Perfusion 2012-05

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Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen in Klinik und Praxis Jahrgang 25, Heft 5 November 2012

VERLAG

PERFUSION Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/ Clinical Medicine

ORIGINALARBEIT

Omega-3-Fettsäuren und Resolvine: Implikationen für die Atheroskleroseprävention FOREN

Forum antihypertensivum: Organprotektive Eigenschaften von Olmesartan Fixkombinationen – wann und bei wem?

Forum Rauchentwöhnung: Beobachtungsstudie VIBRATIONS belegt Wirksamkeit der Rauchentwöhnung mit Vareniclin Forum diabeticum: Deutlich geringeres Hypoglykämierisiko unter Sitagliptin im Vergleich zu einem Sulfonylharnstoff – auch bei niedrigen HbA1c-Werten ABSTRACTS Abstracts der Poster-Beiträge zum 5. Deutschen Atherosklerosekongress vom 7. bis 8.12.2012 in München REDAKTIONELLER TEIL

Mitteilungen, Kongressberichte

ISSN 0935-0020

Beim richtigen Patienten...

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Gut dokumentiertes Verträglichkeitsprofil4,5

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Weniger kardiovaskuläre Ereignisse2,3

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1 Singh BN et al. Dronedarone for maintenance of sinusrhythm in atrial fibrillation or flutter. N Engl J Med. 2007; 357 (10): 987–99.

2 Hohnloser SH et al. Effect of Dronedarone on Cardiovascular Events in Atrial Fibrillation, N Engl J Med 2009; 360: 668–78.

3 Connolly SJ et al. Analysis of Stroke in ATHENA: A Placebo-Controlled, Double-Blind, Parallel-Arm Trial to Assess the Efficacy of Dronedarone 400 mg BID for the Prevention of Cardiovascular Hospitalization or Death From Any Cause in Patients With Atrial Fibrillation/Atrial Flutter, Circulation 2009; 120: 1174–1180.

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Schenkelblock, distaler Block, Sinusknotendysfkt., Vorhofüberleitungsstör. od. Sick-SinusSyndrom (außer m. Herzschrittmacher); Bradykardie <50 Schläge/min.; perman. VHF m. e.

Dauer v. 6 Mo. od. mehr. u. wenn v. Arzt Versuche z. Wiederherst. des Sinusrhythmus nicht mehr in Betracht gezogen werden, hämodynam. instab. Pat.; Herzinsuffizienz i. d. Anamnese od. aktuell bestehend od. linksventr. syst. Dysfkt. (LVSD); Pat. m. leber- u. lungentoxischen Reakt. i. Zus.hang mit vorh. Anw. v. Amiodaron; gleichzeit. Anwendung m. starken CYP3A4Inhibitoren (z.B. Keto-, Itra-, Vori-, Posaconazol, Teli-, Clarithromycin, Nefazodon u. Ritonavir); AM, die Torsade de pointes verursachen können (z.B. Phenothiazine, Cisaprid, Bepridil, trizykl. Antidepressiva, Terfenadin, best. orale Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin), Klasse-I- u.-III-Antiarrhythmika); QTc-Bazett-Intervall ≥500 msec, schwere Leberfktsstör., stark eingeschr. Nierenfkt. (CrCl <30 ml/min). Warnhinw. u. Vorsichtsmaßn.: Sorgfält. Überw. durch regelm. Prüf. d. Herz-, Leber- u. Lungenfkt. empfohlen; b. Neuauftr. v. VHF Absetzen v. Dronedaron erwägen; Behandl. abbrechen, wenn Kontraindk. auftreten; Überw. d. gleichzeit. angew. Arzneimittel wie Digoxin u. Antikoagulantien erforderl., Vorsicht b. Pat. m. KHK, ab 75 J. u. zus. Begl.-Erkr., Leberfktstest vor Behandlgs.beginn, nach einer Wo. u. einem Monat nach Behandlungsbeginn sowie anschließend monatl. über 6 Mo., dann in Mo. 9 u. 12 durchführen, anschließend i. period. Abständen wiederholen. Pat. auf Symptome e. mögl. Leberschädigung hinweisen. Plasmakreatininspiegel sollte vor u. 7 Tage nach Behandlungsbeginn bestimmt werden. Initialer Anstieg d. Plasmakreatininspiegels mögl., b.

4 MULTAQ® Fachinformation, Stand Dezember 2011 5 http://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=Dronedarone

weit. Anstieg d. Serumkreat. FI beachten. Jeden K- od. Mg-Mangel vor Behandlungsbeginn beheben, moderate Verlängerung d. QTc-Bazetts mögl., Kontrolluntersuchungen einschl.

EKG während d. Behandlung empfohlen, b. ≥ 500 msec. absetzen. B. Auftreten von Atemnot od. nicht produktivem Husten auf Lungentoxizität (bei Bestätigung AM absetzen) untersuchen. Digoxin, Betablocker, Ca-Antagonisten, Statine: Dosisanpassungen sollten erwogen und die Pat. überwacht werden. Grapefruitsaft u. starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut) nicht empf. B. Pat., die gleichzeit. Antikoagulantien einnehmen engmasch. Überw. d. INR-Werte (klin. signifik.

Erhöh. b. Init. v. Dronedaron, FI der eingesetzten AM beachten). Gleichzeit. Anwend. v.

Dabigatran nicht empf. (Dronedaron erhöht d. Exposit. ggüb. Dabigatran, keine klin. Daten).

Vors. b. gleichzeit. Einnahme v. MAO-Hemmern (Vermind. d. Dronedaron-Clearance). Keine Erfahrung m. Kindern. u. Jgdl. unter 18 J. Enthält Lactose. Nicht anwenden b. hereditärer Galactoseintoleranz, Lactase-Mangel od. Glucose-Galactose-Malabsorbtion. Nebenw.: Nerven: Gelegentl. Geschmacksstör. Selten Geschmacksverlust. Herz: Sehr häufig Herzinsuff.

Häufig Bradykardie. Atemwege: gelegentl. interstitielle Lungenerkr. einschl. Pneumonitis u. Lungenfibrose GIT: Häufig Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerz, Dyspepsie.

Leber, Galle: Häufig abweichende Leberfktstest. Selten hepatozelluläre Leberschädigung, einschl. lebensbedrohl. akuten Leberversagens. Haut, Unterhautzellgew.: Häufig Ausschlag, Juckreiz. Gelegentl. Erytheme, Ekzeme, Photodermatose, allerg.

Dermatitis, Dermatitis. Allgemein: Häufig Müdigkeit, Asthenie.

Untersuchungen: Sehr häufig Plasmakreatinin erhöht, QTc-Bazett verlängert. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: sanofi-aventis, 174, avenue de France, F-75013 Paris. Örtlicher Vertreter d. Zulassungsinhabers: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65926 Frankfurt am Main. Stand: Dezember 2011 (024034). AVS 318 12 004b-026499

EDITORIAL

Natural and therefore safe?

One of the reasons why many consumers are attracted to alternative therapies is that people see them as “natural” and therefore “safe”.

The assumption is that anything nature produces is benign. Anyone who ponders longer than a minute over this notion will find that it is not true – think of lightening, tsunami, smallpox or hemlock!

But hemlock is not an alternative therapy, I hear you say. True enough! So, how safe are alternative treatments? This is the very question my team and I have investigated for the last 20 years.

The answer does not fit in a nutshell, I’m afraid. Some treatments seem to be relatively harmless, while others are not. In general, there is a dearth of reliable data which means that, in most cases, we cannot be sure.

Researchers from the University of Sunderland recently studied 240 patients who were admitted to their hospital for various reasons and found that the majority of them (75 %) had used some form of alternative medicine [1].

Most of these individuals had not told their doctors about it. Similar results have been published before but the amazing remarkable of this particular study was that

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Prof. Dr. med. E. Ernst, Exeter, U.K.

34 % of the patients using alternative medicine had perceived some problems. The side-effects included gastrointestinal symptoms, fainting, seizures, swollen tongue and coughing blood after the alternative treatment.

Obviously this is only a small study, and we should therefore take these findings with a pinch of salt. Yet these results are in line with some of our data [2]. Even when interpreted with the necessary caution, they suggest that alternative medicine is not nearly as benign as we may have assumed.

The researchers from Sunderland conclude that “further studies are required” [1]. In this particular instance, this stereotypical conclusion is only too true.

We still know far too little about the risks of alternative medicine.

Researchers in this area seem to have little interest to investigate safety issues. When I decided that this would be a research priority for my team, we were eyed with more than a little suspicion by the enthusiasts. In alternative medicine, there are still no effective monitoring systems akin to the ones we rely on in conventional medicine to alert us to potential dangers. Many clinical trials of

alternative treatments even fail to mention adverse effects altogether, e.g. [3]. Most crucially there is no public awareness that “natural” is not necessarily “safe”. If we do not actively look, we will not see!

And that would be a grave disservice to everyone except those peddling unsafe treatments to the unsuspecting consumer.

Edzard Ernst, Exeter

References 1 B ello N, Winit-Watjana W, Baqir W, McGarry K. Perceived side-effects and potential interactions of complementary and alternative medicine used by hospital in-patients in the North East of England. In: Prescribing and research in medicines management (UK & Ireland) international conference 2011 Friends House, Euston London, 24 June 2011: Adrs: “Is the patient voice loud enough?”. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2012;21:110-119. http:// onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ pds.2222/full 2 Abbot NC, White AR, Ernst E. Complementary medicine. Nature 1996; 381:361. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/8632786 3 Ernst E, Posadzki P. Reporting of adverse effects in randomised clinical trials of chiropractic manipulations: a systematic review. N Z Med J 2012;125: 87-140. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/22522273

© Verlag PERFUSION GmbH

Heft 5 November 2012

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/Clinical Medicine

INHALT 152, 154 Forum antihypertensivum 156 Forum Rauchentwöhnung 157 Forum diabeticum 153, 159 Kongressberichte 158, 184 Mitteilungen

EDITORIAL 141 Natürlich und deshalb sicher?

E. Ernst ORIGINALARBEIT 144 Omega-3-Fettsäuren und Resolvine: Implikationen für die Atheroskleroseprävention V. Richter, M. Hamm ABSTRACTS 162 Abstracts der Poster-Beiträge zum 5. Deutschen Atherosklerosekongress vom 7. bis 8.12.2012 in München

CONTENTS 152, 154 Forum antihypertensivum 156 Forum smoking cessation 157 Forum diabeticum 153, 159 Congress reports 158, 184 Informations

EDITORIAL 141 Natural and therefore safe?

E. Ernst ORIGINAL PAPER 144 Omega-3 fatty acids and resolvins: implications for the prevention of atherosclerosis V. Richter, M. Hamm ABSTRACTS 162 Abstracts of the 5th German Atherosclerosis Congress, December 07–08, 2012, Munich

St채rke

Pr채zision

Zuverl채ssigkeit

Endlich!

Die richtigen Kr채fte zielgerichtet kombiniert.

V. Richter, M. Hamm: Omega-3-Fettsäuren und Resolvine: Implikationen für die Atheroskleroseprävention

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ORIGINALARBEIT

Omega-3-Fettsäuren und Resolvine: Implikationen für die Atheroskleroseprävention Volker Richter1, 3, Michael Hamm2, 3 Institut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie und Molekulare Diagnostik, Universitätsklinikum Leipzig 2 Fakultät Life Sciences – Department Ökotrophologie, Hochschule für Angewandte Wissenschaften Hamburg 3 Arbeitskreis Omega-3 e.V., Geschäftsstelle Frankfurt/Main

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PERFUSION 2012; 25: 144–151

In die Pathogenese der Atherosklerose sind chronisch-entzündliche (inflam­ matorische) Vorgänge eingeschlossen.

Entzündungsvorgänge gehören zwar zu den wesentlichen Schutzmechanismen des Organismus und kontrolliert ablaufende akute Entzündungen tragen dazu bei, den Körper gegenüber schädigenden Einwirkungen zu verteidigen. Demgegenüber können jedoch unkontrollierte und chronische Entzündungen zu pathologischen Zuständen führen, wie dies im Rahmen der Atheroskleroseentwicklung der Fall ist. Entzündungen sind mit komplexen Stoffwechselvorgängen verbunden; verschiedene Zelltypen wie Monozyten, Makrophagen, Granulozyten und Lymphozyten spielen eine Rolle. Entsprechende Mechanismen sind bereits seit einiger Zeit ein Gegenstand der Atheroskleroseforschung [1, 2].

Vor Kurzem eröffnete sich ein völlig neuer Blick auf die Regulation von Entzündungen. Es zeigte sich nämlich, dass ebenso wie die Ausbildung von Entzündungen auch deren Auflösung ein aktiv kontrollierter Prozess ist. Die Rückkehr von der Entzündung zu einem „normalen“, nicht entzündlichen Zustand stellt durchaus nicht nur eine passive Beendigung der Entzündungsphase dar, wenn die auslösenden Noxen an Wirkung verloren haben, sondern es läuft ein aktiv kontrolliertes Programm ab. Der Stoffwechsel im entzündeten Gewebe stellt sich prinzipiell um. In der Phase der Auflösung von EntzünPerfusion 05/2012

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Zusammenfassung Entzündungsprozesse spielen in der Entwicklung der Atherosklerose eine zentrale Rolle. Kürzlich wurde erkannt, dass verschiedene Familien von Lipid-Mediatoren, abgeleitet von den langkettigen Omega-3-Fettsäuren Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA), an der Auflösung von Entzündungen mitwirken. Zu diesen lokal wirkenden Mediatoren gehören Resolvine, Protektine und Maresine. Sie üben ihre Effekte über spezifische Rezeptoren aus und aktivieren entzündungsauflösende Vorgänge in unterschiedlichen Zielzellen. Weil die Progression chronischentzündlicher Erkrankungen mit eingeschränkten Prozessen der Auflösung von Entzündungen verbunden ist, kommt diesen aus EPA und DHA gebildeten Mediatoren möglicherweise auch eine protektive Rolle im Rahmen der Ausbildung atherosklerotischer Veränderungen zu. Durch eine ausreichende Versorgung mit EPA und DHA ist es möglich, die Biosynthese der von diesen Omega-3-Fettsäuren abgeleiteten entzündungsauflösenden Lipid-Mediatoren zu erleichtern. Deshalb ist die Versorgung mit langkettigen Omega-3-Fettsäuren sowohl auf Bevölkerungsebene als auch für Personen mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko bedeutsam.

Schlüsselwörter: Omega-3-Fettsäuren, Resolvine, Protektine, Maresine, Atherosklerose Summary Inflammatory processes play a central role in the development of athe­ rosclerosis. Various families of lipid mediators derived from long-chain omega-3 fatty acids eicosapentaenoic acid (EPA) and docosapentaenoic acid (DHA) were recently identified to function as pro-resolving mediators. These locally acting mediators include resolvins, protectins and marensins. They act via specific receptors activating pro-resolving programmes on several target cells. Because the progression of chronic inflammatory diseases could be connected with impaired resolution processes, pro-resolving lipid mediators, generated from EPA and DHA, may have beneficial roles in prevention of atherosclerosis. One of the possibilities of facilitating the biosynthesis of omega-3 fatty acid derived from pro-resolving lipid mediators is by supplementation with EPA and © Verlag PERFUSION GmbH

V. Richter, M. Hamm: Omega-3-Fettsäuren und Resolvine: Implikationen für die Atheroskleroseprävention

DHA. Therefore, intake of long-chain fatty acids is important for health both on population basis and in subjects with increased cardiovascular risk.

Key words: omega-3 fatty acids, resolvins, protectins, maresins, atherosclerosis

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schaften von Atheromen und athero­ sklerotischen Plaques sowie die Wahrscheinlichkeit der Plaqueruptur werden weitgehend durch Entzündungsprozesse mitbestimmt. Unter dem Gesichtspunkt der Atheroskleroseprävention kommt antiinflammatorischen Mechanismen und Vorgängen der Beendigung von Entzündungen eine große Bedeutung zu. In diese sind langkettige Omega-3-Fettsäuren einbezogen [6, 7, 8].

Langkettige Omega-3-Fettsäuren

Abbildung 1: Die langkettigen Omega-3-Fettsäuren Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA)

dungen verändert sich das Muster der Entzündungszellen und es werden Mediatoren gebildet, vor allem Resolvine (engl.: to resolve = auflösen). Sie entstehen lokal weitgehend aus mehrfach ungesättigten Fettsäuren und besitzen zahlreiche biologische Funktionen, die dazu beitragen, dass die Heilung vonstatten geht und die Homöostase wieder hergestellt wird [3, 4, 5].

In jüngster Zeit wurde erkannt, dass verschiedene chronisch-entzündliche Erkrankungen durch Defekte in der Regulation der aktiven Beendigung (Auflösung) von Entzündungen mitverursacht werden. Entsprechendes könnte auch für die Entwicklung atherosklerotischer Veränderungen gelten; in den unterschiedlichen Stadien der klinisch relevanten Atherosklerose liegt möglicherweise ein Ungleichgewicht zwischen proentzündlichen Faktoren und Mechanismen der Auflösung von Entzündungsprozessen vor [6]. Da es in erster Linie ungesättigte Fettsäuren und vor allem Omega-3-Fettsäuren sind, die als Substrate für die Synthese von Mediatoren der Beendigung von Entzündungen dienen, sind sie in diesem Zusammenhang von Bedeutung.

Hieraus ergeben sich weitreichende Perfusion 05/2012

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Implikationen für die Atheroskleroseprävention.

Entzündungsvorgänge und Atherogenese Die Atherogenese ist durch vielfältige entzündliche (inflammatorische) Prozesse charakterisiert. In diese sind unterschiedliche „Entzündungszellen“ eingeschlossen, so Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten und Makrophagen. Wechselwirkungen mit verschiedenen Blutbestandteilen und Interaktionen mit Zellen des Gefäßsystems wie Endothelzellen und glatten Muskelzellen spielen eine Rolle.

Verbunden mit einer gesteigerten endothelialen Expression von Adhäsionsmolekülen und einer erhöhten Permeabilität der Gefäßwand unter dem Einfluss verschiedener atherogener Faktoren gelangen verstärkt neutrophile Granulozyten und Monozyten in den subendothelialen Raum. Die Entzündungszellen werden aktiviert und verschiedene inflammatorisch und atherogen wirkende Moleküle wie Zytokine, Eicosanoide und Wachstumsfaktoren freigesetzt. Ausbildung und Eigen-

Omega-3-Fettsäuren gehören zu den mehrfach ungesättigten Fettsäuren, die für Struktur und Stoffwechsel der Körperzellen entscheidende Funktionen besitzen. Die langkettigen Omega-3-Fettsäuren Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA) nehmen eine Schlüsselrolle ein. Ihre Fettsäurekette ist relativ lang; für EPA beträgt sie 20 Kohlenstoffatome und es sind 5 Doppelbindungen enthalten (C20:5, Omega-3). DHA (C22:6, Omega-3) stellt eine Fettsäure mit 22 Kohlenstoffatomen und 6 Doppelbindungen dar (Abb. 1).

EPA und DHA können zwar im Organismus aus der essenziellen, pflanzlichen Omega-3-Fettsäure Alpha-Linolensäure (ALA) mit 18 Kohlenstoffatomen und 3 Doppelbindungen (C18:3, Omega-3) gebildet werden, doch ist die Konversionsrate sehr niedrig. Hieraus resultiert das gesundheitsfördernde Potenzial der direkten Zufuhr von EPA und DHA mit der Nahrung [9–12].

Antientzündliche, anti­athero­gene Wirkungen von Omega-3-Fettsäuren Langkettige Omega-3-Fettsäuren wirken einerseits in der Phase der Ausbildung von Entzündungen antiinflam­ matorisch, indem sie regulierend deren Entwicklung und Ausmaß mitbestimmen. Diese Wirkungen tragen zu den antiatherogenen Effekten der Omega3-Fettsäuren bei [7, 13, 14]. Wie man in jüngster Zeit erkannte, sind sie andererseits auch in der Periode der programmierten Auflösung von Entzün© Verlag PERFUSION GmbH

V. Richter, M. Hamm: Omega-3-Fettsäuren und Resolvine: Implikationen für die Atheroskleroseprävention

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dungen bedeutsam. Sie stellen nämlich Substrate für die Synthese von LipidMediatoren dar, die für die Heilungsphase maßgeblich sind (Tab. 1).

EPA und Arachidonsäure (ARA), eine Omega-6-Fettsäure, konkurrieren bezüglich der Synthese von proinflam­ matorischen Eicosanoiden. ARA stellt einen Hauptbestandteil der Phospholipide von Entzündungszellen dar. Durch einen höheren Gehalt an EPA wird deren Umwandlung in proinflam­matorisch wirkende Prostaglandine und Leuko­ triene durch Substrathemmung vermindert. Gleichzeitig erfolgt aus EPA die Synthese von Eicosanoiden (Prostaglandine der „3-Serie“ und Leukotriene der „5-Serie“), die gegenüber den aus ARA gebildeten Eicosanoiden weit geringer ausgeprägte oder keine proinflammatorischen Effekte aufweisen [9, 15, 16].

Neben diesen beiden Mechanismen der antiinflammatorischen Wirkung von EPA ist der Effekt von langkettigen Omega-3-Fettsäuren auf die Genexpression von Signalmolekülen der Entzündung bedeutsam. So wird durch sie die Expression verschiedener Zytokine und Adhäsionsmoleküle herabgesetzt, die für die Entwicklung von Entzündungen eine Rolle spielen. In diesem Zusammenhang ist die verringerte Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-kappa B von Interesse [14, 17].

Derartige Mechanismen der antiinflammatorischen Wirkung von langkettigen Omega-3-Fettsäuren stehen bereits seit einiger Zeit im Fokus der Atheroskleroseforschung. Sie vermögen positive Effekte dieser Fettsäuren hinsichtlich Prävalenz und Verlauf kardiovaskulärer Erkrankungen zu erklären. Neu erkannt wurde, dass die langkettigen Omega-3-Fettsäuren EPA und DHA als Substrate für die Biosynthese von Lipid-Mediatoren der programmierten Beendigung (Auflösung) von Entzündungen dienen, speziell für die Bildung von Resolvinen, Protektinen und Maresinen [8, 17, 18]. Hiermit werden seit Kurzem Fragen nach Zusammenhängen bezüglich Timing und Dauer entzündlicher Prozesse, Ernährung und neuer therapeutischer Möglichkeiten aufgeworfen, die auch für kardiovaskuläre Erkrankungen relevant sein können.

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Antientzündliche Wirkungen (Phase der Ausbildung und Aufrechterhaltung von Entzündungen)

Entzündungsauflösende Wirkungen (Phase der programmierten Beendigung/ Auflösung von Entzündungen, Heilungsphase)

• S ubstrathemmung der Synthese pro­ inflammatorischer Eicosanoide • Bildung von Eicosanoiden mit herabgesetzter proinflammatorischer Wirkung • Beeinflussung der Expression von Proteinen als Signalmoleküle von Entzündungen

Synthese von Lipid-Mediatoren im Rahmen der kontrollierten Beendigung von Entzündungen • Resolvine • Protektine • Maresine

Tabelle 1: Langkettige Omega-3-Fettsäuren in der Regulation der Ausbildung und Auflösung von Entzündungen

Abbildung 2: Akute/chronische Entzündung und Heilung: Mediatoren der Entzündung und ihrer Auflösung

Auflösung von Entzündungen – ein aktiver Prozess Früher ging man prinzipiell davon aus, dass die Phase akuter Entzündungen lediglich dadurch beendet wird, dass weniger proentzündliche Signalmoleküle im entzündeten Gewebe synthetisiert werden, nachdem die auslösenden Noxen wirkungslos geworden sind.

Demgegenüber weiß man heute, dass das Abklingen von Entzündungen und der Heilungsbeginn damit verbunden sind, dass sich der Stoffwechsel umstellt. Das Muster der Entzündungszellen verändert sich und es werden lokal und zeitlich begrenzt wirkende Botenstoffe (Mediatoren) der Auflösung von Entzündungen synthetisiert [4, 5, 19,

20]. So wirkt der aktive Prozess der Auflösung von Entzündungen denjenigen Vorgängen entgegen, die inflam­ matorische Vorgänge auslösen und aufrechterhalten. Das relative Verhältnis dieser Stoffwechselvorgänge ist für die zeitliche Begrenzung und für das Ausmaß akuter Entzündungen sowie auch für einen möglichen Übergang in chronische Verlaufsformen bedeutsam (Abb. 2).

Als Substrate für Entzündungen auflösende Mediatoren (Resolvine, Protektine, Maresine, Lipoxine) fungieren mehrfach ungesättigte Fettsäuren. Resolvine (engl.: resolution = Auflösung; resolvins = resolution phase interaction products) stellen bioaktive Metabolite dar, die durch enzymatisch kataly© Verlag PERFUSION GmbH

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sierte Umwandlung aus langkettigen Omega-3-Fettsäuren entstehen. EPA ist das Substrat für die Resolvine der ESerie; Ausgangspunkt für die Resolvine der D-Serie stellt DHA dar. Protektine und Maresine werden in weiteren Stoffwechselwegen aus DHA gebildet.

Auch Lipoxine gehören zu den Lipidmediatoren der Auflösung von Entzündungen. Ihre Synthese erfolgt aus ARA als Substrat (Abb. 3).

Entzündungsauflösende LipidMediatoren: Synthese aus Omega3-Fettsäuren

Abbildung 3: Mehrfach ungesättigte Fettsäuren als Substrate für Lipid-Mediatoren der Entzündung und ihrer Auflösung

Abbildung 4: Resolvin E1 (RvE1), gebildet aus Eicosapentaensäure (EPA) Substrat

Mediatoren

Eicosapentaensäure (EPA, C20:5, Omega-3)

Resolvine der E-Serie (RvE1 – RvE2)

Docosahexaensäure (DHA, C22:6, Omega-3)

Resolvine der D-Serie (RvD1 – RvD5) Protektine (PD1 / NPD1) Maresine (MaR1)

Mit der Ausbildung von Entzündungen wandern verschiedene „Entzündungszellen“ aus dem Gefäßsystem in das Entzündungsgebiet ein, vor allem Granulozyten, verbunden mit der Synthese von proinflammatorisch wirkenden Molekülen. Im Prozess der Auflösung von Entzündungen, also im Übergang zur Heilungsphase, verändern die Zellen im entzündeten Gewebe ihren Phänotyp und sie synthetisieren vermehrt Resolvine sowie andere Mediatoren, die gewebeprotektiv wirken [5, 21].

Die für die Mediator-Synthese nötigen langkettigen Omega-3-Fettsäuren gelangen aus dem Blutkreislauf in unveresterter („freier“) Form, in erster Linie an Albumin als Trägerprotein gebunden, in das Entzündungsgebiet [22]. Dort stehen sie in Interaktion mit verschiedenen Zellen (Leukozyten, Endothelzellen, Makrophagen und andere) als Substrate zur Verfügung. Dabei handelt es sich um enzymatische Modifizierungen, vor allem um Hy­ droxylierungen durch unterschiedliche Lipoxygenasen und um die Wirkung von Cyclooxygenase und Cytochrom P-450 [18, 19, 23, 24]. Durch Acetylsalicylsäure (Aspirin®) wird die Cyclo­ oxygenase-vermittelte Synthese von Mediatoren der Entzündungsauflösung verstärkt. Abbildung 4 zeigt die Struktur des aus Eicosapentaensäure (EPA) gebildeten Resolvin E1 (RvE1).

Die lokal synthetisierten Lipidmedia­ toren wirken entzündungsauflösend und gewebeprotektiv (Tab. 2).

Tabelle 2: Aus langkettigen Omega-3-Fettsäuren synthetisierte, entzündungsauflösende und gewebeprotektiv wirkende Mediatoren Perfusion 05/2012

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© Verlag PERFUSION GmbH

V. Richter, M. Hamm: Omega-3-Fettsäuren und Resolvine: Implikationen für die Atheroskleroseprävention

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Wirkungen von Mediatoren der Entzündungsauflösung Resolvine der E- und D-Serie üben vielfältige Effekte bei der Beendigung akuter Entzündungen und im Heilungsprozess aus. Protektine wie PD1, in Gehirn und Nerven als Neuroprotektin NPD1 bezeichnet, besitzen verschiedene gewebeschützende Wirkungen einschließlich der Auflösung von Entzündungen. Maresine (engl.: macrophage mediator in resolving inflammation) wie MaR1 reduzieren die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten in das Entzündungsgebiet und stimulieren die Phagozytose-Aktivität von Makrophagen hinsichtlich apoptotischer Zellen [25, 26].

Gegenwärtig werden die molekularen Wirkungen der endogen gebildeten entzündungsauflösenden Lipidmediatoren untersucht. Als grundlegender Wirkmechanismus konnte die G-Protein-gekoppelte Signalübertragung identifiziert werden. Es zeigte sich, dass die Effekte der Mediatoren durch spezifische, an G-Proteine (Guaninnukleotid-bindende Proteine) gekoppelte Membranrezeptoren vermittelt werden [27]. Der Familie dieser G-Proteingekoppelten Rezeptoren liegen sogenannte „Sieben-Helix-Membran-Proteine“ (heptahelikale Proteine) zugrunde, welche die Zellmembranen durchdringen [28]. Diese binden spezifisch ex­ trazelluläre Liganden, so auch die aus Omega-3-Fettsäuren synthetisierten entzündungsauflösenden Mediatoren.

