Perfusion 5-6 2016 by Sibylle Michna

5/6 2016 Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen in Klinik und Praxis Jahrgang 29, Heft 5/6 Dezember 2016

VERLAG

PERFUSION Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/ Clinical Medicine

ORIGINALARBEIT Perfusion and diffusion in prostate MRI: Computer-based fusion of multiparametric imaging data in the diagnostic evaluation of prostate cancer KASUISTIK

Herzinsuffizienz-Symptome trotz CRT: Patientengerechte Therapieoption bei Mitralklappenschwäche FOREN

Forum cardiologicum: • C hronische systolische Herzinsuffizienz: Den Betablocker sehr früh mit Ivabradin kombinieren • L URIC-Studie belegt: Omega-3-Fettsäuren sind günstig für Herz-KreislaufPatienten Forum diabeticum: • K ardiovaskuläre Langzeit-Sicherheitsstudie zeigt: Schwere CV-Ereignisse bleiben unter Sitagliptin auf Placeboniveau • I nnovative Diabetesbehandlung: Wer entscheidet, was hilft? Forum antithromboticum: • E rgebnisse der PIONEER-AF-PCI-Studie: Stent-Patienten mit Vorhofflimmern profitieren von Rivaroxaban • T herapie mit Apixaban zeichnet sich auch in der Langzeitanwendung durch hohe Adhärenz und Persistenz aus REDAKTIONELLER TEIL

Mitteilungen, Kongressberichte

ISSN 0935-0020

EDITORIAL

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Always look on the bright side of life

My former medical school at the ‘Ludwig Maximilian University in Munich is currently offering an elective course in homeopathy [1]. It teaches the use of homeopathy in/for: • internal medicine • neonatology • sinusitis • recurrent otitis media • insomnia • palliation of respirators problems • prostate cancer • post-traumatic syndromes • bipolar disease • multimorbid patients with uveitis • cough • diseases of the female breast • supportive cancer care • paediatric asthma The course is being organised by Dr. med. Sigrid Kruse, Dr. von Hauner’s Children’s Hospital University of Munich, in co-operation with the ‘Landesverband Bayern des Deutschen Zentralvereins homöopathischer Ärzte’. Its lecturers seem to be mostly homeopaths from practices in and around Munich. An article [2] published some years ago provides further explanations: The project “Homeopathy in pediatrics“ was established in the Dr. von Hauner’s Children’s Hospital University of Munich in 1995 to integrate homeopathy into a university hospital. Selected children (outpatients and in the wards) are treated conventionally and homeopathically. The Karl and Veronica Carstens-Foundation initially financed the project over six years. An association of parents, whose children were treated for cancer, funded the project for one year. Since 2002, for the first time in Germany, the National Health Insurance is providing the financial background for two consultants for Homeopathy at this University hospital. Who are we? Perfusion 5-6/2016

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Prof. Dr. med. E. Ernst, Exeter, U.K.

Dr. Mira Dorcsi-Ulrich, who initiated the project and carries out the supervision. She is a pediatrician in her own practice with 23 years of experience. Dr. Sigrid Kruse has managed to integrate homeopathy into the clinic, starting at first in 1995 as a resident for pediatrics. Now she fulfills the requests of doctors and parents in the wards demanding concomitant homeopathic treatment. Dr. Christian Lucae mainly treats the outpatients while focussing on his research project with children showing attention-deficit-hyperactivity-syndrome (ADHS). Concomitant homeopathic therapy was successful in the following cases: intracerebral bleeding 3rd degree in premature babies, drug withdrawal in neonates addicted mothers, epilepsy, handicapped children, ADHS, migraine, tic, recurrent infections, asthma and atopic eczema, complications in wound healing and other problems. Homeopathic treatment of children parallel to conventional methods is particularly well accepted in the treatment of cancer. The side effects of oncological treatment like vomiting and stomatitis can be relieved, aggressions and anxiety intercepted and life quality improved. Which journal with a minimum of self-respect or rigor allows a homeopath to publish anything like the last paragraph without providing a jot of evidence? The answer is the ‘ALLGEMEINE HOMOEOPATHISCHE ZEITUNG’ – no further explanation needed, I think. Courses like the one above, run at university level, make me first a little

speechless and then more than a little angry. Medical schools should have other roles than teaching impressionable students things that fly in the face of science and evidence. They should guide them to become responsible doctors not misguide them to turn into irresponsible quacks. The fact that this comes from the medical school where I, many years ago, studied, graduated, worked and made both my MD and PhD theses renders the whole thing painfully sad for me personally. But let’s not get depressed … ‘always look on the bright side of life’ [3]. Luckily, there are at least some glimpses of a bright side here. For instance, the fact that doctor Quak is one of the lecturers of this course is not without jollity, I would say. Also, amusing – at least to me – is be the vision of a lecturer standing in front of her students explaining the findings of one of the few RCTs of individualized homeopathy for paediatric asthma [4]. This study from my team found no evidence that “adjunctive homeopathic remedies, as prescribed by experienced homeopathic practitioners, are superior to placebo in improving the quality of life of children with mild to moderate asthma in addition to conventional treatment in primary care.” Edzard Ernst, Exeter

References 1 http://www.netzwerk-homoeopathie. eu/standpunkte/171-offener-briefringvorlesunglmu 2 https://www.thieme-connect.com/ products/ejournals/abstract/10.1055/ s-2005-868637?lang=de 3 https://www.youtube.com/ watch?v=SJUhlRoBL8M 4 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/12668794 © Verlag PERFUSION GmbH

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/Clinical Medicine

Heft 5/6 Dezember 2016

167, 177 Forum cardiologicum 168, 170 Forum diabeticum 172, 175 Forum antithromboticum 163, 171, Mitteilungen 174, 176 178 Kongressberichte

INHALT EDITORIAL 153 Always look on the bright side of life E. Ernst ORIGINALARBEIT 156 Perfusion und Diffusion im Prostata-MRT: Computerbasierte Fusion multiparametrischer Daten bei der diagnostischen Evaluation des Prostatakarzinoms R. Röttgen, B. Paersch, H. Eichstädt, B. Cremer, L. Lüdemann 164

167, 177 Forum cardiologicum 168, 170 Forum diabeticum 172, 175 Forum antithromboticum 163, 171, Informations 174, 176 178 Congress reports

KASUISTIK Herzinsuffizienz-Symptome trotz CRT: Patientengerechte Therapieoption bei Mitralklappenschwäche F. Sandner

CONTENTS EDITORIAL 153 Always look on the bright side of life E. Ernst ORIGINAL PAPER 156 Perfusion and diffusion in prostate MRI: Computer-based fusion of multiparametric imaging data in the diagnostic evaluation of prostate cancer R. Röttgen, B. Paersch, H. Eichstädt, B. Cremer, L. Lüdemann 164

CASE HISTORY Heart failure symptoms despite CRT: Patient-friendly therapy option for mitral valve insufficiency F. Sandner

R. Röttgen, B. Paersch, H. Eichstädt, B. Cremer, L. Lüdemann: Perfusion and diffusion in prostate MRI: Computer-based fusion of multiparametric imaging data in the diagnostic evaluation of prostate cancer

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ORIGINAL PAPER

Perfusion and diffusion in prostate MRI: Computer-based fusion of multiparametric imaging data in the diagnostic evaluation of prostate cancer Rainer Röttgen1, Beate Paersch2, Hermann Eichstädt3, Beatrice Cremer1, Lutz Lüdemann3 Radiologiezentrum Kurfürstendamm 37, Berlin, Germany Gemeinschaftspraxis Radiologie Minden, Germany 3 BBGK e. V., Berlin, Germany 4 Medizinische Physik, Universitätsklinikum Essen, Germany

PERFUSION 2016; 29: 156–162

Multiparametric magnetic resonance imaging (MRI) is a valuable tool in the diagnostic evaluation of prostate cancer. The MRI examination technique and criteria for reporting the findings have been standardized in analogy to the interpretation of mammographies and summarized in the Prostate Imaging Reporting and Data System (PIRADS) classification [1, 2, 3]. High-resolution anatomic images acquired with T2-weighted pulse sequences in all three spatial dimensions are the basis for prostate evaluation, and these images are supplemented by imaging techniques providing functional information such as cell density, vascular supply, and vessel wall permeability. Multiparametric prostate MRI includes thin-slice acquisition of diffusion-weighted images with different b-values for calculation of the apparent diffusion coefficient (ADC) and thin-slice dynamic contrast-enhanced imaging of the prostate with high temporal resolution. These additional functional MRI techniques improve sensitivity and specificity in cancer detection [1–14]. Different abnormalities with similar morphologic MRI appearances such as postinflammatory scars, e.g. after prostatitis or biopsy, and atrophic or regressive changes pose a diagnostic challenge [3]. Progressive nodular Perfusion 5-6/2016

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Summary Rationale and objective: Because reading of prostate MRI with synoptic look at multiparametric data is hindered, improving the diagnostic with the new software tool Watson® with composite image to depicting the malignancy was created and analyzed. Purpose: To simplify the analysis of multiparametric data of prostate magnetic resonance imaging (MRI) and to improve diagnostic accuracy by using the newly developed software tool. Methods: The prostate MRI datasets of 111 patients (36 to 80 years; median, 66.7 years) who underwent imaging for prostate cancer detection from January through June 2014 were retrospectively analyzed both conventionally and with use of the Watson® software tool. The analysis was performed by three radiologists with many years of experience in prostate MRI who used the Prostate Imaging Reporting and Data System (PI-RADS). The software tool creates a composite image, superimposing the malignancy measures of multiparametric MRI data on axial T2-weighted anatomic images of the prostate, assigning equal weight to each criterion (diffusion and dynamic contrast enhancement). Inter- and intraindividual prognostic confidence for the three readers was determined using the t-test and, in 36 of the patients, by additionally correlating the MRI findings with histology. Receiver-operating curve (ROC) analysis was performed. Results: Use of the software tool significantly improved prognostic confidence for all three readers taken together compared with conventional analysis of multiparametric prostate MRI (p = 0.0006). Diagnostic confidence also improved for each of the three readers individually, and significantly so for two of them (p = 0.0004 and p = 0.000006). Conclusion: The software-based equal-weighted geometric superposition of malignancy measures of multiparametric prostate MRI (diffusion and dynamic contrast enhancement) on T2-weighted anatomic images and analysis improves diagnostic confidence both intraindividually and interindividually.

Keywords: prostate cancer, perfusion, diffusion, prostate-MRI, malignancy measures, multiparametric imaging, computer-based fusion, Watson® software tool © Verlag PERFUSION GmbH

Zusammenfassung Die Prostata-MRTs von 111 Patienten (36–80 Jahre, Median 66,7 Jahre), die zur Detektion eines Prostatakarzinoms in der Zeit von 1/2014 bis 6/2014 aus klinischer Indikation durchgeführt worden waren, wurden retrospektiv sowohl in konventioneller Weise als auch unter Zuhilfenahme der neu entwickelten Software Watson® von drei langjährig in der Prostata-MRT-Diagnostik erfahrenen Fachärzten für Radiologie anhand der PI-RADS-Klassifikation ausgewertet. Mit dieser Software erfolgt rechnerisch eine jeweils gleich gewichtete geometrische Überlagerung des Malignitätsmaßes der multiparametrischen Daten Diffusion und Kontrastmitteldynamik (Perfusion) auf die Prostataanatomie in der axialen T2-Wichtung. Die Ergebnisse wurden zur Ermittlung der inter- und intraindividuellen prognostischen Sicherheit der drei Befunder mit dem T-Test analysiert, bei 36 der Patienten mit dem histologischen Befund korreliert und mit einer ROC-Analyse statistisch ausgewertet. Die gemeinsame prognostische Sicherheit aller drei Untersucher unter Zuhilfenahme der erwähnten Software war signifikant höher mit p = 0,0006 als in der konventionellen Analyse, das heißt, sie verbesserte die diagnostische Sicherheit insgesamt signifikant. Für jeden einzelnen Befunder erhöhte sich die diagnostische Sicherheit ebenfalls, bei zwei von dreien sogar signifikant (p = 0,0004 bzw. p = 0,000006).

Schlüsselwörter: Prostatakarzinom, Prostataperfusion, Prostatadiffusion, multiparametrische MRT, Malignitätsmaß, rechnergestützte Auswertung, Watson® software tool

changes associated with benign prostatic hyperplasia (BPH) usually begin to develop in the transitional zone of the prostate after the age of 40 and impair the detection of prostate cancer [15–32]. The T2 signal intensity of BPH depends on the proportion of epithelial and stromal components with epithelium having high signal intensity and stroma low signal intensity. The individual nodules in BPH are separated by septations, which have low signal intensity on T2-weighted images [33]. Areas with more marked hypointensity are suspicious for prostate cancer [34]. Aggressive prostate cancers with infiltrative growth extend through septal structures [15] and tend to become hypointense with increasing Gleason scores (≥7) [35]. Approximately 75 % of all prostate cancers arise in the peripheral zone, where they appear as circumscribed lesions, mostly showing marked hypointensity on T2-weighted images compared with the surrounding high-signal-intensity glandular tissue [36]. The evaluation of multiparametric MRI datasets requires analysis of morphologic information on T2-weighted Perfusion 5-6/2016

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(T2w) images pulse sequences in conjunction with diffusion-weighted imaging (DWI) data and patterns of dynamic contrast enhancement (DCE). Even an experienced radiologist may find it difficult to mentally integrate this information and adequately take all information into account in arriving at a diagnosis. For instance, when looking at the T2-weighted image, the radiologist may only have an imperfect memory of the other diagnostic parameters (DWI and DCE), thus not making use of the full potential of diagnostic information provided by multiparametric MRI. To overcome these limitations, a software tool termed Watson® was developed, which creates a single composite image from the T2w, DWI, and DCEMRI datasets of the prostate. In the computation of the composite image, each of the three parameters is given equal weight. The aim of this study was to determine whether image interpretation using this software tool is superior to conventional purely visual analysis in determining whether or not prostate cancer is present.

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Material and methods MRI data Prostate MRI datasets of 111 patients (36 to 80 years; median, 66.7 years) acquired on Ingenia MRI 1.5 T (Phillips®, Amsterdam, Netherlands) with 32 anterior-posterior-coil were available for analysis. Three pulse sequences were retrospectively analyzed conventionally and using the Watson® software: • T2-weighted sequence (repetition time [TR]: 3500 ms, echo time [TE]: 110 ms, 2 acquisitions, field of view [FOV]: 200 mm, slice thickness: 3 mm, distance: 3.5 mm), • diffusion-weighted sequence (TR: 4383 ms, TE: 95.2 ms; 7 acquisitions, FOV: 250 mm, slice thickness: 3 mm, distance: 3.5 mm; b-values of 50, 1000, and 1500 s/ mm2), and • dynamic contrast-enhanced T1weighted sequence (TR: 6.25 ms, TE: 4.1 ms, 1 acquisition, FOV: 200 mm, slice thickness: 5 mm, distance: 2.5 mm; 40 acquisitions of 5 sec each during intravenous pump injection of 0.2 mmol/kg gadobutrol with a flow rate of 5 ml/s followed with 30 ml NaCl-solution with the same flow rate). The retrospective analysis was done by three radiologists with many years of experience in prostate MRI who used the PI-RADS classification. The results were compared intraindividually and interindividually and analyzed statistically. In 36 of the patients, the MRI findings were correlated with the histologic workup of prostate biopsies and Gleason scores using the KolgomorovSmirnov test for analysis. Software algorithm For software-based analysis, multiparametric MRI data (T2w, DWI, and DCE) were geometrically projected onto each other, assigning equal weight to each parameter, to then calculate a “malignancy measure” for each pixel. The resulting malignancy correlation map was colorcoded and superimposed on an axial 2-weighted image for ana© Verlag PERFUSION GmbH

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Figure 1: Normal findings in the prostate; PI-RADS 1. Normal appearance in a) T2, b) DWI, c) ADC, d) DCE, and e) also using the software tool.

Figure 2: Prostate cancer in the peripheral zone on the right; Gleason score 3 + 4 = 7, PIRADS 5. a) T2-weighted image, b) DWI, c) ADC, and d) DCE each clearly show the cancer, e) especially with use of the new software tool.

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Figure 3: Prostate cancer in the center of the apex; Gleason score 4 + 3 = 7, PI-RADS 4. Inconclusive findings in a) T2-weighted image; suspected prostate cancer on the basis of b) DWI, c) ADC, and d) DCE; e) more clearly apparent with use of the software tool.

Figure 4: Prostate cancer in the posterior peripheral zone on the right side; Gleason score 8, PI-RADS 5. Cancer barely apparent in a) T2-weighted image; more clearly apparent on the basis of b) DWI, c) ADC, d) DCE and e) with use of the software tool.

