Perfusion 2018-03

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Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen in Klinik und Praxis Jahrgang 31, Heft 3 Juli 2018

VERLAG

PERFUSION Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/ Clinical Medicine

ORIGINALARBEITEN Lipid-Mediatoren der Entzündungsauflösung im vaskulären System: die Rolle von Omega-3-Fettsäuren The curious story of a PERFUSION paper that caused an international debate

FOREN

Forum cardiologicum: • Stabile Angina pectoris bei begleitendem Typ-2-Diabetes effektiv behandeln • Diagnostik und Therapie eines Eisenmangels sollten zum Standard bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz gehören • Fortschritte in der Behandlung der funktionalen Mitralklappeninsuffizienz • Impella®-Mikroaxialpumpen – effektive Unterstützung bei Hochrisiko-PCI Forum Bluthochdruck: Neue ESC/ESH-Leitlinien empfehlen von Anfang an den Einsatz von Fixkombinationen Forum antithromboticum: Apixaban jetzt auch für NVHF-Patienten mit früher Kardioversion zugelassen Forum Digital Health: Digitale Transformation: Mehrwert für Ärzte, Patienten, Fachgesellschaften und Krankenkassen?

Forum Adipositas: Klinisch bedeutsamer Gewichtsverlust unter Therapie mit Liraglutid 3 mg

REDAKTIONELLER TEIL

Mitteilungen, Kongressberichte

ISSN 0935-0020

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NEJM 2013; 369 (22): 2093–2104. 3. The Hokusai-VTE Investigators. Edoxaban versus Warfarin for the Treatment of Symptomatic Venous Thromboembolism. NEJM 2013; 369 (15): 1406–1415. 4. Ruff CT et al. Comparison of the effi cacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fi brillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014; 383 (9921): 955–962. 5. Black SA et al. Anticoagulation strategies for venous thromboembolism: moving towards a personalised approach. Thromb Haemost 2015; 114 (4): 660–669.

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Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.8. Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jede Filmtablette enthält 15 mg/30 mg/60 mg Edoxaban (als Tosilat). Liste der sonstigen Bestandteile: Tablettenkern: Mannitol (E 421), vorverkleisterte Stärke, Crospovidon, Hyprolose, Magnesiumstearat (E 470b); Filmüberzug: Hypromellose (E 464), Macrogol 8000, Titandioxid (E 171), Talkum, Carnaubawachs, Eisen(III)-oxid × H2O (E 172), Eisen(III)-oxid (E 172). Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antithrombotische Mittel, ATC-Code: B01AF03. Anwendungsgebiete: Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) und einem oder mehreren Risikofaktoren wie kongestiver Herzinsuffizienz, Hypertonie, Alter ≥ 75 Jahren, Diabetes mellitus, Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) in der Anamnese. Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen. Gegenanzeigen: Überempf. gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Klinisch relevante akute Blutung; Lebererkrankungen, die mit Koagulopathie und klinisch relevantem Blutungsrisiko einhergehen. Läsionen oder klin. Situationen, wenn diese als signifikantes Risiko für eine schwere Blutung angesehen werden. Dies können unter anderem akute oder kürzlich aufgetretene GI Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder Rückenmarksverletzungen, kürzlich durchgeführte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder größere intraspinale oder intrazerebrale vaskuläre Anomalien sein. Nicht eingestellte schwere Hypertonie. Gleichzeitige Anw. anderer Antikoagulanzien, z. B. unfraktionierte Heparine (UFH), niedermolekulare Heparine (Enoxaparin, Dalteparin etc.), Heparinderivate (Fondaparinux etc.), orale Antikoagulanzien (Warfarin, Dabigatranetexilat, Rivaroxaban, Apixaban etc.), außer in der speziellen Situation der Umstellung der oralen Antikoagulationstherapie oder wenn UFH in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zu erhalten. Schwangerschaft und Stillzeit. Nebenwirkungen: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Häufig: Anämie; Schwindelgefühl; Kopfschmerzen; Epistaxis; Abdominalschmerzen; Blutung im unteren/oberen GI-Trakts; Mund-/Pharynxblutung; Übelkeit; erhöhte Bilirubinwerte im Blut; erhöhte Gamma-Glutamyltransferase; kutane Weichteilgewebsblutung; Ausschlag; Juckreiz; makroskop. Hämaturie/urethrale Blutungsquelle; vaginale Blutung; Blutung an Punktionsstelle; Leberfunktionstest anomal. Gelegentlich: Überempfindlichkeit; intrakranielle Blutung (ICH); Blutung der Konjunktiva/Sklera; intraokuläre Blutung; sonstige Blutung; Hämoptoe; erhöhte alkal. Phosphatase im Blut; erhöhte Transaminasen; erhöhte Aspartat-Amininotransferase; Nesselfieber; Blutung an Operationssitus. Selten: Anaphylakt. Schock; allerg. Ödem; Subarachnoidalblutung; Perikarderguss hämorrhagisch; retroperitoneale Blutung; intramuskuläre Blutung (kein Kompartmentsyndrom); intraartikuläre Blutung; subdurale Blutung; eingriffsbed. Hämorrhagie. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen: Anw. bei Pat. mit erhöhtem Blutungsrisiko mit Vorsicht, Absetzen bei schweren Blutungen; keine zuverl. Kontrolle der gerinnungshemmenden Wirkung mit Standard-Labortests, kein spez. Antidot verfügbar; gleichzeitige Anw. mit ASS bei älteren Pat. mit Vorsicht; nicht empf. bei Pat. mit term. Niereninsuff., Dialysepat. u. stark eingeschränkter Leberfunktion; Trend zur Wirksamkeitsabnahme mit ansteigender CrCl, Überwachung d. CrCl zu Behandlungsbeginn; Anw. mit Vorsicht bei Pat. mit mäßig oder leicht eingeschr. Leberfunktion, erhöhten Leberenzymen oder Gesamtbilirubin ≥ 1,5 × ULN; Absetzen bei chirurg. oder sonst. Eingriff, vorzugsweise mind. 24h vorher; erhöhtes Blutungsrisiko bei gleichzeitiger Einnahme mit die Hämostase beinflussenden AM; nicht empf. bei Pat. mit mechan. Herzklappen, während der ersten 3 Mon. nach Implantation einer bioprothet. Herzklappe, oder bei Pat. mit mäßig schwerer bis schwerer Mitralstenose; nicht empf. bei hämodynamisch instabilen LE-Patienten, Pat. mit Bedarf für Thrombolyse oder Lungenembolektomie. Anw. von Lixiana 15 mg als Monotherapie nicht angezeigt. Weitere Informationen zu Dosierung und Art der Anwendung, besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen, Fertilität, Schwangerschaft/Stillzeit, Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen sowie Nebenwirkungen, Gewöhnungseffekte und Überdosierung siehe veröffentlichte Fachinformation zu entnehmen. Verschreibungs- und apothekenpflichtig. Inhaber der Zulassung: Daiichi Sankyo Europe GmbH, Zielstattstraße 48, 81379 München, Deutschland. Vertrieb Deutschland: Daiichi Sankyo Deutschland GmbH; Tel.: +49 (0)89 7808 0.

Vertrieb Österreich: Daiichi Sankyo Austria GmbH; Tel.: +43 (0)1 485 86 42 0. Stand der Information: Juli 2017.

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EDITORIAL

Are quacks fools or frauds?

A quack is a person who pretends to have skills, knowledge, or qualifications he or she does not possess. Such people exist in every branch of medicine. But are they fools or frauds or both? This is, I think, a question well-worth exploring. First, let me try and differentiate the ‘fools’ from the ‘frauds’ by listing some of the qualities that characterise the two stereotypes.

Frauds The hallmarks of a fraud in medicine are that a) he is lying and b) he is trying to get at your money.

By ‘lying’ I mean presenting untruths as facts, despite knowing they are not correct. Essentially, this means that a fraud is dishonest and might even be guilty of a criminal offence (in turn, this means that we ought to be able to take legal action against him or her). Moreover, frauds are egoistic and do not care much about their clients or the fact that they might cause harm.

Fools By contrast, fools in medicine are naïve and deluded. They are not necessarily dishonest because, even though they tell untruths,

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Prof. Dr. med. E. Ernst, Exeter, U.K.

they believe them to be true (in a way, fools have fallen for their own lies). Like frauds, fools might also try to get at your money, but they would claim that they simply need to be paid for their services in order to make a living. Fools often live under the impression of being altruistic and they tend to be convinced that they do a lot of good.

Who is who?

The distinction between fools and frauds in medicine is often less than obvious; there is plenty of overlap between the two. I have, for instance, met hundreds of alternative practitioners during the last decades and, if I tried to retrospectively allocate them into either of the two categories, I would run into considerable difficulties.

Many belong to neither of them; and most have qualities that are reminiscent of both. But if I was forced to make a binary choice, I would probably put most of them in the camp of fools. Perhaps I was fortunate, but I have not many outright frauds.

Who is more dangerous?

Did I say I was ‘fortunate’? Yes, fortunate for not having to deal all

that often with dishonest crooks.

But in terms of potential for harm, there is nothing fortunate about the fools. For the consumer, frauds are usually easier to recognise than fools, and once identified, they usually become less harmful. Fools are often so convinced of their ‘truths’ that desperate patients easily fall for their falsehoods. And this is precisely what constitutes the main danger of fools in medicine: they tend to be so convincing and so sure of doing something positive that people tend to find them credible.

Consequently, many consumers, patients, politicians, journalists etc. follow their foolish and often harmful advice.

Conclusion We tend to find frauds immoral and despicable and often perceive fools as ethically and socially more acceptable. However, considering their potential for doing harm, the fools can be far worse than the frauds. I therefore conclude we must be vigilant about frauds but, at the same time, become wearier about fools.

Edzard Ernst, Exeter

© Verlag PERFUSION GmbH

Heft 3 Juli 2018

79, 80, Forum 82, 84 cardiologicum 86 Forum Bluthochdruck 89 Forum antithromboticum 90 Forum Digital Health 91 Forum Adipositas 75, 78, Mitteilungen 83, 88, 95 92 Kongressberichte

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/Clinical Medicine

INHALT EDITORIAL 65 Sind Quacksalber Schwächköpfe oder Betrüger?

E. Ernst ORIGINALARBEITEN 67 Lipid-Mediatoren der Entzündungsauflösung im vaskulären System: die Rolle von Omega-3-Fettsäuren V. Richter, J. Thiery, M. Hamm 76 Die kuriose Geschichte eines Artikels in PERFUSION, der eine internationale Debatte auslöste E. Ernst

79, 80, Forum 82, 84 cardiologicum 86 Forum hypertension 89 Forum antithromboticum 90 Forum digital health 91 Forum obesity 75, 78, Informations 83, 88, 95 92 Congress reports

CONTENTS EDITORIAL 65 Are quacks fools or frauds?

E. Ernst REVIEW 67 Pro-resolving lipid mediators in the vasculature: the role of omega-3 fatty acids V. Richter, J. Thiery, M. Hamm 76 The curious story of a PERFUSION paper that caused an international debate E. Ernst

V. Richter, J. Thiery, M. Hamm: Lipid-Mediatoren der Entzündungsauflösung im vaskulären System: die Rolle von Omega-3-Fettsäuren

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ORIGINALARBEIT

Lipid-Mediatoren der Entzündungs­ auflösung im vaskulären System: die Rolle von Omega-3-Fettsäuren

PERFUSION 2018; 31: 67–75

Chronisch-entzündliche Prozesse im vaskulären System stellen ein Charakteristikum atherosklerotischer Erkrankungen dar und sind in sämtlichen Stadien der Atherosklerose-Progression wirksam. Aussagefähige Biomarker zu finden und die Entzündungsreaktionen günstig zu beeinflussen, gehören zu den Schwerpunktaufgaben der Atheroskleroseforschung [1, 2]. Dabei wurde in letzter Zeit der Blick auch darauf gerichtet, dass aktive Prozesse auf molekularer und zellulärer Ebene existieren, die zur Auflösung von Entzündungen und Regeneration von Geweben führen [3, 4]. Die entsprechenden Mechanismen stehen im Fokus gegenwärtiger Untersuchungen. Grundsätzlich ist festzustellen, dass das Ausmaß und der zeitliche Verlauf von Entzündungen sowohl durch die Entwicklung als auch durch komplexe Vorgänge der Auflösung inflammatorischer Prozesse reguliert werden. Zahlreiche Befunde weisen darauf hin, dass eine eingeschränkte Auflösung entzündlicher Prozesse und hiermit verbunden eine herabgesetzte Geweberegeneration und Heilung in die Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen einbezogen sind [5, 6, 7]. Wie grundlegende Untersuchungen in den letzten Jahren ergeben haben, spielen im Rahmen der aktiven Prozesse der Entzündungsauflösung bioaktive Lipide als Signalmoleküle eine wesentliche Rolle. Metaboliten von mehrfach ungesättigten Fettsäuren, insbesondere von Omega-3-Fettsäuren, sind in diesem Zusammenhang als entPerfusion 3/2018

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Volker Richter1, Joachim Thiery1, Michael Hamm2 1 Institut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie und Molekulare Diagnostik, Universitätsklinikum Leipzig 2 Arbeitskreis Omega-3 e.V. / European Omega-3 Council, Frankfurt am Main

Zusammenfassung Bei der Kontrolle von Entzündungen wirken sowohl Mechanismen der Ausbildung als auch der Auflösung inflammatorischer Prozesse zusammen. Nicht aufgelöste, chronische Entzündungen spielen im Rahmen der Entwicklung der Atherosklerose eine Rolle. An der Regulation von Prozessen der Entzündungsauflösung sind verschiedene Familien von Lipid-Mediatoren beteiligt.

So konnte nachgewiesen werden, dass langkettige Omega-3-Fettsäuren wie Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA) Substrate für die Synthese entzündungsauflösend wirkender Lipid-Mediatoren darstellen.

Neue Untersuchungen legen nahe, dass diese Lipid-Mediatoren verschiedenartige Effekte auf vaskuläre Zellen ausüben und in homöostatische Stoffwechselwege der Entzündungsauflösung und Geweberegeneration einbezogen sind.

Ungleichgewichte zwischen Lipid-Mediatoren der Entzündungsauflösung und proinflammatorisch wirkenden Mediatoren sind mit der Atherosklerose-Progression verbunden. Die Supplementierung von Omega-3-Fettsäuren führt zum Anstieg der Konzentration verschiedener entzündungsauflösender LipidMediatoren in Geweben und im Blutplasma. Deshalb ist davon auszugehen, dass eine optimale Verfügbarkeit von langkettigen Omega-3-Fettsäuren im Organismus von besonderer Bedeutung ist.

Schlüsselwörter: vaskuläres System, Entzündungsauflösung, Lipid-Mediatoren, Omega-3-Fettsäuren Summary Both mechanisms of development and resolution of inflammatory processes are included in the control of inflammation. Chronic unresolved inflammation is documented to play a role in the development of atherosclerosis. Several families of lipid mediators are involved in the regulation of resolution of inflammation. Long-chain omega-3 fatty acids such as eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA) were found to be substrates for the synthesis of pro-resolving lipid mediators. Recent studies suggest that these lipid mediators exert several effects on vascular cells and may be included in homeostatic pathways of resolution of inflammation and tissue regeneration in the vasculature. Mediator imbalancies between pro-resolving lipid mediators and pro-inflammatory mediators have been linked to progression of atherosclerosis. Omega-3 fatty acid supplementation leads to an increase of the concentration of several pro-resolving lipid mediators in tissues and © Verlag PERFUSION GmbH

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V. Richter, J. Thiery, M. Hamm: Lipid-Mediatoren der Entzündungsauflösung im vaskulären System: die Rolle von Omega-3-Fettsäuren

blood plasma. Therefore, it is suggested that an optimal availability of longchain omega-3 fatty acids in the organism is of special importance.

Key words: vasculature, resolution of inflammation, lipid mediators, omega-3 fatty acids

zündungsauflösende Lipid-Mediatoren funktionell bedeutsam. Deren Charakterisierung und die Untersuchung ihrer Wirkungsweise haben eine völlig neue Blickweise auf die Regulation entzündlicher Vorgänge ermöglicht [8, 9, 10].

Die kontrollierte Entzündungsauflösung und Effekte der eingeschlossenen Lipid-Mediatoren sind mit Implikationen für die Prävention und Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen verbunden [11–14]. Diesbezüglich stehen gegenwärtig im Rahmen der Atheroskleroseforschung folgende Aspekte bzw. Fragestellungen im Fokus des Interesses: 1. Wie werden die komplexen Vorgänge der Entzündungsauflösung und Geweberegeneration auf zellulärer und molekularer Ebene im menschlichen Organismus reguliert, welche entzündungsauflösenden LipidMediatoren sind in Organen/Geweben, Zellen und Körperflüssigkeiten wirksam, speziell auch im vaskulären System?

2. Welche Interaktionen bestehen zwischen Lipid-Mediatoren der Entzündungsauflösung und unterschiedlichen Zelltypen im Blutgefäßsystem?

3. Wie können Zusammenhänge zwischen kardiovaskulären Erkrankungen und auf einzelnen Stufen eingeschränkten Prozessen der Entzündungsauflösung beurteilt werden, inwieweit sind eine herabgesetzte Konzentration und Wirksamkeit von entzündungsauflösenden LipidMediatoren eingeschlossen?

4. Welchen Stellenwert besitzen Omega-3-Fettsäuren als Substrate für Lipid-Mediatoren der Entzündungsauflösung und Geweberegeneration im Kontext der Beeinflussung von Entzündungsprozessen im vaskulären System, welche Rolle spielt die Versorgung mit Omega-3-Fettsäuren?

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Lipid-Mediatoren der Entzündungsauflösung und Geweberegeneration Bioaktive Lipide, speziell Metaboliten mehrfach ungesättigter Fettsäuren, sind als Signalmoleküle in vielfältiger Weise an der Regulation inflammatorischer Prozesse beteiligt. Prostaglandine und Leukotriene wirken bekanntermaßen in der Phase der sich entwickelnden Entzündungen gemeinsam mit verschiedenen Zytokinen und Chemokinen. In die Mechanismen der Entzündungsauflösung sind Lipid-Mediatoren der Entzündungsauflösung und Geweberegeneration ebenso wie entzündungsauflösend wirkende Peptide und Proteine, beispielsweise Annexine, und auch gasförmige Mediatoren der Entzündungsauflösung einbezogen. Entzündungsprozesse werden so von einer sehr großen Anzahl verschiedenen Mediatoren regulativ beeinflusst (Abb. 1).

Das Gleichgewicht zwischen der Wirkung von Mediatoren der Entzündungsentwicklung und entzündungsauflösenden Mediatoren ist für das Ausmaß und den zeitlichen Verlauf von Entzündungen entscheidend. Lipid-Mediatoren der Entzündungsauflösung und ihre molekularen Effekte zu charakterisieren sowie Rückschlüsse daraus zu ziehen, welche Rolle den Veränderungen des Profils dieser Mediatoren unter verschiedenartigen Bedingungen zukommt, stellen aktuelle Forschungsaufgaben dar. Durch den Einsatz von Methoden der funktionellen Metabolomik/Lipidomik wurde es möglich, derartige Zusammenhänge zu klären. Die Metabolomik, bei der moderne chromatographische Verfahren kombiniert mit massenspektrometrischen Methoden eingesetzt werden, erlaubt es, simultan eine sehr große Anzahl von Analyten zu erfassen. Auf diese Weise können auch lipidomische Profile, u.a. unter Einschluss von Oxy-

lipinen/Lipid-Mediatoren der Entzündungsauflösung, unter verschiedenen physiologischen und pathologischen Bedingungen erstellt werden und es ist ebenfalls möglich, den Einfluss von Ernährungsfaktoren zu untersuchen [3, 8, 9, 15–19].

Verschiedene Metaboliten mehrfach ungesättigter Fettsäuren, speziell aus ihnen gebildete Hydroxy- und Epoxyfettsäuren, sind als entzündungsauflösende Lipid-Mediatoren wirksam. Diese werden endogen, weitgehend lokal im Entzündungsgebiet synthetisiert und üben ihre Effekte autokrin/parakrin in äußerst niedrigen Konzentrationen aus, d.h. im nano- und picomolaren Konzentrationsbereich. Als grundlegender Wirkmechanismus wurde die G-Protein-gekoppelte Signalübertragung erkannt [3, 17, 20]. Struktur und Interaktion von Rezeptoren verschiedener Zelltypen mit entzündungsauflösenden Lipid-Mediatoren und die Beeinflussung von miRNA mit entsprechenden metabolischen Konsequenzen stehen gegenwärtig im Mittelpunkt des Interesses. Die Effekte sind vielfältig. Zu ihnen gehören eine begrenzte Infiltration von Granulozyten in das Entzündungsgebiet, die herabgesetzte Expression proinflammatorisch wirkender Zytokine und Veränderungen des Phänotyps von Makrophagen, verbunden mit einer erhöhten Phagozytose-Aktivität [3, 4, 8, 9]. Diese Wirkungen spielen auch im vaskulären System eine Rolle.

Die langkettigen Omega-3-Fettsäuren Eicosapentaensäure (EPA), Docosapentaensäure (DPA) und Docosahexaensäure (DHA) stellen die Substrate für unterschiedliche Familien entzündungsauflösender Lipid-Mediatoren dar: für Resolvine (engl. to resolve = auflösen), Protektine (engl. to protect = schützen) und Maresine (engl. macrophage mediator in resolving inflammation). Die Omega-6-Fettsäure Arachidonsäure (ARA) bildet das Substrat für die ebenfalls entzündungsauflösend wirkenden Lipoxine.

