Perfusion 2013-05

5 2013

Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen in Klinik und Praxis Jahrgang 26, Heft 5 November 2013

VERLAG

PERFUSION Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/ Clinical Medicine

ORIGINALARBEITEN

Cost comparison between treatment regimens in diabetes mellitus based on long-acting insulins in Germany Lipid metabolism in marathon runners and non-endurancetrained men FOREN

Forum cardiologicum: • C hronische Herzinsuffizienz: Schwer behandelbare Patienten nicht außen vor lassen!

• A kute Herzinsuffizienz: Serelaxin lindert Symptome und reduziert Sterblichkeit Forum diabeticum: • T herapie des Typ-2-Diabetes: Vildagliptin wird auch komplexen Anforderungen gerecht • I nsulintherapie: Früher Einstieg, langfristige Sicherheit Forum antithromboticum: • M anagement venöser Thromboembolien – HOKUSAIStudienergebnisse zu Edoxaban zeigen günstiges NutzenRisiko-Profil • D uale Plättchenhemmung beim akuten Koronarsyndrom: Therapieoptionen in Abhängigkeit vom Risikoprofil der Patienten REDAKTIONELLER TEIL

Kongressberichte, Mitteilungen

ISSN 0935-0020

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*Für ca. 99,9% der GKV-Versicherten bestehen Verträge nach §130a Abs. 8 SGB V. Stand 10/2013 1) Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). Nationale VersorgungsLeitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes – Langfassung, 1. Auflage. Version 1. 2013. Available from: http://www.versorgungsleitlinien.de/themen/diabetes2/dm2_Therapie; [cited: 25.09.2013]; DOI: 10.6101/AZQ/000145; 2) Zulassung und Ausbietung von Lantus® im Juni 2000; 3) Gerstein HC. et al. N Engl J Med. 2012 Jul 26;367(4):319-28 Lantus® 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Patrone · Lantus® SoloStar® 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einem Fertigpen. · Lantus® 100 Einheiten/ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche. Wirkstoff: Insulin glargin. Verschreibungspflichtig. Zusammensetzung: 1 ml enthält 100 Einheiten Insulin glargin (entsprechend 3,64 mg). Sonstige Bestandteile: Zinkchlorid, m-Cresol, Glycerol, Salzsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke, (Durchstechflasche 10 ml: Polysorbat 20). Anwendungsgebiete: Zur Behandlung von Diabetes mellitus bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern im Alter von 2 Jahren und älter. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung: Lantus® enthält Insulin glargin, ein Insulinanalogon mit einer lang anhaltenden Wirkdauer. Lantus® sollte einmal täglich zu einer beliebigen Zeit, jedoch jeden Tag zur gleichen Zeit, verabreicht werden. Dosierung und Zeitpunkt der Verabreichung von Lantus® sollten individuell festgelegt werden.

Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes kann Lantus® auch zusammen mit oralen Antidiabetika gegeben werden. Lantus® wird subkutan verabreicht. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile. Warnhinweise/Vorsichtsmaßnahmen: Nicht das Insulin der Wahl bei diabetischer Ketoazidose. Umstellung auf anderen Insulintyp/-marke/ -ursprung nur unter strenger ärztlicher Überwachung. Bei Kombination mit Pioglitazon Herzinsuffizienz möglich, besonders bei Patienten mit Risikofaktoren. Bei Verschlechterung der kardialen Symptomatik Pioglitazon absetzen. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Hypoglykämie. Häufig: Reaktionen an der Einstichstelle, Lipohypertrophie. Gelegentlich: Lipoatrophie. Selten: Allergische Reaktionen, Ödeme, Sehstörungen, Retinopathie. Sehr selten: Myalgie, Geschmacksstörung. Im Allgemeinen ist das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen (≤18 Jahre) ähnlich dem bei Erwachsenen. Gekürzte Angaben, vollständige Information siehe Fachinformation, die wir Ihnen auf Wunsch gern zur Verfügung stellen. Pharmazeutischer Unternehmer: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Postanschrift: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Potsdamer Straße 8, 10785 Berlin. Stand: Juli 2013 (031682). AVS 210 13 027b-032310

EDITORIAL

Wer heilt, hat Recht Dieses Motto ist in der deutschen Denkweise fest eingeprägt. Es besagt, dass man eine Therapie ausschließlich danach beurteilen kann, ob und wie sie dem Patienten hilft. Ganz egal, wie unsinnig eine Behandlung auch sein mag, wenn sie beim Patienten gut ankommt, ist sie „richtig“. Befürworter aller nur erdenklichen dubiosen Verfahren haben sich diesen Satz auf das Panier geschrieben. Und rein gefühlsmäßig scheint er auch logisch und richtig zu sein. Wer könnte bezeifeln, dass eine Therapie, die hilft, nicht richtig ist? Patienten, Journalisten, Politiker und sogar Mediziner sind oft sichtlich beeindruckt von diesem Dogma.

Ich meine dagegen, dass dieses Motto reiner Unsinn ist, der den Fortschritt behindert und unseren Patienten keinen guten Dienst erweist. Um zu erklären, warum ich diese Auffassung vertrete, möchte ich erst einmal einige grundlegende Sachverhalte klären.

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26. Jahrgang

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Prof. Dr. med. E. Ernst, Exeter, U.K.

Zunächst sollten wir das Wort „heilen“ kritisch beleuchten. Heilen bedeutet, eine Krankheit ursächlich so zu behandeln, dass der Patient in aller Zukunft von ihr befreit ist. „Wer heilt, hat Recht“ wird jedoch fast nie in diesem Zusammenhang verwendet. Befürworter dieses Mottos verwenden den Satz nahezu ausschließlich im Kontext symptomatischer Therapie. Das heißt, das Motto müsste eigentlich lauten „Wer Beschwerden lindert, hat Recht“.

Und das klingt nun schon weit weniger griffig und ist als Schlagwort weniger brauchbar. Es hat zudem den Nachteil, ebenso falsch zu sein wie das Original. Falsch ist dieser Satz vor allem, weil er unterstellt, dass zwischen Therapie und klinischem Resultat eine simple, monokausale Beziehung besteht.

Wenn ein Patient eine klinische Besserung erfährt, so kann das natürlich das Resultat der Therapie sein, die wir ihm verabreicht

haben – aber das ist nur eine von zahlreichen Möglichkeiten. Andere Optionen sind die Naturgeschichte der Erkrankung, ein Placebo-Effekt, die Regression zur Mitte und vieles mehr. Zu behaupten, dass es zwangsläufig die Therapie war – wie das Schlagwort „Wer heilt, hat Recht“ es tut –, ist in etwa so vermessen wie die Annahme, dass das Krähen eines Hahns die Sonne dazu bringt aufzugehen. „Wer heilt, hat Recht“ ist somit entlarvt als simplizistische Irreführung – mehr noch, dieser Satz charakterisiert eine Einstellung in der Medizin, die den Fortschritt seit geraumer Zeit behindert hat.

Scharlatane aller Couleur haben sich dieses Mottos bedient und ihre oft leichtgläubigen Patienten mit dessen Hilfe betrogen. Es ist Zeit, so meine ich, diesen Satz und die falschen Annahmen, die dahinter stecken, endlich und endgültig in die Geschichte der Irrtümer der Medizin zu verbannen.

Edzard Ernst, Exeter

© Verlag PERFUSION GmbH

Heft 5 November 2013

162, 173 Forum cardiologicum 163, 171 Forum diabeticum 166, 169 Forum antithromboticum 154, 179 Mitteilungen 174 Kongressberichte

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/Clinical Medicine

INHALT EDITORIAL 145 Wer heilt, hat Recht E. Ernst ORIGINALARBEITEN 148 Vergleich der Behandlungskosten von drei basalinsulinbasierten Therapieansätzen bei Diabetes-Patienten unter realen Versorgungsbedingungen – Ergebnisse einer Datenbankanalyse H. Anderten, F.-W. Dippel, T. Schneider 156 Lipidmetabolism bei Marathonläufern und nicht ausdauertrainierten Allroundsportlern D. Hessling, B. Feldhaus, A. Nieß, H.-C. Heitkamp

162, 173 Forum cardiologicum 163, 171 Forum diabeticum 166, 169 Forum antithromboticum 154, 179 Informations 174 Congress reports

CONTENTS EDITORIAL 145 The one who heals is right E. Ernst ORIGINAL PAPERS 148 Cost comparison between treatment regimens in diabetes mellitus based on long-acting insulins in Germany H. Anderten, F.-W. Dippel, T. Schneider 156 Lipid metabolism in marathon runners and non-endurancetrained men D. Hessling, B. Feldhaus, A. Nieß, H.-C. Heitkamp

2-fach und 3-fach bewährt

Fixkombinationen im Fokus • Starke Blutdrucksenkung • Mehr Patienten auf Zielwert • Verbesserte Adhärenz • Für Olmesartan nachgewiesen: Gefäßschutz1–4 und weniger kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse5 1 Fliser D et al., Circulation 2004; 110: 1103–1107. 2 Smith RD et al., J Am Hypert 2008; 2: 165–172. 3 Stumpe KO et al., Ther Adv Cardiovasc Dis 2007; 1: 97–106.

4 Hirohata A et al., JACC 2010; 55(10): 976–982. 5 Hirohata A et al., Atherosclerosis 2012; 220: 134–138.

Vocado ® 20 mg/5 mg-, Vocado ® 40 mg/5 mg-, Vo cado ® 40 mg/ 10 mg Filmtabletten. Wirkstoffe: Olmesartanmedoxomil/Amlodipin. Zusammensetzung: Eine Filmtablette enthält 20 mg / 40 mg bzw. 40 mg Olmesartanmedoxomil und 5 mg / 5 mg bzw. 10 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat); sonstige Bestandteile: Vorverkleisterte Maisstärke; Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid beschichtet; Croscarmellose-Natrium; Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]; Poly(vinyl-alkohol); Macrogol 3350; Talkum; Titandioxid (E 171); Vocado® 40 mg/5 mg zusätzlich: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172); Vocado® 40 mg/10 mg zusätzlich: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172); Eisen(III)-oxid (E 172). Anwendungsgebiete: Essenzielle Hypertonie bei Erwachsenen, wenn der Blutdruck mit Olmesartanmedoxomil oder Amlodipin als Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert werden kann. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, Dihydropyridinderivaten oder einen der übrigen Bestandteile, 2./3. Schwangerschaftstrimenon, stark eingeschränkte Leberfunktion, Gallenwegsobstruktion, schwere Hypotonie, Schock (incl. kardiogener Schock), linksventrikuläre Abflussstörung, hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt.

Nebenwirkun gen: Häufig Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Ödeme, periphere Ödeme, eindrück bare Ödeme, Ermüdung.

Gele gentlich: Hyperkaliämie, verminderte Libido, Hypäs the sie, Lethargie, Parästhesie, Lagerungsschwindel, Schwindel, Palpitationen, Tachykardie, Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Husten, Dyspnoe, Obstipation, Diarrhoe, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Übelkeit, Oberbauchschmerzen, Erbrechen, Ausschlag, Rückenschmerzen, M u s ke l k r ä m p fe, Schmerzen in einer Extremität, Pollakisurie, Erek tions-

störung/Impotenz, Asthenie, Serum-Kreatinin-Spiegel erhöht, Serum-Kalium-Spiegel erniedrigt, Harnsäure im Blut erhöht, Anstieg von gamma-GT. Selten: allerg. Reaktionen/Arzneimittelüber empfindlichkeit, Synkope, Gesichtsrötung, Urtikaria, Gesichtsödeme.

Weitere Nebenwirkungen sind für die jeweiligen Monotherapien bekannt (siehe Fachinformation). Verschreibungspflichtig. Weitere Einzelheiten enthalten die Fach- und Gebrauchsinformation, deren aufmerksame Durchsicht empfohlen wird.

MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG S.A. Mitvertrieb durch: BERLIN-CHEMIE AG, BERLIN-CHEMIE DISTRIBUTIONS GmbH, BERLIN-CHEMIE PHARMACEUTICALS GmbH, BERLIN- CHEMIE ARZNEIMTTEL GmbH, 12489 Berlin. In Lizenz von DAIICHI SANKYO EUROPE GmbH. (Stand 03.2011) Vocado® HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg-, Vocado® HCT 40 mg/5 mg/ 12,5 mg-, Vocado® HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg-, Vocado® HCT 40 mg/5 mg/25 mg-, Vocado® HCT 40 mg/10 mg/25 mg Filmtabletten. Wirkstoffe: Olmesartanmedoxomil/Amlodipin/Hydrochlorothiazid. Zusammensetzung: Eine Filmtablette enthält 20 mg/ 40 mg/ 40 mg/ 40 mg bzw. 40 mg Olmesartanmedoxomil und 5 mg/ 5 mg/ 10 mg/ 5 mg bzw. 10 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat) und 12,5 mg/ 12,5 mg/ 12,5 mg/ 25 mg bzw. 25 mg Hydrochlorothiazid; sonstige Bestandteile: Vorverkleisterte Maisstärke; Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid beschichtet; CroscarmelloseNatrium; Magnesiumstearat (Ph. Eur.); Poly(vinylalkohol); Macrogol 3350; Talkum; Titandioxid (E 171); Eisen(III)-hydroxid-oxid x H 2 O (E 172). Vocado® HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg, - 40 mg/10 mg/12,5 mg, - 40 mg/10 mg/25 mg zusätzlich: Eisen(III)-oxid (E 172); Vocado® HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg zusätzlich: Eisen(II,III)-oxid (E 172). Anwendungsgebiete: Essenzielle Hypertonie b. Erwachsenen. Als Zusatztherapie, wenn der Blutdruck mit der Kombination von Olmesartan und Amlodipin nicht ausreichend kontrolliert werden kann; Als Substitutionstherapie, wenn der Blutdruck mit der Kombi. Olmesartanmedoxomil, Amlo dipin, Hydro chlorothiazid (2er-

Weitere Informationen finden Sie auch im Internet unter www.vocado.berlin-chemie.de und www.votum.berlin-chemie.de

Kombination und 1 Monopräparat) ausreichend kontrolliert wird.

Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gg. die Wirkstoffe, Dihydropyridin-Derivate, gg. and. Sulfonamid-Derivate oder einen der sonstigen Bestandteile; stark eingeschr. Nierenfunktion; therapieresist. Hypokaliämie, Hyperkalzämie, Hyponatriämie und symptomatische Hyperurikämie; stark eingeschr. Leberfunktion, Cholestase, Gallenwegsobstruktionen; 2./3. Schwanger schaftstrimenon; Schock (incl. kardiogener Sch.); schwere Hypotonie, linksventrikuläre Abflussbehinderung; hämodynamisch instabile Herzinsuff. nach akutem Myokardinfarkt. Nebenwirkungen: Häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Harnwegsinfektionen, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Palpitationen, Hypotonie, Übelkeit, Diarrhoe, Obstipation, Muskelspasmen, Gelenkschwellungen, Pollakisurie, Asthenie, periphere Ödeme, Müdigkeit, Erhöhung v.

Kreatinin, Harnstoff bzw. Harnsäure im Blut. Gelegentlich: Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Lagerungsschwindel, Präsynkope, Schwindel, Tachykardie, Hitzegefühl, Husten, Mundtrockenheit, Muskelschwäche, Erektionsstörungen, Erniedrigung v. Kalium im Blut, Anstieg v. Gamma-GT, ALAT bzw. ASAT. Das Nebenwirkungsspektrum d. Kombi. weicht teilw. von dem der Monosubstanzen ab (siehe Fachinfo). Verschreibungspflichtig. Weitere Einzelheiten enthalten die Fach- und Gebrauchsinformation, deren aufmerk same Durchsicht empfohlen wird.

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H. Anderten, F.-W. Dippel, T. Schneider: Cost comparison between treatment regimens in diabetes mellitus based on long-acting insulins in Germany

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ORIGINAL PAPER

Cost comparison between treatment regimens in diabetes mellitus based on long-acting insulins in Germany PERFUSION 2013; 26: 148–153

Diabetes mellitus, with a prevalence of 8.8 %, is the most common chronic metabolic disorder in Germany [1]. Currently, more than 6.5 million Germans are diagnosed with diabetes mellitus. Increasing incidence and prevalence are mainly driven by demographic changes among the German population [1]. Diabetes mellitus is one of the most expensive chronic diseases; in 2008 direct costs of € 6.34 billion were associated with it in Germany [2], accounting for approximately 2.5 % of total health care spending. According to the CoDiM Study, long-term complications and concomitant diseases of diabetes mellitus resulted in direct costs totaling € 19.1 billion [3]. If the indirect costs of disability and early retirement are also considered, a fourfold increase in costs can be found [4].

In total, nearly 30 % of all diabetic patients receive insulin treatment including all type 1 diabetic patients and those type 2 diabetics with insufficient metabolic control despite changes in life style and the application of oral antidiabetic drugs [5]. Within the class of insulins, premixed insulins, shortacting insulins (bolus insulins) and long-acting insulins (basal insulins) are differentiated. Insulin glargine, insulin detemir and NPH insulin belong to the basal insulins. Approximately 30 % of all insulin prescriptions and 34 % of insulin drug costs in the German retail market are attributed to basal insulins.

The aim of this analysis is a cost comparison between three different treatment regimens based on long-acting insulins in the German diabetic popuPerfusion 05/2013

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Helmut Anderten1, Franz-Werner Dippel2, Thomas Schneider2 1 Office Based Diabetologist, Hildesheim 2 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Berlin Summary The objective of this evaluation is a cost comparison between different basal insulin regimens (glargine vs. detemir vs. NPH insulin) in diabetic patients in Germany under real-life conditions. In addition to basal insulin, costs include all antidiabetic co-prescriptions such as bolus insulin, antidiabetic injectables, oral antidiabetic drugs, and diabetes-related consumables such as test strips, lancets and needles. In addition to the overall cost comparison from the view of the statutory health insurance program (GKV), we present a comparative breakdown for the eight most important health insurance funds and single cost components. The analysis shows that annually treatment using insulin glargine (€ 1,211) or NPH insulin (€ 1,224) regimens save money compared to insulin detemir (€ 1,572). The annual savings per patient amounts to € 361 (insulin glargine vs. insulin detemir) and € 348 (NPH insulin vs. insulin detemir), whereas the difference between insulin glargine and NPH insulin is marginal (€ 13 in favor of insulin glargine). The savings result mainly from the longlasting pharmacokinetic properties of the synthetic insulin glargine.

The analysis demonstrates that higher expenditures for the basal insulin glargine are compensated for by the lower consumption of bolus insulin and other consumables such as test strips compared to NPH insulin. In contrast, the higher costs of insulin detemir were not compensated for by lower resource consumption in comparison to NPH insulin. In addition, the total annual treatment costs of all basal insulin regimens were slightly lower in 2011 compared to previous years.

In conclusion, a valid analysis should not be restricted to a single drug cost comparison alone, but should include all relevant treatment-related costs for antidiabetic regimens. It is shown that insulin glargine is cost effective compared to NPH insulin and insulin detemir, which is 30 % more expensive. In further pharmacoeconomic analyses, the efficacy and safety of treatments should be considered.

Key words: Cost analysis, diabetes mellitus, basal insulin, insulin glargine, insulin detemir, NPH insulin, statutory health insurance, IMS LRx database Zusammenfassung

Hintergrund: Diabetes mellitus ist mit einer Prävalenz von 8,8 % die häufigste chronische metabolische Erkrankung in Deutschland und mit enormen volkswirtschaftlichen Kosten verbunden. Daten zur Wirtschaftlichkeit antidiabetischer Therapieregime liegen für Deutschland nur sehr begrenzt vor.

Fragestellung: Das Ziel dieser Untersuchung ist deshalb die vergleichende Analyse der Behandlungskosten verschiedener basalinsulinbasierter Therapiestrategien (Insulin glargin, Insulindetemir, NPH-Insulin) im realen Versorgungsalltag in Deutschland anhand von repräsentativen Verordnungsdaten. © Verlag PERFUSION GmbH

H. Anderten, F.-W. Dippel, T. Schneider: Cost comparison between treatment regimens in diabetes mellitus based on long-acting insulins in Germany

Methode: Die Analyse basiert auf der IMS LRx-Datenbank, die Daten von ca.

60 Mio. Versicherten mit mehr als 500 Mio. Verschreibungen beinhaltet. Sie deckt damit etwa 80 % des GKV-Systems ab. Die Patienten wurden nach Altersklassen, Geschlecht und Kostenträger differenziert. Zusätzlich zu den Arzneimitteln (Insuline, injizierbare und orale Antidiabetika) wurden auch die Kosten für Verbrauchsmaterialien (Lanzetten, Nadeln und Teststreifen) erhoben. Die Kosten wurden auf Basis der Lauer-Taxe einschließlich der gesetzlich vorgeschriebenen Rabatte ermittelt.

Ergebnisse: Der gesamte Datenpool beinhaltet insgesamt 542.438 auswertbare Patienten. Jüngere Patienten (<40 Jahre) erhielten bevorzugt Insulindetemir (12,1 %), 6,3 % bekamen Insulin glargin und 5,6 % NPH-Insulin. Bei den älteren Patienten (>80 Jahre) war der umgekehrte Effekt zu beobachten: Insulin glargin 17,1 %, NPH 12 % und Insulindetemir 9,7 %. Das Detemir-Regime ist mit jährlichen Behandlungskosten von 1.572 € am teuersten. Dies ist auf die höheren Basal- und Bolusinsulinkosten sowie auf die höheren Teststreifenkosten zurückzuführen. Trotz höherer Basalinsulinkosten sind die Gesamtbehandlungskosten unter Insulin glargin gegenüber NPH-Insulin sogar geringfügig niedriger (1.211 € vs. 1.224 €). Dies ist auf die geringeren Bolusinsulinkosten sowie die geringeren Kosten der Verbrauchsmaterialien (z.B. wegen der Einmalgabe) zurückzuführen. Die geringeren Bolusinsulinkosten unter Insulin glargin können mit der längeren Verweildauer auf der basalunterstützen oralen Therapie (BOT) erklärt werden. Dadurch wechseln die Patienten erst später von der preiswerten BOT auf die teurere intensivierte konventionelle Insulintherapie (ICT).

Fazit: Bei Anrechnung aller behandlungsrelevanten Arzneimittelkosten (Insulin, orale Antidiabetika) und Verbrauchsmaterialien (Teststreifen, Nadeln, Lanzetten) ist eine Therapie mit Insulin glargin für die GKV kostengünstiger als eine Therapie mit NPH-Insulin oder Insulindetemir. Die Ergebnisse stehen in Einklang mit den Resultaten früherer Behandlungskostenvergleiche.