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tomic localization of potential areas of malignancy in the prostate (Figures 1–4). The software algorithm combines the results obtained with the three sequences to compute a malignancy correlation measure assigning equal weight to each parameter and yields an overall estimate of the likelihood of malignancy of an intraprostatic lesion. This overall measure is less ambiguous than each parameter interpreted separately. The algorithm geometrically matches the images acquired with the different pulse sequences to display the malignancy measure for each pixel. The software thus generates a malignancy correlation map that is superimposed on a T2-weighted axial source image to finally match possible areas of malignancy with prostate anatomy. Statistical analysis Statistical analysis was performed using SPSS 22. Normal distribution of data was assumed and confirmed with the Kolgomorov-Smirnov test with very high significance (p < 0.0001). Therefore, the t-test was used as the basis for further analysis of the prognostic accuracy of the Watson® software tool. In addition, error propagation calculation was used for extraction from tables. Finally, receiver-operating characteristics (ROC) analysis for the area under the curve (AUC) was performed for correlation with the Gleason scores. We confirm that Ethical Committee approval was sought where necessary and is acknowledged within the text of the manuscript. Moreover we confirm that guidelines on patient consent have been met and any details of informed consent obtained are indicated within the text of the submitted manuscript. Results The gold standard was defined as the mean of all three readers for conventional analysis and for analysis with use of the software tool. Testing against this gold standard yielded the followPerfusion 5-6/2016

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ing results: the prognostic confidence of all three readers taken together was sigma = 0.530 ± 0.016 without Watson® and sigma = 0.423 ± 0.010 with use of the software tool. The difference is significant (p = 0.0006), indicating that the use of Watson® significantly improves overall diagnostic accuracy in the analysis of multiparametric prostate MRI datasets. Diagnostic confidence also improved for each of the readers taken individually: reader 1 had a prognostic confidence of sigma = 0.609 ± 0.036 without Watson® versus sigma = 0.553 ± 0.029 with Watson® (p > 0.05); for readers 2 and 3 the corresponding results were sigma = 0.396 ± 0.015 versus sigma = 0.330 ± 0.010 (p = 0.0004) and sigma = 0.531 ± 0.027 versus sigma = 0.353 ± 0.012 (p = 0.000006). For two of the three readers, the improvement in diagnostic confidence with use of Watson® was significant, corroborating the benefit of the Watson® analysis tool. The Gleason score was known for 32 of the patients included in this retrospective analysis. The score correlated barely significantly (p = 0.15) with the gold standard calculated as the mean of all three readers without Watson® and with the gold standard calculated for the results with Watson® (p = 0.61). Thus there was no advantage for the analysis with use of the Watson® analysis tool in this respect. For calculation of sensitivity and specificity of the analysis using Watson®, we defined a cut-off Gleason score of 6 (as proposed by D’Amico et al. [37]) with scores <6 indicating relatively benign lesions and scores >6 indicating relatively malignant lesions. ROC analysis with SPSS yielded the same AUC of 0.689 for the analysis with and without Watson®. There was no benefit for use of the Watson® software tool in terms of sensitivity and specificity. Discussion Multiparametric prostate MRI is a valuable imaging modality in the diagnostic assessment of prostate cancer. Recent publications underline its high sensi-

tivity and specificity [38]. However, assessment of the prostate parenchyma on T2-weighted images in conjunction with DWI and DCE information and adequately taking all information into account can be a challenge even for experienced radiologists. The human brain is limited in storing accurate enough pictures of all three modalities for mentally creating a composite image that contains all imaging information provided by multiparametric MRI. To overcome these cognitive shortcomings, a software tool was developed for computing and displaying a single image incorporating the information from the T2-weighted sequence, DWI, and DCE. The software gives equal weight to all three parameters (T2, DWI, DCE). The capability of computers to accurately store all data and to take into account all information provided by multiparametric MRI of the prostate in creating the fusion image and displaying this information in colour should overcome the limitations of the human mind and thus contribute to a more objective, reproducible, and accurate analysis of prostate MRI. We therefore assessed the Watson® software in comparison to conventional, purely visual image interpretation in a retrospective analysis of 111 multiparametric MRI datasets of the prostate to determine whether the software tool improves the detection of prostate cancer. Our results show that, for all three readers taken together, Watson® significantly improved diagnostic accuracy. An improvement was also seen when looking at the three readers individually, and the improvement was significant for two of them, further corroborating the advantage of using the software tool for diagnostic assessment of multiparametric prostate MRI. This appears to be attributable to an objective consideration of all malignancy criteria that overcomes the limitations of subjective human cognition in processing multiparametric data. More specifically, our results show that the better diagnostic accuracy afforded by use of the software tool primarily concerned the apical zone of the prostate, which is notoriously difficult © Verlag PERFUSION GmbH

to assess when searching for suspected prostate cancer (Figure 3). Most of the cancers overlooked by the three readers in conventional image analysis and detected in the software-assisted analysis were located in the apical zone. However, no advantage for the use of the software tool over conventional visual analysis was found when we correlated our findings with Gleason scores. This result appears to be attributable to the fact that the Gleason scores were available only in a small subgroup of 32 patients. Of all imaging modalities available, MRI allows by far the best anatomic evaluation of the prostate, affording high morphologic resolution and excellent soft tissue contrast. Prostate anatomy is best appreciated on T2weighted images. Cancer in the prostate typically has low T2 signal intensity and thus is well demarcated from the high-intensity peripheral zone on T2-weighted images. Published data on prostate cancer detection rates by MRI vary widely [39, 40]. The same holds true for the accuracy of MRI in local staging with regard to extracapsular growth and seminal vesicle infiltration. While a more experienced reader may achieve higher detection rates when interpreting MR images, the problem of mentally combining several MR pulse sequences with different information for a comprehensive and adequate appraisal remains. The morphologic and anatomic information afforded by T2-weighted pulse sequences may allow experienced examiners to identify signs of prostate cancer without problems. This straightforward strategy is precisely rendered more complicated by the additional information on diffusion and dynamic contrast enhancement when multiparametric MRI is used. A notorious problem in this situation is that the radiologist may possibly underestimate the DCE- and diffusion-based criteria of malignancy. The dynamic enhancement pattern is an important diagnostic parameter as it reflects perfusion features of malignancy such as microcirculation and neoangiogenesis. The characteristic perfusionrelated enhancement of cancer is more Perfusion 5-6/2016

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obvious in the center of the lesion than in its periphery [41]. New vessels formed in a malignant tumour are characterized by hyperpermeability compared with the vessels in healthy tissue and have unsteady blood flow [42]. Vascular density is thus an important diagnostic factor in the interpretation of prostate MRI [42] and correlates with the Gleason score [43]; however, other investigators consider vascular density a less important factor for the presence of prostate cancer [44]. Dynamic MRI series display tissue vascularisation based on increases in signal intensity caused by contrast medium on T1-weighted images acquired with a fast pulse sequence. Compared with healthy prostate tissue, cancer is characterized by more rapid and more pronounced inflow of contrast medium, known as wash-in, and more rapid outflow of contrast medium, or wash-out [45, 46, 47]. Prostate cancer detection with dynamic contrast-enhanced MRI has a reported specificity of 92.9 % and sensitivity of 96 % [48]. Diffusion evaluated by DWI is another important diagnostic parameter of prostate MRI besides DCE. DWI provides supplementary MRI information for the detection and localization of prostate cancer. This MRI technique measures Brownian motion of water molecules, which is captured as a signal loss between two refocussing pulses [49]. Tumour tissue is characterized by a shift in intra- and extracellular water, which limits diffusion and results in lower dephasing with higher signal amplitude in affected tissue areas [49]. The restriction of free particle mobility in tissues with higher cell density and the microscopic compartmentation of prostate cancer are identified qualitatively in diffusion-weighted images and can be quantified by calculation the apparent diffusion coefficient (ADC) [50]. For these reasons, adequate consideration of contrast enhancement (DCE) and diffusion information (DWI) in MRI of the prostate is crucial and can contribute to better diagnostic accuracy. Each malignancy criterion must be given due consideration, which may be difficult for human cognition in the

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evaluation of multiparametric MRI. Our results suggest that this limitation can be overcome by using the software tool presented here, which combines the information contributed by the different MRI techniques in a single image, thereby facilitating interpretation of multiparametric prostate MRI and improving the diagnosis and characterization of prostate cancer. Conclusion The software-based equal-weighted geometric superposition of malignancy measures of multiparametric prostate MRI (diffusion and dynamic contrast enhancement) on T2-weighted anatomic images and analysis improves diagnostic confidence both intraindividually and interindividually.

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162 10 Kim CK, Park BK, Kim B. High-b-value diffusion-weighted imaging at 3 T to detect prostate cancer: comparisons between b-values of 1,000 and 2,000 s/mm2. Am J Roentgenol 2011;194:W33-W37 11 Kurhanewicz J, Vigneron D, Carroll P et al. Multiparametric magnetic resonance imaging in prostate cancer: present and future. Curr Opin Urol 2008;18:71-77 12 Schilling D, Kurosch M, Mager R et al. Fusionsbildgebung in der Urologie: Die Kombination von MRT und TRUS zur Detektion des Prostatakarzinoms. Urologe 2013;A 52:481-489 13 Futterer JJ, Heijmink SW, Scheenen TW et al. Prostate cancer localization with dynamic contrastenhanced MR imaging and proton MR spectroscopic imaging. Radiology 2006;241:449-458 14 Lim HK, Kim JK, Kim KA et al. Prostate cancer: apparent diffusion coefficient map with T2- weighted images for detection – a multireader study. Radiology 2009;250: 145-151 15 Li L, Wang L, Feng Z et al. Prostate cancer magnetic resonance imaging (MRI): multidisciplinary standpoint. Quant Im aging Med Surg 2013;3:100-112 16 Sato C, Naganawa S, Nakamura T et al. Differentiation of noncancerous tissue and cancer lesions by apparent diffusion coefficient values in transition and peripheral zones of the prostate. J Magn Reson Im aging 2005;21:258-262 17 Engelbrecht MR, Huisman HJ, Laheij RJ et al. Discrimination of prostate cancer from normal peripheral zone and central gland tissue by using dynamic contrast-enhanced MR imaging. Radiology 2003; 229:248-254 18 Franiel T, Ludemann L, Taupitz M et al. Pharmacokinetic MRI of the prostate: parameters for differentiating low-grade and high-grade prostate cancer. Rofo 2009; 181:536-542 19 Kirkham AP, Emberton M, Allen C. How good is MRI at detecting and character ising cancer within the prostate? Eur Urol 2006;50:1163-1174 20 Roethke MC, Lichy MP, Jurgschat L et al. Tumorsize dependent detection rate of endorectal MRI of prostate cancer – a histopathologic correlation with whole-mount sections in 70 patients with prostate cancer. Eur J Radiol 2011;79:189-195 21 Franiel T, Stephan C, Erbersdobler A et al. Areas suspicious for prostate cancer: MRguided biopsy in patients with at least one transrectal US-guided biopsy with a negative finding – multiparametric MR im aging for detection and biopsy planning. Radiology 2011;259:162-172 22 Durmus T, Reichelt U, Huppertz A et al. MRI-guided biopsy of the prostate: correlation between the cancer detection rate and the number of previous negative TRUS biopsies. Diagn Interv Radiol 2013;19:411-417 23 Franiel T, Fritzsche F, Staack A et al. Histopathologic quality of prostate core bi opsy specimens: comparison of an MR-

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compatible biopsy needle and a ferromagnetic biopsy needle used for ultrasoundguided prostate biopsy. Rofo 2006;178: 1212-1218 24 Roethke M, Anastasiadis AG, Lichy M et al. MRI-guided prostate biopsy detects clinically significant cancer: analysis of a cohort of 100 patients after previous nega tive TRUS biopsy. World J Urol 2012; 30:213-218 25 Kim CK, Park BK, Kim B. Localization of prostate cancer using 3 T MRI – comparison of T2-weighted and dynamic con trast-enhanced imaging. J Comput Assist Tomogr 2006;30:7-11 26 Futterer JJ. Imaging of recurrent prostate cancer. Radiol Clin North Am 2012;50: 1075-1083 27 Casciani E, Polettini E, Carmenini E et al. Endorectal and dynamic contrast-enhanced MRI for detection of local recurrence after radical prostatectomy. Am J Roentgenol 2008;190:1187-1192 28 Vargas HA, Wassberg C, Akin O et al. MR imaging of treated prostate cancer. Radiology 2012;262:26-42 29 Sella T, Schwartz LH, Hricak H. Retained seminal vesicles after radical prostatectomy: frequency, MRI characteristics, and clinical relevance. Am J Roentgenol 2006; 186:539-546 30 Vargas HA, Akin O, Shukla-Dave A et al. Performance characteristics of MR im aging in the evaluation of clinically lowrisk prostate cancer: a prospective study. Radiology 2012;265:478-487 31 Vargas HA, Akin O, Afaq A et al. Mag netic resonance imaging for predicting prostate biopsy findings in patients considered for active surveillance of clinically low risk prostate cancer. J Urol 2012;188: 1732-1738 32 Haffner J, Lemaitre L, Puech P et al. Role of magnetic resonance imaging before initial biopsy: comparison of magnetic resonance imaging-targeted and systematic biopsy for significant prostate cancer detection. BJU Int 2011;108:E171-E178 33 Janus C, Lippert M. Benign prostatic hyperplasia: appearance on magnetic resonance imaging. Urology 1992;40:539-541 34 Oto A, Kayhan A, Jiang Y et al. Prostate cancer: differentiation of central gland cancer from benign prostatic hyperplasia by using diffusion-weighted and dynamic contrast enhanced MR imaging. Radiology 2010;257:715-723 35 Wang L, Mazaheri Y, Zhang J et al. Assessment of biologic aggressiveness of prostate cancer: correlation of MR signal intensity with Gleason grade after radical prostatectomy. Radiology 2008;246:168176 36 Hricak H. Imaging prostate cancer. J Urol 1999;162:1329-1330 37 Amico AV, Moul J, Carroll PR et al. Cancer-specific mortality after surgery or radiation for patients with clinically localized prostate cancer managed during the prostate-specific antigen era. J Clin Oncol 2003;21:2163-2172

38 Franiel T, Asbach P, Teichgräber U et al. Bildgebung der Prostata – ein Update. Fortschr Röntgenstr 2015;187:751-759 39 Beyersdorff, D, Taupitz M, Winkelmann B et al. Value of MR-imaging in patients with a history of elevated prostate-specific antigen levels and negative transrectal USguided quadrant or sextant biopsy. Radiology 2002;224:701-706 40 Hricak H, White S, Vigneron D et al. Carcinoma in the prostate gland: MR Imaging with pelvic phased array Coils versus integrated endorectal-pelvic phased array coils. Radiology 1994;193:703-709 41 Siegal JA, Enjou Y, Brawer MK. Topography of neovascularity in human prostate carcinoma. Cancer 1995;75:2545-2551 42 Bigler SA, Deering RE, Brawer MK. Comparison of microscopic vascularity in benign and malignant prostate tissue. Human Pathology 1993;24:220-226 43 Weidner N, Caroll PR, Flax J et al. Tumor angiogenesis correlates with metastasis in invasive prostate carcinoma. Am J Pathol 1993;143:401-409 44 Barth PJ, Weingärtner K, Köhler HH et al. Assessment of the vascularisation in prostatic carcinoma. Human Pathol 1996; 27:1306-1310 45 Kurhanewicz J, Vigneron D, Caroll P et al. Multiparametric magnetic resonance im aging in prostate cancer: present and future. Urology 2008;18:71-77 46 Jäger GJ, Ruijter E, van de Kaa CA et al. Dynamic turboflash subtraction technique for contrast-enhanced MR imaging of the prostate: Correlation with histopathologic results. Radiology 1997;203:645-652 47 Kim JK, Hong SS, Choi YJ et al. Wash-in rate on the basis of the dynamic contrastenhanced MRI: usefulness for prostate cancer detection and localisation. J Magn Reson Imaging 2005;22:639-646 48 Hara N, Okuizumi M, Koike H et al Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging (DCE-MRI) is a useful modality for the precise detection and staging of early prostate cancer. The Prostate 2005;62:140-147 49 Stejskal EO, Tannet JE. Spin diffusion measurements: spin echoes in the presence of a time-dependent field gradient. J Chem Phys 1965;42:288-292 50 Padhani AR, Liu G, Mu-Koh D et al. Diffusion-weighted magnetic resonance im aging as a cancer biomarker: consensus and recommendations. Neoplasia 2009;11: 102-125

Address for correspondence: Rainer Röttgen, MD, PhD Radiologiezentrum Kurfürstendamm 37 Kurfürstendamm 37 D-10719 Berlin E-mail: rainer_röttgen@web.de

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Mitteilungen

MITTEILUNGEN Eltrombopag – jetzt auch für die Behandlung von Kindern mit chronischer ITP zugelassen Die Europäische Kommission hat die Zulassungserweiterung von Eltrombopag (Revolade®) zur Behandlung von Kindern ab einem Jahr mit chronischer Immunthrombozytopenie (ITP) erteilt, die auf vorangegangene Therapien (z.B. Kortikosteroide und Immunglobuline) nicht ausreichend angesprochen haben. Die Zulassung umfasst die Formulierung von Eltrombopag als Tablette sowie als Pulver zur Herstellung einer oral einzunehmenden Suspension, die seit Kurzem in Deutschland verfügbar ist. Eltrombopag ist in der EU bereits seit 2010 zur Behandlung von Erwachsenen in derselben Indikation zugelassen. Deutlicher und lang anhaltender Anstieg der Thrombozytenzahlen Eltrombopag ist ein einmal täglich oral einzunehmender Thrombopoetinrezeptor-Agonist, der die Differenzierung von Megakaryozyten aus dem Knochenmark stimuliert und so zu einer verstärkten Thrombozytenproduktion führt. Dies wurde bestätigt durch die Ergebnisse der beiden zulassungsrelevanten randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien PETIT (Phase-II-Studie) und PETIT2, der größten Phase-III-Studie zu dieser Patientengruppe. Eingeschlossen wurden

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Immunthrombozytopenie Die Immunthrombozytopenie (ITP; Morbus Werlhof) ist eine Autoimmunerkrankung, bei der sich Autoantikörper gegen Thrombozyten bilden und diese vermehrt abgebaut werden. Zudem kann es zu einer Störung der Thrombozytopoese kommen. Das klinische Bild ist demzufolge durch verstärkte Blutungsneigung bzw. schwer zu stoppende Blutungen charakterisiert, die bereits durch leichte Prellungen ausgelöst werden können. Man unterscheidet die primäre ITP, bei der keine auslösenden Faktoren erkennbar sind, von sekundären Formen, die durch Arzneimittel oder andere Grunderkrankungen ausgelöst werden. Hinsichtlich des Verlaufs werden 3 Stadien unterschieden: • neu diagnostiziert (bis zu 3 Monate nach Diagnosestellung), • persistierend (3–12 Monate nach Diagnosestellung) und • chronisch (mehr als 12 Monate nach Diagnosestellung). Die Inzidenz beträgt bei Erwachsenen wie bei Kindern ca. 20 – 40 Neuerkrankungen pro 100.000/Jahr. Im Kindesalter ist die ITP die häufigste Ursache einer Blutungsneigung (ca. 3–5/100.000 pro Jahr). Etwa 13 % aller Kinder mit ITP entwickeln eine chronische Verlaufsform.

Kinder im Alter von 1–7 Jahren (PETIT) bzw. 1–17 Jahren (PETIT2) mit vorbehandelter chronischer ITP über mindestens 6 Monate und Thrombozytenzahlen von <30 x 109/Liter. Sie erhielten randomisiert Eltrombopag oder Placebo und konnten während der Teilnahme ihre Begleittherapien teilweise fortführen Primärer Endpunkt beider Studien war der Anteil der Kinder, der ohne Notfalltherapie Thrombozytenzahlen ≥50 x 109/Liter über mindestens 6 Wochen innerhalb der Wochen 5–12 aufrechterhalten konnte. Diesen Endpunkt erreichten in der PETIT-Studie 62 % der mit Eltrombopag behandelten Kinder; im Placebo-Arm lag der Anteil bei 32 % (p = 0,011). In der PETIT2-Studie wurde der Endpunkt von 40 % der Patienten unter Eltrombopag-Therapie erreicht, dagegen nur

von 3 % im Placebo-Arm (p < 0,0004). Die Kinder sprachen dabei altersunabhängig gut auf die Behandlung mit Eltrombopag an. Außerdem zeigte sich im Eltrombopag-Arm ein reduzierter Bedarf an Notfalltherapien (19 % unter Eltrombopag versus 24 % im PlaceboArm). Einige Patienten konnten die Dosis ihrer Begleittherapien (zumeist Kortikosteroide) reduzieren oder diese absetzen. Die in den Studien beobachteten unerwünschten Ereignisse waren konsistent mit dem Profil bei erwachsenen ITP-Patienten. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen (≥10 % im Vergleich zum PlaceboArm) zählten Infektionen des oberen Respirationstrakts, Diarrhö, Rhinitis und Nasopharyngitis. B. S.

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KASUISTIK

Herzinsuffizienz-Symptome trotz CRT: Patientengerechte Therapie bei Mitralklappenschwäche Eine Herzschwäche aufgrund von Mi tralinsuffizienz (MI) entsteht, wenn die Klappensegel während der Diastole nicht richtig schließen, sodass es zu einem pathologischen Rückfluss des Blutes kommt [1, 2]. Die Erkrankung der Herzklappen kann also als Vorstufe oder Komorbidität einer Herzinsuffizienz

auftreten [3]. Unbehandelt kann sie die Lebenserwartung Betroffener verkürzen [4]. Daher hat die adäquate Behandlung von MI-Patienten, auch solchen, bei denen ein chirurgischer Eingriff nicht infrage kommt, eine entscheidende Bedeutung. Durch die Anwendung eines allgemein empfohlenen Algorithmus

(siehe Insert) kann für den Patienten individuell die geeignete Therapieoption bestimmt werden. Ein Heart-Team, bestehend aus Kardiologen, Chirurgen, Echokardiografen und Anästhesisten, trifft diese Entscheidung basierend auf klinischen, anästhesiologischen und anatomischen Kriterien [5].

