Perfusion 2018-05/06

5/6 2018 Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen in Klinik und Praxis Jahrgang 31, Heft 5/6 Dezember 2018

VERLAG

PERFUSION Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/ Clinical Medicine

ÜBERSICHTSARBEIT Aufhebung des antikoagulatorischen Effekts von Apixaban durch das Antidot Andexanet alfa FOREN

Forum cardiologicum: • S T-Hebungsinfarkt: Was bringt die Entlastung des linken Ventrikels vor der Reperfusion?

• E isenmangel und Herzinsuffizienz: Wie Eisenentzug und Eisensupplementierung auf menschliche Herzmuskelzellen wirken • P IONEER-HF-Studie bestätigt Überlegenheit von Entresto® gegenüber Enalapril Forum endocrinologicum: • Hypoparathyreoidismus: Nierenfunktionsstörung als mögliche Langzeitkomplikation • Chronotherapie mit retardiertem Melatonin: Positive Effekte auch bei neurodegenerativen Erkrankungen und komorbiden primären Insomnien Forum Lipidsenker: LDL-Cholesterin – ein unterschätzter Risikofaktor Forum hereditäre Erkrankungen: hATTR-Amyloidose: RNAi-Therapeutikum Patisiran schaltet mutiertes Gen stumm Forum atheroscleroticum: Kontinuierlich wirkstofffreisetzender Stent Eluvia™ zeigt Überlegenheit bei der interventionellen Behandlung der pAVK Forum antithromboticum: Deutsche Real-Life-Daten zeigen Überlegenheit von Phenprocoumon bei Vorhofflimmern – signifikant mehr Ereignisse unter DOAK REDAKTIONELLER TEIL

Mitteilungen, Kongressberichte

ISSN 0935-0020

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Arterienstenose b. Einzelniere. Warnhinweise: Bes. Warnhinw.: Lichtempfindlichkeit: Behandl. absetzen. Überempf./Angioödem/Intest. Angioödem: Beh. absetzen u. Überwachung bis Sympt. vollst. abgekl.; In Verb. mit Kehlkopfödem kann Angioödem tödl. sein; erhöhtes Risiko f.

Angioödem bei Kombi m. mTOR-Inhib, NEP-Inhib (z.B. Racecadotril); Kombi m. Sacubitril/Valsartan kontraind. (min. 36 Std. Abstand nach Absetzen zw. jew. Dosis Sacubitril/Valsartan bzw. Viacorind). Anaphylaktoide Reakt. währ. Desensib.: vorüberg. Absetzen d. Beh.; Reakt. traten b. versehentl. erneuter Einn. wieder auf. Neutropenie/ Agranulozytose/ Thrombozytopenie/ Anämie: äußerste Vorsicht b. kollagenösen vask.

Erkr., immunsuppr. Ther., Allopurinol o. Procainamid, o. Kombi dieser Faktoren v.a. b. vorbestehend. Nierenfkt.st.; teilw. ernste Infekt.; regelm.

Kontr. d. Leukozytenzahl. Duale Blockade RAAS: gleichz. Anw. von ACE-H., AT1-Antag. o. Aliskiren nicht empf. wg. Risiko f. Hypotonie, Hyperkaliämie u. Abnahme d. Nierenfkt. (einschl. akutes Nierenversagen); ACE-H. u. AT1-Antag. b. diabet. Nephropathie nicht gleichz. anw. Primärer Hyperaldosteronismus: nicht empf. (keine Wirksamk.) Schwangersch: Anw. beenden u. auf altern. blutdrucksenk. Beh. umstellen. Eingeschr.

Nierenfkt.: regelm. Kontr. v. Krea. u. Kalium; bei bilat. Nierenarterienstenose o. Arterienstenose b. Einzelniere Harnstoff u. Krea. möglicherw. erhöht; bei gleichz. renovask. Hypertonie Risiko f. schwere Hypotonie u. Niereninsuff. erhöht; evtl. verstärkt durch Diuretika. Nierentransplantation: nicht empf. Hepat. Enzephalop.: absetzen. Eingeschr. Leberfkt.: bei ACE-H. selten cholestat. Ikterus u. hepat. Nekrose (manchmal tödl.) mögl.: Absetzen b. Gelbsucht o. deutlich erh. Leberenzymwerten. Ältere Pat.: vor Beh.beginn Kontr. v. Krea. u. Kalium. Vorsichtsmaßn. für Anw.: Hypertensive Krise: Sicherh. u. Wirks. nicht bestätigt. Herzinsuffizienz: m. Vorsicht. Hypotonie sowie Wasser- u. Natriumverlust: Kontrolle v.

Blutdruck, Nierenfkt. u. Kalium b. hohem Risiko für symptomat. Hypotonie (reduz.

Plasmavol. od. schwerer Renin-abh. Hypotonie), ischäm. Herzerkr. od. zerebrovask.

Erkr.; Na-Spiegel b. älteren Pat. u. b. Pat. m. Leberzirrh. engmasch. kontr. Aorten-u.

Mitralklappenstenose/ Hypertrophe Kardiomyopathie: Vorsicht b. Pat. m. Abflussbeh. aus li. Ventr. Ethn. Unterschiede: b. Pat. m. schw. Hautfarbe ist Perindopril möglicherw. weniger wirksam u. verursacht häufiger Angioödeme. Chir. Eingriff/Anästhesie: Beh.

1 Tag vor Eingriff absetzen. Diabetiker: Kontr. Blutzuckerspiegel zu Beginn, v.a. bei Hypokaliämie. Hyperkaliämie: regelm. Kontr. v. Kalium b.

Niereninsuff., Abnahm. d. Nierenfkt., höherem Alter (>70 J.), Diabet. mell., Dehydratation, akuter kardialer Dekomp., metabol. Acidose u. gleichz. Einn. v. kaliumhalt. od. kaliumerhöhend. Präp. Hypokaliämie: vor Beh. korrigieren; v.a. beacht. b. ält. od. unterernährt. Pat., zirrhot.

Pat. m. Ödem u. Aszites, KHK-Pat., Pat. m. Nieren- od. Herzinsuff. od. langem QT-Interv. Hyperkalzämie: Beh. absetzen vor Untersuchung der Fkt. d. Nebenschilddr. Harnsäuresp.: b. Hyperurikämie Gichtanfälle mgl. Enthält Lactose. Wechselwirkungen: Kontraindiziert: Aliskiren b. Diab. mell. od. Nierenfkt.st.; extrakorp. Beh.; Sacubitril/Valsartan. Nicht empf.: Aliskiren b. and. Pat.; Estramustin, Cotrimoxazol (Trimethoprim/ Sulfamethoxazol); kaliumspar. AM (Triamteren, Amilorid, Kaliumsalze); Lithium; Dantrolen (Infusion). Vorsichtsmaßnahmen: Torsade de pointes-induzierende Subst.; Amphotericin B (i.v.); Gluco- und Mineralokortikoide (systemisch); Tetracosactid; stimulierende Laxantien; Antidiabetika (Insulin, orale hypoglyk. AM); Baclofen; nicht-kaliumspar. Diuretika; kaliumspar. Diuretika (Eplerenon, Spironolacton); NSAR inkl.

ASS ≥3 g/Tag; Racecadotril; CYP3A4-Ind.; CYP3A4-Inhib.; Digitalispräp.; Allopurinol. Gewisse Vorsicht: Antihypertensiva (wie z.B. Betablocker), Vasodilat., Antidepressiva v. Imipramintyp und Neuroleptika; Gliptine (Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin); Metformin; trizykl.

Antidepressiva, Antipsychotika u. Anästhetika; Sympathomim.; Kortikoide, Tetracosactid; Alphablocker (Prazosin, Alfuzosin, Doxazosin, Tamsulosin, Terazosin); mTOR-Inhibitoren; Amifostin; Gold; jodhalt. Kontrastm.; Calcium(salze); Tacrolimus; Ciclosporin; Grapefruit(saft). Schwangerschaft und Stillzeit: im 1. Schwangerschaftstrimester nicht empf. Während 2. u. 3. Schwangerschaftstrimesters u. währ. Stillzeit kontraind.

