Perfusion 3 2017 internet by Sibylle Michna

3 2017

Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen in Klinik und Praxis Jahrgang 30, Heft 3 August 2017

VERLAG

PERFUSION Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/ Clinical Medicine

ÜBERSICHTSARBEIT Eisenüberladung bei myelodysplastischen Syndromen FOREN

Forum cardiologicum: • I mpella® Herzpumpen – effektive Unterstützung bei kardiogenem Schock und Hochrisiko-PCI • Chronische Herzinsuffizienz: Frühe Therapieoptimierung mit Betablocker plus Ivabradin: Überzeugende Evidenz aus dem Praxisalltag • Symptomatische KHK: Metoprolol/IvabradinFixkombination punktet in der täglichen Praxis Forum antithromboticum: • Phase-III-Studie bestätigt den Nutzen des DabigatranAntidots Idarucizumab in Notfallsituationen • Gerinnungs-Selbstmanagement: Höhere Sicherheit bei oraler Antikoagulation Forum diabeticum: Dulaglutid verbessert glykämische Kontrolle bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes auch im Praxisalltag Forum haematologicum: Hämophilie A: Innovatives Faktor-VIII-Produkt mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften bietet höheren Schutz vor Blutungen Forum antihypertensivum: Arterielle Hypertonie: Optimierte First-Line-Strategie überzeugt im Praxisalltag REDAKTIONELLER TEIL

Mitteilungen, Kongressberichte

ISSN 0935-0020

Zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmer-Patienten#

„ELIQUIS®. WEIL mIr 1-fach 1* zU WEnIg ISt.“ ÜbErLEGEN: bESSErE WirkSAmkEit vs. Warfarin1*

ÜbErLEGEN: WENiGEr bLUtUNGEN vs. Warfarin1*

ELIQUIS® vErbIndEt bEIdES

ELIQUIS® bietet gleichzeitig eine signifikant überlegene Reduktion von Schlaganfällen/systemischen Embolien und weniger schwere Blutungen vs. Warfarin.1‡

Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren. ‡ Schwere Blutung war ein wichtiger sekundärer Endpunkt in der ARISTOTLE-Studie und wurde entsprechend einer vorab festgelegten hierarchischen Test-Strategie getestet, um den Typ-I-Fehler in der Studie möglichst niedrig zu halten.

Literaturangaben: 1. Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365: 981–992. Eliquis 2,5 mg Filmtabletten. Eliquis 5 mg Filmtabletten. Wirkstoff: Apixaban. Zusammensetzung: Wirkstoff: 2,5 mg bzw. 5 mg Apixaban. Sonst. Bestandteile: Lactose, Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Titandioxid, Triacetin, Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O; Eliquis 5 mg zusätzlich: Eisen(III)-oxid. Anwendungsgebiete: Prophylaxe v. Schlaganfällen u. systemischen Embolien bei erw. Pat. mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern u. einem o. mehreren Risikofaktoren, wie Schlaganfall o. TIA in der Anamnese, Alter ≥75 Jahren, Hypertonie, Diabetes mellitus, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥II). Behandlung v. tiefen Venenthrombosen (TVT) u. Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe v. rezidivierenden TVT und LE bei Erw. Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Prophylaxe venöser Thromboembolien bei erw. Pat. nach elektiven Hüft- o. Kniegelenksersatzoperationen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gg. den Wirkstoff o.e.d. sonst. Bestandteile; akute klinisch relevante Blutung; Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie u. einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind. Läsionen o. klinische Situationen, falls sie als signifikanter Risikofaktor für eine schwere Blutung angesehen werden (z.B. akute o. kürzl. aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien m. hohem Blutungsrisiko, kürzl. aufgetretene Hirn- o. Rückenmarksverletzungen, kürzl. erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark o. Augen, kürzl. aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte o. vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen o. größere intraspinale o. intrazerebrale vaskuläre Anomalien. Gleichzeitige Anwendung anderer Antikoagulanzien z.B. unfraktionierte Heparine, niedermol. Heparine, Heparinderivate, orale Antikoagulanzien außer bei Umstellung der Antikoagulation von o. auf Apixaban o. unfraktioniertes Heparin in Dosen, um die Durchgängigkeit e. zentralvenösen o. arteriellen Katheters zu erhalten. Nebenwirkungen: Häufig: Anämie; Blutungen am Auge (einschließlich Bindehautblutung); Blutungen, Hämatome; Epistaxis; Übelkeit; Gastrointestinale Blutung; Rektalblutung, Zahnfleischblutung; Hämaturie; Kontusion. Gelegentlich: Thrombozytopenie; Überempfindlichkeitsreaktionen, allergisches Ödem, anaphylaktische Reaktion; Pruritus; Gehirnblutung; Hypotonie (einschließlich Blutdruckabfall während des Eingriffs); Intraabdominalblutung; Hämoptyse; Hämorrhoidalblutung, Blutung im Mundraum, Hämatochezie; Erhöhung der Transaminasen, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte γ-Glutamyltransferase, abnormale Leberfunktionstests, erhöhte Blutwerte für alkalische Phosphatase, erhöhte Blutwerte für Bilirubin; Hautauschlag; Abnormale vaginale Blutung, urogenitale Blutung; Blutung an der Applikationsstelle; Okkultes Blut positiv; Postoperative Blutung (einschließlich postoperatives Hämatom, Wundblutung, Hämatom an Gefäßpunktionsstelle und Blutung an der Kathetereinstichstelle), Wundsekretion, Blutungen an der Inzisionsstelle (einschließlich Hämatom an der Inzisionsstelle), intraoperative Blutung; Traumatische Blutung, Blutung nach einem Eingriff, Blutung an einer Inzisionsstelle. Selten: Blutung der Atemwege; Retroperitoneale Blutung; Muskelblutung; Weitere Hinweise: siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH Vereinigtes Königreich. Stand: Q1/2016

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EDITORIAL

Scientology, detox and evidence “Hello Edzard Ernst, you may remember I got in touch last week regarding losing a loved one to the ravages of drugs or alcohol. I just wanted to remind you that Narconon is here to help. For over fifty years Narconon drug and alcohol rehabilitation centres have been successfully reversing the tide of addiction for men and woman from all walks of life. The Narconon programme has saved them from the misery of addiction, and the potential of an early grave. We not only address the cause of the addiction, we resolve them …” A few days ago, I received this e-mail out of the blue; it was signed by a representative of ‘Narconon International’. When I noticed the word ‘NARCONON’, I remembered that I had once written about it in ‘The Guardian’ [1]. Here is an excerpt from my 2012 article: If you were told that the treatment was entirely natural and had already “enabled hundreds of thousands to free themselves from the harmful effects of drugs and toxins and so achieve spiritual gains”, wouldn’t you be tempted to try it? Who doesn’t want a body free of nasty chemicals? And who wouldn’t be delighted at the chance to counter a growing threat to an “advancement in mental … wellbeing”? These claims are being made for the “Purification Rundown” (“Purif” for short) and the closely related Narconon detox programmes, which mainly consist of regular exercise, sauna and nutrition, with industrial doses of vitamins and minerals added for good measure. Some of the claims are quite specific: the Purif programme is supposed to increase your IQ, reduce the level of cancer-causing agents in your body, and even enable you to lose weight easily and quickly … A typical course of treatment lasts several weeks and consists of many hours of exercise and sauna every day. This regimen is supplemented with megadoses of vitamins and minerals, which can cause problems. Niacin, one vitamin that is given in high doses as part Perfusion 3/2017

30. Jahrgang

Prof. Dr. med. E. Ernst, Exeter, U.K.

of the regimen, can be particularly dangerous … There is currently no reliable evidence for the effectiveness of Narconon as a primary or secondary drug prevention program. This is partly due to the insufficient research evidence about Narconon and partly due to the nonexperimental nature of the few studies that exist. The claim that such detox treatments eliminate toxins from the body is, of course, easily testable. All we would need to do is define what toxin we are talking about and measure the change in levels of that toxin compared with a control group of volunteers who did not receive the detox. But such studies are not available [2]. Why? Do the marketing men believe in their own claims? Maybe they feel that profits and evidence are like fire and water? Or possibly the thetans have an aversion to science? If you think that the Purif, Narconon or any other form of alternative detox eliminates toxins, you might be mistaken. Most clients have lost some money, many have lost their ability to think straight, some may even have lost their lives. But there is no reliable evidence that they have actually lost any toxins. So, in 2012, I found no good evidence to suggest that Narconon works. Now, I looked again and found this non-randomised study [3]: “In 2004, Narconon International developed a multi-module, universal prevention curriculum for high school ages based on drug abuse etiology, program quality management data, prevention theory and best practices. We review the curriculum and its rationale and test its ability to change

drug use behaviour, perceptions of risk/benefits, and general knowledge. After informed parental consent, approximately 1000 Oklahoma and Hawai’i high school students completed a modified Center for Substance Abuse Prevention (CSAP) Participant Outcome Measures for Discretionary Programs survey at three testing points: baseline, one month later, and six month follow-up. Schools assigned to experimental conditions scheduled the Narconon curriculum between the baseline and one-month follow-up test; schools in control conditions received drug education after the six-month follow-up. Student responses were analyzed controlling for baseline differences using analysis of covariance. At six month follow-up, youths who received the Narconon drug education curriculum showed reduced drug use compared with controls across all drug categories tested. The strongest effects were seen in all tobacco products and cigarette frequency followed by marijuana. There were also significant reductions measured for alcohol and amphetamines. The program also produced changes in knowledge, attitudes and perception of risk. The eight-module Narconon curriculum has thorough grounding in substance abuse etiology and prevention theory. Incorporating several historically successful prevention strategies this curriculum reduced drug use among youths.” This, I think, begs the question: should I, as the e-mail above suggests, send anyone to the Narconon programme? My answer is NO! Not because the trial is lousy (which it is), not because the programme is too expensive (which it is), and not because the concept of detox is idiotic (which it is). I would not send anyone to any institution that has even the slightest links to Scientology. Edzard Ernst, Exeter Quellen 1 https://www.theguardian.com/science/ blog/2012/aug/17/scientology-detoxprogrammes-expensive-unproven-dangerous 2 h ttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22297655 3 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2330037/ © Verlag PERFUSION GmbH

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/Clinical Medicine

Heft 3 August 2017

74, 80, Forum 86 cardiologicum 77, 84 Forum antithromboticum 83 Forum diabeticum 88 Forum haematologicum 90 Forum antihypertensivum 72, 79, Mitteilungen 87, 98 92 Kongressberichte

74, 80, Forum 86 cardiologicum 77, 84 Forum antithromboticum 83 Forum diabeticum 88 Forum haematologicum 90 Forum antihypertensivum 72, 79, Informations 87, 98 92 Congress reports

INHALT EDITORIAL 65 Scientology, Detox und Evidenz E. Ernst ÜBERSICHTSARBEIT 68 Eisenüberladung bei myelodysplastischen Syndromen B. Söllner

CONTENTS EDITORIAL 65 Scientology, detox and evidence E. Ernst 68

REVIEW Iron chelation in patients with myelodysplastic syndromes B. Söllner

ch s e n Für Erwa

e, die mit Typ -1- oder Typ -2 - Diabetes le ben

Toujeo

Die nächste Generation von Insulin glargin

• Geringeres Hypoglykämierisiko vs. Insulin glargin 100 E/ml bei Typ-2-Diabetespatienten von Anfang an1,2

Zulassungserweiterung: Ab sofort bis zu 6 Wochen nach Anbruch3 anwendbar!3

• Stabileres Wirkprofil vs. Insulin glargin 100 E/ml über 24 Stunden hinaus an Typ-1-Diabetespatienten gezeigt3

• RCT-Langzeitdaten zur CV-Sicherheit von Insulin glargin 100 E/ml bei Typ-2-Diabetespatienten3,4 Weitere Schulungsmaterialien und Sicherheitsinformationen zu Toujeo® unter https://mein.sanofi.de/Produkte/Toujeo

RCT = randomisierte kontrollierte Studie (randomized controlled trial) C V = kardiovaskulär

Lantus® 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Patrone · Lantus® SoloStar® 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einem Fertigpen · Lantus® 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche. Wirkstoff: Insulin glargin. Verschreibungspflichtig. Zusammensetzung: 1 ml enthält 100 Einheiten Insulin glargin (entsprechend 3,64 mg). Sonstige Bestandteile: Zinkchlorid, m-Cresol, Glycerol, Salzsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke, (Durchstechflasche 10 ml: Polysorbat 20). Anwendungsgebiete: Zur Behandlung von Diabetes mellitus bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern im Alter von 2 Jahren und älter. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung: Lantus® enthält Insulin glargin, ein Insulinanalogon mit einer lang anhaltenden Wirkdauer. Lantus® sollte einmal täglich zu einer beliebigen Zeit, jedoch jeden Tag zur gleichen Zeit, verabreicht werden. Dosierung und Zeitpunkt der Verabreichung von Lantus® sollten individuell festgelegt werden. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes kann Lantus® auch zusammen mit oralen Antidiabetika gegeben werden. Lantus® wird subkutan verabreicht. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile. Warnhinweise/Vorsichtsmaßnahmen: Nicht das Insulin der Wahl bei diabetischer Ketoazidose. Umstellung auf anderen Insulintyp/-marke/-ursprung nur unter strenger ärztlicher Überwachung. Bei Kombination mit Pioglitazon Herzinsuffizienz möglich, besonders bei Patienten mit Risikofaktoren. Bei Verschlechterung der kardialen Symptomatik Pioglitazon absetzen. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Hypoglykämie. Häufig: Reaktionen an der Einstichstelle, Lipohypertrophie. Gelegentlich: Lipoatrophie. Selten: Allergische Reaktionen, Ödeme, Sehstörungen, Retinopathie. Sehr selten: Myalgie, Geschmacksstörung. Im Allgemeinen ist das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen (≤18 Jahre) ähnlich dem bei Erwachsenen. Gekürzte Angaben, vollständige Information siehe Fachinformation, die wir Ihnen auf Wunsch gern zur Verfügung stellen. Pharmazeutischer Unternehmer: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Postanschrift: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Potsdamer Straße 8, 10785 Berlin. Stand: Juli 2015 (SADE.GLA.16.04.1166). Toujeo® SoloStar® 300 Einheiten/ml Injektionslösung in einem Fertigpen. Wirkstoff: Insulin glargin. Zusammens.: 300 Einheiten Insulin glargin/ml (entsprechend 10,91 mg) Ein Pen enthält 1,5 ml Injektionslösung, entsprechend 450 Einheiten. Sonst. Bestandt.: Zinkchlorid, Metacresol (Ph.Eur.), Glycerol, Salzsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszw. Anw.-geb.: Diabetes mellitus bei Erwachsenen. Gegenanz.: Überempfindlichk. gegen d. Wirkstoff/sonstig. Bestandt. Warnhinw. u. Vorsichtsm.: Bei diabet. Ketoazidose Empfehl. von Norma-linsulin i. v. Verstärkte Überwach. d. Blutzuckers b. Hypoglykämie b. Risiko kardialer oder zerebraler Komplikationen sowie proliferativer Retinopathie. Stoffwechselüberwachung b. interkurrenten Erkrank. B. Komb. m. Pioglitazon Anzeich. u. Symptome v. Herzinsuff., Gewichtszunahme u. Ödemen beobachtet. Bei Verschlechterung d. kard. Sympt. Pioglitazon absetzen. Wechselwirk.: Dosisanpassung bei antihyperglykämischen Arzneimitteln, Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmern, Disopyramid, Fibraten, Fluoxetin, Monoaminooxidase (MAO)-Hemmern, Pentoxifyllin, Propoxyphen, Salicylaten u. Sulfonamid-Antibiotika, Kortikosteroiden, Danazol, Diazoxid, Diuretika, Glukagon, Isoniazid, Östrogenen und Progestagenen, Phenothiazin-Abkömmlingen, Somatropin, Sympathomimetika (z. B. Epinephrin [Adrenalin], Salbutamol, Terbutalin), Schilddrüsenhormonen, atypischen Antipsychotika (z. B. Clozapin u. Olanzapin) u. Proteaseinhibitoren. Fehlende o. abgeschw. Symptome d. adrenergen Gegenregulation bei Betablockern, Clonidin, Guanethidin und Reserpin. Verstärk. od. Abschw. d. blutzuckersenk. Wirkung d. Betablocker, Clonidin, Lithiumsalze od. Alkohol. Fertilität, Schwangersch. u. Stillz.: Kann i.d. Schwangersch. angewen. werden, wenn notwendig. Bei Stillenden Anpassung d. Dosis u. d. Ernährung. Nebenwirk.: Immun-syst.: Selten allerg. Reaktionen. Stoffwechsel/Ernährungsstör.: Sehr häufig Hypoglykämie. Nervensyst.: Sehr selten Geschmacksstör. Augen: Selten Sehstörungen, Retinopathie. Haut/Unterhautzellgeweb.: Häufig Lipohypertrophie, gelegentl. Lipoatrophie. Skelettmusk./Bindegew./Knochen: Sehr selten Myalgie. Allg./Verabr.ort: Häufig Reakt. a. d. Einstichstelle, Selten Ödeme. Verschreibungspflichtig. Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D 65926 Frankfurt am Main, Deutschland, Stand: September 2016 (SADE.TJO.16.10.2483)

1602_TJO_A – SADE.TJO.16.11.2818

1 EDITION 2: Yki-Järvinen H et al. Diabetes Care 2014; 37: 3235–43; 2 Ritzel R et al. Diabetes Obes Metab 2015; 17: 859–67; 3 Toujeo® Fachinformation, Stand September 2016; 4 The ORIGIN Trial Investigators. N Engl J Med 2012; 367: 319–28; (Studie durchgeführt mit Lantus® (Insulin glargin 100 Einheiten/ml) bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko und gestörter Nüchternglukose (IFG) oder verminderter Glukosetoleranz (IGT) (12 % der Patienten) oder einem Typ-2-Diabetes, der mit ≤ 1 OAD behandelt wurde (88 % der Patienten); Toujeo® ist nicht zur Behandlung bei Prädiabetes zugelassen).

B. Söllner: Eisenüberladung bei myelodysplastischen Syndromen

ÜBERSICHTSARBEIT

Eisenüberladung bei myelodysplastischen Syndromen PERFUSION 2017; 30: 68–72

Bei myelodysplastischen Syndromen (MDS) handelt es sich um erworbene klonale Erkrankungen hämatopoetischer Stammzellen. Charakteristisch dafür sind eine erhöhte bis normale Zelldichte des Knochenmarks, unterschiedlich ausgeprägte Reifungsstörungen der Hämatopoese und eine verminderte Anzahl peripherer Blutzellen [1]. Die Inzidenz von MDS liegt bei 4–5/100.000 Einwohnern pro Jahr, mit einem Anstieg im Alter von über 70 Jahren auf >30/100.000. Damit zählen die MDS zu den häufigsten hämatologischen Erkrankungen [1]. Folgen einer MDS-Erkrankung sind unkontrollierte Blutungen, schwere Infektionen und Anämien. Außerdem kann es innerhalb von 5 Jahren zu einer AMLTransformation kommen, wobei der Prozentsatz vom MDS-Subtyp abhängt [2]. Die Einschätzung der Prognose von MDS-Patienten erfolgt anhand der IPSS-Klassifikation [1]. Der Score eines Patienten errechnet sich aus RisikoParametern wie dem Prozentsatz der Blasten im Knochenmark, der Zahl der betroffenen Zellreihen sowie zytogenetischen Anomalien (Karyotyp). Darauf basierend erfolgt eine Einteilung in 4 Risikogruppen: low, intermediate-1, intermediate-2 und high risk. Patienten der Risikogruppen low und intermediate-1 weisen überleben im Median 5,7 bzw. 3,5 Jahre, bei Patienten mit den Einstufungen intermediate-2 und high risk sind die Überlebenszeiten mit 1,2 Jahren bzw. 5 Monaten deutlich kürzer [3]. Perfusion 3/2017

30. Jahrgang

Brigitte Söllner, Erlangen

Zusammenfassung Bei polytransfundierten MDS-Patienten empfehlen die Behandlungsleitlinien der MDS-Foundation eine Eisenchelat-Therapie, um eine Eisenüberladung zu verhindern bzw. zu verringern. Der orale Eisenchelator Deferasirox reduziert signifikant das Serumferritin sowie das toxische LPI, sodass einer schwerwiegenden Organschädigung vorgebeugt werden kann. Zudem können Patienten, deren Eisenlast im Körper durch eine effektive Eisenchelation gesenkt wird, von einer Verbesserung der Hämatopoese profitieren, die zu einer Reduktion des Transfusionsbedarfs führen kann. Dies bedeutet für die Betroffenen eine spürbare Erhöhung der Lebensqualität. Zusätzlich wurde mehrfach gezeigt, dass transfusionsabhängige MDS-Patienten unter einer Eisenchelat-Therapie signifikant länger leben. Die Verlängerung des Gesamtüberlebens war dabei abhängig von der Höhe der Serumferritin-Reduktion. Auch die Dauer bis zu einer AML-Transformation oder einem kardialen Ereignis (z.B. Herzinfarkt) war signifikant länger.

Schlüsselwörter: myelodysplastische Syndrome, Bluttransfusion, Eisenüberladung, Eisenchelat-Therapie, Serumferritin, Deferasirox Bluttransfusionen als wichtiger Therapiebestandteil Der Großteil aller MDS-Patienten entwickelt im Lauf der Erkrankung eine Anämie und benötigt regelmäßig Transfusionen mit Erythrozytenkonzentraten (EK). Dem Körper wird mit jeder Transfusion im Hämoglobin gebundenes Eisen zugeführt. Dies kann nach Transfusion von ca. 20 EK-Einheiten zu einer Eisenüberladung führen [4]. Da der Organismus über keinen physiologischen Ausscheidungsmechanismus für Eisen verfügt, lagert sich überschüssiges Eisen im Körper ab. Schwerwiegende Organschäden, unter anderem von Leber, Herz, endokrinen Organen und Gehirn, sind die Folge [5]. Aus pathophysiologischer Sicht verursacht das nicht an Transferritin gebundene Eisen – das sogenannte labi-

le Plasmaeisen (LPI) – Gewebeschäden durch Bildung von freien reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) in den Zellen. Daraus können Schäden an Mitochondrien und DNA resultieren. Außerdem scheint das LPI das bakterielle Wachstum zu fördern und daher auch für vermehrt auftretende Infektionen wie z.B. Mukomykosen, Aspergillosen und Listeriosen verantwortlich zu sein. Insgesamt führt die Eisenüberladung bei MDS-Patienten zu einer erhöhten Morbidität und hat einen negativen Einfluss auf das Überleben [6]. Eisenüberladung beeinträchtigt das Überleben von MDS-Patienten Den Einfluss der Eisenüberladung auf das Überleben untersuchte die ALLI© Verlag PERFUSION GmbH

B. Söllner: Eisenüberladung bei myelodysplastischen Syndromen

Nich rezidivbedingte Mortalität, kumulative Inzidenz

1,0 p<0,001

0,8 0,6

34,6%

0,4

Labiles Plasmaeiser >0,4 µmol/l (n=26)

0,2

Labiles Plasmaeiser ≤0,4 µmol/l (n=83)

0 20 40 60 80 100 Tage Abbildung 1: Anhaltend erhöhte LPI-Konzentrationen sind mit einem reduzierten Gesamtüberleben bei MDS- und AML-Patienten vor und während einer allogenen Stammzelltransplantation assoziiert [7].

polytransfundierte MDS-Patienten mit einem Serumferritin >1000 ng/ml und einer Lebenserwartung von mindestens einem Jahr. Auch vor oder nach einer allogenen Stammzelltransplantation sollte bei erhöhtem Serumferritin eine Eisenchelat-Therapie durchgeführt werden.

Überleben

1,00

0,75

Gesamtüberleben abhängig von der Höhe des Serumferritins

<300 ≥1.000 ≥1.000

p<0,0001

0,5 0 6 12 18 Zeit (Monate) Abbildung 2: Überleben von transfusionsabhängigen MDS-Patienten in Abhängigkeit von der Serumferritinkonzentration: Je niedriger das Serumferritin, desto länger das Überleben [9].

