Perfusion 03-2021

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Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen in Klinik und Praxis Jahrgang 34, Heft 3 Juli 2021

VERLAG

PERFUSION Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/ Clinical Medicine

ORIGINALARBEIT Sarkopenie, Adipositas und kardiovaskuläre Erkrankungen im hohen Lebensalter – Welche Rolle spielt die Ernährung?

FOREN Forum Lipidsenker: Leitliniengemäße risikoadaptierte LDL-C-Senkung kann das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse verringern Forum Hämophilie: Neue Studiendaten zur Faktorersatztherapie bei Kindern und Jugendlichen mit Hämophilie A und B Forum seltene Erkrankungen AADC-Mangel – eine massive Belastung für die betreuenden Eltern Forum cardiologicum: Obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie: Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität durch Mavacamten Forum diabeticum: Head-to-Head-Vergleichsstudie zeigt: Suliqua® führt ohne Gewichtszunahme zu einer besseren Blutzuckerkontrolle als Mischinsulin REDAKTIONELLER TEIL Mitteilungen, Kongressberichte

ISSN 0935-0020

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Bestandt.: Histidin, Saccharose, Polysorbat 20, H2O f. Injektionszw. Anw.-geb.: Primäre Hypercholesterinämie u. gemischte Dyslipidämie: Begleitend zu einer Diät b. primärer Hypercholesterinämie o. gemischt. Dyslipidämie in Komb. m. Statin od. Statin u. ander. lipidsenk. Therapien b. Pat., die m. Statinther. LDL-C-Zielwerte nicht erreich. od. als Monotherap. od. in Komb. m. lipidsenk. Therapien b. Pat mit Statin-Unverträgl. od. bei Statin-Kontraindik. Bestehende atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung: Bei Erw. mit bestehender atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrank. zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos durch Verringerung der LDL-C-Werte zusätzlich zur Korrektur anderer Risikofakt.: in Komb. m. einer max. verträgl. Statin-Therapie mit od. ohne ander. lipidsenk. Therapieprinzipien od. als Monotherap. od. in Komb. mit ander. lipidsenk. Therapieprinzipien bei Pat. mit einer Statin-Unverträgl. od. wenn Statine kontraindiziert sind. Gegenanz.: Überempf. geg. Wirkstoff od. sonst. Bestandt. Nebenw.: Immunsyst.: Selten: Überempf.

Hypersensibilitätsvaskulitis. Atemw./Brust/Mediast.: Häufig: klin. Zeichen u. Sympt. i. Bereich d. oberen Atemwege. Haut/Unterhautzellgew.: Häufig: Pruritus; selten: Urtikaria, nummul. Ekzem.; nicht bek.: Angioödem Allgem./Beschw. a. Verabreichungsort: Häufig: Reakt. a. d.

Injektionsstelle; nicht bek.: grippeähnl. Erkr. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: sanofi-aventis groupe, 54, rue La Boétie, 75008 Paris, Frankreich. Örtlicher Vertreter d. Zulassungsinhabers: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main. Stand: Dezember 2020

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EDITORIAL

“No chemicals, please – I prefer natural remedies!”

Prof. Dr. med. E. Ernst, Exeter, U.K.

How often have we heard statements of this nature? They are usually pronounced with an air of smug superiority and condescending pity towards those poor consumers who swallow para­cetamol, ibuprofen, or other chemicals when having a headache or another minor health problem. The ‘appeal to nature’ (the notion that natural means good and unnatural means bad) is a powerful phenomenon, but it also is a common fallacy [1].

The air of superiority seems misplaced because these ‘herbivores’ actually consume many more chemicals than the ‘chemivores’. What those who swear by ‘non-chemical’ medicines tend to ignore is the fact that herbal remedies are packed with many different chemicals.

Here are a few random examples of well-known herbal remedies and their main active chemical compounds: • Calendula (Calendula officinalis L.): flavonoids, triterpene alcohols, triterpene saponins, carotenoids, polysaccharides, essential oil • Chamomile (Matricaria recutita L.): essential oil, sesquiterpenes, dicycloethern

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34. Jahrgang

• E chinacea (Echinacea purpurea): polysaccharides, caffeic acid derivatives, alkamides, polyacetylenes, essential oil • E ucalyptus (Eucalyptus globulus Labill.): cineole, euglobales, macrocarpales • G arlic (Allium sativum L.): alliin [(+)- S-allyl-L-cystein sulfoxide], allicin (allyl 2- thiosulphate propane) • H ops (Humulus lupulus L.): phloroglucinol derivatives, essential oil • L avender (Lavandula angustifolia Mill.): linalyl acetate and linalool, tannins • L iquorice (Glycyrrhiza glabra L.): triterpenoid, flavonoids, isoflavones, polysaccharides • P eppermint (Mentha x piperita L.): menthol, menthone, menthyl acetate, tannins, flavonoids • V alerian (Valeriana officinalis L.): essential oil, sesquiterpene acids, iridoids, lignans, caffeic acid derivatives, alkaloids Whenever I try to explain this situation to a ‘herbivore’ – a person who prefers herbal to conventional medicine – she (yes, very often the person is a female) is initially taken aback but, as soon as she has recovered from the setback,

she regains their superior attitude and says something like: “Ah yes, but these are natural chemicals; they cannot do any harm, you know.”

“No, I don’t know!” I might then reply, “there are two errors in what you just said: firstly, many chemicals that plants produce are highly poisonous – in fact, some of the most potent toxins we know come from plants (think of hemlock, for example). And secondly, there is no difference between a chemical XY produced by a plant and the same chemical produced in a factory.”

At this stage, she looks at me as though she is contemplating a murder … and we quickly change the subject.

Edzard Ernst, Emeritus Professor, University of Exeter

Reference 1 h ttps://effectiviology.com/ appeal-to-nature-fallacy/

© Verlag PERFUSION GmbH

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/Clinical Medicine

Heft 3 Juli 2021

82 Forum Lipidsenker 86 Forum Hämophilie 87 Forum seltene Erkrankungen 89 Forum cardiologicum 92 Forum diabeticum 84, 90, Mitteilungen 95 96 Kongressberichte

INHALT EDITORIAL 65 „Bitte keine Chemie – ich nehme nur natürliche Mittel“ E. Ernst ÜBERSICHTSARBEIT 68 Sarkopenie, Adipositas und kardiovaskuläre Erkrankungen im hohen Lebensalter – Welche Rolle spielt die Ernährung?

Volker Richter, Matthias Blüher

82 Forum lipid lowering drugs 86 Forum hemophilia 87 Forum rare diseases 89 Forum cardiologicum 92 Forum diabeticum 84, 90, Informations 95 96 Congress reports

CONTENTS EDITORIAL 65 “No chemicals, please – I prefer natural remedies!”

E. Ernst

REVIEW 68 Sarcopenia, obesity and cardiovascular diseases in old age – what is the role of nutrition?

Volker Richter, Matthias Blüher

CARDIOVASCULAR

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IHR PATIENT ZÄHLT AUF SIE Repatha® senkt das kardiovaskuläre Risiko durch eine starke und nachhaltige LDL-C-Senkung.*,1,2

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1. Fachinformation Repatha® 2. Sabatine MS et al. N Engl J Med. 2017;376:1713–1722.

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V. Richter, M. Blüher: Sarkopenie, Adipositas und kardiovaskuläre Erkrankungen im hohen Lebensalter – Welche Rolle spielt die Ernährung?

ORIGINALARBEIT

Sarkopenie, Adipositas und kardiovaskuläre Erkrankungen im hohen Lebensalter – Welche Rolle spielt die Ernährung?

Volker Richter 1 ,3, Matthias Blüher 2 Institut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie und Molekulare Diagnostik, Universitätsklinikum Leipzig 2 Department für Innere Medizin und Dermatologie, Klinik für Endokrinologie und Nephrologie, Universitätsklinikum Leipzig 3 Arbeitskreis Omega-3 e.V. / European Omega-3 Council, Frankfurt am Main

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PERFUSION 2021; 34: 68–81

Das höhere Lebensalter gilt bekanntermaßen als wesentlicher Risikofaktor für die Entwicklung vieler chronischer Erkrankungen, so auch von Atherosklerose und Herz-Kreislauf-Krankheiten. Prozesse des biologischen Alterns führen dazu, dass sich Strukturen und Funktionen im Organismus zeitabhängig verändern, genetisch determiniert und durch Umweltbedingungen beeinflusst. Zu den grundlegenden Erkenntnissen der Gerontologie gehört, dass die Geschwindigkeit zahlreicher Stoffwechselreaktionen altersabhängig herabgesetzt ist und dass sich die Adaptationsfähigkeit an unterschiedliche wechselnde Bedingungen vermindert. Dies betrifft auch Regulationsmechanismen im Zusammenhang mit verschiedenen „Stressoren“, sodass das Krankheitsrisiko steigt. Prozesse des biologischen Alterns bilden damit den „Nährboden“ für verschiedene altersassoziierte Erkrankungen, d.h., sie begünstigen deren Progression [1]. Wesentliche Beziehungen zwischen Altern und Krankheit wurden bereits vor längerer Zeit vom Perfusion 3/2021

34. Jahrgang

Gewidmet Herrn Prof. Dr. Hans Kaffarnik (Marburg) und Herrn Prof. Dr. Dietrich Schachtschabel † (Marburg) Zusammenfassung Die gerontologische Forschung hat gezeigt, dass Prozesse des biologischen Alters die Grundlage für altersassoziierte Erkrankungen darstellen. Verlangsamte Stoffwechselreaktionen und eine herabgesetzte Adaptation an sich verändernde innere und äußere Faktoren tragen dazu bei, dass das Risiko für verschiedene chronische Krankheiten steigt. In diesem Rahmen wurden wesentliche Schlüsselvorgänge erkannt, u.a. altersabhängige Veränderungen innerhalb von entzündlichen Prozessen. Eine im höheren Lebensalter steigende chronisch-subklinische Inflammation ist in Pathomechanismen von Muskelschwund und Sarkopenie, Adipositas und sarkopener Adipositas und in die Entwicklung der Atherosklerose einbezogen. Die anabole Resistenz – eine herabgesetzte Wirkung anaboler Stimuli in der Skelettmuskulatur – ist mit dem altersabhängigen Verlust an Muskelmasse und mit dem Krankheitsbild der Sarkopenie verbunden. In die Wechselbeziehungen zwischen Skelettmuskulatur, Fettgewebe und vaskulärem System sind verschiedene Mediatormoleküle wie Adipokine, Myokine und Kardiokine sowie altersabhängige Veränderungen im gastrointestinalen Mikrobiom eingeschlossen. Bezüglich der geriatrischen Syndrome Sarkopenie und Frailty werden gegenwärtig präventive und therapeutische Ernährungsstrategien entwickelt. Dabei kommt der Proteinzufuhr ein besonders hoher Stellenwert zu. Die Rolle weiterer Nahrungskomponenten stellt einen aktuellen Forschungsgegenstand dar. Langkettigen Omega-3-Fettsäuren sind potenziell präventive und therapeutische Effekte zuzuschreiben. Der Mangel- und Fehlernährung, Sarkopenie und sarkopenen Adipositas sowie kardiovaskulären Erkrankungen in einer alternden Bevölkerung entgegenzuwirken, sollte eine wesentliche Aufgabe künftiger Forschungsarbeit sein.

© Verlag PERFUSION GmbH

V. Richter, M. Blüher: Sarkopenie, Adipositas und kardiovaskuläre Erkrankungen im hohen Lebensalter – Welche Rolle spielt die Ernährung?

Schlüsselwörter: biologisches Altern, Sarkopenie, Adipositas, sarkopene Adipositas, Atherosklerose, Fehlernährung, Geriatrie, langkettige Omega3-Fettsäuren Summary Gerontological research showed, that processes of biological aging re­ present the matrix of age-associated diseases. Slowed metabolic reactions and decreased adaptation to various internal and external factors are a characteristic feature of aging and contribute to an increased risk regarding several chronic diseases. A number of involved key processes have been identified, among others increased inflammation. Elevated low grade inflammation in aging is involved in pathomechanisms of muscle wasting and sarcopenia, in obesity and sarcopenic obesity, and in the development of atherosclerosis. Anabolic resistance – blunted response to anabolic stimuli in skeletal muscle – is connected with age-dependent loss of muscle mass and sarcopenia. In the cross-talk between sceletal muscle, adipose tissue and the vascular system various mediator molecules such as myokines, adipokines and cardiokines are involved. Furthermore, age-dependent alterations of the gastrointestinal microbiome are of importance. Currently nutritional strategies are developed to counteract the geriatric syndromes of sarcopenia and frailty. Protein consumption is of special importance. The role of other components of the diet is in the focus of research activities. Long-chain omega-3 fatty acids show beneficial effects. Fighting malnutrition, sarcopenia, sarcopenic obesity, and cardiovascular diseases in the aging population should be key tasks of further research work.

Key words: biological aging, sarcopenia, obesity, sarcopenic obesity, atherosclerosis, malnutrition, geriatrics, long-chain omega-3 fatty acids Leipziger Internisten Max Bürger, Begründer der Alternsforschung in Deutschland, umfassend dokumentiert [2].

Seit jeher war die gerontologische Forschung nicht nur darauf ausgerichtet, Grenzen der maximalen Lebenserwartung zu ermitteln und zu erweitern, sondern vor allem auch darauf, ein „gesundes Altern“ zu ermöglichen. Dementsprechend ist die Phase der Frailty als geriatrisches Syndrom bedeutsam [3]. Hierin ist auch die Sarkopenie eingeschlossen, und eine Zielsetzung der Alternsforschung und der Geriatrie besteht darin, das Ausmaß und den Zeitraum des Zustands der Frailty möglichst zu minimieren [4, 5]. Mit der vor einigen Jahren erfolgten Klassifikation der Perfusion 3/2021

34. Jahrgang

Sarkopenie als eigenständiges Krankheitsbild steht diese in ihrer Assoziation mit anderen für das höhere Alter bedeutsamen Erkrankungen zunehmend im Blickpunkt des Interesses [6, 7, 8]. Verstärkt wird gegenwärtig die Aufmerksamkeit auf Interaktionen zwischen der Skelettmuskulatur und anderen Organen bzw. Geweben gerichtet. Hierzu gehören das Fettgewebe, das auch als endokrines Organ betrachtet werden kann, sowie das vaskuläre System – u.a. unter dem Aspekt inflammatorischer Vorgänge [9, 10, 11].

Die Beziehungen zwischen Sarkopenie, Adipositas und kardiovaskulären Erkrankungen im Zusammenhang mit grundlegenden Prozessen des biologischen Alterns stellen einen

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aktuellen Forschungsgegenstand dar [12, 13, 14, 15]. Neue Befunde tragen dazu bei, dass präventive und therapeutische Strategien entwickelt werden, in denen die Ernährungsweise eine entscheidende Rolle spielt [5, 16, 17, 18, 19].

Sarkopenie als multifaktorielle Erkrankung Sarkopenie ist eine altersassoziierte Erkrankung, die gekennzeichnet ist durch einen überhöhten Verlust an Masse, Kraft und Funktionen der Skelettmuskulatur. Diese Defizite übersteigen charakteristische altersabhängige Veränderungen, d.h. die allgemein nach dem 3. Lebensjahrzehnt einsetzende und sich im höheren Alter weiter beschleunigende Abnahme der Muskelmasse. Vor wenigen Jahren wurde die Sarkopenie als Krankheit klassifiziert. Sie trägt wesentlich zum geriatrischen Syndrom der Frailty bei. Möglichkeiten der Diagnostik und Therapie werden aktuell diskutiert [6, 7, 8].

Wie für andere altersassoziierte Krankheiten sind es Prozesse des biologischen Alterns, die prinzipiell den „Nährboden“ für die Progression der Sarkopenie bilden. Zahlreiche individuelle Einflussfaktoren tragen dazu bei, dass sich die Erkrankung entwickelt. Körperliche Inaktivität, Ernährungsdefizite und verschiedene Erkrankungen sind derartige auslösende Faktoren (Abb. 1).

Mit verringerter Geschwindigkeit ablaufende Stoffwechselreaktionen und eine herabgesetzte Adaptationsfähigkeit an sich ändernde äußere und innere Bedingungen sind allgemeine Kennzeichen des biologischen Alterns. So wird im hohen Lebensalter die Proteinsynthese in der Skelettmuskulatur unter dem Einfluss von anabol wirkenden Faktoren wie Nahrungsproteinen und körperlicher Aktivität nur verringert stimuliert © Verlag PERFUSION GmbH

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V. Richter, M. Blüher: Sarkopenie, Adipositas und kardiovaskuläre Erkrankungen im hohen Lebensalter – Welche Rolle spielt die Ernährung?

Biologisches Altern: Altersabhängige Prozesse (Metabolismus / Adaptationsfähigkeit )

Einflussfaktoren Physische Inaktivität Ernährungsdefizite Erkrankungen

Skelettmuskulatur: Sarkopenie = altersassoziierte Erkrankung (Masse, Kraft, Funktionen

)

Abbildung 1: Progression der Sarkopenie. Altersabhängige Veränderungen stellen „Wegbereiter“ für verschiedene Einflussfaktoren dar.

Muskelmasse, Mitochondrien, Neuromuskuläre Vaskuläre Faktoren Faktoren Muskelprotein Metabolismus

Lebensalter / Ernährung und körperliche Aktivität Abbildung 2: Faktoren, die Masse, Kraft und Funktionen der Skelettmuskulatur wesentlich beeinflussen.

– ein als „anabole Resistenz“ bezeichneter Zusammenhang [20]. Um bezüglich der Sarkopenieprogression wirkungsvolle präventive und therapeutische Strategien entwickeln zu können, sind Kenntnisse zu den grundlegenden muskulären Regulationsmechanismen nötig. Nach derzeitigem Kenntnisstand spielen physische Aktivität und eine proteinreiche Ernährung eine wesentliche Rolle, und es wird auch der Stellenwert anPerfusion 3/2021

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derer Ernährungsfaktoren diskutiert [16, 17, 18, 21, 22].

Skelettmuskulatur: Grundlegende Regulationsmechanismen Die Masse der Skelettmuskulatur, ihre Kraft und Funktionen sind von größter Bedeutung für die Gesundheit und die Lebenserwartung. Zwischen

der Muskulatur und anderen Organen bestehen vielseitige Wechselbeziehungen. Hiermit ist verbunden, dass sich ein gut funktionierendes muskuläres System günstig auf den gesamten Organismus und auf die Prognose verschiedener Erkrankungen auswirkt. Regulationsmechanismen innerhalb der Skelettmuskulatur – auf molekularer und zellulärer Ebene – stehen dementsprechend ebenso im Fokus aktueller Forschungsarbeit wie auch Interaktionen mit anderen Organen und Geweben. Zu den wesentlichen Einflussfaktoren auf die Muskelkraft und auf den funktionellen Zustand der Muskulatur gehören die Muskel- bzw. Muskelproteinmasse, mitochondriale Funktionen und verschiedene Stoffwechselbedingungen sowie neuromuskuläre und vaskuläre Faktoren (Abb. 2).

Der muskuläre Proteinturnover, das Gleichgewicht zwischen dem ständig vonstatten gehenden Aufbau von Muskeleiweiß und dem gleichzeitig erfolgenden Proteinabbau, ist für die Menge der Muskelmasse bestimmend [20]. Eine positive Proteinbilanz bedingt eine zunehmende Muskelmasse. Wenn jedoch das Ausmaß des Proteinkatabolismus dasjenige der muskulären Proteinsynthese übersteigt, resultiert eine verringerte Muskelmasse bzw. eine Muskelatrophie. Eine ausreichend hohe physische Aktivität und geeignete Ernährungsbedingungen sind die Grundlage für die Ausbildung einer hohen Skelettmuskelmasse (Abb. 3).

Die detaillierte Kenntnis der Wirkmechanismen, die beim muskulären Proteinturnover eine Rolle spielen, ist unabdingbar, um Einfluss auf die Muskelmasse zu nehmen und eine anabole Stoffwechsellage zu fördern, die für die allgemeine Prävention zahlreicher Erkrankungen und unter sportmedizinischen Aspekten von Vorteil ist. Unter den Bedingungen eines sich in Abhängigkeit vom Alter kontinuierlich vollziehenden Verlusts © Verlag PERFUSION GmbH

V. Richter, M. Blüher: Sarkopenie, Adipositas und kardiovaskuläre Erkrankungen im hohen Lebensalter – Welche Rolle spielt die Ernährung?

Skelettmuskel Anabolismus

(Myofibrillen)

Proteinsynthese

…..

Hohe körperliche Aktivität Energetisch bedarfsentsprechende, proteinreiche Ernährung; verschiedene Makro- und Mikronährstoffe

Katabolismus

Proteinabbau Geringe körperliche Aktivität Nüchternzustand, Mangel- und Fehlernährung

Positive Proteinbilanz,

Negative Proteinbilanz,

Muskelmasse

Muskelmasse

Abbildung 3: Proteinturnover (Anabolismus und Katabolismus von Proteinen) in der Skelettmuskulatur. Die Synthese und der Abbau von Muskelproteinen werden maßgeblich durch die körperliche Aktivität und Ernährungsweise determiniert.

an Muskelmasse und des bestehenden Sarkopenierisikos ergeben sich spezielle Gesichtspunkte. Es wurde erkannt, dass bei Menschen im höheren Lebensalter anabole Stimuli eine herabgesetzte Wirkung in der Skelettmuskulatur aufweisen [23].