Fertilität: Revers. biochem. Veränd. d. Spermatozoen b. einigen m. CCB behandl. Pat. Verkehrstüchtigkeit und Bedienen von Maschinen: Kann aufgrund v. niedrigem Blutdruck beeinträchtigt sein (v.a. zu Beh.beginn). Nebenwirkungen: Sehr häufig: Ödeme. Häufig: Überempfindlichkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesie, Schläfrigkeit, Geschmacksstörungen, Sehverschlechterung, Diplopie, Tinnitus, Vertigo, Palpitationen, Flush, Hypotonie (u. Folgeerscheinungen einer Hypotonie), Husten, Dyspnoe, abdominale Schmerzen, Verstopfung, Diarrhö, Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen, veränderte Darmentleerungsgewohnheiten, Pruritus, Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, Muskelspasmen, Gelenkschwellungen (Knöchelschwellungen), Asthenie, Ermüdung. Gelegentlich: Rhinitis, Eosinophilie, Hypoglykämie, Hyperkaliämie (reversibel beim Absetzen), Hyponatriämie, Schlaflosigkeit, Stimmungsschwankungen (einschl. Angst), Depression, Schlafstörungen, Hypästhesie, Tremor, Synkope, Tachykardie, Arrhythmie (einschl. Bradykardie, ventrikulärer Tachykardie u. Vorhofflimmern), Vaskulitis, Bronchospasmen, Mundtrockenheit, Exanthem, Urtikaria, Angioödem des Gesichts, der Gliedmaßen, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes, Alopezie, Purpura, Hautverfärbung, Hyperhidrosis, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Pemphigoid, Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen, Störungen beim Wasserlassen, Nykturie, Pollakisurie, Nierenversagen, erektile Dysfunktion, Gynäkomastie, periphere Ödeme, Thoraxschmerzen, Schmerzen, Unwohlsein, Fieber, Gewicht erhöht, Gewicht erniedrigt, Blutharnstoff erhöht, Kreatinin im Blut erhöht, Stürze. Selten: Verwirrtheit, Verschlimmerung einer Psoriasis, Bilirubin im Blut erhöht, Leberenzymwerte erhöht. Sehr selten: Agranulozytose, aplastische Anämie, Panzytopenie, Leukopenie, Neutropenie, hämolytische Anämie, Thrombozytopenie, Hyperglykämie, Hyperkalzämie, Hypertonie, periphere Neuropathie, Schlaganfall (möglicherw. als Folgeersch. einer überm. Hypotonie bei Hochrisikopat.), Angina pectoris, Myokardinfarkt (möglicherw. als Folgeersch. einer überm. Hypotonie bei Hochrisikopat.), eosinophile Pneumonie, Gingivahyperplasie, Pankreatitis, Gastritis, Hepatitis (zytolyt. od. cholestat.), Ikterus, veränderte Leberfunktion, Erythema multiforme, SJS, exfoliative Dermatitis, TEN, Quincke-Ödem, akutes Nierenversagen, Hämoglobin u. Hämatokrit erniedrigt. Unbekannt: Abfall des Kaliumplasmaspiegels m. Hypokaliämie (besonders schwerw. b. best. Risikogr.), extrapyramidale Störungen (extrapyramid. Syndr.), Myopie, verschwommenes Sehen, Torsade de pointes (potentiell tödl.), Mögl. d. Auftretens einer hepat. Enzephalopathie bei Leberinsuff., Mögl. einer Exazerbation eines vorbest. akuten system. Lupus erythem., Verlängerung des QT-Intervalls im EKG, Harnsäure im Blut erhöht. SIADH als sehr seltene Einzelfälle. Weitere Hinweise siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Les Laboratoires Servier; 50, rue Carnot; 92284 Suresnes cedex, Frankreich Örtlicher Vertreter: Servier Deutschland GmbH, Elsenheimerstr. 53, D-80687 München, Tel: +49 (0)89 57095 01 | Stand: Mai 2018

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EDITORIAL

Regular sauna bathing reduces cardiovascular risk Finnish researchers had already shown in a large cohort study [1] with 20 years of follow-up that sauna bathing is associated with a reduced risk of sudden cardiac death (SCD), fatal coronary heart disease (CHD), fatal cardiovascular disease (CVD), and all-cause mortality. Now the same group of researchers reported even more encouraging news for sauna-fans. The aim of their new study [2] was to investigate the relationship between sauna habits and CVD mortality in men and women, and whether adding information on sauna habits to conventional cardiovascular risk factors is associated with improvement in prediction of CVD mortality risk.

Sauna bathing habits were assessed at baseline in a sample of 1,688 participants (mean age 63; range 53 – 74 years), of whom 51.4 % were women. A total of 181 fatal CVD events occurred during a median follow-up of 15.0 years. The risk of CVD mortality decreased linearly with increasing sauna sessions per week. In age- and sex-adjusted analysis, compared with participants who had one sauna bathing session per week, HRs (95% CIs) for CVD mortality were 0.71 and 0.30 for participants with 2 – 3 and 4 – 7 sauna sessions per week, respectively. After adjustment for established CVD risk factors, potential confounders including physical activity, socioeconomic status, and incident coronary heart disease, the corresponding HRs were 0.75 and 0.23 respectively. The duration of sauna use (minutes per week) was inversely associated with CVD mortality in a continuous manner.

The authors concluded that higher frequency and duration of sauna bathing are each strongly, inversely, and independently associated with Perfusion 5–6/2018

31. Jahrgang

Prof. Dr. med. E. Ernst, Exeter, U.K.

fatal CVD events in middle-aged to elderly males and females. The frequency of sauna bathing improves the prediction of the long-term risk for CVD mortality.

These results are impressive.

But what could be the underlying mechanisms? The authors offer plenty of explanations: • Sauna bathing causes an increase in heart rate which is a reaction to the body heat load.

Heart rate may be elevated up to 120 – 150 beats per minute during sauna bathing, corresponding to low- to moderate-intensity physical exercise training for the circulatory system without active muscle work.

• Acute sauna exposure has been shown to produce blood pressure lowering effects, decrease peripheral vascular resistance and arterial stiffness, and improve arterial compliance.

• Short-term sauna exposure also activates the sympathetic nervous and the renin-angiotensin-aldosterone systems and the hypothalamus-pituitary-adrenal hormonal axis, and short-term increases in levels of their associated hormones have been reported.

• Repeated sauna exposure improves endothelial function.

• Long-term sauna bathing habit may be beneficial in the reduction of high systemic blood pressure.

• Sauna increases body temperature which causes more efficient skin blood flow, leading to a

higher cardiac output, whereas blood flow to internal organs decreases.

• Sweat is typically secreted at a rate which corresponds to an average total secretion of 0.5 kg during a sauna bathing session.

Increased sweating is accompanied by a reduction in blood pressure and higher heart rate.

• There is also evidence that regular long-term sauna bathing increases left ventricular ejection fraction. Heat therapy may improve left ventricular function with decreased cardiac pre- and afterload, thereby maintaining appropriate stroke volume despite large reductions in ventricular filling pressures.

• Additionally, previous studies have demonstrated a positive alteration of the autonomic nervous system and reduced levels of natriuretic peptides, oxidative stress, inflammation, and norepinephrine due to regular sauna therapy.

It is, of course, possible that the results are influenced by confounding factors that the researchers were unable to account for. It is also possible that people who were already ill avoided sauna bathing and that this contributed to the findings. However, the authors did their best to explore such explanations in sub-group analyses and found that a causal relationship between sauna and CVD risk is still very likely. As a sauna-fan, I am inclined to believe them and even the sceptic in me tends to agree.