Schlüsselwörter: Kostenanalyse, Diabetes mellitus, Basalinsulin, Insulin glargin, Insulindetemir, NPH-Insulin, Gesetzliche Krankenversicherung (GKV), IMS LRx-Datenbank

lation taking into account concomitant co-prescriptions of bolus insulins, GLP-1 agonists, oral antidiabetic drugs, test strips, lancets, and needles based on a representative sample of real-life data [6].

Methods Data source The current analysis is based on the IMS LRx database (2011) which allows for the longitudinal tracking of prescriptions of anonymized patients insured through the statutory health insurance program (GKV) in Germany.

This representative patient tracking tool covers nearly 60 million insurants and includes more than 500 million Perfusion 05/2013

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prescriptions recorded each year (including drugs and medical equipment).

This corresponds to a total coverage of approximately 80 % of the German statutory insured population. Patient selection was primarily based on basal insulin and concomitant co-prescriptions with regard to diabetes treatment (drugs and medical equipment). This analysis covers the following ATC Codes: • A10C5 basal insulin (analogues) • A10C2 NPH insulin • A10C1 bolus insulin (human and analogues, fast acting) including short-acting human insulin and rapid-acting insulin analogues (lispro, actrapid and glulisine) • A10J biguanides, mainly metformin • A10H sulfonylurea derivatives such as glibenclaminde and glimepirid • A10L alpha-glucosidase inhibitors

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such as acarbose and miglitol • A10K thiazolidindiones such as pioglitazone • A10N dipeptidyl peptidase 4 (DDP4) inhibitors such as sitagliptine • A10S GLP-1 agonists such as exenatide • A10M other antidiabetic drugs such as glinides • T02 blood glucose test strips, lancets and needles according to the PZN numbers in the Lauer Taxe Inclusion and exclusion criteria Patients with at least two prescriptions for the same basal insulin (insulin glargine, insulin detemir or NPH insulin) in 2011 (January through December), at least one prescription of any type in the preceding years 2009 or 2010 and in 2012 (January through June) were considered eligible for inclusion. Patients were excluded for the following reasons: (a) concomitant prescription of another basal insulin or (b) concomitant prescription of premixed insulin in 2011.

The prescriptions delivered to phar­ macies were collected at the “Apo­ thekenrechenzentren”. Costs were estimated by official pharmacy price (Lauer Taxe prices) minus the legally defined rebates from pharmaceutical companies (§130 a SGB V). The following health insurance funds were analyzed separately: Allgemeine Ortskrankenkasse (AOK), Barmer GEK, Deutsche Angestellten Krankenkasse (DAK), Techniker Krankenkasse (TK), Betriebskrankenkasse (BKK), Innungs­ krankenkasse (IKK), PostbeamtenKrankenkasse, Krankenversorgung Bahn, and all remaining others.

For the single cost component analysis, the following categories were considered: • basal insulin (insulin glargine, insulin detemir or NPH insulin) • bolus insulin (human or analogue) • oral antidiabetic drugs (excluding DDP-4 inhibitors) • GLP-1 agonists (injectables) • DDP-4 inhibitors • needles and lancets • test strips © Verlag PERFUSION GmbH

H. Anderten, F.-W. Dippel, T. Schneider: Cost comparison between treatment regimens in diabetes mellitus based on long-acting insulins in Germany

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The treatment costs were calculated for the total SHI population, with a further breakdown according to the eight health insurance funds, including a single cost component analysis.

Statistical analysis The descriptive statistical analysis was performed using the software program SAS (version 9.2) yielding parameters such as the mean, standard deviation, minimum and maximum values, and confidence intervals for specific variables. Patients were allocated to their respective health insurance fund and classified according to gender (male or female) and six age groups (<40, 40–50, 50–60, 60–70, 70–80, and >80 years).

Results The database provides data for 542,438 patients which were allocated to the different basal insulin groups: 207,506 patients in the insulin glargine only group; 90,671 patients in the insulin detemir only group; and, 244,261 patients in the NPH insulin only group (table 1).

Within the statutory health insurance program (GKV), AOK is the largest among the German health insurance funds covering almost 50 % of total insurants, followed by Betriebskran­ kenkasse (BKK) (11–12 %) and Barmer GEK (nearly 10 %). The remaining health insurance funds represent less than 10 % of the market share. The distribution of eligible diabetic patients among each health insurance fund is shown in table 2.

More patients fell into the insulin glargine and NPH insulin groups compared to the insulin detemir group (table 3).

Interestingly, the percentage of patients <40 years was higher in the insulin detemir group (12.1 %) compared to both the insulin glargine (6.3 %) and NPH insulin (5.6 %) groups. In contrast, in the older population (>80 years), insulin glargine (17.1 %) was preferred compared to both insulin detemir (9.7 %) and NPH insulin (12.0 %).

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In- and exclusion criteria

Insulin glargine no. of patients

Insulin detemir no. of patients

303,694

137,410

356,193

283,763

120,201

334,755

269,727

115,406

315,359

249,502

107,032

292,707

207,506

90,671

244,261

At least two basal insulin prescriptions in 2011 No therapy with another basal insulin in 2011 No therapy with premixed insulin Patients on at least one prescription of any type in 2009/2010 Patients with at least one new prescription of any type in 2012 Total study population

NPH insulin no. of patients

542,438

Table 1: Selection algorithm for patient tracking Health insurance fund

Insulin glargine only no. of patients (%)

Insulin detemir only no. of patients (%)

NPH insulin only no. of patients (%)

93,880 (45.2) 20,391 (9.8) 25,176 (12.1) 18,472 (8.9) 9,769 (4.7) 12,210 (5.9)

43,921 (48.4) 9,030 (10.0) 9,883 (10.9) 7,783 (8.6) 4,026 (4.4) 6,110 (6.7)

118,176 (48.4) 22,780 (9.3) 28,775 (11.8) 20,464 (8.4) 11,413 (4.7) 13,692 (5.6)

AOK Barmer GEK BKK DAK IKK TK PostbeamtenKrankenkasse others GKV total

906 (0.4)

292 (0.3)

26,702 (12.9) 207,506 (100.0)

975 (0.4)

9,626 (10.6) 90,671 (100.0)

27,986 (11.5) 244,261 (100.0)

Table 2: Distribution of diabetic patients using basal insulin by health insurance fund Categories Total (age)* <40 years 40–49 years 50–59 years 60–69 years 70–79 years ≥80 years Total (gender)* Female Male

Insulin glargine no. of patients (%)

Insulin detemir no. of patients (%)

NPH insulin no. of patients (%)

207,486 (100.0) 13,145 (6.3) 15,973 (7.7) 31,308 (15.1) 46,298 (22.3) 65,320 (31.5) 35,442 (17.1) 165,087 (100.0) 78,244 (47.4) 86,843 (52.6)

90,663 (100.0) 10,927 (12.1) 9,482 (10.5) 16,282 (18.0) 21,113 (13.3) 24,103 (26.6) 8,756 (9.7) 75,373 (100.0) 37,275 (49.5) 38,098 (50.1)

244,242 (100.0) 13,574 (5.6) 17,038 (7.0) 38,593 (15.8) 63,182 (25.9) 82,481 (33.8) 29,374 (12.0) 200,392 (100.0) 97,974 (48.9) 102,418 (51.1)

Table 3: Distribution of diabetic patients by age and gender, total population: 542,438 diabetic patients (* some values were missing) Cost of treatment (retail)

Insulin glargine only

Insulin detemir only

NPH insulin only

Annual mean costs (2011) Insulin glargine vs. insulin detemir Insulin glargine vs. NPH insulin Insulin detemir vs. NPH insulin

€ 1,211

€ 1,572

€ 1,224

–€ 361 (–23 %)

–€ 13 (–1.0 %)

+€ 348 (+28 %)

Table 4: Comparison of mean total treatment cost per patient and year in the retail sector © Verlag PERFUSION GmbH

H. Anderten, F.-W. Dippel, T. Schneider: Cost comparison between treatment regimens in diabetes mellitus based on long-acting insulins in Germany

Discussion The results of the current real-life evaluation are in line with previous publications regarding comparative analyses of the costs of different basal insulin treatment regimens in diabetic patients in Germany [7–10]. From the perspective of the statutory health insurance program (GKV), the insulin glargine and NPH insulin regimens are Perfusion 05/2013

26. Jahrgang

1,572 €

Annual costs of different drugs and consumables in €

The mean total costs per year for the three basal insulin regimens are shown in figure 1 and table 4.

The mean annual treatment costs of insulin glargine (€ 1,211) and NPH insulin (€ 1,224) are comparable, whereas the insulin detemir treatment costs are 30 % higher (€ 1,572). If the GKV population is broken down according to the different health insurance funds, a similar pattern of treatment costs for the three basal insulin regimens is found (figure 2).

Insulin detemir treatment is the most expensive across all health insurance funds, whereas insulin glargine and NPH insulin are priced at a comparable level. AOK as the market leader has a slightly lower cost per patient compared to smaller health insurance funds such as Postbeamten-Krankenkasse (table 5). Most likely, AOK is able to realize an economy of scale effect for its diabetic patients.

A detailed analysis of single cost components for the three basal insulin treatment regimens is given in table 6. The drug cost of basal insulin is considerably higher for insulin glargine (€ 380) and insulin detemir (€ 448) compared to NPH insulin (€ 253). The cost of bolus insulin is lower in the insulin glargine group (€ 305, bolus insulin human and bolus insulin analogue) compared to NPH insulin (€ 419), whereas the insulin detemir group revealed the highest cost (€ 493) for bolus insulin.

Another component with a strong effect on the total cost is the consumption of test strips. The cost benefit due to lower application rates lies in the insulin glargine group (€ 341) compared to insulin detemir (€ 436) and NPH insulin (€ 401).

151

436 1,224 €

1,211 € 73

341

401

122

54 131

60 91

493

Test strips

305

Needles & lancets

419

OAD Bolus insulin

448

380

Basal insulin

253

Glargine

Detemir

NPH insulin

Drug regimen

Figure 1: Annual treatment cost distribution per patient in different insulin regimens

2,000 €

Glargine

1,800 €

Detemir

NPH-Insulin

1,600 € 1,400 € 1,200 € 1,000 € 800 € 600 € 400 € 200 € 0€

GVK total

AOK Barmer BBK

DAK

IKK

TK

Post

Other

Figure 2: Comparison of mean annual treatment costs per patient for different basal insulin regimens by health insurance fund Health insurance fund AOK Barmer GEK BKK DAK IKK TK Postbeamten-Krankenkasse Others GKV total

Insulin glargine only

Insulin detemir only

NPH Insulin only

€ 1,174 € 1,273 € 1,213 € 1,263 € 1,262 € 1,313 € 1,244 € 1,187 € 1,211

€ 1,504 € 1,685 € 1,599 € 1,680 € 1,642 € 1,645 € 1,720 € 1,578 € 1,572

€ 1,203 € 1,273 € 1,218 € 1,261 € 1,249 € 1,239 € 1,355 € 1,224 € 1,224

Table 5: Comparison of mean treatment costs per patient by health insurance fund © Verlag PERFUSION GmbH

H. Anderten, F.-W. Dippel, T. Schneider: Cost comparison between treatment regimens in diabetes mellitus based on long-acting insulins in Germany

152

comparable with a slightly lower cost for insulin glargine, whereas the insulin detemir regimen is more expensive. The higher costs of the insulin detemir regimen are caused by higher basal insulin consumption (a relevant proportion of patients has to inject it twice daily), the higher consumption of bolus insulin, and an increased usage of test strips and consumables.

The higher basal insulin costs of insulin glargine compared to NPH insulin is compensated for by the decreased need for bolus insulin resulting in similar annual treatment costs per patient.

These findings are in line with comparable analyses from previous years based on other sources [9, 10, 11]. The lower consumption of bolus insulin in the insulin glargine treatment regimen compared to NPH insulin and insulin detemir treatment regimens could be explained by a longer adherence rate for basal-supported oral therapy (BOT) in patients on insulin glargine [12, 13, 14, 15]. As a consequence, NPH insulin and insulin detemir patients are switched earlier from a BOT regimen to an intensive conventional insulin therapy (ICT). Therefore, patient-relevant parameters such as adherence and persistence under real-life conditions including the impact on the total costs for health insurance funds should be considered in cost-benefit assessments for innovative drugs. The higher consumption of test strips in the NPH insulin and insulin detemir groups compared to the insulin glargine treated patients is caused by the fact that up to 50 % of insulin detemir and NPH insulin patients require a twice daily dose [16–20].

Whereas from 2006 to 2009 a moderate increase in total treatment costs was observed [9, 10, 11], in 2011 a decrease in total annual costs is observed and a return to 2006 amounts is seen [6] (figure 3). Several legal factors might contribute to a general decline in the total treatment costs of basal insulin regimens. In August 2010, the mandatory rebate for all innovative drugs such as basal insulins, bolus insulins, GLP1 and DDP-4 inhibitors was increased from 6 % to 16 %. In addition, the Federal Joint Committee (GBA) excluded Perfusion 05/2013

26. Jahrgang

Cost components

Insulin glargine only

Drugs Basal insulin Bolus insulin analogue Bolus insulin human DPP-4 inhibitors Oral antidiabetic drugs (excluding DDP-4 inhibitors) GLP-1 agonists Consumables Test strips Needles Lancets Total

Insulin detemir only

NPH insulin only

€ 380 € 203 € 102 € 68

€ 448 € 378 € 115 € 59

€ 253 € 182 € 237 € 41

€ 53

€ 41

€ 41

€ 10

€ 22

€ 9

€ 341 € 43 € 11 € 1,211

€ 436 € 62 € 11 € 1,572

€ 401 € 49 € 11 € 1,224

Table 6: Comparison of annual costs by treatment regimen classified according to drug and consumables 2,000 €

Glargine Detemir NPH insulin

1,500 € 1,000 € 00 € 0€ 2006

2007

2008

2009

2011

Figure 3: Total treatment costs for different basal insulin regimens over time (2006 to 2011)

glinides [21] and glitazones [22] from reimbursement within the SHI (GKV) system in June 2010. Furthermore, in March 2011 new regulations for the reimbursement of diabetes test strips came into effect, which also might have influenced the total annual costs of diabetes treatment regimens [23]. Thus, a cost containment (such as a price memorandum and a 16 % mandatory rebate) stipulated by the German health care policy has been effective [24].

A limitation of the dataset is the fact that only data from the statutory health insurance program (SHI) which manages prescriptions covered by “Apothekenrechenzentren” are considered while privately insured patients were not included. Whereas in the years from 2006–2009 analysis was based on data from Insight Health [9, 10, 11], in 2011 data from the IMS Health were

analyzed. The different data sources might also have contributed to the differences in absolute amounts. Another limitation of this analysis is that the outcome in terms of efficacy and safety is not considered. In a detailed analysis based on individual patient data, Mullins et al. showed that the risk of severe nocturnal hypoglycemia is significantly lower in insulin glargine compared to NPH insulin treated patients [25]. In addition, IQWIG assessed the risk of all hypoglycemia between insulin glargine and NPH insulin (with OR 0.56; 95 % CI 0.46–0.69) and for severe nocturnal hypoglycemic events based on individual patient data (with OR 0.52; 95 % CI 0.43–0.62). For symptomatic hypoglycemia, the effect was even more striking in favor of insulin glargine (OR 0.23; 95 % CI 0.13–0.39) in its final benefit assessment report [26]. © Verlag PERFUSION GmbH

H. Anderten, F.-W. Dippel, T. Schneider: Cost comparison between treatment regimens in diabetes mellitus based on long-acting insulins in Germany

For a complete cost-benefit assessment, the implementation of patientrelevant endpoints would be desirable.

In addition, the data presented here are not adjusted for potential confounders.

Therefore, differences between treatment groups cannot be excluded. Other risk factors such as comorbidities could not be considered because these data were not available [6]. However, the results are consistent and confirm comparative cost analyses carried out in previous years [9, 10, 11].

Conclusion In conclusion, the insulin glargine regimen with annual total costs of € 1,211 is comparable with a NPH insulin-based regimen (€ 1,224) for the treatment of type 2 diabetes mellitus, whereas an insulin detemir-based regimen (€ 1,572) is 30 % more expensive. The large database used here provides a real-life picture of the actual costs of diabetic treatment for patients requiring basal insulin regimens covered through SHI health insurance funds in Germany.

References 1 Robert Koch-Institut. Diabetes mellitus in Deutschland. In: GBE kompakt 2011;2:17. www.rki.de/gbe-kompakt 2 Statistisches Bundesamt. Krankheitskosten Fachserie 12, Reihe 7.2 – Diabetes mellitus https://www.destatis.de/DE/Publikationen/Thematisch/Gesundheit/Krankheitskosten/Krankheitskosten212072 0089004.pdf?__blob=publicationFile; Zugriff: 22.11.2012 3 Köster I, von Ferber L, Ihle P, Schubert I, Hauner H. The cost burden of diabetes mellitus: the evidence from Germany – the CoDiM Study. Diabetologia 2006; 49:1498-1504 4 Hauner H. Kosten und Anzahl der Typ2-Diabetes-Fälle in Deutschland. Diabetologe 2006;2 (Suppl 1):38-43 5 Hauner H. Diabetesepidemie und Dunkelziffer. In: Standl E, Hrsg. Deutscher Gesundheitsbericht Diabetes. 2008:7-11 6 Becher H, Kostev K, Schröder-Bernhardi D. Validity and representativeness of the “Disease Analyse” patient database. Int J Clin Pharmacol Ther 2009;10:617–626 7 Bierwirth RA, Kohlmann T, Moock J, Holle R, Landgraf W. Diabetesbezogene Kosten und Therapiezufriedenheit bei ICT-behandelten Typ-2-Diabetikern in der Perfusion 05/2013

26. Jahrgang

ambulanten Versorgung: Ergebnisse der LIVE-COM-Studie. Med Klin 2010;105: 792-801 8 Schöffski O, Breitscheidel L, Benter U, Dippel FW, Müller M, Volk M, Pfohl M. Resource utilisation and costs in patients with type 2 diabetes mellitus treated with insulin glargine or conventional basal insulin under real-world conditions in Germany: LIVE-SPP study. J Med Econ 2008;11:695-712 9 Dippel FW, Schneider T, Schöffski O, Kleinfeld A, Ponzel R. Insulin glargin: eine kostengünstige Alternative im Vergleich zu NPH-Insulin. Monitor Versorgungsforsch 2009;2:31-35 10 Dippel FW, Schneider T, Rosak C, Brüggenjürgen B. Behandlungskosten bei insulinpflichtigen Diabetikern unter Insulin glargin versus Insulin detemir – Ergebnisse einer repräsentativen Verordnungsdatenanalyse. Perfusion 2009;22:194-199 11 Dippel FW, Gölz S, Schneider T, Brüggenjürgen B. Behandlungskostenvergleich bei Patienten mit insulinbehandeltem Diabetes mellitus: Unterschiede zwischen drei basalinsulinbasierten Therapieansätzen.

Monitor Versorgungsforsch 2011;5:3944 12 Pfohl M, Dippel FW, Kostev K, Fuchs S, Kotowa W. Different persistence on initial basal supported oral therapy in type 2 diabetics is associated with unequal distributions of insulin treatment regimens under real-life conditions in Germany. Int J Clin Pharmacol Ther 2010;48:761-766 13 Pfohl M, Dippel FW, Kostev K, Fuchs S, Kotowa W. Basal supported oral therapy with insulin glargine results in longer persistence and lower costs compared with insulin detemir in type 2 diabetics in Germany. Health Outcomes Research in Medicine 2011;2:e39-e50 14 Pfohl M, Dippel FW, Kostev K, Kotowa W. Modelling of long-term treatment costs in insulin dependent type 2 diabetics due to initiation of insulin therapy: a comparison between insulin Glargine and NPH-insulin. Gesundh ökon Qual manag 2011; 16:182-188 15 Quinzler R, Ude M, Franzmann A, Feldt S, Schüssel K, Leuner K, Müller W, Dippel FW, Schulz M. Treatment duration (persistence) of basal insulin supported oral therapy (BOT) in type-2 diabetic patients: comparison of insulin glargine with NPH insulin. Int J Clin Pharmacol Ther 2012;50:24-32 16 Hollander P, Cooper J, Bregnhoj J et al.

A 52-week, multinational, open-label, parallel-group, non-inferiority, treat-to-target trial comparing insulin Detemir with insulin Glargine in a basal-bolus regimen with mealtime insulin aspart in patients with type 2 diabetes. Clin Ther 2008, 30(11): 1976-1987 17 Molz K, Schober, Wolf, Raile K, Naeke A, Schütt M, Kapellen T, Karges B, Holl RW für die DPV-Initiative und das Kompetenznetz Diabetes mellitus. Vergleich von Injektionshäufigkeit und Tagesinsulindosis zwischen Detemir, Glargin und NPH bei

153 29,253 Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit Typ-1- Diabetes mellitus aus der DPV-Datenbank. Diabetologie & Stoffwechsel 2010;5:S8 18 Laubner K, Molz K, Best F, Kerner W, Lang W, Mühldorfer S, Beneke M, Degenhardt M, Dapp A, Karges W, Holl R für die DPV-Initiative und das Kompetenznetz Diabetes mellitus. Vergleich von Insulin Detemir, Insulin Glargin und NPH Insulin bezüglich Injektionshäufigkeit und des Tagesinsulinbedarfs anhand der DPV-Daten von 26,711 Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus. Diabetologie & Stoffwechsel 2010;5:P164 19 Pscherer S, Dietrich E, Dippel FW, Neilson A. Cost comparison of insulin glargine with insulin detemir in a basal-bolus regime with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes in Germany. German Med Sci 2010;8:1-9 20 Pscherer S, Dietrich E, Dippel FW, Neilson A. Comparison of one-year costs of type 2 diabetes treatment with insulin glargine or insulin detemir in a basal supported oral therapy (BOT) in Germany.