Empfohlener Therapiealgorithmus für Patienten mit schwerer LV-Dysfunktion und gleichzeitiger FMI Bei medikamentös eingestellten Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA II–IV), LV-Dysfunktion und moderater funktioneller Mitralinsuffizienz (FMI) sollte die Dauer des QRS-Komplexes im EKG untersucht werden. Eine erhöhte Dauer zusätzlich zu einem Linksschenkelblock indiziert eine CRT-Implantation. Zeigt der Patient keine erhöhte QRS-KomplexDauer, kann dies ein Indiz dafür sein, dass die CRT-Therapie unwirksam ist. In diesem Fall sollte umgehend eine Mitralklappenbehandlung in Betracht gezogen werden. HERZINSUFFIZIENZ • Symptome (NYHA II-III-IV) • LV systolische Dysfunktion (EF < 35 %) • Optimale medikamentöse Therapie • Keine weiteren Revaskularisationsprozeduren nötig/möglich

FUNKTIONELLE MITRALINSUFFIZIENZ (in Ruhe und/oder bei Stress) (> moderater Schweregrad)

QRS-KOMPLEX (Dauer > 120 msec + Linksschenkelblock)

NEIN

MITRALKLAPPENPROZEDUR

CHIRURGISCH Mitralklappenreparatur oder -ersatz PERKUTAN

Mitralklappenreparatur

ENDSTADIUM-OPTIONEN VADs, Herztransplantation

HEART TEAM Klinische und Echo-Evaluation: • Risiko-Scores für chirurgischen Eingriff • Komorbiditäten • Prognose > 1 Jahr • Mitralklappenanatomie und -funktion

CRTIMPLANTATION

KLINISCHE UND ECHO-EVALUATION NACH 3 MONATEN • Symptome • Ejektionsfraktion • Funktionelle MI (basal und/oder Stress)

NEIN

ANSPRECHEN AUF CRT-THERAPIE?

AMBULANTE NACHBETREUUNG

nach Spartera Abb. 1) Empfohlener Therapiealgorithmus für symptomatische Patienten mit schwerer LV-Dysfunktion und(mod. gleichzeitiger fMI et al. [5]) Perfusion 5-6/2016

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KASUISTIK

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Über die für den jeweiligen Patienten geeignete Art der Mitralklappentherapie wird nach klinischer und Echo-Evaluation durch ein Heart-Team entschieden. Ausschlaggebende Evaluationsfaktoren sind: • Risikobeurteilung für einen chirurgischen Eingriff • Komorbiditäten • Prognose >1 Jahr • Mitralklappenanatomie und Funktion Im Allgemeinen ist eine offene Operation der Mitralklappe der Versorgungsstandard. Wenn möglich, entscheiden sich die Ärzte für eine Reparatur der Klappe. Denn sie ist für den Patienten im Vergleich zu einem Mitralklappenersatz mit einer niedrigeren perioperativen Sterblichkeit, einer höheren Überlebenschance, einer besseren Erhaltung der linksventrikulären Funktion und einer niedrigeren Langzeitmorbidität verbunden [6, 7]. Für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer MI, bei denen ein herkömmlicher chirurgischer Eingriff an der Mitralklappe aufgrund von Komorbiditäten und erhöhtem Alter nicht infrage kommt, bietet die moderne transkatheterbasierte Behandlung mit dem MitraClip®-Verfahren eine minimalinvasive Alternative ohne Unterstützung durch eine Herz-Lungen-Maschine [7].

Mit dem Therapiealgorithmus ist die Reihenfolge zur richtigen Vorgehensweise bei Herzinsuffizienz und gleichzeitiger MI vorgegeben. Auf welchem Weg die MI reduziert werden soll, bleibt dem Heart-Team überlassen. Aber: Welche Faktoren führen die Entscheidungsfindung zur Anwendung des MitraClip®-Verfahrens? Und welche Rolle spielt das MitraClip®-System gerade bei multimorbiden Patienten, die für einen chirurgischen Eingriff nicht geeignet sind? Das folgende Patientenbeispiel zeigt einen besonders vielschichtigen Krankheitsverlauf und einen mehrstufigen Entscheidungsprozess.

Fallbeispiel aus der kardiologischen Praxis Anamnese: Unwirksame CRT bei einem Risikopatienten Ein 74-jähriger Patient stellt sich nach einer unwirksamen Resynchronisationstherapie mit einer ischämischen Kardiomyopathie und Bluthochdruck beim Kardiologen vor. Bei der Anamnese erfährt der Arzt von der starken Vorbelastung des Patienten: Der ehemalige Raucher wurde wiederholt am Herzen behandelt und hat bereits eine lange Krankheitsgeschichte hinter sich: 1983 erleidet der Patient seinen ersten Perfusion 5-6/2016

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Myokardinfarkt (STEMI der inferioren Hinterwand), der zunächst erfolgreich versorgt werden kann. 14 Jahre später (1997) wird er mit einer instabilen Angina pectoris vorstellig, der – wie eine Angiografie zeigt – eine Okklusion der rechten Koronararterie (RCA) zugrunde liegt. Aufgrund der zusätzlichen Stenose einer Koronararterie (des Ramus interventricularis anterior, RIVA), wird dem Patienten ein Stent implantiert. 2011 tritt erneut ein Myokardinfarkt auf (diesmal: STEMI der anterioren Vorderwand). Kardiologen diagnostizieren eine 70%ige Einengung der linken Koronararterie (LCA), eine Stenose des RIVA sowie eine chronische Okklusion der RCA und der linken Marginalarterie (80 %). In einem chirurgischen Eingriff legen sie dem Patienten einen koronaren Bypass zur RIVA und der Marginalarterie. Zu diesem Zeitpunkt zeigt der Patient eine linksventrikuläre Dysfunktion, die sich in einem Auswurfvolumen (LVEF) von 25 % äußert. Aufgrund einer Mitralinsuffizienz ist seine körperliche Leistungsfähigkeit leicht eingeschränkt (NYHA II), auch wenn sich dies in Ruhe nicht zeigt. Die Ärzte entscheiden sich für eine Resynchronisationstherapie (CRT) und implantieren dem Patienten ein CRT-System. 3 Monate nach der Implantation wird er jedoch mit Herzversagen erneut in die Klinik eingeliefert, da er trotz optimierter medikamentöser Versorgung nicht auf die

CRT-Therapie anspricht. Nach seiner Stabilisation verbleibt eine anhaltende Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit. Die Untersuchung des Patienten ergibt: Der Schweregrad seiner Mitralklappeninsuffizienz hat in den vergangenen Monaten zugenommen (NYHA III). Beschwerden zeigen sich bereits bei geringer körperlicher Belastung. Die Experten entscheiden sich für eine umgehende Umstellung der Behandlung. Diagnose und Therapie: Perkutane Mitralklappenreparatur Bevor die Experten die Entscheidung treffen, welche Therapie für den Patienten geeignet ist, werden dessen klinische und echokardiografische Untersuchungsergebnisse evaluiert. Diese indizieren eine Therapie mit MitraClip®, denn: • Der Patient leidet unter einer ischämischen Mitralinsuffizienz. • Das stark erniedrigte LVEF (<30 %), der linksventrikuläre, enddiastolische Durchmesser (LVEDD) von mehr als 55 mm und die bereits erfolgte Bypassbehandlung des Patienten schließen eine chirurgische Mitralklappenrekonstruktion oder -ersatz aus: Die Bestimmung der Sterbewahrscheinlichkeit bei einem operativen Eingriff am Herzen mithilfe des Europäischen Systems zur Auswertung der Risikofaktoren © Verlag PERFUSION GmbH

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KASUISTIK

(EuroSCORE) ergibt ein hohes Operationsrisiko. Dieser Score berücksichtigt objektive Parameter, wie Alter, Vorerkrankungen oder Blutwerte. Basierend auf Patientendaten einer internationalen europäischen Datenbank wurde der EuroSCORE I (1999) [8] 2012 dem neuesten Stand herzchirurgischer Ergebnisse angepasst (EuroSCORE II, 2012) und bietet eine weitaus genauere Beurteilung der Patientendaten [9]. Die Sterbewahrscheinlichkeit des Patienten nach einer Operation wird mit einem EuroSCORE I von 25,27 % und einen EuroSCORE II von 8,52 % angegeben. • Die Untersuchung der Mitralklappenanatomie mithilfe einer trans thorakalen Echokardiografie (TTE) zeigt einen nicht sehr dilatierten Durchmesser des Mitralanulus von 38 mm, eine Länge des posterioren Mitralklappensegels von 12 mm bei einer Koaptationshöhe von 9 mm und einer Koaptationslänge von 3 mm und damit adäquate Voraussetzungen für den Einsatz des Verfahrens. Das Einbringen des MitraClip® an der Mitralklappe dauert in diesem Fall – von der Intubation des Patienten bis zur Beendigung des Eingriffs – 2 Stunden. Das Ergebnis war eine deutliche Reduktion der MI von NYHA III auf NYHA I. Einen Tag nach der Implantation des MitraClip® kann der Patient bereits die herzchirurgische Intensivstation verlassen. Am fünften Tag nach der Operation kann er entlassen werden. Nach einem Jahr wird die MI weiterhin als leicht eingestuft und eine hohe Lebensqualität mit NYHA I dokumentiert. Die LVEF liegt zu diesem Zeitpunkt bei 38 %. Diskussion: Wirksame und sichere Verbesserung der Lebensqualität mit MitraClip® Die Wirksamkeit und Sicherheit der MitraClip®-Therapie wurde im RahPerfusion 5-6/2016

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men randomisierter klinischer Studien, in nationalen Registern und Praxisstudien umfassend beschrieben [10–17]. Die 5-Jahres-Daten der EVEREST-IIStudie belegen die signifikante und anhaltende Verbesserung der Lebensqualität im Vergleich zu den initial veröffentlichten 30-Tages-Ergebnissen [18, 19]. Trotz der erheblichen Schwere der Erkrankung bestätigt das beschriebene Fallbeispiel die in den Registern und Studien beschriebenen Vorteile des MitraClip®-Systems: • Bei dem Patienten konnte eine nachhaltige Verringerung des Schweregrades der Mitralinsuffizienz von NYHA III zu NYHA I mit entsprechend verbesserter Symptomatik erreicht werden. Die MitraClip®-Therapie zeigte demnach die gewünschte Wirksamkeit. • Innerhalb der ersten 30 Tage nach dem Verfahren traten keine schweren unerwünschten Ereignisse auf. Dies untermauert die Sicherheit der Behandlung. • Die Verbesserung der Symptomatik und die damit verbundene Verbesserung der Lebensqualität blieben nach einem sowie auch nach 5 Jahren erhalten. Fazit Die MitraClip®-Therapie ist eine schonende und sichere Alternative zum herzchirurgischen Eingriff. Voroperierte Patienten mit kardialer Vorschädigung, fortgeschrittenem Alter und/ oder ischämischer Mitralinsuffizienz können von dieser perkutanen Mitral klappenrekonstruktion profitieren. Bei der Heart-Team-Entscheidung für die MitraClip®-Therapie muss der Patient leitliniengerecht medikamentös eingestellt sein und der Nutzen einer CRT-Implantation muss berücksichtigt werden: Erfährt der Patient über 3 Monate hinweg keine signifikante Verbesserung, sollten die Experten nicht zögern, den Patienten für die MitraClip®-Behandlung in Erwägung zu ziehen. Besonders symptomatische,

aber auch asymptomatische CRT-Patienten können durch eine zusätzliche MitraClip®-Therapie von einer höheren Überlebensrate profitieren, wie Studienergebnisse zeigten [20, 21]. Die positiven Auswirkungen der Therapie auf Gesundheitszustand, Allgemeinbefinden und Lebensqualität des Patienten dieses Fallbeispiels bestätigen die Auswahlkriterien zur Beurteilung der geeigneten Therapie und die Wirksamkeit und Sicherheit des MitraClip®-Verfahrens. Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 Pedrazzini GB et al. Swiss Med Wkly 2010;140:36-43 2 Nishimura RA et al. J Am Coll Cardiol 2014;63:2438-2488 3 Ponikowski P et al. Eur Heart J 2016;37: 2129-2200 4 Goel SS et al. J Am Coll Cardiol 2014;63: 185-186 5 Spartera M et al. Eur Heart J Cardiovasc 2016;17:471-480 6 Alegria-Barrero E et al. Circ J 2012;76: 801-808 7 Vahanian A et al. Eur Heart J 2012;33: 2451-2496 8 Nashef SAM et al. Eur J Cardiothorac Surg 1999;16:9-13 9 Nashef SAM et al. Eur J Cardiothorac Surg 2012;41:734-745 10 Feldman T. Final results of the EVEREST II randomized controlled trial of percutaneous and surgical reduction of mitral regurgitation. Präsentiert auf dem AAC 2014, Washington DC, USA 11 Maisano F et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:1052-1061 12 Attizzani GF et al. J SCAI 2015;85:889897 13 Armoiry X et al. Archs Cardiovasc Dis 2013;106:287-294 14 Surder D et al. Heart 2013;99:1034-1040 15 Nickening G et al. J Am Coll Cardiol 2014;64:875-884 16 Whitlow PL et al. J Am Coll Cardiol 2012;59:130-139 17 Kar S et al. The EVEREST II REALISM continued access study: effectiveness of transcatheter reduction of significant mitral regurgitation in surgical candidates. Präsentiert auf dem ACC 2013, San Francisco, USA 18 Feldman T et al. N Engl J Med 2011;364: 1395-1406 19 Feldman T et al. J Am Coll Cardiol 2015; 66:2844-2854 20 Auricchio A et al. J Am Coll Cardiol 2011; 58:2183-2189 21 Seifert M et al. Int J Cardiol 2014;177:7985 © Verlag PERFUSION GmbH

FORUM CARDIOLOGICUM

Unverändert ist die chronische Herzinsuffizienz von einer relativ hohen Mortalität, vor allem aber durch die häufig damit assoziierten Krankenhausaufnahmen geprägt. Daten einer Post-hoc-Analyse der SHIfT-Studie und die Ergebnisse der ETHIC-AHFStudie untermauern die in der aktuellen ESC-Leitlinie erneuerte Empfehlung, bei Patienten mit chronischer systolischer Herzinsuffizienz den Betablocker möglichst frühzeitig mit Ivabradin zu kombinieren. Denn vor allem in der vulnerablen Phase 1–3 Monate nach einer Krankenhausaufnahme infolge einer akuten Dekompensation lassen sich mithilfe dieser Strategie häufige Rehospitalisierungen vermeiden, die ihrerseits mit einem Anstieg der frühen Mortalität verknüpft sind. ESC-Leitlinie 2016 gibt klare Empfehlungen In der der aktualisierten ESC-Leitlinie werden für Patienten mit chronischer systolischer Herzinsuffizienz unverändert ein ACE-Hemmer (der nunmehr bei unzureichender Effektivität durch einen ARNI ersetzt werden kann), Betablocker, MR-Antagonisten und bei einer LVEF ≤35 % sowie Herzfrequenz ≥ 70/min Ivabradin (Procoralan®) als Standardmedikamente empfohlen. Explizit wird dabei zur Reduktion der Mortalität und insbesondere der Herzinsuffizienz-assoziierten Hospitalisierungen dazu aufgerufen, alle von der ESC vorgeschlagenen Therapien konsequent miteinander zu kombinieren. Ein weiterer wichtiger Punkt: Jede Hospitalisierung infolge einer ersten oder weiteren akut dekompensierten Herzinsuffizienz sollte zwingend und frühzeitig, also noch im stationären Bereich, eine Therapieoptimierung zur Folge haben [1]. Basis dieser Empfehlungen sind Erkenntnisse aus Analysen der SHIfTStudie, in der Ivabradin in Kombination mit einem Betablocker und anderen Standardtherapien bei über 6.500 Patienten mit chronischer HerzPerfusion 5-6/2016

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Chronische systolische Herzinsuffizienz: Den Betablocker sehr früh mit Ivabradin kombinieren insuffizienz und einer Herzfrequenz ≥ 70/min nach 2 Jahren den primären kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod und Hospitalisierung infolge Herzinsuffizienz um 18 % (p < 0,0001) und auch die sekundären Endpunkte Hospitalisierung bzw. Tod aufgrund von Herzinsuffizienz um je 26 % (p < 0,0001 bzw. p = 0,014) signifikant reduzierte [2]. Bei Patienten mit einer Herzfrequenz ≥ 75/min wurde zusätzlich eine signifikante Reduktion der kardiovaskulären und Gesamtmortalität um je 17 % (p = 0,017 bzw. p = 0,011) dokumentiert [3]. Der entscheidende Prädiktor für die Besserung der Prognose durch die Kombination des Betablockers mit Ivabradin war das Ausmaß der Frequenzreduktion nach 28 Tagen. Daher sollte möglichst eine Ziel-Herzfrequenz von ≤ 60/min angestrebt werden. Dass es gerade im stationären Sektor einer unverzüglichen

Therapieintensivierung bedarf, wird dadurch deutlich, dass jede Hospitalisierung infolge einer akut verschlechterten Herzinsuffizienz und eine hohe Herzfrequenz zum Entlassungszeitpunkt insbesondere in der vulnerablen Phase 30 Tage nach der Entlassung das Risiko für Rehospitalisierungen und die Sterblichkeit markant ansteigen lassen. Entsprechend sollten Patienten mit akuter Herzinsuffizienz direkt nach ihrer hämodynamischen Stabilisierung im Krankenhaus rasch auf Ivabradin eingestellt werden. Neue Studiendaten aus SHIfT und ETHIC-AHF Dass sich dieses Vorgehen lohnt, zeigt eine aktuelle Post-hoc-Analyse der SHIfT-Studie zu 1.158 Patienten mit einer ersten Herzinsuffizienz-bedingten

Abbildung 1: Signifikante Reduktion aller Hospitalisierungen in den 3 Monaten (vulnerable Phase) nach einer ersten Herzinsuffizienz-assoziierten Einweisung durch Ivabradin [4]. IRR = Incidence Rate Ratio. © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM DIABETICUM

Hospitalisierung, von denen 28 % binnen 3 Monaten erneut stationär aufgenommen werden mussten. Die frühzeitige Kombination des Betablockers mit Ivabradin resultierte nach 1, 2 und 3 Monaten in einer signifikanten Reduktion sämtlicher Rehospitalisierungen (IRR 0,70, 0,75 bzw. 0,79; je p < 0,05; Abb. 1) [4]. Gerade die gezeigte Reduktion aller Rehospitalisierungen ist bemerkenswert, da Folgehospitalisierungen aus kardiovaskulären und nicht kardiovaskulären Ursachen (beispielweise aufgrund häufiger Komorbiditäten wie Niereninsuffizienz oder COPD) mit je ca. 50 % etwa gleich häufig vorkommen. Aktuelle Daten aus der ETHIC-AHFStudie verdeutlichen überdies, dass die frühe Kombination des Betablockers mit Ivabradin bereits 24 Stunden nach einer Krankenhauseinweisung aufgrund einer akut entgleisten Herzinsuffizienz sicher und effektiv durchführbar ist. In der kontrollierte Pilotstudie mit 71 Patienten wurde unter der Kombination des Betablocker mit Ivabradin im Vergleich zu einer Betablocker-Monotherapie nach 4 Monaten ein signifikant stärkerer Anstieg der LVEF von je etwa 30 % bei Aufnahme bzw. Entlassung auf 44,8 vs. 38,1 % und zugleich auch eine signifikant stärkere Abnahme der BNP-Spiegel verzeichnet (je p < 0,05) [5]. Dr. Michael Lohmann, Limburg an der Lahn