Die Synthese der Lipid-Mediatoren wird enzymatisch katalysiert, teilweise transzellulär. Cyclooxygenase, Lipoxygenasen und Cytochrom P450 sind an diesen Prozessen beteiligt [9, 17, 18, 21]. Auch durch Autooxidation © Verlag PERFUSION GmbH

V. Richter, J. Thiery, M. Hamm: Lipid-Mediatoren der Entzündungsauflösung im vaskulären System: die Rolle von Omega-3-Fettsäuren

Abbildung1: Entzündung, reguliert durch die kontrollierten Prozesse ihrer Entwicklung und Auflösung.

entstehen im Organismus verschiedene Oxylipine, die teilweise protektiv wirken [22].

Als Beispiel für die Synthese entzündungsauflösender Lipid-Mediatoren sind in Abbildung 2 die Strukturen der 6-fach ungesättigten Omega3-Fettsäure DHA als Substrat und des Lipid-Mediators Resolvin D1 (RvD1) dargestellt. RvD1 (7,8,17-Trihydroxydocosahexaensäure) wird über verschiedene Zwischenstufen hinweg gebildet. Der Syntheseweg umfasst u.a.

17-Hydroperoyxy-DHA (17-HpDHA) und 17-Hydroxy-DHA (17HDHA). Als „Vorläufermolekül“ von RvD1 weist 17HDHA ebenfalls entzündungsauflösende Effekte auf [23].

Kürzlich wurden Peptid-konjugierte Resolvine, Protektine und Maresine charakterisiert, so beispielsweise auch MCTR1 (maresin conjugate in tissue regeneration 1, 13-Glutathionyl-14-hydroxy-DHA). Sie sind vor allem in der Phase der mit der Entzündungsauflösung verbundenen Geweberegeneration wirksam [3, 24]. Gegenwärtig stehen Untersuchungen zur funktionellen Bedeutung entzündungsauflösender und geweberegenerierender LipidMediatoren, speziell auch hinsichtlich ihrer Interaktion mit Rezeptoren unterschiedlicher Körperzellen und ihres Zusammenwirkens, im Brennpunkt des Interesses. Die Wirkungen des gesamten Profils von Lipid-Mediatoren zu beurteilen, wird durch den Einsatz der modernen Methoden der Metabolomik/Lipidomik möglich. Von bePerfusion 3/2018

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Abbildung 2: Die Omega-3-Fettsäure Docosahexaensäure (DHA) dient als Substrat für den Lipid-Mediator Resolvin D1 (RvD1).

sonderer Bedeutung ist hierbei, dass die wesentliche Rolle entzündungsauflösender Lipid-Mediatoren auch im menschlichen Organismus nachgewiesen werden konnte, und ebenso die Beobachtung, dass es möglich ist, durch eine Supplementierung von Omega-3-Fettsäuren die Konzentration der Lipid-Mediatoren zu erhöhen und die Auflösung von Entzündungen zu stimulieren [14, 25, 26, 27].

Lipid-Mediator-Zell-Interaktionen im vaskulären System Im vaskulären System stehen LipidMediatoren der Entzündungsauflösung in vielfältiger Weise in Wechselbeziehungen mit Endothelzellen und glatten Muskelzellen, mit Granulozyten, Thrombozyten, Monozyten und Makrophagen. Diese Interaktionen spielen hinsichtlich des Verlaufs atherosklerotisch bedingter Erkrankungen eine wesentliche Rolle [1, 10]. Verschiedene Zellen im Gefäßsystem sind in der Lage, entzündungsauflösende LipidMediatoren zu synthetisieren. Deren Rezeptor-vermittelten, weitgehend autokrinen und parakrinen Wirkungen beeinflussen den Entzündungszustand (Abb. 3).

Sich entwickelnde Entzündungen sind bekanntermaßen mit einem gesteigerten Einstrom neutrophiler Granulozyten verbunden, die den zugrunde liegenden Noxen bzw. auslösenden Faktoren entgegenwirken. Bei der Re-

gulation sich entwickelnder Entzündungen spielen proinflammatorisch wirkende Lipid-Mediatoren eine Rolle, u.a. verschiedene Prostaglandine. Deren Effekte beruhen interessanterweise auch darauf, dass Voraussetzungen für die Auflösung von Entzündungen geschaffen werden. So steigert beispielsweise Prostaglandin E2 (PGE2) mit primär proinflammatorischen Effekten die Expression von Lipoxygenasen, die Schlüsselenzyme der Synthese von Lipid-Mediatoren der Entzündungsauflösung darstellen. Auf diese Weise sind Entwicklung und Auflösung von Entzündungen miteinander verbunden – bereits der Beginn der Ausbildung von Entzündungen steht mit Prozessen in Bezug, die deren Auflösung bewirken [3].

Endothelzellen Die Aktivierung von Endothelzellen der Gefäßwand und Veränderungen der endothelialen Permeabilität stellen wesentliche Kennzeichen entzündlicher Zustände dar. Eine erhöhte Expression von Leukozyten-Adhäsionsmolekülen und der verstärkte Durchtritt von Leukozyten durch die Gefäßwand sind hiermit verbunden. Endothelzellen sind auch in der Lage, entzündungsauflösende Lipid-Mediatoren zu synthetisieren, und besitzen gleichzeitig Rezeptoren für verschiedene Lipid-Mediatoren der Entzündungsauflösung, wodurch sie zur Kontrolle des Ausmaßes von Ent© Verlag PERFUSION GmbH

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zündungen im vaskulären System beitragen. Die Lipid-Mediator-Synthese erfolgt teilweise transzellulär, katalysiert sowohl durch Enzyme von Endothelzellen als auch von Leukozyten im Rahmen von Wechselwirkungen dieser Zellen. So wirken beispielsweise Cyclooxygenase und Cytochrom P450 der Endothelzellen sowie Lipoxygenase aus neutrophilen Granulozyten an der lokalen Synthese entzündungsauflösend wirkender Lipid-Mediatoren mit [10].

Kürzlich wurde nachgewiesen, dass vaskuläre Endothelzellen des Menschen auch ohne Beteiligung von Leukozyten in der Lage sind, LipidMediatoren der Entzündungsauflösung zu synthetisieren. Das für die Metabolisierung von DHA zu Resolvinen der D-Serie und zu Protektinen erforderliche Enzym 5-Lipoxygenase (5-LOX) wird in Endothelzellen exprimiert, wobei mit der Biosynthese der entzündungsauflösend wirkenden Lipid-Mediatoren eine Translokalisation dieses Enzyms in den zytoplasmatischen Raum dieser Zellen assoziiert ist [28]. Lokale, d.h. autokrine und parakrine Effekte der in Endothelzellen synthetisierten Lipid-Mediatoren der Entzündungsauflösung sind für die Regulation entzündlicher Prozesse im Gefäßsystem bedeutsam.

Vaskuläre glatte Muskelzellen Auch vaskuläre glatte Muskelzellen sind in pathophysiologische Veränderungen unter den Bedingungen von Atherosklerose und Restenose einbezogen. Ebenso wie andere Zelltypen im vaskulären System sind sie zur Synthese von entzündungsauflösend wirkenden Lipid-Mediatoren befähigt und werden durch deren Effekte beeinflusst [10]. Die Bildung von Lipid-Mediatoren der Entzündungsauflösung in humanen vaskulären glatten Muskelzellen ist ebenso wie in Endothelzellen des Gefäßsystems mit einer Translokalisation von 5-LOX in das Zytoplasma der Zellen verbunden. Im Sinne einer Vorwärtsaktivierung agiert dabei RvD1, das diese Translokalisation fördert, indem es bewirkt, dass die PhosPerfusion 3/2018

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Abbildung 3: Interaktionen unterschiedlicher Zellen im vaskulären System mit entzün­ dungsauflösend wir­ken-­ den Lipid-Mediatoren.

phorylierung von 5-LOX herabgesetzt wird [28].

Resolvine D und Maresine hemmen die Proliferation vaskulärer glatter Muskelzellen, die Adhäsion von Monozyten an diese Zellen sowie die Expression proinflammatorischer Gene in ihnen [10, 29, 30]. Diese mit der Entzündungsauflösung verbundenen Effekte tragen dazu bei, dass die physiologischen Funktionen im Gefäßsystem erhalten bleiben.

Neutrophile Granulozyten Bekanntermaßen besitzen neutrophile Granulozyten, die in das Entzündungsgebiet einwandern, vielfältige Funktionen. Bei der Ausbildung von Entzündungen bilden sie u.a. proinflammatorisch wirkende Mediatoren und reaktive Sauerstoffverbindungen.

Gleichzeitig spielen sie aber auch bei den molekularen und zellulären Pro-

zessen der Entzündungsauflösung eine Rolle. So sind sie im Rahmen transzellulärer Reaktionen, speziell in Interaktion mit Endothelzellen, zur Synthese entzündungsauflösender Lipid-Mediatoren befähigt [10]. Wirkungen von Lipid-Mediatoren der Entzündungsauflösung auf neutrophile Granulozyten umfassen u.a. deren vermindertes „Rolling“ und eine herabgesetzte Adhäsion an die Endothelzellschicht sowie einen begrenzten Durchtritt in das Entzündungsgebiet, also wesentliche Teilschritte der kontrollierten Rückbildung von Entzündungen [31].

Thrombozyten Thrombozyten haben wesentliche Funktionen im Rahmen der Hämostase und Wundheilung. Unter verschiedenen pathophysiologischen Bedingungen, speziell hinsichtlich der Thromboseprophylaxe und der Prävention © Verlag PERFUSION GmbH

V. Richter, J. Thiery, M. Hamm: Lipid-Mediatoren der Entzündungsauflösung im vaskulären System: die Rolle von Omega-3-Fettsäuren

kardiovaskulärer Ereignisse, ist eine Kontrolle bzw. Hemmung der Thrombozytenaggregation entscheidend.

Thrombozyten sind an der Regulation von Entzündungsvorgängen beteiligt und werden auch durch Lipid-Mediatoren der Entzündungsauflösung beeinflusst [10, 32]. Für diese Mediatoren besitzen sie Rezeptoren, beispielsweise für Resolvin E1 (RvE1), das die durch Adenosindiphosphat und Thromboxan stimulierte Thrombozytenaktivierung begrenzt [33]. Kürzlich wurde nachgewiesen, dass Maresin 1 (MAR1) die Freisetzung proinflammatorischer Mediatoren herabsetzt. Möglicherweise ist ein „entzündungsauflösender Phänotyp“ von Thrombozyten in der Phase der Wundheilung und Geweberegeneration bedeutsam [34].

Monozyten/Makrophagen Bei entzündlichen Prozessen strömen Monozyten verstärkt in die Gefäßwand ein und wandeln sich zu Makrophagen.

Gefäßwand-Makrophagen besitzen einerseits proinflammatorische Eigenschaften und können zu Schaumzellen werden. Andererseits kommen ihnen auch grundlegende Funktionen innerhalb der kontrollierten Entzündungsauflösung zu. In dieser Hinsicht ist der Makrophagen-Phänotyp wesentlich. Das Gleichgewicht zwischen dem Phänotyp der „klassisch“ aktivierten Makrophagen (M1), die eine ausgeprägte Sekretion proinflammatorisch wirkender Zytokine aufweisen, und „alternativ“ aktivierten Makrophagen (M2) wird unter dem Einfluss verschiedener Faktoren in Richtung Phänotyp M2 verschoben.

Zu diesen Faktoren gehören verschiedene sich aus Omega-3-Fettsäuren bildende Lipid-Mediatoren der Entzündungsauflösung, u.a. RvD1. Makrophagen mit hoher Phagozytose-Aktivität für verschiedene Partikel und apoptotische Zellen tragen dazu bei, dass Entzündungszustände begrenzt bzw. beendet werden [35, 36], denn sie synthetisieren die entzündungsauflösend wirkenden Maresine. Diese Lipid-Mediatoren (MaR1 – MaR3) werden aus den langkettigen Omega-3-Fettsäuren DHA und DPA gebildet [8, 9, 37]. Den kürzlich Perfusion 3/2018

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charakterisierten Peptid-konjugierten Maresinen werden Effekte speziell in späten Phasen der Entzündungsauflösung und Geweberegeneration zugeschrieben [24].

Kardiovaskuläre Erkrankungen und Entzündungsauflösung Störungen der kontrolliert verlaufenden Prozesse der Entzündungsauflösung tragen zur Pathogenese zahlreicher entzündlicher Erkrankungen und Erkrankungen mit entzündlicher Komponente bei. Bezüglich der Atherosklerose-Progression wurden entsprechende Zusammenhänge bereits vor einiger Zeit hypothetisch diskutiert [38]. Inzwischen liegt eine Vielzahl von Befunden vor, die bei kardiovaskulären Erkrankungen auf Störungen der physiologisch ablaufenden Entzündungsauflösung hinweisen, was die Suche nach neuen präventiven und therapeutischen Strategien impliziert [7, 10–13, 39, 40, 41].

Störungen auf der Ebene der kontrollierten Auflösung von Entzündungen und hiermit verbundene Ungleichgewichte bezüglich der Konzentration bzw. der Effekte von proinflammatorisch und entzündungsauflösend wirkenden Lipid-Mediatoren (Oxylipinen) spielen unter den Bedingungen des metabolischen Syndroms und bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, Zerebralsklerose und peripherer arterieller Verschlusskrankheit eine Rolle [39, 42, 43, 44]. Sowohl Aspekte der Atherosklerose-Progression allgemein als auch der Entwicklung von Restenosen nach endovaskulären und gefäßchirurgischen Interventionen stehen diesbezüglich im Fokus wissenschaftlicher Forschung [7, 11, 12].

Bei Patienten mit metabolischem Syndrom wurde ein verändertes LipidMediator(Oxylipin)-Profil innerhalb der Plasma-Lipoproteine nachgewiesen. Auf molekularer Ebene könnten diese Veränderungen teilweise zu den hiermit verbundenen kardiovaskulären Risiken beitragen. Charakteristisch sind deutlich verminderte Konzentrationen entzündungsauflösend wirkender Oxylipine (u.a. RvE1 und

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Epoxy-Fettsäuren) in der Very-lowdensity-Lipoprotein(VLDL)-Fraktion und erhöhte Konzentrationen von Metaboliten der Arachidonsäure (ARA) in den VLDL und in High-density-Lipoproteinen (HDL). Es wird postuliert, dass die entsprechenden Oxylipine nach dem durch das Enzym Lipoproteinlipase vermittelten Lipoproteinabbau in verschiedenen Geweben ihre Wirkung entfalten können [42]. Erniedrigte Spiegel entzündungsauflösender Lipid-Mediatoren finden sich auch bei der Koronarsklerose. Im Blutplasma von Patienten mit koronarer Herzkrankheit wurden Defizite bezüglich der Lipid-Mediator-Familien D und E (RvD1, RvD2, RvD3, RvD5, RvE1) gegenüber gesunden Vergleichspersonen beobachtet [43].

Störungen der kontrollierten Entzündungsauflösung sind prinzipiell an sämtlichen Stadien der Atherosklerose-Progression beteiligt. Hinsichtlich klinischer Komplikationen ist die Ruptur instabiler Plaques von besonderer Bedeutung. Es konnte gezeigt werden, dass instabile Plaques signifikant niedrigere Konzentrationen von Lipid-Mediatoren der Entzündungsauflösung, insbesondere von RvD1, sowie herabgesetzte Relationen von entzündungsauflösenden Lipid-Mediatoren bezogen auf das proinflammatorisch wirkende Leukotrien B4 (LTB4) aufweisen als stabile Plaques. Hieraus kann geschlussfolgert werden, dass ein Ungleichgewicht zwischen der Wirkung entzündungsauflösender und proinflammatorischer Lipid-Mediatoren die Instabilität atherosklerotischer Plaques fördert [45]. Bei der Analyse des Lipidprofils im Blutserum von Patienten mit Plaquerupturen wurden im Vergleich zu Patienten mit asymptomatischen Karotisstenosen niedrigere DHA- und RvD1-Spiegel sowie höhere ARA-Konzentrationen gefunden, sodass die entsprechenden Parameter als Biomarker für das Risiko einer atherosklerotischen Plaqueruptur herangezogen werden könnten [46]. Auch niedrige Relationen von Resolvin D1 (RvD1) und Leukotrien B4 (LTB4) im Speichel werden als Biomarker für eine herabgesetzte vaskuläre Entzündungsauflösung diskutiert [47]. © Verlag PERFUSION GmbH

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Da wesentliche Stufen der Entzündungsauflösung im vaskulären System durch Metaboliten mehrfach ungesättigter Fettsäuren beeinflusst werden, ergeben sich Ansatzpunkte für pharmakologische Interventionen. In verschiedenen Tiermodellen wurden durch die Applikation von entzündungsauflösenden Lipid-Mediatoren bereits erfolgversprechende Ergebnisse erzielt [40].

Eine große Herausforderung ist es, angesichts der lokalen Wirkung im Entzündungsgebiet sowie der begrenzten Lebensdauer der Mediatoren ein geeignetes Timing zu finden.

Die wesentliche Aufgabe für die Zukunft besteht darin, klinisch relevante präventive und therapeutische Strategien auf der Basis entzündungsauflösender Lipid-Mediatoren bzw. entsprechender Analoga zu entwickeln [12, 13, 39, 40].

Omega-3-Fettsäuren und entzündliche Prozesse im vaskulären System Omega-3-Fettsäuren stellen essenzielle Fettsäuren dar, d.h., der Mensch muss sie mit der Nahrung zuführen. Im menschlichen Organismus unterliegen sie im Stoffwechsel unterschiedlichen Veränderungen: Omega-3-Fettsäuren werden ineinander umgewandelt und es entstehen funktionell bedeutsame Metaboliten. Zu den Metaboliten gehören Signalmoleküle, die für die Regulation entzündlicher Prozesse unentbehrlich sind. Auch unter diesem Gesichtspunkt üben sie zahlreiche gesundheitsfördernde Wirkungen aus. Der Ernährung kommt dementsprechend eine große Bedeutung zu [16, 48, 49, 50].

Nahrungsfettsäuren und somit die Fettqualität von Lebensmitteln sind im Rahmen der Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen bedeutsam [51, 52]. In ernährungsphysiologischer Hinsicht ist es wichtig, dass langkettige Omega-3-Fettsäuren, speziell EPA und DHA, ausreichend im Organismus zur Verfügung stehen. Dies wird durch deren direkte Zufuhr erreicht, wobei zu empfehlen ist, durchschnittlich mehr als 300 Milligramm dieser Omega-3-Fettsäuren (EPA/DHA) pro Perfusion 3/2018

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Abbildung 4: Wesentliche Wirkmechanismen langkettiger Omega-3-Fettsäuren in Zellen des vaskulären Systems.

Tag aufzunehmen [50, 53, 54, 55]. Dies kann durch wöchentlich 1–2 Fischmahlzeiten (auch Fisch in Konserven) erreicht werden; einen besonders hohen Gehalte an Omega-3-Fettsäuren hat fetthaltiger Seefisch aus Kaltwassergebieten [50, 53]. Ein sogenanntes „gemischtes Versorgungskonzept“ beinhaltet die Verwendung von Ölen wie Raps-, Walnuss- und Leinöl, die reich an der pflanzlichen Omega-3-Fettsäure Alpha-Linolensäure (ALA) sind, sowie von mit EPA und DHA angereicherten Lebensmitteln und situationsbedingt eine Supplementierung mit Omega3-Fettsäuren [50, 55].

Eine gute Versorgung mit Omega3-Fettsäuren, die als essenzielle Nährstoffe multiple Wirkungen entfalten, ist für die Prävention verschiedener chronischer Erkrankungen bedeutsam.

Gehirnfunktion und Augengesundheit werden günstig beeinflusst; auf kardiovaskuläre Risikofaktoren üben Omega-3-Fettsäuren positive Effekte aus [50, 56–60]. Klinische Studien zum Einfluss einer Supplementierung von Omega-3-Fettsäuren auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität haben jedoch noch kein einheitliches Bild erbracht und stehen weiterhin in der Diskussion [61, 62, 63]. Bei der Gabe von Omega-3-Fettsäuren müssen

die aktuell eingesetzte Pharmakotherapie, die variierende Bioverfügbarkeit, die Dosis sowie die Gewebekonzentrationen (Omega-3-Index) berücksichtigt werden [62, 64, 65]. Mehrheitlich zeigen durchgeführte Studien jedoch klar, dass eine gute Versorgung mit Omega3-Fettsäuren unverzichtbar ist [59, 62].

Die Mechanismen der kardioprotektiven Effekte von Omega-3-Fettsäuren werden intensiv diskutiert. Im vaskulären System wirken langkettige Omega3-Fettsäuren, d.h. EPA, DPA und DHA, auf verschiedenen Ebenen (Abb. 4).

Omega-3-Fettsäuren beeinflussen die Fettsäure-Zusammensetzung von Zellmembranen und damit deren funktionelle Eigenschaften – so auch die Wahrscheinlichkeit, mit der Arrhythmien auftreten. Zwischen EPA und ARA bestehen Konkurrenzbeziehungen im Stoffwechsel, sowohl hinsichtlich ihrer Bildung als auch bezüglich der aus ihnen entstehenden Eicosanoide. Während aus ARA gebildete Eicosanoide (Prostaglandine, Leukotriene und Thromboxane) primär wesentliche proinflammatorische und thrombogene Effekte ausüben, ist dies bei den aus EPA synthetisierten Eicosanoiden nicht der Fall, sodass sie in diesem Sinne antiinflammatorisch wirken.

Als Substrate von Lipid-Mediatoren © Verlag PERFUSION GmbH

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der Entzündungsauflösung und Geweberegeneration besitzen die langkettigen Omega-3-Fettsäuren eine große Bedeutung. Die verringerte Expression proinflammatorisch wirkender Zytokine und Zelladhäsionsmoleküle sowie die herabgesetzte Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFkappa B gehören zu den grundlegenden Mechanismen [27, 50, 55, 58, 61, 66, 67].