Edzard Ernst, Exeter Quellen 1 Laukkanen T, Khan H, Zaccardi F et al. Association between sauna bathing and fatal cardiovascular and all-cause mortality events. JAMA Intern Med 2015;175:542-548 2 Laukkanen T, Kunutsor SK, Khan H et al. Sauna bathing is associated with reduced cardiovascular mortality and improves risk prediction in men and women: a prospective cohort study. BMC Med 2018;16:219. doi: 10.1186/s12916018-1198-0 © Verlag PERFUSION GmbH

Heft 5/6 Dezember 2018

137, 139, Forum 142 cardiologicum 141, 146 Forum endocrinologicum 144 Forum Lipidsenker 147 Forum hereditäre Erkrankungen 151 Forum atheroscleroticum 152 Forum antithromboticum 140, 149, Mitteilungen 160 154 Kongressberichte

137, 139, Forum 142 cardiologicum 141, 146 Forum endocrinologicum 144 Forum lipid lowering drugs 147 Forum hereditary diseases 151 Forum atheroscleroticum 152 Forum antithromboticum 140, 149, Informations 160 154 Congress reports

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/Clinical Medicine

INHALT EDITORIAL 129 Regelmäßige Saunagänge senken das kardiovaskuläre Risiko E. Ernst ÜBERSICHTSARBEIT 132 Aufhebung des antikoagulatorischen Effekts von Apixaban durch das Antidot Andexanet alfa B. Söllner

CONTENTS EDITORIAL 129 Regular sauna bathing reduces cardiovascular risk E. Ernst REVIEW 132 Reversal of the anticoagulant effect of apixaban by the antidote andexanet alfa B. Söllner

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1. Fachinformation ferinject® in der jeweils gültigen Fassung. 2. Geisser P. Port J Nephrol Hypert 2009;23(1):11–16. 3. Van Wyck DB et al. Obstet Gynecol 2007;110(2 Pt 1):267–278. 4. Evstatiev R et al. Gastroenterology 2011;141(3):846­853.e1–2.

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B. Söllner: Aufhebung des antikoagulatorischen Effekts von Apixaban durch das Antidot Andexanet alfa

ÜBERSICHTSARBEIT

Aufhebung des antikoagulatorischen Effekts von Apixaban durch das Antidot Andexanet alfa PERFUSION 2018; 31: 132–136

Orale Antikoagulanzien wie VitaminK-Antagonisten (VKA) oder nichtVitamin-K-abhängige orale Antikoagulanzien (NOAK) werden zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) eingesetzt. Im klinischen Alltag finden zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) immer häufiger NOAK wie der FaktorXa-Hemmer Apixaban (Eliquis®) Anwendung [1]. Sie lösen die seit über 50 Jahren verfügbaren VKA zunehmend ab. Apixaban ist außer zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nvVHF und mindestens einem weiteren Risikofaktor* auch zur Behandlung und Rezidivprophylaxe von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungen­ embolien (LE) sowie zur Prophylaxe von VTE nach elektivem Hüft- oder Kniegelenkersatz zugelassen [2].

Umgang mit Apixaban vor geplanten operativen Eingriffen Bei einer antikoagulatorischen Therapie besteht grundsätzlich ein erhöhtes Blutungsrisiko. Lebensbedrohliche Blutungen zählen hierbei zu den schwerwiegendsten Komplikationen [3]. Dies muss sowohl bei geplanten operativen Eingriffen als auch in Notfallsituationen berücksichtigt werden. * Zum Beispiel Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA) in der Anamnese, Alter ≥75 Jahre, Hypertonie, Diabetes mellitus, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse ≥II).

Perfusion 5–6/2018

31. Jahrgang

Brigitte Söllner, Erlangen Zusammenfassung Gerinnungshemmende Therapien sind in der Schlaganfallprophylaxe bei nicht valvulärem Vorhofflimmern oder zur Behandlung und Rezidivprophylaxe venöser Thromboembolien von essenzieller Bedeutung. Allerdings erhöht jede Form der Antikoagulation das Risiko für Blutungskomplikationen. Ist bei einem Patienten unter Therapie mit einem nicht-Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulans (NOAK) wie Apixaban eine schnelle Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung notwendig, z.B. bei lebensbedrohlichen Blutungen oder vor Notfalloperationen, stehen verschiedene Standardmaßnahmen zur Verfügung. Zusätzlich wurde Anfang Mai in den USA ein Antidot zugelassen, das die gerinnungshemmende Wirkung von Faktor-Xa-Hemmern spezifisch aufheben kann. Ergebnisse der ANNEXA-Studien zeigen, dass das Antidot Andexanet alfa zu einer fast vollständigen Aufhebung des antikoagulatorischen Effekts von Apixaban führte.

Schlüsselwörter: Antikoagulation, NOAK, Faktor-Xa-Hemmer, Antidot, Andexanet alfa (Andexxa®) Nach Absetzen von Apixaban kommt es aufgrund der kurzen Plasmahalbwertszeit innerhalb von 24 – 48 Stunden zu einer schnellen Normalisierung der Hämostase. Das schnelle Einsetzen und Abnehmen der Wirkung von Apixaban ist hinsichtlich geplanter Operationen und/oder invasiver Eingriffe von Vorteil: Da während der Einnahmepause das Risiko für thromboembolische Ereignisse steigt, sollte diese so kurz wie möglich gehalten werden [4].

Bei Patienten unter Apixaban sind die Art des Eingriffes und das damit zu erwartende Blutungsrisiko zu beachten.

Demnach sollte die letzte Einnahme von Apixaban bei elektiven Operationen bzw. invasiven Eingriffen mit niedrigem Blutungsrisiko mindestens 24 Stunden, mit mittlerem bis hohem Blutungsrisiko mindestens 48 Stunden zurückliegen, um das Blutungsrisiko zu minimieren (Tab. 1) [2, 3].

Management von Blutungen in Notfallsituationen unter Apixaban-Therapie Zum Blutungsmanagement bei einem Notfall gibt es für Patienten unter Apixaban-Therapie standardisierte Behandlungsstrategien, die sich grundsätzlich nicht von denen bei Patienten unter VKA-Therapie unterscheiden [2, 3, 4]. In Abbildung 1 sind die von der European Society of Cardiology (ESC) je nach Schwere der Blutung empfohlenen Standardmaßnahmen aufgeführt [3]. Im Falle einer Blutung muss die Antikoagulation unterbrochen oder aufgeschoben und die Ursache der Blutung ermittelt werden. Um zu entscheiden, welche Therapie eingeleitet werden soll, muss auch abgeklärt werden, wie lang die letzte NOAKoder VKA-Einnahme zurückliegt und welche Dosierung eingesetzt wurde.

Zudem sollten mögliche Faktoren, die © Verlag PERFUSION GmbH

133

B. Söllner: Aufhebung des antikoagulatorischen Effekts von Apixaban durch das Antidot Andexanet alfa

Geplante Operation/invasiver Eingriff

Blutungsrisiko

Letzte Apixaban-Einnahme vor dem Eingriff

Eingriffe, bei denen jegliche mögliche Blutungen als minimal eingeschätzt werden, deren Lokalisation unkritisch ist oder die leicht zu kontrollieren sind

niedrig

≥24 Stunden

Eingriffe, bei denen die Wahrscheinlichkeit einer klinisch signifikanten Blutung nicht ausgeschlossen werden kann

mittel bis hoch

≥48 Stunden

Tabelle 1: Letzte Einnahme von Apixaban vor elektiven Operationen/Eingriffen [2, 3].

Abbildung 1: ESC-Empfehlungen zum Management von Blutungen bei antikoagulierten nvVHF-Patienten (adaptiert nach [3]). FFP = gefrorenes Frischplasma, INR = International Normalized Ratio, NOAK = nicht-Vitamin-K-antagonistisches orales Antikoagulans, PPSB = Prothrombinkomplex-Konzentrat, nvVHF = nicht valvuläres Vorhofflimmern (NOAK sind in der Schlaganfallprophylaxe nur für Patienten mit nvVHF zugelassen), VKA = Vitamin-K-Antagonist.

die Plasmakonzentration beeinflussen könnten, berücksichtigt werden (z.B. Begleitmedikationen, chronische Nierenerkrankungen) [4].