VEC-Studie [7]. Eingeschlossen wurden MDS- und AML-Patienten, die vor einer allogenen Stammzelltransplantation standen. Von 109 ausgewerteten Teilnehmern wiesen 26 eine LPI-assoziierte Eisenüberladung auf. Patienten mit persistenter Überladung hatten am Tag 100 nach Stammzelltransplantation eine signifikant erhöhte nicht rezidivbedingte Mortalität (34,6 % vs. 6 %, p < 0,001; Perfusion 3/2017

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Abb. 1). Hielt die Überladung mehr als 14 Tage nach Transplantation an, so sank die Überlebensrate deutlich (19 % vs. 4,9 %, p = 0,025) [7]. Bei Eisenüberladung sollte daher die Gabe eines Eisenchelators erwogen werden, der freies Eisen bindet und aus dem Körper entfernt [4]. Die Leitlinien der MDS-Foundation [8] empfehlen eine Eisenchelat-Therapie für

Mehrere Studien zeigen, dass transfusionsabhängige MDS-Patienten mit Eisenüberladung (Serumferritin >1000 ng/ml) länger leben, wenn sie eine Eisenchelat-Therapie erhalten. Entscheidend dabei ist die Höhe des Serumferritins: Je niedriger das Serumferritin, desto länger ist das Gesamtüberleben [9]. Patienten mit einem Serumferritin <1000 ng/ml erreichen ein signifikant längeres Gesamtüberleben als Betroffene mit einem Serumferritin >1000 ng/ml (p = 0,0012) [10]. Eine besonders günstige Prognose haben Patienten mit einem Serumferritin <300 ng/ml (Abb. 2) [9]. Überzeugende Behandlungs ergebnisse mit Deferasirox Mit Deferasirox (Exjade®) wurde im August 2006 der erste oral einzuneh© Verlag PERFUSION GmbH

B. Söllner: Eisenüberladung bei myelodysplastischen Syndromen

Die prospektive, multizentrische EPIC-Studie – die bisher größte Studie zur transfusionsbedingten Eisenüberladung – belegt die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Deferasirox bei polytransfundierten Patienten (n = 1744), davon 341 MDS-Patienten [11]. Nach einem Jahr Deferasirox-Therapie sank das mediane Serumferritin bei den MDS-Patienten signifikant um 253 ng/ ml (p = 0,0019). Bei Betroffenen, die Deferasirox über einen Zeitraum von 12 Monaten kontinuierlich erhielten (n = 175), verringerte sich das mediane Serumferritin signifikant sogar um 606 ng/ml [11]. Die Serumferritin-Reduktion war abhängig von der Dauer der Therapie. Signifikant höheres Gesamtüberleben Die Rolle einer effektiven Eisenchelation bei MDS-Patienten wurde in der MDS-CAN-Studie untersucht [12]. Die Studie überprüfte anhand des kanadischen MDS-Registers, inwieweit eine Eisenchelation das Gesamtüberleben transfusionsabhängiger MDS-Patienten mit geringer oder intermediärer Risikoklasse beeinflusst. Eingeschlossen waren 219 Patienten mit einem medianen Alter von 73 Jahren. 70 Teilnehmer (32 %) erhielten eine Therapie mit Eisenchelatoren, davon 56 mit Deferasirox. Patienten unter Chelat-Therapie zeigten gegenüber unchelierten Patienten ein signifikant höheres medianes Gesamtüberleben (8,62 Jahre vs. 4,38 Jahre; p = 0,0005; Abb. 3). Dieses Ergebnis ist auch deswegen von Bedeutung, weil sich die beiden Gruppen Perfusion 3/2017

30. Jahrgang

p-Wert = 0,0005

0,8 0,6 mit Eisenchelation

0,4 0,2

ohne Eisenchelation 0,0 0 2 4 6 8 10 12 14 Zeit seit Diagnosestellung (Jahre) Abbildung 3: Ergebnisse der MDS-CAN-Studie: Die Eisenchelation hat einen positiven Einfluss auf das Überleben von MDS-Patienten [12].

20 Patienten mitAnsprechen (%)

Effektive Senkung des Serumferritins

1,0

Gesamtüberlebensrate

mende Eisenchelator mit einer 24-stündigen, kontinuierlichen Wirkung in der EU zugelassen [10]. Seitdem haben verschiedene Studien die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Deferasirox bestätigt: Polytransfundierte MDSPatienten leben unter einer Eisenchelat-Therapie signifikant länger und profitieren außerdem von einer Verbesserung der Hämatopoese und einem verringerten Transfusionsbedarf.

Trans+Hb Hb

Trans

Erythroid

Thrombozytär

Neutrophil

Hämatologisches Ansprechen Abbildung 4: Deferasirox verbessert die Blutbildung. Darstellung des prozentualen Anteils der Patienten, die ein erythroides, thrombozytäres bzw. neutrophiles Ansprechen zeigten [16].

nicht hinsichtlich Komorbiditäten, körperlichen Behinderungen und körperlichem Allgemeinzustand unterschieden. Der mit einer Eisenchelat-Therapie as soziierte Gesamtüberlebensvorteil wurde durch eine retrospektive MatchedPair-Analyse in Deutschland bestätigt [13]. Grundlage der Auswertung waren Daten des Düsseldorfer MDS-Registers. 94 Patienten mit Eisenchelat-Therapie (Deferasirox oder Deferoxamin) wurden mit 94 Betroffenen verglichen, die ausschließlich Bluttransfusionen

erhielten. Bei den chelierten Patienten handelte es sich hauptsächlich um Niedrigrisiko-MDS-Patienten (83 %). Diese lebten im Median signifikant 25 Monate länger als jene ohne Eisenchelat-Behandlung (74 Monate vs. 49 Monate; p = 0,002) [13]. In einer weiteren Analyse des Düsseldorfer MDS-Registers wurden ausschließlich Ergebnisse von Niedrigrisiko-MDS-Patienten (n = 417) ausgewertet. 90 % der Betroffenen waren transfusionsabhängig. Ein Fünftel die© Verlag PERFUSION GmbH

B. Söllner: Eisenüberladung bei myelodysplastischen Syndromen

Perfusion 3/2017

30. Jahrgang

Serumferritin

2500 2000

12 10

1500

8 1000

6 4

500

Deferasirox

0 Jan 09 Feb 09 Mär 09 Apr 09 Mai 09 Jun09 Jul09 Aig 09 Sep 09 Okt 09 Nov 09 Dez 09 Jan 10 Feb10 Mär 10 Apr 10 Mai 10 Jun10 Jul10 Aug 10

Eine Post-hoc-Analyse der EPIC-Studie von Gattermann et al. belegt, dass bei MDS-Patienten unter Deferasirox nicht nur das Serumferritin signifikant sinkt, sondern sich auch das hämatologische Ansprechen verbessert [15]. Das hämatologische Ansprechen bezogen auf die einzelnen Blutbestandteile – Erythrozyten, Thrombozyten und Neutrophile – wurde anhand der IWGE-Kriterien ermittelt [16]. Unter Deferasirox erzielten 21,5 % (53/247) der Patienten ein erythroides Ansprechen. Dieses war definiert als Anstieg des Hämoglobins um mindestens 1,5 g/ dl über mindestens 8 Wochen oder als eine Reduktion des Transfusionsbedarfs im Vergleich zum Studienbeginn um mindestens 4 EK-Einheiten pro 8-Wochen-Intervall. Bei 8,9 % der Betroffenen verbesserte sich der Hb-Wert, bei 11,3 % sank der Transfusionsbedarf und 1,2 % erzielten beide Parameter (Abb. 4). Die mediane Dauer bis zum Ansprechen betrug in dieser Patientengruppe 109 Tage. Darüber hinaus zeigte sich bei 13 % der Patienten eine Erhöhung der Thrombozyten nach im Median 169 Tagen und bei 22 % ein neutrophiles Ansprechen nach 226 Tagen [15]. Die Analyse von Gattermann et al. verdeutlicht, wie wichtig eine effektive Senkung des Serumferritins für eine Verbesserung der Hämatopoese ist: Die Serumferritin-Reduktion war bei MDS-Patienten mit hämatologischem Ansprechen deutlich größer als bei denjenigen ohne hämatologisches Ansprechen. So konnte bei Betroffenen mit einem erythroiden Ansprechen median eine Reduktion des Serumferritins von 560 ng/ml erreicht werden – im Vergleich zu 222 ng/ml bei Nicht-Ansprechern [16]. Bestätigt werden diese Ergebnisse durch eine von Guarigliaet al. vorgestellte Fallstudie [17]. Durch eine ef-

Hämoglobin

14 Hämoglobin (g/dL)

Verbesserung der Hämatopoese

Serumferritin µg/L

ser Patienten erhielt Deferasirox und/ oder Deferoxamin. Diese lebten 37 Monate länger als Patienten ohne Eisenchelation (im Median 67 Monate vs.30 Monate) [14].

Abbildung 5: In einer Fallstudie kam es im Verlauf der Deferasirox-Therapie nicht nur zu einer Serumferritin-Reduktion, sondern auch und zu einem Hb-Anstieg [17].

fiziente Behandlung mit Deferasirox bei einer hohen Dosis von 30 mg/kg KG/Tag nahm das Serumferritin des Patienten innerhalb eines Jahres von 1990 ng/ml auf 372 ng/ml ab (Abb. 5). Dies ging mit einer Erhöhung des Hb auf Normalwert einher und führte sogar zur Transfusionsfreiheit, was mit einer deutlichen Verbesserung der Lebensqualität verbunden war [17]. Verringerung des Transfusionsbedarfs Dass sich bei transfusionsabhängigen MDS-Patienten durch die Behandlung mit Deferasirox auch der Transfusionsbedarf verringert, bestätigen die prospektiven Studiendaten von Angelucci et al. [18]: Das mediane Serumferritin sank nach 12-monatiger Therapie signifikant um 25 % von 1966 auf 1475 ng/ml (p < 0,0001), wobei der mediane Transfusionsbedarf signifikant von 3 auf eine EK-Einheit pro Monat abnahm (p = 0,001). Positiver Einfluss auf das ereignisfreie Überleben Wie die 5-Jahres-Daten einer prospektiven US-amerikanischen Registerstudie zeigen [19], tritt bei NiedrigrisikoMDS-Patienten unter Eisenchelation (mindestens 6 Monate) eine AMLTransformation signifikant später auf

(nach 78,8 Monaten vs. 46,4 Monaten; p < 0,0001). Zudem überlebten die chelierten Patienten signifikant länger (100 vs. 47,8 Monate; p < 0,0001). In einer weiteren Studie wurde der Einfluss einer mindestens dreimonatigen Eisenchelat-Therapie auf das kardiale ereignisfreie Überleben ermittelt [20]. Dieses war bei chelierten Patienten mit 137 Monaten vs. 90 Monaten (p = 0,004) signifikant verlängert. Die richtige Dosierung ist entscheidend Die Reduktion des Serumferritins ist abhängig von der Deferasirox-Dosierung. Für polytransfundierte Patienten mit einem Serumferritin >1000 ng/ml und/oder nach Transfusion von 20 EKEinheiten werden 14 mg Deferasirox/ kg KG/Tag als Initialdosis empfohlen. Liegt der Serumferritinwert über 2.500 ng/ml und besteht kein rückläufiger Trend, kann vorübergehend eine höhere Deferasirox-Dosierung von 28 mg/kg KG/Tag verabreicht werden. Indiziert ist Deferasirox (Exjade®) bei Patienten ab 6 Jahren mit BetaThalassaemia major, bei denen eine chronische Eisenüberladung aufgrund häufiger Bluttransfusionen vorliegt, sowie zur Behandlung von Patienten mit anderen Anämien, z.B. MDS, Myelofibrose und aplastischer Anämie (ab 2 Jahren) [10]. © Verlag PERFUSION GmbH

B. Söllner: Eisenüberladung bei myelodysplastischen Syndromen

Literatur 1 Hofmann WK, Platzbecker U, Götze K. et al. DGHO-Leitlinien Myelodysplastische Syndrome (MDS); Stand: März 2016. Im Internet: http://www.dgho-onkopedia.de/ de/onkopedia/leitlinien/mds. Letzter Zugriff am 2. April 2017 2 Hellenbrecht A: Myelodysplastische Syndrome. Stand: Juli 2015. Im Internet: http://eln.zms-hosting.com:8380/sites/ kompetenznetz-leukaemie/content/patienten/leukaemien/mds/. Letzter Zugriff am 2. April 2017 3 American Cancer Society. Survival rates for myelodysplastic syndrome. Stand: März 2014. Im Internet: http://www.cancer.org/cancer/myelodysplasticsyndrome/ overviewguide/myelodysplastic-syndromes-overviewsurvival. Letzter Zugriff am 2. April 2017 4 Siegmund-Schultze N. Transfusionsbedingte Eisenüberladung: Chelatgabe senkt Mortalität. Dtsch Ärztebl 2012;109:A1447 5 Kohgo Y, Ikuta J, Ohtake T et al. Body iron metabolism and pathophysiology of iron overload. Int J Hematol 2008;88:7-15 6 Koreth J, Antin JH. Iron overload in hematologic malignancies and outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica 2010;95:364366 7 Wermke M, Eckard J, Goetze K et al. The extent of labile plasma iron (LPI) predicts for non-relapse-mortality (NRM) in AML and MDS patients with systemic iron overload undergoing allogenic stem cell transplantation. Results of the prospective, German-Austrian ALLIVE trial. ASH An-

MITTEILUNGEN Herzmedikament Entresto® verbessert HbA1c bei herzinsuffizienten Diabetikern Bis zu 40 % der herzinsuffizienten Patienten mit eingeschränkter Ejektionsfraktion (HFrEF) leiden auch an Diabetes, einem der größten Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse, und haben daher ein erhöhtes Mortalitäts- und Hospitalisierungsrisiko. Der Angiotensin-Rezeptor-NeprilysinInhibitor Entresto® (Sacubitril/Valsartan) senkte in der PARADIGM-HFStudie mit 8.442 herzinsuffizienten Patienten im Vergleich zu Enalapril Perfusion 3/2017

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nual Meeting 2015, Orlando, USA, December 5–8, 2015; Abstract 386 8 Bennett JM: Consensus statement on iron overload in myelodysplastic syndromes. Am J Hematol 2008;83:858-861 9 de Swart L, Smith A, Fenaux P et al. Transfusion-dependency is the most important prognostic factor for survival in 1000 newly diagnosed MDS patients with low- and intermediate-1 risk MDS in the european leukemia Net MDS registry. Blood 2011;118;Abstract 2775 10 Fachinformation Exjade® (Deferasirox) Filmtabletten. Stand: Januar 2017 11 Cappellini MD, Poeter JA, El Beshlawy A et al. Tailoring iron chelation by iron intake and serum ferritin: the prospective EPIC study of deferasirox in 1744 patients with transfusion-dependent anemias. Haematologica 2010; 95:557-566. 12 Parmar A, Leitch HA, Wells RA et al. Iron chelation is associated with improved survival adjusting for disease and patient related characteristics in low/int-1 risk MDS at the time of first transfusion dependence: a MDS-CAN study. ASH Annual Meeting 2015, Orlando, USA, December 5–8, 2015; Abstract 1701 13 Neukirchen J, Fox F, Kündgen A et al. Improved survival in MDS patients receiving iron chelation therapy − a matched pair analysis of 188 patients from the Düsseldorf MDS registry. Leuk Res 2012;36: 1067-1070 14 Neukirchen J. The impact of iron chelation therapy on clinical outcomes in realworld lowerrisk patients with myelodysplastic syndromes (MDS): results from the Düsseldorf registry. Haematologica 2012; 97(Suppl. 1):144

15 Gattermann N, Finelli C, Della Porta M et al. Hematologic responses with deferasirox therapy in transfusiondependent myelodysplastic syndromes patients. Haematologica 2012;97:1364-1371 16 Cheson BD, Greenberg PL, Bennett J et al. Clinical application and proposal for modification of the International Working Group (IWG) response criteria in myelodysplasia. Blood 2006;108:419-425 17 Guariglia R, Martorelli MC, Villani O et al. Positive effects on hematopoiesis in patients with myelodysplastic syndrome receiving deferasirox as oral iron chelation therapy: a brief review. Leuk Res 2011; 35:566-570 18 Angelucci E, Santini V, Di Tucci AA et al. Deferasirox chelation therapy in transfusion dependent MDS patients. Final report from the Gimema MDS0306 prospective trial. Blood 2012;120:Abstract 425 19 Lyons R, Marek CJ, Paley C et al. Relationship between chelation and clinical outcomes in lower-risk patients with myelodysplastic syndrome (MDS): registry analysis at 5 years. Blood 2014;124:1350 20 Remacha A, Arrizabalage B, Villega A et al. The IRON2 study. A retrospective observational study to describe the evolution of iron overload in patients with low-risk myelodysplastic syndrome. Blood 2012; 120;Abstract 1723

das Risiko für kardiovaskulären Tod um 20 %. Wie eine neue Post-hocAnalyse der PARADIGM-HF-Studie bei der Subgruppe der HFrEF-Patienten mit Diabetes zeigt, kann Entresto® zusätzlich zu den in der PARADIGMHF-Studie belegten Vorteilen bei Herzinsuffizienz auch den BlutzuckerLangzeitwert HbA1c langfristig verbessern: Während des ersten Studienjahres sank der HbA1c unter der Therapie mit Entresto® um 0,26 %. Enalapril erreichte im Vergleich dazu eine Reduktion von 0,16 %. Nach 3 Jahren war der HbA1c-Wert bei Entresto®Patienten mit einer Gesamtreduktion von 0,14% kontinuierlich niedriger als unter Enalapril. Außerdem war unter Entresto® bei 29 % weniger Patienten eine zusätzliche Insulin-Therapie vonnöten, um eine glykämische Kontrolle zu erlangen.

Die Subgruppenanalyse umfasst 3.778 der insgesamt 8.422 HFrEF-Patienten, die an der PARADIGM-HF-Studie teilnahmen. Diese Patienten waren entweder diagnostizierte Diabetiker oder wiesen zum Zeitpunkt des Screenings ohne bestehende Diagnose einen Baseline-HbA1c ≥ 6,5 % auf. 98 % der untersuchten Patienten hatten einen Typ-2-Diabetes. F. S.

Anschrift der Verfasserin: Brigitte Söllner Medizinjournalistin Lärchenweg 10 91058 Erlangen E-Mail: brigitte.soellner@online.de

Quelle: Seferovic J, Claggett B, Seidelmann S et al. Effect of sacubitril/valsartan versus enalapril on glycaemic control in patients with heart failure and diabetes: a post-hoc analysis from the PARADIGM-HF trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:333-340 © Verlag PERFUSION GmbH

„New Energy“-Tage: Das Rezept für die gesunde und kreative Entschleunigung Wenn Sie Gesundheit, Genuss und Wohlbefinden kombinieren wollen, gönnen Sie sich eine Auszeit im neuen ****4-Elemente SPA & GOLF Hotel BALANCE in Pörtschach am Wörthersee. Hotelchefin und Haubenköchin Andrea Grossmann widmet sich mit einem speziell entwickelten Programm der gesunden Küche und sagt dem weitverbreiteten Reflux-Leiden den Kampf an.

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FORUM CARDIOLOGICUM

Mit der Impella CP® Herzpumpe mit optischem Drucksensor erweitert Abiomed die Palette seiner perkutanen Herzunterstützungssysteme. Neben der Impella 2.5® und Impella 5.0® steht nun eine weitere Mikroaxialpumpe zur kurzfristigen mechanischen Unterstützung des linken Ventrikels zur Verfügung. Die innovativen Impella® Herzpumpen stellen bei kardiogenem Schock oder perkutaner Koronarintervention (Protected PCI) die hämodynamische Stabilität des Patienten sicher, denn sie entlasten den linken Ventrikel, erhöhen die kardiale Auswurfleistung und damit auch die Organperfusion, verbessern die Durchblutung der Koronararterien und ermöglichen die Erholung des Herzmuskels. Einfache Platzierung, bessere Überwachung Die Impella CP® Herzpumpe wird wie die Impella 2.5® durch eine Katheterintervention durch die Femoralarterie eingeführt und bis in den linken Ventrikel vorgeschoben (Abb. 1). Die verbesserte Sensorik ermöglicht eine einfachere Platzierung für die optimale Lage der Pumpe. Über eine in den Katheter integrierte Mikroaxialpumpe fördert das System aktiv und konti-

Impella® Herzpumpen – effektive Unterstützung bei kardiogenem Schock und Hochrisiko-PCI

nuierlich Blut aus der linken Herzkammer über die Aortenklappe in die aufsteigende Aorta. Dies erfolgt unabhängig vom Herzschlag, sodass auch während der Ruhephase des Ventrikels Blut in die Aorta gepumpt wird. Zur Überwachung der Pumpfunktion ist die Impella CP® Herzpumpe jetzt mit einem Drucksensor ausgestattet, der sich am Übergang vom Motorgehäuse zur Kanüle befindet und den Druck optisch misst (Abb. 2). Die Impella CP® Herzpumpe erlaubt einen maximalen Fluss von 3,7 l/min und ist für den kurzfristigen Einsatz gedacht (bis zu 5 Tage). Über die automatische Impella® Controller-Konsole lassen sich die Leistung der Herzpumpe und das Purgesystem kontrollieren sowie Informationen zur Hämodynamik und Katheterposition in Echtzeit abrufen (Abb. 3). Die transportable Konsole kann bis zu 60 Minuten netz unabhängig betrieben werden.

Lebensrettende Stabilisierung der Hämodynamik beim kardiogenen Schock Der durch ein Pumpversagen des Herzens ausgelöste kardiogene Schock führt in einen Teufelskreis aus verringerter Auswurfleistung, niedrigem Blutdruck, Koronarinsuffizienz, weiterer Verringerung der Kontraktilität und der Auswurfleistung des Herzens. Unbehandelt kommt es zum Multiorganversagen. Etwa 5–10 % der Herzinfarkt-Patienten erleiden innerhalb der ersten Tage einen kardiogenen Schock, die Krankenhaussterblichkeit liegt bei 50–80 % [2]. Therapiestandard beim Myokardinfarkt ist eine frühe Revaskularisierung sowie die Behandlung mit Inotropika und Katecholaminen. Die Medikamente sind jedoch nur dann wirksam, wenn noch ausreichend gesundes Myokard verblieben ist.

Einlassbereich

14-F-Kanüle

Auslassbereich 14-F-Motorgehäuse

Abbildung 1: Die Impella CP® Herzpumpe wird in den linken Ventrikel implantiert. Dort befindet sich auch der Bluteinlass, der Blutauslass liegt distal der Aortenklappe im Bereich der Aorta ascendens (© Abiomed). Perfusion 3/2017

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9-F-Katheter Flussrate bis 3,7 l/min

Abbildung 2: Aufbau der Impella CP® Herzpumpe mit optischer Druckmessung. Die integrierte Mikroaxialpumpe (rechtes Bild) fördert bis zu 3,7 l/min. Am Übergang des Motorgehäuses zur Kanüle befindet sich der Drucksensor (© Abiomed). © Verlag PERFUSION GmbH

FORUM CARDIOLOGICUM

Drehbarer Push-Button

Automatisches Purgesystem

• Automatische Erkennung • Automatische Förderung • Automatische Entlüftung

Abbildung 3: Der automatische Impella® Controller liefert die Benutzeroberfläche für die Arbeit mit Impella® Herzpumpen. Er kontrolliert die Leistung der Herzpumpe und stellt Informationen zur Hämodynamik und zur Position des Katheters in Echtzeit zur Verfügung. Das sich selbst regulierende Purgesystem schützt den Pumpenmotor vor Bluteintritt. Ein Alarmsystem informiert den Behandler über mögliche kritische Situationen (© Abiomed).

Auslass (Aorta ascendens)

Einlass (Ventrikel) Aortenklappe

Perfusion

MAD

LVEDP & LVEDV Wandspannung Wandspannung

Mechanische Arbeit

Mikrovaskulärer Widerstand

Koronarperfusion

Cardiac Power Output Perfusion der Endorgane

O2 Zufuhr

O2 Bedarf

Erholung des Myokards

Abbildung 4: Effekte der mechanischen Herzunterstützung mit Impella® Herzpumpen auf die Hämodynamik [3, 4].