Da langkettige Omega-3-Fettsäuren als Substrat für die Synthese entzündungsauflösender Lipid-Mediatoren dienen, sind die Auswirkungen ihrer Supplementierung auf die Konzentrationen entsprechender Lipid-Mediato­ ren im Blutplasma und in Geweben des Menschen von besonderem Interesse. In den letzten Jahren wurden diesbezüglich verschiedene Befunde erhoben. Es zeigte sich, dass durch eine Supplementierung von Omega3-Fettsäuren die Plasmaspiegel der Resolvine E und D sowie ihrer Vorstufen 18-Hydroxy-eicosapentaensäure (18HEPE) und 17-Hydroxy-docosahexaensäure (17-HDHA) ebenso ansteigen wie die Maresin-Konzentrationen [68].

Die Omega-3-Fettsäure-Supplementierung mittels Fischöl führte zu einem veränderten Oxylipin-Profil (Hydroxy- und Epoxy-Fettsäuren), speziell zu einem Konzentrationsanstieg EPAabgeleiteter Oxylipine und zu einer Abnahme der aus ARA gebildeten Oxylipinen im Blutplasma [19, 69, 70]. Weiterhin wurde beobachtet, dass die Supplementierung mit Omega3-Fettsäuren bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit einem vorliegenden Defizit verschiedener entzündungsauflösender Lipid-Mediatoren im Plasma entgegenwirkt und zu einer „Normalisierung“ der Spiegel der Resolvine RvD2, RvD3 und RvD6 sowie von Protektin D1 (PD1) führt [43]. Neuere Untersuchungen zum Einfluss einer Omega-3-Fettsäure-Supplementierung bei Patienten mit metabolischem Syndrom haben wesentliche günstige, antiinflammatorisch wirkende Veränderungen des Profils von Oxylipinen in Plasma-Lipoproteinen gezeigt [42].

Bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit wurden im Rahmen einer Omega-3-Fettsäure-Supplementierung parallel zum Anstieg des Perfusion 3/2018

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Omega-3-Index in Erythrozyten auch erhöhte Konzentrationen von Synthesemarkern entzündungsauflösender Lipid-Mediatoren wie 18-HEPE gefunden [44].

Die verschiedenen Befunde zur Supplementierung mit Omega-3-Fettsäuren zeigen, dass diese prinzipiell zu erhöhten Konzentrationen von entzündungsauflösend wirkenden LipidMediatoren (Oxylipinen) führt. Einem Teilmechanismus der Wirkungen von Omega-3-Fettsäuren entsprechend, könnten die Auflösung entzündlicher Prozesse und Vorgänge der Gewebe­ regeneration gefördert werden, verbunden mit einer potenziellen präventiven und therapeutischen Beeinflussung kardiovaskulärer Erkrankungen [14, 25, 26, 27, 71]. In diesem Zusammenhang ist gleichzeitig festzustellen, dass die jeweiligen Bedingungen variabel und die zugrunde liegenden Ursachen einer limitierten Entzündungsauflösung vielfältig sind. Eine Unterversorgung mit Omega-3-Fettsäuren und damit suboptimale Konzentrationen dieser Substrate von entzündungsauflösenden Lipid-Mediatoren in Entzündungsgebieten im Organismus kann durchaus geschwindigkeitsbegrenzend für deren Synthese sein, sodass sich ein erhöhtes Angebot von Omega-3-Fettsäuren günstig auswirkt. Andere Limitierungen im Ablauf der kontrollierten Entzündungsauflösung, wie beispielsweise die Dysregulation entsprechender Enzymsysteme, eine verminderte Halblebensdauer der gebildeten Mediatormoleküle oder Störungen von Mediator-Rezeptor-Interaktionen spielen jedoch auch eine Rolle.

Mit der Entschlüsselung der grundlegenden Regulationsmechanismen der aktiven Entzündungsauflösung sind weitere Einsichten bezüglich der Möglichkeiten zu erwarten, den Ablauf von Entzündungen zu beeinflussen.

Prinzipiell ist es das Ziel, zusätzlich zu den primär antiinflammatorisch ausgerichteten präventiven und therapeutischen Optionen, die sich auf die Entwicklung entzündlicher Vorgänge beziehen, auch das Potenzial der natürlich verlaufenden Prozesse der kontrollierten Entzündungsauflösung zu nutzen.

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Fazit und Forschungsbedarf Entzündungen, auch im vaskulären System, werden prinzipiell sowohl durch Prozesse ihrer Entwicklung als auch ihrer Auflösung reguliert, an denen eine Vielzahl von Mediator-Molekülen in Interaktion mit unterschiedlichen Zellen beteiligt ist. Unabhängig von zahlreichen Faktoren, die im Rahmen der kontrolliert verlaufenden entzündungsauflösenden Prozesse deren Effektivität beeinflussen, kommt einer ausreichenden Versorgung mit langkettigen Omega-3-Fettsäuren eine essenzielle Bedeutung zu. Konkurrierend mit Arachidonsäure sind EPA, DPA und DHA in Phospholipide von Zellmembranen eingebaut und dienen nach lipolytischer Freisetzung als Substrate für entzündungsauflösende Lipid-Mediatoren. Dies entspricht einem wesentlichen Teilmechanismus ihrer multiplen Wirkungen. Damit sie in Entzündungsgebieten bei Bedarf ausreichend zur Verfügung stehen, sind optimale Gewebekonzentrationen erforderlich. Ernährungsempfehlungen, die auf eine gute Versorgung mit Omega-3-Fettsäuren ausgerichtet sind, bilden hierfür die Grundlage.

Mit der Erkenntnis, dass Mechanismen der aktiven Entzündungsauflösung wesentlich zur Regulation inflammatorischer Prozesse im vaskulären System beitragen, wird ein praxisrelevantes Forschungsgebiet eröffnet. Innerhalb entsprechender präventiver und therapeutischer Strategien spielen hierbei Aspekte der alimentären Beeinflussung ebenso wie künftig eventuell mögliche pharmakologische Interventionen auf verschiedenen Ebenen der Entzündungsauflösung eine Rolle.

Literatur 1 Tabas I. 2015 Russel Ross Memorial Lecture in Vascular Biology: Molecular-cellular mechanisms in the progression of atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2017;37:183-189 2 Koenig W, Khuseyinova N. Biomarkers of atherosclerotic plaque instability and rupture. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27:15-26 3 Serhan C. Treating inflammation and infection in the 21st century: new hints from © Verlag PERFUSION GmbH

74

V. Richter, J. Thiery, M. Hamm: Lipid-Mediatoren der Entzündungsauflösung im vaskulären System: die Rolle von Omega-3-Fettsäuren

decoding resolution mediators and mechanisms. FASEB J 2017;31:1273-1288 4 Fullerton JN, Gilroy DW. Resolution of inflammation: a new therapeutic frontier.

Nature Reviews 2016;15: 551-567 5 Richter V, Hamm M. Omega-3-Fettsäuren und Resolvine: Implikationen für die Atheroskleroseprävention. Perfusion 2012;25: 144-151 6 Libby P, Tabas I, Fredman G et al. Inflammation and its resolution as determinants of acute coronary syndromes. Circ Res 2014;114:1867-1879 7 Wu B, Mottola G, Schaller M et al. Resolution of vascular injury: specialized lipid mediators and their evolving therapeutic implications. Mol Aspects Med 2017;58: 72-82 8 Serhan CN. Pro-resolving lipid mediators are leads for resolution physiology. Nature 2014;510:92-101 9 Buckley CD, Gilroy DW, Serhan CN. Proresolving lipid mediators and mechanisms in the resolution of acute inflammation.

Immunity 2014;40:315-327 10 Sansbury BE, Spite M. Resolution of acute inflammation and the role of resolvins in immunity, thrombosis, and vascular biology. Circ Res 2016;119:113-130 11 Capo X, Martorell M, Busquets-Cortes C et al. Resolvins as proresolving inflammatory mediators in cardiovascular disease.

Eur J Med Chem 2018;153:123-130 12 Heinz J, Marinello M, Fredman G. Pro-resolution therapeutics for cardiovascular diseases. Prostaglandins Other Lipid Mediat 2017;132:12-16 13 Fredman G, Sadhu S, Rymut N. Fine-tuning inflammation-resolution programs: focus on atherosclerosis. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2017;20:117-123 14 Norling LV, Ly L, Dalli J. Resolving inflammation by using nutrition therapy: roles for specialized proresolving mediators. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2017;20:145-152 15 Kortz L, Dorow J, Becker S et al. Fast liquid chromatography-quadrupole linear ion trap-mass spectrometry analysis of polyunsaturated fatty acids and eicosanoids in human plasma. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2013; 927:209-213 16 Richter V, Blüher M, Ceglarek U et al.

Adipositas und Omega-3-Fettsäuren. Die Rolle von Mediatoren der Entzündungsauflösung. Adipositas 2014;8:25-31 17 Chiang N, Serhan CN. Structural elucidation and physiologic functions of specialized pro-resolving mediators and their receptors. Mol Aspects Med 2017;58:114129 18 Kuda O. Bioactive metabolites of docosahexaenoic acid. Biochimie 2017;136:1220 19 Ostermann AI, Schebb NH. Effects of omega-3 fatty acid supplementation on the pattern of oxylipins: a short review about the modulation of hydroxy-, dihydroxy-, and epoxy-fatty acids. Food Funct 2017;8:2355-2367 20 Recchiuti A. Resolvin D1 and its GPCRs Perfusion 3/2018

31. Jahrgang

in resolution circuits of inflammation.

Prostaglandins Other Lipid Mediat 2013; 107:64-76 21 Weylandt KH. Docosapentaenoic acid derived metabolites and mediators – the new world of lipid mediator medicine in a nutshell. Eur J Pharmacol 2016;785:108115 22 Galano JM, Lee JC, Gladine C et al.

Non-enzymatic cyclic oxygenated metabolites of adrenic, docosahexaenoic, eicosapentaenoic and α-linolenic acids; bioactivities and potential use as biomarkers.

Biochim Biophys Acta 2015;1851:446455 23 Neuhofer A, Zeyda M, Mascher D et al.

Impaired local production of proresolving lipid mediators in obesity and 17-HDHA as a potential treatment for obesity – associated inflammation. Diabetes 2013;62: 1945-1956 24 Dalli J, Vlasakov I, Riley IR et al. Maresin conjugates in tissue regeneration biosynthesis enzymes in human macrophages.

Proc Natl Acad Sci USA 2016;113:1223212237 25 Barden AE, Mas E, Mori TA. n-3 Fatty acid supplementation and proresolving mediators of inflammation. Curr Opin Lipidol 2016;27:26-32 26 Polus A, Zapala B, Razny U et al. Omega-3 fatty acid supplementation influences the whole blood transcriptome in women with obesity, associated with pro-resolving lipid mediator production. Biochim Biophys Acta 2016;1861:1746-1755 27 Calder PC. Omega-3 fatty acids and inflammatory processes: from molecules to man. Biochem Soc Transactions 2017;45: 1105-1115 28 Chatterjee A, Komshian S, Sansbury BE et al. Biosynthesis of proresolving lipid mediators by vascular cells and tissues.

FASEB J 2017;31:3393-3402 29 Miyahara T, Runge S, Chatterjee A et al.

D-series resolvin attenuates vascular smooth muscle cell activation and neointimal hyperplasia following vascular injury.

FASEB J 2013;27:2220-2232 30 Chatterjee A, Sharma A, Chen M et al. he pro-resolving lipid mediator Maresin 1 (MaR1) attenuates inflammatory signaling pathways in vascular smooth muscle and endothelial cells. PLOS ONE 2014;9:Issue 11/e113480 31 Norling LV, Dalli J, Flower RJ et al. Resolvin D1 limits polymorphnuclear leucocyte recruitment to inflammatory loci: receptor-dependent actions. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012;32:1970-1978 32 Yeung J, Hawley M, Holinstat M. The expansive role of oxylipins on platelet biology. J Mol Med 2017;95:575-588 33 Fredman G, van Dyke TE, Serhan CE. Resolvin E1 regulates adenosin diphosphate activation of human platelets. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010;30:2005-2013 34 Lannan KL, Spinelli SL, Blumberg N et al. Maresin 1 induces a novel pro-resolving phenotype in human platelets. J Thrombosis Haemostasis 2017;15:802813

35 Tabas I, Bornfeldt KE. Macrophage phenotype and function in different stages of atherosclerosis. Circ Res 2016;118:653667 36 Dalli J, Serhan CN. Pro-resolving mediators in regulating and conferring macrophage function. Front Immunol 2017; 8:1400 37 Jadapalli JK, Halade GV. Unified nexus of macrophages and maresins in cardiac reparative mechanisms. FASEB J 2018 May 11;doi: 10.1096/fj.201800254R [Epub ahead of print] 38 Cheng YX, Wang JF, Nie RQ, Zhou S. Endogenous pro-resolving and anti-inflammatory lipid mediators: the new hope of atherosclerotic diseases. Med Hypoth 2008;71:237-240 39 Crean D, Godson C. Specialised lipid mediators and their targets. Semin Immunol 2015;27:169-176 40 Hamilton JA, Hasturk H, Kantarci A et al.

Atherosclerosis, periodontal disease, and treatment with resolvins. Curr Atheroscler Rep 2017;19:57 41 Fredman G, Tabas I. Boosting inflammation resolution in atherosclerosis. The next frontier for therapy. Am J Pathology 2017;187:1211-1221 42 Shearer GC, Borkowski K, Puumala SL et al. Abnormal lipoprotein oxylipins in me­ tabolic syndrome and partial correction by omega – 3 fatty acids. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2018;128:1-10 43 Elajami TK, Colas RA, Dalli J et al. Specialized proresolving lipid mediators in patients with coronary artery disease and their potential for clot remodeling. FASEB J 2016;30:2792-2801 44 Schaller M, Zahner GJ, Gasper WJ et al.

Relationship between the omega-3 index and specialized pro-resolving lipid mediators in patients with peripheral arterial disease taking fish oil supplements. J Clin Lipidol 2017;11:1289-1295 45 Fredman G, Hellmann J, Proto JD et al.

An imbalance between specialized pro-resolving lipid mediators and pro-inflammatory leukotrienes promotes instability of atherosclerotic plaques. Nat Commun 2016;7:12859 46 Bazan HA, Lu Y, Jun B et al. Circulating inflammation – resolving lipid mediators RvD1 and DHA are decreased in patients with acutely symptomatic carotid disease.

Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2017;125:43-47 47 Thul S, Labat C, Temmar M et al. Low salivary resolvin D1 to leucotriene B4 ratio predicts carotid intima media thickness: a novel biomarker of non-resolving vascular inflammation. Eur J Prev Cardiol 2017;24: 903-906 48 Singer P. Praktische Aspekte bei der Zufuhr von Omega-3-Fettsäuren. Ernährung und Medizin 2010;25(Suppl 1): 3-18 49 Kasper H. Ernährungsmedizin und Diätetik, 14. Auflage. München: Elsevier, Urban & Fischer; 2014 50 Hamm M, Neuberger D. Omega-3 aktiv – Gesundheit aus dem Meer. 3. Aufl. Hannover: Humboldt-Verlag; 2018 © Verlag PERFUSION GmbH

V. Richter, J. Thiery, M. Hamm: Lipid-Mediatoren der Entzündungsauflösung im vaskulären System: die Rolle von Omega-3-Fettsäuren

51 Dawczynski C, Lorkowski S. Bedeutung der Nahrungsfettsäuren. Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. CardioVasc 2015;15:38-43 52 Deutsche Gesellschaft für Ernährung e. V. Evidenzbasierte Leitlinie: Fettzufuhr und Prävention ausgewählter ernährungsmitbedingter Krankheiten, 2. Version 2015.

Im Internet: www.dge.de/wissenschaft/ leitlinien; Zugriff am 11.06.2018 53 Singer P, With M, Löhlein J. Fettreiche Seefische in Konserven als Quellen von Omega-3-Fettsäuren. Ernährung im Fokus 2014;14:190-197 54 Arbeitskreis Omega-3. Im Internet: www. ak-omega-3.de; Zugriff am 01.06.2018 55 Richter V, Hamm M, Löhlein J et al.

Langkettige Omega-3-Fettsäuren: Bedeutung und Versorgungskonzept. Ein Konsensus-Statement des Arbeitskreis Omega-3 e.V. Dt Apotheker Zeitung 2011;151: 2953-2957 56 Hamm M, Neuberger D. Gesunde Augen – ein Leben lang. München: GoldmannVerlag; 2012 57 Fischer S, Glei M. Gesundheitliche Aspekte eines regelmäßigen Konsums von Fisch und Omega-3-Fettsäuren. Ernaehrungs Umschau Intern 2015;9:140-154 58 Endo J, Arita M. Cardioprotective mechanism of omega-3 polyunsaturated fatty acids. J Cardiol 2016;67:22-27 59 Rimm EB, Appel lJ, Chiuve SE et al. Seafood long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids and cardiovascular disease: a science advisory from the American Heart Association. Circulation 2018, May 17; DOI: 10.1161/CIR.0000000000000574

60 Richter V, Blüher M, Thiery J et al. Omega-3-Fettsäuren und Adipositas im Kindes- und Jugendalter. Kinder- und Jugendmed 2017;17:43-47 61 von Schacky C. Omega-3-Fettsäuren und kardiovaskuläre Erkrankungen. Bremen: UNI-MED Verlag; 2012 62 Maki KC, Palacios OM, Bell M et al. Use of supplemental long-chain omega-3 fatty acids and risk for cardiac death: An updated meta-analysis and review of research gaps. J Clin Lipidology 2017;11:11521160 63 Aung T, Halsey J, Kromhout D et al. Associations of omega-3 fatty acid supplement use with cardiovascular disease risks: meta-analysis of 10 trials involving 77917 individuals. JAMA Cardiol 2018; 3:225-234 64 von Schacky C. Omega-3 index and cardiovascular health. Nutrients 2014;6:799814 65 Meyer BJ, de Groot RHM. Effects of omega-3 long chain polyunsaturated fatty acid supplementation on cardiovascular mortality: The importance of the dose of DHA. Nutrients 2017;9:1305 66 Richter V, Rassoul F, Hamm M. Omega3-Fettsäuren und kardiovaskuläres Risiko: Konsens trotz weiteren Forschungsbedarfs. Perfusion 2008;21:50-55 67 Rodriguez-Cruz M, Serna DS. Nutrigenomics of ω-3 fatty acids: regulators of the master transcription factors. Nutrition 2017;41:90-96 68 Mas E, Croft KD, Zahra P et al. Resolvins D1, D2, and other mediators of self-limited resolution of inflammation in human

MITTEILUNGEN Das neue Eversense® XL CGM System ab sofort mit doppelter Laufzeit von bis zu 6 Monaten Mit Einführung der ersten Generation des Eversense® CGM Systems im vergangenen Jahr konnte Roche Diabetes Care bereits eine Innovation auf den Markt bringen, die mit dem ersten Langzeit-Sensor Menschen mit Diabetes für bis zu 90 Tage ein sicheres Gefühl im Alltag gibt. Seitdem wurde das System gemeinsam mit dem Kooperationspartner Senseonics weiterentwickelt. Das Ergebnis: das neue Eversense® XL CGM System mit einem Langzeit-Sensor, der mit bis zu 6 Monaten jetzt doppelt so lange unter der Haut bleiben kann. Dies bedeutet Perfusion 3/2018

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sowohl für den geschulten Diabetologen, der den Sensor einsetzt, als auch für den Patienten eine spürbare Erleichterung durch noch weniger Sensorwechsel. Über dem Sensor wird weiterhin der abnehmbare Smart Transmitter mit einem Pflaster auf der Haut befestigt.

Dieser überträgt die kontinuierlich gemessenen Daten auf das Smartphone und vibriert bei einem zu hohen oder

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blood following n-3 fatty acid supplementation. Clin Chem 2012;58:1476-1484 69 Schuchardt JP, Schneider I, Willenberg I et al. Increase of EPA-derived hydroxy, epoxy and dihydroxy fatty acid levels in human plasma after a single dose of longchain omega-3 PUFA. Prostaglandins Other Lipid Mediat 2014;109-111:23-31 70 Schebb NH, Ostermann AI, Yang J et al.

Comparison of the effects of long-chain omega-3 fatty acid supplementation on plasma levels of free and esterified oxy­ lipins. Prostaglandins Other Lipid Mediat 2014;113-115:21-29 71 Schunck WH, Konkel A, Fischer R et al.

Therapeutic potential of omega-3 fatty acid-derived epoxyeicosanoids in cardiovascular and inflammatory diseases. Pharmacol Ther 2018;183:177-204

Für die Verfasser: Prof. Dr. Volker Richter Institut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie und Molekulare Diagnostik Universitätsklinikum Leipzig Liebigstraße 27 04103 Leipzig E-Mail: richv@medizin.uni-leipzig.de

zu niedrigen Glukosewert direkt am Körper – auch wenn das Smartphone gerade mal nicht in der Nähe ist.

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E. Ernst: The curious story of a PERFUSION paper that caused an international debate

ORIGINAL PAPER

The curious story of a PERFUSION paper that caused an international debate Edzard Ernst Emeritus Professor, University of Exeter, UK PERFUSION 2018; 31: 76–78

It is not every day that a paper published in PERFUSION is (partly) responsible for causing a protracted and fierce debate. It might therefore be worth recounting this curious story in some detail.

It begins with the Swedish professor Robert Hahn. In 2013, he published a rather strange article in a little-known journal*. Ever since, it has been the basis for an emotional discussion amongst proponents of homeopathy.