Allgemeine Kennzeichen und Wirkungen der im programmierten Prozess der Auflösung von Entzündungen synthetisierten Lipid-Mediatoren sind [22]: • Die Bildung und Akkumulation erfolgt lokal und zeitlich begrenzt in der Heilungsphase in vivo.

• Die Infiltration von neutrophilen Granulozyten wird reduziert.

• Die Phagozytose-Aktivität von Makrophagen gegenüber apoptotischen Leukozyten, anderen zellulären Partikeln und Mikroorganismen wird erhöht.

Darüber hinaus besitzen die einzelnen Mediatormoleküle gruppenspezifische und individuelle Wirkungen, die gegenwärtig Forschungsgegenstand sind.

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Unter dem Blickpunkt der Atheroskleroseforschung hat sich eine Reihe interessanter Befunde ergeben.

Bedeutung der Entzündungs­ auflösung für die Atheroskleroseprävention Mit der Erkenntnis, dass aktive, programmierte Prozesse die Auflösung von Entzündungen voranbringen, wurde die Hypothese entwickelt, dass sie auch im Rahmen der Atherogenese zu den beeinflussenden Faktoren gehören können [6]. Es zeigte sich zunehmend, dass die Mechanismen der Entzündungsauflösung unter dem Blickpunkt kardiovaskulärer Erkrankungen in vielerlei Hinsicht bedeutsam sind. Einerseits spielen sie direkt in der Gefäßwand eine wichtige Rolle, indem sie die Relation proentzündlicher Faktoren gegenüber antientzündlichen Mechanismen und damit auch die PlaqueStabilisierung beeinflussen. Andererseits sind sie in die Begrenzung von Entzündungen mit systemischen Wirkungen einbezogen, so beispielsweise von entzündlichen Vorgängen, die mit der Akkumulation von Makrophagen im abdominellen Fettgewebe verbunden sind.

Aus langkettigen Omega-3-Fettsäuren lokal synthetisierte entzündungsauflösende Mediatoren üben Effekte auf eine Reihe von „Zielzellen“ aus, die in die Entwicklung der Atherosklerose und ihre Komplikationen unmittelbar eingeschlossen sind: Granulozyten, Monozyten/Makrophagen, Endothelzellen, glatte Muskelzellen, Thrombozyten und andere. Für die Resolvine RvE1 und RvD1 konnten die Wirkmechanismen besonders weitgehend identifiziert werden. Die Bindung von Resolvin E1 (RvE1) erfolgt an den G-Protein-gekoppelten Rezeptor ChemR23, wobei die anschließende Signalkette einschließlich der Phosphorylierung unterschiedlicher Proteine ebenfalls bekannt ist.

Mit Granulozyten als Zielzellen wird eine verminderte NF-kappa-Aktivierung, eine herabgesetzte proinflammatorische Genexpression und eine abnehmende Infiltration dieser Zellen

bewirkt; Makrophagen werden zu einer gesteigerten Phagozytose-Aktivität befähigt. RvE1 bindet auch an den Rezeptor für das aus ARA gebildete proinflammatorisch wirkende Leuko­ trien LTB4. Damit wirkt RvE1 diesem entgegen und hemmt die durch LTB4 stimulierte Wanderung von Granulozyten durch die Endothelzellmembran [4, 27].

Laufend werden neue Mediatorwirkungen beschrieben, wobei die Befunde in Zellkulturuntersuchungen und Tiermodellen erhoben wurden. Beispielsweise wirken RvE1 und RvD2 auf das Ausmaß der Synthese von Adhäsionsmolekülen für Leukozyten an der Oberfläche von Endothelzellen. Die entsprechende Messenger-RNA-Bildung wird verringert mit dem Effekt einer sinkenden transendothelialen Wanderung von Granulozyten und Monozyten in den subendothelialen Raum. RvE1 und PD1 reduzieren die ADP-stimulierte Thrombozytenaggregation. RvE1 vermindert selektiv die Chemotaxis vaskulärer glatter Muskelzellen. Da eine herabgesetzte Phagozytose apoptotischer Zellen durch Gefäßwandmakrophagen in die Pathogenese der Atherosklerose eingeschlossen ist, kommt der RvE1- und Maresin-(MaR1-)Wirkung im Sinne einer gesteigerten Phagozytose eine antiatherogene Bedeutung zu.

Weitere Aspekte ergeben sich aufgrund von Beobachtungen zur RvD1-Regulation von Mikro-RNA-Spezies und Transkriptionsfaktoren in Monozyten und Makrophagen [27].

Zusammenfassend lässt sich schlussfolgern, dass die aus Omega-3-Fettsäuren endogen gebildeten Resolvine, Protektine und Maresine unterschiedliche Funktionen in Zielzellen kontrollieren, die für die Atherogenese relevant sind.

Exzessive Entzündungsvorgänge werden begrenzt, das Ausmaß der Thrombozytenaggregation wird reduziert und die Clearance apoprotischer Zellen beschleunigt.

Mediatoren der Entzündungsauflösung, die aus langkettigen Omega-3-Fettsäuren gebildet werden, wirken nicht nur im Bereich der Gefäßwand. Sie sind auch in verschiedenen Organen wie in der Leber und im Fettgewebe effektiv, © Verlag PERFUSION GmbH

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indem sie auf das Gleichgewicht zwischen pro- und antiinflammatorischen Prozessen Einfluss nehmen. Entsprechende Veränderungen im Stoffwechsel können sich so auf das atherogene Risiko auswirken. Resolvin D1 (RvD1) ist einer der Mediatoren, die das Risiko vermindern. Unkontrollierte Entzündungen gehören bekanntermaßen zu den Mechanismen, die einer Assoziation von Adipositas, Insulinresistenz und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko zugrunde liegen. Hierbei spielen Makrophagen im Fettgewebe eine Rolle, verbunden mit der Bildung proinflammatorischer Mediatoren und einer verminderten Synthese von Adiponektin. In diesem Zusammenhang sind Befunde von besonderem Interesse, die als Effekt von RvD1 gegenläufige Veränderungen zeigen, eine verbesserte Glukosetoleranz eingeschlossen [29].

Auf diese Weise vermitteln Resolvine und andere entzündungsauflösende Lipid-Mediatoren gesundheitsfördernde Effekte von Omega-3-Fettsäuren.

Forschungsbedarf besteht hinsichtlich der Verifizierung der Befunde zur Wirkung von Resolvinen, Protektinen und Maresinen unter dem Aspekt von In-vivo-Wirkungen im menschlichen Organismus.

Neue Wege der Lipidomiks/ Metabolomiks Gegenwärtig werden zunehmend Methoden der Massenspektrometriegetragenen Lipidomiks und Metabolomiks eingesetzt, um Veränderungen im Profil der Lipidzusammensetzung, des Musters der Lipid-Mediatoren und generell von Stoffwechselveränderungen zu untersuchen. Der Metabolomik, vor allem auch unter Verwendung der Tandem-Massenspektrometrie, kommt hinsichtlich der Aufklärung von Eicosanoid- und Docosanoid-Wirkungen eine große Bedeutung zu [19]. So konnten grundlegende Fragen der Bildung und Wirkung von entzündungsauflösenden Lipid-Mediatoren geklärt werden. Auf dem Gebiet der Athero­ skleroseforschung bestehen vielfältige Anwendungsmöglichkeiten [30, 31].

Es wurde erkannt, dass der relative Perfusion 05/2012

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Anteil an EPA und DHA enthaltenden Cholesterolestern in der sich atherosklerotisch verändernden Gefäßwand erniedrigt ist und dass ähnliche Veränderungen im Vergleich von stabilen mit instabilen atherosklerotischen Plaques vorliegen [32].

Im Rahmen der funktionellen Metabolomik hat sich in neuester Zeit das Wissen um die Effekte aktiver DHAMetabolite wesentlich erweitert [33].

Es ist zu erwarten, dass durch den Einsatz der Methoden der Metabolomik/Lipidomik grundlegende neue Einsichten gewonnen werden können, die Zusammenhänge zwischen sich ändernden Lipidspezies- und LipidMediator-Profilen in einzelnen Phasen der Atheroskleroseprogression sowie vor allem auch unter dem Einfluss der Ernährungsweise und therapeutischer Strategien betreffen.

Forschungsbedarf und Aspekte der Versorgung mit Omega-3Fettsäuren Forschungsbedarf besteht hinsichtlich weiterer Untersuchungen zur Regulation der Entzündungsauflösung, insbesondere bezüglich des Stellenwerts im menschlichen Organismus sowie zu Aspekten der Krankheitsprävention und Therapie. Da die aus mehrfach ungesättigten Fettsäuren gebildeten Lipid-Mediatoren der Auflösung von Entzündungen eine Gruppe von Verbindungen mit therapeutischem Potenzial darstellen, werden Ansatzpunkte einer direkten pharmakologischen Intervention gesehen [4]. In diesem Zusammenhang sind noch sehr viele Fragen offen, so beispielsweise Gesichtspunkte der lokalen Wirkung und der kurzen Lebensdauer am Entzündungsort sowie des geeigneten Timings im Prozess der Entzündung. Die entsprechenden Grundlagen sind als Voraussetzung einer potenziell möglichen Therapie entzündlicher Erkrankungen mit Resolvinen, Resolvin-Analoga oder im ähnlichen Sinne wirkenden Mediatoren zu klären.

Da langkettige Omega-3-Fettsäuren für die endogene Synthese von Mediatoren der Auflösung von Entzündungen als

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Substrate dienen, ist die alimentäre Beeinflussung dieser Prozesse besonders interessant. Seit Längerem sind die kardioprotektiven Effekte von Omega3-Fettsäuren bekannt, speziell auch antiinflammatorische Wirkungen [7, 8, 9, 13]. Es ergibt sich die Frage, inwieweit die Zufuhr von EPA und DHA die endogene Biosynthese von Resolvinen, Protektinen und Maresinen beeinflusst.

In diesem Zusammenhang sind ernährungswissenschaftliche Aspekte der Versorgung mit Omega-3-Fettsäuren bedeutsam.

Als Substrate für die Bildung von entzündungsauflösenden Mediatoren müssen die langkettigen Omega3-Fettsäuren unmittelbar im Entzündungsgebiet zur Verfügung stehen.

Untersuchungen hierzu haben gezeigt, dass sie aus der Blutzirkulation als freie, an Albumin gebundene Fettsäuren an den Entzündungsort gelangen, mit dem Einstrom von Albumin und parallel zur Wanderung von Leukozyten. Hieraus ergibt sich, dass die Spiegel der Omega-3-Fettsäuren im Blutkreislauf unmittelbar in die Kontrolle der Entzündungsprozesse und deren Auflösung einbezogen sind [22].

In den inflammatorischen Zellen werden EPA und DHA in Membran-Phospholipide eingebaut, in erster Linie in die sn-2-Position konkurrierend mit ARA. Zur Mediator-Synthese werden sie aus diesen selektiv durch Phospholipasen freigesetzt. Wie verschiedene Untersuchungen bestätigt haben, ist die Fettsäurezusammensetzung der Membran-Phospholipide verschiedener Zellen im Entzündungsgebiet von der Ernährungsweise abhängig. Eine Supplementierung mit Fischöl erhöht deren EPA- und DHA-Gehalt bei erniedrigtem ARA-Anteil [34, 35]. Unter dem Aspekt der Biosynthese von Resolvinen, Protektinen und Maresinen ergeben sich hieraus grundlegende Schlussfolgerungen. Eine Supplementierung könnte den Bestand an langkettigen Omega-3-Fettsäuren so auffüllen, dass sie ausreichend verfügbar sind, wenn der Bedarf während entzündlicher Prozesse ansteigt. Viele Wirkungen von Lipid-Mediatoren der Auflösung von Entzündungen wurden in experimentellen Krankheitsmo© Verlag PERFUSION GmbH

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dellen durch alimentäre Zufuhr von EPA/DHA verifiziert. Untersuchungen mit transgenen Mäusen, die Omega3-Desaturase exprimieren, haben eine gesteigerte Synthese von Resolvinen und Protektinen bei erhöhten Spiegeln an langkettigen Omega-3-Fettsäuren ergeben. Diese Befunde weisen darauf hin, dass die Verfügbarkeit von Omega-3-Fettsäuren die Synthese von entzündungsauflösenden Lipid-Mediatoren determiniert [4].

Somit kommt der Versorgungslage mit langkettigen Omega-3-Fettsäuren auch unter dem Aspekt der Auflösung von Entzündungen eine Bedeutung zu. Da insbesondere die Konzentration in Zellmembranen und damit Geweben eine Rolle spielt, erscheint eine langfristig ausreichende Zufuhr angezeigt zu sein.

Die allgemeine kardioprotektive Wirkungsweise von Omega-3-Fettsäuren konnte in den zurückliegenden Jahren durch epidemiologische und klinische Studien gut belegt werden [7, 9, 13, 15, 17]. EPA und DHA verringern die kardiovaskuläre Mortalität. So wurden und werden zahlreiche klinische Studien zur Supplementierung mit diesen langkettigen Omega-3-Fettsäuren bei verschiedenen Gruppen von Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen und auch Diabetes mellitus durchgeführt. Unterschiedliche, teilweise kontroverse Resultate sind damit verbunden, dass die Wirksamkeit einer Supplementierung mit Omega-3-Fettsäuren wesentlich von der aktuell eingesetzten Pharmakotherapie abhängig ist.

In der Primärprävention besitzen die langkettigen Omega-3-Fettsäuren generell einen hohen Stellenwert. In diesem Zusammenhang wurden Empfehlungen für die Grundversorgung auf Bevölkerungsebene und auch für Patienten mit erhöhtem Risiko für HerzKreislauf-Erkrankungen abgeleitet [9, 11, 16, 37, 38].

Die Ernährungsweise ist für die Versorgung mit Omega-3-Fettsäuren sehr wesentlich [9, 10]. Da die pflanzliche Omega-3-Fettsäure Alpha-Linolensäure (ALA) im menschlichen Organismus nur unzureichend in EPA und DHA umgewandelt wird, ist die direkte Perfusion 05/2012

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Zufuhr dieser langkettigen Omega3-Fettsäuren bedeutsam. So kann deren gesundheitsförderndes Potenzial zur Geltung kommen. EPA und DHA sind reichlich in Fischen enthalten, besonders in Lachs, Hering, Makrele, Sardine, Thunfisch und anderen fettreichen Meeresfischen, in speziellen Mikroalgen (z.B. Ulcenia) und in Krill.

Auch Eier und Geflügelfleisch enthalten geringe Mengen DHA. Es werden Fischöl-Kapseln, Omega-3-Öl und Kapseln mit DHA-Algenöl angeboten sowie mit Omega-3-Fettsäuren angereicherte Produkte wie DHA-reiche Eier, Omega-3-Margarine und -Joghurt sowie Omega-3-Brot und -Brötchen. Der Arbeitskreis Omega-3 e.V. empfiehlt der Allgemeinbevölkerung, durchschnittlich täglich mehr als 300 Milligramm EPA/DHA aufzunehmen, auch im Sinne der Primärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen [9, 16, 39]. Dies ist durch ein gemischtes Versorgungskonzept realisierbar, das den Konsum von Fisch, die Bevorzugung von ALA-reichen Pflanzenölen gegenüber Ölen mit hohem LinolsäureGehalt, den Verzehr von mit EPA und DHA angereicherten Produkten und situationsbedingt die Einnahme von Präparaten zur Nahrungsergänzung wie Fischöle einschließt [40].

Ergänzende bilanzierte Diäten sind entsprechend definierten Zweckbestimmungen zur Versorgung mit langkettigen Omega-3-Fettsäuren verfügbar.

Sie dienen der Behandlung von Personen, bei denen eine normale Ernährung nicht ausreichend ist. Für Patienten mit Hypertriglyzeridämie und Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen stehen langkettige Omega-3-Fettsäuren in Form von Arzneimitteln zur Verfügung.

Den multiplen Wirkungen von Omega3-Fettsäuren und ihren gesundheitsfördernden Effekten liegen unterschiedliche Mechanismen zugrunde. Mit der Entdeckung ihrer Substratfunktion für Resolvine, Protektine und Maresine, Familien von entzündungsauflösenden Lipid-Mediatoren, wird eine neue Facette in diesem Bild hinzugefügt.

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Forum antihypertensivum

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Gemäß den aktuellen ESH-/ESC-Hypertonieleitlinien sollte eine antihypertensive Therapie möglichst frühzeitig eingeleitet werden, bevor sich subklinische Organschäden entwickeln. Die Auswahl des geeigneten Antihypertensivums sollte hierbei – im Sinne einer individualisierten Therapie – nach Risikoprofil, Begleiterkrankungen und Nebenwirkungen erfolgen. Insbesondere die Erfassung des kardiovaskulären Gesamtrisikos ist von großer Bedeutung für die Entscheidung über Therapiebeginn, -intensität und -ziel.

Eine moderne, leitliniengerechte Hypertoniebehandlung beinhaltet demnach mehr als „nur“ die Senkung des Blutdrucks. Damit steigt der Bedarf an Antihypertensiva, die neben einer effektiven Blutdrucksenkung auch organprotektive Eigenschaften besitzen.

Wie zahlreiche klinische und experimentelle Daten zeigen, bietet der AT1-Rezeptorblocker Olmesartan (z.B. Votum®) neben der wirksamen Blutdrucksenkung und guten Verträglichkeit einen effizienten Endorganschutz (Abb. 1).

Organprotektive Eigenschaften von Olmesartan die Bildung von Endorganschädigungen. In der VIOS-Studie (Vascular Improvement with Olmesartan) wurde nach einem Jahr unter Einsatz von Olmesartan im Gegensatz zu Atenolol eine Regression bzw. Normalisierung des Gefäßwand-Lumen-Verhältnisses von Arteriolen beobachtet (Abnahme von eingangs 14,9 % auf 11,1 %; Atenolol: von 16,0 % auf 15,5 %) [2].

• In der MORE-Studie (Multicentre Olmesartan Atherosclerosis Regression Evaluation) verringerte sich das Volumen größerer atherosklerotischer Plaques in den Karotiden bei Hypertonie-Patienten unter Olmesartan signifikant (bei einem

Plaquevolumen von 33,7 µl über dem Median Abnahme um 11,5 µl; Atenolol: Zunahme um 0,6 µl) [3].

• Bei Hypertonie-Patienten mit stabiler Angina pectoris wirkt den Daten der OLIVUS-Studie (Impact of Olmesartan on Progression of Coronary Atherosclerosis: Evaluation by Intravascular Ultrasound) zufolge Olmesartan gegenüber einer Kon­ trollgruppe bei vergleichbarer Blutdruckeinstellung signifikant besser gegen eine Zunahme der koronaren Atherosklerose, gemessen am Plaquevolumen (Progression um 0,6 % vs. 5,4 %) [4].

Außerdem zeigte die Follow-up • Studie OLIVUS-Ex, dass das relati-

Schutz für Gefäße und Herz Durch AT1-Rezeptorblocker können viele atherogene Prozesse und das Gefäßremodeling bei Hypertonie positiv beeinflusst werden.

• Unter Sartanen wie Olmesartan können Entzündungsmarker und die vaskuläre Mikroinflammation reduziert werden. Bei HypertoniePatienten mit Anzeichen einer Mikroinflammation verringerten sich in der EUTOPIA-Studie [1] (European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis) nach Olmesartan-Gabe (20 mg/d) die Entzündungsmarker C-reaktives Protein (–15 %), TNF-α (–9 %), Interleukin-6 (–14 %) und MCP-1 (–6,5 %) signifikant [1].

• Vaskuläres Remodeling ist ein zentraler Parameter der hypertoniebedingten peripheren Veränderungen und maßgebliche Einflussgröße auf Perfusion 05/2012

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Abbildung 1: Olmesartan (Votum®) übt in allen Stadien der Atherosklerose einen positiven Effekt auf die Gefäße aus [1–4] (© Berlin-Chemie) © Verlag PERFUSION GmbH

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ve Risiko für kardio- und zerebrovaskuläres Ereignis unter Olmesartan-Behandlung um 54 % gesenkt werden konnte. Damit wurde eindrucksvoll nachgewiesen, dass eine antihypertensive Therapie mit Olmesartan zusätzliche Effekte auf die Progressionshemmung einer Atherosklerose ausübt, die das Auftreten kardio- und zerebrovaskulärer Ereignisse signifikant reduziert [5].

• Olmesartan besitzt weitere gefäßspezifische Wirkungen, indem es endotheliale Progenitorzellen (EPC) stimuliert [6]. In experimentellen Untersuchungen lagern sich diese Zellen an vaskuläre Läsionen an und organisieren über die Freisetzung von Zytokinen die Re-Endothelialisierung der verletzten Gefäßwand.

• Als Folge der Hypertonie wird häufig eine linksventrikuläre Hypertrophie beobachtet, die einen Einfluss

KONGRESSE Edoxaban zur oralen Antikoagulation bei Vorhofflimmern Vorhofflimmern (VHF) verursacht etwa jeden fünften Schlaganfall, erhöht deutlich die Mortalitätsrate, ist eine häufige Ursache für ungeplante Krankenhausaufenthalte und insgesamt eine interdisziplinäre Herausforderung für die Medizin. Zur Schlaganfallprophylaxe bei Patienten mit VHF und zur Therapie/Sekundärprävention venöser Thromboembolien (VTE) stehen die neuen oralen Antikoagulanzien im Fokus des Interesses.

Die bisher zur Antikoagulation eingesetzten Medikamente weisen jedoch deutliche Nachteile in der Anwendung auf. Daher wurden und werden Wirkstoffe wie die direkten Faktor-Xa-In-

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auf kardiovaskuläre Folgeerkrankungen ausüben könnte. So konnten kleine Studien bei HypertoniePatienten zeigen, dass Olmesartan die linksventrikuläre Hypertrophie reduziert [7, 8].

Positiver Effekt auf die Niere

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• Die

6-monatige Behandlung von Hypertoniepatienten (n=44) mit Olmesartan führte zur einer Reduktion des Albumin/Kreatinin-Verhältnisses und der Serum-Cystatin-C-Level (früher und sensitiver Marker einer Nierendysfunktion) [7].

Fabian Sandner, Nürnberg

Sartane besitzen einen nachgewiesenen positiven blutdruckunabhängigen Effekt auf die Nierenfunktion. Verschiedene Studien mit Sartanen konnten bei diabetischer Nephropathie eine Regression bzw. verringerte Progression in unterschiedlichen Stadien der Nephropathie belegen.

• In einer kleinen Studie mit 35 Diabetes-Typ-2-Patienten steigerte Olmesartan den renalen Blutfluss durch Verringerung des (intra-)renalen Gefäßwiderstands, wodurch die Niere trotz sinkendem Blutdruck besser durchblutet wurde [9].

Literatur

hibitoren entwickelt, wie Prof. Dr. A. Götte, Paderborn, auf einem Symposium anlässlich der 36. Herbsttagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie in Hamburg erläuterte. So ist beispielsweise Edoxaban (DU176b) ein oral verfügbarer direkter Faktor-Xa(FXa)-Inhibitor, der von der Substanz DX-9065a, einem der ersten par­ enteralen FXaInhibitoren, abgeleitet wurde. Edoxaban erreicht Plasmaspitzenspiegel nach 1–2 Stunden und hat eine Halbwertszeit von ca. 10 Stunden nach wiederholter Verabreichung. Zurzeit wird Edoxaban in Phase-III-Zulassungsstudien zur Prävention von Schlaganfall und systemischen Embolien bei Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern sowie zur Behandlung und Prophylaxe venöser Thromboembolien bei Patienten mit akuter tiefer Beinvenenthrombose und/ oder Lungenembolie untersucht.

Dosisfindungsstudien mit Edoxaban sollen dazu beitragen, die Antikoagu-

lation bei VHF zu optimieren. Dies erfolgt in der Phase-III-Studie ENGAGE AF-TIMI 483, in der zwei unterschiedliche Dosierungen von Edoxaban bei einmal täglicher Gabe mit Warfarin hinsichtlich der Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit VHF verglichen werden.

Wie die Experten in Hamburg unterstrichen, können die neuen oralen Antikoagulanzien aufgrund der bisherigen, ausgezeichneten Studienergebnisse einen wichtigen Stellenwert in der Schlaganfallprävention bei VHF sowie in der Therapie und Sekundärprophylaxe rezidivierender VTE erlangen.

Elisabeth Wilhelmi, München

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Quelle: Symposium der Daiichi Sankyo Deutschland GmbH, München, anlässlich der 36. Herbsttagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie am 11. Oktober 2012 in Hamburg

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Forum antihypertensivum

Etwa zwei Drittel aller Hypertoniker in Deutschland benötigen mehr als ein Medikament, um den Zielblutdruck zu erreichen [1]. Entsprechend der ESC-/ ESH-Leitlinien wird bei ungenügender Blutdrucksenkung unter antihypertensiver Monotherapie die Therapieumstellung auf eine Zweifachkombination empfohlen [2]. Bei Patienten mit einer Hypertonie Grad 2 oder 3 oder einem hohen kardiovaskulären Gesamtrisiko sollte bereits initial der Einsatz einer Kombination in Betracht gezogen werden [2].

Bei etwa einem Drittel der Hochdruckpatienten wird der Blutdruckzielwert auch mit einer Zweifachkombination nicht erreicht. In diesen Fällen ist die Behandlung mit einer Dreifachkombination aus einem RAS-Hemmer, einem Kalziumantagonisten und einem Diuretikum eine sinnvolle Alternative [2].

Zweierkombination aus Amlodipin und Olmesartan mit oder ohne HCT Die klinische „real world“ Titrationsstudie BP-CRUSH [3] mit 999 Patienten wurde initiiert, um zu zeigen, dass Patienten, die ihre Blutdruckzielwerte unter einer antihypertensiven Monotherapie nicht erreichen konnten, mit einer Kombinationstherapie effektiv therapiert werden können. In dieser Studie wurde – ausgehend von Olmesartan 20 mg/Amlodipin 5 mg – in 4-wöchigem Abstand auf Olmesartan 40 mg/Amlodipin 5 mg und Olmesartan 40 mg/Amlodipin 10 mg bis zum Erreichen des angestrebten Blutdruckwertes (<120/70 mmHg) auftitriert.

Hatten die Patienten nach 12-wöchiger Therapie diesen Zielwert nicht erreicht, erhielten sie zusätzlich 12,5 mg Hy­ drochlorothiazid (HCT), ab Woche 16 dann 25 mg HCT, um einen Blutdruck von 125/75 mmHg zu erlangen. Der kombinierte Blutdruckzielwert von <140/90 mmHg (bzw. <130/80 mmHg bei Diabetikern) wurde von kumulativ 90,3 % der Patienten unter der Dreifachtherapie mit Olmesartan 40 mg/ Perfusion 05/2012

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Fixkombinationen – wann und bei wem?

Amlodipin 10 mg plus HCT 25 mg erreicht (Abb. 1).

Die Ergebnisse der BP-CRUSH-Studie zeigen, dass die Kombination bestehend aus Olmesartan und Amlodipin mit oder ohne HCT auch bei schwer einstellbaren Patienten eine Blutdrucksenkung in den Zielbereich bewirken kann.

Effektivere Blutdrucksenkung durch fixe Dreierkombination Die 12-wöchige multizentrische, randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie TRINITY [4] mit 2492 Patienten bestätigte, dass eine Dreierkombination aus RAS-Hemmer, Kalziumantagonist und Diuretikum den Blutdruck noch effektiver senkt.

Die Studie untersuchte Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit der Dreierkombination Olmesartan 40 mg/Amlodipin 10 mg/HCT 25 mg im Vergleich zu den Zweierkombina-

tionen der Einzelwirkstoffe Olmesartan 40 mg/Amlodipin 10 mg (Fix), Olmesartan 40 mg/HCT 25 mg (Fix) und Amlodipin 10 mg plus HCT 25 mg bei Patienten mit einem mittleren Blutdruck von ≥140/100 mmHg oder ≥160/90 mmHg. Am Ende der Studie wiesen unter der Dreifachkombination signifikant mehr Patienten den Zielblutdruckwert von <140/90 mmHg bzw. <130/80 mmHg (für Patienten mit Diabetes) gegenüber der jeweiligen Zweierkombination auf (p<0,001) (Abb. 2a und b). Auch NonResponder der Monotherapie erreichten signifikant häufiger ihren Blutdruckzielwert mit der Dreierkombination als unter Zweifachkombination (p<0,001).