Beim kardiogenen Schock kann auch kann die perkutane mechanische Unterstützung mit der Impella® Herzpumpe einen Ausweg aus der lebensbedrohlichen Situation bieten. Denn durch die Pumpenunterstützung wird das Herz sofort entlastet: Der systemische Aortendruck erhöht sich, endPerfusion 3/2017

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diastolisches Volumen und enddiastolischer Druck im linken Ventrikel sowie pulmonalkapillarer Druck werden gesenkt. Aufgrund der verringerten Wandspannung muss das Myokard weniger mechanische Arbeit leisten, sodass sein Sauerstoffbedarf abnimmt. Durch die erhöhte Auswurfleistung

des linken Herzens steigt der mittlere arterielle Druck, wodurch sich auch die Durchblutung der Koronargefäße verbessert. All diese physiologischen Effekte tragen dazu bei, dass sich das Herz erholen kann (Abb. 4) [3, 4]. Dank der Herzunterstützung durch die Impella® Herzpumpen haben die Patienten einen deutlichen Überlebensvorteil, der in verschiedenen Studien nachgewiesen wurde. So ergab die retrospektive Analyse der Daten von 47 Patienten, die nach einem kardiogenen Schock eine Kreislaufunterstützung durch eine Impella® Herzpumpe erhalten hatten, eine 30-Tage-Sterblichkeit von 25 %, die signifikant niedriger war als die üblicherweise beobachtete Mortalitätsrate von 50 % [5]. Im USPellaRegister wurden die Daten von 154 Patienten verglichen, die eine Impella® 2.5 vor oder nach der PCI erhalten hatten. Bei refraktärem kardiogenem Schock überlebten die Patienten besser, die vor der PCI mit der mikroaxialen Pumpe versorgt worden waren [6]. Mehr Sicherheit bei der Hochrisiko-PCI Kreislaufunterstützende Pumpensysteme wie die Impella 2.5® und die Impella CP® Herzpumpen können auch die perkutane Koronarintervention (PCI) bei Hochrisikopatienten sicherer und effektiver machen. Vor allem den Koronarpatienten, die aufgrund von Mehrgefäßerkrankungen, Komorbiditäten, komplexen Anatomien der Herzkranzgefäße und einer eingeschränkten Herzfunktion als inoperabel eingestuft werden, ermöglicht der Einsatz der Impella® Mikroaxialpumpe dennoch eine Revaskularisierung im Rahmen einer sog. Protected PCI. Während des oft komplexen Eingriffs stabilisieren Impella 2.5® und Impella CP® Pumpen die Durchblutung, sodass eine optimale Versorgung ohne Zeitdruck durchgeführt werden kann. Die Pumpe gibt dem Arzt die Gewissheit, unter möglichst risikoarmen, sicheren Bedingungen arbeiten zu können. Der Operateur hat genügend Zeit, um alle Gefäße zu öffnen und eine vollständige Revaskularisation zu erreichen [7]. © Verlag PERFUSION GmbH

Während der Intervention bietet die Impella® Herzpumpe mehrfach Sicherheit: Sie schützt den Patienten während der PCI vor hämodynamischer Instabilität, verringert den Sauerstoffbedarf des Herzens bei gleichzeitig verbesserter Sauerstoffversorgung und hält die Perfusion von peripheren Organen wie der Niere aufrecht [8]. Dadurch reduziert sich die Gefahr einer akuten Nierenschädigung, was insbesondere bei Patienten mit bereits eingeschränkter Nierenfunktion von Bedeutung ist. Zur Entlastung des linken Ventrikels kann die Impella® Herzpumpe auch über die Dauer einer perkutanen Koronarintervention hinaus angewendet werden. Die Wirksamkeit und Sicherheit der Protected PCI mit der Impella 2.5® Herzpumpe wurden in verschiedenen Studien mit über 1.600 Patienten nachgewiesen. So konnte in der prospektiven PROTECT-I-Studie mit 20 Patienten gezeigt werden, dass die Impella 2.5® Herzpumpe leicht handhabbar und sicher ist sowie eine ausgezeichnete hämodynamische Unterstützung ermöglicht [9]. In der PROTECT-IIStudie wurde die linksventrikuläre Unterstützung mit der Impella 2.5® Herzpumpe im Vergleich zur intraaortalen Ballonpumpe (IABP) bei Hochrisikopatienten untersucht, die sich einer elektiven, komplexen PCI unterzogen [10]. Die kombinierten Endpunkte Major Adverse Events (MAE) und Major Adverse Cardiovascular and Cerebral Events (MACCE) waren nach 90 Tagen in der Impella 2.5®-Gruppe im Vergleich zur IABP signifikant seltener, die MAE nahmen von 51 auf 40 % (p = 0,023), die MACCE von 31 auf 22 % (p = 0,033) ab, was einer Reduktion der MACCE-Inzidenz um 29 % entsprach. Die Impella 2.5® Herzpumpe senkte zudem das Risiko für eine erneute Revaskularisierung gegenüber IABP innerhalb von 90 Tagen um 52 % (6 % vs. 13 %; p = 0,024) und verkürzte den Klinikaufenthalt um im Mittel 2 Tage (7 vs. 9 Tage; p = 0,008). 58 %

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der Patienten in der Impella®-Gruppe verbesserten sich von NYHA-Klasse III und IV in eine günstigere Funktionsklasse (p < 0,001). Darüber hinaus belegen Daten aus dem U.S. Impella Register (das mittlerweile als globales cVAD-Register weitergeführt wird), dass die Anwendung der Impella 2.5® Herzpumpe unter RealWorld-Bedingungen sicher und machbar ist: Bei 99 % der Patienten war die Revaskularisation erfolgreich mit einer Verbesserung der Auswurffraktion von 31 auf 36 % (p < 0,0001). Bei 51 % der Patienten verbesserte sich der Status um mehr als eine NYHA-Klasse (p < 0,001). Nach 30 Tagen lag die MACCE-Rate bei 8 % und das Überleben bei 96 % [11]. Ausblick: Einsatz der Herzpumpe bei der VT-Ablation Die Impella® Herzpumpe eröffnet auch bei der Behandlung von Herzrhythmusstörungen durch VT-Ablation neue Möglichkeiten. Bei Patienten mit einer eingeschränkten Ventrikelfunktion ist eine ausreichende Ablation der betroffenen Areale aufgrund von hämodynamischen Beeinträchtigungen oftmals nicht möglich, sodass die Behandlung unterbrochen oder abgebrochen werden muss. Der Einsatz von Herzpumpen erlaubt es, auch diese Patienten einer ungestörten und effektiven Behandlung zu unterziehen [12]. Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur

1 Gilani FS , Farooqui S, Doddamani R et al. Percutaneous mechanical support in cardiogenic shock: a review. Clin Med Insights Cardiol 2015;9:23-28 2 Werdan K, Ruß M, Buerke M et al. Deutsch-österreichische S3-Leitlinie In-

farktbedingter kardiogener Schock. Diagnose, Monitoring und Therapie. Kardiologe 2011;5:166-224 3 Lam K, Sjauw KD, Henriques JP et al. Improved microcirculation in patients with an acute ST-elevation myocardial infarction treated with the Impella LP2.5 percutaneous left ventricular assist device. Clin Res Cardiol 2009;98:311-318 4 Anderson MB, Goldstein J, Milano C et al. Benefits of a novel percutaneous ventricular assist device for right heart failure. The prospective RECOVER RIGHT study of the Impella RP device. J Heart Lung Transplant 2015, 34:1549-1560 5 Lemaire A, Anderson MB, Lee LY et al. The Impella device for acute mechanical circulatory support in patients in cardiogenic shock. Ann Thorac Surg 2014;97: 133-138 6 O’Neill WW, Schreiber T, Wohns DH et al. The current use of Impella 2.5 in acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock: results from the USpella Registry. J Interv Cardiol 2014;27:1-11 7 Kovacic JC, Kini A, Banerjee S et al. Patients with 3-vessel coronary artery disease and impaired ventricular function undergoing PCI with Impella 2.5 hemodynamic support have improved 90-day outcomes compared to intra-aortic balloon pump: a sub-study of the PROTECT II trial. J Interv Cardiol 2015;28:32-40 8 Burzotta F, Trani C, Doshi SN et al. Impella ventricular support in clinical practice: Collaborative viewpoint from a European expert user group. Int J Cardiol 2015;201:684-691 9 Dixon SR, Henriques JP, Mauri L et al. A prospective feasibility trial investigating the use of the Impella 2.5 system in patients undergoing high-risk percutaneous coronary intervention (The PROTECT I Trial): initial U.S. experience. JACC Cardiovasc Interv 2009;2:91-96 10 O’Neill WW, Kleiman NS, Moses J et al. A prospective, randomized clinical trial of hemodynamic support with Impella 2.5 versus intra-aortic balloon pump in patients undergoing high-risk percutaneous coronary intervention: the PROTECT II study. Circulation 2012;126:1717-1727 11 Maini B, Naidu SS, Mulukutla S et al. Real-world use of the Impella 2.5 circulatory support system in complex high-risk percutaneous coronary intervention: the USpella Registry. Catheter Cardiovasc Interv 2012;80:717-725 12 Neuzner J. Vortrag auf dem Symposium „Innovative perkutane Herz-Unterstützungssysteme (pVAD) Konzepte – Hämodynamische Stabilisierung und akute Therapie zur langfristigen Myokarderholung“ im Rahmen der DGK Jahrestagung 2017 in Mannheim. Veranstalter: Abiomed

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FORUM CARDIOLOGICUM

FORUM ANTITHROMBOTICUM Patienten, die aufgrund von Vorhofflimmern antikoaguliert werden, machen sich häufig Sorgen, was ihre Behandlung in Notfällen betrifft. Im Fall einer Antikoagulation mit dem direkten Thrombininhibitor Dabigatran (Pradaxa®) besteht dazu kein Grund mehr, denn das spezifische Dabigatran-Antidot Idarucizumab (Praxbind®) kann die Dabigatran-induzierte Antikoagulation innerhalb von Minuten aufheben und damit eine sofortige, vollständige und anhaltende Antagonisierung bewirken – die behandelnden Ärzte können daher im Notfall umgehend die erforderlichen Maßnahmen einleiten. Idarucizumab ist das erste und einzige spezifische Antidot zu einem Nicht-Vitamin-K-Antagonisten oralen Antikoagulans (NOAK), das über eine Zulassung verfügt und flächendeckend verfügbar ist. Rasche und vollständige Antagonisierung bei allen Patienten Die antagonisierende Wirkung des Dabigatran-Antidots Idarucizumab wurde der RE-VERSE AD™ Studie untersucht, deren Ergebnisse im Rahmen des Kongresses der International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) in Berlin präsentiert und im New England Journal of Medicine publiziert wurden [1]. Einbezogen in die Studie wurden 503 mit Dabigatran antikoagulierte Patienten, eingeteilt in 2 Gruppen: • Gruppe A: 301 Patienten mit nicht beherrschbaren oder lebensbedrohlichen Blutungskomplikationen (60 %), darunter intrakranielle Blutungen oder schwere Traumata nach einem Verkehrsunfall • Gruppe B: 202 Patienten, bei denen eine Notoperation oder -intervention erforderlich war (40 %), beispielsweise die Versorgung einer offenen Fraktur nach einem Sturz, sowie. Die die einen dringenden Eingriff benötigten oder bei denen eine nicht beherrschbare Blutung aufgetreten war.

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30. Jahrgang

Phase-III-Studie bestätigt den Nutzen des Dabigatran-Antidots Idarucizumab in Notfallsituationen Der primäre Endpunkt von RE-VERSE AD™ – die Aufhebung der Dabigatran-induzierten Antikoagulation innerhalb von 4 Stunden, gemessen anhand der verdünnten Thrombinzeit (dTT) und der Ecarin-Clotting-Zeit (ECT) – wurde bei 100 % der Patienten erreicht (95%-KI: 100–100). Der Effekt war sofort nach Verabreichen von Idarucizumab messbar und blieb bei dem Großteil der Patienten bis zu 24 Stunden erhalten. Dabei war sich keine Abhängigkeit von Alter, Geschlecht, Leberfunktion oder der ursprünglich vorliegenden Dabigatran-Konzentration zu beobachten. In 98 % der Fälle war eine Dosis von 5 g Idarucizumab ausreichend. Die klinische Relevanz der Studie wird durch die Auswertung sekundärer Endpunkte deutlich: Bei Patienten, die eine Notoperation oder -intervention benötigten, konnte der Eingriff im Median nach 1,6 Stunden durchgeführt werden. Dabei zeigten 93,4 % eine normale intraprozedurale Hämostase. Patienten mit akuter Blutung, bei denen die Zeit bis zur Blutstillung erhoben werden konnte, betrug der mediane Zeitraum 2,5 Stunden, bis die Blutung gestoppt war [1].

Keine Sicherheitsbedenken RE-VERSE AD™ ergab keine Hinweise auf klinisch relevante Sicherheitsbedenken, die in Verbindung mit dem Einsatz von Idarucizumab standen [1]. Das Studienkollektiv umfasste ältere, multimorbide Patienten, die mit schweren Indexereignissen eingeliefert wurden, darunter intrakranielle Blutung, multiples Trauma und Sepsis. Die Mortalitätsrate lag nach 90 Tagen bei 18,8 % (Gruppe A) bzw. 18,9 % (Gruppe B). Zu diesem Zeitpunkt waren bei 6,3 % der Patienten in Gruppe A thrombotische Ereignisse aufgetreten, in Gruppe B bei 7,4 % – konsistent mit der Inzidenz solcher Komplikationen nach großen operativen Eingriffen oder Hospitalisierung aufgrund von nicht beherrschbaren Blutungen bei Patienten unter Vitamin-K-Antagonisten. Brigitte Söllner, Erlangen Literatur 1 Pollack CV. et al. Idarucizumab for dabigatran reversal – full cohort analysis. N Engl J Med 2017;377:431-441; DOI: 10.1056/NEJMoa1707278 2 Fachinformation Praxbind®, Stand: April 2017

Idarucizumab Idarucizumab (Praxbind®) ist ein humanisiertes Antikörperfragment (Fab), das als spezifisches Antidot für Dabigatran (Pradaxa®) entwickelt wurde. Das Medikament bindet spezifisch nur an Dabigatran-Moleküle und hebt deren antikoagulatorischen Effekt auf, ohne dabei in die Gerinnungskaskade einzugreifen. Idarucizumab ist in 61 Ländern weltweit zugelassen und indiziert bei Patienten, die eine rasche Aufhebung der Dabigatran-induzierten Antikoagulation benötigen: • bei Notoperationen/Notinterventionen • bei nicht beherrschbaren oder lebensbedrohlichen Blutungen Die empfohlene Dosis von Idarucizumab beträgt 5 g. Das Antidot wird intravenös als 2 aufeinanderfolgende Infusionen über je 5–10 Minuten oder als Bolusinjektion verabreicht. (2 × 2,5 g/50 ml) [2].

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Kein erhöhtes Risiko für Amputationen und Knochenbrüche unter Empagliflozin

Der SGLT-2-Inhibitor Empagliflomg oder 25 mg) zin (Jardiance® 10 ist das erste in der EU zugelassene Antidiabetikum, dessen Wirksamkeit hinsichtlich der kardiovaskulären Risikoreduktion in die Produktinformation aufgenommen wurde. In der Studie EMPA-REG OUTCOME® trat bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung* der primäre kombinierte Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall) unter der Behandlung mit Empagliflozin zusätzlich zur antidiabetischen und kardiovaskulären Standardtherapie signifikant seltener auf als unter Placebo (HR 0,86; 95%-KI 0,74–0,99; p = 0,04). Dabei senkte Empagliflozin das relative Risiko für kardiovaskulären Tod um 38 % (HR 0,62; 95%-KI 0,49–0,77; p < 0,001) und die Gesamtmortalität um 32 % (HR 0,68; 95%-KI 0,57–0,82; p < 0,001), das Risiko für Schlaganfall und Myokardinfarkt veränderte sich nicht signifikant. Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz waren unter Empagliflozin signifikant seltener notwendig (HR 0,65; 95%-KI 0,50–0,85; p = 0,002) [1]. Das Sicherheitsprofil von Jardiance® entsprach dabei insgesamt dem aus vorherigen Studien [2]. Da bei der Langzeitbehandlung mit einem anderen SGLT-2-Inhibitor eine erhöhte Anzahl von Amputationen der unteren Gliedmaßen (in erster Linie von Zehen) beobachtet wurden, wur* Koronare Herzkrankheit, peripherer arterielle Verschlusskrankheit, vorangegangener Myokardinfarkt oder Schlaganfall (Ereignis >2 Monate) Perfusion 3/2017

30. Jahrgang

den alle für Empagliflozin verfügbaren Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit aus insgesamt 15 Studien der Phase 1–4 und 4 Erweiterungsstudien einer gepoolten Analyse unterzogen, um zu klären, ob es sich bei den Nebenwirkungen um einen Klasseneffekt handeln könnte [3]. Datenanalysen bestätigen Sicherheitsprofil Einbezogen in die Sicherheitsanalyse wurden die Daten von mehr als 12.500 Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes, die zusätzlich zur antidiabetischen und kardiovaskulären Standardtherapie entweder mit Placebo (n = 4203), Empagliflozin 10 mg (n = 4221) oder Empagliflozin 25 mg (n = 4196) behandelt wurden. Die unerwünschten Ereignisse wurden bei Teilnehmern beurteilt, die

mindestens eine Dosis Empagliflozin oder Placebo eingenommen hatten. Die Ergebnisse der Datenanalyse bestätigen das positive Nutzen-Risiko-Profil von Empagliflozin [3]: Unerwünschte Ereignisse jeglicher Art traten unter Empagliflozin nicht häufiger auf als unter Placebo. Die Amputationsrate der unteren Gliedmaßen war mit 1,1 % in allen Behandlungsgruppen identisch und die Anzahl anderer, möglicherweise mit Amputationen in Zusammenhang stehender unerwünschter Ereignisse wie periphere arterielle Verschlusskrankheit, diabetisches FußSyndrom, Infektionen und Wunden war in der Empagliflozin- und in der Placebo-Gruppe vergleichbar. Der Anteil an Knochenbrüchen war ebenfalls über alle Behandlungsgruppen hinweg ähnlich (2,9 % unter Placebo, 2,8 % unter 10 mg Empagliflozin und 2,5 % unter 25 mg Empagliflozin).

Empagliflozin Empagliflozin (Jardiance®) gehört zur Substanzklasse der SGLT-2-Inhibitoren, die selektiv den Natrium-Glukose-Kotransporter-2 im proximalen Tubulus des Nephrons der Nieren hemmen und dadurch die Rückresorption der Glukose aus dem Primärharn verhindern. Ergebnis ist eine therapeutische Glukosurie, verbunden mit einer Senkung erhöhter Blutzuckerwerte. Die gesteigerte Glukoseausscheidung resultiert außerdem in einer Reduktion von Körpergewicht und Bluthochdruck und führt damit zu einer Verbesserung kardiovaskulärer Risikofaktoren [2]. Der Wirkmechanismus der SGLT-2-Inhibitoren ist unabhängig von Betazellfunktion und Insulinresistenz und unterscheidet sich damit von dem anderer oraler Antidiabetika, die die Insulinsensitivität erhöhen (Metformin, Pioglitazon), die Insulinsekretion steigern (Sulfonylharnstoffe, Glinide) bzw. den Inkretineffekt erhöhen (DPP-4-Inhibitoren). Empagliflozin ist zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit nicht ausreichend behandeltem Typ-2-Diabetes als Ergänzung zu Diät und Bewegung als Monotherapie, wenn Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit als ungeeignet erachtet wird, oder zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Diabetesbehandlung [2].

FORUM DIABETICUM

Wie für die Substanzklasse erwartet, traten Genitalinfektionen in der Gruppe mit Empagliflozin 10 mg und Empagliflozin 25 mg (6,1 % und 6,0 %) häufiger auf als in der Placebo-Gruppe (1,6 %). Die Rate an Harnwegsinfektionen war in allen Behandlungsgruppen vergleichbar (15,0 % unter Placebo, 15,1 % unter 10 mg Empagliflozin und 14,5 % unter 25 mg Empagliflozin). Die Behandlung mit Empagliflozin war im Vergleich zu Placebo nicht mit einem erhöhten Risiko für Hypoglykämie verbunden. Davon ausgenommen war eine gleichzeitige Behandlung mit Sulfonylharnstoffen (21,9 % unter Placebo, 24,5 % unter 10 mg Empagliflozin und 23,4 % unter 25 mg Empagliflozin). Das Risiko für eine diabetische Ketoazidose war mit 0,1 % über alle Behandlungsgruppen ebenfalls vergleichbar. Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit einer verminderten Nierenfunktion waren unter Empagliflozin nicht häufiger (3,8 % unter Placebo, 3,2 % unter Empagliflozin 10 mg und 3,4 % unter Empagliflozin 25 mg). Außerdem zeigte sich kein erhöhtes Risiko für akute Nierenschäden (0,9 % unter Placebo, 0,7 % unter Empagliflozin 10 mg und 0,6 % unter Empagliflozin 25 mg). Insgesamt unterstützt die Datenanalyse das positive Nutzen-Risiko-Profil von Empagliflozin [3]. Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-2128 2 Fachinformation Jardiance®; Stand April 2017 3 Kohler S. Safety and tolerability of empagliflozin in patients with type 2 diabetes: pooled analysis of phase I–III clinical trials. Adv Ther 2017;34:1-32 Perfusion 3/2017

30. Jahrgang

MITTEILUNGEN Neue ISO-Norm für die Blutzuckermessung:

Accu-Chek® Blutzuckermesssysteme erfüllen sämtliche Anforderungen Blutzuckermesswerte sind die Grundlage der Diabetestherapie. Daher müssen Blutzuckermesssysteme zuverlässige Testergebnisse liefern, ansonsten kann es aufgrund einer falsch berechneten Insulindosis zu Hypo- oder Hyperglyk ämien kommen. Seit Juli gilt für alle Blutzuckermesssysteme die neue und verschärfte DIN EN ISO 15197:2015. Neben einer höheren Messgenauigkeit ist erstmals auch die Bedienerfreundlichkeit der Geräte Bestandteil der ISO-Norm. Gute Neuigkeiten für Accu-Chek® Nutzer Alle Accu-Chek® Blutzuckermesssysteme, einschließlich des neuesten Blutzuckermessgeräts Accu-Chek® Guide (Abb. 1), erfüllen selbstverständlich die Vorgaben der Internationalen Organisation für Normung (ISO) für die Systemgenauigkeit. Diese setzt sich zusammen aus der Präzision (Streuung der Messwerte) und der Richtigkeit (Vergleich der Messwerte mit einer Laborreferenzmethode). Um die geforderte Genauigkeit nachzuweisen, ist gemäß ISO-Norm eine Überprüfung in mindestens 600 Tests mit 3 verschiedenen Produktionschargen erforderlich. Damit soll sichergestellt werden, dass auch über längere Zeiträume verlässliche Messergebnisse gewährleistet sind. Accu-Chek® Blutzuckermesssysteme

Abbildung 1: Accu-Chek® Guide, das neueste Blutzuckermessgerät von Roche.

zeigen besonders geringe Abweichungen auch zwischen verschiedenen Teststreifen- und Testkassettenchargen. Gute Handhabung als Qualitätsaspekt In der neuen ISO-Norm wird explizit auch eine anwenderfreundliche Handhabung gefordert und dieser Qualitätsaspekt verstärkt berücksichtigt, denn im Alltag von Menschen mit Diabetes ist nicht nur die Messgenauigkeit, sondern auch eine einfache Handhabung wichtig. Accu-Chek® Guide macht beim Blutzuckermessen vieles leichter: Die Teststreifen sind in der innovativen Teststreifenbox immer ordentlich aufgereiht und lassen sich so leichter entnehmen. Die Blutauftragsfläche ist deutlich breiter und darf beim Entnehmen oder Einführen in das Testgerät sogar berührt werden, was die Handhabung der Teststreifen zusätzlich erleichtert. Mit dem beleuchteten Teststreifeneinschub kann auch im Dunkeln leichter gemessen werden; und nach der Messung lassen sich die Teststreifen durch den Auswurfknopf hygienisch entsorgen. F. S.

