Perfusion 5 2017 internet

5 2017

Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen in Klinik und Praxis Jahrgang 30, Heft 5 November 2017

VERLAG

PERFUSION Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/ Clinical Medicine

ÜBERSICHTSARBEIT

Patisiran – eine neue Option für Patienten mit hereditärer ATTR-Amyloidose und Polyneuropathie FOREN

Forum Schlaganfall: Schlaganfallprävention: Vorteil von Edoxaban auch bei Patienten mit höherem CHA2DS2-VASc-Score Forum cardiologicum: • E isenmangel bei Herzinsuffizienz korrigieren: ESC-Leitlinien erfordern Umsetzung im Praxisalltag • K oronare Herzkrankheit: FFR-gestützte PCI ist der reinen Arzneimitteltherapie überlegen • E ntresto® verbessert die Lebensqualität von Patienten mit Herzinsuffizienz • N eue Daten belegen Nutzen der verlängerten Therapie mit Ticagrelor bei Patienten nach Myokardinfarkt Forum antithromboticum: • A ktuelle Daten zu Apixaban bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und geplanter Kardioversion • T hromboseprophylaxe mit Certoparin – Patientensicherheit im Fokus Forum diabeticum: • D apagliflozin als mögliche orale Zusatztherapie zu Insulin bei Typ-1-Diabetes • G LP-1-unterstütze Therapie bei Typ-2-Diabetes: Einstieg in die Injektionstherapie beim Hausarzt REDAKTIONELLER TEIL

Mitteilungen, Kongressberichte

ISSN 0935-0020

HAND AUFS HERZ –

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ELIQUIS® verbindet beides

• bessere Wirksamkeit vs. Warfarin1* • weniger schwere Blutungen vs. Warfarin1* * Zur Schlaganfallprophylaxe bei VHF-Patienten# bietet ELIQUIS® gleichzeitig eine signifikant überlegene Reduktion von Schlaganfällen/systemischen Embolien und weniger schwere Blutungen vs. Warfarin1‡ # Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren. ‡ Schwere Blutung war ein wichtiger sekundärer Endpunkt in der ARISTOTLE-Studie und wurde entsprechend einer vorab festgelegten hierarchischen Test-Strategie getestet, um den Typ-I-Fehler in der Studie möglichst niedrig zu halten.

Literaturangaben: 1. Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365: 981–992.

Eliquis 2,5 mg Filmtabletten. Eliquis 5 mg Filmtabletten. Wirkstoff : Apixaban. Zusammensetzung: Wirkstoff : 2,5 mg bzw. 5 mg Apixaban. Sonst. Bestandteile: Lactose, Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Titandioxid, Triacetin, Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O; Eliquis 5 mg zusätzlich: Eisen(III)-oxid. Anwendungsgebiete: Prophylaxe v. Schlaganfällen u. systemischen Embolien bei erw. Pat. mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern u. einem o. mehreren Risikofaktoren, wie Schlaganfall o. TIA in der Anamnese, Alter ≥ 75 Jahren, Hypertonie, Diabetes mellitus, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥ II). Behandlung v. tiefen Venenthrombosen (TVT) u. Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe v. rezidivierenden TVT und LE bei Erw. Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Prophylaxe venöser Thromboembolien bei erw. Pat. nach elektiven Hüft- o. Kniegelenksersatzoperationen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gg. den Wirkstoff o.e.d. sonst. Bestandteile; akute klinisch relevante Blutung; Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie u. einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind. Läsionen o. klinische Situationen, falls sie als signifikanter Risikofaktor für eine schwere Blutung angesehen werden (z.B. akute o. kürzl. aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien m. hohem Blutungsrisiko, kürzl. aufgetretene Hirn- o.

Rückenmarksverletzungen, kürzl. erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark o. Augen, kürzl. aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte o. vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen o. größere intraspinale o. intrazerebrale vaskuläre Anomalien. Gleichzeitige Anwendung anderer Antikoagulanzien z.B. unfraktionierte Heparine, niedermol. Heparine, Heparinderivate, orale Antikoagulanzien außer bei Umstellung der Antikoagulation von o. auf Apixaban o. unfraktioniertes Heparin in Dosen, um die Durchgängigkeit e. zentralvenösen o. arteriellen Katheters zu erhalten. Nebenwirkungen: Häufig: Anämie; Blutungen am Auge (einschließlich Bindehautblutung); Blutungen, Hämatome; Epistaxis; Übelkeit; Gastrointestinale Blutung; Rektalblutung, Zahnfl eischblutung; Hämaturie; Kontusion. Gelegentlich: Thrombozytopenie; Überempfindlichkeitsreaktionen, allergisches Ödem, anaphylaktische Reaktion; Pruritus; Gehirnblutung; Hypotonie (einschließlich Blutdruckabfall während des Eingriff s); Intraabdominalblutung; Hämoptyse; Hämorrhoidalblutung, Blutung im Mundraum, Hämatochezie; Erhöhung der Transaminasen, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte γ-Glutamyltransferase, abnormale Leberfunktionstests, erhöhte Blutwerte für alkalische Phosphatase, erhöhte Blutwerte für Bilirubin; Hautauschlag; Abnormale vaginale Blutung, urogenitale Blutung; Blutung an der Applikationsstelle; Okkultes Blut positiv; Postoperative Blutung (einschließlich postoperatives Hämatom, Wundblutung, Hämatom an Gefäßpunktionsstelle und Blutung an der Kathetereinstichstelle), Wundsekretion, Blutungen an der Inzisionsstelle (einschließlich Hämatom an der Inzisionsstelle), intraoperative Blutung; Traumatische Blutung, Blutung nach einem Eingriff, Blutung an einer Inzisionsstelle. Selten: Blutung der Atemwege; Retroperitoneale Blutung; Muskelblutung; Weitere Hinweise: siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH Vereinigtes Königreich. Stand: Q1/2016

133 5/17 133

EDITORIAL

EASAC on homeopathy Homeopathy has throughout its 200year history remained one of the most controversial treatments in medicine.

So much so that, in the US, we now have a multitude of legal cases against homeopathic manufacturers for alleg­ edly making false claims about its ef­ fectiveness.

A recent statement by the European Academies Science Advisory Coun­ cil (EASAC) might clear up some of the confusion that exists in the minds of both healthcare professionals and lay people. The EASAC is an umbrella organization representing 29 national and international scientific academies in Europe, including the Royal Society (UK) and Royal Swedish Academy of Sciences. One of its aims is to influence policy and regulations across the Euro­ pean Union. Their long-awaited verdict on homeopathy reads as follows: “The EASAC is publishing this State­ ment to build on recent work by its member academies to reinforce criti­ cism of the health and scientific claims made for homeopathic products. The analysis and conclusions are based on the excellent science-based as­ sessments already published by au­ thoritative and impartial bodies. The fundamental importance of allowing and supporting consumer choice re­ quires that consumers and patients are supplied with evidence-based, accurate and clear information. It is, therefore, essential to implement a standardised, knowledge-based reg­ ulatory framework to cover product efficacy, safety and quality, and accu­ rate advertising practices, across the European Union (EU). Our Statement examines the following issues: Perfusion 5/2017

30. Jahrgang

Prof. Dr. med. E. Ernst, Exeter, U.K.

• Scientific mechanisms of action – where we conclude that the claims for homeopathy are implausible and inconsistent with established scien­ tific concepts.

• C linical efficacy – we acknowledge that a placebo effect may appear in individual patients but we agree with previous extensive evaluations concluding that there are no known diseases for which there is robust, reproducible evidence that homeo­ pathy is effective beyond the pla­ cebo effect.There are related con­ cerns for patient-informed consent and for safety, the latter associated with poor quality control in prepar­ ing homeopathic remedies.

• P romotion of homeopathy – we note that this may pose significant harm to the patient if incurring delay in seeking evidence-based medical care and that there is a more gen­ eral risk of undermining public con­ fidence in the nature and value of scientific evidence.

• V eterinary practice – we conclude similarly that there is no rigorous evidence to substantiate the use of homeopathy in veterinary medicine and it is particularly worrying when such products are used in prefer­ ence to evidence-based medicinal products to treat livestock infec­ tions.

We make the following recommenda­ tions: 1. There should be consistent regula­ tory requirements to demonstrate efficacy, safety and quality of all products for human and veterinary medicine, to be based on verifiable and objective evidence, commen­

surate with the nature of the claims being made. In the absence of this evidence, a product should be nei­ ther approvable nor registrable by national regulatory agencies for the designation medicinal product.

2.

Evidence-based public health systems should not reimburse ho­ meopathic products and practices unless they are demonstrated to be efficacious and safe by rigorous testing.

3. The composition of homeopathic remedies should be labelled in a similar way to other health prod­ ucts available: that is, there should be an accurate, clear and simple description of the ingredients and their amounts present in the for­ mulation.

4. Advertising and marketing of ho­ meopathic products and servic­ es must conform to established standards of accuracy and clarity.

Promotional claims for efficacy, safety and quality should not be made without demonstrable and reproducible evidence.”

There is little to add to this. The state­ ment could not be clearer – let us hope that it contributes to ending the 200 years of dispute.

Edzard Ernst, Exeter

Quelle: http://www.easac.eu/fileadmin/ PDF_s/reports_statements/EASAC_Home­ pathy_statement_web_final.pdf © Verlag PERFUSION GmbH

Heft 5 November 2017

143 Forum Schlaganfall 144, 147, Forum 149, 151 cardiologicum 152, 153 Forum antithromboticum 155, 156 Forum diabeticum 146, 148, Mitteilungen 150, 163 159 Kongressberichte

143 Forum stroke 144, 147, Forum 149, 151 cardiologicum 152, 153 Forum antithromboticum 155, 156 Forum diabeticum 146, 148, Informations 150, 163 159 Congress reports

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/Clinical Medicine

INHALT EDITORIAL 133 Stellungnahme der EASAC zur Homöopathie E. Ernst ÜBERSICHTSARBEIT 136 Patisiran – eine neue Option für Patienten mit hereditärer ATTRAmyloidose und Polyneuropathie B. Söllner

CONTENTS EDITORIAL 133 EASAC on homeopathy E. Ernst REVIEW 136 Patisiran, a new RNAi therapeutic for the treatment of hereditary ATTR amyloidosis with polyneuropathy B. Söllner

K

SE S A L

I G1

E

Bei symptomatischer Herzinsuffizienz (HFrEF)* ist es Zeit für ENTRESTO® 2

INIEN ITL

UN

ESC L

Aktivieren Sie das Herz, aktivieren Sie das Leben.

EMPFEH

L

• Aktiviert den natürlichen Schutzmechanismus des Herzens 2, 3 • Senkt kardiovaskuläre Mortalität (20 %) und Herzinsuffizienzbedingte Krankenhauseinweisungen (21 %) 4, ** • Verbessert die Lebensqualität: Weniger Herzinsuffizienzbedingte Symptome und körperliche Einschränkungen 4, ***

Erfahren Sie mehr auf www.zusammen-gesund.de * HFrEF: Heart Failure with Reduced Ejection Fraction = Herzinsuffizienz mit reduzierter Pumpfunktion. ** Primärer Endpunkt der PARADIGM HF-Studie. *** Sekundärer Endpunkt der PARADIGM HF-Studie. Veränderung unter Entresto® wurde mittels KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire), in einem 8 monatigen Zeitraum gemessen.

1. Ponikowski P et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur J Heart Fail. 2016 Aug; 18(8): 891 – 975. 2. Fachinformation Entresto®. 3. Volpe M, Carnovali M, Mastromarino V. The natriuretic peptides system in the pathophysiology of heart failure: from molecular basis to treatment. Clin Sci. 2016; 130(2): 57 – 77. 4. McMurray JJV, Packer M, Desai A et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014; 371(11): 993 – 1004.

Entresto® 24 mg/26 mg Filmtabletten, Entresto® 49 mg/51 mg Filmtabletten, Entresto® 97 mg/103 mg Filmtabletten  Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Wirkstoffe: Sacubitril u. Valsartan. Zus.-setz.: Arzneil. wirks. Bestandt.: 1 Filmtabl. enth.: 24,3 mg bzw. 48,6 mg bzw. 97,2 mg Sacubitril und 25,7 mg bzw. 51,4 mg bzw. 102,8 mg Valsartan (als SacubitrilNatrium–Valsartan-Dinatrium (1:1) 2,5 H2O). Sonst. Bestandt.: Tabl.-kern: Mikrokrist. Cellulose, niedrig substituierte Hyprolose, Crospovidon (Typ A), Magnesiumstearat, Talkum, hochdisp. Siliciumdioxid. Filmüberzug: Hypromellose, Substitutionstyp 2910 (3 mPa·s), Titandioxid (E171), Macrogol (4000), Talkum, Eisen(III)-oxid (E172). -24 mg/26 mg Filmtabl. u. -97 mg/103 mg Filmtabl. zusätzl.: Eisen(II,III)-oxid (E172). -49 mg/51 mg Filmtabl. zusätzl.: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172). Anwend.-gebiete: Bei erwachsenen Patienten zur Behandl. einer symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion. Gegenanz.: Überempfindlichk. gegen die Wirkstoffe od. einen der sonst. Bestandt. Gleichzeit. Anwend. von ACE-Hemmern. Entresto darf erst 36 Stunden nach Absetzen einer Therapie mit ACE-Hemmern gegeben werden. Anamnestisch bekanntes Angioödem im Zus.-hang mit e. früheren ACE-Hemmer- od. ARB-Therapie. Hereditäres od. idiopathisches Angioödem. Bei Auftreten e. Angioödems muss Entresto sofort abgesetzt werden. Gleichzeit. Anwend. mit Aliskiren-haltigen AM bei Patienten mit Diabetes mellitus od. bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Zirrhose od. Cholestase. Zweites u. drittes SchwangerschaftsTrimester. Stillzeit. Nebenw.: Sehr häufig: Hyperkaliämie. Hypotonie. Nierenfunktionsstör. Häufig: Anämie. Hypokaliämie, Hypoglykämie. Schwindel, Kopfschmerzen, Synkope. Vertigo. Orthostat. Hypotonie. Husten.

Diarrhö, Übelkeit, Gastritis. Nierenversagen (einschl. akutes Nierenversagen). Ermüdung, Asthenie. Gelegentl.: Überempfindlichkeit. Posturaler Schwindel. Pruritus, Hautausschlag, Angioödem. Verschreibungspflichtig. Weit. Hinweise: S. Fachinformation. Stand: März 2017 (MS 03/17.5). Novartis Pharma GmbH, Roonstr. 25, 90429 Nürnberg. Tel.: (0911) 273-0, Fax: (0911) 273-12 653. www.novartis.de

136

B. Söllner: Patisiran – eine neue Option für Patienten mit hereditärer ATTR-Amyloidose und Polyneuropathie

ÜBERSICHTSARBEIT

Patisiran – eine neue Option für Patienten mit hereditärer ATTRAmyloidose und Polyneuropathie

Die hereditäre Transthyretin-vermittelte Amyloidose (hATTR) ist eine autosomal dominant vererbte, rasch fortschreitende, stark einschränkende und meist tödlich verlaufende Krankheit, die durch Mutationen im Gen für das Transportprotein Transthyretin (TTR) verursacht wird. TTR wird hauptsächlich in der Leber produziert und ist normalerweise ein Träger für das Retinol-Binding-Protein, das wiederum Vitamin A im Körper transportiert.

Als Folge der Mutation wird vermehrt falsch gefaltetes und dadurch instabiles TTR gebildet, das sich als unlösliche Amyloidfibrillen im Gewebe ablagert und die Organfunktion stark beeinträchtigt. Betroffen sind vor allem periphere Nerven, Herz und Gastrointestinaltrakt [1–5]. Die Folgen sind sensorische, motorische, autonome sowie kardiale Symptome [2, 6, 7].

Die hATTR-Amyloidose gehört zu den seltenen Erkrankungen und betrifft etwa 50.000 Menschen weltweit. Die Lebenserwartung liegt nach Auftreten der ersten Symptome bei 2,5–15 Jahren [1, 2, 3], denn die derzeit zur Verfügung stehenden Behandlungsmöglichkeiten beschränken sich überwiegend auf die Linderung der bestehenden Symptome. Im frühen Krankheitsstadium kann bei bestimmten Patienten eine Lebertransplantation erwogen werden. Als einzige medikamentöse Option zur Behandlung der hATTR-Amyloidose in der EU zugelassen ist Tafamidis, das darauf abzielt, die zirkulierenden mutierten Transthyretin-Proteine zu stabilisieren und dadurch deren Aggregation zu Amyloiden zu unterbinden [8].

Perfusion 5/2017

30. Jahrgang

Brigitte Söllner, Erlangen

Für Therapeutika zur Behandlung der zugrunde liegenden Ursache der hATTR-Amyloidose besteht nach wie vor aber ein erheblicher Bedarf.

Besonders vielversprechend ist eine neue Strategie, mit der sich die für TTR kodierende mRNA ausschalten und so gezielt die Bildung des mutierten Proteins verhindern lässt – die RNA-Interferenz (RNAi, vgl. Insert).

Das Unternehmen Alnylam® Pharmaceuticals hat für die Behandlung der hATTR-Amyloidose ein maßgeschneidertes RNAi-Therapeutikum namens Patisiran entwickelt, das hinsichtlich aller Endpunkte in der Phase-III-Studie APOLLO [9, 10] überzeugte und nun kurz vor der Zulassung steht.

Design der APOLLO-Studie Die Phase-III-Studie APOLLO ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, globale Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Patisiran bei hATTREndpunkt

mNIS+7 (304 Punkte)

300

Blutdruck beim Aufstehen (2) Σ 5 NLF-Messungen (10) Reflexe (20)

Ein höherer Score entspricht einer Verschlechterung

PERFUSION 2017; 30: 136–140

Quantitative sensorische Tests (80)

Motorische Kraft/Schwäche (192)

0

Abbildung 1: Neuropathy-Impairment-Score +7 (mNIS+7). NLF = Nervenleitfähigkeit.

Domäne

Messbereich/Einheit

Verbesserung bei

mNIS+7

Neuropathie

0–304 Punkte

Abnahme

Norfolk QOL-DN

Lebensqualität

–4–136 Punkte

Abnahme

NIS-W

Muskelschwäche

0–192 Punkte

Abnahme

R-ODS

Behinderung

0–48 Punkte

Zunahme

10-Meter-Gehtest

Gehgeschwindigkeit

m/s

Zunahme

mBMI

Ernährungszustand

kg/m2 × g/l

Zunahme

Autonome Symptome

0–100 Punkte

Abnahme

COMPASS-31

Tabelle 1: Primärer (fett) und sekundäre Endpunkte der APOLLO-Studie [9]. © Verlag PERFUSION GmbH

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B. Söllner: Patisiran – eine neue Option für Patienten mit hereditärer ATTR-Amyloidose und Polyneuropathie

Amyloidose-Patienten mit Polyneuropathie Stadium 1 oder 2 sowie einem Neuropathy-Impairment-Score von 5–130 [9]. Primärer Endpunkt der Studie war die Veränderung des modifizierten Neuropathy-Impairment-Scores +7 (mNIS+7, Abb. 1) gegenüber dem Ausgangswert unter Patisiran und Placebo nach 18 Monaten.