Die Zielblutdruckwerte wurden zu allen Untersuchungszeitpunkten signifikant häufiger von Patienten mit der Dreifachtherapie erreicht als von jenen mit Zweifachtherapie, ohne Zunahme von Nebenwirkungen bei insgesamt sehr guter Verträglichkeit.

g

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Abbildung 1: Prozentsatz der Patienten, die den Blutdruckzielwert von (<140/90 mmHg) in der BP-CRUSH-Studie erreichten [3]. OLM = Olmesartan, AML = Amlodipin, HCT = Hydrochlorothiazid © Verlag PERFUSION GmbH

Forum antihypertensivum

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Indikationserweiterung für Sevikar HCT® vereinfacht das Therapiemanagement bei Hypertonie

a)

b) Abbildung 2: Veränderung des systolischen (SeSBP) und diastolischen (SeDBP) Blutdrucks in der TRINITY-Studie während der 12-wöchigen Therapie im Vergleich zum Ausgangswert [4]

Deutlich verbesserte Compliance Gupta et al. [5] konnten zeigen, dass eine Fixkombination zur Behandlung von Patienten mit Bluthochdruck gegenüber einer Kombinationstherapie aus den jeweiligen Einzelmedikamenten eine um ca. 20 % höhere Compliance erreicht (p=0,02). Außerdem führt die Fixkombination im Vergleich zur frei Perfusion 05/2012

25. Jahrgang

wählbaren Kombinationstherapie zu einer besseren Blutdrucksenkung und einer höheren Blutdrucknormalisierungsrate (nicht signifikant) [5]. Aus diesen Gründen empfiehlt sich der Einsatz fixer Zweier- bzw. Dreierkombinationen, z.B. mit Olmesartan, um eine effektive Blutdrucksenkung zu erreichen.

Univ.-Prof. Dr. Dr. med. Eva Brand, Münster

Das Antihypertensivum Sevikar HCT®, eine fixe Dreifachkombination aus Olmesartan, Amlodipin und Hydrochlorothiazid, ist seit Sommer 2012 explizit für diejenigen Hypertoniker zugelassen, deren Blutdruck mit der Fixkombination Olmesartan/ Amlodipin nicht ausreichend kontrolliert werden kann. Durch die Indikationserweiterung für Sevikar HCT® ist es nun möglich, diese Patienten sofort auf eine fixe Dreifachkombination umzustellen, ohne dass zuerst noch freies Hydrochlorothiazid als zusätzliche Tablette gegeben werden muss.

In mehreren Studien wurden die Effektivität und Verträglichkeit der fixen Dreifachkombination im Vergleich zur Zweifachkombination untersucht und übereinstimmend eine signifikant stärkere Blutdrucksenkung unter der Dreifachkombination gefunden. Da sich außerdem gezeigt hat, dass eine Fixkombination zur Behandlung von Patienten mit Bluthochdruck gegenüber einer Kombinationstherapie aus den jeweiligen Einzelmedikamenten aufgrund der geringeren Tablettenanzahl mit einer höheren Compliance assoziiert ist, wird es den Patienten auch leichter fallen, die Behandlung konsequent durchzuführen. Durch die schnellere und effektivere Blutdruckkontrolle kann letztlich auch das kardiovaskuläre Risiko des Patienten gesenkt werden.

Literatur 1 Datamonitor, Treatment Algorithms Hypertension, 2002; EDO Estimates from IMS 2 Mancia G. et al. J Hypertens 2009;27: 2121-2158 3 Weir MR et al. J Clin Hypertens 2011;13: 404-412 4 Oparil S et al. Clin Ther 2010;32:12521269 5 Gupta AK et al. Hypertension 2010;55: 399-407 © Verlag PERFUSION GmbH

Forum Rauchentwöhnung

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Beobachtungsstudie VIBRATIONS belegt Wirksamkeit der Rauchentwöhnung mit Vareniclin

In Deutschland rauchen immer noch über 16 Millionen Menschen. Dabei ist Rauchen nach wie vor die häufigste vermeidbare Todesursache, wobei aber das ausgeprägte Suchtpotenzial von Nikotin von den meisten unterschätzt wird. Zur gesundheitlichen Prävention ist eine erfolgreiche Rauchentwöhnung eine der wichtigsten Maßnahmen. Die Ergebnisse der aktuellen Beobachtungsstudie VIBRATIONS (Vareniclin bei Rauchaufhörwilligen – eine nichtinterventionionelle Studie) zeigen eindrucksvoll: Champix® (Vareniclin) unterstützt aufhörwillige Raucher unter Alltagsbedingungen effektiv und mit akzeptablem Sicherheitsprofil beim Nikotinentzug im hausärztlichen Umfeld [1]. Damit bestätigen die Daten die Ergebnisse klinischer Studien [2–7] erstmals an Rauchern in Deutschland im realen Umfeld. Zudem spiegelt sich die zentrale Rolle des Hausarztes beim Rauchstopp wider.

Hohe Abstinenzraten mit Vareniclin Die deutsche 12-wöchige, prospektive, nicht-interventionelle Phase-IV-Beobachtungsstudie VIBRATIONS untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Vareniclin bei der Rauchentwöhnung, begleitet durch den niedergelassenen Arzt. Sie ist mit 459 überwiegend Allgemeinarztpraxen und 1.177 Rauchern (57 % männlich) die bisher größte Beobachtungsstudie zu Vareni­ clin und wurde von Mai 2010 bis März 2011 durchgeführt [1].

Die Probanden, durchschnittlich 49,4 Jahre alt, konsumierten im Schnitt zirka 22,1 Zigaretten am Tag und hatPerfusion 05/2012

25. Jahrgang

ten bereits 3,6 Entwöhnungsversuche hinter sich. Die dabei am häufigsten genutzten Rauchstoppmethoden waren „Kalter Entzug“ (36,3 %), Nikotinpflaster (29,3 %) und Nikotinkaugummi (21,1%).

Im Rahmen der Studie bestimmten die Teilnehmer ihren individuellen Rauchstopp-Termin und bekamen Vareniclin für mindestens 12 Wochen verschrieben. Im Mittel nahmen sie das nikotinfreie Medikament 85 Tage ein, 77,9 % ließen sich zudem durch ihren Hausarzt beraten. Die Medikation bezahlten die Probanden selbst. Zwei Drittel (66,7 %) hatten zum Studienbeginn mindestens eine Komorbidität, am häufigsten COPD (35,5 %), Bluthochdruck (29,6 %), kardiovaskuläre Erkrankungen (10,5 %), Depressionen (10,4 %), Diabetes mellitus (8,2 %) und Asthma (7,9 %).

Die Wirksamkeit der medikamentösen Therapie wurde anhand der 7-TagePunktprävalenz-Abstinenz ermittelt: Nach 12 Wochen waren 71,1 % (95%-Konfidenzintervall: 68,5–73,7) der Teilnehmer rauchfrei. Dies ist eine höhere Abstinenzrate als die Abstinenzraten, die in den randomisierten kon­ trollierten Studien und in der Beobachtungsstudie CHOICES mit Vareniclin erreicht wurden. Die Studie CHOICES hatte das identische Studiendesign und wurde mit 566 Teilnehmern in Belgien, Griechenland, Ungarn und Slowenien durchgeführt. In dieser Beobachtungsstudie lag die Abstinenzrate gemäß 7-Tage-Punktprävalenz-Abstinenz bei 64,4 % (95%-Konfidenzintervall 60,1– 68,3) [8].

Die Teilnehmer vertrugen Vareniclin im Rahmen der VIBRATIONS-Studie insgesamt gut. Dokumentiert wurden

lediglich 205 unerwünschte Wirkungen. Ernste bis schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 2,2 % der Probanden auf.

Wie der Hausarzt effektiv unterstützt Das deutsche Gesundheitssystem betrachtet Tabakabhängigkeit bisher nicht als eigenständige, behandlungsbedürftige Krankheit. Dabei erhöht enprofessionelle Hilfe, beispielsweise durch den Hausarzt, sowie eine medikamentöse Therapie die Erfolgschancen. Der Hausarzt spielt bei der Rauchentwöhnung eine wichtige Rolle, denn er kann mit geringem Aufwand im Praxisalltag das Thema Rauchausstieg beim Patienten initiieren. Durch eine motivierende Gesprächsführung bringt er den Raucher dazu, über Pro und Kontra des Rauchens nachzudenken und einen Entzug in Erwägung zu ziehen.

Es ist wichtig, dem Patienten zu verdeutlichen, dass es bei der Nikotinsucht eine psychologische und eine körperliche Komponente gibt. Nur Wenige wissen, dass Nikotin ein höheres Abhängigkeitspotenzial hat als Alkohol, Heroin, Kokain oder Cannabis. Beide Suchtkomponenten verstärken sich gegenseitig, weshalb es so schwer ist, sie gleichzeitig mit reiner Willenskraft zu besiegen. Zu empfehlen ist deshalb eine medikamentöse Unterstützung, die die Entzugssymptome lindert und so einem Rückfall effektiv vorbeugt.

Eine Pharmakotherapie, beispielsweise mit Vareniclin, sollte für mindestens 3 Monate erfolgen. Die Kosten muss der Patient selbst tragen. Auch hier ist der Hausarzt gefragt, um den Aufhör© Verlag PERFUSION GmbH

FORUM diabeticum

willigen zu ermutigen, das Medikament konsequent zu nehmen. Bereits eine kurze Intervention von nur wenigen Minuten pro Kontakt hat sich in Studien als effektiv erwiesen und ist in der ärztlichen Praxis umsetzbar [9].

Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur 1 Andreas S, Chenot JF, Diebold R, et al.

Effectiveness of varenicline as an aid to smoking cessation in primary care: an observational study. Eur Addict Res 2012 (in press) 2 Jorenby D et al. Efficacy of varenicline, a α4β2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo or sustained-release bupropion for smoking cessation. A randomized controlled trial. J Am Med Ass 2006;296:56-63 3 Gonzales D et al. Varenicline, an α4β2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation: a randomized controlled trial. J Am Med Ass 2006;296:47-55 4 Aubin, H et al. Varenicline versus transdermal nicotine patch (NiQuitin®) for smoking cessation. Thorax 2008;63:717724 5 Tonstad S et al. Effect of maintenance therapy with varenicline on smoking cessation. A randomized controlled trial. J Am Med Ass 2006;296:64-71 6 Tashkin D et al. Effects of varenicline on smoking cessation in patients with mild to moderate COPD: a randomized controlled trial. Chest 2011;139:591-599 7 Rigotti N et al. Efficacy and safety of varenicline for smoking cessation in patients with cardiovascular disease: a randomized trial. Circulation 2010;121:221229 8 Boudrez H et al. Effectiveness of varenicline as an aid to smoking cessation: results of an inter-European observational study. Curr Med Res Opin 2011;27:769775 9 Fiore MC et al. Treating tobacco use and dependance: 2008 Update. Rockville (MD): U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service; 2008 May. 257 p.

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Deutlich geringeres Hypoglykämie­ risiko unter Sitagliptin im Vergleich zu einem Sulfonylharnstoff – auch bei niedrigen HbA1c-Werten Unter dem DPP-4-Hemmer Sitaglip­ tin (Januvia®) war die Rate bestätigter Hypoglykämien deutlich geringer als unter dem Sulfonylharnstoff Glipizid (beide jeweils zusätzlich zu Metformin verabreicht) – und dies unabhängig von der Höhe des zuletzt gemessenen HbA1c-Wertes. Dies zeigt eine aktuelle präspezifizierte Analyse einer randomisierten 52-wöchigen Vergleichsstudie der beiden oralen Antidiabetika [1].

Unter dem Sulfonylharnstoff Glipizid nahm die Rate an bestätigten Hypo­ glykämien zu (symptomatische Hypo­ glykämie in Verbindung mit einem Finger-Stick-Blutglukosewert ≤70 mg/ dl), je niedriger der HbA1c-Wert und damit normnaher die Blutzuckereinstellung war. Dagegen zeigte sich bei Sitagliptin eine solche Abhängigkeit nicht: Das Hypoglykämierisiko blieb sehr niedrig, auch wenn der zuletzt gemessene HbA1c-Wert des Patienten 6,5 % und weniger betrug. Insgesamt, so berichten die Autoren der Analyse, war das nicht adjustierte Hypoglykämierisiko in der ausgewerteten Studie unter Sitagliptin im Vergleich zu Glipizid um 96 % geringer. Nach Adjustierung für verschiedene Kovariablen, z.B. Alter der Patienten (< oder ≥65 Jahre), Geschlecht und dem zuletzt gemessenen HbA1c-Wert, zeigte sich eine 95%ige Risikoreduktion zugunsten der mit Sitagliptin behandelten Patienten gegenüber den mit einem Sulfonylharnstoff Behandelten.

Ergebnisse sind wirklich sehr praxisrelevant“, betonte Professor Dr. Baptist Gallwitz, Universität Tübingen. Er erinnerte an eine aktuelle Auswertung von Holstein et al. [2] aus diesem Jahr, nach der die Inzidenz schwerer Hypoglykämien in Deutschland im vergangenen Jahrzehnt deutlich gestiegen ist.

Vor allem ältere Typ-2-Diabetiker und solche mit Nierenfunktionseinschränkung sind demnach gefährdet, eine schwere Unterzuckerung zu erleiden.

Auch in der aktuellen Analyse zeigte sich, dass die über 65-jährigen Studienteilnehmer ein etwa doppelt so hohes Hypoglykämierisiko hatten wie die jüngeren – doch galt dies nur unter Glipizid. Unter der Sitagliptin-Therapie dagegen bestand keine Altersinteraktion des – insgesamt sehr niedrigen – Risikos für eine Unterzuckerung. „Unter Sitagliptin war nach dieser Analyse das Hypoglykämie-Risiko – auch bei älteren Patienten und bei normnaher Blutzuckereinstellung – verschwindend gering“, unterstrich Gallwitz und ergänzte: „Betrachtet man die hohe Gefährdung der älteren Patienten durch schwere Hypoglykämien und das damit assoziierte Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und neurologische Ausfälle sowie die hohen Kosten einer dadurch notwendigen Klinikbehandlung, können DPP-4-Inhibitoren, gerade wenn man eine normnahe Einstellung anstrebt, bei vielen dieser Patienten Vorteile gegenüber der Behandlung mit einem Sulfonylharnstoff bieten.“

„Die Ergebnisse sind praxisrelevant“

Die aktuelle Analyse im Detail

„Diese Art der Auswertung hat es bislang so noch nicht gegeben, und die

Basis der Datenanalyse war eine Studie über 52 Wochen [3], in der Typ© Verlag PERFUSION GmbH

FORUM diabeticum

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2-Diabetiker mit unzureichender Blutzuckereinstellung unter einer stabilen Metformin-Monotherapie randomisiert und doppelblind entweder zusätzlich 100 mg Sitagliptin pro Tag oder Glipizid (auftitriert bis zu einer Maximaldosis von 20 mg/d) erhalten hatten. Beide Therapien hatten sich in der Studie bezüglich der HbA1c-Senkung als gleichwertig erwiesen.

Primärer Endpunkt der aktuellen präspezifizierten Auswertung waren bestätigte Hypoglykämien (symptomatische Hypoglykämie in Verbindung mit einem Finger-Stick-Blutglukosewert ≤70 mg/dl), sekundärer Endpunkt waren schwere Hypoglykämien (Fremdhilfe erforderlich oder neuroglykopenische Symptome). Ausgewertet wurde das Risiko für Unterzuckerungen, adjustiert nach verschiedenen Kovariablen, darunter neben dem zuletzt gemessenen HbA1c-Wert auch das Geschlecht und Alter (< oder ≥65) der Patienten. Der mittlere HbA1cAusgangswert der Patienten unter einer Behandlung mit Sitagliptin (n=588) bzw. Glipizid (n=584) betrug 7,7 %. Über die Studiendauer von 52 Wochen berichteten 32 % (n=187) der mit Glipizid Behandelten und 4,9 % (n=29) der Sitagliptin-Patienten über mindestens eine symptomatische Hypoglyk­ ämie. 22 Teilnehmer unter dem Sulfonylharnstoff und 2 unter Sitagliptin erlebten eine schwere Hypoglykämie.

Unter der Annahme, dass in dem vorliegenden Modell alle anderen Kovariablen, die das Hypoglykämierisiko beeinflussen – einschließlich des zuletzt gemessenen HbA1c-Wertes – gleich sind, hatten die Sitagliptin-Patienten ein um 95 % geringeres Risiko für eine bestätigte Unterzuckerung als die Patienten der Glipizid-Gruppe. Ähnliches galt für schwere Hypoglykämien in Verbindung mit HbA1c-Zielwerten von 7,0 bzw. 6,5 %.

Unter Glipizid war die Rate bestätigter Hypoglykämien bei den Patienten ab 65 Jahre im Vergleich zu den jüngeren um den Faktor 2 erhöht. Dagegen war das Hypoglykämierisiko unter Sita­ gliptin in beiden Altersgruppen Perfusion 05/2012

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ähnlich und niedrig im Vergleich zum Sulfonylharnstoff. Außerdem hatten laut dieser Analyse Frauen ein etwa doppelt so hohes Hypoglykämierisiko wie Männer.

Fazit Mit ihrer besonderen und in dieser Form bisher einzigartigen Auswertung des Hypoglykämierisikos unter den verschiedenen Therapien wollten die Autoren prüfen, ob das niedrigere Risiko unter dem DPP-4-Hemmer auch Bestand hat, wenn unterschiedliche Effekte beider Antidiabetika auf das HbA1c-Profil berücksichtigt werden.

Dies konnte nun sowohl für bestätigte symptomatische als auch für schwere Hypoglykämien gezeigt werden. Die Autoren weisen außerdem darauf hin, dass Hypoglykämien nachweislich mit einer erhöhten kardiovaskulären Morbidität und Mortalität assoziiert sind.

Erst kürzlich habe eine gepoolte Analyse randomisierter klinischer Studien, die Sitagliptin gegen einen Sulfonylharnstoff über bis zu 2 Jahre verglichen hatten, eine signifikant niedrigere Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse unter Sitagliptin im Vergleich zu den Sulfonylharnstoffen gezeigt.

Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 Krobot KJ et al. Lower risk of hypoglycemia with sitagliptin compared to glipizide when either is added to metformin therapy: A pre-specified analysis adjusting for the most recently measured HbA1c value.

Current Medical Research & Opinion. doi: 10.1185/03007995.2012.703134 2 Holstein A et al. Substantial increase in incidence of severe hypoglycemia between 1997–2000 and 2007–2010. A German longitudinal population-based study. Diabetes Care, published ahead of print, March 12, 2012. http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/22410817 3 Nauck M et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, noninferiority trial. Diab Obes Metab 2007;9:194-205

MITTEILUNGEN

GLP-1-Rezeptoragonist Lixisenatid erhält posi­ tive CHMP- Bewertung Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat eine positive Stellungnahme zum Lixisenatid abgegeben. Darin wird die Zulassung von einmal täglich Lixisenatid zur Behandlung von Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus als Kombinationstherapie mit oralen blutzuckersenkenden Medikamenten und/oder Basalinsulin zur Blutzuckereinstellung empfohlen, wenn diese Medikamente allein – zusammen mit Ernährungsumstellung und ausreichend Bewegung – nicht ausreichen, um eine adäquate Blutzuckereinstellung zu erreichen. Diese positive Stellungnahme des CHMP wird nun der Europäischen Kommission vorgelegt, die für die Zulassung von Arzneimitteln in der EU zuständig ist. In der Regel wird die europaweite Zulassung 2–3 Monate nach einer positiven Bewertung gewährt.

Die positive Bewertung des CHMP beruht auf Ergebnissen des klinischen Phase-III-Studienprogramms GetGoal, in dem Lixisenatid bei Patienten mit Typ-2-Diabetes signifikant den HbA1cWert sowie den postprandialen Blutzucker senkte und einen positiven Effekt auf das Körpergewicht hatte. Lixisenatid wurde mit nur leichten und vorübergehenden Nebenwirkungen (im Wesentlichen Übelkeit, Erbrechen und Durchfall) insgesamt gut vertragen, das Hypoglykämierisiko war gering.

B. S. Lixisenatid Lixisenatid (Lyxumia®, Sanofi-Aventis) ist ein Agonist des Inkretinhormons GLP-1, das innerhalb weniger Minuten nach einer Mahlzeit freigesetzt wird. Es stimuliert die Insulinfreisetzung aus den Inselzellen des Pankreas, hemmt die Glukagonsekretion aus den Alpha-Zellen des Pankreas und verzögert die Magenentleerung. Lixisenatid wird einmal täglich subkutan injiziert.

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Kongresse

KONGRESSE Versorgungslücken bei Patienten mit Herzerkrankungen schließen!

Epidemiologische Studien an mehr als 155.000 Patienten belegen die prognostische Bedeutung der Herzfrequenz für die kardiovaskuläre Mortalität.

Eine dauerhaft erhöhte Herzfrequenz in Ruhe ist, wie Prof. Dr. Prakash Deedwania, Fresno/USA, auf dem ESC in München ausführte, ein wichtiger Trigger für die Auslösung ischämischer Episoden, wobei mehrere Pathomechanismen ursächlich eine Rolle spielen.

Frequenzkontrolle senkt Risiko bei Angina pectoris So beeinflusst eine erhöhte Herzfrequenz die endotheliale Funktion ungünstig und verstärkt den oxidativen Stress – Faktoren, die mit einer beschleunigten Progression der Atherosklerose einhergehen. Außerdem ist die Herzfrequenz eine entscheidende Stellgröße für den myokardialen Sauerstoffverbrauch. Entsprechend geht eine Beschleunigung mit einem Anstieg des Sauerstoffbedarfs im Herzen einher. Langfristig induzieren ischämische Episoden mit verminderter Koronarperfusion ein Remodeling mit kardialer Hypertrophie, das schließlich in eine Herzinsuffizienz münden kann.

Laut den amerikanischen Leitlinien sollte die Herzfrequenz in Ruhe daher bei Patienten mit stabiler Angina pectoris auf 55–60 Schläge pro Minute eingestellt werden. Gelingt dies trotz Betablocker-Einsatz nicht, wird die zusätzliche Gabe von Ivabradin (Procoralan®) zur Frequenzkontrolle empfohlen. Für den Nutzen dieses Ansatzes spricht die BEAUTIFUL-Studie: Bei Patienten mit einer Herzfrequenz von ≥70 Schlägen pro Minute konnte das Risiko für stationäre Einweisungen wegen Herzinfarkt um 36 % und das für koronare Revaskularisierungen um 30 % gesenkt werden, berichtete Prof.

Dr. Piotr Ponikowski, Warschau.

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Registerdaten zeigen Assoziation zwischen Herzfrequenz und Myokardischämie Das globale CLARIFY-Register, in das seit Ende 2009 über 33.000 ambulante Patienten mit stabiler KHK aufgenommen wurden, weist auf Fortschritte, aber auch auf weiterhin bestehende Defizite in der Versorgung dieser Patienten hin. Inzwischen kann das Management von Patienten mit stabiler KHK generell zwar als „bemerkenswert gut“ bezeichnet werden, berichtete Prof. Dr. Philippe Gabriel Steg, Paris. So werden evidenzbasierte Therapien heute in großem Umfang verordnet: 73 % der Register-Teilnehmer werden mit Betablockern, ACE-Hemmern oder Sartanen behandelt. Über 85 % erhalten Acetylsalicylsäure, über 90 % Lipidsenker.

Dennoch gibt es laut Steg weiterhin Versorgungslücken im KHK-Management. So zeigen die Registerdaten, dass 44 % der Patienten eine erhöhte Herzfrequenz von ≥70 Schlägen pro Minute haben. Selbst bei 41 % der mit Betablockern behandelten Patienten ist die Herzfrequenz mit 68 Schlägen pro Minute nicht ausreichend kontrolliert.

Das hat klinische Konsequenzen: Das CLARIFY-Register weist auf eine klare Assoziation zwischen erhöhter Herzfrequenz einerseits und pektanginösen Beschwerden sowie Myokardischämie andererseits hin.

Auch herzinsuffiziente Patienten mit linksventrikulärer systolischer Dysfunktion sind bei erhöhter Herzfrequenz gefährdet: Steigt dieser Parameter um jeweils einen Schlag pro Minute, so erhöht sich das Risiko für Herztod und Herzinsuffizienz-bedingte stationäre Einweisungen um je 3 %.

Diese Patienten profitieren daher von einer Frequenzkontrolle durch Iva­ bradin: In der SHIFT-Studie führte die zusätzliche Gabe des If-Kanalblockers zusätzlich zur optimalen Standardtherapie inklusive Betablocker bei Patienten mit erhöhter Herzfrequenz zu einer Reduktion des kombinierten primären Endpunkts, der kardiovaskulären Tod und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz beinhaltete, um relativ 18 %.

Bei Patienten mit Herzerkrankungen

sollte die Herzfrequenz daher laut Deedwania zur Risikostratifizierung und als Entscheidungsparameter für die Wahl einer optimalen Therapie herangezogen werden.

Dr. Katharina Arnheim, Freiburg i. Br. Quelle: Satellitensymposium “Slow the heart – beat the cardivascular diseases” im Rahmen des ESC-Kongresses 2012, München, 26. August 2012; Veranstalter: Servier.

Multimorbide Typ-2-Diabetiker:

Risikofaktoren reduzieren, Hypoglykämien vermeiden, die Niere im Blick behalten

Der Typ-2-Diabetes ist nicht selten Teil eines metabolischen Syndroms und damit per se mit Begleiterkrankungen assoziiert. Hinzu kommt, dass der demografische Wandel auch vor Diabetikern nicht haltmacht. Multimorbidität ist bei Diabetikern daher die Regel und nicht die Ausnahme. Welche Möglichkeiten gibt es, das Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko in dieser vielschichtigen Patientengruppe zu verringern?

Und welche Parameter bedürfen der besonderen Beobachtung? Diesen Fragen stellten sich namhafte Experten bei einer Expertendiskussion unter dem Vorsitz von Prof. Michael Nauck, Diabeteszentrum Bad Lauterberg.

Was ist eigentlich „Multi­ morbidität“ – ist das das Gleiche wie „alt sein“?

Dieser Frage ging Prof. Cornel Sieber vom Institut für Biomedizin des Alterns in Nürnberg nach. Klar ist, dass der demografische Wandel zu einem Anstieg des Anteils alter Menschen in der Bevölkerung führt und damit auch zu einem Anstieg der Multimorbidität.

Doch wo hört normales Altern auf und wo fängt Multimorbidität an? In gewissem Umfang gehören Einschränkungen physiologischer Funktionen wie Herzminutenvolumen, Vitalkapazität © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

oder Nierendurchblutung zum normalen Altern, so Sieber. Er unterstrich, dass diese Einschränkungen allein nicht unbedingt Krankheitswert haben, aber die funktionelle Reserve reduzieren können. Kommen Erkrankungen wie ein Diabetes hinzu, so kann das mittlerweile fragile System aus dem Gleichgewicht geraten und rasch in eine symptomatische Multimorbidität münden. „Der Typ-2-Diabetes ist eine der häufigsten Komorbiditäten beim älteren Menschen“, betonte Sieber und verdeutlichte damit die Notwendigkeit einer zielgerichteten Diabetestherapie in diesem Patientenkollektiv.

Optimiertes Risikofaktoren­ management Dass ein Diabetes in seiner Pathologie meist nicht allein steht, unterstrich auch Dr. Axel Versen, niedergelassener Facharzt für Innere Medizin, Nephrologie und Diabetologie in Friedrichshafen, der in seinem Vortrag insbesondere auf die engen Beziehungen zwischen Diabetes mellitus und Niereninsuffizienz sowie das „kardiorenale Syndrom“ einging. Um Diabetes-Patienten vor einer Niereninsuffizienz zu bewahren, ist vor allem eine frühzeitige Intervention notwendig. „Ab einem Niereninsuffizienzstadium III ist es wahrscheinlicher, einen kardiovaskulären Tod zu erleiden, als das nächste Stadium zu erreichen“, brachte Versen das Problem auf den Punkt. Doch was heißt das für die klinische Praxis? Wichtig sind vor allem ein optimiertes Risikofaktorenmanagement mit Einstellung von Blutdruck, Lipid- und Glukosestoffwechsel, Senkung einer Proteinurie, eine optimierte Herzinsuffizienz-Therapie sowie ein strenges Augenmerk auf den Phosphathaushalt bei niereninsuffizienten Patienten.

Wechselwirkungen bei der Elimination beachten Auf Besonderheiten der Pharmakokinetik bei multimorbiden DiabetesPatienten und insbesondere die Gefahr von Hypoglykämien bei Elimina­ Perfusion 05/2012

25. Jahrgang

tionsstörungen antidiabetischer Substanzen ging Prof. Walter Haefeli, Abteilung Klinische Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie der Universität Heidelberg, ein. Haefeli stellte hier insbesondere die Bedeutung von CYP2C9 (Cytochrom P450 2C9) für die hepatische Elimination von Sulfonylharnstoffen und Gliniden dar und demonstrierte, wie eine geringere CYP2C9-Aktivität zu einer Wirkstoffakkumulation und schließlich zu Hypoglykämien führen kann.