FORUM CARDIOLOGICUM

Erneut empfiehlt die aktualisierte ESCLeitlinie bei Patienten mit chronischer systolischer Herzinsuffizienz und einer Herzfrequenz (HF) ≥70/min die frühzeitige Kombination des Betablockers mit Ivabradin, um die Prognose zu verbessern [1]. Wie die SHIfT-Studie eindrücklich zeigte, lassen sich auf diese Weise eine rasche klinisch relevante Reduktion der kardiovaskulären und Gesamtmortalität sowie eine Senkung der Herzinsuffizienz-bedingten Klinikeinweisungen erzielen (Tab. 1) [2]. Dass diese Therapiestrategie auch im Praxisalltag langfristig praktikabel und erfolgreich ist, belegen die 1-JahresDaten der nicht interventionellen Kohorten-Studie RELIf-CHF [3]. Zügig eine Senkung der Herzfrequenz anpeilen Laut ESC-Leitlinie sollte bei unzureichender Effektivität der Standardtherapie mit ACE-Hemmer und Betablocker (ggf. ergänzt durch einen MR-Antagonisten) im zweiten Schritt der ACEHemmer durch den Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor Valsartan/ Sacubitril ersetzt oder/und bei einer HF ≥70/min Ivabradin (Procoralan®) eingesetzt werden. Dabei wird eindringlich empfohlen, alle genannten Medikamente frühzeitig und konsequent miteinander zu kombinieren. Insbesondere ist zügig eine Senkung der Herzfrequenz auf ≤60/min anzupeilen, um eine bestmögliche Langzeitprognose zu gewährleisten und eine (weitere) stationäre Aufnahme zu vermeiden. Denn jede Krankenhauseinweisung

Chronische Herzinsuffizienz

Frühe Therapieoptimierung mit Betablocker plus Ivabradin: Überzeugende Evidenz aus dem Praxisalltag aufgrund einer akut dekompensierten Herzinsuffizienz und eine erhöhte HF bei Entlassung erhöhen das Risiko für eine erneute Hospitalisierung. Daher sollte laut ESC-Leitlinie jede Herzinsuffizienz-bedingte Klinikaufnahme Anlass für eine Therapieoptimierung, d.h. die Einstellung auf Ivabradin, sein [1]. Dass sich dadurch der Circulus vitiosus aus stationären Aufnahmen infolge einer akut entgleisten Herzinsuffizienz mit hohem Risiko für erneute Hospitalisierungen durchbrechen lässt, belegt eine Post-hoc-Analyse der SHIfT-Studie mit 1.158 Patienten mit einer ersten Herzinsuffizienz-Hospitalisierung [4]. Demnach führte die rasche Kombination des Betablockers mit Ivabradin nach 1, 2 und 3 Monaten zu einer signifikanten Reduktion aller Rehospitalisierungen um 30 %, 25 % bzw. 21 % (je p < 0,05). Effektiv und sicher auch in der täglichen Praxis Zusätzliche Evidenz für die Kombination des Betablockers mit Ivabradin liefern die den deutschen Praxisalltag widerspiegelnden 1-Jahres-Daten der

Endpunkte bei Patienten mit HF ≥75/min (n = 4150)

% 100

1 %

<1 % 11 %

III 80

37 %

57 %

54 %

20 31 % 0

8 % Baseline

12 Monate

Abbildung 1: In der RELIf-CHF-Studie verbesserte sich durch die 12-monatige Behandlung mit Ivabradin bei einem signifikanten Anteil der Patienten die NYHA-Klasse [3].

nicht interventionellen RELIf-CHFStudie [3]. Eingeschlossen wurden 767 Patienten mit stabiler Herzinsuffizienz aus 249 niedergelassenen kardiologischen Praxen. Zwei Drittel der Patienten waren bereits auf einen Be-

Hazard Ratio

95%-Konfidenzintervall

p-Wert

Primärer kombinierter Endpunkt (kardiovaskulärer Tod und Hospitalisierung infolge Herzinsuffizienz)

0,76

0,68–0,85

<0,0001

Gesamtmortalität

0,83

0,72–0,96

0,0109

Kardiovaskulärer Tod

0,83

0,71–0,97

0,0166

Hospitalisierung infolge Herzinsuffizienz

0,70

0,61–0,80

<0,0001

Tod aufgrund von Herzinsuffizienz

0,61

0,46–0,81

0,0006

Tabelle 1: In der SHIfT-Studie führte die Kombination aus Vortherapie inkl. Betablocker und Ivabradin bei den Patienten mit einer Herzfrequenz ≥75/min zu einer signifikanten Reduktion der Endpunkte im Vergleich zur Vortherapie inkl. Betablocker und Placebo [2]. Perfusion 3/2017

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tablocker eingestellt. Nach der 12-monatigen Therapie mit Ivabradin wurde in über 80 % der Fälle eine verbesserte Frequenzkontrolle (HF <70/min oder HF-Reduktion ≥10/min) erreicht. Die Herzfrequenz hatte im Mittel um 16 Schläge/min abgenommen, was mit einer Steigerung der LVEF im Mittel um 5,1 % sowie einer signifikanten Verbesserung der NYHA-Klasse einherging: Der Anteil von Patienten in NYHA-Klasse III fiel im Vergleich zur Baseline um 26 %, während jener in NYHA-Klasse I um 23 % anstieg (p < 0,0001; Abb. 1). Korrespondierend dazu sank der Prozentsatz der Patienten mit Zeichen einer Dekompensation von 36 % auf 8 %. Auch die Rate der Herzinsuffizienz-bedingten Hospitaliserungen ging signifikant von 23 % in den 12 Monaten vor Beginn der Iva

bradin-Therapie auf 5 % in den 12 Monaten danach zurück. Die Verbesserungen waren unabhängig davon, ob die Patienten begleitend mit Betablockern behandelt wurden, sowie von der Dosierung des Betablockers. Parallel zur Besserung der Symptome kam es zu einem klinisch relevanten Anstieg der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (EQ-5D-Index) um 22 % (p < 0,0001). Unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden bei 3 % der Patienten beobachtet; sie entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil von Ivabradin [3]. Brigitte Söllner, Erlangen Literatur 1 Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC guidelines for the diagnosis and

treatment of acute and chronic heart failure: the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016; 37:2129-2200 2 Böhm M, Borer J, Ford I et al. Heart rate at baseline influences the effect of ivabradine on cardiovascular outcomes in chronic heart failure: analysis from the SHIFT study. Clin Res Cardiol 2013;102:11-22 3 Zugck C, Störk S, Stöckl G. Long-term treatment with ivabradine over 12 months in patients with chronic heart failure in clinical practice: effect on symptoms, quality of life and hospitalizations. Int J Cardiol 2017;240:258-264 4 Komajda M, Tavazzi L, Swedberg K et al. Chronic exposure to ivabradine reduces readmissions in the vulnerable phase after hospitalization for worsening systolic heart failure: a post-hoc analysis of SHIFT. Eur J Heart Fail 2016;18:11821189

INTERVIEW

Therapie der Herzinsuffizienz in der täglichen Praxis Interview mit Herrn Professor Christian Zugck, Straubing Herr Professor Zugck, wie diagnostizieren Sie Herzinsuffizienz in Ihrer Praxis? Christian Zugck: Man fragt den Patienten nach den typischen Symptomen, untersucht ihn in Hinblick darauf, ob Zeichen einer kardialen Dekompensation vorliegen, und fertigt ein RuheEKG an. Zur Diagnosesicherung dient die Echokardiografie. Anhand des Ultraschallbefundes lässt sich auch abschätzen, was die Ursache der Herzinsuffizienz sein könnte. Ergänzend kann man noch die von den Herzmuskelzellen gebildeten natriuretischen Peptide – das BNP oder das NT-proBNP – bestimmen. Diese korrelieren gut mit dem Schweregrad der Herzinsuffizienz und werden daher als zusätzliche dia gnostische Marker sowie zur Verlaufsbeurteilung des herzinsuffizienten Patienten eingesetzt. Perfusion 3/2017

30. Jahrgang

Wie messen Sie bzw. woran machen Sie den symptomatischen Status des Herzinsuffizienz-Patienten fest? Christian Zugck: Hierzu wird klassischerweise immer noch das NYHAStadium bestimmt, denn die Belastbarkeit des Patienten gibt nach wie vor einen entscheidenden Hinweis darauf, wie stark eingeschränkt der Patient in seinem täglichen Alltag ist.

Prof. Dr. med. Christian Zugck, Kardiologische Schwerpunktpraxis, Straubing

Woran erkennen Sie eine Verbesserung bzw. Verschlechterung der Symptomatik? Christian Zugck: Im Prinzip ebenfalls an der Belastbarkeit des Patienten, d.h. daran, ob sich das NYHA-Stadium verbessert oder verschlechtert. In die Beurteilung gehen aber auch andere objektive Werte ein, wie z.B. die linksventrikuläre Ejektionsfraktion und die Konzentration des NT-proBNP im Blut.

Fällt dieser Wert idealerweise im Verlauf <1000 pg/ml, ist das ein Hinweis darauf, dass der Patient eher eine günstige Prognose hat. Im Rahmen einer Erst-Vorstellung, aber selbstverständlich auch im Rahmen jeder Verlaufskontrolle, sollte immer überprüft werden, ob u.a. eine bislang nicht erkannte Ischämie oder auch z.B. die Relevanz einer sekundären Mitralklappeninsuf© Verlag PERFUSION GmbH

INTERVIEW

fizienz sowie elektrophysiologische Kriterien (z.B. QRS-Dauer) eine Behandlungsrelevanz haben. Nur so kann sichergestellt werden, dass der Patient rechtzeitig einer Revaskularistaion, einer Korrektur der Mitralklappeninsuffizienz (z.B. mittels MitraClip®) oder auch ggf. einer biventrikulären ICDTherapie zugeführt wird. Auch allgemeininternistisch darf eine Anämie (ggf. zusätzliche Eisentherapie), eine Schilddrüsendysfunktion, eine Niereninsuffizienz, aber auch eine pulmologische Begleiterkrankung nicht unbeachtet bleiben. Was sind Ihre Ziele in der Therapie der Herzinsuffizienz? Christian Zugck: Hinsichtlich der Behandlungsziele sollte man differenzieren zwischen dem, was sich der Patient wünscht, und den Zielen, die sich der Arzt setzt. Wir Ärzte wollen primär eine Prognoseverbesserung erreichen, d.h. eine Reduktion der Hospitalisierung und vor allem der Mortalität. Für den Patienten ist es aber vielleicht viel wichtiger, dass er symptomfrei ist. Insofern muss man dem Patienten klarmachen, wie wichtig eine Herzinsuffizienztherapie in ihrer Komplexizität ist und dass er die vielen Therapieoptionen, die uns zur Verfügung stehen, auch jeden Tag konsequent umsetzen muss. Sie waren Koordinator der Kohortenstudie RELIf-CHF. Wie bewerten Sie die Ergebnisse insbesondere in Bezug auf die Symptomatik (NYHA-Klassen) und die Hospitalisierungen? Christian Zugck: Das ist eine sehr wichtige Studie für mich, da sie unter Real-Life-Bedingungen durchgeführt wurde. An der RELIf-CHF-Studie waren immerhin 250 Kardiologen in Deutschland beteiligt und es wurden knapp 800 herzinsuffiziente Patienten eingeschlossen. Sie erhielten neben einer leitliniengerechten Vormedikation Ivabradin in der empfohlenen Dosierung (anfangs 2× täglich 5 mg bzw. 2,5 mg bei über 75-Jährigen mit der Option, die Dosis auf 2× täglich 7,5 mg zu erhöhen bzw. auf 2× täglich 2,5 mg Perfusion 3/2017

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zu senken). Nach der 12-monatigen Therapie waren die Patienten deutlich symptomärmer geworden: Der Anteil derer, die eine schwerere Symptomatik, d.h. NYHA-Stadium III hatten, sank von 38 % zu Studienbeginn auf nurmehr 11 %. Entsprechend erhöhte sich der Anteil der Patienten im NYHA-Stadium I von initial 8 % auf 31 %. Das Wichtige dabei ist, dass sich durch die Behandlung mit Ivabradin nicht nur die Symptomatik des Patienten verbessert hat, sondern sich auch die harten Endpunkte positiv darstellen, insbesondere die Reduktion der Hospitalisierungshäufigkeit: Im Jahr vor dem Einschluss in die Studie waren 23 % der Patienten hospitalisiert, am Studienende nur noch 5 %. Das zeigt, dass die Therapie mit Ivabradin nicht nur zu einer Symptomreduktion, sondern auch zu einer Morbiditätsreduktion führt. Die Lebensqualität wurde mithilfe des EQ-5D-Scores in verschiedenen Dimensionen bewertet. Was waren die Hintergründe? Christian Zugck: Der Effekt einer Therapie sollte, gerade wenn es um die Lebensqualität geht, objektiv dargestellt werden. Hierfür gibt es verschiedene (krankheits-)spezifische Fragebögen. Das Problem dabei ist allerdings, dass sie manchmal sehr umfangreich und damit in der täglichen Routine und Praxis nur schwer einsetzbar sind. Wir haben in unserer Studie den EQ-5DScore verwendet, weil dies ein relativ praktikabler Fragebogen ist. Er umfasst 5 verschiedene Dimensionen: die Mobilität des Patienten, die Fähigkeit, sich selbst zu versorgen, die Fähigkeit, die alltäglichen Tätigkeiten zu bewältigen, Schmerzen sowie Angst bzw. Depressionen. In unserer Studie stieg der EQ-5D-Score von 65 zu Baseline auf 79 am Studienende – die Lebensqualität der Patienten hat sich unter der Therapie mit Ivabradin also deutlich verbessert. Was sind Ihre Erfahrungen mit Ivabradin in der täglichen Praxis?

Christian Zugck: Nicht nur als wissenschaftlicher Studienleiter der RELIf-CHF-Studie sowie verschiedener vorausgehender Ivabradin-Studien wie beispielweise INDICATE und INTENSIFY, sondern natürlich auch aus meiner jahrelangen Erfahrung in der täglichen Praxis kann ich das bestätigen, was in den Leitlinien zu lesen ist bzw. bereits auch in randomisierten Studien gezeigt wurde: Die Patienten profitieren von der Herzfrequenzkontrolle mit Ivabradin nicht nur hinsichtlich der Lebensqualität, sondern sind auch deutlich symptomärmer und haben damit auch eine deutlich verbesserte Prognose. Welchen Stellenwert hat Ivabradin für Sie? Christian Zugck: Ivabradin ist schon seit etlichen Jahren verfügbar und wird bereits seit 2012 in den europäischen Leitlinien empfohlen. Der Grund dafür ist, dass die SHIfT-Studie im randomisierten Design gezeigt hatte, dass die Patienten nicht nur hinsichtlich der Lebensqualität, sondern auch der Prognose von einer Ivabradin-Therapie profitieren. Auch auf der Basis einer hochstandardisierten und ausgereiften Herzinsuffizienztherapie wurde ein zusätzlicher Nutzen von Ivabradin dokumentiert. Auch in den aktualisierten Leitlinien von 2016 wird die SHIfT-Studie hervorgehoben und daraus die Empfehlung abgeleitet, dass ebenso Patienten mit fortbestehender Symptomatik eine Therapie mit Ivabradin erhalten sollten, sobald ihre Herzfrequenz über 70/min liegt. Wie die SHIFT-Studie zeigt, können herzinsuffiziente Patienten bereits in den ersten 3 Monaten von der Kombinationstherapie aus Ivabradin und einem Betablocker profitieren. Daher sollte man sehr frühzeitig, im Grunde direkt nach einer kardialen Dekompensation, die Frequenzkontrolle im Fokus haben und eine Zielfrequenz <70/min anstreben. Die Erfahrung zeigt, dass die Patienten durch den frühen Einsatz dieser Kombinationstherapie profitieren. © Verlag PERFUSION GmbH

FORUM DIABETICUM

In 5 diabetologischen Schwerpunktpraxen der Diabetologen-Genossenschaft Hessen eG wurden Daten zur Behandlung von 141 erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mit dem GLP-1-Rezeptor-Agonisten Dulaglutid (Trulicity®) unter Praxis- bzw. „RealWorld“-Bedingungen nach einer 6-monatigen Therapie mit Dulaglutid retro spektiv analysiert. Die Patienten erhielten Dulaglutid in der Dosierung von 1,5 mg 1× wöchentlich in einer Kombinationstherapie mit anderen nicht inkretinbasierten Antidiabetika. Das Durchschnittsalter betrug 58 Jahre und die Patienten wiesen im Mittel einen HbA1c-Wert von 8,1 % auf. Vor Beginn der Therapie mit Dulaglutid waren die Patienten bereits mit verschiedenen Substanzen antidiabetisch behandelt worden, die zumeist in Kombination eingesetzt wurden. Eine Inkretin-basierte Vortherapie wurde abgesetzt, andere Therapien konnten beibehalten werden. „Real-World“-Erhebung mit 141 Patienten bestätigt klinische Daten Dulaglutid führte in Kombination mit anderen, nicht inkretinbasierten Therapien bei diesen Patienten gegenüber dem Ausgangswert (8,07 ± 1,36 %) zu einer relevanten Reduktion des HbA1cWerts, im Mittel um 1,2 % auf 6,9 % (p < 0,0001). Die Zahl der Patienten mit einem HbA1c-Wert unterhalb des definierten Zielwerts von 7 % stieg von 19 auf 56. Die Therapie mit Dulaglutid hatte zudem bei vielen Patienten eine Gewichtsabnahme* zur Folge (von im Mittel 109 ± 21,4 kg auf 105 ± 25,1 kg). Dies korrespondiert mit einer Reduktion des Body-Mass-Index (BMI) von im Mittel 37,5 kg/m2 auf im Mittel 36,3 kg/m2 (p < 0,0001).

* D ulaglutid ist nicht angezeigt zur Gewichtsabnahme; die Änderung des Körpergewichts war in den klinischen Studien für Dulaglutid (AWARDProgramm) ein sekundärer Endpunkt. Perfusion 3/2017

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Dulaglutid verbessert glykämische Kontrolle bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes auch im Praxisalltag Die Ergebnisse werden von den Autoren als konsistent mit den Ergebnissen aus Studien des AWARD-Programms [2] interpretiert und weisen auf eine Wirksamkeit des GLP-1-RezeptorAgonisten auch im Praxisalltag hin. In den 6 AWARD-Studien erzielte Dulaglutid bei 53–78 % der Patienten eine signifikante und anhaltende HbA1cSenkung. In der nun publizierten RealWorld-Erhebung erreichte ebenfalls ein hoher Anteil einen HbA1c-Wert von unter 7 %. Besonders ausgeprägt war der Effekt des GLP-1-Rezeptor-Agonisten bei Patienten mit einem HbA1c >9 %. Der Anteil der Patienten mit derart hohen Werten sank im Verlauf der Erhebung um 93 %. Laut den Autoren unterstützen die Ergebnisse die Daten zu Dulaglutid aus dem Phase-IIIStudienprogramm, in dem Dulaglutid 1,5 mg zu einer deutlichen und bis zu 2 Jahren anhaltenden Verbesserung der glykämischen Kontrolle, gemessen an der HbA1c-Senkung vom Ausgangswert, führte [3, 4, 5].

Gute Verträglichkeit Auch in puncto Verträglichkeit erwies sich Dulaglutid unter Praxisbedingungen als verlässlich: Lediglich 9 % der Patienten berichteten zu Beginn der Behandlung mit Dulaglutid von einem Völlegefühl und leichter Übelkeit, die sich im Verlauf zurückbildeten. Die Nebenwirkungen führten in der von den Autoren beschriebenen Patientengruppe in keinem Fall zum Therapieabbruch. Allergische Reaktionen an der Injektionsstelle traten bei keinem Patienten auf. Elisabeth Wilhelmi, München Literatur 1 Göke R et al. Diabetologie und Stoffwechsel 2017;12:50-55 2 Fachinformation Trulicity®, Stand Dezember 2016 3 Pozzilli P et al. ADA, New Orleans, 10.– 14. Juni 2016; OR 237 4 Weinstock RS et al. Diabetes Obes Metab 2015;17:849-858 5 Dungan KM et al. Diabetes Obes Metab 2016;18:475-482

Dulaglutid Der GLP-1-Rezeptor-Agonist Dulaglutid (Trulicity®) ist zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes sowohl zur Monotherapie, bei Metformin-Unverträglichkeit oder Kontraindikationen, als auch zur Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln einschließlich Insulin**, wenn mit Diät und Bewegung zusammen mit diesen Antidiabetika keine angemessene Blutzuckerkontrolle erreicht werden kann. Dulaglutid 1,5 mg 1× wöchentlich, verabreicht in einem sofort gebrauchsfertigen Pen, ist im Allgemeinen die empfohlene Standarddosierung in der Kombinationstherapie. In der Monotherapie beträgt die empfohlene Dosis Dulaglutid 0,75 mg 1× wöchentlich [2].

** Die Studien mit Dulaglutid wurden durchgeführt in Kombination mit Metformin, Pioglitazon, Glimepirid, Insulin lispro und Insulin glargin. In den Vergleichsarmen wurden Sitagliptin, Liraglutid, Exenatide 2× täglich, Metformin, Glimepirid und Insulin glargin und Placebo getestet (AWARD-1 bis -6, -8 und -92).

FORUM ANTITHROMBOTICUM

Patienten mit künstlichen Herzklappen, Vorhofflimmern oder Thrombophilie sollten zur Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen eine orale Antikoagulation durchführen. Seit etwa 50 Jahren werden dafür Vitamin-K-Antagonisten (VKA) wie z.B. Phenprocoumon eingesetzt. Die Einnahme dieser „Blutverdünner“ macht eine regelmäßige Kontrolle des INR-Wertes notwendig, um Blutungskomplikationen zu verhindern. In der Arztpraxis wird der INR-Wert alle 4–6 Wochen bestimmt und bei Bedarf die VKA-Dosis angepasst. Eine engmaschigere Überprüfung der Gerinnungseinstellung und eine sofortige Dosiskorrektur ermöglicht das Gerinnungs-Selbstmanagement (GSM) mit Systemen wie dem CoaguChek® INRange. Patienten, die kognitiv zum GSM in der Lage sind, können in einer Schulung die eigenständige Messung und die anschließende Dosisanpassung des VKA erlernen. Mehr Unabhängigkeit, weniger Komplikationen GSM führt laut der Deutschen Herzstiftung dazu, dass Patienten in Alltag und Beruf mehr Sicherheit, Unabhängigkeit und Freiheit erlangen und zudem Komplikationen verhindert werden [1]. Gegenüber der konventionellen Betreuung durch den Hausarzt sinkt das Risiko für Schlaganfall und Lungenembolie um 58 %, die Mortalität um 25 % und die Blutungsrate um 14 % [2]. Dies beruht u.a. auch darauf, dass sich die Patienten beim GSM länger im therapeutischen Fenster (TTR) befinden: Unter GSM liegen 79,2 % aller gemessenen Werte im therapeutischen Bereich, wohingegen bei der 4–6-wöchige Kontrolle beim Arzt nur eine Rate von 69 % erreicht wird [3]. Je höher die Einstellungsqualität ist, desto höher ist auch die Sicherheit des Patienten. Dies spielt auch beim Vergleich der Thromboembolieprophylaxe mit VKA und neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) eine Rolle: Wie Wallentin et al. nachweisen konnten, Perfusion 3/2017

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Gerinnungs-Selbstmanagement: Höhere Sicherheit bei oraler Antikoagulation

hat die NOAK-Therapie im Vergleich zu gut auf VKA eingestellten Patienten mit einer TTR über 72,6 % keine Vorteile hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit [4] (siehe dazu auch den Kommentar von Professor Berthold auf S. 85). Verbesserung der Therapieadhärenz Ähnlich wie Menschen mit Diabetes werden Patienten unter VKA durch das GSM zum Therapieexperten in eigener Sache. Angesichts der generell schlechten Einnahmetreue bei Langzeittherapien wie der oralen Antikoagulation [5] kann das GSM einen wertvollen Beitrag zur Verbesserung der Therapieadhärenz leisten. Einmal im Quartal werden die Ergebnisse gemeinsam mit dem Arzt besprochen. So kann die Therapieadhärenz des Patienten gut überwacht werden. Gerinnungs-Selbstmanagement immer in Betracht ziehen Das GSM wird in der aktuellen Version des Leitfadens der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) empfohlen. Hier heißt es: „Die AkdÄ empfiehlt das Selbstmanagement für alle Personen, die über die nötigen geistigen Voraussetzungen, feinmotorischen Fähigkeiten und ausreichendes Sehvermögen verfügen“ [6]. Im Falle einer körperlichen oder geistigen Beeinträchtigung des Patienten besteht die Option, Angehörige, Pflegekräfte oder Betreuer auf die Durchführung des Gerinnungs-Selbst-

Abbildung 1: Das CoaguChek® INRange System für das Gerinnungsselbstmanagement (© Roche Diagnostics Deutschland GmbH).