Diese mit dem Alter zunehmende sog. „anabole Resistenz“ stellt ein allgemeines Problem dar; anabole Reaktionen unter dem Einfluss von Ernährungsfaktoren wie proteinreicher Ernährung sind dabei ebenso betroffen wie solche unter der Wirkung körperlicher Aktivität.

Am muskulären Proteinanabolismus sind unterschiedliche Kinasen beteiligt, die zur Phosphorylierung von Aminosäuren (Lysin, Serin, Threonin) führen. Als katalytische Subeinheit von Proteinkomplexen mit Kinase-Aktivität ist gegenwärtig mTOR (mechanistic target of rapamycin) von besonderem Interesse. Die mTORAktivierung geht mit einer Muskelzellproliferation und regenerativen Vorgängen in der Skelettmuskulatur einher [24]. Für verschiedene AmiPerfusion 3/2021

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nosäuren, insulinähnliche Wachstumsfaktoren und Omega-3-Fettsäuren wurde eine mTOR-aktivierende Wirkung nachgewiesen [25]. Der intrazelluläre Proteinabbau erfolgt einerseits innerhalb der Lysosomen, wird jedoch auch durch das Ubiqui­ tin-Proteosomen-System reguliert.

Effektoren, u.a. Omega-3-Fettsäuren, modulieren diesen Stoffwechselweg [26]. In Anbetracht ihrer Bedeutung steht die Untersuchung von Signalübertragungswegen im Rahmen des muskulären Proteinturnovers sowohl im Fokus der Grundlagenforschung als auch der angewandten Forschung.

Adipokine, Myokine, Kardiokine und ihre „Netzwerke“ Adipokine, Myokine und Kardiokine – im Fettgewebe, in der Skelettmuskulatur und im Myokard synthetisierte Signalmoleküle des Stoffwechsels – rücken zunehmend in den Mittelpunkt des Interesses. Diese bioaktiven Moleküle, allgemein Peptide/

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Proteine, besitzen autokrine, para­ krine und auch endokrine Wirkungen.

In den Blutkreislauf sezerniert, vermitteln sie in Abhängigkeit von verschiedenen physiologischen und pathologischen Bedingungen komplexe metabolische Wechselwirkungen zwischen unterschiedlichen Organen und Geweben. Die entsprechenden Netzwerke zu beeinflussen, stellt einen Ansatzpunkt zur Prävention und Therapie zahlreicher Erkrankungen einschließlich Sarkopenie, Adipositas und Herz-Kreislauf-Krankheiten dar [27, 28, 29].

Adipokine Adipokine sind auf der Basis autound parakriner Effekte regulierend in Stoffwechselprozesse im Fettgewebe selbst einbezogen; darüber hinaus sind ihre endokrinen Wirkungen relevant. Das Fettgewebe als endokrines Organ zu betrachten, entspricht seit einiger Zeit einem wesentlichen Gesichtspunkt der Adipositasforschung.

Zahlreiche mit der Adipositasprogression in Verbindung stehende Stoffwechselwege, u.a. inflammatorische Prozesse, der Glukosemetabolismus und die Insulinsensitivität werden durch Adipokine beeinflusst [9, 30]. Zu den über 600 bekannten Adipokinen gehören Leptin sowie Chemerin und Resistin, die mit der Ausprägung der systemischen Inflammation und der Insulinresistenz assoziiert sind, sowie die proinflammatorisch wirkenden Zytokine Tumor-Nekrose-Faktor α (TNF-α) und Interleukin-1β (IL-1β). Adiponektin übt als Adipokin antiinflam­ matorische, antidiabetogene und anti­ atherosklerotische Effekte aus.

Es hat sich gezeigt, dass unter den Bedingungen der Adipositas charakteristische Adipokinmuster im Kreislauf vorliegen. Interessanterweise ist die sog. metabolisch gesunde, Insulin-sensitive Adipositas im Vergleich © Verlag PERFUSION GmbH

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V. Richter, M. Blüher: Sarkopenie, Adipositas und kardiovaskuläre Erkrankungen im hohen Lebensalter – Welche Rolle spielt die Ernährung?

zur metabolisch ungesunden Adipositas u.a. durch höhere Adiponektinund niedrigere Chemerin-Spiegel gekennzeichnet [31].

Myokine Neue Forschungsergebnisse zeigen, dass auch die Skelettmuskulatur – das entsprechend seiner Masse größte Organ des menschlichen Körpers – eine Vielzahl von Signalmolekülen bzw. Myokinen synthetisiert und sezerniert. Vorrangig spielen diese bei Regulationsmechanismen eine Rolle, für die ein Zusammenhang mit der Art und dem Grad der körperlichen Aktivität besteht. Einige Myokine werden nicht nur in der Muskulatur gebildet, sondern ebenfalls in Zellen des Fettgewebes synthetisiert und als Adipomyokine bezeichnet [32]. Die „Welt der Myokine“ schließt hunderte von Signalmolekülen und vielfältige Wechselbeziehungen der Skelettmuskulatur mit anderen Geweben und Organen ein, vor allem mit dem Fettgewebe und dem vaskulären System [28, 29]. Den bislang charakterisierten Myokinen ist gemeinsam, dass sie bevorzugt durch körperliche Aktivität beeinflusst werden. Sowohl die physische Aktivität im Rahmen von Ausdauerbelastungen mit aerobem Stoffwechsel und damit einer Energiegewinnung mittels oxidativer Phosphorylierung als auch das Krafttraining unter anaeroben Bedingungen sind mit relevanten gesundheitsfördernden Effekten verbunden, die durch Myokine vermittelt werden.

Ein bewegungsarmer Lebensstil und eine aus mannigfachen Gründen erfolgte Immobilisierung wirken sich dagegen ungünstig auf diese Funktionen im Netzwerk der Myokine aus, besonders im höheren Alter [33, 34, 35].

Irisin, ein durch Ausdauer- sowie durch Krafttraining stimulierbares Myokin, entfaltet in unterschiedliPerfusion 3/2021

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Physische Aktivität

Physische Inaktivität

Myokine

Ausdauertraining / aerobe Bedingungen Krafttraining / Metabolische Prozesse / anaerobe Bedingungen Interaktionen im Organismus

Immobilisierung Bewegungsarmer Lebensstil

Ernährung

Lebensalter

Energiezufuhr bedarfsentsprechend, hoher Antioxidanzien-Anteil, Omega-3-Fettsäuren

Fähigkeit zur Adaptation verringert

Gesundheit …… Erkrankungen Abbildung 4: Beeinflussung der Synthese und Sekretion von Myokinen. Hohe körperliche Aktivität und einzelne Faktoren der Ernährungsweise üben günstige Effekte aus. Physische Inaktivität und hohes Lebensalter haben ungünstige Wirkungen auf Myokin-vermittelte Stoffwechselvorgänge und Interaktionen im Organismus – das Risiko für bestimmte Erkrankungen steigt.

chen Organen verschiedene Effekte.

Im Fettgewebe erhöht es die thermogene Kapazität und die Insulinsensitivität. Es wird im höheren Lebensalter vermindert synthetisiert und in den Kreislauf abgegeben [36, 37].

Omega-3-Fettsäuren führen offensichtlich zum Anstieg des Blutspiegels dieses Myokins [38]. Auch das antiinflammatorisch wirkende Myokin Apelin weist einen altersabhängigen Konzentrationsabfall auf. Für Myonektin wird beschrieben, dass es zur Aktivierung von mTOR beiträgt, eine Rolle im Lipidstoffwechsel spielt und ein Beispiel für die Mechanismen darstellt, die mit den kardioprotektiven Effekten körperlicher Aktivität verbunden sind. Das Netzwerk von Myokinen beinhaltet aber auch „negative Regulatoren“. So bewirkt Myostatin eine Downregulation anaboler Prozesse in der Skelettmuskulatur und gleichzeitig einen verstärkten Muskelkatabolismus, indem das Ubiquitin-ProteosomenSystem stimuliert wird. Potenzielle therapeutische Strategien zielen darauf, die Synthese dieses Myokins zu hemmen.

Myokine pharmakologisch einsetzen zu können bzw. ihre Wirkung günstig zu beeinflussen, sind Ziele der aktuellen Myokin-Forschung, die bereits zahlreiche praxisrelevante Ansatzpunkte geliefert hat [29, 32, 35]. Abbildung 4 bringt zum Ausdruck, dass die Beeinflussung von Myokinen für den Gesundheitszustand bzw. das Risiko für verschiedene Erkrankungen einschließlich Sarkopenie und HerzKreislauf-Krankheiten bedeutsam ist. Körperliche Aktivität, Ernährungsweise sowie das Lebensalter spielen in diesem Zusammenhang eine Rolle.

Kardiokine Auch das Myokard setzt Signalmoleküle in den Kreislauf frei. Als Kardiokine sind sie in die Wechselbeziehungen mit anderen Geweben und Organen einbezogen. Teilweise werden sie in der Laboratoriumsdiagnostik als kardiale Marker genutzt.

Zu den Kardiokinen gehören die Natriuretrischen Peptide vom A- und BTyp (ANP, BNP), Endothelin-1 und © Verlag PERFUSION GmbH

V. Richter, M. Blüher: Sarkopenie, Adipositas und kardiovaskuläre Erkrankungen im hohen Lebensalter – Welche Rolle spielt die Ernährung?

Adrenomedullin [27]. Relativ neu ist die Betrachtungsweise, dass auch dem Herz eine Rolle als endokrines Organ zugeschrieben wird. Dabei bestehen bidirektionale Interaktionen zwischen dem Herz und anderen Organen, vermittelt durch Signalmoleküle kardialer Myozyten und Mediatoren anderer Gewebe. Besonders enge Beziehungen liegen zwischen dem Herzmuskel und dem Fettgewebe vor, speziell dem epikardialen Fettgewebe. Ein Beispiel dafür ist der Einfluss von Adiponektin, das als Adipokin den kardialen Stoffwechsel beeinflusst, vor allem auch im Rahmen regenerativer Prozesse [39].

Leptin-Resistenz im Zusammenhang mit verbesserten Glykämieparametern und erhöhte Adiponektinspiegel ergeben. Eine gesteigerte Expression des Myokins Irisin und Einflüsse auf Kardiokine ordnen sich ebenfalls in Beobachtungen ein, die auf eine alimentäre Beeinflussung mit gesundheitsrelevanten Effekten hinweisen [27, 28]. Bezüglich Skelettmuskelfunktionen und Sarkopenierisiko, Adipositas und Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind diese Zusammenhänge von besonderer Relevanz.

Beeinflussung durch die Ernährung

Während die grundlegenden Folgen von Übergewicht und Adipositas im jungen und mittleren Lebensalter weitgehend bekannt sind, ist deren Rolle im hohen Alter weniger klar.

Zwar ist die Adipositas auch bei älteren Menschen mit verschiedenen Folgekrankheiten einschließlich kardiovaskulärer Erkrankungen assoziiert, dies hat jedoch einen ganz anderen Stellenwert, da auch die Prozesse und Konsequenzen des biologischen Alterns in die Betrachtungen mit einbezogen werden müssen. So ist zu beobachten, dass Übergewicht bei Hochbetagten im Gegensatz zu jüngeren Personen zum Teil durchaus mit einer günstigeren Prognose hinsichtlich des Verlaufs einer Reihe von Krankheiten verbunden ist. Dies gilt auch für kritische Erkrankungen und die Heilungschancen im Krankenhaus. Hierfür sind vielfältige Ursachen zu diskutieren, und es wurde der Begriff „Adipositas-Paradoxon“ geprägt. Das Spektrum von prognostisch günstigen Einflüssen schließt u.a. die Wirkung eines besseren Allgemeinzustands ein. Dem Körpergewicht kommt allein schon deshalb eine Bedeutung zu, weil das Abnehmen in einem relativ kurzen Zeitintervall bei Personen im hohen Alter

Einflüsse der Ernährungsweise auf die Prozesse in den Netzwerken von Adipokinen, Myokinen und Kardiokinen sind von weitreichendem Interesse. Entsprechende Untersuchungen, insbesondere Interventionsstudien, stehen jedoch vor immensen Herausforderungen. Diese ergeben sich aus der großen Zahl von spezifischen autokrin, parakrin und endokrin unter physiologischen und pathologischen Bedingungen wirkenden Mediatormolekülen. Schlussfolgerungen können derzeit gezogen werden, wenn auf einzelne relevante Gesichtspunkte fokussiert wird. Beispielhaft betrachtet, zeigt sich für eine Reihe von Adipokinen, Myokinen und Kardiokinen eine signifikante Wirkung von Ernährungsfaktoren. Hierzu gehören verschiedene sekundäre Pflanzenstoffe (Präbiotika und Antioxidanzien, speziell Polyphenole), langkettige Omega-3-Fettsäuren sowie unter gerontologischen Aspekten bereits seit längerer Zeit diskutierte niedrig-kalorische Ernährungsformen [27]. Bezüglich der Effekte von Adipokinen haben diese Untersuchungen eine verringerte Perfusion 3/2021

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Adipositas und Sarkopenie – sarkopene Adipositas

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für Frailty kennzeichnend ist. Dementsprechend wird ein mäßiges Übergewicht im höheren Alter als wenig problematisch betrachtet. Wichtig ist, dass Masse, Kraft und Funktionen der Muskulatur möglichst erhalten bleiben [40, 41, 42].

Während die Fettmasse des menschlichen Organismus allgemein altersabhängig ansteigend im 7. Lebensjahrzehnt einen Höchstwert erreicht, zeigt die Masse der Skelettmuskulatur durchschnittlich bereits am Ende des jungen Erwachsenenalters ihr Maximum. Danach verringert sich die Muskelmasse kontinuierlich, in den letzten Lebensjahrzehnten beschleunigt. Eine übermäßige Reduktion der Muskelmasse ist charakteristisch für das Krankheitsbild der Sarkopenie, deren Prävalenz sich altersabhängig erhöht. Die mit zunehmendem Alter vonstatten gehende Zunahme des Verhältnisses zwischen Körperfett und Muskelmasse ist wesentlich mit einem sinkenden Grundumsatz als „innerem Faktor“ korreliert, jedoch auch mit einer verringerten körperlichen Aktivität als Lebensstilfaktor. Wenn sich jedoch über die charakteristischen altersabhängigen Veränderungen hinausgehend eine Adipositas entwickelt und gleichzeitig die Progression der Sarkopenie einsetzt, ergeben sich äußerst ungünstige Effekte. Sarkopenie und Adipositas entfalten im Rahmen der sog. „sarkopenen Adipositas“ synergistische Wirkungen im Organismus [14, 43, 44]. Diese gehen mit einem erhöhten Risiko für verschiedene weitere Erkrankungen, Frailty und Mortalität im hohen Lebensalter einher (Abb. 5).

Untersuchungen haben gezeigt, dass bei einer bestehenden Adipositas die anabolen Wirkungen der physischen Aktivität sowie die Effekte der Ernährung, z.B. mit proteinreichen Kostformen, auf die Skelettmuskulatur weiter eingeschränkt werden, und zwar zusätzlich zum Einfluss des Le© Verlag PERFUSION GmbH

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V. Richter, M. Blüher: Sarkopenie, Adipositas und kardiovaskuläre Erkrankungen im hohen Lebensalter – Welche Rolle spielt die Ernährung?

Sarkopenie

Adipositas

Sarkopene Adipositas - Synergistische Wirkungen -

Frailty und Mortalität im hohen Lebensalter

Abbildung 5: Sarkopene Adipositas: Sarkopenie und Adipositas wirken im höheren Lebensalter synergistisch hinsichtlich eines erhöhten Risikos für Frailty und Mortalität.

bensalters. Vermittelt durch den mit der Adipositas verbundenen Zustand der chronisch-subklinischen Inflammation, durch Insulinresistenz und sich ausbildende Myosteatose steigt die anabole Resistenz, die Proteinsynthese in der Skelettmuskulatur ist weniger stimulierbar [44]. Die der Wirkung der sarkopenen Adipositas zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind vielfältig und bedürfen weiterer Aufklärung. So spielen Adipokine eine besondere Rolle.

Beispielsweise führt vermehrt vom Fettgewebe sezerniertes Resistin durch Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-kappaB zu einer eingeschränkten Myogenese [45].

Es wird davon ausgegangen, dass ältere Patienten mit sarkopener Adipositas ein höheres Risiko für Komponenten des metabolischen Syndroms haben als gleichaltrige Patienten, die entweder eine Sarkopenie oder Adipositas zeigen [46, 47]. Ein hoher Fettmasse/Muskelmasse-Quotient bei älteren Personen ist mit einer stark erhöhten Prävalenz der Insulinresistenz sowie kardiovaskulärer Erkrankungen assoziiert [48, 49].

Somit ergeben sich Konsequenzen für die Prävention und Therapie der sarkopenen Adipositas.

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Gefäßsystem, Fettgewebe und Inflammation: Blickpunkt Alter, Atherosklerose, Frailty Chronische Entzündungen sind maßgeblich an der Entstehung verschiedener pathologischer Bedingungen beteiligt; dies gilt beispielsweise für die Atherosklerose [50, 51]. Sowohl die Entwicklung als auch die Auflösung inflammatorischer Prozesse im vaskulären System stellen einen aktuellen Aspekt gegenwärtiger Forschungstätigkeit dar [52, 53]. Die chronisch-subklinische Entzündung bei Adipositas ist eng mit deren Folgeerkrankungen verbunden [54]. Für den Organismus ist es charakteristisch, dass sich mit zunehmendem Lebensalter chronisch-inflammatorische Zustände ausbilden, die auch als „Inflammaging“ bezeichnet werden.

Diese spielen für den altersabhängigen Anstieg des Risikos für multiple chronische Krankheiten und auch für kardiovaskuläre Erkrankungen sowie im Rahmen der Entwicklung von Sarkopenie und Frailty eine Rolle [12, 13, 55].

Erhöhte Konzentrationen proinflammatorisch wirkender Mediatormoleküle im Blutkreislauf älterer Menschen – so auch von verschie-

denen Zytokinen – sind für das Inflammaging charakteristisch und mit kardiovaskulären Erkrankungen, Multimorbidität und Frailty assoziiert. Inflammaging beeinflusst metabolische Vorgänge in Richtung einer katabolen Stoffwechsellage. Innerhalb der Skelettmuskulatur ist die Wirkung anaboler Stimuli reduziert, wodurch sich das Sarkopenierisiko erhöht [12, 55]. Eine vom Fettgewebe ausgehende und für die Adipositas charakteristische chronisch-subklinische Inflammation wird durch Prozesse im Rahmen des Inflammaging verstärkt. Die Fettakkumulation in bestimmten Körperregionen bzw.

Organen und hieraus resultierende Effekte sind mit zunehmendem Alter besonders relevant hinsichtlich des atherogenen Risikos. Von besonderer Bedeutung dabei sind das viszerale und das perivaskuläre Fettgewebe, aber auch das intrahepatisch und intramuskulär lokalisierte Fett (Abb. 6).

Die negativen Auswirkungen einer überhöhten abdominalen Fettgewebsmasse auf das kardiovaskuläre Risiko sind seit Längerem bekannt.

Neuere Untersuchungen untermauern den Stellenwert des perivaskulären Fettgewebes, des intrahepatischen Fetts und der Myosteatose innerhalb der Wechselwirkungen mit dem Gefäßsystem und damit bezüglich des Atheroskleroserisikos [56].

Da das perivaskuläre Fettgewebe die parakrine Regulation vaskulärer Funktionen bewirkt und seine Eigenschaften auch durch zahlreiche aus der Skelettmuskulatur freigesetzte Myokine beeinflusst werden, ergeben sich komplexe Interaktionen zwischen diesem, der Muskulatur und dem Atheroskleroserisiko [57].

Ursachen und Regulation des Inflammaging bilden einen zentralen Gegenstand der gerontologischen Forschung. Die Prozesse des Inflammaging zu modulieren, stellt potenziell eine Strategie zur Prävention © Verlag PERFUSION GmbH

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Abdomen

Perikard

Viszerales Fettgewebe

Perivaskuläres Fettgewebe

Leber Intrahepatisches Fett

Skelettmuskulatur Intramuskuläres Fett

--- Atherogene Konstellationen im Organismus ---

Atheroskleroserisiko Abbildung 6: Das in verschiedenen Körperregionen lokalisierte Fett beeinflusst die atherogene Konstellation und das Atheroskleroserisiko im Organismus.

altersassoziierter Erkrankungen dar [13]. Hierbei sind auch Ernährungsinterventionen von Interesse. Unter diesem Aspekt werden daher die Effekte antioxidativ wirksamer Vitamine und Polyphenole sowie langkettiger Omega-3-Fettsäuren in ernährungswissenschaftlichen Analysen untersucht [55]. Es wird auch davon ausgegangen, dass es möglich ist, das Darmmikrobiom durch Prä- und Probiotika zu beeinflussen und damit das Ausmaß einer chronisch-subklinischen Entzündung zu verringern [55, 58].

Die Rolle des Mikrobioms Das menschliche Mikrobiom steht zunehmend im Fokus des Interesses.