CYP2C9 kann zum Beispiel durch Medikamente wie Fluconazol oder Trimethoprim gehemmt werden, was bei der Auswahl einer antidiabetischen Therapie zu berücksichtigen ist. Sita­ gliptin, ein Vertreter aus der Gruppe der DPP-4-Hemmer, wird wiederum kaum metabolisiert, sondern überwiegend unverändert über den Urin ausgeschieden. Daraus resultiert auch die Dosisanpassung bei Diabetikern mit einer mäßigen, schweren oder terminalen Niereninsuffizienz, für die Sita­ gliptin jüngst auch in Europa zugelassen wurde. Insgesamt ist das Risiko für klinisch relevante Wechselwirkungen bei diesem DPP4-Hemmer gering, resümierte Haefeli.

Hypoglykämie erhöht kardiovaskuläres Risiko Dass multimorbide Patienten stärker Hypoglykämie-gefährdet sind als Diabetiker ohne Begleiterkrankungen, betonte auch Prof. Dr. Werner Kern vom Zentrum für Hormon- und Stoffwechselerkrankungen Endokrinologikum Ulm. So steigt das Hypoglykämierisiko bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zum Beispiel mit dem Lebensalter, mit Beeinträchtigungen der kognitiven Funktion oder bei chronischer Niereninsuffizienz. Umgekehrt bedeuten aber Hypoglykämien auch eine höhere Gefahr für kardiovaskuläre Ereignisse bei dieser ohnehin vorbelasteten Patientengruppe. Durch Hypoglykämien kann es über eine Zunahme der QT-Zeit zu Herzrhythmusstörungen kommen, zu einer Verstärkung inflammatorischer, prothrombotischer und atherogener Mechanismen, zu einer Abnahme der

myokardialen Durchblutungsreserve und schließlich zu einer Erhöhung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse und Todesfälle. Daher sollten Hypoglykämien insbesondere bei multimorbiden Patienten unbedingt vermieden werden.

Vorteile der DPP-4-Hemmer bei Niereninsuffizienz Welche Anforderungen an die Differenzialtherapie des multimorbiden Diabetikers zu stellen sind, erläuterte abschließend Prof. Nauck. Er stellte dabei das jüngst publizierte Positionspapier der American Diabetes Association (ADA) und der European Association for the Study of Diabetes (EASD) vor, in dem ein patientenzentrierter Ansatz im Sinne einer individualisierten Therapie formuliert wird.

Das könnte bei älteren und multimorbiden Patienten auch bedeuten, sich mit einem HbA1c von 8 % als Zielwert zufrieden zu geben, wenn eine weitere Blutzuckersenkung mit Gefahren verbunden wäre, so Nauck. Zudem ist bei den therapeutischen Überlegungen die Organverträglichkeit der einzelnen Substanzen zu beachten – bei Patienten mit Niereninsuffizienz entfallen bereits eine ganze Reihe medikamentöser Optionen. Während beispielsweise Metformin bei deutlich reduzierter Kreatinin-Clearance (<60 ml/min) kontraindiziert ist, gibt es seit einiger Zeit mit den DPP-4-Hemmern neue Therapieoptionen für niereninsuffiziente Typ-2-Diabetiker. Nauck stellte in diesem Zusammenhang die Studiendaten für Sitagliptin vor. Demnach ist Sitagliptin in reduzierter Dosis bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Niereninsuffizienz bei deutlich weniger Hypoglykämien ähnlich wirksam wie ein Sulfonylharnstoff. Ähnliche Ergebnisse zeigten sich auch bei dialysepflichtigen Typ-2-Diabetikern, für die der DPP-4-Hemmer Sitagliptin in reduzierter Dosis ohne Einschränkung zugelassen ist.

Elisabeth Wilhelmi, München

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H.E.L.P. steigert die Durchblutung des Herzens 1. H.E.L.P.-Behandlung Durchblutung des Herzmuskels vor der H.E.L.P.-Behandlung

Durchblutung des Herzmuskels 20 Std. nach der H.E.L.P.-Behandlung

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1b

nach 9 Monaten H.E.L.P. 2a

2b

Durchblutung des Herzmuskels vor der H.E.L.P.-Behandlung

Durchblutung des Herzmuskels 20 Std. nach der H.E.L.P.-Behandlung

schwach durchblutet

Die Ermittlung der koronaren Blutflüsse erfolgte mittels Positronen-EmissionsTomographie (PET) nach Infusion von Adenosin zur maximalen Weitstellung der Gefäße.

stark durchblutet

B. Braun Avitum AG | Am Buschberg 1 | 34212 Melsungen | Deutschland Tel. (0 56 61) 71-2624 | dialyse@bbraun.com | www.bbraun-dialyse.de

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Abstracts der Poster-Beiträge zum 5. Deutschen Atherosklerosekongress vom 7. bis 8.12.2012 im Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München I. Arteriosklerose – Gefäße Overexpression of TGF-β1 in macrophages reduces and stabilizes atherosclerotic plaques in ApoEdeficient mice K. Reifenberg, F. Cheng, C. Orning, J. Crain, I. Küpper, E. Wiese, M. Protschka, M. Blessing, K.-J. Lackner, M. Torzewski Institute of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, Central Laboratory Animal Facility, University Medical Center Mainz Center for Biotechnology and Biomedicine, Veterinary Faculty, University of Leipzig Department of Laboratory Medicine, Robert-Bosch-Hospital, Stuttgart Introduction: Although macrophages represent the hallmark of both human and murine atherosclerotic lesions and have been shown to express TGF-β1 (transforming growth factor β1) and its receptors, it has so far not been experimentally addressed whether the pleiotropic cytokine TGF-β1 may influence atherogenesis by a macrophage specific mechanism.

Methods and results: We developed transgenic mice with macrophage specific TGF-β1 overexpression, crossed the transgenics to the atherosclerotic ApoE (apolipoprotein E) knock-out strain and quantitatively analyzed both atherosclerotic lesion development and composition of the resulting double mutants. Compared with control ApoE-/- mice, animals with macrophage Perfusion 05/2012

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specific TGF-β1 overexpression developed significantly less atherosclerosis after 24 weeks on the WTD (Western type diet) as indicated by aortic plaque area en face (p<0.05). Reduced athe­ rosclerotic lesion development was associated with significantly less macrophages (p<0.05 after both 8 and 24 weeks on the WTD), significantly more smooth muscle cells (SMCs; p<0.01 after 24 weeks on the WTD), significantly more collagen (p<0.01 and p<0.05 after 16 and 24 weeks on the WTD, respectively) without significant differences of inner aortic arch intima thickness or the number of total macrophages in the mice pointing to a plaque stabilizing effect of macrophage-specific TGF-β1 overexpression.

Conclusion: Our data shows that macrophage specific TGF-β1 overexpression reduces and stabilizes atherosclerotic plaques in ApoE-deficient mice.

Preliminary characterization of apolipoprotein E-deficient knockout rats M. Borinski, M. Afify, A. Teubner, C. Flege, N. Krott, A. Grahl, R. Tolba, N. Marx, F. Vogt Department of Cardiology, University Hospital, RWTH Aachen Institute for Laboratory Animal Science, University Hospital, RWTH Aachen

density lipoprotein remnants from the circulation. Zinc-finger nuclease-based genetic manipulation enabled the generation of novel knockout rat phenotypes including ApoE-/- rats. However, the bench to bedside relevance of this novel rat strain has not been examined yet.

Methods: Cholesterol-, triglyceride-, glucose-, albumin-, whole protein-, creatinine-, Interleukin-8 (IL)- and IL-10-concentrations were assessed in ApoE-/- and Sprague-Dawley rats (WT). Vessels and internal organs were removed and subjected to veterinary histopathologic analysis.

Results: ApoE-/- rats displayed increased cholesterol (8.6±1.7 vs.

2.0±0.6 mmol/l, p<0.001) and IL-8 plasma concentration (1026.0±352.1 vs. 342.0±39.7 pg/ml, p<0.05); IL-10 plasma concentration (26.2±8.2 vs.

90.7±6.5 pg/ml, p<0.001) was reduced compared to WT rats. ApoE-/- heart specimen exhibited a substantial degree of myomalacia with elevated scores of necrotic alteration, subendocardial edema and fibrinoid material.

Blood vessels of ApoE-/- rats displayed a marked disruption of the lamina elastica interna and increased medial cell counts (238.0±9.3 vs. 125.0±8.7 cells/ high power field [HPF], p<0.001) as well as an increase of endothelial adherence of mononuclear cells (73.3±2.7 vs. 9.7±1.2 cells/HPF, p<0.0001). Furthermore, ApoE-/- lung and liver specimen exhibited congestive pressure atrophy; hepatocyte cytoplasm displayed a pronounced fatty vacuolization, and mononuclear perioportal infiltration was marked.

Conclusion: The present novel rat phenotype reveals pronounced metabolic, inflammatory, congestive and degenerative alterations; therefore, ApoE-/- rats may serve as a powerful tool to evaluate mechanisms of metabolic disorders and cardiovascular diseases.

Introduction: Apolipoprotein E (ApoE) inhibits accumulation of cholesterol-rich particles in plasma and is involved in the removal of very low© Verlag PERFUSION GmbH

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The dual PPAR-α/gamma agonist aleglitazar increases number and function of endothelial progenitor cells: implications for vascular function and atherogenesis C. Werner1, C. Gensch1, V. Pavlikova1, J. Pöss1, M.-B. Wright2, M. Böhm1, U. Laufs1 1 Clinic of Internal Medicine III (Cardiology, Angiology and Internal Medicine Intensive Care), Saarland University Hospital, Homburg/Saar 2 F. Hoffmann-La Roche AG, pRED, Pharma Research & Early Development, DTA Cardiovascular & Metabolism, Basel Background: Endothelial progenitor cells (EPC) improve endothelial function and promote vascular repair. We studied the effects of the novel dual peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-α/gamma agonist aleglitazar on EPC, endothelial function, neoangiogenesis and atherosclerosis.

Methods and results: C57Bl/6 wildtype (WT, normal chow) and ApoE-/mice (Western-type diet) were treated with aleglitazar (10 mg/kg/day, i.p.) or vehicle. Aleglitazar enhanced the expression of PPAR-α and PPARgamma target genes and normalized glucose tolerance in ApoE-/- mice. In WT mice, aleglitazar treatment upregulated sca-1/VEGFR-2-positive EPC in the blood (153±10 %) and the bone marrow (197±22 %), and upregulated diLDL/lectin-positive EPC (182±8 %).

Aleglitazar augmented EPC migration (186±6 % vs. controls) and enhanced neoangiogenesis (vascularized disk area 10.1±1.8 % vs. 5.7±1.4 % in controls). In ApoE-/- mice, aleglitazar upregulated EPC number and function, potently improved endotheliumdependent vasodilation and markedly reduced the formation of atherosclerotic plaques (plaque area/total lumen area 2.3±0.8 % vs. 10.1±1.9 % after 6 weeks and 22±2.2 % vs. 36±2.1 % after 8 weeks treatment). In cultured human EPC derived from healthy donors, aleglitazar increased migration and colony forming units in a concentration-dependent manner. Furthermore, oxidative stress-induced EPC apoptosis and Perfusion 05/2012

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expression of p53 were reduced, while telomerase activity and expression of phospho-eNOS(S1177) and phosphoAkt were elevated. Comparative and inhibitor experiments revealed that the effects of aleglitazar on EPC migration and colony forming units were mediated by both PPAR-α and -gamma signaling.

Conclusions: The dual PPAR-α/gamma agonist aleglitazar augments number, function and survival of endothelial progenitor cells which correlates with improved neoangiogenesis, restored endothelial function and prevention of atherosclerosis.

Endothelial HIF-1&#945; regulates the recruitment of monocytes by CXCL1 during atherosclerosis S. Akhtar1, A. Schober2 Institute for Molecular Cardiovascular Research, RWTH Aachen University 2 Institute for Cardiovascular Prevention, Ludwigs-Maximilians University, Munich

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Introduction: Hypoxia inducible factor 1a (HIF-1a) is a transcription factor expressed by different cell types in human atherosclerotic lesions. We studied the role of endothelial HIF-1a in the progression of atherosclerosis.

Methods: Deletion of HIF-1a in endothelial cells (ECs) was achieved by tamoxifen treatment (2 mg/day, i.p., 5 days) of Ve-Cad-Cre+/Hif1a flox/ ApoE-/- (EC-HIF KO) and Ve-CadCre+/Hif1a WT/ApoE-/-(EC-HIF WT) mice before partial ligation of the carotid artery was performed (and highcholesterol diet for 6 wks) or feeding a HCD for 3 months. Atherosclerotic lesion size and phenotype were assessed

by Oil-red O staining, Elastic van Gieson stain, and immunostainings.

The expression of pro-inflammatory cytokines was studied in the carotid artery and in vitro in ECs after stimulation with unsaturated lysophosphatidic acid (LPA20:4, (10 µM) or mildlyoxidized LDL (moxLDL, 50 µg/ml) by qRT-PCR. MM6 cell adhesion to

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stimulated ECs was studied by flow chamber adhesion assays.

Results: The expression of HIF-1a in ECs was substantially reduced in ECHIF KO mice compared to EC-HIF WT mice as assessed by combined immunostaining. The size (p<0.05) and macrophage cell number (p<0.01) of lesions in the partially ligated carotid artery was reduced in EC-HIF KO mice.

In diet-induced atherosclerosis, the lesion area was reduced in the whole aorta (p<0.05) of EC-HIF KO mice at predilection sites. CXCL1 expression was reduced in the carotid artery of ECHIF KO compared with EC-HIF WT mice. In vitro, silencing of the increased HIF-1a expression in ECs after stimulation with moxLDL or LPA20:4 reduced the expression of CXCL1. Accordingly, the adhesion of monocytes under flow conditions was decreased in ECs after silencing of HIF-1a.

Conclusion: The increased expression of HIF-1a in ECs during atherosclerosis and increases monocyte adhesion by upregulating CXCL1. Therefore, targeting of endothelial HIF-1a might be a therapeutic option for treating atherosclerosis.

Effect of GDF-15 on IL-6 expression and on the progression of atherosclerosis in an experimental mouse model A. Bonaterra1, S. Zügel1, G. Bendner2, U. Traut2, S. A. Walter2, J. Thogersen2, J. Strelau2, R. Kinscherf1 1 Anatomy and Cell Biology, Philipps-University of Marburg 2 Anatomy and Cell Biology, Ruprecht-KarlsUniversity of Heidelberg Introduction: Growth-differentiation factor-15 (GDF-15) is a distant member of the TGF-β superfamily. There is evidence indicating the involvement of GDF-15 in various pathologies. Expression of GDF-15 is induced under conditions of inflammation and increased GDF-15 serum levels are suggested as a risk factor for cardiovascular diseases. © Verlag PERFUSION GmbH

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Methods: 10 weeks old GDF-15+/+/ ApoE+/+ (WT) as well as GDF-15-/-/ ApoE-/- and GDF-15+/+/ApoE-/- mice received a cholesterol-enriched diet (CED) for 12 or 20 weeks. The animals were sacrificed and brachiocephalic trunk (TB) was excised. Immunohistomorphometrical investigations of IL-6 and lumen stenosis of the TB were performed on cryostat cross-sections.

Moreover, peritoneal macrophages (Mac) were isolated from WT, GDF15+/+/ApoE-/- and GDF-15-/-/ApoE-/mice and incubated for 12 hours with/ without 100 µg/ml native (nLDL) or oxidized LDL (oxLDL). Additionally, Mac of GDF-15-/-/ApoE-/-, were pre-treated with/without recombinant GDF-15 for 6 hours and afterwards 12 hours with/without nLDL or oxLDL. The mRNA expression was analyzed by qRT-PCR. Results: After 20 weeks CED, lumen stenosis in the TB of GDF-15-/-/ApoE-/mice was significantly lower than in % vs.

GDF-15+/+/ApoE-/- mice (51.9 66.3 %). IL-6 immunoreactive area more than doubled from 12 to 20 weeks of CED in GDF-15+/+/ApoE-/mice, however did not change in GDF15-/-/ApoE-/- mice during that period of time. In vitro, oxLDL induced the expression of the cytokine IL-6 (5-fold) – and not IL-1β- in Mac of GDF-15+/+/ ApoE-/-, but not in GDF-15-/-/ApoE-/mice. Cultured Mac from WT or GDF15+/+/ApoE-/- mice displayed an 8-fold increased GDF-15 expression. GDF15-/-/ApoE-/- Mac, pre-incubated with exogenous recombinant GDF-15, showed a significant increase of IL-6 expression (p<0.05), whereas IL-1β remained unaltered.

Conclusion: Our data suggest that GDF-15 is involved in atherosclerosis plaque progression by regulating IL-6 dependent inflammatory responses to vascular injury.

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Humanselektive 11βHSD1-Inhibitoren reduzieren systemisches Cholesterin und Atherosklerose in doppelt transgenen Mäusen M. Desch, B. Hamilton Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Einführung: Man nimmt an, dass die 11-β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 (11βHSD1) eine wichtige Rolle bei der Entstehung des Metabolischen Syndroms (MetS) einnimmt. In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl von 11βHSD1-Inhibitoren zur Behandlung der Insulinresistenz und anderer Krankheitsbilder des MetS wie z.B. Atherosklerose entwickelt.

Inflammation ist der Hauptgrund für die Entstehung von Atherosklerose.

Trotz der antiinflammatorischen Eigenschaften von Glukokortikoiden und der 11βHSD1 konnte gezeigt werden, dass eine Hemmung der 11βHSD1 zu keiner Verschlechterung der Atherosklerose führt. Ziel dieser Studie war es, den Einfluss spezifischer, human­selektiver 11βHSD1-Inhibitoren auf die Entstehung der Atherosklerose anhand einer doppelt transgenen Maus zu untersuchen.

Methoden: Durchführung einer prophylaktischen 15-Wochen-Studie mit 9–12 Wochen alten humanisierten h11βHSD1 x ApoE-/--Mäusen. Western Type Diet (WTD) mit einem Cholesteringehalt von 0,2 % fördert die Entstehung von Atherosklerose.

Zwei spezifische, humanselektive 11βHSD1-Inhibitoren (30 mg/kg Körpergewicht) werden über das Futter aufgenommen.

Ergebnisse: ApoE-/--Tiere als positiv Kontrollen zeigen eine Erhöhung des systemischen Cholesteringehalts auf ~40 mM nach 15 Wochen und eine Verplaqueung von ~13 % der präparierten Aortenfläche. Interessanterweise haben unbehandelte humanisierte h11βHSD1 x ApoE-/--Mäuse sowohl geringeres systemisches Cholesterin als auch weniger Plaques im Vergleich zur Gruppe ApoE-/-. Beide Compounds haben positive Effekte auf das systemische

Cholesterin und auf die Plaquebildung, wobei Compound 1 im Vergleich zu Compound 2 eine geringere Erhöhung des systemischen Cholesterins zeigt und auch die Verplaqueung merklich reduziert ist.

Schlussfolgerung: Die spezifische globale Hemmung der 11βHSD1 in einer doppel transgenen Maus h11βHSD1 x ApoE-/- führt zu einer Verbesserung der systemischen Cholesterinkonzentration und verlangsamt die Entstehung atherosklerotischer Plaques.

Analyse von Morphologie und Genexpression atherosklerotischer Plaques in Karotiden, Femoral­ arterien, Aorta abdominalis und Koronararterien A. M. Straub1, M. Fusaro2, M. Rudelius1, C. Bauer2, P. Groha2, H. Höfler1, A. Kastrati2, I. Ott2 1 Institut für Pathologie der Technischen Universität München 2 Deutsches Herzzentrum der Technischen Universität München Einführung: Die arterielle Strombahnen sind in unterschiedlichem Ausmaß von Atherosklerose betroffen, Remodeling-Prozesse sowie die Häufigkeit akuter thrombotischer Komplikationen und In-Stent-Restenosen unterscheiden sich signifikant. Um die Ursache dieser Unterschiede besser zu verstehen, wurde eine Analyse der Morphologie und Genexpression von Plaques in den wichtigsten arteriellen Gefäßbetten durchgeführt.

Methoden: 14 Koronararterien, 10 Karotiden, 9 Femoralarterien und 13 Aorten wurden untersucht. Die mikroskopische Beurteilung erfolgte auf einer semiquantitativen Skala nach Anfertigung folgender Färbungen: Hämatoxylin Eosin, Elastica van Gieson, anti-CD31, -CD68, -CD3, i-CD15, anti-SMC-Aktin, -CD61, TUNELFärbung. Die Expression atheroskleroseassoziierter Gene wurde in 10 Endatherektomien der A. carotis und 14 Endatherektomien der A. femoralis untersucht. © Verlag PERFUSION GmbH

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Ergebnisse: Extra- und intrazellulärer Lipide waren vermehrt in Plaques der Aorta, in der A. femoralis zeigten sich verstärkt Verkalkung und Proliferation von SMC. Vermehrte Infiltration inflammatorischer Zellen und erhöhte Gefäßdichte waren nachweisbar in Plaques der A. carotis und der A. femoralis. TUNEL-positive apoptotische Zellen waren in koronarer Läsionen verstärkt nachweisbar. Thromben zeigten sich in vermehrtem Ausmaß in den Karotiden und Aorten. In femoralen Plaques wurde eine insgesamt deutlich verstärkte Genexpression nachgewiesen, insbesondere inflammatorische, stress-, zelladhäsions- und apoptose­ assoziierte Gene waren überexprimiert.

Schlussfolgerung: Atherosklerotische Plaques in Karotiden und Femoralarterien weisen eine verstärkte inflammatorische Komponente auf, in den Femoralarterien begleitet von einer Zunahme von Verkalkung und Fibrose. Läsionen in der Aorta sind im Vergleich signifikant lipidreicher und atherosklerotische Plaques in den Koronararterien weisen eine signifikant erhöhte Apoptoserate auf. Bezüglich der PAD zeigt die Genexpressionsanalyse signifikante Unterschiede.

Angio-associated migratory cell protein promotes neoatherosclerosis development and progenitor cell activation in the rat in-stent restenosis model M. Borinski, C. Flege, N. Krott, A. Grahl, N. Marx, F. Vogt Department of Cardiology, RWTH Aachen University Introduction: Reconstitution of the endothelial layer after arterial injury is accompanied by recruitment of bone marrow-derived endothelial progenitor cells (EPC). Angio-associated migratory cell protein (AAMP) was shown to reduce neointima formation in an apolipoprotein E knockout mouse model of arterial injury. Here, we aimed at the characterization of AAMP expresPerfusion 05/2012

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sion patterns and AAMP-dependent adhesive and migratory activity of EPC and at the elucidation of AAMP expression in the vessel wall after balloon injury.

Methods: AAMP expression was detected using fluorescence-activated cell sorting, immunofluorescence and computed quantitative Western blot analysis. Impact of AAMP blockade by an anti AAMP antibody upon EPC adhesion to human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) was assessed. AntiAAMP-antibody dependent migratory capacity of HUVEC was evaluated by a wound healing assay. Expression of AAMP after balloon dilation was analysed in an abdominal rat aorta model of arterial injury.

Results: EPC AAMP expression levels were comparable to HUVEC; subcellular immunfluorescence breakdown revealed a time-dependent, strong and primarily membrane-localized AAMP expression in EPC. AAMP blockade reduced HUVEC migratory activity and EPC adhesion on TNF-α activated HUVEC dose-dependently. AAMP was upregulated in endothelial cells after arterial injury as compared to uninjured control after balloon dilation.

Conclusion: Time-dependent membrane-localized expression of AAMP

by EPC is demonstrated. HUVEC migratory activity is markedly halted by AAMP blockade. Moreover, AAMP blockade reduces the adhesion of EPC to activated HUVEC and AAMP is over-expressed in the endothelium of the rat aorta after balloon dilation.

Thus, AAMP expression in circulating vascular progenitor cells and in neointimal tissue as well as a contribution of AAMP to cellular adhesion and migration is evidenced, indicating at a contribution of AAMP to neointima development.

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Hemmung der Phosphodiesterase 4 vermindert Neointimabildung in Mäusen F. Kahles, M. Lehrke, J. Marx, A. Makowska, N. Marx, H. Findeisen Medizinische Klinik I, Kardiologie, Pneumologie und Angiologie, Universitätsklinikum Aachen Einführung: Die Inhibierung der Phosphodiesterase 4 (PDE4) stellt einen neuen Ansatz zur Therapie inflammatorischer Lungenerkrankungen dar. Darüber hinaus scheinen auch andere Erkrankungen mit entzündlichen Komponenten für eine Therapie mit PDE4-Hemmern infrage zu kommen.

In der vorliegenden Studie haben wir den Effekt eine PDE4-Hemmung auf die Neointimabildung in Mäusen untersucht.

Methoden: In mit dem PDE4Hemmer Roflumilast behandelten C57BL/6-Mäusen wurde eine endotheliale Denudierung der Femoralarterie durchgeführt und nach 4 Wochen die Neointimabildung quantifiziert. In vitro wurde der Effekt von Roflumilast auf Proliferation und Inflammation in glatten Gefäßmuskelzellen und Makrophagen untersucht.

Ergebnisse: Nach 4 Wochen führte die Behandlung mit Roflumilast zu einer hochsignifikanten Verminderung der Neointimabildung. In vitro zeigte sich zwar kein Effekt auf die Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen, dafür aber eine deutliche antiinflammatorische Aktivität von Roflumilast. Interessanterweise konnte dabei eine Veränderung der globalen Histonmethylierung durch Roflumilast beobachtet werden.

Schlussfolgerung: Die Inhibierung der PDE4 vermindert die Neointimabildung nach endothelialer Denudierung. Für diesen Effekt scheinen vor allem antiinflammatorische Effekte verantwortlich zu sein, die möglicherweise auch auf epigenetischer Ebene reguliert sind.

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RNase A and the reduction of neointima formation after arterial wire-induced injury in ApoE-/- mice S. Simsekyilmaz, E.-A. Liehn, A. Zernecke Institute for Molecular Cardiovascular Research (IMCAR), University Hospital, RWTH Aachen Introduction: Atherosclerotic lesions, which strongly narrow the artery, can extensively reduce blood flow and inescapably make a percutaneous transluminal coronary angioplasty and stent-implantation necessary. In the process of restenosis, a neointimal hyperplasia is observed and many strategies to minimize neointima formation are still becoming evolved. Interestingly, extracellular RNA released from injured cells was found to be pro-coagulatory and that its’ systemic depletion with RNase A led to the rescue from thrombotic occlusion of the arterial vessel and the reduction of the cerebral edema and the infarction size after an acute stroke in mice. But so far, it is not investigated if it plays a role in neo­ intima formation after vessel injury.

The aim of this work is to check if extracellular RNA influences neointimal hyperplasia after endothelial injury of the vessel wall.

Methods: We tested effects of RNase A-treatment in vitro on adhesion capability of leukocytes on activated SMC and in vivo on adhesion of thrombocytes to intervented vessel and on neointima formation after arterial wireinduced injury of the carotid artery in ApoE-/- mice.

Results: In vitro, it could be shown that higher levels of extracellular RNA are released 4 hours after activation of SMC and that treating activated SMC with RNase A for 16 hours reduces the recruitment of mononuclear cells to this activated monolayer. Furthermore, this results show that treatment with RNase A in vivo causes a shift in expression-pattern of isolated extracellular RNA from serum of arterial wireinjured ApoE-/- mice on high fat diet and leads in these animals to a reduced neointima formation after endothelial Perfusion 05/2012

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denudation and to a reduced adhesion of thrombocytes on sites of injury.

Conclusion: Treatment with RNase A minimizes extensive neointimal hyperplasia in woundhealing processes after injury of arterial vessels, but the underlying effects leading to this needs to be investigated more detailed.

II. Inflammation High expression of C5a receptorlike 2 correlates with elevated proinflammatory cytokine level in advanced human atherosclerotic plaques S. Vijayan, J. Grommes, O. Soehnlein, E. Lutgens, G. Shagdarsuren, A. Togtokh, M. Jacobs, C. Weber, A. Schober, E. Shagdarsuren Institute for Molecular Cardiovascular Research (IMCAR), University Hospital, RWTH Aachen Introduction: The complement C5a functions through its two receptors, the C5aR (CD88) and C5a receptor-like 2 (C5L2). The expression and function of the second alternative receptor C5L2 during human atherogenesis is unexplored.

Methods and results: Human atherosclerotic plaques obtained by endarterectomy were staged and analyzed for the expression of C5L2 and C5aR, by immunohistochemistry and quantitative PCR. C5L2-expressing cells in plaques were mostly macrophages, neutrophils and ECs, as determined by double-immunofluorescence. C5L2 increases with lesion complexity and colocalizes with C5aR and oxidized LDL (oxLDL). The results also indicate the early efflux of C5aR, while C5L2 is prominently expressed in advanced lesions.