Int J Clin Pharmacol Ther 2010;48:129137 21 Beschluss des G-BA-Anlage III: Glinide zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2. http://www.g-ba.de/downloads/39261-1142/2010-06-17_AM-RL3_Glinide. pdf 22 Beschluss des G-BA-Anlage III: Glitazone zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2. http://www.g-ba.de/downloads/39261-1141/2010-06-17_AM-RL3_Glitazone_BAnz.pdf 23 Beschluss des G-BA-Anlage III: Harnund Blutzuckerteststreifen bei Diabetes mellitus Typ 2. http://www.g-ba.de/downloads/39-261-1307/2011-03-17_AMRL3_Blutzuckerteststreifen_BAnz.pdf 24 Mengel K. Antidiabetika. In: Schwabe U, Paffrath D, Hrsg. Arzneiverordnungs-Report 2012:343-365 25 Mullins P, Sharplin P, Yki-Jarvinen H, Riddle MC, Haring HU. Negative binomial meta-regression analysis of combined glycosylated hemoglobin and hypoglycemia outcomes across eleven phase III and IV studies of insulin glargine compared with neutral protamin Hagedorn insulin in type 1 and type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2007;29:1607-1619 26 IQWIG-Abschlussbericht A05-03: Langwirksame Insulinanaloga bei Diabetes mellitus Typ 2. https://www.iqwig.de/ download/A05-03_Kurzfassung_AB_ Langwirksame_Insulinanaloga_bei_Diabetes_mellitus_Typ_2_V1_1.pdf

Address for correspondence: Dr. Franz-Werner Dippel Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Potsdamer Straße 8 10785 Berlin E-Mail: franz-werner.dippel@sanofi.com © Verlag PERFUSION GmbH

154

Mitteilungen

MITTEILUNGEN Lotus™-Klappensystem zur TAVR erhält CE-Kennzeichnung Für Patienten mit schwerer symptomatischer Aortenstenose und hohem Operationsrisiko für einen chirurgischen Klappenersatz gibt es nun mit dem Lotus™-Klappensystem (Abb. 1) eine effektive neue Behandlungsalternative.

Boston Scientific Corporation hat für sein innovatives Device zum Transkatheter-Aortenklappenersatz (TAVR) die CE-Kennzeichnung erhalten. Das Lotus™-Klappensystem steht ab sofort in ausgewählten Zentren in Europa zur Verfügung, wobei immer mehr Standorte hinzukommen, sobald Ärzte und Zentren für den Einsatz der Technik vollständig ausgebildet sind.

Präzise Positionierung und Platzierung Das Lotus™-Klappensystem ermöglicht dem Arzt eine bessere Kontrolle während des Eingriffs und gewährleistet präzisere und besser vorhersagbare Prozeduren. Es handelt sich um das bislang einzige Klappensystem, das vor der Freisetzung in seiner finalen Position untersucht und vom Arzt gegebenenfalls neu positioniert oder vollständig zurückgezogen und geborgen werden kann. Beim Lotus™Klappensystem kommt die AdaptiveSeal™-Technologie zum Einsatz, wodurch die Inzidenz paravalvulärer Regurgitation (Lecks), einem wesentlichen Mortalitätsprädiktor, minimiert wird.

Das Lotus™-Klappensystem sitzt auf einem transfemoralen Zuführsystem auf, das durch einen kleinen Schnitt im Bein eingeführt wird. Es ist in den Größen 23 mm und 27 mm erhältlich und kann so bei Aortenanulus-Größen von 20 mm bis 27 mm eingesetzt werden.

Perfusion 05/2013

26. Jahrgang

Abbildung 1: Das Lotus™-Klappensystem für den Transkatheter-Aortenklappenersatz (TAVR) lässt sich präzise positionieren und ermöglicht dadurch dem Arzt eine optimale Kontrolle

REPRISE-II-Studie belegt Wirksamkeit und Sicherheit In der REPRISE-II-Studie wurde das Lotus™-System bei 120 Patienten erfolgreich implantiert. Wie die auf dem TCT (Transcatheter Cardiovascular Therapeutics) Kongress 2013 in San Francisco präsentierten Ergebnisse zeigen, haben alle Patienten den primären Endpunkt – kein Auftreten schwerer paravalvulärer aortischer Regurgitation (Lecks) nach 30 Tagen – erreicht.

Die Gesamtmortalität nach 30 Tagen sowie die Schlaganfallraten bei dieser schwerkranken Population waren gering.

Hier die wichtigsten Ergebnisse im Einzelnen: • Der primäre Endpunkt der Geräteleistung, der mittlere KlappenDruckgradient nach 30 Tagen, lag mit 11,5±5,2 mmHg signifikant (p<0,001) unter dem Zielwert von 18 mmHg. • Nach 30 Tagen kam es zu keinen schweren Lecks und nur in einem Fall zu einer mäßiggradigen Regurgitation. Bei 5,2 % der Patienten

zeigten sich Spuren einer Regurgitation, bei 78,4 % der Fälle waren nach 30 Tagen jedoch keine paravalvulären Regurgitationen festzustellen.

• Der primäre Sicherheitsendpunkt Mortalität an jeglichen Ursachen betrug nach 30 Tagen 4,2 %.

• Die Inzidenz von schweren Schlaganfällen lag bei den 120 Patienten nach 30 Tagen bei 1,7 %.

Entsprechend positiv ist das Fazit von Professor Ian Meredith, Direktor des MonashHeart am Monash Medical Centre in Melbourne und Leiter der REPRISE-II-Studie: „In Kombination mit einer frühzeitigen und oft vollständigen Eliminierung von paravalvulärer Aorteninsuffizienz, wie wir sie in REPRISE II beobachten konnten, stellen die einzigartigen Merkmale der Lotus™-Klappentechnologie einen signifikanten Fortschritt bei der perkutanen Behandlung geeigneter Patienten mit schwerer symptomatischer Aortenklappenstenose dar.“ Brigitte Söllner, Erlangen © Verlag PERFUSION GmbH

DIE ERSTE RUNDE WAR HART GENUG.

ICH WÜRDE EINE ZWEITE RUNDE GERNE VERMEIDEN.

Efient® 10 mg Filmtabletten. Efient® 5 mg Filmtabletten. Wirkstoff: Prasugrel. Zusammensetzung: Jede Filmtablette enthält 10 mg bzw. 5 mg Prasugrel (als Hydrochlorid). Sonstige Bestandteile: mikrokristalline Cellulose, Mannitol (E421), Croscarmellose-Natrium, Hypromellose (E464), Magnesiumstearat, Lactose-Monohydrat, Titaniumdioxid (E171), Triacetin (E1518), Eisen (III)-oxid (E172) {nur 10 mg Tabletten}, Eisen (III)-hydroxid-oxid x H2O (E172), Talkum. Anwendungsgebiete: Efient ist in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) angezeigt zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (d. h. instabiler Angina pectoris, Nicht-ST-(Strecken-)Hebungsinfarkt [UA/NSTEMI] oder ST-(Strecken-)Hebungsinfarkt [STEMI]) mit primärer oder verzögerter perkutaner Koronarintervention(PCI).Gegenanzeigen: ÜberempfindlichkeitgegendenWirkstoffodereinendersonstigenBestandteile.AktivepathologischeBlutung.SchlaganfallodertransitorischeischämischeAttacke(TIA)inder Anamnese. Schwere Leberfunktionsstörung (Child Pugh Class C). Nebenwirkungen: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (<1/10.000),nichtbekannt(HäufigkeitaufGrundlagederverfügbarenDatennichtabschätzbar).Häufig:Anämie,Hämatom,Epistaxis,gastrointestinaleBlutung,Hautausschlag,Ekchymose,Hämaturie,Hämatoman der Punktionsstelle, Blutung an der Punktionsstelle, Bluterguss nach stumpfer äußerer Einwirkung. Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktion einschließlich Angioödem, Augenblutung, Bluthusten, retroperitoneale Hämorrhagie, rektale Hämorrhagie, Blutstuhl, Zahnfleischbluten, Blutung nach Eingriff, Schlaganfall. Selten: Thrombozytopenie, subkutane Hämatome. Nicht bekannt: Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP). Warnhinweise: Enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Efient nicht einnehmen. Weitere Warnhinweise s. Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Pharm. Unternehmer: Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA, Houten, Niederlande Vertrieb: Lilly Deutschland GmbH, Werner-Reimers-Straße 2-4, 61352 Bad Homburg, Deutschland und Daiichi Sankyo Deutschwww.efient.de land GmbH, Ganghoferstr. 70 a, 80339 München Stand der Information: Oktober 2011

156

D. Hessling, B. Feldhaus, A. Nieß, H.-Ch. Heitkamp: Lipid metabolism in marathon runners and non-endurance-trained men

ORIGINAL PAPER

Lipid metabolism in marathon runners and non-endurance-trained men Daniel Hessling1, Britta Feldhaus1, Andreas Nieß1, Hans-Christian Heitkamp1, 2 Clinic for Internal Medicine, Dept. of Sports Medicine University of Tuebingen 2 Dept. of Sports & Health, Sports Medical Institute University of Paderborn

1

PERFUSION 2013; 26: 156–160

A connection between certain lipoprotein classes and coronary heart disease (CHD) has already been postulated by Gofman and Lindgren over 60 years ago [1]. Numerous studies followed, verifying a moderate to highly significant association between triglycerides (TG) and CHD [2]. Postprandial lipemia is characterized by an increase in high-triglyceride lipoproteins in the plasma after high-fat meals. A frequent increase in plasmatic TG results in lipid and lipoprotein metabolism disorders and thus constitutes an increased risk of atherosclerotic lesions [3]. In the Western world, people usually ingest at least three meals a day. Consequently, they are in a postprandial state for approximately two thirds of the day [4].

In 2013, Aoi et al. [5] first published that even moderate short-time physical activity before as well as after a meal can reduce postprandial TG concentrations. For the first time, the present study describes the development of total cholesterol, lipoproteins (LDL, HDL), apolipoproteins (Apo-A-I and Apo-B 100) and TG in marathon runners (MR) and non-endurance-trained men (AA) during an episode of “running – high-fat meal and break – running”.

Methods This is a cross-sectional study with two test groups (MR, AA) consisting of 15 subjects each. The inclusion criteria for both groups were male, physical health, age 20 to 35 and BMI < 27 kg/ m². Exclusion criteria for both groups Perfusion 05/2013

26. Jahrgang

Summary Objective: The study investigated the changes in the lipid metabolism during an episode of “physical stress – high-fat meal and break – physical stress” in male marathon runners (MR) and non-endurance-trained all-round athletes (AA).

Method: The subjects came after an overnight fasting in the morning and completed three 30-minute runs on a treadmill 15 % below their individual anaerobic threshold (IAT). Prior to and after each running unit a venous blood sample was taken, as well as at the end after a 15-minute break. After the first running unit, subjects drank 250 ml of cream, followed by a 60-minute break. After the second running unit, another blood sample was taken; the third running unit followed immediately.

Results: For total cholesterol, LDL, triglycerides and Apo-B 100, no significant differences were found for the two groups; however, significant to highly significant developments could be observed during the experimental course in both groups.

HDL showed a highly significant (p<0.001) and Apo-A-I a significant (p<0.05) difference between the two groups. In profile, the MR exhibited higher mean values compared to the AA. During the experimental course, a significant (p<0.05) development occurred for HDL and a highly significant development (p<0.001) was observed for Apo-A-I. A significant difference (p<0.05) was found for HDL during the second running unit. The MR showed an increase in HDL whereas HDL values decreased in the AA. Conclusion: The lipid metabolism reacts similarly in MR and AA during an episode of “physical stress – high-fat meal and break – physical stress”. Due to a significantly lower HDL concentration in the AA 90 minutes after the ingestion of cream, a protective effect of endurance training in MR is conceivable.

Key words: lipoproteins, apolipoproteins, lipid metabolism Zusammenfassung Fragestellung: Es wurde untersucht, wie sich der Lipidmetabolismus während einer Episode„Belastung – fetthaltige Mahlzeit und Pause – Belastung“ bei männlichen Marathonläufern (ML) und nicht ausdauertrainierten Allroundsportlern (AL) verändert.

Methode: Die Probanden kamen morgens nüchtern und absolvierten auf dem Laufband 3 Einheiten von jeweils 30 Minuten 15 % unter ihrer IAS. Vor und nach jeder Laufeinheit sowie am Ende nach 15 Minuten Pause wurde venös Blut entnommen. Nach der ersten Laufeinheit tranken die Probanden 250 ml Sahne, gefolgt von einer 60-minütigen Pause. Die 2. und 3. Laufeinheit folgten unmittelbar aufeinander, unterbrochen durch eine Blutabnahme. © Verlag PERFUSION GmbH

157

D. Hessling, B. Feldhaus, A. Nieß, H.-Ch. Heitkamp: Lipid metabolism in marathon runners and non-endurance-trained men

Ergebnisse: Für Gesamtcholesterin, LDL, Triglyzeride und Apo-B 100 ergaben sich keine signifikanten Gruppenunterschiede, aber signifikante bis hochsignifikante Entwicklungen während des Versuchsablaufs.

Für das HDL bestand ein hochsignifikanter (p<0,001) und für das Apo-AI ein signifikanter (p<0,05) Gruppenunterschied. Die ML zeigten dabei im Querschnitt höhere Mittelwerte als die AL. Das HDL zeigte eine signifikante (p<0,05) und das Apo-A-I eine hochsignifikante Entwicklung (p<0,001) während des Versuchsablaufs. Ein signifikanter Unterschied (p< 0,05) ergab sich für das HDL während der 2. Laufeinheit. Während es bei den ML zu einem HDL-Anstieg kam, fiel das HDL bei den AL ab.

Schlussfolgerung: Der Lipidmetabolismus verhält sich während einer Episode „Belastung - fetthaltige Mahlzeit - Belastung“, bei ML und AL ähnlich.

Aufgrund einer signifikant niedrigeren HDL-Konzentration bei den AL 90 Minuten nach der Sahnemahlzeit ist ein protektiver Effekt von Ausdauertraining bei den ML denkbar.

Schlüsselwörter: Lipoproteine, Apolipoproteine, Lipidmetabolismus

were smoking and intake of medication. Marathon runners and long-distance triathletes with a marathon time less than 3.5 hours were included in the MR group. The inclusion criterion for the AA group was sporting activity of less than one hour per week.

On the first day of investigation, medical history as well as training history were conducted. The subjects underwent physical examination as well as spiroergometry with stress ECG and lactate performance diagnostics.

As depicted in figure 1, subjects came after overnight fasting and completed three 30-minute runs on a treadmill 15 % below their individual anaerobic threshold. Prior to and after each running unit a venous blood sample was taken, as well as at the end after a 15-minute break. After the first running

blood samples

unit, subjects drank 250 ml of cream, followed by a 60-minute break. After the second running unit, another blood sample was taken; the third running unit followed immediately.

For each time of blood taking, triglycerides, total cholesterol, HDL, LDL, Apo-A-I and Apo-B were determined.

TG, total cholesterol (TC), HDL and LDL were determined by use of the analyzer Siemens ADVIA® 1800 measuring the absorption of the complexes in an endpoint reaction. ApoA-I and Apo-B were determined by means of a nephelometric plasma protein verification procedure using the analyzer Siemens BN Prospect (Dade Behring).

After calculating mean value and standard deviation and validating normal distribution, a longitudinal section

1 2

3

break

unit 2

unit 3

break

0.5 h

1h

0.5 h

0.5 h

15 min

Figure 1: Study procedure after overnight fasting in the morning 26. Jahrgang

5 6

unit 1

cream

Perfusion 05/2013

4

evaluation of the blood values was carried out by means of variance analysis for repeated measures. In addition, significances for the area under the curve (AUC) were verified.

Results Performance diagnostics The individual anaerobic threshold (IAT) ranged between 7.8 and 11.1 km/h in the AA and between 13.0 and 15.6 km/h in the MR. LT was 6.0–8.3 km/h in the AA group and 9.0–11.9 km/h in the MR group.

Relative VO2max ranged from 34 to 48 ml×min–1×kg–1 in the AA and from 53 to 61 ml×min–1×kg–1 in the MR. Total cholesterol There was no significant difference between the two groups. However, a highly significant development could be observed during the experimental course (p<0.001) (table 1).

HDL cholesterol With p<0.001 a highly significant difference between the two groups could be verified. Figure 2 shows that in profile the MR exhibit higher HDL mean values compared to the AA. The AUC shows significant differences between AA and MR for all individual areas.

The difference of the total area is also significant (p=0.03). The temporal change in HDL cholesterol was significant in both groups (p=0.03). During the first running unit a slight increase in concentration could be observed (1.1 mg/dl in the AA group and 2.4 mg/ dl in the MR group). After the ingestion of 250 ml cream and the 60-minute break changes were hardly visible in both groups.

During the second running unit the values developed contrarily. Whereas in the AA group mean HDL cholesterol decreased by 0.7 mg/dl, this value increased by 1.1 mg/dl in the MR group.

With p=0.036 this effect is significant. © Verlag PERFUSION GmbH

158

D. Hessling, B. Feldhaus, A. Nieß, H.-Ch. Heitkamp: Lipid metabolism in marathon runners and non-endurance-trained men

Blood taking

1 [mg/dl]

2 [mg/dl]

3 [mg/dl]

4 [mg/dl]

5 [mg/dl]

6 [mg/dl]

AA TC MR TC AA TG MR TG AA HDL MR HDL AA Apo-A MR Apo-A AA LDL MR LDL AA Apo-B 100 MR Apo-B 100

167 ± 31 165 ± 30 100 ± 44 86 ± 29 48 ± 10 56 ± 11 141 ± 21 160 ± 25 98 ± 30 90 ± 31 83 ± 24 72 ± 21

172 ± 31 172 ± 35 113 ± 46 98 ± 30 49 ± 10 58 ± 13 144 ± 22 163 ± 25 101 ± 30 93 ± 34 84 ± 24 74 ± 22

170 ± 32 170 ± 36 101 ± 46 91 ± 22 49 ± 11 58 ± 12 143 ± 23 161 ± 24 99 ± 29 92 ± 33 84 ± 25 74 ± 21

176 ± 31 178 ± 35 147 ± 52 136 ± 32 49 ± 10 59 ± 12 147 ± 22 166 ± 26 102 ± 29 96 ± 34 87 ± 25 76 ± 22

180 ± 32 181 ± 33 168 ± 62 154 ± 37 49 ± 11 60 ± 13 149 ± 24 171 ± 27 104 ± 30 97 ± 34 86 ± 23 77 ± 21

174 ± 31 175 ± 33 145 ± 63 118 ± 31 47 ± 10 58 ± 12 142 ± 21 163 ± 25 99 ± 29 93 ± 32 82 ± 21 75 ± 20

Table 1: Mean lipid concentration with standard deviation in both test groups at the six times of blood taking. AA = non-endurance-trained allround athletes, MR = marathon runner, TC = total cholesterol, TG = triglycerides, HDL = high density lipoprotein, Apo-A-I = apolipoprotein A-I, LDL = low density lipoprotein, Apo-B = apolipoprotein B 100

Although the MR showed lower mean values at all measuring times, there was no significant difference between the two groups. However, with p>0.001 a highly significant development could be observed in the experimental process. In the first blood taking on an empty stomach, LDL cholesterol showed the lowest mean values in both groups. During the first running unit an increase occurred in both groups, which was higher in the MR (3.8 mg/dl) compared to the AA (2.3 mg/dl) but not significant. During the second running unit both groups showed an increase in mean LDL concentration. Again, this increase was higher in the MR (4.7 mg/ dl) compared to the AA (2.3 mg/dl).

AA MR

50

45

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 Time [min]

Figure 2: Mean concentrations and standard deviations of HDL at measuring times during the experimental course 175

150

125

AA MR

100

Triglycerides Figure 3 shows that the MR exhibited lower values at all measuring points compared to the AA. Nevertheless, there was no significant difference between the two groups. In the course of time a highly significant development was observed (p>0.001).

Perfusion 05/2013

55 HDL [mg/dl]

LDL cholesterol

60

Triglycerides [mg/dl]

During the third running unit, however, the AA group showed a slight increase of 0.4 mg/dl. In the MR group the increase of the second running unit continued almost linearly during the third run (0.8 mg/dl).

26. Jahrgang

75

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 Time [min]

Figure 3: Mean concentrations and standard deviations of triglycerides (TG) at measuring times during the experimental course © Verlag PERFUSION GmbH

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D. Hessling, B. Feldhaus, A. Nieß, H.-Ch. Heitkamp: Lipid metabolism in marathon runners and non-endurance-trained men

Apo-A-I

180

Apo-B 100 Although the MR showed lower mean values at all measuring times, there was no significant difference between the two groups. However, a significant development could be observed in the experimental process (p=0.004). During the third running unit the two groups behaved contrarily. The AA showed a decrease by 0.8 mg/dl whereas the MR showed an increase in concentration by 1.1 mg/dl without significant difference.

Discussion Numerous studies have already investigated the general influence of endurance training on lipid parameters. For example, in profile lower cholesterol and TG values could be observed in endurance athletes [6]. In the present study significantly more favorable cross-sectional data could be obtained for HDL and Apo-A-I in MR. Apart from the training condition, a lower body fat percentage and a more favorable fat distribution play an imPerfusion 05/2013

26. Jahrgang

170

160 Apo-A [mg/dl]

A significant difference between the two groups was observed (p=0.03).

Figure 4 shows that in profile the values were higher in the MR. The AUC also shows significant differences between AA and MR for all individual areas. The difference in the total area is also significant (p=0.03). A highly significant development (p<0.001) occurred in the course of time. During the second and third running unit the Apo-A-I concentration increased by 6.4 mg/dl in the AA and by 10.2 mg/dl in the MR. Especially during the third running unit the increase was steeper in the MR group. However, with p=0.17 the difference was not statistically significant. During the 15-minute recovery phase the mean Apo-A-I concentration decreased by 6.6 mg/dl in the AA and by 7.8 mg/dl in the MR. The values before and after the experiment were almost identical.

AA

150

MR

140

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 Time [min]

Figure 4: Mean concentrations and standard deviations of apolipoprotein A (Apo-A) at measuring times during the experimental course

portant role [7]. The reduction of body fat by means of endurance sports shows better effects on lipids than a mere dietary weight reduction. In one study male subjects received the same caloric intake for the first 5 days. The following 5 days one group exercised on a bicycle and the other group received calorie-reduced food. In the exercising group the TG concentration was significantly lower and the HDL concentration significantly higher compared to the other group who reduced their weight merely by diet [8].