Das Mikrobiom ist als Gesamtheit der Erbinformation der einzelnen Mikroorganismen in viele regulative Prozesse innerhalb des Organismus eingebunden. Als Teil des Stoffwechselsystems bilden die Mikroorganismen mit den Körperzellen eine Lebensgemeinschaft. Entwicklungsgeschichtlich ist von einer CoEvolution des menschlichen Genoms Perfusion 3/2021

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und des Mikrobioms auszugehen. Im Rahmen des Humangenomprojekts, eines internationalen Forschungsprojekts, wurde das Genom der menschlichen Körperzellen sequenziert [59].

Das Humanmikrobiomprojekt stellt eine Initiative dar, das menschliche Mikrobiom zu charakterisieren. Die Forschungsarbeiten haben zum Ziel, Wechselwirkungen zwischen den Mikrobiota und den Körperzellen unter physiologischen und pathologischen Bedingungen zu erfassen.

Dem Darmmikrobiom mit seiner hohen Besiedlungsdichte an Bakterien kommt dabei eine besondere Bedeutung zu. Im Fokus stehen u.a. die Altersabhängigkeit und Einflüsse verschiedener Faktoren des Ernährungs- und Lebensstils [60, 61]. Zwischen dem individuellen Darmmikrobiom und Adipositas sowie zwischen Mikrobiota und kardiovaskulären Erkrankungen bestehen wesentliche Beziehungen [62, 63, 64, 65, 66].

Ebenso hat sich gezeigt, dass Veränderungen der Zusammensetzung intestinaler Mikrobiota mit veränderten Eigenschaften der Skelettmuskulatur und mit dem Krankheitsbild der Sar-

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kopenie assoziiert sind [67, 68, 69, 70, 71, 72].

Eine hohe Diversität unterschiedlicher Bakterien im intestinalen Mikrobiom, das Gleichgewicht zwischen ihnen und die Symbiose mit den Körperzellen charakterisieren einen guten Gesundheitszustand.

Bakterielle Stoffwechselprodukte – kurzkettige Fettsäuren wie Buttersäure bzw. Buyrat und andere Metabolite – beeinflussen u.a. die Barriere-Eigenschaften des Darms und das Immunsystem, und es bestehen vielfältige Wechselbeziehungen mit unterschiedlichen Geweben und Organen einschließlich Skelettmuskulatur, Fettgewebe und Gefäßsystem. Prinzipiell ist festzustellen, dass Ungleichgewichte in der Besiedlung mit einzelnen Mikrobiota und eine hiermit einhergehende Dysbiose das Risiko für unterschiedliche Erkrankungen erhöhen. Lebensstilfaktoren wie Ernährungsweise und physische Aktivität sowie auch das Lebensalter stellen wesentliche Einflussfaktoren dar (Abb. 7).

Ungleichgewichte in der Zusammensetzung intestinaler Mikrobiota können infolge einer hieraus entstehenden eingeschränkten Barrierefunktion des Darms dazu führen, dass verstärkt bakterielle Lipopolysaccharide (LPS) in den Blutkreislauf übertreten und die daraus resultierende „Lipotox­ ämie“ eine gesteigerte Sekretion proinflammatorisch wirkender Zytokine (u.a. TNF-α und IL-1β) fördert. Dementsprechend bildet sich zunehmend ein inflammatorischer Zustand im Organismus aus [60, 62, 66].

Eine verminderte Biodiversität, ein verringerter Anteil von Bakterien mit gesundheitsfördernden Wirkungen und die zunehmende Zahl an Pathobionten sind wesentliche allgemeine Merkmale des Mikrobioms im höheren Lebensalter (Abb. 8).

Im Mikrobiom altersabhängig erfolgende Veränderungen gehören offensichtlich zu den Faktoren, die © Verlag PERFUSION GmbH

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MikrobiotaGleichgewicht

Gesundheit

Symbiose „Gesunde“ Ernährung

„Ungesunde“ Ernährung

DarmMikrobiom

Verschiedene Störfaktoren

Körperliche Aktivität

Lebensalter

MikrobiotaUngleichgewichte

Dysbiose Erkrankungen

Abbildung 7: Beziehungen zwischen dem Darmmikrobiom bzw. sich in Symbiose oder Dysbiose befindenden unterschiedlichen Mikrobiota und dem Gesundheitszustand.

Hohes Lebensalter Mikrobiom Biodiversität

Gesundheitsrelevante Bakterien

Pathobionten

Organismus Inflammation, Endotoxämien, chronisch-entzündliche Erkrankungen

Abbildung 8: Wesentliche Kennzeichen altersabhängiger Veränderungen im Mikrobiom.

den „Nährboden“ für altersassoziierte Erkrankungen bereiten. Der Zusammenhang mit einem sich entwickelnden inflammatorischen Zustand („Inflammaging“) ist für die Progression entzündlicher Erkrankungen bzw. von inflammatorisch mitbedingten Krankheiten wesentlich, so auch von Sarkopenie und Perfusion 3/2021

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Atherosklerose. Neuere Befunde zeigen, dass mit zunehmendem Lebensalter erfolgende Veränderungen der Zusammensetzung intestinaler Mikrobiota dazu beitragen können, dass die anabole Resistenz der Skelettmuskulatur bezüglich der Zufuhr von Nahrungsproteinen erhöht wird [73]. Unter diesem Gesichtspunkt ist

es besonders interessant, dass sich Hundertjährige im Sinne einer Selektion durch eine weitgehende Diversität des Mikrobioms und speziell auch durch einen hohen Anteil gesundheitlich protektiv wirkender Bakterien auszeichnen. So wird diskutiert, dass Darmmikrobiota in die Kontrolle des gesunden Alterns einbezogen sind [60]. Demgegenüber haben Sequenzanalysen des 16S-ribosomalen RNAGens nach dessen Amplifizierung mittels Polymerasekettenreaktion ergeben, dass bei älteren Personen mit diagnostizierter Sarkopenie dieses Krankheitsbild mit einem proinflammatorischen Metagenom assoziiert ist [72]. Hiermit verbundene funktionelle Veränderungen tragen möglicherweise zu einer verstärkten Progression der Sarkopenie bei, und es stellt sich die Frage, inwieweit hier eine Probiotika-Supplementierung protektiv wirken könnte.

Hohes Lebensalter – eine Herausforderung für die Ernährungswissenschaften In vielen entwickelten Industriegesellschaften der Erde steht derzeit die Frage im Vordergrund, wie sich die überhöhte Energieaufnahme durch eine verbesserte Ernährungsweise kompensieren ließe. Angesichts der mit einer Über- und Fehlernährung verbundenen Risiken – Adipositas und Störungen im Lipid- und Kohlenhydratstoffwechsel sowie damit verbundene Folgeerkrankungen – ist diese Problematik weltweit äußerst relevant [74] und zieht die öffentliche Aufmerksamkeit auf sich. Demgegenüber bleibt allgemein weniger beachtet, dass die gegenwärtig ebenfalls bestehenden wesentlichen Ernährungsprobleme im höheren und hohen Lebensalter auf einer völlig anderen Ebene liegen. Teilweise im Alter von 70 Jahren beginnend und in größerem Umfang im 8. und im © Verlag PERFUSION GmbH

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9. Lebensjahrzehnt ist der Zustand einer Mangelernährung zu beobachten, die oft mit einer Sarkopenie einhergeht [17, 75]. Grundlage hierfür sind biologische, mit dem Alter assoziierte Veränderungen. Gleichzeitig wirken sich aber auch viele andere Faktoren wie soziale Isolierung und verschiedene Erkrankungen auf das Ernährungsverhalten aus. Dies trifft auf etliche der selbständig lebenden Senioren zu, in größerem Umfang sind jedoch Menschen in Pflegeeinrichtungen betroffen. Auch für hospitalisierte Patienten wird die Situation kritisch eingeschätzt. Da die Mangel- und Fehlernährung hochbetagter Menschen oft mit altersassoziierten Erkrankungen verbunden ist und dadurch das Mortalitätsrisiko erhöht, entwickelt sich ein Circulus vitiosus.

Daher spielt die Einschätzung des Ernährungszustands (geriatrisches Assessment) bei alten Menschen eine große Rolle und die Behandlung sollte zielgerichtet ausgewählte Ernährungsformen, Nährstoffkonzentrate sowie die Methoden der enteralen und parenteralen Ernährung einschließen.

Eine für das höhere und hohe Lebensalter möglichst günstige Ernährungsweise zu ermitteln, ist deshalb eine Herausforderung für die Ernährungswissenschaften. Gegenwärtige Untersuchungen sind auf dieses Ziel ausgerichtet. So bezieht sich die aktuelle Forschung auch auf Aspekte, die im Kontext mit dem Sarkopenierisiko relevant sind. Menge, Art und Timing der Zufuhr von Nahrungsproteinen sind hierbei von zentraler Bedeutung [16, 76]. Es gilt jedoch ebenfalls, den Stellenwert anderer Nahrungskomponenten, die Wirkung von Ernährungsmustern und Zusammenhänge mit unterschiedlichen Faktoren der Lebensweise zu klären [18].

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Energiezufuhr dem Bedarf entsprechend

Altersabhängiger Muskelabbau

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Proteine, Aminosäuren

möglichst reichlich (tägl. 1,0 – 1,2 g/kg)

Sarkopenie, sarkopene Adipositas Fette, Fettsäuren

Frailty

möglichst hoher Anteil an Omega-3-Fettsäuren

Unterschiedliche Nahrungskomponenten

- Kreatin - Verschiedene Mineralstoffe - Vitamine - Sekundäre Pflanzenstoffe - Prä- und Probiotika

Abbildung 9: Faktoren der Ernährungsweise, die dem altersabhängigen Verlust an Muskelmasse sowie der Entwicklung von Sarkopenie, sarkopener Adipositas und Frailty potenziell entgegenwirken.

Prävention von Sarkopenie und sarkopener Adipositas: Die Suche nach geeigneten Ernährungsformen Hohe körperliche Aktivität und eine geeignete Ernährungsweise gelten als wesentliche präventiv wirkende Faktoren für die geriatrischen Syndrome Sarkopenie und Frailty [4, 5]. Einerseits wird untersucht, wie sich komplexe Ernährungsmuster auswirken.

Andererseits ist zu klären, welchen Stellenwert einzelne Nahrungskomponenten haben. Das viel diskutierte Ernährungsmuster der mediterranen Ernährung mit unterschiedlichen regionalen Abwandlungen hat günstige Einflüsse auf die Prozesse des Inflammaging und die Periode von Frailty [5, 55]. Um präventive und therapeutische Strategien entwickeln zu können, sind Effekte und Wirkmechanismen der einzelnen Nahrungsbestandteile der Nahrung von großem Interesse [18]. Proteine besitzen dabei eine fundamentale Bedeutung, aber auch andere Ernährungsfaktoren wie z.B. Kreatin, Mineralstoffe, Vitamine, sekundäre Pflanzenstoffe,

Prä- und Probiotika sowie Omega3-Fettsäuren können den mit dem Alter assoziierten Veränderungen entgegenwirken (Abb. 9).

Proteine Im hohen Lebensalter ist generell und besonders auch hinsichtlich Prävention und Therapie der Sarkopenie eine hohe Eiweißzufuhr (Nahrungsproteine bzw. Aminosäuren) äußerst bedeutsam [6, 17]. Die anzustrebende Menge von Proteinen, deren Art bzw.

Zusammensetzung und das „Timing“ im Sinne der zeitlichen Zufuhr im Tagesverlauf sowie angepasst an verschiedene Bedingungen wie körperliche Aktivität stehen im Mittelpunkt zahlreicher Untersuchungen [16, 21, 76]. Grundlegend sind dabei die Mechanismen, die dem Proteinturnover, d.h. der Synthese und dem Abbau von Muskelproteinen zugrunde liegen, und altersabhängige Prozesse, die mit einer sich entwickelnden anabolen Resistenz verbunden sind.

Unter postabsorptiven Bedingungen, d.h. meist nachts, übersteigt © Verlag PERFUSION GmbH

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die Geschwindigkeit des muskulären Proteinabbaus das Ausmaß der Proteinsynthese. Mit der Zufuhr von Nahrungsproteinen freigesetzte Aminosäuren stimulieren die Proteinsynthese in der Skelettmuskulatur dosisabhängig, wobei der Proteinkatabolismus gleichzeitig herabgesetzt wird [20]. Einer im höheren Lebensalter diesbezüglich zu beobachtenden anabolen Resistenz vermag eine proteinreiche Ernährungsweise entgegenzuwirken. Während noch in den vergangenen Jahren eine tägliche Proteinaufnahme von 0,8 g pro kg Körpergewicht unabhängig vom Lebensalter als hinreichend betrachtet wurde, gilt gegenwärtig für Menschen ab dem 65. Lebensjahr eine Proteinzufuhr von mindestens 1 g pro kg Körpergewicht und Tag als empfehlenswert. Des Weiteren wird zur Prävention und Therapie der Sarkopenie eine tägliche Proteinmenge von 1,2 – 1,5 g/kg vorgeschlagen [6, 21]. Gleichzeitig wird jedoch auch auf individuelle Limitationen für einen hohen Proteinverzehr hingewiesen, beispielsweise bei Patienten mit Nierenerkrankungen und verminderter glomerulärer Filtrationsrate [16].

Hinsichtlich der Frage, welche Proteinquellen günstig sind, besteht noch Klärungsbedarf [16, 76]. Sowohl pflanzliches als auch tierisches Eiweiß und deren Kombination sowie ein hoher Anteil an essenziellen Aminosäuren werden diskutiert. Eine besondere Rolle spielt offensichtlich die in Milch- bzw. Molkenproteinen reichlich enthaltene verzweigtkettige Aminosäure Leucin. Unabhängig von ihrer Substratfunktion gehen von ihr spezifische Signaleffekte im Rahmen der Muskelproteinsynthese aus, so z.B. die Aktivierung von mTOR [21, 22, 76]. Die Wirkungen verschiedener bioaktiver Peptide in Milchprodukten sind aktueller Forschungsgegenstand [77].

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Kreatin Kreatin spielt im Metabolismus der Skelettmuskulatur eine besondere Rolle. In Niere und Leber aus den Aminosäuren Arginin, Glycin und Methionin synthetisiert und in den Blutkreislauf abgegeben, wird es weitgehend von der Skelettmuskulatur aufgenommen. Dort wird – katalysiert durch die Kreatinkinase – Kreatinphosphat gebildet. Da dessen Phosphorylgruppe auf Adenosindiphosphat (ADP) übertragen werden kann, steht es zur Synthese von Adenosintriphosphat (ATP) und damit als Energiereserve zur Muskelkontraktion zur Verfügung. Bei Bedarf unmittelbar nutzbar, ist diese Reserve jedoch auch relativ schnell wieder erschöpft. Durch Fleischund Fischkonsum bzw. Supplementierung lassen sich die muskulären Kreatindepots erhöhen. Die damit einhergehenden leistungsbeeinflussenden, „ergogenen“ Wirkungen sind von großem Interesse für die Sportwissenschaften. Gleichzeitig liegen Beobachtungen vor, die auf zahlreiche unterschiedliche gesundheitsfördernde Effekte hinweisen. Kombiniert mit körperlicher Aktivität, insbesondere Ausdauertraining, sind günstige Wirkungen bezüglich der Muskelkraft im höheren Lebensalter erkennbar [78]. Daher gehört Kreatin zu den Faktoren, deren Stellenwert für die Sarkopenieprävention untersucht wird [21, 79].

Mineralstoffe, Vitamine, sekundäre Pflanzenstoffe Da Mineralstoffe in vielfältiger Weise als Signalmoleküle an der intrazellulären Stoffwechselregulation beteiligt sind, sind sie auch im Zusammenhang mit altersabhängigen Funktionsveränderungen und Erkrankungen zu betrachten. So spielen die Mineralien Kalzium, Magnesi-

um, Kalium und Selen auch im Metabolismus der Skelettmuskulatur eine Rolle, und eine ausreichende Versorgung ist offensichtlich einer der für die Sarkopenieprävention bedeutsamen Faktoren [18].

Potenziell zeigt in dieser Hinsicht auch eine adäquate Zufuhr verschiedener Vitamine präventive Wirkungen, insbesondere bei Mangelzuständen. Hierzu gehören Vitamin D und Vitamin B12. Sekundäre Pflanzenstoffe, speziell antioxidativ wirkende Verbindungen, Prä- und Probiotika spielen eine Rolle im Rahmen der Regulation des inflammatorischen Status sowie des Mikrobioms und damit innerhalb der sich bei Sarkopenie und Frailty vollziehenden Vorgänge [18, 21, 22, 80]. Um den diesbezüglichen Stellenwert der einzelnen Nahrungskomponenten konkret beurteilen zu können, sind weitere Studien wünschenswert.

Stellenwert von Omega-3-Fettsäuren Omega-3-Fettsäuren, besonders langkettige Omega-3-Fettsäuren wie Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA), spielen als wichtige Signalmoleküle des Stoffwechsels eine Rolle. Ihr Stellenwert in verschiedenen Lebensperioden sowie bezüglich der Prävention chronischer Erkrankungen wird seit längerer Zeit diskutiert. Omega-3-Fettsäuren weisen gesundheitsfördernde Effekte auf, wenn sie im Organismus ausreichend verfügbar sind. Diese Zusammenhänge begründen ihre Bedeutung im Rahmen der menschlichen Ernährung [81, 82, 83]. Antiinflammatorische und entzündungsauflösende Funktionen von Omega-3-Fettsäuren sowie von zahlreichen aus ihnen gebildeten Metaboliten sind ein wesentlicher Aspekt ihrer multiplen Effekte.

Dementsprechend beeinflussen sie inflammatorische Erkrankungen wie © Verlag PERFUSION GmbH

V. Richter, M. Blüher: Sarkopenie, Adipositas und kardiovaskuläre Erkrankungen im hohen Lebensalter – Welche Rolle spielt die Ernährung?

Parodontitis ebenso wie Erkrankungen mit entzündlicher Komponente, beispielsweise Adipositas und atherosklerotisch bedingte kardiovaskuläre Erkrankungen [10, 52, 53, 84, 85]. Aktuelle Befunde geben Hinweise auf Mechanismen, die den kardioprotektiven Wirkungen langkettiger Omega-3-Fettsäuren zugrunde liegen [86, 87, 88].

Untersuchungen zum Stellenwert von Omega-3-Fettsäuren im höheren Alter sind von großem Interesse.

Dabei wird auch der Frage nachgegangen, welche Rolle sie in der Sarkopenieprävention spielen [19, 89, 90]. Omega-3-Fettsäuren sind an der Regulation des Stoffwechsels der Skelettmuskulatur beteiligt, indem sie die Geschwindigkeit der muskulären Proteinsynthese erhöhen und den Abbau von Muskelprotein vermindern [25, 26]. Sie tragen dazu bei, die sich altersabhängig entwickelnde Resistenz gegenüber anabolen Stimuli zu vermindern. Auch Effekte auf mitochondriale Funktionen werden beschrieben [91]. Etliche klinische Untersuchungen bestätigen den Beitrag von Omega-3-Fettsäuren für die Prävention der Sarkopenie [19, 92, 93]. Künftig sind weiterführende Studien bezüglich grundlegender Bedingungen und Interaktionen, der Dosis etc. erforderlich. Dabei wäre es notwendig, den Omega-3-Index als Marker für den EPA/DHA-Status zu berücksichtigen [94]. Zusammenfassend ist festzustellen, dass langkettige Omega-3-Fettsäuren im Rahmen der gesamten Ernährungsweise zu den Faktoren gehören, die den Stoffwechsel der Skelettmuskulatur beeinflussen und auch ein präventives und therapeutisches Potenzial bei Sarkopenie, sarkopener Adipositas und Frailty besitzen [18, 21, 25, 90, 93, 95].

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34. Jahrgang

Literatur 1 Schlosserer M, Grubeck-Loebenstein B, Grillari J. Grundlagen der biologischen Alterung. Z Geront Geriat 2015;3:285-293 2 Bürger M. Altern und Krankheit, 4.

Aufl. Leipzig: Thieme Verlag; 1960 3 Benzinger P, Eidam A, Bauer JM. Klinische Bedeutung der Erfassung von Frailty. Z Geront Geriat 2021;54: Publ. online 29. März 2021 4 Angulo J, El Assar M, Alvarez-Bustos A et al. Physical activity and exercise: Strategies to manage frailty. Redox Biol 2020;35:101513 5 Feart C. Nutrition and frailty: current knowledge. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2019;95:109703 6 Goisser S, Kob R, Sieber CC et al. Update zur Diagnose und Therapie der Sarkopenie. Internist 2019;60:141-148 7 Papadopoulou SK. Sarcopenia: a contemporary health problem among older adult populations. Nutrients 2020;12: 1293 8 Lee SY. Sarcopenia: a geriatric giant facing a huge transition. Ann Geriatr Med Res 2021;25:1-3 9 Blüher M. Das Fettgewebe – ein endokrines Organ. Internist 2014;55:687-698 10 Richter V, Blüher M, Thiery J et al.

Multiple Effekte von Omega-3-Fettsäuren im Fettgewebe. Adipositas 2020; 14:96-106 11 Livshits G, Kalinkovich A. Inflammaging as a common ground for the development and maintenance of sarcopenia, obesity, cardiomyopathy and dysbiosis.

Ageing Res Rev 2019;56:100980 12 Ferrucci L, Fabbri E. Inflammageing: chronic inflammation in ageing, cardiovascular disease, and frailty. Nat Rev Cardiol 2018;15:505-522 13 Liberale L, Montecucco F, Tardif J-C et al. Inflamm-ageing: the role of Inflammation in age-dependent cardiovascular disease. Eur Heart J 2020;10:1093 14 Batsis JA, Villareal DT. Sarcopenic obesity in older adults: aetiology, epidemiology and treatment strategies. Nat Rev Endocrinol 2018;14:513-537 15 Chung GE, Park HE, Lee H et al. Sarcopenic obesity is significantly associated with coronary artery calcification.