Abbildung 2: Ein kleiner Blutstropfen (8 µl) aus der Fingerbeere reicht aus, um den INRWert schnell und zuverlässig zu erfassen (© Roche Diagnostics Deutschland GmbH). © Verlag PERFUSION GmbH

FORUM ANTITHROMBOTICUM

VKA versus NOAK Neue orale Antikoagulanzien (NOAK), darunter der Thrombin-Antagonist Dabigatran sowie die Faktor-Xa-Antagonisten Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban, verdrängen zunehmend die Vitamin-KAntagonisten (VKA; in Deutschland meist Phenprocoumon) in der Prophylaxe von kardioembolischen Ereignissen bei nicht valvulärem Vorhofflimmern. Während in zahlreichen, überwiegend auf Nichtunterlegenheit angelegten und gegen Warfarin randomisierten Studien mit meist kombinierten Endpunkten teilweise signifikante Überlegenheiten der NOAK gezeigt werden konnten, sind die zusätzlichen Benefits gering und die erforderlichen NNTs hoch. Die Therapiekosten, auch unter Berücksichtigung der Therapieüberwachung bei den Vitamin-K-Antagonisten, sind über 10-mal höher. Die neuen Wirkstoffe wurden vor allem mit dem vermeintlichen Vorteil eingeführt, dass keine Gerinnungsmessungen zur Kontrolle des Therapieeffekts erforderlich seien. Gerade die Tatsache, dass ein Surrogatparameter (wie die INR bei den VKA) nicht zur Verfügung steht, scheint jedoch einer der größten Nachteile der NOAK zu sein. Der Beweis der Gültigkeit des Konzeptes „One dose fits all“ steht aus; Prof. Dr. med. Heiner K. Bertim Gegenteil, schon die unter Studienbedingungen erhobenen pharmakokinetischen Basisdaten der hold, Klinik für Innere MediNOAK zeigen eine große Variabilität. Hinzu kommen patientenseitige Faktoren, wie Alter, Nierenfunkti- zin und Geriatrie, Evangelisches Krankenhaus Bielefeld on, Körpergewicht, Begleiterkrankungen und Begleitmedikationen (Interaktionen), die eine Vorhersag- gGmbH barkeit bzw. Therapiekontrolle unter NOAK zusätzlich erschweren. Die Möglichkeit zur Messung von Surrogatparametern zur Therapiekontrolle unter NOAK wird von Fachleuten als notwendig angemahnt, steht bislang in der Versorgungswirklichkeit aber nicht zur Verfügung. Sollten diese Optionen eines Tages gegeben sein, ist mit einer weiteren drastischen Verteuerung der oralen Antikoagulation zu rechnen. Subgruppenanalysen in zahlreichen NOAK-Zulassungsstudien haben gezeigt, dass die (ohnehin geringe) Überlegenheit der NOAK umso geringer ist, je höher die Einstellungsqualität (d.h. die Zeit im therapeutischen Bereich) im Vergleichsarm mit dem Vitamin-KAntagonisten war. Ein Ausbau der Gerinnungs-Selbstmessung könnte auch in Gesundheitssystemen in Ländern, die bereits gute Ergebnisse bei der Einstellungsqualität erreichen, eine weitere Verbesserung hinsichtlich der Endpunkte mit sich bringen. Das allgemeine Problem der Arzneimittelcompliance bei Dauermedikationen, das selbstverständlich auch bei der oralen Antikoagulation besteht, wird durch die Verwendung von NOAK statt VKA nicht gelöst. lm Gegenteil, eine vermeintliche „Nicht-Einstellbarkeit“ ist bei den meisten Patienten auf die mangelhafte Compliance zurückzuführen, diese ist bei den NOAK aber nicht messbar. In dieser Situation wäre die Möglichkeit, einen Surrogatparameter wie die INR bei den VKA bestimmen zu können, von nicht zu unterschätzender Bedeutung. Die VKA auf der anderen Seite haben aufgrund ihrer PK/PD-Eigenschaften eine besonders lange Wirkhalbwertszeit und gelten daher als „forgiving drugs“ gegen geringe Compliance-Verletzungen. Diese Eigenschaften fehlen den NOAK vollständig: Schon nach dem Auslassen etwa zweier konsekutiver Dosen befinden sich die meisten Patienten außerhalb des therapeutischen Bereiches. Unabhängige Empfehlungen sehen VKA in Verbindung mit den erforderlichen Gerinnungskontrollen weiterhin als Standard zur Schlaganfallprophylaxe bei nicht valvulärem Vorhofflimmern an. Prof. Dr. med. Heiner K. Berthold, Bielefeld

managements zu schulen [7]. Daher sollte die Therapieoption des GSM bei der Entscheidung über die Art der oralen Antikoagulation immer in Betracht gezogen werden. Sichere und einfache Messung mit dem CoaguChek® INRange System Derzeit nutzen etwa 200.000 Menschen aller Altersklassen in Deutschland das GSM. Dafür steht zum Beispiel das einfach zu bedienende CoaguChek® INRange System von Roche Dia Perfusion 3/2017

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gnostics zur Verfügung (Abb. 1). Das speziell für Patienten entwickelte System liefert sichere, zuverlässige und mit dem Labor vergleichbare Messergebnisse [8]. Für die Messung werden lediglich 8 µl Blut aus der Fingerbeere benötigt (Abb. 2). Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 Gohlke-Bärwolf C. Gerinnungshemmung bei Vorhofflimmern. Deutsche Herzstiftung, Oktober 2014, ISBN 978-39811926-1-2

2 Heneghan C et al. Lancet 2012;367:404411 3 Koertke H, Koerfer R. Ann Thorac Surg 2001;72:44-48 4 Wallentin L et al. Lancet 2010;376:975983 5 World Health Organization. Adherence to long-term therapies. Evidence for action. Geneva 2003 6 Leitfaden der Arneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) „Orale Antikoagulation bei nichtvalvulärem Vorhofflimmern“, 2. überarbeitete Auflage, Sept. 2016. Im Internet: www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/TE/LF/PDF/OAKVHF.pdf 7 Braun S et al. Dtsch Med Wochenschr 2009;134:695-700 8 Leichsenring I et al. J Thromb Haemost. 2005;3(Suppl 1):P0884 © Verlag PERFUSION GmbH

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Symptomatische KHK: Metoprolol/Ivabradin-Fixkombination punktet in der täglichen Praxis

Während sich die mittel- bis langfristige Prognose von Patienten mit stabiler KHK dank der verbreiteten Verordnung von ASS, Statinen und ACE-Hemmern deutlich verbessert hat, sind bis zu 40 % unter ihrer bisherigen Pharmakotherapie und selbst nach einer PCI nicht von ihrer belastenden Angina-pectoris-Symptomatik befreit. Um alle Therapieziele – Reduktion von Angina-pectoris-Beschwerden, Steigerung der Leistungsfähigkeit, Erhöhung der Lebensqualität – zu erreichen, bedarf es einer suffizienten Frequenzkontrolle, was mit einer Betablocker-Monotherapie auch angesichts der schwierigen Hochdosierung nicht selten misslingt. Basierend auf den Ergebnissen der ASSOCIATE-Studie wird in der ESC-Leitlinie in diesen Fällen die Kombination des Betablockers mit Ivabradin empfohlen [1]. Dadurch steigen die Chancen für das Erreichen der Zielfrequenz ≤60/min und die daraus folgende, sowohl in klinischen und nicht interventionellen Studien (NIS) beobachtete Verbesserung der Anginapectoris-Beschwerden, Belastbarkeit und Lebensqualität. Zugleich sorgt die in dieser Kombination potenziell niedrigere Betablocker-Dosis auch für eine bessere Verträglichkeit. Metoprolol plus Ivabradin: eine sinnvolle Kombination Ivabradin führt synergistisch zum Betablocker zu einer Verbesserung von Hämodynamik, Myokardperfusion und Mikrozirkulation. Überdies ermöglicht es anders als dieser eine belastungsabhängige Frequenzanpassung und höhere Leistungsfähigkeit. Mit hohen Perfusion 3/2017

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Betablocker-Dosen verbundene negativ inotrope Effekte können limitiert werden. In Anbetracht der guten Evidenz für die Kombination aus Betablocker und Ivabradin wurde die seit Juni 2016 verfügbare, flexibel dosierbare Fixkombination, bestehend aus dem vielfach eingesetzten Metoprolol und Ivabradin (Implicor®), entwickelt [2]. Dies entspricht der in der Nationalen VersorgungsLeitlinie Chronische KHK ausgesprochenen Forderung zur stärkeren Beachtung der Therapieadhärenz, die mit Fixkombinationen adressiert werden kann. Dass die Metoprolol/Ivabradin-Fixkombination im Praxisalltag gute Ergebnisse liefert, ergab eine gepoolte Analyse dreier deutscher NIS (ADDITIONS, REDUCTION und RESPONSIfVE) mit 8.555 Patienten mit stabiler KHK [3]. In einer Subgruppe von 1.376 auf Metoprolol eingestellten Patienten führte Ivabradin nach 4 Monaten zu einem signifikanten Rückgang der Angina-pectoris-Beschwerden und des Nitratkonsums sowie zu einer besseren Leistungsfähigkeit und Lebensqualität (alle p < 0,0001). Der Zusatznutzen von Ivabradin zeigte sich unabhängig von der Metoprolol-Dosis, vom Alter, der CCS-Klasse, Komedikation, von Komorbiditäten oder früheren PCI. IMPLICOR NOW: Gute Evidenz aus der Routineversorgung Den Nachweis eines im deutschen Praxisalltag im Vergleich zur freien Kombination klaren Vorteils der Metoprolol/Ivabradin-Fixkombination erbrachte unlängst die IMPLICOR

Abbildung 1: Ergebnis der IMPLICOR-NOWStudie: Unter der Fixkombination aus Metoprolol und Ivabradin (Implicor®) zusätzlich zur optimalen kardiovaskulären Therapie kam es bei den KHK-Patienten nach 4 Monaten zu einer signifikanten Reduktion der Herzfrequenz um im Mittel 9,6 Schläge/min [4].

Abbildung 2: Nach zusätzlicher Gabe der Fixkombination Implicor® sank der Anteil der KHK-Patienten mit ≥1 wöchentlichen Angina-pectoris-Beschwerden signifikant.

NOW-Studie [4]. Einbezogen in diese prospektive Beobachtungsstudie wurden 610 meist multimorbide, vielfach PCI-vorbehandelte KHK-Patienten. Sie erhielten zusätzlich zur bestehenden kardiovaskulären Standardtherapie die Fixkombination aus Metoprolol © Verlag PERFUSION GmbH

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und Ivabradin. Nach 4 Monaten Therapie war die Herzfrequenz im Mittel von 77 auf 67/min und der Anteil von Patienten mit ≥1 Angina-pectoris-Beschwerden pro Woche von 37 auf 6 % gesunken; korrespondierend dazu hatte sich auch der Verbrauch von ≥1 NitratSprühstoß pro Woche von 24 auf 4 % verringert. Die Belastbarkeit der Patienten verbesserte sich erheblich: Der Anteil von Patienten in CCS-Klasse 1 stieg parallel von 26 auf 63 %, jener in den CCS-Klassen 2 bzw. 3 sank von 55 auf 31 bzw. 19 auf 6 % (alle p<0,001). Die additiven positiven Effekte der Fixkombination basieren nach Ansicht der Studienleiter vor allem auf der signifikanten Verbesserung der Therapieadhärenz von 34 auf 58 %, die bei Einnahme der Fixkombination zu beobachten war. Ein weiteres Argument ist die Verträglichkeit der Fixkombination, die von den Studienärzten in 74 bzw. 25 % der Fälle als „sehr gut“ oder „gut“ eingestuft wurde. Dr. Michael Lohmann, Limburg an der Lahn

MITTEILUNGEN Patienten mit asymptomatischem Vorhofflimmern haben mehr Schlaganfälle in der Vorgeschichte als symptomatische Patienten Wie neue Daten aus dem GLORIA™AF-Register zeigen, hatten Menschen mit Vorhofflimmern (VHF), die nur wenige oder keine Symptome aufweisen, vor der Diagnose mit höherer Wahrscheinlichkeit bereits einen Schlaganfall erlitten als symptomatische VHF-Patienten. Ursächlich für diesen Befund ist vermutlich die längere Dauer bis zur Diagnosestellung bei diesen Patienten. Die Subanalyse des GLORIA™-AF Registers – eine der größten, globalen Beobachtungsstudien zur langfristigen Sicherheit und Wirksamkeit von Antikoagulanzien bei VHF-Patienten in der klinischen Praxis – verglich die Daten von 6011 Patienten mit nicht valvulärem VHF in Westeuropa. Zum Zeitpunkt der Diagnose zeigten 4119 Patienten (69 %) nur wenige oder keine Symptome, 1892 Patienten (31 %) wiesen symptomatisches VHF auf. Bei den Patienten ohne Symptome war es

mehr als doppelt wahrscheinlich, dass sie bereits einen Schlaganfall erlitten hatten (14,7 % versus 6,0 %). Risiko senken durch Screening und frühzeitige Antikoagulation Die Ergebnisse der Subanalyse unterstreichen die Notwendigkeit von Screening-Programmen bei Hochrisikopopulationen, damit die Diagnose frühzeitig gestellt und die Behandlung schnellst möglich eingeleitet werden kann. Neben der Therapie bestehender Risikofaktoren profitieren die Patienten insbesondere von einer Antikoagulation, die das Schlaganfallrisiko deutlich senkt. Dazu stehen neben den Vitamin-K-Antagonisten (Warfarin, Phenprocoumon) auch die neuen Nicht-Vitamin-K-Antagonisten oralen Antikoagulanzien (NOAK) wie Dabigatran (Pradaxa®) zur Verfügung. Der direkte Thrombininhibitor war das erste NOAK, das zur Schlaganfallprävention bei nicht valvulärem VHF zugelassen wurde – ein Meilenstein in der Antikoagulation. Dabigatran ist das einzige NOAK, für das mit Idarucizumab (Praxbind®) ein spezifisches Antidot zur Aufhebung des antikoagulatorischen Effekts in Notfallsituationen zugelassen und flächendeckend verfügbar ist. F. S.

GLORIA™-AF Literatur 1 Tardif J et al. Eur Heart J 2009:30;540548 2 Fachinformation Implicor®, Stand Februar 2017 3 Werdan K et al. Cardiology 2016;135:141150 4 Divchev D et al. Clin Res Cardiol 2017; 106 (Suppl. 1):P1694 Quelle: Symposium „Der kardiale Patient: von A(lltag) bis (Eviden)Z, DGIM-Kongress, Mannheim, 1. Mai 2017, Veranstalter: Servier Deutschland GmbH. Perfusion 3/2017

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Das Global Registry on Long-Term Oral Antithrombotic Treatment in Patients with Atrial Fibrillation ist eines der größten weltweit laufenden Registerprogramme zum langfristigen Einsatz von oralen antithrombotischen Therapien zur Schlaganfallprävention bei nicht valvulärem VHF in der klinischen Praxis. Das Register analysiert das Verschreibungsverhalten von Ärzten bei der VHF-Therapie sowie die Überlegungen, die hinter den Therapieentscheidungen stehen. Mithilfe der Studie werden Langzeitdaten zur Sicherheit und Wirksamkeit einer Reihe von Antithrombotika in der Schlaganfallprävention bei VHF gesammelt – einschließlich Warfarin, ASS und NOAKs. Bislang wurden bereits mehr als 38.000 Patienten eingeschlossen. Die Phase II von GLORIA™-AF begann, nachdem das erste NOAK – Dabigatran – im November 2011 in den USA zur Schlaganfallprävention zugelassen wurde.

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Das unmodifizierte rekombinante Faktor-VIII-Produkt (rFVIII) Kovaltry® (Octocog alfa) ist seit Februar 2016 zur Behandlung und Prophylaxe von Hämophilie A in Deutschland zugelassen. Zahlreiche Patienten wenden das Produkt bereits an, das verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften gegenüber anderen rFVIII-Produkten aufweist. Dies belegen Erfahrungen aus der klinischen Praxis ebenso wie eine aktuelle randomisierte CrossoverStudie mit einem Vergleichsprodukt [1]. Die Zulassung von Kovaltry® basiert auf dem LEOPOLD-Studienprogramm, das 3 multinationale klinische Studien umfasst und die Wirksamkeit und Verträglichkeit des Produkts in allen Altersklassen – sowohl bei der Prophylaxe als auch bei der Behandlung von Blutungen – bestätigt [2, 3, 4]. Kovaltry® kombiniert die identische Aminosäuresequenz der seit 25 Jahren bewährten Vorgängerprodukte Kogenate® bzw. Kogenate® Bayer mit moderner Technologie in der Herstellung [5]. Besser geschütztes, intakteres Molekül Zur Herstellung von Kovaltry® wird ein neuartiges Verfahren eingesetzt, das eine zuverlässige Herstellung von rFVIII mit hoher Produktqualität sichert – plasmaproteinfrei und ohne Zusatz tierischer Proteine. Durch Koexpression des humanen Heat Shock Proteins 70 (HSP70) wird eine hohe Anreicherung von funktionsfähigem FVIII erreicht. Das patentierte Verfahren begünstigt die korrekte Faltung des Moleküls und unterstützt die komplexe Glykosylierung und Sialylierung (Capping) mit hochverzweigten Oligosacchariden. Membranadsorption und Nanofiltration sorgen für eine hocheffiziente und schonende Aufreinigung. Dank des innovativen Herstellungsverfahrens von Kovaltry® entsteht ein besser geschütztes und intakteres Molekül, was die überlegene Pharmakokinetik mit verlängerter Halbwertszeit erklären könnte. Perfusion 3/2017

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Hämophilie A:

Innovatives Faktor-VIII-Produkt mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften bietet höheren Schutz vor Blutungen Verbesserte Laborwerte nach Umstellung auf Kovaltry® Hämophilie-A-Patienten sind ihr ganzes Leben auf eine FVIII-Substitution angewiesen und vertrauen in der Regel dem Produkt, mit dem sie gute Erfahrungen gemacht haben. Weil Kovaltry® den gleichen Wirkstoff (Octocog alfa) wie Kogenate® Bayer hat, waren die klinischen Erfahrungen im Zuge der Umstellung auf das neue Produkt entsprechend problemlos. Im Beobachtungszeitraum von März 2016 bis 1. Mai 2017 wurden im Hämophiliezentrum Bonn, einem der weltweit größten Versorgungszentren für Patienten mit seltenen hämorrhagischen Diathesen, 72 Patienten erfolgreich auf Kovaltry® umgestellt. Sie injizierten sich über 16 Millionen internationale Einheiten des rFVIII – und die Erfahrungen sind durchweg positiv. Beispielsweise wurde

ein an schwerer Hämophilie A erkrankter 5-jähriger Junge von Kogenate® Bayer auf Kovaltry® umgestellt, weil die erforderliche Venenpunktion die Familie jedes Mal vor große Herausforderungen stellte. Der Junge wurde im März 2016 von der drei- auf die zweimal wöchentliche Prophylaxe bei identischer wöchentlicher Dosierung auf Kovaltry® umgestellt. Unter dem veränderten Therapieregime kam es bei dem jungen Patienten zu keinen größeren Blutungen. Wie die Erfahrungen aus Bonn zeigen, sind durch die verbesserte Pharmakokinetik von Kovaltry® je nach Blutungsphänotyp patientenindividuelle Anpassungen der Dosierung möglich. Es wurde keine Inhibitorbildung beobachtet und 91 % der Bonner Patienten sind mit dem Produkt zufrieden. Diverse Fallbeispiele des Hämophiliezentrums Bonn zeigen zudem verbesserte Laborwerte unter Kovaltry®

Hämophilie A Bei Hämophilie A, umgangssprachlich auch „Bluterkrankheit“ genannt, ist die Blutgerinnung infolge eines Mangels oder Defekts des Gerinnungsfaktors VIII (FVIII) gestört. Daher kommt es bei den Betroffenen immer wieder zu Blutungen in Muskeln, Gelenken oder anderen Geweben, die zu Langzeitschäden führen können. Äußere Verletzungen, auch wenn sie trivial sind, können schwerwiegende Folgen haben, da das Blut langsamer gerinnt als bei Gesunden. Das Gen für FVIII liegt auf dem X-Chromosom. Daher leiden in erster Linie Jungen und Männer an Hämophilie A. Frauen sind Überträgerinnern – sogenannte Konduktorinnen – der Krankheit und können sie an ihre Söhne weitergeben. Selbst leiden Frauen selten an den Symptomen der Hämophilie. In Deutschland leben rund 4.000 Menschen mit Hämophilie A. Neben Hämophilie A gibt es noch die seltenere Hämophilie B, bei der der Blutgerinnungsfaktor IX betroffen ist. Hämophilie ist bis heute nicht heilbar. Die frühzeitige Prophylaxe von Blutungen bei Kindern ist der Therapiestandard in Deutschland. Je früher ein Hämophilie-Patient Faktor VIII vorbeugend erhält, desto seltener sind Gelenkblutungen, wodurch die Lebensqualität jedes einzelnen Patienten steigt.