Die sekundären Endpunkte beinhalteten folgende Parameter (Tab. 1): • Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy Score (QOL-DNScore) • NIS-Schwäche (NIS-W, Subdomäne des mNIS+7 zur Beurteilung der Muskelstärke) • Rasch-built Overall Disability Scale (R-ODS, eine auf subjektiv von Patienten angegebenen Ergebnissen basierende Messskala des täglichen Lebens und der Behinderung) • modifizierter BMI (mBMI, zur Beurteilung des Ernährungsstatus) • 10-Meter-Gehtest (10-MWT, zur Beurteilung der Gehfähigkeit und Ganggeschwindigkeit) • COMPASS-31 (Composite Autonomic Symptom Score Questionnaire with 31 Items, 31-teiliger Patientenfragebogen zur Beurteilung der autonomen Krankheitssymptome).

In die Studie wurden 225 Patienten mit hATTR-Amyloidose aufgenommen und im Verhältnis 2:1 auf die Behandlung mit Patisiran (n = 148) oder Placebo (n = 77) randomisiert. Patisiran wurde 18 Monate lang alle 3 Wochen mit einer Dosis von 0,3 mg/kg intravenös verabreicht [9].

Wegweisende Ergebnisse für alle Wirksamkeitsendpunkte Nach der 18-monatigen Behandlung hatte Patisiran alle Studienendpunkte erreicht [10]. Die Patisiran-Behandlung resultierte in einer Verbesserung des mNIS+7-Scores um 6 Punkte gegenüber dem Ausgangswert, während sich der Score in der Placebogruppe um 28 Punkte verschlechterte; dies bedeutet eine mittlere Differenz gegenüber Placebo von 34 Punkten (p = 9,26 × 10–24; Abb. 2). Gleichzeitig verbesserte sich die LebensPerfusion 5/2017

30. Jahrgang

RNA-Interferenz – eine neue Strategie zur Behandlung von genetisch bedingten Erkrankungen Das entscheidende Molekül bei der Entwicklung von RNAi-Therapeutika ist die Ribonukleinsäure (RNA). Sie ist dient in Form der messenger RNA (mRNA) als Matrize für die Proteinsynthese aus Aminosäuren. Eine spezielle Gruppe der RNA, kleine doppelsträngige RNA-Moleküle (small interfering RNA, siRNA), übt darüber hinaus in den Zellen auch eine regulatorische Funktion aus und kann dadurch Gene stilllegen. Dieser Mechanismus des „Gen-Silencing“ durch RNA-Interferenz kommt bei allen eukaryotischen Lebewesen vor und wurde 2001 erstmals in menschlichen Zellen nachgewiesen [11]. Die beiden US-Wissenschaftler Andrew Z. Fire und Craig C. Mello erhielten dafür im Jahr 2006 den Nobelpreis für Physiologie bzw. Medizin.

Zentraler Bestandteil des RNAi-Signalwegs ist ein Protein-Komplex, der als RISC (RNAinduced silencing complex) bezeichnet wird. RISC kann an siRNA binden, die wiederum komplementär zu der stillzulegenden mRNA ist. Trifft der RISC-siRNA-Komplex auf komplementäre mRNA, so wird diese abgebaut. Damit wird die mRNA-vermittelte Proteinsynthese verhindert bzw. gestoppt (siehe Abbildung) [12].

Wirkmechanismus der RNA-Interferenz: Extrazelluläre doppelsträngige RNA gelangt ins Zellinnere. Dort dissoziiert sie in Einzelstrang-siRNA, die an den Protein-Komplex RISC bindet. Erkennt dieser Verbund aus siRNA und RISC nun mRNA, die komplementäre Abschnitte zur siRNA besitzt, so kommt es zum RISC-vermittelten Abbau der mRNA.

Da sich siRNA prinzipiell so konstruieren lässt, dass sie jede Form von proteinkodierender mRNA erkennt, eröffnet diese Technologie die Möglichkeit, eine Vielzahl von Zielgenen mit klinischer Relevanz stillzulegen. Die siRNA wirkt dabei hochspezifisch und kann im Zellinneren die Gen-Expression unterbinden. Wirkstoffe, die auf der RNAi-Technologie basieren, können daher unerwünschte bzw. gefährliche Proteine in ihrer Entstehung blockieren, indem sie gezielt deren jeweiligen Gene stilllegen. Dies bedeutet einen enormen Fortschritt gegenüber den bisherigen maßgeschneiderten Medikamenten, die darauf ausgerichtet sind, die Aktivität von krankheitsauslösenden Proteinen zu unterbinden – die eigentliche Ursache, die Entstehung dieser Proteine, lässt sich damit aber nicht beeinflussen.

qualität, gemessen anhand des Norfolk-Lebensqualitätsfragebogen für diabetische Neuropathie (QOL-DN), unter Patisiran um 6,7 Punkte und verschlechterte sich um 14,4 Punkten unter Placebo (mittlere Differenz = 21,1 Punkte; p =1,10 × 10–10; Abb. 3). Die

(Quelle: Alnylam® Pharmaceuticals)

deutliche Verbesserung des mNIS+7 und des Norfolk QOL-DN durch Patisiran wurde bereits bei der ersten Evaluation nach 9 Monaten beobachtet; zu diesem Zeitpunkt betrug die mittlere Differenz 16,0 bzw. 15,0 Punkten gegenüber Placebo. © Verlag PERFUSION GmbH

138

Schlechter

Besser

Mittlere Veränderung (SEM) des mNIS+7 gegenüber dem Ausgangswert

B. Söllner: Patisiran – eine neue Option für Patienten mit hereditärer ATTR-Amyloidose und Polyneuropathie

27,96 (2,60)

13,95 (2,10)

Unterschied nach 18 Monaten (Patisiran – Placebo): –33,99 p-Wert: 9,26 × 10–24

74,61 (11,0, 153,5)

80,93 (8,0, 165,0)

–2,04 (1,50) –6,03 (1,74)

Ausgangswert

9 Monate

18 Monate

77578*9&:,3 ;,<<,=%'*9>3,6*(,?,$%,3*9,$'2(,'@* 9ABB8*9>3&<&,3*&)%,)%*%>*%(,$%@* #$%& 8*?$%&'&($) @*#C/8*?6$=,D>@*EFC8*=+$)G,*<(>9*D$',6&),

9HA1IJ* (,<,(,)=,*($)G,K*L ;-L"*?>&)%' Abbildung 2: Ergebnis der APOLLO-Studie für den primären Endpunkt: Nach 18-monatiger Therapie mit Patisiran hatte sich der modifizierte Neuropathie-Beeinträchtigungsscore +7 (mNIS+7) um 6,0 Punkte verbessert, in der Placebogruppe um 28 Punkte verschlechtert [10].

Auch in allen anderen sekundären Endpunkten war Patisiran der Placebobehandlung statistisch signifikant überlegen (Tab. 2).

Auch die Subgruppe der Patienten mit Herzerkrankungen profitierte von der Patisiran-Behandlung Eine präspezifizierte Subgruppe der APOLLO-Studie waren hATTR-Amyloidose-Patienten mit substanzieller kardialer Beteiligung. Bei diesen Patienten wurden spezielle Parameter zur Herzfunktion erhoben und deren Veränderung unter der Therapie mit Patisiran (n = 36) gegenüber der Placebobehandlung (n = 90) verglichen.

Am Ende der 18-monatigen Studie hatten sich bei den mit Patisiran behandelten Patienten mehrere der kardialen sowie funktionalen Parameter und echographischen Messwerte im Vergleich zur Placebogruppe signifikant verbessert (Tab. 3): Perfusion 5/2017

30. Jahrgang

• Die Patisiran-Behandlung führte zu

einer medianen Abnahme (= Verbesserung) des N-Terminal pro B-Type Natriuretic Peptide (NTproBNP) um 49,9 pg/ml im Vergleich zu einem medianen Anstieg (= Verschlechterung) um 320 pg/ml im PlaceboArm (nominal p = 7,74 x 10–8, basierend auf der Analyse von log-transformierten Werten).

• Unter der Patisiran-Behandlung kam es zu einer Abnahme (= Verbesserung) der Wanddicke des linken Ventrikels (LV) um 0,93 mm (nominal p = 0,0173) sowie zu einer mittleren absoluten Verbesserung der longitudinalen Deformation des Myokards (Longitudinal Strain, Maß für die Ventrikelfunktion) um 1,37 % (nominal p = 0,0154) gegenüber Placebo.

• Im 10-Minuten-Gehtest verbesserten sich die mit Patisiran behandelten Patienten um 0,35 m/s (nominal p = 7,42 × 10–9) gegenüber der Placebogruppe.

• Troponin-I, LV-Masse und LV-Aus-

wurffraktion verbesserten sich ebenfalls im Vergleich zu Placebo, die Unterschiede waren aber nicht statistisch signifikant.

Ermutigendes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil Im Verlauf der 18-monatigen Studie wurden die Behandlung mit Patisiran von den Patienten gut vertragen [10].

Die berichteten Nebenwirkungen waren überwiegend leicht oder moderat, schwere unerwünschte Wirkungen traten in beiden Studienarmen mit vergleichbarer Inzidenz auf (36,5 % vs.

40,3 % unter Placebo; Tab. 4). Die am häufigsten von den Patisiran-Patienten geklagten Nebenwirkungen waren periphere Ödeme (29,7 % vs. 22,1 % unter Placebo) sowie Reaktionen auf die Infusion (18,9 % vs. 9,1 % unter Placebo). Nur ein Patient brach die Studie deswegen ab. Insgesamt war die © Verlag PERFUSION GmbH

139

Mittlere Veränderung (SEM) des Norfolk-QOL-DN gegenüber dem Ausgangswert

B. Söllner: Patisiran – eine neue Option für Patienten mit hereditärer ATTR-Amyloidose und Polyneuropathie

Schlechter

Besser

14,4 (2,73)

7,5 (2,15)

Unterschied nach 18 Monaten (Patisiran – Placebo): –21,1 p-Wert: 1,10 × 10–10

55,5 (8, 111)

59,6 (5, 119)

–6,7 (1,77)

–7,5 (1,52) Ausgangswert

9 Monate

18 Monate

::*:@)C%M+I D+,,+.$G)C&I+()-+S+#$+I)C+#GH-+Ga) C8QQ @)C&I%,%+I)%'$+'$)$&) $-+#$a) 2#$% @)S#$%G%-#'a)2>h@)S(#.+L&a)/0>@).^#'V+),-&C)L#G+(%'+

!X

D_")-+,+-+'.+)-#'V+e) DP)$&)!NU Abbildung 3: Ergebnis "&-,&(Z)khA der APOLLO-Studie für den sekundären Endpunkt, den Norfolk-Lebensqualitäts-Score für diabetische Neuropathie (QOLDN): Unter der Patisiran-Therapie verbesserte ich die Lebensqualität im Studienverlauf um 14,4 Score-Punkte, in der Placebogruppe nahm sie um 6,7 Punkte ab [10].

Sekundärer Endpunkt

Placebo

Patisiran

Unterschied nach 18 Monaten zwischen Patisiran und Placebo

NIS-W

+17,93

+0,05

–17,87

1,40 × 10–13

mBMI (kg/m2 × Albumin [g/dl])

–0,24

+0,08

+0,311

8,83 × 10–11

+2,24

–5,29

–7,53

R-ODS

10-Meter-Gehtest, Geschwindigkeit (m/s) COMPASS-31

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert

–8,9

–119,4

±0,0 –3,7

+9,0

p-Wert

4,07 × 10–16

+115,7

1,88 × 10–12

Nominaler p-Wert

0,0008

Tabelle 2: Ergebnisse für die sekundären Endpunkte der APOLLO-Studie [10].

Endpunkt

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert Placebo

Patisiran

Unterschied nach 18 Monaten zwischen Patisiran und Placebo

NT-proBNP (ng/l)

+320,4

–49,9

–370,2

7,74 × 10–8

Troponin-I (mg/l)

+0,0

0,004

+0,004

0,87

+0,63

–15,12

–15,75

+0,57

1,00

+0,43

Wanddicke des LV (cm)

LV-Masse (g)

Longitudinal Strain (%)

LV-Auswurffraktion (%)

10-Minuten-Gehtest, Geschwindigkeit (m/s)

–0,007 +1,46 –0,35

0,100 0,08

0,01

–0,093

0,0173

–1,37

0,0154

+0,35

7,42 × 10–9

0,15

0,78

Tabelle 3: Ergebnisse der APOLLO-Studie für die Subgruppe der hATTR-Amyloidose-Patienten mit substanzieller kardialer Beteiligung [10].

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B. Söllner: Patisiran – eine neue Option für Patienten mit hereditärer ATTR-Amyloidose und Polyneuropathie

Art der Nebenwirkung

Placebo (n = 77)

Patisiran (n = 148)

97,4 %

96,6 %

40,3 %

36,5 %

Nebenwirkungen gesamt

Schwere Nebenwirkungen

Ernste Nebenwirkungen

36,4 %

28,4 %

Nebenwirkungen, die zum Abbrechen der Behandlung führten

14,3 % 11,7 %

4,7 %

Todesfälle

7,8 %

4,7 %

Nebenwirkungen, die zum Rücktritt von der Studie führten

4,7 %

Tabelle 4: In der APOLLO-Studie verzeichnete Nebenwirkungen [10].

Patisiran-Behandlung mit weniger Behandlungsabbrüchen (4,7 % vs. 14,3 % unter Placebo) und weniger Rücktritten von der Studie aufgrund von unerwünschten Wirkungen (4,7 % vs.

11,7 % unter Placebo) assoziiert. Die in der APOLLO-Studie aufgetretenen 13 Todesfälle (4,7 % vs. 7,8 % unter Placebo) standen in keinem Zusammenhang mit der Studienmedikation.

Unter der Therapie mit Patisiran kam es weder zu Einschränkungen der Leber- und Nierenfunktion noch zu einer Thrombozytopenie, was ein Beleg für das gute Sicherheitsprofil des RNAiTherapeutikums ist [10].

Zusammenfassung und Ausblick In der APOLLO-Studie konnten durch die Behandlung mit dem innovativen RNAi-Therapeutikum Patisiran die kardinalen, multisystemischen Manifestationen der hATTR-Amyloidose und Neuropathie nicht nur stabilisiert, sondern auch Krankheitssymptome und Behinderungen reduziert werden.

Die Patienten profitierten von einer Verbesserung ihrer Muskelkraft, des Gehvermögens, des Ernährungsstatus, der Fähigkeit, aktiv am sozialen Leben teilzunehmen, und damit insgesamt von einer höheren Lebensqualität. Patisiran erwies sich in der 18-monatigen

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Studie als gut verträglich und es gab keine Sicherheitsbedenken hinsichtlich einer Beeinträchtigung der Leber- oder Nierenfunktion oder des Auftretens einer Thrombozytopenie [10]. Wie vorab festgelegt, erhielten alle Patienten, die die APOLLO-Studie abgeschlossen haben, die Möglichkeit, in die globale OLE-Studie [13] aufgenommen und damit mit Patisiran behandelt zu werden – diese Chance ergriffen immerhin 99 % der Patienten [10].

Die Ergebnisse der APOLLO-Studie zeigen, dass Patisiran als Vertreter der neuartigen Klasse der RNAi-Therapeutika das Potenzial hat, eine neue Ära in der Behandlung der hATTR-Amyloidose einzuleiten. Der Hersteller Alnylam® Pharmaceuticals beabsichtigt, die Studienergebnisse noch 2017 bei den Zulassungsbehörden vorzulegen, mit dem Ziel, Mitte 2018 die Zulassung zu erhalten.

Literatur 1 Hanna M. Novel drugs targeting transthyretin amyloidosis. Curr Heart Fail Rep 2014;11:50-57 2 Mohty D, Damy T, Cosnay P et al. Cardiac amyloidosis: updates in diagnosis and management. Arch Cardiovasc Dis 2013; 106:528-540 3 Adams D, Coelho T, Obici L et al. Rapid progression of familial amyloidotic polyneuropathy. A multinational natural history study. Neurology 2015;85:675-682

4 Damy T, Judge DP, Kristen AV et al. Cardiac findings and events observed in an open-label clinical trial of tafamidis in patients with non-Val30Met and non-Val122Ile hereditary transthyretin amyloidosis. J Cardiovasc Transl Res 2015;8:117127 5 Hawkins PN, Ando Y, Dispenzeri A et al.

Evolving landscape in the management of transthyretin amyloidosis, Ann Med 2015; 47:625-638 6 Conceição I, González-Duarte A, Obici L et al. “Red-flag” symptom clusters in transthyretin familial amyloid polyneuropathy.

J Peripher Nerv Syst 2016;21:5-9 7 Shin SC, Robinson-Papp J. Amyloid neuropathies. Mt Sinai J Med 2012;79:733748 8 Coelho T, Maia LF, Martins da Silva A et al. Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy: a randomized, controlled trial. Neurology 2012;79:785-792 9 Adams D, Suhr OB, Dyck PJ et al. Trial design and rationale for APOLLO, a phase 3, placebo-controlled study of patisiran in patients with hereditary ATTR amyloidosis with polyneuropathy. BMC Neurol 2017;17:181. doi: 10.1186/s12883-0170948-5 10 Adams D, Gonzalez-Duarte A, O’Riordan W et al. Patisiran, an investigational RNAi therapeutic for the treatment of hereditary ATTR amyloidosis with polyneuropathy: results from the phase 3 APOLLO study.

Presented at EU ATTR Meeting, 02 November 2017, Paris 11 Couzin J. Breakthrough of the year. Small RNAs make big splash. Science 2002; 298:2296-2297 12 de Fougerolles A, Vornlocher H-P, Maraganore J et al. Interfering with disease: a progress report on siRNA-based therapeutics. Nat Rev Drug Discov 2007;6:443453 13 OLE, open-label extension. The study of an investigational drug, patisiran (ALNTTR02), for the treatment of transthyretin (TTR)-mediated amyloidosis in patients who have already been treated with ALNTTR02 (patisiran). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02510261

Anschrift der Verfasserin: Brigitte Söllner Medizinjournalistin und Wissenschaftliche Lektorin Lärchenweg 10 91058 Erlangen E-Mail: brigitte.soellner@online.de

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FORUM SCHLAGANFALL

Schlaganfallprävention: Vorteil von Edoxaban auch bei Patienten mit höherem CHA2DS2-VASc-Score

Die orale Antikoagulation mit Edoxaban (Lixiana®) zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien (SEE) bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) ist gegenüber Warfarin vergleichbar wirksam und dabei überlegen sicherer – und zwar unabhängig vom angewendeten Score zur Abschätzung des Schlaganfallrisikos. Dies zeigen Daten einer Subanalyse der Studie ENGAGE AF-TIMI 48, in der die Patienten anhand des CHA2DS2-VASc-Scores gruppiert wurden [1]. Die Ergebnisse der Analyse wurden auf dem Kongress der European Society of Cardiology (ESC) 2017 in Barcelona vorgestellt.

Neue Erkenntnisse zum NutzenRisiko-Profil von Edoxaban Einmal täglich Edoxaban war in der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 hinsichtlich der Prävention von Schlaganfällen/SEE bei nvVHF-Patienten gegenüber Warfarin vergleichbar wirksam und mit einer um 20 % reduzierten Rate an schweren Blutungen gleichzeitig signifikant sicherer [2]. Die Risikostratifikation erfolgte in der Studie mittels CHADS2-Score [3]. Inzwischen hat sich in der klinischen Praxis jedoch der CHA2DS2-VASc-Score etabliert, der das Schlaganfallrisiko genauer erfasst. Daher wurden in einer Subanalyse von ENGAGE AF-TIMI 48 die Patienten, die 60 oder 30 mg Edoxaban einmal täglich erhielten, nach ihrem CHA2DS2-VASc-Score (≤2, 3, 4, 5 und ≥6) gruppiert und anschließend Wirksamkeit (Schlaganfall und SEE) und Perfusion 5/2017

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Sicherheit (schwere Blutung) sowie intrakranielle Blutungen und kardiovaskulär bedingte Krankenhauseinweisungen in der Edoxaban- und WarfarinGruppe verglichen [1].