The elevated expression of C5L2 in advanced lesions correlates with increased expression of proinflammatory-cytokines (IL-1&#61538;&#61484; &#61472;TNF-&#61537;&#61481) in human plaques, along with the presence detected in neutrophils and MM6

cells in vitro. The stimulatory effect of oxLDL yielding in coexpression of C5L2 and C5aR in human neutrophils and MM6 cells is newly analysed by double-immunofluorescence and FACS. Conclusion: Our data provides the first insight into the physiology of C5L2 in the context of human atherosclerosis.

The prominent presence of C5L2 in advanced human lesions, which directly correlates with high levels of proinflammatory cytokines, could indicate that C5L2 might play a proinflammatory role in human atherosclerosis.

Ein zweiter variabler Immunrezeptor auf Monozyten/Makrophagen T. Fuchs1, K. Puellmann1, I. Pechlivanidou2, A. Emmert2, J. Fleig3, A.-W. Beham3, M. Neumaier4, W.-E. Kaminski4 1 Institut für Klinische Chemie, Medizinische Fakultät Mannheim, Universität Heidelberg 2 Institut für Klinische Chemie, Medizinische Hochschule Hannover 3 Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie, Universitätsmedizin Göttingen 4 Allgemein- und Viszeralchirurgie, Universitätsmedizin Göttingen Eigene Arbeiten erbrachten erstmalig den Nachweis eines variablen Immunrezeptors auf Basis des α/β-TZellrezeptors (TCRL alpha/beta) in humanen neutrophilen Granulozyten.

Mittlerweile konnten wir zeigen, dass auch Monozyten und Makrophagen über denselben flexiblen Immunrezeptor verfügen. Damit ist nunmehr in 2 Hauptpopulationen von „klassisch innaten“ Entzündungszellen die Existenz einer molekularen Maschinerie für variable Immunerkennung belegt.

Aktuelle Arbeiten zeigen die Existenz eines zweiten variablen Immunrezeptors in Monozyten/Makrophagen auf der Basis des gamma/delta-T-Zellrezeptors (TCRLgamma/delta). Dessen Nachweis erfolgte mittels RT-PCR, Westerm Blot und ImmunfluoreszensFärbung sowohl in zirkulierenden Monozyten als auch in in vitro differen© Verlag PERFUSION GmbH

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zierten Makrophagen beim Menschen und der Maus. Des Weiteren konnte die Variabilität des TCRL durch Nachweis der Expression von individuellen Repertoires der gamma- und delta-Ketten gezeigt werden. Die Expression von eingeschränkten Vgamma- und deltaRepertoires in Makrophagen in atherosklerotischen Plaques deutet zudem auf die Implikation des flexiblen TCRLgamma/delta in die Atherogenese hin.

Die vorliegenden Ergebnisse zeigen die Existenz von 2 Monozyten/Makrophagen-Subpopulationen, die durch die Expression von alpha/beta- bzw. gamma/delta-T-Zellrezeptorvarianten charakterisiert sind.

Eine Präsentation zu diesem Thema wurde bei einem Wissenschaftsmeeting in Nijmegen, Holland, am 28. und 29.6. (Summer Frontiers 2012) von Editoren der Wissenschaftsjournale Nature Immunology und Nature Communications mit dem Preis „most original idea“ ausgezeichnet.

Glucagon-like peptide-1(9-36) inhibiert die Chemokin-induzierte Migration von humanen CD4positiven Lymphozyten A. Liberman, M. Esser, N. Marx, M. Burgmaier Universitätsklinikum, RWTH Aachen Hintergrund: Derzeit sind Inhibitoren der Dipeptidyl-Peptidase-IV (DPP-IV), die den Abbau von aktivem GLP-1(736) zu dem Metaboliten GLP-1(9-36) hemmen, neue Therapieoptionen für Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, einer kardiovaskulären Hochrisikopopulation. Bislang sind die Wirkungen des Metaboliten GLP-1(9-36) auf die Atherosklerose unbekannt. Wir stellen die Hypothese auf, dass der Metabolit GLP-1(9-36) die Chemokin-induzierte Migration humaner CD4-positiver Lymphozyten als einen entscheidenden Schritt in der Atherogenese inhibiert.

Methoden und Ergebnisse: In der Boydenkammer resultierte die Stimulation von isolierten humanen CD4-positiven Lymphozyten mit SDF in einer Perfusion 05/2012

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3,1-fachen Induktion der Zellmigration (p<0,001; n=7). Vorbehandlung der Zellen mit GLP-1(9-36) reduzierte diesen Effekt konzentrationsabhängig um 58 % auf eine 1,8-fache Zellmigration bei 10 nmol/l GLP-1(9-36) (p<0,001 im Vergleich zu SDF-1-behandelten Zellen, n=7). Ähnlich verminderte GLP-1(9-36) die RANTES-induzierte Migration. Die Wirkungen von GLP1(9-36) auf die Zellmigration beruhten auf einer frühen, cAMP-unabhängigen Inhibierung der Chemokin-induzierten PI3-Kinase-Aktivität. In der weiteren Signalkaskade hemmte GLP-1(9-36) die SDF-induzierte Phosphorylierung von MLC und Cofilin und verminderte die Ausbildung des f-Aktins sowie die ICAM-3-Translokation, gezeigt durch Western Blotting, Durchflusszytometrie und Immunohistochemie. Des Weiteren konnte durch Experimente mit siRNA gezeigt werden, dass die Hemmung der Chemokin-induzierten ICAM-3-Translokation durch GLP-1(9-36) in GLP1-Rezeptor-negativen humanen CD4positiven Lymphozyten erhalten bleibt.

Schlussfolgerung: GLP-1(9-36) reduziert die Chemokin-induzierte Migration von humanen CD4-positiven Lymphozyten durch eine frühe, cAMP- und GLP-1-Rezeptor-unabhängige Inhibition des PI3-Kinase-Signalweges.

Die Ergebnisse zeigen somit, dass der Metabolit GLP-1(9-36) in vitro einen frühen und kritischen Schritt in der Atherogenese hemmt.

Einfluss von Inflammationszellen auf lokale Kollagenproduktion, Kollagenmuster und kardiales Remodeling nach Myokardinfarkt A. Curaj, O. Postea, I. Kanzler, N. Tuchscheerer, E.-A. Liehn, A. Schuh Klinik für Kardiologie, Pneumologie, Angiologie und Internistische Intensivmedizin der RWTH Aachen Institiute for Molecular Cardiovascular Research (IMCAR) der RWTH Aachen Hintergrund: Im Rahmen der Entwicklung neuer Strategien zur Opti-

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mierung kardialer Reparationsprozesse nach Myokardinfarkt zeigte sich in aktuellen Studien, dass im Gegensatz zur bisherigen Überzeugung und Studienlage auch ein erhöhter Kollagengehalt der Infarktnarbe nicht zwangsläufig zu einer Verschlechterung der myokardialen Funktion führen muss. Unsere Hypothese ist, dass vor allem die Zusammensetzung aus den unterschiedlichen Kollagentypen entscheidend für die Stabilität der Narbe ist und dass leukozytäre Infiltration die Struktur der Narbenareale beeinflussen kann.

Methodik: Im Rahmen dieser Studie untersuchten wir zunächst in vitro die Produktion der unterschiedlichen Kollagentypen von Myofibroblasten sowie von Myofibroblasten in Co-Kultur mit unterschiedlichen inflammatorischen Zellen. Zur Depletion verschiedener inflammatorischer Zellen führten wir daraufhin in vivo Infarktoperationsreihen an 4 Knock-out-Mäusestämmen (CCR1, CCR2, CCR5, CX3CR1) sowie einer entsprechenden Kontrollgruppe durch.

Ergebnisse: In vitro zeigten isolierte Myofibroblasten hauptsächlich eine Produktion von Kollagen Typ I, III, IV, VI, XII, XIV und XVIII. Eine CoInkubation mit mononukleären Zellen erhöhte Kollagen I sowie Kollagen IV und reduzierte die Menge an Kollagen VI. In vivo zeigte sich 4 Wochen nach Myokardinfarkt in den infarzierten Arealen in der Kontrollgruppe ein erhöhtes Kollagen IX, X, XIII und XVII, in der CX3CR1-/--Gruppe eine erhöhte Menge der Kollagentypen III, VIII, XII und XIV. In der CCR-/--Gruppe kam es hingegen zu einer hochsignifikanten Erhöhung von Kollagen XIII. Schlussfolgerung: Sowohl In-vitroals auch In-vivo-Experimente zeigten, dass inflammatorische Zellen signifikanten Einfluss auf die Ausprägung von unterschiedlichen Kollagentypen nehmen können. Ein Eingriff in die Migrationsprozesse von Entzündungszellen nach Myokardinfakt könnte somit in Zukunft kardiale Reparationsprozesse therapeutisch beeinflussen. © Verlag PERFUSION GmbH

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Inhibition des proinflammatorischen Zytokins TNFSF-14 (LIGHT) reduziert die Entwicklung von athero­ sklerotischen Läsionen im ApoE-/--Mausmodell M. Akhavanpoor1, F. Lasitschka2, T.-J. Dengler3, C.-A. Gleissner1, H.-A. Katus1, C. Erbel1 1 Abteilung für Kardiologie, Universitätsklinikum Heidelberg 2 Pathologisches Institut, Universitätsklinikum Heidelberg 3 Abteilung für Kardiologie, SLK-Klinikum Bad Friedrichshall Einleitung: Die Atherosklerose stellt einen chronisch inflammatorischen Prozess dar. Das inflammatorische Milieu in den Läsionen wird auch von tertiären lymphoiden Strukturen (ATLO) beeinflusst, die sich in der den Plaques benachbarten Adventitia befinden. Vorarbeiten zeigen, dass TNFSF-14 bei der Makrophagenaktivierung und -proliferation, der Thrombozytenaktivierung und der Aktivierung von Endothelzellen involviert ist. Die vorliegende Studie untersucht die Rolle des Zytokins TNFSF-14 im Rahmen der Atherogenese und der ATLO-Neogenese.

Methoden: Ein adenoviraler Vektor, welcher die Gensequenz von mTR2hIgG (spezifischer Antikörper gegen TNFSF-14) beinhaltet, wurde produziert. 10 männliche 6 Wochen alte Apoe-/--Mäuse wurden mit diesem Vektor infiziert. Als Kontrollgruppen erhielten 10 Mäuse einen GFP kodierenden Vektor und 10 Mäuse eine Kochsalzlösung. Nach 8-wöchiger Beobachtungszeit wurde die Aortenwurzel in OCT-Medium eingebettet und es erfolgten serielle Kryoschnitte in 5-µm-Intervallen.

Ergebnisse: Die Inhibtion von TNFSF-14 durch AdmTR2hIgG führte zu einer signifikanten Reduktion der atherosklerotischen Läsionen und der maximalen Stenosierung (p=0,001) bei gleichzeitig erhöhter Plaquestabilität im Vergleich zu den Kontrollgruppen.

Immunohistochemische Färbungen zeigten eine signifikante Reduktion zellulärer läsionaler Infiltrationen von Perfusion 05/2012

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T- und B-Lymphozyten, dendritischen Zellen und Makrophagen (p<0,004).

Interessanterweise kam es ebenfalls zu einer signifikanten Reduktion der Infiltration von T-Lymphozyten, BLymphozyten und dendritischen Zellen in den ATLOs (p<0,03).

Zusammenfassung: Die Inhibition von TNFSF-14 reduzierte die Entwicklung von atherosklerotischen Läsionen und steigerte die Plaqustabilität in einem ApoE-/--Mausmodell. Dies scheint vor allem auf der Reduktion des inflammatorischen Milieus in den Läsionen, aber womöglich auch in den ATLOs zu beruhen. Somit stellt TNFSF-14 einen möglichen neuen therapeutischen Ansatz zur Behandlung der Atherogenese dar.

The PDE-4 inhibitor roflumilast reduces body weight, improves glucose metabolism and reduces hepatic inflammation in mice J. Möllmann, F.-H.-K. Kahles, C. Bäck, A. Liberman, K. Hess, H. Findeisen, S. Krüger, C. Lebherz, F. Tacke, N. Marx, M. Lehrke 1. Medizinische Klinik, Universitätsklinikum der RWTH Aachen Introduction: Roflumilast is a new PDE-4 inhibitor with anti-inflammatory properties which is clinically used to reduce the exacerbation of chronic bronchitis. Interestingly, roflumilast was also found to reduce body weight and improve glucose metabolism in humans.

Methods: C57B6 mice on western diet (n=15/group) were treated for a period of 12 weeks with Roflumilast.

Results: Roflumilast significantly reduced body weight of mice which was paralleled by improved glucose metabolism attributable to improved insulin sensitivity as found by AKT phosphorylation in liver and adipose tissue.

This was paralleled by reduced hepatic steatosis and a decreased hepatic macrophage infiltration and inflammation.

Conclusion: PDE-4 inhibition is a promising new target for body weight

reduction, anti-diabetic and steato­ hepatitis therapy.

The role of IKKα in atherosclerosis P. Tilstam1, H. Noels1, M. Gijbels2, B. Zhou1, W. Theelen1, M. de Winther2, C. Weber3, A. Schober3 1 Institute for Molecular Cardiovascular Research, RWTH Aachen University 2 Cardiovascular Research Institute Maastricht, Maastricht University 3 Institute for Cardiovascular Prevention, Ludwig-Maximilians University Munich Introduction and aim of the study: The transcription factor NF-κB deserves particular attention in cardiovascular research, as it is known to play a central role in inflammatory reactions associated with atherogenesis.

Two main pathways activate NF-κB: while inflammatory signals induce “canonical” NF-κB activation through the IKKβ/IKKγ kinase complex, “alternative” NF-κB activation, depends on the IKKα kinase. In addition, IKKα terminates canonical NF-κB activation in macrophages and thereby contributes to the resolution of inflammation.

Despite these functions of IKKα, the contribution of IKKα to atherogenesis remains unexplored. Therefore, the aim of this project is to identify the role of IKKα activation in atherosclerosis.

Methods: In order to study the function of IKKα in hematopoietic cells, ApoE-/- mice were transplanted with ApoE-/- bone marrow carrying a mutated, inactivation-resistant IKKα gene (IKKα AA/AA ApoE-/-), or with ApoE-/bone marrow as control. The mice received a high-fat diet for either 8 or 13 weeks. The atherosclerotic progression was analyzed in the aortic root and the aorta and the hematopoietic profile was studied by flow cytometric analysis.

Results: After 8 and 13 weeks of high-fat diet the lesion analysis of aortic root and aorta did not show any significant differences between IKKα AA/AA ApoE-/- bone marrowtransplanted mice and controls. © Verlag PERFUSION GmbH

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However, the hematopoietic profile showed reduced levels of B-cells in bone marrow and blood of IKKα AA/ AA ApoE-/- bone marrow-transplanted mice, corresponding with a known role of IKKα in B-cell development.

Interestingly, relative numbers of regulatory T-cells (Tregs) in the total Tcell population were decreased. This indicates an important role for IKKα in Treg generation, and requires further attention. In future experiments, functional in vitro studies on primary IKKα AA/AA ApoE-/- macrophages will be performed and atherogenesis will be studied in IKKα AA/AA ApoE-/- mice.

Kurzfristiger Knockout regula­ torischer T Zellen führt zu einer Akzeleration atherosklerotischer Läsionen und Verlust der Plaque­ stabilität im LDLr-/--Mausmodell A. Hafner, S. Wangler, M. Akhavanpoor, F. Lasitschka, T.-J. Dengler, C.-A. Gleissner, H.-A. Katus, C. Erbel Abteilung für Kardiologie, Universitätsklinikum Heidelberg Pathologisches Institut, Universitätsklinikum Heidelberg Abteilung für Kardiologie, SLK-Klinikum Bad Friedrichshall Hintergrund: Die Entwicklung der Atherosklerose ist ein chronisch-inflammatorischer Prozess. Neben proinflammatorischen T-Zell-Subtypen existieren regulatorische T-Zellen (Treg).

Langfristige Modifikationen der regulatorischen T-Zellen führen zu einer verminderten Atherogenese, allerdings ist nicht bekannt, ob ein kurzzeitiger Verlust der Treg ebenfalls die Atherosklerose beeinflusst.

Methodik: Diese Studie untersuchte den Einfluss des zeitlich begrenzten Knockouts regulatorischer T-Zellen auf die Entwicklung atherosklerotischer Läsionen. 6–8 Wochen alten LDLr-/--Mäusen wurde FoxP3.LuciDTR-4 Knochenmark transplantiert, um mittels Diphtherietoxin (DT) die Perfusion 05/2012

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Treg-Population für 8 Tage auf 5 % zu reduzieren. 4 Wochen nach erfolgreicher Knochenmarkstransplantation erhielt ein Teil der Mäuse DT, die Kontrollgruppe (n=5) NaCl. Beobachtungszeitraum war 8 Wochen unter hochkalorischer Nahrung.

Ergebnisse: Der Knockout führte zu einer Zunahme des Plaquevolumens im Bereich des Aortensinus um mehr als 28 % (p<0,001). Zudem war die Dichte an Kollagen und glatten Muskelzellen in der Läsion der Therapiegruppe reduziert (p<0,05), ebenso wie die Dichte an T-Zellen (p<0,0007). RT-PCR zeigte eine verminderte Expression von Chemokinen (CCL5/CCL2) und proinflammatorischen Zytokinen (u.a.

IL6) in thorakalen Aorten der Therapiegruppe, die des antiinflammatorischen TGF-β war signifikant erhöht (p<0,0001).

Schlussfolgerung: Ein kurzzeitiger Knockout der Tregs beschleunigt die Atherogenese und führt zu einem Verlust der Plaquestabilität. Während es initial zu einer überschießenden proinflammatorischen Reaktion auf den Treg-Knockout kommt, scheint im weiteren Verlauf ein sekundärer antiinflammatorischer Rebound zu folgen.

III. Molekulare Mechanismen Extracellular ATP and purinergic receptors contribute to atherosclerosis in mice by inducing leukocyte recruitment P. Stachon1, K. Ayata2, D. Wolf1, N. Hoppe1, N.-A. Michel1, B. Dufner1, S. Tiwari1, B. Rupprecht1, F. Willecke1, C. Bode1, M. Idzko2, A. Zirlik1 1 University Heart Centre Freiburg Bad Krozingen, Department of Cardiology and Angiology I, University of Freiburg 2 Department of Pneumology, University Hospital Freiburg Introduction: A solid body of basic evidence support a role for extracel-

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lular nucleotides like ATP and their receptors as danger signals in various chronic inflammatory diseases including asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), arthritis, allergic dermatitis, graft versus host disease and other entities. Several receptors were implicated in inflammatory cell recruitment (P2Y1, P2Y2, P2Y6) and inflammatory cytokine expression (P2X7). Atherosclerosis represents a chronic inflammatory disease and several lines of evidence suggest that extracellular ATP and purinergic signalling may contribute to atherogenesis.

Methods: The expression of purinergic receptors was analyzed by realtime PCR and immune histology in murine atherosclerotic and healthy aortas. To gain into the role of extracellular ATP in atherogenesis, LDLR- deficient (LDLR-/-) mice were fed a high cholesterol diet (HCD) for 18 weeks and ATP or PBS was injected 3 times a week intraperitoneally. Atherosclerosis was determined histologically. To evaluate the role of ATP and its receptor in vascular inflammation, intravital microscopy was performed in wildtype mice stimulated with ATP, the purinergic receptor antagonist PPADS, an inhibitor of P2X7 (KN62), and the respective control.

Results: Purinergic receptors P2Y2, P2Y6, P2X4, and P2X7 are overexpressed in murine atherosclerotic aortas compared to healthy vessels indicating a relevant role of purinergic signaling in atherosclerosis. To determine the role of the P2-receptor ligand, extracellular ATP was injected into HCD- fed LDLR-/- mice. Atherosclerotic lesions of the aortic arches was significantly increased in ATP- treated animals (n=15, control: 0,30 mm², ATP-group: 0,35 mm², p=0,04). Accordingly, leukocyte migration was induced by ATP indicating a role of extracellular ATP in vascular inflammation.

Conclusion: Extracellular ATP promotes atherosclerosis in mice via purinergic receptors and represents a new pathway in atherogenesis. © Verlag PERFUSION GmbH

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Regulation und Funktion des osteoimmunologischen Rezeptors OSCAR bei Arteriosklerose und vaskulärer Inflammation K. Nemeth1, C. Göttsch2, S. Helas2, L.-C. Hofbauer2, M. Schoppet3, N. Al-Fakhri1 1 Institut für Laboratoriumsmedizin und Pathobiochemie, Molekulare Diagnostik, Philipps-Universität Marburg 2 Medizinische Klinik III, Bereich Endokrinologie, Universitätsklinikum der TU Dresden 3 Abteilung für Kardiologie, Philipps-Universität Marburg Hintergrund: Der Osteoklastenassoziierte Rezeptor (OSCAR) gehört zur Leukozyten-RezeptorKomplex(LRC)-kodierten Familie von Oberflächenrezeptoren. OSCAR wurde von uns erstmals auf Endothelzellen (EC) und vaskulären glatten Muskelzellen (VSMC) nachgewiesen.

In dieser Studie sollen die Regulation von OSCAR in EC und VSMC durch zelltypische Wachstumsfaktoren und Zytokine und eine mögliche Rolle von OSCAR bei vaskulärer Inflammation nachgewiesen werden.

Methoden: HUVEC wurden mithilfe von VEGF, bFGF und TGF-β sowie den proinflammatorischen Zytokinen TNF-α, IFN-α und IFN-γ stimuliert.

VSMC wurden mit PDGF, TGF-β und bFGF inkubiert. Die OSCAR-Expression wurde durch Immunfluoreszenz, Immunhistochemie, Western Blot und Real-time RT-PCR untersucht. OSCAR-siRNA und OSCAR-Überexpression wurden eingesetzt, um mithilfe von BrdU-Assay und Wound-ScratchAssay die Proliferation und Migration von HUVEC zu untersuchen. In Bindungsassays wurde die Ligation von β2-Integrinen durch OSCAR mit und ohne blockierende Antikörper untersucht.

Ergebnisse: Alle Zytokine sowie erhöhte Konzentrationen von bFGF, aber nicht von VEGF oder TGF-β, konnten die OSCAR-Expression von EC induzieren. Bei VSMC wurde OSCAR durch PDGF, TGF-β und bFGF induziert. Überexpression oder Deletion Perfusion 05/2012

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von OSCAR veränderten die migratorische Kapazität von EC. OSCAR konnte auf VSMC und EC membranständig nachgewiesen werden, bei EC auch in Tight-Junctions. Die OSCARBindung an LFA-1 und Mac-1 war durch anti-CD18- und anti-CD11bAntikörper antagonisierbar.

Schlussfolgerung: OSCAR ist ein Oberflächenrezeptor von EC, der vor allem durch Zytokine induziert wird.

Die Wachstumsfaktor-abhängige OSCAR-Expression in VSMC könnte auf eine Rolle im vaskulären Remodeling hinweisen. Die nachgewiesene Bedeutung von OSCAR für die EC-Migration und die β2-Integrinbindung könnte auf eine immunmodulatorische Funktion von OSCAR bei vaskulärer Inflammation/Arteriosklerose hinweisen.

Genetic absence of the leukocyte integrin Mac-1 potentiates adipose tissue inflammation by enhancing immune cell infiltration D. Wolf1, E.-N. Bukosza1, F. Jehle1, 2, F. Willecke1, I. Hilgendorf1, P. Stachon1, C. Bode1, K. Peter2, A. Zirlik1 1 Atherogenesis Research Group, University Heart Center, University of Freiburg 2 Baker IDI Heart and Diabetes Institute, Melbourne Introduction: Infiltration with inflammatory cells is a prerequisite of adipose tissue inflammation during the metabolic syndrome. β2-integrins, such as Mac-1, are classic adhesive receptors required for inflammatory cell recruitment. Here, we test whether genetic loss of Mac-1 or specific blockade of its interaction with CD40L affect adipose tissue inflammation in mice.

Methods and Results: WT and Mac1-/- mice consumed a high fat diet (HFD) for 20 weeks. Contrasting our initial hypothesis, Mac-1-/- mice gained significantly more weight on HFD compared with respective control animals (94±2.6 vs. 70±2.8 % of starting body weight, p<0.001). While intraperitoneal glucose- and insulin

tolerance testing showed no alteration, Mac-1 deficiency potentiated accumulation of CD11c+ M1-like macrophages and pro-inflammatory CD8+ cells by 128±17.9 % and 32±14 %, respectively. Furthermore, Mac-1-/- mice presented histological features of nonalcoholic liver steatosis (NASH). We previously demonstrated that the small peptide inhibitor cM7 specifically disrupts the interaction of Mac-1 with the co-stimulatory molecule CD40L. To test the specific involvement of this interaction, a second set of mice was treated with saline, cM7, or the scrambled control peptide scM7 for 20 weeks. cM7-treated animals showed no alterations in metabolic parameters, such as weight, glucose tolerance, or insulin resistance. In contrast to the genetic loss of Mac-1, adipose tissue from cM7-treated animals contained fewer CD8+ T-cells. In particular, CD8+ T-effector-memory cell counts were reduced by 37±9.6 %, while numbers of macrophages and B-cells remained unaffected.

Conclusion: We present the surprising finding that genetic absence of the leukocyte integrin Mac-1 critically enhances adipose tissue inflammation during diet-induced obesity. These effects could not be attributed to the interaction with CD40L since its specific inhibition conversely ameliorated adipose tissue inflammation.

CD40 is associated with obesity in humans and stimulation of CD40 signaling limits progression of pre-established metabolic disease in mice D. Wolf1, F. Jehle1, 2, E.-N. Bukosza1, F. Willecke1, I. Hilgendorf1, P. Stachon1, N. Varo3, C. Bode1, P. Libby4, K. Peter2, A. Zirlik1 1 Atherogenesis Research Group, University Heart Center, University of Freiburg 2 Baker IDI Heart and Diabetes Institute, Melbourne 3 Cardiovascular Sciences, University of Navarra 4 Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston © Verlag PERFUSION GmbH

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Introduction: Immune and inflammatory cell recruitment critically drives adipose tissue inflammation during the metabolic syndrome. Co-stimulatory cascades such as the CD40L-CD40 dyad effectively modulate immune cell functioning and polarization. Here, we tested the novel therapeutic concept of immune modulation with a stimul­ ating anti-CD40 antibody during diet induced-obesity (DIO).

Methods and results: To induce the metabolic syndrome C57Bl6 mice were fed a high fat diet for 6 weeks.

Mice were then randomized to either treatment with an isotype antibody control or the stimulating anti-CD40 antibody FGK45 (n=12 per group) for additional 6 weeks. Activation of CD40 signaling abolished further weight gain during diet-induced obesity (DIO), lowered glucose and insulin plasma levels, and improved insulin resistance as assessed by intraperitoneal insulintolerance testing (ITT), suggestive of an improved metabolic phenotype.

Immune cell accumulation, such as of M1-polarized macrophages, as well as of pathogenic B- and T-cells was substantially reduced, while protective Thelper subsets were elevated after stimulation with FGK. To further prove a clinical association between metabolic disease and CD40, 183 patients with a high prevalence of the metabolic syndrome were screened for plasma levels of soluble CD40. Expression levels of CD40 were significantly elevated in obese patients with a high BMI and high waist circumference. CD40 levels were also associated with the inflammatory marker CRP and the adipokine leptin, suggesting CD40 as a potential link between inflammatory and metabolic disease.

Conclusion: We present the novel finding that activation of CD40 signaling improves adipose tissue inflammation and its metabolic complications in pre-established disease in mice. In line with this concept, levels of soluble CD40 associated with obesity in humans. Positive modulation of the CD40 pathway might constitute a novel therPerfusion 05/2012

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apeutic concept against metabolic disease.

Regulation of NADPH oxidase activity by SIRT1 N. Xia, S. Tenzer, O. Lunov, T. Simmet, A. Daiber, T. Münzel, G. Reifenberg, U. Förstermann, H. Li Institute of Pharmacology, University Medical Center of the Johannes Gutenberg University Mainz Introduction: The present study was designed to investigate the mechanism how resveratrol and the NAD+ dependent deacetylase sirtuin 1 (SIRT1) modulate NADPH oxidase activity.

Methods: Apolipoprotein E-knockout (ApoE-KO) mice were treated with the putative SIRT1 activator resveratrol.

NADPH oxidase activity was studied in the heart. Interaction of Rac1, SIRT1 and p67phox was analyzed in cell-free systems.

Results: Resveratrol reduced NADPH oxidase activity in ApoE-KO mouse heart, which was associated with reduced membrane translocation of Rac1 and p67phox. SIRT1 and Rac1 could be co-immunoprecipitated, indicating interaction of the two proteins in vivo. Resveratrol treatment reduced Rac1 acetylation and the amount of Rac1-bound p67phox. Incubation of recombinant Rac1 with SIRT1 in cellfree systems led to a reduction of Rac1 acetylation. Mass spectrometry analyses identified lysine 166 (K166) in Rac1 as a residue targeted by SIRT1.