Front Med 2021;8:651961 16 Kiesswetter E, Sieber CC, Volkert D. Protein intake in older people. Why, how much and how? Z Gerontol Geriat 2020;53:285-289

79

17 Sieber CC. Malnutrition and sarcopenia. Aging Clin Exp Res 2019;31:793798 18 Ganapathy A, Nieves JW. Nutrition and sarcopenia – what do we know? Nutrients 2020;12:1755 19 Dupont J, Dedeyne L, Dalle S et al. The role of omega-3 in the prevention and treatment of sarcopenia. Aging Clin Exp Res 2019;31:825-836 20 McGlory C, van Vliet S, Stokes T et al.

The impact of exercise and nutrition on the regulation of skeletal muscle mass.

J Physiol 2019;5:1251-1258 21 McKendry J, Currier BS, Lim C et al.

Nutritional supplements to support resistance exercise in countering the sarcopenia of aging. Nutrients 2020;12: 2057 22 Tessier AJ, Chevalier S. An update on protein, leucine, omega-3 fatty acids, and vitamin D in the prevention and treatment of sarcopenia and functional decline. Nutrients 2018;10:1099 23 Moore DR, Curchward-Venne TA, Witard O et al. Protein ingestion to stimulate myofibrillar protein synthesis requires greater relative protein intakes in healthy older versus younger men. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2015; 70:57-62 24 Lund-Ricard Y, Cormier P, Morales J et al. mTOR signaling at the crossroad between metazoan regeneration and human diseases. Int J Mol Sci 2020;21: 2718 25 McGlory C, Calder PC, Nunes EA. The influence of omega-3 fatty acids on skeletal muscle protein turnover in health, disuse, and disease. Front Nutr 2019;6:144 26 Lee JH, Jeon JH, Lee MJ. Docosahexaenoic acid, a potential treatment for sarcopenia, modulates the ubiquitinproteasome and the autophagy-lysosome systems. Nutrients 2020;12:2597 27 Senesi M, Luzi L, Terruzzi I. Adipokines, myokines, and cardiokines: The role of nutritional interventions. Int J Mol Sci 2020;21:8372 28 Leal LG, Lopes MA, Batista ML. Physical exercise-induced myokines and muscle-adipose tissue crosstalk: A review of current knowledge and the implications for health and metabolic diseases. Front Physiol 2018;9:1307 29 Severinsen MCK, Pedersen BK. Muscle-organ crosstalk: The emerging roles of myokines. Endocr Rev 2020;41: bnaa016 © Verlag PERFUSION GmbH

80

V. Richter, M. Blüher: Sarkopenie, Adipositas und kardiovaskuläre Erkrankungen im hohen Lebensalter – Welche Rolle spielt die Ernährung?

30 Blüher M. Adipokines – removing road blocks to obesity and diabetes therapy.

Mol Metab 2014;3:230-240 31 Blüher M. Metabolically healthy obesity. Endocr Rev 2020;41:bnaa004 32 Graf C, Ferrari N. Metabolic health – the role of adipo-myokines. Int J Mol Sci 2019;20:6159 33 Barbalho SM, Flato UAP, Tofano RJ et al. Physical exercise and myokines: Relationships with sarcopenia and cardiovascular complications. Int J Mol Sci 2020;21:3607 34 Rezus E, Burlui A, Cardoneanu A et al.

Inactivity and skeletal muscle metabolism: a vicious cycle in old age. Int J Mol Sci 2020;21:592 35 Piccirillo R. Exercise-induced myo­ kines with therapeutic potential for muscle wasting. Front Physiol 2019;10: 287 36 Ma C, Ding H, Deng Y et al. Irisin: a new code uncover the relationship of skeletal muscle and cardiovascular health during exercise. Front Physiol 2021;12:620608 37 Pesce M, Ballerini P, Paolucci T et al.

Irisin and autophagy: First update. Int J Mol Sci 2020;21:7587 38 Agh F, Honarvar NM, Djalali M et al.

Omega-3 fatty acid could increase one of myokines in male patients with coronary artery disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arch Iran Med 2017;20:28-33 39 Ferrero KM, Koch WJ. Metabolic crosstalk between the heart and the fat.

Korean Circ J 2020;50:379-394 40 Lechleitner M. Adipositas im Alter.

Wien Med Wochenschr 2016;166:143146 41 Wojzischke L, Diekmann R, Bauer JM. Adipositas im Alter und ihre Bedeutung für Funktionalität und Frailty. Z Gerontol Geriat 2016;49:573-580 42 Kim TN. Elderly obesity: Is it harmful or beneficial? J Obes Metab Syndr 2018;27:84-92 43 Beals JW, Burd NA, Moore DR et al.

Obesity alters the muscle protein synthetic response to nutrition and exercise. Front Nutr 2019;6:87 44 Morgan PT, Smeuninx B, Breen L. Exploring the impact of obesity on skeletal muscle function in older age. Age Front Nutr 2020;7:569904 45 O’Leary MF, WallaceGR, Davis ET et al. Obese subcutaneous adipose tissue impairs human myogenesis, particularly in old skeletal muscle, via resistin-mePerfusion 3/2021

34. Jahrgang

diated activation of NFκB. Sci Rep 2018;8:15360 46 Kalinkovich A, Livshits G. Sarcopenic obesity or obese sarcopenia: a cross talk between age-associated adipose tissue and skeletal muscle inflammation as a main mechanism of the pathogenesis.

Ageing Res Rev 2017;35:200-221 47 Maliszewska K, Adamska-Patruno E, Kretowski A. The interplay between muscle mass decline, obesity, and type 2 diabetes. Pol Arch Intern Med 2019; 129:809-816 48 Seo Y-G, Song HJ, Song YR. Fat-tomuscle ratio as a predictor of insulin resistance and metabolic syndrome in Korean adults. J Cach Sarc Muscle 2020;DOI: 10.1002/jscm.12548 49 Nomura K, Eto M, Ogawa S et al. Association between low muscle mass and metabolic syndrome in elderly Japanese women. PLoS ONE 2020;15:e0243242 50 Koenig W, Hoffmeister A, Khuseyinova N et al. Atherosklerose als inflammatorischer Prozess. Dtsch Ärztebl 2003; 100:A117-A126 51 Ross.R. Atherosclerosis – an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340:115-126 52 Richter V, Hamm M. Omega-3-Fettsäuren und Resolvine: Implikationen für die Atheroskleroseprävention. Perfusion 2012;25:144-151 53 Richter V, Thiery J, Hamm M. LipidMediatoren der Entzündungsauflösung im vaskulären System: die Rolle von Omega-3-Fettsäuren. Perfusion 2018; 31:67-75 54 Klöting N, Blüher M. Adipocyte dysfunction, inflammation and metabolic syndrome. Rev Endocr Metab Disord 2014;15:277-287 55 Calder PC, Bosco N, Bourdet-Sicard R et al. Health relevance of the modification of low grade inflammation in ageing (inflammageing) and the role of nutrition. Ageing Res Rev 2017;40:95-119 56 Lechner K, McKenzie AL, Kränkel N et al. High-risk atherosclerosis and metabolic phenotype: The roles of ectopic adiposity, atherogenic dyslipidemia, and inflammation. Metab Syndr Relat Disord 2020;18:176-185 57 Boa BCS, Yudkin JS, van Hinsbergh VWM et al. Exercise effects on perivascular adipose tissue: endocrine and paracrine determinants of vascular function. Brit J Pharm 2017;174:3466-3481 58 Hutchinson AN, Tingö L, Brummer RJ. The potential effects of probiotics and

ω-3 fatty acids on chronic low-grade inflammation. Nutrients 2020;12:2402 59 Gipps RA. The human genome project changed everything. Nature Rev 2020; 21:575-576 60 Ragonnaud E, Biragyn A. Gut microbiota as the key controllers of “healthy“ aging of older people. Immun Ageing 2021;18:10.1186 61 Santoro A, Zhao J, Wu L et al. Microbiomes other than the gut: inflammaging and age-related diseases. Semin Immunopathol 2020;42:589-605 62 Ballini A, Scacco S, Boccelino M et al.

Microbiota and obesity: Where are we now? Biology 2020;9:415 63 Eshghjoo S, Jayaraman A, Sun Y et al.

Microbiota-mediated immune regulation in atherosclerosis. Molecules 2021; 26:179 64 Kirichenko TV, Markina YV, Sukhorukov VN et al. A novel insight at atherogenesis: The role of microbiome. Front Cell Develop Biol 2020;8:586189 65 Zhou W, Cheng Y, Zhu P et al. Implication of gut microbiota in cardiovascular diseases. Hindawi. Oxid Med Cell Longevity 2020; ID5394096 66 Yeh C-F, Chen Y-H, Liu S-F et al. Mutual interplay of host immune system and gut microbiota in the immunpathology of atherosclerosis. Int J Mol Sci 2020;21:8729 67 Grosicki GJ, Fielding RA, Lustgarten MS. Gut microbiota contribute to agerelated changes in skeletal muscle size, composition, and function: biological basis for a gut-muscle axis. Calcif Tissue Int 2018;102:433-442 68 Picca A, Fanelli F, Calvani R et al. Gut dysbiosis and muscle aging: Searching for novel targets against sarcopenia.

Mediators Inflamm 2018; ID7026198 69 Lustgarten MS. The role of the gut microbiome on skeletal muscle mass and physical function: 2019 update. Front Physiol 2019;10:1435 70 Gizard F, Fernandez A, De Vadder F. Interactions between gut microbiota and skeletal muscle. Nutr Metab Insights 2020;13:1-15 71 Ticinesi A, Nouvenne A, Cerundolo N et al. Gut microbiota, muscle mass and function in aging: A focus on physical frailty and sarcopenia. Nutrients 2019; 11:1633 72 Kang L, Li P, Wang D et al. Alterations in intestinal microbiota diversity, composition, and function in patients with sarcopenia. Scient Rep 2021;11: 4628 © Verlag PERFUSION GmbH

V. Richter, M. Blüher: Sarkopenie, Adipositas und kardiovaskuläre Erkrankungen im hohen Lebensalter – Welche Rolle spielt die Ernährung?

73 Watson MD, Cross BL, Grosicki GJ. Evidence for the contribution of gut microbiota to age-related anabolic resistance. Nutrients 2021;13:706 74 Blüher M. Obesity: global epidemiology and pathogenesis. Nature Rev Endocrinol 2019;15:288-298 75 Sieber CC. Malnutrition im Alter. Z Gerontol Geriat 2007;40:1-2 76 Putra C, Konow N, Gage M et al. Protein source and muscle health in older adults: a literature review. Nutrients 2021;13:743 77 Tulipano G. Role of bioactive peptide sequences in the potential impact of dairy protein intake on metabolic health. Int J Mol Sci 2020;21:8881 78 Kreider RB, Stout JR. Creatine in health and disease. Nutrients 2021;13: 447 79 Nilsson MI, Mikhail A, Lan L et al. A five-ingredient nutritional supplement and home-based resistance exercise improve lean mass and strength in freeliving elderly. Nutrients 2020;12:2391 80 Perna S, Alalwan T, Al-Thawadi S et al.

Evidence-based role of nutrients and antioxidants for chronic pain management in musculoskeletal frailty and sarcopenia in aging. Geriatrics 2020;5:16 81 Hamm M, Neuberger D. Omega-3 aktiv – Gesundheit aus dem Meer. 3. Aufl.

Hannover: Humboldt-Verlag; 2018 82 Singer P. Praktische Aspekte bei der Zufuhr von Omega-3-Fettsäuren. Ernährung und Medizin 2010;25(Suppl 1):3-18 83 Richter V, Hamm M, Löhlein I et al.

Langkettige Omega-3-Fettsäuren: Bedeutung und Versorgungskonzept. Ein Konsensus-Statement des Arbeitskreis Omega-3 e.V. Dt Apotheker Zeitung 2011;151:2953-2957 84 Jentsch H, Richter V, Hamm M. Wissen über Omega-3-Fettsäuren – wichtig für die Parodontologie ? Quintessenz Zahnmedizin 2020;71:528-537 85 Richter V, Blüher M, Ceglarek U et al.

Adipositas und Omega-3-Fettsäuren.

Die Rolle von Mediatoren der Entzündungsauflösung. Adipositas 2014:8:2531 86 Mason RP, Libby P, Bhatt DL. Emerging mechanisms of cardiovascular protection for the omega-3 fatty acid eicosapentaenoic acid. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2020;40:1135-1147 87 Oppedisano F, Macri R, Gliotti M et al.

The anti-inflammatory and antioxidant properties of n-3 PUFAs: Their role in Perfusion 3/2021

34. Jahrgang

cardiovascular protection. Biomedicines 2020;8:306 88 O’Connell TD, Mason RP, Budoff MJ et al. Mechanistic insights into cardiovascular protection for omega-3 fatty acids and their bioactive lipid metabolites. Eur Heart J 2020;22 (Suppl):J3J20 89 Troesch B, Eggersdorfer M, Laviano A et al. Expert opinion on benefits of long-chain omega-3 fatty acids (DHA and EPA) in aging and clinical nutrition. Nutrients 2020;12:2555 90 Stella AB, Cappellari GG, Barrazoni R et al. Update on the impact of omega-3 fatty acids on inflammation, insulin resistance and sarcopenia: a review. Int J Mol Sci 2018;19:218 91 Lalia AZ, Dasari S, Robinson MM et al.

Influence of omega-3 fatty acids on skeletal muscle protein metabolism and mitochondrial bioenergetics in older adults. Aging 2017;9:1096-1115 92 Smith GI, Julliand S, Reeds DN et al.

Fish oil-derived n-3 PUFA therapy increases muscle mass and function in healthy older adults. Am J Clin Nutr 2015;102:115-122 93 Gray SR, Mittendorfer B. Fish oil-derived n-3 polyunsaturated fatty acids for the prevention and treatment of sarcopenia. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2018;21:104-109 94 von Schacky C. Verwirrung um die Wirkung von Omega-3-Fettsäuren. Betrachtung von Studiendaten unter Berücksichtigung des Omega-3-Index. Internist 2019;60:1319-1327 95 Rondanelli M, Rigon C, Perna S et al.

Novel insights on intake of fish and prevention of sarcopenia: All reasons for an adequate consumption. Nutrients 2020;12:307

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SIERRA LEONE: Wir helfen in einem Land, in dem viele Kinder bereits vor ihrem fünften Geburtstag an Krankheiten sterben. © Peter Bräunig

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Für die Verfasser: Prof. Dr. Volker Richter Institut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie und Molekulare Diagnostik Universitätsklinikum Leipzig Liebigstr. 27a 04103 Leipzig E-Mail: Volker.Richter@medizin.uni-leipzig.de © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM LIPIDSENKER

Eine der entscheidenden Maßnahmen, um kardiovaskuläre Ereignisse zu verhindern, ist die Senkung eines erhöhten LDL-Cholesterins (LDL-C). Mit Statinen, Ezetimib und PCSK9-Antikörpern wie Evolocumab (Repatha®) gibt es effektive lipidsenkende Arzneimittel, für die eine umfassende Reduktion des kardiovaskulären Risikos belegt ist.

Je höher das kardiovaskuläre Risiko, desto dringlicher ist deren konsequente Anwendung. Eine neue Subgruppenanalyse der FOURIERStudie zeigt, dass Patienten mit hohem absolutem Ausgangsrisiko – aufgrund einer vorherigen perkutanen Koronarintervention (PCI), einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (PAVK), eines im letzten Jahr erlittenen Myokardinfarkts oder einer koronaren Mehrgefäßerkrankung – besonders profitieren.

Dennoch zeigen aktuelle Daten der Versorgungsstudie DA VINCI, dass auch in Deutschland noch Verbesserungspotenzial in der Therapie dieser Patienten besteht. Daher raten Experten dringend, die Chancen, die diese Arzneimittel bieten, in der Praxis intensiver zu nutzen, denn fast alle kardiovaskulären Hochrisikopatienten können heute durch eine leitliniengemäße, konsequente Therapie ihren LDL-C-Zielwert erreichen.

Zielwertvorgaben für Risikopatienten beachten Es ist erwiesen, dass ein erhöhtes LDL-C eine kausale Rolle in der Entwicklung der Atherosklerose spielt [1]. Wann und ob ein Mensch diese Erkrankung und ihre Komplikationen entwickelt, hängt von der Höhe der kumulativen LDL-C-Exposition im Verlauf des Lebens und vom Vorhandensein weiterer Risikofaktoren Perfusion 3/2021

34. Jahrgang

Leitliniengemäße risikoadaptierte LDL-C-Senkung kann das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse verringern

ab [2]. Das bedeutet, dass Menschen mit lebenslang sehr hohem LDL-C, z.B. bei familiärer Hypercholesterinämie, häufig eine Atherosklerose entwickeln und frühzeitig einen Herzinfarkt erleiden.

Eine hochdosierte Statintherapie allein kann das LDL-C um etwa 50 % senken, in Kombination mit Ezetimib um 65 %, in Kombination mit Ezetimib und einem PCSK9-Antikörper um 85 % [1]. Die ESC/EASDyslipidämie-Leitlinie von 2019 hat für Risikopatienten noch strengere Zielvorgaben gemacht als die vorherige Leitlinienversion. Beispielsweise sollten Patienten mit sehr hohem Ausgangsrisiko (z.B. bei einer koronaren Herzerkrankung oder anderen Atherosklerose-Manifestationen, einem Diabetes mellitus mit Endorganschaden oder weiteren Risikofaktoren sowie bei einer fortgeschrittenen Niereninsuffizienz) einen LDL-CWert von <55 mg/dl (1,4 mmol/l) erreichen und eine Reduktion des LDL-C um ≥50 % [1].

Dieser Zielwert leitet sich aus verschiedenen Endpunktstudien ab, darunter die FOURIER-Studie mit Evolocumab (Repatha®) [3]. Das kardiovaskuläre Risiko nahm in diesen Studien immer weiter ab, je tiefer das LDL-C gesenkt wurde [4].

Zum anderen ergaben Studien mit intravaskulärem Ultraschall (IVUS), dass erst unterhalb von 55 mg/dl (1,4 mmol/l) bei vielen Patienten

eine Regression atherosklerotischer Plaques zu beobachten ist [4]. Auch die GLAGOV-Studie zeigte mithilfe der IVUS-Technik, dass die Atherosklerose unter der Therapie mit Evolocumab und lipidsenkender Basismedikation zum Stillstand kommen kann. Bei einem LDL-C unter 55 mg/ dl (1,4 mmol/l) wurde sogar ein leichter Rückgang des atherosklerotischen Plaquevolumens beobachtet [5].

Konsequente Kombinations­ therapie eröffnet Chance für kardiovaskuläre Hochrisikopatienten Noch sind die Ärzte in der Praxis nicht ganz so weit, die Chancen dieser Therapie konsequent in jedem Fall zu nutzen, wie aktuelle Daten aus der internationalen Versorgungsstudie DA VINCI bei Patienten mit Hypercholesterinämie in der Primärund Sekundärprävention zeigen [6].

Der Blick auf die 421 Teilnehmer aus Deutschland offenbart, dass 49 % eine Monotherapie mit Statinen in moderater Dosis bekommen, 16 % eine hochdosierte Statin-Monotherapie. Eine Kombination mit Ezetimib erhalten nur 18 % und PCSK9Antikörper nur 3 %. Es überrascht deshalb nicht, dass nur ein Teil der Patienten seinen Zielwert erreicht.

Große Lücken offenbaren sich vor allem bei kardiovaskulären Hochrisi© Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM LIPIDSENKER

Evolocumab Evolocumab (Repatha®) ist ein vollhumaner monoklonaler Antikörper, der die Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) hemmt [19]. PCSK9 ist ein Protein, das an den LDL-Rezeptor bindet und zu dessen Abbau führt. Dadurch reduziert es die Fähigkeit der Leber, das LDL-C aus dem Blut zu entfernen [20].

Evolocumab bindet an PCSK9 und hindert es daran, an die LDL-Rezeptoren auf der Leberzelloberfläche zu binden. Dadurch verbleiben mehr freie LDL-Rezeptoren auf der Leberzelloberfläche, über die das LDL-C aus dem Blut extrahiert werden kann [19].

kopatienten in der Sekundärprävention: Einen leitliniengemäßen LDL-CZielwert von <55 mg/dl (1,4 mmol/l) erreichen nur 16 %. Mögliche Ursachen dafür sind, dass häufig keine adäquate Dosierung von Statinen und zu selten eine Kombinationstherapie mit Ezetimib oder mit einem PCSK9Antikörper wie Evolocumab eingesetzt wird.

Dass durch eine konsequente Stu­ fentherapie mit den verfügbaren Arzneimitteln bei fast allen Patienten die risikoadaptierten LDL-C-Zielwerte erreicht werden können, verdeutlichen die Ergebnisse der Endpunktstudie FOURIER mit Evolocumab: Durch Ergänzung der lipidsenkenden Basistherapie mit Evolocumab wurde das LDL-C der eingeschlossenen Hochrisikopatienten signifikant und nachhaltig um 59 % im Vergleich zur Kontrollgruppe gesenkt (p < 0,001).