Kam zur Antikoagulation Apixaban zum Einsatz, können folgende Maßnahmen in Betracht gezogen werden: Ein kalibrierter, quantitativer Anti-FaktorXa-Test kann in Ausnahmesituationen nützlich sein, wenn die Kenntnis der Apixaban-Exposition bei klinischen Entscheidungen hilfreich ist. Sinnvoll kann auch die Einnahme von Aktivkohle sein. So wurde bei gesunden Probanden die mittlere Halbwertszeit von Apixaban von 13,4 Stunden – bei alleiniger Gabe von Apixaban – auf 5,3 Perfusion 5–6/2018

31. Jahrgang

bzw. 4,9 Stunden reduziert, wenn die Aktivkohle 2 – 6 Stunden nach Apixaban eingenommen wurde [2].

Wenn sich eine lebensbedrohliche Blutung dennoch nicht unter Kontrolle bringen lässt, kann die Verabreichung von Prothrombinkonzentrat (PPSB, Kombination aus Faktor II = Prothrombin, Faktor VII = Prokonvertin, Faktor X = Stuart-Prower-Faktor und Faktor IX = antihämophiler Faktor B) oder rekombinantem Faktor VIIa in Erwägung gezogen werden [2, 3]. Allerdings liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von PPSBProdukten zum Stillen von Blutungen bei Patienten unter Behandlung mit

Apixaban vor. Das Gleiche gilt für die Anwendung von rekombinantem Faktor VIIa bei Patienten unter ApixabanBehandlung [2].

Antidot Andexanet alfa Für Situationen, in denen eine schnelle Aufhebung des gerinnungshemmenden Effekts erforderlich ist, z.B. bei einer akuten lebensbedrohlichen Blutung oder vor einer Notfalloperation, können spezifische Antidote zum Einsatz kommen.

Mit Andexanet alfa (Andexxa®) steht seit Mai 2018 in den USA ein spezifi© Verlag PERFUSION GmbH

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B. Söllner: Aufhebung des antikoagulatorischen Effekts von Apixaban durch das Antidot Andexanet alfa

Abbildung 2: Gemessene Anti-Faktor-Xa-Aktivität vor und nach Gabe von Andexanet alfa (Andexxa®) versus Placebo in der Studie ANNEXA-A Teil 1 (A) und Teil 2 (B) [6].

sches Antidot für Faktor-Xa-Hemmer zur Verfügung [5], das z.B. bei einer akuten, lebensbedrohlichen Blutung, vor einer Notfalloperation oder in anderen Situationen eingesetzt werden kann, wenn eine schnelle Aufhebung des gerinnungshemmenden Effekts erforderlich ist. Zurzeit läuft die Prüfung durch die europäische ArzneimittelAgentur EMA; die Entscheidung wird für 2019 erwartet.

Bei Andexanet alfa handelt es sich um ein rekombinantes Protein, das dem körpereigenen Faktor Xa ähnelt und spezifisch und direkt die gerinnungshemmende Wirkung von Faktor-XaHemmern, z.B. Apixaban, aufheben kann. Indem das Antidot mit hoher Affinität an im Blut vorhandene Faktor-Xa-Hemmer bindet, verhindert es deren Bindung an körpereigene FaktorXa-Enzyme und die dadurch induzierte Gerinnungshemmung [6].

ANNEXA-Studien belegen Wirksamkeit und Sicherheit von Andexanet alfa bei Probanden und Patienten Die US-Zulassung beruht auf Daten aus 2 Phase-III-ANNEXA-Studien (ANNEXA-R für Rivaroxaban und ANNEXA-A für Apixaban) sowie DaPerfusion 5–6/2018

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ten aus der noch laufenden multizentrischen, offenen und einarmigen Studie ANNEXA-4 [6, 7].

In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie ANNEXA-A wurden die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Andexanet alfa bei der Aufhebung einer von Apixaban induzierten Antikoagulation bei älteren Probanden (50 – 75 Jahre) untersucht.

Primärer Endpunkt war die prozentuale Änderung der Anti-Faktor-Xa-Aktivität, sekundäre Endpunkte umfassten unter anderem die Konzentration von freiem, ungebundenem Apixaban und die Thrombinbildung [6].

Im ersten Teil der Studie erhielten 33 Probanden 5 mg Apixaban 2 × täglich für 3,5 Tage und danach in einem Verhältnis von 3 : 1 randomisiert entweder eine Behandlung mit Andexanet alfa in Form eines intravenösen Bolus von 400 mg (n = 24) oder Placebo (n = 9).

2 – 5 Minuten nach der einmaligen Gabe eines intravenösen Bolus von 400 mg Andexanet alfa wurde eine schnelle und fast vollständige Aufhebung des antikoagulatorischen Effekts von Apixaban erreicht. Die Anti-Faktor-Xa-Aktivität von Apixaban wurde nach Andexanet-Bolus-Gabe signifikant stärker reduziert als nach PlaceboGabe (94 % vs. 21 %; p < 0,001). Die Aufhebung der antikoagulatorischen

Wirkung blieb in der Andexanet-alfaGruppe etwa 2 Stunden lang erhalten (Abb. 2A) [6].

Im zweiten Teil der Studie wurde ein längerfristiges Behandlungsregime geprüft: 31 gesunde Probanden erhielten 5 mg Apixaban 2 × täglich für 3,5 Tage. Danach wurden sie in einem Verhältnis von 3 : 1 randomisiert und erhielten entweder Andexanet alfa in Form eines intravenösen Bolus von 400 mg, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 4 mg/min über 120 Minuten (n = 23), oder Placebo (n = 8).

Die antikoagulatorische Wirkung von Apixaban wurde nach Gabe des Andexanet-alfa-Bolus plus Infusion zu 92 % aufgehoben, in der Placebo-Gruppe zu 33 % (p < 0,001). Die Aufhebung des antikoagulatorischen Effekts hielt 1 – 2 Stunden nach Beenden der zweistündigen Infusion von Andexanet alfa an. Bei den Teilnehmern, die Placebo erhielten, nahm die Anti-FaktorXa-Aktivität in der entsprechend der Halbwertszeit von Apixaban zu erwartenden Rate ab (Abb. 2B). Schwere unerwünschte Ereignisse, thrombotische Ereignisse oder eine Anti-FaktorX- bzw. Xa-Antikörperbildung wurden nach Verabreichung von Andexanet alfa nicht beobachtet [6].

In der noch laufenden, multizentrischen, offenen und einarmigen Studie ANNE© Verlag PERFUSION GmbH

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B. Söllner: Aufhebung des antikoagulatorischen Effekts von Apixaban durch das Antidot Andexanet alfa

Abbildung 3: Ergebnis der Studie ANNEXA-4: Anti-Faktor-Xa-Aktivität und prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten mit schweren Blutungen, die mit Apixaban antikoaguliert waren und Andexanet alfa zur Aufgebung der Gerinnungshemmung erhielten [7].

XA-4 wurde die Wirksamkeit von Andexanet alfa prospektiv bei 67 Patienten mit schwerwiegenden Blutungskomplikationen innerhalb von 18 Stunden nach der letzten Einnahme eines Faktor-XaHemmers untersucht [7]. Von den 67 teilnehmenden Patienten erhielten 31 Apixaban, 32 Patienten erhielten Rivaroxaban und 4 Patienten erhielten Enoxaparin zur Antikoagulation. Patienten mit Apixaban-Einnahme bekamen zur Aufhebung der Gerinnungshemmung initial einen Bolus von 400 mg Andexanet alfa, gefolgt von einer zweistündigen Infusion mit 480 mg des Antidots.

Diese Dosierungen waren gewählt worden, weil es darunter in vorhergehenden Studien mit gesunden Probanden zu einer raschen und mindestens 80%-igen Aufhebung der Anti-Faktor-Xa-Aktivität gekommen war [6, 7]. Alle Patienten der ANNEXA-4-Studie wurden über 30 Tage nachverfolgt.