Here is its abstract: In the first decade of the evidence-based era, which began in the mid-1990s, meta-analyses were used to scrutinize homeopathy for evidence of beneficial effects in medical conditions. In this review, meta-analyses including pooled data from placebo-controlled clinical trials of homeopathy and the aftermath in the form of debate articles were analyzed. In 1997 Klaus Linde and co-workers identified 89 clinical trials that showed an overall odds ratio of 2.45 in favor of homeopathy over placebo. There was a trend toward smaller benefit from studies of the highest quality, but the 10 trials with the highest Jadad score still showed homeopathy had a statistically significant effect.

These results challenged academics to perform alternative analyses that, to demonstrate the lack of effect, relied on * Hahn RG. Homeopathy: meta-analyses of pooled clinical data. Forsch Komplementmed 2013;20:376-381. https://doi. org/10.1159/000355916 Perfusion 3/2018

31. Jahrgang

Summary In 2013, a Swedish professor published an article that has ever since become the basis of a fierce debate about the value or otherwise of homeopathy. At its centre is an article that was originally published in PERFUSION. Here I tell this strange story and analyse its background. It is concluded that the ongoing debate is due to profound and probably wilful misunderstandings.

Key words: homeopathy, research methodology, alternative medicine, scientific misconduct Zusammenfassung 2013 hat ein schwedischer Professor einen Artikel publiziert, der zur Basis für eine Diskussion über den Sinn und Unsinn der Homöopathie geworden ist. Im Zentrum dieser Diskussion steht ein Beitrag, der ursprünglich in PERFUSION publiziert wurde. Im Folgenden berichte ich diese wunderliche Geschichte und analysiere ihre Hintergründe. Die Schlussfolgerung ist, dass die noch andauernde Debatte auf tiefgreifenden und wohl absichtlichen Missverständnissen beruht.

Schlüsselwörter: Homöopathie, Methodik, Alternativmedizin, Wissenschaftsmissbrauch extensive exclusion of studies, often to the degree that conclusions were based on only 5–10 % of the material, or on virtual data. The ultimate argument against homeopathy is the ‘funnel plot’ published by Aijing Shang’s research group in 2005. However, the funnel plot is flawed when applied to a mixture of diseases, because studies with expected strong treatments effects are, for ethical reasons, powered lower than studies with expected weak or unclear treatment effects. To conclude that homeo­ pathy lacks clinical effect, more than 90 % of the available clinical trials had to be disregarded. Alternatively, flawed statistical methods had to be applied.

Future meta-analyses should focus on the use of homeopathy in specific diseases or groups of diseases instead of pooling data from all clinical trials.

In his article, Hahn writes the following: In 1998, he [Ernst] selected 5 studies using highly diluted remedies from the original 89 and concluded that homeopathy has no effect [5]**.

In 2000, Ernst and Pittler [6] sought to invalidate the statistically significant superiority of homeopathy over placebo in the 10 studies with the highest Ja** References are copied below. © Verlag PERFUSION GmbH

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E. Ernst: The curious story of a PERFUSION paper that caused an international debate

dad score. The odds ratio, as presented

by Linde et al. in 1999 [3], was 2.00 (1.37–2.91). The new argument was that the Jadad score and odds ratio in favor of homeopathy seemed to follow a straight line (in fact, it is asymptotic at both ends). Hence, Ernst and Pittler [4] claimed that the highest Jadad scores should theoretically show zero effect. This reasoning argued that the assumed data are more correct than the real data.

Two years later, Ernst [7] summarized the systematic reviews of homeopathy published in the wake of Linde’s first metaanalysis [2]. To support the view that homeopathy lacks effect, Ernst cited his own publications from 1998 and 2000 [5, 6]. He also presented Linde’s 2 follow-up reports [3, 4] as being further evidence that homeopathy equals placebo.

In other words, Hahn selects three of my papers, including one from PERFUSION [5] (references are copied below) and discusses them. In my view, that is remarkable in several ways: • Firstly, I have published about 100 more papers on homeopathy which Hahn ignores.

• Secondly, he does not explain why he selected those three and not any others.

• Thirdly, he totally misrepresents all the three articles that he has selected.

In the following, I will elaborate on the last point in more detail (anyone capable of running a Medline search and reading Hahn’s article can verify the other points). I will do this by repeating what Hahn states about each of the three papers (in italics), and then explain what each article truly was about.

FIRST ARTICLE In 1998, he [Ernst] selected 5 studies using highly diluted remedies from the original 89 and concluded that homeopathy has no effect [5].

This PERFUSION paper [5] was a re-analysis of the Linde Lancet mePerfusion 3/2018

31. Jahrgang

ta-analysis. For this purpose, I excluded all the studies that did not • use homeopathy following the ‘like cures like’ assumption (arguably those studies are not trials of homeopathy at all), • use remedies which were not highly diluted and thus contained active molecules (nobody doubts that remedies with pharmacologically active substances can have effects), • that did not get the highest rating for methodological quality by Linde et al. (flawed trials are known to produce false-positive results).

My methodology was therefore entirely reasonable, pre-determined and ex­plained in full detail in the article.

It left me with 5 placebo-controlled RCTs. A meta-analysis across these 5 trials showed no difference to placebo.

Hahn misrepresents this paper by firstly not explaining what methodology I applied, and secondly by stating that I ‘selected’ the 5 studies from a pool of 89 trials. Yet, I defined my inclusion criteria which were met by just 5 studies.

SECOND ARTICLE In 2000, Ernst and Pittler [6] sought to invalidate the statistically significant superiority of homeopathy over placebo in the 10 studies with the highest Jadad score. The odds ratio, as presented by Linde et al in 1999 [3], was 2.00 (1.37–2.91). The new argument was that the Jadad score and odds ratio in favor of homeopathy seemed to follow a straight line (in fact, it is asymptotic at both ends). Hence, Ernst and Pittler [6] claimed that the highest Jadad scores should theoretically show zero effect. This reasoning argued that the assumed data are more correct than the real data.

The first thing to notice here is that Hahn alleges we had ‘sought to invalidate’. Yet, we were simply trying to discover something new in the pool of data. The paper he refers to was a ‘letter to the Editor’ published in the Journal of Clinical Epidemiology commenting on the above-mentioned re-analysis by Linde et al which was published in the

same journal. Here is its crucial section: “In an interesting re-analysis of their meta-analysis of clinical trials of homeopathy, Linde et al conclude that there is no linear relationship between quality scores and study outcome. We have simply re-plotted their data and arrive at a different conclusion. There is an almost perfect correlation between the odds ratio and the Jadad score between the range of 1–4 … [some technical explanations follow which I omit] …

Linde et al can be seen as the ultimate epidemiological proof that homeopathy is, in fact, a placebo.”

It clearly shows that Hahn’s interpretation of our paper is incorrect.

THIRD ARTICLE Two years later, Ernst [7] summarized the systematic reviews of homeopathy published in the wake of Linde’s first metaanalysis [2]. To support the view that homeopathy lacks effect, Ernst cited his own publications from 1998 and 2000 [5, 6]. He also presented Linde’s 2 follow-up reports [3, 4] as being further evidence that homeopathy equals placebo.

Again, Hahn assumes my aim in publishing this paper: to support the view that homeopathy lacks effect. He does so despite the fact that, in the paper, I very clearly state my aim: ‘This article is an attempt to critically evaluate all such papers published since 1997 with a view to defining the clinical effectiveness of homeopathic medicines.‘ Hahn then seems to resent that I included my own articles. Does he not know that, in a systematic review, one must include ALL relevant papers? Hahn also seems to imply that I merely included a few papers in my systematic review. In fact, I included all the 17 that were available at the time.

In the discussion section of his article, Hahn makes further misleading comments: Ernst [7] makes conclusions based on assumed data [6] when the true data are at hand [3]. Ernst [7] invalidates a study by Jonas et al. [18] that shows © Verlag PERFUSION GmbH

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E. Ernst: The curious story of a PERFUSION paper that caused an international debate

an odds ratio of 2.19 (1.55–3.11) in favor of homeopathy for rheumatic conditions, using the notion that there are not sufficient data for the treatment of any specific condition [6]. However, his review deals with the overall efficacy of homeopathy and not with specific conditions. Ernst [7] still adds this statistically significant result in favor of homeopathy over placebo to his list of arguments of why homeopathy does not work. Such argumentation must be reviewed carefully before being accepted by the reader.

These comments strongly suggest that Hahn did not understand (or did not want to understand?) the research questions posed, nor the methodologies employed in my three articles. He is remarkably selective in choosing just three of my papers (his reference No 7 cites many more of my systematic reviews of homeopathy which proves that he must have been aware of them), and he seems to be determined to get the wrong end of the stick.

References as cited in Hahn’s article …

2 Linde K, Clausius N, Ramirez G et al. Are the clinical effects of homeopathy placebo effects? A meta-analysis of placebo-controlled trials. Lancet 1997;350:834-843 3 Linde K, Scholz M, Ramirez G et al. Impact of study quality on outcome in placebo-controlled trials of homeopathy. J Clin Epidemiol 1999;52:631-636 4 Linde K, Melchart D. Randomized controlled trials in individualized homeopathy: a state-of-the-art review. J Altern Complement Med 1998;4:371-388 5 Ernst E. Are highly dilute homeopathic remedies placebos? Perfusion 1998;11:291 6 Ernst E, Pittler MH. Re-analysis of previous meta-analysis of clinical trials of homeopathy. J Clin Epidemiol 2000;53:1188 7 Ernst E. A systematic review of systematic reviews of homeopathy. Br J Clin Pharmacol 2002;54:577-582 …

18 Jonas WB, Linde K, Ramirez G. Homeo­ pathy and rheumatic disease. Rheum Dis Clin North Am 2000;26:117-123 …

Address for correspondence: Prof. Edzard Ernst, MD, PhD, FMEdSci, FRSB, FRCP, FRCP (Edin.)

Emeritus Professor University of Exeter E.Ernst@exeter.ac.uk Twitter: http://twitter.com/EdzardErnst Blog: http://edzardernst.com/ Perfusion 3/2018

31. Jahrgang

MITTEILUNGEN 32 Treffer gegen den Schlaganfall Allein in Deutschland erleiden jedes Jahr 260.000 bis 280.000 Menschen einen Schlaganfall – also umgerechnet alle 2 – 3 Minuten. Forscher der LMUMedizin haben gemeinsam mit einem internationalen Team Orte im Erbgut ermittelt, die an der Entstehung von Schlaganfall beteiligt sind. Aus dem Mammut-Projekt könnten neue Therapien erwachsen.

Genomweite Analyse identifiziert 32 „Risiko-Genregionen“ Die neue Studie wurde angestoßen und im Wesentlichen koordiniert von Prof. Dr. Martin Dichgans, dem Leiter des Instituts für Schlaganfall- und Demenzforschung (ISD) am Klinikum der Universität München. Das Forscherkonsortium hat Blutproben von 520.000 Menschen aus allen 5 Kontinenten genommen. 67.000 dieser Menschen hatten bereits einen Schlaganfall (Apoplex) erlitten. Die Studie ist in der aktuellen Ausgabe von Nature Genetics erschienen und ist über diesen Link zu finden: http://dx.doi.org/10.1038/ s41588-018-0058-3.

Aus allen Blutproben wurde die Erbsubstanz DNA mit den darin codierten 30.000 Genen isoliert und mit HighTech-Methoden der modernen Genetik und der Bioinformatik analysiert. Aus der genomweiten Analyse kristallisierten sich 32 Regionen im Erbgut heraus, die mit Schlaganfällen zusammenhängen. Zwei Drittel dieser Stellen im Erbgut standen bisher nicht im Verdacht, einen Apoplex mit zu verursachen.

Jede dieser Stellen enthält verschiedene Gene. Für einige der identifizierten Genregionen konnten die Forscher die dem Schlaganfall zugrunde liegenden Erbfaktoren bereits identifizieren. In anderen Fällen müssen die ursächlichen Gene und ihre Wirkungsweise noch erforscht werden.

Die von den Wissenschaftlern gefundenen Genvarianten führen zu molekularen Veränderungen in unterschiedlichen Teilen des Gefäßsystems: den großen Schlagadern, den kleinen Arterien, dem Herzen und den Venen.

Letztlich münden diese Veränderungen in den beiden bekannten Prozessen, die Schlaganfälle direkt auslösen: • Gefäßverschlüsse durch Veränderungen in der Gefäßwand, durch die lokale Bildung eines Blutgerinnsels oder durch die Bildung eines Blutgerinnsels in anderen Stellen des Gefäßsystems.

Solche Gerinnsel werden dann über den Kreislauf ins Gehirn transportiert und führen dort zur Blockade einer Arterie. Besonders häufig geschieht das beim Vorhofflimmern.

• Im Zuge einer Blutung reißt eines der Hirngefäße. Das frei werdende Blut dringt in das umliegende Hirngewebe ein, zerstört es und erhöht den Druck auf lebenswichtige Strukturen.

Nach den neuen Erkenntnissen der Forscher beeinflussen manche der genetischen Risikofaktoren beide, oft als gegensätzlich betrachteten Auslöser.

Viele der identifizierten Genvarianten überlappen mit Stellen im Erbgut, die im Verdacht stehen, an bekannten Krankheiten und Störungen der Gefäße beteiligt zu sein, beispielsweise Vorhofflimmern, Arteriosklerose, Venenthrombosen oder Bluthochdruck.

Mittel- bis langfristig könnten die Patienten von den Erkenntnissen profitieren. „Über unseren Ansatz lassen sich wirksame Medikamente identifizieren, die Schlaganfall-Patienten zugutekommen“, sagt Martin Dichgans.

Zum einen gibt es bereits zugelassene Arzneien gegen andere Erkrankungen, die an Genen ansetzen, die nach den neuen Ergebnissen auch für den Apoplex wichtig sind. Diese Arzneien könnten jetzt auch im Kampf gegen die gefährliche Hirnerkrankung nützlich sein. Zum zweiten lassen sich wahrscheinlich komplett neue Ansatzpunkte für innovative Medikamente finden. „Nicht zuletzt“, so der LMU-Neurologe, „ergeben sich langfristig vielleicht neue Chancen, um für jeden Patienten das individuelle genetische Risiko für einen Schlaganfall vorherzusagen.“ LMU © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM CARDIOLOGICUM

Stabile Angina pectoris bei begleitendem Typ-2-Diabetes effektiv behandeln Die koronare Herzkrankheit (KHK) und Typ-2-Diabetes treten oft gemeinsam auf. In Deutschland sind laut aktuellen Schätzungen etwa 6,8 Mio. Menschen an Typ-2-Diabetes erkrankt [1].

Bis zu 45 % der Patienten mit KHK und Typ-2-Diabetes leiden gleichzeitig unter einer stabilen Angina pectoris [2]. Die Betroffenen benötigen dauerhaft eine antianginöse Medikation, die die Angina-pectoris-Beschwerden effektiv reduzieren kann und gleichzeitig die glykometabolischen Parameter nicht negativ beeinflusst. Ranolazin (Ranexa®) ist das einzige in Deutschland zugelassene Antianginosum, für das Studiendaten zu stabiler KHK kombiniert mit Diabetes vorliegen [3, 4]. Weder für Betablocker und Kalziumantagonisten noch für Nitrate oder Ivabradin gibt es vergleichbare Daten.

Perfusionsstörungen verbessern Die KHK und ihre Folgen sind der Hauptgrund für die erhöhte Morbidität und Mortalität von Menschen mit Typ-2-Diabetes [3]. Viele Patienten bleiben trotz einer medikamentösen antianginösen Standardtherapie bzw. interventioneller oder operativer Revaskularisierungsmaßnahmen weiterhin symptomatisch. Dies beeinträchtigt zum einen die Lebensqualität der Betroffenen, zum anderen ist jede Ischämie prognoserelevant [5]. Die wiederkehrenden ischämischen Beschwerden können durch eine gestörte Durchblutung in der Mikrozirkulation hervorgerufen werden. Auch ein Diabetes mellitus hat Auswirkungen auf die kleinen Gefäße des Herzens, wodurch die Mikrozirkulation negativ beeinflusst und die koronare Flussreserve Perfusion 3/2018

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reduziert werden kann. In der Folge ist eine medikamentöse Behandlung nötig, die auch die mikrovaskuläre Perfusionsstörung verbessert.

Leitliniengerechte, evidenzbasierte Therapie mit Ranolazin Bei Patienten mit stabiler Angina pectoris und Typ-2-Diabetes als Komorbidität ist eine adäquate medikamentöse Therapie, die sich möglichst nicht negativ auf die glykometabolischen Parameter des Patienten auswirkt und zusätzlich über ein evidenzbasiertes Sicherheitsprofil verfügt, besonders wichtig [2]. Eine leitliniengerechte, evidenzbasierte symptomatische Therapie bietet das Antianginosum Ranolazin (Ranexa®). Gemäß der Leitlinie kann Ranolazin zusätzlich verordnet werden, wenn die antianginöse Wirkung von Betablockern/Kalziumantagonisten nicht ausreicht. In Abhängigkeit von bestehenden Komorbiditäten oder Unverträglichkeiten ist der Einsatz von Ranolazin auch als First-LineAntianginosum möglich. So kann Ranolazin anstelle von Betablockern und/ oder Kalziumantagonisten verordnet werden, wenn diese nicht vertragen werden oder kontraindiziert sind [3, 6].

Belegte Wirksamkeit und Sicherheit In klinischen Studien konnte unter anderem gezeigt werden, dass Ranolazin bei Patienten mit stabiler Angina pectoris und begleitendem Diabetes mellitus die durchschnittliche Anzahl wöchentlicher Angina-pectoris-Attacken sowie die Einnahme kurzwirksamer Nitrate verminderte [7, 8]. Unter der

Ranolazin-Behandlung sank die Angina-pectoris-Frequenz von 6,6 auf 3,8 Anfälle pro Woche. Dabei konnte bei Patienten mit höheren HbA1c-Werten eine stärkere Reduktion beobachtet werden. Demnach scheinen die günstigen antianginösen Effekte von Ranolazin bei Patienten mit höheren HbA1cWerten ausgeprägter zu sein [7].

Wie die Ergebnisse der TERISA- und MERLIN-Studie belegen, treten unter Ranolazin keine vermehrten Hypoglyk­ ämien bei Patienten mit stabiler Angina pectoris und Typ-2-Diabetes im Vergleich zu Placebo auf [7, 9]. Zudem zeigte eine Sicherheitsanalyse keine Unterschiede zwischen Patienten mit stabiler Angina pectoris mit und ohne Typ-2-Diabetes hinsichtlich des Auftretens unerwünschter Nebenwirkungen [7].

Die bewährte antiischämische Therapie mit Ranolazin (Ranexa®) stellt somit für Patienten mit stabiler Angina pectoris und begleitendem Diabetes mellitus eine effektive Therapieoption dar.

Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 IDF Diabetes Atlas Eight Edition 2017 2 Deedwania PC. Rev Cardiovasc Med 2015;16:105-113 3 Montalescot G et al. Eur Heart J 2013;34: 2949-3003 4 Lauertaxe, Stand: Januar 2018 5 Jespersen L et al. Eur Heart J 2012;33: 734-744 6 Nationale Versorgungsleitlinie Chronische KHK. 2016. 4. Auflage, Kapitel 7 7 Kosiborod M et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:2038-2045 8 Timmis AD et al. Eur Heart J 2006;27:4248 9 Chisholm JW et al. Diabetes Care 2010; 33:1163-1168 © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM CARDIOLOGICUM

Eisenmangel ist eine eigenständige Erkrankung, die häufig in Verbindung mit chronischer Herzinsuffizienz (CHI) auftritt – etwa jeder zweite CHI-Patient leidet darunter (Abb. 1) [1]. Das Eisendefizit verstärkt nicht nur die typischen Symptome wie Dyspnoe, Leistungsminderung und Müdigkeit [2], sondern ist neben der Beeinträchtigung der Lebensqualität [3] auch ein unabhängiger Risikofaktor für eine erhöhte Sterblichkeit (Abb. 2) [4].

Angesichts dieser großen klinischen Bedeutung des Eisenmangels bei Patienten mit Herzinsuffizienz (HI) empfiehlt die European Society of Cardiology (ESC) in ihrer aktuellen Leitlinie zur Diagnose und Behandlung der akuten und chronischen Herzinsuffizienz, bei allen neu diagnostizierten HI-Patienten ein Screening bezüglich eines Eisenmangels (Klasse I, Grad C). Dabei reichen 2 Laborparameter aus, um das Defizit sicher festzustellen: die Transferrinsättigung (TSAT) und das SerumFerritin [5].

Diagnostik und Therapie eines Eisenmangels sollten zum Standard bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz gehören

Eisenmangel-Diagnostik anhand von nur zwei Parametern

Ein Eisenmangel besteht bei HI-Patienten mit Serum-Ferritin-Werten unter 100 μg/l bzw. wenn das Serum-Ferritin 100–299 μg/l beträgt und gleichzeitig eine TSAT von unter 20 % ermittelt wird [5].

Abbildung 1: Prävalenz des Eisenmangels bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (modifiziert nach [1]).

Therapie der Wahl: intravenöse Substitution mit Eisencarboxymaltose Zur Behandlung symptomatischer Patienten mit systolischer HI und Eisenmangel empfiehlt die ESC-Leitlinie, die i.v. Substitution mit dem dextranfreien Wirkstoff Eisencarboxymaltose in Betracht zu ziehen (Klasse IIa, Grad A) [5]. Die Evidenz für diese Empfehlung basiert auf den Studiendaten von FAIR-HF und CONFIRMHF, die zeigen, dass die Behandlung mit Eisencarboxymaltose (Ferinject®) sowohl die Symptome der CHI als auch die körperliche Leistungsfähigkeit und die Lebensqualität verbessern kann [6, 7].