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Überlegenes PK-Profil vs. Advate® erhielten randomisiert entweder zuerst eine Injektion Kovaltry® (50 IE/kg KG) oder des Vergleichsprodukts Advate® in gleicher Dosierung. Daran schloss sich ein Crossover zum jeweils anderen Produkt an. Das Ergebnis zeigte, dass Kovaltry® unter anderem eine signifikant längere Halbwertszeit aufweist als Advate® (Abb. 1). Zudem zeigte ein Simulationsmodell auf Basis der gewonnenen Daten, dass bei gleicher Dosierung und Frequenz mit Kovaltry® höhere Talspiegel erreicht werden können (Abb. 2). Da höhere Talspiegel das Risiko für spontane Blutungen reduzie® ren, könnteder Kovaltry Bei 3x wöchentlicher Gabe von Kovaltry® keine Unterschreitung des Schwellenwerts Faktor bei VIII-gleicher Dosierung einen besseren Schutz für die Aktivität ® Abildung 1: Im Crossover-Vergleich dem wirkstoffgleichen rFVIII-Produkt Advate zeigte Shah A et al.; Clin Pharmacokinetmit 2016; DOI: 10.1007/s40262-016-0492-2 Patienten bieten. Kovaltry® ein überlegenes pharmakokinetisches Profil [1]. In den umfassenden internationalen LEOPOLD-Zulassungsstudien zeigte Kovaltry® auch gegenüber Kogenate® Bayer eine erhöhte Halbwertszeit von 13,4 versus 12,2 Stunden im intraindividuellen Vergleich [6]. Außerdem konnte die Überlegenheit einer Prophylaxe mit Kovaltry® gegenüber der Bedarfstherapie in einer randomisierten Studie nachgewiesen werden [3]: Unter (30 I.E./kg) (30 I.E./kg) der Kovaltry®-Prophylaxe wurde die mediane Blutungsrate um 97 % gesenkt [3]. Am LEOPOLD-Studienprogramm Abbildung 2: Im Vergleich zu Advate® kam es bei 3x wöchentlicher Gabe von Kovaltry® zu kei- nahmen 204 Patienten aus 60 Prüfzentner Unterschreitung des Schwellenwerts der Faktor-VIII-Aktivität [1]. ren und 25 Ländern teil. Eingeschlossen Page 21 Shah A et al.; Clin Pharmacokinet 2016; DOI: 10.1007/s40262-016-0492-2 wurden Männer und männliche Jugendgegenüber der bisherigen Therapie. So und problemlose Umstellung. Da der liche im Alter von 12–65 Jahren (LEerhielt ein erwachsener Patient zur Blu- Liefervertrag zwischen Bayer und CSL OPOLD I-II) sowie Jungen von 0–12 tungsprophylaxe täglich 2.000 Einhei- Behring über Helixate® NexGen zum Jahren (LEOPOLD Kids) mit schwerer ten (34 IE/kg KG) Helixate® NexGen, 31.12.2017 endet, müssen diese Pati- Hämophilie A, die bereits vorher mit ein mit Kogenate® Bayer identische enten zukünftig auf ein anderes FVIII- FVIII behandelt waren. Fabian Sandner, FVIII-Produkt. Nach einer Hüftgelenk Produkt umgestellt werden. Nürnberg implantation wurde die Blutungsprophylaxe postoperativ auf zweimal tägLiteratur lich 2.000 Einheiten Helixate® NexGen Längere Halbwertszeit und erhöht. Unter diesem Regime erreich- Faktor-VIII-Aktivität 1 Shah A et al. Clin Pharmacokinet 2016; te der Patient nach 12 Stunden eine DOI: 10.1007/s40262-016-0492-2 (Epub Faktor-VIII-Aktivität von 50 %. Nach Die hinsichtlich der Pharmakokinetik ahead of print) Umstellung des Patienten auf Kovalt- beobachtete Überlegenheit von Ko- 2 Saxena K et al. Haemophilia 2016;22: 706-712 ry® im Juli 2016 wurde bei identischer valtry® bestätigt auch eine neue ran- 3 Kavakli K et al. J Thromb Haemostat Dosierung und Prophylaxe-Intervall domisierte Crossover-Studie, in der 2015;13:360-369 eine verbesserte Faktor-VIII-Aktivität das Bayer-Produkt gegen das wirk- 4 Ljung R et al. Haemophilia 2016;22:354360 von 64 % gemessen. stoffgleiche rFVIII-Produkt Advate® 5 Garger S, et al. Haemophilia 2017;23: Wie dieses Beispiel zeigt, ermöglicht getestet wurde [1]. Die Studie schloss e67- e78 Kovaltry® auch Patienten unter Heli- 18 Patienten mit schwerer Hämophilie 6 Shah A et al. Haemophilia 2015;21:766771 xate® NexGen-Therapie eine einfache A (FVIII-Restaktivität <1 %) ein. Sie Chromogener Test

Simulation des Plasmaspiegels Page 18

Perfusion 3/2017

30. Jahrgang

Verträglichkeit von Perindo

Bettina Weger*, Peter Martinka*, Hermann H 90

* SERVIER Deutschland GmbH, München, ** Hypertoniezentrum FORUM ANTIHYPERTENSIVUM

EinleitungHypertonie: und Fragestellung Arterielle Nur die Hälfte aller Hypertoniepatienten in Deutschland zeigt kontrollier Ziel dieser Beobachtungsstudie ist es, den Einsatz einer Fixkombination Optimierte First-Line-Strategie (HTN) unter Routinebedingungen zu untersuchen. überzeugt im Praxisalltag Methoden

Bei 1156 Patienten wurden über drei Monate der Blutdruck (BD) in der Charakteristika, Verträglichkeit, sowie die Therapieadhärenz mittels des Für Hypertoniker ab Grad 1 zeigte eine große Metaanalyse von randomisierten kontrollierten Studien mit insgesamt über 100.000 Patienten, dass selbst bei einem mäßig erhöhten Blutdruck eine nur minimale Blutdrucksenkung im Verlauf zu einer drastischen Reduktion kardio- und zerebrovaskulärer Ereignisse um 25–40 % führt und daher auch in solchen Fällen ein früher, entschlossener Therapiestart geboten ist [1]. Dabei profitieren die Patienten stärker von einer initialen, moderat dosierten antihypertensiven Zweifachkombination als von einer hoch dosierten Monotherapie. Um einen möglichst guten Therapieerfolg zu sichern, sollte die Zweifachkombination am besten als Fixpräparat verabreicht werden. Sinnvolle Fixkombination mit umfassender Datenlage Besonders geeignet für die First-LineTherapie sind effektive Antihypertensiva wie etwa der ACE-Hemmer Perindopril und der Kalziumantagonist Amlodipin, für die eine gute Evidenz für eine kardiovaskuläre Risikoreduktion dokumentiert ist. Beide Monosubstanzen sind in einer für den Therapiebeginn optimal gewählten, eher moderaten Dosierung im Fixpräparat Viacoram® kombiniert, die einerseits eine effektive Blutdruckkontrolle, aber andererseits auch eine bessere Verträglichkeit gewährleistet. Für die Kombinationspartner Perindopril und Amlodipin ist eine jeweils volle 24-Stunden-Wirksamkeit belegt, was eine der Adhärenz förderliche 1× tägliche Einnahme erlaubt. Perfusion 3/2017

30. Jahrgang

In einer randomisierten, kontrollier- tener zu Beinödemen und Husten als ten Ergebnisse Studie mit 1.581 Hypertonikern unter Amlodipin bzw. Perindopril alDasdiemittlere Altermit der lag bei waren älter als 75 Ja führte Starttherapie 1× Pat. täglich leine60 (1,6Jahren, vs. 4,9 %16% bzw. 0,8 vs. 1,1 %), Risikofaktoren. 54% der Pat. waren bereits vorbehandelt, in 39% wurde 3,5/2,5 mg Perindopril/Amlodipin nach außerdem zu weniger therapiebedingAusgangsblutdruck lag im Mittel bei 164/96 mmHg. 2 Monaten gegenüber der freien, höher ten Studienabbrüchen (1,5 vs. 2,6 und Per/Amlo in 98% der Fälle dosierten Gabe 3,5/2,5 (je 5 mg) war von Perindo3,4 %) [2].die Initialdosis, eine Dosiserhöhu prilPatienten bzw. Amlodipin zu einernach intensiveAuchstatt. die bedarfsgerechte Eskalation im Mittel 33 Tagen ren Der Blutdrucksenkung (–22,0/–13,6 vs. um auf eine Praxis BD wurde im Mittel -31/Perindopril/Amlodipin-Dosis -16 mmHg auf 133/ 80 mmHg g –18,2/–10,5 bzw. –21,8/–12,6 mmHg). von 7/5 mg hat sich in einer randomiPatienten erreichen eine Hypertoniekontrolle (siehe Abb. 3). MitBei 43,5106 vs. 33,3 vs. 37,9 % erreichten sierten, kontrollierten Studie mit 3.270 Patienten lagen ABDM vor. Die mittlere Blutdrucksenkung war überdies signifikant mehr Patienten den Hypertonikernum bewährt. um -17/ -9 mmHg, der Tagesdurchschnitt -20/-11Gegenüber mmHg (siehe Abb Blutdruck-Zielbereich <140/90 mmHg einem Irbesartan/HCT-EskalationsDie Therapietreue ("perfect adherence" im Hill-Bone-Medication Adheren (jeweils p < 0,001) [2]. Aus einer Metaschema resultierte die effektivere BlutHill-Bone Scale mit "gar nicht" beantwortet haben) analyse geht hervor, dass diese Strate- druckkontrolle nach nur 9 Monaten in verbesserte sich von 21,57% auf 47,56% nach 3 Monaten Therapie mit gie auch Monotherapien mit Valsartan einer signifikant niedrigeren Rate karEin Therapieabbruch fand in nur 2,85% (33 Patienten) statt. Die Hauptg 80 mg sowie Irbesartan 150 mg überle- diovaskulärer, diabetischer und renaler (11 Pat.) und Unverträglichkeit (8 Pat.). genCompliance war [3]. Ereignisse (p = 0,036) [4]. Für die freie Die Wirksamkeit wurde nach 3 Monaten durch den Arzt in 73% mit sehr Der zweite Vorteil der optimierten Perindopril/Amlodipin-Kombination Verträglichkeit ist bewertete der Arzt sogar in die 78% mit sehr gut First-Line-Therapie ihre bessere zeigte bereits ASCOT-Studie eineund 21% m Verträglichkeit. So kam es unter der gute Evidenz für die kardiovaskuläre Fixkombination beispielsweisesystolisch/diastolisch sel- Risikoreduktion [5].Arzt in Praxis Abb. 1 Blutdruckverlauf beim Abb. 3 Hy (n=1138)

180 164,12

30%

150 120

133,22

Systolisch 95,83

90 60

80,25

Diastolisch

30 0

Aufnahme

1 Monat

2 Monate

3 Monate

Abb. 2 Blutdruckverlauf systolisch/diastolisch bei ABDM Abbildung 1: Ergebnis der Viacoram-BPT-Studie: Kontrollierte Blutdrucksenkung unter der (n=106) Perindopril/Amlodipin-Fixkombination im Verlauf von 3 Monaten. Einbezogen wurden 1138 ambulante Patienten mit milder bis moderater Hypertonie; die Blutdruckwerte wurden beim Arzt in der 180Praxis gemessen [6]. am Tag Nachts Tagesdurchschnitt 150 120

157,82

Systolisch

Abb. 4 nach 3 Scale m 50%

40%

n des

herence) -Bone

LV-Hypertrophie 30

7,01 %

KHK

8,65%

COPD

80,25

70%

Aufnahme

1 Monat

Abb. 2 Blutdruckverlauf systolisch/diastolisch bei ABDM Abb. 5 Hill-Bone Compliance Scale (n=106)

Abb. 4 Verbesserung der Therapietreue (p nach 3 Monaten (Patienten, die alle Frag ger Adhärenz vonnicht" zu Beginn 21,5 auf haben) Scale mit "gar beantwortet

180 am Tag Nachts Modified Hill-Bone Compliance to High Blood Pressure Therapy Tagesdurchschnitt Scale 157,82 gar nicht selten meistens immer 150 Wie oft vergessen Sie, Ihre Blutdruckmedikamente ☐ ☐ ☐ ☐ 138,13 einzunehmen? Wie oft entscheiden Sie sich, Ihre Blutdruckmedikamente nicht einzunehmen? 120 Systolisch Wie oft vergessen Sie, sich ein neues Rezept für Ihr Blutdruckmedikament zu bestellen? 92,21 Wie oft gehen Ihnen Ihre Blutdruckmedikamente aus,90 ohne dass Sie ein neues Rezept haben? Wie oft unterlassen Sie die Einnahme Ihrer Blutdruckmedikamente vor einem Arzttermin? Wie oft versäumen Sie die Einnahme Ihrer 60 Diastolisch Blutdruckmedikamente, wenn Sie sich gut fühlen? Wie oft versäumen Sie die Einnahme Ihrer Blutdruckmedikamente, wenn Sie sich krank fühlen? Wie 30 oft nehmen Sie die Blutdruckmedikamente anderer Personen ein (z. B. von Verwandten, Freunden)? Wie oft sind Sie nachlässig und versäumen die 0 Ihrer Blutdruckmedikamente? Einnahme

FORUM ANTIHYPERTENSIVUM 2 7,01% Monate 3 Monate

☐

47,6 % an. Zu einem Therapieabbruch kam es nur bei 2,85 % (33 Patienten). Die Hauptgründe für den Abbruch waren mangelnde Compliance (11 Patien40% ten) und Unverträglichkeit (8 Patienten) [6]. 50%

30% 81,57

Fazit 20%

21,57%

für die Praxis

In Anbetracht der Ergebnisse der Viacoram-BPT-Studie – effektive Blut☐ ☐ ☐ ☐ drucksenkung, gute Verträglichkeit und ☐ ☐ ☐ ☐ steigende Adhärenz – und der Notwen0% Aufnahme 1 Monat 2 Monate 3 Monate digkeit, im Sinne Aufnahme einer kardiovaskulären Ereignisreduktion den Blutdruck Abb. 2:6Die Beurteilung von Viacoram nach 3 auch bei mäßiger Hypertonie rasch in Abbildung ambulante 24-Stunden-Messung des Blutdrucks (ABMD) bestätigte die in der Schlussfolgerung Monaten durch den Arzt Praxis gemessene Blutdrucksenkung unter der Viacoram®-Therapie (n = 106) [5]. den empfohlenen Zielbereich zu senDie antihypertensive Behandlung mit einer Fixkombination Per/Amlo führte über einen mit Zeitraum ken, stellt die First-Line-Strategie signifikanten Senkung des Praxisblutdrucks bei guter bis sehr Perindopril guter Verträglichkeit. Die Effekte ließ und Amlodipin ein übergesteigert werden. zeugendes Therapiekonzept dar. Dr. Michael Lohmann, Verträglichkeit Gut 21% Limburg an der Lahn ☐

☐

10%

DHL Kongress 2016

rolliert

18,08%

oniekontrolle

Diab. mellitus Diastolisch

Sehr gut

78%

Gut

24%

Wirksamkeit 73%

Sehr gut

25%

50%

75%

100%

Abbildung 3: Beurteilung der Therapie mit Viacoram® nach 3 Monaten durch den Arzt [6].

Monaten bei Pat. mit milder bis moderater Hypertonie zu einer Viacoram-BPT-Studie: mmHg auf 133/80 mmHg gesenkt mittels ABDM bestätigen. Auch konnte die–16 Therapietreue deutlich Evidenz aus der Praxisroutine (Abb. 1), in 70 % der Fälle wurde ein Zielblutdruck <140/90 mmHg erreicht. Diese nicht-interventionelle Studie wurde unterstützt von SERVIER Deutschland GmbH Positive Erfahrungen mit diesem First- Ambulante 24-Stunden-LangzeitmesLine-Therapiekonzept mit Perindopril/ sungen bei 106 Teilnehmern bestätigten Amlodipin liegen nun auch aus dem die Ergebnisse und zeigten eine gleichdeutschen Praxisalltag vor [6]. In der förmige Blutdrucksenkung am Tag und Viacoram-BPT-Studie (BPT = blood in der Nacht (Abb. 2). pressure target) mit 1.156 Hypertoni- Auch hinsichtlich der Verträglichkeit kern, darunter 39 % neu diagnostiziert, wusste das Fixpräparat zu überzeugen: musste in nur 34 % der Fälle auf die 78 bzw. 21 % der Ärzte stuften diese 7/5 mg-Dosis eskaliert werden. Der in nach 3 Monaten als sehr gut oder gut der Praxis gemessene Blutdruck wur- ein (Abb. 3). Darüber hinaus stieg der de von initial 164/96 mmHg nach 3 mittels Hill-Bone-Fragebogen ermittelMonaten Therapie im Mittel um –31/ te Anteil von Patienten mit vollständiPerfusion 3/2017

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Literatur 1 Thomopoulos C et al. J Hypertens 2014; 32:2296-2304 2 Laurent S et al. J Hypertens 2015;33:653661 3 Laurent S et al. J Hypertens 2016;34 (eSuppl 2):278 4 Poulter N et al. J Hypertens 2015; 33 (eSuppl):194 5 Dahlöf B et al. Lancet 2005;366:895-906 6 Weger B et al., DHL-Kongress 2016; ePoster P49 Quelle: Symposium „Herausforderung Hypertonie 2017: Leitlinien umsetzen und Adhärenz verbessern”, DGIM-Kongress, Mannheim 29. April 2017, Veranstalter: Servier Deutschland GmbH. © Verlag PERFUSION GmbH

Kongresse

KONGRESSE Auf dem Weg zu einer neuen Diabetes versorgung: Langzeit-CGM, neue Algorithmen und Interoperabilität Warum erreichen trotz der Verfügbarkeit von pharmakologischen und technologischen Innovationen nur 13 % aller Menschen mit Diabetes aktuell ihr Behandlungsziel? Und wie lässt sich das ändern? Antworten auf diese Fragen gaben Experten auf einer Pressekonferenz anlässlich des DDG-Kongresses in Hamburg. Laut Lars Kalfhaus, Geschäftsführer von Roche Diabetes Care Deutschland, gelte es „die therapeutische Trägheit zu überwinden und mehr Zeit für das Arzt-Patienten-Gespräch zu gewinnen, Datenflut und Komplexität von Datenverläufen besser darstellen und handhaben zu können und Patienten zu motivieren, aktiv an ihrer Therapie mitzuwirken.“ Die rein faktische Bewertung von Zielvorgaben nach Leitlinie, gemessen am HbA1c-Wert, bilde darüber hinaus den Patienten mit

seinen individuellen Bedürfnissen nicht ausreichend ab. Ziel müsse daher auch sein, dem Patienten wahre Entlastung durch mehr Zeit im Zielbereich zu ermöglichen. Dazu müsse man von einer Punkt- zu einer Kurvenbetrachtung kommen und die retrospektive durch eine prospektive Sichtweise ergänzen. „Digitalisierung ist der Schlüssel, die Therapieziele besser zu erreichen, da durch sie nicht nur Daten schnell und übersichtlich aufbereitet und so unmittelbar patientenindividuelle Entscheidungen abgeleitet werden können, sondern im Rahmen einer verbesserten Diabetesversorgung auch eine Kostensenkung realisiert werden kann“, konstatierte Kalfhaus. Für diese Herausforderung stellten die nachfolgenden Präsentationen gleich drei neue Lösungen vor: die Accu-Chek® Smart Pix Software 3.0, das Eversense® CGMSystem mit einem Langzeit-Sensor für bis zu 90 Tage und den Smart Pen Pendiq® 2.0. Accu-Chek® Smart Pix Software 3.0: eine Software – viele Möglichkeiten Das A und O einer guten Diabetesversorgung mit entsprechend positiven Ergebnissen ist neben dem Zusam-

menspiel von technischen Faktoren das Verständnis von inhaltlichen Zusammenhängen wie Insulingabe und Blutzuckerwerten. „Insbesondere bei Patienten mit intensivierter Insulintherapie (ICT) sollten diese Werte immer gemeinsam angesehen werden. Die Accu-Chek® Smart Pix Software hilft mir, weniger Zeit für die Datenanalyse aufzuwenden und so mehr Zeit für meine Patienten zur Verfügung zu haben“, kommentierte Dr. Stefan Gölz, Diabetologe aus Esslingen. Neue Auswertungsmöglichkeiten und ein verbessertes Menü tragen dazu bei, Anwendern eine noch modernere, flexiblere und individuellere Therapie zu ermöglichen. „Die neue, retrospektive Darstellung der Daten in einem Gesamt-, Wochen- oder Quartalsverlauf ist ausgesprochen praktisch“, betonte Gölz. Die Accu-Chek® Smart Pix Software erleichtert die Erkennung von Glukosemustern durch eine automatische Zuordnung von CGM*Tagesverläufen zu Gruppen. Auf diese Weise lassen sich Therapieentscheidungen effizienter treffen. Ein weiteres großes Plus ist die Möglichkeit, die CGM-Kurven zu den Mahlzeiten an ihren jeweiligen Minima auszurichten. * CGM = Continuous Glucose Monitoring

Aus der Praxis:

Personalisierte Therapieoptimierung mit Accu-Chek® Smart Pix Software 3.0 und Smart Pen Pendiq® 2.0 Die Erhebung von Blutzuckerwerten sowie die Dokumentation und Interpretation dieser Werte bilden die Grundlage diabetologischer Arbeit. Moderne Softwaresysteme helfen bei der Analyse der Daten, die sich in elektronischer Form aus dem Messgerät auslesen lassen. Für eine einfache, übersichtliche und schnelle Analyse der Daten ist es unerlässlich, ideale Werkzeuge zur Verfügung zu haben. Mit AccuChek® Smart Pix Software wird dies seit vielen Jahren in unserer Praxis praktiziert. Die neue Version 3.0 bietet mit einer benutzerfreundlichen Oberfläche ein hervorragendes neues Tool zur Interpretation von Blutzuckerdaten, aber auch von Daten aus dem Eversense® CGM-System sowie die gleichzeitige Analyse von Insulinmengen, die aus Insulinpumpen abgegeben werden. Ganz neu können auch die Da® ten aus dem Smart Pen Pendiq® 2.0 ausgelesen werden. Der Smart Pen speichert Datenanalyse mit der Accu-Chek Smart Pix Software 3.0: Glukose-Muster per Mausklick finden. die Injektionsmenge mit Zeit und Datum und kann die Daten via USB-Schnittstelle in Accu-Chek® Smart Pix Software 3.0 übertragen. Damit können erstmalig in der Pen-Therapie Glukose- und Insulindaten strukturiert analysiert und schneller therapierelevante Zusammenhänge erkannt werden. „Smart“ ist der Insulin-Pen aber auch, weil er die letzten Insulindosierungen direkt auf dem Display anzeigt. So können doppelte oder vergessene Injektionen vermieden werden. Der Smart Pen Pendiq® 2.0 und die Accu-Chek® Smart Pix Software 3.0 sind sinnvolle Werkzeuge, um mehr Zeit im gewünschten Glukosebereich zu verbringen – mit einem erheblichen Nutzen für Patienten und Behandler. Dr. med. Stefan Göltz, Esslingen

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Dadurch ist es in vielen Fällen möglich, den Mahlzeiten-bedingten Glukose- Anstieg leichter und schneller zu erkennen. Mit dem Smart Pen Pendiq® 2.0. können Insulindaten gespeichert und mit der Accu-Chek® Smart Pix Software ausgelesen werden. Zusammenhänge zwischen Glukose- und Insulindaten lassen sich dadurch schneller identifizieren und individuelle Therapieprobleme lösen. Mit dieser Möglichkeit schließt Roche eine Lücke in der Ver-

fügbarkeit von Insulindaten. Der Smart Pen Pendiq® 2.0 wird in Kooperation mit der Firma Pendiq® voraussichtlich im Laufe des zweiten Halbjahrs 2017 in Deutschland verfügbar sein. Eversense® CGM-System: das erste CGM-System mit Langzeit-Sensor Um dem Ziel der Verbesserung der Diabetesversorgung durch Digitalisie-

rung näher zu kommen und das eigene Lösungsangebot dabei sinnvoll zu ergänzen, kooperiert Roche Diabetes Care gezielt mit anderen Anbietern. Mit dem Eversense® CGM-System der Firma Senseonics bringt Roche eine echte Innovation in den Markt. Das CGM-System besteht aus 3 Komponenten: einem kleinen Sensor, der unter die Haut eingesetzt wird und dort bis zu 90 Tage bleiben kann, einem abnehmbaren Smart Transmitter sowie einer leicht verständlichen Smartphone

Aus der Praxis:

Erste Erfahrungen mit dem Eversense® CGM-System in der 6-monatigen Pilotphase Das Eversense® CGM-System für das kontinuierliche Glukose-Monitoring (CGM) ist das erste Langzeit-CGM-System, dessen Sensor bis zu 90 Tage im Patienten verbleiben kann. Der Sensor wird unter die Haut eingesetzt, misst dort alle 5 Minuten die Glukose in der Gewebeflüssigkeit über ein optisches Verfahren und sendet die Daten an den Smart Transmitter, der mit einem Pflaster auf der Haut über dem Sensor befestigt wird. Der Smart Transmitter berechnet anhand der empfangenen Daten die aktuelle Glukosekonzentration und überträgt die Werte, den Trend und ggf. Warnungen an ein Smartphone. Die Smartphone App stellt die Messwerte leicht verständlich im aktuellen Tagesverlauf mit Trendpfeilen sowie auch Daten aus früheren Messungen übersichtliche in Diagrammen und Tabellen dar. als 2 cm kleine Datenübertragung via Das System hat folgende Vorteile: Der Sensor muss nicht wöchentlich gewechselt Der weniger Eversense®-Sensor wird Smart Transmitter auf das werden. Zudem kann er nicht abgerissen werden, was z.B. bei Kontaktsportarten unter die Haut am Oberarm Smartphone und Darstellung wie Handball und auch Fußball relevant ist. Der Smart Transmitter lässt sich jeder- eingesetzt. per App. zeit abnehmen und wieder anlegen. Bedienfehler durch den Anwender, was bei den bisherigen Systemen meist den Verlust des Sensors bedeutete, sind nahezu ausgeschlossen. Das ganze System ist minimalistisch, da außer dem Sensor und dem Smart Transmitter keine weiteren Geräte benötigt werden. Dies spart dem Patienten viel Mühe und den Kassen Kosten. Die Laufzeit des Sensors beträgt derzeit bis zu 90 Tage. Anfangs hatte ich Bedenken bezüglich der Notwendigkeit eines viermaligen Sensorwechsels pro Jahr mit dem damit verbundenen Infektionsrisiko, möglicher Probleme mit Allergien und der Bioverträglichkeit sowie dem kosmetischen Ergebnis, da das Einsetzen am Oberarm im sichtbaren Bereich vorgesehen ist. Die Frage war, ob diese Risiken das Ergebnis rechtfertigen würden. Jeder angesprochene Patient war sofort bereit, an der Pilotphase teilzunehmen. Selbst bei jungen Frauen waren das Einsetzen und die damit verbundene, ca. 3 mm lange Narbe kein Problem. Sehr positiv wurde aufgenommen, dass der Empfänger der Daten das eigene Smartphone ist. Da das System noch nicht mit allen Betriebssystemen kompatibel ist, wurde in einem Fall extra für Eversense® ein neues Smartphone angeschafft. Das Einsetzen des Sensors war völlig problemlos und dauerte nur wenige Minuten, wobei chirurgisches Geschick von Vorteil ist. Während der gesamten Zeit kam es zu keiner Infektion oder Wundheilungsstörung. Nur in einem Fall fiel der Sensor aus und musste ersetzt werden. Der Smart Transmitter wurde insgesamt als etwas zu groß und klobig empfunden, was aber mit der nächsten Generation, die jetzt auf den Markt kommt, verbessert wurde. Zwischen Transmitter und Smartphone kam es häufiger zu Verbindungsproblemen, die in der Regel vom Patienten selbst oder mithilfe der Hotline behoben werden konnten. Dieses Problem ist sicher dadurch bedingt, dass der Bluetooth-Standard viele Variationen enthält. Der Zeitaufwand für die Schulung zur der Interpretation der Daten ist für alle CGM-Systeme gleich. Das Auslesen der Daten aus dem Transmitter über die neue Software Accu-Chek® Smart Pix Software 3.0 mit der anschließenden automatisierten Datenauswertung und Visualisierung bringt dem Patienten jedoch viele Probleme seiner Stoffwechseleinstellung schneller näher als bei anderen Systemen. Auch die technische Einweisung der Patienten war deutlich einfacher und schneller, da es praktisch keine Fehlerquelle beim Patienten gibt. Bei nahezu allen Patienten sank die Hypoglykämierate und die Stoffwechseleinstellung verbesserte sich. Nach Abschluss der 6-monatigen Pilotphase wollten alle Patienten einen Folgesensor haben – sie hatten ausnahmslos von dem System profitiert und fühlten sich nach Abgabe des Sensors unsicher im Diabetesmanagement. Dr. med. Hansjörg Mühlen, Duisburg

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App. „Neben der langen Tragedauer ist ein Highlight des Systems der Vibrationsalarm des Smart Transmitters. So werden Menschen mit Diabetes diskret auf vom Zielbereich abweichende Glukosewerte aufmerksam gemacht“, erläuterte Dr. Oliver Haferbeck, Principal European Markets Senseonics Incorporated. Dr. Hansjörg Mühlen, Diabetologe aus Duisburg, war während der sechsmonatigen Pilotphase ganz vorne mit dabei: „Das einfache Zusammenspiel der 3 Komponenten sowie die lange Laufzeit des Sensors haben mich neben dem unkomplizierten Einsetzen des Sensors absolut überzeugt. Das entlastet Patienten im Alltag und gibt ihnen mehr Ruhe und Sicherheit“, so der Experte. Das Auslesen der Daten und die Weiterverarbeitung in Accu-Chek® Smart Pix Software 3.0 bieten zusätzliche Hilfen beim Datenmanagement: „AccuChek® Smart Pix 3.0 erleichtert es mir, mithilfe der automatischen Muster erkennung die Therapie meiner Patienten individuell und schnell anzupassen.“ Mühlen wurde von einem seiner Patienten begleitet, der seine Erfahrungen folgendermaßen zusammenfasste: „Mit dem Eversense® CGM-System habe ich meine Glukosewerte jederzeit im Blick – egal ob im Alltag, nachts oder beim Sport hilft mir das sehr. Zudem genieße ich die Möglichkeit, den Smart Transmitter flexibel abzulegen, wann ich will.“ Interoperabilität mit Accu-Chek® Smart Pix Software 3.0 Ab 1. September 2017 wird es möglich sein, Daten aus gängigen Blutzuckermesssystemen, Insulinpumpen und CGM/FGM-Systemen in Accu-Chek® Smart Pix Software 3.0 auszulesen. Mit der Öffnung der Accu-Chek® Smart Pix Software 3.0 geht Roche Diabetes Care Deutschland einen weiteren wichtigen Schritt hin zur Digitalisierung der Diabetesversorgung und schafft die Grundlage für Interoperabilität im Diabetesmanagement. Relevante Daten sammeln, integrieren und zu handlungsrelevanten ErkenntPerfusion 3/2017

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nissen verarbeiten zu können, ist die Voraussetzung, Patienten dabei zu unterstützen, in ihren individuellen Zielbereich zu kommen und darin zu bleiben. All dies wird mit dem umfassenden Lösungsangebot von Roche Diabetes Care Deutschland zur Digitalisierung des Diabetesmanagements möglich – und schenkt dabei dem Behandler mehr Zeit für das Wesentliche: seine Patienten, das Patientengespräch und die Verbesserung der Therapie. Fabian Sandner, Nürnberg

Ältere Patienten unter Basalinsulin – Umstellung auf Toujeo® halbiert das Hypo glykämie-Risiko Die unter Alltagsbedingungen bei älteren Erwachsenen (Alter ≥65 Jahre, n = 1610) mit Typ-2-Diabetes durchgeführte Beobachtungsstudie DELIVER 3 zeigte nach 6-monatigem Follow-up ein mit 57 % signifikant geringeres Risiko für dokumentierte Hypoglykämien nach Umstellung auf Toujeo® (Insulin glargin 300 E/ml) im Vergleich zur Umstellung auf andere Basalinsuline, darunter Insulin glargin 100 E/ml, Insulin detemir und Insulin degludec (Odds-Ratio 0,432; 95%-KI 0,307– 0,607; p < 0,0001). Dabei wurden in beiden Kohorten eine vergleichbare

Blutzuckereinstellung erreicht (Unterschied gemäß der Methode der kleinsten Fehlerquadrate –0,09 %, p = 0,24). Die Ergebnisse der Studie wurden bei der 77. Wissenschaftlichen Jahrestagung der American Diabetes Association (ADA) in San Diego, Kalifornien, USA, vorgestellt. „Ältere Patienten mit Typ-2-Diabetes werden unverhältnismäßig von Hypoglykämien und ihren Konsequenzen belastet“, sagte Dr. Jeremy Pettus, San Diego, USA. „Unter Alltagsbedingungen gewonnene Daten wie DELIVER 3 können beim klinischen Entscheidungsprozess dazu beitragen, dass Ärzte Patienten dieser vulnerablen Bevölkerungsgruppe eine bessere Empfehlung geben.“ Diese Ergebnisse sind weitgehend konsistent mit der Evidenz für Insulin glargin 300 E/ml aus DELIVER 2, einer retrospektiven Beobachtungsstudie, die 2 gematchte Kohorten mit jeweils 1827 Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes einschloss, die ein Basalinsulin nutzen und entweder auf Insulin glargin 300 E/ml oder ein anderes Basalinsulin umgestellt wurden. DELIVER 2 zeigte nach 6 Monaten 33 % weniger hypoglykämische Ereignisse bei den auf Insulin glargin 300 E/ml umgestellten Patienten. Das geringere Hypoglykämierisiko trug zu geschätzten Einsparungen an den gesamten Gesundheitskosten von bis zu etwa 2000 US-Dollar pro Patientenjahr bei. Elisabeth Wilhelmi, München

Das DELIVER-Programm Das DELIVER-Programm umfasst verschiedene nicht interventionelle retrospektive Analysen auf der Basis der US-amerikanischen Datenbank Predictive Health Intelligence Environment (PHIE). Die unter Alltagsbedingungen gewonnenen elektronischen Gesundheitsaufzeichnungen repräsentieren derzeit 37 integrierte Gesundheitsversorgungssysteme. Hypoglykämien wurden in den Datensätzen anhand der Diagnosecodes (ICD 9/10) oder einer Plasmaglukose ≤70 mg/dl (≤3,9 mmol/l; im Labor bestimmt) identifiziert. Die Ergebnisse stellen die aktuellen Verschreibungsgewohnheiten und klinischen Resultate außerhalb der Beschränkungen einer klinischen Studie dar, was den Einsatz des Arzneimittels außerhalb der Zulassung der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA einschließen könnte. Aus diesem Grund basierte die Meldung von Hypoglykämien nicht auf Blutzucker-Selbstmessungen, da dies dazu hätte führen können, dass Patienten weniger schwere Ereignisse nicht berichten.

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Schlaganfallprophylaxe:

Blutungsrisiko ist unter Apixaban geringer als unter Phenprocoumon

Zur Schlaganfallprophylaxe bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) werden seit 2011 sowohl Vitamin-K-Antagonisten (VKA) als auch nicht-Vitamin-K-abhängige orale Antikoagulanzien (NOAK) wie der reversible, hochselektive, direkte Faktor-Xa-Inhibitor Apixaban (Eliquis®) eingesetzt. Bei einer VKATherapie wird in Deutschland fast ausschließlich der Wirkstoff Phenprocoumon (z.B. Marcumar®) verordnet, international kommt Warfarin am häufigsten zum Einsatz. Aus diesem Grund wurde in der klinischen Zulassungsstudie ARISTOTLE, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Apixaban zur Schlaganfallprophylaxe bei Patienten mit nvVHF untersucht wurden, Warfarin als Vergleichssubstanz gewählt. Mit der im März veröffentlichten retrospektiven Analyse CARBOS* gibt es nun eine neue Studie, in der die Sicherheit des NOAK versus Phenprocoumon zur Schlaganfallprophylaxe bei nvVHF im deutschen Versorgungsalltag untersucht wurde. Professor Stefan Hohnloser, Leiter der klinischen Elektrophysiologie am Universitätsklinikum Frankfurt und Erstautor des Papers, stellte die Ergebnisse dieser retrospektiven Beobachtungsstudie im Rahmen der DGK-Jahrestagung in Mannheim vor. Retrospektive Studie aus dem deutschen Versorgungsalltag … Hohnloser erläuterte zunächst die Rationale der CARBOS-Studie: „Bislang liegen zwar die Ergebnisse klinischer Studien vor, die anhand der Daten von über 75.000 Patienten gezeigt haben, dass NOAK mindestens so effektiv und verträglich wie VKA sind. Jedoch * Hohnloser SH et al. Comparative risk of major bleeding with new oral anticoagulants (NOACs) and phenprocoumon in patients with atrial fibrillation: a post-marketing surveillance study. Clin Res Cardiol 2017. doi:10.1007/s00392-017-1098-x Perfusion 3/2017

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wurde in diesen Studien Warfarin verwendet. In Deutschland wird fast ausschließlich Phenprocoumon eingesetzt. Phenprocoumon unterscheidet sich von Warfarin zum Beispiel in Bezug auf die Halbwertszeit. Mit CARBOS haben wir nun eine retrospektive Analyse, in der wir die Daten von über 35.000 Patienten, die mit einem NOAK oder Phenprocoumon behandelt wurden, auswerten konnten. Als primären Endpunkt von CARBOS haben wir schwerwiegende Blutungsereignisse, die zu einer Hospitalisierung geführt haben, definiert. Sekundäre Endpunkte waren gastrointestinale Blutungen und Blutungen jeglicher Art.“ Basis für die aktuelle Untersuchung waren anonymisierte Krankenversicherungsdaten von Patienten mit nvVHF in Deutschland. Einbezogen wurden alle vom 1. Januar 2013 bis 31. März 2015 neu auf ein NOAK oder Phenprocoumon eingestellten Patienten der Health Risk Institute Datenbank. Ziel dieser Analyse war es zu ermitteln, wie hoch das Risiko für das Auftreten von Blutungen bei nvVHF-Patienten unter einem NOAK oder dem VKA Phenprocoumon im deutschen Versorgungsalltag ist. Dazu wurden im Krankenhaus behandelte Blutungen erfasst, die bei der Entlassung anhand der ICD-10 GM kodiert wurden. … zeigt besseres Sicherheitsprofil von Apixaban Von den insgesamt 35.013 Patienten mit nvVHF, die im Beobachtungszeitraum neu auf eine orale Antikoagulation eingestellt wurden, erhielten 3.633 Patienten Apixaban und 16.179 Phenprocoumon, die übrigen 15.201 Patienten nahmen ein anderes NOAK ein. Von den Apixaban-Patienten erhielten 61 % die Standarddosierung zur Schlaganfallprophylaxe bei nvVHF (5 mg zweimal täglich), 39 % die reduzierte Dosis (2,5 mg zweimal täglich). Laut Datenauswertung ist Apixaban im Vergleich zu Phenprocoumon mit einem niedrigeren Risiko für schwere Blutungen (Hazard Ratio [HR] 0,68; 95%-KI: 0,51–0,91; p = 0,008), gastrointestinale Blutungen (HR 0,53;

95%-KI: 0,39–0,72; p < 0,001) sowie Blutungen jeglicher Art (HR 0,80; 95%-KI: 0,70–0,92; p = 0,002) assoziiert. „Die Daten aus der Beobachtungsstudie CARBOS ergänzen sehr gut die Ergebnisse der klinischen Studie ARISTOTLE zur Verträglichkeit von Apixaban versus Warfarin“, schlussfolgerte Hohnloser. An der ARISTOTLEStudie hatten 18.201 nvVHF-Patienten mit mindestens einem weiteren Risikofaktor für einen Schlaganfall teilgenommen. In ARISTOTLE führte die Therapie mit Apixaban versus Warfarin zu einer reduzierten Rate von Schlaganfällen oder systemischen Embolien um relativ 21 % (HR 0,79; p = 0,01 für Überlegenheit) – damit war der FaktorXa-Hemmer signifikant wirksamer als der VKA. Darüber hinaus zeigte sich, dass der Einsatz von Apixaban zu weniger schweren Blutungen sowie intrakraniellen Blutungen führte: Bei Patienten aus der Apixaban-Gruppe war das Risiko für schwere bzw. intrakranielle Blutungen um relativ 31 % bzw. 58 % gegenüber jenen im Warfarin-Arm signifikant reduziert (jeweils p < 0,001). Schwere gastrointestinale Blutungen traten unter beiden Antikoagulanzien vergleichbar selten auf (0,76 vs. 0,86 %/Jahr; HR 0,89). Fabian Sandner, Nürnberg

Hand aufs Herz – erkennen Sie Morbus Fabry? Morbus Fabry ist eine X-chromosomal vererbbare lysosomale Speicherkrankheit. Bei dieser häufig übersehenen Erkrankung ist das Enzym α-Galaktosidase A nicht oder nicht ausreichend funktionell. Die Folge: Das Stoffwechselprodukt Globotriaosylceramid (GL-3) reichert sich in den Lysosomen sämtlicher Körperzellen an. Frühzeitig eingesetzt, kann eine kausale Enzymersatztherapie, zum Beispiel mit Agalsidase beta (Fabrazyme®), helfen, irreversible Organschäden zu verhindern. © Verlag PERFUSION GmbH

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Typische kardiale Fabry-Symptome Morbus Fabry manifestiert sich häufig kardial: Mehr als 50 % aller Betroffenen haben eine Herzbeteiligung. Am häufigsten wird eine konzentrische linksventrikuläre Hypertrophie (LVH) beobachtet. „Bei einer unklaren linksventrikulären Hypertrophie, einer Fibrose in der posterolateralen Wand oder einem prominenten Papillarmuskel sollte auch Morbus Fabry als mögliche Ursache in Betracht gezogen werden“, betonte Professor Thomas Thum, Hannover, auf einem Symposium von Sanofi-Genzyme im Rahmen der 83. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie. Echokardiographisch fehlt bei der LVH des Fabry-Patienten typischerweise eine Obstruktion des Ausflusstraktes, jedoch zeigen sich prominente Papillarmuskeln und – je nach Stadium – ein verdicktes Septum. Eine weiterer Hinweis bei der kardiologischen Fabry-Verdachtsdiagnose: Betroffene zeigen initial eine normale linksventrikuläre systolische Funktion. Im MRT kann eine durch Morbus Fabry verursachte myokardiale Fibrose mittels Gadolinium-Kontrastmittelgabe sichtbar gemacht werden. Wie Professor Frank Weidemann, Unna, ausführte, treten bei Morbus Fabry auch supraventrikuläre sowie ventrikuläre Arrhythmien auf. Bei jüngeren Patienten werden oft atrioventrikuläre Überleitungsstörungen mit verkürztem PR-Intervall beobachtet, im weiteren Verlauf dann jedoch ein verlängertes PR-Intervall und AV-Blöcke verschiedener Schweregrade. In der vierten Lebensdekade findet sich häufig ein Vorhofflimmern. Nach einer aktuell veröffentlichten Studie kann der Einsatz der SpeckleStrain-Bildgebung* dem Morbus Fabry auf die Spur kommen: Von der Herzbasis bis zur Herzspitze zeigt sich ein Verlust des zirkumferentiellen Strain (Deformations)-Gradienten, das von * Die zweidimensionale Speckle-Strain-Bild gebung ist eine spezielle Analysemethode der echokardiographischen Untersuchung. „Speckle tracking“, kann dopplerunabhängig, somit auch winkelunabhängig, die Deformation des Myokards („strain“), und die Zeit („strain rate“), als Maß der Ventrikelfunktion erfassen. Perfusion 3/2017

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den Autoren als Fabry-typisches linksventrikuläres Deformationsmuster bewertet wird. Neben kardiologischen Symptomen können vor allem auch Manifestationen im neurologischen (z.B. neuropathische Schmerzen, Schlaganfall), im gastrointestinalen (z.B. abdominelle Schmerzen, Durchfall) sowie nephrologischen Bereich (Proteinurie bzw. zunehmende Niereninsuffizienz) auf die Speicherkrankheit hinweisen. Typisch sind zudem eine Hypohidrose, Angiokeratome der Haut oder eine radspeichenartige Hornhauttrübung (Cornea verticillata). Durch fortschreitende Kardiomyopathie, progrediente Niereninsuffizienz und zerebrovaskuläre Ereignisse ist die Lebenserwartung erheblich vermindert. Gezielt fragen und gezielt prüfen Mit den richtigen Fragen, die man gut bereits während der Echokardiographie stellen kann, lässt sich die Verdachtsdiagnose erhärten: „Fragen Sie, ob Schmerzen in Händen und Füßen im Kindesalter auftraten, oder ob eine verminderte Fähigkeit zu schwitzen vorliegt“, riet Thum. Weitere Anzeichen für einen Morbus Fabry sind u.a. Tagesmüdigkeit, Luftnot oder Überwässerung. Bei Verdacht kann mittels Trockenbluttest (dried blood spot, DBS**) sowohl die Enzymaktivität der α-Galaktosidase A als auch die Genetik und der Marker Lyso GL 3 bestimmt und somit die Diagnose gesichert werden. Thum erläuterte, dass Männer meist an der klassischen Variante mit geringer Restaktivität des Enzyms leiden. „Bei Frauen finden sich häufiger Enzymwerte im Grau-Bereich“, so der Kardiologe. Für die exakte Diagnose ist zusätzlich eine genetische Untersuchung per Trockenbluttest obligat. Empfehlenswert ist außerdem, den Biomarker Lyso-GL-3 zu bestimmen. ** Die Genzyme GmbH, Deutschland, Teil von Sanofi, unterstützt die Diagnostik-Initiative für lysosomale Speicherkrankheiten von Archimed Life Science GmbH. Daher kann Archimed Ärzten die TrockenblutTestung kostenfrei anbieten. Nutzen Sie die kostenfreie Service-Hotline 0800/1115200 zur Bestellung des Trockenblut-Tests.

Als wasserlösliches Abbauprodukt des Globotriaosylceramids lässt sich LysoGL-3 ebenfalls mittels Trockenbluttest nachweisen. Ein hoher Ausgangswert scheint ein Hinweis auf eine schwer verlaufende Fabry-Erkrankung zu sein. Kausale Therapiemöglichkeit frühzeitig nutzen „In der Kardiologie haben wir selten eine kausale Therapieoption“, bedauerte Krämer. Zur ursächlichen Behandlung von Morbus Fabry ist hingegen seit 2001 die Enzymersatztherapie (EET) verfügbar. Mit der EET, z.B. mit Agalsidase beta (Fabrazyme®, 1 mg/kg KG alle 2 Wochen), kann GL-3 in den Lysosomen abgebaut und so dessen Anreicherung in den Zellen vermieden und die Organfunktion erhalten werden. In zahlreichen Studien, darunter auch 4 klinische Studien, konnte innerhalb unterschiedlicher Zeiträume je nach Studiendesign eine Reduktion oder Stabilisierung der linksventrikulären Masse unter Enzymersatztherapie mit Fabrazyme® gezeigt werden. Da der Therapieeffekt vom Ausmaß der Fibrose am Herzen beeinflusst wird, ist ein früher Therapiebeginn sinnvoll. Neben einem frühen Therapiebeginn, scheint auch die Agalsidase-Dosierung eine Rolle zu spielen. Eine hohe kumulierte Agalsidase-Dosierung (wechselnde Gaben von Algasidase alfa oder beta in verschiedenen Dosierungen) kann zur Entspeicherung der renalen Podozyten führen und damit eine Progression der Nephropathie verhindern oder verlangsamen. Das belegt eine norwegische nicht randomisierten Untersuchung auf Basis von 12 Fallberichten mit jungen Fabry-Patienten, bei denen eine Nierenbiopsie durchgeführt wurde. Diese Entspeicherung der für die Nierenfunktion wesentlichen Podozyten ist dosisabhängig und scheint gemäß dieser Studie nicht mit niedrigeren EET-Dosierungen zu gelingen. Eine weitere, kardiologisch orientierte Studie zeigt zudem, dass sich unter Agalsidase beta die Septumdicke und linksventrikuläre Hypertrophie signifikant reduzierten. Jutta Sonst, Marienmünster © Verlag PERFUSION GmbH

Kongresse

Einfach sicherer: 2 Jahre Antikoagulation mit Edoxaban Edoxaban (Lixiana®) ist seit 2 Jahren zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen embolischen Ereignissen (SEE) bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) sowie zur Behandlung und Rezidivprophylaxe venöser Thromboembolien zugelassen. Die 1× tägliche Dosierung mit klaren Kriterien für eine Dosisreduktion, das geringe Interaktionspotenzial mit CYP-abhängigen Arzneimitteln sowie die von den Mahlzeiten unabhängige Einnahme machen die antikoagulative Therapie mit Edoxaban einfacher als mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA). Zudem ist Edoxaban zur Schlaganfallprophylaxe bei nvVHF das einzige 1× tägliche Nicht-VKA orale Antikoagulans (NOAK) mit überlegener Sicherheit und signifikanter Reduktion der kardiovaskulären Mortalität versus Warfarin. All diese Faktoren machen die Antikoagulation mit Edoxaban im Vergleich zu Warfarin einfach sicherer. Im Rahmen einer Pressekonferenz von Daiichi Sankyo diskutierten Experten aus Klinik und Praxis den Stellenwert von Edoxaban im Umfeld der oralen Antikoagulanzien und berichteten von ihren Erfahrungen aus dem Behandlungsalltag. Konsistente Ergebnisse in relevanten Subgruppen Die Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban zur Schlaganfallprophylaxe bei Patienten mit nvVHF wurde in der Phase-III-Studie ENGAGE AF-TIMI 48 untersucht. Mit 21.105 Patienten ist ENGAGE AF-TIMI 48 die bislang größte NOAK-Zulassungsstudie in dieser Indikation. Neben der vergleichbaren Wirksamkeit gegenüber dem VKA Warfarin belegt die Studie die überlegene Sicherheit von Edoxaban: Die Rate schwerer Blutungen, die als primärer Sicherheitsendpunkt definiert war, war signifikant um 20 % reduziert (2,75 % vs. 3,43 % pro Jahr; HR = 0,80; 95%-KI = 0,71– 0,91; p < 0,001). Perfusion 3/2017

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Abbildung 1: In die Studie ENGAGE AF-TIMI 48 waren 21.105 Patienten mit nvVHF und mittlerem bis hohem Risiko für thromboembolische Ereignisse eingeschlossen. Mit einem hohen Anteil an älteren Patienten (≥75 Jahre) sowie Patienten mit Komorbiditäten wie kongestiver Herzinsuffizienz, renaler Dysfunktion, Diabetes mellitus oder einem geringen Körpergewicht (≤60 kg) repräsentierten die Studienteilnehmer ein breites Patientenspektrum.