Die aktuelle Subanalyse zeigt, dass der Effekt von Edoxaban im Vergleich zu Warfarin auch bei einer Schlaganfall-Risikostratifizierung durch den CHA2DS2-VASc-Score ohne signifikante Veränderung erhalten bleibt [1].

Darüber hinaus lieferte die Subanalyse auch neue Erkenntnisse zum NutzenRisiko-Profil von Edoxaban bei der Schlaganfallprävention: Sie zeigt, dass die gegenüber Warfarin vergleichbare Wirksamkeit von Edoxaban auch bei Patienten mit unterschiedlichen CHA2DS2-VASc-Scores gegeben ist und Edoxaban auch bei Patienten mit hohem Schlaganfallrisiko das Risiko für embolische Ereignissen senkt (pint = 0,546 für Schlaganfall und SEE).

Außerdem nahm die absolute Anzahl sicherheitsrelevanter klinischer Ereignisse (einschließlich schwerer und intrakranieller Blutungen sowie kardiovaskulär bedingter Krankenhauseinweisungen) unter Edoxaban versus Warfarin mit zunehmendem Schlaganfallrisiko schrittweise ab.

Der Vorteil von Edoxaban in puncto Sicherheit war auch bei Patienten mit höherem CHA2DS2-VASc-Score gegeben (p-int = 0,99 für schwere Blutung) [1]. Schwere Blutungen sind ein entscheidendes Kriterium für die Therapieentscheidung bei nvVHF, daher untermauern diese Daten den Stellenwert von Edoxaban für Patienten mit unterschiedlich hohem Schlaganfallrisiko.

Fazit Die Ergebnisse von ENGAGE AFTIMI 48 sowie der aktuellen Subanalyse unterstützen erneut die 2016 erfolgte Aktualisierung der ESC-Leitlinien zum Management von Vorhofflimmern.

Darin werden Nicht-VKA orale Antikoagulanzien (NOAKs) gegenüber Vitamin-K-Antagonisten (VKAs) wie Warfarin bei nvVHF-Patienten, die neu auf eine orale Antikoagulation eingestellt werden, präferiert. Rationale für diese Empfehlung ist insbesondere das unter NOAK versus VKA reduzierte Blutungsrisiko [4].

Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 De Groot et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation in relation to stroke risk. A subanalysis of the ENGAGE AF-TIMI 48 study. Abstract presented at ESC 2017 2 Giugliano RP et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013;369:2093-104 3 Ruff CT et al. Evaluation of the novel factor Xa inhibitor Edoxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation: Design and rationale for the effective anticoagulation with factor XA next generation in atrial fibrillation – Thrombolysis In Myocardial Infarction study 48 (ENGAGE AF-TIMI 48). Am Heart J 2010; 160:635-641 4 Kirchhof P et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J 2016;37:2893-2962 © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM CARDIOLOGICUM

Eisenmangel bei Herzinsuffizienz korrigieren: ESC-Leitlinien erfordern Umsetzung im Praxisalltag Herzinsuffizienz (HI) ist insbesondere in der Altersgruppe der über 65-Jährigen weit verbreitet und in Deutschland der häufigste Grund für einen Krankenhausaufenthalt sowie die dritthäufigste Todesursache [1, 2]. Die Prognose bei HI wird durch einen gleichzeitig vorliegenden Eisenmangel verschlechtert [3–8]. Eisenmangel ist per se eine ernstzunehmende Erkrankung, die es zu behandeln gilt. Die Mangelerscheinung ist weit verbreitet – in Europa mit einer Prävalenz von 5–10 % [9].

Auch bei chronischen Erkrankungen wie der HI ist der Eisenmangel klinisch bedeutsam: Etwa jeder zweite Patient mit chronischer HI (CHI) leidet darunter [4]. Dabei ist das Eisendefizit mit dem Schweregrad der CHI assoziiert und ein starker und unabhängiger prognostischer Faktor [4]. Zahlreiche Daten aus klinischen Studien weisen darauf hin, dass Eisenmangel ein unabhängiger Risikofaktor für verminderte Leistungsfähigkeit [6], eingeschränkte Lebensqualität [7] und erhöhte Sterblichkeit [8] ist.

sicher festzustellen: das Serum-Ferritin therapeutische Vorgehen zur Korrektur und die Transferrinsättigung (TSAT). des Eisenmangels orientiert sich am Ein potenzieller Eisenmangel besteht tatsächlichen Eisendefizit des Patienbei HI-Patienten mit Serum-Ferritin- ten.

Werten unter 100 μg/l bzw. wenn das Serum-Ferritin 100–299 μg/l beträgt Intravenöse Substitution von und gleichzeitig eine TSAT von unter Eisencarboxymaltose empfohlen 20 % ermittelt wird [3, 5] (Abb. 1). Die Eisenmangel bei CHI: Diagnostik des Eisenmangels sollte un- Aufgrund der mangelnden Resorption (1–3) abhängig vomdiagnostizieren Hämoglobin (Hb) oder und oraler Eisenpräparate ist die intravenöeinfach therapieren dem Vorliegen einer Anämie erfolgen. se Eisensubstitution Therapie der Wahl (4) Jeder 2. CHI-Patient an Eisenmangel daher klinischen empfiehltEvidenz. die ESC (5)Zur : Der Hb-Wert wird nur leidet zur Abklärung mit der ,besten einer Jeder möglicherweise zusätzlich be- Behandlung symptomatischer Patient mit neu diagnostizierter CHI sollte auf Eisenmangel Patienstehenden Anämie herangezogen.

Daswerden ten (5)mit systolischer HI und Eisenman(Serum-Ferritin/TSAT) getestet Expertenkonsens zur Diagnose und Therapie von Eisenmangel bei CHI (6) Ausgangssituation

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NYHA II–III HFrEF

Hb < 15 g/dl (< 9,32 mmol/l) * Laboranforderung Diagnosepfad

Eisenmangel-Diagnostik anhand von nur zwei Parametern Entsprechend dieser großen klinischen Bedeutung des Eisenmangels bei Patienten mit HI hat die European Society of Cardiology (ESC) in ihrer aktuellen Leitlinie zur Diagnose und Behandlung der akuten und chronischen Herzinsuffizienz spezifische Empfehlungen für die Diagnostik und Behandlung des Eisenmangels formuliert [3]. Demnach wird bei allen neu diagnostizierten Patienten mit HI ein Screening bezüglich Eisenmangel empfohlen (Klasse I, Grad C). Dabei reichen 2 Laborparameter aus, um das Defizit

CHI

Hb > 15 g/dl (> 9,32 mmol/l)

• Serum-Ferritin • Transferrinsättigung Serum-Ferritin < 100 ng/ml oder Serum-Ferritin < 300 ng/ml + TSAT < 20 %

Höhere Werte für Serum-Ferritin und TSAT

Eisenmangel vorhanden Therapieentscheidung

i.v.-Eisentherapie ** • Dosis nach Bedarf *** • Kontrollen und ggf. erneute Dosis nach 3 – 6 Monaten (6)

Keine Eisentherapie

Abbildung modifiziert nach Döhner et al. 2017.(6)

* sofern Hinweise auf relevante Anämie: Abklärung initiieren ** IIa Empfehlung der ESC-Leitlinie Herzinsuffizienz und beste klinische Evidenz für Eisencarboxymaltose (5) *** siehe Dosierschema Fachinformation (1) Referenzen: 1. Fachinformation ferinject® in der jeweils gültigen Fassung. 2. McDonagh T, Macdougall I. Eur J Heart Fail 2015;17(3):248–262.

3. Dignass AU et al. J Crohns Colitis 2015;9(3):211–222. 4. Klip IT et al. Am Heart J 2013;165(4):575–582. 5. Ponikowski P et al. Eur Heart J 2016;37(27):2129–2200.

6. Doehner W. et al.Diagnose DMW 2017; DOI: 10.1055/s-0043-100900 [Epub ahead of print] mit chronischer HerzAbbildung 1: Algorithmus zur eines Eisenmangels bei Patienten

insuffizienz (CHI) [5].

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FORUM CARDIOLOGICUM

gel empfiehlt die ESC-Leitlinie die i.v.

Substitution mit Eisencarboxymaltose (Klasse IIa, Grad A) [3]. Die Evidenz für diese Empfehlung basiert auf umfangreichen klinischen Studiendaten zu Eisencarboxymaltose (ferinject®), die zeigen, dass diese Behandlung nicht nur die Symptome, sondern auch die körperliche Leistungsfähigkeit und Lebensqualität verbessern kann [10, 11].

Nach 3–6 Monaten wird eine Kontrolle der Laborparameter empfohlen. Weisen diese erneut auf einen Eisenmangel hin, sollte eine wiederholte Substitution in Betracht gezogen werden [5].

Evidenz-basierte Studiendaten zeigen klinischen Nutzen In mehreren randomisierten kontrollierten Studien wurde der klinische Nutzen der i.v. Eisentherapie mit Eisencarboxymaltose bei Patienten mit CHI und Eisenmangel belegt. Dazu zählen die beiden randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien FAIR-HF [10] und CONFIRM-HF [11]. Hier führte die Gabe von Eisencarboxymaltose zu deutlichen Verbesserungen hinsichtlich der HI-bedingten Symptomatik, der Leistungsfähigkeit und der Lebensqualität.

Zusätzliche Evidenz kommt von der randomisierten, kontrollierten, offenen Multicenterstudie EFFECT-HF [12], die den Stellenwert von Eisencarboxymaltose als wirksame Behandlungsoption zur Korrektur des Eisenmangels bei CHI stärkt. Untersucht wurden bei symptomatischen Patienten mit CHI und Eisenmangel die Auswirkungen der i.v.

Applikation von Eisencarboxymaltose auf die körperliche Leistungsfähigkeit im Vergleich zu einer Standardtherapie (jeweils n = 86). Primärer Endpunkt war die Veränderung der maximalen Sauerstoffaufnahme (VO2) nach 24 Wochen gegenüber dem Ausgangswert. Unabhängig vom Anämiestatus ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied bei der maximalen VO2 zwischen den Behandlungsgruppen: Bei Patienten, die Perfusion 5/2017

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Dosierung der i.v. Eisensubstitution Die Dosierung der i.v.-Eisensubstitution orientiert sich am tatsächlichen Eisendefizit des Patienten. Dieses liegt in der Regel zwischen 1200 und 1500mg. Zur Abschätzung des Eisenbedarfs werden statt der Berechnung mithilfe der Ganzoni-Formel vereinfacht der Hb-Wert (</>10 g/dl bzw. 6,2 mmol/l) und das Körpergewicht (</>70 kg) berücksichtigt [5]: Hb-Wert >10 g/dl (6,2 mmol/l) ≥10 g/dl (6,2 mmol/l)

Körpergewicht 35 kg bis <70 kg 1500 mg 1000 mg

mit i.v. Eisencarboxymaltose behandelt wurden, blieb die Sauerstoffaufnahme nach 24 Wochen auf dem Ausgangsniveau, während sie in der Kontrollgruppe zurückging (p = 0,02) [12]. Unter i.v.

Eisencarboxymaltose konnte folglich die körperliche Leistungsfähigkeit im Vergleich zur Standardbehandlung bei CHI-Patienten mit Eisenmangel erhalten werden.

Weitere Evidenz für die Bedeutung der Eisenmangeltherapie liefern kürzlich publizierte Ergebnisse einer Metaanalyse von 4 randomisierten, kontrollierten Studien (darunter auch FAIR-HF und CONFIRM-HF) [13]. Dabei gingen die Daten von ambulanten Patienten mit systolischer HI und Eisenmangel ein, die eine i.v. Therapie mit Eisencarboxymaltose (n = 504) oder Placebo (n = 335) erhielten. Primärer Endpunkt war die Kombination aus wiederholten Hospitalisierungen und Mortalität jeweils aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse. Diesbezüglich kam es bei den Patienten, die mit Eisencarboxymaltose behandelt wurden, zu einer signifikanten relativen Risikoreduktion von 41 % auf (Rate Ratio 0,59; 95%-KI: 0,40–0,88; p = 0,009). Dabei war die Behandlung mit keinem erhöhten Risiko für unerwünschte Ereignisse assoziiert [13].

Eisensubstitution verbessert Mitochondrienfunktion in den Herzmuskelzellen Die große Bedeutung des Eisenmangels bei HI lässt sich insbesondere damit er-

Körpergewicht ≥70 kg 2000 mg 1500 mg

klären, dass Eisen in der Regulation der Herzmuskelfunktion eine Schlüsselrolle spielt [8, 14]. Die Arbeitsgruppe um Kempf konnte in den letzten Jahren zeigen, auf welche Weise Herzmuskelzellen ihren Eisengehalt regulieren.

Eine bedeutende Rolle spielen dabei eisenregulatorischen Proteine (IRPs).

Sie stellen sicher, dass ausreichend Eisen in den Zellen zur Verfügung steht.

Bei HI ist ihre Aktivität reduziert mit der Folge, dass auch der Eisengehalt in den Herzmuskelzellen sinkt [15]. Eisen ist ein wichtiger Bestandteil von Enzymen, die in den Mitochondrien an der Produktion von Energie beteiligt sind.

Bei Eisenmangel können die Mitochondrien daher nicht genügend Energie bereitstellen. Tatsächlich benötigen die Herzmuskelzellen für ihre Funktion jedoch viel Energie.

Die kürzlich veröffentlichten Ergebnisse der Arbeitsgruppe aus Hannover stützen die Annahme, dass viele Patienten mit HI einen Eisenmangel in den Kardiomyozyten aufweisen und dementsprechend von einer Eisensubstitution profitieren können. Bei der Untersuchung von Herzmuskelgewebeproben fanden die Wissenschaftler heraus, dass sowohl die Eisenkonzentration als auch die Aktivität der IRPs im Herzmuskelgewebe von Patienten mit schwerer HI im Vergleich zu Kontrollen aus nicht transplantierten Spenderherzen signifikant reduziert war.

Weitere Erkenntnisse brachten Untersuchungen an Mäusen, bei denen die Funktion der IRPs in den Herzmuskelzellen gezielt ausgeschaltet wurde, um die funktionellen Auswirkungen eines © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM CARDIOLOGICUM

kardialen Eisenmangels unabhängig von einem systemischen Eisenmangel und Anämie festzustellen. Dabei bestätigte sich, dass die i.v. Injektion von Eisencarboxymaltose bei Eisenmangel deutliche Verbesserungen der Herzfunktion bewirkte: Die unter Stressbedingungen beeinträchtigte Pumpfunktion des Herzmuskels ließ sich dadurch ausreichend kompensieren, vergleichbar mit der Reaktion bei gesunden Kontrollen. Selbst eine durch einen Myokardinfarkt ausgelöste HI zeigte weniger schwerwiegende Auswirkungen, wenn zuvor Eisen substituiert worden war [15]. Der Eisenmangel im Herzen scheint reversibel zu sein. Das zusätzliche Eisen gelangt in die Herzmuskelzellen, füllt die Eisenspeicher auf und stärkt die Mitochondrien.

Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 Stat. Bundesamt Wiesbaden, Fachserie 12, Reihe 6.2.1,: Gesundheit Diagnosedaten der Patienten und Patientinnen in Krankenhäusern (einschl. Sterbe- und Stundenfälle) 2015. https://www.destatis.de/DE/

Publikationen/Thematisch/Gesundheit/ Krankenhaeuser/DiagnosedatenKrankenhaus.html (letzter Zugriff 29. Aug. 2017) 2 Stat. Bundesamt. https://www.destatis.de/ DE/ZahlenFakten/GesellschaftStaat/Gesundheit/Todesursachen/Tabellen/SterbefaelleInsgesamt.htm (letzter Zugriff 29.

Aug. 2017) 3 Ponikowski P, Voors AA et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2016;37:2129-2200 4 Klip IT, Comin-Colet J et al. Iron deficiency in chronic heart failure: an international pooled analysis. Am Heart J 2013; 165:575–582 5 Doehner W, Blankenberg S et al. Eisenmangel bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz – diagnostische Algorithmen und therapeutsche Optionen anhand der aktuellen Studienlage. Dtsch Med Wochenschr 2017;142:752-757 6 Jankowska EA, Rozentryt P et al. Iron deficiency predicts impaired exercise capacity in patients with systolic chronic heart failure. J Cardiac Fail 2011;17:899-906 7 Enjuanes C, Klip IT et al. Iron deficiency and health-related quality of life in chronic heart failure: results from a multicenter European study. Int J Cardiol 2014;174: 268-275 8 Jankowska EA, v. Haehling S et al. Iron deficiency and heart failure: diagnostic dilemmas and therapeutic perspectives. Eur Heart J 2013;34:816-829

9 DGHO Leitlinie Eisenmangel/Eisenmangelanämie 2011. https://www.onkopedia. com/de/onkopedia/guidelines/eisenmangel-und-eisenmangelanaemie/@@view/ html/index.html 10 Anker SD, Comin-Colet J et al. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med 2009;361:2436-2448 11 Ponikowski P, van Veldhuisen DJ et al.

Beneficial effects of long term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency. Eur Heart J 2015;36:657-668 12 van Veldhuisen DJ, Ponikowski P et al. Effect of ferric carboxymaltose on exercise capacity in patients with chronic heart failure and iron deficiency (EFFECT-HF).

Circulation 2017; doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.027497 13 Anker SD, Kirwan BA et al. Effects of ferric carboxymaltose on hospitalisations and mortality rate in iron-deficient heart failure patients: an individual patient data metaanalysis. Euro J Heart Failure 2017; doi:10.1002/ejhf.823 14 van Veldhuisen DJ, Anker SD et al. Anemia and iron deficiency in heart failure: mechanisms and therapeutic approaches.

Nat Rev Cardiol 2011;8:485-493 15 Haddad S, Wang Y et al. Iron-regulatory proteins secure iron availability in cardiomyocytes to prevent heart failure. Eur Heart J 2017;38:362-372

MITTEILUNGEN XIENCE Sierra™ – eine neue Generation des meist verwendeten Stents für KHK-Patienten Für sein als „Goldstandard“ anerkanntes und für seine außergewöhnliche Sicherheit bekanntes Everolimus freisetzendes Koronarstent-System XIENCE hat Abbott mit XIENCE Sierra™ die nächste Generation auf den Markt gebracht. Die Erteilung des CE-Zeichens erlaubt den Verkauf des Implantats nun auch in der Europäischen Union.

XIENCE Sierra™ zeichnet sich nicht nur durch ein neues Design, sondern auch durch ein neues Einführungssystem aus. Spezielle Größen ermöglichen es, auch in komplizierten Fällen die verengten bzw. verschlossenen ArteriPerfusion 5/2017

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Das neue Everolimus freisetzende Koronarstent-System XIENCE Sierra™ (© Abbott).

en zu erreichen und wieder durchgängig zu machen.

Im Vergleich zu den Vorgängermodellen hat XIENCE Sierra™ einen schmaleren Ballon und ein insgesamt kleineres Crossing-Profil (0,0390˝). Dünnere, flexiblere Streben sorgen für eine stär-

kere Biegsamkeit bei gleichzeitig hohem Wandkontakt. Die verbesserten Crossing-Eigenschaften erleichtern die Führbarkeit und Platzierung des Stents und tragen zur hohen Erfolgsrate bei, die alle XIENCE-Stents auszeichnet.