Literatur 1 Ponikowski P et al. Eur J Heart Fail 2016; 18:891-975 2 Swedberg K et al. Lancet 2010;376:875885 3 Böhm M et al. Clin Res Cardiol 2013;102: 11-22 4 Komajda M et al. Eur J Heart Fail 2016; doi: 10.1002/ejhf.582 5 Hidalgo FJ et al. Int J Cardiol 2016;217:711 Quelle: Symposium „Optimizing heart failure care: each step, each beat, each visit“, ESC-Kongress, Rom (Italien), 27. August 2016, Veranstalter: Servier. Perfusion 5-6/2016

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Kardiovaskuläre Langzeit-Sicherheitsstudie zeigt:

Schwere CV-Ereignisse bleiben unter Sitagliptin auf Placeboniveau

Seit einiger Zeit rückt die kardiovaskuläre Sicherheit von Diabetestherapien stärker in den Fokus: Die Zulassungsbehörden fordern seit mehreren Jahren den Nachweis der kardiovaskulären Sicherheit für neue Therapien im Bereich Typ-2-Diabetes. Sitagliptin ist ein oral angewendeter Dipeptidylpeptidase-4(DPP-4)-Hemmer, zugelassen zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 bei einem breiten Spektrum von Patienten [1]. In der kardiovaskulären Langzeit-Sicherheitsstudie TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) wurde die Sicherheit von Sitagliptin (Xelevia®) mit Fokus auf kardiovaskuläre Ereignisse untersucht [2, 3]. Die kardiovaskuläre Sicherheitsstudie TECOS In die multinationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Sicherheitsstudie wurden insgesamt 14.671 Patienten (Intention-to-treatPopulation) im Alter ≥50 Jahre mit anamnestischer Herz-Kreislauf-Krankheit eingeschlossen, die auf ihre antidiabetische Medikation über mindestens 3 Monate stabil eingestellt waren. Sie erhielten entweder Sitagliptin oder Placebo jeweils zusätzlich zu einer bestehenden antidiabetischen Standardtherapie. Der Ausgangs-HbA1c lag zwischen 6,5 % und 8 %. Eine vergleichbare Blutzuckerkontrolle war in beiden Behandlungsarmen erwünscht, um die kardiovaskulären Effekte von Sitagliptin unabhängig von dessen blutzuckersenkender Wirkung abschätzen zu können. Der primäre kombi-

nierte Endpunkt war definiert als die Zeitspanne bis zum Eintreten eines der folgenden Ereignisse: kardiova skulär bedingter Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall oder Hospitalisierung aufgrund instabiler Angina pectoris. Ziel der pragmatisch angelegten Studie war die Überprüfung der Hypothese, dass der Einsatz von Sitagliptin bei Patienten mit Typ2-Diabetes und kardiovaskulärer Vorerkrankung nicht mit einem erhöhten Risiko der untersuchten kardiovaskulären Ereignisse gegenüber Placebo einhergeht [2, 3]. Überzeugende Studienergebnisse Diese Hypothese konnte bestätigt werden [3]: Bei einer medianen Follow-upDauer von 3 Jahren erwies sich Sitagliptin gegenüber Placebo bezüglich des primären kardiovaskulären Endpunkts als nicht unterlegen (Hazard Ratio: 0,98; 95%-KI: 0,88–1,09; p < 0,001; Per-Protocol-Analyse). Auch die Hospitalisierungsraten aufgrund von Herzinsuffizienz unterschieden sich nicht zwischen den beiden Untersuchungsgruppen (Hazard Ratio: 1,00; 95%-KI: 0,83–1,20; p = 0,98*; Intention-totreat-Analyse; sekundärer Endpunkt) [3]. Bei akuten Pankreatitiden oder Pankreaskrebs – Ereignisse, die im Zusammenhang mit der Einnahme von inkretinbasierten Therapien diskutiert werden – traten ebenfalls keine signifikanten Gruppenunterschiede auf. * Analysen wurden angepasst an bestehende Herzinsuffizienz bei Studienbeginn. © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM DIABETICUM

DPP-4-Hemmer Sitagliptin: Wenn Metformin allein nicht mehr ausreicht Auf die Diagnose Typ-2-Diabetes folgt als leitliniengerechte Basistherapie die Empfehlung einer therapeutischen Lebensstilmodifikation und bei Nichterreichen des individuell vereinbarten HbA1c-Ziels in der Regel zunächst die Gabe von Metformin [1]. Wenn diese medikamentöse Behandlung nicht mehr ausreicht, gilt es individuell für den Patienten abzuwägen, welche zusätzlichen Optionen infrage kommen [1]. Hier bietet sich die Kombination mit dem Dipeptidylpeptidase-4(DPP-4)Hemmer Sitagliptin an. Durch die Hemmung des Enzyms DPP-4 wird die Konzentration der aktiven Inkretinhormone erhöht, die blutzucker abhängig die Insulinausschüttung steigern und die Glukagonsekretion senken [2, 3]. Auf diese Weise kann die Blutzuckerkontrolle verbessert werden [2]. In placebokontrollierten Studien mit Mono- und Kombinationstherapien senkte Sitagliptin (Xelevia®) signifikant den HbA1c-Wert [2, 4]. Das orale inkretinbasiertes Antidiabetikum verfügt über ein bewährtes klinisches Profil, das auf der Anwendung bei vielen Patienten seit seiner Markteinführung vor über 7 Jahren basiert. Das Hypoglykämierisiko lag in klinischen Studien in der Monotherapie sowie in Kombination mit Metformin oder einem Glitazon auf Placeboniveau [2, 4]. Ein weiterer wichtiger Punkt: Sitagliptin erwies sich bei dieser Patientenpopulation als insgesamt gewichtsneutral [2, 4]. Die Fixkombination von Sitagliptin mit Metformin (Velmetia®) ist eine etablierte Therapieoption und kann somit ein logischer Schritt für geeignete Patienten mit Typ-2-Diabetes sein, bei denen Metformin allein nicht mehr ausreicht und die bereits mit einer Kombination aus Metformin und Sitagliptin behandelt werden. Velmetia® erweitert seit Jahren die individuellen therapeutischen Möglichkeiten für Patienten mit Typ-2-Diabetes und ist zugelassen in der Kombination mit Sulfonylharnstoff oder einem Glitazon oder zusätzlich zu Insulin, wenn Diät und Bewegung sowie eine stabile Insulindosis den Blutzucker nicht ausreichend senken [2]. Als Monotherapie ist Sitagliptin (z.B. Xelevia®) auch bei Unverträglichkeit von Metformin oder einer bestehenden Kontraindikation gegen Metformin zugelassen [1, 4]. Quellen 1 Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). Nationale Versorgungsleitlinie zur Therapie des Typ-2-Diabetes – Langfassung, zuletzt geändert: November 2014 2 Fachinformation Velmetia®, Stand 02/16 3 Drucker DJ. The role of gut hormones in glucose homeostasis. J Clin Invest 2007;117:24-32 4 Fachinformation Xelevia®, Stand 02/16

Fazit für die Praxis Die TECOS-Studie zeigt, dass die Addon-Therapie mit Sitagliptin bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes und kardiovaskulärer Vorerkrankung weder zu einem Anstieg des Risikos Perfusion 5-6/2016

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für schwere kardiovaskuläre Ereignisse noch zu vermehrten Klinikeinweisungen aufgrund von Herzinsuffizienz oder zu anderen schweren Ereignissen führte [3]. Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur 1 Fachinformation Xelevia®, Stand 02/16 2 Green JB et al. N Engl J Med 2015;373: 232-242 3 Green JB et al. Am Heart J 2013;166:983989

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FORUM DIABETICUM

Innovative Diabetesbehandlung: Wer entscheidet, was hilft?

Seit 2011 werden neu in den Markt eingeführte Medikamente einer „frühen Nutzenbewertung“ durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) im Rahmen des ArzneimittelmarktNeuordnungsgesetzes (AMNOG) unterzogen, gefolgt von Preisverhandlungen zwischen Herstellern und GKV-Spitzenverband. Primäres Ziel des Verfahrens ist die Preisfindung bei neuen Arzneimitteln und damit auch eine Kostenkontrolle bei Innovationen. Das Verfahren erlaubt den pharmazeutischen Unternehmen, neu zugelassene Medikamente zu einem von ihnen festgelegten Preis einzuführen. Die Nutzenbewertung durch den G-BA muss ein halbes Jahr danach abgeschlossen sein, die Preisverhandlungen müssen nach einem weiteren halben Jahr abgeschlossen sein. Wichtig ist, dass die Nutzenbewertung im Rahmen des AMNOG unabhängig und nachgeschaltet von der Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit ist, die für die Zulassung eines Medikamentes durch nationale und internationale Zulassungsbehörden (z.B. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte [BfArM], European Medicines Agency [EMA]) erfolgt. Im AMNOG bezieht sich die Nutzenbewertung vor allem auf den Vergleich zur vom G-BA festgelegten „zweckmäßigen Vergleichstherapie“ (zVT) und Fragestellungen, die den potenziellen Zusatznutzen des neuen Medikamentes betreffen. Hierbei geht es vor allem darum, die Evidenz in Bezug auf den Wortlaut der Zulassung beziehungsweise Fachinformation zu beurteilen, und es soll ein medizinisch begründeter Rahmen für die folgenden Preisverhandlungen durch die Nutzenbewertung geschaffen werden. Perfusion 5-6/2016

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Seit Einführung des AMNOG fanden mehr als 20 Nutzenbewertungen von Diabetesmedikamenten statt, in denen die DDG ihr Stellungnahmerecht wahrgenommen hat. Sechs Diabetesmedikamente sind nach Durchlaufen des AMNOG in Deutschland nicht mehr erhältlich. Kritikpunkte am AMNOGVerfahren Die frühe Nutzenbewertung von neuen Medikamenten ist in Anbetracht der begrenzten Ressourcen notwendig und die Einführung des AMNOG war sicher ein wichtiger und richtiger Schritt. Nach wie vor gibt es jedoch von der DDG und zahlreichen anderen Fachgesellschaften sowie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) als Dachorganisation Kritikpunkte. So wird unter anderem gefordert, dass bei der Festlegung der zVT im Vorfeld unabhängige Experten und die Fachgesellschaften gehört werden. Außerdem sollten evidenzbasierte Leitlinien als verpflichtender integraler Bestandteil im Begutachtungsprozess enthalten sein und bei den Leitlinien widersprechenden Empfehlungen eine wissenschaftlich plausible Rechtfertigung erfolgen. Bezüglich der Rahmenbedingungen halten die AWMF, die DDG und die anderen Fachgesellschaften eine europäische Harmonisierung der auf den patientenrelevanten Nutzen bezogenen Kriterien und Anforderungen für Zulassungsverfahren für dringend erforderlich. Das AMNOG ist klar so ausgelegt, dass der G-BA in den Preisverhandlungen

nach der Nutzenbewertung unabhängig bleibt. Die Rolle des GKV-Spitzenverbandes bei den Preisverhandlungen wird nicht nur von der DDG kritisch gesehen, unter anderem auch, weil er in Einzelfällen gegen die Interessen einzelner Kassen handelt. Einzelverhandlungen mit den Krankenkassen sind jedoch nicht umsetzbar. Für Medikamente mit geringem Zusatznutzen wurden höhere Preise konsentiert. Dies führt jedoch in der Praxis leicht dazu, dass nicht leitliniengerecht behandelt wird, sondern der Preis eines Medikamentes die Auswahl der Therapie bestimmt – sicher kein gewünschter Effekt. Die DDG weist in diesem Zusammenhang darauf hin, dass im Preisverhandlungsverfahren am Ende eine fachliche „Plausibilitätskontrolle“ durch Externe und die Fachgesellschaften sehr wünschenswert ist, um evidenzbasierte, leitlinienorientierte Medizin und Preisfindung möglichst in Einklang zu bringen. Dies umso mehr, da die Schiedsstelle, die am Ende eines bislang nicht erfolgreichen Preisverhandlungsverfahrens ins Verfahren mit eintritt, fachfremd ist. Einige Diabetesmedikamente wurden aufgrund einer nicht erzielten Preis einigung im AMNOG-Verfahren vom Markt genommen. Besonders bei Medikamenten, mit denen viele Tausende Patienten behandelt wurden, sind die hiermit verbundenen zwangsweisen Therapieumstellungen eine Belastung für die Patienten und Behandler. Die hierdurch verursachten „Folgekosten“ (zum Beispiel direkte Umstellungskosten durch gehäufte Arztbesuche, gegebenenfalls zusätzliche Schulungstermine, unter Umständen zusätzliche Behandlungskosten durch Umstel© Verlag PERFUSION GmbH

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lungskomplikationen wie Hypoglyk ämien) werden von den Kostenträgern eher unterschätzt. Bei den Preisverhandlungen wäre es eine gute Entwicklung, wenn in Zukunft die Wichtigkeit des „Return on Investment“ für die pharmazeutischen Unternehmen mehr berücksichtigt würde. Dies hätte auch positive Auswirkungen auf den Wirtschafts- und Wissenschaftsstandort Deutschland. Um bei Preisverhandlungen für Kostenträger und Hersteller mehr Einigungsmöglichkeiten zu schaffen, wäre es günstig, wenn in Zukunft Preise nicht mehr zwingend in der „Lauer-Taxe“ veröffentlicht werden müssen, sondern in einer vertraulichen Liste fixiert werden (ähnlich dem bei Humaninsulinanaloga gehandhabten Verfahren). Dies waren auch Themen und Forderungen im Pharma-Dialog, die jedoch bislang nicht umgesetzt sind. Im Fall von gescheiterten Preisverhandlungsverfahren müsste es (auch im Sinne der

MITTEILUNGEN Typ-1-Diabetes:

Bereits mehr als 3.000 Schulungskräfte schulen mit PRIMAS

Seit 2012 unterstützt das strukturierte und interaktive Gruppenschulungsund Behandlungsprogramm PRIMAS Menschen mit Typ-1-Diabetes (ICT, CSII). Dass immer mehr Patienten davon profitieren, ist vor allem den zahlreichen Schulungskräften zu verdanken: Bereits 3.190 Diabetologen und DiabetesberaterInnen haben Seminare absolviert, um mit PRIMAS schulen zu können (Stand: 10/2016). Mit dem Schulungsprogramm können sie den erwachsenen Patienten Lösungsansätze und Strategien für einen aktiven und selbstbestimmten Umgang mit Diabetes vermitteln. PRIMAS wurde vom Forschungsinstitut der DiabetesAkademie Bad Mergentheim (FIDAM) Perfusion 5/2016

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oben geforderten „Plausibilitätskontrolle“) eine institutionalisierte „Beanstandungsmöglichkeit“ geben, bei der dann auch Versorgungsgesichtspunkte mit berücksichtigt werden. GKV-Versorgungsstärkungsgesetz Eine neue Entwicklung bei der Umsetzung des AMNOG ist das GKVVersorgungsstärkungsgesetz (VSG), das die Regionalisierung der Arzneimittelsteuerung und Wirtschaftlichkeit ab 2017 auf dem Boden von Vereinbarungen zwischen Landesverbänden der Kranken- und Ersatzkassen mit den zuständigen Kassenärztlichen Vereinigungen regeln soll. Ein einheitlicher transparenter Kriterienkatalog, der auf den Ergebnissen des AMNOG beziehungsweise GB-A auf Bundesebene beruht, ist bisher nicht vorgesehen und birgt daher die Gefahr einer „regionalen Willkür“ und zusätzlicher regionamit Unterstützung der Berlin-Chemie AG entwickelt. 2014 wurde es vom Bundesversicherungsamt (BVA) und der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) anerkannt. Aktiver und selbstbestimmender Umgang mit der Erkrankung Schulungen sind ein wichtiger Bestandteil der Therapie des Typ-1-Diabetes. Die Patienten lernen interaktiv und praxisnah, wie sie mit ihrer Erkrankung im Alltag am besten umgehen. Mit PRIMAS steht Diabetologen und DiabetesberaterInnen seit 2012 ein Schulungs- und Behandlungsprogramm für Patienten mit Typ-1-Diabetes zur Verfügung, das sich als Basis- und als Wiederholungsschulung eignet. In den Trainerseminaren wird vermittelt, wie wichtig es ist, dass man als Schulungskraft eine eher passive Rolle einnimmt und die Patienten möglichst viel selbst erarbeiten lässt. Der Grundgedanke von PRIMAS ist, dass der Patient eine aktive und selbstbestimmende

ler Nutzenbewertungsverfahren. Die hierdurch bedingten Verschreibungsvorgaben könnten die Therapiefreiheit des Arztes einschränken und zu einer föderalen Ungleichheit der Patientenversorgung führen. Auch hier besteht aus unserer Sicht sehr dringender Handlungsbedarf. Prof. Dr. med. Baptist Gallwitz, Präsident der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG), Medizinische Klinik IV, EberhardKarls-Universität Tübingen Literatur 1 Gallwitz B et al. Fünf Jahre AMNOG und die Diabetologie. In: Gesundheitsbericht Diabetes 2017. Mainz:Verlag Kirchheim; 2017: 169-180 2 Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). http://www.awmf.org/fileadmin/user_upload/Stellungnahmen/Medizinische_Versorgung/AWMF-Stellungnahme_AMNOG_2015-02-24.pdf (Zugriff 25.10.2016)

Rolle in seiner Therapie einnimmt. Schulungskräfte lernen in den Seminaren außerdem, wie sie mit den optionalen Inhalten die Schulung individuell an die Bedürfnisse und Kenntnisse der Teilnehmer anpassen können. Schulungsmodule und Erstschulungsset ergänzen das Basisprogramm PRIMAS wird laufend weiterentwickelt. So ist kürzlich das ergänzende Erstschulungsset erschienen, das Diabetologen und DiabetesberaterInnen für das Erstgespräch direkt nach der Diagnosestellung nutzen können. Neben dem Basisprogramm von PRIMAS stehen zudem insgesamt sechs problemspezifische Schulungsmodule zu Themen wie Sport, Partnerschaft oder Reisen zur Verfügung. Damit können bei Bedarf wichtige Themen vertiefend behandelt werden, für die in der Basisschulung oft die nötige Zeit fehlt. B. S. © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM ANTITHROMBOTICUM

Ergebnisse der PIONEER-AF-PCI-Studie:

Stent-Patienten mit Vorhofflimmern profitieren von Rivaroxaban

Benötigen KHK-Patienten mit Vorhofflimmern einen Koronarstent, muss im Anschluss an die PCI zum einen eine Antikoagulation zur Schlaganfallprophylaxe erfolgen, zum anderen ist zum Schutz vor ischämischen Koronarereignissen und Stentthrombosen eine duale Anti-Plättchen-Therapie (DAPT) erforderlich [1]. Zwangsläufige Folge dieser antithrombotischen TrippleTherapie mit klassischerweise einem dosisadjustierten Vitamin-K-Antagonist, ASS und einem P2Y12-Hemmer wie Clopidogrel ist eine deutliche Erhöhung des Risikos für schwere Blutungen – nach einer aktuellen Studie auf 2,2 % innerhalb des ersten Monats und auf 4–12 % nach einem Jahr [2]. Die Herausforderung in dieser schwierigen Konstellation besteht daher darin, durch eine geeignete Behandlungsstrategie die Balance zwischen Antithrombose und Blutung zu finden. Eine neue Möglichkeit eröffnet sich durch den Einsatz moderner oraler Antikoagulanzien, die in großen Studien ihre Ebenbürtigkeit gegenüber Vitamin-K-Antagonisten bei Patienten mit VHF gezeigt haben, gleichzeitig aber mit geringeren Blutungsrisiken einhergehen. Aufgrund der positiven Erfahrungen bei Patienten mit Vorhofflimmern [3] sowie solchen mit akutem Koronarsyndrom [4] wurde der FaktorXa-Hemmer Rivaroxaban (Xarelto®) als erstes nicht Vitamin-K-abhängiges orales Antikoagulans (NOAK) bei Stent-Patienten mit Vorhofflimmern in einer kontrollierten randomisierten Studie (PIONEER AF-PCI) untersucht [5]. Verglichen wurden dabei 2 verschiedene Rivaroxaban-Therapieregime mit Perfusion 5-6/2016

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der klassischen VKA-haltigen TrippleTherapie in voller Dosierung. Wie die mit Spannung erwarteten, beim AHAMeeting 2016 und zeitgleich im New England Journal of Medicine publizierten Studienergebnisse zeigen, lässt sich die Blutungsrate durch beide Rivaroxaban-Therapieregime gegenüber der konventionellen Tripple-Therapie signifikant senken [5]. Vergleich dreier Behandlungsstrategien In die nicht verblindete PIONEER-AFPCI-Studie wurden 2124 wegen nicht valvulärem Vorhofflimmern antikoagulierte Patienten eingeschlossen, die im Rahmen einer perkutanen Koronar intervention (PCI) einen Stent erhielten. Sie wurden 1:1:1 randomisiert den folgenden 3 Studienarmen zugewiesen [5]: • Arm 1: Rivaroxaban 1 × 15 mg täglich plus Clopidogrel 75 mg/d (oder Prasugrel oder Ticagrelor*) über 12 Monate. Diese Medikation mit niedrig dosiertem Rivaroxaban hatte sich in der WOEST-Studie bei Stent-Patienten als vorteilhaft erwiesen [6]. Bei mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin-Clearance 30–50 ml/min) wurde die Rivaroxaban-Dosis auf 10 mg/d reduziert. * Vor der Randomisierung mussten die Ärzte festlegen, welchen P2Y12-Inhibitor sie einsetzen wollten. Bei 95 % der Patienten ent schieden sie sich für Clopidogrel, die übrigen Patienten bekamen Ticagrelor oder Prasugrel.