In der Kontrollgruppe blieb der Wert konstant etwa bei 90 mg/dl (2,3 mmol/l), in der EvolocumabGruppe nahm das LDL-C rasch ab und erreichte median 30 mg/dl (0,8 mmol/l) [7]. Überzeugend ist vor allem das Ergebnis für den sekundären Hauptendpunkt der Studie, die Kombination aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall: Hier zeigte sich eine relative Risikoreduktion um 20 % (p < 0,001) [7].

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Besonders ausgeprägter Nutzen bei hohem Risiko Präspezifizierte Subgruppenanalysen ergaben das konsistente Bild, dass gerade auch Patienten mit ausgeprägter absoluter Risikokonstellation von Evolocumab besonders stark profitieren können. Eingeschlossen waren Patienten mit vorheriger PCI [8, 9], PAVK [10], Myokardinfarkt im letzten Jahr [11] oder koronarer Mehrgefäßerkrankung [12]. Stark für weitere Ereignisse gefährdet sind auch Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS). Sie sollten daher laut NSTE-ACS-Leitlinie bereits in der Akutphase Statine erhalten. Wenn der LDL-C-Zielwert von <55 mg/dl (1,4 mmol/l) nach 4 – 6 Wochen nicht erreicht ist, sollte die Therapie eskaliert werden [13].

In der EVOPACS-Studie wurde der Einsatz des PCSK9-Antikörpers Evolocumab zusätzlich zur Statintherapie im akuten Setting nach ACS untersucht. Über 90 % der Patienten konnten damit innerhalb von 8 Wochen in den LDL-C-Zielbereich gebracht werden [14]. Einen großen Schritt weiter, nämlich hin zur Primärprävention, geht die aktuell laufende Outcome-Studie VESALIUSCV [15]. In dieser zweiten großen Endpunktstudie erhalten Patienten mit Risikofaktoren, die noch kein Indexereignis hatten, Evolocumab oder

Placebo zusätzlich zu einer bereits optimierten lipidsenkenden Basistherapie.

Den Patienten mitnehmen Mit den hocheffektiven Möglichkeiten der LDL-C-Senkung ist die KHK eine vermeidbare, zumindest ursächlich gut behandelbare Erkrankung geworden. Auch in der Praxis sollten deshalb alle nötigen Register gezogen werden, um das LDL-C vor allem bei Patienten mit sehr hohem Risiko in den Zielwertbereich zu bringen.

Wenn ein hochdosiertes Statin dafür nicht ausreicht, kommt Ezetimib hinzu, wenn dies noch nicht genügt, ein PCSK9-Antikörper. Für Evolocumab sind eine konstante Wirksamkeit und Sicherheit sowie eine hohe Therapieadhärenz über 5 Jahre belegt [16].

Um für die Patienten den Nutzen dieses hochwirksamen Medikaments auch zu realisieren, sollte man nicht darin nachlassen, die Basistherapie mit Statinen und Ezetimib fortzuführen.

Warum dies notwendig ist und was damit erreichbar ist, sollte der Arzt seinen Patienten, denen die Bedrohlichkeit ihrer Situation oft gar nicht bewusst ist, genau erklären. Wenn der Patient nach Nebenwirkungen fragt, kann man ihm mit gutem Gewissen sagen, dass es sich um eine sichere Therapie handelt. Auch Patienten über 75 Jahre, vor allem, wenn sie vaskulär vorerkrankt sind, erfahren durch eine lipidsenkende Therapie noch eine relevante Risikoreduktion [17]. Der Erfolg der Behandlung hängt letztlich von der Intensität der Therapie und der Adhärenz ab, wie eine Analyse deutscher Krankenkassendaten zeigt: Eine 10%ige Erhöhung der Adhärenz-adjustierten Intensität war mit einer 14%igen © Verlag PERFUSION GmbH

MITTEILUNGEN

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Risikoreduktion für ein erneutes kardiovaskuläres Ereignis verbunden [18].

Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Mach F et al. Eur Heart J 2020;41:111188. doi: 10.1093/eurheartj/ehz455 2 Horton JD et al. J Lipid Res 2009;50: 172-177 3 Giugliano RP et al. Lancet 2017;390: 1962-1971 4 Nicholls SJ et al. JAMA 2007;297:499508 5 Nicholls SJ et al. JAMA 2016;316: 2373-2384 6 Ray KK et al. Eur J Prev Cardiol 2020. doi.org/10.1093/eurjpc/zwaa047 7 Sabatine MS et al. N Engl J Med 2017;376:1713-1722 8 Oyama K et al. J Am Coll Cardiol 2021;77:259-267 9 Bavry AA. J Am Coll Cardiol 2020; https://www.acc.org/latest-in-cardiology/ clinical-trials/2017/03/16/00/46/fourier 10 Bonaca MP et al. Circulation 2018;137: 338-350 11 Gencer B et al. JAMA Cardiol 2020;5: 952-957 12 Sabatine MS et al. Circulation 2018; 138:756-766 13 Collet JP et al. Eur Heart J 2021; 42:1289-1367 14 Koskinas KC et al. J Am Coll Cardiol 2019;74:2452-2462 15 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT038 724017 16 Koren MJ et al. J Am Coll Cardiol 2019;74:2132-2146 17 CTT Collaboration. Lancet 2019;393: 407-415 18 Ahrens et al. Adv Ther 2021;38:25322541 19 Fachinformation Repatha®, Stand: April 2021.

20 Abifadel M et al. Nat Genet 2003;34: 154-156 Perfusion 3/2021

34. Jahrgang

Immunthrombozytopenie:

Romiplostim jetzt auch bei Erwachsenen im frühen Erkrankungs­ verlauf zugelassen Die Immunthrombozytopenie (ITP) ist eine seltene, häufig chronische Autoimmunerkrankung gegen Thrombozyten und Makrophagen. Folgen sind eine zu geringe Thrombozytenzahl (<100.000/μl) und eine erhöhte Blutungsneigung. Die ITP wird in 3 Stadien untergliedert, beginnend mit einer neu diagnostizierten ITP (bis zu 3 Monate nach Diagnosestellung), gefolgt von einer persistierenden ITP (zwischen 3 und 12 Monaten nach Diagnosestellung), die schließlich in ein chronisches Stadium (>1 Jahr nach Diagnosestellung) mündet.

In Deutschland gibt es ca. 5.000 bis 13.000 potenziell behandlungsbedürftige Patienten.

Zulassungserweiterung für bewährte Therapieoption Der Thrombopoetin (TPO)-Rezeptoragonist Romiplostim (Nplate®), der die Thrombozytopoese im Knochenmark anregt, ist bereits seit 2009 zur Behandlung der chronischen ITP zugelassen. Dank einer aktuellen Zulassungserweiterung können nun auch erwachsene Patienten mit ITP bereits im frühen Erkrankungsverlauf mit Romiplostim behandelt werden: Nplate® ist jetzt auch indiziert für erwachsene Patienten mit primärer ITP, die gegenüber anderen Therapien (mit z.B. Kortikosteroiden oder Immunglobulinen) refraktär sind. Damit ist der leitliniengemäße Einsatz von Romiplostim nun unmittelbar nach Steroidversagen möglich, womit die

bisherige Versorgungslücke bei früher ITP geschlossen werden konnte.

Wie Studien zeigen, profitieren Patienten mit früher ITP von der hohen Wirksamkeit und Verträglichkeit der Romiplostim-Behandlung.

Studie bestätigt Nutzen der Romiplostim-Therapie bei früher ITP Die Zulassungserweiterung für Nplate® basiert unter anderem auf den Daten einer offenen, einarmigen Phase-II-Studie bei 75 Erwachsenen, deren ITP-Diagnose ≤6 Monate zurücklag. Die Patienten hatten zuvor auf eine Erstlinientherapie einschließlich Kortikosteroiden unzureichend angesprochen. Die mediane Zeit von der ITP-Diagnose bis zum Studieneinschluss betrug 2,2 Monate. Bei diesen Patienten mit früher ITP erwies sich die Therapie mit Romiplostim, die über bis zu 12 Monate erfolgte, als effektiv und sicher: Hinsichtlich des primären Endpunktes zeigten die Patienten im Median in 11 Monaten des 12-monatigen Behandlungszeitraums ein Thrombozytenansprechen (≥50.000/μl), das im Median bereits nach 2,1 Wochen auftrat (95%-KI: 1,1 – 3,0). Mit 93 % (n = 70) war der Anteil der Patienten, die im Verlauf der 12-monatigen Studie ein Thrombozytenansprechen erreichten, sehr hoch. 24 von 75 Patienten (32 %) erreichten eine therapiefreie Remission und hielten über mindestens 6 aufeinanderfolgende Monate ohne jegliche ITP-Medikation Thrombozytenwerte von ≥50.000/μl aufrecht.

Ingesamt vertrugen die Patienten die Romiplostimtherapie in diesem frühen Erkrankungsstadium gut, neue Sicherheitssignale wurden nicht beobachtet.

S. M. © Verlag PERFUSION GmbH

MUSKELHYPOTONIE BEI KINDERN? KÖNNTE ES EIN AADC-MANGEL SEIN?

Die häufigsten Symptome sind:1-3 Muskelhypotonie Entwicklungsverzögerungen Bewegungsstörungen Okulogyre Krise Nasale Kongestion

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©2021 PTC Therapeutics.

PTC2105KK504

Referenzen: 1. Manegold C, Hoffmann GF, Degen I, et al. Aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency: clinical features, drug therapy and follow-up. J Inherit Metab Dis. 2009;32(3):371-380. 2. Wassenberg T, Molero-Luis M, Jeltsch K, et al. Consensus guideline for the diagnosis and treatment of aromatic l-amino acid decarboxylase (AADC) deficiency. Orphanet J Rare Dis. 2017;12(1):12. doi: 10.1186/s13023-016-0522-z.

3. Brun L, Ngu LH, Keng WT, et al. Clinical and biochemical features of aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency. Neurology. 2010;75(1):64-71.

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FORUM HÄMOPHILIE

Eine gestörte Blutgerinnung aufgrund eines Mangels an funktionsfähigem Faktor VIII bzw. Faktor IX betrifft einen von 5.000 bzw. 20.000 männlichen Neugeborenen [1]. Eckpfeiler der Hämophiliebehandlung ist nach wie vor die Faktorersatztherapie. Aktuelle Studienergebnisse haben nun die Wirksamkeit und Sicherheit der beiden Faktorfusionsproteine Elocta® (Efmoroctocog alfa) und Alprolix® (Eftrenonacog alfa), die sich durch eine verlängerte Halbwertszeit auszeichnen, auch bei der Therapie von zuvor unbehandelten Patienten (previously untreated patients, PUPs) mit Hämophilie A und B nachgewiesen.

Ergebnisse der PUPs A-LONG Studie zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Elocta® Elocta® ist das erste rekombinante Faktor-VIII-Fc-Fusionsprotein (rFVIIIFc) mit verlängerter Halbwertszeit, das für die Prophylaxe und Behandlung von Blutungen bei Patienten aller Altersgruppen mit Hämophilie A zugelassen ist. Während schon umfangreiche Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit für bereits vorbehandelte Patienten existieren, liegen nun auch die finalen Ergebnisse zu unbehandelten Patienten vor. In der offenen, multizentrischen Phase-III-Studie PUPs A-LONG wurde erstmals ein halbwertszeitverlängerter rekombinanter Faktor VIII zur Prophylaxe und Behandlung von Blutungen bei PUPs mit schwerer Hämophilie A untersucht [2]. Eingeschlossen wurden 108 männliche PUPs im Alter von <6 Jahren mit Hämophilie A (<1 IE/dl endogenes FVIII), von denen 103 Patienten ≥1 Dosis rFVIIIFc erhielten. Primärer Endpunkt war die HemmkörperPerfusion 3/2021

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Neue Studiendaten zur Faktorersatz­ therapie bei Kindern und Jugendlichen mit Hämophilie A und B

entwicklung, sekundäre Endpunkte umfassten u.a. die annualisierte Blutungsrate (ABR) sowie die Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung von Blutungsepisoden mit rFVIIIFc. Die Dosierung für die Initiierung der Prophylaxe wurde vom jeweiligen Prüfarzt gewählt, wobei die empfohlene Anfangsdosis bei 25 – 80 IE/kg in 3- bis 5-tägigen Abständen lag. Dosis und Dosierungsintervalle wurden auf der Basis von pharmakokinetischen Daten, dem Grad der körperlichen Aktivität und dem Blutungsmuster angepasst. Der prophylaktischen Behandlung konnte eine episodische Behandlung vorangehen. Von den 103 Patienten waren 77,7 % jünger als 1 Jahr. 81 Patienten begannen mit einer episodischen Behandlung, 69 davon wechselten dann zur Prophylaxe; 20 Patienten begannen sofort mit der Prophylaxe.

Die Ergebnisse weisen für Elocta® in dieser pädiatrischen Patientenpopulation eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit nach. Die Hemmkörperentwicklung lag im erwarteten Bereich für PUPs mit schwerer Hämophilie A, wobei die kumulative Inzidenz für hochtitrige Hemmkörper (≥5 Bethesda-Einheiten [B.E.]/ml) bei oder vor Erreichen von 50 Expositionstagen (EDs) mit 16,1 % geringer war als z.B. in der SIPPET-Studie oder PedNet berichtet [3, 4]. Hochtritrige Hemmköper traten innerhalb der ersten 14 EDs auf. Die kumulati-

ve Gesamthemmkörper-Inzidenz lag bei 29,8 %.

Im Hinblick auf die sekundären Endpunkte betrug die Gesamt-ABR während der Prophylaxe 1,49, der Median der Spontan-ABR lag bei 0,00.

Die Daten belegen, dass rFVIIIFc in dieser pädiatrischen Patientenpopulation gut verträglich und wirksam war.

Ergebnisse der PUPs A-LONG Studie zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Alprolix® Für Hämophilie B konnte die PUPs B-LONG Studie die wachsende klinische Evidenz zur Wirksamkeit und Sicherheit von Alprolix® untermauern [5]. Das rekombinante FaktorIX-Fc-Fusionsprotein (rFIXFc) mit verlängerter Halbwertszeit für die Therapie von Hämophilie B bietet einen effektiven Schutz vor Blutungsepisoden bei gleichzeitig weniger prophylaktischen Injektionen. In die offene, einarmige, multizentrische Phase-III-Studie wurden 33 unbehandelte männliche Patienten unter 18 Jahren mit Hämophilie B (FIX ≤2 IU/dl [≤2 % endogenes FIX]) eingeschlossen. Primärer Endpunkt war das Auftreten von Hemmkörpern.

Die sekundären Endpunkte umfassten u.a. die annualisierte Blutungsrate (ABR), die Anzahl der Infusionen und die rFIXFc-Dosis pro Infusion, © Verlag PERFUSION GmbH

FORUM SELTENE ERKRANKUNGEN

um eine Blutung zu behandeln, sowie die Beurteilung des Ansprechens auf die Prophylaxe und/oder Behandlung von Blutungsepisoden.

Im Ergebnis zeigte sich, dass Alprolix® sowohl zur Prophylaxe als auch zur Behandlung von Blutungsepisoden gut verträglich und wirksam ist. Tatsächlich entwickelte lediglich ein Patient einen niedrigtitrigen Hemmkörper nach 11 Expositionstagen, wohingegen keine hochtitrigen Hemmkörper auftraten. Die Gesamthemmkörper-Inzidenz betrug 3,03 %.

Der zuverlässige Blutungsschutz von Alprolix® wurde bestätigt, sowohl für die spontane ABR als auch für die Gelenk-ABR lag der Median bei 0,0.

96 % der Ärzte bewerteten das Therapieansprechen als ausgezeichnet.

Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur 1 https://www.cdc.gov/ncbddd/hemophilia/data.html 2 Königs C, Ozelo MC, Dunn A et al. Final results of PUPs A-LONG study: evaluating safety and efficacy of rFVIIIFc in previously untreated patients with hemophilia A. Poster # PB29. Presented at the National Hemophilia Foundation 72nd Bleeding Disorders Virtual Conference, August 1–8, 2020 3 Peyvandi F et al. N Engl J Med 2016; 374:2054-2064 4 Gouw SC et al. N Engl J Med 2013; 368:231-239 5 Nolan B, Klukowska A, Shapiro A et al.

Final results of PUPs B-LONG study: evaluating safety and efficacy of rFIXFc in previously untreated patients with hemophilia B. Poster # PB0956. Presented at the 28th Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH), July 11-15, 2020 Perfusion 3/2021

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AADC-Mangel – eine massive Belastung für die betreuenden Eltern Der Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC)-Mangel ist eine tödlich verlaufende, sehr seltene genetische Erkrankung, die zu schweren Behinderungen und Einschränkungen führt und eine 24-Stunden-Pflege erforderlich macht [1]. Die Betreuung eines Kindes mit diesem Gendefekt stellt die ganze Familie auf eine harte

Probe und ist für die Eltern sehr belastend, vor allem auch bis endlich eine konkrete Diagnose gestellt ist. Das Ausmaß der Belastung bestätigen die Ergebnisse einer von PTC Therapeutics initiierten Studie, in der Eltern von Kindern mit AADC-Mangel in qualitativen Interviews zur Lebensqualität befragt wurden. Die in den USA so-

AADC-Mangel Ursache dieser autosomal-rezessiven Erbkrankheit sind verschiedene Mutationen im Dopa-Decarboxylase-Gen (DDC) [4]. DDC codiert für das Enzym AADC, das eine Schlüsselrolle bei der Neurotransmittersynthese spielt. Die betroffenen Kinder leiden daher an einem kombinierten Mangel an Dopamin, Serotonin, Adrenalin und Noradrenalin. Fehlen diese Neurotransmitter, kommt es zu einer Hemmung der postsynaptischen neuronalen Signalübertragung im Zentralnervensystem, die für die motorische Entwicklung, das Verhalten und die autonome Funktion erforderlich ist [5].

Ein AADC-Mangel kann sich mit einer breiten Palette von teils unspezifischen Symptomen manifestieren. Zu den häufigen klinischen Anzeichen eines AADCMangels zählen Muskelhypotonie, motorische und sprachliche Entwicklungsverzögerungen, Bewegungsstörungen (insbesondere okulogyre Krisen sowie Dystonie, Hypokinesie) und autonome Störungen (Hyperhidrose, Hypersalivation, Ptosis, nasale Kongestion). Die ersten Symptome treten meist schon im sehr frühen Säuglingsalter auf, im Mittel etwa in einem Alter von 2,7 Monaten [1].

Die Diagnose ist meist eine Herausforderung, am sichersten lässt sich ein AADCMangel nachweisen durch: • die Messung der Aktivität des AADC-Enzyms im Blutplasma, • die Bestimmung bestimmter Neurotransmitter-Vorstufen und -Metaboliten im Liquor und • den Nachweis von Mutationen im DDC-Gen mittels Genanalyse.

Mindestens zwei dieser Tests sollten positiv ausfallen, um die Diagnose AADCMangel zu bestätigen. Darüber hinaus kann die Bestimmung von 3-OMD (3-OMethyldopa) im Blut sowie von organischen Säuren im Urin die Diagnosestellung unterstützen [1].

Aktuell kann ein AADC-Mangel nicht geheilt werden, die derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten beschränken sich darauf, die Versorgung von Patienten mit AADC-Mangel zu optimieren.

Weitere Informationen finden betroffene Eltern sowie Fachkreise online unter https://aadc-mangel.de

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FORUM SELTENE ERKRANKUNGEN

wie in Italien, Portugal und Spanien erhobenen Daten zeigen auch, wie dringend effektive Behandlungen benötigt werden [2].

Betreuung rund um die Uhr Die Auswertung der Befragungen ergab, dass die hauptsächlich mit der Betreuung der Kinder beschäftigten Personen – in den meisten Fällen ein Elternteil – durchschnittlich 13 (8 – 20) Stunden pro Tag mit praktischer Pflege und emotionaler Zuwendung verbringen. Dazu kommen noch im Mittel 15 (7 – 33) Stunden in der Woche für die Erledigung administrativer Aufgaben wie die Planung und Wahrnehmung von Arztoder Behandlungsterminen [2]. Für Deutschland wurden bislang keine Daten erhoben, dennoch ist hierzulande die Situation der betreuenden Eltern von Kindern mit seltenen chronischen Erkrankungen sicherlich vergleichbar.

Die Studie zeigte zudem, dass 75 % der betreuenden Personen ihren Arbeitsplatz aufgeben oder ihre Arbeitszeit stark reduzieren mussten.

55 % benötigten eine zusätzliche – bezahlte oder unbezahlte – Hilfe, um die Betreuung ihrer Kinder zu bewältigen. Eine unbezahlte Unterstützung mit durchschnittlich 37 (8 – 93) Stunden pro Woche kam in der Regel vom (Ehe-)Partner. Familien, die bezahlte

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Hilfe benötigten, bekamen diese im Schnitt 27 (10 – 35) Stunden pro Woche durch eine examinierte Krankenschwester oder einen ausgebildeten Pflegehelfer [2].

Eine Odyssee bis zur exakten Diagnosestellung Ein weiterer wichtiger Punkt ist die enorm lange Zeit, die in der Regel vergeht, bis ein Kind mit einer seltenen Erbkrankheit eine korrekte Diagnose erhält. In der Studie hatten die Eltern bzw. Betreuer der kranken Kinder im Schnitt 8 (1 – 24) Klinikärzte und Experten bis zur endgültigen Diagnosestellung aufgesucht.