Die Patienten waren im Durchschnitt 77 Jahre alt und litten unter erheblichen kardiovaskulären Erkrankungen.

Die Mehrheit (n = 47) erhielt die Antikoagulation aufgrund von Vorhofflimmern bzw. einer daraus resultierenden Perfusion 5–6/2018

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venösen Thromboembolie (n = 15), bei 5 Patienten lagen beide Indikationen vor. Bei den Patienten traten vorrangig entweder gastrointestinale oder intrakranielle Blutungen auf (49 % bzw. 42 %). Von der Einlieferung der Patienten in die Notaufnahme bis zur ersten Gabe des Andexanet-alfa-Bolus vergingen im Mittel 4,8 ± 1,9 Stunden (Sicherheitspopulation mit 67 Patienten) [7].

Wirksamkeitsendpunkte der Studie waren die prozentuale Änderung der Anti-Faktor-Xa-Aktivität im Blut und die klinisch beurteilte Hämostase innerhalb der ersten 12 Stunden. In die Wirksamkeitsanalyse gingen die Daten von 47 Patienten ein, die bei Studieneinschluss eine Anti-Faktor-Xa-Aktivität von mindestens 75 ng/ml und eine bestätigte akute schwere Blutung gemäß Studienkriterien aufwiesen. Von diesen 47 Patienten waren 20 mit Apixaban antikoaguliert worden (mediane Dosis 5 mg pro Tag). Nach Bolusgabe fiel die Anti-Faktor-Xa-Aktivität bei diesen 20 Patienten gegenüber dem Ausgangswert median um relativ 93 % (95%-KI: 87 – 94). Diese niedrigen Wirkspiegel

blieben während der zweistündigen Infusion erhalten (Abb. 3) [7].

4 Stunden nach Ende der Infusion von Andexanet alfa bestand in der Apixaban-Gruppe gegenüber dem Ausgangswert noch eine 30%-ige relative Reduktion der Anti-Faktor-Xa-Aktivität.

Bei 75 % der Apixaban-Patienten wurde die klinische Hämostase 12 Stunden nach der Andexanet-alfa-Infusion als „sehr gut“ bis „gut“ beurteilt (95%-KI: 51 – 91) [7]. Innerhalb des 30-tägigen Follow-up traten bei 12 der insgesamt 67 Patienten (18 %) thrombotische Ereignisse auf. 10 Patienten verstarben (darunter 6 Todesfälle nach kardiovaskulären Ereignissen) [7]. Die Antikoagulation wurde bei 18 Patienten (27 %) innerhalb dieser 30 Tage wieder angesetzt. Nur bei einem Patienten mit thrombotischem Ereignis erfolgte eine therapeutische Antikoagulation noch vor dem Ereignis [7].

Fazit Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass eine Bolusgabe von Andexanet © Verlag PERFUSION GmbH

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B. Söllner: Aufhebung des antikoagulatorischen Effekts von Apixaban durch das Antidot Andexanet alfa

alfa, gefolgt von einer zweistündigen Infusion, die biologische Aktivität des Faktor-Xa-Hemmers Apixaban bei Patienten mit schwerwiegenden Blutungskomplikationen um mehr als 90 % reduzieren kann [6, 7]. 75 % erreichen eine gute bis sehr gute Hämostase [7].

Aufgrund der positiven Ergebnisse hat die US-Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) Andexanet alfa den Status einer bahnbrechenden Therapie (breakthrough therapy) eingeräumt, womit die Zulassung im Rahmen eines beschleunigten Zulassungsverfahrens erfolgte [5]. Zurzeit läuft die Prüfung durch die europäische Arzneimittel-Agentur EMA.

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Literatur 1 Camm AJ, Accetta G, Ambrosio G et al.

Evolving antithrombotic treatment patterns for patients with newly diagnosed atrial fibrillation. Heart 2017;103:307-314 mg und 2 Fachinformationen Eliquis® 2,5 5 mg; aktueller Stand 3 Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D et al.

2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J 2016; 37:2893-2962 4 Steffel J, Verhamme P, Potpara TS et al.

The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J 2018;00:1-64 5 Food and Drug Administration. Approved products. ANDEXXA (coagulation factor Xa (recombinant), inactivated-zhzo).

Stand Mai 2018. Abrufbar unter: https:// www.fda.gov/biologicsbloodvaccines/cellulargenetherapyproducts/approvedproducts/ucm606681.htm 6 Siegal DM, Curnutte JT, Connolly SJ et al. Andexanet alfa for the reversal of factor Xa inhibitor activity. N Engl J Med 2015;373:2413-2424 7 Connolly SJ, Milling TJ Jr, Eikelboom JW et al. Andexanet alfa for acute major bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med 2016;375:1131-1141 Anschrift der Verfasserin: Brigitte Söllner Medizinjournalistin und Wissenschaftliche Lektorin Lärchenweg 10 91058 Erlangen E-Mail: brigitte.soellner@online.de Perfusion 5–6/2018

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FORUM CARDIOLOGICUM

Bei einem ST-Hebungsinfarkt (STElevation Myocardial Infarction, STEMI) sollte die verschlossene Koronararterie mittels Angioplastie oder perkutaner Koronarintervention (PCI) möglichst bald (optimal innerhalb von 90 Minuten) nach Einlieferung des Patienten wieder eröffnet werden, um den Umfang der Schädigung von Herzzellen durch den Herzinfarkt zu minimieren und die Überlebenschancen des Patienten zu verbessern [1].

Allerdings kann eine rasche Eröffnung der Arterie den Herzmuskel durch eine Reperfusionsverletzung schädigen und zu einer Herzinsuffizienz führen.

In der Tat entwickeln bis zu 75 % der Patienten, die einen STEMI überleben, innerhalb von 5 Jahren eine Herzinsuffizienz [2]. Daher wird nach einer Möglichkeit gesucht, um die Koronardurchblutung bei STEMI-Patienten wiederherzustellen, ohne das Herz zusätzlich zu schädigen.

Theorie der Entlastung des linken Ventrikels Präklinische Studien an Tiermodellen haben gezeigt, dass die Reduktion der Herzarbeit durch mechanische Entlastung (Unloading) des linken Ventrikels vor der Reperfusion die Infarktgröße verringert und ein 30-minütiges Unloading ein herzschützendes Programm aktiviert, das die reperfusionsbedingte Herzmuskelschädigung verringert und möglicherweise das Herzinsuffizienzrisiko senken kann [3]. Mit der Studie „STEMI Door to Unloading (DTU)“ soll diese Theorie der Entlastung des linken Ventrikels mithilfe einer Impella CP® Herzpumpe erstmals in einer klinischen Studie geprüft werden.

Da das Konzept der Entlastung beim Menschen neu ist, forderte die USamerikanische Gesundheitsbehörde FDA zuvor die Durchführung einer Pilotstudie, um sicherzustellen, dass eine 30-minütige Entlastung des linken Ventrikels mit der Impella CP® Herzpumpe vor der Reperfusion bei Patienten mit anteriorem STEMI ohne kardiogenen Perfusion 5–6/2018

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ST-Hebungsinfarkt: Was bringt die Entlastung des linken Ventrikels vor der Reperfusion?

Schock sicher und machbar ist. Diese Sicherheits- und Machbarkeitsstudie STEMI DTU ist mittlerweile abgeschlossen. Die Ergebnisse wurden im Rahmen der American Heart Association Scientific Sessions 2018 in Chicago vorgestellt und zeitgleich in Circulation veröffentlicht [4, 5].

Wegweisende Ergebnisse der Pilotstudie STEMI DTU In die Sicherheits- und Machbarkeitsstudie STEMI DTU wurden 50 STEMI-Patienten aufgenommen und auf 2 Studienarme randomisiert. 25 Patienten erhielten eine PCI, bei der die verschlossene Arterie unmittelbar nach Einbringung einer Impella CP® Herzpumpe eröffnet wurde (U-IR-Gruppe*). Bei den übrigen 25 Patienten wurde der linke Ventrikel 30 Minuten lang mit einer Impella CP® Herzpumpe entlastet und erst danach die verschlossene Arterie mit einer PCI eröffnet (U-DR-Gruppe**).