Wie Professor Dietrich Gulba, Oberhausen, ausführte, war die Therapie mit Edoxaban gerade in wichtigen Subgruppen von ENGAGE AF-TIMI 48 (Abb. 1) bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit konsistent wie in der gesamten Studienkohorte. Besonders relevant für den klinischen Alltag sind Daten für die Subgruppen ältere Patienten sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bzw. mit erhöhtem Sturzrisiko. Etwa 40 % der in die Studie eingeschlossenen Patienten waren 75 Jahre alt oder älter. Bei ihnen ist sowohl das Risiko für ein ischämisches Ereignis als auch das Risiko für eine Blutungskomplikation deutlich höher. Die Subgruppenanalyse von ENGAGE AF-TIMI 48 zeigte, dass das Risiko für schwere Blutungen bei älteren Patienten, die mit Edoxaban behandelt wurden, im Vergleich zu Warfarin reduziert war (HR = 0,83; 95%-KI = 0,70–0,99). In der Konsequenz ergab sich eine höhere absolute Ereignisreduktion bezüglich des primären klinischen Nettonutzens (Kombination aus Schlaganfall/SEE, schwere Blutungen oder Tod jeglicher Ursache) für diese Altersgruppe.

Ältere Patienten sind besonders gefährdet, Vorhofflimmern zu entwickeln. Darüber hinaus nehmen Mobilitätseinschränkungen im Alter zu und die Nierenfunktion ab. Die überlegene Sicherheit aus ENGAGE AF-TIMI 48 findet sich konsistent auch für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sowie mit erhöhtem Sturzrisiko. Die Daten untermauern, dass ältere Patienten besonders von der Behandlung mit Edoxaban profitieren. Erfahrungen aus der Klinik: Der neurologische Patient im Fokus PD Dr. Florian Masuhr, Berlin, ergänzte die Studienergebnisse von ENGAGE AF-TIMI 48 für Patienten, die aufgrund einer eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] 30–50 ml/ min), einem Körpergewicht ≤60 kg oder einer Komedikation mit starken P-Glykoprotein-Inhibitoren eine reduzierte Edoxaban-Dosis von 30 mg 1× täglich erhielten. Die Rate an Schlaganfällen/SEE war bei diesen Patienten gegenüber dem entsprechenden Patientenkollektiv der Warfarin-Gruppe © Verlag PERFUSION GmbH

Kongresse/Mitteilungen

vergleichbar wie bei Patienten ohne Dosisreduktion. Die relative Reduktion des Risikos für schwere Blutungen war in dieser Patientengruppe sogar noch größer (Edoxaban 60 mg vs. Warfarin: HR = 0,88; Edoxaban 30 mg vs. Warfarin: HR = 0,63; p-Interaktion für Edoxaban = 0,02). Als Neurologe behandelt Masuhr in der Regel nvVHF-Patienten mit vorangegangenem Schlaganfall/TIA. Diese Patienten haben im Vergleich zu Patienten ohne Schlaganfall/SEE in der Anamnese ein etwa doppelt so hohes Risiko für einen erneuten Schlaganfall. Auch die jährlichen Raten für schwere und intrakranielle Blutungen sowie kardiovaskulären Tod waren in dieser Patientengruppe signifikant höher. In ENGAGE AF-TIMI 48 erwies sich Edoxaban auch in dieser Situation als konsistent wirksam mit überlegener Sicherheit versus Warfarin. Es wurde keine Subgruppen-Interaktion hinsichtlich des primären Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunktes dokumentiert (p = 0,86 bzw. p = 0,28). Masuhr erinnerte in diesem Zusammenhang an die Gefahr intrakranieller Blutungen, da sie mit hohen Mortalitätsraten verbunden sind. Im gesamten Patientenkollektiv

reduzierte Edoxaban die Rate intrakranieller Blutungen im Vergleich zu Warfarin signifikant um 53 % (HR = 0,47, 95%-KI = 0,34–0,63, p < 0,001). Bei Patienten mit vorangegangenem Schlaganfall/SEE war die jährliche Rate intrakranieller Blutungen unter Edoxaban ähnlich signifikant reduziert (0,62 % vs. 1,09 %; HR = 0,57; 95%KI = 0,36–0,92; p = 0,02). Erfahrungen aus dem Praxisalltag: Anwendungsvorteile von Edoxaban Dr. Norbert Schön, Mühldorf, illustrierte anhand einer beispielhaften nvVHF-Patientin den Entscheidungsweg für eine antikoagulative Therapie. Die aktuelle ESC-Leitlinie empfiehlt eine Antikoagulation mit einer KlasseIA-Empfehlung für alle männlichen und weiblichen Patienten mit einem CHA2DS2-VASc ≥2, respektive ≥3,8 Für Patienten, die neu auf ein orales Antikoagulans eingestellt werden, präferiert die Leitlinie ein NOAK wie z.B. Edoxaban vor einem VKA (IAEmpfehlung). Edoxaban ist – neben dem guten klinischen Profil – auch einfach in der Anwendung: Die Einnahme

erfolgt 1x täglich unabhängig von den Mahlzeiten, die Standarddosierung beträgt 60 mg und es gibt klare Kriterien für eine Dosisanpassung (CrCl 15– 50 ml/min, Körpergewicht ≤60 kg, Komedikation mit den P-GlykoproteinInhibitoren Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin oder Ketoconazol). Klinisch relevante Wechselwirkungen mit CYP450 sind hingegen nicht bekannt (CYP3A4/5-Metabolismus <10 %). Relevant für die Verordnung von Arzneimitteln sind für niedergelassene Ärzte wie Schön auch die Abrechnungsmodalitäten. Für niedergelassene Kardiologen in Bayern gilt gemäß der Arzneimittelvereinbarung von 2017 aktuell z.B. eine NOAK-Quote von 65 %, wobei mindestens 70 % auf die Leitsubstanzen Edoxaban und Apixaban entfallen. Edoxaban ist nutzenbewertet und preisverhandelt und aufgrund der zunehmend positiven Rahmenbedingungen für die Verordnung haben es Ärzte aus gesundheitsökonomischen Gründen leichter, die häufig in der Klinik begonnene Therapie mit Edoxaban auch im niedergelassenen Bereich fortzuführen. Elisabeth Wilhelmi, München

MITTEILUNGEN Vorhofflimmern und Kardioversion:

Positives CHMP-Votum für Edoxaban Daiichi Sankyo hat vom Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) die Empfehlung für eine Aktualisierung des Anwendungsbereichs für den Faktor-Xa-Inhibitor Edoxaban (Lixiana®) erhalten. Das Update bezieht sich auf den Einsatz bei nvVHF-Patienten mit früher, durch transösophageale Echokardiographie (TEE) gestützter oder verzögerter Kardioversion. Kardioversion ist eine Methode, um den normalen, regelmäßigen Sinusrhythmus bei Patienten mit Vorhofflimmern wiederherzustellen. Durch ein erPerfusion 3/2017

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höhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse wie Schlaganfälle empfehlen Leitlinien eine Antikoagulation vor und nach dem Behandlungsverfahren. Der verzögerte Wirkeintritt und INRWert-Schwankungen beim Einsatz von VKA wie Warfarin können zu kostenintensiven und unvorhersehbaren Verzögerungen der Kardioversion führen. Eine initiale Behandlung mit Enoxaparin (gefolgt von überlappender VKABehandlung) bis zur Erreichung eines therapeutischen INR von 2–3 ist aktuell die bestmögliche konventionelle Strategie. Die CHMP-Empfehlung für den Einsatz von Edoxaban in dieser Indikation basiert auf den Resultaten von ENSURE-AF, der bislang größten prospektiven randomisierten Studie zum Einsatz

eines Antikoagulans bei Patienten mit Vorhofflimmern, bei denen eine Kardioversion durchgeführt wird. Untersucht wurde der Einsatz von Edoxaban im Vergleich zu Enoxaparin/Warfarin bei 2.199 Patienten. Die mediane Zeit im therapeutischen Bereich (INR 2–3) lag in der Enoxaparin/Warfarin-Gruppe bei 70,8 %. Die Resultate zeigen, dass Edoxaban eine vergleichbar wirksame und sichere Alternative zur bestmöglichen konventionellen Behandlung mit Enoxaparin und Warfarin darstellt. Der schnelle Wirkeintritt von Edoxaban ermöglicht eine frühzeitige Kardioversion mit TEE bereits ab 2 Stunden nach der Einnahme, sodass Verzögerungen des Behandlungsverfahrens vermieden werden. F. S. © Verlag PERFUSION GmbH

Mitteilungen

Neues aus der Bypass-Chirurgie:

Extern stabilisierte Venen-Grafts bleiben länger durchlässig Die koronare Bypass-Operation (Coronary Artery Bypass Graft, CABG) ist der Goldstandard in der Behandlung der fortgeschrittenen koronaren Herzkrankheit. Für die Überbrückung von Stenosen der Herzkranzgefäße werden in der Regel körpereigene Gefäße (Grafts) verwendet, am häufigsten der Vena-saphena-Graft (SVG). Die langfristige postoperative Prognose der Revaskularisation wird im Wesentlichen durch die Degeneration der Bypass-Grafts bestimmt. Trotz zahlreicher Fortschritte in den Operationstechniken sind Gefäßverschlüsse die größte Herausforderung, die eine erneute Intervention erforderlich machen können: In 20–30 % der Fälle tritt im ersten Jahr ein Verschluss des venösen Grafts auf, nach 5–10 Jahren liegt die Durchlässigkeit bei nur noch 50 %. Der Gefäßdegeneration lässt sich durch die Stabilisierung des Grafts durch VEST™ (Venous External Support) entgegenwirken (Abb. 1). Dabei handelt es sich um ein knickstabiles, stabilisierendes Cobalt-Chrom-Geflecht, das bei der CABG äußerlich auf das V.saphena-Graft aufgebracht wird. Durch seine besonderen mechanischen Eigenschaften erlaubt es dem Chirurgen eine genaue Geometrieplanung während des Verfahrens und eine optimale dimensionale Anpassung an den Graft. Es erfordert keine Änderung der Operationstechnik und der Eingriff dauert nur wenige Minuten.

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Abbildung 1: VEST™, ein knickstabliler Cobald-Chrom-Stent.

Höhere Offenheitsraten und gutes Sicherheitsprofil Klinische Studien der Phase I und II mit VEST™ zeigten eine signifikante Verringerung der Venen-Graft-Degeneration, verbesserte Flussbedingungen, eine geringere Thrombusbildung und Offenheitsraten von 82–85 % in einem Zeitraum von 6–12 Monaten nach Operation. Aufgrund dieser Ergebnisse erhielt VEST™ 2014 die CEZertifizierung und wurde in Europa bereits bei über 700 Patienten erfolgreich implantiert. In der derzeit laufenden Post-Marketing-Studie VEST III wurden 184 Patienten an 14 führenden europäischen Herzzentren randomisiert. Primärer Studienendpunkt ist der angiografisch

ermittelte Effekt von VEST™ auf die Progression der Venen-Graft-Degeneration 2 Jahre nach CABG. Die Zwischenergebnisse des deutschen und österreichischen Studienarms unter der Leitung von Professor Ivar Friedrich, Trier, zeigen, dass es bei der Anwendung von VEST™ keine Sicherheitsbedenken gibt. Beim 6-Monats-Follow-up betrug die Offenheitsrate bei den 68 bislang ausgewerteten Patienten 98 % und war damit deutlich besser als bei anderen bisher untersuchten externen Stentverfahren. Mit den Endergebnissen der VEST-III-Studie ist 2019 zu rechnen. F. S.

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Mitteilungen

Langfristige Erstattung für neues Mahlzeiten insulin Fiasp® gesichert Mit Fiasp® steht seit April 2017 ein neues Mahlzeiteninsulin zur Verbesserung der postprandialen Blutzuckereinstellung in Deutschland zur Verfügung. Die neue, schnell wirksame Formulierung von Insulin aspart, dem aus NovoRapid® bekannten Wirkstoff, ist zur Behandlung von Erwachsenen mit Diabetes mellitus zugelassen – auch zur Anwendung in der Pumpe. Fiasp® wird bei bestehendem Rabattvertrag preisgleich zu NovoRapid® erstattet. Hierfür hat Novo Nordisk bereits Rabattverträge mit allen gesetzlichen Krankenversicherungen abgeschlossen, die die Verordnungsfähigkeit zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherungen sicherstellen und dafür sorgen, dass für die Therapie von Menschen mit Typ2-Diabetes keine Mehrkosten im Vergleich zu Humaninsulin anfallen. Bei Typ-1-Diabetikern ist die Erstattung von Fiasp® ebenso wie für NovoRapid® in vollem Umfang gegeben. Keine AMNOG-Pflicht Fiasp® enthält den Wirkstoff Insulin aspart, der seit über 17 Jahren aus NovoRapid® bekannt und damit entsprechend den AMNOG-Regeln kein neuer Wirkstoff ist. Dank zweier zusätzlicher gut bekannter Hilfsstoffe (Vitamin B3 und L-Arginin) wird im Vergleich zu NovoRapid® das Insulin aspart schneller resorbiert und ein stärkerer früher blutzuckersenkender Effekt erreicht. Die Anwendungsgebiete von Fiasp® und NovoRapid® sind mit Ausnahme der Applikation von NovoRapid® bei Kindern und Jugendlichen identisch. Deshalb muss sich Fiasp® der frühen Nutzenbewertung des Gemeinsamen Bundesausschuss nicht unterziehen und es unterliegt keiner zentralen Preisverhandlung mit dem GKV-Spitzenverband. Fiasp® fällt daher unter dieselbe Regelung wie andere moderne Analoginsuline, die für Menschen mit Typ2-Diabetes nur dann erstattungsfähig

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sind, wenn sie nicht mehr als Human insulin kosten. Für Fiasp® und NovoRapid® gibt es keinen Preisunterschied. Wirksamkeit und Sicherheit umfassend bestätigt Die Wirksamkeit und Sicherheit von Fiasp® wurden im Phase 3-Studienprogramm onset® evaluiert. Die PhaseIIIa-Studien onset® 1 bis onset® 4 sind abgeschlossen und umfassten etwa 2100 Patienten mit Typ-1- und Typ2-Diabetes. In onset® 1 erhielten Typ-1-Diabetiker (n = 1143) entweder Fiasp® oder NovoRapid® zur Mahlzeit oder Fiasp® 20 Minuten nach Beginn der Mahlzeit jeweils in Kombination mit einem Basalinsulin. Fiasp® zeigte bei Gabe zu den Mahlzeiten nach 26 Wochen im Vergleich zu NovoRapid® eine signifikant bessere Senkung des HbA1c. Bei Gabe 20 Minuten nach Beginn der Mahlzeit war der Effekt mit dem unter der prandialen Gabe von NovoRapid® vergleichbar. Bei Gabe zur Mahlzeit zeigte sich unter Fiasp® in standardisierten Mahlzeitentests eine geringere Zunahme der postprandialen Plasmaglukose (PPG) innerhalb von 2 Stunden im Vergleich zu NovoRapid®, innerhalb 1 Stunde war der Anstieg der PPG unter Fiasp® ebenso geringer. In die Studie onset® 2 wurden 689 erwachsene Patienten mit Typ-2-Diabetes eingeschlossen. Sie erhielten über 26 Wochen Fiasp® oder NovoRapid® jeweils zu den Mahlzeiten in Kombination mit einem Basalinsulin und Metformin. In Mahlzeitentests reduzierte Fiasp® die Zunahme der PPG nach 1 Stunde signifikant effektiver als NovoRapid®. Nach 2 Stunden war der Unterschied im Anstieg der postprandialen Plasmaglukose nicht mehr signifikant. Weder in onset® 1 noch in onset® 2 traten Unterschiede in den Raten schwerer oder durch Blutzuckermessungen bestätigter Hypoglykämien zwischen Fiasp® und NovoRapid® auf. E. W.

Antikoagulation nach PCI mit Stentimplantation:

Positive CHMPEmpfehlung für Xarelto® Der orale Faktor-Xa-Inhibitor Riva roxaban (Xarelto®) ist unter den nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien (NOAK) das Medikament mit den meisten zugelassenen Indikationen. Nun erhielt es vom Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der europäischen Zulassungsbehörde EMA (European Medicines Agency) eine positive Empfehlung für die Behandlung von Patienten mit Indikation zur oralen Antikoagulation und plättchenhemmenden Therapie nach perkutaner Koronarintervention mit Stentimplantation. In die Verschreibungsinformation aufgenommen werden soll „Xarelto® 15 mg einmal täglich in Kombination mit einem P2Y12-Inhibitor für die Behandlung von Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern, die eine orale Antikoagulation benötigen und eine perkutane Koronarintervention (percutaneous coronary intervention, PCI) mit Platzierung eines Stents erhalten.“ Eine endgültige Entscheidung der EU-Kommission wird bis Jahresende erwartet. Überzeugende Daten aus der PIONEER AF-PCI-Studie Die Empfehlung basiert auf Daten der Phase-IIIb-Studie PIONEER AF-PCI, in der Rivaroxaban 15 mg einmal täglich in Kombination mit Clopidogrel die Rate an klinisch signifikanten Blutungen im Vergleich zur Dreifachtherapie, bestehend aus einem VKA plus dualer Plättchenaggregationshemmung (DAPT), über einen Behandlungszeitraum von 12 Monaten signifikant um 41 % senkte (relative Risikoreduktion; 16,8 % vs. 26,7 %; HR 0,59; 95%-CK 0,47–0,76; p<0,001). Die absolute Risikoreduktion betrug 9,9 %. B. S.

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PERFUSION

IMPRESSUM

OFFIZIELLES ORGAN DER DEUTSCHEN GESELLSCHAFT FÜR ARTERIOSKLEROSEFORSCHUNG Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School,Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK Prof. Dr. med. W. Koenig, Klinik für Herz- und Kreislauferkrankungen Deutsches Herzzentrum München Technische Universität München Lazarettstr. 36, 80636 München Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. med. T. von Arnim (Kardiologie), München Prof. Dr. med. G. V. R. Born (Arterioskleroseforschung), London Prof. Dr. med. C. Diehm (Angiologie), Karlsbad Priv.-Doz. Dr. med. Dr. phil. C. Drosde (Kardiologie), Freiburg Dr. med. J. Dyerberg MD, Ph. D. (Klin. Chemie), Aalborg Sygehus, Dänemark Univ.-Prof. Dr. med. H. W. Eichstädt, (Kardiologie), Berlin Doz. Dr. rer. nat. F.-D. Ernst (Hämorheologie), Dresden Dr. med. J. Gehring (Kardiologie, Rehabilitation), München Prof. Dr. med. J. D. Gruß (Gefäßchirurgie), Kassel Prof. Dr. J. Harenberg (Hämostaseologie), Mannheim Prof. Dr. med. L. Heilmann (Gynäkologie), Rüsselsheim Prof. Dr. med. H. M. Hoffmeister (Kardiologie), Solingen Prof. Dr. med. H. U. Janka (Diabetologie), München Dr. med. J. Janzen MPhil (Pathologie), Bern, Schweiz Prof. Dr. med. L. Kollár M. D., PhD (Gefäßchirurgie), Universität Pécs, Ungarn Prof. Dr. med. M. Marshall (Phlebologie), Rottach Egern Prof Dr. med. J. Matsubara (Chirurgie), Ishikawa, Japan Prof. Dr. med. G. Mchedlishvilli (Mikrozirkulation), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. V. Mitrovic (Kardiologie, Klinische Pharmakologie), Bad Nauheim Prof. Dr. med. H. Mörl (Angiologie), Mannheim Prof. Dr. med. F. J. Neumann (Kardiologie), Bad Krozingen Prof. Dr. med. K. L. Resch (Medizin-Statistik), Bad Elster Prof. Dr. med. G. Rettig (Kardiologie), Homburg PD Dr. med. Rainer Röttgen (Radiologie), Berlin Prof. Dr. med. G. Schmid-Schönbein (Biomechanik), La Jolla, USA Prof. Dr. med. H. Schmid-Schönbein (Physiologie), Aachen Prof. Dr. med. A. Schrey (Pharmakologie), Düsseldorf Prof. Dr. med. H. Sinzinger (Nuklearmedizin), Wien, Österreich Prof. Dr. med. T. Störk (Kardiologie, Angiologie), Göppingen Prof. Dr. med. I. Szirmai M. D. (Neurologie), Universität Budapest, Ungarn Prof. Dr. med. G. Trübestein (Angiologie), Bonn Prof. Dr. med. B. Tsinamdzvrishvili (Kardiologie, Hypertonie), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. W. Vanscheidt (Dermatologie), Freiburg Prof. Dr. med. H. Weidemann (Kardiologie, Sozialmedizin), Bad Krozingen

Schriftleitung: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School, Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK E-Mail: Edzard.Ernst@pms.ac.uk Tel: +44 (0) 1392 726029 Fax: +44 (0) 1392 421009 Die Zeitschrift erscheint 6-mal im Jahr; Jahresabonnement 27,–; Einzelheft 5,50, inklusive MwSt., zuzüglich Versandspesen. Der Abonnementpreis ist im voraus zahlbar. Stornierungen sind bis 6 Wochen vor Ablauf eines Kalenderjahres möglich. Abonnementbestellungen direkt beim Verlag.

Geschäftsführerin: Sibylle Michna Anschrift wie Verlag Chefredaktion: Brigitte Söllner (verantwortlich) Anschrift wie Verlag Herstellung/Layout: HGS5 – Rolf Wolle (verantwortlich) Schwabacherstr. 117, 90763 Fürth Werbung, Beratung, Verkauf: Sibylle Michna (verantwortlich) Anschrift wie Verlag Die Annahme von Werbeanzeigen impliziert nicht die Empfehlung durch die Zeitschrift; die in den Beiträgen zum Ausdruck gebrachten Meinungen und Auffassungen drücken nicht unbedingt die der Herausgeber, des wissenschaftlichen Beirates oder des Verlages aus. Der Verlag behält sich alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung jeglicher Art, sowie die Übersetzung vor. Nachdruck, auch auszugsweise, nur mit Genehmigung des Verlages. Erfüllungsort: Puschendorf Gerichtsstand: Fürth Fälle höherer Gewalt, Streik, Aussperrung und dergleichen entbinden den Verlag von der Verpflichtung auf Erfüllung von Aufträgen und Leistungen von Schadensersatz.

Satz: Rolf Wolle, Schwabacherstr. 117, 90763 Fürth Druck und Verarbeitung: DRUCK_INFORM GmbH In der Büg 8 91330 Eggolsheim PERFUSION is listed in Current Contents/Clinical Medicine (CC/CM) and listed in The Genuine Article.

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Verlag PERFUSION GmbH Storchenweg 20 90617 Puschendorf Telefon: 09101/990 11 10 Fax: 09101/990 11 19 www.Verlag-Perfusion.de E-Mail: perfusion@t-online.de

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