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Abbildung 2: Zwischen Eisenmangel (mit und ohne Anämie) und dem Mortalitätsrisiko besteht eine signifikante Korrelation (modifiziert nach [4]). © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM CARDIOLOGICUM

wiederholten Hospitalisierungen und Mortalität jeweils aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse. Bei den mit Eisencarboxymaltose behandelten Patienten sank das relative Risiko gegenüber der Placebogruppe signifikant um 41 % (Rate Ratio: 0,59; 95%-KI: 0,40–0,88; p = 0,009). Dabei war die Behandlung mit keinem erhöhten Risiko für unerwünschte Ereignisse assoziiert [8].

Fazit

Abbildung 3: Ergebnis der FAIR-HF-Studie für den primären Endpunkt: Bei den mit i.v. Eisencarboxymaltose (Ferinject®) behandelten CHI-Patienten verbesserte sich die NYHA-Klasse im Vergleich zur Placebogruppe signifikant (modifiziert nach [6]).

Dosierung der i.v. Eisensubstitution Die Dosierung der i.v. Eisensubstitution orientiert sich am tatsächlichen Eisendefizit des Patienten, das in der Regel zwischen 1200 und 1500 mg liegt. Zur Abschätzung des Eisenbedarfs werden vereinfacht der Hb-Wert (</≥10 g/dl bzw. 6,2 mmol/l) und das Körpergewicht (</≥70 kg) herangezogen. Auszug aus der Fachinformation Ferinject® [9]:

Hb-Wert

KörpergeKörpergewicht wicht 35 kg bis ≥70 kg <70 kg

<10 g/dl (<6,2 mmol/l)

1500 mg

10 – <14 g/dl (6,2 – <8,7 mmol/l) So zeigte die FAIR-HF-Studie [6], in der 459 CHI-Patienten (NYHA-Klasse II/III) mit Eisenmangel (Ferritin <100 µg/l oder Ferritin = 100–299 µg/l plus Transferrinsättigung <20 %) entweder mit Eisencarboxymaltose oder mit Placebo 24 Wochen lang behandelt wurden Folgendes: Von den Patienten, die Eisencarboxymaltose erhalten hatten, erreichten am Ende 47 % die NYHA-Klassen I und II, in der Placebo-Gruppe waren es nur 30 %. (OR: 2,40, 95%-KI: 1,55–3,71; p < 0,001; Abb. 3). Der Gesundheitsstatus verbesPerfusion 3/2018

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1000 mg

2000 mg

1500 mg

serte sich in der Verum-Gruppe ebenfalls signifikant (self-reported Patient Global Asessment; OR: 2,51: 95%-KI: 1,75–3,61; p < 0,001).

Weitere Evidenz für den Nutzen der Eisensubstitution liefern die Ergebnisse einer Metaanalyse von 4 randomisierten, kontrollierten Studien [8]. Einbezogen wurden die Daten von Patienten mit systolischer CHI und Eisenmangel, die entweder eine i.v. Therapie mit Eisencarboxymaltose (n = 504) oder Placebo (n = 335) erhielten. Primärer Endpunkt war die Kombination aus

Eisenmangel tritt häufig in Verbindung mit chronischer Herzinsuffizienz auf, stellt einen negativen Prädiktor dar und kann auch bei einem Hb-Wert im Normbereich symptomatisch sein [1]. Daher sollte bei CHI-Patienten der Eisenstatus routinemäßig erhoben werden. Ein behandlungsbedürftiger Eisenmangel liegt vor bei Serum-Ferritin-Werten <100 μg/l bzw. <300 µg, wenn gleichzeitig eine Transferrinsättigung <20 % besteht [5]. Eine durch klinische Studien [6, 7, 11] belegte effektive Korrektur des Eisenmangels ist mit der i.v.

Applikation von Eisencarboxymaltose in einfachen Dosisabstufungen in 1- bis 2-maliger Gabe möglich [9].

Brigitte Söllner, Erlangen Literatur 1 Klip IT et al. Am Heart J 2013;165:575582 2 Doehner W et al. DMW 2017;142:752757 3 Comin-Colet J et al. Eur J Heart Fail 2013;15:1164-1172 4 Okonko DO et al. J Am Coll Cardiol 2011;58:1241-1251 5 Ponikowski P al. Eur Heart J 2016;37: 2129-2200 6 Anker SD et al. N Engl J Med 2009;361: 2436-2448 7 Ponikowski P et al. Eur Heart J 2015;36: 657-668 8 Anker SD et al. Euro J Heart Failure 2018;20:125-133 9 Fachinformation Ferinject 50 mg Eisen/ml, Stand: April 2017 10 Lewis GD, Malhotra R et al. 2017;317: 1958-1966 11 Van Veldhuisen DJ et al. Circulation 2017; 136:1374–1383 © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM CARDIOLOGICUM

Fortschritte in der Behandlung der funktionalen Mitralklappeninsuffizienz

Eine undichte Mitralklappe ist nach der Aortenklappenstenose der zweithäufigste Klappenfehler am Herzen [1]. Ursächlich ist entweder ein Defekt des Klappenapparats, wie z.B. Prolaps, Sehnenfadenabriss oder Verkalkung (primäre, degenerative Mitralklappeninsuffizienz), oder eine mangelhafte Adaptation der Klappensegel infolge einer Veränderung der Ventrikelgeometrie, z.B. bei dilatativer Kardiomyopathie (sekundäre, funktionelle Mitralklappeninsuffizienz) [2].

Um irreparable Schäden am Herzen zu verhindern (vgl. Insert auf S. 83), muss eine undichte Mitralklappe rekonstruiert oder ggf. durch eine Prothese ersetzt werden. Insbesondere bei Patienten, bei denen ein erhöhtes Risiko für eine Operation am offenen Herzen aufgrund schwerer Begleiterkrankungen, hohen Alters oder einer hochgradigen Einschränkung der Pumpfunktion des Herzens besteht, erfolgt die Klappenrekonstruktion wenn möglich kathetergestützt [2].

Cardioband® – direkte Anuloplastie der Mitralklappe mittels Katheter Goldstandard für die Korrektur einer funktionellen Mitralklappeninsuffizienz ist die chirurgische Anulus-Raffung mittels geschlossener oder halb geschlossener Anuloplastieringe. Mit dem Cardioband® System von Edwards steht nun ein Verfahren zur Verfügung, das den bewährten Eingriff mittels Katheterintervention ermöglicht. Das System besteht aus einem Teleskopkatheter sowie dem Implantat, dem eigentlichen Cardioband® (Abb. 1).

Zur Implantation wird zunächst die steuerbare Schleuse (24F) über einen Perfusion 3/2018

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femoralen venösen Zugang in den linken Vorhof eingebracht. Anschließend wird der Katheter (bestehend aus Führungs- und Implantationskatheter) mit dem aus einer mit Polyester überzogenen Drahtkonstruktion bestehenden Cardioband® vorgeschoben. Das Band wird mithilfe von 16 einzelnen, 6 mm langen Schraubankern auf dem Mitralklappenanulus fixiert und dann unter ständiger transösophagealer Echokardiographie-Kontrolle gerafft, bis der optimale Anulus-Durchmesser erreicht

Steuerbare Schleuse

Führungskatheter

ist (bis zu einer Ringgröße 28 im chirurgischen Äquivalent).

Effektiv und sicher durchführbar Effizienz und Sicherheit des Cardioband® Systems wurden in einer Multicenterstudie bei 31 Hochrisikopatienten mit symptomatischer, überwiegend schwerer sekundärer Mitralinsuffizienz untersucht [4]. Bei 93,6 % der Patienten war die Implantation erfolgreich, kein Implantationskatheter

Anker

Cardioband® Implantat a)

b)

Abbildung 1: a) Cardioband®-Mitralklappenrekonstruktionssystem mit steuerbarer Schleuse, Führungs- und Implantationskatheter. b) Cardioband®-Implantat (Quelle: Edwards Lifesciences). © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM CARDIOLOGICUM

Mitralklappeninsuffizienz Schließt die Mitralklappe nicht mehr richtig, fließt das Blut zum Teil aus der linken Herzkammer wieder zurück in den linken Vorhof statt durch die Aortenklappe in den Körperkreislauf. In der Folge pendelt eine bestimmte Blutmenge andauernd zwischen linkem Atrium und Ventrikel hin und her. Dadurch verringert sich das Schlagvolumen, Atrium und Ventrikel dehnen sich zunehmend aus. Zusätzlich zu der daraus resultierenden Linksherzschwäche, kann es infolge des erhöhten Blutvolumens im linken Vorhof zu einem Rückstau des Blutes in die Lunge kommen. Durch den steigenden pulmonalen Blutdruck wird Wasser in die Lunge gedrückt und die rechte Herzkammer ist zunehmend weniger in der Lage, die Lunge mit Blut zu versorgen.

Die dauerhafte Überlastung des Herzens manifestiert sich schließlich in einer verminderten Leistungsfähigkeit, Atemnot und Ödemen. Zusätzlich treten Herzrhythmusstörungen, Vorhofflimmern sowie Blutgerinnsel im betroffenen Atrium auf [3].

Patient verstarb während der Intervention. Der septolaterale Klappendurchmesser konnte bei 29 der 31 Patienten erfolgreich reduziert werden (von 36,8 ± 4,8 mm auf 29,0 ± 5,5 mm, Gesamtreduktion um 21,1 %; p < 0,0001), die Mitralklappeninsuffizienz ging bei diesen Patienten auf ≤2 Grad zurück, was mit einer funktionellen Verbesserung

MITTEILUNGEN Chronische Herzinsuffizienz: Entresto® kann zur Erhaltung der Nierenfunktion beitragen Die chronische Herzinsuffizienz (cHI) steht sowohl im Zusammenhang mit Diabetes als auch mit Nierenerkrankungen, was zu einem schlechteren Behandlungserfolg für den Patienten sowie zu einem erhöhten Risiko für Morbidität und Mortalität führen kann.

Aktuelle Ergebnisse einer Post-hocAnalyse der Phase-III-Studie PARADIGM-HF belegen, dass cHI-Patienten mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) hinsichtlich der Erhaltung ihrer Nierenfunktion von einer Behandlung mit Entresto® (Sacubitril/Valsartan) profitieren. Die Nierenfunktion wurde anhand der geschätzten glomeruPerfusion 3/2018

31. Jahrgang

noch weitere Behandlungsoptionen (z. B. MitraClip®, Klappenersatz) offen stehen.

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur

(NYHA-Klasse, 6-Minuten-Gehtest, Lebensqualität) verbunden war [4].

Als Vorteil dieses minimalinvasiven Verfahrens könnte sich erweisen, dass es zu keinerlei Interaktion mit ventrikulären Strukturen kommt und die ursprüngliche Anulus-Anatomie weitgehend erhalten bleibt, dem Patienten bei einer Krankheitsprogression also

1 Iung B, Baron G, Butchart EG et al. A prospective survey of patients with valvular heart disease in Europe: the Euro Heart Survey on Valvular Heart Disease. Eur Heart J 2003;24:1231-1243 2 Levine RA, Hagége AA, Judge DP et al.

Mitral valve disease – morphology and mechanisms. Nat Rev Cardiol 2015;12: 689-710 3 American Heart Association. Problem: mitral valve regurgitation. Im Internet: http:// www.heart.org/HEARTORG/Conditions/ More/HeartValveProblemsandDisease/ Problem-Mitral-Valve-Regurgitation_ UCM_450612_Article.jsp 4 Maisano F, Taramasso M, Nickenig G et al. Cardioband, a transcatheter surgicallike direct mitral valve annuloplasty system: early results of the feasibility trial.

Eur Heart J 2015;37:817-825

lären Filtrationsrate (eGFR) bestimmt.

Sacubitril/Valsartan verlangsamte die Progression der eGFR-Reduktion wesentlich stärker als der ACE-Hemmer Enalapril. Bei Diabetikern war die positive Wirkung auf die Nierenfunktion dabei doppelt so hoch wie bei NichtDiabetikern. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Entresto® zusätzlich zu den nachgewiesenen Vorteilen bei Herzinsuffizienz auch zu einer Erhaltung der Nierenfunktion beiträgt. Dies ist vor allem bei cHI-Patienten, die zusätzlich an Diabetes erkrankt sind, ein entscheidender Vorteil, da Diabetes als unabhängiger Risikofaktor für Nierenschäden gilt.

In der PARADIGM-HF Studie zeigte sich im Vergleich zur Gesamtbevölkerung bei HFrEF-Patienten ohne Diabetes ein zweifach schnellerer Abfall der Nierenfunktion. Bei Diabetikern mit HFrEF verschlechterte sich die Nierenfunktion nochmals um das Zweifache gegenüber den nicht diabetischen Studienteilnehmern. Im Vergleich zu Enalapril verzögerte die Behandlung

mit Entresto® die Verschlechterung der Nierenfunktion bei allen HFrEFPatienten signifikant (–1,3 vs. –1,8 ml/min/1,73 m2 pro Jahr). Patienten mit Diabetes profitierten von der Behandlung doppelt: +0,6 (95%-KI: 0,4– 0,8) vs. +0,3 (95%-KI: 0,2–0,5) ml/ min/1,73 m2 pro Jahr).

Primärdaten der PARADIGM-HFStudie, der größten bei Herzinsuffizienz bislang durchgeführten klinischen Studie, haben gezeigt, dass eine Behandlung mit Entresto® im Vergleich zu Enalapril das Risiko, an einem kardiovaskulären Ereignis zu sterben, um 20 % reduzieren kann. Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisierungen konnten um 21 % und Tod aufgrund jeglicher Ursache um 16 % verringert werden.

Fazit: Die neue Post-hoc-Analyse verbessert die Evidenz, dass Sacubitril/ Valsartan für cHI-Patienten wichtige klinische Vorteile hat, die über kardiovaskuläre Behandlungserfolge hinausgehen.

F. S. © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM CARDIOLOGICUM

Kreislaufunterstützende Pumpensys­teme wie die Impella®-Mikro­axial­ pumpensysteme können die perkutane Koronarintervention (PCI) bei Hochrisikopatienten sicherer und effektiver machen. Durch den Einsatz der Herzpumpe, z.B. der Impella® 2.5, kann eine PCI auch bei Patienten mit Mehrgefäßerkrankungen, bei hämodynamisch kompromittierten Patienten, bei Patienten mit Komorbiditäten oder bei bislang als nicht operabel geltenden Patienten durchgeführt werden.

Impella®-Mikroaxialpumpen – effektive Unterstützung bei Hochrisiko-PCI

„Protected PCI“ bei Risikopatienten Mit zunehmender Lebenserwartung der Bevölkerung steigt auch die Zahl älterer Herzpatienten, bei denen eine PCI angezeigt ist [1]. Komorbiditäten wie Diabetes mellitus, Einschränkungen der Nierenfunktion und Gebrechlichkeit nehmen zu. Zudem werden ältere Koronarpatienten häufig aufgrund schwieriger anatomischer Gegebenheiten oder wegen einer verminderten linksventrikulären Funktion als inoperabel eingestuft. Für Hochrisikopatienten ist zwar der Nutzen einer Operation oder PCI hoch, das Risiko jedoch auch, sodass in vielen Fällen kein Eingriff durchgeführt wird [2]. Im Vergleich zu Behandelten haben Patienten ohne Intervention jedoch eine deutlich schlechtere Prognose [3]. Mithilfe einer Impella®-Mikroaxialpumpe besteht die Möglichkeit, bei Hochrisikopatienten den Eingriff als sogenannte „Protected PCI“ durchzuführen, bei der das Risiko des Eingriffs für den Patienten gesenkt und die Prognose der Patienten verbessert werden kann.

Indikationen der Impella®Mikroaxialpumpen Impella®-Mikroaxialpumpen sind unter anderem zur Unterstützung während perkutaner Koronarinterventionen (PCI) bei Hochrisikopatienten sowie zur Entlastung des linken Ventrikels Perfusion 3/2018

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Abbildung 1: Impella® 2.5

nach einer perkutanen Koronarintervention (Post-PCI) indiziert. Die Impella® 2.5 ist die kleinste und am wenigsten invasive perkutane Herzpumpe, die den linken Ventrikel unterstützt (Abb. 1). In den USA wird das System seit Beginn der PROTECT-I-Studie im Jahr 2006 zur Unterstützung bei Hochrisiko-PCI eingesetzt. 2015 erfolgte die Zulassung für die Behandlung von hämodynamisch stabilen Patienten mit schwerer koronarer Herzerkrankung und verminderter linksventrikulärer Auswurffraktion, bei denen elektiv oder akut eine PCI durchgeführt wird.

Wie wirkt die Herzpumpe?

Die Impella®-Pumpe wird durch eine Katheterintervention perkutan und meistens über die Femoralarterie eingeführt und dann über die Aorta sowie die Aortenklappe bis in den linken Ventrikel vorgeschoben. Dort fördert sie pro Minute bis zu 2,5 l Blut über die Kanüle in die aufsteigenden Aorta.

Dies geschieht kontinuierlich und unabhängig vom Herzschlag, sodass auch während der Ruhephase des Ventrikels Blut in die Aorta gepumpt wird. Diese Unterstützung der linken Herzkammer hat mehrere günstige physiologische Effekte (Abb. 2): • Enddiastolisches Volumen und enddiastolischer Druck im linken Ven­ trikel sowie pulmonal-kapillarer Druck werden durch die kontinuierliche Funktion gesenkt.

• Das Myokard muss aufgrund der verringerten Wandspannung weniger mechanische Arbeit leisten, sodass sein Sauerstoffbedarf sinkt.

• Der mittlere arterielle Druck steigt durch die erhöhte Leistung des linken Herzens, wodurch die Durchblutung der Koronargefäße verbessert wird.

Die Impella®-Pumpe bietet mehrfach Sicherheit: Sie schützt den Patienten während der PCI vor hämodynamischer Instabilität, die durch wiederholte reversible Myokardischämien aufgrund von vorübergehenden Koronargefäßokklusionen entsteht. Sie verringert den Sauerstoffbedarf des Herzens bei einer gleichzeitig verbesserten Sauerstoffversorgung. Dies bedingt insgesamt auch einen Schutz des Myokards [4].

Aufgrund der verringerten Arbeitsbelastung des Ventrikels und der verbesserten Sauerstoffversorgung des Herzmuskels kann sich das Herz erholen und seine myokardiale Pumpfunktion soweit wie möglich wieder herstellen.

Nicht zuletzt wirkt die Herzpumpe während der Protected PCI als „psychologisches Backup“ für den Behandler und gibt ihm die Gewissheit, unter möglichst risikoarmen, sicheren Bedingungen arbeiten zu können. © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM CARDIOLOGICUM

Auslass (Aortawurzel)

Perfusion

Einlass (Ventrikel)

Aortenklappe

MAD

LVEDD und LVEDV Wandspannung

Mechanische Arbeit

Mikrovaskulärer Widerstand

Inzidenz um 29 % entsprach [7]. Impella® 2.5 senkte zudem das Risiko für eine erneute Revaskularisierung gegenüber IABP innerhalb von 90 Tagen um 52 % (6 vs. 13 %; p = 0,024) und verkürzte den Klinikaufenthalt im Mittel um 2 Tage (7 vs. 9 Tage; p = 0,008). 58 % der Patienten in der Impella®-Gruppe verbesserten sich aus den NYHA-Klassen III und IV in eine günstigere Funktionsklasse (p<0,001).

Koronarperfusion

Cardiac Power Output Perfusion der Endorgane

O2 Zufuhr

O2 Bedarf

Erholung das Myokards

Abbildung 2: Die Unterstützung der linken Herzkammer mit der Impella®-Herzpumpe verringert den Sauerstoffbedarf und erhöht die Auswurfleistung des Herzens.

Ein weiteres Kriterium für die Anwendung der Herzpumpe ist das Ziel, bei der PCI eine möglichst vollständige Revaskularisierung zu erreichen. Damit kann die Infarktgröße minimiert und die Lebensqualität der Patienten weiter verbessert werden [6]. Bei einer „Protected PCI“ gibt die Pumpe dem Behandler ausreichend Zeit, um alle Gefäße vollständig zu öffnen und durchgängig zu machen [8].

Welche Patienten profitieren von Impella®?

Die hämodynamische Unterstützung der PCI durch eine Impella®-Pumpe ist insbesondere bei Patienten mit komplexen Koronarerkrankungen, z.B. Mehrgefäßerkrankung, mit schwerer linksventrikulärer Dysfunktion, instabiler Angina pectoris und hohem Risiko für temporäre Ischämien indiziert. Sinnvoll ist der Einsatz von Impella® auch bei Patienten im höheren Lebensalter sowie mit Komorbiditäten wie Diabetes mellitus, Niereninsuffizienz, eingeschränkter Lungenfunktion, Herzinsuffizienz, Übergewicht und Gebrechlichkeit.

Zur Entlastung des linken Ventrikels kann Impella® auch nach einer perkuPerfusion 3/2018

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tanen Koronarintervention (Post-PCI) angewendet werden.

Studien belegen Vorteile durch Impella® 2.5 Wirksamkeit und Sicherheit der Protected PCI mit Impella® 2.5 wurden in verschiedenen Studien mit über 1600 Patienten nachgewiesen. In der pro­ spektiven PROTECT-I-Studie mit 20 Patienten konnte gezeigt werden, dass Impella® leicht handhabbar und sicher ist sowie eine ausgezeichnete hämodynamische Unterstützung ermöglicht [5].

