutragen, die Einschränkungen von Menschen mit Diabetes zu minimieren und so ihre Lebensqualität zu erhalten“, erklärte Andreas Biebl, Geschäftsführer von LifeScan. Gemeinsam mit Dr. Klaus Funke, Facharzt für Innere Medizin, Subspezialist für Nephrologie und Diabetologe (DDG), und seiner langjährigen Diabetesberaterin Gisela Müller, beide Potsdam, blickte das zu Johnson & Johnson Medical gehörende Unternehmen anlässlich des 50. Diabeteskongresses der Deutschen Diabetes Gesellschaft auf seine jahrzehntelange Entwicklung zurück. Das erste Blutzuckermessgerät der Marke OneTouch® brachte LifeScan im Jahr der Wende 1989 auf den deutschen Markt. Nicht nur für Funke ein besonderes Jahr, in dem der Diabetologe aus Potsdam auch erstmals mit Blutzuckermessgeräten in Kontakt kam. „Die ersten Geräte waren noch riesengroß und für die Betreuung von Patienten eigentlich ungeeignet.“ Auch seine Diabetesberaterin Müller erinnert sich noch gut an die Zeiten, als die Blutzuckermessungen noch ausschließlich in Praxen oder Kliniken durchgeführt wurden: „Damals haben wir gemeinsam mit den Ärzten die Therapie bestimmt und die Patienten nach einem festen Tagesschema eingestellt.“ Eigenkorrekturen durch den Patienten waren nicht möglich. „Bis dato kannten wir ja nur die konservative Insulintherapie mit festen Tagesdosen“, erläuterte Funke. „Mit der Weiterentwicklung der Blutzuckermessgeräte war es erstmals möglich, dass Patienten das Messen eigenständig übernahmen.“ Ein wichtiger Meilenstein in der Therapiegeschichte des Diabetes, wie Funke ausführte, und Grundlage des heutigen Standards, der intensivierten konventionellen Insulintherapie (ICT). Perfusion 03/2015

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Schnellere Messung, weniger Blut, kleinere Geräte Während die Patienten, aber auch die Ärzte und Diabetesberaterinnen den Umgang mit den Blutzuckermessgeräten im Alltag zunächst noch erlernen mussten, ging die Entwicklung unvermindert weiter: „Die nächste Generation aus der OneTouch®-Familie reduzierte die Messzeit von 45 auf 5 Sekunden und kam mit einer deutlich kleineren Blutmenge aus,“ berichtete Funke. Aufgrund der nun von den Krankenkassen auch anerkannten hohen Qualität der Systeme konnte zudem auf den früher notwendigen Vergleich mit Urin-Teststreifen verzichtet werden. Zur Patientencompliance trug auch die Entwicklung immer kleinerer Geräte bei, wie Müller hervorhob: „Die Systeme wurden alltagstauglicher, weil mit ihnen nun schnelle und auch diskrete Messungen durchgeführt werden konnten.“ Auch bei den weiteren Innovationsschritten hatte LifeScan immer den Mehrwert für den Patienten im Blick, wie Michael Fritsche, AußendienstRegionalleiter und seit 18 Jahren bei LifeScan tätig, ausführte. Als Beispiele nannte er den OneTouch Verio® IQ, der mit einer Trenderkennung vor schweren Unterzuckerungen warnt, oder die Tagebuchfunktion, die ein objektives Abbild der Werte an den Arzt vermittelt. Dank der zahlreichen Innovationen gibt es heute für jeden Therapie- und Patiententyp eine individuell maßgeschneiderte Lösung, so Fritsche. So gelingt es vielen Patienten, ein selbstbestimmtes, weitestgehend uneingeschränktes Leben zu führen. Hohe Anforderungen an Messge nauigkeit auch im B-Preissegment Alle aktuellen Blutzuckermesssysteme der Marke OneTouch® erfüllen bereits die aktuelle, strengere ISO-Norm, was Funke ausdrücklich begrüßte: „Entscheidend für uns Ärzte ist die Messgenauigkeit – wir wollen so wenig Abweichungen wie möglich vom La-

borwert.“ Denn größere Abweichungen bedeuteten einen größeren Schwankungsbereich, der dann zum Beispiel bei Schwangeren auch zu einem therapeutischen Fehlschluss führen könnte. Als segensreich bezeichnete Funke daher auch die Bereitschaft von LifeScan, mit dem OneTouch Vita® als erstes Unternehmen im deutschen Markt ein Blutzuckermesssystem im B-Preissegment anzubieten. „Endlich konnten wir sicher sein, dass Patienten das verordnete System und die dazu passenden qualitativ hochwertigen Teststreifen auch erhielten. Schließlich müssen wir bei der Empfehlung von Messsystemen mitunter auch die Weiterverordnungsmöglichkeit für den Hausarzt beachten“, betonte Funke. Neue Innovationen bereits geplant Auch weiterhin wird LifeScan an der Maxime der Einfachheit in der Anwendung von Blutzuckermesssystemen der Marke OneTouch® festhalten, wie Torsten Christann, Leiter Strategic Affairs bei LifeScan wissen ließ. Dazu passen auch die zwei neuen Mitglieder der OneTouch®-Familie, der OneTouch Verio Flex™ im A- und der OneTouch Select® Plus im B-Preissegment. Mit dreifarbiger Bereichsanzeige und Zielwerteinstellung unterstützen die Systeme dabei, die individuellen Messwerte zu interpretieren. Datentransfer mittels Bluetooth gekoppelt an eine App sowie zukünftig auch Cloud-basierte Management-SoftwareLösungen, die einen zeitgleichen und damit zeitsparenden Zugriff von Patienten, Diabetesberaterinnen und Diabetologen ermöglichen, werden die Handhabung der Systeme weiter verbessern. Gemeinsam mit den Insulinpumpen von Animas und der neuen Generation von Pumpen vom Partner Calibra Medical, einer Patch-Pumpe, wird Johnson & Johnson Medical auch in Zukunft eine breite Palette für das optimierte Diabetesmanagement von zur Verfügung stellen können. Fabian Sandner, Nürnberg © Verlag PERFUSION GmbH

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Antithrombotische Therapie bei ACS-PCIPatienten: individuali sierte Behandlung zwischen neuen Studien und aktuellen Leitlinien Bei der Therapie von Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) kommt es von Anfang an auf eine evidenzbasierte, leitliniengerechte Behandlung an. Diese Leitplanken unterstützen die überlebenswichtigen ärztlichen Entscheidungen bei der individualisierten Therapie des ACS. Dies ist mitunter eine große Herausforderung, wenn es um die Entscheidungen zu den Themen Pretreatment, Zeitpunkt der Angiographie sowie der perkutanen Koronarintervention (PCI) sowie der Art und Dauer der dualen medikamentösen Plättchenhemmung geht. Diese Fragen diskutierten Experten aus Kardiologie und Herzchirurgie anhand von praxisnahen Fallbeispielen auf einem von Daiichi Sankyo Deutschland und Lilly Deutschland unterstützten wissenschaftlichen Symposium im Rahmen der 81. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie – Herzund Kreislaufforschung e.V. (DGK). Grundlagen der spannenden Diskussion stellten die aktuellen Studiendaten, ESC/EACTS-Leitlinien sowie auch die individuelle klinische Erfahrung der Behandler dar. Einigkeit herrschte am Ende darüber, dass bei ACS-PCI-Patienten mit ST-Hebungsinfarkt (STEMI) wie auch mit Nicht-ST-Hebungsinfarkt (NSTEMI) moderne P2Y12-Hemmer wie z.B. Prasugrel (Efient®) als FirstLine-Therapieoption gelten sollten. Vorbehandlung mit einem modernen Plättchenhemmer noch im Notarztwagen? Professor Helge Möllmann, Bad Nauheim, verdeutlichte anhand eines präsentierten Patientenfalls, dass ACS-Patienten mit STEMI eine effektive Thrombozyten-Aggregationshemmung (TAH) benötigen. Die 54-jährige diabetische Patientin mit eindeutig diagnostizierter ST-Hebung im Bereich Perfusion 03/2015