B. S. © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM CARDIOLOGICUM

Koronare Herzkrankheit: FFR-gestützte PCI ist der reinen Arzneimitteltherapie überlegen Für Patienten mit koronarer Herzkrankheit hat eine perkutane Koronar­ intervention (PCI) gestützt durch die Messung der fraktionellen Flussreserve (FFR) mit dem PressureWire™ in Kombination mit einer Arzneimitteltherapie einen größeren Langzeitnutzen als eine reine Arzneimitteltherapie und ist hinsichtlich der Kosten vergleichbar. Dies zeigen die Ergebnisse der FAME-2-Studie, die im Rahmen einer Late-breaking-Session auf der wissenschaftlichen Jahrestagung der Cardiovascular Research Foundation präsentiert wurden.

Die FFR dient zur Messung des Blutdrucks innerhalb einer verengten Koronararterie und hilft dadurch, die zu behandelnden Gefäße zu identifizieren und somit ein unnötiges Stenting zu vermeiden. In der klinischen Praxis ist die FFR daher ein nützliches Instrument, mit dem Ärzte die richtige Strategie für eine PCI festlegen können. Über den klinischen Langzeitnutzen der FFR und ihre Kosteneffektivität war bislang jedoch nichts bekannt.

Signifikant weniger MACE und bessere Lebensqualität …

Die Studie mit dem Titel „Fractional Flow Reserve versus Angiography for Multivessel Evaluation 2“ untersuchte die Frage, ob die gegenwärtig verfügbare FFR-gestützte PCI in Verbindung mit einer Arzneimitteltherapie einer reinen Arzneimitteltherapie überlegen ist. Dazu wurden über den Zeitraum von 3 Jahren 888 Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit und funktionell bedeutsamen Stenosen nach entsprechender Diagnosestellung mittels FFR unter Anwendung des Pressure Perfusion 5/2017

30. Jahrgang

Abbildung 1: Mit dem PressureWire™ lässt sich während einer perkutanen Koronarintervention die fraktionelle Flussreserve in den Koronargefäßen ermitteln, die eine genauere Einschätzung der Obstruktionen bzw. Läsionen auch bei komplexen anatomischen Verhältnissen ermöglicht.

Wire™ von Abbott (Abb. 1) untersucht. Die Daten wurden an 28 Zentren in den USA und Europa erhoben.

Die Analyse ergab, dass bei 90 % der Patienten in der FFR-PCI-Gruppe keine schweren kardiovaskulären Komplikationen (MACE) auftraten, während es in der nur mittels Arzneimitteltherapie behandelten Gruppe bei doppelt so vielen Patienten zu MACE kam (10,1 % vs. 22 %, p < 0,001). Verantwortlich für die niedrigere MACE-Quote in der PCI-Gruppe war überwiegend eine seltener erforderlich werdende dringende Revaskularisation (4,3 % vs. 17,2 %, p <0,001). Diese Situation ist eines der MACE-Kriterien. Bei der Zahl der Todesfälle oder Myokardinfarkte gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen der FFR-PCI-Gruppe und der nur mit Arzneimitteltherapie behandelten Gruppe (8,3 % vs. 10,4 %, p = 0,28).

Nach 3 Jahren zeigte sich bei Patienten, die eine FFR-gestützte PCI erhal-

ten hatten, außerdem eine signifikant verbesserte Lebensqualität im Vergleich zu den Patienten, die nur eine Arzneimitteltherapie erhalten hatten (0,105 QALY* vs. 0,004 QALY; p < 0,0001). … bei vergleichbaren Kosten Da Herzkrankheiten ein sehr wichtiger Kostenfaktor im Gesundheitswesen sind, spielen Therapien, die einerseits die klinischen Ergebnisse für den Patienten verbessern und andererseits kosteneffektiv sind, für die Gesundheitssysteme und Kostenträger eine zunehmend wichtige Rolle. Daher * Quality-Adjusted Life Years. Die QALYWerte wurden mithilfe der Gesundheitsbefragung EuroQuol 5D mit US-Gewichtungen bestimmt. Die QALY-Differenz eines Patienten wurde durch Multiplikation der Jahre mit der Veränderung des Health Utilities Index im Vergleich zur Baseline berechnet. © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM CARDIOLOGICUM

wurden in der FAME-2-Studie auch die Behandlungskosten anhand der Medicare-Erstattungsquoten ermittelt.

Obgleich die anfänglichen Kosten bei der FFR-gestützten PCI höher waren, ging die Behandlung mit erheblich niedrigeren Folgekosten als bei der reinen Arzneimittelbehandlung einher,

sodass die Gesamtkosten nach 3 Jahren bei beiden Gruppen ungefähr gleich waren (16.792 USD vs. 16.737 USD, p = 0,94). Die resultierende inkrementelle Kosteneffektivität (Incremental Cost-effectiveness Ratio, ICER), die zur Bestimmung des wirtschaftlichen Werts der beiden Therapien berechnet

wurde, ergab, dass die FFR-gestützte PCI mit einem ICER von 1600 USD/ QALY deutlich unter dem allgemein anerkannten Grenzwert von 50.000 USD/QALY für die Kosteneffektivität lag.

Brigitte Söllner, Erlangen

MITTEILUNGEN Deutsche Hochdruckliga prüft die aktualisierten Zielblutdruckwerte der ACC/AHA In Deutschland sind 20 bis 30 Millionen Menschen von Bluthochdruck betroffen. Die American Heart Association (AHA) und das American College of Cardiology Guidelines (ACC) haben jetzt ihre neuen HypertonieLeitlinien vorgestellt. Diese klassifizieren nun bereits Blutdruckwerte von 130–139 mmHg systolisch und 80–89 mmHg diastolisch als Hypertonie Grad 1.

Ein Grundgedanke der neuen Leitlinie ist es, dass Patienten bei der Diagnose Bluthochdruck künftig ihren Lebensstil frühzeitig anpassen, um ihre Blutdruckwerte zu normalisieren, oder falls das nicht möglich ist, mit Medikamenten behandelt werden können. Die Deutsche Hochdruckliga e.V. DHL – Deutsche Gesellschaft für Hypertonie und Prävention wird die neuen Empfehlungen sorgfältig prüfen, plädiert jedoch dafür, moderate Ziele für die Blutdrucksenkung anzusetzen.

Zielwerte sind auch Ermessensfrage Die aktuell gültige Definition des hohen Blutdrucks ist bislang das Vorliegen eines systolischen Blutdrucks von 140 mmHg oder höher und/oder eines diastolischen Blutdruckwertes von 90 mmHg oder höher. Es ist seit JahrPerfusion 5/2017

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zehnten bekannt, dass das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Allgemeinbevölkerung bereits ab Blutdruck-Werten von über 115/75 mmHg deutlich ansteigt, das heißt, die Gefahr zu erkranken, besteht auch schon im hochnormalen Blutdruckbereich.

Deshalb ist und war eine Festlegung der anzustrebenden Zielwerte für die Blutdrucksenkung immer auch eine Ermessensfrage. Derzeit empfiehlt die Deutsche Hochdruckliga aufgrund der Studienlage die Senkung des Blutdrucks generell auf unter 140/90 mmHg und auf unter 135/85 mmHg bei kardiovaskulären (Hoch-)Risikopatienten (Stellungnahme der DHL in der Deutschen Medizinischen Wochenschrift 2017;142:1446-1447). Die amerikanischen Fachgesellschaften setzten sich seit Veröffentlichung der SPRINT-Studie hingegen für eine intensive Senkung des Blutdrucks auf unter 130/80 mmHg ein. Hierzu passt die jetzt neue Definition des Bluthochdrucks in der Leitlinie. „Eine Absenkung des Blutdruckgrenzwertes auf unter 130/80 mmHg wie in den USA jetzt vorgeschlagen wurde, würde Betroffene und Ärzte für das bereits bei diesen Blutdruckwerten bestehende mäßig erhöhte Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen sensibilisieren. Dies könnte dazu anregen, früher Lebensstiländerungen wie Gewichtsreduktion, kochsalzarme Kost, gesunde Ernährung und ausreichend Bewegung vorzunehmen“, sagt Professor Bernhard Krämer, DHL-

Vorstandsvorsitzender. „Andererseits werden durch eine Absenkung der Blutdruckgrenzwerte deutlich mehr Menschen als bisher als Patienten eingestuft. Es liegen bislang jedoch keine Beweise dafür vor, dass die medikamentöse Blutdrucksenkung für die allermeisten Menschen mit hochnormalen Blutdruckwerten positive Effekte hat. Selbstverständlich kann man auch bereits bei einem hochnormalen Blutdruck Lebensstiländerungen vornehmen, ohne den Patienten dafür als hochdruckkrank einstufen zu müssen.“ Die Deutsche Hochdruckliga und die europäischen Hochdruckfachgesellschaften werden die aktuellen Vorschläge aus den USA nun in ihre Überlegungen zur Überarbeitung ihrer Leitlinien mit einbeziehen. „Aufgrund der erweiterten Datenlage nach SPRINT sowie darauf bezogener Publikationen und Metaanalysen empfehlen wir jedoch weiterhin einen generellen Zielwert von unter 135/85 mmHg bei einer Selbstmessung“, sagt Professor Peter Trenkwalder, stellvertretender DHL-Vorstandsvorsitzender und Mitglied der Task Force Wissenschaftliche Stellungnahmen und Leitlinien der DHL. In Deutschland werde der moderate Zielblutdruck derzeit bei weniger als 60 % der Patienten erreicht. „Wichtigstes Behandlungsziel für alle Ärzte muss daher sein, dass dieses Blutdruckziel erreicht wird“, fordert der Experte.

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Im Rahmen des AHA-Kongresses 2017 veröffentlichte Novartis aktuelle Ergebnisse zum klinischen Einsatz von Sacubitril/Valsartan (Entresto®) bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF). Diese Daten unterstreichen erneut den bereits in PARADIGM-HF und anderen Studien aus dem Versorgungsalltag beobachteten, positiven Effekt des Angiotensin-RezeptorNeprilysin-Inhibitors auf die Symptome der Herzinsuffizienz und auf die Lebensqualität der Betroffenen.

Trend zur Verschlechterung der NYHA-Klasse gestoppt In einer nicht interventionellen, retro­ spektiven Datenbank-Analyse [1] wurde die Veränderung der klinischen Merkmale von mit Entresto® behandelten Patienten in Deutschland untersucht, die sich 12 Monate nach der ersten Dosis noch in Therapie befanden. Dafür wurden Patienten ab 18 Jahren anhand elektronischer, anonymisierter medizinischer Daten aus der deutschen IMS® Disease Analyzer-Datenbank identifiziert, die zum Zeitpunkt der Studie die Daten von 1095 Hausarztpraxen und 43 kardiologischen Praxen umfasste. Die Studie lief vom 1. Januar 2016 bis 31.

Dezember 2016; die maximale Rückverfolgungszeit reichte bis 1.1.2015.

Die Studienpopulation umfasste 1643 Patienten, von denen für eine Subgrup-

Entresto® verbessert die Lebensqualität von Patienten mit Herzinsuffizienz

pe die verfügbaren Daten zur Analyse vorlagen (n = 121 für die Auswertung des Einflusses auf den Trend bei der NYHA-Klassifizierung und n = 119 für die Auswertung des Einflusses auf NTproBNP). Alle Patienten mit verfügbaren Daten wurden analysiert.

Die Datenbank-Analyse kam zu folgenden Ergebnissen [1]: • Bei der Mehrheit der Patienten blieb die NYHA-Klasse im zeitlichen Verlauf stabil. Vor der Gabe von Sacubitril/Valsartan wiesen mehr Patienten einen Trend zur Verschlechterung der NYHA-Klasse auf. 90 Tage (n = 121) und 180 Tage (n = 81) nach Therapiebeginn mit Sacubitril/Valsartan kehrte sich dieser negative Trend um.

• Durch die Behandlung mit Sacubi­ tril/Valsartan wurde ein mittlerer Rückgang des NT-proBNP von ca.

30 % erzielt (–503 pg/mg; p < 0,001; n = 119). Die Werte dieses zentralen Blutmarkers zur Diagnose der Herzinsuffizienz und Einschätzung der Prognose liegen bei Patienten mit ungünstigerem Krankheitsverlauf in der Regel höher [2].

Entresto® Entresto® (Sacubitril/Valsartan) besitzt den innovativen Wirkmechanismus eines Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitors. Die zweimal täglich einzunehmende Tablette bewirkt eine Stimulierung eines neurohormonellen Systems (NP-System), das eine Schutzfunktion auf das Herz entfaltet, und unterdrückt gleichzeitig das bei Herzinsuffizienz überaktivierte, schädigende Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS).

Die Ergebnisse der PARADIGM-HF-Studie mit 8442 Patienten zeigten im Vergleich zu Enalapril, dass Sacubitril/Valsartan • das Risiko für kardiovaskulären Tod um 20 % (p < 0,00004) senkte, • das Risiko für Herzinsuffizienz-bedingte stationäre Einweisungen um 21 % (p <0,00004) verringerte und • das Gesamtsterblichkeitsrisiko um 16 % (p < 0,0005) reduzierte [10].

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• Bei der Mehrheit der Patienten er-

folgte die erste Gabe von Sacubi­ tril/Valsartan in der niedrigsten Dosis (24 mg/26 mg 2× täglich). Von diesen Patienten wurde die Dosis bei 36 % in hausärztlichen und bei 41 % in kardiologischen Praxen während der weiteren Beobachtungszeit auftitriert. Es erhielten jedoch weniger als 11 % der Patienten bei der letzten dokumentierten Verordnung die Zieldosis von 97 mg/103 mg 2× täglich.

Anhaltende Verbesserung der Lebensqualität Diese aktuellen Ergebnisse entsprechen anderen 2017 veröffentlichten Daten aus dem klinischen Einsatz, die den günstigen Effekt von Sacubitril/ Valsartan auf die Lebensqualität belegen [3, 4]. Sie bestätigen zudem auch die Post-hoc-Analysen der richtungsweisenden klinischen PARADIGMHF-Studie, deren Daten zwischen 2015 und 2017 veröffentlicht wurden: • Bei den HF-Patienten verbesserte sich durch Sacubitril/Valsartan im Vergleich zu Enalapril die Lebensqualität einschließlich der Herzinsuffizienz-Symptome und der physischen Einschränkungen (gemessen anhand KCCQ*); dieser Effekt blieb 36 Monate lang erhalten [5]. * KCCQ ist ein Messinstrument für die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQL) zur Selbstbeurteilung für Patienten mit Herz­ insuffizienz (HI). Die Punktzahlen liegen in einem Bereich von 0 bis 100, wobei höhere Punktzahlen für weniger HIbedingte Symptome und physische Einschränkungen, d.h. für einen besseren Gesundheitszustand, stehen [2]. © Verlag PERFUSION GmbH

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• Durch die Therapie mit Sacubitril/

Valsartan verbesserten sich gegenüber Enalapril 7 von 10 Aktivitäten; die signifikantesten Verbesserungen wurden in den Bereichen Hausarbeit und intime/sexuelle Beziehungen erzielt [6].

• Bei den Patienten, die wegen Herzinsuffizienz hospitalisiert wurden, verlangsamt sich durch Sacubitril/ Valsartan im Vergleich zu Enalapril bei rund der Hälfte nachweislich der weitere Rückgang der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (gemessen anhand KCCQ) [7].

• Die Wahrscheinlichkeit einer Verschlechterung der NYHA-Funktionsklasse war unter der Behandlung mit Sacubitril/Valsartan geringer als unter Enalapril [8].

Die aktuellen Daten untermauern die Evidenz dafür, dass Patienten mit Herzinsuffizienz von der Therapie mit

Entresto® in mehrfacher Hinsicht profitieren können, denn der AngiotensinRezeptor-Neprilysin-Inhibitor zeigt eine positive Wirkung auf die Lebensqualität und senkt außerdem das kardiovaskuläre Risiko sowie die mit der Herzinsuffizienz verbundene Hospitalisierungsrate [9].

Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 Wachter R et al. Dosing Patterns and Evolution of Clinical Parameters in Patients Prescribed Sacubitril/Valsartan in Germany. Poster presentation at American Heart Association Scientific Sessions 2017. Nov 11–15, Anaheim, CA 2 Ndumele C et al. NT-proBNP and heart failure risk among individuals with and without obesity: the ARIC study. Circulation 2016;133:631-638 3 Canu A et al. Results of a single center experience on 200 consecutive patients treated with Entresto (sacubitril/valsartan).

Eur J Heart Fail 2017;19:413-414

4 Haddad H et al. The PARASAIL study – Patient reported outcomes from the Canadian real-world experience use of sacubitril/valsartan in patients with heart failure and reduced ejection fraction. Eur J Heart Fail 2017;19(Suppl. S1):34 5 Lewis EF et al. Health-related quality of life outcomes in PARADIGM-HF. Circ Heart Fail 2017;10:e003430.

6 Chandra A et al. The effects of sacubitril/ valsartan on physical and social activity limitations in patients with heart failure: The PARADIGM-HF. Oral presentation presented at Heart Failure Society of America 21st Annual Scientific Meeting 2017; Sep 16-19, Dallas, TX 7 Lewis EF et al. Sacubitril/valsartan associated with lower declines in health-related quality of life compared with enalapril in patients with heart failure hospitalization.

J Card Fail 2016;22:S24 8 Packer M et al. Angiotensin receptor neprilysin inhibition compared with enalapril on the risk of clinical progression in surviving patients with heart failure. Circulation 2015;131:54-61 9 McMurray et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure.

N Engl J Med 2014;371:993-1004

MITTEILUNGEN Akutes Koronarsyndrom: Plättchenhemmende Medikamente sind sehr unterschiedlich wirksam Plättchenhemmende Therapien mit P2Y12-Antagonisten, die nach einem akuten Koronarsyndrom (instabile Angina Pectoris, Herzinfarkt) der Wiederentstehung eines Thrombus in einem Herzkranzgefäß vorbeugen sollen, können je nach verwendetem Medikament zu sehr unterschiedlichen Ergebnissen führen. Dies zeigt eine Studie, die auf dem Europäischen Kardiologiekongress in Barcelona präsentiert wurde.

Die Häufigkeit („kumulative Inzidenz“) für einen neuerlichen Krankenhausaufenthalt mit akutem Koronarsyndrom oder Tod innerhalb von 2 Jahren betrug bei mit Clopidogrel behandelten Patienten 18,7 %, bei PraPerfusion 5/2017

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sugrel 8,7 % und bei Ticagrelor 12 %, berichtete Studien-Erstautorin Dr. Safoura Sheikh Rezaei, Medizinische Universität Wien.

Ausgewertet wurden codierte Daten aus den Jahren 2009 bis 2014 von 72.676 Patienten mit Entlassungsdiagnose eines akuten Koronarsyndroms nach einem Krankenhausaufenthalt.

Erfasst wurden 32.830 Patienten mit Erstverordnung eines P2Y12-Hemmers innerhalb der ersten 30 Tage nach der Index-Diagnose eines akuten Koronarsyndroms. Der Anteil der Patienten, die mit Clopidogrel, Prasugrel oder Ticagrelor behandelt wurden, betrug 56,8 %, 20,4 % bzw. 22,9 %. Die mittlere Behandlungsdauer lag bei 12 Monaten. Bei 32.174 Patienten kam es innerhalb eines Beobachtungszeitraumes von 25 Monaten zu 4.975 Events.