In der PROTECT-II-Studie wurde die linksventrikuläre Unterstützung mit Impella® 2.5 im Vergleich zur intraaortalen Ballonpumpe (IABP) bei Hochrisikopatienten untersucht, die sich einer elektiven, komplexen PCI unterzogen haben. Die kombinierten Endpunkte „Major Adverse Events“ (MAE) und „Major Adverse Cardiovascular and Cerebral Events“ (MACCE) traten im Verlauf von 90 Tagen in der Impella® 2.5-Gruppe im Vergleich zur IABP signifikant seltener auf, die MAE nahmen von 51 auf 40 % (p = 0,023), die MACCE von 31 auf 22 % (p = 0,033) ab, was einer Reduktion der MACCE-

Auch unter Real-WorldBedingungen bewährt Darüber hinaus belegen Daten aus dem U.S.Impella Register (das mittlerweile als globales cVAD-Register weitergeführt wird), dass die Anwendung von Impella® 2.5 im Klinikalltag sicher und machbar ist. Bei 99 % der Patienten war die Revaskularisation erfolgreich mit einer Verbesserung der Auswurffraktion von 31 auf 36 % (p < 0,0001).

Bei 51 % der Patienten verbesserte sich der Status um mehr als eine NYHAKlasse (p < 0,001). Nach 30 Tagen lag die MACE-Rate bei 8 % und die Überlebensrate betrug 96 % [9].

Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Rajani R et al. Br J Cardiol 2011;18:73-76 2 Yan AT et al. Arch Intern Med 2007;167: 1009-1016 3 Waldo SW et al. Circulation 2014;130: 2295-2301 4 Burzotta F et al. Int J Cardiol 2015;201: 684-691 5 Dixon SR et al. JACC Cardiovasc Interv 2009;2:91-96 6 Gershlick AH et al. J Am Coll Cardiol 2015;65:963-972 7 ONeill WW et al. Circulation 2012;126: 1717-1727 8 Kovacic JC et al. J Interv Cardiol 2015; 28:32-40 9 Maini B et al. Catheter Cardiovasc Interv 2012;80:717-725 © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM BLUTHOCHDRUCK

Auf dem ESH-Kongress in Barcelona wurden erstmalig die neuen ESC/ESH Guidelines vorgestellt. Diese werden auf dem ESC-Kongress in München am 25. August 2018 online vollpubliziert. Die neuen Empfehlungen wurden mit Spannung erwartet, zumal immer wieder Diskussionen um die Hypertonie-Zielwerte der amerikanischen Guidelines stattfanden.

Auf einer Pressekonferenz gaben Professor Roland E. Schmieder als Mitglied der Leitlinienkommission sowie Professor Cornel C. Sieber einen aktuellen Einblick in die Neuerungen der ESH/ESC-Leitlinien Hypertonie und deren Praxisrelevanz.

Unveränderte Klassifikation der Hypertonie Die neuen Leitlinien der Europäischen Hypertonie-Gesellschaft (ESH) wurden in Zusammenarbeit mit der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) entwickelt und verfasst. Die Klassifikation der Hypertonie wurde nicht geändert. In Europa gilt weiterhin ein Wert <120/80 mmHg als optimaler Blutdruck, die Hypertonie beginnt ab 140/90 mmHg und wird dann in die Stadien 1–3 differenziert. Auch die Altersgruppe

Neue ESC/ESH-Leitlinien empfehlen von Anfang an den Einsatz von Fixkombinationen Normalwerte für Selbstmessung und ABDM ändern sich nicht. Für die Risikostratifizierung werden weiter die SCORE-Kriterien der ESH/ESC herangezogen, zusätzlich aber auch Endorganschäden wie Linksherzhypertrophie, Nierenschädigung, Retinopathie und vor allem kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Komplikationen.

Neue Zielwerte für behandelte Hypertonie-Patienten Generell sollen wie bisher alle Patienten mit Blutdruckwerten >140/90 mmHg behandelt werden. Neu ist, dass dies jetzt auch für rüstige ältere Patienten bis 80 Jahre gilt. Erstmals wird für ausgewählte Hochrisikopatienten mit hochnormalem Blutdruck (d.h. 130– 139/85–89 mmHg) auch eine medikamentöse Therapie empfohlen, besonders wenn sie bereits eine manifeste

kardiovaskuläre Erkrankung haben (Klasse IIB / Evidenz-A-Empfehlung).

Als Blutdruckziel wird für alle Patienten ein Wert <140/90 mmHg angegeben, was aktuell in den meisten Ländern und auch in Deutschland nur bei ca. 50 % der Patienten erreicht wird.

Wenn die Patienten das tolerieren, soll dann im Verlauf der Behandlung ein Blutdruck <130/80 mmHg angestrebt werden, vor allem immer ein diastolischer Wert <80 mmHg (Tab. 1). Dies erfordert logischerweise engmaschigere Kontrollen und eine intensivierte Behandlung.

Ab wann wie behandeln?

Natürlich sollte immer zuerst eine Lebensstiländerung angestrebt werden, d.h. Kochsalzaufnahme <5 g/Tag, weniger als „14 Drinks“ pro Woche – entsprechend 7 Schoppen Wein oder

Systolische Praxis-Blutdruck-Zielkorridore unter Behandlung (mmHg) Hypertonie

+ Diabetes

18–65 Jahre

Zielwert bis 130 oder niedriger, wenn verträglich Nicht <120

Zielwert bis 130 Zielwert oder niedriger, <140–130, wenn wenn verträglich verträglich Nicht <120

65–79 Jahre

Zielwert Zielwert Zielwert <140–130, wenn <140–130, wenn <140–130, wenn verträglich verträglich verträglich

Zielwert Zielwert <80–70 <140–130, wenn <140–130, wenn verträglich verträglich

≥80 Jahre

Zielwert Zielwert Zielwert <140–130, wenn <140–130, wenn <140–130, wenn verträglich verträglich verträglich

Zielwert Zielwert <80–70 <140–130, wenn <140–130, wenn verträglich verträglich

Diastolische PraxisBlutdruck-Zielkorridore (mmHg)

<80–70

<80–70

<80–70

+ chronische Nieren­ erkrankung

Diastolische PraxisBlutdruckZielkorridore (mmHg)

<80–70

+ KHK

+ Schlag­anfall/ TIA

Zielwert bis 130 oder niedriger, wenn verträglich Nicht <120

Zielwert bis 130 <80–70 oder niedriger, wenn verträglich Nicht <120

<80–70

Tabelle1: Empfohlene Blutdruck-Zielkorridore für behandelte Patienten.

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FORUM BLUTHOCHDRUCK

Abbildung 1: ESC/ESH Guidelines Hypertension, präsentiert auf dem ESH Congress in Barcelona, 10. Juni 2018.

nie kann als die eigentlich echte Neuerung bezeichnet werden!

Leitlinienkonformer Start mit Perindopril/Amlodipin 3,5/2,5 mg bringt Vorteile

Abbildung 2: Ergebnis der nicht interventionellen Studie Viacoram-BPT, in der die Fixkombination aus Perindopril/Amlodipin zur Therapie-Initiierung bei neu diagnostizierten HypertoniePatienten eingesetzt wurde [1–4].

7 Halbe Bier, täglich 30 Minuten Bewegung. Doch oftmals reicht das nicht aus oder wird nicht konsequent eingehalten.

Deswegen wurde erneut die Kombinationsbehandlung aufgewertet und hier in erster Linie die Behandlung mit Fixdosis-Kombinationen als neue Initialtherapie für die Mehrzahl der Patienten Perfusion 3/2018

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empfohlen. Einzige Ausnahme sind sehr alte Hypertoniker und solche mit Stadium-1-Hypertonie ohne sonstige Risikofaktoren. Bestehen soll die Fixdosis-Kombination aus RAS­Blockern und Diuretika oder Kalziumantagonisten (Abb. 1). Dieser Abschied von der lange propagierten initialen Monotherapie oder Stufentherapie der Hyperto-

Dass die Blutdrucksenkung unter der optimal dosierten Firstline-Therapie mit Perindopril/Amlodipin (Viacoram®) unter Praxisbedingungen effizient und bei guter Verträglichkeit gelingt, belegt die prospektive, nicht interventionelle Studie Viacoram-BPT [1]. Darin wurden 1770 ambulante Hypertoniepatienten über 3 Monate mit der fixen Kombination aus 3,5 mg Perindopril und 2,5 mg Amlodipin behandelt. Etwa die Hälfte behielt die Einstiegsdosierung bei. Im Mittel konnte der in der Praxis gemessene Blutdruck von 164/95 auf 134/80 mmHg und damit um 31/15 mmHg gesenkt werden (Abb. 2). Bei 69 % der Patienten war der Blutdruck innerhalb von 3 Monaten unter Kontrolle. Die Effektivität © Verlag PERFUSION GmbH

MITTEILUNGEN

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der Therapie konnte in der ABDM bestätigt werden und war unabhängig vom Alter sowie davon, ob die Patienten vorbehandelt waren oder nicht. Die Therapieadhärenz war hoch, die Verträglichkeit gut.

Dies unterstreicht den Sinn einer frühen, optimal dosierten Kombination aus zwei synergistischen Substanzen.

Ein weiteres Plus der Kombination aus Perindopril und Amlodipin ist die verlässliche Blutdrucksenkung über 24 Stunden.

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Fleig SV, Weger B, Haller H et al. Effectiveness of a fixed-dose, single-pill combination of perindopril and amlodipine in patients with hypertension: a non-interventional Study. Adv Ther 2018;35:353366 2 Laurent S, Parati G, Chazova I et al. Randomized evaluation of a novel, fixed-dose combination of perindopril 3.5 mg/amlodipine 2.5 mg as a first-step treatment in hypertension. J Hypertens 2015;33:653662 3 Lees KR, Reid JL, Scott MG et al. Captopril versus perindopril: a double blind study in essential hypertension. J Hum Hypertens 1989;3:17-22 4 Yoshinaga K, Saruta T, Abe K et al. Clinical evaluation of monotherapy with perindopril, an ACE inhibitor, in the treatment of essential hypertension: double-blind parallel comparison with enalapril. J Clin Ther Med 1997;13:4259-4297 Quelle: Pressegespräch „Neue ESC/ESHLeitlinie: Sprint zu neuen Zielwerten?“, 15.06.2018, Frankfurt. Veranstalter: Servier Deutschland GmbH Perfusion 3/2018

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Hochdruckmedikamente nicht für Potenz­ störungen verantwortlich Viele Patienten machen die Hochdruckmedikamente für ihre nachlassende Erektionsfähigkeit verantwortlich. Tatsächlich gab es in der Vergangenheit Berichte, nach denen einige Wirkstoffe die Potenz vermindern. „Im Verdacht standen vor allem Betablocker und Diuretika, aber auch für Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer und AT1-Blocker gab es Hinweise“, berichtet DHL®-Vorstandsvorsitzender Professor Bernhard Krämer von der Universitätsmedizin Mannheim. Auch die DHL hatte auf ihren Internetseiten auf die Problematik hingewiesen.

Inzwischen gibt es jedoch neue Erkenntnisse, die ein erfreulicheres Bild zeichnen. „Wir sind heute zuversichtlich, dass zumindest die Mehrzahl der Hochdruckmedikamente die männliche Potenz nicht gefährden“, so Professor Krämer. Zu der gleichen Einschätzung gelangt eine aktuelle Analyse der HOPE-3-Studie. Die Studie hatte die Wirksamkeit von 2 Blutdruckmedikamenten (dem AT1-Blocker Candesartan und dem Diuretikum Hydrochlorothiazid) und einem Cholesterinsenker (Rosuvastatin) bei mehr als 12.000 Menschen untersucht. Diese hatten neben einem erhöhten Blutdruck noch weitere Risikofaktoren für Herz-KreislaufErkrankungen. Das konnten neben einem erhöhten Cholesterin ein gestörter Blutzuckerstoffwechsel, Übergewicht und/oder Rauchen sein. „Die Studie spiegelt gut wieder, was Ärzte alltäglich in der Praxis sehen“, sagt Professor Krämer, „Bei den meisten der Patienten ist nicht nur der Blutdruck zu hoch, sondern auch Blutfette, Blutzucker und Körpergewicht.“ Eine weitere Komponente dieses metabolischen Syndroms kann bei Männern eine erektile Dysfunktion sein.

Ergebnisse der HOPE-3-Studie 2153 männliche Teilnehmer der HOPE-3-Studie, die zu Beginn der Studie

durchschnittlich 61,5 Jahre alt waren und von denen 58 % eine erektile Dysfunktion aufwiesen, wurden einbezogen. Die Analyse untersuchte, wie sich die Medikamente auf die Potenz auswirken.

Weder unter der Behandlung mit den Hochdruckmedikamenten noch mit dem Cholesterinsenker kam es häufiger zum Auftreten einer neuen erektilen Dysfunktion als in den Vergleichsgruppen, in denen die Patienten nur Placebos erhalten hatten. „Aufgrund der Größe der Studie und der Behandlungsdauer von 5,6 Jahren, bestätigen die Ergebnisse unsere Erfahrung, dass eine Blutdrucksenkung durch Hochdruckmedikamente im Allgemeinen keine Potenzstörungen auslöst“, sagt Professor Trenkwalder, Stellvertretender DHL®Vorstandsvorsitzender. Dies trifft insbesondere für die hier untersuchte Kombination AT1-Blocker/Thiaziddiuretikum zu, aber aufgrund früherer Untersuchungen wohl auch für ACEHemmer, andere AT1-Blocker und Kalziumantagonisten. Ohne negative Effekte scheinen auch selektive Betablocker und der gefäßerweiternde Betablocker Nebivolol zu sein.

Allerdings haben die Medikamente das Neuauftreten einer erektilen Dysfunktion auch nicht verhindert. „Wir hatten natürlich gehofft, dass eine Normalisierung von Blutdruck und Cholesterin die Patienten genauso vor einer erektilen Dysfunktion bewahrt, wie sie vor Herzinfarkt und Schlaganfall schützt“, erklärt der Experte vom Klinikum Starnberg. Dies bedeutet jedoch nicht, dass den Patienten mit erektiler Dysfunktion nicht geholfen werden könnte. Viele Patienten erreichten mit Sildenafil (bekanntestes Präparat Viagra®) und anderen Medikamenten ein befriedigendes Sexualleben.

DHL Quelle: Joseph P et al. Long-term effects of statins, blood pressure-lowering, and both on erectile function in persons at intermediate risk for cardiovascular disease: a substudy of the Heart Outcomes Prevention Evaluation-3 (HOPE-3) randomized controlled trial. Can J Cardiol 2018;34:38-44 © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM ANTITHROMBOTICUM

Apixaban jetzt auch für NVHFPatienten mit früher Kardioversion zugelassen

Die Europäische Kommission hat für Apixaban (Eliquis®) eine Zulassungserweiterung erteilt: Der orale,

reversible, hochselektive, direkte Faktor-Xa-Inhibitor ist nun auch zur

Behandlung von Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (NVHF) einsetzbar, die sich einer Kardioversion unterziehen müssen und die bislang keine Antikoagulation erhalten haben [1].

EMANATE-Studie: Apixaban versus Heparin/VKA …

Grundlage für die Zulassungserweiterung waren die Daten der klinischen Phase-IV-Studie EMANATE zur deskriptiven Untersuchung der Ereignisraten von Schlaganfall, systemischer Embolie und Gesamtmortalität (Wirksamkeitsendpunkte) sowie schweren Blutungen und klinisch relevanten, nicht schweren (CRNM) Blutungen* (Sicherheitsendpunkte) unter Apixaban im Vergleich zu Heparin/VKA [2].

Die offene, multizentrische, randomisierte und kontrollierte Studie schloss 1.500 Patienten ein, die entweder nicht oder weniger als 48 Stunden mit oralen Antikoagulanzien vorbehandelt waren und für die eine Kardioversion für NVHF geplant war. Die Patienten wurden 1 : 1 auf die Behandlung mit Apixaban (n = 753) oder Heparin/ VKA (n = 747) zur Prophylaxe von kardiovaskulären Ereignissen randomisiert. * D efiniert gemäß den Kriterien der „International Society on Thrombosis and Haemostasis“ (ISTH).

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Die elektrische und/oder medikamentöse Kardioversion erfolgte zwischen 2 Stunden und 90 Tagen ab Randomisierung und nach mindestens 5 Dosen von 5 mg zweimal täglich Apixaban.

Wenn eine Kardioversion erforderlich war, bevor 5 Dosen Apixaban verabreicht werden konnten, wurde eine Aufsättigungsdosis von 10 mg verabreicht, gefolgt von 5 mg zweimal täglich. Patienten, die die Kriterien für eine Dosisreduktion** erfüllten, nahmen jeweils die Hälfte der Dosis ein. Die Gabe der Aufsättigungsdosis erfolgte mindestens 2 Stunden vor der Kardioversion.

In der Apixaban-Gruppe erhielten 342 Patienten eine Aufsättigungsdosis (331 Patienten erhielten die 10-mg-Dosis und 11 Patienten erhielten die 5-mgDosis) [2].

0,00–0,64; p = 0,015). Tod jeglicher Ursache trat bei 2 Patienten (0,27 %) in der Apixaban-Gruppe und bei 1 Patient (0,13 %) in der Heparin/VKAGruppe auf. Es wurden keine systemischen Embolieereignisse berichtet.

Zu schweren Blutungen und CRNMBlutungsereignissen kam es bei 3 (0,41 %) bzw. 11 (1,50 %) Patienten in der Apixaban-Gruppe, verglichen mit 6 (0,83 %) bzw. 13 (1,80 %) Patienten in der Heparin/VKA-Gruppe.

Fabian Sandner, Nürnberg

… vergleichbar wirksam und verträglich Die Studienergebnisse zeigten niedrige Raten für Schlaganfälle, systemische Embolien, Todesfälle und Blutungen bei Patienten, die sich einer Kardioversion unterzogen, sowohl unter Behandlung mit Apixaban als auch unter Heparin/VKA: In der Apixaban-Gruppe traten keine Schlaganfälle (0 %) auf, in der Heparin/VKA-Gruppe wurden 6 (0,80 %) Schlaganfälle verzeichnet (relatives Risiko: 0,00; 95%-KI: ** D osisreduktion, wenn mindestens 2 der folgenden Bedingungen erfüllt waren: Alter ≥80 Jahre, Körpergewicht ≤60 kg, Serumkreatinin ≥1,5 mg/dl; in EU-Ländern auch bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15– 29 ml/min).

Literatur 1 European Medicines Agency; Eliquis Product information, 31.05.2018: http://www. ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/ medicines/human/medicines/002148/human_med_001449.jsp&mid=WC0b01ac0 58001d124#product-info; zuletzt aufgerufen: 8. Juni 2018 2 Ezekowitz MD et al. Eur Heart J 2018; doi: 10.1093/eurheartj/ehy148 © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM DIGITAL HEALTH

Die Digitalisierung bewegt, treibt voran und hält Einzug in das Gesundheitswesen. Sie bietet Chancen und Risiken für Ärzte, Patienten, Fachgesellschaften und Krankenkassen und ermöglicht neue Therapiekonzepte. Eines dieser Konzepte ist das größte deutschsprachige Therapiebegleitprogramm TheraKey®. Das innovative Portal nutzt die Chancen der digitalen Transformation, um den Arzt bestmöglich in seinem Alltag bei der Patientenführung und Kommunikation zu unterstützen.

Von den Vorteilen der Digitalisierung profitieren Rund 60 Millionen Menschen in Deutschland informieren sich online zu Gesundheitsthemen [1]. Das zeigt, dass ein neuer Mitspieler das Feld des Gesundheitsmarktes betreten hat – die digitale Transformation. Das System zwischen Ärzten, Patienten, Krankenkassen und der Pharmaindustrie ist in Bewegung. Trends, Innovationen und die Rollen der Akteure entwickeln sich stetig. Der Stellenwert nutzerzentrierter Angebote rückt weiter in den Mittelpunkt. Digitalisierung bedeutet neues Denken und bietet allen Beteiligten mehr Möglichkeiten. Ein Patient, der informiert ist, versteht seine Erkrankung besser. Lebensstilanpassungen und Adhärenz werden gefördert. Der Arzt wird immer mehr zum Wegweiser, der seinen Patienten die richtigen Informationen an die Hand gibt.

Aus Sicht der Fachgesellschaften ist der Informationsaustausch zwischen Arzt und Patient eine der Hauptaufgaben innovativer IT-Lösungen. Um von den Vorteilen der Digitalisierung zu profitieren, ist es essenziell, dass sich Ärzte mit der Digitalisierung proaktiv auseinandersetzen.

Unterstützung im Praxisalltag durch digitale Therapiebegleitung Online-Coachings zur Verbesserung der Therapietreue werden von 80 % der Perfusion 3/2018

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Digitale Transformation: Mehrwert für Ärzte, Patienten, Fachgesellschaften und Krankenkassen?

Ärzte als nützliche Therapiebegleitung einstuft und 70 % würden sie im Pra­xisalltag anwenden [1]. Das digitale Therapiebegleitprogramm TheraKey® ist einzigartig auf dem deutschen Markt und grenzt sich in seiner Dimension von anderen Gesundheitsangeboten ab: Die Inhalte sind qualitativ und didaktisch hochwertig, produktneutral und patientengerecht aufbereitet. TheraKey® umfasst derzeit acht der häufigsten chronischen Erkrankungen (Abb. 1). Jedes Portal ist gleich aufgebaut und nutzerorientiert. Der jeweilige Zugang wird dem Patienten exklusiv vom Arzt übergeben, sodass er die Informationshoheit behält.

Auf Basis des aktuellen Gesundheitsstandes vereinbaren Arzt und Patient gemeinsam, welches Kapitel im

TheraKey®-Onlineportal bis zur nächsten Konsultation angesehen werden sollte. Das Thema ist somit genau auf die persönliche Problemstellung des chronisch kranken Patienten abgestimmt. Dabei kann es sich um Bewegung, Ernährung, Rauchentwöhnung oder bei einem Diabetiker um die Blutzuckermessung handeln. Um zusätzlich die Verbindlichkeit zu erhöhen, überreicht der Arzt dem Patienten ein TheraKey®-Rezept.