Die Zeit zwischen erstem Symptom und Diagnose betrug durchschnittlich 19 Monate [2].

Behandlung des AADC-Mangels hat einen hohen Stellenwert Eine weitere von PTC initiierte Studie zum Gesundheitsnutzen basierte auf einer Online-Befragung von 1.000 Angehörigen in Frankreich. Sie ergab, dass der Gesundheitsnutzen zunahm, wenn sich der Gesundheitszustand eines Kindes mit AADCMangel verbesserte [3]. Diese Daten unterstreichen den Stellenwert einer Behandlung des AADC-Mangels.

Die derzeitigen Behandlungsmög-

lichkeiten sind begrenzt und die Erkrankung kann nicht geheilt werden.

Dennoch ist eine frühzeitige Diagnose wichtig, denn sie kann dabei helfen, die Behandlung und Versorgung von Patienten mit AADC-Mangel zu verbessern [1].

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Wassenberg T et al. Orphanet J Rare Dis 2017;12:2 2 Buesch K et al. Caring for an individual with aromatic L-amino acid decarboxylase (AADC) deficiency: analysis of reported time for practical and emotional care and paid/unpaid help. Poster presented at Virtual ISPOR North America 2021 Conference 3 Smith AB et al. A discrete choice experiment to derive health state utilities for aromatic L-amino acid decarboxylase (AADC) deficiency in France. Poster presented at Virtual ISPOR North America 2021 Conference 4 Chien YH et al. Mol Genet Metab 2016;118:259-263 5 Pons R et al. Neurology 2004;62:10581065

Für eine frühzeitige, korrekte Dia­ gnose bietet die Fachkreise-Website www.aadc-testen.de konkrete Informationen und Unterstützung.

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FORUM CARDIOLOGICUM

Die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) ist eine chronische, progressiv verlaufende Erkrankung, bei der es infolge der übermäßigen Kontraktion des Herzmuskels und der verringerten Füllkapazität der linken Herzkammer zu schweren Symptomen und Herzfunktionsstörungen kommen kann. Darüber hinaus geht die HCM häufig mit einem erhöhten Risiko für Vorhofflimmern, Schlaganfall, Herzinsuffizienz und plötzlichen Herztod einher. Die Inzidenz der HCM beträgt etwa 1 : 500, wobei die Erkrankung bei vielen Patienten unerkannt bleibt und/oder asymptomatisch verläuft. Die häufigste Ursache von HCM sind Mutationen der Herzmuskelproteine des Sarkomers.

Für die Behandlung gibt es bislang kein spezifisch wirksames Medikament.

Eine vielversprechende Option ist Mavacamten. Bei dem in der Entwicklung befindlichen Wirkstoff handelt es sich um einen Inhibitor des kardiale Myosins, der das Potenzial hat, die Kontraktilität des Herzmuskels durch Hemmung der Bildung überschüssiger MyosinAktin-Kreuzbrücken zu reduzieren, die für die Hyperkontraktilität, linksventrikuläre Hypertrophie und verringerte Herzmuskelelastizität (Compliance) verantwortlich sind. In klinischen und präklinischen Studien bewirkte Mavacamten konsistent eine Senkung der Konzentration der Biomarker für Herzwandbelastungen und der exzessiven kardialen Kontraktilität sowie eine Steigerung der diastolischen Compliance. Wie vor Kurzem publizierte Daten aus der placebokontrollierten Phase-IIIStudie EXPLORER-HCM zeigen, lässt sich durch die Therapie mit Mavacamten die gesundheitsbezogene Lebensqualität von Patienten mit obstruktiver hypertropher KardioPerfusion 3/2021

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Obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie: Verbesserung der gesundheits­ bezogenen Lebensqualität durch Mavacamten myopathie (oHCM) signifikant verbessern [1].

Klinisch relevante Verbesserungen In der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie EXPLORER-HCM [1] wurden 251 Patienten mit symptomatischer oHCM (LVOTGradient ≥50 mmHg und NYHAKlasse II – III) im Verhältnis 1 : 1 randomisiert und erhielten 30 Wochen lang entweder Mavacamten (n = 123) oder Placebo (n = 128), gefolgt von einer 8-wöchigen Wash-out-Phase.

Als Endpunkt wurde die gesundheitsbezogene Lebensqualität definiert und mittels Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary Score (KCCQ-OSS) ermittelt, der Angaben zu körperlichen Einschränkungen, Symptomen, sozialen Beeinträchtigung und Lebensqualität abfragt. Der KCCQ wurde zu Studienbeginn sowie in Woche 6, 12, 18, 30 und 38 erhoben. Insgesamt füllten 92 Patienten im Mavacamten-Arm und 88 Patienten des Placebo-Arms den KCCQ-Fragebogen aus.

Mavacamten konnte 30 Wochen nach Therapiebeginn die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Patienten signifikant verbessern. Die Veränderungen des KCCQ-OSS waren unter Mavacamten signifikant größer als unter Placebo (Mittelwert ± SD: 14,9±16 vs. 5,4±14, Differenz = 9,1;

95%-KI: 5,5 – 12,8; p < 0,0001), wobei sich in allen KCCQ-Unterskalen ähnliche Vorteile zeigten.

Der Anteil der Patienten mit einer sehr starken und klinisch bedeutsamen Veränderung* (KCCQ-OSS ≥20 Punkte) lag in der MavacamtenGruppe bei 36 % gegenüber 15 % unter Placebo, bei einer absoluten Differenz von 21 %; die Number needed to treat (NNT) betrug 5 (95%-KI: 3 – 11). Diese Verbesserung nahm nach Beendigung der Behandlung wieder ab.

Im Placebo-Arm wurde ein höherer Anteil von Patienten verzeichnet, bei denen nach 30 Wochen keine Veränderung oder eine Verschlechterung des Gesundheitszustands eingetreten war.

Fazit Als Modulator des kardialen Myosins, der an der allosterischen Bindungsstelle des Motorproteins ansetzt, kann Mavacamten die bei der HCM exzessiv vorhandenen Myosin-Aktin-Querbrückenverbindungen unterbinden, die zur Hyperkontraktilität, linksventrikulären Hypertrophie und reduzierten Compliance führen.

Wie die bislang publizierten Ergebnisse der EXPLORER-HCM-Studie belegen, verbessert sich durch die * Eine Veränderung wird bereits ab 5 Punkten als klinisch relevant angesehen. © Verlag PERFUSION GmbH

MITTEILUNGEN

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Behandlung mit Mavacamten der Gesundheitszustand von Patienten mit symptomatischer obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie im Vergleich zu Placebo signifikant, wofür nur eine NNT von 5 erforderlich war. Da die primären Behandlungsziele die Verbesserung der Symptome, der körperlichen und sozialen Funktion sowie der Lebensqualität sind, ist Mavacamten als neue potenzielle Strategie zur Erreichung dieser Ziele einzustufen.

Mit Spannung werden daher die umfassenden Ergebnisse der EXPLORER-HCM-Studie erwartet, die für die Zulassung eingereicht werden sollen. Wie Hersteller MyoKardia in Form einer „Topline“-Ankündigung bekannt gab, hat Mavacamten auch den primären Endpunkt der EXPLORER-HCM-Studie nach 30-wöchiger Behandlung hochsignifikant verbessert (p = 0,0005). Als primärer Endpunkt wurde ein Anstieg der maximalen Sauerstoffaufnahme (VO2) um ≥1,5 ml/kg/min bei gleichzeitiger Verbesserung um mindestens eine NYHA-Klasse oder ein Anstieg der VO2 um ≥3,0 ml/kg/min ohne eine Verschlechterung der NYHA-Klasse definiert.

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Spertus JA, Fine JT, Elliott P et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM). Health status analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2021;397:2467-2475. doi: 10.1016/ S0140-6736(21)00763-7. Epub 2021 May 15 Perfusion 3/2021

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Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie:

80 mg TafamidisMeglumin sind besser wirksam als 20 mg Die Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM) ist eine seltene, voranschreitende und lebensbedrohliche Erkrankung, die auf einer Destabilisierung und Fehlfaltung von Transthyretin-Proteinen beruht. Dadurch entstehen Amyloidfibrillen, die sich im Herzen und anderen Teilen des Körpers ablagern können. Im Herzen führen die Amyloidfibrillen zu einer Versteifung des Herzmuskels und schließlich zur Herzinsuffizienz. Unbehandelt liegt das mediane Überleben von Patienten mit ATTR-CM je nach Subtyp bei 2 – 3,6 Jahren.

Tafamidis stabilisiert Transthyretin Tafamidis, ein selektiver Stabilisator von Transthyretin, ist die erste und einzige Substanz, die zur Behandlung der ATTR-CM zugelassen ist. Zulassungsrelevant war die Phase-III-Studie ATTR-ACT, in der Tafamidis im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Reduktion der Gesamtmortalität um 30 % (p = 0,0259) sowie der kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen um 32 % (p < 0,0001) führte. In der primären Analyse wurden gepoolte Daten aus den mit 1 × täglich 80 mg bzw. 20 mg Tafamidis-Meglumin behandelten Patientengruppen mit Placebo verglichen. Zugelassen für die Behandlung der ATTR-CM wurde schließlich eine Formulierung mit 61 mg Tafamidis (Vyndaqel® 61 mg), die als Weichkapsel einmal täglich eingenommen wird. Tafamidis 61 mg ist als tägliche Einzeldosis

bioäquivalent zu dem in der ATTRACT-Studie eingesetzten TafamidisMeglumin 4 × 20 mg täglich.

Signifikant höheres Gesamtüberleben Um zusätzliche Sicherheitsdaten zu 80 mg und 20 mg Tafamidis-Meglumin zu erhalten und um den Patienten, die an der ATTR-ACT-Studie teilgenommen haben, eine weitere Behandlung zu ermöglichen, wurde eine offene Verlängerungsstudie initiiert.

Wie erste Analysen der ATTR-ACTVerlängerungsstudie ergaben, sind 80 mg Tafamidis-Meglumin gegenüber 20 mg Tafamidis-Meglumin langfristig mit einer statistisch signifikanten Verbesserung des Überlebens der bei Patienten mit ATTR-CM assoziiert.

Die Daten zeigen eine 30%-ige relative Risikoreduktion des Sterberisikos (p = 0,0374) bei den Patienten, die zunächst mit 80 mg TafamidisMeglumin (4 Weichkapseln à 20 mg) behandelt worden waren und anschließend auf Tafamidis 61 mg umgestellt wurden, gegenüber den Patienten, die vor der Umstellung auf die 61 mg-Dosierung 20 mg TafamidisMeglumin erhalten hatten. Nach Bereinigung um die Kovariaten Alter, Biomarker und Funktionsfähigkeit erhöhte sich die Risikoreduktion durch 80 mg Tafamidis-Meglumin auf 43 % (p = 0,0030) gegenüber 20 mg Tafamidis-Meglumin. Daher wurden alle an der noch laufenden Verlängerungsstudie teilnehmenden Patienten auf Tafamidis 61 mg umgestellt.

B. S.

© Verlag PERFUSION GmbH

Zur Schlaganfallprophylaxe bei VHF#-Patienten*

Hand aufs Herz, für sich selbst würden Sie auch auf Wirksamkeit & Sicherheit1* vertrauen.

ELIQUIS® verbindet beides:

• bessere Wirksamkeit vs. Warfarin1 • weniger schwere Blutungen vs. Warfarin1 *ELIQUIS® (Apixaban): Ein oraler, direkter Faktor-Xa-Inhibitor. ELIQUIS ist indiziert zur Schlaganfallprophylaxe bei VHF#-Patienten und bietet gleichzeitig eine signifikant überlegene Reduktion von Schlaganfällen/systemischen Embolien und weniger schwere Blutungen vs. Warfarin1, 2 # Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren.

432-DE-2100082

Literaturangaben: 1. Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365: 981–992. 2. aktuelle Fachinformation ELIQUIS® Eliquis 2,5 mg Filmtabletten. Eliquis 5 mg Filmtabletten. Wirkstoff : Apixaban. Zusammensetzung: Wirkstoff : 2,5 mg bzw. 5 mg Apixaban. Sonst. Bestandteile: Lactose, Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Titandioxid, Triacetin, Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2 O; Eliquis 5 mg zusätzlich: Eisen(III)-oxid. Anwendungsgebiete: PProphylaxe v. Schlaganfällen u. systemischen Embolien bei erw. Pat. mit nicht valvulärem Vorhofflimmern u. einem o. mehreren Risikofaktoren, wie Schlaganfall o. TIA in der Anamnese, Alter ≥75 Jahren, Hypertonie, Diabetes mellitus, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥II). Behandlung v. tiefen Venenthrombosen (TVT) u. Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe v. rezidivierenden TVT und LE bei Erw. Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Prophylaxe venöser Thromboembolien bei erw. Pat. nach elektiven Hüft o. Kniegelenksersatzoperationen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gg. den Wirkstoff o.e.d. sonst. Bestandteile; akute klinisch relevante Blutung; Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie u. einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind.

Läsionen o. klinische Situationen, falls sie als signifikanter Risikofaktor für eine schwere Blutung angesehen werden (z.B. akute o. kürzl. aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien m. hohem Blutungsrisiko, kürzl. aufgetretene Hirn o. Rückenmarksverletzungen, kürzl. erfolgte chirurgische Eingriff e an Gehirn, Rückenmark o. Augen, kürzl. aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte o. vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen o. größere intraspinale o. intrazerebrale vaskuläre Anomalien). Gleichzeitige Anwendung anderer Antikoagulanzien z.B. UFH, niedermol. Heparine, Heparinderivate, orale Antikoagulanzien außer bei Umstellung der Antikoagulation oder mit UFH in Dosen um die Durchgängigkeit e. zentralvenösen o. arteriellen Katheters zu erhalten oder während einer Katheterablation. Nebenwirkungen: Häufig: Anämie, Thrombozytopenie; Blutungen am Auge (einschließlich Bindehautblutung); Blutungen, Hämatome, Hypotonie (einschließlich Blutdruckabfall während des Eingriff s); Epistaxis; Übelkeit, Gastrointestinale Blutung, Blutung im Mundraum, Rektalblutung, Zahnfleischblutung; erhöhte Gamma Glutamyltransferase, erhöhte Alanin Aminotransferase; Hautausschlag; Hämaturie; Abnormale vaginale Blutung, urogenitale Blutung; Kontusion. Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, allergisches Ödem, anaphylaktische Reaktion, Pruritus; Gehirnblutung; Intraabdominalblutung; Hämoptyse; Hämorrhoidalblutung, Hämatochezie; abnormale Leberfunktionstests, erhöhte Aspartat Aminotransferase, erhöhte Blutwerte für alkalische Phosphatase, erhöhte Blutwerte für Bilirubin; Alopezie, Muskelblutung; Blutung an der Applikationsstelle; Okkultes Blut positiv; Postoperative Blutung (einschließlich postoperatives Hämatom, Wundblutung, Hämatom an Gefäßpunktionsstelle und Blutung an der Kathetereinstichstelle), Wundsekretion, Blutungen an der Inzisionsstelle (einschließlich Hämatom an der Inzisionsstelle), intraoperative Blutung, Traumatische Blutung. Selten: Blutung der Atemwege; Retroperitoneale Blutung. Sehr selten: Erythema multiforme. Nicht bekannt: Angioödem. Weitere Hinweise: siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Plaza 254 - Blanchardstown Corporate Park 2 - Dublin 15, D15 T867, Irland. Version 13

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FORUM DIABETICUM

Head-to-Head-Vergleichsstudie zeigt: Suliqua® führt ohne Gewichts­ zunahme zu einer besseren Blutzuckerkontrolle als Mischinsulin

Eine neue Studie zu Suliqua® (Insulin glargin 100 E/ml und Lixisenatid, iGlarLixi) erreichte in einem Headto-Head-Vergleich mit Mischinsulin (biphasisches Insulin aspart 30, BIAsp 30) beide primäre Endpunkte sowie die zentralen sekundären Endpunkte [1]. Eingeschlossen in die 26-wöchige SoliMix-Studie waren 887 Erwachsenen mit Typ2-Diabetes, die unter Basalinsulin plus Metformin ± SGLT2-(SodiumGlucose Cotransporter-2)-Inhibitor nicht zufriedenstellend eingestellt waren. Die Teilnehmer wurden randomisiert von ihrem bisherigen Insulin umgestellt auf entweder iGlarLixi einmal täglich oder das Mischinsulinanalogon zweimal täglich mit festgelegten Startdosen, die wöchentlich angepasst wurden. Die Behandlung mit Metformin bzw. dem SGLT-2-Inhibitor wurde während der Studie fortgeführt [1].

Kombinierter Vorteil verbessert Outcome Die Studie erreichte beide primäre Endpunkte: iGlarLixi zeigte Nichtunterlegenheit bei der Senkung des HbA1c-Wertes und Überlegenheit bei der Veränderung des Körpergewichts ab Baseline gegenüber dem Mischinsulinanalogon (Tab. 1a).

Auch alle drei zentralen sekundären Endpunkte wurden erreicht: Die Perfusion 3/2021

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Therapie mit iGlarLixi senkte im Vergleich zum Mischinsulinanalogon bei einem höherer Anteil von Patienten das HbA1c unter den Zielwert von <7 % ohne Gewichtszunahme und ein höherer Anteil an Patienten erreichte einen HbA1cZielwert von <7 % ohne Gewichtszunahme und ohne Hypoglykämien; außerdem wurde Überlegenheit bei der Senkung des HbA1c-Wertes gezeigt (Tab. 1a). „Bedenken wegen Hypoglykämien und Gewichtszunahme sind bekannte Barrieren, wenn es um die Intensivierung einer Basalinsulintherapie, insbesondere mit komplexen Insulinregimen, geht“, sagte Professor Julio Rosenstock, Direktor des Dallas Diabetes Research Center an der Medical City und Hauptautor der Studie. „Diese Ergebnisse zeigen verbesserte Outcomes mit iGlarLixi im Vergleich zu BIAsp 30 mit einer besseren glykämischen Kontrolle ohne Gewichtszunahme und weniger Hypoglykämien. Dieser kombinierte Vorteil könnte dazu beitragen, dass Ärzte zur Intensivierung einer Basalinsulintherapie die Umstellung auf eine einmal täglich zu verabreichende Fixkombination aus Basalinsulin und einem GLP-1-Rezeptoragonisten in Betracht ziehen, statt auf eine Intensivierungsoption wie ein zweimal täglich zu verabreichendes Mischinsulin umzustellen.“

Deutliche Verbesserung des Patient-Reported-Outcome In einer Sekundäranalyse [2] berichteten die mit iGlarLixi behandelten Studienteilnehmer außerdem größere Verbesserungen bei den PatientReported-Outcomes als die Patienten, die das Mischinsulinanalogon erhielten. Diese Parameter wurden in Woche 26 mithilfe des TRIM-D (Treatment-Related Impact Measure Diabetes)- sowie des patienten- und arztbewerteten GTEE (Global Treatment Effectiveness Evaluation)Scores erhoben: • Die TRIM-D-Ergebnisse demonstrierten über die verschiedenen Bereiche, darunter Compliance, Diabetesmanagement und psychologische Gesundheit, größere Verbesserungen bei Patienten unter iGlarLixi im Vergleich zu jenen, die das Mischinsulinanalogon erhielten [3].

• Die GTEE-Ergebnisse zeigten, dass unter iGlarLixi fast doppelt so viele Patienten eine vollständige Kontrolle ihres Diabetes berichteten wie unter dem Mischinsulinanalogon (27,5 % vs. 15 %).

Ebenso berichteten fast doppelt so viele Ärzte die Wirksamkeit der Behandlung (z.B. vollständige Kontrolle des Diabetes) mit iGlarLixi im Vergleich zu BIAsp 30 (29,9 % vs. 15,3 %). © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM DIABETICUM

Wirksamkeitsendpunkte: HbA1c-Senkung und Veränderung des Körpergewichts HbA1c (%)

iGlarLixi (n = 443)

BIAsp 30 (n = 444)

Baseline

8,61 ± 0,67

8,57 ± 0,65

Mediane Veränderung (LS) von Baseline bis Woche 26 ± SE

–1,30 ± 0,06

–1,05 ± 0,06

–0,24 (–0,41 bis –0,08)

Mediane Differenz (LS) (97,5%-KI)

p < 0,001

p-Wert für Nichtunterlegenheit

HbA1c(mmol/mol)

Mediane Differenz (LS) (95%-KI)

–0,24 (–0,39 bis –0,10)

p-Wert für Überlegenheit

p < 0,001

Baseline

70,6 ± 7,3

70,2 ± 7,1

Mediane Veränderung (LS) von Baseline bis Woche 26 ± SE

–14,2 ± 0,7

–11,5 ± 0,7 –2,6 (–4,5 bis –0,9)

Mediane Differenz (LS) (97,5%-KI)

p < 0,001

p-Wert für Nichtunterlegenheit

Körpergewicht (kg)

Mediane Differenz (LS) (95%-KI)

–2,6 (–4,3 bis –1,1)

p-Wert für Überlegenheit

p < 0,001

Baseline

80,7 ± 16,5

82,2 ± 18,5

Mediane Veränderung (LS) von Baseline bis Woche 26 ± SE

–0,70 ± 0,20

+1,15 ± 0,20

Mediane Differenz (LS) (95%-KI)

–1,86 (–2,28 bis –1,43)

p-Wert für Überlegenheit

p < 0,001

HbA1c<7 % ohne Gewichtszunahme; n (%) Odds-Ratio (95%-KI) HbA1c<7 % ohne Gewichtszunahme und ohne Hypoglykämien (Plasmaglukose <70 mg/dl [<3,9 mmol/l]); n (%) Odds-Ratio (95%-KI) HbA1c<7 %; n (%) Odds Ratio (95%-KI)

122 (27,5)

55 (12,4)

2,83 (1,98 bis 4,04); p < 0,001 86 (19,4)

31 (7,0)

3,40 (2,19 bis 5,28); p < 0,001 187 (42,2)

141 (31,8) 1,65 (1,25 bis 2,19

iGlarLixi: Fixkombination aus Insulin glargin 100 E/ml und dem GLP(Glucagon-like-Pepetide)-1-Rezeptoragonisten Lixisenatid, BiAsp: biphasisches Insulin aspart, LS: least squares (kleinste Fehlerquadrate), KI: Konfidenzintervall

Tabelle 1a: Ergebnisse der SoliMix-Studie für die Wirksamkeitsendpunkte [1].