Als primärer Sicherheitsendpunkt wurde das Auftreten schwerer unerwünschter kardio- und zerebrovaskulärer Ereignisse (MACCE; kardiovaskulär bedingter Tod, Reinfarkt, Schlaganfall, schwere vaskuläre Ereignisse) innerhalb von 30 Tagen nach dem Eingriff definiert. Die Wirksamkeit der Maßnahme wurde anhand der mittels MRT * U-IR = unloading and immediate reperfusion ** U-DR = unloading and delayed reperfusion

Abbildung 1: Impella CP® Herzpumpe zur Entlastung des Herzens. Sie wird durch eine Katheterintervention durch die Femoralarterie eingeführt und bis in den linken Ventrikel vorgeschoben. Dort fördert die Pumpe aktiv und kontinuierlich Blut aus der linken Herzkammer über die Aortenklappe in die aufsteigende Aorta. Einsatzgebiete sind schwere Herzinfarkte, kardiogener Schock und Protected PCI.

ermittelten Infarktgröße nach 30 Tagen sowie anhand des Myocardial Salvage Index (MSI, Infarktgröße im Verhältnis zur Area-at-Risk, d.h. Anteil des geret© Verlag PERFUSION GmbH

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Fazit Die Pilotstudie bestätigt, dass die 30-minütige Entlastung des linken Ventrikels mittels Impella CP® Herzpumpe vor der Reperfusion bei STEMI-Patienten sicher und machbar ist.

Daher wird der Hersteller Abiomed in Absprache mit der FDA eine pivotale, randomisierte, kontrollierte Zulassungsstudie durchführen, in der die Entlastung mit verzögerter Reperfusion mit der aktuellen Standardversorgung (sofortige Reperfusion ohne Herz­ pumpe) verglichen werden Perfusion 5–6/2018

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SÜDSUDAN © Rogier Jaarsma

soll. Die Zielsetzung umreißt Dr. W. O‘Neill, einer der beiden Studienleiter der Pilotstudie: „Die geplante Studie wird weiter der Frage nachgehen, ob die Entlastung mit Impella CP® für 30 Minuten vor der Reperfusion die Entwicklung einer Herzinsuffizienz verlangsamen oder verhindern kann“. Und sein Kollege Dr. Navin Kapur ergänzt: „Sollte sich die Verkleinerung der Infarktgröße durch Entlastung vor der Reperfusion in einer künftigen Studie bestätigen, würde dieses Konzept die bestehenden Leitlinien, die eine sofortige Reperfusion bei STEMI-Patienten empfehlen, verbessern [4].“ Brigitte Söllner, Erlangen

SÜDSUDAN © Rogier Jaarsma

teten Myokards) nach 3 – 5 Tagen beurteilt [4].

Alle 50 Patienten beendeten die Studie. Die Implantation der Herzpumpe verlief bei allen Studienteilnehmern zu 100 % erfolgreich. Die MACCE-Inzidenz nach 30 Tagen war in beiden Studienarmen vergleichbar: Bei den Patienten mit sofortiger Reperfusion lag sie bei 8 % (2/25), bei denen mit vorhergehender 30-minütiger Entlastung bei 12 % (3/25). Der Unterschied war statistisch nicht signifikant (p = 0,99) [4].

Die mittlere „Door-to-Balloon“(DTB-) Zeit betrug in der U-IR-Gruppe 72 Minuten und in der U-DR-Gruppe 97 Minuten; p = 0,002. Die längere DTB-Zeit wirkte sich nicht negativ auf die Infarktgröße aus: Die mittlere Infarktgröße, gemessen als prozentualer Anteil der linksventrikulären Masse, betrug im Studienarm mit sofortiger Reperfusion 15 ± 12 % gegenüber 13 ± 11 % bei den nach 30-minütiger Ventrikelentlastung reperfundierten Patienten (p = n.s.) [5]. Auch der für beide Gruppen errechnete mittlere MSI war vergleichbar: 48 % im U-IR-Arm versus 52 % im U-DR-Arm; p = n.s.). Ein signifikanter Unterschied zeigte sich jedoch bei den Patienten mit einer STHebung ≥7 mm (29 der 50 Patienten), d.h. einer größeren Area-at-Risk: Hier war der MSI in der U-DR-Gruppe mit 56 % signifikant größer als bei den sofort reperfundierten Patienten mit 39 % (p = 0,04) [4].

Klaus Volmer, Pädiater, seit 15 Jahren im Einsatz für ärzte ohne grenzen

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Literatur 1 Reimer KA, Lowe JE, Rasmussen MM, Jennings RB. The wavefront phenomenon of ischemic cell death: myocardial infarct size vs duration of coronary occlusion in dogs. Circulation 1977;56:786-794 2 Ezekowitz JA, Kaul P, Bakal JA et al. Declining in-hospital mortality and increasing heart failure incidence in elderly patients with first myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2009;53:13-20 3 Esposito, ML, Kapur, NK et al. Left ventricular unloading before reperfusion promotes functional recovery after acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2018;72:501-514 4 Kapur NK, O’Neill W. Mechanically unloading the left ventricle and delaying reperfusion in patients with anterior ST-segment elevation myocardial infarction: The Door to Unload Pilot Trial. American Heart Association Scientific Sessions 2018; http://www.abstractsonline.com/ pp8/#!/4682/presentation/59042 5 Kapur NK, Alkhouli M, DeMartini T et al.

Unloading the left ventricle before reperfusion in patients with anterior ST-segment elevation myocardial infarction: a pilot study using the Impella CP®. Circulation 2018; https://www.ahajournals.org/doi/ pdf/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.

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Eisenmangel mit oder ohne Anämie tritt häufig in Verbindung mit chronischer Herzinsuffizienz (CHI) auf: Etwa jeder zweite CHI-Patient ist von einem Eisenmangel betroffen [1]. Dabei ist das Eisendefizit ein starker und unabhängiger prognostischer Faktor.

Klinische Studiendaten weisen darauf hin, dass Eisenmangel ein Risikofaktor hinsichtlich verminderter körperlicher Leistungsfähigkeit [2] und Lebensqualität [3] sowie erhöhter Sterblichkeit [1] ist. Andererseits liegt eine Reihe evidenzbasierter klinischer Daten vor, die zeigen, dass eine adäquate intravenöse Eisensubstitution die Prognose, Leistungsfähigkeit und Lebensqualität verbessern und die Symptome der Herzinsuffizienz mildern kann [4, 5, 6].

Wie ein Eisendefizit beim Menschen die kardiale Funktion auf zellulärer Ebene beeinflusst, ist nicht abschließend geklärt. Kürzlich publizierte Ergebnisse aus In-vitro-Untersuchungen zeigen nun erstmals direkte Effekte von Eisenmangel bzw. Eisensubstitution auf menschliche Herzmuskelzellen, die aus embryonalen Stammzellen stammen. Ein Eisenentzug führte zu einer Beeinträchtigung der Kardiomyozytenfunktion, die durch Restitution intrazellulärer Eisenspiegel reversibel war. Die Daten liefern eine mögliche Erklärung für die zugrunde liegenden Mechanismen einer gestörten Herzmuskelfunktion sowie für bisherige Beobachtungen aus klinischen Studien zum Behandlungseffekt einer i.v.

Eisengabe bei Herzinsuffizienz (HI)Patienten mit Eisenmangel [7].