Ziel von TheraKey® ist es, Ärzten eine konkrete Erleichterung im Alltag zu bieten und sie bei der effizienten, zielführenden und ökonomischen Patientenführung zu unterstützen. Patienten haben die Möglichkeit, sich in den Portalen kompakt oder intensiv über ihre Erkrankung und Therapie zu informie-

Abbildung 1: Das modular aufgebaute Konzept von TheraKey® steht derzeit für 8 Indikationen zur Verfügung: Hypertonie, COPD, Angina pectoris, Diabetes Typ 1 und Typ 2, Fettstoffwechselstörung, Gicht und Ejaculatio praecox. Die Onlineportale werden ergänzt durch Schaukarten, Praxisposter und Broschüren. Alle Module kann der Arzt im Gespräch nutzen, um seinen Patienten die komplexen medizinischen Inhalte leicht verständlich nahe zu bringen. © Verlag PERFUSION GmbH

FORUM ADIPOSITAS

ren. Die leicht verständlichen Inhalte sind individuell auf die Bedürfnisse der Patienten ausgerichtet und tragen dazu bei, die Motivation, Adhärenz und eine Kommunikation auf Augenhöhe mit dem Arzt zu fördern.

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Klinisch bedeutsamer Gewichtsverlust unter Therapie mit Liraglutid 3 mg

Stellenwert zertifizierter Gesundheitsinformationen im Netz Aus Sicht der Krankenkassen nimmt die Digitalisierung einen hohen Stellenwert für Versicherte ein. Die Erwartungen der Patienten haben sich im digitalen Wandel verändert. Patienten suchen nach Gesundheitsinformationen, die im Internet zu jeder Zeit verfügbar sind. Allerdings fällt es 65 % schwer zu erkennen, welche Informationen vertrauenswürdig sind [2].

Daher muss den Patienten der Zugang zu medizinisch gesicherten und zertifizierten Inhalten zur Verfügung gestellt werden.

Insbesondere durch die Qualität und Validität der Inhalte grenzt sich TheraKey® von anderen Angeboten ab. Bei der Entwicklung wurde mit Partnern zusammengearbeitet, die das Expertenwissen und die Seriosität gewährleisten. Das Online-Projekt wurde unter anderem vom Fraunhofer Institut für digitale Medientechnologie wissenschaftlich begleitet. Die DiabetesInhalte sind vom Forschungsinstitut Diabetes (FIDAM) geprüft und offiziell mit dem Qualitätssiegel des FIDAM ausgezeichnet.

Weitere Informationen sind verfügbar unter www.therakey.info.

Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 DAK-Digitalisierungsreport: So denken Ärzte über E-Health-Lösungen. Studie im Auftrag der DAK-Gesundheit, 2018 2 Spotlight Gesundheit: Gesundheitsinfos.

Wer suchet, der findet – Patienten mit Dr. Google zufrieden. Bertelsmann Stiftung, 2018 Perfusion 3/2018

31. Jahrgang

Patienten, die mit Liraglutid 3 mg (Saxenda®) ergänzend zu kalorienreduzierter Ernährung und verstärkter körperlicher Aktivität behandelt wurden, verloren unter realen klinischen Alltagsbedingungen nach 6 Monaten im Schnitt 8,1 kg. Das sind die aktuellen Ergebnisse einer retrospektiven Datenbank-Studie zur Real-World-Evidence, die im Rahmen des 25. European Congress on Obesity (ECO) in Wien und dem 23. Annual International Meeting of the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR) in Baltimore vor­ gestellt wurden.

Real-World-Evidence-Studie Die retrospektive Studie untersuchte unter realen Alltagsbedingungen, wie effektiv eine Therapie mit Lirgalutid 3 mg bei Patienten ist, denen Liraglutid 3 mg zur Gewichtskontrolle von

ihrem Arzt verschrieben wurde. Dabei handelte es sich um Patienten mit Adipositas bzw. Übergewicht mit einem BMI ≥27 kg/m² und mindestens einer Komorbidität. Ausgewertet wurden anonymisierte Daten von 311 Patienten aus 6 kanadischen Adipositaskliniken.

Die in die Studie aufgenommen Personen hatten einen durchschnittlichen BMI von 40,7 kg/m2 und ein Anfangsgewicht von 114,8 kg. Als primärer Endpunkt der Studie war das Gewicht 6 Monate nach Beginn der Behandlung mit Liraglutid 3 mg definiert. Nach sechsmonatiger Behandlung hatten die Patienten 7,1 % ihres Gewichts verloren, wovon bei 63,4 % bzw. 35,2 % der Patienten der Gewichtsverlust ≥5 % bzw. >10 % betrug. Diese Ergebnisse stimmen mit den Beobachtungen überein, die im Rahmen der Zulassungsstudie SCALETM Obesity and Pre-Diabetes gemacht wurden. „Adipositas ist eine chronische und multifaktorielle Erkrankung. Sie er-

Liraglutid 3 mg Liraglutid 3 mg (Saxenda®) ist ein einmal täglich zu verabreichendes Analogon zum natürlich vorkommenden menschlichen Darmhormon GLP-1 (Glucagon-like Peptide 1). GLP-1 ist an der Regulierung des Appetits beteiligt. Liraglutid ist zu 97 % homolog zur Aminosäuresequenz von humanem GLP-1. Wie das menschliche GLP-1 reguliert Saxenda® den Appetit und verringert die Nahrungsaufnahme. Das Hungergefühl wird reduziert und das Völle- und Sättigungsgefühl gesteigert.

In der EU wird Saxenda® als Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Ernährung und verstärkter körperlicher Aktivität zur Gewichtsregulierung bei erwachsenen Patienten mit einem Ausgangs-BMI von ≥30 kg/m² (Adipositas) oder mit einem BMI ≥27 kg/ m² bis <30 kg/m² (Übergewicht) angewendet, bei denen mindestens eine gewichtsbedingte Begleiterkrankung wie z.B. Fehlregulation der glykämischen Kontrolle (Prädiabetes oder Typ-2-Diabetes), Hypertonie, Dyslipidämie oder ein obstruktives Schlaf-Apnoe-Syndrom vorliegt.

© Verlag PERFUSION GmbH

KONGRESSE

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fordert ein Spektrum an Behandlungsmöglichkeiten, um Menschen dabei zu helfen abzunehmen und das reduzierte Gewicht zu halten“, erläuterte Studienleiter Dr. Sean Wharton von der Wharton Medical Clinic, Toronto, Canada. „Ein Gewichtsverlust von 5–10 % kann signifikante gesundheitliche Vorteile bedeuten. Dazu zählt auch die Risikoreduktion für kardiovaskuläre Erkrankungen oder Typ-2-Diabetes. Die Studie belegt einen klinisch bedeutsamen Gewichtsverlust unter realen Alltagsbedingungen.“ Personen, die zusätzlich zu Diät und Bewegung über mindestens 6 Monate hinweg mit Liraglutid 3 mg behandelt wurden, profitierten zudem von einer Verbesserung kardiometabolischer Risikofaktoren, wie des Blutzuckerspiegels und des systolischen Blutdrucks Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur 1 Wharton S, Liu A, Pakseresht A et al. Real world clinical effectiveness of liraglutide 3.0 mg for weight management in Canada.

Abstract presented at the 25th European Congress on Obesity (ECO 2018), Vienna, Austria. 23–26 May 2018 2 Wharton S, Liu A, Pakseresht A et al. Real world clinical effectiveness of liraglutide 3.0 mg for weight management in Canada.

Abstract presented at the 23rd Annual International Meeting of the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR 2018). Baltimore, USA. 19–23 May 2018 Perfusion 3/2018

31. Jahrgang

Diabetische Neuropathie: Früher erkennen – besser behandeln Neuropathien treten bei Patienten mit Diabetes mellitus deutlich früher auf als bisher angenommen. Oftmals liegen sie bereits beim Prädiabetes vor, wie Experten bei einem NeuropathieSymposium anlässlich des DiabetesKongresses 2018 in Berlin berichteten.

Je eher die Nervenschädigung behandelt wird, umso besser lässt sich ihre Progression aufhalten. Doch die häufige und folgenschwere Erkrankung bleibt oftmals lange unerkannt.

Das zeigen die aktuell publizierten Daten der PROTECT-Studie, die der Studienleiter Professor Dan Ziegler, Düsseldorf, vorstellte. An der Studie nahmen 1.850 Menschen mit und ohne bekannten Diabetes teil, die im Rahmen der Nationalen Aufklärungsinitiative zur diabetischen Neuropathie ihre Nervenfunktion in den Füßen untersuchen ließen. Das alarmierende Ergebnis: Fast 70 % der Patienten, bei denen eine Neuropathie nachgewiesen wurde, wussten zuvor nicht, dass sie unter dieser Nervenerkrankung leiden. Selbst bei schmerzhaftem Verlauf, der durch Schmerzen oder Brennen in beiden Füßen gekennzeichnet ist, war 2 Dritteln der Betroffenen nicht bewusst, dass eine Neuropathie hinter den Beschwerden steckt. Noch größer war die Dunkelziffer bei schmerzloser Neuropathie, die symptomlos verläuft oder sich durch Taubheitsgefühl oder Parästhesien wie Kribbeln in den Füßen äußert: Sie war in 81 % der Fälle anamnestisch nicht diagnostiziert.

Ziegler hält es daher für notwendig, sich beim Thema Fußgesundheit nicht auf die – oft zu optimistische – Selbsteinschätzung der Patienten zu verlassen, sondern diese zu überprüfen.

Bei Risikopatienten sollten regelmäßige Fußuntersuchungen und intensive Schulungen durchgeführt werden.

Denn eine unerkannte oder unterschätzte Neuropathie könne einen negativen Einfluss auf die Entwicklung von diabetischen Fußulzera und auch

von Amputationen haben, warnte Ziegler. Zudem schränken Schmerzen und Missempfindungen in den Füßen die Lebensqualität der Patienten erheblich ein. Wie Ziegler nachwies, liegt bei der schmerzhaften Form ein schlimmerer Schweregrad der Erkrankung vor.

Hyperglykämie und Vitamin-B1-Mangel behandeln Therapeutisch gilt es, möglichst frühzeitig alle nervenschädigenden Faktoren auszuschalten, wie PD Dr. med.

Ovidiu Alin Stirban, Nürnberg, ausführte. Dazu zählt neben der Hyperglykämie u.a. auch ein Mangel an Vitamin B1: Patienten mit Diabetes haben aufgrund einer verstärkten renalen Vitamin-B1-Ausscheidung oftmals ein Thiamin-Defizit, das Neuropathien verursachen oder verstärken kann.

Angesichts der komplexen Pathogenese der Nervenschädigung ist laut Stirban eine multifaktorielle Intervention notwendig. Dazu eignet sich eine Behandlung nach dem 3-Säulen-Schema: Die erste Säule bildet die Optimierung der Diabeteseinstellung, die die bedeutendste Maßnahme darstellt.

Die zweite Säule hat zum Ziel, in die Pathogenese der Neuropathie einzugreifen, Nervenschäden aufzuhalten und Symptome zu lindern. Dazu stehen gut verträgliche Substanzen zur Verfügung wie Benfotiamin und AlphaLiponsäure. Benfotiamin (milgamma® protekt) ist eine Vitamin-B1-Vorstufe, die eine ca. 5-fach höhere Bioverfügbarkeit aufweist als herkömmliches Thiamin. Sie kann einen nervenschädigenden Vitamin B1-Mangel ausgleichen und so bei längerfristiger Einnahme Symptome der diabetischen Neuropathie wie Kribbeln, Brennen und Taubheit in den Füßen lindern.

Die dritte Säule bildet die symptomatische Therapie neuropathischer Schmerzen. Stirban gab hier aber zu bedenken, dass diese Behandlung die nebenwirkungsreichste Säule der Therapie ist, die nicht die Grunderkrankung beeinflusst.

Fabian Sandner, Nürnberg © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

Cangrelor bei PCI: Ein schnell wirksamer, effektiver intravenöser P2Y12-Inhibitor Experten sehen klare Grenzen der Therapie mit oralen Plättchenhemmern und fordern intra- und postinterventionell eine effektivere Thrombozytenaggregationshemmung. Cangrelor (Kengrexal®), der einzige intravenös applizierbare P2Y12-Antagonist, hat sich durch seine schnelle Wirkung und kurze Halbwertszeit im klinischen Alltag bewährt. Das Ferrer-Symposium anlässlich der 84. DGK-Jahrestagung bot den Rahmen für einen Erfahrungsaustausch über die Optimierung der PCI mit einem gut steuerbaren P2Y12Inhibitor.

Raschere Plättchenhemmung bei akuten Interventionen erforderlich Patienten, die sich einer PCI unterziehen, benötigen eine effektive Antiplättchentherapie mit P2Y12-Hemmern: „Während der PCI besteht ein hohes

Risiko für thrombotische Ereignisse.

Deshalb benötigen wir periinterventionell eine gute Plättchenhemmung“, betonte Professor Franz-Josef Neumann, Bad Krozingen. Studien belegen, dass das Outcome der Patienten maßgeblich von einer schnellen und effektiven antithrombozytären Therapie während der PCI abhängig ist. Allerdings kann diese, insbesondere bei akuten Interventionen mit oralen P2Y12-Inhibitoren, teilweise nicht gewährleistet werden.

Selbst mit neueren Wirkstoffen wie Prasugrel kann erst 60 Minuten nach der Verabreichung ein Plateau in der Plättcheninhibition erreicht werden. „Auch das Konzept des Pre-Loading hat einen geringen klinischen Nutzen und ist ohnehin für die Ad-Hoc-PCI nicht geeignet“, sagte Neumann. „Periprozedurale Ischämien werden durch die Vortherapie nicht vermindert, sodass sich das Blutungsrisiko erhöht.“ Gute Steuerbarkeit vermindert Komplikationen Mit Cangrelor, einem intravenösen, gut steuerbaren P2Y12-Antagonisten, er-

Infusionsrate

normale Plättchenfunktion nach 60 min

4 µg/kg/min über 2 -4 h

Bolus

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Thrombozytenaggregation (%)

Plasmakonzentration Cangrelor (ng/ml)

30 μg/kg

folgt eine reversible Hemmung bereits 2 Minuten nach Bolusgabe, gefolgt von einer Infusion. Der Wirkstoff zeichnet sich durch eine nahezu vollständige Thrombozytenaggregationshemmung und eine kurze Halbwertszeit aus. Bereits 60 Minuten nach Infusionsende ist die normale Plättchenfunktion wieder hergestellt (Abb. 1). Dies ermöglicht schneller einen eventuell notwendigen Eingriff wie eine Bypass-Operation. „Ein weiterer Vorteil ist ein geringeres Risiko für schwere koronare Komplikationen: Cangrelor vermindert in den ersten 48 Stunden signifikant häufiger Myokardinfarkt und Stentthrombosen als Clopidogrel“, erläuterte Professor Uwe Zeymer, Ludwigshafen.

Er stützt diese Aussage auf die Daten der CHAMPION-PHOENIX-Studie mit ca. 11.000 Patienten: Die Inzidenz des kombinierten primären Endpunkts (Tod, Infarkt, Stentthrombose) war unter Cangrelor signifikant niedriger als unter Clopidogrel (4,7 % vs. 5,9 %).

Auch Ticagrelor und Prasugrel sind laut Studiendaten Cangrelor bezüglich der Plättchenhemmung unterlegen. Wie Zeymer ausführte, konnte in einer Analyse gepoolter Daten aus

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Zeit (min)

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Abbildung 1: Gut kontrollierbare Plättchenhemmung: 2 Minuten nach Bolusgabe, gefolgt von einer Infusion, erreicht Cangrelor (Kengrexal®) Abb. 1 Gut kontrollierbare Plättchenhemmung: min nach Bolus, gefolgt von einer Infusion, erreicht Cangrelor eine(2–4 vollständige eine vollständige Thrombozytenaggregationshemmung, die2über den Zeitraum der gesamten PCI aufrechterhalten werden kann Stunden). 60 Minuten nach Infusionsende ist die normaledie Plättchenfunktion wieder hergestellt PCI (© Ferrer).

Thrombozytenaggregationshemmung, über den Zeitraum der gesamten aufrechterhalten werden kann (2 - 4 h). 60 min nach

Infusionsende ist die normale Plättchenfunktion wiederhergestellt (adaptiert nach 8).

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Kongresse

3 Studien (CHAMPION-PHOENIX, CHAMPION-PCI und CHAMPIONPLATFORM) gezeigt werden, dass alle getesteten Subgruppen von einer Therapie mit Cangrelor profitierten.

Cangrelor ist in vielen Fällen die beste Option Im klinischen Alltag stoßen orale P2Y12-Inhibitoren an ihre Grenzen.

Denn Morphin, das häufig zur Behandlung von Brustschmerzen, Kurzatmigkeit und Angst eingesetzt wird, führt zu einer verminderten Wirksamkeit der oralen Plättchenhemmer. Auch Patienten mit Schluckbeschwerden, mechanischer Beatmung, aktivem Erbrechen oder starker Sedierung können keine oralen Medikamente einnehmen. Insbesondere in Akutsituationen muss der interventionelle Kardiologe die Medikation zur Verminderung des Risikos für atherothrombotische Ereignisse mit Bedacht auswählen: „Wir müssen das Blutungsrisiko insbesondere bei Schockpatienten einschätzen können, bevor wir mit irreversiblen oralen P2Y12-Antagonisten behandeln“, erklärte Professor Tobias Geisler, Tübingen, und ergänzte: „Dies kann nur mit einem gut steuerbaren, intravenösen Thrombozytenaggregationshemmer er­reicht werden.“ Elisabeth Wilhelmi, München

European Stroke Organisation Conference: Neue Strategien bei Schlaganfall Die größte internationale Fachtagung zum Thema Schlaganfall ist die jährliche Konferenz der European Stroke Organisation (ESO). Sie fand im Mai 2018 in Göteborg statt. Dieses Jahr wurden unter wesentlicher deutscher Beteiligung wichtige Studien präsentiert, die Eingang in die klinische Praxis finden werden: Die WAKE-UPStudie eröffnet neue Behandlungsmöglichkeiten für Patienten, die im Schlaf Perfusion 3/2018

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einen Schlaganfall erleiden. „Sie belegt erstmals, dass Patienten auch bei unklarem Zeitpunkt des Schlaganfalls – immerhin ca. 15 % aller Schlaganfallpatienten – von einer Thrombolyse profitieren können“, erklärt Professor Armin Grau, 1. Vorsitzender der DSG. Die POINT-Studie liefert wichtige Daten, welche Medikamente einen erneuten Schlaganfall nach einem leichten Schlaganfall oder einer kurzen Durchblutungsstörung des Gehirns (TIA) am sichersten verhindern. Und die MEGASTROKE-Studie brachte bisher unbekannte genetische Risikofaktoren des Schlaganfalls ans Licht.

enten in der Placebogruppe der Fall war. Patienten mit Verschlüssen großer Gefäße wurden nicht in die Untersuchung einbezogen, da sie mittels mechanischer Thrombektomie behandelt wurden, bei der das Blutgerinnsel, welches das Blutgefäß verschließt, mithilfe eines Katheters geborgen und abgesaugt wird. Die Erkenntnisse der WAKE-Up-Studie in den praktischen Alltag zu übersetzen, wird einige Anstrengung erfordern“, kommentierte der DSG-Vorsitzende Grau, „da MRTUntersuchungen deutschlandweit nicht die primäre Bildgebungsmodalität bei akutem Schlaganfall sind.“

Schlaganfall mit unbekanntem Zeitpunkt: MRT identifiziert Patienten für die Thrombolyse

Kombinationstherapie als Prophylaxe nach einem leichten Schlaganfall

In der WAKE-UP-Studie [1] gelang es erstmals, mittels Magnetresonanztomographie (MRT) geeignete Patienten für die Thrombolyse auszuwählen, ohne den Zeitpunkt des Schlaganfalls zu kennen, zum Beispiel wenn der Schlaganfall im Schlaf auftritt. „Bislang können nur Patienten mit einer Thrombolyse behandelt werden, wenn die Schlaganfallsymptome innerhalb des Zeitfensters von 4,5 Stunden aufgetreten sind“, sagte Professor WolfRüdiger Schäbitz, Pressesprecher der DSG. In die multizentrische europäische Studie unter der Leitung von Wissenschaftlern des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf (Prof.

Dr. Thomalla und Prof. Dr. Gerloff) waren Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall und unbekanntem Zeitpunkt des Symptombeginns eingeschlossen, darunter überwiegend Patienten, die den Schlaganfall im Schlaf erlitten und erst nach dem Aufwachen bemerkt hatten. Mittels spezieller MRT-Untersuchungen erfolgte die Auswahl der Patienten. Insgesamt wurden in der Studie 503 Patienten mittels MRT ausgewählt und entweder mit Thrombolyse oder einem Scheinmedikament (Placebo) behandelt.

Nach 90 Tagen erreichten 53,3 % der mit Thrombolyse behandelten Patienten ein sehr gutes klinisches Ergebnis, während dies nur bei 41,8 % der Pati-

Amerikanische Wissenschaftler um Professor Clay Johnston von der Universität Texas stellten in Göteborg die Ergebnisse der internationalen POINTStudie [2] vor. An dieser Studie nahmen auch Schlaganfall-Zentren in Deutschland teil. 4881 Patienten mit einem leichten Schlaganfall oder einer kurzen Durchblutungsstörung des Gehirns (TIA) mit rasch zurückgebildeten, aber schwerwiegenden Symptomen wurden für 90 Tage entweder mit einer Kombinationstherapie bestehend aus 2 Thrombozytenfunktionshemmern (ASS + Clopidogrel) oder mit einer Einfachtherapie (ASS) behandelt.