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der Hinterwand konnte nach Reanimation kardiorespiratorisch stabilisiert und mit Heparin und ASS im Notarztwagen versorgt werden. „Ist zu diesem Zeitpunkt eine Vorbehandlung mit einem modernen Plättchenhemmer noch im Notarztwagen angezeigt?“, lautete die erste Frage des Referenten an das Auditorium. Die aktuellen Leitlinien zur myokardialen Revaskularisierung sprechen sich in einer IB-Empfehlung zur Gabe eines P2Y12-Inhibitors zum Zeitpunkt des ersten medizinischen Kontakts bei STEMI-Patienten aus. Hier diskutierten die Experten jedoch kontrovers. „Bei der Vorbehandlung muss eine Risiko-Nutzen-Abwägung getroffen werden“, erklärte Möllmann. Professor Hüseyin Ince, Berlin, wies in diesem Zusammenhang nach Auswertung der europäischen MULTIPRACRegisterdaten auf die positiven Daten einer Vorbehandlung mit Prasugrel bei STEMI-Patienten hin. „Die ATLANTIC-Studie, die hier 2014 für Klarheit sorgen sollte, konnte keinen Vorteil für die Behandlung von STEMI-Patienten mit Ticagrelor im Notarztwagen zeigen“, kommentierte Möllmann. Daten zu einer präklinischen versus einer intrahospitalen Gabe von Prasugrel im STEMI wurden dabei bis dato in keiner kontrollierten klinischen Studie randomisiert erhoben. Prasugrel spielt wichtige Rolle bei interventionell versorgten STEMIPatienten in der Akutsituation Die Ergebnisse der TRITON-TIMI 38 Studie sprechen beim STEMI-Management mit Prasugrel eine klare Sprache. Im gesamten ACS-PCI-Kollektiv der Studie zeigte Prasugrel Vorteile gegenüber Clopidogrel: Der primäre kombinierte Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall) trat in der Gesamtgruppe der mit Prasugrel behandelten ACS-PCI-Patienten signifikant seltener auf als in der Clopidogrel-Gruppe (9,9 vs. 12,1 %). Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion (RRR) von 19 % (p<0,001) für die Prasugrel-Gruppe. Trotz der potenten Substanz war gleichzeitig das Risiko

schwerer Blutungen (Non-CABG und CABG), einschließlich tödlicher Blutungen, in der Gesamtpopulation der Studie bei Prasugrel im Vergleich zu Clopidogrel signifikant erhöht. Bei den STEMI-Patienten ergab sich dagegen ein anderes Bild: Hier war das Risiko von Prasugrel vs. Clopidogrel hinsichtlich schwerer Non-CABG-Blutungen nach TIMI-Kriterien vergleichbar. Die präspezifizierte Subgruppenanalyse der ACS-PCI-Patienten mit STEMI zeigte darüber hinaus eine weitere RRR um 21 % (10,0 vs. 12,4 %; p=0,0221) unter Prasugrel. Nach dem erfolgreichen „Direct stenting“ entließ Möllmann seine Patientin mit der den Leitlinien entsprechenden Medikation Prasugrel (60 mg) für 12 Monate, Statin, Betablocker und ACE-Hemmer. „Bei ACS-PCI-Patienten mit Diabetes mellitus in TRITONTIMI 38 zeigte die Prasugrel-Therapie einen noch besseren Behandlungseffekt gegenüber Clopidogrel, ohne die Blutungsrate signifikant zu erhöhen“, untermauerte Möllmann seine Medikation. Die relative Herzinfarktrate war bei den ACS-PCI-Patienten mit Diabetes unter Prasugrel gegenüber der Gesamtpopulation der Studie TRITONTIMI 38 um weitere 16 % (insgesamt 40 %) im Vergleich zu Clopidogrel reduziert (8,2 vs. 13,2 %; Hazard Ratio 0,60; p<0,001). Auch bei ACS-PCI-Patienten mit NSTEMI empfehlen Experten und Leitlinien Prasugrel Professor Andreas Schäfer von der Medizinischen Hochschule Hannover befürwortete auch bei ACS-PCI-Patienten mit NSTEMI eine effektivere TAH mit modernen Plättchenhemmern wie Prasugrel. Eine aktuelle Post-hoc-Auswertung der NSTEMI-ACS-Kohorte von TRITON-TIMI 38 bestätigte für die Subgruppe der NSTEMI-Patienten (zugelassen für die 10-mg-PrasugrelErhaltungstherapie: <75 Jahre, ≥60 kg Körpergewicht, ohne TIA/Schlaganfall, bis 12 Monate) die bekannte signifikante Reduktion des ischämischen Endpunktes (HR 0,73; 95%-Konfidenzintervall 0,63–0,85; p<0,0001), ohne © Verlag PERFUSION GmbH

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das Risiko für schwere Non-CABGBlutungen nach der TIMI-Klassifikation bei den Patienten, die mit Prasugrel (vs. Clopidogrel) behandelt wurden, zu erhöhen (HR 1,02; 95%-KI 0,65–1,60; p=0,9190). Auch in den aktuellen ESC/EACTSLeitlinien findet sich nun für die TAH mit Prasugrel bei ACS-Patienten mit NSTEMI/UA, die eine PCI erhalten, eine Klasse-I-Empfehlung. Aus diesem Grund entschied sich Schäfer bei seiner 53-jährigen NSTEMI-Patientin für eine antithrombozytäre Therapie mit Prasugrel. „Bei eindeutiger Koronaranatomie und der entsprechenden Zulassungsindikation unter 75 Jahre, über 60 kg Körpergewicht sowie ohne TIA/Schlaganfall in der Anamnese kann der P2Y12-Inhibitor Prasugrel zur PCI befürwortet werden“, betonte Schäfer. Entsprechend sprach er sich für eine Gabe von Prasugrel zur PCI bei NSTEMI aus: „Dies unterstreichen die aktuellen Leitlinien, die die Ergebnisse der ACCOAST-Studie aus 2013 bereits beinhalten.“ ACCOAST zeigte, dass eine Vorbehandlung der NSTE-ACS-Patienten mit Prasugrel die Blutungsereignisse (u.a. TIMI-Major-Blutungen) erhöht, ohne die ischämischen Endpunkte zu reduzieren. Nach Schäfers Einschätzung ist bei NSTEMI die zeitnahe Koronarangiographie elementarer Bestandteil der Differenzialdiagnostik und der Behandlungsentscheidung. Sie verhindert Fehldiagnosen, senkt Ischämien und wirkt sich positiv auf die Mortalität aus. Plättchenhemmer in der Herz chirurgie nach strenger RisikoNutzen-Abwägung Die Vorteile der periinterventionellen Gabe von modernen P2Y12-Hemmern bestätigte auch PD Dr. Maximilian Pichlmaier, München. Das Pretreatment mit potenten Plättchenhemmern ist seiner Meinung nach sehr kritisch zu betrachten: „Spätestens wenn der vorbehandelte Patient aufgrund einer nicht intervenierbaren Läsion oder einer komplexen Mehrgefäßerkrankung beim Herzchirurgen landet, muss eine Perfusion 03/2015

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strenge Risiko-Nutzen-Abschätzung durchgeführt werden.“ Aus diesem Grund empfahl er eine umsichtige Auseinandersetzung mit den Vor- und Nachteilen der TAH hinsichtlich des Blutungs- und Thromboserisikos und ein professionalisiertes, strategisches Risikomanagement im jeweiligen Herz-Team. Bedeutung der Dauer der dualen TAH bei ACS-PCI-Patienten Eine wesentliche Rolle in der Behandlung spielt die Fortführung der Therapie mit modernen Thrombozyten-Aggregationshemmern und ASS nach ACS-PCI. Die Frage, wie lange die duale Antiplättchen-Gabe dauern soll, stellte Professor Martin Höher, Bayreuth, zur Diskussion. „Nach dem aktuellen Stand der Leitlinien erhalten ACS-PCI-Patienten bei STEMI und NSTE-ACS weiterhin 12 Monate eine duale Antiplättchen-Therapie (DAPT) mit einer Klasse-IA-Empfehlung“, erklärte Höher. Eine aktuelle internationale Erhebung zeigt jedoch, dass oftmals deutlich länger als 12 Monate therapiert wird. „Das Ziel einer erfolgreichen DAPT ist, dass ischämische Ereignisse/Stentthrombosen verhindert und Blutungen vermieden werden“, betonte Höher. Auf Grundlage einer aktuellen Metaanalyse zur Dauer der TAH (n=32.135, 3–25 Monate DAPT), die den Benefit einer längeren oder kürzeren DAPT unter verschiedenen Gesichtspunkten (Stentthrombosen, Blutungen, Gesamtmortalität, Schlaganfall, Myokardinfarkt, kardiovaskuläre Mortalität, Drug Eluting Stent erste und zweite Generation) analysierte, kommt Höher zu dem Schluss, dass bei ACS-PCI-Patienten eine längere TAH besser sei, aber nicht mehr als 12 Monate dauern sollte. „Dabei ist die Sterblichkeit bei akuter Stentthrombose (31 %) deutlich höher als die bei einer größeren Blutung (11 %).“ In TRITON-TIMI 38 weisen die Ergebnisse der präspezifizierten Subgruppenanalyse der ACS-PCI-Patienten mit Stentthrombosen deutlich auf eine Reduktion der Gesamt-Stentthrombo-

serate (52 %, p<0,0001) im Vergleich zu Clopidogrel hin. Die Verringerung der Stentthrombosen wurde zu frühen (innerhalb von 30 Tagen) und zu späten (nach 30 Tagen) Zeitpunkten beobachtet (RRR 59 %, p<0,0001 bzw. 40 %, p=0,03). Zudem zeigte sich in TRITON-TIMI 38 unter der Prasugrel-Erhaltungsdosis versus Clopidogrel eine signifikant geringere Rate sowohl an primären als auch an sekundären Endpunkt-Ereignissen (p<0,001), was für eine Gabe von Prasugrel über 12 Monate spricht. „Wichtiger denn je wird die Einschätzung der jeweiligen Grunderkrankung der Patienten hinsichtlich des individuellen Blutungsrisikos sein. Deshalb spielt die individuelle Therapieentscheidung bei der Behandlungsdauer der dualen TAH in der Zukunft eine bedeutende Rolle“, fasste Höher zusammen. Elisabeth Wilhelmi, München