Deacetylation of Rac1 by SIRT1 markedly reduced the interaction of Rac1 with p67phox in in vitro assays. Computational modeling analyses revealed that K166 deacetylation of Rac1 led to a 5-fold reduction in its binding affinity to GTP, and a 21-fold decrease in its binding potential to p67phox. The latter is crucial for Rac1-mediated recruitment of p67phox to the membrane and for p67phox activation.

Conclusion: Rac1 is a direct target of SIRT1. Deacetylation of Rac1 inhibits NADPH oxidase activity. Taking to-

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gether with previous findings, we postulate that SIRT1 acts as a molecular switch for oxidative stress in the cardiovascular system.

Activation of CXCR7 improves hyperlipidemia by increasing cholesterol storage in adipose tissue and limits atherosclerosis X. Li1, M.-E. Penfold2, R.-R. Koenen1,3, A. Thiemann1, K. Heyll1,3, S. Akhtar1, S. Koyadan4, M. van Zandvoort1,5, T.-J. Schall2, C. Weber1,3,5, A. Schober1,3 1 Institute for Molecular Cardiovascular Research, RWTH Aachen University 2 Chemo Centryx Inc. 3 Institute for Cardiovascular Prevention, Ludwig-Maximilians University Munich 4 Core Facility Two-Photon Imaging Center, RWTH Aachen University 5 Cardiovascular Research Institute Maastricht, Maastricht University Introduction: Chemokine receptors play a crucial role in the pathogenesis of atherosclerosis. CXCL12 controls stem cell-mediated vascular repair and limits atherosclerosis via its receptor CXCR4. However, the role for the alternative CXCL12 receptor, CXCR7, is unknown.

Methods: The role for Cxcr7 in neo­ intima formation was studied on CAG-Cre+Cxcr7floxApoE-/- mice, in which tamoxifen (TMX) treatment led to ubiquitous deletion of Cxcr7. Additionally, effect of CXCR7 ligand, CCX771, on neointima formation and atherosclerosis in ApoE-/- mice was investigated. Cholesterol levels and monocyte counts were also evaluated after Cxcr7 knockdown and CCX771treatment.

Results: The neointimal, but not the medial, area was increased by 93 % at 28 days after vascular injury in TMXmediated Cxcr7 deficient mice compared with that in control. Meanwhile, neointimal macrophage accumulation was expanded by 55 % after Cxcr7 abrogation. This was associated with increased serum cholesterol levels © Verlag PERFUSION GmbH

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and enhanced hyperlipidemia-induced monocytosis. By contrast, serum cholesterol levels and peripheral monocyte counts did not differ in mildly hyperlipidemic Cxcr7-/- or endothelial cellspecific deletion of Cxcr7 mice.

Administration of CCX771 to ApoE-/mice inhibited lesion formation by 39 % and macrophage accumulation by 42 % compared with vehicle, respectively. These are associated with reduced monocytosis and hyperlipid­ emia. In diet-induced atherosclerosis, CCX771 suppressed atherosclerotic lesions in the aortic root 39 % and the thoracoabdominal aorta by 41 %.

Number of macrophages in the aortic root lesions treated by CCX771 was reduced by 35 % compared to that of control. CCX771-treatment reduced circulating VLDL levels, but not LDL or HDL levels, and increased uptake of VLDL into Cxcr7-expressing white adipose tissue without altering the expression of Vldlr and Ldlr transcripts.

Conclusion: Treatment with CCX771 might be a promising therapeutic approach to treating atherogenic dysli­ pidemia.

Sphingosine-1 Phosphate (S1P) inhibits TNF-a stimulated MMP-9 activation in vascular smooth muscle cells via its S1P2 receptor P. Keul, G. Heusch, B. Levkau Institut für Pathophysiologie, Universitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-Essen Introduction: Sphingosine-1 Phosphate (S1P) is a biologically active sphingolipid that regulates vascular permeability and vessel tone, immunity and inflammation. We have previously shown that the S1P analogue FTY720 inhibits atherosclerosis in ApoE-/- mice, and that the S1P3 receptor plays an important role in monocyte/macrophage recruitment to atherosclerotic lesions.

In this study, we addressed the question if S1P regulates matrix metalloproteinases (MMPs) in vascular smooth muscle cells (VSMC).

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Methods and results: In TNFαstimulated mouse and rat VSMC, S1P potently reduced the amounts of secreted MMP-9 as measured by gelatin zymography. To identify the S1P receptor responsible for the inhibitory effect of S1P on MMP-9, we co-incubated VSMC with S1P and VPC23019, an inhibitor of the S1P1 and S1P3 receptors, and JTE013, an inhibitor of the S1P2 receptor, respectively, prior to stimulation with TNFα. JTE013 completely abrogated the inhibition of TNFαstimulated MMP-9 secretion by S1P, while VPC23019 had no effect. In support of a role of S1P2 in the process, the S1P analogue phospho-FTY720, which acts on all S1P receptors except S1P2, did not affect TNFα-stimulated active MMP-9 secretion. Finally, the inhibitory effect of S1P on MMP-9 secretion was abolished in VSMC isolated from S1P2-/- mice compared to wild type and S1P3-/- VSMC. To address the mechanism of MMP-9 inhibition by S1P, we measured MMP-9 mRNA expression by real time PCR. We observed that the dramatic increase in MMP-9 transcription by TNFα was potently suppressed

by S1P. This suppression was partly abrogated by bpV(phen), a pharmacological inhibitor of PTEN (Phosphatase and Tensin homolog), as well as by siRNA against PTEN. Conclusion: S1P inhibits the production and release of MMP-9 following TNFα stimulation in VSMC via engagement of the S1P2 receptor. S1P exerts its effect by inhibiting MMP-9 transcription through a mechanism involving activation of PTEN. Further studies are under way to identify the signaling pathways downstream of S1P2.

RGD and Gro-α-challengers of in-stent stenosis in the mouse S. Simsekyilmaz, F. Schreiber, S. Weinandy, R.-T.-A. Megens, S. Jockenhövel, T. Gries, M. Möller, A. Zernecke, D. Klee, E.-A. Liehn Institute for Molecular Cardiovascular Research, RWTH Aachen Institute of Technical and Macromolecular Chemistry, RWTH Aachen Institute for Textile Technology, RWTH Aachen Institute for Cardiovascular Prevention, LudwigMaximilians Univerity, Munich Introduction: The long-term therapeutic effect of percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), is limited by an excessive arterial remodeling, in-stent restenosis and thrombosis, involving different chemotactic factors and cell types. The success rate of specific stent coatings, e.g. to improve the re-endothelialization, are difficult to evaluate and signaling pathways involved are only incompletely understood.

Methods and results: In vitro studies showed that the use of the Arg-GlyAsp (RGD)-peptid and the chemokine Gro-α; anchored on with star-shaped polyethylenglycole coated nitinol-foils led to an increase of adhesion of human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) and endothelial progenitor cells (EPC), whereas under the same conditions the adhesion of smooth muscle cells and monomac6 cells could be decreased compared to the control surface coated with fibronectin or collagen. These results highlighted a potent source for a fast re-endothelialization after stent-implantation by specific coatings. Therefore, we generated for in vivo studies a miniaturized nitinol-stent, which can be implanted into the carotid artery of the mouse.

After embedding in technovit 9100 and sectioning, we could show that functionalizing these mini-stents with RGD and Gro-α; decreased neointima-formation, triggered re-endothelialization and diminished thrombus-formation in ApoE-/--mice one week after stentimplantation. We will test further stent © Verlag PERFUSION GmbH

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coatings and their molecular and cellular effects after implantation using this stent model and by employing different knock-out mice.

Conclusion: Defining the role of different signal molecules and the effects of stent implantation will help to generate novel and improved coatings for stents, and will lead to advances in the long-term treatment of patients with advanced atherosclerosis.

Expression of VEGF receptors and mediators in endothelial apoptosis in vitro and in an animal model of cerebral ischemia L. Mey1, Z. Kharip1, M. Hörmann2, A. Hildenberg1, C. Löwer1, R. Kinscherf3, M. Gassmann4, T. Gerriets5, N. Al-Fakhri1 1 Institute of Laboratory Medicine and Pathobiochemistry, Molecular Diagnostics, Philipps University, Marburg 2 Clinic for Vascular Surgery, University Clinic of Cologne 3 Institute of Anatomy, Philipps University, Marburg 4 Institute of Veterinary Physiology, Vetsuisse Faculty, University of Zurich Introduction: Vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibits apoptosis in vascular endohelial cells (EC) by regulating poly (ADP-ribose)-polymerase (PARP), as we have previously shown. This study analyzed the influence of neuropilin-1 (NP-1) on VEGF effects during apoptosis induction in EC cultures and in an animal model of endothelial apoptosis.

Methods: HUVEC were incubated with VEGF-A(165) or -A(121) and receptor inhibitors. Apoptosis induced by cRGDfV was quantified by annexin V-flow cytometry. Phosphorylation of JNK, Akt, p38 and ERK1/2 was analyzed by Western blot. PARP expression was investigated by Western blot and real-time RT-PCR. VEGF-R2, NP-1, VEGF, PARP and apoptotic cells were demonstrated by immunofluorescence and -histochemistry in a rat cerebral ischemia-reperfusion model. TisPerfusion 05/2012

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sue lysates of rat brain were analyzed

by PARP and NP-1 Western blot and real-time RT-PCR. Results: In HUVEC, NP-1 enhanced the apoptosis-inhibiting effect of VEGF as a coreceptor to VEGF-R2.

NP-1 modulated the VEGF-dependent induction of PARP via Akt and JNK signaling pathways. NP-1 and PARP were increased in the rat cerebral ischemia model in relation to vascular apoptosis.

Conclusion: NP-1 augments VEGFinduced PARP regulation as a VEGFR2 coreceptor. Increased NP-1 and PARP expression in parallel to imminent vascular apoptosis in a rat ischemia model points to a role for NP-1 in the modulation of VEGF effects in the vascular system in ischemia.

Lipoproteinaufnahme humaner Leukozyten des Blutes: extrazelluläre Vesikelfreisetzung, endolysosomale Phospholipidose und Bildung von Lipidtropfen – Implikationen für die Atherogenese G. Schmitz1, M. Peer1, S. Wallner1, S. Bhakdi2, G. Liebisch1, E. Orsó1 1 Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin, Universitätsklinikum Regensburg 2 Institut für Molekularbiologie und Hygiene, Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Hintergrund: Mittels eines Multiomics-Ansatzes, der Massenspektrometrie (LC-MS/MS) von Lipidspezies, Proteomik, Genexpressions- und miRNA-Analyse umfasst, wurden primäre humane Blutmonozyten, in vitro differenzierte Makrophagen und Granulozyten gesunder Spender nach Behandlung mit enzymatisch modifizierten LDL (eLDL), Kupfer-oxidierten LDL (oxLDL) und freien Fettsäuren (NEFAs) untersucht. Die Behandlung der Markophagen mit oxLDL führte zu einer endolysosomalen Phospholipidose, einhergehend mit Erhöhungen von Phosphtidsäure (PA), Phosphatidyl-Glycerol (PG) und Bis(monacyl) glycerolphosphat (BMP). eLDL hinge-

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gen führte zur Speicherung von Lipiden und zur Bildung von Lipidtropfen durch Speicherung von Cholesterylestern (CE) und Triglyzeriden (TG).

Methoden und Ergebnisse: In humanen Granulozyten (PMN) kam es bei Behandlung mit eLDL und NEFA, nicht jedoch mit oxLDL, zu einem dramatischen und schnellen intrazellulären Anstieg von freiem Cholesterol (FC) und CE, Ceramiden (Cer) und Lysophosphatidylcholine(LPC)Spezies. Dieser Effekt war in humanen Makrophagen nicht vorhanden. Parallel dazu kam es zu einer starken Freisetzung von extrazellulären Vesikeln (EVs) und einem Abfall der PMN-Viabilität. PMN-EVs stellen einen chemotaktischen Reiz für Monozyten dar, lösen konzentrationsabhängig Apoptose und Nekrose aus und beeinflussen differenziell die Expression von Oberflächenmarken der M1/M2-Differenzierung.

Die ausgeprägte In-vitro-Reaktion auf eLDL spezifisch in PMN und nicht in Makrophagen könnte mit dem hohen Gehalt der eLDL-Partikel an NEFA und LPC zusammenhängen. Diese stellen Liganden für G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPR) für Fettsäuren (GPR40/43/120) oder Lysophospholipide (z.B. LPC, LPA) und können über Ca++ und MAP-KinaseSignalwege wirken. Ähnlich wie eLDL induzieren auch NEFA Liposomen (16:0/16:1/18:0/18:1) Lipidspeicherung in PMN und die Freisetzung von PMN-EVs. PMN-EVs können wahrscheinlich in die vaskuläre Läsion aus dem Blutstrom eindringen, während PMN-Remnants durch die Milz aus dem Blut entfernt werden.

Schlussfolgerung: Dieser Mechanismus könnte eine Erklärung für die, im Gegensatz zu Schaumzellen, sehr geringe Präsenz von PMN in atherosklerotischen Plaques darstellen und erklärt auch, warum eine PMN-Depletion erwiesenermaßen antiatherogen wirkt.

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IV. Lipide Qualität der lipidsenkenden Therapie bei Diabetikern in Deutschland L. Merker1, B. Gallwitz2, B. Waldeck3, K. Schoene3 1 Diabetes- und Nierenzentrum Dormagen 2 Medizinische Klinik IV, Eberhard-KarlsUniversität Tübingen 3 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Medical Affairs Germany, Ingelheim Fragestellung: Zur Erhebung von Daten zur Prävalenz der Nierenerkrankung bei Typ-2-Diabetes führten wir eine prospektive Querschnitts­ untersuchung bei 2541 Menschen mit Diabetes Typ 2 aus 245 repräsentativ ausgewählten Hausarztpraxen durch.

Dabei wurden auch Daten zur Qualität der lipidsenkenden Therapie erho­ben.

Methodik: Mittels Fragebogen wurden im Rahmen dieser Studie auch die aktuelle Behandlung der Dyslipidämie jedes eingeschlossenen Patienten erhoben, ebenso die vom behandelnden Arzt diagnostizierten Begleiterkrankungen des Diabetes Typ 2. Die Studie wurde zwischen Februar und Juli 2011 nach GCP-Richtlinien durchgeführt, ein positives Ethikvotum lag vor. Die statistischen Analysen waren deskriptiv.

Ergebnisse: Die Daten von 2531 Patienten konnten ausgewertet werden, davon hatten 60 % eine Fettstoffwechselstörung, 24 % eine koronare Herzkrankheit, 10 % eine Herzinsuffizienz, 9 % einen Zustand nach Herzinfarkt, 9 % eine pAVK und 6 % einen Zustand nach Schlaganfall. Eine lipidsenkende Therapie erhielten 45,5 %, Statine 41,2 %, Fibrate 2,1 %, Nikotinsäure 0,4 % und andere Lipidsenker 2,8 %.

Ein LDL-Cholesterin <100 mg% (bei KHK <70 mg%) erreichten 33 %, ein HDL-Cholesterin >40 mg% (Männer) bzw. >50 mg% (Frauen) erreichten 68,9 %, Triglyzeride <150 mg% er­ reichten 51,7 %.

Diskusssion: Etwa ein Viertel der Patienten unserer Studie hatte eine Perfusion 05/2012

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koronare Herzerkrankung. Nur etwa ein Drittel bis die Hälfte der Patienten erreichten die empfohlenen Zielwerte der Lipidwert-Einstellung.

Die überwiegende Anzahl der Patienten mit Fettstoffwechselstörungen erhält gar keine Therapie. Trotz der erheblichen Evidenz der Bedeutung des LDL-Cholesterins für kardiovaskuläre Erkrankungen bleiben offensichtlich die meisten Patienten nicht optimal therapiert, was den Bedarf an Hausarzt-geeigneten umsetzbaren Therapieempfehlungen aufzeigt.

Oder die Ergebnisse sind Effekt arzneimittelsparender Therapieempfehlungen von strukturierten Behandlungsprogrammen, so genannter Disease-Management-Programme.

Apheresis treatment does not affect the lipid-lowering efficacy of lomitapide, a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor, in patients with homozygous familial hyper­ cholesterolemia (HoFH) M. Averna, M. Cuchel, E. Meagher, H. Du T. Theron, D.-J. Blom, A.-D. Marais, R.-A. Hegele, A. Bondioli, P.-K. Shah, D. Gaudet, C. Stefanutti, G. Vigna, A.-M.-E. Du Plessis, C. Sirtori, L.-T. Bloedon, W.-J. Sasiela, D.-J. Rader Università degli Studi di Palermo, Palermo University of Pennsylvania, Philadelphia Netcare Private Hospital, Bloemfontein University of Cape Town, South Africa University of Western Ontario, London, ON, Canada Ospedale Niguarda, Milano Cedars-Sinai Hear Introduction: Patients with homozygous famililal hypercholesterolemia (HoFH) are at very high risk for premature cardiovascular disease and are refractory to existing lipid lowering drug therapy. Apheresis is considered as standard of care for this condition.

Lomitapide, a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor, is currently under investigation for treatment of adults with HoFH. Previously reported

results from the phase 3 study indicated that, in those who completed the efficacy phase, lomitapide significantly reduced LDL-C by about 50 % on maximum background therapy. We report here results from a post hoc analysis to evaluate if apheresis treatment affects its lipid-lowering efficacy.

Methods: Adult with HoFH were enrolled into a single arm, open label study during which they were instructed to continue current lipid lowering therapy, including apheresis, unchanged from six weeks prior to baseline through week 26, the end of the efficacy phase. The primary endpoint was mean percent change from baseline of LDL-C at week 26 (intent to treat analysis). A mixed-model repeated measures analysis was used for analysis of the data.

Results: Twenty-nine subjects were enrolled with 18 (62 %) receiving either plasma or LDL apheresis at baseline. Twenty-three subjects (13 receiving apheresis) completed the week 26 evaluation. Baseline LDL-C levels in patients receiving apheresis and patients not receiving apheresis were 8.4±2.8 mmol/l vs. 9.2±3.2 mmol/l, respectively. LDL-C levels were reduced by 48 % in subjects undergoing apheresis treatment and by 55 % in subjects not on apheresis treatment (p=0.54). Similarly, no difference was observed for ApoB (–48 % vs. –53 %, p=0.62), total cholesterol (–44 % vs.

–50 %, p=0.58), triglycerides (–45 % vs. –41 %, p=0.78) or other lipoprotein parameters.

Conclusion: These data indicate that lomitapide markedly reduced LDL-C and other ApoB-containing lipoprotein parameters in patients with HoFH and its efficacy was independent of the use of apheresis treatment.

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A phase 3 study of lomitapide, a microsomal triglyceride transfer protein (MTP) inhibitor, in patients with homozygous familial hyper­ cholesterolemia (HoFH) M. Averna, M. Cuchel, E. Meagher, H. Du T. Theron, D.-J. Blom, A.-D. Marais, R.-A. Hegele, A. Bondioli, C. Sirtori, P.-K. Shah, D. Gaudet, C. Stefanutti, G. Vigna, A.-M.-E. Du Plessis, L.-T. Bloedon, W.-J. Sasiela, D.-J. Rader Università degli Studi di Palermo, Palermo University of Pennsylvania, Philadelphia Netcare Private Hospital, Bloemfontein University of Cape Town, South Africa University of Western Ontario, London, ON, Canada Ospedale Niguarda, Milano Cedars-Sinai Hear Background: Homozygous familial hypercholesterolemia (HoFH) patients are at very high risk for premature cardiovascular disease and respond inadequately to available drug therapy. MTP regulates the release of apolipoprotein B (ApoB)-containing lipoproteins.

We report the efficacy and safety of the MTP inhibitor lomitapide over 78 weeks in HoFH adults.

Methods: HoFH subjects enrolled into a single arm, open label study.

Current lipid lowering therapy (LLT) was maintained from 6 weeks before baseline through week 26. Lomitapide was initiated at 5 mg and escalated to a dose up to 60 mg/day. Primary efficacy endpoint was mean % change in LDL-C at week 26 vs baseline (IIT).

Patients remained on lomitapide for 52 additional weeks with modification of LLT allowed.

Results: Of 29 enrolled subjects, 23 completed the study. Median dose was 40 mg/day. LDL-C levels decreased by 40% at week 26 vs. baseline (ITT, 8.7±2.9 vs 4.9±2.7 mmol/l, p<0.001) and by 50 % in completers. Eight subjects had LDL-C levels <2.6 mmol/l at week 26. Three patients discontinued LDL apheresis and 3 increased the interval between treatments and maintained decreased LDL-C. Mean % Perfusion 05/2012

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change in LDL-C was maintained at week 78 (–38 %, p<0.001) with similar reductions observed for ApoB. There were no changes in HDL-C at week 78 vs baseline (–4.6 %, p=0.246). Lomitapide was generally well tolerated with GI symptoms the most common adverse events. Four patients had elevations in aminotransferases between 5 and 11× ULN that resolved with interruption or reduction of study drug.

There were no concomitant changes in bilirubin or alkaline phosphatase. Liver fat content by NMRS was 0.9 ±1.0 % at baseline, 9.0±7.9 % at week 26 and remained stable at weeks 56 and 78 (7.3 % and 8.2 %, respectively). No patients discontinued treatment due to liver function abnormalities.

Conclusions: These data demonstrate lomitapide is a promising agent in HoFH with robust and durable efficacy and an acceptable safety profile.

Identifikation einer neuen Mutation im Mikrosomalen-Triglyzerid-Transferprotein-Gen bei einem Patienten mit Abetalipoproteinämie (ABL) M. Soufi1, B. Kurt1, H.-G. Klein2, J.-R. Schaefer1 1 Zentrum für Innere Medizin-Kardiologie, Universitätsklinikum Gießen-Marburg GmbH, Standort Marburg 2 Institut für Humangenetik und Labormedizin, Martinsried Abetalipoproteinämie (ABL) ist eine autosomal rezessiv vererbte Lipidstoffwechselstörung, welche durch das Fehlen von ApoB-haltigen Lipoproteinen im Plasma charakterisiert ist. Phänotypisch finden sich bei den betroffenen Patienten Fettresorptionsstörungen, Neuropathien und Retinopathien. Ursache für ABL sind Mutationen im Gen des Mikrosomalen-Triglyzerid-Transfer-Proteins (MTTP).

Wir untersuchten einen Patienten mit den klinischen Symptomen einer Abetalipoproteinämie und konnten eine neue compound heterozygote Mutation im MTTP-Gen identifizieren.

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Patientenbeschreibung und Methodik: Der Patient wies eine stark ausgeprägte Hypocholesterinämie mit ApoB-Plasmaspiegeln <10 mg/dl auf. Das Gesamtcholesterin und die Triglyzeridspiegel lagen bei 47 mg/dl bzw. 5 mg/ dl. LDL und HDL waren nicht detektierbar, jedoch konnte ein Lp(a)-Wert von 8 mg/dl ermittelt werden. Neben einem Mangel an fettlöslichen Vitaminen fanden sich eine Hepatomegalie, Steatorrhoe, Polyneuropathie und Retinitis pigmentosa.

Die Sequenzierung des MTTP-Gens identifizierte eine neue compound heterozygote Mutation in Intron 9 (IVS9+1G>A) und Exon 14 (c.1949del T) als molekulare Ursache für ABL. Beide Mutationen führen zur Produktion von trunkierten MTTP. Diskussion und Schlussfolgerungen: Unsere Untersuchungen führten zum Nachweis eines neuen Falles von Abetalipoproteinämie (ABL). Bisher wurden weltweit 50 ABL-Fälle identifiziert deren Ursache das Fehlen von funktionellen MTTP ist. MTTP wird ausschließlich im Darm und der Leber exprimiert und katalysiert die Synthese von Chylomikronen und VLDL. Wie bereits für andere Fälle beschrieben, fand sich auch bei unserem Patienten die für ABL typische Symptomatik.

Durch diätetische Maßnahmen und die Substitution fettlöslicher Vitamine zeigte sich unser Patient im Follow-up in einem sehr guten Allgemeinzustand.

Ein sehr interessanter Befund unserer Untersuchungen war, dass sich trotz fehlender Sekretion Apo-B-haltiger Lipoproteine Lp(a) nachweisen ließ, was auf ein intrahepatisches Assembling von Lp(a) hindeutet.

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Intestinal cholesterol absorption is correlated with variants in the ABCG8 and AB0 Genes and with cardio­ vascular risk: evidence from the LURIC and YFS cohorts and from a meta-analysis G. Silbernagel, M.-J. Chapman, B. Genser, M.-E. Kleber, G. Fauler, H. Scharnagl, T.-B. Grammer, B.-O. Boehm, K.-M. Mäkelä, M. Kähönen, R. Carmena, E.-R. Rietzschel, E. Bruckert, J.-E. Deanfield, T.-A. Miettinen, O.-T. Raitakari, T. Lehtimäki, W. März LURIC study non-profit LLC, Freiburg Department of Internal Medicine IV, Eberhard Karls University, Tübingen Institute of Public Health, Social and Preventive Medicine, Medical Faculty Mannheim, University of Heidelberg Introduction: Variants of the ABCG8 and AB0 genes have been related to circulating plant sterols and CVD, potentially suggesting a causal role for phytosterols in atherogenesis. We aimed to investigate whether intestinal cholesterol absorption is associated with single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the ABCG8 and AB0 genes and with cardiovascular disease (CVD).

Methods: The cholestanol to cholesterol ratio was used to estimate intestinal cholesterol absorption. Firstly, a genetic analysis was undertaken to investigate the possible associations of 6 SNPs in the ABCG8 and AB0 genes with the cholestanol to cholesterol ratio in the LURIC and YFS cohorts. Secondly, a systematic review and metaanalysis was conducted to investigate whether the cholestanol to cholesterol ratio might be related to CVD. Results: In the LURIC cohort, the minor alleles of rs4245791 and rs4299376 and the major alleles of rs41360247, rs6576629, and rs4953023 of the ABCG8 genes and the minor allele of rs657152 of the AB0 gene were associated with higher ratios of cholestanol to cholesterol (all p<0.03). Consistent results were obtained for rs4245791, rs4299376, rs6576629, and rs4953023 in the YFS cohort. A meta-analysis based on 6 studies including 4,362 inPerfusion 05/2012

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dividuals showed that the cholestanol to cholesterol ratio was significantly increased in individuals with CVD. Conclusion: Risk alleles in the ABCG8 and AB0 genes are associated with high ratios of cholestanol to cholesterol. Moreover, high ratios of cholestanol to cholesterol correlate with increased CVD risk. Elevated cholesterol absorption may therefore represent an independent cardiovascular risk factor and mediate the association of the ABCG8 and AB0 variants with CVD.

Lp(a) ist mit und ohne zusätzliche LDL-Erhöhung ein starker Risikofaktor für eine KHK B. Biermann, T. Kottmann, F. van Buuren, D. Horstkotte, K.-P. Mellwig Kardiologische Klinik, Herzzentrum NRW, Ruhr-Universität Bochum, Bad Oeynhausen Hintergrund: Lipoprotein(a) (Lp(a)) ist ein Risikofaktor für eine koronare Herzkrankheit (KHK), der peripheren AVK (pAVK) und von Karotisstenosen. Über die Bedeutung von gleichzeitig erhöhtem LDL auf die kardiale und extrakardiale Manifestation der Atherosklerose ist wenig bekannt.

Methoden: Im Herzzentrum NRW Bad Oeynhausen wurden von 01/2004 bis 12/2009 insgesamt 32.000 Labor­ analysen mit Bestimmung des Lp(a) durchgeführt. Von diesen Patienten wurden für die Studie Patienten mit einem HBA1c ≤6,1 % sowie bekanntem Koronarstatus ausgewählt. Die insgesamt 319 Patienten mit einem Lp(a) <30 mg/dl und LDL <130 mg/dl (Gruppe 0) wurden mit einer Gruppe aus 265 Patienten mit einem Lp(a) ≥110 mg/dl und einem LDL <130 mg/dl (Gruppe 1) und einer Gruppe aus 280 Patienten mit einem Lp(a) >110 mg/dl und einem LDL >130 mg/dl (Gruppe 2) verglichen.

Ergebnisse: Beim Vergleich der Gruppen fanden sich keine Unterschiede hinsichtlich Alter (Vergleich Gruppe 0 vs. 1 vs. 2: 64±15 vs. 66±11 vs.

65±12 Jahre; p=0,622), Geschlecht (Anteil Männer: 67,1 % vs. 67,5 % vs.

60 %; p=0,103) und BMI (26,7±4,3 vs.

27,1±4,0 vs. 27,0±4,6; p=0,262). Dagegen wiesen die Patienten mit hohem Lp(a) und niedrigem LDL signifikant häufiger eine fortgeschrittene KHK auf als Patienten der Gruppe 0 (Anteil an Dreigefäß-KHK 50,2 % vs. 25,1 %, unauffälliger Koronarstatus 17,6 % vs.