Studien-Projektleiter Professor Michael Wolzt kommentierte: „Das Wiederauftreten von Herzereignissen scheint durch Prasugrel und Ticagrelor, die

seit ihrer Markteinführung zunehmend eingesetzt werden, gegenüber Clopidogrel verringert. Clopidogrel wird bei Risikopatienten für Blutungskomplikationen oder Wechselwirkungen weiterhin häufig eingesetzt.“ Die optimale Behandlungsdauer mit P2Y12-Hemmern, so Wolzt, werde wegen Nutzen, Blutungsrisiko und Arzneimittelkosten kontrovers diskutiert: „Das Ziel unserer epidemiologischen Studie war es, die Behandlungsdauer und die Zahl von neuerlichen Herzereignissen bei Patienten nach akutem Koronarsyndrom zu untersuchen.“ DGK

Quelle: ESC Abstract 2017 P3699. Sheikh Rezaei S et al. Clopidogrel, prasugrel, or ticagrelor use and clinical outcome in patients with acute coronary syndrome: a nationwide long-term registry analysis from 2009 to 2014; Eur Heart J 2017;38 (Suppl.):710 © Verlag PERFUSION GmbH

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Neue Daten belegen Nutzen der verlängerten Therapie mit Ticagrelor bei Patienten nach Myokardinfarkt Das Risiko, ein weiteres ischämisches Ereignis im Nachgang eines Myokardinfarkts zu erleiden, bleibt auch noch 5 Jahre nach dem Infarkt hoch. Dies ergab eine Subanalyse der PhaseIII-Studie PEGASUS-TIMI 54, die die Rate schwerer kardiovaskulärer Komplikationen (MACE) und schwerer TIMI-Blutungen nach 1, 2 oder 3 Jahren Studienteilnahme bei Postinfarktpatienten untersuchte. Die Daten zeigen aber auch, dass die fortgesetzte Behandlung mit Ticagrelor 60 mg (Brilique®) diese Patienten weiterhin konstant vor schweren kardiovaskulären Ereignissen schützt, und unterstützen damit die Evidenz einer verlängerten Therapie mit Ticagrelor 60 mg von bis zu 36 Monaten bei Hochrisikopatienten [1].

Analyse bestätigt Langzeitwirksamkeit und Verträglichkeit von Ticagrelor Die im Journal of the American College of Cardiology publizierte Analyse wertete die Anzahl von Komplikationen und unerwünschten Ereignissen bei 21.162 Patienten über einen Zeitraum von 3 Jahren aus. Hierbei konnte gezeigt werden, dass der kardiovaskuläre Nutzen von Ticagrelor 60 mg bei der Prävention eines erneuten schweren kardiovaskulären Ereignisses wie Myokardinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulärer Tod über den Beobachtungszeitraum konstant war. Hervorzuheben ist, dass dabei diejenigen Patienten am meisten profitierten, die mit der Therapie innerhalb von 2 Jahren nach Myokardinfarkt begonnen haben [1].

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Primärer Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Kombination aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall. Als Sicherheitsendpunkt wurden schwere Blutungen gemäß TIMI-Definition ausgewertet.

Weitere Wirksamkeitsendpunkte umfassten die einzelnen Komponenten des kombinierten primären Endpunkts.

Die Analyse zeigte eine 32%-ige relative Risikoreduktion für kardiovaskulären Tod bei Patienten, deren letzter Myokardinfarkt weniger als 2 Jahre zurücklag und die mit Ticagrelor 60 mg zweimal täglich plus Acetylsalicylsäure (ASS) gegenüber ASS allein behandelt wurden (HR: 0,68; 95%-KI: 0,53–0,89) [1]. Diese neuen Daten ergänzen Erkenntnisse aus einer jüngst durchgeführten Post-hoc-Subgruppenanalyse basierend auf Daten der PEGASUS-TIMI 54-Studie, die auf der Jahrestagung der European Society of Cardiology (ESC) vorgestellt wurden: Darin wurde eine relative Risikoreduktion von 29 % (HR: 0,71; 95%-KI: 0,56–0,90) bei kardiovaskulärem Tod für die in der europäischen TicagrelorZulassung definierte Patientenpopulation nachgewiesen [2].

Die neue Analyse zeigt einen abnehmenden Trend hinsichtlich der schwe-

ren Blutungen unter Ticagrelor über den Beobachtungszeitraum: Die Blutungsrate war konsistent zum bekannten Sicherheitsprofil von Ticagrelor 60 mg und entsprach den Erwartungen bei einer dualen plättchenhemmenden Therapie (Jahr 1 HR: 3,22; Jahr 2 HR: 2,07; Jahr 3 HR: 1,65). Dieser Trend spiegelt vermutlich diejenige Patientenpopulation wider, bei der die Therapie ohne inakzeptable Blutungen fortgesetzt werden konnte [1].

Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Bonaca MP, Storey RF, Theroux P et al.

Efficacy and safety of ticagrelor over time in patients with prior MI in PEGASUSTIMI 54. J Am Coll Cardiol 2017;70: 1368-1375 2 Dellborg M et al. Efficacy and safety with ticagrelor in patients with prior myocardial infarction in the approved European label: insights from PEGASUS-TIMI 54.

ESC Congress 2017, Abstract P3670 3 Wallentin L, Becker RC, Budaj A et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045-1057 4 Fachinformation Brilique® 60 mg Filmtabletten; Stand: Mai 201

Ticagrelor Ticagrelor (Brilique®) ist ein oraler, direkt wirkender, selektiv und reversibel bindender P2Y12-Rezeptorantagonist der chemischen Gruppe der Cyclopentyltriazolopyrimidine (CPTP). Ticagrelor unterbindet die ADP-vermittelte P2Y12-abhängige Thrombozytenaktivierung und -aggregation. Durch die Hemmung der Thrombozytenfunktion lässt sich das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse wie Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom reduzieren [3].

Entsprechend ist Ticagrelor 60 mg, gleichzeitig eingenommen mit Acetylsalicylsäure (ASS), zugelassen zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit akutem Koronarsyndrom [4].

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Auf dem diesjährigen Kongress der European Society of Cardiology (ESC) in Barcelona wurden erste Daten der klinischen Phase-IV-Studie EMANATE bekannt gegeben [1]. In dieser deskriptiven, randomisierten, unverblindeten Studie wurden die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Apixaban (Eliquis®) 5 mg zweimal täglich* im Vergleich zur aktuellen Standardtherapie (parenterales Heparin und/oder Vitamin-KAntagonist) bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF), die sich einer Kardioversion unterziehen mussten, untersucht. Ermittelt wurden das Auftreten von akuten Schlaganfällen, systemischen Embolien, schweren Blutungen, klinisch relevanten nicht schweren Blutungen sowie die Gesamtmortalität.

Empfehlungen zur Antikoagulation bei Kardioversion Eine Kardioversion kann medikamentös, mittels elektrischem Schock oder einer Kombination aus beidem erfolgen und führt häufig zu einer raschen Wiederherstellung des normalen Herzrhythmus [2]. Allerdings besteht während des Eingriffs das Risiko, dass ein Thrombus vom Herzen in das Gehirn (Schlaganfall) oder andere Körperregionen (systemische Embolie) gelangt.

Daher empfehlen aktuelle Leitlinien [3, 4] zum Management von Vorhofflimmern für Patienten, bei denen eine Kardioversion in Erwägung gezogen wird, folgendes Vorgehen: Sie sollten vor dem Eingriff für mindestens 3 Wochen eine orale Antikoagulation erhalten, um das Risiko eines mit der Kardioversion assoziierten Schlaganfalls zu minimieren. Allerdings können sich die Wiederherstellung und Aufrechterhaltung eines normalen Herzrhythmus umso schwieriger gestalten, je später diese Intervention durchgeführt wird. * Lagen mindestens 2 von 3 der folgenden Kriterien vor, wurde die Apixaban-Dosis auf 2,5 mg zweimal täglich reduziert: Alter ≥80 Jahre, Gewicht ≤60 kg, Serumkreatinin ≥1,5 mg/dl (133 μmol/l).

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Aktuelle Daten zu Apixaban bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern und geplanter Kardioversion

Bei Patienten mit nvVHF kann nach Ermessen des behandelnden Kardiologen oder des Notfallmediziners eine frühzeitige Kardioversion vorgenommen werden, um die Effizienz der Herzleistung zu steigern.

Studiendesign von EMANATE Für die EMANATE-Studie wurden Patienten mit neu diagnostiziertem nvVHF, die bislang keine Antikoagulation erhalten hatten (definiert als Patienten, die <48 h mit einem Antikoagulans behandelt wurden), 1 : 1 randomisiert und erhielten entweder Apixaban oder die aktuelle Standardtherapie (Warfarin mit oder ohne Heparin). Im Rahmen des Studienprotokolls wurde gemäß den aktuellen Leitlinien [3, 4] der Einsatz bildgebender Verfahren zum Ausschluss von Thromben im Herzen empfohlen, um eine frühere Kardioversion zu ermöglichen oder eine mindestens dreiwöchige Antikoagulation vor Kardioversion.

Die Antikoagulanzien wurden ab der Randomisierung bis 30 Tage nach der Kardioversion verabreicht. Wurde keine Kardioversion durchgeführt, sollte die antikoagulatorische Therapie maximal 90 Tage lang fortgesetzt werden.

Die Apixaban-Dosierung betrug 5 mg zweimal täglich (bzw. 2,5 mg zweimal täglich, sofern gemäß den Dosisreduktions-Kriterien die Dosis angepasst wurde). Wenn in der Bildgebung kein Thrombus im Herzen nachgewiesen wurde, wurden 5 Dosen von Apixaban verabreicht, um vor der Kardioversion Steady-State-Plasmaspiegel zu errei-

chen. Wurde kein Thrombus detektiert, konnte die Kardioversion alternativ sofort erfolgen – und zwar nach einer 10-mg-Ladedosis von Apixaban (bzw. dosisreduziert gemäß DosisreduktionsKriterien). Diese musste mindestens 2 Stunden vor der Kardioversion verabreicht werden, gefolgt von einer Erhaltungstherapie. Durch die Ladedosis erreichten die Patienten rasch SteadyState-ähnliche Plasmaspiegel von Apixaban, sodass die Kardioversion früher durchgeführt werden konnte [1].

Erste Wirksamkeits- und Verträglichkeitsergebnisse In der Intention-to-Treat(ITT)-Population (n = 1500; Apixaban: n = 753, Heparin/Vitamin-K-Antagonist [VKA]: n = 747) traten bei den mit Apixaban behandelten Patienten keine Schlaganfälle oder systemische Embolien auf.

In der Gruppe, in der die Patienten mit der Standardtherapie behandelt wurden, traten 6 Schlaganfälle (1 hämorrhagischer, 5 ischämische) und keine systemische Embolie auf.

In die Sicherheitsanalyse wurden alle Patienten eingeschlossen, die mindestens eine Dosis der entsprechenden Studienmedikation erhalten hatten (n = 1436; Apixaban: n = 735, Heparin/VKA n = 721). Gemäß dieser Analyse traten in der Apixaban-Gruppe 3 schwere Blutungen auf, unter Standardtherapie 6 schwere Blutungen. Zudem wurden in der Apixaban-Gruppe 11 klinisch relevante nicht schwere Blutungen verzeichnet, in der Gruppe mit der Standardtherapie 13. Es © Verlag PERFUSION GmbH

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ist wichtig, darauf hinzuweisen, dass Apixaban das Blutungsrisiko erhöht und zu schweren, potenziell tödlich verlaufenden Blutungen führen kann.

In der Apixaban-Gruppe kam es zu 2 Todesfällen (einer infolge einer akuten alkoholischen Hepatitis vor Gabe der Studienmedikation und einer aufgrund von mit einer Kolonperforation assoziierten Komplikationen). In der Gruppe mit Standardtherapie wurde ein Todesfall verzeichnet [1].

Studienleiter Professor Michael D. Ezekowitz kommentierte diese Ergebnisse wie folgt: „Im Rahmen einer Kardioversion werden gemäß der aktuellen Standardtherapie zur Reduzierung des Schlaganfallrisikos Heparin und VKA eingesetzt – beide Substanzen erfordern ein Monitoring und gegebenenfalls eine Dosisanpassung. Dies kann zu einer Verzögerung der Kardioversion führen. Die Erkenntnisse aus der EMANATE-Studie weisen darauf hin, dass Apixaban ein alternativer Therapieansatz sein könnte. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um diese Ergebnisse zu bestätigen.“ Elisabeth Wilhelmi, München

Literatur 1 Ezekowitz M. Apixaban vs. conventional therapy in anticoagulation-naive patients with atrial fibrillation undergoing cardioversion: The EMANATE Trial. Präsentiert im Rahmen der Late-Breaking Clinical Trials 2 Session am 28. August 2017 auf dem ESC-Kongress 2017 in Barcelona, Spanien; Abstract-Nr. 3055 2 MayoClinic.org. Online abrufbar unter: http://www.mayoclinic.org/home/ovc20336882. Letzter Zugriff: 22.08.2017 3 Kirchhof P et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J 2016;37:2893-2962 4 January CT et al. 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the management of patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2014;64:1-76 Perfusion 5/2017

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Thromboseprophylaxe mit Certoparin – Patientensicherheit im Fokus

Die Durchführung der Thromboseprophylaxe in der inneren Medizin ist in den Empfehlungen der S3-Leitlinien zur medikamentösen Prophylaxe der venösen Thromboembolie (VTE) klar etabliert [1]. Die Untersuchung der Notwendigkeit der medikamentösen VTE-Prophylaxe bei internistischen Patienten erfolgte im Wesentlichen in drei großen älteren prospektiv randomisierten Studien, in denen die Überlegenheit der medikamentösen Therapie mit niedermolekularem Heparin (NMH) bzw. Fondaparinux gegenüber Placebo eindrücklich belegt wurde [2, 3, 4]. Aussagekräftige Vergleichsstudien verschiedener antithrombotischer Medikamente bei diesen Patienten liegen kaum vor. Nur für das NMH Certoparin ((Mono-Embolex®) wurde die mit Abstand bisher größte (n = 3239) klinische Studie (CERTIFY) in diesem Indikationsgebiet im Vergleich zu unfraktioniertem Heparin (UFH, 3× 5000 IE) durchgeführt [5]. Dabei zeigte sich für die einmal tägliche

Gabe von Certoparin (3000 Anti-XaEinheiten) ein günstigeres Ergebnis als für UFH. Bei statistischer NichtUnterlegenheit war die Rate an VTE numerisch günstiger und das Auftreten von Blutungskomplikationen statistisch signifikant seltener als unter UFH. Die Wirksamkeit von Certoparin konnte darüber hinaus zweifelsfrei in unterschiedlichen prädefinierten Subgruppen belegt werden, so auch bei niereninsuffizienten Patienten.

Auch bei eingeschränkter Nierenfunktion einsetzbar Da die Nierenfunktion mit dem Alter ab- und gleichzeitig das Risiko für Blutungen und Thromboembolien zu nimmt, empfiehlt es sich, bei älteren internistischen Patienten vor der medikamentösen VTE-Prophylaxe den Grad der Nierenfunktion abzuschätzen und bei bestehender Niereninsuffizienz

Niereninsuffizienz – nicht jedes Heparin ist optimal Antikoagulanzien erhöhen aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften das Blutungsrisiko für den Patienten. Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion steigt das Risiko für Blutungen zusätzlich, da die antikoagulierenden Wirkstoffe in Abhängigkeit von ihrem Eliminationsweg akkumulieren können. Bei niedermolekularen Heparinen (NMH) ist das Ausmaß der renalen Elimination abhängig von der Molekülgröße, für die unterschiedliche Herstellungsverfahren verantwortlich sind. Kürzere Heparinketten werden als aktiver Wirkstoff über die Niere ausgeschieden. NMH mit einer niedrigeren Molekulargewichtsverteilung führen daher bei Niereninsuffizienz zu einer stärkeren Kumulation. Aufgrund des Risikos der Wirkstoffakkumulation und damit verbundenen Blutungen empfiehlt die S3-Leitlinie zur VTE-Prophylaxe, bei der Auswahl und Anwendung der Antikoagulanzien die Nierenfunktion zu berücksichtigen (hoher Evidenzgrad, starke Empfehlung: ↑↑) [1]. © Verlag PERFUSION GmbH

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eine Substanz zu wählen, die nur zu einem geringen Anteil renal eliminiert wird, um so das Risiko von Blutungen zu minimieren.

Eine Subgruppenanalyse der CERTIFY-Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Certoparin 3000 I.E zur VTE-Prophylaxe bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <30 ml/min) im Vergleich zu UFH [6]. Die Studie zeigte eine statistische Nicht-Unterlegenheit von Certoparin gegenüber UFH in Bezug auf das Auftreten thromboembolischer Ereignisse und gleichzeitig eine statistische signifikante Reduktion von Blutungskomplikationen bei Patienten, die Certoparin erhielten (jegliche Blutungen 14,13 % vs.

5,15 %; OR: 0,33, 95%-KI: 0,11–0,97; p = 0,04). Damit wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der einmal täglichen Gabe von Certoparin 3000 I.E. bei der Subgruppe von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz belegt.

Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (< 30 ml/min) soll Certoparin laut Fachinformation mit Vorsicht angewendet werden. Es ist sorgfältig auf Anzeichen von Blutungen im klinischen Bild und/oder bei den Laborwerten, beispielsweise ein Abfall von Hämoglobin, zu achten. Eine Dosisanpassung ist in der Regel nicht notwendig. Dies vereinfacht das Management der Patienten im Klinik- und Praxis­ alltag.

Prolongierte VTE-Prophylaxe je nach individueller Risikokonstellation Zur Dauer der VTE-Prophylaxe empfiehlt die S3-Leitlinie basierend auf der

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Studienlage bei stationären Patienten mit akuten internistischen Erkrankungen und Bettlägerigkeit eine medikamentöse Prophylaxe, die in der Regel 6–14 Tage bzw. bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus durchgeführt werden sollte [1]. Es besteht derzeit keine generelle Empfehlung einer prolongierten bzw. poststationären Prophylaxe bei akut kranken internistischen Patienten. Die Entscheidung für eine Verlängerung der Prophylaxe über 2 Wochen bzw. den stationären Aufenthalt hinaus sollte im Einzelfall aufgrund der individuellen Risikokonstellation erfolgen. Der Krankheitsverlauf sowie die Abschätzung der Mobilität des Patienten und das Vorliegen dispositioneller Risikofaktoren können hierbei hilfreich sein.

Durch die immer kürzer werdende Krankenhausverweildauer werden Patienten inzwischen regelhaft mit fortbestehend eingeschränkter Mobilität bzw. abklingendem Krankheitsbild aus der Krankenhausbehandlung entlassen oder in Betreuungseinrichtungen verlegt. Laut S3-Leitlinie soll die VTEProphylaxe in der ambulanten Medizin nach den gleichen Kriterien erfolgen wie die Prophylaxe im Krankenhaus.

Für Patienten, die aus dem Krankenhaus entlassen werden und bei denen eine länger anhaltende Erhöhung des VTE-Risikos und/oder sind Risikofaktoren durch die Behandlung hinzugekommen, wie z.B. Pneumonie mit Bettlägerigkeit oder Immobilisierung, sollte in der Regel die VTE-Prophylaxe für die Zeit des Bestehens der Erkrankung bzw. der hinzugekommenen zusätzlichen Risiken durchgeführt werden.