In 2013, Aoi et al. [5] first published that even moderate short-time physical activity before as well as after a meal can reduce postprandial TG within 2 hours, whereby physical stress after a high-fat meal seems to be more effective. However, it was not described how the lipid metabolism reacts at rest, after initial running and a highfat test meal during physical activity in marathon runners and non-endurancetrained men. The results suggest that no essential metabolic differences exist between the two test groups. Neither could two recent studies verify any significant differences between trained and untrained subjects with regard to postprandial lipemia (PPL) when both groups refrained from sports 24 hours prior to the test meal [9, 10]. In the present study, subjects were instructed not to do any sports 48 prior to the testing.

As training breaks exist in real life, this aspect is indeed of practical importance.

During the experiment, subjects constantly exercised 15 % below their IAT which corresponds to moderate physical stress. Other studies suggest that the positive effects would be more obvious with distinctly more intensive stress [11] as the energy deficit induced by an individual run seems to be the most important factor in the reduction of PPL [12, 13]. In a recent study investigating PPL in men after endurance training and a moderately fatty meal, no significant effects on TG could be found [14].

As the present study only considers the differences between the groups and no reference group without running units exists, it can only be hypothesized that the described effects contribute to the curve shapes of both groups.

During the second and third running unit an accumulating effect due to the ingestion of cream can be suspected.

With regard to the decrease after the running units two effects come into consideration: on the one hand the increased activity of the enzyme lipoprotein lipase (LPL) which is located in the capillaries and on the other hand a reduced synthesis and secretion of VLDL from the liver [15]. The increased activity of LPL postprandially results in an increased clearance of the TG lipoproteins in the skeletal muscles © Verlag PERFUSION GmbH

160

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[16], probably in order to refill the TG storage depleted during training [17].

Recent studies suggest that the enhanced blood flow due to increased capillarization after training might also play a role in training-induced PPL reduction [18].

For HDL cholesterol a specific observation was made during the second running unit which was completed immediately after the one-hour break: a significant group difference occurred.

Whereas HDL increases in the MR, a reduction in concentration can be observed in the AA. Katsanos et al. [19] point out that an influence on the postprandial HDL concentration is possible only if the training unit was completed several hours before the meal. The data of Altena et al. [20] also suggest that a single 30-minute unit of endurance stress with 60 % of the maximum oxygen absorption does not induce any metabolic changes with regard to TG and HDL. However, the HDL reduction in the AA could be associated with the notably enhanced TG concentration increase after cream ingestion. Indeed, the TG concentration also increases in the MR after cream ingestion but this increase is less steep. Furthermore, the TG concentration is lower in profile.

Further studies are required to investigate whether the results can be transferred to a larger study collective.

In summary, it is stated that the lipid metabolism reacts similarly in MR and AA during an episode of „running unit – oral fat ingestion – running units“.

Due to a significantly lower HDL concentration in the AA 90 minutes after cream ingestion a protective effect of endurance training in the MR is conceivable. Moreover, in conformance with the scientific literature a positive effect on HDL and Apo-A-I could be detected in profile in the MR group.

Acknowledgments This study was supported by the Karl and Lore Klein Foundation.

Perfusion 05/2013

26. Jahrgang

References 1 Goffman JW, Lindgren F. The role of lipids and lipoproteins in atherosclerosis.

Science 1950;111:166-171 2 Sarwar N, Danesh J, Eiriksdottir G, Sigurdsson G, Wareham N, Bingham S, Boekholdt SM, Khaw KT, Gudnason V. Triglicerides and the risk of coronary heart disease – 10158 incident cases among 262525 participants in 29 western prospective studies. Circulation 2007;115: 450-458 3 Talayero BG, Sacks FM. The role of triglycerides in atherosclerosis. Curr Cardiol Rep 2011;13:544-552 4 Gill JM, Herd SL, Hardman AE. Moderate exercise and postprandial metabolism: issues of dose-response. J Sports Sci 2002; 20:961-967 5 Aoi W, Yamauchi H, Iwasa M, Mune K, Furuta K, Tanimura Y, Wada S, Higashi A. Light exercise can reduce postprandial triglycerides. Med Sci Sport Exerc 2013; 45:245-252 6 Maraki MI, Sidossis LS. The latest on the effect of prior exercise on postprandial lipaemia. Sports Med 2013;43:463-481 7 Freedman DS, Jacobsen SJ, Barboriak JJ, Sobocinski KA, Anderson AJ, Kissebah AH, Sasse EA, Gruchow HW. Body fat distribution and male/female differences in lipids and lipoproteins. Circulation 1990;81:1498-1506 8 Yamada T, Kurasawa S, Matsuzaki M, Tanaka A. Remnant lipoprotein metabolism is improved more when body weight is reduced by exercise than by dietary restriction. Clin Chim Acta 2008;388:28-32 9 Bloomer RJ, Ferebee DE, Fisher-Wellman KH. Postprandial oxidative stress: influence of sex and exercise training status.

Med Sci Sports Exerc 2009;41:2111-2119 10 Bloomer RJ, Fisher-Wellman KH, Bell HK. The effect of long-term, high-volume aerobic exercise training on postprandial lipemia and oxidative stress. Phys Sportsmed 2010;38:64-71 11 Ferguson MA, Alderson NL, Trost SG, Essig DA, Burke JR, Durstine JL. Effects of four different single exercise sessions on lipids, lipoproteins, and lipoprotein lipase. J Appl Physiol 1998;85:1169-1174 12 Gill JM, Herd SL, Hardman AE. Moderate exercise and postprandial metabolism: issues of dose-response. J Sports Sci 2002; 20:961-967 13 Tsetsonis NV, Hardman AE. Effects of low and moderate intensity treadmill walking on postprandial lipaemia in healthy young adults. Eur J Appl Physiol Occup Physiol 1996;73:419-426 14 Cox-York KA, Sharp TA, Stotz SA, Bessesen DH, Pagliassotti MJ, Horton TJ. The effects of sex, metabolic syndrome and exercise on postprandial lipemia. Metabolism 2013;62:244-254

15 Miyashita M, Burns SF, Stensel DJ. Exercise and postprandial lipemia: effect of continuous compared with intermittent activity patterns. Am J Nutr 2006;83:24-29 16 Malkova D, Hardman AE, Bowness RJ, Macdonald IA. The reduction in postprandial lipemia after exercise is independent of the relative contributions of fat and carbohydrate to energy metabolism during exercise. Metabolism 1999;48:245-251 17 Van Loon LJ. Use of intramuscular triacylglycerol as a substrate source during exercise in humans. J Appl Physiol 2004; 97:1170-1187 18 Hurren NM, Balanos GM, Blannin AK. Is the beneficial effect of prior exercise on postprandial lipaemia partly due to redistribution of blood flow? Clin Sci (Lond) 2011;120:537-548 19 Katsanos CS, Grandjean PW, Moffat RJ. Effects of low and moderate exercise intensity on postprandial lipemia and postheparin plasma lipoprotein lipase activity in physically active men. J Appl Physiol 2004;96:181-188 20 Altena TS, Michaelson JL, Ball SD, Thomas TR. Single sessions of intermittent and continuous exercise and postprandial lipemia. Med Sci Sports Exerc 2004; 36:1364-1369

Address for correspondence: Prof. Dr. med. Hans-Christian Heitkamp Universitätsklinikum Tübingen Medizinische Klinik Abteilung Sportmedizin Hoppe-Seyler-Straße 6 72076 Tübingen E-Mail: hans-christian.heitkamp@ med.uni-tuebingen.de

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FORUM CARDIOLOGICUM

162

Dass es an der Umsetzung der aktuellen Leitlinie der European Society of Cardiology (ESC) zur chronischen systolischen Herzinsuffizienz in der Praxisrealität noch hapert, verdeutlichen Daten eines großen europäischen Registers. Unterversorgt sind dabei vor allem Patienten im hohen Alter und mit bestimmten Begleiterkrankungen.

Neue Analysen der SHIfT-Studie unterstreichen jetzt, dass auch solche Risikopatienten mit dem If-Kanal-Hemmer Ivabradin (Procoralan®) sicher und effektiv behandelt werden können.

ESC-Leitlinie noch konsequenter anwenden Trotz der erfreulicherweise weiter rückläufigen Mortalität von Herzinsuffizienz-Patienten müssen alle von der ESC empfohlenen Medikamente ausgeschöpft werden, um die verbleibenden Therapieprobleme – wie etwa die ungebrochen hohe Rate wiederholter, kostenintensiver Krankenhausaufnahmen und die oftmals schlechte Lebensqualität – adäquat zu adressieren. Schrittweise sollten entsprechend der ESC-Leitlinie daher unter einer Vortherapie mit ACE-Hemmern, Betablockern und MR-Antagonisten symptomatische Patienten (NYHA-Klasse II–IV, im Sinusrhythmus) mit linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF ≤35 %) und einer Herzfrequenz ≥70 Schläge pro Minute konsequent auf Ivabradin als weitere Standardtherapie eingestellt werden [1].

Ein in puncto Leitlinien-Adhärenz zwiespältiges Bild liefern aktuelle Daten des „ESC HF Long Term Registry“ mit 12.500 Teilnehmern [2]. Darin zeichnet sich im Vergleich zu früheren Erhebungen eine zunehmend bessere Versorgung mit Standardtherapien wie vor allem ACE-Hemmern und Betablockern (je fast 90 %) ab, jedoch werden nur in 25–30 % der Fälle auch die empfohlenen Zieldosen erreicht; bei Betablockern gelingt dies gerade einmal bei 17,5 % der Patienten. Folglich überrascht es auch nicht, dass 55 % der amPerfusion 05/2013

26. Jahrgang

Chronische Herzinsuffizienz: Schwer behandelbare Patienten nicht außen vor lassen!

bulant behandelten Patienten eine zu hohe Herzfrequenz von über 70 Schlägen pro Minute aufweisen – obgleich aus der SHIfT-Studie mit Ivabradin bekannt ist, dass eine möglichst frühzeitige Einstellung der Herzfrequenz auf 60 Schläge pro Minute im Langzeitverlauf die größte Reduktion von kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität bietet (Abb. 1) [3].

Probleme bei Timing und Dosierung überwinden Ein Grund für die bestehende Unterversorgung besteht an der Schnittstelle zwischen dem stationären und ambulanten Sektor. Zur nachhaltigen Verbesserung gilt es, bereits im Krankenhaus rasch die Therapie anzupassen oder diese bei De-novo-Patienten einzuleiten, zumal jede Herzinsuffizienz-assoziierte Krankenhausaufnahme – vor allem in den ersten 3 Monaten nach der Entlassung –

das Risiko für die Sterblichkeit und eine erneute Hospitalisierung in die Höhe treibt. Die weitere Titration der Medikation findet dann meist im niedergelassenen Bereich statt, was nicht immer ohne Reibungsverluste auch hinsichtlich der anzustrebenden Zieldosen von statten geht.

Als weitere Hürde gilt die langfristig oft schlechte Therapie-Adhärenz vor allem älterer Patienten und solcher mit kritischen Komorbiditäten. Oft resultiert dies in einem regelrechten Teufelskreis mit vielfach schlechtem Outcome und häufigen Rehospitalisierungen. Hinzu kommt, dass ausgerechnet bei diesen Risikopatienten, die in besonderem Maße auf eine adäquate Behandlung angewiesen sind, wichtige Standardmedikamente entweder infolge schlechter Verträglichkeit nicht ausreichend dosiert oder aufgrund von Kontraindikationen überhaupt nicht verordnet werden können.

Höhere Herzfrequenzreduktion = größerer Nutzen

Patienten mit Primärer Primärerzusammengesetzter zusammengesetzter Endpunkt im Hinblick Endpunkt im Hinblick auf die auf die am Patienten mit primärem Endpunkt (%) am primärem Endpunkt (%) erreichteHerzfrequenz Herzfrequenz ininder TagTag 2828 erreichte derIvabradin-Gruppe.

Ivabradin-Gruppe 50 40

≥≥7575 bpm bpm 70-74 bpm 70-74 bpm 65-69 bpm 65-69 bpm 60-64 bpm 60-64 bpm <60 <60bpm bpm

30

20 10

0

0 Tag 28

6

12

18

24

30

Monate Monate

ErsteErste Anzeichen von 60 bmp für herzinsuffiziente Anzeicheneiner einer Zielfrequenz Zielfrequenz von 60 bpm für herzinsuffiziente PatientenPatienten Daten 1: der Patienten exkludiert,der die denSHI primärenT-Studie: zusammengesetzten Endpunkt in den ersten Tagen Abbildung Ergebnis Reduktion des28 primären kombinierten Endpunkts aus f erreichen.

Böhm M. et al., Lancet 2010; 376:886-894 kardiovaskulärem Tod und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz in Abhängigkeit von der nach 28 Tagen erreichten Herzfrequenz – je größer die Senkung der Herzfrequenz war, desto größer war auch der Nutzen [3]

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FORUM DIABETICUM

Ivabradin auch bei Risikopatienten effektiv und sicher Vor diesem Hintergrund besonders erfreulich ist es daher, dass für Ivabra­ din in mehreren neuen Subgruppenanalysen der SHIfT-Studie auch bei mit anderen Medikamenten schwer behandelbaren Herzinsuffizienz-Patienten ein vergleichbar großer prognostischer Nutzen wie in der gesamten Studiengruppe nachgewiesen wurde.

Von Ivabradin profitierten bei zugleich guter Verträglichkeit auch jene Patienten mit hohem Alter (≥69 Jahre) [4], sehr schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse IV oder LVEF ≤20 %) [5], niedrigem systolischem Blutdruck (<115 mmHg) [6], COPD [7] und mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73m2) [8] von einer ausgeprägten Reduktion der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität.

Dr. Michael Lohmann, Limburg

Literatur 1 McMurray J et al. Eur Heart J 2012;33: 1787-1847 2 Maggioni AP et al. Eur J Heart Fail 2013; doi: 10.1093/eurjhf/hft134 3 Böhm M et al. Lancet 2010;376:886-894 4 Tavazzi L et al. Eur J Heart Fail 2013;15 (Suppl 1):S151 5 Borer JS et al. Eur J Heart Fail 2013;15 (Suppl 1):S151 6 Komajda M et al. Eur Heart J 2013;34 (Abstr Suppl):610 7 Tavazzi L et al. Eur Heart J 2013;34 (Abstr Suppl):652 8 Voors A et al. ESC-Kongress 2013, oral presentation Quelle: Satellitensymposium von Servier „A paradigm SHIFT in heart failure management“, ESC-Kongress, Amsterdam, 3. September 2013 Perfusion 05/2013

26. Jahrgang

163

Therapie des Typ-2-Diabetes: Vildagliptin wird auch komplexen Anforderungen gerecht

Laut einer aktuellen Untersuchung des Robert-Koch-Instituts haben 4,6 Millionen Menschen in Deutschland (7,2 % der Bevölkerung) die Diagnose Diabetes mellitus von ihrem Arzt erhalten [1].

Eine besonders zu beachtende Patientenklientel sind dabei ältere Patienten, denn die Diabetes-Prävalenz steigt ab dem 50. Lebensjahr deutlich und kontinuierlich an – in der Altersgruppe der 70- bis 79-Jährigen liegt sie bei über 20 % [1]. Dies macht gerade bei dieser Population erfolgversprechende Therapiestrategien erforderlich, um sowohl der Erkrankung selbst Einhalt zu gebieten als auch das Risiko für schwere Diabetes-Komplikationen wie Herzerkrankungen, Schlaganfall, Erblindung oder Tod zu verringern. Zusätzlich bedeuten die zahlreichen Komorbiditäten dieser schwer zu behandelnden Patientengruppe eine große Herausforderung im praktischen Alltag.

Individuellen Blutzuckerzielwert definieren und erreichen Auch die Leitlinie der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) hat den hohen Stellenwert einer patientenindividuellen Therapie anerkannt und empfiehlt die Vereinbarung eines spezifischen HbA1c-Therapieziels zwischen 6,5 und 7,5 % [2]. Gerade bei älteren Patienten ist die Blutzuckereinstellung durch z.B. Komorbiditäten und Komedikationen, körperliche Einschränkungen oder ein höheres Hypoglykämierisiko erschwert. Eine kürzlich in „The Lancet“ publizierte Studie untersuchte nun erstmals, inwieweit individuelle Blutzuckerwerte bei älteren Typ-2-Diabetikern gesetzt und durch den Einsatz des DPP-4-Inhibitors Vildagliptin (Galvus®) erreicht werden können [3].

Die INTERVAL-Studie war eine 24-wöchige, multizentrische, rando-

Vildagliptin Vildagliptin (Galvus®) gehört zu den Dipeptidylpeptidase-4-Hemmern (DDP4-Hemmern), einer Klasse oraler Antidiabetika, die die natürliche Fähigkeit des Körpers zur Kontrolle des Blutzuckerspiegels fördert. Die Gabe von Vildagliptin bewirkt eine rasche und vollständige Hemmung der DPP-4-Aktivität, was sowohl nüchtern als auch postprandial zu erhöhten endogenen Konzentrationen der Inkretinhormone GLP-1 (glucagon-like peptide 1) und GIP (glucosedependent insulinotropic polypeptide) führt. Durch Erhöhung der endogenen Konzentrationen dieser Inkretinhormone steigert Vildagliptin die Sensitivität der Betazellen gegenüber Glukose und verbessert dadurch die glukoseabhängige Insulinsekretion.

Galvus® ist in Europa zugelassen für die Behandlung von Typ-2-Diabetes als Monotherapie, in der dualen Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff oder einem Thiazolidindion, als Triple-Kombinationstherapie mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff, sowie in Kombination mit Insulin (± Metformin) [6]. © Verlag PERFUSION GmbH

FORUM DIABETICUM

164

misierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in die 278 Patienten aus 48 Behandlungszentren in Europa eingeschlossen wurden. Die Studienteilnehmer waren mindestens 70 Jahre alt und wiesen einen HbA1c-Wert von durchschnittlich 7,9 % auf; außerdem hatten sie keine Vorbehandlung erhalten bzw. waren unzureichend eingestellt. Die Prüfärzte legten individuelle Zielwerte unter Berücksichtigung folgender Parameter fest: Empfehlung der nationalen Behandlungsleitlinien, Alter, HbA1c-Ausgangswert, Komorbiditäten und allgemeine körperliche Verfassung. Die Patienten erhielten im Studienverlauf Vildagliptin 50 mg (einmal oder zweimal täglich) bzw. Placebo. Primärer Studienendpunkt war der Anteil an Patienten, die ihr Behandlungsziel realisieren und/oder ihren HbA1c-Wert gegenüber dem Ausgangswert verringern konnten.

Die Studienergebnisse zeigen, dass 52,6 % der Patienten in der Vilda­ gliptin-Gruppe ihren individuell vereinbarten Zielwert erreichten – im Placebo-Arm waren es lediglich 27 % (p<0,0001). Somit ist eine Erreichung des individuellen HbA1c-Wertes unter Vildagliptin doppelt wahrscheinlicher als unter Placebo. Außerdem konnten die Patienten unter Vildagliptin ihren HbA1c-Wert signifikant um 0,9 % im Vergleich zur Baseline senken. Gegenüber der Placebo-Behandlung (–0,3 %) bedeutet dies einen signifikanten Unterschied (0,6 %, p<0,0001) für diesen Studienendpunkt. Die Nebenwirkungsrate – insbesondere Hypoglykämien – in der Vildagliptin-Gruppe war mit der im Placebo-Arm vergleichbar.

Diese Studienergebnisse untermauern die Erfahrungen aus der täglichen Praxis: Eine patientenzentrierte Behandlung ist bei älteren Typ-2-Diabetikern das A und O. Die individuell festgelegten HbA1c-Werte sind sinnvoll können durch den Einsatz von Vildagliptin auch erreicht werden.

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Positives kardiovaskuläres Sicherheitsprofil Doch nicht nur die Wirksamkeit einer antidiabetischen Behandlung ist entscheidend, auch das Sicherheitsprofil der gewählten Substanz ist ein wichtiges Kriterium für die Wahl des geeigneten Medikaments. Insbesondere ein geringes Hypoglykämie-Risiko ist ausschlaggebend, da dadurch – insbesondere bei Hochrisiko-Patienten mit kardiovaskulären Begleiterkrankungen – auch makrovaskuläre Ereignisse, wie z.B. Schlaganfall oder Herzinfarkt, verhindert werden können.

Bereits in der 2010 von Schweizer et al. veröffentlichten prospektiven Metaanalyse konnte gezeigt werden, dass Vildagliptin über ein positives kardiovaskuläres Sicherheitsprofil verfügt [4].

Für die gesamte Wirkstoffgruppe der DPP-4-Inhibitoren werden diese Ergebnisse nun durch eine Datenbankanalyse des Deutschen Diabetes Zentrums (DDZ) aus 1.201 Arztpraxen bestätigt. Verglichen wurden die Behandlungsverläufe von 19.184 Patienten, denen zwischen April 2007 und Juli 2010 ein DPP-4-Hemmer (z.B. Vildagliptin) verschrieben wurde, und 31.110 Patienten, die im selben Zeitraum Sulfonylharnstoffe (SH) bekommen hatten [5]. Die Untersuchungsergebnisse zeigen, dass bei Patienten mit DPP-4-Inhibitoren Hypoglykämien fünfmal seltener dokumentiert wurden als im Sulfonylharnstoff-Arm. Ein deutlicher Unterschied ergab sich auch bei den kardiovaskulären Ereignissen: Diese traten bei 14,7 % der SH-Gruppe auf, aber nur bei 10,3 % der DPP4-Hemmer-Gruppe. Insgesamt war das Risiko für makrovaskuläre Ereignisse wie Herzinfarkt, Schlaganfall oder periphere arterielle Verschlusskrankheit um 26 % niedriger (p<0,001) für Patienten, denen ein DPP-4-Inhibitor verschrieben wurde [5].

Fazit für die Praxis: Einfache Therapie dank breitem Einsatzspektrum Somit steht Ärzten mit Vildagliptin (Galvus®) ein orales Antidiabetikum mit einem umfangreichen Behandlungsspektrum und ausgezeichneter Datenlage zur Verfügung. Zum einen kann es an die individuellen Bedürfnisse der Typ-2-Diabetiker angepasst werden, zum anderen verfügt es über ein gutes kardiovaskuläres Sicherheitsprofil. Ergänzt wird dies durch einen breiten Zulassungsstatus, demzufolge Vildagliptin auch bei niereninsuffizienten Patienten, bei Metformin-Unverträglichkeiten oder auch in Kombination mit Insulin eingesetzt werden kann [6]. Zudem vereinfacht das geringe Interaktionspotenzial von Vildagliptin die Diabetes-Therapie bei Patienten mit einer hohen Komorbiditätsrate erheblich [6].

Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Rathmann W et al. Dtsch Arztebl Int 2013; 110:331-337 2 Nationale Versorgungsleitlinie „Therapie des Typ-2-Diabetes“; online publiziert unter: http://www.deutsche-diabetes- gesellschaft.de/fileadmin/Redakteur/Leitlinien/ Evidenzbasierte_Leitlinien/NVL-DM2Ther-lang_Endversion_270813.pdf.

3 Strain D et al. Lancet 2013;382:409-416 4 Schweizer A et al. Diab Obes Metab 2010; 12:485 5 Kostev K. et al. Diabetologie und Stoffwechsel 2012;7:55 6 Fachinformation Galvus, Stand: Oktober 2012

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Überlegenheit zu Warfarin

Langzeitdaten zeigen die Überlegenheit im Vergleich zu Warfarin

40 % 34 %

Reduktion des kombinierten Endpunktes von Schlaganfall, kardiovaskulärem Tod, systemischer Embolie Reduktion bei all-cause mortality*

* Quelle: Reddy V. et al, HRS abstract LB01-03; http://www.hrsonline.org/content/download/14043/630229/file/Late-Breaking%20Clinical%20Trials%20Session%201.pdf Alle Marken- und Urheberrechte gebühren den entsprechenden Rechteinhabern. VORSICHT: Diese Produkte dürfen nur durch oder im Auftrag eines Arztes erworben werden.

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Management venöser Thromboembolien – HOKUSAI-Studienergebnisse zu Edoxaban zeigen günstiges Nutzen-Risiko-Profil In der Behandlung und Prävention rezidivierender symptomatischer venöser Thromboembolien (VTE) kündigt sich ein Paradigmenwechsel an. Mit den neuen oralen Antikoagulanzien (NOAC) wurden und werden moderne, zielgerichtete Medikamente entwickelt, die deutliche Vorteile gegenüber den bisher eingesetzten Medikamenten – insbesondere den Vitamin-KAntagonisten (VKA) – aufweisen. Der einmal täglich einzunehmende direkte Faktor-Xa-Inhibitor Edoxaban zeigte in der Phase-III-Studie HOKUSAIVTE bei vergleichbarer Wirksamkeit eine überlegene Sicherheit gegenüber Warfarin [1].

Neue Perspektiven in der VTE-Therapie durch direkte Faktor-Xa-Inhibition Eine VTE manifestiert sich klinisch als tiefe Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie (LE), wobei ersteres Ereignis eine LE auslösen kann. Allein in der Europäischen Union liegt die VTE-Inzidenz bei über 750.000 Ereignissen im Jahr – etwa 370.000 Patienten versterben jedes Jahr an den Folgen einer TVT oder LE. Damit ist die VTE eine der führenden Ursachen für Morbidität und Mortalität [2, 3]. Zur Behandlung und Prävention rezidivierender thromboembolischer Ereignisse wird standardmäßig ein VKA nach einer Initialtherapie mit Heparin eingesetzt. Die Wirksamkeit von VKA ist seit Jahren bewährt – gleichzeitig weisen sie in der klinischen Praxis jedoch Perfusion 05/2013

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verschiedene Nachteile auf: Das enge therapeutische Fenster der VKA geht mit einem hohen Interaktionspotenzial mit anderen Medikamenten sowie Nahrungsmitteln einher. Daher ist es kaum möglich, Patienten zu 100 % im therapeutischen Zielbereich zu halten, das heißt, die Gerinnungswerte so einzustellen, dass der Patient kein erhöhtes Blutungs-, aber auch kein erhöhtes Thromboserisiko hat. Ein Patient unter VKA ist nur zu etwa 50 % seiner Therapiezeit im therapeutischen Bereich (Abb. 1) [4]. Um eine Verbesserung gegenüber dem bisherigen Therapiestandard zu erzielen, wurden neue orale Antikoagulanzien (NOAC) entwickelt.

Diese neuen Substanzen, die über die direkte Inhibition von Thrombin oder

Faktor Xa wirken, haben ein vorhersehbares Dosis-Wirkungs-Profil, einen schnellen Wirkungseintritt bei einer gleichzeitig relativ kurzen Plasmahalbwertszeit sowie eine geringe Wechselwirkungsrate mit Medikamenten bzw.

Nahrungs mitteln – die Notwendigkeit von Gerinnungskontrollen entfällt [5].

HOKUSAI-VTE: Deutliche Vorteile von Edoxaban gegenüber Warfarin Edoxaban ist ein einmal täglich oral einzunehmendes Antikoagulans, das spezifisch, reversibel und direkt den freien und in Blutgerinnseln gebundenen aktivierten Faktor X hemmt. Andere Ziele dieses Wirkstoffs sind bisher

32–50 % der Patienten waren gut eingestellt (waren 70 % der Zeit innerhalb der Ziel-INR) 11–36 % der Patienten waren schlecht eingestellt (waren <50 % der Zeit innerhalb der Ziel-INR)

Abbildung 1: Die Problematik der Vitamin-K-Antagonisten verdeutlichen die Ergebnissse der International Study of Anticoagulation Management (ISAM-Studie [4]) © Verlag PERFUSION GmbH

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N=8,292 439 sites in 37 countries

Edoxaban 60 mg (30 mg)* Sham INR

Objectively confirmed VTE Stratified randomization: • DVT / PE • Dose of edoxaban • Risk factors

R INR

All patients followed for 12 month regardless of treatment duration

Warfarin (INR 2.0–3.0) Day 1-5

Day 6-12†

Edoxaban Placebo Edoxaban Warfarin Placebo Warfarin Low-molecular-weight heparin / UFH

3 mo

12 mo

* Dose was halved to 30 mg in patients percieved to be at higher risk for bleeding due to potential overanticoagula­tion by predefined criteria † During day 6-12 edoxaban or placebe edoxaban was started once heparin was stopped

Abbildung 2: Phase-III-Studie HOKUSAI-VTE. Mit einer flexiblen Behandlungsdauer von 3–12 Monaten, inklusive initialer Heparin-Behandlung, und dem Einschluss von Patienten mit einem breiten Spektrum an VTE-Risikofaktoren, einschließlich schwerer LE, orientiert sich das Studiendesign am klinischen Alltag [1]

nicht bekannt. Im Gegensatz zu dieser hohen Spezifität haben die derzeit eingesetzten oralen Antikoagulanzien wie Warfarin innerhalb des Gerinnungssystems 4 Zielenzyme (Faktor II, VII, IX und X). Daraus lässt sich schließen, dass sich mit den neuen Faktor-XaInhibitoren die Gerinnungshemmung vermutlich einfacher kontrollieren lässt als mit den derzeitig eingesetzten oralen Antikoagulanzien.

In der Studie HOKUSAI-VTE* wurde Edoxaban im direkten Vergleich zu Warfarin bei Patienten mit akuter symptomatischer tiefer Venenthrombose (TVT) und/oder Lungenembolie (LE) untersucht. Die in die doppelblinde Phase-III-Studie eingeschlossenen 8.292 Patienten wurden randomisiert einem der 2 Therapiearme zugeteilt.

*

OKUSAI VTE ist nach dem japanischen H Künstler und Maler Katsushika Hokusai (1760–1849) der frühen Edo-Periode benannt; Edo ist die Stadt – besser bekannt unter dem Namen Tokyo –, in der die Weltzentrale von Daiichi Sankyo beheimatet ist.

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Beide Gruppen erhielten zunächst „open label“ Enoxaparin oder unfraktioniertes Heparin für mindestens 5 und maximal 12 Tage sowie entweder Warfarin oder Placebo (im EdoxabanArm). Im Anschluss daran wurden die Studienteilnehmer doppelblind mit einmal täglich Edoxaban (n=4118) oder Warfarin (n=4122) behandelt (Abb. 2).

Mit einer flexiblen Behandlungsdauer von insgesamt 3–12 Monaten sollte die Studie HOKUSAI-VTE die klinische Praxis widerspiegeln.

Die Standarddosierung von Edoxaban lag bei 60 mg/d, das Studienprotokoll erlaubte jedoch eine Dosisreduktion auf täglich 30 mg bei Patienten, deren Reaktion auf eine orale Antikoagulation aufgrund klinischer Prädisposition (Niereninsuffizienz, geringes Körpergewicht oder Komedikation mit P-Glykoprotein-Inhibitoren) häufig beeinflusst ist.

Um einen besseren Einblick in die Ergebnisse der klinischen Praxis zu erlangen, wurden alle Patienten unabhängig von der Behandlungsdauer über 12 Monate beobachtet (im Gegensatz

167

zu einer Analyse der On-TreatmentPopulation, die nur das Ergebnis für den aktiven Behandlungszeitraum erfasst).

Als primärer Wirksamkeitsendpunkt wurde die Inzidenz rezidivierender symptomatischer VTE (zusammengesetzt aus rezidivierender symptomatischer TVT sowie nicht tödlicher oder tödlich verlaufender LE) während der 12-monatigen Studiendauer definiert.

Primärer Sicherheitsendpunkt der Studie waren klinisch relevante Blutungen (schwer oder nicht schwer) während der Therapie oder innerhalb von 3 Tagen nach Therapieunterbrechung bzw.

-ende. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte umfassten die Inzidenz rezidivierender symptomatischer TVT, nicht tödliche symptomatische LE und die Gesamtmortalität.

Hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunkts zeigte sich Edoxaban gegenüber Warfarin mit einer numerisch geringeren Inzidenz an rezidivierender symptomatischer VTE als nicht unterlegen (3,2 % vs. 3,5 %; HR: 0,89; 95%-KI: 0,70–1,13; p<0,001 für NichtUnterlegenheit). Diese Nicht-Unterlegenheit bestätigte sich sowohl für Patienten mit TVT (n=4.921; 3,4 % vs.

3,3 %; HR: 1,02; 95%-KI: 0,75–1,38) als auch LE-Patienten (n=3.319; 2,8 vs.

3,9 %; HR: 0,73; 95%-KI: 0,50–1,06) (Tab. 1). Zudem war Edoxaban hinsichtlich des primären Sicherheitsendpunkts, der Rate an klinisch relevanten Blutungen, der Vergleichstherapie überlegen (8,5 % vs. 10,3 %; HR: 0,81; 95%-KI: 0,71–0,94; p=0,004 für Überlegenheit) (Tab. 2).

Die Ergebnisse für 60 mg oder 30 mg Edoxaban bei definierten Risikogruppen sind konsistent: Auch unter der reduzierten Dosierung von Edoxaban (n=733) war die Rate an VTE-Rezidiven im Vergleich zu Warfarin (n=719) numerisch niedriger (3,0 % vs. 4,2 %; HR: 0,73; 95%-KI: 0,42–1,26). Die Rate an klinisch relevanten Blutungen war unter 30 mg Edoxaban signifikant geringer als unter Warfarin (7,9 % vs.

12,8 %; HR: 0,62; 95%-KI: 0,44–0,86) [1]. © Verlag PERFUSION GmbH

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Outcome

Edoxaban (n=4118)

Alle Patienten, n (%) Gesamter Studienzeitraum On-Treatment-Periode Patienten mit Index-TVT, n (%) Gesamter Studienzeitraum On-Treatment-Periode Patienten mit Index-LE, n (%) Gesamter Studienzeitraum On-Treatment-Periode

130 (3,2) 66 (1,6) 2468 (59,9) 83 (3,4) 48 (2,0) 1650 (40,1) 47 (2,8) 18 (1,1)

Warfarin (n=4122) 146 (3,5) 80 (1,9) 2453 (59,5) 81 (3,3) 50 (2,0) 1669 (40,5) 65 (3,9) 30 (1,8)

Relatives Risiko (95%-KI) 0,89 (0,70–1,13)* 0,82 (0,60–1,14)* 1,02 (0,75–1,38) 0,96 (0,64–1,42) 0,73 (0,50–1,06) 0,60 (0,34–1,08)

* p<0,001 für Nicht-Unterlegenheit

Ereignissen verglichen [6]. Mit mehr als 21.000 eingeschlossenen Patientinnen ist die globale Phase-III-Studie ENGAGE AF-TIMI 48 die bislang größte Doppelblindstudie mit Antikoagulanzien bei diesem Patientenkollektiv. Erste Ergebnisse der Studie werden im November 2013 auf der Jahrestagung der American Heart Association (AHA) in Dallas vorgestellt.

Brigitte Söllner, Erlangen

Tabelle 1: Ergebnisse der HOKUSAI-VTE-Studie für den primären Wirksamkeitsendpunkt, der Inzidenz rezidivierender symptomatischer VTE [1] Outcome

Edoxaban (n=4118)

Warfarin (n=4122)

Relatives Risiko (95%-KI)

Erste schwere oder klinisch relevante nicht schwere Blutung, n (%) Schwere Blutung, n (%) • Fatal • Nicht fatal, in kritischen Zonen • Nicht fatal, in unkritischen Zonen

349 (8,5)

423 (10,3)

0,81 (0,71–0,94)*

56 (1,4) 2 (<0,1) 13 (0,3) 41 (1,0)

66 (1,6) 10 (0,2) 25 (0,6) 33 (0,8)

0,84 (0,59–1,21)**

Klinisch relevante nicht schwere Blutungen, n (%) Alle Blutungen, n (%)

298 (7,2)

368 (8,9)

0,80 (0,68–0,93)*

895 (21,7)

1056 (25,6)

0,82 (0,75–0,90)***

* p=0,004, ** p=0,35, *** p<0,001 für Überlegenheit Tabelle 1: Ergebnisse der HOKUSAI-VTE-Studie für den primären Sicherheitsendpunkt, der Inzidenz klinisch relevanter Blutungen [1]

Ausblick: Edoxaban bei Vorhofflimmern Die Behandlung von Patienten, die eine orale Antikoagulation benötigen, ist durch die Entwicklung der NOAC deutlich einfacher geworden. Neben den Patienten mit TVT oder LE profitieren insbesondere Patienten mit Vorhofflimmern (VHF) von der Mög-

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lichkeit, eine orale Antikoagulation zur Schlaganfallprophylaxe bzw. Verhinderung peripherer Embolien mit NOAC durchführen zu können. Bei VHF-Patienten wird Edoxaban aktuell in der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 in 2 unterschiedlichen Dosierungen (einmal täglich 30 mg oder 60 mg) mit Warfarin in der Prävention von Schlaganfällen und systemisch-embolischen

Literatur 1 Büller H et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2013, Aug 31 (E-pub ahead of print). PubMed PMID: 23991658 2 Bramlage P et al. Current concepts for the prevention of venous thromboembolism.

Eur J Clin Invest 2005;35(Suppl 1):4-11 3 Cohen A et al.,Venous thromboembolism (VTE) in Europe. Thromb Haemost 2007; 98:756-764 4 Ansell J et al. Descriptive analysis of the process and quality of oral anticoagulation management in real-life practice in patients with chronic non-valvular atrial fi brilla­ tion: the international study of anticoagulation management (ISAM). J Thromb Thrombolysis 2007: 23: 83-91 5 Ahrens I, Bode C. Orale Antikoagulation mit Edoxaban – Im Fokus die aktuelle klinische Phase-III-Prüfung. Hämostaseologie 2012;32:212-215 6 Ruff CT et al. Evaluation of the novel Factor Xa inhibitor edoxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation: Design and rationale for the Effective aNticoaGulation with factor xA next GEneration in Atrial Fibrillation-Thrombolysis In Myocardial Infarction study 48 (ENGAGE AF-TIMI 48). Am Heart J 2010;160:635641

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Duale Plättchenhemmung beim akuten Koronarsyndrom: Therapieoptionen in Abhängigkeit vom Risikoprofil der Patienten

In der Therapie von Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) und perkutaner Koronarintervention (PCI) spielt eine potente und schnelle duale Thrombozyten-Aggregationshemmung (TAH) eine entscheidende Rolle. Die TAH gilt als evidenzbasierter Standard, der auch in den Leitlinien der kardiologischen Fachgesellschaften fest integriert ist [1, 2]. Moderne Thrombozyten-Aggregationshemmer wie Prasugrel stellen im Hinblick auf die Prognose der ACS-PCI-Patienten einen Fortschritt dar, weil sie gegenüber der älteren Substanz Clopidogrel Vorteile aufweisen. Dies geht aus den Daten der großen Studie TRITONTIMI 38 zu Prasugrel hervor [3]. Insbesondere die Hochrisikogruppe der ACS-PCI-Patienten mit Diabetes mellitus kann einen erheblichen Nutzen aus der Therapie mit Prasugrel ziehen, wie präspezifizierte Subgruppenanalysen der TRITON-Studie gezeigt haben [4].

Prasugrel – Nutzen durch umfangreiche klinische Studiendaten belegt Ein entscheidender Fortschritt in der Therapie der ACS-PCI-Patienten war die Einführung der dualen TAH mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS) und einem P2Y12-ADP-Rezeptorantagonisten. Neben dem älteren Clopidogrel steht hierfür mit Prasugrel (Efient®) ein P2Y12-ADP-Rezeptorantagonist vom Thienopyridin-Typ der moderneren Generation zur Verfügung [5].

Prasugrel konnte gegenüber Clopidogrel in der randomisierten, doppelblinPerfusion 05/2013

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den Studie TRITON-TIMI 38 [3] wesentliche Vorteile zeigen: Der primäre kombinierte Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall) trat in der Gesamtgruppe der mit Prasugrel behandelten ACS-PCI-Patienten signifikant seltener ein als bei den mit Clopidogrel behandelten Patienten (9,9 vs. 12,1 %). Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion (RRR) von 19 % (p<0,001) für die PrasugrelGruppe. Das Risiko schwerer nicht bypassbedingter Blutungen (NonCABG-Blutungen), einschließlich tödlicher Blutungen, war in der Gesamtstudienpopulation unter Prasugrel im Vergleich zu Clopidogrel signifikant erhöht (Inzidenz 2,4 vs. 1,8 %) [3, 5]. Die signifikant effektivere TAH von Prasugrel versus Clopidogrel bei ACS-PCI-Patienten hinsichtlich des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse zeigte sich sowohl bei Patienten mit ST-Hebungsinfarkt (RRR 21 %; 10,0 vs. 12,4 %; p=0,0221) als auch NichtST-Hebungsinfarkt/instabiler Angina pectoris (RRR 18 %; 9,9 vs. 12,1 %; p=0,002) [3, 6].

Insgesamt profitierten die Patienten, bei denen eine Behandlung mit Prasugrel entsprechend der Zulassung* durchgeführt wurder, stärker von Prasugrel: * Nach Fachinformation sollen Patienten keine TIA/Schlaganfall in der Anamnese, kein erhöhtes Blutungsrisiko und keine sonstigen Kontraindikationen aufweisen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht <60 kg sollte die tägliche Erhaltungsdosis von 10 mg auf 5 mg reduziert werden. Für Patienten ≥75 Jahre wird eine Efient®-Behandlung im Allgemeinen nicht empfohlen.

Der primäre Endpunkt trat bei 11,0 % der Clopidogrel-Gruppe und nur bei 8,3 % des Prasugrel-Kollektivs auf (p<0,0001), was einer RRR von 26 % in der Prasugrel-Gruppe entspricht. Hinsichtlich TIMI-Major-Blutungen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in dieser Subgruppe [7].

Bedeutender Stellenwert von Prasugrel in internationalen Leitlinien Die Ergebnisse der TRITON-TIMI38-Studie schlagen sich auch in den Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) zur Behandlung von ACS-Patienten nieder: Prasugrel wird mit dem Empfehlungsgrad IB für die Behandlung von ACS-PCI-Patienten mit STEMI bewertet. Dies gilt für Clopidogrel-naive Patienten unter 75 Jahren ohne Schlaganfall/TIA in der Anamnese, bei denen keine Kontraindikationen bestehen [1].

Bei ACS-PCI-Patienten mit NSTEMI/ instabiler Angina pectoris lautet der Empfehlungsgrad ebenfalls IB. Dabei wird Prasugrel (initial 60 mg, danach 10 mg täglich) empfohlen für P2Y12Inhibitor-naive Patienten (insbesondere solche mit Diabetes mellitus) mit bekannter Koronaranatomie und geplanter PCI, sofern sie kein erhöhtes Risiko für lebensbedrohliche Blutungen oder andere Kontraindikationen aufweisen [2]. Clopidogrel ist nur noch dann indiziert, wenn modernere P2Y12Inhibitoren wie Prasugrel nicht verfügbar bzw. kontraindiziert sind oder nicht vertragen werden [1, 2]. © Verlag PERFUSION GmbH

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Reduzierte Prasugrel-Erhaltungs­ dosis (5 mg) bei älteren und leichten Patienten Im Allgemeinen wird die Efient®Behandlung von Patienten, die 75 Jahre und älter sind, nicht empfohlen. Wenn nach einer sorgfältigen individuellen Nutzen-Risiko-Abschätzung durch den verschreibenden Arzt die Behandlung eines Patienten in der Altersgruppe ab 75 Jahren und älter für notwendig erachtet wird, sollte im Anschluss an eine 60-mg-Aufsättigungsdosis (AD) mit einer reduzierten Erhaltungsdosis (ED) von 5 mg/d behandelt werden.

Auch Patienten mit einem Gewicht <60 kg sollten nur die niedrigere ED von 5 mg/d erhalten. Aktuelle pharmakodynamische und pharmakokinetische Studienergebnisse bestätigten die Überlegenheit von Prasugrel in der 5-mg-Erhaltungsdosis versus der Erhaltungsdosis von Clopidogrel für ältere Patienten [8].

Potente Plättchenhemmung bei Diabetikern mit ACS-PCI von entscheidender Bedeutung Eine besonderere Herausforderung in der Behandlung des ACS stellen die Hochrisikopatienten mit Diabetes mellitus dar. Denn das gleichzeitige Auftreten von mehreren klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren bei Diabetikern trägt zu einem gesteigerten atherothrombotischen Risiko bei [9]. Zusätzliche Risikofaktoren wie die abnorme Plättchenfunktion, die bei insulinpflichtigen Patienten noch stärker ausgeprägt ist als bei nicht insulinpflichtigen, korrelieren mit dem hohen thromboembolischen Risiko des Diabetikers [4, 10, 11].