• Arm 2: 2,5 mg Rivaroxaban 2 × täglich plus DAPT bestehend aus niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS, 75–100 mg/d) plus Clopidogrel 75 mg/d (oder Prasugrel oder Ticagrelor) über einen vorher vom Studienarzt festgelegten Zeitraum von 1, 6 oder 12 Monaten**, gefolgt von 15 mg Rivaroxaban 1 × täglich (bzw. 10 mg 1 × täglich bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion) plus niedrig dosierter ASS bis zum Ende des 12. Monats. Die stark reduzierte Dosis des Faktor-Xa-Hemmers hatte sich in der ATLAS ACS 2-TIMI-51-Studie bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom bewährt [4]. • Arm 3: Dreifachtherapie, bestehend aus dosisangepasstem VKA (INR-Zielwert 2,0–3,0) plus DAPT (wie in Arm 2) über einen vorher vom Studienarzt festgelegten Zeitraum von 1, 6 oder 12 Monaten**, gefolgt von dosisangepasstem VKA (INR-Zielwert 2,0–3,0) in Kombination mit niedrig dosierter ASS bis zum Ende des 12. Monats. ** Vorab festgelegt wurde auch, wie lange die DAPT in Behandlungsarm 2 und 3 durchgeführt werden sollte. Bei 16 % der Patien ten betrug die Behandlungsdauer 1 Monat, bei 35 % 6 Monate und bei 49 % 12 Monate. Das Regime in Arm 1 wurde immer 12 Monate lang beibehalten. Im Falle einer verkürzten DAPT über 1 oder 6 Monate in Gruppe 2 wurde den Rest des ersten Jahres mit Rivaroxaban 15 mg/d (bzw. 10 mg/d bei Nierenschwäche) und ASS weiterbehandelt. Im Falle einer verkürzten DAPT über 1 oder 6 Monate in Gruppe 3 wurde den Rest des ersten Jahres mit dem dosisangepassten VKA und ASS weiterbehandelt. © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM ANTITHROMBOTICUM

Klinisch relevante Blutungen (%)

10 Riva + P2Y12 vs. VKA + DAPT HR = 0,59 (95%-KI: 0,47–0,76) p < 0,000013 ARR = 9,9 NNT = 11

Riva + DAPT vs. VKA + DAPT HR = 0,63 (95%-KI: 0,50–0,80) p < 0,00018 ARR = 8,7 NNT = 12

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Abbildung 1: Ergebnisse der PIONEER-AF-PCI-Studie für den primären Sicherheitsendpunkt, das Auftreten von klinisch relevanten Blutungen: Bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern nach einer perkutanen Koronarintervention mit Platzierung eines Stents senkte der orale Faktor-Xa-Inhibitor Rivaroxaban (Riva, Xarelto®) in 2 verschiedenen Therapieregimen (Gruppe 1 und 2) signifikant die Blutungsraten im Vergleich zur konventionellen Tripple-Therapie mit einem Vitamin-K-Antagonisten (VKA) plus dualer Anti-Plättchen-Therapie (DAPT, Gruppe 3) [5].

Der Fokus der Studie lag auf der Sicherheit der 3 Therapiestrategien. Als primärer Endpunkt wurde das Auftreten von klinisch relevanten Blutungen definiert; darunter fielen sowohl schwere als auch leichte Blutungen nach der TIMI-Definition sowie Blutungen, die eine medizinische Behandlung erforderten. Zu den sekundären Studienendpunkten gehörte neben der Inzidenz der Komponenten des primären Sicherheitsendpunkts auch das Auftreten von schweren kardiovaskulären Ereignissen (Tod infolge kardiovaskulärer Ereignisse, Myokardinfarkt und Schlaganfall) sowie von Stentthrombosen. Beide Rivaroxaban-Therapieregime senken Blutungsrisiko signifikant Klinisch relevante Blutungen traten im Lauf des Studienjahres in den beiden Rivaroxaban-Studiengruppen (Arm 1 und 2) signifikant seltener auf als im VKA+DAPT-Arm (Arm 1: 16,8 %, Arm 2: 18 %, Arm 3: 26,7 %) Perfusion 5-6/2016

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(Abb. 1). Bei Patienten, die 15 mg Rivaroxaban 1 × täglich in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer für den Zeitraum von 12 Monaten erhielten, war die Blutungsrate signifikant um 41 % gegenüber den Patienten im Tripple-TherapieArm verringert (p < 0,001). Dies entspricht einer absoluten Risikoreduktion von 9,9 %. Die Gabe von 2,5 mg Rivaroxaban 2 × täglich in Kombination mit DAPT reduzierte die Rate an klinisch signifikanten Blutungen im Vergleich zu VKA + DAPT über einen Behandlungszeitraum von 12 Monaten ebenfalls signifikant um 37 % (p < 0,001), was einer absoluten Risikoreduktion von 8,7 % entspricht. Demnach müssten nur 12 bzw. 11 Patienten mit einem Therapieregime 1 oder 2 behandelt werden, um eine Blutung gegenüber der klassischen Triple-Therapie zu verhindern. Auch bei den schweren Blutungen (2,0 vs. 3,3 %) sowie den behandlungsbedürftigen Blutungen (15,2 vs. 22,6 %) schnitten die Patienten der beiden Rivaroxaban-Gruppen besser ab [5].

Vergleichbare antithrombotische Wirksamkeit Die Ergebnisse für den explorativ untersuchten Wirksamkeitsendpunkt wa ren in allen 3 Behandlungsarmen vergleichbar, wobei die Studie nicht darauf angelegt war, statistisch signifikante Unterschiede der Wirksamkeit zu zeigen (dies hätte eine Studie mit über 40.000 Patienten erfordert). Die Ereignisraten waren gering und unterschieden sie sich mit 6,5 % (Rivaroxaban + Clopidogrel), 5,6 % (Rivaroxaban + DAPT) und 6,0 % (VKA + DAPT) nicht. Auch bei den Einzelkomponenten (Herztod, Infarkt, Schlaganfall, Stentthrombose) ergaben sich keine Unterschiede [5]. Weniger Krankenhauseinweisungen aufgrund von Nebenwirkungen Eine ergänzende Subanalyse der PIONEER-AF-PCI-Studie [7] zeigte für beide Rivaroxaban-Behandlungsstrategien geringere Raten bei der Kom© Verlag PERFUSION GmbH

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bination aus Gesamtsterblichkeit und erneuten Krankenhausaufenthalten aufgrund unerwünschter Nebenwirkungen als für die Tripple-Therapie mit VKA: 34,9 % (p = 0,008) im Studienarm 1 (Rivaroxaban + Clopido grel), 31,9 % (p=0,002) im Studienarm 2 (Rivaroxaban + DAPT) und 41,9 % im Studienarm 3 (VKA + DAPT). Die Patienten in den beiden RivaroxabanGruppen wiesen ein signifikant geringeres Risiko für stationäre Wiedereinweisungen auf (34,1 % bzw. 31,2 % vs. 41,5 %; p = 0,005 bzw. p = 0,001). Unterschiede ergaben sich hier sowohl bei den Krankenhauseinweisungen aufgrund von Blutungen (5,4 % und 6,5 % vs. 10,5 %) als auch bei solchen aufgrund von kardiovaskulären Komplikationen (20,3 % und 20,3 % vs. 28,4 %). Demnach müssten 15 bzw. 10 Patienten gemäß Strategie 1 bzw. 2 anstelle mit klassischer Tripple-Therapie behandelt werden, um eine Krankenhauseinweisung zu verhindern [7]. Fazit Die aktuellen Therapieleitlinien ebenso wie Konsensus- oder Positionspapiere empfehlen für Patienten mit Vorhof-

MITTEILUNGEN Ticagrelor bei pAVK: keine Vorteile gegenüber Clopidogrel Erste Ergebnisse der EUCLID-Studie zeigen für die Behandlung von Patienten mit symptomatischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) keine statistisch signifikante Reduktion atherothrombotischer Ereignisse (Herzinfarkt, ischämischer Schlaganfall und kardiovaskulärer Tod) unter Ticagrelor (Brilique®) im Vergleich zu Clopidogrel. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt (Reduktion von HerzPerfusion 5-6/2016

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flimmern eine Kombination aus Antikoagulation und Plättchenhemmung in der initialen Phase nach der perkutanen Koronarintervention, wobei diese Tripple-Therapie mit einem erhöhten Blutungsrisiko einschließlich Hirnblutungen assoziiert und ihr Nutzen nach wie vor unklar ist. Die Ergebnisse der PIONEER-AF-PCI-Studie können dazu beitragen, die bestmögliche Behandlungsstrategie für jeden einzelnen Patienten zu finden und durch den Einsatz von NOAKs die Behandlungssicherheit zu erhöhen. Dadurch werden sie das Vorgehen in der klinischen Praxis verändern, ob sie aber das Ende der klassischen Tripple-Therapie mit voller Dosierung einläuten, bleibt abzuwarten. Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Lip GYH, Windecker S, Huber K et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions: a joint consensus document of the European Society of Cardiology

infarkt, ischämischer Schlaganfall und kardiovaskulärer Tod) wurde nicht erreicht. Die vorläufigen Ergebnisse zeigten keine unerwarteten Auffälligkeiten bei den Sicherheitsendpunkten. Die vollständige Auswertung der Daten ist noch nicht abgeschlossen. Die im Dezember 2012 angelaufene EUCLID-Studie ist mit 13.885 Patienten aus 28 Ländern die bisher größte kardiovaskuläre Outcome-Studie, in die ausschließlich Patienten mit symptomatischer pAVK eingeschlossen wurden. Untersucht wurde die Langzeitbehandlung mit Ticagrelor 90 mgTabletten zweimal täglich im Vergleich zu Clopidogrel 75 mg einmal täglich zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse (kombinierter Endpunkt: Herzinfarkt, ischämischer Schlaganfall

Working Group on Thrombosis, European Heart Rhythm Association (EHRA), European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA) endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS) and Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS). Eur Heart J 2014;35:3155-3179 Paikin JS, Wright DS, Crowther MA et al. Triple antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation and coronary artery stents. Circulation 2010;121:2067-2070 Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:883-891 Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD et al. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012;366:9-19 Gibson CM et al. Prevention of bleeding in patients with atrial fibrillation undergoing PCI. N Engl J Med 2016, November 14; doi: 10.1056/NEJMoa1611594 Dewilde WJ, Oirbans T, Verheugt FW et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet 2013; 381:1107-1115 Gibson CM et al. Recurrent hospitalization among patients With atrial fibrillation undergoing intracoronary stenting treated with two treatment strategies of rivaroxaban or a dose-adjusted oral vitamin K antagonist treatment strategy. Circulation 2016; doi: 10.1161/Circulationaha.116. 025783

und kardiovaskulärer Tod). Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines dieser kombinierten Endpunkt-Ereignisse. In der EUCLIDStudie wurden darüber hinaus wichtige Daten zu Extremitäten-spezifischen Endpunkten, wie akuten Durchblutungsstörungen oder notwendigen Behandlungen zur Gefäßwiedereröffnung (Revaskularisierungen), erhoben. Sean Bohen, Executive Vice President bei AstraZeneca, sagte: „Die Ergebnisse der EUCLID-Studie ändern nichts an der bereits belegten Wirksamkeit von Ticagrelor in den Indikationen akutes Koronarsyndrom (ACS) sowie in der Behandlung von Hochrisikopatienten mit einem Herzinfarkt in der Vorgeschichte. “ E. W. © Verlag PERFUSION GmbH

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Ein aktuelles Update der AdhärenzStudie AEGEAN* weist anhaltend hohe Adhärenz- und Persistenzraten für die Therapie mit Apixaban bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (VHF) nach. Mit einer Adhärenz von rund 90 % und einer Persistenz von über 85 % bei einer Beobachtungsdauer von 48 Wochen (1-Jahres-Followup) wurde die Behandlung mit Apixaban zweimal täglich von den Patienten sehr gut angenommen. Die Daten wurden erstmals anlässlich der American Heart Association (AHA) Scientific Sessions in New Orleans (Louisiana/ USA) vorgestellt [1]. Die AEGEAN-Studie Apixaban ist ein nicht-Vitamin-Kabhängiges orales Antikoagulans (NOAK), das zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht valvulärem VHF und einem oder mehreren Risikofaktoren zugelassen ist [2]. Im Vergleich zum Vitamin-K-Antagonisten (VKA) Warfarin konnte Apixaban in der ARISTOTLE-Studie das Risiko für Schlaganfälle oder systemische Embolien signifikant senken und führte seltener zu schweren Blutungen [3]. Eine gute Wirksamkeit der Therapie ist allerdings auch durch die Therapietreue der Patienten bedingt. Relevant sind hierfür sowohl die Adhärenz (korrekte Tabletteneinnahme) als auch die Persistenz (Beibehalten der Therapie). AEGEAN ist die erste prospektive, randomisierte klinische Studie, in der die Adhärenz und Persistenz von VHFPatienten unter einer NOAK-Therapie mit zwei unterschiedlich intensiven Formen der Patientenaufklärung untersucht wurden. An der multizentrischen, in 7 EU-Ländern durchgeführten Studie nahmen 1162 Patienten mit nicht valvulärem VHF teil, die für eine Apixa* AEGEAN: Assessment of an Education and Guidance program for Eliquis® Adherence in Non-valvular atrial fibrillation Perfusion 5-6/2016

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Therapie mit Apixaban zeichnet sich auch in der Langzeitanwendung durch hohe Adhärenz und Persistenz aus

ban-Therapie geeignet waren. Die Patienten bekamen Apixaban in der für die Schlaganfallprophylaxe zugelassenen Standarddosierung von 5 mg zweimal täglich (bzw. 2,5 mg zweimal täglich, wenn Dosisreduktionskriterien erfüllt waren) [1, 2]. Die Hälfte von ihnen erhielt eine standardmäßige Form der Aufklärung durch den behandelnden Arzt. Das heißt, sie wurden im Rahmen eines Arztgespräches über ihre Diagnose sowie Einnahme und Dosierung von Apixaban aufgeklärt. Die andere Hälfte erhielt zusätzlich über 24 Wochen ein Schulungsprogramm mit Patientenbroschüre, Erinnerungshilfen für die Tabletteneinnahme und die Möglichkeit, sich von einer „virtuellen Klinik“ anrufen zu lassen. Die Adhärenz wurde in beiden Gruppen mit einem Spezialgerät gemessen, das jeden Zugriff auf den Blister minutengenau registrierte [1]. Hohe Compliance bereits bei Routine-Aufklärung Als primärer Endpunkt dieser PhaseIV-Studie wurde die Adhärenz nach 24 Wochen definiert. Zu diesem Zeitpunkt betrug die Adhärenz in der Gruppe mit Standardaufklärung durch den Arzt im Mittel 91,6 % und in der Gruppe mit zusätzlichem Schulungsprogramm 91,9 %. Die Persistenz nach 24 Wochen war ebenfalls hoch (>85 %) und in beiden Gruppen vergleichbar [1]. Damit wurden erstmals hohe Adhärenz- und Persistenzraten für ein NOAC im Praxisalltag im Rahmen einer Phase-IV-Studie dokumentiert. Die AEGEAN-Studie zeigt, dass bereits das

routinemäßige Aufklärungsgespräch durch den behandelnden Arzt zu einer hohen Adhärenz und Persistenz bei der Schlaganfallprophylaxe mit Apixaban in der Zweimalgabe führt. Die Daten zum primären Endpunkt nach 24 Wochen wurden im August 2015 im Rahmen einer Hotline-Session auf dem Kongress der European Society of Cardiology (ESC) in London von Studienleiter Prof. Dr. Gilles Montalescot aus Paris vorgestellt [4]. Hohe Adhärenz und Persistenz auch nach einem Jahr Die Patienten der AEGEAN-Studie, die in den ersten 24 Wochen ein zusätzliches Schulungsprogramm erhalten hatten (n = 579), wurden im Anschluss erneut im Verhältnis 1:1 randomisiert. In den folgenden 24 Wochen absolvierte die eine Hälfte weiterhin das Schulungsprogramm, die andere Hälfte wechselte zur Prophylaxe ohne begleitende Maßnahmen. Die übrigen Teilnehmer (n = 583) blieben unverändert in der Gruppe mit Standardaufklärung und wurden durch ihren Arzt aufgeklärt. Nach insgesamt 48 Wochen (2 Studienphasen zu je 24 Wochen) wurden für alle Gruppen nahezu gleichbleibend hohe Adhärenzraten von 89–90 % ermittelt (im Mittel 90,1, 89,3 bzw. 90,4 % für Patienten mit Standardaufklärung, Standardaufklärung nach 24 Wochen bzw. mit Schulungsprogramm) [1]. Auch die Persistenz war in allen Gruppen hoch (>85 %), und zwar unabhängig davon, ob die Patienten ausschließlich standardmäßig über Erkrankung und © Verlag PERFUSION GmbH