Apixaban-Antidot Andexanet alfa erreicht alle Studienendpunkte mit hoher Signifikanz Viele Patienten werden mit neuen oralen Antikoagulanzien behandelt, um das Risiko einer Thrombusbildung zu senken. Bei Patienten, die schwere Blutungen erleiden oder eine Notoperation benötigen, muss die antikoagulatorische Wirkung des Gerinnungshemmers jedoch umgehend gestoppt werden. Als Antidot für den hochselektivern, direkten Faktor-Xa-Inhibitor Abixaban (Eliquis®) wurde Andexanet alfa entwickelt. Der rekombinante modifizierte Faktor Xa überzeugte nicht nur in Phase-I- und -II-Studien, sondern auch in der ersten Phase-IIIStudie ANNEXA-A, denn er bewirkte bei allen Probanden eine schnelle und nahezu vollständige Aufhebung des antikoagulatorischen Effekts von Apixaban (Eliquis®). Die Ergebnisse dieser Studie wurden am 22. Juni 2015 bei der „Late-Breaking Clinical Trial Oral Session“ im Rahmen des Kongresses © Verlag PERFUSION GmbH

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der International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) in Toronto präsentiert. ANNEXA™-A belegt rasche und anhaltende Wirksamkeit des Antidots In der zulassungsrelevanten doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie ANNEXA™-A (Andexanet Alfa a Novel Antidote to the Anticoagulant Effects of FXa Inhibitors – Apixaban) wurden die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Andexanet alfa bei der Aufhebung einer von Apixaban induzierten Antikoagulation bei gesunden Probanden im Alter von 50–75 Jahren untersucht. Die Wirksamkeit wurde mithilfe von Biomarker-Endpunkten evaluiert. Primärer Endpunkt war der Anti-Faktor-Xa-Level, sekundäre Endpunkte umfassten die Konzentration von freiem, ungebundenem Apixaban und die Thrombinbildung. Wirkung nach Bolusgabe In Teil 1 der Studie erhielten die 33 Teilnehmer nach einer 4-tägigen Behandlung mit Apixaban (5 mg 2x täglich) Andexanet alfa in Form eines intravenösen Bolus von 400 mg (n=24) oder Placebo (n=9). 2–5 Minuten nach der Bolusgabe wurde die antikoagulatorische Aktivität von Apixaban (gemessen anhand der Anti-Faktor-XaAktivität) im Vergleich zu Placebo zu 94 % aufgehoben (p<0,0001); die Wirkung war bei allen Probanden festzustellen (Aufhebung zu 90–96 %). Die Thrombinbildung unter Andexanet erreichte alfa schnell wieder Werte wie vor der Faktor-Xa-Inhibitor-Gabe (p=0,0001). Außerdem hatten sich alle Gerinnungswerte 2 Minuten nach dem Bolus nahezu normalisiert. Wirkung nach Infusionen Im zweiten Teil der ANNEXA-A-Studie wurde geprüft, ob die positiven Effekte der Wirkungsumkehr von ApixaPerfusion 03/2015

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ban mit einer auf den Bolus folgenden kontinuierlichen Infusion von Andexanet alfa über einen längeren Zeitraum erhalten werden können. Die eingeschlossenen 31 gesunde Probanden erhielten 5 mg Apixaban zweimal täglich für 4 Tage, danach randomisiert entweder eine Behandlung mit Andexanet alfa in Form eines intravenösen Bolus von 400 mg, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 4 mg/min über 120 Minuten (n=23), oder Placebo (n=8). Auch im zweiten Teil der Studie wurden alle primären und zuvor festgelegten sekundären Endpunkte mit hoher statistischer Signifikanz erreicht: Die anhand der Anti-Faktor-Xa-Aktivität gemessene gerinnungshemmende Wirkung von Apixaban wurde nach Gabe eines Andexanet-alfa-Bolus zu 93,5 % aufgehoben (p<0,0001). Auch nach Beendigung der zweistündigen Dauerinfusion von Andexanet alfa blieb die antikoagulatorische Aktivität von Apixaban zu 92,7 % signifikant aufgehoben (p<0,0001). Diese beiden Endpunkte belegen, dass durch die Andexanet-alfa-Infusion der Anti-FaktorXa-Level nach der Gabe des Bolus bis zum Ende der zweistündigen Infusion niedrig gehalten werden konnte. Die sekundären Endpunkte zeigten: • eine mindestens 80%ige Aufhebung der Anti-Faktor-Xa-Aktivität bei allen 23 Probanden, die Andexanet alfa erhielten (p<0,0001), • signifikant verringerte Plasmaspiegel von freiem, ungebundenem Apixaban durch Andexanet alfa (p= 0,0002), • eine Normalisierung der Thrombinbildung bei 23 von 23 (100 %) der Probanden, die Andexanet alfa erhielten, sowie • eine Thrombinbildung oberhalb der Untergrenze des Normalbereichs bei allen 23 Probanden, die Andexanet alfa erhielten (p<0,0001). Andexanet alfa war gut verträglich, es wurden keine schweren unerwünschten Ereignisse, thrombotische Ereignisse oder eine Antikörperbildung gegen Faktor-X oder -Xa berichtet. Leichte Infusionsreaktionen wurden bei 6 Probanden beobachtet: 4 im Andexanet-Arm und 2 im Placebo-Arm. Keiner der Studienteilnehmer brach

die Therapie aufgrund unerwünschter Ereignisse ab. Fazit „Diese Phase-III-Daten zeigen, dass Andexanet alfa den antikoagulatorischen Effekt von Apixaban schnell aufheben kann – sowohl über einen kurzen als auch über einen längeren Zeitraum. Die gerinnungshemmende Wirkung kann außerdem nach Absetzen der Infusion erneut initiiert werden. Dies ist angesichts unterschiedlicher klinischer Bedürfnisse von Patienten ein maßgebliches Ergebnis, da es eine kurzfristige oder längere Aufhebung ermöglicht“, fasste John T. Curnutte, M.D., Ph.D., Executive Vice President, Research and Development bei Portola, die Ergebnisse zusammen. „Unsere Studienendpunkte beruhen auf anerkannten pharmakodynamischen Messungen der antikoagulatorischen Aktivität, die mit den Zulassungsbehörden vereinbart wurden. Diese dienen als Basis für die Gewährung eines beschleunigten Zulassungsverfahrens. Aktuell liegen Daten von Phase-II- und Phase-III-Studien zu Andexanet alfa vor, die mit oralen und injizierbaren Applikationsformen von Faktor-Xa-Inhibitoren durchgeführt wurden. Diese lassen darauf schließen, dass Andexanet alfa das einzige Antidot ist, für das eine klinisch bedeutsame Aufhebung des antikoagulatorischen Effekts von Faktor-Xa-Inhibitoren belegt werden konnte.“ Aufgrund der überzeugenden Studiendaten hat die US-Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) Andexanet alfa bereits den Status einer bahnbrechenden Therapie (breakthrough therapy) eingeräumt. Portola plant, Ende 2015 die Daten aus den Studien ANNEXA™-A (Apixaban) und ANNEXA™-R (Rivaroxaban) sowie die ersten Daten einer Phase-IVStudie bei der US-Zulassungsbehörde FDA im Rahmen seiner Biologics License Application (BLA) in einem beschleunigten Zulassungsverfahren einzureichen. Fabian Sandner, Nürnberg © Verlag PERFUSION GmbH