Um die ununterbrochene Fortführung der medikamentösen Thromboembolieprophylaxe sicherzustellen, ist ein

adäquates Krankenhaus-Entlassmanagement des Patienten notwendig.

Das sollte unter anderem durch entsprechende Aufklärung des Patienten, durch Kontaktaufnahme mit dem weiterbetreuenden Arzt und durch Ausstattung einer ausreichenden Übergangsmedikation bis zur Sicherstellung der weiteren Verordnung erfolgen.

Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 S3-Leitlinie „Prophylaxe der venösen Thromboembolie (VTE)“; 2. Aufl.; Stand: 15.10.2015; www.awmf.org 2 Samama MM, Cohen AT, Darmon JY et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Prophylaxis in Medical Patients with Enoxaparin Study Group. N Engl J Med 1999;341:793-800 3 Leizorovicz A, Cohen AT, Turpie AG et al.

Randomized, placebo-controlled trial of dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Circulation 2004;110:874-879 4 Cohen AT, Davidson BL, Gallus AS et al.; ARTEMIS Investigators. Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial. Br Med J 2006;332:325-329 5 Riess H, Haas S, Tebbe U et al. A randomized, double-blind study of certoparin vs. unfractionated heparin to prevent venous thromboembolic events in acutely ill, non-surgical patients: CERTIFY Study. J Thromb Haemost 2010;6:1209-1215 6 Bauersachs R, Schellong SM, Haas S et al. CERTIFY: prophylaxis of venous thromboembolism in patients with severe renal insufficiency. Thromb Haemost 2011;105:981-988

Quelle: Meet-the-Expert: „Verlängerte Throm­boseprophylaxe mit Certoparin (MonoEmbolex®) – Patientensicherheit im Fokus“, anlässlich des 123. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin; Veranstalter: Aspen Germany GmbH, München.

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FORUM DIABETICUM

Dapagliflozin als mögliche orale Zusatztherapie zu Insulin bei Typ-1-Diabetes

Die ersten Ergebnisse der DEPICT1-Studie deuten darauf hin, dass Dapagliflozin (Forxiga®) für erwachsene Typ-1-Diabetespatienten mit unzureichend kontrolliertem Blutzucker eine mögliche orale Zusatztherapie zu Insulin sein könnte [1].

Klinisch relevante Vorteile der zusätzlichen Dapagliflozin-Gabe Der selektive SGLT-2-Hemmer senkte – zusätzlich zu Insulin gegeben – in dieser Studie nach 24 Wochen den HbA1c signifikant und klinisch relevant sowohl im Vergleich zum Ausgangswert als auch zum Placebo-Arm: In der 5 mg-Dosierung betrug die HbA1cSenkung 0,42 % gegenüber Placebo (95%-KI: –0,56 bis –0,28; p < 0,0001) und mit der 10-mg-Dosierung 0,45 % (95%-KI: –0,58 bis –0,31; p < 0,0001).

Außerdem verbesserte die Zusatztherapie mit Dapagliflozin signifikant und dosisabhängig das Glukosetagesprofil und reduzierte außerdem dosisabhängig die Tagesinsulindosis sowie das Körpergewicht im Vergleich zu Placebo (Tab. 1).

Auch die weiteren Studiendaten zeigten deutliche Vorteile der zusätzlichen Dapagliflozin-Gabe: In beiden Dosierungen senkte Dapagliflozin den mittleren Blutzuckerspiegel (gemessen mittels kontinuierliche Glukosemessung, CGM), reduzierte Schwankungen im Blutzuckerspiegel (gemessen anhand der mittleren Amplitude glykämischer Exkursionen) und erhöhte den Anteil an Blutzuckermesswerten innerhalb des Zielbereichs (70–180 mg/ dl) signifikant. Patienten, die mit DaPerfusion 5/2017

30. Jahrgang

pagliflozin 5 mg bzw. 10 mg behandelt worden waren, befanden sich somit jeden Tag mehr als 2 bzw. 2,5 Stunden länger im Blutzuckerzielbereich als die Patienten im placebokontrollierten Insulinarm [1].

Keine vermehrten Hypoglykämien Das Gesamtprofil unerwünschter Ereignisse deckt sich mit dem bekannten klinischen Profil von Dapagliflozin, wobei es bei den unerwünschten Er-

Körpergewicht (Body-Mass-Index)*

Tägliche Gesamtinsulindosis*

Dapagliflozin 5 mg + Insulin vs. Placebo + Insulin

–2,96 % (95%-KI: –3,63 bis –2,28; p < 0,0001)

–8,8 % (95%-KI: –12,6 bis –4,9; p < 0,0001)

Dapagliflozin 10 mg + Insulin vs. Placebo + Insulin

–3,72 % (95%-KI: –4,38 bis –3,05; p < 0,0001)

–13,2 % (95%-KI: –16,8 bis –9,4; p < 0,0001)

Tabelle 1: Verringerung des Körpergewichts und der täglichen Gesamtinsulindosis unter Dapagliflozin bei Patienten mit Typ-1-Diabetes in der DEPICT-1-Studie [1]. * Mittlere Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 24; KI = Konfidenzintervall.

Dapagliflozin Dapagliflozin (Forxiga®) ist der erste zugelassene Vertreter aus der Klasse der selektiven und reversiblen Inhibitoren des Natrium-Glukose-Cotransporters 2 (SodiumGlucose-Cotransporter-2, SGLT-2) [2]. Der Wirkmechanismus von Dapagliflozin ist unabhängig von der Insulinausschüttung und Insulinwirkung im Körper. Dapagliflozin hemmt in der Niere selektiv SGLT-2. Hierdurch wird überschüssige Glukose mit dem Urin ausgeschieden und es kommt zu einer Reduktion der Blutzuckerwerte. In klinischen Studien führte Dapagliflozin zudem zu einer Gewichtsabnahme und einer Senkung des Blutdrucks* [2].

Dapagliflozin ist indiziert für die einmal tägliche Einnahme zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes: • als Monotherapie, wenn Diät und Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend kontrollieren bei Patienten, bei denen die Anwendung von Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit als ungeeignet erachtet wird • als Add-on-Kombinationstherapie, in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln einschließlich Insulin, wenn diese den Blutzucker, zusammen mit einer Diät und Bewegung, nicht ausreichend kontrollieren.

Dapagliflozin ist zurzeit nicht zugelassen zur Behandlung des Typ-1-Diabetes. * Dapagliflozin ist nicht indiziert für die Behandlung von Übergewicht und Hypertonie. Gewichtsabnahme und Blutdrucksenkung sind Zusatzeffekte und waren sekundäre Endpunkte in klinischen Studien. © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM DIABETICUM

eignissen kein Ungleichgewicht zwischen den Behandlungsgruppen gab.

Hypoglykämien sowie schwere Hypoglykämien waren in den DapagliflozinBehandlungsgruppen im Vergleich zu Placebo nicht erhöht. Ebenfalls war Dapagliflozin gegenüber Placebo nicht mit einem erhöhten Auftreten einer adjudizierten diabetischen Ketoazidose (DKA) assoziiert. Hiervon traten 4 (1 %) bzw. 5 Ereignisse (2 %) in der Gruppe der Patienten auf, die mit Dapagliflozin 5 mg bzw. 10 mg behandelt wurden, gegenüber 4 Ereignissen (1 %) in der Placebo-Gruppe. Die häufigsten Risikofaktoren für DKA in den Placebo- und Dapagliflozin-Gruppen waren das Versagen der Insulinpumpe und die verpasste Gabe von Insulin [1].

Fabian Sandner, Nürnberg

GLP-1-unterstütze Therapie bei Typ-2-Diabetes: Einstieg in die Injektionstherapie beim Hausarzt Wird bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes zusätzlich zur antidiabetischen oralen Therapie eine Injektionsbehandlung notwendig, kann neben der Basalinsulin-unterstützten oralen Therapie (BOT) auch die GLP-1-unterstützte Therapie (GUT) mit Dulaglutid (Trulicity®) eine wirksame Option sein [1].

Die Anwendung von Dulaglutid wurde von Patienten als einfach oder sehr einfach bewertet [2], sodass diese antidiabetische Injektionstherapie auch in der Hausarztpraxis initiiert werden könnte.

Mittlere Änderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert (%)

AWARD-5: Add-on zu Metformin (52 Wochen)

Literatur 1 Dandona P, Mathieu C, Phillip M et al. Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes (DEPICT-1): 24-week results from a randomised controlled trial. Lancet Diabetes and Endocrinol http://dx.doi. org/10.1016/S2213-8587(17)30308-x. Published online September 14, 2017 2 Fachinformation Forxiga®; Stand: August 2017 Perfusion 5/2017

30. Jahrgang

0

Dulaglutid: einfache und effektive Diabetesbehandlung Entscheidend bei der Therapiewahl sind in der Regel die gesundheitliche Situation des Patienten sowie seine individuellen Lebensumstände und Präferenzen. Am wichtigsten für den Patienten ist, dass die Therapie seinen Alltag nicht stört und dass sie einfach anzuwenden ist. Da Dulaglutid nur 1× wöchentlich über einen sofort gebrauchsfertigen Pen [3] unabhängig

AWARD-1: AWARD-2: Add-on zu Metformin Add-on zu Metformin und Pioglitazon und einem Sulfonyl(26 Wochen) harnstoff (52 Wochen)

-0,2 -0,4

-0,4

-0,6

-0,5 -0,6

-0,8 -1,0 -1,2

-1,0

-1,1*

-1,1*

-1,4 -1,6 -1,8 -2,0

-1,5* *p<0,025 vs. aktive Vergleichssubstanz (siehe Fachinformation Trulicity)2 Trulicity 1,5 mg (n=304; Ausgangswert 8,12 %)

Trulicity 1,5 mg (n=279; Ausgangswert 8,10 %)

Trulicity 1,5 mg (n=273; Ausgangswert 8,18 %)

Sitagliptin (n=315; Ausgangswert 8,09 %)

Exenatide 10 µg zweimal täglich (n=276; Ausgangswert 8,07 %) Plazebo (n=141; Ausgangswert 8,06 %)

Insulin glargin (n=3262; Ausgangswert 8,10 %)

Abbildung 1: Dulaglutid (Trulicity®) erwies sich in verschiedenen AWARD-Studien anderen aktiven Vergleichssubstanzen (Exenatid [5], Insulin glargin [6], Sitagliptin [7]) hinsichtlich der HbA1c-Reduktion als signifikant überlegen. © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM DIABETICUM

Wie wirkt eine GLP-1-unterstützte Therapie (GUT)?

Mittlere Änderung des HbA1c (%)

Bei der Nahrungsaufnahme erhöhen GLP-1-Rezeptor-Agonisten, wie Dulaglutid in den Betazellen des Pankreas die Konzentration von zyklischer AMP (cAMP), was zu einer Insulinsekretion führt. GLP-1-Rezeptor-Agonisten können das Sättigungsgefühl fördern und den Appetit vermindern, was einen günstigen Einfluss auf die Entwicklung des Körpergewichts haben kann. Bei der Substanzklasse handelt es sich um Analoga des natürlichen GLP-1, einem gastrointestinalen Hormon, das als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme im Darm freigesetzt wird. Es wirkt antihyperglykämisch, indem es bei einem erhöhten Blutzuckerspiegel die Insulinausschüttung in der Bauchspeicheldrüse anregt. Die Glukagonsekretion, die bei Patienten mit Typ2-Diabetes meist erhöht ist, wird unterdrückt und somit die Glukoneogenese und Glukosefreisetzung aus der Leber verringert [9].

0

-0,2

-0,3

-0,4 -0,6 -0,8 -1,0 -1,2

† *

†

Trulicity 1,5 mg (n=304; Ausgangswert: 8,1 %) Sitagliptin (n=315; Ausgangswert: 8,1 %) Placebo (n=177; Ausgangswert: 8,1 %)

-1,0

*p<0,001 vs. Sitagliptin †p<0,25 für die Überlegenheit vs. Sitagliptin

-1,4 0 26 52 Wochen

104

Abbildung 2: In der Studie AWARD-5 zeigte Dulaglutid (Trulicity®) gegenüber Sitagliptin (jeweils als Add-on-Therapie zu Metformin) eine signifikante HbA1c-Reduktion, die bis zu 2 Jahre anhielt. Die Studie war über 26 Wochen auch placebokontrolliert [7].

von Mahlzeiten oder Tageszeit appliziert wird, kann es Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes einen einfachen Einstieg in die Injektionstherapie bieten.

Wie die Erfahrung zeigt, ist der Patient nach einer kurzen Einführung zur Handhabung des Pens in der Lage, die Injektion 1× wöchentlich zuverlässig durchzuführen. Dies erfordert keinen hohen Schulungsaufwand [4].

Signifikante und anhaltende HbA1c-Reduktion Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Dulaglutid wurden in bislang 8 abgeschlossenen und publizierten Studien des AWARD-Programms untersucht, wobei der GLP-1-RezeptorPerfusion 5/2017

30. Jahrgang

Agonist mit Metformin, Pioglitazon, Glimepirid, Insulin lispro und Insulin glargin kombiniert wurde. In den Vergleichsarmen wurden Sitagliptin, Liraglutid, Exenatid 2× täglich, Metformin, Insulin glargin und Placebo getestet [1]. In diesen Studien zeigte Dulaglutid im Mittel eine deutliche (Abb. 1) und bis zu 2 Jahren anhaltende (Abb. 2) Verbesserung der Blutzuckerkontrolle [5, 6, 7]. Das Verträglichkeitsprofil von Dulaglutid entsprach dabei dem anderer GLP-1-Rezeptor-Agonisten [1].

Die glykämische Kontrolle kann mit Dulaglutid durch Senkung der nüchtern-, prä- und postprandialen Blutzuckerkonzentrationen verbessert werden und beginnt ab der ersten Gabe, bei einem zugleich geringen substanz­ eigenen Hypoglykämierisiko* [8].

Dulaglutid ist zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes sowohl in Kombination mit oralen Antidiabetika als auch mit Insulinen, wenn durch diese zusammen mit Diät und Bewegung keine angemessene Blutzuckerkontrolle erreicht werden kann. Dulaglutid ist auch angezeigt in der Monotherapie, wenn mit Diät und Bewegung keine ausreichende glykämische Kontrolle erzielt werden kann und eine Metforminunverträglichkeit oder Kontraindikation für Metformin besteht [1].

Elisabeth Wilhelmi, München Literatur 1 Fachinformation Trulicity®; Stand: Juni 2017 2 Matfin G, Van Brunt K, Zimmermann AG et al. Safe and effective use of the once weekly dulaglutide single-dose pen in injection-naïve patients with type 2 diabetes.

J Diabetes Sci Technol 2015;9:1071-1079 3 Gebrauchsinformation Trulicity®-Pen; Stand Dezember 2016 4 https://www.trulicity.de/de/fachkreise/ betzler2.aspx 5 Wysham C, Blevins T, Arakaki R et al. Efficacy and safety of dulaglutide added onto pioglitazone and metformin versus exenatide in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-1). Diabetes Care. 2014;37:2159-2167 6 Giorgino F, Benroubi M, Sun JH et al. Efficacy and safety of once-weekly dulaglutide versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes on metformin and glimepiride (AWARD-2). Diabetes Care 2015;38:2241-2249 7 Weinstock RS, Guerci B, Umpierrez G et al. Safety and efficacy of once-weekly dulaglutide versus sitagliptin after 2 years in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-5): a randomized, phase III study. Diabetes Obes Metab 2015;17:849-858 8 Edwards KL, Minze MG. Dulaglutide: an evidence-based review of its potential in the treatment of type 2 diabetes. Core Evidence 2015;10:11-21 9 Drucker DJ. Glucagon-like peptides. Diabetes 1998;47:159-169 * Patienten, die Dulaglutid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin erhal­ ten, haben ein erhöhtes Risiko für Hypo­ glykämien. Zur Vermeidung von Hypogly­ kämien kann daher eine Herabsetzung der Dosis des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins in Betracht gezogen werden. © Verlag PERFUSION GmbH

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KONGRESSE Chronische systolische Herzinsuffizienz:

Neue Erkenntnisse zu Ivabradin vom ESC 2017 Erneut bestätigt die aktuelle ESCLeitlinie für Patienten mit chronischer systolischer Herzinsuffizienz und inadäquater Herzfrequenz den hohen Stellenwert der frühzeitigen Kombination des Betablockers mit Ivabradin zur Reduktion von Herzinsuffizienz-assoziierten Hospitalisierungen, kardiovaskulärer und Gesamtmortalität sowie zur Besserung von Symptomatik und Lebensqualität. Auf dem ESC-Kongress 2017 präsentierte neue Daten aus dem QUALIfY-Register und der SHIfTStudie untermauern die evidenten Vorteile dieses Therapiekonzepts in Klinik und Praxis.

Die Therapie früh im Krankheitsverlauf optimieren Wie auch die Vorversion empfiehlt die ESC-Leitlinie 2016 bei Patienten mit

chronischer systolischer Herzinsuffizienz (Sinusrhythmus, LVEF ≤35 %, NYHA-Klasse II–IV) und erhöhter Herzfrequenz (HF ≥70/min) den Einsatz von Ivabradin (Procoralan®) in Kombination mit leitliniengerechten Vortherapien wie ACE-Hemmern, Betablockern und MR-Antagonisten. Die Basis hierfür legte die SHIfT-Studie, in der Ivabradin in Kombination mit leitliniengerechten Vortherapien einschließlich Betablocker signifikant den primären kombinierten Endpunkt (kardiovaskulär bedingte Mortalität, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz) um 18 % und die sekundären Endpunkte Hospitalisierung bzw. Tod aufgrund von Herzinsuffizienz um je 26 % senkte. Bei Patienten mit einer Herzfrequenz ≥75/min wurde auch eine signifikante Reduktion der kardiovaskulären und Gesamtmortalität um je 17 % nachgewiesen.

Wie Professor Michel Komajda, Paris, ausführte, ruft die Leitlinie ausdrücklich dazu auf, zur Reduktion von Mortalität und Herzinsuffizienz-assoziierten Hospitalisierungen alle Therapieoptionen voll auszuschöpfen. Dass dies in der täglichen Praxis mittlerweile häufiger praktiziert wird und sich po-

sitiv bemerkbar macht, demonstrieren aktuelle Ergebnisse aus dem über 7000 Patienten umfassenden, weltweiten QUALIfY-Register: Nach nur 6 Monaten war eine gute im Vergleich zu einer mäßigen oder schlechten LeitlinienAdhärenz mit einer signifikanten Reduktion von Hospitalisierung und Tod aufgrund von Herzinsuffizienz verknüpft (p = 0,004).

Bei unter Betablockertherapie anhaltend erhöhter Herzfrequenz sollte zum Erreichen einer prognostisch optimalen HF ≤70/min die Einstellung auf Iva­ bradin möglichst schnell erfolgen, betonte Professor Michael Böhm, Homburg/Saar. Angesichts des gerade bei hoher Entlassungsherzfrequenz in der frühen poststationären Phase erhöhten Rehospitalisierungs- und Mortalitätsrisikos riet er im Einklang mit der ESC-Leitlinie, die bei jeder stationären Aufnahme wegen akuter Herzinsuffizienz angeratene Therapieoptimierung durch Kombination des Betablockers mit Ivabradin bereits im Krankenhaus voranzutreiben.

Eine weitere Begründung für ein solches Vorgehen liefert eine neue Analyse der SHIfT-Studie, in der die Patienten gemäß ihrer Krankheitsdauer (<1,5,

Abbildung 1: Ergebnis der Analyse der SHIfT-Studie: Unabhängig von der Krankheitsdauer (<1,5, 1,5 bis <4 oder ≥4 Jahre) ergab sich ein vergleichbarer Effekt der Therapie mit Ivabradin auf den primären kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulär bedingter Mortalität und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz.