47,0 %; p<0,001). In der Gruppe mit zusätzlich erhöhtem LDL wurde keine Verschlechterung der Koronarstatus im Vergleich zur Gruppe 1 beobachtet (Anteil Dreigefäß-KHK: 36,2 %; unauffälliger Koronarstatus in 28,7 %).

Die Stoffwechselgruppen unterschieden sich signifikant hinsichtlich stattgehabter Myokardinfarkte (16,6 % vs.

34,6 % vs. 26,5 %; p<0,001), erfolgter operativer Myokardrevaskularisierungen (20,8 % vs. 40,8 % vs. 25,9 %; p<0,001) und bisheriger Koronarintervention (33,6 % vs. 55,3 % vs. 44,2 %; p<0,001). Zusätzlich waren Patienten bei Erstmanifestation der KHK bei hohem Lp(a) im Mittel ca. 4 Jahre jünger als jene mit normalem Lp(a) (65±12 vs. 61±10 vs. 61±12 Jahre; p=0,002).

Außerdem wurde in der Gruppe mit dem exzessiv erhöhten Lp(a) tendenziell häufiger eine pAVK (7,3 % vs.

12,6 % vs. 11,8 %; p=0,07) und signifikant häufiger eine Karotisstenose (6,1 % vs. 10,9 % vs. 12,6 %; p=0,019) beobachtet.

Schlussfolgerungen: Ein exzessiv erhöhtes Lp(a) gilt als Risikofaktor für eine fortgeschrittene KHK. Ein erhöhtes Lp(a) führt zu einer höheren Rate an Myokardinfarkten, Koronarinterventionen und einer früheren Erstmanifestation von kardialen Ereignissen.

Eine Lp(a)-Erhöhung führt weiterhin zu einem vermehrten Auftreten einer pAVK und von Karotisstenosen. Eine zusätzliche LDL-Erhöhung bei gleichzeitig erhöhtem Lp(a) bewirkt keine weitere Verschlechterung der kardialen und extrakardialen Manifestation der Atherosklerose. Aufgrund der prognostischen Bedeutsamkeit sollte bei exzessiv erhöhtem Lp(a) – auch bei niedrigem LDL – eine Lipidapherese © Verlag PERFUSION GmbH

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zur Verbesserung der Prognose der Patienten angestrebt werden.

Lp(a) ist ein alters- und geschlechtsunabhängiger Risikofaktor für eine KHK C. Schatton, T. Kottmann, F. van Buuren, D. Horstkotte, K.-P. Mellwig Kardiologische Klinik, Herzzentrum NRW, Ruhr-Universität Bochum, Bad Oeynhausen Hintergrund: Die Bedeutung des Lipoprotein(a) (Lp(a)) als Risikofaktor für eine koronare Herzkrankheit (KHK), der peripheren AVK (pAVK) und von Karotisstenosen wird kontrovers diskutiert. Es gibt insbesondere wenige Informationen über den Einfluss von Alter und Geschlecht bei einer isolierten exzessiven Lp(a)-Erhöhung auf den Koronarstatus und extrakardialen Manifestationen.

Methoden: Im Herzzentrum NRW Bad Oeynhausen wurden von 01/2004 bis 12/2009 insgesamt 31.734 Laboranalysen mit Bestimmung des Lp(a) durchgeführt. Von diesen Patienten wurden für die Studie Patienten mit einem HBA1c ≤6,1 %, einem LDL <130 mg/dl sowie bekanntem Koronarstatus ausgewählt. Die insgesamt 265 Patienten mit einem Lp(a) ≥110 mg/dl wurden mit einer Gruppe aus 319 Patienten mit einem Lp(a) <30 mg/dl verglichen.

Ergebnisse: Beim Vergleich der Patienten mit einem Lp(a) ≥110 vs. <30 mg/ dl fanden sich keine Unterschiede hinsichtlich Alter (66±11 vs. 64±15 Jahre; p=0,512), Geschlecht (Anteil Männer: 67,5 % vs. 67,1 %; p=0,93) und BMI (27,1±4,0 vs. 26,7±4,3; p=0,111). Dagegen wiesen die Patienten mit dem hohen Lp(a) signifikant häufiger eine fortgeschrittene KHK auf (Anteil an Dreigefäß-KHK 50,2 % vs. 25,1 %, Anteil an unauffälligem Koronarstatus 17,6 % vs.

47,0 %; p<0,001). In einer Subanalyse wurde der Einfluss des Lp(a) auf den Koronarstatus unabhängig vom Alter (bei Patienten ≤ Median von 67 Jahren: Anteil an Dreigefäß-KHK 40,3 % bei hohem Lp(a) vs. 15,5 % bei niedrigem Perfusion 05/2012

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Lp(a), Anteil an unauffälligem Koronarstatus 24,8 % vs. 57,1 %; p<0,001; bei Patienten > Median von 67 Jahren: Anteil an Dreigefäß-KHK 59,3 % bei hohem Lp(a) vs. 34,8 % bei niedrigem Lp(a), Anteil an unauffälligem Koronarstatus 10,9 vs. 36,7 %; p<0,001) und Geschlecht (bei Männern: Anteil an Dreigefäß-KHK 58,3 % bei hohem Lp(a) vs. 33,2 % bei niedrigem LP(a), Anteil an unauffälligem Koronarstatus 10,6 % vs. 36,4 %; p<0,001; bei Frauen: Anteil an Dreigefäß-KHK 33,3 % bei hohem Lp(a) vs. 8,6 % bei niedrigem Lp(a), Anteil an unauffälligem Koronarstatus 32,2 vs. 68,6 %; p<0,001) nachgewiesen.

Patient mit hohem Lp(a) hatten anamnestisch signifikant häufiger einen Myokardinfarkt (34,6 % vs. 16,6 %; p<0,001), eine operative Myokardrevaskularisierung (40,8 % vs. 20,8 %; p<0,001) und eine Koronarintervention (55,3 % vs. 33,6 %; p<0,001) als Patienten mit normalem Lp(a) durchgemacht.

Weiterhin wurde in der Gruppe mit dem exzessiv erhöhtem Lp(a) signifikant häufiger eine pAVK (12,6 % vs.

7,3 %; p=0,034) und eine Karotisstenose (10,9 % vs. 6,1 %; p=0,046) diagnostiziert.

Schlussfolgerungen: Bei Patienten mit normalem HBA1c und allenfalls mäßig erhöhtem LDL ist ein exzessiv erhöhtes Lp(a) ein Risikofaktor für eine KHK; der Koronarstatus weist hierbei eine fortgeschrittenere KHK auf als bei normalem Lp(a). Dieser Zusammenhang besteht alters- und geschlechtsunabhängig. Ein erhöhtes Lp(a) ist weiterhin assoziiert mit einer höheren Rate an Myokardinfarkten, Koronarinterventionen und einer früheren Erstmanifestation von kardialen Ereignissen.

Eine Lp(a)-Erhöhung geht ebenso einher mit einer häufigeren extrakardialen Manifestation der Atherogenese wie pAVK und Karotisstenosen. Aufgrund der prognostischen Bedeutsamkeit sollte das Lp(a) – insbesondere bei Patienten mit familiärer Disposition und klinischem Risikoprofil – in einer routinemäßig durchgeführten Laborana-

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lytik in die kardiale Screeninguntersuchung einbezogen werden.

Lipid-Veränderungen bei der Cholesterinester-Speicher­ erkrankung, einer späten Verlaufsform des LAL-Mangels – Auswertung von 94 Fallbeispielen M.-C. Quinn, D.-R. Martin, A.-G. Quinn Synageva BioPharma Corp.

Einleitung: Lysosomale saure Lipase (LAL = lysosomal acid lipase) katalysiert die Hydrolyse von Cholesterylestern und Triglyzeriden zu freiem Cholesterin, Glyzerin und freien Fettsäuren.

Die LAL-Mangelerkrankung, die oft als Cholesterinester-Speicherkrankheit oder CESD bezeichnet wird, ist eine autosomal-rezessive lysosomale Speicherkrankheit, die sich durch abnormale Akkumulation von Cholesterin und Triglyzeriden in verschiedenen Zelltypen des Körpers auszeichnet. Klinisch besonders betroffen sind Anreicherungen in Hepatozyten, Kupfer-Zellen und anderen Makrophagen-Zelllinien. In den bisher publizierten Fällen dominierten klinisch – bei einem insgesamt breiten phänotypischen Spektrum – erhöhte Leberenzyme, eine Hepatomegalie und eine Typ-II-Hyperlipidämie.

Obwohl die Krankheit eine geschätzte Prävalenz von etwa 25 Fällen pro einer Million aufweist, wird die Diagnose oft nicht gestellt, bedingt durch die fehlende Aufklärung der Fachkreise und die klinische Imitierung weit verbreiteter Krankheitsbilder. Derzeit gibt es keine zugelassenen Therapien, die die zugrunde liegende Pathologie behandeln; Lipidsenker sind mit begrenztem Erfolg eingesetzt worden. Ein neuer Therapieansatz einer Enzym-Ersatz-Therapie mit rekombinantem humanem LAL (SBC-102) wird derzeit in klinischen Studien untersucht: Die Behandlung wurde gut vertragen und erste pharmakodynamische Ergebnisse konnten in einer Kohorte von Patienten (n=9) mit später Verlaufsform des LAL-Mangels bereits gezeigt werden. © Verlag PERFUSION GmbH

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Ergebnisse: Wir führten eine Literaturrecherche anhand von 69 Publikationen mit insgesamt 94 Fällen von CESD durch. Zwei Drittel der in der Literatur berichteten Fälle bilden pädiatrische Fälle. In 67 Fallbeschreibungen, betrug das durchschnittliche Alter der Patienten bei Diagnose 9 Jahre. Die Altersspanne reichte von 6 Monaten bis zum 80. Lebensjahr; das erste und dritte Quartil bewegte sich zwischen 4 und 14 Jahren. In den 32 Fällen, in denen mindestens ein LDL-C-Laborwert vorlag, waren diese in der Regel erhöht; durchschnittlich betrug der LDL-C 5,90 mmol/l bei Frauen (n=16) und 5,92 mmol/l bei Männern (n=16).

Triglyzeride fanden sich erhöht wie auch im normalen Bereich. Häufig lagen erniedrigte HDL-C-Werte vor, jedoch mit großer Variabilität. In allen 94 Fällen, in denen Daten zur Verfügung standen, zeigten die Patienten entweder eine Hepatomegalie und/oder erhöhte Transaminasen.

Schlussfolgerung: Wir kommen zu dem Schluss, dass bei Patienten, bei denen anhaltend erhöhte LDL-C-Werte gemeinsam mit einer Hepatomegalie und/oder erhöhten Transaminasen vorliegen, auch die Differenzialdiagnose einer CESD ausgeschlossen werden sollte.

Familiäre Hypercholesterinämie aufgrund spezifischer LDL-RezeptorMutation mit familiärer Häufung – ein Fallbericht U. Kassner*, I. Missala*, S. Hebes, M. Wühle-Demuth, E. Steinhagen-Thiessen (*beide Autoren sind gleichberechtigt) Lipidambulanz, Interdisziplinäres Stoffwechsel­ zentrum, Charité, Universitätsmedizin Berlin Einleitung: Die familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist eine der häufigsten monogenen Erkrankungen (Häufigkeit 1:500). Ihr Erbgang ist zumeist autosomal-dominant, gekennzeichnet durch stark erhöhtes low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) im Serum (LDL-C bei Heterozygoten 200– Perfusion 05/2012

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400 mg/dl, bei Homozygoten >600 mg/ dl). Weiterhin existiert eine rezessive Form FH (ARH). Erkrankte weisen Sehnen-Xanthome, Xanthelasmata palpebrarum und einen Arcus lipoides auf und leiden an frühzeitiger Atherosklerose mit koronarer Herzkrankheit (KHK) und möglicherweise plötzlichem Herztod. Mehrere tausend Mutationen im LDL-Rezeptor-Gen oder seltener im Apolipoprotein-B-100-, PCSK9- und ARH-Gen sind als krankheitsverursachend beschrieben.

Methoden: Eine weibliche 49-jährige Patientin präsentierte sich in unserer Klinik mit Hypercholesterinämie (LDL-C 232 mg/dl, TC 315 mg/dl unter lipidsenkender Therapie mit Inegy 10/80 mg [Ezetimib/Simvastatin]), Achillessehen-Xanthomen, Xanthelasmata palpebrarum, einer arteriellen Hypertonie und einer positiven Familienanamnese für Fettstoffwechselstörungen. Es erfolgte eine umfassende Blutanalyse, Erhebung der Familienanamnese, eine Bestimmung des Gefäßstatus sowie eine humangenetische Analyse (via Synlab Bad Nauheim, Prof. Dr. med. W. März).

Ergebnisse: Eine KHK und Athero­ sklerose der Karotiden sowie sekundäre Dyslipidämien wurden ausgeschlossen. Der Großvater mütterlicherseits (69J†), die Mutter (62J†) und der Vater (64J†) litten ebenfalls an einer Fettstoffwechselstörung. Die Parientin hat 3 Kinder (17J, 12J, 8J). Im LDL-R-Gen wurden 2 Mutationen p.Ser493fsX42 und c.2390-3C>T im heterozygoten Zustand nachgewiesen. Erstere ist sicher krankheitsverursachend. Zweitere wurde unserem Kenntnisstand nach in der Literatur noch nicht beschrieben.

Möglicherweise beeinflusst diese Mutation das korrekte Spleißen und ändert dadurch die Proteineigenschaften des LDL-R. Beide Mutationen zusammen sind sicherlich krankheitsverursachend. Weiterhin wurden Sequenzvarianten im PCSK9-Gen nachgewiesen p.Val474lle und p.Gly670Glu, die laut Literatur mit hohem LDL-C und Atherosklerose assoziiert sind. Zur Bestätigung des Ergebnisses erfolgte eine

zweite unabhängige molekulargenetische Analyse (Ergebnis ausstehend).

Bei den Kindern wurden eine Lipidprofilanalyse und eine molekulargenetische Analyse durchgeführt (Ergebnis ausstehend).

Schlussfolgerung: Die krankheitsverursachende Wirkung der Mutation c.2390-3C>T bedarf weiterer Untersuchung. FH ist nachweislich assoziiert mit spezifischen genetischen Mutationen. Ihre Kenntnis kann intensivere therapeutische Maßnahmen (z.B. Lipidapherese, Behandlung im Rahmen einer Studie mit neueren Wirkstoffen) rechtfertigen, falls die konventionelle Therapie versagt. Weiterhin ist FH klar assoziiert mit einer erhöhten familiären Häufung, ein Kaskaden-Screening sollte in diesem Zusammenhang kritisch diskutiert werden.

V. Varia Therapie mit Gerinnungshemmern bei Diabetikern in Deutschland L. Merker1, B. Gallwitz2, B. Waldeck3, K. Schoene3 Diabetes- und Nierenzentrum Dormagen 2 Medizinische Klinik IV, Eberhard-KarlsUniversität Tübingen 3 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Medical Affairs Germany, Ingelheim

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Fragestellung: Zur Erhebung von Daten zur Prävalenz der Nierenerkrankung bei Typ-2-Diabetes führten wir eine prospektive Querschnittsuntersuchung bei 2541 Menschen mit Diabetes Typ 2 aus 245 repräsentativ ausgewählten Hausarztpraxen durch. Dabei wurden auch Daten zur Qualität der gerinnungsbeeinflussenden Therapie erhoben.

Methodik: Mittels Fragebogen wurden im Rahmen dieser Studie auch die aktuelle Behandlung mit gerinnungsbeeinflussenden Medikamenten jedes eingeschlossenen Patienten erhoben, ebenso die vom behandelnden Arzt diagnostizierten Begleiterkrankungen des Diabetes Typ 2. Die Studie wurde © Verlag PERFUSION GmbH

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zwischen Februar und Juli 2011 nach GCP-Richtlinien durchgeführt, ein positives Ethikvotum lag vor. Die statistischen Analysen waren deskriptiv.

Ergebnisse: Die Daten von 2531 Patienten konnten ausgewertet werden, davon hatten 60 % eine Fettstoffwechselstörung, 24 % eine koronare Herzkrankheit, 10 % eine Herzinsuffizienz, 9 % einen Zustand nach Herzinfarkt, 9 % eine pAVK und 6 % einen Zustand nach Schlaganfall. Eine gerinnungsbeeinflussende Therapie erhielten 38,8 %, keine Therapie erhielten 61,2 %. Mit Plättchenaggregationshemmern wurden 31 % behandelt, mit Vitamin-KAntagonisten 8,7 % und mit Heparin 5 %.

Diskussion: Etwa ein Viertel der Patienten unserer Studie hatte eine koronare Herzerkrankung. Der Diabetes mellitus wird als Äquivalent einer koronaren Herzerkrankung angesehen, dennoch werden viele Patienten nicht mit gerinnungsbeeinflussenden Medikamenten behandelt. Hier bedarf es weiterer Information für die behandelnden Ärzte.

Sclerostin as potential novel bio­ marker for aortic valve calcification R. Koos1, V. Brandenburg1, A.-H. Mahnken2, N. Marx1, R. Schneider3, G. Dohmen4, R. Autschbach4, R. Kramann5 1 Department of Cardiology, Medical Faculty, RWTH Aachen University 2 Department of Diagnostic Radiology, Medical Faculty, RWTH Aachen University 3 Institute of Pathology, Medical Faculty, RWTH Aachen University 4 Department of Cardiac Sugery, Medical Faculty, RWTH Aachen University 5 Department of Nephrology, Medical Faculty, RWTH Aachen University Introduction: Sclerostin is a key negative regulator of bone formation.

Therefore, the aim of the present study was to investigate the relationsship between serum sclerostin levels in patients with different degrees of aortic valve calcification (AVC) as well as to Perfusion 05/2012

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evaluate local sclerostin expression in explanted calcific aortic valves immunohistologically and at the protein level compared to explanted non-calcified aortic valves.

Methods: A cross-sectional study in 149 patients (mean age 76±8 years) with echocardiographically proven AVC was performed. In all patients serum sclerostin levels were measured by ELISA (Tecomedical, Bünde, Germany) and compared to values obtained from a healthy control population (n=57, age 48±20 years). For quantification of AVC and CAC all patients of the study cohort underwent non contrast-enhanced DSCT (Definition, Siemens, Germany).

Immunohistochemistry (IHC) staining for sclerostin and mRNA sclerostin expression was analyzed in 10 calcified aortic valves and 10 non-calcified control valves obtained from 10 age matched control subjects.

Results: Patients with AVC showed significantly higher sclerostin serum levels as compared to healthy controls (0.91±0.48 vs. 0.58±0.26 ng/mL, p<0.001). A significant correlation between sclerostin serum levels and Agatston AVC scores assessed by DSCT was observed (r=0.50, p<0.001) in the study cohort. IHC revealed a positive sclerostin staining in nine calcified valves compared to negative staining for sclerostin in all control valves was observed. Quantitative realtime PCR confirmed the increased sclerostin expression on mRNA level with a significant upregulation of sclerostin mRNA (fold change 150±52, p<0.001) expression was shown in calcified aortic valves compared to non-calcified control valves.

Conclusion: Patients with AVC showed increased sclerostin serum levels compared to a healthy reference population and revealed that the severity of AVC may be linked to increased sclerostin serum levels. IHC and PCR data demonstrated an association between the presence of AVC and aortic valve sclerostin production and deposition indicating a role of sclerostin in the valvular calcification process.

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Thoracic aortic calcification fails to improve event prediction over coronary artery calcification for myocardial infarction and all-cause mortality – the Heinz Nixdorf recall study H. Kälsch1, N. Lehmann2, M.-H. Berg2, A.- A. Mahabadi1, S. Möhlenkamp1, M. Bauer1, K. Kara1, S. Moebus2, K.-H. Jöckel2, R. Erbel1 1 West-German Heart Center Essen, Department of Cardiology, University Duisburg-Essen 2 Institute of Medical Informatics, Biometry, and Epidemiology, University Duisburg-Essen Introduction: Thoracic aortic calcium (TAC) is associated with cardiovascular risk factors and coronary artery disease. We aimed to investigate whether TAC burden is associated with incident myocardial infarction (MI) and allcause mortality and to determine its predictive value for these endpoints.

Methods: We used longitudinal data from the population-based prospective Heinz Nixdorf Recall Study. TAC and coronary artery calcium (CAC) scores were quantified from cardiac computed tomography. Cox regression analysis was used to determine the association of TAC with MI or all-cause mortality, adjusting for cardiovascular risk factors and additionally for CAC-score in a separate step. Predictive value of TAC was assessed using Harrell’s C index.

Results: Overall, 4040 participants without known coronary artery disease (59.4 years, 47 % male) were included.

During a mean follow-up of 8.0±1.5 years, we observed 136 coronary events and 304 deaths. In subjects with TAC>0 vs. TAC=0, the incidence of MI was 4.2 % vs. 2.0 % and all-cause mortality was 8.9 % vs. 5.2 % (p<0.001). Risks for coronary events and for all-cause mortality increased significantly with increasing TAC scores (p<0.001). After adjustment for CV risk factors, BMI and CV medication, TAC remained independently associated with coronary events (HR [95%CI]: 1.06 [1.00–1.14], p=0.03) and all-cause mortality (HR 1.06 [1.01–1.12], p<0.01). After fur© Verlag PERFUSION GmbH

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ther adjustment for CAC-Score, hazard ratios were attenuated for both endpoints (coronary events: 0.98 [0.91–1.05], p=0.56, all-cause mortality: 1.03 [0.98–1.08], p=0.33). When adding TAC to the model containing CV risk factors and CAC, Harrell’s C indices did not increase for coronary events (0.773 to 0.772, p=0.66) or for all-cause mortality (0.741 to 0.743, p=0.49).

Conclusion: TAC is associated with incident coronary events and all-cause mortality independent of CV risk factors.TAC fails to improve event prediction over CAC in both coronary events and all-cause mortality.

DNA and histone methylation in carotid plaques is associated with severity of atherosclerosis J. Pelisek, M. Culmes, A. Zernecke, H.-H. Eckstein Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München Introduction: DNA and histone methylation are epigenetic mechanisms that significantly contribute to the regulation of gene expression. So far, no sufficient data are available about such epigenetic modifications in atherosclerosis. Therefore, DNA and histone methylation, and their corresponding methyltransferases were analysed in early and advanced human carotid lesions as well as in healthy vessels.

Methods: Carotid plaques of patients with high grade carotid artery stenosis from our biobank were classified by means of histology in accordance with AHA as atherosclerotic lesions type I to VIII. Type II-III (n=20) was ranked as early, type V-VII (n=20) as advanced stage of atherosclerosis. Ten healthy carotid vessels were used as a control.

DNA methylation was determined

by Methyllight-PCR. Expression of DNA-methyltransferases DNMT1, 3A, 3B, and DNA-demethylase TET1 was analysed by SYBRgreen-based PCR. Histone methylation was investigated by immunohistochemistry and expresPerfusion 05/2012

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sion of histone-methyltransferases MLL1 and SED1A for H3K4, G9a and SUV39H1 for H3K9 were measured

by PCR as well.

Results: Methylation of repetitive DNA-sequences LINE1 and SAT&#945; was reduced to 70 % and 40 % in advanced carotid plaques compared to control vessels. DNMT1 expression was significantly reduced in atherosclerosis up to 5-fold, expression of TET1 increased for up to 44-fold. Expression of histone-methyltransferase MML1 increased in advanced atherosclerotic lesions for up to 2- to 3-fold.

No expression was found for SED1A, G9a, and SUV39H1 histone-methyltransferases.

Conclusion: The extent of DNA-hypomethylation was significantly associated with the severity of atherosclerosis and corresponded with the decreased expression of DNA-methyltransferases and increased expression of DNA-demethylase. Furthermore, histone methylation was modified in favour of increased gene activity. Thus, epigenetic changes seem to be associated with atherosclerotic plaque progression.

Mechanical and hemocompatibility assessment of the Aachen bio­ absorbable paclitaxel-loaded coronary polylactide stent M. Borinski, C. Flege, R. Blindt, U. Müller, N. Krott, W. Michaeli, R. Hoffmann, N. Marx, F. Vogt Department of Cardiology, RWTH Aachen University BMP Laboratory for Medical Material Testing GmbH, Aachen Institute of Plastics Processing, RWTH Aachen University

aim of the present study was to assess mechanical properties, hemocompatibility, and early drug release of the Aachen Stent, which is a novel bioabsorbable paclitaxel-loaded coronary stent made from poly(D,L)-lactic acid (PDLLA).

Methods: A new manufacturing technique using the Controlled Expansion of Saturated Polymers (CESP) process was employed for the molding of bioabsorbable PDLLA stents loaded with paclitaxel. Mechanical stent properties were evaluated by laser-assisted computed video analysis. The Chandler loop whole blood flow model and scanning electron microscopy (SEM) allowed for hemocompatibility testings of complement and blood coagulation activation and platelet adherence. Also, early paclitaxel release was analyzed in simulated stent use.

Results: The mechanical properties of CESP-processed PDLLA stents enabled predictable and fail-safe stent deployment and exhibited high-capacity radial strength for efficient vessel recoil hindrance. In simulated unloaded and paclitaxel-loaded PDLLA stent use, complement and blood coagulation activation was proportionate as compared to bare metal stent control.

Platelet adherence to PDLLA stents was not evidenced by population density assessment. Immediately after inflation, loaded PDLLA stents presented a high-grade paclitaxel release profile.

Conclusions: Paclitaxel-loaded highmolecular PDLLA stents processed by the CESP method display a befitting hemocompatibility pattern, rapid and efficient drug release kinetics, and high-capacity mechanical properties and, thus, might constitute an interesting strategy for BDS.

Introduction: A growing body of evidence demonstrates the pertinency of bioabsorbable materials for the manufacturing of bioabsorbable drug-eluting stents (BDS), which might circumvent many of the immunologic and inflammatory response issues associated with long-term metallic stent failure. The © Verlag PERFUSION GmbH

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Dual-modal imaging of rhodamineloaded microbubbles targeted to ICAM-1 under controlled shear stresses Z. Wu1, 2, A. Curaj1, 2, S. Fokong1, E. Liehn2, T. Lammers1, C. Weber4, F. Kiessling1, M. van Zandvoort2, 3 1 Department of Experimental Molecular Imaging, University Clinic, RWTH Aachen University 2 Institute of Molecular Cardiology, University Clinic, RWTH-Aachen University 3 Dept. Genetics & Cell Biology, Maastricht University 4 Institute of Cardiovascular Prevention, Ludwig Maximillians University Munic Polymer-based microbubbles (MB) based on poly-butylcyanoacrylate (PBCA) can be used for a broad range of biomedical applications such as chemical conjugation, drug loading and noninvasive detection via contrastenhanced ultrasound (CEUS). With an average size of ~2 µm, they remain in the vascular compartment and target primarily the endothelium. Therefore MB are highly suitable for molecular imaging of overexpressed surface receptors on angiogenic and/or inflamed endothelium.

Endothelial dysfunction and inflammation play a critical role in the progression of atherosclerosis. The overexpression of surface adhesion molecules during the early stage of atherosclerosis is characteristic in major vessels such as the carotid artery. However, imaging of carotid atherosclerosis in the early stage is challenging due to high flow and shear forces. Therefore, it is critical for preclinical optimization to understand the binding kinetics and behaviour of MB on inflamed endothelium under different shear stresses at the cellular level.

The shell of MB can be loaded with optical contrast agents such as rhodamine, which enables dual-modal imaging with optical imaging modalities.

Two-Photon Laser Scanning Microscopy (TPLSM) is a deep-tissue optical imaging method for the direct visualization of bound targeted MB on a fresh Perfusion 05/2012

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explanted carotid and in vivo. The submicron resolution of TPLSM offers the possibility to visualize single MB and consequently quantify the total number of MB bound to the endothlium in the field of view.

Here, we show that rhodamine-loaded PBCA-MB can be used as a bimodal contrast agent for the detection of inflammation markers via TPLSM using ICAM-1 as our model target. ICAM1-targeted MB bind specifically to TNF&#945; stimulated HUVEC and murine carotid arteries at flow rates 0.25 ml/min – 1 ml/min and shear rates up to 100 dyn/ cm2. Our data provides the basis for the development of contrast agents for disease-burdened areas with high shear and flow rates in vivo.

Contrast-enhanced ultrasound: early diagnosis method for carotid atherosclerosis A. Curaj1, 2, Z. Wu1, 2, S. Fokong1, E. Liehn2, T. Lammers1, 4, M. van Zandvoort2, 3, F. Kiessling1 1 Department of Experimental Molecular Imaging, University Clinic, RWTH Aachen University 2 Institute for Molecular Cardiovascular Research, University Clinic, RWTH-Aachen University 3 Department of Genetics and Cell Biology, Maastricht University 4 Department of Pharmaceutics, Utrecht University Introduction: Atherosclerosis is a chronic inflammatory disorder which is considered a major health problem in western societies. Available imaging tools for atherosclerosis diagnosis are MRI, CT and functional US, which are all applied in advanced stages of the disease, when the plaque is big enough to change the architecture of the blood vessel wall and narrow the arterial lumen. The purpose of our study is to evaluate the potential of molecular US imaging for very-early stage diagnosis of atherosclerosis, when endothelial dysfunction is present and inflammatory adhesion molecules are (over-) expressed on the cells’ surface, while no architectural changes of the vessel wall are developed yet.