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DOAK oder VKA: Die Wahl ist eine patientenindividuelle Entscheidung Die Wirkweise der direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) muss im Gegensatz zu Vitamin-K-Antagonisten (VKA) nicht kontrolliert werden. Dieser vielfach empfundene Vorteil wird zunehmend kritisiert und es wird mittlerweile empfohlen, gut eingestellte VKA-Patienten nicht auf DOAK umzustellen. Bei der Verordnung von VKA kann ein Gerinnungs-Selbstmanagement eine sehr gute INR-Einstellung sichern, so der Tenor des Symposiums „Standortbestimmung zur oralen Antikoagulation“ das im Rahmen des 121. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) stattfand. Vorteile der DOAK verschwinden bei guter INR-Einstellung PD Dr. Christoph Sucker, Berlin, bewertete die Zulassungsstudien der direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) kritisch: „In allen Studien erwiesen sich die DOAK bei nicht valvulärem Vorhofflimmern gegenüber Vitamin-K-Antagonisten (VKA) als mindestens gleichwertig.“ Schwere, vor allem intrakranielle Blutungen sind zwar seltener zu verzeichnen als unter VKA, doch nähere Analysen zeigen, dass diese Vorteile bei der Thromboseprophylaxe bei guter INR-Einstellung unter VKA verschwinden. Zudem weisen DOAK ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen auf. Sucker erklärte dies mit dem Wirkmechanismus der DOAK, die im Gegensatz zu VKA direkt im Gastrointestinaltrakt wirken und so bei vorgeschädigter Schleimhaut Blutungen auslösen können. Des Weiteren wies er auf die verwendete Vergleichssubstanz Warfarin innerhalb der Studien hin. In Deutschland kommt in erster Linie Phenprocoumon zum Einsatz. „Wir wissen, dass die Einstellungsqualität unter Warfarin häufig schlechter ist als jene unter Phenprocoumon“, erklärte der Experte Perfusion 03/2015

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für Hämostaseologie. Auch die Einstellungsqualität der INR-Werte ist in Deutschland deutlich besser als in der international vergleichenden Gesamtbetrachtung innerhalb der Zulassungsstudien. „Bei allen Antikoagulanzien kann die Begleitmedikation zu einer Beeinflussung des antikoagulatorischen Effektes führen“, ergänzte Sucker. Individuelle Nutzen-Risiko-Analyse erforderlich Dr. Ute Scholz, Leipzig, zeigte in ihren Fallbeispielen, dass es keine allgemeinen Empfehlungen für DOAK oder VKA geben kann und die Wahl des oralen Antikoagulans immer abhängig vom einzelnen Patienten getroffen werden muss. Als Entscheidungskriterien nannte Scholz die individuelle Patientenkonstitution, die Einschätzung der Blutungsneigung auf Basis verschiedener Parameter sowie Begleitmedikationen und -erkrankungen. „Bei jedem Patienten sollte immer eine individuelle Risiko-Nutzen-Analyse durchgeführt werden“, lautet die Empfehlung der Referentin. Bei Patienten mit mangelnder Adhärenz, Kontraindikationen für DOAK wie z.B. schwere Niereninsuffizienz oder bei besonders blutungsgefährdeten Patienten im Gastrointestinaltrakt sind VKA eindeutig das zu bevorzugende Antikoagulans. Gerinnungs-Selbstmanagement sichert Therapieadhärenz Die Referenten unterstrichen übereinstimmend die hohe Bedeutung der Therapieadhärenz im Rahmen einer oralen Antikoagulation. Sucker nahm dabei Bezug auf die kurze Halbwertszeit der DOAK, bei denen sich das Vergessen der Einnahme deutlich schneller auswirkt als bei der Einnahme von VKA. „Ein Gerinnungs-Selbstmanagement (GSM) kann die Therapieadhärenz sichern, denn die regelmäßige Selbstbestimmung und Dosisanpassung durch den Patienten macht ihn zum Experten in eigener Sache“, sagte Scholz.

Die Selbstkontrolle hat außerdem auch positive Effekte auf die Therapiequalität: „Bei GSM-Anwendern liegen erfahrungsgemäß deutlich mehr INRWerte im therapeutischen Bereich“, erläuterte sie. Auch dadurch ist die Therapietreue gut nachvollziehbar. GSM kann von geeigneten Patienten jeden Alters praktiziert werden – entsprechende Schulungen werden in Arztpraxen und Klinikabteilungen bundesweit angeboten. „Stabil eingestellte VKA-Patienten sollten nicht auf DOAK umgestellt werden – das hat meine jahrelange Erfahrung gezeigt“, empfahl Sucker abschließend. Fabian Sandner. Nürnberg

Thoraxdrainage – Verbesserungen durch digitale Systeme Wenn im Pleuraspalt der Unterdruck sinkt – sei es aufgrund einer Desintegration der Brustwand im Rahmen eines operativen Eingriffs oder durch eine Leckage der Lunge –, ist eine Thoraxdrainage indiziert. Das Ziel: den Unterdruck im Pleuraspalt wiederherstellen. Dazu stehen verschiedene Drainagesysteme zur Verfügung. Auf dem von Medela ausgerichteten Satellitensymposium „Umgang mit Thoraxdrainagen – wissen wir alles, wissen wir genug?“ anlässlich des 132. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie diskutierten Experten den aktuellen Wissenstand und Veränderungen, die durch moderne Thoraxdrainage-Systeme wie Thopaz™ möglich werden. Momentaufnahme der Vorgänge im Pleuraraum Bei der normalen Atmung erzeugt das Einatmen einen erhöhten Unterdruck im Pleuraspalt im Vergleich zum Atmosphärendruck. Bei der passiven Exspiration strömt die Luft aus der Lunge und der intrapleurale Druck kehrt zum © Verlag PERFUSION GmbH

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Ausgangswert zurück. Durch maximale Bauchpresse kann ein Überdruck von maximal 204 cmH2O erzeugt werden. „Pressen und Husten können einen höheren Druck erzeugen als jede Thoraxpumpe“, betonte Professor Albert Linder, Chefarzt am Klinikum Bremen-Ost, in seinem Vortrag „Der Pleuraspalt: Mythen, Fakten und Lösungen“. Allein das Aufrichten im Bett lässt den intrapleuralen Druck auf 41–51 cmH2O steigen. Moderne digitale Thoraxdrainage Systeme ermöglichen erstmals eine Momentaufnahme der Vorgänge im Pleuraraum: Sie zeigen den Luftdurchfluss und den im Pleuraraum gemessenen Druck in auslesbaren Kurven an. Das Thoraxdrainage-System Thopaz™ erfasst über das Luftvolumen, das durch die Pumpe fließt, die sogenannte Luftfistel. Außerdem misst es permanent die Übereinstimmung des Druckes über ein doppellumiges Schlauchsystem. Bei Druckabweichungen zwischen dem Messschlauch, der Auskunft über den eingestellten Druck am System gibt, und dem Sekretschlauch reguliert das System selbstständig, bis der eingestellte Unterdruck an der Drainage anliegt. Überlegungen für die Praxis Dr. med. Thomas Kiefer, Klinik für Thoraxchirurgie am Klinikum Konstanz, betonte in seinem Vortrag „Melken, Saugen, Abklemmen – alte Zöpfe?“ unter anderem, dass auch das Wasserschloss einen Sog aufbaut, der vom Höhenunterschied zwischen Patient und Sammelgefäß abhängt. Dieser unregulierte und unkontrollierte Sog kann minus 61 cmH2O betragen – ein Sog, der an keinem System eingestellt wird. Moderne digitale Thoraxdrainage-Systeme ermöglichen es, den Sog genau einzustellen. Darüber hinaus treten sie nur dann regulierend in Aktion, wenn der am Gerät eingestellte Sollwert vom Istwert im Pleuraspalt abweicht. „Eine Beobachtung an 20 Patienten nach Lobektomie zeigte, dass das digitale Drainage-System in 48 Stunden nur 1,4 Stunden aktiv war“, resümierte Kiefer. „Steigt der UnterPerfusion 03/2015