Letztere stellt aktuell den Therapiestandard dar, mit dem alle Patienten nach einem Schlaganfall behandelt werden, insofern sie keine orale Antikoagulation benötigen. Die POINT-Studie zeigte, dass die Kombinationstherapie signifikant weniger Schlaganfälle, Herzinfarkte oder vaskuläre Todesfälle nach 90 Tagen (121 von 2432 Patienten, 5 %) zur Folge hatte, verglichen mit der Einfachtherapie (160 von 2449 Patienten, 6,5 %). Interessanterweise traten die meisten Ereignisse innerhalb der ersten Woche nach dem initialen Schlaganfall/TIA auf. Nicht unerwartet führte die Kombinationstherapie zu mehr als doppelt so vielen schweren Blutungen (23, 0,9 %), verglichen mit der Einfachtherapie (10, 0,4 %). © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse/Mitteilungen

Rechnerisch bedeutet dies, bei 1000 Schlaganfall-Patienten könnten 15 erneute Schlaganfälle mit der Kombinationstherapie verhindert werden, allerdings würden 5 schwere Blutungen neu auftreten. „Die Ergebnisse von POINT kommen nicht unerwartet, bestätigen sie doch eine frühere asiatische Studie, die ganz ähnliche Ergebnisse gezeigt hatte“, erläuterte Schäbitz. „Ob die Ergebnisse eins zu eins in den klinischen Alltag übersetzt werden, kann noch nicht beantwortet werden“, kommentierte Professor Hans-Christoph Diener, Pressesprecher der DGN und der Leiter der POINT-Studie in Deutschland. „Wahrscheinlich kann auch eine kürzere Dauer der Kombinationstherapie (für ca. 30 Tage), mit sukzessive weniger Blutungskomplikationen, wirksam sein“, so Diener.

Unbekannte Risikofaktoren für Schlaganfall im Erbgut gefunden Deutsche Experten präsentierten auf der Konferenz eine weitere interessante Studie: MEGASTROKE [3] ist die

MITTEILUNGEN BRIGHT-Studie: Erster Head-to-HeadVergleich von Insulin glargin 300 E/ml und Insulin degludec Auf der 78. Wissenschaftlichen Jahrestagung der American Diabetes Association (ADA) in Orlando, Florida, präsentierte Sanofi positive Nicht-Unterlegenheits-Ergebnisse der randomisierten kontrollierten BRIGHT-Studie, die das langwirksame Insulin glargin 300 E/ml (Toujeo®) mit Insulin degludec verglich [1]. In der Studie wurden 929 Erwachsene mit Typ-2-Diabetes entweder einmal täglich mit Insulin glargin 300 E/ml oder Insulin degludec 100 E/ml behandelt. Die insulinnaiven Patienten hatten vor der Randomisierung mit oralen Antidiabetika mit oder Perfusion 3/2018

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bislang größte Untersuchung ihrer Art zur genetischen Prädisposition für einen Schlaganfall. Ein internationales Forschungskonsortium um Professor Martin Dichgans, 2. Vorsitzender der DSG, hat nun in einer genomweiten Assoziationsstudie das Erbgut von mehr als 520.000 Individuen auf mögliche genetische Risikofaktoren untersucht.

Die Analyse ergab insgesamt 32 Genorte, die mit einem Schlaganfall in Verbindung stehen – rund dreimal so viele wie bisher bekannt. Die Studie zeigte, dass viele der 32 Genorte in Teilen mit Erbgutabschnitten übereinstimmen, die mit anderen Erkrankungen assoziiert sind, wie zum Beispiel mit Bluthochdruck, der Hyperlipidämie – also dem erhöhten Aufkommen von Cholesterin im Blut, dem Vorhofflimmern oder der koronaren Herzkrankheit. Genvarianten, die beispielsweise zu Bluthochdruck führen, kommen demnach auch als Auslöser eines Schlaganfalls in Frage. „Überraschend ist jedoch, dass sich für die Hälfte der 22 neu gefundenen Genorte keine Überlappung zu bisher bekannten Risikofaktoren finden lässt“, sagte Dichgans. Dies deutet ohne Glukagon-like-Peptide(GLP-1)Rezeptoragonisten keine zufriedenstellende Blutzuckerkontrolle erzielt.

Insulin glargin 300 E/ml erreichte den primären Endpunkt, indem es den Blutzuckerspiegel senkte und Insulin degludec über die gesamte Studiendauer von 24 Wochen nicht unterlegen war.

Am Ende der BRIGHT-Studie zeigte Insulin glargin 300 E/ml eine mit Insulin degludec vergleichbare Blutzu% bzw. ckerkontrolle: HbA1c: –1,64 –1,59 % (95%-KI: –0,15 bis 0,05 %).

Während der ersten 12 Therapiewochen, einer Phase, in der Patienten und Ärzte die individuell am besten geeignete Dosierung erarbeiten, verminderte Insulin glargin 300 E/ml im Vergleich zu Insulin degludec die Rate an bestätigten Hypoglykämien um 23 % und die Inzidenz an Ereignissen mit niedrigen Blutzuckerspiegeln um 26 % (p < 0,05). In der folgenden 12-wöchigen Erhaltungsphase (Behandlungswochen 13–24) zeigten sich unter beiden Behandlungsoptionen eine vergleich-

auf neue, bislang unbekannte Ursachen hin, die einen Schlaganfall auslösen – und womöglich auf Zielpunkte neuer Therapien. Interessanterweise zeigte die Studie auch gemeinsame genetische Risikofaktoren für die beiden Hauptformen des Schlaganfalls durch Überlappungen der Genorte, die zum Risiko für einen Schlaganfall infolge eines Gefäßverschlusses beitragen, und solchen, die mit dem Riss eines Blutgefäßes assoziiert sind. Dieses deutet auf gemeinsame Entstehungsmechanismen hin, unabhängig von bekannten Risikofaktoren, wie beispielsweise einem Bluthochdruck.

DGN & DSG Quellen 1 Thomalla G, Gerloff C et al. MRI-guided thrombolysis for stroke with unknown time of onset. N Engl J Med 2018, DOI: 10.1056/NEJMoa1804355 2 Johnston SC, Easton JD, Farrant M et al.

Clopidogrel and aspirin in acute ischemic stroke and high-risk TIA. N Engl J Med 2018, DOI: 10.1056/NEJMoa1800410 3 Malik R, Chauhan G, Traylor M et al.

Multi-ancestry genome-wide association study of 520,000 subjects identifies 32 loci associated with stroke and stroke subtypes. Nature Genetics 2018;50:524-537

bare Inzidenz und Rate an Hypoglyk­ ämien. Während der 24-wöchigen Studie war die Inzidenz niedriger Blutzuckerspiegel zu jeder Tageszeit unter Insulin glargin 300 E/ml und unter Insulin degludec ebenfalls vergleichbar (66,5 % bzw. 69,0 %) [2].

B. S.

Quellen 1 Cheng A et al. Similar glycemic control and less or comparable hypoglycemia with insulin glargine 300 U/mL (Gla-300) vs Degludec 100 U/mL (IDeg-100) in insulin-naïve T2DM on Antihyperglycemic Drugs ± GLP-1 RAs: the BRIGHT randomized study. Präsentation 301-OR, 78.

Jahreskongress der American Diabetes Association (ADA), 25. Juni 2018 2 Bolli GB et al. Lower hypoglycemia rates with insulin glargine 300 U/mL (Gla-300) vs insulin degludec 100 U/mL (IDeg-100) in insulin-naïve adults with T2DM on oral antihyperglycemic therapy ± GLP-1 RA: the BRIGHT randomized study. Präsentation 1032-P, 78. Jahreskongress der American Diabetes Association (ADA), 23.

Juni 2018 © Verlag PERFUSION GmbH

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Mitteilungen

Edoxaban reduziert im Vergleich zu Warfarin die Rate spezieller Formen von intra­ kraniellen Blutungen Die Daten einer neuen SubgruppenAnalyse der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 zeigen: Bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF), die zur Prävention von Schlaganfällen oder systemischen embolischen Ereignissen (SEE) mit Edoxaban (Lixiana®) behandelt wurden, war die Rate sowohl der spontanen als auch der traumatischen intrakraniellen Hämorrhagien (ICH) im Vergleich zu Patienten unter Warfarin-Therapie reduziert. Die Daten wurden auf der 4. European Stroke Organisation Conference (ESOC) vom 16. bis 18. Mai 2018 in Göteborg (Schweden) vorgestellt.

Die aktuelle Subgruppen-Analyse liefert neue Erkenntnisse zu den Ursachen intrakranieller Blutungen (ICH): So war die Rate spontaner ICH unter einmal täglich Edoxaban (60 mg bzw.

Dosisreduktion auf 30 mg) im Vergleich zu Warfarin um 42 % (HR: 0,58; 95%-KI: 0,41–0,81) und die Rate traumatischer ICH um 62 % (HR: 0,38; 95%-KI: 0,23–0,63) reduziert. Die Ergebnisse untermauern damit die bestehende Evidenz zu Edoxaban aus der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 und unterstützen die Anwendung des NichtVKA oralen Antikoagulans (NOAK) in der klinischen Praxis. In ENGAGE AF-TIMI 48 hatte sich Edoxaban bei der Prävention von Schlaganfällen und SEE bei Patienten mit nvVHF gegenüber Warfarin als nicht unterlegen erwiesen, während schwere Blutungen und die kardiovaskuläre Mortalität signifikant reduziert waren.

Die Subanalyse bot auch weitere Erkenntnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban versus Warfarin in Abhängigkeit vom ICH-Subtyp: Intraparenchymatische Hämorrhagien und subdurale Hämatome traten unter Edoxaban einmal täglich (60 mg bzw.

30 mg bei Dosisreduktion) seltener auf (HR: 0,55; 95%-KI: 0,38–0,78 bzw.

HR: 0,36; 95%-KI: 0,22–0,58). Die Raten von subarachnoidalen HämorrhagiPerfusion 3/2018

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en und ischämischen Schlaganfällen mit hämorrhagischer Transformation waren dagegen bei beiden Therapien vergleichbar (p jeweils >0,05).

Die Ergebnisse dieser jüngsten Subanalyse der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 stehen im Einklang mit dem Leitfaden „2018 European Heart Rhythm Association guide on the use of nonvitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation“, der im März 2018 veröffentlicht wurde.

Darin wird empfohlen, NOAKs bevorzugt gegenüber Warfarin zur Prävention von Schlaganfällen bei den infrage kommenden VHF-Patienten einzusetzen, und zwar aufgrund des reduzierten Risikos für intrakranielle und lebensbedrohende Blutungen, das konsistent in mehreren Studien dokumentiert wurde.

E. W. Quelle: Nelson E et al. Intracranial haemorrhage in patients with atrial fibrillation receiving oral anticoagulation with warfarin or edoxaban. Abstract, ESOC-Kongress 2018

LifeVest®: Randomisierte kontrollierte Studie bestätigt Überlebens­ vorteil Anlässlich der 84. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) hat die ZOLL CMS GmbH Ergebnisse der ersten randomisiert kontrollierten Studie zur LifeVest®Defibrillatorweste vorgestellt. Primärer und sekundärer Endpunkt der VEST-Studie waren plötzlicher Herztod (PHT) bzw. Gesamtmortalität in der Patientenpopulation. Das Studienprotokoll entsprach einer Intention-toTreat-Analyse (ITT).

Eingeschlossen wurden insgesamt 2302 Patienten in 108 Studienzentren.

Die Patienten hatten kurz zuvor einen Myokardinfarkt erlitten und wiesen eine eingeschränkte Herzfunktion, definiert als erniedrigte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF ≤35 %), auf.

Sie waren mit oder ohne Revaskularisierung (wie z.B. Stent- oder BypassOperation) und mindestens 18 Jahre alt. Nach randomisierter 2:1-Zuteilung

LifeVest®-Defibrillatorweste.

erhielten die Patienten für 90 Tage entweder die LifeVest®-Defibrillatorweste bei gleichzeitig leitliniengerechter medikamentöser Therapie oder ausschließlich die leitliniengerechte Medikation.

Während der primäre Endpunkt der Studie (PHT infolge von Arrhythmien) in der ITT-Analyse trotz eines positiven Trends nicht erreicht werden konnte, wurde im wichtigen sekundä­ ren Endpunkt die Gesamtmortalität gegenüber der Kontrollgruppe signifikant gesenkt: um 36 % relativ und um 1,7 % absolut. „Wir erwarten nun die Veröffentlichung der Vollpublikation mit der On-Treatment-Analyse, die eine statistisch signifikante Senkung des plötzlichen Herztodes in der LifeVest®Gruppe zeigen wird“, kommentierte Dr. Andreas Fach, Bremen, die Ergebnisse.

Die Leitlinien der American Heart Association (AHA)/American College of Cardiology (ACC)/Heart Rhythm Society (HRS) von 2017 sowie die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) und der European Society of Cardiology (ESC) von 2015 für das Management ventrikulärer Arrhythmien und die Prävention des plötzlichen Herztods empfehlen den Einsatz der LifeVest®-Defibrillatorweste bei einer Vielzahl von Patienten mit PHT-Risiko, einschließlich derer mit niedriger EF nach einem zuvor erlittenen Herzinfarkt oder einer neu diagnostizierten Herzinsuffizienz.

E. W. © Verlag PERFUSION GmbH

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Mitteilungen

Evolocumab zur Senkung des kardio­ vaskulären Risikos in der Sekundärprävention zugelassen Die Europäische Kommission hat eine Indikationserweiterung für den PCSK9*-Inhibitor Evolocumab (Repatha®) erteilt. Demnach kann Evolocumab bei Erwachsenen mit bekannter atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos durch Senkung der LDL-Cholesterin-Werte verordnet werden. Für Patienten mit Hypercholesterinämie in der Sekundärprävention ist das eine wichtige Therapieoption, um das Risiko weiterer Herzinfarkte oder Schlaganfälle zu reduzieren.

Die Zulassungserweiterung basiert auf den positiven Ergebnissen der Repatha® Outcome-Studie (FOURIER), in die 27.564 Patienten eingeschlossen waren. In dieser Studie senkte Evolocumab zusätzlich zur optimierten Statin-Therapie ± Ezetimib über eine durchschnittliche Dauer von 26 Monaten nicht nur das LDL-C um 59 % von im Median 92 mg/dl auf 30 mg/dl (95%-KI: 58–60; p < 0,001), sondern auch das Risiko für Herzinfarkte um 27 %, das Risiko für Schlaganfälle um 21 % und das Risiko für koronare Revaskularisierung um 22 % im Vergleich zu Patienten, die Placebo zusätzlich zur Statin-Therapie (± Ezetimib) erhalten hatten. Der risikosenkende Effekt der Therapie mit Evolocumab trat bereits nach 6 Monaten ein und hielt über die mediane Studiendauer von 2,2 Jahren an.

Das Sicherheitsprofil von Evolocumab in der Outcome-Studie entsprach generell dem Sicherheitsprofil der vorangegangenen 12- und 52-Wochen-Studien mit Evolocumab zur LDL-C-Reduktion, in die Patienten mit primärer Hyperlipidämie, u.a. heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, bzw. gemischter Dyslipidämie eingeschlossen waren.

E. W.

PERFUSION

IMPRESSUM

OFFIZIELLES ORGAN DER DEUTSCHEN GESELLSCHAFT FÜR ARTERIOSKLEROSEFORSCHUNG Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School,Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK Prof. Dr. med. W. Koenig, Klinik für Herz- und Kreislauferkrankungen Deutsches Herzzentrum München Technische Universität München Lazarettstr. 36, 80636 München Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. med. T. von Arnim (Kardiologie), München Prof. Dr. med. G. V. R. Born (Arterioskleroseforschung), London Prof. Dr. med. C. Diehm (Angiologie), Karlsbad Priv.-Doz. Dr. med. Dr. phil. C. Drosde (Kardiologie), Freiburg Dr. med. J. Dyerberg MD, Ph. D. (Klin. Chemie), Aalborg Sygehus, Dänemark Univ.-Prof. Dr. med. H. W. Eichstädt, (Kardiologie), Berlin Doz. Dr. rer. nat. F.-D. Ernst (Hämorheologie), Dresden Dr. med. J. Gehring (Kardiologie, Rehabilitation), München Prof. Dr. med. J. D. Gruß (Gefäßchirurgie), Kassel Prof. Dr. J. Harenberg (Hämostaseologie), Mannheim Prof. Dr. med. L. Heilmann (Gynäkologie), Rüsselsheim Prof. Dr. med. H. M. Hoffmeister (Kardiologie), Solingen Prof. Dr. med. H. U. Janka (Diabetologie), München Dr. med. J. Janzen MPhil (Pathologie), Bern, Schweiz Prof. Dr. med. L. Kollár M. D., PhD (Gefäßchirurgie), Universität Pécs, Ungarn Prof. Dr. med. M. Marshall (Phlebologie), Rottach Egern Prof Dr. med. J. Matsubara (Chirurgie), Ishikawa, Japan Prof. Dr. med. G. Mchedlishvilli (Mikrozirkulation), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. V. Mitrovic (Kardiologie, Klinische Pharmakologie), Bad Nauheim Prof. Dr. med. H. Mörl (Angiologie), Mannheim Prof. Dr. med. F. J. Neumann (Kardiologie), Bad Krozingen Prof. Dr. med. K. L. Resch (Medizin-Statistik), Bad Elster Prof. Dr. med. G. Rettig (Kardiologie), Homburg PD Dr. med. Rainer Röttgen (Radiologie), Berlin Prof. Dr. med. G. Schmid-Schönbein (Biomechanik), La Jolla, USA Prof. Dr. med. H. Schmid-Schönbein (Physiologie), Aachen Prof. Dr. med. A. Schrey (Pharmakologie), Düsseldorf Prof. Dr. med. H. Sinzinger (Nuklearmedizin), Wien, Österreich Prof. Dr. med. T. Störk (Kardiologie, Angiologie), Göppingen Prof. Dr. med. I. Szirmai M. D. (Neurologie), Universität Budapest, Ungarn Prof. Dr. med. G. Trübestein (Angiologie), Bonn Prof. Dr. med. B. Tsinamdzvrishvili (Kardiologie, Hypertonie), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. W. Vanscheidt (Dermatologie), Freiburg Prof. Dr. med. H. Weidemann (Kardiologie, Sozialmedizin), Bad Krozingen

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* Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 Perfusion 3/2018

31. Jahrgang

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Literaturangaben: 1. Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365: 981–992.

Eliquis 2,5 mg Filmtabletten. Eliquis 5 mg Filmtabletten. Wirkstoff : Apixaban. Zusammensetzung: Wirkstoff : 2,5 mg bzw. 5 mg Apixaban. Sonst. Bestandteile: Lactose, Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Titandioxid, Triacetin, Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O; Eliquis 5 mg zusätzlich: Eisen(III)-oxid. Anwendungsgebiete: Prophylaxe v. Schlaganfällen u. systemischen Embolien bei erw. Pat. mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern u. einem o. mehreren Risikofaktoren, wie Schlaganfall o. TIA in der Anamnese, Alter ≥ 75 Jahren, Hypertonie, Diabetes mellitus, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥ II). Behandlung v. tiefen Venenthrombosen (TVT) u. Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe v. rezidivierenden TVT und LE bei Erw. Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Prophylaxe venöser Thromboembolien bei erw. Pat. nach elektiven Hüft- o. Kniegelenksersatzoperationen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gg. den Wirkstoff o.e.d. sonst. Bestandteile; akute klinisch relevante Blutung; Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie u. einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind. Läsionen o. klinische Situationen, falls sie als signifikanter Risikofaktor für eine schwere Blutung angesehen werden (z.B. akute o. kürzl. aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien m. hohem Blutungsrisiko, kürzl. aufgetretene Hirn- o.

Rückenmarksverletzungen, kürzl. erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark o. Augen, kürzl. aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte o. vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen o. größere intraspinale o. intrazerebrale vaskuläre Anomalien. Gleichzeitige Anwendung anderer Antikoagulanzien z.B. unfraktionierte Heparine, niedermol. Heparine, Heparinderivate, orale Antikoagulanzien außer bei Umstellung der Antikoagulation von o. auf Apixaban o. unfraktioniertes Heparin in Dosen, um die Durchgängigkeit e. zentralvenösen o. arteriellen Katheters zu erhalten. Nebenwirkungen: Häufig: Anämie; Blutungen am Auge (einschließlich Bindehautblutung); Blutungen, Hämatome; Epistaxis; Übelkeit; Gastrointestinale Blutung; Rektalblutung, Zahnfl eischblutung; Hämaturie; Kontusion. Gelegentlich: Thrombozytopenie; Überempfindlichkeitsreaktionen, allergisches Ödem, anaphylaktische Reaktion; Pruritus; Gehirnblutung; Hypotonie (einschließlich Blutdruckabfall während des Eingriff s); Intraabdominalblutung; Hämoptyse; Hämorrhoidalblutung, Blutung im Mundraum, Hämatochezie; Erhöhung der Transaminasen, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte γ-Glutamyltransferase, abnormale Leberfunktionstests, erhöhte Blutwerte für alkalische Phosphatase, erhöhte Blutwerte für Bilirubin; Hautauschlag; Abnormale vaginale Blutung, urogenitale Blutung; Blutung an der Applikationsstelle; Okkultes Blut positiv; Postoperative Blutung (einschließlich postoperatives Hämatom, Wundblutung, Hämatom an Gefäßpunktionsstelle und Blutung an der Kathetereinstichstelle), Wundsekretion, Blutungen an der Inzisionsstelle (einschließlich Hämatom an der Inzisionsstelle), intraoperative Blutung; Traumatische Blutung, Blutung nach einem Eingriff, Blutung an einer Inzisionsstelle. Selten: Blutung der Atemwege; Retroperitoneale Blutung; Muskelblutung; Weitere Hinweise: siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH Vereinigtes Königreich. Stand: Q1/2016