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Kongresse

1,5 bis <4 oder ≥4 Jahre) ausgewertet wurden (Abb. 1): Mit zunehmender Krankheitsdauer stiegen sowohl in der Placebo- als auch Ivabradin-Gruppe (jeweils plus leitliniengerechter Vortherapie) die Ereignisraten des primären kombinierten Endpunkts und wichtiger sekundärer Endpunkte an.

Zwar profitierten alle 3 Gruppen in ähnlichem Ausmaß von Ivabradin, jedoch verdeutlicht die Analyse, dass möglichst frühzeitig interveniert werden sollte, um den Teufelskreis aus Hospitalisierungen, Folgekomplikationen und zunehmenden Komorbiditäten zu durchbrechen.

Positive Erfahrungen in der ärztlichen Routine Dass sich durch die Kombination des Betablockers mit Ivabradin die Therapieergebnisse auch im Praxisalltag verbessern lassen, bestätigt die von Professor Christian Zugck, Straubing, publizierte nicht interventionelle RELIf-CHF-Studie: Von 767 Patienten, die zu 2 Drittel auf einen Betablocker eingestellt waren, erzielten nach 12 Monaten Therapie mit Ivabradin über 80 % eine Herzfrequenz ≤70/min oder eine HF-Reduktion ≥10/min. Im Vergleich zu den 12 Monaten zuvor nahmen die Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz signifikant von 23 auf 5 % ab. Die Anzahl der Patienten mit Zeichen einer Dekompensation und BNP >400 pg/ml sank signifikant um je 28 %. Der Anteil von Patienten in NYHA-Klasse III verringerte sich um 26 %, parallel dazu stieg jener von Patienten in NYHA-Klasse I um 23 %.

Die Besserung der Symptome ging außerdem nach 12 Monaten mit einem klinisch relevanten Anstieg der Lebensqualität im EQ-5D-Index um 22 % einher (alle p<0,0001).

Dr. Michael Lohmann, Limburg an der Lahn

Quelle: Satellitensymposium „When to optimize heart failure treatment”, ESC-Kongress, Barcelona, 26. August 2017; Veranstalter: Servier.

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Zwei Jahre Lipidmanagement mit Alirocumab Auch im klinischen Alltag lässt sich bei einem Großteil der behandelten Patienten eine rasche LDL-C-Senkung durch eine PCSK9-Inhibition mit Alirocumab (Praluent®) erreichen. Das zeigen aktuelle Real-World-Daten der nicht interventionellen Studie PEARL, die auf einem Pressegespräch in Frankfurt präsentiert wurden.

PCSK9-Inhibition – auch bei Diabetes effektiv und sicher „Komorbide Patienten wie Menschen mit Diabetes, tragen ein besonders hohes kardiovaskuläres Risiko“, betonte Professor Dirk Müller-Wieland, Aachen. „Zur Risikoreduktion ist deshalb ein effektives Lipidmanagement, etwa durch PCSK9-Inhibition, angezeigt.

Mit dem PCSK9-Inhibitor Alirocumab haben wir eine LDL-C-senkende Therapie verfügbar, deren Effektivität und Sicherheit bei Menschen mit Typ-1und Typ-2 Diabetes unter Insulintherapie vergleichbar zu der bei Patienten ohne Diabetes ist, und dies bei stabiler Qualität der Blutzuckereinstellung“, so der Diabetes-Experte weiter. Das zeigten auch die Daten der Studien ODYSSEY DM-DYSLIPIDEMIA und ODYSSEY DM-INSULIN. ODYSSEY-DM-INSULIN schloss insgesamt 517 Patienten ein, darunter 441 mit Typ-2- und 76 mit Typ-1-Diabetes.

In der Gruppe der Typ-2-Diabetes-Patienten reduzierte Alirocumab zusätzlich zur maximal tolerierten Statindosis den LDL-C-Wert um 48,2 % gegenüber einem Anstieg von 0,8 % in der Kontrollgruppe (p < 0,0001). In der Gruppe mit Typ-1-Diabetes sank der LDL-C-Wert unter Alirocumab um 51,8 %, in der Kontrollgruppe um 3,9 % (p < 0,0001).

Blutzuckerkontrolle, Nüchtern-Plasmaglukose und HbA1c sowie die glukosesenkenden Therapien wurden durch die lipidsenkende Therapie in beiden Patientenpopulationen nicht beeinträchtigt.

Vergleichbare Ergebnisse erzielte die Studie ODYSSEY DM-DYSLIPIDE-

MIA. Kombiniert mit einer maximal tolerierten Statintherapie senkte Alirocumab den Non-HDL-C-Wert (primärer Endpunkt) um 37,3 % versus 4,7 % unter Standardtherapie (p < 0,0001).

Der LDL-C-Wert nahm unter Alirocumab um 43,3 % gegenüber Baseline ab, unter der Standardtherapie um 0,3 % (p < 0,0001).

Hochrisikopatienten sind im Praxisalltag die Regel Erste Real-World-Daten (n = 247) aus der nicht interventionellen Studie PEARL zeigen, dass etwa 90 % der Patienten unter Alirocumab-Therapie kardiovaskuläre Begleiterkrankungen wie Hypertonie, koronare Herzkrankheit, zurückliegenden Myokardinfarkt oder Schlaganfall aufweisen. Fast jeder dritte (29 %) mit dem PCSK9-Inhibitor behandelte Patient ist Diabetiker. Bereits mit der Wirkstärke von Alirocumab 75 mg ließ sich bei rund 86 % der Hochrisikopatienten der LDL-C-Wert in der Praxis um 49,3 % senken. „Die Daten aus PEARL bestätigen damit die Erfahrungen aus dem klinischen Studienprogramm und unterstreichen die Relevanz der Hochrisikopatienten im Praxisalltag“, kommentierte Professor Klaus Parhofer, München.

Leitliniengerechte Therapie senkt kardiovaskuläres Risiko Auch unter maximal tolerierter Statindosis erreichen viele kardiovaskuläre Patienten die in den Leitlinien angegebenen Therapieziele nicht. Bei ihnen ist die PCSK9-Inhibition mit Alirocumab indiziert. „Mit der PCSK9-Inhibition können wir die Mehrzahl dieser Patienten in den LDL-C-Zielbereich bringen“, betonte Professor Heribert Schunkert, München, und ergänzte: „Zudem haben wir in einer Posthoc-Analyse der Studie ODYSSEY LONGTERM erste Hinweise gesehen, dass durch die zusätzliche Gabe von Alirocumab die Wahrscheinlichkeit für kardiovaskuläre Ereignisse gesenkt wird.“ In einer präspezifizierten abschließenden Analyse dieser Studie © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

wurden adjustierte schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse bei 1,7 % der Patienten unter Alirocumab und bei 3,3 % der Patienten unter Placebo beobachtet.

Der Effekt von Alirocumab (75 mg und 150 mg) auf die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse wird prospektiv in der noch laufenden Studie ODYSSEY OUTCOMES untersucht. 64 % der über 18.500 eingeschlossenen Hochrisikopatienten leiden unter Bluthochdruck und 24 % unter Diabetes mellitus. „Die Patienten werden leitliniengerecht behandelt: 89 % erhielten zum Zeitpunkt der Randomisierung eine intensive Statintherapie“, erläuterte Schunkert. Erste Ergebnisse werden im 1. Quartal 2018 erwartet.

Elisabeth Wilhelmi, München

Fiasp® verbessert auch langfristig die glykämische Kontrolle Blutzuckerspitzen nach dem Essen können zu einer schlechten Diabeteseinstellung beitragen und sich negativ auf den Alltag der Betroffenen auswirken. Mit Fiasp®, der neuen, schnell wirksamen Insulin-aspart-Formulierung, gelingt es aufgrund der veränderten Pharmakokinetik und -dynamik im Vergleich zu NovoRapid®, dem physiologischen Insulinprofil noch näher zu kommen. Aktuelle 52-WochenDaten von der 53. Jahrestagung der European Association for the Study of Diabetes (EASD) bestätigen Fiasp® als Therapieoption für Menschen mit Typ1-Diabetes auch über diesen längeren Zeitraum. Professor Sebastian Schmid, Lübeck, erläuterte die Möglichkeiten, die sich damit für Patienten und Behandler eröffnen.

Stärkere HbA1c-Senkung bei Gabe zu den Mahlzeiten als unter NovoRapid® Die Zulassung von Fiasp® basiert auf dem Studienprogramm onset®, das 4 Studien mit etwa 2.100 Menschen Perfusion 5/2017

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Fiasp® (Insulin aspart) Fiasp®, eine neue, schnell wirksame Formulierung von Insulin aspart, dem aus NovoRapid® bekannten Wirkstoff, in der 2 zusätzliche gut bekannte Hilfsstoffe (Nicotinamid [Vitamin B3] und L-Arginin [eine natürlich vorkommende Aminosäure]) zur Anwendung kommen. Ziel der Formulierung ist es, die anfängliche Resorption zu erhöhen und einen früheren blutzuckersenkenden Effekt herbeizuführen. Zugelassen ist das Mahlzeiteninsulin zur Verbesserung der postprandialen Blutzuckereinstellung bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus. Es kann auch für die Pumpenanwendung verwendet werden.

mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes umfasste. Im Rahmen der randomisierten, teilweise doppelblinden Phase-IIIaStudie onset® 1 erhielten Erwachsene mit Typ-1-Diabetes (n = 1143) entweder Fiasp® jeweils zur Mahlzeit oder 20 Minuten nach Beginn einer Mahlzeit oder NovoRapid® zu den Mahlzeiten, jeweils in Kombination mit einem Basalinsulin (Insulin detemir, Levemir®).

Nach 26 Wochen zeigte sich eine statistisch signifikant stärkere Senkung des HbA1c bei Gabe von Fiasp® zur Mahlzeit im Vergleich zur prandialen Gabe von NovoRapid®. „Der Effekt von Fiasp® auf die glykämische Kontrolle war unabhängig davon, ob die Anpassung der Insulinmenge über die Einschätzung der Kohlenhydratmenge der Mahlzeit oder über einen einfachen Bolus-Algorithmus erfolgte“, berichtete Schmid über die Ergebnisse einer Post-hoc-Analyse der Daten aus den ersten 26 Wochen der Studie onset® 1 und ergänzte: „Bei Patienten mit Typ1-Diabetes, die eine Dosisanpassung auf Grundlage der Berechnung der Broteinheiten vornehmen, könnte Fiasp® bei vergleichbarer Gewichtszunahme und Insulindosis eine bessere Blutzuckereinstellung im Vergleich zu NovoRapid® ohne erhöhtes Hypoglykämierisiko bewirken.“ Die Behandlung wurde bei prandialer Gabe beider Insulin-aspart-Formulierungen über weitere 26 Wochen fortgesetzt. Wie Schmid ausführte, blieb die Verbesserung der glykämischen Kontrolle mit Fiasp® im langfristigen Einsatz erhalten: Auch nach 52 Wochen Behandlung war die prandiale Gabe von Fiasp® hinsichtlich der Absenkung des HbA1c statistisch signifikant stärker wirksam als die prandiale Gabe von NovoRapid® (Estimated Treatment

Difference [95%-KI]: –0,10 % [–0,19; –0,00]; p = 0,0424).

Verbesserte Kontrolle der postprandialen Plasmaglukose Unter Fiasp®, unmittelbar zur Mahlzeit verabreicht, zeigte sich nach 52 Wochen in einem standardisierten Mahlzeitentest eine geringere Zunahme der postprandialen Plasmaglukose (PPG) innerhalb von einer Stunde im Vergleich zu NovoRapid®. Nach 2 Stunden war kein signifikanter Unterschied erkennbar. Signifikante Unterschiede in der Senkung der PPG-Zunahme zugunsten des unmittelbar zur Mahlzeit verabreichten Fiasp® waren auch anhand der mittleren selbst gemessenen Plasmaglukose (SMPG) jeweils 2 Stunden nach dem Frühstück oder dem Abendessen zu beobachten.

In der Studie onset® 2, in der Erwachsene mit Typ-2-Diabetes (n = 689) über 26 Wochen Fiasp® oder NovoRapid® jeweils zu den Mahlzeiten in Kombination mit einem Basalinsulin (Insulin glargin) und Metformin erhielten, erwies sich Fiasp® hinsichtlich der Senkung des HbA1c als nicht unterlegen.

Im standardisierten Mahlzeitentest reduzierte Fiasp® die Zunahme der PPG nach einer Stunde signifikant stärker als NovoRapid®. Nach 2 Stunden war kein signifikanter Unterschied erkennbar.

In beiden Studien onset® 1 und onset® 2 war Fiasp® hinsichtlich schwerer oder durch Blutzuckermessungen bestätigter Hypoglykämien mit NovoRapid® vergleichbar, jedoch traten infolge des früheren Wirkeintritts von Fiasp® Hypoglykämien im Vergleich zu NovoRapid® früher auf. © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

Welche Patienten besonders von Fiasp® profitieren können „Die Blutzuckerspitzen nach dem Essen können die Produktivität und Konzentrationsfähigkeit beeinträchtigen, was sich negativ auf den Alltag auswirken kann“, erläuterte Schmid in Hinblick auf die Ergebnisse einer webbasierten Befragung bei Menschen mit Diabetes. „Insbesondere berufstätige Menschen mit Typ-2-Diabetes können betroffen sein.“ Der Diabetologe sieht in Fiasp® eine Möglichkeit, bei Diabetikern, die trotz eines gut eingestelltem HbA1c- und NüchternplasmaglukoseWertes hohe Blutzuckerspitzen nach den Mahlzeiten aufweisen, den Anstieg der postprandialen Plasmaglukose und damit die möglichen negativen Auswirkungen des Diabetes auf ihren Alltag im Vergleich zu NovoRapid® verringern zu können. „Das schnelle Anfluten von Fiasp® ermöglicht die Gabe bis zu 2 Minuten vor und bis zu 20 Minuten nach Beginn einer Mahlzeit“, erklärte Schmid. „Das kann Patienten mehr Flexibilität in der Mahlzeitenplanung bieten, wenn zum Beispiel im Restaurant die Größe einer Mahlzeit schlecht eingeschätzt werden kann.

Auch das bedeutet für die Patienten ein Stück Lebensqualität.“ Elisabeth Wilhelmi, München

Neue Daten zu Dabigatran und Idarucizumab zeigen Vorteile bei relevanten Patientengruppen Im Rahmen des Kongresses der American Heart Association (AHA) in Anaheim, Kalifornien, wurden neue Subgruppenanalysen aktueller Studien zu Dabigatran (Pradaxa®) und Idarucizumab (Praxbind®) vorgestellt: REDUAL PCI™ zum Einsatz in einer dualen Therapie mit Dabigatran bei VHF-Patienten, die sich einer perku-

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tanen Koronarintervention (PCI) mit Stenteinlage unterziehen sowie REVERSE AD™ zu Idarucizumab – der größten Studie, die ein spezifisches Antidot zu einem Nicht-Vitamin-KAntagonisten oralen Antikoagulans (NOAK) untersucht.

Duale Therapie mit Dabigatran: Vorteile für wichtige Patientengruppen Die neuen Subgruppenanalysen der RE-DUAL PCI™-Studie zeigen Vorteile bei: • einer Begleittherapie mit unterschiedlichen Thrombozytenfunktionsemmern (P2Y12-Inhibitoren Ticagrelor und Clopidogrel) • Patienten mit oder ohne akutem Koronarsyndrom • Einsatz eines Drug Eluting Stents oder Bare Metal Stents Die neuen Daten sind konsistent zu den beim diesjährigen ESC-Kongress im Sommer vorgestellten Studienergebnissen zu RE DUAL PCI™, die signifikant reduzierte Raten von schweren oder klinisch relevanten, nicht schweren Blutungen unter der dualen Therapie mit Dabigatran im Vergleich zu einer Tripletherapie mit Warfarin zeigten. „Bei der antithrombotischen Therapie nach PCI mit Stenteinlage ist es wichtig zu verstehen, wie klinische Variablen das Behandlungsergebnis beeinflussen können“, erläuterte Professor Jonas Oldgren, Uppsala, die Relevanz der neuen Daten. „Die Analysen deuten auf ein besseres NutzenRisiko-Profil der dualen Therapie mit Dabigatran hin – auch bei spezifischen Subgruppen.“ Minutenschnelle Aufhebung der Antikoagulation in Notfallsituationen Weitere Subgruppenanalysen der REVERSE AD™-Studie geben einen tieferen Einblick hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit des Dabigatran-

spezifischen Antidots Idarucizumab.

Untersucht wurden 137 Patienten mit gastrointestinalen Blutungen, eine der am häufigsten auftretenden Blutungskomplikationen bei der Therapie mit NOAKs. In allen Fällen konnte die Dabigatran-induzierte Antikoagulation durch den Einsatz von Idarucizumab zuverlässig antagonisiert werden. Nach minutenschneller Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung wurde ein Stillstand der Blutung im Median 2,4 Stunden nach Verabreichen von Idarucizumab beobachtet. Hinsichtlich Mortalität und thromboembolischen Ereignissen wurden ähnliche Raten wie in der Gesamtanalyse dokumentiert.

Eine zweite Analyse untersuchte eine Subgruppe von 196 Patienten, die Idarucizumab im Vorfeld einer Notoperation oder dringenden Intervention erhielten. Dabei wurde eine maximale Aufhebung der Antikoagulation in 98,6 % der Fälle erreicht. Die Zeit zwischen der Gabe von Idarucizumab und dem Start der Operation lag im Median bei 1,6 Stunden. Die periprozedurale Hämostase wurde bei 93 % der Patienten als normal, bei 5 % als leicht verändert und bei 2 % als mittelgradig verändert beurteilt.

Zusätzliche Sicherheit in der antikoagulatorischen Therapie Die neuen Daten belegen zu wiederholtem Male das positive Sicherheitsund Wirksamkeitsprofil von Dabigatran sowie den Nutzen des spezifischen Antidots Idarucizumab. „Wir sind bestrebt, Ärzten durch unsere Analysen alle relevanten Fragen zur antikoagulatorischen Therapie zu beantworten – im Hinblick auf spezielle Patientengruppen wie auch im Management von Notfallsituationen, die eine Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Dabigatran erfordern“, kommentierte Professor Jörg Kreuzer, Leiter des Therapiegebiets Kardiovaskuläre Erkrankungen bei Boehringer Ingelheim.

Elisabeth Wilhelmi, München

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Mitteilungen

arbeit mit zahlreichen Fachexperten erstellt. Herausgeber sind die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) und diabetesDE – Deutsche Diabetes-Hilfe.

MITTEILUNGEN Update der Contour® Diabetes App Ab sofort ist eine neue Version der Contour® Diabetes App erhältlich (für iOS ab 8.0 und Android ab 5.0). Mit der Version 1.4 können Menschen mit Diabetes einen vollständigen Blutzuckertagebuchbericht inklusive Blutzuckerwerten, Insulineinheiten, Kohlenhydraten und Aktivitäten als PDF-Datei erstellen, abspeichern und für ihren nächsten Arzttermin ausdrucken oder direkt per E-Mail an ihren Arzt versenden.