Die Gründe für die erhöhte Plättchenreaktivität bei Vorliegen eines Diabetes mellitus sind multifaktoriell. So werden bei hohen Blutzuckerspiegeln Thrombozytenrezeptoren glykosyliert, wodurch die Wirkung von bestimmten Plättcheninhibitoren nicht voll einsetzen kann [11]. Zudem findet beim Perfusion 05/2013

26. Jahrgang

Prasugrel Prasugrel (Efient®), ein oraler Thrombozyten-Aggregationshemmer, besetzt und blockiert den Adenosindiphosphat(ADP)-Rezeptor P2Y12 an der Thrombo­ zytenoberfläche und hemmt so die Thrombozytenaktivierung. Zugelassen ist Prasugrel in Kombination mit ASS für die Prävention und Reduktion von atherothrombotischen Ereignissen bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS), die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterziehen müssen [5].

Irreversibel bindende P2Y12-ADP-Rezeptoren sind im Notfall besser antagonisierbar Die verschiedenen P2Y12-ADP-Rezeptorantagonisten unterscheiden sich vor allem in der Bindung an den ADP-Rezeptor: Ein Plättchenhemmer bindet entweder reversibel (Ticagrelor) oder irreversibel (Thienopyridine wie Clopidogrel und Prasugrel). Die unter Ticagrelor häufig auftretende Dyspnoe scheint – so die momentane Expertenansicht – ein „Klasseneffekt“ der reversibel bindenden Thrombozyten-Aggregationshemmer zu sein. Denn auch bei Cangrelor und Elinogrel wurde eine 2,5- bis 3,3-fach erhöhte Dyspnoerate beobachtet. Als Grund dafür wird vermutet, dass kernhaltige Zellen in der Lage sind, ihre P2Y12Rezeptoren nach irreversibler Bindung (durch z.B. Clopidogrel oder Prasugrel) zu erneuern [12]. Bei reversibel bindenden Plättchenhemmern werden auch die neu gebildeten Rezeptoren aufgrund der zur Hemmung notwendigen stetigen Medikamentenspiegel wieder blockiert.

Ein weiterer entscheidender Unterschied zwischen irreversibler und reversibler Bindung zeigt sich bei notfallmäßigen Interventionen oder schweren Blutungsereignissen. Zuerst wird in diesen Fällen der Thrombozyten-Aggregationshemmer abgesetzt und anschließend eine Plättchentransfusion gegeben. Allerdings können die transfundierten Thrombozyten erst dann wirken, wenn keine aktiven Metaboliten des Plättchenhemmers mehr vorhanden sind. Der irreversible P2Y12-Inhibitor Prasugrel zirkuliert nur noch etwa 6 bis zu maximal 12 Stunden nach dem Absetzen im Blut [13]. Der reversible P2Y12-Hemmer Ticagrelor hingegen bewirkt nach Untersuchungen der Universität Greifswald noch nach ungefähr 72 Stunden eine TAH, obwohl seine Halbwertszeit bei ca. 8 Stunden liegt. Eine genaue Erklärung dafür bleiben die Experten bislang noch schuldig.

In Notfallsituationen lassen sich die irreversibel bindenden P2Y12-Inhibitoren wie z.B. Prasugrel durch Plättchentransfusionen effektiver antagonisieren. Elektive Operationen dürfen nach dem „Greifwalder Schema“ bei den irreversiblen Plättchenhemmern 4–8 Stunden (Clopidogrel) bzw. 8–12 Stunden (Prasugrel) nach Absetzen der Substanz durchgeführt werden. Bei oralen reversiblen Plättchenhemmern (Ticagrelor) empfiehlt sich ein zeitlicher Abstand von 96 Stunden [14].

Quelle: Präsentation von Prof. Dr. med. Andreas Greinacher, Greifswald, auf einem Satellitensymposium anlässlich der Jahrestagung der GTH 2013

Diabetiker eine Up-Regulation von Plättchen- und Endothelrezeptoren statt und nicht zuletzt tragen ein vermehrter Thrombozyten-Turnover und somit eine vermehrte Zahl an unreifen Plättchen sowie Polymorphismen von Thrombozytenrezeptoren zu einer Hyperreagibilität der Plättchen bei [11].

Demnach ist eine potente Hemmung der Plättchenaggregation bei Diabetikern mit ACS-PCI in der Sekundärprophylaxe für die Reduktion des ischämischen Risikos entscheidend.

Die Analyse der präspezifizierten Subgruppe der Diabetiker mit ACS-PCI in TRITON-TIMI 38 deutet darauf hin, © Verlag PERFUSION GmbH

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dass diese Hochrisikogruppe einen erheblichen Nutzen aus der Therapie mit Prasugrel ziehen kann. Bei diesen Patienten konnte der primäre Endpunkt unter Prasugrel von 17,0 % auf 12,2 % (RRR 30 %, p<0,001; absolute Risikoreduktion 4,8 %, p<0,001) gegenüber Clopidogrel gesenkt werden, während das Risiko für schwere Non-CABGBlutungen vergleichbar mit Clopido­ grel war (Prasugrel 2,5 %, Clopidogrel 2,6 %) [4]. Bei mit Insulin behandelten ACS-PCI-Diabetikern kam es unter Prasugrel zu einer beeindruckenden aboluten Risikoreduktion von 7,9 % [4]. Insgesamt haben ACS-PCI-Patienten mit dem höchsten Risiko auch den größten Benefit durch eine Thrombozyten-Aggregationshemmung mit Prasugrel.

Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur 1 Steg G et al. Eur Heart J 2012;33:25692619 2 Hamm W et al. Eur Heart J 2011;32:29993054 3 Wiviott SD et al. N Engl J Med 2007;357: 2001-2015 4 Wiviott SD et al. Circulation 2008;118: 1626-1636 5 Efient® Fachinformation, Stand Juli 2012 6 Montalescot et al. Lancet 2009;373:723731 7 Wiviott SD et al. Circulation 2010;122: 394-403 8 Alexopoulos D et al. Am Heart J 2013; 165:73-79 9 diabetesDE. Deutscher Gesundheitsbericht Diabetes 2012. http://profi.diabetesde.org/ gesundheitsbericht/2012/ 10 Juutilainen A et al. Diabetes Care 2005;28: 2901-2907 11 Angiolillo DJ Diabetes Care 2009;32:531540 12 Cattaneo M, Faioni EM Thromb Haemost 2012;108:1031-1036 13 Zafar MU et al. J Thromb Haemost 2013; 11:100-106 14 Thiele T et al. J Thromb Haemost 2012; 10:968-971 Perfusion 05/2013

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Insulintherapie: Früher Einstieg, langfristige Sicherheit

Aufgrund der stetig steigenden Diabetesprävalenz in Deutschland ist die effektive Behandlung dieser Erkrankung von zunehmender gesundheitspolitischer Bedeutung. Bei der Therapie des Typ-2-Diabetes mellitus – er betrifft ca. 95 % der Menschen mit Diabetes – hat sich aufgrund der aktuellen Datenlage eindeutig ein Wandel, ja ein Paradigmenwechsel vollzogen: Frühzeitige Diagnostik, Therapiebeginn mit Lifestyle-Intervention und Metformin, Limitierung der oralen Therapie auf den Zeitraum mit guter Stoffwechsel­ einstellung und dann unverzüglich (frühe) Insulintherapie.

Keine negativen Auswirkungen auf kardiovaskuläre und Krebserkrankungen Präventions- und Interventionsstudien zeigen klar, dass nur die optimale Stoffwechselkontrolle eine Reduktion Diabetes-assoziierter Folgeerkrankungen, insbesondere mikro- und makrovaskulärer Gefäßerkrankungen, ermöglicht.

Allerdings kam gerade gegenüber Insulin immer wieder der Verdacht auf, es könnte negative Auswirkungen auf kardiovaskuläre Ereignisse haben oder gar Krebs fördern.

Da bereits vor gesicherter Manifestation des Typ-2-Diabetes mellitus die Ausbildung von Gefäßschäden in der als Prä-Diabetes bezeichneten Phase der Erkrankung beginnt, wurde in der ORIGIN- (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) Studie an über 12.500 Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko untersucht,

ob bei Menschen mit gestörter Glukosetoleranz („Prä-Diabetes“) bzw. „frühem“ Typ-2-Diabetes (0–1 OAD) sehr frühe Initiierung einer Insulintherapie mit Insulin glargin (Lantus®) zu einer langfristigen Reduktion makrovaskulärer Endpunkte führt. Nach median 6,2 Jahren Studiendauer zeigte sich ein neutraler Effekt sowohl bezüglich kardiovaskulärer Endpunkte als auch bezüglich der Entstehung von Krebs – es kam weder zu einer Erhöhung noch zu einer Verringerung von Ereignissen in der mit Insulin glargin therapierten Gruppe [1].

Die primären Analysen zur ORIGINStudie wurden bereits im Jahr 2012 auf dem Kongress der amerikanischen Diabetesgesellschaft ADA vorgestellt [1]. In diesem Jahr folgten Subanalysen bezüglich der Griffstärke als Prädiktor für kardiovaskulären Tod [2], Auftreten von Krebs [3] und für den Unterschied in der Entwicklung von Demenz [4]. Verringerte Muskelkraft ist bei Nichtdiabetikern als Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen und Gesamtmortalität bekannt. In der Subanalyse der ORIGIN-Studie fanden die Autoren heraus, dass bei Patienten mit Dysglykämie eine größere Griffstärke mit einem niedrigeren Risiko für kardiovaskuläre und Gesamtmortalität assoziiert war, wobei die Assoziation unabhängig von BMI und Körperumfang bei Frauen stärker war als bei Männern. Bei Männern gab es signifikante negative Assoziationen zwischen Griffstärke und Schlaganfall, kardiovaskulärem Tod, chronischem Herzversagen und Gesamtmortalität.

Bei Frauen kamen zudem signifikante © Verlag PERFUSION GmbH

FORUM DIABETICUM

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negative Assoziationen zum Myokardinfarkt und zu Revaskularisationen hinzu [2].

Eine intensive Analyse der ORIGINDaten bezüglich des Auftretens von Krebserkrankungen bestätigte die Ergebnisse der Primär-Analyse: Es zeigten sich keine Unterschiede bezüglich spezifischer Krebsarten (Lunge, Brust, Prostata, Colon, Melanome) oder bezüglich der Verwendung von Insulin glargin vs. Standardtherapie oder der Verwendung von Metformin [3]. Auch eine Untersuchung der Risikofaktoren für Brustkrebs bestätigte, dass die Verwendung von Insulin glargin, unabhängig von der Verwendungsdauer, neutral bezüglich des Auftretens von Brustkrebs ist [5].

Bei Menschen mit Dysglykämie hatte sowohl die Insulin-vermittelte Normoglykämie versus Standardtherapie als auch die Gabe von Omega-3-Fettsäuren versus Placebo einen neutralen Effekt auf die Rate der kognitiven Verschlechterung und des Vorliegens von Demenzerkrankungen [4].

Vorteile der frühzeitigen Basalinsulintherapie: stabile Zielwerte bei geringem Hypoglykämierisiko Für die 88 % ORIGIN-Patienten, die bereits Typ-2-Diabetiker waren, zeigte sich eindrucksvoll, dass bei frühzeitigem Beginn einer Basalinsulintherapie mit Insulin glargin mit moderaten Insulindosen von knapp 0,4 Einheiten pro kg Körpergewicht über mindestens 5 Jahre ein Nüchternblutzucker <95 mg/ dl (<5,3 mmol/l) und ein HbA1c <6,5 % erreicht und aufrechterhalten werden können. Die Wahrscheinlichkeit für Erreichung dieser Zielwerte war dabei fast 3-mal größer unter Insulin-glar-

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gin-Therapie als mit Standardtherapie (Odds Ratio 2,98 [95% KI 2,67–3,32]; p<0,001).

Das Hypoglykämierisiko war bei den Typ-2-Diabetikern in der ORIGINStudie äußerst gering: Der Anteil an Patienten mit mindestens einer bestätigten Hypoglykämie (Blutzuckerwerte <54 mg/dl [<3,0 mmol/l]) lag bei 10,5 Ereignissen pro 100 Patientenjahre in der Insulin-glargin-Gruppe versus 3,0 Ereignissen pro 100 Patientenjahre in der Standardgruppe [6].

Eine auf dem diesjährigen Kongress der amerikanischen Diabetesgesellschaft ADA vorgestellte retrospektive Datenanalyse von 160 Patienten aus randomisierten kontrollierten Studien, die mindestens 6 Monate eine Insulinglargin- oder Metformin-Monotherapie erhielten und bei einer mittleren Diabetesdauer von knapp 5 Jahren einen HbA1c <6,5 % hatten, zeigte keinen signifikanten Unterschied in der glykämischen Variabilität und dem Hypoglykämierisiko (Gesamtdauer hypoglykämischer Episoden: 18,5 vs. 10,1 Minuten/24 Stunden, n.s.), gemessen mit kontinuierlicher Gewebsglukosemessung (CGMS) [7].

Die Vermeidung von Hypoglykämien ist insbesondere bei älteren Menschen mit Diabetes von großer Bedeutung.

Eine ebenfalls auf dem ADA vorgestellte Studie konnte zeigen, dass bei 30 % der älteren Typ-2-Diabetiker mit komplexen Insulinregimen (≥2 Injektionen/d) eine Umstellung auf das einfachere basalunterstützte orale Therapieregime (BOT) mit Insulin glargin ohne Verlust der Stoffwechseleinstellung mit einer signifikant verringerter Hypoglykämierate (5,2 vs. 1,6 Hypoglykämien (<70 mg/dl [<3,9 mmol/l]; gemessen mit CGMS; p<0,001) und -dauer (339 vs. 106 Minuten) möglich war [8].

Fazit für die Praxis Diese Daten belegen eindrucksvoll, dass der frühzeitige Beginn einer Insulintherapie mit Insulinen, die eine mittel- und langfristig Sicherheit bezüglich kardiovaskulärer Endpunkte, Hypoglykämien und Krebs bieten, effektiv dazu beitragen kann, den Blutzucker von Diabetespatienten frühzeitig und langfristig optimal einzustellen und damit die Voraussetzungen zu schaffen, die gefürchteten Folgekomplikationen zu vermeiden.

Kardiovaskuläre Sicherheit und eine niedrige Hypoglykämierate sind insbesondere für zahlreiche ältere Patienten mit Diabetes von großer Bedeutung. Insulin glargin (Lantus®) ist das in diesem Zusammenhang am besten untersuchte Insulin mit eindrucksvollen Langzeitdaten zur Sicherheit (kardiovaskulär, Hypoglykämien und Krebs), Effektivität und Gewichtsentwicklung.

Prof. Dr. Petra-Maria Schumm-Draeger, München

Literatur 1 The ORIGIN Trial Investigators. N Engl J Med 2012;367:319-328 2 Lopez-Jaramillo P et al. Diabetes 2013;62 (Suppl 1):A367, Abstr. 1403-P 3 Bordeleau L et al. Diabetes 2013;62(Suppl 1):A72, Abstr. 281-OR 4 Cukierman-Yaffe T et al. Diabetes 2013; 62(Suppl 1):A308, Abstr. 1179-P 5 Boyle P et al. Diabetes 2013;62(Suppl 1):A411, Abstr. 1574-P 6 The ORIGIN Trial Investigators. Diabetes Care 2013; published online May 8, 2013 7 Koehler C et al. Diabetes 2013;62(Suppl 1):A227, Abstr. 897-P 8 Munshi MN et al. Diabetes 2013;62(Suppl 1):A99, Abstr. 390-P

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FORUM CARDIOLOGICUM

Allein in den USA und Europa treten jährlich rund 3,5 Millionen Episoden akuter Herzinsuffizienz (acute heart failure, AHF) auf; mehr als 10 % der 70 bis 80-Jährigen sind betroffen [1].

Diese Zahl wird aufgrund des demografischen Wandels in der Bevölkerung wohl weiter steigen. Jede AHF-Episode bedeutet nicht nur eine lebensbedrohliche Situation und erfordert eine sofortige Krankenhauseinweisung, sondern führt auch zu einer Verschlimmerung der Herzinsuffizienz und zunehmenden Schädigung lebenswichtiger Organe, wie z.B. Herz und Niere. Hierdurch sinkt die Wahrscheinlichkeit, dass der Patient eine weitere Episode überleben wird. Es besteht daher ein dringender Bedarf an neuen Therapien, die sowohl die Symptome lindern als auch wichtige Organe vor den Schäden durch eine AHF-Episode schützen und zudem das Potenzial haben, die Lebenserwartung der Betroffenen zu verlängern – und das unabhängig vom klinischen Patientenprofil.

Senkung des Mortalitätsrisikos um mehr als ein Drittel Mit Serelaxin (RLX030), einer rekombinanten Form des Schwangerschafts-

Akute Herzinsuffizienz: Serelaxin lindert Symptome und reduziert Sterblichkeit

hormons Relaxin-2, ist derzeit ein neues Medikament in der klinischen Prüfung, das diesen Ansprüchen gerecht zu werden scheint. Denn in der Phase-III-Studie RELAX-AHF [2] konnte das zusätzlich zur Standardtherapie verabreichte Serelaxin die Abwärtsspirale der fortschreitenden Organschädigung stoppen, das Mortalitätsrisiko wurde 6 Monaten im Vergleich zur Standardtherapie um mehr als ein Drittel (37 %) gesenkt. Das Peptidhormon reduzierte auch die Verschlechterung der Herzinsuffizienz bis zum 14. Tag (p=0,026) und somit die Notwendigkeit einer Intensivtherapie; außerdem verkürzte sich die mittlere Aufenthaltsdauer im Krankenhaus um 0,9 Tage (p=0,039) und auf der Intensivstation bzw. Coronary Care Unit um 0,4 Tage (p=0,029).

Die RELAX-AHF-Studie Diese randomisierte Doppelblindstudie mit 1.161 Patienten verglich das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Serelaxin mit dem von Placebo. Serelaxin wurde innerhalb von 16 Stunden nach der Krankenhausaufnahme in Form einer intravenösen Infusion (30 μg pro kg Körpergewicht pro Tag) über 48 Stunden zusätzlich zur konventionellen Therapie gegeben (im Mittel nach 7,8 Stunden).

Die Studie hatte 2 primäre Endpunkte und verwendete verschiedene Skalen zur Messung des Rückgangs der Dyspnoe. Die VAS-Skala (Visuelle Analogskala) belegte einen signifikanten Vorteil bis zum 5. Tag (p=0,0075), während in der Likert-Skala (eine Baseline-bezogene kurzfristige Beurteilung der Dyspnoe-Linderung) nach 6, 12 und 24 Stunden keine Signifikanz erzielt wurde (p=0,702).

Durch Erreichen eines der beiden primären Endpunkte wurde die Studie gemäß Protokollkriterien als positiv beurteilt.

Die Analyse der zusätzlichen Endpunkte zeigte, dass die mit Serelaxin behandelten Patienten auch 6 Monate nach einer AHF-Episode ein um 37 % geringeres Mortalitätsrisiko aufwiesen als die konventionell behandelten Patienten.

Die Nebenwirkungen von Serelaxin waren mit denen der konventionellen Therapie vergleichbar und es wurde im Allgemeinen gut vertragen [2].

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Wie die Ergebnisse einer neuen Analyse der RELAX-AHF-Studie belegen, profitieren auch AHF-Patienten mit zusätzlichen Risiken von den positiven Wirkungen von Serelaxin: Bei mehreren zuvor definierten Gruppen waren die Ergebnisse im Hinblick auf die primären Dyspnoe-Endpunkte nach 60 Tagen und die Mortalität nach 180 Tagen ähnlich [3]. Die Subgruppen umfassten unter anderem Patienten mit Nierenfunktionsschädigung (eGFR <50 ml/min), ältere Patienten (≥75 Jahre) und Patienten mit Vorhofflimmern.

Allerdings war infolge der geringen Patientenzahlen in den einzelnen Subgruppen die statistische Aussagefähigkeit beschränkt. Insgesamt bestätigen diese Subgruppenanalysen aber das Ergebnis, dass Serelaxin derzeit der einzige Wirkstoff ist, für den im Rahmen einer groß angelegten Studie eine Verringerung der Gesamtsterblichkeit bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz belegt werden konnte.

Elisabeth Wilhelmi, München Literatur 1 Dickstein et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008. Eur Heart J 2008;29: 2388-2442 2 Teerlink et al. Serelaxin, recombinant human relaxin-2, for treatment of acute heart failure (RELAX-AHF): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2013;381:2939 3 Metra et al. Effects of serelaxin in subgroups of patients with acute heart failure: results from RELAX-AHF. Eur Heart J 2013 Sept 2 (E-pub ahead of print) doi: 10.1093/eurheartj/eht371) © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

KONGRESSE Organprotektion fängt bei der Mikrozirkulation an Ein hoher Pulsdruck in atherosklerotisch veränderten großen Gefäßen schädigt auch die Mikrozirkulation.

Der Widerstand steigt und die Perfusion sowie die Dichte der Kapillaren nehmen ab. Dies wirkt wiederum auf die großen Gefäße zurück, sichtbar durch eine Augmentation der Pulswelle. Für die Kombination aus Perindopril und Indapamid (BiPreterax®N) konnte in experimentellen und klinischen Studien eine Verbesserung der Mikrozirkulation gezeigt werden. Diese ist wahrscheinlich die Basis für den umfassenden kardio- und renoprotektiven Effekt, der mit dieser Kombination in großen Studien erzielt wurde.

Abnahme des Pulsdrucks unter der Kombination aus Perindopril und Indapamid Wie Prof. Harry A.J. Struijker Boudier, Maastricht, auf einem Satellitensymposium von Servier Deutschland GmbH auf dem diesjährigen Kongress Leitliniengerechte Blutdrucktherapie + Perindopril / Indapamid

der Europäischen Gesellschaft für Hypertonie in Mailand ausführte, gibt es nur wenige Studien mit Antihypertensiva, die den Effekt auf die Mikrozirkulation untersucht haben. Dazu gehört die REASON-Studie (Preterax and regression of arterial stiffness in a controlled double blind study) mit Perindopril und Indamapid.

Der zentrale Blutdruck in der Aorta nahm unter dieser Kombination im Vergleich zu Atenolol signifikant stärker ab (p<0,001). Dies ging einher mit einer deutlichen Reduktion des Augmentationsindex, während dieser unter Atenolol anstieg. Der Unterschied zwischen beiden Gruppen war mit p<0,001 statistisch signifikant. „Durch die Abnahme des Pulsdrucks wird auch die Mikrozirkulation verbessert“, kommentierte Boudier.