MITTEILUNGEN

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Therapie durch den behandelnden Arzt aufgeklärt wurden oder durchgehend bzw. in der zweiten Studienphase im Schulungsprogramm eingeschlossen waren [1]. Die Studienautoren folgern daraus, dass die Schlaganfallprophylaxe mit Apixaban in der Zweimal-Gabe für VHF-Patienten einfach durchzuführen ist (hohe Adhärenz) und auch in der Langzeit-Anwendung problemlos beibehalten wird (hohe Persistenz). Fazit Die AEGEAN-Studie zeigt, dass bereits das routinemäßige Aufklärungsgespräch durch den behandelnden Arzt die Therapietreue und -dauer von Apixaban bei zweimal täglicher Einnahme gewährleistet. Dieses Ergebnis ließ sich durch zusätzliche Maßnahmen nicht weiter steigern. Die Ergebnisse nach 24 und 48 Wochen verdeutlichen, dass die Patienten die Aufklärungsmaßnahmen durch den Arzt sehr gut annehmen und sich auch über einen längeren Zeitraum hinweg an die Therapievorgaben halten. Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Montalescot G et al. Adherence and persistence to apixaban treatment in patients with non valvular atrial fibrillation is high and similar with standard of care patient education or with an additional educational program: the randomized AEGEAN study. AHA-Scientific Sessions, New Orleans, 13. November 2016 2 Fachinformationen Eliquis® 5 mg, 2,5 mg, Stand Januar 2016 3 Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-992 4 Montalescot G. Assessment of an education and guidance program for apixaban adherence in non-valvular atrial fibrillation: The randomized AEGEAN study. Congress of the European Society of Cardiology, London, 30. August 2015, Abstract 2191 Perfusion 5-6/2016

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Management von Vorhofflimmern: Experten-Empfehlungen decken sich mit der aktualisierten ESC-Leitlinie Die European Society of Cardiology (ESC) hat eine neue Leitlinie zum Management von Vorhofflimmern veröffentlicht. Darin werden die Bedeutung der Schlaganfallprävention sowie der Implementierung eines integrierten Versorgungsansatzes in den Gesundheitssystemen betont [1]. Die Leitlinie spiegelt Empfehlungen des Future of Anticoagulation Report wider, der bereits im letzten Jahr zum dringenden Handeln aufgefordert hat, um die Auswirkungen von Vorhofflimmern (VHF) in Europa zu reduzieren [2]. Gezieltes Screening auf VHF Der Future of Anticoagulation Report, der von der Organisation RAND Europe recherchiert und erstellt wurde, enthält Beiträge von europäischen Patientenorganisationen sowie von führenden medizinischen und gesundheitsökonomischen Experten. In diesem Report wird der Bedarf an einer verbesserten VHF-Detektion und -Diagnose durch ein verbessertes öffentliches Bewusstsein für VHF und ein entsprechendes Screening festgestellt. Diese Empfehlung wird nun auch in der neuen VHFLeitlinie der ESC anerkannt, die vor allem eine frühzeitige Detektion des VHF hervorhebt und eine evidenzbasierte Unterstützung für ein stichprobenartiges bzw. gezieltes Screening auf VHF enthält. Der Report hatte auch den Bedarf für eine kontinuierliche Verbesserung der personalisierten Behandlung auf der Grundlage von Biomarkern betont – ein Aspekt, der in der Leitlinie nun ebenfalls adressiert wird.

Bevorzugter Einsatz von NOAKs Zudem ruft der Report mit seinen Empfehlungen die Gesundheitssysteme dazu auf, die aktuelle Evidenzlage zur Effektivität der medikamentösen Therapien und zu anderen interventionellen Behandlungsoptionen der Schlaganfallprophylaxe von VHF-Patienten anzuerkennen und zu übernehmen. In Übereinstimmung damit und entsprechend den jüngsten therapeutischen Entwicklungen präferiert die neue ESC-Leitlinie nun die Anwendung der Nicht-VKA oralen Antikoagulanzien (NOAKs; Edoxaban, Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban) gegenüber den Vitamin-K-Antagonisten zur Prophylaxe von Schlaganfällen bei VHFPatienten (Klasse-IA-Empfehlung). Verbesserte Patientenversorgung Der Report und in der Folge auch die Leitlinie unterstützen die breitere Nutzung von Smartphone-Apps, um die Aufklärung und das VHF-Management für Patienten sowie Ärzte und medizinische Fachkräfte zu fördern. Die neue ESC-Leitlinie spiegelt auch die Empfehlung des Reports für einen integrierten Ansatz bei der Patientenversorgung wider – mit Orientierungshilfen zur Entwicklung von multidisziplinären VHF-Teams, die mehrere Ebenen des Gesundheitssystems abdecken und die Patienten bei der Versorgung in den Mittelpunkt stellen. E. W. Quellen 1 Kirchhof P et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J; doi:10.1093/eurheartj/ehw210 2 Lichten C et al. The future of anticoagulation management in atrial fibrillation in Europe: An assessment of today’s challenges with recommendations for the future. RAND Corporation; 2015. www. rand.org/pubs/research_reports/RR1053. html

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FORUM CARDIOLOGICUM

LURIC-Studie belegt: Omega-3-Fettsäuren sind günstig für Herz-Kreislauf-Patienten Die „Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health“-Studie (LURIC) bestätigt einen Zusammenhang zwischen der langfristigen Aufnahme von Omega-3-Fettsäuren mit der Nahrung und einer längeren Lebenszeit von Personen, die ein Risiko für Herz-KreislaufErkrankungen haben. Diesen Schluss ziehen Wissenschaftler der Universitäten Heidelberg, Jena, Graz und München, die die Konzentration von Omega-3-Fettsäuren bei den Teilnehmern der Langzeitstudie ermittelt haben. Dabei stellten sie überraschend fest, dass die pflanzliche Omega-3-Fettsäure Alpha-Linolensäure offenbar nur bei Frauen eine schützende Wirkung hat. Zielsetzung der LURIC-Studie Seit Langem wird angenommen, dass die mehrfach ungesättigten Omega3-Fettsäuren Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA), die in fettreichen Meeresfischen (Lachs, Makrele, Hering) vorkommen, gesundheitsfördernde und lebensverlängernde Wirkungen besitzen. Hingegen war der Zusammenhang zwischen der pflanzlichen Omega-3-Fettsäure Alpha-Linolensäure (ALA) und der Sterblichkeit bisher weniger gut untersucht. In die LURIC-Studie wurden zwischen 1997 und 2000 insgesamt 3.316 Menschen aus Südwestdeutschland eingeschlossen, die sich stationär wegen des Verdachts auf eine Herzerkrankung einer Koronarangiografie unterziehen mussten. In die Auswertung gingen die Daten von 3.259 Personen ein. Während der Nachverfolgung über einen Zeitraum von etwa 10 Jahren verstarben 975 (30 %) dieser Patienten. Perfusion 5-6/2016

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In der aktuell publizierten, wissenschaftlichen Untersuchung wurden die Omega-3-Fettsäuren in den roten Blutkörperchen der Studienteilnehmer bestimmt und die Messergebnisse in Beziehung gesetzt zu Todesfällen, Todesursachen, Krankengeschichte und anderen Faktoren, die Einfluss auf die Ergebnisse hätten haben können, wie die Einnahme von Cholesterinsenkern oder Risikofaktoren wie Rauchen, Mangel an Bewegung, Body Mass Index (BMI), Diabetes mellitus und hoher Blutdruck. Verlängerung der Lebenszeit Die Ergebnisse zeigen, dass hohe Spiegel von EPA und DHA einzeln und gemeinsam mit einem längeren Leben assoziiert sind, unabhängig von allen anderen Einflüssen oder Risikofaktoren. „Das bedeutet, dass niedrige Spiegel von EPA und DHA eigenständig ein Risiko für einen frühen Tod bedeuten“, erläutert Professor Clemens von Schacky von der Medizinischen Klinik und Poliklinik I am LMU-Klinikum, der die Untersuchung initiiert und koordiniert hat. Bisher war man sich uneinig darüber, ob dies auch für ALA gilt. Die neuen, aus der LURIC-Studie gewonnenen Daten liefern wichtige Erkenntnisse zur Bedeutung der ALA. Nur ein relativ geringer Teil der ALA wird im Körper in EPA umgewandelt, wobei Frauen dazu eher in der Lage sind als Männer. „Dies könnte der Grund sein, warum nur bei Frauen, aber nicht bei Männern, hohe Spiegel von ALA eine positive Bedeutung haben“, ergänzt Dr. Marcus Kleber von der V. Medizinischen Klinik der Me-

dizinischen Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg und Erstautor der Studie. Die von Professor Winfried März (Medizinische Fakultät Mannheim und Universität Graz) geleitete LURICStudie zeichnet eine große Teilnehmerzahl und die lange Beobachtungszeit aus; zudem ist LURIC eine der umfangreichsten Beobachtungsstudien in Europa. Die aktuellen Ergebnisse konnten nur mittels einer spezifischen, sehr gut standardisierten Methode zur Analyse von Fettsäuren in roten Blutkörperchen erzielt werden, der die LURIC-Proben unterzogen wurden. Die Fettsäurezusammensetzung roter Blutkörperchen schwankt nur gering und ist daher sehr gut geeignet, die langfristige Versorgung mit Omega-3-Fettsäuren aus der Nahrung abzubilden. Wird ein Mangel festgestellt, sollte dies Anlass zur Umstellung der Ernährung sein. Alternativ kann eine Substitution von Omega-3-Fettsäuren erwogen werden. Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur 1 Kleber ME, Delgado GE, Lorkowski S, März W, von Schacky C. Omega-3 fatty acids and mortality in patients referred for coronary angiography – the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study. Atherosclerosis 2016;252:175-181 2 Kleber ME, Delgado G Lorkowski S, März W, von Schacky C. Data on gender and subgroup specific analyses of omega-3 fatty acids in the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health study. Data in Brief 2016;8:1311-1321 © Verlag PERFUSION GmbH

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KONGRESSE Gesundheit für Herz und Gefäße: Medizintechnische Innovationen retten Leben Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind in Deutschland nach wie vor die häufigste Todesursache. Bei der Therapie von Herzerkrankungen profitieren Patienten von innovativen Medizintechnologien. Der medizintechnische Fortschritt ermöglicht schonendere Verfahren und eine bessere Versorgung, wie Ärzte und Patienten auf einer Veranstaltung der Aktion Meditech in Hamburg verdeutlichten. Die Themenpalette reichte dabei von der minimalinvasiven Behandlung der Mitralinsuffizienz über den Schutz vor dem plötzlichen Herztod und die Telekardiologie bis hin zur venenerhaltenden Therapie bei Krampfadern. Mini-Helfer für das Herz – die Behandlung der Herzklappen Die Mitralinsuffizienz (MI) zählt zu den am häufigsten diagnostizierten Herzklappenfehlern. „Die Prävalenz der MI bei Personen ab 75 Jahren liegt bei etwa 10 %“, erläuterte Dr. Tobias Schmidt, St. Georg. Sie kann ernsthafte Herzprobleme wie beispielsweise Herzversagen verursachen, die Sterberate bei hochgradiger Mitralklappeninsuffizienz beträgt bis zu 10 %/Jahr. Kathetergestützte Eingriffe haben die Möglichkeiten der Behandlung wesentlich erweitert. Die kathetergestützte Mitralklappenreparatur mittels MitraClip® (Abb. 1) bietet Patienten mit hohem operativem Risiko eine minimalinvasive Therapieoption bei hochgradiger symptomatischer MI. Bei diesem Verfahren wird ein Clip an der Mitralklappe befestigt, um die MI zu reduzieren, ohne dass dafür der Brustkorb geöffnet werden oder der Patient an eine Herz-Lungen-Maschine angeschlossen werden muss. Die Perfusion 5-6/2016

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Abbildung 1: MitraClip® für die kathetergestützte Mitralklappenreparatur (Quelle: Abbott Vascular).

Entscheidung zwischen einer herzchirurgischen Operation und der interventionellen Kathetertherapie fällt dabei das aus Kardiologen, Herzchirurgen und Anästhesisten bestehende Heart Team, vgl. Kasuistik auf Seite 164 in dieser Ausgabe. „Für die Entscheidung relevant sind der Patient und sein klinischer Zustand, wie etwa körperliche Aktivität und Alter, sowie die für die Operation relevanten Nebenerkrankungen zum Abschätzen des operativen Risikos“, erläuterte Schmidt. Weltweit wurden mittlerweile über 35.000 Patienten mit dem MitraClip®Verfahren behandelt. Registerdaten für dieses Patientenkollektiv belegen ein geringes eingriffsbedingtes Risiko sowie eine Verbesserung der Herzinsuffizienzsymptomatik und Lebensqualität nach dem Eingriff. Defibrillator-Weste schützt vor dem plötzlichen Herztod Am plötzlichen Herztod versterben allein in Deutschland jährlich 100.000 bis 150.000 Menschen. Ursache ist eine Entgleisung der geordneten elektrischen Erregung des Herzmuskels, die sich zur Kammertachykardie oder sogar zum lebensbedrohlichen Kammerflimmern entwickeln kann. Wird

diese Entgleisung nicht innerhalb weniger Minuten durch einen elektrischen Schock beendet und der regelmäßige Herzschlag wieder hergestellt, stirbt der Patient entweder sofort, oder das Gehirn wird schwer geschädigt. Dr. Achim Gutersohn, Vechta, unterstrich in seinem Vortrag den entscheidenden Faktor Zeit: „Mit jeder Minute Verzögerung bis zur Defibrillation sinkt die Überlebenswahrscheinlichkeit um 10 %.“ Bei permanentem Risiko ist der implantierbare Cardioverter/Defibrillator (ICD) als wirksame Therapiemethode etabliert. Allerdings muss gemäß den kardiologischen Leitlinien in den meisten Fällen zunächst eine Wartezeit bis zur Implantation überbrückt werden. Wie Gutersohn ausführte, dauert eine medikamentöse Optimierung in der Regel mindestens 3 Monate. Die Patienten sind in dieser Wartezeit jedoch einem hohen Risiko ausgesetzt, am plötzlichen Herztod zu versterben. Eine wirksame Überbrückung der Wartezeiten ermöglicht die DefibrillatorWeste LifeVest®. Im Gegensatz zum ICD wird sie außen am Körper getragen und nicht in den Brustkorb implantiert (Abb. 2). Das Gerät überwacht das Herz des Patienten mit trockenen Messelektroden ohne Klebstoff. Wenn ein lebensgefährlicher Rhythmus fest© Verlag PERFUSION GmbH

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Abbildung 2: Die LifeVest® ist ein externer Defibrillator für Patienten mit einem erhöhten Risiko, am plötzlichen Herztod zu versterben. Mit dem außen am Körper getragenen Gerät können die Patienten die Wartezeit auf die ICD-Implantation sicher überbrücken (Quelle: ZOLL Medical Corporation).

gestellt wird, alarmiert die Weste den Patienten, bevor ein Behandlungsschock abgegeben wird. Dadurch kann der Patient, wenn er bei Bewusstsein ist, den Schock selbst verzögern. Wird der Patient bewusstlos, gibt das Gerät erst ein leitendes Gel über die Therapieelektroden und dann einen Behandlungsschock ab, um den normalen Herzrhythmus wiederherzustellen. Neben dem zuverlässigen Schutz für den Patienten gibt die LifeVest® dem Arzt durch die Aufzeichnung der kardialen Ereignisse eine ideale Entscheidungsgrundlage für die weitere Therapie. Aktuelle Registerdaten zeigen, dass bei 1 von 14 Patienten Arrhythmien festgestellt werden, die eine ärztliche Intervention erfordern. 41 % der Patienten, die eine LifeVest® trugen, benötigen hingegen keine Implantation eines ICD, da sich die Pumpleistung des Herzens wieder erholte. Mehr als 100.000 Patienten weltweit wurde die Weste bislang verschrieben, jeden Tag rettet die Weste weltweit etwa 3 Patientenleben.

von 470.000 Herzschrittmacher und 130.000 ICD- und CRT-Systeme. Die jährliche Neuimplantationsrate liegt bei 100.000 Herzschrittmachern sowie 50.000 ICD und CRT und steigt ständig weiter. Herausforderungen für die Versorgung liegen nach Leonhardt in der demografischen Entwicklung und damit der wachsenden Patientenzahl, der längeren Nutzungsdauer der Implantate sowie dem hohen Anteil planmäßiger Nachsorgeuntersuchungen ohne medizinische Notwendigkeit. Die Telekardiologie, also die Übertragung wichtiger „Herzdaten“ an den Arzt, bietet hier eine Lösung, da die Patienten aus der Ferne betreut werden können: „Durch kontinuierliches Home Monitoring gibt es keine Überwachungslücken bei der Nachsorge“, so Leonhardt. Komplikationen – wie gefährliche Veränderungen des Herzrhythmus oder technische Funktionsstörungen des Implantats – werden dem Arzt oder klinischen Zentrum umgehend per E-Mail, Fax oder SMS mitgeteilt, ohne dass der Patient etwas aktiv dazu beitragen muss. In den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) und den neuen Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) ist das implantatbasierte Telemonitoring (Remote Monitoring) eine so genannte Klasse-IIa-Indikation mit dem höchsten Evidenzlevel A. Diesen erhalten nur solche Therapien, die ihren klinischen Nutzen mit zahlreichen randomisierten

Abbildung 3: Die Telekardiologie mit Systemen wie dem Biotronik Home Monitoring erleichtert dem Arzt die Bewältigung demografischer Herausforderungen, bringt den Patienten Sicherheit und Lebensqualität und rettet Leben (Quelle: Biotronik).

kontrollierten Studien belegen können. „Die in der Fachzeitschrift The Lancet veröffentlichte IN-TIME-Studie hat gezeigt, dass durch den Einsatz von Biotronik Home Monitoring (Abb. 3) die Gesamtsterblichkeitsrate von Herzinsuffizienzpatienten sogar um mehr als 50 % gesenkt werden kann“, erläuterte Leonhardt. Bei Krampfadern an Herz und Gefäße denken Dr. Dr. Dominic Mühlberger, Bochum, zeigte abschließend, inwiefern bei Krampfadern insbesondere Risikopatienten wie Diabetiker, Patienten mit Bluthochdruck oder Raucher von einer

Telekardiologie verbessert Patientenversorgung Dr. Volker Leonhardt, Zentrale für Telemedizin Berlin, betonte in seinem Vortrag die steigende Anzahl von Implantat-Trägern: Aktuell lebten in Deutschland über 600.000 Patienten mit einem implantierten Device, daPerfusion 5-6/2016

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Abbildung 4: Im Unterschied zu den traditionellen Verfahren zur Behandlung von Krampfadern setzt die extraluminale Valvuloplastie auf den Erhalt der Venen. Dabei wird die Vene mit einer 0,2 mm dünnen Kunststoffhaut, dem VenoPatch, ummantelt, sodass die Venenklappen wieder richtig schließen und das Blut nach oben befördern können (Quelle: B. Braun). © Verlag PERFUSION GmbH