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druck zu stark an, wird der Pleuraspalt zudem belüftet“, so Kiefer weiter. Orientierungswerte zum Entfernen der Drainage Wann ein Thoraxdrainage-System entfernt werden kann, ist von verschiedenen Werten und der zugrunde liegenden Erkrankung bzw. der Operation abhängig. Wesentliche Kriterien dafür, ob eine Thoraxdrainage entfernt werden kann, sind die Flüssigkeitsmenge und die Luftleckage. Kiefer betonte, dass bei der Flüssigkeitsmenge eine deutliche Liberalisierung stattgefunden hat. Nach Standardeingriffen kann bei einer Sekretproduktion von 200–300 ml in 24 Stunden die Drainage sicher entfernt werden. Bei der Luftleckage ist die Situation immer dann eindeutig, wenn kein Flow auf dem Display angezeigt wird – die Drainage kann entfernt werden. Aber auch bei einer Luftleckage von 30–40 ml/min, die über 6–8 Stunden konstant bleibt, obwohl der Patient zwischen Aktivität und Ruhe wechselt, kann eine Drainage ohne negative Folgen für den Patienten gezogen werden. „Beim Melken können Sie bis zu minus 408 cmH2O Druck an der Katheterspitze aufbauen“, erläuterte Kiefer. „Meines Erachtens ist Melken zum Prüfen der Durchgängigkeit obsolet. Moderne Systeme melden dieses Problem.“ Auch das Abklemmen ist heute nicht mehr notwendig, da digitale Thoraxdrainage-Systeme durch die Anzeige auf dem Display und den Verlauf der Kurve objektive Informationen liefern, ob die Drainage entfernt werden kann. Der Diskussionsbedarf zum Umgang mit Thoraxdrainagen ist ungebrochen groß, dafür sprechen die große Teilnehmerzahl und die rege Diskussion bei dem Symposium. Einige Mythen sind inzwischen jedoch durch die Praxis widerlegt, unter anderem, weil moderne digitale Thoraxdrainage-Systeme Einblick in die Vorgänge im Pleuraspalt geben und den Umgang mit den Systemen erleichtern. Elisabeth Wilhelmi, München

Diabetische Neuropathie: Frühzeitige Diagnose – bessere Prognose! Sie ist häufig, folgenschwer und trotzdem bleibt sie oft unerkannt: Von einer diabetischen Neuropathie ist etwa jeder dritte Mensch mit Diabetes betroffen – viele, ohne es zu wissen. Durch ihre vielfältigen Symptome und die multifaktorielle Pathogenese stellt die Nervenerkrankung sowohl eine diagnostische als auch eine therapeutische Herausforderung dar: Während bei rund einem Drittel der Patienten eine möglichst wirksame und nebenwirkungsarme Linderung von quälenden Schmerzen und Parästhesien im Vordergrund steht, gilt es bei anderen Patienten, einer „stillen“ Neuropathie möglichst frühzeitig auf die Spur zu kommen. Denn je eher diese diabetische Folgeerkrankung erkannt wird, umso besser kann der Progression der Nervenschädigung und schwerwiegenden Folgen wie einem diabetischen Fußsyndrom entgegengewirkt werden. Welche Ursachen einer diabetischen Neuropathie zugrunde liegen können, wie die Frühdiagnose der Nervenschädigung gelingt und wie man sie sowohl kausal als auch symptomatisch möglichst erfolgreich behandeln kann, machten renommierte Experten auf einer Pressekonferenz anlässlich der 50. Jahrestagung der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) am 13. Mai 2015 in Berlin deutlich. Sensibilität lässt oft unmerklich nach Treten symmetrisch an beiden Füßen oder Händen sensible oder motorische Störungen auf, sollte – auch bei bisher nicht diagnostiziertem Diabetes – an eine diabetische Neuropathie gedacht werden. Denn die häufigste Form der diabetesbedingten Nervenschädigung ist die distal-symmetrische sensomotorische Polyneuropathie (DSPN), die meist mit beidseitig auftretenden sensiblen Störungen in den unteren Extremitäten beginnt. Im Verlauf der Erkrankung kommen oftmals motorische Störungen und distal betonte Schmer© Verlag PERFUSION GmbH

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zen hinzu. „Etwa jeder dritte Patient mit Diabetes ist von einer DSPN betroffen, die die Lebensqualität der Betroffenen einerseits durch teils quälende Schmerzen und andererseits durch schmerzlose Ulzera erheblich beeinträchtigen kann“, erklärte Professor Dan Ziegler, Düsseldorf. Bei 13–26 % der Betroffenen ist die Neuropathie mit Schmerzen verbunden, die als bohrend, brennend, stichartig oder wie ein elektrischer Schock empfunden werden. Auch Missempfindungen wie Kribbeln („Ameisenlaufen“) treten häufig auf. Viele Patienten nehmen ihre Neuropathie aber auch gar nicht wahr, da unmerklich die Sensibilität in den Füßen nachlässt. Systematisches Screening entlarvt Neuropathien Gerade diese „stillen“ Neuropathien rechtzeitig zu diagnostizieren, ist eine große Herausforderung, wie Professor Kristian Rett, Frankfurt-Sachsenhausen, betonte: „Wenn eine diabetische Neuropathie einmal symptomatisch geworden ist, liegt häufig bereits ein fortgeschrittenes Erkrankungsstadium mit dann bereits begrenzten therapeutischen Möglichkeiten vor.“ Daher ist eine möglichst frühzeitige Diagnose anzustreben und bei jedem Patienten mit Diabetes jährlich eine Fußuntersuchung durchzuführen. Dabei sollten zum einen die Füße im Hinblick auf Hautbeschaffenheit, Fußdeformitäten und Nagelbettveränderungen inspiziert werden, aber auch die Fußpulse palpiert und die Berührungs- und Vibrationsempfindung sowie die KaltWarm-Diskrimination mit einfachen Mitteln getestet bzw. quantifiziert werden. „Angesichts mehrheitlich unspezifischer Symptome – einerseits Reizzeichen, andererseits Ausfallsymptome – ist hierfür die systematische Verwendung von Defizit-Scores und Symptom-Scores empfehlenswert“, riet der Diabetologe. Auch die motorische Komponente sollte nicht unterschätzt werden, da sie im Hinblick auf die Sturzneigung der Patienten eine konkrete Gefahr darstellt. Perfusion 03/2015

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Alarmierende Zahlen: Neuropathie ist Betroffenen oft nicht bekannt Doch bei vielen Betroffenen spitzt sich eine diabetische Neuropathie offensichtlich lange Zeit im Verborgenen zu, wie Professor Oliver Schnell, München, mit Bezug auf aktuelle Daten verdeutlichte: Im Rahmen der bundesweiten Aufklärungsinitiative zur diabetischen Neuropathie „Diabetes! Hören Sie auf Ihre Füße?“ wurden in den Jahren 2013 und 2014 bei mehr als 1000 Menschen mit und ohne bekannten Diabetes (Typ 1 und Typ 2) Fuß-Checks durchgeführt und die Untersuchungsbefunde wissenschaftlich ausgewertet. „Die Ergebnisse sind alarmierend“, sagte Schnell: Bei mehr als der Hälfte der Untersuchten mit bekanntem Typ2-Diabetes ergaben sich Hinweise auf das Vorliegen einer beginnenden oder klinisch manifesten Neuropathie. Sogar etwa jeder vierte Untersuchte ohne bekannten Diabetes zeigte Anzeichen einer moderaten oder schweren Neuropathie. Bei zwei Drittel aller Untersuchten, bei denen sich ein Neuropathie-Verdacht ergab, lag anamnestisch keine Neuropathie-Diagnose vor. Eine erschreckend hohe Dunkelziffer brachte unlängst auch die von Ziegler geleitete KORA-F4-Neuropathie-Studie zutage: In der Bevölkerungsstudie in der Region um Augsburg wurde beobachtet, dass 77 % der Patienten mit einem bekannten Diabetes und einer distal-symmetrischen sensiblen Neuropathie nichts von ihrer Nervenerkrankung wussten. Fatale Folge: das diabetische Fußsyndrom „Je später die Neuropathie aber erkannt und behandelt wird, umso größer ist das Risiko für schwerwiegende Folgen, die die Lebensqualität und -erwartung der Patienten erheblich beeinträchtigen können“, betonte Professor Ralf Lobmann, Stuttgart, und ergänzte: „Bei einer manifesten peripheren Neuropathie liegt in 30–50 % der Fälle auch eine autonome Neuropathie vor.“ Diese kann jedes autonom innervierte