Perfusion 3/2021

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FORUM DIABETICUM

Sicherheitsendpunkte: Inzidenz und Raten an Hypoglykämien (Safety Population)

iGlarLixi (n = 442) 223, 15 PY

BIAsp 30 (n = 441) 217,85 PY

114 (25,8)

170 (38,5)

Level 1 (ADA-Definition: <70 mg/dl [< 3,9 mmol/l] und ≥ 54 mg/dl [≥ 3,0 mmol/l]) n (%) Odds-Ratio (95%-KI)

0,55 (0,42 bis 0,74)

PPY (Ereignisse)

2,03 (453)

Rate-Ratio (95%-KI)

2,83 (616) 0,71 (0,52 bis 0,99)

Level 2 (ADA-Definition: < 54 mg/dl [< 3,0 mmol/l]) n (%)

28 (6,3)

57 (12,9

Odds-Ratio (95%-KI)

0,45 (0,28 bis 0,73)

PPY (Ereignisse)

0,25 (56)

Rate-Ratio (95%-KI)

0,56 (121) 0,40 (0,23 bis 0,71)

Level 3 (ADA-Definition: schwere Hypoglykämie) n (%)

1 (0,2)

Odds-Ratio (95%-KI)

2 (0,5) 0,50 (0,04 bis 5,56)

PPY (Ereignisse)

0 (1)

Rate-Ratio (95%-KI)

0,01 (2) 0,49 (0,04 bis 5,40)

iGlarLixi: Fixkombination aus Insulin glargin 100 E/ml und dem GLP(Glucagon-like-Pepetide)-1-Rezeptoragonisten Lixisenatid, BiAsp: biphasisches Insulin aspart, ADA: American Diabetes Association, PY: participant-year (Teilnehmerjahr), PPY: per participant-year (pro Teilnehmerjahr), KI: Konfidenzintervall

Tabelle 1b: Ergebnisse der SoliMix-Studie für die Sicherheitsendpunkte [1].

Geringere Hypoglykämierate Die Sicherheitsergebnisse waren im Einklang mit den etablierten Profilen beider Therapieoptionen. Die häufigsten berichteten unerwünschten Ergebnisse in der Studie waren Hypoglykämien (31,2 % unter iGlarLixi vs. 42,4 % unter BIAsp 30, vgl.

Tab. 1b), Übelkeit (7,7 % vs. 0 %), Kopfschmerzen (2,5 % vs. 0,5 %),

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Schwindel (1,4 % vs. 0,5 %) und Erbrechen (1,1 % vs. 0,2 %) [1].

Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 Rosenstock J et al. Advancing therapy in suboptimally controlled basal insulin-treated type 2 diabetes: clinical outcomes with iGlarLixi versus premix BIAsp 30 in the SoliMix randomized con-

trolled trial. Diabetes Care 2021 Jun; dc210393. Online publiziert am 28.06.2021.

DOI: https://doi.org/ 10.2337/dc21-0393 2 Polonsky W et al. Improved treatment perceptions with iGlarLixi vs premix insulin in type 2 Diabetes (T2D) uncontrolled on basal insulin (BI) + oral antihyperglycemic drugs (OADs): Patient-reported outcomes (PROs) of the SoliMix trial. Präsentation 747-P, American Diabetes Association (ADA) 81st Scientific Sessions (virtuell), 28.

Juni 2021

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Mitteilungen

MITTEILUNGEN Empagliflozin jetzt auch zur Behandlung der HFrEF zugelassen Die Europäische Kommission hat am 17. Juni 2021 die Marktzulassung für Empagliflozin (Jardiance®) zur Behandlung von Erwachsenen mit symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF, systolische Herzinsuffizienz) mit oder ohne Typ2-Diabetes und bis zu einer eGFR von 20 ml/min/1,73 m2 erteilt.

Empagliflozin ist ein oraler hochselektiver Natriumglukose-Cotransporter 2 (SGLT2)-Inhibitor und das erste moderne Antidiabetikum, das eine kardiovaskuläre Schutzwirkung bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zeigte und die kardiovaskulären Endpunkte verbesserte.

Signifikante Senkung des Risikos für kardiovaskulären Tod und Hospitalisierung Die Indikationserweiterung basiert auf den Ergebnissen der EMPERORReduced®-Studie* bei Erwachsenen mit symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II–I) und reduzierter Ejektionsfraktion (LVEF ≤40 %). Alle Studienteilnehmer erhielten eine angemessene Herzinsuffizienz-Therapie mit Diuretika, Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems und Neprilysin, Beta-Blockern, MineralokortikoidRezeptorantagonisten und, wenn indiziert, kardiologischen Devices.

Bei den zusätzlich mit Empagliflo* P acker M, Anker SD, Butler J et al. Cardiac and renal outcomes with empagliflozin in heart failure with a reduced ejection fraction. N Engl J Med 2020;383: 1413-1424 Perfusion 3/2021

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zin (10 mg/d) behandelten Patienten sank das relative Risiko für den primären kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz signifikant um 25 %. Die Ergebnisse des primären Endpunkts waren in den Subgruppen der Patienten mit oder ohne Typ-2-Diabetes konsis­ tent.

Die zentralen konfirmatorischen sekundären Endpunkte der Studie zeigten zudem, dass Empagliflozin das relative Risiko der ersten und wiederholten Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz um 30 % reduzierte und den Rückgang der Nierenfunktion signifikant verlangsamte.

E. W.

Leitlinien-Update auf dem ESC-HFKongress:

Sacubitril/Valsartan als Teil des neuen Vier-Säulen-Prinzips empfohlen Auf dem diesjährigen digitalen Heart-Failure-Kongress der Heart Failure Association (HFA) der European Society of Cardiology (ESC) wurde eine erste Vorschau der neuen ESC-Leitlinien zur Herzinsuffizienz präsentiert. Um die Sterblichkeit zu reduzieren, besteht die medikamentöse Erstlinien-Therapie für Herzinsuffizienz-Patienten mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (HFrEF) laut Leitlinie aus 4 Säulen, die unterschiedlichen Substanzklassen angehören: • ACE-Hemmer bzw. ARNI, • Betablocker, • Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten und • SGLT-2-Inhibitoren.

Im Vergleich zu der ESC-Leitlinie 2016 wird der Angiotensin-Rezeptor-

Neprilysin-Inhibitor (ARNI) Sacubitril/Valsartan (Entresto®) nun als Ersatz für ACE-Hemmer empfohlen und kann auch de novo bei ACEHemmer-naiven Patienten in Betracht gezogen werden (Klasse IIbEmpfehlung). Im Zusammenspiel mit Betablockern, MRAs und SGLT2-Inhibitoren soll so das Risiko für Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisierung und Sterblichkeit reduziert werden. Der Einsatz dieser Medikamente aus den vier Substanzklassen sollte frühzeitig und gemeinsam erfolgen. Bei Bedarf kann die Therapie auch durch ein Diuretikum ergänzt werden.

Signifikante Senkung des NT-proBNP-Wertes Die Empfehlungen stimmen mit den Ergebnissen der Studie PIONEERHF überein, in denen eine frühzeitige Therapieinitiierung mit Sacubitril/ Valsartan bei HFrEF-Patienten, die nach einer stationären Einweisung aufgrund einer akuten Dekompensation stabilisiert wurden, im Vergleich zu Enalapril zu einer signifikant (p < 0,0001) höheren Reduktion des NT-proBNP-Wertes um 29 % führte.

Die Häufigkeit schwerwiegender, unerwünschter Nebenwirkungen war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar.

Die evidenzbasierten Therapien, die in der Aktualisierung der Leitlinien Berücksichtigung finden, zeigen, dass sie die Prognose von HFrEFPatienten verbessern können. Eine vollständige Vorstellung der neuen Leitlinie einschließlich der Publikation wurde für den ESC-Kongress Ende August angekündigt.

F. S. Quelle: McDonagh T, Metra M. Heart Failure Guidelines 2021: Pharmacological treatment – a joint ESC/HFA session. Präsentation im Rahmen des ESC Heart Failure 2021 Kongresses am 29.06.2021 © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

Primärer Wirksamkeits-Endpunkt

KONGRESSE Renale Denervation mit Ultraschall punktet weiter

Die renale Denervation (RDN) sowohl mittels Radiofrequenz-Ablation (RFA) als auch mit endovaskulärem Ultraschall wurde inzwischen mit Erfolg in Studien geprüft und liefert damit gute Argumente für ihren Einsatz bei Patienten mit therapieresistenter Hypertonie. Wie die Experten auf einem Satellitensymposium der ReCor Medical Inc. anlässlich der online durchgeführten DGK-Jahrestagung hervorhoben, bietet die RDN mit Ultraschall gegenüber der RDN mittels RFA potenziell Vorteile und überzeugte aktuell in der randomisierten, Sham-kontrollierten Studie RADIANCE-HTN TRIO bei Patienten, deren Blutdruck mit einer antihypertensiven Einzeltablette mit Triple-Fixkombination nicht ausreichend kontrolliert werden konnte.

Laut Professor Michael Joner, München, gewinnt die RDN-Intervention dank technischer Fortschritte zunehmend an Bedeutung. So erlaubt das Paradise™-Kathetersystem, das Ultraschallwellen zur Hitzeverödung nutzt, eine schnelle, präzise sowie durch die integrierte Kühlungsfunktion des Ballonkatheters zum Schutz des umliegenden Gewebes auch sichere renale Denervation. Durch die 360° umlaufende und damit gleichmäßige, automatisiert erfolgende 7-sekündige Energieabgabe mit einer Eindringtiefe von 1 – 6 mm und -breite von 5 mm reichen lediglich 2 – 3 Verödungspunkte an der Hauptnierenarterie aus, was eine kurze Prozedurdauer ermöglicht. Bei Bedarf kann auch eine Verödung in den Seitenästen erfolgen.

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0

Reduktion des systolischen Blutdrucks (mmHg)

Therapieresistente Hypertonie:

Renale Sham Denervation Intervention (n=69) (n=67)

-3,0 mmHg

Sham Intervention (n=67)

-3,0 mmHg

-5

-5

-10

0

Renale Denervation (n=63)

Δ median: -4,5 mmHg -8,0 mmHg (95% -KI: -8,5 bis -0,3) p=0,022

-15

-10

-9,7 mmHg

Δ median: -5,8 mmHg (95% -KI: -9,7 bis -1,6) p=0,005

-15

Abbildung 1: Ergebnisse der Studie RADIANCE-HTN TRIO: Reduktion des ambulanten systolischen Blutdrucks nach 2 Monaten (primärer Endpunkt) mit RDN- oder Sham-Intervention bei allen Patienten (ITT-Analyse, links) und Patienten mit vollständig vorliegenden ABDM-Daten (rechts) (Quelle: Azizi et al. Lancet 2021;397:2476-2486).

Positive Ergebnisse aus der Studie RADIANCE-HTN SOLO Dass die RDN mittels Ultraschall funktioniert, wurde nach zwei vorherigen Machbarkeitsstudien zunächst in der einarmigen ACHIEVE-Studie bei 96 Patienten mit unkontrollierter Hypertonie trotz dreier Antihypertensiva (ambulanter systolischer Blutdruck [SBD] ≥130 mmHg, PraxisSBD ≥160 mmHg) nachgewiesen.

Wie Professor Felix Mahfoud, Homburg/Saar, berichtete, wurde mit der Ultraschall-RDN eine über 12 Monate anhaltende Blutdrucksenkung (Praxis-SBD/DBD: –15/–7 mmHg; ambulante 24-Stunden-Blutdruckmessung [ABDM]: –7,5/–3,8 mmHg) erreicht.

Noch aussagekräftiger war laut Mahfoud die verblindete, Sham-kontrollierte Studie RADIANCE-HTN SOLO, in die 146 Hypertoniker (randomisiert 74/72) mit einem ambulanten Blutdruck ohne antihypertensive Medikation zwischen 135/85 und 170/105 mmHg am Tag (im Mittel ca. 155/100 mmHg) eingeschlossen wurden. In Monat 2 zeigte sich nach der Ultraschall-RDN eine Reduktion des durchschnittlichen ambulanten

Tages-SBD, dem primären Endpunkt, um –8,5 mmHg versus –2,2 mmHg nach der Scheinintervention (Δ: –6,3 mmHg; p < 0,001), in der PerProtokoll-Population betrug die Differenz sogar –8,4 mmHg (p < 0,001).

In der 24-h-ABDM war auch nach 12 Monaten eine anhaltende Senkung des SBD evident. Nach 12 Monaten war bei Patienten der Sham-Gruppe mit einem ambulanten Blutdruck ≥135 oder 85 mmHg am Tag ein Crossover zur RDN erlaubt. Nach 2 und 6 Monaten kam es in dieser Gruppe nach dem Crossover zu einer Reduktion des ambulanten Tages-SBD/DBD um –11,2/–7,1 mmHg (n = 31) bzw.

–12,2/–8,6 mmHg (n = 25) (jeweils p < 0,001). Etwa 70 % der CrossoverPatienten sprachen besonders gut an, bei ihnen zeigte sich eine mittlere Reduktion des ambulanten SBD um –17,7 und –20,6 mmHg in Monat 2 bzw. 6.

Primärer Endpunkt in der Studie RADIANCE-HTN TRIO erreicht Der nächste Schritt wurde nun mit der erstmals auf dem ACC-Kongress © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

2021 vorgestellten und parallel dazu veröffentlichten verblindeten, Shamkontrollierten Studie RADIANCEHTN TRIO vollzogen. Eingeschlossen wurden 136 Hypertoniker mit einem Praxis-BD ≥140/90 mmHg, die nach stabiler Einstellung auf eine antihypertensiven Einzeltablette mit Triple-Fixkombination für 4 Wochen noch einen ambulanten Tages-BD ≥135/85 mmHg aufwiesen. Nach 2 Monaten zeigte sich mit –8,0 versus –3,0 mmHg eine signifikant stärkere Reduktion des ambulanten TagesSBD (dem primären Endpunkt) nach der RDN (Δ median: –4,5 mmHg; p = 0,022). In der Analyse der Patienten mit vollständigen ABDMWerten war der Vorteil noch größer: –9,7 versus –3,0 mmHg (Δ median: –5,8 mmHg; p = 0,005) (Abb. 1).

Signifikant überlegen zeigte sich die Ultraschall-RDN ferner in der 24-hABDM (Δ median: –5,6 mmHg; p = 0,043) sowie in der nächtlichen und der Praxis-BD-Messung. 67 % der RDN-Patienten (versus 42 % mit Sham) erreichten eine SBDReduktion; bei diesen Respondern betrug der mittlere Abfall des SBD 17 mmHg. Eine Blutdruckkontrolle <135/85 mmHg erreichten 38 versus 21 % der Patienten (p = 0,031). Die Medikations-Adhärenz lag in beiden Gruppen sehr hoch – über 80 % – und wurde auch durch Urinkon­ trollen bestätigt.

Wie in den Studien zuvor kam es zu keinen ernsten Komplikationen in Verbindung mit der Intervention – der zusätzliche Nutzen der RDN zu einer antihypertensiven Medikation bei therapieresistenten HypertoniePatienten wurde hier klar belegt.

Weiteren Aufschluss zur Effektivität des Verfahrens werden LangzeitFollow-up-Daten über bis zu 3 Jahre bringen.

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Welches Verfahren bei welchen Patienten einsetzen?

Welches RDN-Verfahren – Ultraschall oder RFA – besser ist, sollte laut Professor Philipp Lurz, Leipzig, die randomisierte, dreiarmige RADIOSOUND-HTN-Studie klären, in der bei 120 Patienten mit therapieresistenter Hypertonie ein Vergleich der Ultraschall- und RFARDN mit Ablation der Nervenfasern im Hauptstamm sowie mit der RFA-RDN mit zusätzlicher Ablation der Seitenäste erfolgte. Im primären Endpunkt, der Reduktion des ambulanten SBD in Monat 3, zeigten sich signifikante Vorteile des Ultraschalls (–13,2 mmHg) gegenüber der RFA im Hauptstamm (–6,5 mmHg; Δ median: –6,7 mmHg; p = 0,043), deckte letztere die Seitenäste mit ab (–8,3 mmHg), blieb noch ein positiver Trend zugunsten des Ultraschalls bestehen. Bei vergleichbarer Sicherheit und überdies guten Langzeitergebnissen spricht auch die deutlich geringere Zahl erforderlicher Verödungspunkte letztlich für die Ultraschall-RDN. Auf die Frage, welche Patienten primär für eine RDN infrage kommen, ging Professor Roland Schmieder, Erlangen, ein. Nach seiner Einschätzung sind dies solche mit einer „echten“ therapieresistenten Hypertonie, also unzureichender Blutdruckkontrolle trotz mehrerer Antihypertensiva, sowie solche mit einer Unverträglichkeit oder Non-Adhärenz oder mit einem hohen kardiovaskulären Risiko. Nicht zu vernachlässigen ist in diesem Kontext der Aufbau von Netzwerk-Strukturen (Patientense­ lektion, Zuweisung, Vor- und Nachkontrolle etc.) rund um die RDN, betonte Professor Joachim Weil, Lübeck.

Fabian Sandner, Nürnberg

aTTP: Mit Caplacizumab Akutsituation rasch beherrschen und Rezidive vermeiden Eine akute Episode der seltenen Bluterkrankung aTTP (erworbene thrombotisch-thrombozytopenische Purpura) ist ein medizinischer Not­fall – eine rasche Diagnostik und Therapie können Leben retten.

Rund zweieinhalb Jahre nach der Zu­ lassung von Caplacizumab (Cablivi®) bestätigen nun auch Auswertungen von Daten aus dem Behandlungsalltag dessen Wirksamkeit und Verträglichkeit in Kombination mit Plasmapherese und Immunsuppression.

Experten diskutierten auf dem „Kölner TMA-Symposium – Digital“, wie das moderne Verständnis der Pathophysiologie der TTP neue Therapiekonzepte möglich gemacht hat, worauf es bei der Behandlung einer akuten Episode in der Praxis ankommt und welche Entwicklungen es aktuell in der Nachsorge gibt, um Rezidive zu verhindern.

Caplacizumab kann die Bildung von Mikrothromben verhindern Bei Patienten mit aTTP bilden sich unter dem Einfluss von Scherkräften in den kleinen und kleinsten Gefäßen disseminierte Mikrothromben. In der Folge kommt es zu einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie und schließlich zu Organ­ ischämien bis hin zum Organversagen – typischerweise bei Niere, Gastrointestinaltrakt, ZNS und/oder Herz. Gleichzeitig geht die Thrombenbildung mit einer oft starken Thrombozytopenie einher.

Ursache der aTTP ist meist die Entwicklung inhibierender Autoantikörper gegen die Protease ADAMTS13.

Weil nun ultralange von-Willebrand© Verlag PERFUSION GmbH

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Faktor-Multimere nicht mehr prozessiert werden, kommt es zu einer vermehrten Anlagerung von Thrombozyten und dadurch zur Thrombenbildung. Hier setzt Caplacizumab an: Der humanisierte bispezifische Nanobody® bindet an die A1-Domäne des von-Willebrand-Faktors und kann so die Thrombozytenaggregation und Mikrothrombenbildung verhindern.

Moderne Therapie der aTTP Wie Professor Paul Knöbl, Wien, auf dem Kölner TMA-Symposium ausführte, besteht die moderne Behandlung der aTTP aus einer Kombination aus Caplacizumab, Plasmaaustausch (Entfernung der AutoantikörperADAMTS13-Komplexe und Zufuhr funktioneller ADAMTS13) sowie Immunsuppression (Verhinderung der Bildung neuer Autoantikörper).

Die Zulassungsstudien haben gezeigt, dass die Behandlung mit Caplacizumab zusätzlich zur Therapie mit Plasmapherese und Immunsuppression im Vergleich zu Placebo zu einer schnelleren Normalisierung der Thrombozytenzahlen als Zeichen einer Rückbildung der Mikroangiopathie führt. Zugleich sind eine raschere Erholung der Organfunktionen gemessen an den LDH-Werten, weniger refraktäre Verläufe, weniger Exazerbationen und eine geringere Mortalität zu verzeichnen. „Außerdem kann der Ressourcenverbrauch deutlich verringert werden: Es sind weniger Plasmaaustauschbehandlungen, weniger Tage auf der Intensivstation und im Spital nötig“, erläuterte Knöbl. Diese Daten werden durch die Erfahrungen in der Praxis in den letzten beiden Jahren bestätigt. „Die Akutsituation lässt sich mit Caplacizumab nun sehr gut beherrschen“, resümierte der Wiener Experte. Mit Blick auf mögliche unerwünschte Perfusion 3/2021

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Caplacizumab Caplacizumab (Cablivi®) ist ein bivalenter Anti-vWF-Nanobody der die Interaktion zwischen den sehr großen vWF-Multimeren und den Blutplättchen hemmt.