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venenerhaltenden Therapie profitieren können. Während herkömmliche Verfahren zur Behandlung von Krampfadern wie etwa Stripping, Laserkatheter oder Radiowellenverfahren darauf abzielen, die betroffene Vene zu zerstören oder gar ganz zu entfernen, ermöglicht die extraluminale Valvuloplastie eine „Reparatur“ der Vene. Somit besteht die Möglichkeit, die Venen gegebenenfalls in einem späteren Lebensabschnitt bei notwendigen Herz- oder Gefäßoperationen als Bypassmaterial zu verwenden. „Die Vene wird bei diesem Verfahren von außen mit einem VenoPatch eingeengt, sodass die Venenklappen richtig schließen und das Blut wieder entgegen der Schwerkraft gepumpt werden kann“, erläuterte Mühlberger. Der VenoPatch wird bei einem zumeist ambulant unter leichter Vollnarkose durchgeführten Eingriff wie ein innerer Kompressionsstrumpf um die betroffene Vene gelegt (Abb. 4). Die Operation dauert etwa eine halbe Stunde, bei der die Vene rekonstruiert und der Blutrückfluss verhindert wird. Nach der Korrektur der Venenklappen kann sich die Krampfader im weiteren Verlauf wieder auf ihr normales Maß zurückentwickeln. Elisabeth Wilhelmi, München

Erste Erfahrungen mit dem Dabigatranspezifischen Antidot Idarucizumab Ob Polytrauma, Hirnblutung oder Thrombolyse bei ischämischem Schlaganfall unter Antikoagulation – mit dem Dabigatran-spezifischen Antidot Idarucizumab (Praxbind®) kann in Notfallsituationen die Antikoagulation schnell und wirksam aufgehoben werden. Idarucizumab bietet dem Arzt somit eine weitere Sicherheitsoption, um klinische Notfallsituationen bei mit Dabigatran antikoagulierten Patienten effektiver zu kontrollieren. Auch der Patient profitiert von der neuen Therapieoption mit Idarucizumab, da sie zu Perfusion 5-6/2016

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Idarucizumab Idarucizumab (Praxbind®) ist ein humanisiertes Antikörperfragment (Fab), das als spezifisches Antidot für Dabigatran entwickelt wurde. Das Medikament bindet spezifisch nur an Dabigatran-Moleküle und hebt deren antikoagulatorischen Effekt auf, ohne dabei in die Gerinnungskaskade einzugreifen. In der EU ist Idarucizumab seit November 2015 zugelassen für Patienten, die mit Dabigatran behandelt werden und bei denen eine schnelle Aufhebung der Dabigatran-induzierten Wirkung benötigt wird: • bei Notoperationen/Noteingriffen • bei lebensbedrohlichen oder nicht beherrschbaren Blutungen Das seit Januar 2016 deutschlandweit in Kliniken verfügbare Dabigatran-Antidot Praxbind® ist das erste und einzige spezifische Gegenmittel für ein NOAK. Die Markteinführung anderer NOAK-spezifischer Antidote wird frühestens 2018 erwartet.

einer höheren Therapietreue beitragen kann. Wichtig hierfür ist eine ausführliche Aufklärung des Patienten durch den Arzt und dessen Einbindung in die Therapieentscheidung. Im Rahmen eines interdisziplinären Pressegesprächs von Boehringer Ingelheim in Frankfurt am Main zogen Experten eine positive Bilanz über das erste Dreivierteljahr der praktischen Erfahrungen mit dem spezifischen Antidot. Einfacheres Blutungsmanagement in Notfällen PD Dr. Dr. Oliver Grottke, Aachen, stellte den Fall einer 82-jährigen Patientin vor, die im Rahmen eines Autounfalls ein Polytrauma erlitten hatte. Die Blutstillung ist in solch einem Fall von verschiedenen Faktoren abhängig und komplex, dennoch: „Im Algorithmus-basierten hämostatischen Management nimmt Idarucizumab Dabigatran sehr elegant aus der Gleichung heraus. Das hat es ermöglicht, uns der primären Problematik der Patientin zu widmen, die schließlich nach 21 Tagen entlassen werden konnte“, erklärte der Experte den Nutzen des Antidots. Idarucizumab ist bei Patienten in Notfallsituationen indiziert, bei denen eine nicht beherrschbare oder lebensbedrohliche Blutung auftritt oder die sich einer notfallmäßigen Operation oder Intervention unterziehen müssen – Situationen, die eine unmittelbare Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Dabigatran erfordern.

Auch intravenöse Thrombolyse ist bei antikoagulierten Patienten möglich Selbst eine hoch wirksame Gerinnungshemmung mit NOAKs bietet nie einen hundertprozentigen Schutz vor einem ischämischen Schlaganfall. Da der Goldstandard der Akuttherapie – eine intravenöse Thrombolyse – bei effektiv antikoagulierten Patienten jedoch kontraindiziert ist, fehlte für diese Notfälle bislang eine adäquate Therapieoption. „Eine frühe Lyse erhöht die Chance, dass der Patient einen Schlaganfall ohne bleibende Behinderungen überlebt. Für solche Einzelfälle ist die Verfügbarkeit eines spezifischen Antidots eine ganz entscheidende Verbesserung in der Therapie“, so Professor Martin Grond, Siegen. Zudem birgt jede Antikoagulation ein Risiko für Blutungen. Zwar zeichnet Dabigatran ein sehr gutes Sicherheitsprofil aus, dennoch können in Einzelfällen schwere Blutungen auftreten. Grond berichtete von einem 83-jährigen Patienten, bei dem es unter Dabigatran zu einer Thalamusblutung mit Ventrikeleinbruch kam – ein Notfall, der leicht tödlich enden kann. „Das Blutungswachstum ist in einem solchen Fall für die Prognose entscheidend“, erklärte der Neurologe und resümierte: „Durch die Wiederherstellung einer normalen Hämostase mittels der Gabe von Idarucizumab konnte die ungebremste Ausweitung der Blutung verhindert und der Patient nach 9 Tagen zur Rehabilitation entlassen werden.“ (Einzelheiten siehe Kasuistik) © Verlag PERFUSION GmbH

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Kasuistik: 83-jähriger Patient mit Hirnblutung Patientencharakteristika • Vorerkrankungen: Vorhofflimmern • Medikation: Antikoagulation mit Pradaxa®, 2 x 110 mg täglich • Letzte Pradaxa®-Einnahme: 6–7 Stunden vor Aufnahme Ausgangssituation und Diagnose Der Patient wurde kurz nach Verlassen seines Hauses mit schwerer linksseitiger Hemiparese aufgefunden und ins Krankenhaus gebracht. Vor Ort wurde eine Hemiplegie links festgestellt und ein NIHSS von 9 errechnet. Eine kranielle Computertomografie (CCT) 2,5 Stunden nach Symptombeginn zeigte eine Thalamusblutung rechts mit Ventrikeleinbruch. Laborchemische Messungen bestätigten Umfassende Aufklärung: Mehrwert für den Patienten Das Dabigatran-Antidot verändert den Praxisalltag auch hinsichtlich der Aufklärung von Patienten, für die eine Antikoagulation in Erwägung gezogen wird. Christian Koller, Fachanwalt für Medizinrecht in München, erklärte die neuen Anforderungen an den Arzt aus rechtlicher Sicht: „Bei der Aufklärung ist auf Alternativen hinzuweisen, wenn mehrere medizinisch gleichermaßen indizierte und übliche Methoden zu wesentlich unterschiedlichen Belastungen, Risiken oder Heilungschancen führen können“, zitierte der Jurist aus dem Patientenrechtegesetz. Zwar steht die Therapiefreiheit des Arztes außer Frage, doch wenn die Entscheidung für eine Therapie mit NOAKs gefallen ist, muss der Patient über die Verfügbarkeit eines Antidots ausschließlich

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die antikoagulatorische Wirkung der Pradaxa®-Einnahme. Labordiagnostik bei Aufnahme: • Thrombinzeit 119 s • Glomeruläre Filtrationsrate 69 ml/ min Therapie und Ergebnis Hirnblutungen sind eine besonders gefürchtete Komplikation unter Antikoagulation, da selbst geringe Blutvolumina aufgrund ihrer raumfordernden Eigenschaften große Schäden verursachen können. Die Ausweitung der Blutung zu stoppen, hat einen entscheiden Einfluss auf die Prognose und daher oberste Priorität. 3,5 Stunden nach Symptombeginn erhielt der Patient 2 x 2,5 g Idarucifür Dabigatran aufgeklärt und somit in die Auswahlentscheidung einbezogen werden, so Koller. Auch Patientenvertreter und Herausgeber des Schlaganfallmagazins „SAMagazin“ Willi Daniels sieht diesbezüglich einen Optimierungsbedarf. So könne eine adäquate Aufklärung auch die Therapietreue verbessern: „Aus Patientensicht ist das Dabigatran-Antidot ein ganz großer Mehrwert. Uns Patienten würde die Angst vor der Gerinnungshemmung genommen und die Entscheidung für die Therapie erleichtert werden.“ Klinische Praxis: Dabigatran mit positivem Sicherheitsprofil NOAKs (Nicht-Vitamin-K-Antagonisten orale Antikoagulanzien) haben

zumab intravenös zur Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Pradaxa®. Das Kontroll-CCT an Tag 2 zeigte, dass es zu keiner weiteren Ausbreitung der Blutung gekommen war. Nach 9 Tagen war die Blutung bereits zu großen Teilen resorbiert. Der Patient wurde mit einem NIHSS von 3 in die Rehabilitation entlassen. Beurteilung In diesem Fall konnte die rasche Aufhebung der Antikoagulation dazu beitragen, eine gefährliche Ausweitung der Hirnblutung zu verhindern. Die neue Therapieoption gibt uns mehr Sicherheit in Notfallsituationen. Professor Dr. Martin Grond, Klinik für Neurologie am Kreisklinikum Siegen seit ihrer Markteinführung zur Schlaganfallprävention bei nicht valvulärem Vorhofflimmern die antikoagulatorische Therapie revolutioniert. Die im August 2016 aktualisierten neuen Leitlinien der European Society of Cardiology sprechen eine klare Empfehlung für NOAKs versus VKAs aus, sofern keine Kontraindikation vorliegt. Auch eine Vielzahl kürzlich veröffentlichter Analysen aus dem klinischen Alltag stützt diese Entscheidung. Professor Harald Darius, Berlin, der die neuen Studienergebnisse in Frankfurt vorstellte, fasste zusammen: „Nicht nur die Zulassungsstudie, sondern auch Register und klinischen Praxisdaten – teilweise von der FDA, teilweise auch von Wettbewerber-Unternehmen in Auftrag gegeben – bestätigen das sehr gute Sicherheitsprofil von Dabigatran.“ Elisabeth Wilhelmi, München

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Tolvaptan bei Zystennieren – ein Jahr praktische Erfahrung Der nierenspezifisch wirkende Vaso pressin-V2-Rezeptor-Antagonist Tolvaptan (Jinarc®) steht seit einem Jahr in Europa für die Behandlung der autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD) zur Verfügung. Über ihre praktischen Erfahrungen mit dieser ersten in Europa zugelassenen zielgerichteten Behandlung der sogenannten Zystennieren berichteten Experten auf dem von Otsuka unterstützten Symposium im Rahmen der 8. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie (DGfN). Jinarc® ist indiziert bei erwachsenen ADPKDPatienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) im Stadium 1–3 zu Behandlungsbeginn mit Anzeichen für eine rasche Krankheitsprogression. Verlangsamung der Krankheitsprogression Bislang konnten nur einige Symptome und Begleiterkrankungen der ADPKD behandelt werden. „Seit einem Jahr steht mit Tolvaptan erstmals eine Therapie zur Verfügung, mit der wir frühzeitig ansetzen können, um das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen und ein Nierenversagen hinauszuzögern“, erläuterte Professor Thomas Benzing, Köln. Der Vasopressin-V2-Rezeptor-Antagonist Tolvaptan führt zu einer Verminderung von Zystenbildung und -wachstum sowie aufgrund seines Wirkmechanismus zu einer vermehrten Wasserausscheidung (Aquarese). Wirksamkeit und Sicherheit von Tolvaptan bei der Behandlung der ADPKD wurden in der randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie TEMPO 3/4 mit 1.445 Patienten über 3 Jahre untersucht. Dabei führte die Behandlung mit Tolvaptan zu einer jährlichen Reduktion des Nierenvolumenwachstums um 49 % und zu einer Reduktion des jährlichen Nierenfunktionsverlusts um 32 %. Die klinische Progression (kombinierter sekundärer Endpunkt aus Verschlechterung der Perfusion 5-6/2016

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Autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) ADPKD ist eine progrediente Erbkrankheit mit der Entwicklung zahlreicher flüssigkeitsgefüllter Nierenzysten, deren stetiges Wachstum eine fortschreitende Nierenschädigung bis hin zum terminalen Nierenversagen verursacht. Bei ADPKD führt eine Mutation des Gens PKD1 oder PKD2 u.a. dazu, dass der Spiegel von Vasopressin (antidiuretisches Hormon, ADH) ständig erhöht ist, was wiederum eine Hochregulation des zyklischen Adenosinmonophosphats (cAMP) bedingt. Dies fördert über den Signalweg der Proteinkinase A (PKA) die Bildung und das Wachstum der Nierenzysten. Hypertonie, Hämaturie und Proteinurie sowie Flankenschmerzen oder Zysteninfektionen sind die häufigsten Symptome der ADPKD. Auch extrarenale Manifestationen sind möglich.

Nierenfunktion, Nierenschmerzen, Verschlechterung von Hypertonie und Albuminurie) konnte mit Tolvaptan gegenüber Placebo signifikant verringert werden. Wie Benzing ausführte, bestätigte TEMPO 3/4 das gute Sicherheitsprofil von Tolvaptan. Aufgrund des Wirkmechanismus kam es unter Tolvaptan erwartungsgemäß zu einer erhöhten Aquarese (mit Polyurie, Nykt urie, Durst, Polydipsie). Andererseits waren ADPKD-bedingte Ereignisse (z.B. Makrohämaturie, Harnwegsinfekte) seltener als unter Placebo. Eine Post-hoc-Analyse zeigte zudem, dass der positive Effekt von Tolvaptan auf Nierenwachstum und Nierenfunktionsverlust gleichermaßen bei den CKDStadien 1–3 beobachtet wurde. Identifizierung der für die Tolvaptan-Therapie geeigneten Patienten Tolvaptan ist für erwachsene ADPKDPatienten mit CKD 1–3 zu Behandlungsbeginn mit Anzeichen für eine rasche Krankheitsprogression zugelassen. Laut Benzing ist noch keine Definition für „rasche Progression“ etabliert, um die geeigneten Patienten für die Tolvaptan-Behandlung zu identifizieren. Die Einschlusskriterien in die TEMPO-Studie (18–50 Jahre, geschätzte Kreatininclearence ≥60 ml/ min, Gesamtnierenvolumen [TKV] ≥750 ml) sind aber „nur bedingt geeignet für die flächendeckende Selektion im Real Life Setting“. Die Arbeitsgruppe WGIKD (Working Group on Inherited Kidney Disorders) der ERA-EDTA hat in Zusammenarbeit mit Experten

der European Renal Best Practice Group Empfehlungen zur ADPKDBehandlung mit Tolvaptan erarbeitet. An dem darin enthaltenen hierarchischen Entscheidungsalgorithmus zur Identifizierung von Patienten mit „rascher“ oder „wahrscheinlich rascher“ Progression kann man sich laut Benzing orientieren. Entscheidende Punkte hierbei sind u.a., dass das CKD-Stadium wie auch das TKV im Zusammenhang mit dem Alter betrachtet wird, denn Verlaufsparameter wie die Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) oder die TKVZunahme über Jahre sind variabel und häufig unzuverlässig. Insgesamt wird in diesem Entscheidungsalgorithmus die Nierenfunktion höher bewertet als das Nierenvolumen, so Benzing. Eine andere, etwas einfachere Möglichkeit zur Identifizierung geeigneter Tolvaptan-Patienten ergänzte PD Dr. Christian Haas, Lübeck, und erläuterte sie anhand von Fallbeispielen. 2 der 5 von Gross et al. aufgelisteten möglichen Kriterien für schnelles Voranschreiten der ADPKD müssen zutreffen, damit ein Patient für eine Tolvaptan-Behandlung infrage kommt: • TKV ≥750 ml im Alter von 18 Jahren bzw. ≥1.500 ml mit 35 Jahren • Abnehmende eGRF im CKD-Stadium 2 oder Vorliegen von CKD-Stadium 3 (beides bei Patienten <50 Jahre) • Arterielle Hypertonie vor dem 35. Lebensjahr • Eintritt der Dialysepflichtigkeit bei Vater oder Mutter vor dem 50. Lebensjahr • Anamnestische Makrohämaturie und/oder Flankenschmerzen. © Verlag PERFUSION GmbH

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Immer mit einbezogen werden in die Entscheidung für eine Tolvaptan-Therapie sollten darüber hinaus laut Haas auch Aspekte wie Kontraindikationen, Komorbiditäten, Risikofaktoren, Nebenwirkungsmanagement sowie Lebensstil des Patienten. Gute Erfahrungen im Lübecker Cystennieren Centrum Haas berichtete, dass von 23 ADPKDPatienten, die im Lübecker Cystennieren Centrum (LCC) des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus Lübeck, vorstellig wurden, 18 Patienten für eine Tolvaptan-Behandlung geeignet waren und daher diese Therapie erhielten. Es handelte sich in der Mehrzahl um Frauen. Das mittlere Alter der 18 Patienten lag zu Behandlungsbeginn bei 48,5 Jahren (22–64 Jahre), die mittlere eGFR bei 52 ml/ min (31–113 ml/min) und das mittlere TKV bei 2.172 ml (542–7.643 ml). Die Patienten wurden intensiv beraten und anschließend auf Tolvaptan eingestellt, wobei nicht alle bis zur Maximaldosis von 90 mg/30 mg auftitriert werden konnten. Die bisherige Erfahrung im LCC mit diesen Tolvaptan-Patienten hat insgesamt eine gute Compliance gezeigt. In den regelmäßig durchgeführten Laborwertkontrollen sind im Wesentlichen keine Auffälligkeiten aufgetreten, sodass alle Patienten weiter mit Tolvaptan behandelt werden. „Die Patientenmotivation ist auf jeden Fall das A und O dieser Therapie“, betonte Haas. Sorgfältige Beratung für einen problemlosen Umgang mit der Therapie im Alltag „Mit Jinarc® haben wir nun ein Medikament, das es uns erstmals ermöglicht, das Fortschreiten der ADPKD zu verlangsamen“, konstatierte Professor Nicholas Obermüller, Frankfurt. Voraussetzung dafür ist die sorgfältige Auswahl der geeigneten Patienten. Auch er betonte die Wichtigkeit der intensiven Beratung über diese Therapie. Der behandelnde Arzt sollte dem PatiPerfusion 5-6/2016

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enten die durch den Wirkmechanismus von Tolvaptan bedingte Steigerung der Aquarese genau erklären und ihm Maßnahmen zum richtigen Umgang mit einer erhöhten Trinkmenge und Polyurie aufzeigen. Mit dieser Unterstützung sind die meisten Patienten in der Lage, die Tolvaptan-Therapie problemlos in ihr Alltagsleben zu integrieren. Wichtig ist auch die Aufklärung über mögliche Leberwerterhöhungen und die Notwendigkeit der Laborkontrollen, die in den ersten 18 Behandlungsmonaten monatlich, danach alle 3 Monate erfolgen sollten. Um eine mögliche Dehydratation rechtzeitig zu erkennen, sollte der Arzt im Verlauf einer Tolvaptan-Therapie in regelmäßigen Abständen Trink- bzw. Urinmenge und Häufigkeit der Nykturie überprüfen, ebenso Serum-Kreatinin, Elektrolyte und Symptome einer Störung des Elektrolythaushalts (z.B. Schwindelgefühl) sowie Harnsäurewerte, Volumenstatus und Blutdruck. Bei Anzeichen einer Dehydratation genügt es laut Obermüller in den meisten Fällen, dass der Patient seine Trinkmenge deutlich erhöht. Obermüller berichtete weiter, dass sich seine Patienten im Alltag gut auf die Trink- und Urinmengen eingestellt haben. Sie zeigen stabile Blut- und Nierenfunktionswerte und es sind keine Leberenzymerhöhungen aufgetreten. „Die Erfahrungen nach einem Jahr Jinarc® in der Therapie der ADPKD bestätigen, dass die Patienten endlich eine berechtigte Hoffnung auf das Hinauszögern der Dialysepflichtigkeit haben. Es hat sich gezeigt, dass sich die Tolvaptan-Behandlung gut in den Alltag der Patienten integrieren lässt“, lautete das einhellige Fazit der Referenten. Elisabeth Wilhelmi, München Um die Patienten, die mit Tolvaptan behandelt werden können, möglichst genau zu charakterisieren und um die Real-Life-Erfahrungen mit dieser Behandlung zu dokumentieren, wurde in Deutschland ein Register zur Therapie der ADPKD mit Tolvaptan eingerichtet. Weitere Informationen hierzu unter www.adpkd.org.