Organ betreffen, aber auch an der distalen unteren Extremität auftreten und hier – zusammen mit der sensiblen und motorischen Komponente der Neuropathie – ein diabetisches Fußsyndrom begünstigen. So führt die periphere autonome Neuropathie häufig zu Störungen bzw. zu einem Verlust der Schweißsekretion, wodurch die Füße auffällig trocken sind, die Schutzfunktion der Haut abgeschwächt wird und dadurch das Verletzungsrisiko steigt. Gleichzeitig setzt die sensible Neuropathie oftmals das Schmerzempfinden herab. „Infolge der fehlenden Schmerzsymptomatik neigen sowohl der Patient als auch die behandelnden Ärzte zu einer deletären Fehleinschätzung bei bereits gravierenden Fußläsionen“, konstatierte Lobmann. Die motorische Komponente der Neuropathie begünstigt zudem Fehlstellungen der Zehen wie etwa die sog. Krallenzehen. Aus der Kombination der sensiblen und motorischen Komponente der Neuropathie resultieren eine Fußfehlbelastung, Gangunsicherheit, eine erhöhte plantare Druckbelastung und schließlich ein erhöhtes Ulkusrisiko. Die Folgen des diabetischen Fußsyndroms sind fatal, wie Lobmann verdeutlichte: „Alle 15 Minuten erfolgt in Deutschland eine diabetesassoziierte Amputation. Die peri- und postoperative Mortalität beträgt 20 %, weitere 20 % der Patienten versterben in den ersten 12 Monaten nach der Operation.“ Deutlich verbessern könnte man die Behandlungserfolge durch sektoren- und fachübergreifende Kooperation, wie sie in zertifizierten Einrichtungen der Arbeitsgemeinschaft „Diabetischer Fuß“ der DDG bereits erfolgt. Welche Ursachen kommen infrage? Eine erfolgreiche Therapie der diabetischen Neuropathie setzt voraus, dass man das multikausale Krankheitsgeschehen im Blick hat. Bei der Suche nach den Ursachen sollte man daher neben dem Diabetes mellitus auch weitere Risikofaktoren mit einbeziehen, erläuterte Professor Karlheinz Reiners, © Verlag PERFUSION GmbH

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Würzburg. Dazu gehören zum einen Stoffwechselfaktoren wie Dyslipid ämie, vermehrte Sauerstoffradikale und verschiedene pathogene Abfallprodukte des Glukose-Stoffwechsels, wie Hexosamine, Polyole und glykierte Proteine (AGEs), die beim Diabetiker in abnormen Konzentrationen vorkommen. Zum anderen spielen auch Lebensstilfaktoren wie eine ungünstige Ernährung und Genussmittelmissbrauch (Alkohol, Rauchen) in der Pathogenese eine Rolle, aber auch die genetische Disposition, das Alter und Begleiterkrankungen mit negativem Einfluss auf die Nervenfunktion, wie vor allem Nierenerkrankungen. Bedacht werden sollte außerdem, dass auch beim Diabetiker Neuropathien nicht-diabetischer Genese auftreten können. „Jede Strategie, die eine diabetische Neuropathie erfolgreich behandeln will, muss all diese Faktoren einbeziehen, sonst wird sie nicht langfristig erfolgreich sein können“, betonte Reiners. 3-Säulen-Therapie: kausal – pathogenetisch – symptomatisch Der Experte empfiehlt eine Therapie der diabetischen Neuropathie nach dem 3-Säulen-Schema. Danach steht die erste Säule für das übergeordnete Behandlungsziel: die Erzielung einer Nahe-Normoglykämie. Diese schließt auch eine Kontrolle der kardiovaskulären Risikofaktoren wie viszerale Adipositas, Hypertonie, Hyperlipidämie und Rauchen mit ein. Auch ein übermäßiger Alkoholkonsum sollte vermieden werden. Die zweite Therapiesäule, die pathogenetische Therapie, hat zum Ziel, pathogene Stoffwechselwege wie die Bildung von AGEs zu blockieren und dadurch die zelltoxischen Auswirkungen der Hyperglykämie zu reduzieren. „Zentraler Ansatzpunkt der pathogenetischen Therapie der diabetischen Neuropathie ist heute die Gabe von Benfotiamin, einem fettlöslichen, ausgezeichnet resorbierbaren Vitamin-B1Derivat“, sagte Reiners. ExperimenPerfusion 03/2015

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tell wurde belegt, dass Benfotiamin (milgamma® protekt) ein Vitamin-B1abhängiges Schlüsselenzym des Glukose-Stoffwechsels, die Transketolase, aktiviert und dadurch 4 entscheidende Reaktionen hemmt, die ursächlich für die Entwicklung der diabetischen Neuropathie sind. Welchen Nutzen das für die Patienten haben kann, verdeutlichen klinische Studien, in denen Benfotiamin Neuropathie-Beschwerden wie Schmerzen, Taubheit und Brennen in den Füßen linderte und die Nervenfunktion positiv beeinflusste. Dabei erwies sich der Wirkstoff als sehr gut verträglich. „Bemerkenswert ist“, so Reiners, „dass die primär metabolischen Wirkungen unmittelbare Folgen für die Funktion der Gefäßendothelien haben, sodass alle mikrovaskulären Komplikationen des Diabetes potenziell günstig beeinflusst werden.“ Erfolgversprechend ist nach diesen Befunden besonders die frühe Intervention mit Benfotiamin. Letztlich steht als dritte Säule die rein symptomatische Therapie chronischer neuropathischer Schmerzen zur Verfügung. Sie bleibt laut Ziegler „eine ärztliche Herausforderung“. Dabei riet der Experte, folgende praktische Regeln zu beachten: Jeder Patient benötigt eine individuelle Dosierung nach sorgfältiger Titration unter Berücksichtigung von Wirkung, Nebenwirkungen und Komorbiditäten; die Wirkungslosigkeit des Medikaments sollte erst nach mindestens 2–4 Wochen Therapie bei ausreichender Dosierung beurteilt werden, und eine analgetische Kombinationstherapie ist sinnvoll. Vor dem Hintergrund der häufigen Polypharmazie bei Patienten mit Diabetes sollten potenzielle Arzneimittelinteraktionen berücksichtigt werden. Elisabeth Wilhelmi, München

Insulin glargin U300 – Fortschritt in der Basalinsulin-Therapie „Seit der Einführung von Insulin in die Diabetestherapie hat es große Fortschritte gegeben: Moderne Analoginsuline ahmen die postprandiale Insulinausschüttung bzw. die flache Basalsekretionsrate des Menschen heute „humaner“ nach als humanes Insulin. Am derzeitigen BasalinsulinGoldstandard, dem seit 15 Jahren verfügbaren Insulin glargin U100 (100 Einheiten/ml, Lantus®), müssen sich heute alle Basalinsuline messen lassen – auch das neue Insulin glargin U300 (300 Einheiten/ml, Toujeo®)“, erklärte Professor Hellmut Mehnert, München, im Rahmen eines Symposiums anlässlich der 50. Jahrestagung der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) in Berlin. Auf den Nüchternblutzucker kommt es an Die Vorteile einer frühen Insulintherapie bei Typ-2-Diabetes machte Professor Markolf Hanefeld, Dresden, anhand der EARLY-Studie deutlich: „Patienten mit einer Diabetesdauer von unter 5 Jahren erzielten mit Insulin glargin U100 im Rahmen einer basalunterstützten oralen Therapie (BOT) signifikant größere Verbesserungen bei HbA1c und Nüchternblutzucker als Patienten mit einer längeren Erkrankungsdauer (p=0,001 bzw. p=0,005).“ „Ein normaler Nüchternblutzucker (<100 mg/dl bzw. 5,6 mmol/l) sorgt dabei für eine Entlastung der Betazelle und ist bei einer BOT Voraussetzung für eine optimale Insulinantwort und damit eine physiologische Blutzuckerregulation. Doch ist dieser Wert mit herkömmlichen Basalinsulinen aufgrund ihrer intraindividuellen Variabilität oft nur schwer zu erreichen“, so erläuterte Professor Thomas Forst, Neuss, und ergänzte: „Basalinsuline mit einer verlängerten Halbwertszeit und einer entsprechend geringeren Fluktuation könnten zu einer Optimierung der Insulintherapie beitragen.“ © Verlag PERFUSION GmbH

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Die kardiovaskuläre Sicherheit von Insulin glargin bei Patienten mit Typ2-Diabetes bestätigt die randomisierte kontrollierte ORIGIN-Studie: Durch Insulin glargin wurde im Vergleich zur Standardtherapie das relative Risiko für eine Herz-Kreislauf-Erkrankung oder kardiovaskulären Tod nicht verändert. Hypoglykämien beeinträchtigen Diabetestherapie „Auch die Angst vor Unterzuckerungen kann eine gute Blutzuckereinstellung behindern – sowohl auf Seiten des Arztes als auch auf Patientenseite“, betonte Professor Werner Kern, Ulm. Dass die Angst vor Hypoglykämien berechtigt ist, demonstrierte er anhand von Literaturdaten (Goto et al. 2013, Aung et al. 2012): Schwere Hypoglykämien bei Typ-2-Diabetes verdoppeln das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und vermindern die kognitive Leistungsfähigkeit bei älteren Patienten. Brod et al. (2011) zeigten darüber hinaus, dass nicht schwere Unterzuckerungen insbesondere in der Nacht einen erheblichen Produktivitätsverlust am nächsten Tag nach sie ziehen. Menschen mit Typ-2-Diabetes könnten daher von einem neuen Basalinsulin, bei dem eine veränderte Pharmako-