Eisenmangel beeinträchtigt Mitochondrienfunktion und Kontraktilität In der Studie wurden humane Kardiomyozyten aus embryonalen Stammzellen zunächst mit dem Eisenchelator Deferoxamin (DFO) inkubiert, um ihnen Eisen zu entziehen. Eine viertägige Eisendepletion führte zu einer Reduktion von Ferritin um 84 % (p < 0,0001) und einer signifikanten Zunahme der Perfusion 5–6/2018

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Eisenmangel und Herzinsuffizienz:

Wie Eisenentzug und Eisensupplementierung auf menschliche Herzmuskelzellen wirken

Genexpression für den TransferrinRezeptor 1 und den divalenten Metalltransporter 1 (beide p < 0,001). Die Mitochondrienfunktion war in den eisendefizitären Herzmuskelzellen vermindert, insbesondere die ATP-gebundene Atmung und respiratorische Reserve (beide p < 0,0001). Die Eisendepletion beeinflusste die mitochondriale Funktion über eine reduzierte Aktivität der Eisen-Schwefel-Cluster enthaltenden Komplexe I, II und III, nicht jedoch der Komplexe IV und V. Infolge des Eisenmangels kam es zu einer Reduktion der zellulären ATP-Konzentrationen um 74 % (p < 0,0001) und der Kontraktilität um 43 % (p < 0,05).

Die Maximalgeschwindigkeiten während der Systole und der Diastole wurden um 64 % bzw. 85 % vermindert (jeweils p < 0,001) [7].

Beeinträchtigungen waren größtenteils reversibel Um die Kardiomyozytenfunktion wiederherzustellen, wurde nach viertägiger DFO-Exposition physiologisches Transferrin-gebundenes Eisen zugeführt. Dadurch kam es innerhalb von 2 Tagen zu einer Verbesserung der mitochondrialen Funktion und zur Normalisierung der Ferritin-Spiegel. Auch die ATP-Konzentration, die ATP-abhängige Zellatmung sowie die Kontraktionsfähigkeit der Herzmuskelzellen wurden wieder vollständig hergestellt, während die Entspannung sich zwar verbesserte, aber im Vergleich zu Kontrollen vermindert blieb [7].

Grundlagenforschung stützt klinische Beobachtungen Diese Daten aus der Grundlagenforschung stützen weiter die Beobachtungen potenziell negativer Effekte eines gestörten kardialen Eisenmetabolismus – direkt und unabhängig von systemischen Eisen- oder Hämoglobinkonzentrationen [7]. Auch wenn die In-vitro-Ergebnisse nicht direkt auf den lebenden Menschen übertragbar sind, können sie physiologische Erklärungsansätze für die beeinträchtigte Kontraktilität des Herzmuskels bei Vorliegen eines kardialen Eisendefizits liefern.

2017 publizierte Ergebnisse experimenteller Untersuchungen einer Hannoveraner Arbeitsgruppe stützen ebenfalls die Annahme, dass viele Patienten mit HI einen Eisenmangel in den Kardiomyozyten aufweisen und dementsprechend von einer Eisensubstitution profitieren könnten. Die Wissenschaftler fanden anhand von Gewebeproben heraus, dass sowohl die Eisenkonzentration als auch die Expression des Transferrinrezeptors im Herzmuskel von Patienten mit schwerer HI im Vergleich zu Kontrollen signifikant reduziert war [8]. Weitere Erkenntnisse brachte eine Studie an Mäusen, bei der die Funktion der eisenregulatorischen Proteine IRP1 und IRP2 in den Herzmuskelzellen gentechnisch gezielt ausgeschaltet wurde. Diese Mäuse zeigten unter Normalbedingungen keine krankhaften Anzeichen. Unter Stressbedingungen waren sie jedoch nicht in der Lage, die systolische Herzleistung © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM CARDIOLOGICUM

zu erhöhen. Dagegen konnte eine i.v.

Eisensubstitution bei diesen Mäusen eine deutliche Verbesserung der Herzfunktion bewirken [8].

ESC-Leitlinie empfiehlt Diagnostik und Behandlung von Eisenmangel Entsprechend der großen Bedeutung eines Eisendefizits bei HI-Patienten hat die European Society of Cardiology (ESC) in ihrer aktuellen Leitlinie zur Diagnostik und Behandlung der HI spezifische Empfehlungen zum Umgang mit Eisenmangel formuliert.

Demnach soll jeder neu diagnostizierte HI-Patient im Rahmen der Routine-Untersuchungen auf Eisenmangel getestet werden (Empfehlungsgrad 1) [9]. Dazu

genügen zumeist die Parameter Transferrinsättigung (TSAT) und SerumFerritin. Ein Eisenmangel bei herzinsuffizienten Patienten liegt vor bei Serum-Ferritin-Werten von <100 μg/l bzw. von 100 – 299 μg/l, wenn gleichzeitig eine TSAT von <20 % gemessen wird [9].

Bei symptomatischen HI-Patienten mit reduzierter Ejektionsfraktion und Eisenmangel, empfiehlt die aktuelle ESC-Leitlinie eine i.v. Behandlung mit Eisencarboxymaltose (Ferinject®) in Erwägung zu ziehen, um die Symptome der HI zu lindern sowie die Leistungsfähigkeit und Lebensqualität zu verbessern (Empfehlungsgrad IIa, Evidenzgrad A) [9].

Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Klip IT et al. Am Heart J 2013; 165: 575582 2 Jankowska EA et al. J Cardiac Fail 2011; 17:899-906 3 Comin-Colet J et al. Eur J Heart Fail 2013;15:1164-1172 4 Anker SD et al. N Engl J Med 2009;361: 2436-2448 5 Ponikowski P et al. Eur Heart J 2015;36: 657-668 6 Van Veldhuisen DJ et al. Circulation 2017; 136:1374-1383 7 Hoes MF et al. Eur J Heart Fail 2018; 20:910-919 8 Haddad S et al. Eur Heart J 2017;38:362372 9 Ponikowski P et al. Eur J Heart Fail 2016; 18:891-975

MITTEILUNGEN Schlaganfall-Prävention:

Standarddosis ASS bei schwereren Menschen weniger wirksam

Weltweit nimmt etwa eine Milliarde Menschen regelmäßig Acetylsalicylsäure (ASS, „Aspirin“) in einer fixen Dosierung ein, um damit einem Herzinfarkt, einem Schlaganfall oder anderen vaskulären Ereignissen vorzubeugen. Der dadurch erreichte Schutz vor kardiovaskulären Ereignissen ist jedoch relativ gering. Ein möglicher Grund könnte die nicht optimal ans Körpergewicht angepasste Dosierung sein, vermutete ein internationales Team um Professor Peter M. Rothwell (Oxford) und überprüfte diese Hypothese anhand von 10 großen Studien zur Primärprävention und 4 Studien zur Sekundärprophylaxe nach Schlaganfall mit ASS. Ihre im Fachmagazin „The Lancet“ publizierten Ergebnisse lassen vermuten, dass lediglich ein Bruchteil der Risikopatienten mit der Standarddosis von 75 – 100 mg ASS ausreichend geschützt ist.

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Standarddosis wirkt nur bei Leichtgewichten

Vor allem Männer sind nicht ausreichend geschützt

Exakt 117.279 Menschen hatten an diesen Studien teilgenommen. Sie wurden anhand des Körpergewichts in Schritten von je 10 Kilogramm und anhand der Körpergröße in Schritten von je 10 Zentimetern in verschiedene Gruppen eingeteilt. Dabei stellte sich heraus, dass niedrig dosiertes ASS (75 – 100 mg täglich) bei Menschen zwischen 50 und 69 kg das Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis um durchschnittlich 25 % reduzierte.

Schon ab 70 kg zeigte sich aber kein eindeutiger Nutzen mehr, und die Sterblichkeit bei einem ersten Ereignis war für Personen ab 70 kg sogar um ein Drittel erhöht.

Umgekehrt war hoch dosiertes ASS (≥325 mg täglich) nur bei relativ schweren Menschen ab 70 Kilogramm geeignet, um Herzinfarkte und Schlaganfälle zu verhindern, nicht aber bei denjenigen mit einem Gewicht unterhalb der 70-Kilogramm-Schwelle.