Post-hoc-Analysen der Herzinsuffizienzstudie PARADIGM-HF bestätigen LangzeitBenefit von Entresto® Bei den Scientific Sessions der American Heart Association (AHA) 2016 in New Orleans konnte Entresto® (Sacubitril/Valsartan) abermals mit überzeugenden Daten punkten. Eine aktuelle Post-hoc-Analyse der bis dato größten klinischen Herzinsuffizienzstudie PARADIGM-HF (n = 8.442) zeigt einen Langzeit-Benefit für das Medikament: Im Vergleich zu Enalapril vermindert der erste Vertreter der Substanzklasse der Angiotensin-Rezeptor-NeprilysinInhibitoren (ARNI) bei Patienten mit symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) nicht nur das Auftreten von Erstereignissen, sondern wirkt sich auch positiv auf den gesamten Krankheitsverlauf aus, indem er das Risiko von wiederkehrenden Ereignissen verringert. Entresto® reduziert somit das Risiko aller Ereignisse – Erstund Rehospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz sowie kardiovaskuläre Todesfälle – im Vergleich zu Enalapril um 20–24 %. Diese Erkenntnis beruht auf einer umfangreichen Analyse aller Herzinsuffizienz-bedingten Hospitalisierungen und kardiovaskulären Todesfälle innerhalb der PARADIGM-HF-Studie. Während der 27-monatigen, doppelblinden Follow-up-Periode der Studie wurden insgesamt 3.181 primäre Endpunktereignisse (einschließlich 1.251 kardiovaskulärer Todesfälle) beobachtet. Etwa ein Drittel der Patienten mit primärem Ereignis erlitt ein wiederholtes Ereignis (definiert als wiederholte Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisierung oder kardiovaskulärer Tod nach vorangegangenem stationärem Aufenthalt aufgrund von Herzinsuffizienz). Im Vergleich zum bisher als „Goldstandard“ geltenden ACEHemmer Enalapril reduzierte Entresto® daher sowohl Erstereignisse als auch wiederkehrende Ereignisse. „Die Tatsache, dass Sacubitril/Valsartan nicht nur das Risiko primärer Ereignisse © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

senkte, sondern auch ernstzunehmende wiederholte Ereignisse in geringerem Maße auftraten, ist hochgradig signifikant und bekräftigt den Status des ARNI als leitliniengerechte Therapie“, unterstrich Professor John McMurray, Glasgow, Co-Studienleiter der PARADIGM-HF-Studie, die Relevanz des ARNI. Fabian Sandner, Nürnberg

Aktive Kreislaufunter stützung durch Pump system Impella® verbessert Outcome Die aktive Unterstützung des Herzens mit der perkutan platzierbaren Mikroaxialpumpe Impella® kann die hämodynamische Stabilität bei zahlreichen Indikationen sicherstellen: Hochrisikopatienten bei einer Koronarintervention profitieren ebenso wie Patienten mit einer Herzrhythmusstörung bei einer ventrikulären Tachykardie. Bei Patienten im kardiogenen Schock kann Impella® als geeignete Kreislaufunterstützung angewandt werden. Studiendaten und Erfahrungen aus der klinischen Praxis zu diesen Indikationen wurden von Experten auf den DGK Herztagen am 7. Oktober im Rahmen eines Symposiums von Abiomed präsentiert. PD Dr. Skurk aus Berlin ging zunächst auf relevante Aspekte aus der Hämodynamik ein: Zentral für eine gute Pumpleistung des Herzens ist unter anderem die Wandspannung des linken Ventrikels. Diese wird durch Impella® gesenkt, das Herz entlastet und eine bessere Durchblutung ermöglicht. Eine solche Entlastung des Herzens ist bei einer geplanten Koronarintervention ebenso wie beim kardiogenen Schock für viele Patienten von Vorteil. Vollständige Revaskularisierung empfohlen Über die Indikation einer geplanten Koronarintervention mit elektivem Einsatz von Impella® zur Entlastung Perfusion 5-6/2016

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Abbildung 1: Impella® 2.5, die kleinste Herzpumpe der Welt, wird über einen Katheter über die Arteria femoralis bis in den linken Ventrikel vorgeschoben (Quelle: Abiomed).

des Herzens (protected PCI) sprach Professor Ibrahim Akin, Mannheim. Im Zusammenhang mit dem Fallbeispiel eines 67-jährigen Patienten erläuterte er, dass eine komplette Revaskularisierung zu geringeren Infarkt- und Mortalitätsraten führt und daher auch bei Hochrisikopatienten Mittel der Wahl ist. „Um bei solchen komplexen Mehrgefäßinterventionen so risikoarm wie möglich zu arbeiten, ist der Einsatz von Impella® von Anfang an zu empfehlen. So kann die vollständige Revaskularisierung sicher durchgeführt werden“, betonte Akin. Kardiogener Schock: Passendes System wählen Neben dem elektiven Einsatz im Rahmen einer protected PCI kommt Impella® beim kardiogenen Schock zur Anwendung. In dieser Notfallsituation ist außer der frühen Diagnose die Wahl des Systems zur Kreislaufunterstützung entscheidend, wie PD Dr. Ralf Westenfeld, Düsseldorf, erklärte. Diese Entscheidung muss individuell auf den Patienten und das jeweilige Zentrum abgestimmt sein – für eine vaECMO wird beispielsweise ein größeres Team benötigt als für den Einsatz der Herzpumpe Impella®. Unverzichtbar ist unabhängig vom gewählten System eine standardisierte Vorgehensweise im einzelnen Zentrum, von der Platzierung

über die Unterstützungsphase bis zum Abgehen vom System der Kreislaufunterstützung. Der Vorteil von Impella® im Gegensatz zur vaECMO besteht darin, dass das Herz während der Behandlung entlastet wird, was eine Erholung des Herzens begünstigt. So wird es tendenziell einfacher, die Kreislaufunterstützung nach einem kardiogenen Schock zu beenden. Registerdaten zum Einsatz von Impella® bei akutem Myokardinfarkt mit kardiogenem Schock belegen, dass die hämodynamische Unterstützung durch Impella® so früh wie möglich, am besten schon vor Beginn der Koronarintervention, initiiert werden sollte, um das bestmögliche Outcome zu erreichen. Elektrophysiologie: VT-Ablationen mit Impella unterstützen Eine protected PCI und der kardiogene Schock sind die „klassischen“ Indikationen für Impella®. Die Herzpumpe kann jedoch auch in anderen Fällen, beispielsweise bei der Behandlung von Herzrhythmusstörungen, unterstützen. Eine ventrikuläre Tachykardie (VT) ist eine lebensgefährliche Herzrhythmusstörung, die mittels Radiofrequenzablation behandelt werden kann. In mehreren Studien musste diese Behandlung jedoch bei über 10 % der Patienten vorzeitig abgebrochen werden, da eine akute hämodynamische Dekompensation bis hin zum kardiogenen Schock eintrat. Dies wiederum erhöht nicht nur die Mortalität, sondern auch das Risiko für VT-Rezidive. Dr. Thomas Dietze, Kassel, stellte eigene Daten zu Patienten vor, die mit Unterstützung von Impella® abladiert wurden. Das Ergebnis: Die Ablation der ventrikulären Tachykardie war bei allen Patienten mit induzierbarer Tachykardie möglich – sogar bei Patienten mit stark reduzierter Funktion des linken Ventrikels und vorhergehender hämodynamischer Dekompensation. Keine einzige Ablation musste wegen einer akuten hämodynamischen Dekompensation abgebrochen werden. Elisabeth Wilhelmi, München © Verlag PERFUSION GmbH

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Mitteilungen

Typ-2-Diabetes:

CHMP gibt positive Empfehlung für Jardiance®

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat im Dezember eine positive Empfehlung für eine Neufassung der Produktinformation von Jardiance® (Empagliflozin) einschließlich der Zulassung ausgesprochen: Das CHMP empfiehlt Jardiance® zur Behandlung von Erwachsenen mit unzureichend behandeltem Typ-2-Diabetes zusätzlich zu Diät und Bewegung. In Ergänzung zur aktuellen Zulassung zur Reduktion der Blutzuckerwerte bei Menschen mit Typ-2-Diabetes soll die Produktinformation nun auch erstmals Informationen zum Einsatz von Jardiance® zur Reduktion des Risikos der kardiovaskulären Mortalität bei Menschen mit Typ-2-Diabetes und kardiovaskulärer Vorerkrankung enthalten. Jardiance® ist bisher das einzige orale Antidiabetikum, das in einer dafür ausgelegten kardiovaskulären OutcomeStudie das Risiko für kardiovaskuläre Mortalität nachweislich senken konnte. Die Empfehlung des CHMP basiert auf den Ergebnissen der EMPA-REG OUTCOME®-Studie. In diese Studie wurden mehr als 7.000 Patienten aus 42 Ländern mit Typ-2-Diabetes und kardiovaskulärer Vorerkrankung einbezogen, die entweder mit Empagliflozin oder mit Placebo jeweils zusätzlich zur Standardtherapie mit blutzuckersenkenden und Herz-Kreislauf-Medikamenten (u.a. zur Blutdruck- und Blutfettsenkung sowie Plättchenhemmung) behandelt wurden. Unter Empagliflozin konnte im Verlauf von im Median 3,1 Jahren das Risiko des primären Endpunkts (kardiovaskulär bedingter Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt oder nicht tödlicher Schlaganfall) signifikant um 14 % gesenkt werden. Das Ergebnis für den primären Studienendpunkt wurde dominiert durch die Reduktion des Risikos für kardiovaskuläre Mortalität um 38 %. Die Risiken für nicht tödlichen Myokardinfarkt und nicht tödlichen Schlaganfall wurden nicht signifikant beeinflusst. S. M. Perfusion 5-6/2016

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IMPRESSUM

OFFIZIELLES ORGAN DER DEUTSCHEN GESELLSCHAFT FÜR ARTERIOSKLEROSEFORSCHUNG Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School,Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK Prof. Dr. med. W. Koenig, Klinik für Herz- und Kreislauferkrankungen Deutsches Herzzentrum München Technische Universität München Lazarettstr. 36, 80636 München Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. med. T. von Arnim (Kardiologie), München Prof. Dr. med. G. V. R. Born (Arterioskleroseforschung), London Prof. Dr. med. C. Diehm (Angiologie), Karlsbad Priv.-Doz. Dr. med. Dr. phil. C. Drosde (Kardiologie), Freiburg Dr. med. J. Dyerberg MD, Ph. D. (Klin. Chemie), Aalborg Sygehus, Dänemark Univ.-Prof. Dr. med. H. W. Eichstädt, (Kardiologie), Berlin Doz. Dr. rer. nat. F.-D. Ernst (Hämorheologie), Dresden Dr. med. J. Gehring (Kardiologie, Rehabilitation), München Prof. Dr. med. J. D. Gruß (Gefäßchirurgie), Kassel Prof. Dr. J. Harenberg (Hämostaseologie), Mannheim Prof. Dr. med. L. Heilmann (Gynäkologie), Rüsselsheim Prof. Dr. med. H. M. Hoffmeister (Kardiologie), Solingen Prof. Dr. med. H. U. Janka (Diabetologie), München Dr. med. J. Janzen MPhil (Pathologie), Bern, Schweiz Prof. Dr. med. L. Kollár M. D., PhD (Gefäßchirurgie), Universität Pécs, Ungarn Prof. Dr. med. M. Marshall (Phlebologie), Rottach Egern Prof Dr. med. J. Matsubara (Chirurgie), Ishikawa, Japan Prof. Dr. med. G. Mchedlishvilli (Mikrozirculation), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. V. Mitrovic (Kardiologie, Klinische Pharmakologie), Bad Nauheim Prof. Dr. med. H. Mörl (Angiologie), Mannheim Prof. Dr. med. F. J. Neumann (Kardiologie), Bad Krozingen Prof. Dr. med. K. L. Resch (Medizin-Statistik), Bad Elster Prof. Dr. med. G. Rettig (Kardiologie), Homburg PD Dr. med. Rainer Röttgen (Radiologie), Berlin Prof. Dr. med. G. Schmid-Schönbein (Biomechanik), La Jolla, USA Prof. Dr. med. H. Schmid-Schönbein (Physiologie), Aachen Prof. Dr. med. A. Schrey (Pharmakologie), Düsseldorf Prof. Dr. med. H. Sinzinger (Nuklearmedizin), Wien, Österreich Prof. Dr. med. T. Störk (Kardiologie, Angiologie), Göppingen Prof. Dr. med. I. Szirmai M. D. (Neurologie), Universität Budapest, Ungarn Prof. Dr. med. G. Trübestein (Angiologie), Bonn Prof. Dr. med. B. Tsinamdzvrishvili (Kardiologie, Hypertonie), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. W. Vanscheidt (Dermatologie), Freiburg Prof. Dr. med. H. Weidemann (Kardiologie, Sozialmedizin), Bad Krozingen

Schriftleitung: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School, Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK E-Mail: Edzard.Ernst@pms.ac.uk Tel: +44 (0) 1392 726029 Fax: +44 (0) 1392 421009 Die Zeitschrift erscheint 6-mal im Jahr; Jahresabonnement 27,–; Einzelheft 5,50, inklusive MwSt., zuzüglich Versandspesen. Der Abonnementpreis ist im voraus zahlbar. Stornierungen sind bis 6 Wochen vor Ablauf eines Kalenderjahres möglich. Abonnementbestellungen direkt beim Verlag.

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Zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmer-Patienten#

„ELIQUIS®. WEIL MIR 1-FACH 1* ZU WENIG IST.“ ÜBERLEGEN: BESSERE WIRKSAMKEIT vs. Warfarin1*

ÜBERLEGEN: WENIGER BLUTUNGEN vs. Warfarin1*

ELIQUIS® VERBINDET BEIDES

ELIQUIS® bietet gleichzeitig eine signifikant überlegene Reduktion von Schlaganfällen/systemischen Embolien und schweren Blutungen vs. Warfarin.1‡ *

Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren. ‡ Schwere Blutung war ein wichtiger sekundärer Endpunkt in der ARISTOTLE-Studie und wurde entsprechend einer vorab festgelegten hierarchischen Test-Strategie getestet, um den Typ-I-Fehler in der Studie möglichst niedrig zu halten.

Literaturangaben: 1. Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365: 981–992. Eliquis 2,5 mg Filmtabletten. Eliquis 5 mg Filmtabletten. Wirkstoff: Apixaban. Zusammensetzung: Wirkstoff: 2,5 mg bzw. 5 mg Apixaban. Sonst. Bestandteile: Lactose, Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Titandioxid, Triacetin, Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O; Eliquis 5 mg zusätzlich: Eisen(III)-oxid. Anwendungsgebiete: Prophylaxe v. Schlaganfällen u. systemischen Embolien bei erw. Pat. mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern u. einem o. mehreren Risikofaktoren, wie Schlaganfall o. TIA in der Anamnese, Alter ≥75 Jahren, Hypertonie, Diabetes mellitus, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥II). Behandlung v. tiefen Venenthrombosen (TVT) u. Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe v. rezidivierenden TVT und LE bei Erw. Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Prophylaxe venöser Thromboembolien bei erw. Pat. nach elektiven Hüft- o. Kniegelenksersatzoperationen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gg. den Wirkstoff o.e.d. sonst. Bestandteile; akute klinisch relevante Blutung; Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie u. einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind. Läsionen o. klinische Situationen, falls sie als signifikanter Risikofaktor für eine schwere Blutung angesehen werden (z.B. akute o. kürzl. aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien m. hohem Blutungsrisiko, kürzl. aufgetretene Hirn- o. Rückenmarksverletzungen, kürzl. erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark o. Augen, kürzl. aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte o. vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen o. größere intraspinale o. intrazerebrale vaskuläre Anomalien. Gleichzeitige Anwendung anderer Antikoagulanzien z.B. unfraktionierte Heparine, niedermol. Heparine, Heparinderivate, orale Antikoagulanzien außer bei Umstellung der Antikoagulation von o. auf Apixaban o. unfraktioniertes Heparin in Dosen, um die Durchgängigkeit e. zentralvenösen o. arteriellen Katheters zu erhalten. Nebenwirkungen: Häufig: Anämie; Blutungen am Auge (einschließlich Bindehautblutung); Blutungen, Hämatome; Epistaxis; Übelkeit; Gastrointestinale Blutung; Rektalblutung, Zahnfleischblutung; Hämaturie; Kontusion. Gelegentlich: Thrombozytopenie; Überempfindlichkeitsreaktionen, allergisches Ödem, anaphylaktische Reaktion; Pruritus; Gehirnblutung; Hypotonie (einschließlich Blutdruckabfall während des Eingriffs); Intraabdominalblutung; Hämoptyse; Hämorrhoidalblutung, Blutung im Mundraum, Hämatochezie; Erhöhung der Transaminasen, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte γ-Glutamyltransferase, abnormale Leberfunktionstests, erhöhte Blutwerte für alkalische Phosphatase, erhöhte Blutwerte für Bilirubin; Hautauschlag; Abnormale vaginale Blutung, urogenitale Blutung; Blutung an der Applikationsstelle; Okkultes Blut positiv; Postoperative Blutung (einschließlich postoperatives Hämatom, Wundblutung, Hämatom an Gefäßpunktionsstelle und Blutung an der Kathetereinstichstelle), Wundsekretion, Blutungen an der Inzisionsstelle (einschließlich Hämatom an der Inzisionsstelle), intraoperative Blutung; Traumatische Blutung, Blutung nach einem Eingriff, Blutung an einer Inzisionsstelle. Selten: Blutung der Atemwege; Retroperitoneale Blutung; Muskelblutung; Weitere Hinweise: siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH Vereinigtes Königreich. Stand: Q1/2016