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Methods: Inflammation was induced in wild-type mice by intraperitoneal injection of TNF&#945;. Immunhistochemistry for adhesion molecules’ expression (PECAM-1, ICAM-1, VCAM-1, E-Selectin, P-Selectin) in isolated carotids was performed for characterizing the activated endothelial surface. For ex vivo investigations at a physiological flow rate, ICAM-1 was chosen as a molecular target for US imaging using antibody-modified polymer-based microbubbles (MB). Highresolution imaging of the carotid artery was performed with a high-frequency (21 MHz) imaging system (Vevo 2100, VisualSonics Inc) using a long-axis imaging plane.

Results: MB binding analysis showed a significant difference between TNF&#945;- stimulated and unstimulated groups, in which MBICAM-1 were infused compared to carotids in which control MB were infused. Significant binding of MBICAM-1 was detected in healthy carotids compared to MBcontrol , because of the physiological expression of ICAM-1. However, the percentage of MBICAM-1 bound to the activated endothelium was found to be much higher than to healthy endothelium.

Conclusion: Contrast enhanced molecular US imaging using anti-ICAM1 antibody-modified MB can be used for visualizing and quantifying the expression of adhesion molecules on atherosclerotic carotids.

Analyse von differenzieller Genexpression bei jungen, männlichen Patienten mit Myokardinfarkt C. Müller, M.-O. Scheinhardt, A. Schillert, F. Ojeda, C.-R. Sinning, R.-B. Schnabel, S. Wilde, P.-S. Wild, K.-J. Lackner, T. Münzel, A. Ziegler, S. Blankenberg, T. Zeller Allgemeine und Interventionelle Kardiologie, Universitäres Herzzentrum Hamburg Institut für Medizinische Biometrie und Statistik, UK Schleswig-Holstein Institut für Klinische Chemie und Laboratoriums© Verlag PERFUSION GmbH

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medizin, Universitätsmedizin der JohannesGutenberg-Universität Mainz 2. Med. Klinik, Center for Thrombosis and Hemostasis, Universitätsmedizin der Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin, Universitätsmedizin der JohannesGutenberg-Universität Mainz Einführung: Der Myokardinfarkt (MI) ist eine der häufigsten Todesursachen und betrifft meist Menschen höheren Alters. Herzinfarkte junger Erwachsener sind selten und die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind noch unklar. Transkrip­ tomanalysen können zur Identifikation krankheitsrelevanter Gene und der beteiligten Pathways beitragen. Ziel dieser Studie war die Identifikation differenziell exprimierter Gene in jungen, männlichen Individuen mit MI sowie die Charakterisierung dieser Gene durch funktionale Analysen.

Methoden: In 94 männlichen Patienten (Alter zum Zeitpunkt des MI ≤ 45 Jahre) sowie 173 Kontrollen aus der Gutenberg Health Studie wurde die Genexpression in PBMCs (Peripheral Blood Mononuclear Cells) mittels Affymetrix GeneChip Exon Array gemessen. Differenzielle Genexpression wurde in einer linearen Regressionsanalyse bestimmt, in der auf Alter, BMI, Hypertonie, Rauchen, Diabetes und den LDL/HDL-Quotienten adjustiert wurde. Als signifikant differenziell exprimiert galten alle Gene mit einer FDR ≤0,05. Funktionale Analysen dieser Gene wurden unter Verwendung von IPA (Ingenuity Pathway Analysis) durchgeführt.

Ergebnisse: 247 Gene zeigten signifikante Assoziationen zu MI. Zu den am stärksten differenziell exprimierten Genen gehörten die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren GPR15 (G proteincoupled receptor 15) und P2RY2 (ATP receptor) sowie die Gene PGS1 (phosphatidylglycerophosphate synthase 1) und ABCA1 (ATP-binding cassette transporter A1). In IPA-Analysen konnten signifikante Überrepräsentationen von differentiell exprimierten Perfusion 05/2012

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Genen in den Phospholipid-Pathways Phosphatidylglycerol Biosynthesis II und CDP-diacylglycerol Biosynthesis I sowie dem inflammatorischen Pathway IL-10-Signaling identifiziert werden.

Transkriptionsfaktoranalysen deuten auf eine Inhibition von MAPK1 (mitogen-activated protein kinase 1) hin.

Schlussfolgerung: Die Ergebnisse der differenziellen Expressions-Analysen von MI-Patienten und Kontrollen deuten auf veränderte PhospholipidMetabolismen und inflammatorische Signalwege hin.

MetaXpress: populationsbasierte Transkriptomanalysen von Hyper­tonie-Parametern C. Müller, C. Schurmann, K. Heim, A. Schillert, C. Herder, J. Kruppa, G. Homuth, T. Meitinger, M. Carstensen, A. Peters, T. Illig, P.-S. Wild, S. Blankenberg, M. Roden, A. Teumer, H. Prokisch, A. Ziegler, S. Felix, U. Völker, T. Zeller UKE – Universitäres Herzzentrum Hamburg (UHZ) Einführung: Bluthochdruck geht mit einem gesteigerten kardiovaskulären Risiko einher und ist von multiplen biologischen Pathways und Umweltfaktoren abhängig. Ergebnisse aus GWAS (n>140.000) zeigten signifikante Assoziationen mehrerer Loci zum Blutdruck. Eine Assoziation von Hypertonie mit dem Transkriptom wurde in populationsbasierten Studien bisher noch nicht untersucht. Ziel des Projektes ist es daher, mithilfe standardisierter Analysen die Assoziation der Genexpression zum systolischen (SBP) und diastolischen Blutdruck (DBP) sowie der Pulsamplitude (PP) zu untersuchen. Dies geschieht im Rahmen des MetaXpress-Konsortiums basierend auf Genexpressionsdaten der drei deutschen Kohorten GHS, KORA und SHIP. Methoden: Von 3.358 Individuen wurde die Genexpression in Monozyten (n=1.374) und im Vollblut (n=1.984) mittels Illumina HT-12 Arrays gemessen. Die Assoziation zu SBP, DBP und PP wurde mittels linearer Regressions-

analyse bestimmt, in der auf Risikofaktoren sowie technische Parameter adjustiert wurde. Als signifikant assoziiert galten alle Gene mit einer FDR ≤0,05. Funktionale Analysen der differenziell exprimierten Gene wurden unter Verwendung von IPA (Ingenuity Pathway Analysis) durchgeführt.

Ergebnisse: In Monozyten/Vollblut waren 263/232 Gene mit SBP, 124/1136 mit DBP und 143/0 mit PP assoziiert.

Zu den am stärksten differenziell exprimierten Genen gehörten HDC (histidine decarboxylase), GATA2 (endothelial transcription factor GATA-2) und ABCG1 (ABC transporter member 1 of subfamily G). In IPA Analysen konnten differenziell exprimierte Gene in den inflammatorischen IL-4-, IL-6-, IL-10- und p38-MAPK-Signaling Pathways als signifikant überrepräsentiert identifiziert werden. Weiterführende Analysen lassen auf eine Beteiligung von PDGFB (platelet derived growth factor beta) sowie des Transkriptionsfaktors GATA2 schließen.

Schlussfolgerung: Die ersten Ergebnisse dieser MetaXpress-Hypertonie Analysen deuten auf eine starke Assoziation von inflammatorischen und immunologischen Signalwegen zu Hypertonie auf.

Nicht oxidiertes PTH (n-ox-PTH) in Patienten mit chronischem Nierenversagen B. Hocher1, F.-P. Armbruster2, S. Stoeva2, C. Reichetzeder1, H.-J. Grön2, U. Querfeld3, F. Schäfer4, M. Tepel5,6, H.-J. Roth7 1 Institut für Ernährungswissenschaften, Universität Potsdam, Potsdam-Rehbrücke 2 Immundiagnostik AG, Bensheim 3 Abteilung für Nephrologie, Charité-Mitte, Berlin 4 Abteilung für Kinder-Nephrologie, Charité, Berlin 5 Abteilung für Kinder-Nephrologie, Universität Heidelberg 6 Abteilung für Nephrologie, Odense UniversitätsHospital der Universität von Süd-Dänemark, Odense 7 Abteilung für Endokrinolog/Onkologie, Labor Limbach, Heidelberg © Verlag PERFUSION GmbH

ABSTRACTS

Hintergrund: Parathyroid Hormon (PTH) spielt eine maßgebliche Rolle bei der Pathogenese der vaskulären Verkalkung und daher ebenso beim Übergang zur kardiovaskulären Morbidität und Mortalität bei Patienten mit chronischem Nierenversagen. Die Oxidation von PTH an den Methionin-Resten führt zu einem Verlust der biologischen Aktivität, diese PTHOxidation kann in Patienten mit Nierenerkrankungen vorkommen.

Ergebnisse: Ziel dieser Studie war es daher, einen Test zu entwickeln, der die Oxidation von PTH berücksichtigt. Der Test soll das Verhältnis von biologisch inaktivem, oxidiertem PTH zu biologisch-aktivem, nicht oxidiertem PTH (n-ox-PTH) in einer großen Kohorte chronisch nierenkranker Patienten analysieren. Oxidiertes hPTH wurde direkt und nach proteolytischer Spaltung analysiert durch hochauflösende Nano-Flüssigkeitschromatographie gekoppelt mit ESI-FTT Tandem-Massenspektrometrie („high resolution nano-liquid chromatography coupled to ESI-FTT tandem mass spectrometry“, nanoLCESI-FT-MS/MS). Oxidiertes hPTH (1-84) zeigte TIC Peaks nach 18–20 Minuten und mehrere Massen-Peaks entsprechend der durch die Oxida­ tion veränderten Molekülmasse. Kein signifikantes Signal für oxidiertes hPTH (1-84) ist detektierbar, wenn die oxidierten PTH-Moleküle zuvor durch eine spezifische Säule entfernt wurden, die mit einem monoklonalen Antikörper gegen oxidiertes PTH beschichtet war. Diese spezifische Säule wurde für die Proben von 358 Dialysepatienten und 701 Kindern mit chronischem Nierenversagen mit Stadium 2–4 angewendet. Wir konnten so zeigen, dass die gemessenen PTH-Konzentrationen substanziell niedriger waren, wenn man die oxidierten Formen von PTH berücksichtigt. Das Verhältnis von PTHKonzentrationen, die direkt bestimmt wurden, zu den Konzentrationen, die nach Entfernung der oxidierten PTHMoleküle gemessen wurden, variiert Perfusion 05/2012

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ebenfalls substanziell: Der Quotient oxidiertes PTH/nicht oxidiertes PTH variiert zwischen 0,1 und 30.

Schlussfolgerung: Ein großer, jedoch nicht konstanter Anteil der PTH-Moleküle wird oxidiert, sowohl in Kindern als auch in Erwachsenen mit chronischem Nierenversagen. Da oxidiertes PTH biologisch inaktiv ist, zeigen die derzeitigen Methoden für den PTHNachweis in der klinischen Praxis nicht adäquat die PTH-bezogenen Knochenund kardiovaskulären Abweichungen in Dialysepatienten an. Die PTH Messung ist ein Bestandteil des Richtlinien-basierten klinischen Monitorings der Patienten; da die derzeitigen Tests nicht die Oxidation von PTH berücksichtigen, können sie daher zu falschen Therapie-Entscheidungen führen.

Die retinale Mikrozirkulation, Adipositas und metabolische Risikofaktoren im Kindesalter M. Siegrist1, H. Hanssen1, 2, M. Neidig1, B. Haller3, M. Halle1 1 Zentrum für Prävention und Sportmedizin, Klinikum rechts der Isar, Munich Heart Alliance, Technische Universität München 2 Institut für Sport und Sportwissenschaft, Medizinische Fakultät der Universität Basel 3 Institut für Medizinische Statistik und Epidemiologie, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München Hintergrund: Die Prävalenz von Übergewicht und Adipositas hat in den letzten Jahrzehnten in Deutschland im Kindesalter deutlich zu genommen.

Damit verbunden ist ein erhöhtes Risiko für Bluthochdruck, Typ-2-Diabetes und andere adipositasbedingte Erkrankungen. Im Rahmen des schulbasierten Präventionsprojekts JuvenTUM Stufe 3 wurde der Zusammenhang zwischen Übergewicht, metabolischen Risikofaktoren, Inaktivität und frühzeitigen Gefäßveränderungen überprüft.

Methoden: Von 578 Kindern (11,1±0,6 Jahre, 43 % Mädchen) wurden anthropometrische Daten (Größe, Gewicht, Bauchumfang, proz. Körperfett),

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Blutparameter (Routinelabor und Inflammationsmarker wie hsCRP), das Aktivitätsverhalten (Fragebogen) und die retinale Mikrozirkulation mit einer non-mydratischen Funduskamera erhoben. Zur Bestimmung der retinalen Mikrozirkulation wurden das zentrale retinale arterielle Äquivalent (CRAE), das zentrale retinale venöse Äquivalent (CRVE) und die arteriovenöse Ratio (AVR) computergestützt ermittelt.

Ergebnisse: 128 Kinder (22,2 %) waren übergewichtig oder adipös.

Die mittleren retinalen arteriellen und venösen Durchmesser betrugen 208,0±15,6 µm und 236,2±16,2 µm mit einer durchschnittlichen AVR von 0,88±0,01. Bei Mädchen zeigten sich signifikant größere arterielle und venöse Gefäßdurchmesser (p<0,001). Übergewichtige und adipöse Kinder hatten eine signifikant niedrigere AVR im Vergleich zu normalgewichtigen Kindern (p≤0,05). Größere Gefäßdurchmesser waren mit einem höheren BMI und höherem hsCRP-Spiegel korreliert.

Assessing the risk for cardiovascular diseases using PROCAM/HeartScore in obese patients. A survey with 960 employees S. Hossain, F. v. Buuren, M.Moellenberg, J-Gillis-Januszewski, B.Körber, A.Fründ, D. Horstkotte, K.-P. Mellwig Kardiologische Klinik, Herz- und Diabeteszentrum NRW, Ruhr-Universität Bochum Purpose: Obesity has long been identified as important risk factor for a number of health problems. Body Mass Index (BMI) is the most frequently used measure to determine levels of body fat, provides a proxy measure of total adiposity (the amount of fat around the body).

The aim of the present project is to apply the PROCAM and HeartScore for association of adiposity with morbidity and mortality of cardiovascular diseases in employees of different companies undergoing a cardiovascular screening programme („Unternehmen mit Herz“). © Verlag PERFUSION GmbH

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Methods: 960 employees of different companies were investigated between May 2011 and September 2012. The cardiovascular risk was determined using the PROCAM score (allows the early detection of the risk of contracting a disease thereby providing the possibility of a timely prevention, especially in high risk groups whose disorders have not manifested clinically yet) and HeartScore (the tool for predicting and managing the risk of heart attack in Europe).

Results: We examined 388 women and 572 men (age 43±10.77 years).

134 employees (13.96 %) had BMI values above 30 kg/m2. The PROCAM-Score was ≥20 in 5 employees of the adiposity group (3.73 %) and in 14 of the non-adiposity group (1.90 %). HeartScore was ≥5 in 19 patients (14.18 %) of the adiposity group and in 55 patients (6.66 %) of the non-adiposity group. Increased

MITTEILUNGEN Umfassender Ratgeber rund um „Fettstoff­ wechselstörungen und Atherosklerose“ Ein zu hoher Cholesterinspiegel und eine zu hohe Triglyzeridkonzentration, die häufigsten Formen einer Fettstoffwechselstörung, zählen neben Rauchen, Diabetes mellitus, Bluthochdruck und bauchbetontem Übergewicht zu den wichtigsten Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Neue Erkenntnisse haben das Wissen rund um die Thematik Fettstoffwechselstörungen, insbesondere zum Cholesterin, den Triglyzeriden und dem Lipoprotein(a) vergrößert. Mit diesen Erkenntnissen konnte auch das Spektrum der therapeutischen Maßnahmen

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Group A (BMI>30)

Group B (BMI<30)

Total number

134/960 = 13.96 %

826/960 = 86.04 %

BMI (kg/m ) (mw/range)

33.04±3.53 / 30.0–47.9

24.03±3.05 / 16.3–29.9

Heart Score total number

19/134 = 14.18 %

55/826 = 6.66 %

Procam total number

5/134 = 3.73 %

14/826 = 1.69 %

Heart Score (mw/range)

2.17±2.24 / 1–16

1.74±1.84 / 1–15

Procam (mw/range)

5.50±7.32 / 0–54

3.02±5.25 / 0–45

2

Table 1

systolic and diastolic blood pressure (>140/>90 mmHg) was found in 31.34 % of the obese patients and in 13.44 % of the non-obese group.

However, there was a slightly higher amount of smokers in the obese group (36.57 %) compared to the non-obese group (34.99 %).The percentage of high LDL-Cholesterol levels was almost double in the obese group (20.9 % vs. 11.86 %). The percentage of high HbA1c values was almost

five times higher in the obese group (14.93 % vs. 3.15 %) (Table 1).

There was an approximate 3:1 ratio of males to females in our obese collective.

Conclusion: Although there was only a small percentage of obese employees (~14 %), the significant higher risk for cardiovascular disease was apparent in both score systems (more than double).

Therefore extensive diagnostic measures in prevention are required.

erweitert werden – dies gilt sowohl für die Ernährung und sportliche Aktivitäten wie auch für die medikamentöse Therapie. Diese Entwicklung wirft eine Vielzahl von Fragen auf, besonders von Patienten mit einer Fettstoffwechselstörung, die sich mit den Möglichkeiten der für sie infrage kommenden therapeutischen Maßnahmen auseinandersetzen müssen. Dem behandelnden Arzt bleibt in der Beratung oft nicht die Zeit, sich den vielen Patientenfragen detailliert zu widmen.

nischen bzw. praktischen Alltag unterstützen und dem interessierten Leser Basisinformationen zum facettenreichen Gebiet der Fettstoffwechselstörungen vermitteln. Der Leser findet auf 70 farbig gestalteten Seiten Antworten auf Fragen wie „Welche Ursachen kann eine Fettstoffwechselstörung haben?“, „Was ist Cholesterin?“, „Ist Homozys­ tein ein Risikofaktor für die koronare Herzerkrankung?“ und „Verursacht niedriges Cholesterin Krebs?“. Neben diesen häufig gestellten Fragen werden aber auch Fragen zu neuen therapeutischen Wirkansätzen beantwortet, wie zum Beispiel der Einfluss von pflanzlichen Sterolen und Stanolen auf den Cholesterinspiegel oder welche Medikamente aktuell zur Senkung des Cholesterin- und/oder Triglyzeridspiegels sowie des Lp(a) zur Verfügung stehen.

Die Inhalte basieren auf dem aktuellen Wissensstand, ohne den Anspruch der Vollständigkeit erheben zu wollen.

Basisinformationen zu Risiko­ faktoren und Therapieansätzen Mit dem neuen Nachschlagewerk „Fettstoffwechselstörungen und ihre Folgeerkrankungen. Ihre Fragen – unsere Antworten“ möchte die DGFF sowohl dem Patienten eine direkte Hilfe geben als auch den Arzt in seinem kli-

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Mitteilungen

PERFUSION

IMPRESSUM

OFFIZIELLES ORGAN DER DEUTSCHEN GESELLSCHAFT FÜR ARTERIOSKLEROSEFORSCHUNG

Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School,Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK Prof. Dr. med. W. Koenig, Abt. Innere Medizin II, Med. Univ.-Klinik, Robert-Koch-Str. 8, 89070 Ulm

Detaillierte Nahrungsmitte­ltabellen Aufgrund des besonderen Stellenwertes der „Ernährung“ wurde diesem Thema ein eigenes, umfangreiches Kapitel gewidmet, ergänzt mit einer detaillierten Nahrungsmitteltabelle mit Angaben auch zum Gehalt an einfach und mehrfach ungesättigten Fettsäuren sowie Cholesterin. Der Metabolismus, besonders der Fettstoffwechsel, ist ein sehr komplexer und auch schwer zu verstehender Prozess. Die Autoren Professor Achim Weizel, Dr. Heike Kantner und Professor Hans-Ulrich Klör, Vorstandsmitglieder der DGFF, möchten den Lesern mit diesem Buch eine Wissensquelle in die Hand geben, mit der sie gut informiert aus dem „Fragen-Dschungel“ rund um das Thema Fettstoffwechselstörungen herauskommen.

S. M. Das Buch kostet 19,90 € (inklusive Mehrwertsteuer) zuzüglich Versandkosten. Die Bestellung kann online über die Homepage www. lipid-liga.de, per Fax (089/714 26 87) oder per Post bei der Geschäftsstelle (Deutsche Gesellschaft zur Bekämpfung von Fettstoffwechselstörungen und ihren Folgeerkrankungen DGFF e.V., Bunsenstraße 5, 82152 Planegg) erfolgen.

Perfusion 05/2012

25. Jahrgang

Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. med. T. von Arnim (Kardiologie), München Prof. Dr. med. G. V. R. Born (Arterioskleroseforschung), London Prof. Dr. med. C. Diehm (Angiologie), Karlsbad Priv.-Doz. Dr. med. Dr. phil. C. Drosde (Kardiologie), Freiburg Dr. med. J. Dyerberg MD, Ph. D. (Klin. Chemie), Aalborg Sygehus, Dänemark Prof. Dr. med. H. W. Eichstädt, (Kardiologie), Berlin Doz. Dr. rer. nat. F.-D. Ernst (Hämorheologie), Dresden Dr. med. J. Gehring (Kardiologie, Rehabilitation), München Prof. Dr. med. J. D. Gruß (Gefäßchirurgie), Kassel Prof. Dr. J. Harenberg (Hämostaseologie), Mannheim Prof. Dr. med. L. Heilmann (Gynäkologie), Rüsselsheim Prof. Dr. med. H. M. Hoffmeister (Kardiologie), Solingen Prof. Dr. med. H. U. Janka (Diabetologie), München Dr. med. J. Janzen MPhil (Pathologie), Bern, Schweiz Prof. Dr. med. L. Kollár M. D., PhD (Gefäßchirurgie), Universität Pécs, Ungarn Prof. Dr. med. M. Marshall (Phlebologie), Rottach Egern Prof Dr. med. J. Matsubara (Chirurgie), Ishikawa, Japan Prof. Dr. med. G. Mchedlishvilli (Mikrozirculation), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. V. Mitrovic (Kardiologie, Klinische Pharmakologie), Bad Nauheim Prof. Dr. med. H. Mörl (Angiologie), Mannheim Prof. Dr. med. F. J. Neumann (Kardiologie), Bad Krozingen Prof. Dr. med. K. L. Resch (Medizin-Statistik), Bad Elster Prof. Dr. med. G. Rettig (Kardiologie), Homburg Prof. Dr. med. G. Schmid-Schönbein (Biomechanik), La Jolla, USA Prof. Dr. med. H. Schmid-Schönbein (Physiologie), Aachen Prof. Dr. med. A. Schrey (Pharmakologie), Düsseldorf Prof. Dr. med. H. Sinzinger (Nuklearmedizin), Wien, Österreich Prof. Dr. med. T. Störk (Kardiologie, Angiologie), Remshalden Prof. Dr. med. I. Szirmai M. D. (Neurologie), Universität Budapest, Ungarn Prof. Dr. med. G. Trübestein (Angiologie), Bonn Prof. Dr. med. B. Tsinamdzvrishvili (Kardiologie, Hypertonie), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. W. Vanscheidt (Dermatologie), Freiburg Prof. Dr. med. H. Weidemann (Kardiologie, Sozialmedizin), Bad Krozingen

Schriftleitung: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School, Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK E-Mail: Edzard.Ernst@pms.ac.uk Tel: +44 (0) 1392 726029 Fax: +44 (0) 1392 421009 Die Zeitschrift erscheint 6-mal im Jahr; Jahresabonnement € 27,–; Einzelheft € 5,50, inklusive MwSt., zuzüglich Versandspesen.

Der Abonnementpreis ist im voraus zahlbar.

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Reduziert Gesamtmortalität * Idealer Kombinationspartner zum Betablocker* Procoralan® Pflichtinformation. Procoralan® 5 mg Filmtabletten. Procoralan® 7,5 mg Filmtabletten. Wirkstoff: Ivabradin. Zusammensetzung: Procoralan® 5 mg: 1 Filmtablette enthält 5 mg Ivabradin (entsprechend 5,390 mg Ivabradin als Hydrochlorid). Procoralan® 7,5 mg: 1 Filmtablette enthält 7,5 mg Ivabradin (entsprechend 8,085 mg Ivabradin als Hydrochlorid). Sonstige Bestandteile: Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (E 470 B), Maisstärke, Maltodextrin, hochdisperses Siliziumdioxid (E 551), Hypromellose (E 464), Titandioxid (E 171), Macrogol 6000, Glycerol (E 422), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H 2 O (E 172), Eisen(III)-oxid (E 172). Anwendungsgebiete: Behandlung der koronaren Herzkrankheit Symptomatische Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris bei Erwachsenen mit koronarer Herzkrankheit und normalem Sinusrhythmus. Ivabradin ist indiziert: bei Erwachsenen mit einer Unverträglichkeit für Betablocker oder bei denen Betablocker kontraindiziert sind; oder in Kombination mit Betablockern bei Patienten, die mit einer optimalen Betablockerdosis unzureichend eingestellt sind und deren Herzfrequenz > 60 Schläge pro Minute (bpm) ist.

Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz Ivabradin ist indiziert bei chronischer Herzinsuffizienz der NYHA Klasse II bis IV mit systolischer Dysfunktion, bei Patienten im Sinusrhythmus mit einer Herzfrequenz ≥ 75 Schläge pro Minute (bpm), in Kombination mit Standardtherapie einschließlich Betablocker oder wenn Betablocker kontraindiziert sind oder eine Unverträglichkeit vorliegt. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile, Herzfrequenz im Ruhezustand unter 60 Schlägen pro Minute vor der Behandlung, kardiogener Schock, akuter Myokardinfarkt, schwere Hypotonie (< 90/50 mmHg), schwere Leberinsuffizienz, Sick-Sinus-Syndrom, SA-Block, instabile oder akute Herzinsuffizienz, Herzschrittmacher-Abhängigkeit (Herzfrequenz wird ausschließlich durch den Schrittmacher erzeugt), instabile Angina pectoris, AV-Block 3. Grades, Anwendung von starken Cytochrom P450 3A4-Hemmern wie Antimykotika vom Azoltyp (Ketoconazol, Itraconazol), Makrolidantibiotika (Clarithromycin, Erythromycin per os, Josamycin, Telithromycin), HIV Proteaseinhibitoren (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon, Schwangerschaft, Stillzeit. Nebenwirkungen: Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: gelegentlich: Eosinophilie; Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: gelegentlich: Hyperurikämie; Erkrankungen des Nervensystems: häufig: Kopfschmerz, im Allg. während des ersten Behandlungsmonats, Schwindel, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie; gelegentlich: Synkope, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie; Augenerkrankungen: sehr häufig: lichtbedingte visuelle Symptome (Phosphene); häufig: verschwommenes Sehen; Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths: gelegentlich: Vertigo; Herzerkrankungen: häufig: Bradykardie (bei 3,3 % der Patienten in den ersten 2–3 Monaten, bei 0,5 % der Patienten schwere Bradykardie ≤ 40 Herzschläge pro Minute); AV-Block 1. Grades (Verlängerung des PQ-Intervalls im EKG); ventrikuläre Extrasystolen; gelegentlich: Palpitationen, supraventrikuläre Extrasystolen; sehr selten: Vorhofflimmern, AV-Block 2. Grades, AV-Block 3. Grades, Sick-Sinus-Syndrom; Gefäßerkrankungen: häufig: unkontrollierter Blutdruck; gelegentlich: Hypotonie, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie; Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums: gelegentlich: Dyspnoe; Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: gelegentlich: Übelkeit, Verstopfung, Diarrhoe; Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: gelegentlich: Angioödem, Ausschlag; selten: Erythem, Pruritus, Urtikaria; Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: gelegentlich: Muskelkrämpfe; Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: gelegentlich: Asthenie, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie, Erschöpfung, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie; selten: Unwohlsein, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie; Untersuchungen: gelegentlich: erhöhte Kreatininwerte im Blut. Warnhinweise: Enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit den seltenen hereditären Krankheiten Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Weitere Hinweise siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Les Laboratoires Servier; 50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, Frankreich. Örtlicher Vertreter: Servier Deutschland GmbH, Elsenheimerstraße 53, D-80687 München, Telefon: +49 (0)89 57095 01.

Stand: Februar 2012 * Swedberg et al., Lancet (2010); 376: 875–885 – Fachinformation, Stand: Februar 2012 www.servier.de

5 mg | 7,5 mg 1-0-1