MITTEILUNGEN Neues NOAK bei Vorhofflimmern und venösen Thromboembolien:

Daiichi Sankyo erhält Zulassung für Lixiana® in der EU

Am 1. Juli 2015 erteilte die Europäische Kommission die Zulassung für den oralen, einmal täglich einzunehmenden, selektiven Faktor-Xa-Inhibitor Edoxaban (Lixiana®). Die Zulassung umfasst die Prävention von Schlaganfällen und systemischen embolischen Ereignissen bei erwachPerfusion 03/2015

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kinetik in ein geringeres Risiko für Hypoglykämien mündet, profitieren. Da eine gute Blutzuckereinstellung ein Balanceakt zwischen Zielwerterreichung und Minimierung des Hypoglykämierisikos ist, könnte dies dazu beitragen, dass mehr Menschen mit Typ-2-Diabetes ihre Blutzuckerzielwerte erreichen. Professor Robert Ritzel, München, betonte: „Im Krankheitsverlauf des Typ2-Diabetes ist Basalinsulin neben Metformin das zentrale Therapieprinzip und ein guter Kombinationspartner für eine individualisierte Therapie – dies bestätigt das Update des Positionspapiers der amerikanischen und europäischen Diabetesgesellschaften (ADA/ EASD).“ Vorteilhafte neue Formulierung von Insulin glargin Insulin glargin U300 unterscheidet sich von Insulin glargin U100 durch eine dreifach höhere Konzentration. Nach der subkutanen Injektion bildet Insulin glargin U300 ein kompakteres Depot mit einer reduzierten Oberfläche. Daraus wird das neue Basalinsulin langsam und gleichmäßig über mehr als 24 Stunden freigesetzt. Clamp-Studien zeigen für Insulin glargin U300 verlängerte und flachere Wirkprofile, die zu

senen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und mindestens einem Risikofaktor wie kongestiver Herzinsuffizienz, Hypertonie, einem fortgeschrittenen Alter von ≥75 Jahren, Diabetes mellitus, Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) in der Vorgeschichte. Darüber hinaus wurde Edoxaban zugelassen zur Behandlung venöser Thromboembolien (VTE; tiefe Beinvenenthrombosen [TVT] und Lungenembolien [LE]) sowie zur Prävention rezidivierender VTE bei erwachsenen Patienten. Die Zulassung basiert auf Daten der Phase-III-Studien ENGAGE AF-TIMI 48 bzw. Hokusai-VTE.

einer Abdeckung über 24 Stunden hinaus führten. Das einmal täglich verabreichte Insulin glargin U300 bietet den Patienten außerdem ein Zeitfenster für die Applikation von ± 3 Stunden. Weniger Hypoglykämien bei Typ-2-Diabetes Wirksamkeit und Sicherheit von Insulin glargin U300 bei Menschen mit Typ-2-Diabetes wurden im EDITIONZulassungsprogramm untersucht. „Die Metaanalyse der EDITION-Studien I, II und III zeigt, dass Patienten mit Typ-2-Diabetes von Insulin glargin U300 bei vergleichbarer Wirkung und Sicherheit von einem niedrigeren Hypoglykämierisiko unter dem neuen Basalinsulin profitieren können“, betonte Ritzel. So war die Behandlung mit Insulin glargin U300 im Vergleich zur Therapie mit Insulin glargin U100 während der gesamten Studiendauer (Wochen 0–24) mit einer um 25 % niedrigeren Rate an nächtlichen schweren oder bestätigten Unterzuckerungen assoziiert (relatives Risiko 0,75; 95%-KI: 0,68–0,83). Bestätigte und schwere Hypoglykämien über 24 Stunden gingen im gleichen Behandlungszeitraum um 9 % zurück (RR 0,91; 95%-KI: 0,87–0,96). Elisabeth Wilhelmi, München

Besseres Blutungsprofil als gut eingestelltes Warfarin Die Zulassungsstudien ENGAGE AF-TIMI 48 und Hokusai-VTE verglichen die Behandlung mit einmal täglich Edoxaban und Warfarin, das als Vitamin-K-Antagonist den derzeitigen Standard in der Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern und in der Behandlung und Prävention venöser Thromboembolien repräsentiert. Mit 21.105 bzw. 8.292 Patienten sind ENGAGE AF-TIMI 48 und Hokusai-VTE die größten und längsten globalen Studien, in denen ein Nicht-VKA orales Antikoagulans (NOAK) bei diesen Patienten untersucht wurde. © Verlag PERFUSION GmbH

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Mitteilungen

In der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 war einmal täglich Edoxaban hinsichtlich der Prävention von Schlaganfällen und systemischen embolischen Ereignissen in der Dosierung von 60 mg vergleichbar wirksam wie Warfarin (Inzidenz 1,18 vs. 1,50 % pro Jahr; HR=0,79; 97,5%-KI: 0,63–0,99; p<0,001). Hinsichtlich der Sicherheit erwies sich Edoxaban (60 mg) als überlegen: Die Rate schwerer Blutungen war bei dem breiten Patientenspektrum signifikant reduziert (2,75 vs. 3,43 % pro Jahr; HR=0,80; 95%-KI: 0,71– 0,91; p<0,001). Die Studie Hokusai-VTE zeigte, dass Edoxaban symptomatische rezidivierende VTE, einschließlich TVT und LE (tödlich und nicht tödlich), bei einem breiten Patientenspektrum effektiv reduziert (3,2 vs. 3,5 %; HR=0,89; 95%-KI: 0,70–1,13; p<0,001). Das Risiko klinisch relevanter Blutungen bei VTE-Patienten war im Vergleich zu Warfarin signifikant um 19 % reduziert (8,5 vs. 10,3 %; HR=0,81; 95%-KI: 0,71–0,94; p=0,004). F. S.

Neuer Biomarker quantifiziert Risiko für Herz-KreislaufErkrankungen bei Frauen Das Peptidhormon Neurotensin ist ein neuer Biomarker, mit dessen Hilfe bei Frauen das individuelle Risiko für eine Herz-Kreislauf-Erkrankung ermittelt werden kann. Für die Risikoprognose wird die Konzentration von Proneurotensin (pro-NT), einem stabilen Vorläufermolekül von Neurotensin, das im gleichen Verhältnis gebildet wird, durch einen einfachen Bluttest (sphingotest® pro-NT) bestimmt. Proneurotensin ist dabei nicht nur Indikator, sondern auch ein starker unabhängiger Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, der beeinflusst werden kann. Denn mit gezielten Er-

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nährungsveränderungen können Frauen auf einfache Art und Weise ihren pro-NT-Wert reduzieren und damit ihr Herz-Kreislauf-Risiko senken. Neurotensin – ein wichtiger Regulator des Fettstoffwechsels Neurotensin wird im Dünndarm gebildet und unmittelbar nach der Nahrungsaufnahme freigesetzt. Dabei wird die Sekretion insbesondere durch die Aufnahme von tierischem Fett – dem stärksten Stimulus –, aber auch durch Glukose angeregt. Das Hormon ist zudem ein Ligand des Rezeptors Sortilin-1, einer Variante, die an der Zerlegung von Lipidpartikeln von sehr geringer Dichte (LDL) mitwirkt, – ein Umstand, der bereits auf die gewichtige Rolle des Neurotensins als Risikoindikator für Herz-Kreislauf-Störungen hindeutet. Entsprechend zeigten Patienten mit einer Herzinsuffizienz bei einem oralen Fetttoleranztest einen stärkeren Anstieg ihrer pro-NT-Werte als die Kontrollgruppe. pro-NT – weniger ist besser Die Konzentration von Neurotensin bzw. seines Vorläufermoleküls Proneurotensin im Blut zeigt die Fähigkeit des Körpers zur Aufnahme und Verwertung von gesättigten Fettsäuren an. Ist die Nüchternkonzentration von pro-NT erhöht ist, resultiert dies in einer übermäßigen Fettverwertung und -ablagerung im Körper. Sowohl der erhöhte pro-NT-Wert als auch die übermäßige Fettverwertung erhöhen das Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung. In einer großen Bevölkerungsstudie mit mehr als 4.000 Gesunden, die beim Einschluss keine Herzerkrankungen aufwiesen (Malmö Diet And Cancer Studie*), wurde die Baseline hinsichtlich des Nüchtern-pro-NT-Spiegels ermittelt und mit späteren Herz-Kreislauf-Erkrankungen, der Herz-Kreislauf-Mortalität sowie der Gesamtmortalität korreliert. Die Daten wurden