Das dies tatsächlich der Fall ist, belegen experimentelle Untersuchungen des Myokards, die zeigen, dass Perindopril/Indapamid die verminderte Kapillardichte und den Durchmesser von Arteriolen bei spontan-hypertensiven Ratten signifikant verbessert. In einem Rattenmodell steigerte Perindopril/Indapamid auch die renale Perfusion. In PET-Studien hat eine Therapie mit dieser Kombination die verminderte Myokardperfusion und Koronarreserve von Hypertonie-Patienten innerhalb von 6 Monaten signifikant erhöht.

Leitliniengerechte Blutdrucktherapie + Placebo

Relative Risikoreduktion

Gesamtmortalität

14%

p=0,03

Kardiovaskulärer Tod

18%

p=0,03

Koronare Ereignisse, gesamt

14%

p=0,02

Renale Ereignisse, gesamt

21%

p<0,0001

Primärer Endpunkt

9%

(kombiniert makro- + mikrovaskulär) 0,5

1,0 Hazard ratio

p=0,04

2,0

Abbildung 1: Ergebnisse der ADVANCE-Studie: Unter der Behandlung mit der Fixkombination aus Perindopril und Indapamid (Preterax®N/BiPreterax®N) wurden alle Endpunkte signifikant vermindert (nach ADVANCE Collaborative Group; Lancet 2007) Perfusion 05/2013

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Weniger renale Ereignisse bei Diabetikern Eine Zunahme der Perfusion in der Mikrostrombahn legt die Basis für den umfassenden organprotektiven Effekt, der für BiPreterax®N gezeigt werden konnte. Die breiteste Datenbasis lieferte die ADVANCE-Studie (Action in diabetes and vascular disease: Preterax and Diamicron MR controlled evaluation) an Typ-2-Diabetikern mit Hypertonie, wie Dr. Gérard London, SteGeneviève des Bois Cedex, erläuterte.

Die Kombination von Perindopril und Indapamid verminderte das Risiko für das Neuauftreten einer Mikroalbuminurie bei Typ-2-Diabetikern mit Hypertonie im Vergleich zur Standardtherapie signifikant um 21 % (p<0,0001) und das Risiko für das Fortschreiten einer bestehenden Albuminurie signifikant um 22 % (p<0,001). Der Anteil von Patienten, bei denen die Albumin­ urie zurückging, lag in der Perindopril/Indapamid-Gruppe um 16 % höher (p=0,002). Renale Ereignisse insgesamt traten in dieser Gruppe um 21 % weniger auf (p<0,0001). Die Gesamtmortalität war in der Perindopril/ Indapamid-Gruppe um 14 % (p=0,025) und die kardiovaskuläre Mortalität um 18 % (p=0,027) niedriger (Abb. 1).

Signifikante Senkung des Schlaganfallrisikos Auch in der Sekundärprävention des Schlaganfalls hat sich eine Perindo­ pril-basierte Therapie bei Diabetikern und Nicht-Diabetikern als signifikant wirksam erwiesen. In der PROGRESSStudie (Perindopril protection against recurrent stroke study) nahm das Risiko für tödliche und nicht tödliche Schlaganfälle signifikant um 28 % ab (p<0,0001).

Dr. Angelika Bischoff, Planegg Quelle: Symposium „Benefits of ACE inhibition/diuretic along the cardiorenal continuum“, anlässlich der 23. Jahrestagung der Europäischen Gesellschaft für Hypertonie und Cardiovaskuläre Protektion, Mailand, 14. Juni 2013 © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

Ergebnisse des DiabetesRisikochecks 2013: Aktuelle Zahlen zeigen Handlungsbedarf auf „Die Besucherzahlen und erfassten Daten der im Jahr 2005 von Sanofi initiierten bundesweiten Aufklärungsaktion ‚Wissen was bei Diabetes zählt: Gesünder unter 7’ sind rekordverdächtig“, so Dr. Richard Daikeler, Sinsheim, auf einer Pressekonferenz von SanofiAventis, auf der die Ergebnisse dieser seit 9 Jahren laufenden Aktion präsentiert und diskutiert wurden.

Bis heute haben mehr als 500.000 Menschen die Aktionstage besucht, 30.000 Risikocheckbogen konnten analysiert werden. Aufklärungsarbeit über die Volkskrankheit ist dringend nötig, denn Deutschland ist mit 270.000 Neuerkrankungen pro Jahr und 6 Millionen Menschen mit Diabetes einer der Spitzenreiter Europas. Die Auswertung der Risikocheckbogen aus diesem Jahr zeigt ein unverändert hohes Diabetesrisiko der Teilnehmer, die Zahl der Betroffenen steigt. Mit „Wissen was bei Diabetes zählt: Gesünder unter 7“ soll nachhaltig der Entwicklung des Diabetes und seinen Folgeerkrankungen entgegengewirkt werden.

Information über die Bedeutung der Blutzuckerwerte Bei der Auswertung der Risikocheckbogen aus dem Jahr 2013 lag bei 30 % aller Besucher mit bereits diagnostiziertem Diabetes der HbA1c-Wert über 7 %. Ist der Langzeitblutzuckerwert dauerhaft zu hoch, steigt das Risiko für Folgeschäden wie Herzinfarkt und Schlaganfall. „In diesem Fall sieht eine

leitliniengerechte Therapie den frühzeitigen Einsatz eines Basalinsulins vor, wenn mit Tabletten, mehr Bewegung und einer Ernährungsumstellung der Zielwert nicht erreicht wird“, erläuterte Prof. Matthias Blüher, Leipzig. „Entscheidend ist zudem die tägliche Blutzuckerselbstkontrolle. Nur wer seine Werte kennt, kann reagieren.

Menschen mit Diabetes wünschen sich dafür Geräte, die in den Alltag integriert werden können“, so Blüher weiter. Am Aktionsstand konnten die Besucher die Blutzuckermessgeräte BGStar® und iB*GStar® von Sanofi kennenlernen: Die modernen Geräte sind einfach zu handhaben und liefern zuverlässige Werte.

Motivation zu einem aktiven Lebensstil 2013 hatten 42 % aller Teilnehmer ein erhöhtes Diabetesrisiko, 56 % einen zu hohen Body-Mass-Index und 41 % einen zu großen Taillenumfang. Um diese Menschen zu erreichen, setzt „Wissen was bei Diabetes zählt: Gesünder unter 7“ auf Motivation. „Ich möchte zeigen, dass Bewegung und Diabetes zusammenpassen. Tägliches Blutzuckermessen ist für mich dabei selbstverständlich“, betont Daniel Schnelting, Sprintstar und selbst Diabetiker.

Zusammen mit Johann Lafer ist er Botschafter der Aktion und informiert über die Wichtigkeit von Bewegung und regelmäßiger Blutzuckerkontrolle.

Starkoch Johann Lafer widmete sein Kochbuch „Mit Lafer leicht genießen“ der Aufklärungsaktion, um zu gesundem Genuss anzuregen.

Elisabeth Wilhelmi, München

„Wissen was bei Diabetes zählt: Gesünder unter 7“ – Zusammen erreichen wir mehr „Wissen was bei Diabetes zählt: Gesünder unter 7“ steht für bundesweite, nachhaltige Aufklärung. Als Reaktion auf die aktuelle Entwicklung in Deutschland und die Ergebnisse des Risikochecks sind zentrale Bestandteile der Aktion die Themen Ernährung und Bewegung. Sanofi initiierte die Aktion 2005 und konnte bis heute 24 Kooperationspartner gewinnen, darunter Krankenkassen, Patientenorganisationen und Fachgesellschaften. „Wissen was bei Diabetes zählt: Gesünder unter 7“ wird weiter unermüdlich zusammen mit seinen Partnern aufklären. Weitere Informationen unter www.gesuender-unter-7.de.

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Apixaban – ein neues orales Antikoagulans zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern Die Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten hat mehrere Limitationen, die ihren Einsatz in der Praxis erschweren.

Dazu gehören nicht vorhersagbares Ansprechen, enges therapeutisches Fenster, regelmäßige Gerinnungskontrolle und ein langsamer Wirkungsbeginn.

Außerdem kommt es zu häufigen Dosisanpassungen, zahlreichen Arzneiwechselwirkungen und zur Resistenz.

Dies gab Prof. Johann Bauersachs, Hannover, auf einem Pressegespräch anlässlich der DGK-Herbsttagung zu bedenken.

Wegen ihrer höheren Wirksamkeit und Sicherheit sowie bequemeren Anwendbarkeit werden daher die neuen oralen Antikoagulanzien vorrangig in der Praxis eingesetzt. Bei Patienten mit Vorhofflimmern und einem durchschnittlichen CHADS-Score von 2 erwies sich der orale, direkte Faktor-Xa-Inhibitor Apixaban (Eliquis®) gegenüber Warfarin hinsichtlich der Risikoreduktion für Schlaganfall oder systemische Embolien signifikant überlegen.

Wegweisende Ergebnisse der ARISTOTLE-Studie In der Zulassungsstudie ARISTOTLE (Apixaban for Reduction In STroke and Other ThromboemboLic Events in atrial fibrillation) wurden 18.201 Patienten mit Vorhofflimmern und erhöhtem Schlaganfallrisiko randomisiert und doppelblind im Median 1,8 Jahre lang entweder mit 5 mg Apixaban zweimal täglich oder mit Warfarin in einer INRZieldosierung von 2,0–3,0 behandelt.

Die Rate für Schlaganfälle oder systemische Embolien (primärer Studienendpunkt) in der Apixaban-Gruppe betrug nach einer Behandlungszeit von 1,8 Jahren 1,27 % pro Jahr im Vergleich zu 1,6 % in der WarfarinGruppe. Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion von 21 % (p<0,001).

Beim sekundären Endpunkt schwere Blutungen ergab sich unter Apixaban eine relative Risikoreduktion von 31 % © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

Ereignisse pro Jahr (%)

Signifikante Reduktion von Schlaganfällen / systemischen Embolien

Signifikante Reduktion schwerer Blutungen

p=0,01

Als einziges NOAC wurde Apixaban evaluiert im Vergleich zu ASS mit starker Reduktion von Schlaganfällen ohne signifikanten Anstieg von schweren Blutungen. Eine signifikante Reduktion der Mortalität sieht Bauersachs als eine weitere Stärke an.

Martina Eimer, Nürnberg

Signifikante Reduktion der Gesamtmortalität

p<0,001

p=0,047

4 3 2 1 0

(n/N)** (265/9081) (212/9120)

(462/9052) (327/9088)

Primärer Wirksamkeits­ endpunkt

Primärer Sicherheitsendpunkt

(669/9081)

(603/9120)

Wichtiger sekundärer Endpunkt

Apixaban Warfarin; INR-Zielwert: 2,0-3,0 Medianwert der Beobachtungszeit: 1,8 Jahre

Quelle: Pressegespräch anlässlich der DGKHerbsttagung 2013 am 11. Oktober 2013 in Dresden; Veranstalter: Bristol-Meyers Squibb Pfizer

Abbildung 1: In der ARISTOTLE-Studie war der direkte Faktor-Xa-Inhibitor Apixaban Warfarin bei 3 wichtigen Endpunkten signifikant überlegen

im Vergleich zur Standardtherapie mit Warfarin (p<0,001) (Abb. 1). Bauersachs wies darauf hin, dass die Vorteile von Apixaban gegenüber Warfarin hinsichtlich Schlaganfallprophylaxe, Reduktion von schweren Blutungen und der Gesamtmortalität konsistent waren, unabhängig von der Qualität der INRKontrolle.

Neues vom ESC-Kongress Auf dem diesjährigen Kongress der European Society of Cardiology wurden die Ergebnisse einer Post-hoc-Subgruppenanalyse der ARISTOTLE-Studie präsentiert. In dieser Subgruppenanalyse wurden Daten von 4.808 Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (NVHF), davon 26,4 % der Studienpopulation von ARISTOLE, die sowohl unter Herzklappenerkrankung als auch unter NVHF litten, untersucht. Die Ergebnisse waren mit den Gesamtergebnissen der ARISTOTLE-Studie konsistent und machen deutlich, dass Apixaban im Vergleich zu Warfarin bei Patienten mit NVHF mit oder ohne Herzklappenerkrankung Schlaganfälle oder systemische Embolien reduzierte (21 %), weniger schwere Blutungsereignisse verursachte (31 %) und die Gesamtmortalität senkte (11 %). Die Ergebnisse dieser Subgruppenanalyse liefern wichtige Erkenntnisse zur Verträglichkeit und Wirksamkeit bei dieser Patientenpopulation, da gerade ältere Menschen an NHVF und bestimmten Herzklappenerkrankungen leiden, so Bauersachs.

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Leitlinien empfehlen NOACs Die aktualisierten ESC-Leitlinien geben aufgrund der klinischen Studiendaten und der nachgewiesenen NichtUnterlegenheit bzw. sogar teilweise besseren Wirksamkeit verglichen mit Warfarin und ASS der Therapieklasse der NOACs einen gewissen Vorrang gegenüber den Vitamin-K-Antagonisten (VKA). Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) bewertet das günstige Nutzen-Risiko-Profil der NOACs positiv in ihren neuen Leitlinien.

Als Alternative werden sie zu den VKA genannt und sollen auch aufgrund ihres günstigeren Nutzen-Risiko-Profils in der Sekundärprävention angewendet werden.

Vorteile für die Praxis Apixaban sei das einzige NOAC mit Reduktion von Schlaganfällen und Embolien und starker Reduktion von Blutungen mit derselben Dosis, schilderte Bauersachs die Vorteile. „Des Weiteren finden wir bei Apixaban eine starke Reduktion intrakranieller Blutungen, keine Erhöhung schwerer GI-Blutungen, eine Überlegenheit gegenüber Vitamin-K-Antagonisten unabhängig von der Güte der INR-Erstellung“ argumentierte der Kardiologe.

Apixaban weist ein exzellentes Nutzen-Risiko-Profil auf auch bei alten und/oder niereninsuffizienten Patienten sowie bei Patienten nach Schlaganfall.

Langzeitdaten von PROTECT AF zeigen Überlegenheit des Watchman-Implantats gegenüber Warfarin Das Watchman-Implantat ist bei der Schlaganfallprophylaxe von Patienten mit Vorhofflimmern mehr als eine Alternative zu Vitamin-K-Antagonisten.

Wie die 4-Jahres-Daten der Studie PROTECT AF belegen, ist es der oralen Antikoagulation hinsichtlich des primären Endpunkts bestehend aus Schlaganfall, kardiovaskulärem Tod und systemischer Embolie sogar überlegen.

Auf einem von Boston Scientific unterstützten Klinikworkshop im Cardioangiologischen Centrum Bethanien (CCB) des Agaplesion Markus Krankenhauses in Frankfurt präsentierten Dr. Boris Schmidt und Dr. K.R. Julian Chun die neuen Studiendaten, erklärten die Rationale für den interventionellen Vorhofohrverschluss und zeigten den Einsatz in der Praxis auf.

Experten bestätigen Nutzen des Implantates „Allein in Hessen gibt es jährlich mehr als 20.000 Schlaganfälle“, verdeutlichte Schmidt die Relevanz der Thematik. Ursache kann unter anderem Vorhofflimmern (VHF) sein, da es das Schlaganfallrisiko um den Faktor 5 steigert. „Vorhofflimmern erhöht nicht © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

nur das Schlaganfallrisiko und beeinträchtigt die Lebensqualität der Patienten, sondern hat darüber hinaus einen bedeutenden Einfluss auf die Lebenserwartung“, so Schmidt. Umso wichtiger sei es, das Schlaganfallrisiko dieser Patienten zu senken. Neben einer medikamentösen Therapie zur Risikoreduzierung bietet sich auch der mechanische Verschluss des linken Vorhofohres mit dem Watchman-Implantat an.

Effektive Schlaganfallprophylaxe mit Watchman Die Effektivität des Watchman-Vorhof­ ohrverschluss-Systems wurde unter anderem in der Studie PROTECT AF5 untersucht. 707 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und entweder mit dem Device (n=463) oder einer oralen Antikoagulation mit Warfarin (n=244) behandelt. Die ursprüngliche Auswertung belegte eine Nicht-Unterlegenheit des interventionellen Vorhof­ ohrverschlusses gegenüber der medikamentösen Therapie: Das Risiko für den kombinierten Endpunkt bestehend aus Schlaganfall, systemischer Embolie und kardiovaskulärem Tod konnte um fast 40 % gesenkt werden.

Die 4-Jahres-Daten aus der Nachbeobachtung der Studie haben nun erstmals gezeigt, dass das Device langfristig effektiver ist als eine Warfarin-Behandlung: Es kam signifikant seltener zu Schlaganfall, Embolie oder kardiovaskulärem Tod. Dieser langfristige Vorteil sei laut den Experten auch einfach nachzuvollziehen. „Jeder operative Eingriff ist für den Patienten mit einem gewissen Risiko für Komplikationen verbunden“, erklärte Schmidt. „Dieses ist jedoch nur ein einmaliges Risiko, denn nach dem Eingriff ist keine langfristige Gerinnungshemmung nötig. Bei Patienten unter oraler Antikoagulation hingegen besteht hingegen ein kontinuierliches Blutungsrisiko“, so der Experte weiter. Insofern sei es nicht überraschend, dass sich für die Device-Therapie erst im längerfristigen Verlauf die Überlegenheit gezeigt habe. „Darüber hinaus war die Überlebenswahrscheinlichkeit in der WatchmanGruppe deutlich besser. Das Risiko, Perfusion 05/2013

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während eines Zeitraums von 5 Jahren infolge der Therapie zu versterben, war mit dem Device um fast 40 % geringer als mit Warfarin“, berichtete Schmidt und ergänzte: „Neben der Effektivität spielt natürlich auch die Lebensqualität der Patienten eine entscheidende Rolle. Hierbei belegte eine weitere Auswertung von PROTECT AF, dass die mentale und physische Lebensqualität unter Watchman gering gesteigert wurde, wohingegen sich die entsprechenden Werte unter der Warfarin-Gabe deutlich verschlechterten.“ Schlaganfall- und Blutungsrisiko abschätzen Das Risiko für einen Schlaganfall bei VHF kann mit dem CHA2DS2-VAScScore abgeschätzt werden. Hypertonie, Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus, Gefäßerkrankungen und weibliches Geschlecht werden hierbei jeweils mit 1 Risikopunkt gewertet, vorausgegangener Schlaganfall, eine transitorische ischämische Attacke (TIA) oder eine Embolie mit jeweils 2 Punkten. Patienten ≥65 Lebensjahre erhalten 1 Risikopunkt und Patienten ≥75 Lebensjahre 2 Punkte. Ab einem Wert von 1 ist nach den europäischen Leitlinien der ESC eine orale Antikoagulation indiziert, für die standardmäßig orale Antikoagulanzien eingesetzt werden, die das Schlaganfallrisiko senken, nicht aber das Vorhofflimmern therapieren. Lange Zeit standen hierfür ausschließlich Vitamin-K-Antagonisten zur Verfügung, die jedoch aufgrund möglicher Neben- und Wechselwirkungen sowie Blutungskomplikationen gerade bei älteren Patienten zurückhaltend eingesetzt werden. Dies resultiere laut Schmidt darin, dass nur etwa 20 % der Patienten über 85 Jahre mit einer oralen Antikoagulation versorgt werden. Zum anderen sind seit einigen Jahren neue orale Antikoagulanzien verfügbar. Diese konnten zwar das Schlaganfallrisiko gegenüber Warfarin signifikant senken, allerdings zeigten sich vergleichbare Raten für schwere Blutungen, gerade bei älteren Patienten. „Daher muss auch das Blutungsrisiko erfasst und berücksichtigt werden –

dies geschieht mit dem HAS-BLEDScore“, erklärte Chun. Dieser Score erfasst Hypertonie, einen vorausgegangen Schlaganfall, eine TIA oder eine Embolie, ein Alter ≥65, abnormale Leber- oder Nierenfunktion, Medikamenteneinnahme, die eine Blutung begünstigen, Alkoholabusus sowie labile INR-Werte mit je 1 Risikopunkt.

Vorhofverschluss bei Risikopatienten sinnvoll „Diese beiden Scores, die einmal das Schlaganfall- und einmal das Blutungsrisiko schätzen, haben eine große Schnittmenge“, fasst Chun zusammen. „Daraus lässt sich erkennen, dass die Patienten mit einem hohen Risiko für einen ischämischen Schlaganfall auch genau die Patienten mit einem hohen Blutungsrisiko sind. Gerade bei ihnen kann der Vorhofohrverschluss eine sinnvolle Option darstellen.“ Chun verdeutlichte dies an dem Fall einer 78-jährigen VHF-Patientin. Sie wurde nach einer TIA vorstellig, litt zusätzlich an Hypertonie, Herz- und Niereninsuffizienz und hatte erst kürzlich eine gastrointestinale Blutung unter oraler Antikoagulation. Ihr CHA2DS2-VASc-Wert von 7 indizierte ein hohes Schlaganfallrisiko. „Auf der anderen Seite hat diese Patientin einen HAS-BLED-Wert von 5. Nach den Leitlinien war eine Behandlung mit oralen Antikoagulanzien zur Schlaganfallprophylaxe vorgesehen, die allerdings aufgrund des Blutungsrisikos nicht möglich war“, so Chun. „Deshalb haben wir uns in diesem Fall für die Watchman-Implantation entschieden.“ Die 78-jährige Patientin wurde nach dem Eingriff für 2 Nächte stationär beobachtet und anschließend entlassen. Als Nachbehandlung erhielt sie über einen Zeitraum von 6 Wochen ASS und Clopidogrel. Nach 6 Wochen wurde per TEE der Sitz des Implantates kontrolliert und Clopidogrel abgesetzt. „Die Patientin ist inzwischen seit 15 Monaten ohne klinisches Ereignis“, schloss Chun.