Die Contour® Diabetes App unterstützt Diabetes-Patienten dabei, die Zusammenhänge zwischen ihren Alltagsgewohnheiten und ihrem Blutzuckerverlauf besser zu verstehen. Über das smartLIGHT Farbsignal, das auf der App angezeigt wird, erhalten die Anwender zu jedem Messwert ein direktes Feedback. Dadurch können sie die Messwerte schneller einordnen und auch schneller darauf reagieren.

Im Falle eines kritisch niedrigen oder kritisch hohen Messwerts zeigt die App außerdem Vorschläge an, um den Blutzucker wieder zu stabilisieren.

Die erhobenen Daten lassen sich nun noch besser nutzen: Der behandelnde Arzt erhält einen detaillierten Verlaufsbericht in Form einer PDF-Datei für die Planung der weiteren Behandlung. Zusätzlich können die Rohdaten aller gespeicherten Diabetes-Daten der letzten 100 Tage per CSV-Export aus der Contour® Diabetes App heruntergeladen, abgespeichert und beispielsweise in eine andere kompatible Diabetes-Management-Software eingespeist werden. Die CE-zertifizierte Contour® Diabetes App wird einfach via Bluetooth mit dem Contour® Next One Blutzuckermesssystems (BZMS) verbunden (Abb. 1). Dieses ist sehr einfach in der Handhabung, entspricht dem höchsten technologischen Standard und bietet dabei eine außerordentlich hohe Messgenauigkeit: Es misst fast doppelt so genau, wie von der strengen DIN EN ISO-Norm 15197:2015 gefordert.

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Aktuelle Daten und Informationen rund um die Stoffwechselerkrankung Abbildung 1: Das Contour® Next One Blutzuckermessgerät lässt sich bequem via Bluetooth mit der Contour® Diabetes App verbinden (©Ascensia Diabetes Care).

Alle Blutzuckermessgeräte der Contour® Next Generation können über den Ascensia Diabetes Service unter 0800/50 88 822, auf www.diabetes. ascensia.de sowie per E-Mail (info@ ascensia.de) gegen Beantwortung und Zurücksendung eines Fragebogens kostenfrei bestellt werden.

E. W.

Deutscher Gesundheitsbericht Diabetes 2018 erschienen Aktuell sind etwa 6,7 Millionen Menschen in Deutschland an Diabetes mellitus erkrankt, darunter etwa 2 Millionen, die noch nichts von ihrer Erkrankung wissen. Etwa 95 % leiden an Diabetes Typ 2, schätzungsweise 312.000 Erwachsene und über 31.500 Kinder und Jugendliche unter 20 Jahren haben Typ-1-Diabetes. Schlecht oder gar unbehandelt hat Diabetes dramatische Folgen: Die Komplikationsrate für Herzinfarkt, Herzinsuffizienz und Schlaganfall ist ca. 2- bis 3-fach erhöht. Pro Jahr werden als Folge des Diabetes etwa 40.000 Beine, Füße oder Zehen amputiert, rund 2.000 Menschen erblinden; Diabetes ist die häufigste Ursache dafür, dass Menschen regelmäßig zur Dialyse müssen.

Der aktuelle Deutsche Gesundheitsbericht Diabetes 2018 legt in seiner Bestandsaufnahme Fakten hierzu vor.

Der jährliche Bericht beinhaltet die neuesten Zahlen und Entwicklungen zur Erkrankung Diabetes mellitus in Deutschland und wurde in Zusammen-

Wie viele Menschen erkranken jedes Jahr neu an Diabetes? Welche Fortschritte gibt es in der Therapie? Wie leben Kinder mit Diabetes? Was versteht man unter Schwangerschaftsdiabetes? Der Gesundheitsbericht Diabetes 2018 gibt alle wichtigen Antworten, Daten und Informationen rund um die Stoffwechselerkrankung. Dazu gehören unter anderem „Epidemiologie des Diabetes in Deutschland“, „Prävention des Typ-2-Diabetes in Deutschland – Herausforderungen, Visionen und Modellprojekte“ und „Medizinische Versorgung von Kindern und Jugendlichen mit Diabetes – aktuelle Situation und Veränderungen der letzten 22 Jahre“.

Neu im „Gesundheitsbericht Diabetes 2018“ sind außerdem die Artikel „Diabetesschulung“, „Digitale Transformation in der Diabetologie“ und „Fettleber und disproportionale Körperfettverteilung: klinische Bedeutung für den Diabetes“.

Außerdem erläutern Experten die häufigsten Begleit- und Folgeerkrankungen des Diabetes. In Beiträgen wie „Diabetes mellitus und Herzerkrankungen“, „Schlaganfall bei Diabetes“ und „Diabetes und Augenerkrankungen“ gehen sie darauf ein, wie häufig diese auftreten und wie sie behandelt beziehungsweise verhindert werden können. Auch „Diabetes und Pflege im Alter“ und „Körperliche Aktivität in jedem Alter“ sind Themen der Veröffentlichung.

Der Bericht umfasst rund 294 Seiten und ist auf der Internetseite der DDG (www.deutsche-diabetes-gesellschaft. de) und der Deutschen Diabetes Hilfe (www.diabetes.org) kostenfrei als herunterladbare PDF-Datei oder gedruckt für 6,50 Euro zuzüglich Versandkosten beim Kirchheim-Verlag erhältlich.

F. S. © Verlag PERFUSION GmbH

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Mitteilungen

Neues Fortbildungs­ konzept MedicalVote® beim DGHO vorgestellt Vom 30. September bis 3. Oktober 2017 fand in Stuttgart die Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) statt. An dieser wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltung nahmen rund 5.300 Experten für medikamentöse Tumortherapie teil, die intensiv über die Chancen neuer therapeutischer Ansätze diskutierten.

Im Rahmen des Kongresses präsentierte Servier Deutschland erstmals das innovative Fortbildungskonzept MedicalVote®. Hierbei handelt es sich um eine vollkommen neuartige „Augmented Reality“-App, die Fortbildung, Innovation und Quiz verbindet. Das Tool wurde nach einer Idee von Servier von der Healthcare-Agentur ayeQbenu GmbH in Hamburg realisiert und basiert auf dem erst seit Kurzem verfügbaren Apple-Betriebssystem IOS 11.

Augmented Reality eröffnet neue Potenziale für die Weiterbildung MedicalVote® reichert die reale Welt um zusätzliche virtuelle Informationen an. So konnten am Kongressstand von Servier Ärzte das Herz und den Darm einer „gläsernen“ virtuellen Patientin, die quasi real im Raum stand, dreidimensional erleben. Durch Interaktionen konnten sie eine CME-Fortbildung zur Sequenztherapie des metastasierten Kolonkarzinoms online durchlaufen oder ein medizinisches Quiz mit Physikumsfragen aus der sogenannten „schwarzen Reihe“ zum Bereich Darm und Herz absolvieren und sich dabei mit Kollegen messen.

Die computergestützte Erweiterung der Realitätswahrnehmung (Augmented Reality, AR) ist heute aus vielen Industriezweigen nicht mehr wegzudenken.

Ein Beispiel sind Headup-Displays in modernen Fahrzeugen. In der medizinischen Kommunikation steht die Entwicklung allerdings noch am Anfang.

Verwendet wurde bei MedicalVote® Perfusion 5/2017

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das von Apple vorgestellte AR-Kit. Die Technologie an sich ist zwar nicht neu, wird aber mit hoher Wahrscheinlichkeit durch die neue Software revolutioniert werden. Neben der insgesamt sehr einfachen Bedienung, einer Software, die von jedem neueren iPhone oder iPad verwendet werden kann und damit jedermann zugänglich ist, sind die Projektionen von Schattenwurf, Lichtspiel und der Größenverhältnisse so realitätsgetreu und lebensnah wie nie zuvor. Dies eröffnet neue Möglichkeiten der Visualisierung und damit großartige Potenziale für die medizinische Fort- und Weiterbildung.

Dieses Potenzial hat Servier erkannt und so wird auch MedicalVote® kontinuierlich weiterentwickelt werden, um den Nutzen für den ärztlichen Anwender gerade auch für die Patientenkommunikation noch weiter zu optimieren.

E. W.

Pumpentherapie für Kinder und Jugendliche besser als Insulinspritze Die Behandlung mit einer Insulinpumpe bringt bei Kindern und Jugendlichen, die an Diabetes Typ 1 leiden, deutliche Vorteile gegenüber einer Spritzentherapie. Das belegt eine große Untersuchung an 350 Diabeteszentren in Deutschland, Österreich und Luxemburg. So treten bei einer Pumpentherapie seltener schwere Unterzuckerungen und Stoffwechselentgleisungen auf, die jungen Patienten benötigen weniger Insulin, der mittlere Blutzucker (HbA1c-Wert) liegt niedriger und es kommt zu keiner Gewichtszunahme.

Studienziele Diabetes Typ 1 ist die häufigste Stoffwechselerkrankung bei Kindern und Jugendlichen, in Deutschland sind schätzungsweise 31.000 junge Patienten davon betroffen. Die Mehrzahl wird mit einer Insulinpumpe behandelt, bei Kindern unter 6 Jahren sind es sogar über 85 %. „Mit einer pro-

grammierbaren Insulinpumpe kann der Körper über einen kleinen Katheter im Unterhautfettgewebe kontinuierlich mit Insulin versorgt werden“, erläutert Studienautorin und DDG-Expertin Pro­fessor Beate Karges von der RWTH Aachen. „Die Insulinzufuhr kann mit der Insulinpumpe insbesondere bei jungen Kindern besser verteilt und gesteuert werden als mit mehrfach täglichen Injektionen.“ Allerdings existierten in der Fachwelt Befürchtungen, eine Pumpentherapie könnte vermehrt Ketoazidosen auslösen – schwerwiegende Stoffwechselentgleisungen, die durch Insulinmangel entstehen. Auch lagen keine gesicherten Erkenntnisse vor, wie häufig schwere Hypoglykämien auftreten und ob die Patienten unerwünschterweise an Gewicht zunehmen. „Die aktuelle Studie gibt jetzt erstmals verlässliche Antworten auf diese Fragen“, sagt Studienautor und DDG-Experte Professor Reinhard Holl von der Universität Ulm. Die Studie verglich von Januar 2011 bis Dezember 2015 insgesamt 9814 Patienten mit Insulinpumpe mit 9814 Patienten mit einer Injektionstherapie.

Unterschiede bei Alter, Geschlecht, Diabetesdauer und Migrationshintergrund glichen die Wissenschaftler rechnerisch aus. Im Schnitt betrug das Alter der Patienten 14,6 Jahre, die Obergrenze lag bei 20 Jahren. Alle Studienteilnehmer waren seit mindestens einem Jahr an Diabetes Typ 1 erkrankt.

Repräsentative Ergebnisse für Deutschland In der Gruppe mit Insulinpumpe war die Häufigkeit schwerer Hypoglykämien niedriger (9,55 versus 13,97 pro 100 Patienten und Jahr), ebenso die Häufigkeit von Unterzuckerungen mit Bewusstlosigkeit (2,30 versus 2,96 pro 100 Patienten und Jahr). Auch die Anzahl ketoazidotischer Entgleisungen lag in der Gruppe mit Pumpentherapie deutlich niedriger (3,64 versus 4,26 pro 100 Patienten und Jahr). Der mittlere HbA1c-Wert war mit 8,04 % in der Pumpengruppe besser als in der Gruppe mit Insulininjektionen (8,22 %). © Verlag PERFUSION GmbH

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Mitteilungen

Pumpenpatienten benötigten zudem weniger Insulin pro Kilogramm Körpergewicht und Tag (0,84 versus 0,98 Einheiten), während sich der BodyMass-Index zwischen beiden Gruppen nicht unterschied. „Pumpenpatienten nehmen also nicht vermehrt an Gewicht zu“, betont Dr. Joachim Rosenbauer vom Deutschen Diabetes-Zentrum (DDZ), das ebenfalls an der Studie teilnahm. „Pumpenpatienten kontrollierten zudem ihren Blutzucker mit 6,6 Messungen pro Tag häufiger als die Spritzenpatienten, die im Schnitt 5,9 Messungen vornahmen.“ Innerhalb der Studie verwendeten beide Behandlungsgruppen, Patienten mit Pumpen- wie mit Spritzentherapie, eine punktuelle Blutzuckermessung: Die Patienten entnehmen täglich mehrfach aus dem Finger einen winzigen Tropfen Blut und messen über einen Teststreifen den Blutzucker. Mittlerweile, nach Abschluss der Studie, nutzen heute immer mehr Patienten eine kontinuierliche Glukosemessung über einen Sensor.

Insgesamt, so das Resümee der Autoren, seien die Ergebnisse der Studie repräsentativ für die Versorgungssituation in Deutschland. „Die Untersuchung gibt Eltern und Kindern damit wichtige Informationen an die Hand, um über die geeignete Therapieform zu entscheiden“, so Karges. Obwohl die Insulinpumpe für Jugendliche in der Pubertät häufig eine Herausforderung darstellt, wenn der erste Freund oder die erste Freundin ins Leben treten, halten über 95 % daran fest. Laut Holl ist die Insulinpumpe eine sichere Behandlungsform, die der Mehrzahl der Patienten eine verbesserte Stoffwechseleinstellung, vermehrte Flexibilität und damit Lebensqualität verschafft.

Die Kosten für die Pumpentherapie bei Kindern und Jugendlichen werden in der Regel von den Kassen auf Antrag übernommen.

DDG Quelle: Karges B, Schwandt A, HeidtmannB et al. Association of insulin pump therapy vs insulin injection therapy with severe hypoglycemia, ketoacidosis, and glycemic control among children, adolescents, and young adults with type 1 diabetes. JAMA 2017;318:13581366 Perfusion 5/2017

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PERFUSION

IMPRESSUM

OFFIZIELLES ORGAN DER DEUTSCHEN GESELLSCHAFT FÜR ARTERIOSKLEROSEFORSCHUNG Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School,Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK Prof. Dr. med. W. Koenig, Klinik für Herz- und Kreislauferkrankungen Deutsches Herzzentrum München Technische Universität München Lazarettstr. 36, 80636 München Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. med. T. von Arnim (Kardiologie), München Prof. Dr. med. G. V. R. Born (Arterioskleroseforschung), London Prof. Dr. med. C. Diehm (Angiologie), Karlsbad Priv.-Doz. Dr. med. Dr. phil. C. Drosde (Kardiologie), Freiburg Dr. med. J. Dyerberg MD, Ph. D. (Klin. Chemie), Aalborg Sygehus, Dänemark Univ.-Prof. Dr. med. H. W. Eichstädt, (Kardiologie), Berlin Doz. Dr. rer. nat. F.-D. Ernst (Hämorheologie), Dresden Dr. med. J. Gehring (Kardiologie, Rehabilitation), München Prof. Dr. med. J. D. Gruß (Gefäßchirurgie), Kassel Prof. Dr. J. Harenberg (Hämostaseologie), Mannheim Prof. Dr. med. L. Heilmann (Gynäkologie), Rüsselsheim Prof. Dr. med. H. M. Hoffmeister (Kardiologie), Solingen Prof. Dr. med. H. U. Janka (Diabetologie), München Dr. med. J. Janzen MPhil (Pathologie), Bern, Schweiz Prof. Dr. med. L. Kollár M. D., PhD (Gefäßchirurgie), Universität Pécs, Ungarn Prof. Dr. med. M. Marshall (Phlebologie), Rottach Egern Prof Dr. med. J. Matsubara (Chirurgie), Ishikawa, Japan Prof. Dr. med. G. Mchedlishvilli (Mikrozirkulation), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. V. Mitrovic (Kardiologie, Klinische Pharmakologie), Bad Nauheim Prof. Dr. med. H. Mörl (Angiologie), Mannheim Prof. Dr. med. F. J. Neumann (Kardiologie), Bad Krozingen Prof. Dr. med. K. L. Resch (Medizin-Statistik), Bad Elster Prof. Dr. med. G. Rettig (Kardiologie), Homburg PD Dr. med. Rainer Röttgen (Radiologie), Berlin Prof. Dr. med. G. Schmid-Schönbein (Biomechanik), La Jolla, USA Prof. Dr. med. H. Schmid-Schönbein (Physiologie), Aachen Prof. Dr. med. A. Schrey (Pharmakologie), Düsseldorf Prof. Dr. med. H. Sinzinger (Nuklearmedizin), Wien, Österreich Prof. Dr. med. T. Störk (Kardiologie, Angiologie), Göppingen Prof. Dr. med. I. Szirmai M. D. (Neurologie), Universität Budapest, Ungarn Prof. Dr. med. G. Trübestein (Angiologie), Bonn Prof. Dr. med. B. Tsinamdzvrishvili (Kardiologie, Hypertonie), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. W. Vanscheidt (Dermatologie), Freiburg Prof. Dr. med. H. Weidemann (Kardiologie, Sozialmedizin), Bad Krozingen

Schriftleitung: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Com­ plementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School, Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK E-Mail: Edzard.Ernst@pms.ac.uk Tel: +44 (0) 1392 726029 Fax: +44 (0) 1392 421009 Die Zeitschrift erscheint 6-mal im Jahr; Jahresabonnement 27,–; Einzelheft 5,50, inklusive MwSt., zuzüglich Versandspesen.

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Anwendungsgebiete: Primärprävention von venösen thromboembolischen Ereignissen bei erwachsenen Patienten nach elektivem chirurgischen Hüft- oder Kniegelenksersatz. Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofaktoren, wie z. B. vorausgegangener Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA); Alter = 75 Jahre; Herzinsuffizienz (NYHA Klasse = II); Diabetes mellitus; arterielle Hypertonie. Behandlung tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile; schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min); akute, klinisch relevante Blutung; Läsionen oder klinische Situationen, die als hohes Risiko einer schweren Blutung gewertet werden; spontane oder pharmakologisch bedingte Einschränkung der Hämostase; Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankung, die Auswirkungen auf das Überleben erwarten lässt; gleichzeitige Behandlung mit systemisch verabreichtem Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol, Dronedaron und anderen Antikoagulantien. Patienten mit künstlichen Herzklappen, die eine gerinnungshemmende Therapie benötigen.

Nebenwirkungen: Anämie, Hämoglobin vermindert, Nasenbluten, gastrointestinale Blutung, urogenitale Blutung, Bauchschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Übelkeit, Thrombozytopenie, Hämatokrit vermindert, Arzneimittel-Überempfindlichkeit, Hautausschlag, Pruritus, Anaphylaktische Reaktion, Angioödem, allergische Reaktion, intrakranielle Blutungen, Hämatom, Hämoptyse, Wundblutung, Blutung, rektale Blutung, hämorrhoidale Blutung, gastrointestinale Ulzera, Gastroösophagitis, gastroösophageale Refluxkrankheit, Erbrechen, Dysphagie, abnorme Leberfunktion / abnormer Leberfunktionstest, Leberenzyme erhöht, Transaminasen erhöht, Hyperbilirubinämie, Hautblutung, Hämarthrose, Hämaturie, blutige Absonderung, traumatische Blutung, postoperatives Hämatom, postoperative Blutung/Anämie/Absonderung, Wundsekretion, Wunddrainage, Urtikaria, Blutung an einer Injektionsstelle, Blutung an der Eintrittsstelle eines Katheters, Blutung am Inzisionsort, postoperative Drainage, Bronchospasmus. Weitere Einzelheiten enthalten die Fach- bzw. Gebrauchsinformationen sowie die Ratgeber und Patientenausweise, deren aufmerksame Durchsicht wir empfehlen. Stand der Information: Februar 2017 12/17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Binger Str. 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Tel.: 08 00 / 77 90 90 0, Fax: 0 61 32 / 72 99 99, E-Mail: info@boehringer-ingelheim.de

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