über einen Zeitraum von 16 Jahren erhoben. Die Auswertung zeigte, dass erhöhte pro-NT-Plasmawerte bei Frauen ein signifikanter Prognosefaktor für alle diese Endpunkte waren, unabhängig von anderen Risikofaktoren. Frauen mit einem stark erhöhten pro-NT-Wert (>180 pmol/l) hatten ein etwa doppelt so hohes Risiko, an einer Herz-Kreislauf-Störung zu erkranken und zu sterben, wie Frauen mit einem niedrigen Wert (<120 pmol/l). Von 100 Frauen entwickelten 13 eine Herzerkrankung, wenn sie einen hohen Wert aufwiesen, 10 erkrankten mit einem mittleren Wert und nur 7, wenn ein niedriger pro-NTSpiegel vorlag. Die Zahl der Todesfälle unterschied sich noch deutlicher: 5 von 100 Frauen mit einem hohen pro-NTWert starben innerhalb von 16 Jahren an einer Herz-Kreislauf-Erkrankung. In der Gruppe mit einem mittleren proNT-Spiegel starben 4, in der Gruppe mit einem niedrigen Wert lediglich 2 von 100 Frauen. Einfache Risikobewertung Die ermittelte pro-NT-Konzentration erlaubt eine Einstufung der Frauen in folgende Risikogruppen: • niedriges Erkrankungsrisiko (<120 pmol/l) • mittleres Erkrankungsrisiko (120–180 pmol/l) • hohes Erkrankungsrisiko (>180 pmol/l) Mithilfe des neuen Biomarkers Proneurotensin können Ärzte nicht nur das individuelle Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung bestimmen, sondern auch die Fähigkeit des Körpers, übermäßig viel Fett aus der Nahrung aufzunehmen. B. S.

* Melander O et al. Plasma proneurotensin and incidence of diabetes, cardiovascular disease, breast cancer, and mortality. J Am Med Ass 2012;308:1469-1475

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Perfusion 03/2015

28. Jahrgang

Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School,Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK Prof. Dr. med. W. Koenig, Abt. Innere Medizin II, Med. Univ.-Klinik, Robert-Koch-Str. 8, 89070 Ulm Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. med. T. von Arnim (Kardiologie), München Prof. Dr. med. G. V. R. Born (Arterioskleroseforschung), London Prof. Dr. med. C. Diehm (Angiologie), Karlsbad Priv.-Doz. Dr. med. Dr. phil. C. Drosde (Kardiologie), Freiburg Dr. med. J. Dyerberg MD, Ph. D. (Klin. Chemie), Aalborg Sygehus, Dänemark Univ.-Prof. Dr. med. H. W. Eichstädt, (Kardiologie), Berlin Doz. Dr. rer. nat. F.-D. Ernst (Hämorheologie), Dresden Dr. med. J. Gehring (Kardiologie, Rehabilitation), München Prof. Dr. med. J. D. Gruß (Gefäßchirurgie), Kassel Prof. Dr. J. Harenberg (Hämostaseologie), Mannheim Prof. Dr. med. L. Heilmann (Gynäkologie), Rüsselsheim Prof. Dr. med. H. M. Hoffmeister (Kardiologie), Solingen Prof. Dr. med. H. U. Janka (Diabetologie), München Dr. med. J. Janzen MPhil (Pathologie), Bern, Schweiz Prof. Dr. med. L. Kollár M. D., PhD (Gefäßchirurgie), Universität Pécs, Ungarn Prof. Dr. med. M. Marshall (Phlebologie), Rottach Egern Prof Dr. med. J. Matsubara (Chirurgie), Ishikawa, Japan Prof. Dr. med. G. Mchedlishvilli (Mikrozirculation), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. V. Mitrovic (Kardiologie, Klinische Pharmakologie), Bad Nauheim Prof. Dr. med. H. Mörl (Angiologie), Mannheim Prof. Dr. med. F. J. Neumann (Kardiologie), Bad Krozingen Prof. Dr. med. K. L. Resch (Medizin-Statistik), Bad Elster Prof. Dr. med. G. Rettig (Kardiologie), Homburg Prof. Dr. med. G. Schmid-Schönbein (Biomechanik), La Jolla, USA Prof. Dr. med. H. Schmid-Schönbein (Physiologie), Aachen Prof. Dr. med. A. Schrey (Pharmakologie), Düsseldorf Prof. Dr. med. H. Sinzinger (Nuklearmedizin), Wien, Österreich Prof. Dr. med. T. Störk (Kardiologie, Angiologie), Göppingen Prof. Dr. med. I. Szirmai M. D. (Neurologie), Universität Budapest, Ungarn Prof. Dr. med. G. Trübestein (Angiologie), Bonn Prof. Dr. med. B. Tsinamdzvrishvili (Kardiologie, Hypertonie), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. W. Vanscheidt (Dermatologie), Freiburg Prof. Dr. med. H. Weidemann (Kardiologie, Sozialmedizin), Bad Krozingen

Schriftleitung: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School, Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK E-Mail: Edzard.Ernst@pms.ac.uk Tel: +44 (0) 1392 726029 Fax: +44 (0) 1392 421009 Die Zeitschrift erscheint 6-mal im Jahr; Jahresabonnement 27,–; Einzelheft 5,50, inklusive MwSt., zuzüglich Versandspesen. Der Abonnementpreis ist im voraus zahlbar. Stornierungen sind bis 6 Wochen vor Ablauf eines Kalenderjahres möglich. Abonnementbestellungen direkt beim Verlag.

Geschäftsführerin: Sibylle Michna Anschrift wie Verlag Chefredaktion: Brigitte Söllner (verantwortlich) Anschrift wie Verlag Herstellung/Layout: HGS5 – Rolf Wolle (verantwortlich) Schwabacherstr. 117, 90763 Fürth Werbung, Beratung, Verkauf: Sibylle Michna (verantwortlich) Anschrift wie Verlag Die Annahme von Werbeanzeigen impliziert nicht die Empfehlung durch die Zeitschrift; die in den Beiträgen zum Ausdruck gebrachten Meinungen und Auffassungen drücken nicht unbedingt die der Herausgeber, des wissenschaftlichen Beirates oder des Verlages aus. Der Verlag behält sich alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung jeglicher Art, sowie die Übersetzung vor. Nachdruck, auch auszugsweise, nur mit Genehmigung des Verlages. Erfüllungsort: Puschendorf Gerichtsstand: Fürth Fälle höherer Gewalt, Streik, Aussperrung und dergleichen entbinden den Verlag von der Verpflichtung auf Erfüllung von Aufträgen und Leistungen von Schadensersatz. Satz: Rolf Wolle, Schwabacherstr. 117, 90763 Fürth Druck und Verarbeitung: DRUCK_INFORM GmbH In der Büg 8 91330 Eggolsheim PERFUSION is listed in Current Contents/Clinical Medicine (CC/CM) and listed in The Genuine Article.

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Auch wenn man es nicht sieht – Herzinsuffizienz

HERZINSUFFIZIENZ GEFÄHRDET WELTWEIT MILLIONEN LEBEN1 Auch wenn Patienten symptomatisch stabil erscheinen, schreitet die Erkrankung unbemerkt voran.2 Dabei spielt das zugrundeliegende neurohormonale Ungleichgewicht eine entscheidende Rolle.3 Trotz aller Fortschritte der letzten Jahrzehnte in der Therapie der Herzinsuffizienz sind die Mortalitätsraten nach wie vor hoch: Etwa 50 % der Patienten sterben innerhalb von 5 Jahren nach der Diagnose.4 Herzinsuffizienz ist die häufigste Ursache für krankheitsbedingte Hospitalisierungen in Deutschland 5 und verbunden mit einer hohen Rehospitalisierungsrate.6, 7 Herzinsuffizienz stellt für die Patienten und deren betreuendes Umfeld eine erhebliche Belastung dar und hindert sie daran, alle die Dinge zu tun, die ihnen Freude machen.1

LASSEN SIE UNS GEMEINSAM DAGEGEN ANGEHEN. Referenzen: 1. Ponikowski P et al. Heart failure: preventing disease and death worldwide. ESC Heart Failure 2014;1: 4–25. 2. Gheorghiade M, et al. Am J Cardiol. 2005; 96(6A):11G-17G. 3. Mann DL, et al. Braunwald’s. 10th ed. Saunders; 2015. 4. Levy D, et al. N Engl J Med. 2002;347(18):1397-1402. 5. Statistisches Bundesamt 2013. https://www.destatis.de/DE/Publikationen/Thematisch/Gesundheit/Krankenhaeuser/DiagnosedatenKrankenhaus2120621127004.pdf?__blob=publicationFile. Zuletzt aufgerufen am 17. September 2014. 6. Hunt SA, et al. Circulation. 2009; 119(14):e391-e479. 7. Jencks SF, et al. N Engl J Med. 2009;360(14):1418-1428.

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