Fabian Sandner, Nürnberg © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

Myokardischämien ohne makroskopische Stenosen: ESC-Leitlinienempfehlungen und praxisnahe Daten Die Bedeutung der mikrovaskulär bedingten Myokardischämie mit ihren verschiedenen Ursachen wie endotheliale Dysfunktion, Small Vessel Disease und diastolische Dysfunktion wird in der aktuellen ESC-Leitlinie in den Vordergrund gerückt. Was das für die Praxis bedeutet, diskutierten Experten auf einer von Berlin-Chemie veranstalteten Pressekonferenz im Rahmen der DGK-Herbsttagung 2013. „Die therapeutische Konsequenz könnte darin bestehen, auch auf Substanzen in der antischämischen Therapie zu setzen, die unabhängig von der Hämodynamik wirken“, erklärte Prof. Johann Bauersachs, Hannover Ranolazin lieferte überzeugende Ergebnisse So wurde Ranolazin (Ranexa®) neu als Second-Line-Medikation in die Leitlinie aufgenommen. Der Wirkstoff setzt direkt an der zellulären Ursache einer myokardialen Ischämie an, indem er den pathologisch erhöhten späten Natriumeinstrom in die Zelle hemmt. Das führt zu einer verbesserten Relaxation des Herzmuskels in der Diastole und zu einer verbesserten Mikrozirkulation. In der Folge kommt es zu einer verbesserten Sauerstoffversorgung und die ischämischen Beschwerden klingen ab. Wie Bauersachs ausführte, steht Ranolazin direkt nach Betablockern und Kalziumblockern gleichberechtigt mit Iva­bradin und langwirksamen Nitraten und Nitratanaloga als effektive Therapie zur Verfügung, wenn keine ausreichende Symptomkontrolle durch diese erzielt wird. Bei Kontraindikation oder Unverträglichkeiten kann Ranolazin auch als Erstlinientherapie indiziert werden.

Studien mit über 9.000 Patienten belegen eine antiischämische Wirksamkeit von Ranolazin, insbesondere die nachweisbar gute Wirkung bei PatienPerfusion 05/2013

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ten mit mikrovaskulärer Angina pectoris. Um zu sehen, wie sich die Versorgungssituation dieser Patienten in Deutschland darstellt, hat Berlin Chemie das mehrstufige ARISE-Projekt (Awarness for Recurrent myocardial ISchEmia project) ins Leben gerufen.

Dabei wurde deutlich, dass viele Patienten mit Angina pectoris nach einer Koronarangiographie mit Ausschluss relevanter Stenosen keine Änderung in der Behandlung erhalten, kommentierte PD Dr. Dirk Westermann, Ham­burg.

Aktuelle Versorgungsaspekte in Deutschland liefern die Ergebnisse der Experteninterviews VOICES (Versorgung von Patienten mit rezidivierenden myokardialen Ischämien in Deutschland – eine Statuserhebung). Die Experteninterviews wurden 2012 mit 731 Kardiologen durchgeführt. Gezielt wurde nach der praktischen Relevanz des pathologisch erhöhten späten Natriumstroms gefragt. Nach Meinung der Kardiologen stellt er einen zu berücksichtigenden Grund für ischämische Herzbeschwerden ohne KHK-Nachweis oder für das Vorhandensein von ischämischen Herzbeschwerden auch nach einer Koronarintervention dar.

Martina Eimer, Nürnberg

Azilsartan senkt den Blutdruck signifikant stärker als Ramipril – auch in der klinischen Praxis Azilsartan-Medoxomil (Edarbi®) zeigt in der Zwischenauswertung des deutschen EARLY-Registers eine signifikant stärkere Senkung des systolischen Blutdrucks als ACE-Hemmer. „Zudem haben wir etwas mehr als die Hälfte der Patienten auf dem in den Leitlinien definierten Zielwert von <140 mmHg“, erläuterte Dr. Anselm K. Gitt, Ludwigshafen, der die Ergebnisse aus einem 6-monatigen Beobachtungszeitraum im Rahmen eines Pressegesprächs anlässlich des ESC-Kongresses 2013 vor-

stellte. Professor Roland E. Schmieder, Erlangen, betonte, dass Azilsartan in klinischen Studien sowohl in der Monotherapie als auch in Kombination mit einem Thiaziddiuretikum den Blutdruck signifikant stärker senkte als die jeweiligen Vergleichstherapien. „Das habe ich zunächst nicht vermutet“, so Schmieder.

Stark in der Monotherapie Im umfangreichen klinischen Prüfprogramm mit dem Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) Azilsartan wurde als primärer Endpunkt der ambulante 24-Stunden-Blutdruck gemessen und damit ein inzwischen akzeptierter Standard gesetzt. „Dieser Wert bildet die sogenannte Blood Pressure Load am besten ab“, erläuterte Schmieder.

In diesen Studien war der ARB nach 6 Behandlungswochen sowohl Olme­ sartan als auch Valsartan in der jeweils zugelassenen Höchstdosierung bei der Absenkung des mittleren systolischen und diastolischen Langzeitblutdrucks überlegen.

Auch gegenüber dem in Deutschland am häufigsten eingesetzten ACE-Hemmer Ramipril zeigte sich „ein deutlich signifikanter Unterschied zugunsten von Azilsartan.“ Wirksame Kombination: Azilsartan und Chlortalidon oder Amlodipin Die Mehrzahl der Hypertoniker benötigt zur effektiven Blutdruckkontrolle zwei oder mehr Antihypertensiva. Die Kombinationstherapie von Azilsartan mit Chlortalidon bzw. Amlodipin bei der Absenkung des 24-Stunden-Blutdrucks zeigte sich wirksamer als eine Monotherapie mit Azilsartan. Darüber hinaus war die Kombination von Azilsartan mit Chlortalidon in einer direkten Vergleichsstudie bei der Absenkung der über 24 Stunden gemessenen Blutdruckwerte wirksamer als die Kombination aus Olmesartan und Hydrochlorothiazid. In der Kombination traten zwar etwas häufiger Hypotonie-Episoden auf, doch dies ist nach © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse/Mitteilungen

Schmieder „eher ein Ausdruck der ausgeprägten antihypertensiven Wirkung von Azilsartan“, weshalb bei Patienten mit Hypovolämie die Dosis angepasst werden sollte.

EARLY bestätigt die Studiendaten in der klinischen Praxis Um die ambulante Hypertoniebehandlung mit Azilsartan und ACEHemmern als Monotherapie in der klinischen Praxis in Deutschland zu dokumentieren, wurde die prospektive, multizentrische Registerstudie „Treatment with Azilsartan Compared to ACE-Inhibitors in Anti-Hypertensive Therapy“ (EARLY) mit über 4.000 Patienten gestartet. Fast 40 % der aufgenommenen Patienten litten unter neu diagnostizierter Hypertonie. „Zu dieser Patientengruppe gibt es fast keine Studien mehr“, betonte Gitt zur Bedeutung dieser Patientengruppe. Die vorläufige Zwischenauswertung nach einem Beobachtungszeitraum von 6 Monaten zeigte, dass • Azilsartan den systolischen Blutdruck in der Gesamtpopulation und bei neu diagnostizierten Patienten signifikant besser senkt als ACEHemmer (darunter 85,1 % Rami­ pril) und • der Zielwert von <140/90 mmHg sowohl mit Azilsartan als auch ACE-Hemmern bei ca. 55 % der Patienten erreicht wird. „Die vorläufigen Daten des EARLYRegisters bestätigen die guten Ergebnisse aus den klinischen Studien zur Blutdrucksenkung mit Azilsartan im Vergleich mit ACE-Hemmern für die klinische Praxis“, so das einhellige Fazit der beiden Experten.

Elisabeth Wilhelmi, München

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MITTEILUNGEN SIMPLIFY-Studie zeigt:

Tablettenlast bedeutet große Belastung für Hypertoniker und gefährdet Therapieerfolg

Noch immer gelten kardiovaskuläre Erkrankungen als häufigste Todesursache weltweit. Allein 2010 sind knapp 13 Millionen Menschen an isch­ ämischen Herzerkrankungen und Schlaganfall gestorben. Hypertonie ist einer der Hauptgründe dafür. Um blutdruckbedingte Folgeerkrankungen zu verhindern, ist es für Hypertoniker besonders wichtig, den Zielblutdruck zu erreichen. Dazu benötigen zwei Drittel von ihnen jedoch zwei oder mehr antihypertensive Substanzen. Die Anzahl der Tabletten, die ein Hochdruck-Patient einnehmen muss, übt allerdings einen entscheidenden Einfluss auf seine Therapietreue aus. Welche Herausforderungen diese Tablettenlast für Ärzte und Patienten im Alltag bedeutet, untersuchte die nicht interventionelle Studie von Hagendorff et al.

Viele Tabletten beeinträchtigen die Therapietreue Die SIMPLIFY-Studie war eine prospektive, multizentrische und offene Beobachtungsstudie, in der 7.101 Patienten und 905 Ärzte auch zum Thema Polypharmazie befragt wurden. Ziel war es, die Effektivität der Dreifachfixkombination mit Amlodipin, Valsartan und HCT (ExforgeHCT®) in der täglichen Praxis zu prüfen. Ein wichtiger Bestandteil der Analyse waren dabei die aktuell bestehende Tablettenlast und die damit verbundenen Implikationen für Patienten und Ärzte.

Durchschnittlich nahmen die Studienteilnehmer 4,9 Tabletten ein, 3,1 davon waren Antihypertensiva. Dabei gaben 73 % der Befragten an, dass die Zahl der einzunehmenden Tabletten pro Tag eine Last für sie darstellte und sie sich verunsichert fühlten. Diese „pill

burden“ hat einen hohen Einfluss auf die Lebensqualität: Mehr als 59 % der Hypertoniker gaben an, dass sie sich umso schlechter fühlten, je mehr Medikamente sie einnahmen. Knapp 51 % von ihnen wären sogar bereit, eine Zuzahlung „aus eigener Tasche“ zu leisten, um weniger Tabletten einnehmen zu müssen. Ärzte setzen auf Fixkombination Auch die teilnehmenden Ärzte gaben in der Befragung mit mehr als 93 % an, dass die hohe Tablettenlast im Behandlungsalltag eine große Herausforderung sei. Die Ergebnisse bestätigen erneut, dass die Therapietreue einen entscheidenden Faktor bei der erfolgreichen Behandlung von Bluthochdruck darstellt. Daher bevorzugten fast alle befragten Ärzte (95,6 %) Fixkombinations-Präparate. Durch die Kombinationstherapien können zwei wesentliche Behandlungsziele erreicht werden: Zum einen wird die Adhärenz verbessert und zum anderen der Blutdruck reduziert.

Die Kombination aus RAAS-Blocker, Kalziumantagonist und Diuretikum befürworten auch die Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) und European Society of Hypertension (ESH), wenn Patienten mehrere Substanzen zur Erreichung der empfohlenen Blutdrucknormalisierung auf unter 140/90 mmHg benötigen. Die Dreifachfixkombination ExforgeHCT® vereint die bewährten Wirkstoffe Amlodipin, Valsartan und HCT in nur einer Tablette und macht so die Hypertonietherapie einfach und effektiv zugleich.

ExforgeHCT® reduziert nicht nur die Tablettenlast, sondern senkt auch den Blutdruck stark – durchschnittlich um 40 mmHg systolisch, bei schwerer Hypertonie sogar um bis zu 50 mmHg. Elisabeth Wilhelmi, München.

Quelle: Hagendorff A, Freytag S, Müller A, Klebs S. Pill burden in hypertensive patients treated with single-pill combination therapy — an observational study. Adv Ther 2013;30:406-419 © Verlag PERFUSION GmbH

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Mitteilungen

Neue ESC Leitlinie zur stabilen KHK:

Nitroglycerin mit höchster Empfehlungsklasse Für die initiale Behandlung der Angina pectoris ist sublinguales Nitroglycerin die Standardtherapie und Therapie der ersten Wahl. Das bestätigte die European Society of Cardiology (ESC) auf ihrem Jahreskongress in Amsterdam.

Die Autoren zeichneten die Substanz in ihrer neuen ESC-Leitlinie zum Management der stabilen koronaren Herzkrankheit mit der höchsten Empfehlungsklasse aus. [1] Nitroglycerin als Spray (Nitrolingual akut® Spray) wirkt dabei besonders schnell, so die Experten. Zudem weist die Leitlinie auf den prophylaktischen Einsatz von Nitroglycerin vor Situationen hin, die Angina pectoris auslösen können.

Als typische Auslöser gelten schwere Mahlzeiten, emotionaler Stress, sexuelle Aktivitäten oder auch kaltes Wetter.

Belastungsintervall wird unter Nitrolingual® größer Die neue Leitlinie reiht sich damit ein in die Vielzahl nationaler und internationaler Leitlinienempfehlungen und zeigt, dass sublinguales Nitroglycerin unverzichtbar für die Therapie der koronaren Herzkrankheit (KHK) ist.

Aus Nitraten wie Glyceroltrinitrat wird in der Gefäßmuskulatur Stickstoffmonoxid (NO) gebildet. Über eine NO-vermittelte Vasodilatation von Koronararterien verbessern sie das Sauerstoffangebot des Herzens und senken den myokardialen Sauerstoffverbrauch. Nitrate erhöhen die Ischämie- und die schmerzfreie Belastbarkeit und reduzieren die Anzahl der Angina-pectoris-Episoden. Insbesondere der prophylaktische Einsatz des Nitroglycerins vor Belastung erwies sich als wirkungsvoll.

In einer kürzlich publizierten Arbeit [2] wurden 51 Patienten mit KHK und oftmals vorangegangenem Myokard-

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infarkt sowie stabiler Angina pectoris in eine randomisierte, doppelt verblindete placebokontrollierte Studie im Crossover-Design eingeschlossen.

Einschlusskriterien waren unter anderem ein um mindestens 50 % reduziertes Lumen mindestens eines großen Koronargefäßes sowie das Auftreten pektanginöser Beschwerden unter Belastung auf dem Laufband. Die Patienten mussten zudem adäquat auf die Nitroglycerin-Gabe (0,4 mg) mit einer mindestens um eine Minute verlängerten Belastungszeit reagieren.

Die Patienten wurden nun in jeweils eine von 5 Interventionsgruppen randomisiert: Sie erhielten 0,2 mg, 0,4 mg, 0,8 mg oder 1,6 mg Nitrolingual®- oder ein Placebo-Spray. Jeder Teilnehmer wurde im Verlauf mehrerer Wochen mit allen Dosierungen oder Placebo, verabreicht wenige Minuten vor dem Belastungstest, behandelt. Um eventuelle Trainingseffekte auszuschließen, war jeweils ein Kontroll-Belastungstest ohne Nitroglycerin-Gabe vorangestellt worden.

Im Vergleich zu Placebo war die Zeit, bis moderate pektanginöse Beschwerden auftraten, in allen NitroglycerinGruppen signifikant verlängert. Dabei ergab sich eine lineare Dosisabhängigkeit des Effekts zwischen 0,4 und 1,6 mg Nitrolingual® mit der stärksten Wirkung unter 1,6 mg. Ähnlich sah es bei der Beobachtung der EKG-Veränderungen unter körperlicher Belastung aus: Die klinisch relevante ST-Strecken-Senkung von mindestens 1 mm trat bei allen Nitroglycerin-Dosierungen später auf als unter Placebo, mit der stärksten Vergrößerung des Zeitintervalls (ca. 1,6 Minuten) unter der höchsten Nitrolingual®-Dosis.

Klinische relevante Effekte sichern ein Stück Lebensqualität Diese Resultate bestätigen, dass sublingual verabreichtes NitroglycerinSpray rasch und effektiv die Belastungstoleranz von KHK-Patienten signifikant verbessern kann. Dabei

ist mit Blick auf das Ausmaß des klinischen Effektes zu berücksichtigen, dass im Vergleich zu Alltagsbelastungen die Teilnehmer der Studie eine hohe körperliche Leistung abliefern mussten.

Im Alltag ist somit zum Beispiel eine um ein Vielfaches verlängerte Angina-freie Gehzeit und Belastbarkeit zu erwarten. Dies ist von erheblicher klinischer Relevanz, denn die prophylaktische Nitroclycerin-Applikation gibt damit den Patienten ein Stück weit Vertrauen in ihre körperlichen Fähigkeiten und die Kontrolle über ihren Körper zurück.

Elisabeth Wilhelmi; München Quellen 1 M ontalescot G, Sechtem U, Achenbach S et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2013;34:2949-3003 2 Thadani U, Wittig T. A randomised, double blind, placebo-controlled, crossover, dose-ranging multicenter study to determine the effect of sublingual nitroglycerin spray on exercise capacity in patients with chronic stable angina. Clin Med Insights Cardiol 2012;6:87-95

Immer weniger Menschen sterben in Deutschland an einem Herzinfarkt „Die Geschichte der Kardiologie ist eine beeindruckende Erfolgs-Story.

In den vergangenen 30 Jahren ist die Todesrate aufgrund von koronaren Herzkrankheiten in den meisten westund nordeuropäischen Ländern konstant gesunken, auch in Deutschland.

Seit 2000 bis 2005 gilt das auch für die meisten osteuropäischen Länder“, sagte Prof. Dr. Christian Hamm, Präsident der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie auf einer Pressekonferenz anlässlich der Herbsttagung der DGK in Dresden. „In Deutschland ist die Sterbeziffer bei akutem Herzinfarkt

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Mitteilungen

zwischen den Jahren 2000 und 2010 bei Frauen um 18,4 % und bei Männern um 15,8 % zurückgegangen. Das ist ein sehr schöner Erfolg, an dem die moderne Kardiologie maßgeblich beteiligt ist“, so der DGK-Präsident.

Deutliche regionale Unterschiede Bei der Herzinfarkt-Sterblichkeit gibt es allerdings noch starke regionale Unterschiede: Am höchsten ist die Sterbeziffer in Sachsen-Anhalt (111 Menschen pro 100.000 pro Jahr), Brandenburg (101) und Sachsen (96).

Am unteren Ende der Skala ist Berlin (56 pro 100.000), gefolgt von Schleswig-Holstein und Hessen (57), BadenWürttemberg (59), Bayern und Nordrhein-Westfalen (jeweils 62). Hamm: „Insgesamt nähern sich allmählich die Zahlen in den neuen Bundesländern dem Niveau der alten Bundesländer an.“ Todesursachen-Statistik Die Liste der Todesursachen, die alle im Jahr 2011 verstorbenen Frauen und Männer berücksichtigt, wird in Deutschland von drei kardiologischen Krankheiten angeführt: Chronisch isch­ ämische Herzkrankheit (70.557 Todesfälle) war die Ursache für 8,3 % aller Tode, an akutem Herzinfarkt verstarben 52.113 Menschen bzw.

6,1 % und an Herzinsuffizienz 45.428 (5,3 %).

Die insgesamt stark zunehmende Häufigkeit der Herzinsuffizient hat eine Reihe von Gründen. „Zum einen erreichen in Deutschland immer mehr Menschen ein immer höheres Alter, und mit dem Alter steigt das Risiko, eine Herzinsuffizienz zu entwickeln“, erläuterte Hamm. „Zum anderen überleben dank der besseren Behandlungsmöglichkeiten und Versorgungsstruktur immer mehr Menschen einen Herzinfarkt, bei denen es dann im höheren Alter zum Auftreten einer Herzinsuffizienz kommt.“ Pressestelle der DGK

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IMPRESSUM

OFFIZIELLES ORGAN DER DEUTSCHEN GESELLSCHAFT FÜR ARTERIOSKLEROSEFORSCHUNG

Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School,Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK Prof. Dr. med. W. Koenig, Abt. Innere Medizin II, Med. Univ.-Klinik, Robert-Koch-Str. 8, 89070 Ulm Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. med. T. von Arnim (Kardiologie), München Prof. Dr. med. G. V. R. Born (Arterioskleroseforschung), London Prof. Dr. med. C. Diehm (Angiologie), Karlsbad Priv.-Doz. Dr. med. Dr. phil. C. Drosde (Kardiologie), Freiburg Dr. med. J. Dyerberg MD, Ph. D. (Klin. Chemie), Aalborg Sygehus, Dänemark Univ.-Prof. Dr. med. H. W. Eichstädt, (Kardiologie), Berlin Doz. Dr. rer. nat. F.-D. Ernst (Hämorheologie), Dresden Dr. med. J. Gehring (Kardiologie, Rehabilitation), München Prof. Dr. med. J. D. Gruß (Gefäßchirurgie), Kassel Prof. Dr. J. Harenberg (Hämostaseologie), Mannheim Prof. Dr. med. L. Heilmann (Gynäkologie), Rüsselsheim Prof. Dr. med. H. M. Hoffmeister (Kardiologie), Solingen Prof. Dr. med. H. U. Janka (Diabetologie), München Dr. med. J. Janzen MPhil (Pathologie), Bern, Schweiz Prof. Dr. med. L. Kollár M. D., PhD (Gefäßchirurgie), Universität Pécs, Ungarn Prof. Dr. med. M. Marshall (Phlebologie), Rottach Egern Prof Dr. med. J. Matsubara (Chirurgie), Ishikawa, Japan Prof. Dr. med. G. Mchedlishvilli (Mikrozirculation), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. V. Mitrovic (Kardiologie, Klinische Pharmakologie), Bad Nauheim Prof. Dr. med. H. Mörl (Angiologie), Mannheim Prof. Dr. med. F. J. Neumann (Kardiologie), Bad Krozingen Prof. Dr. med. K. L. Resch (Medizin-Statistik), Bad Elster Prof. Dr. med. G. Rettig (Kardiologie), Homburg Prof. Dr. med. G. Schmid-Schönbein (Biomechanik), La Jolla, USA Prof. Dr. med. H. Schmid-Schönbein (Physiologie), Aachen Prof. Dr. med. A. Schrey (Pharmakologie), Düsseldorf Prof. Dr. med. H. Sinzinger (Nuklearmedizin), Wien, Österreich Prof. Dr. med. T. Störk (Kardiologie, Angiologie), Göppingen Prof. Dr. med. I. Szirmai M. D. (Neurologie), Universität Budapest, Ungarn Prof. Dr. med. G. Trübestein (Angiologie), Bonn Prof. Dr. med. B. Tsinamdzvrishvili (Kardiologie, Hypertonie), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. W. Vanscheidt (Dermatologie), Freiburg Prof. Dr. med. H. Weidemann (Kardiologie, Sozialmedizin), Bad Krozingen

Schriftleitung: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School, Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK E-Mail: Edzard.Ernst@pms.ac.uk Tel: +44 (0) 1392 726029 Fax: +44 (0) 1392 421009 Die Zeitschrift erscheint 6-mal im Jahr; Jahresabonnement 27,–; Einzelheft 5,50, inklusive MwSt., zuzüglich Versandspesen.

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