Dadurch wirkt sich das Medikament unmittelbar auf die Thrombozytenadhäsion und die daraus folgende Bildung und Anhäufung der Mikrogerinnsel aus, die eine schwere Thrombozytopenie, Ischämie des Gewebes und Organversagen bei aTTP auslösen können.

Caplacizumab ist zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren und einem Körpergewicht von mindestens 40 kg, die an einer Episode von erworbener thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (aTTP) leiden, in Verbindung mit Plasmapherese und Immunsuppression.

Ereignisse nannte er vor allem milde Schleimhautblutungen. „Das muss man wissen, aber sie sind in den meisten Fällen nicht klinisch relevant.“ Wichtig ist ein früher Einsatz von Caplacizumab direkt bei Verdacht auf aTTP (in Verbindung mit Plasmapherese und Immunsuppresion), betonte Knöbl.

Dr. Linus Völker, Köln, ergänzte, dass alle Patienten unabhängig vom Schweregrad ihrer Erkrankung in der Erstlinie Caplacizumab erhalten sollten, „zumal es keine prognostischen Marker gibt, die uns helfen, Patienten zu identifizieren, die einen schwerwiegenden oder sogar letalen Verlauf erfahren.“ Klinische Relapse verhindern Patienten mit aTTP haben ein lebenslanges Risiko für erneute Schübe.

Deshalb sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen wichtig. Direkt nach der Entlassung aus dem Krankenhaus erfolgen sie in Wien zunächst wöchentlich und werden bei unauffälligem Verlauf nach und nach auf 3-monatliche Intervalle ausgedehnt.

Bei den Kontrollvisiten werden ADAMTS13-Aktivität und Inhibitor, das Blutbild, die Organfunktion, unerwünschte Ereignisse sowie sonstige Anzeichen für Rezidive erfasst.

Wie sich herausgestellt hat, ist ein

erneutes Absinken der ADAMTS13Aktivität – hierfür wurde der Terminus „ADAMTS13-Relaps“ vorgeschlagen – ein ernstzunehmender Hinweis, der einen klinischen Relaps ankündigen kann. In solchen Fällen sollte eine präemptive Immunsuppression erfolgen, um es möglichst nicht zu einem neuen klinischen Schub kommen zu lassen. aTTP bei Kindern Sehr selten kann aTTP auch bereits bei Kindern und Jugendlichen auftreten. Dies berichtete Professor Dominik Müller, Berlin. Die Inzidenz in dieser Altersgruppe beträgt mit ca. 0,09/1.000.000/Jahr 3 % der Inzidenz bei Erwachsenen, wobei überwiegend ältere Kinder betroffen sind. Die demographischen und klinischen Merkmale sind ähnlich wie bei Erwachsenen und auch die Behandlung erfolgt in der Regel analog zu der bei Erwachsenen. Kürzlich hat Caplacizumab eine Zulassungserweiterung erhalten und kann jetzt auch bei Jugendlichen ab 12 Jahren verabreicht werden, die mindestens 40 kg wiegen. In publizierten Fallberichten war die Behandlung jugendlicher aTTP-Patienten mit Caplacizumab erfolgreich und sicher.

Elisabeth Wilhelmi, München © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

Toujeo®: Effektiv und sicher auch bei älteren Menschen mit Typ-2Diabetes „Die Behandlung älterer Menschen mit Diabetes ist komplex. Ist ein Basalinsulin indiziert, gilt es neben der Effektivität insbesondere das Hypoglykämierisiko der verschiedenen verfügbaren Insuline im Blick zu behalten“, konstatierte Dr. Tobias Wiesner, Leipzig, auf einem von SanofiAventis veranstalteten Symposium im Rahmen des 55. Diabetes-Kongresses 2021 und ergänzte: „Für Toujeo® (Insulin glargin 300 E/ml) liegt inzwischen eine breite Evidenz vor, die die Wirksamkeit und Sicherheit dieses Basalanaloginsulins bei älteren Menschen mit Typ-2-Diabetes bestätigt.“ So zeigen beispielsweise Daten einer Post-hoc-Analyse der BRIGHT-Studie für Insulin glargin 300 E/ml bei Menschen mit Typ2-Diabetes im Alter ≥70 Jahre eine effektivere HbA1c-Senkung als für Insulin degludec – bei vergleichbarem Hypoglykämierisiko.

In Deutschland sind etwa 6,3 Millionen Menschen im Alter ≥65 Jahre an Diabetes erkrankt. Mehr als die Hälfte davon erreicht keine zufriedenstellende glykämische Kontrolle. Als Hemmnisse für eine gute Einstellung nannte Wiesner unter anderem eine erhöhte Insulinresistenz und einen weiteren Rückgang der Betazellfunktion sowie ein Nachlassen der kognitiven Fähigkeiten. Gleichzeitig ist das Hypoglykämierisiko älterer Menschen mit Diabetes durch einen reduzierten Gegenregulationsmechanismus erhöht. Auch Komorbiditäten wie eine eingeschränkte Nierenfunktion können das Risiko für Hypoglykämien steigern. So werden Menschen mit Diabetes im Alter ≥75 Jahre doppelt so oft wegen einer Hypoglykämie in einer Notaufnahme versorgt als Menschen mit Diabetes zwischen 45 und 64 bzw. 65 und 74 Jahren.

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Ziel ist eine wirksame Blutzuckerkontrolle ohne Hypoglykämien „Um das Risiko diabetesbedingter Komplikationen bei älteren Menschen zu reduzieren, ist die Balance zwischen HbA1c-Reduktion und Vermeidung von Hypoglykämien entscheidend,“ betonte Wiesner und fuhr fort: „Hypoglykämien sind eine große Herausforderung für eine optimale Blutzuckerkontrolle bei älteren Menschen, denn eine Unterzuckerung ist bei Älteren unter anderem assoziiert mit einer Verschlechterung der körperlichen Funktion, dem Verlust der Unabhängigkeit und einem erhöhten Risiko für Gebrechlichkeit und Behinderung. Ziel des Diabetesmanagements bei Älteren ist es daher, eine adäquate Blutzuckerkontrolle ohne Hypoglykämien zu erreichen.“ Dieser Forderung entspricht auch die Praxisempfehlung der Deutschen Diabetes Gesellschaft, die für ältere Patienten den Erhalt der Lebensqualität und das Vermeiden von Hypoglykämien als vorrangige Therapieziele definiert hat.

Ist Insulin bei älteren Menschen mit Diabetes indiziert, können Basalanaloginsuline der zweiten Generation gegenüber solchen der ersten Generation von Vorteil sein, da sie eine ähnliche Blutzuckerkontrolle bei einem geringeren Hypoglykämierisiko bewirken. Außerdem zeigen sie eine geringere Variabilität und bieten eine erhöhte Flexibilität der Dosierung.

Breite Evidenz für Insulin glargin 300 E/ml bei älteren Menschen mit Typ-2-Diabetes Wirksamkeit und Sicherheit von Insulin glargin 300 E/ml werden bei Menschen mit Typ-2-Diabetes im Alter ≥65 Jahre durch eine ganze Reihe an Studien belegt – darunter die von Wiesner vorgestellte randomisierte

kontrollierte SENIOR-Studie: Sie zeigte für Insulin glargin 300 E/ml eine vergleichbare HbA1c-Senkung bei einem ähnlichen oder geringeren Risiko für dokumentierte symptomatische Hypoglykämien als unter Insulin glargin 100 E/ml. Diese Daten sind laut Wiesner konsistent mit einer Metaanalyse der EDITION-Studien 1, 2 und 3, die Patienten ≥65 und <65 Jahre gegenüberstellte und bei vergleichbarer HbA1c-Verbesserung ein geringeres Risiko für dokumentierte symptomatische Hypoglykämien <54 mg/dl (<3,0 mmol/l) unter Insulin glargin 300 E/ml vs. Insulin glargin 100 E/ml zeigte.

Daten der BRIGHT-Studie – der ersten direkten Vergleichsstudie von Insulin glargin 300 E/ml und Insulin degludec bei insulinnaiven Patienten mit Typ-2-Diabetes – belegten über 24 Wochen eine vergleichbare HbA1c-Senkung und Hypoglykämierate unter beiden Basalinsulinen.

Eine von Professor Dirk Müller-Wieland, Aachen, präsentierte Post-hocSubgruppenanalyse der BRIGHTStudie legt bei vergleichbarem Hypoglykämierisiko eine effektivere HbA1c-Senkung unter Insulin glargin 300 E/ml versus Insulin degludec bei Patienten im Alter ≥70 Jahre nahe (LS-Mittelwertdifferenz der HbA1cVeränderung von Baseline bis Woche 24 –0,34; 95%-KI: –0,59 bis –0,1). „Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Insulin glargin 300 E/ml eine geeignete Therapieoption bei älteren Menschen mit einem erhöhten Hypoglykämierisiko darstellen könnte“, folgerte Müller-Wieland.

Eine weitere explorative Subgruppenanalyse der BRIGHT-Studie stratifizierte die Patienten in Abhängigkeit von ihrer Nierenfunktion (eGFR-Kategorien ≥90, 60 bis <90 und <60 ml/min/1,73 m2). Patienten mit einer schlechteren Nierenfunktion waren dabei tendenziell älter und wiesen eine längere Diabetesdauer auf. Die Auswertung zeigte unter © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

Insulin glargin 300 E/ml eine signifikant stärkere HbA1c-Senkung bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (eGFR <60 ml/ min/1,73 m2) als unter Insulin degludec (LS-Mittelwertdifferenz –0,43; 95%-KI: –0,74 bis –0,12). Keine Unterschiede zwischen den Insulinen gab es dagegen bei der Rate an Hypoglykämien in Abhängigkeit von der Nierenfunktion. Müller-Wieland kommentierte: „Es ist interessant, dass unter Insulin glargin 300 E/ ml die glykämische Kontrolle im Vergleich zur mit Insulin degludec behandelten Patientengruppe etwas besser war, ohne dass mehr Hypoglykämien aufgetreten sind. Dies zeigt, dass wir noch mehr Studien zur Insulintherapie brauchen bei Menschen mit Diabetes und eingeschränkter Nierenfunktion.“ Auch Real-World-Daten sprechen für Insulin glargin 300 E/ml Die Ergebnisse dieser Studien stehen im Einklang mit Daten aus dem klinischen Alltag, wie Professor Martin Pfohl, Duisburg, anhand der DELIVER-Studie deutlich machte.

Die Analyse elektronischer Patientenakten mithilfe eines PropensityScore-Matchings verglich Insulin glargin 300 E/ml mit anderen Basalinsulinen bei Patienten mit Typ2-Diabetes und einem hohen Risiko für Hypoglykämien. Ein Jahr nach der Umstellung auf Insulin glargin 300 E/ml zeigte sich eine vergleichbare Senkung der HbA1c-Werte unter Insulin glargin 300 E/ml und den anderen Basalinsulinen. Gleichzeitig war das Risiko für Hypoglykämien insgesamt sowie für Hypoglykämien, die eine Notaufnahme/Hospitalisierung erforderlich machen, unter Insulin glargin 300 E/ml geringer bzw. signifikant niedriger.

Elisabeth Wilhelmi, München Perfusion 3/2021

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ATTD 2021:

Die Technik ist da – nun geht’s an die Anwendungs­ optimierung

Über digitale Innovationen im Diabetesmanagement informierte die diesjährige International Conference on Advanced Technologies & Treatments for Diabetes (ATTD). Die Mitglieder des Zukunftsboards Digitalisierung (zd) waren live dabei. Initiiert von der Berlin-Chemie AG in Kooperation mit dem Verlag Kirchheim filterten sie im Videostream „ATTD Kompakt – Diabetes-Technologie im Fokus“ im Anschluss an den Kongress heraus, welche Entwicklungen für die Praxis besonders relevant sind. Ihr Fazit: Die Devices sind vorhanden – jetzt gilt es, Menschen mit Diabetes die Möglichkeiten vorzustellen und sie in die Lage zu versetzen, aktiv entscheiden zu können, ob und welche Technologien sie nutzen möchten. Ein Mitschnitt des Videostreams steht unter www.diabetes. berlin-chemie.de on-demand sowie als eCME-Modul zur Verfügung.

CGM-Systeme – klein, aber oho!

Die Welt der Systeme zur kontinuierlichen Glukosemessung (CGM) hat sich hinsichtlich der Performance und der Interoperabilität in den letzten Jahren deutlich weiterentwickelt.

Beim ATTD vorgestellte Studien weisen darauf hin, dass durch ihren Einsatz eine deutlich bessere Stoffwechseleinstellung erreicht werden kann, verbunden mit niedrigeren Raten an Hypoglykämien sowie Ketoazidosen – und das nicht nur bei Typ-1-, sondern auch bei Typ-2-Diabetes. Der sinnvollen Nutzung von Alarmfunktionen kommt dabei eine besondere Rolle zu. „Sie induzieren bei den Anwendern Handlungen, die zu einer augenscheinlichen Verbes-

serung der Blutzuckerwerte führen“, betonte Dr. Andreas Lueg, Hameln.

Vom Loopen zum AID-System Was vor einigen Jahren noch Zukunftsmusik oder nur den DIYLoopern vorbehalten war, ist nun Wirklichkeit geworden. Es gibt mittlerweile eine ganze Reihe von AID-Systemen, teilweise noch in Entwicklung oder bereits zugelassen. Auch die Studienlage hat sich deutlich verbessert. Die Anwendung von AID-Systemen kann die Zeit im Zielbereich (Time in Range, TIR) ausgehend vom Ausgangsstatus um ca. 10 – 15 % erheblich (TIR 70 – 80 %) verbessern. Bei den aktuell in Deutschland verfügbaren Hybrid-AID-Systemen steuert ein Algorithmus auf Basis der CGM-Werte die Abgabe des basalen Insulins. Er berechnet den Insulinbedarf immer wieder neu und passt die Insulinmenge permanent an. Der Anwender muss Mahlzeiten- oder Korrekturboli allerdings selbst eingeben. Eine fortgeschrittene Variante des HybridAID – das Advanced-AID-System – ist schon in der Lage, Korrekturboli vollständig abzugeben. Die Entwicklung zielt auf eine Personalisierung der AID-Systeme ab. In einem Interview kommentierte dies Professor Eric Renard, Montpellier, und wagte einen Blick in die Zukunft: Er hoffe darauf, dass sich mithilfe künstlicher Intelligenz der Kreis schließen lässt und Voll-AID-Systeme eingesetzt werden können.

A und O ist Bedürfnisse zu erkennen und individuell zu schulen Der erfolgreiche Einsatz von AIDSystemen erfordert die genaue Analyse der individuellen Bedürfnisse von Menschen mit Diabetes. Es gelte © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

zudem, die Erwartungshaltung der Anwender genau an die Möglichkeiten der Geräte anzupassen, hob Bloggerin Lisa Schütte, Kassel, die selbst an Typ-1-Diabetes erkrankt ist, hervor und ergänzte: „Dr. Laurel Messer aus den USA bezeichnet die erste Zeit mit dem AID-System als Kennenlernphase. Diese Zeit sollte man sich unbedingt nehmen und ausprobieren.“ Eine gründliche Schulung ist essenziell. „Und das nicht erst, wenn das System angelegt wird, sondern auch schon vorher“, appellierte Lisa Schütte. Auch die Frage der Kosten und Nutzen wird in nächster Zukunft gestellt werden. Erste Studiendaten aus Österreich wurden auf dem ATTD bereits vorgestellt.

Smart Pens Smart Pens sind wiederverwendbare Insulin-Pens, bei denen die Insulindosis und der Zeitpunkt der Applikation entweder in die Cloud hochgeladen werden oder per Bluetooth auf ein Smartphone und in eine App transferiert werden. Je nach Hersteller können die Pens aber noch deutlich mehr: Sie warnen vor Hypoglykämien, erinnern an verpasste Dosen, haben einen Dosiskalkulator und vieles mehr. „In Kombination mit geeigneten CGM-Systemen stellt ein Smart Pen für viele Menschen mit Diabetes, die eine intensivierte konventionelle Insulintherapie (ICT) benötigen, eine attraktive Option dar“, sagte Dr. Winfried Keuthage, Münster. Wertvoll für Diabetologen könnte das sog. ambulante Insulin-Profil (analog zum ambulanten Glukose-Profil, AGP) sein, das sehr detailliert das Spritzverhalten dokumentiert und so die Therapieoptimierung sowohl bei Typ-1- als auch bei Typ-2-Diabetes erleichtert.

Elisabeth Wilhelmi, München Perfusion 3/2021

34. Jahrgang

PERFUSION

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OFFIZIELLES ORGAN DER DEUTSCHEN GESELLSCHAFT FÜR ARTERIOSKLEROSEFORSCHUNG Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School,Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK Prof. Dr. med. W. Koenig, Klinik für Herz- und Kreislauferkrankungen Deutsches Herzzentrum München Technische Universität München Lazarettstr. 36, 80636 München Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. med. T. von Arnim (Kardiologie), München Prof. Dr. med. G. V. R. Born (Arterioskleroseforschung), London Prof. Dr. med. C. Diehm (Angiologie), Karlsbad Priv.-Doz. Dr. med. Dr. phil. C. Drosde (Kardiologie), Freiburg Dr. med. J. Dyerberg MD, Ph. D. (Klin. Chemie), Aalborg Sygehus, Dänemark Univ.-Prof. Dr. med. H. W. Eichstädt, (Kardiologie), Berlin Doz. Dr. rer. nat. F.-D. Ernst (Hämorheologie), Dresden Dr. med. J. Gehring (Kardiologie, Rehabilitation), München Prof. Dr. med. J. D. Gruß (Gefäßchirurgie), Kassel Prof. Dr. J. Harenberg (Hämostaseologie), Mannheim Prof. Dr. med. L. Heilmann (Gynäkologie), Rüsselsheim Prof. Dr. med. H. M. Hoffmeister (Kardiologie), Solingen Prof. Dr. med. H. U. Janka (Diabetologie), München Dr. med. J. Janzen MPhil (Pathologie), Bern, Schweiz Prof. Dr. med. L. Kollár M. D., PhD (Gefäßchirurgie), Universität Pécs, Ungarn Prof. Dr. med. M. Marshall (Phlebologie), Rottach Egern Prof Dr. med. J. Matsubara (Chirurgie), Ishikawa, Japan Prof. Dr. med. G. Mchedlishvilli (Mikrozirkulation), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. V. Mitrovic (Kardiologie, Klinische Pharmakologie), Bad Nauheim Prof. Dr. med. H. Mörl (Angiologie), Mannheim Prof. Dr. med. F. J. Neumann (Kardiologie), Bad Krozingen Prof. Dr. med. K. L. Resch (Medizin-Statistik), Bad Elster Prof. Dr. med. G. Rettig (Kardiologie), Homburg PD Dr. med. Rainer Röttgen (Radiologie), Berlin Prof. Dr. med. G. Schmid-Schönbein (Biomechanik), La Jolla, USA Prof. Dr. med. H. Schmid-Schönbein (Physiologie), Aachen Prof. Dr. med. A. Schrey (Pharmakologie), Düsseldorf Prof. Dr. med. H. Sinzinger (Nuklearmedizin), Wien, Österreich Prof. Dr. med. T. Störk (Kardiologie, Angiologie), Göppingen Prof. Dr. med. I. Szirmai M. D. (Neurologie), Universität Budapest, Ungarn Prof. Dr. med. G. Trübestein (Angiologie), Bonn Prof. Dr. med. B. Tsinamdzvrishvili (Kardiologie, Hypertonie), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. W. Vanscheidt (Dermatologie), Freiburg Prof. Dr. med. H. Weidemann (Kardiologie, Sozialmedizin), Bad Krozingen

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Bei Herzinsuffizienz an ATTR­CM denken! 1,2 Die Hälfte der Herzinsuffizienz-Patienten haben eine HFpEF.3 Bis zu 13,3 % dieser Patienten weisen eine ATTR-CM auf.4 Red Flags 5

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Anamnese: Bilaterales Karpaltunnel­ syndrom, Lumbalstenose

CV­körperliche Untersuchung: Kurzatmigkeit, Ödeme

ECHO: Herzwandverdickung ≥ 12 mm

EKG: Niedervoltage

Labor: Deutliche Erhöhung von NT­proBNP

Erfahren Sie hier mehr zur Diagnose und Therapie der ATTR­CM: www.pfizerpro.de/Therapiegebiet_ATTR­Amyloidose Referenzen: 1. Donnelly J, Hanna M. Cleve Clin J Med. 2017;84(12 suppl 3):12–26; 2. Witteles RM et al. JACC Heart Fail. 2019;7(8):709–716; 3. Owan TE et al. NEngl J Med. 2006:355(3):251–259; 4. González-López E et al. Eur Heart J. 2015;36(38):2585–2594; 5. Maurer MS et al. Circulation 2017;135(14):1375–1377.