Vor diesem Hintergrund appellieren die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) und die Deutsche SchlaganfallGesellschaft (DSG) für neue Studien mit dem alten Medikament. „Die derzeit praktizierte ‚One Dose Fits All‘-Strategie muss neu bewertet werden“, sagt Professor Hans-Christoph Diener. Und Professor Armin Grau, 1.

Vorsitzender der DSG, ergänzt: „Etwa 80 % aller Männer und die Hälfte aller Frauen wiegen mehr als 70 kg. Wir müssen davon ausgehen, dass sehr viele Menschen in der Primär- und Sekundärprophylaxe unterversorgt sind.“ DGS, DGN

Quelle: Rothwell PM, Cook NR, Gaziano JM et al. Effects of aspirin on risks of vascular events and cancer according to bodyweight and dose: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet 2018;392:387399 © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM ENDOCRINOLOGICUM

Patienten mit Hypoparathyreoidismus leiden unter einem Mangel an Parat­ hormon (PTH), das normalerweise von den Nebenschilddrüsen freigesetzt wird. Die häufigste Ursache für einen chronischen Hypoparathyreoidismus sind operative Eingriffe im Halsbereich, bei denen die Nebenschilddrüsen geschädigt werden [1].

PTH hat pleiotrope Effekte auf den Körper: Es stimuliert in den Nieren die Bildung von aktivem Vitamin D, das der Körper braucht, um Kalzium und Phosphat aus der Nahrung über den Darm aufzunehmen. Darüber hinaus sorgt PTH dafür, dass nicht zu viel Kalzium über die Nieren den Körper verlässt und dass ausreichend Phosphat über die Nieren ausgeschieden wird. Bei chronischem Hypoparathyreoidismus reicht die PTH-Wirkung nicht mehr aus, um normale bzw. annähernd normale Kalziumspiegel im Blut zu gewährleisten.

Um eine Normokalzämie zu erreichen, nehmen Patienten mit Hypoparathyreoidismus daher regelmäßig Kalzium und Vitamin D in hohen Dosen ein.

Gravierende Folgen eines PTHMangels trotz Standardtherapie Die Verabreichung von hochdosiertem Kalzium kann aber trotz Normokalzämie zu einer Hyperkalzurie und zu den damit einhergehenden Langzeitkomplikationen führen: Mit der erhöhten Kalziumausscheidung im Urin steigt das Risiko für Nierensteine, Nephrokalzinose und Niereninsuffizienz [3] – Patienten mit chronischem Hypoparathyreoidismus leiden mehr als doppelt so häufig an einer chronischen Nierenerkrankung wie gesunde Kontrollpersonen [4]. Daher müssen bei den Betroffenen die Kalzium-Spiegel im Urin regelmäßig kontrolliert werden.

Ersatztherapie mit rekombinantem humanem Parathormon Bei frühzeitigem Gegensteuern können chronische Nierenschäden abgewenPerfusion 5–6/2018

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Hypoparathyreoidismus: Nierenfunktionsstörung als mögliche Langzeitkomplikation

Abbildung 1: Eine retrospektive Analyse der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) über 3 Jahre zeigte, dass sich bei Patienten mit chronischem Hypoparathyreoidismus die eGFR und damit die Nierenfunktion über die Zeit in der historischen Kontrollgruppe verschlechterte, wohingegen sie sich unter der Hormonersatztherapie mit Natpar® stabilisierte [5].

det und eine Dialysepflicht vermieden werden [5]. Dies gelingt durch die Gabe des rekombinanten humanen Parathormons rhPTH(1-84) (Natpar®), das seit letztem Jahr für die ursächliche Therapie des Hypoparathyreoidismus zur Verfügung steht. Von der Hormonersatztherapie können die Patienten profitieren, die trotz Standardtherapie keine stabilen Kalziumserumspiegel erreichen oder Langzeitkomplikationen entwickeln: In Studien konnten unter der Behandlung mit Natpar® die orale Kalzium- und Vitamin-D-Gabe reduziert oder sogar vollständig eingestellt werden [6]. Außerdem stabilisierte sich die Nierenfunktion, gemessen an der geschätzten glomerulären Filt-

rationsrate (eGFR), unter der Hormonersatztherapie im Verlauf von 3 Jahren [5].

Brigitte Söllner, Erlangen Literatur 1 Bollerslev J et al. Eur J Endocrinol 2015;173:G1-G20 2 Mannstadt M et al. Nat Rev Dis Primers 2017;3:17055 3 Lerolle N et al. Am J Med 2002;113:99103 4 Mitchell DM et al. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:4507-4514 5 Chen K et al. Endocrine Society Annual Meeting, Chicago, USA 2018, Poster #MON-453/MON-453; www.abstractsonline.com/pp8/#!/4482/presentation/7293 6 Mannstadt M et al. Lancet Diabet Endocrinol 2013;1:275-283 © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM CARDIOLOGICUM

PIONEER-HF-Studie bestätigt Überlegenheit von Entresto® gegenüber Enalapril

Im Rahmen des Jahreskongresses der American Heart Association (AHA) stellte Novartis überzeugende Ergebnisse der PIONEER-HF-Studie vor.

Demzufolge führt die im Krankenhaus begonnene Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) mit Entresto® (Sacubitril/Valsartan) zu einem deutlichen Vorteil im Vergleich zum ACE-Hemmer Enalapril bei HFrEF-Patienten, die nach einer stationären Einweisung aufgrund einer akuten Dekompensation (ADHF) stabilisiert worden waren. Zeitgleich zur Präsentation auf dem Kongress erfolgte die Veröffentlichung der Daten im New England Journal of Medicine [1].

Signifikante Reduktion des NT-proBNP In die randomisierte, kontrollierte Doppelblindstudie PIONEER-HF wurden 881 Patienten ≥18 Jahre eingeschlossen, bei denen eine Ejektionsfraktion (EF) ≤40 % und ein erhöhter Spiegel des aminoterminalen pro BTyp natriuretischen Peptids (NT-proBNP) ≥1600 pg/ml oder des B-Typ natriuretischen Peptids (BNP) ≥400 pg/ ml vorlagen, unabhängig vom Zeitpunkt der Diagnosestellung und der Behandlung mit einem ACE-Hemmer und/oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern. Die Patienten kamen frühestens 24 Stunden und bis zu 10 Tage ab der Erstvorstellung, während sie noch stationär versorgt wurden, für das Screening infrage. Alle Patienten wurden mit dem Ziel behandelt, die Therapie bis zur maximal verträglichen Dosis anhand eines auf dem systolischen Perfusion 5–6/2018

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Blutdruck (SBP) basierenden Algorithmus zu optimieren. Sie erhielten im Krankenhaus nach Stabilisierung zweimal täglich den Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI) Sacubitril/Valsartan (Entresto®) oder Enalapril. Primärer Endpunkt war die zeitlich gemittelte, proportionale Veränderung des Signalpeptids NT-proBNP vom Studienbeginn bis einschließlich Woche 4 und 8. NT-proBNP ist ein etablierter Biomarker, der verwendet wird, um den Schweregrad einer Herzinsuffizienz zu beurteilen und die Prognose zu stellen.

Bei den Patienten, die mit Sacubitril/ Valsartan behandelt wurden, nahm das zeitlich gemittelten NT-proBNP im Studienverlauf um 47 % ab, in der Enalapril-Gruppe um 25 %. Dies entspricht einer statistisch signifikanten, um 29 % größeren Reduktion gegenüber dem ACE-Hemmer (95%-KI: 0,63 – 0,81; p < 0,0001) (Abb. 1). Eine signifikante Senkung des NT-proBNP wurde unter dem ARNI bereits eine Woche nach Therapiebeginn und konsistent in unterschiedlichen HFrEFPatientenpopulationen beobachtet, dazu zählten auch Patienten mit neu diagnostizierter HFrEF und solche, die keine vorherige Behandlung mit einem

ACE-Hemmer/Angiotensin-RezeptorBlocker erhielten [1].

Signifikante Reduktion von Mortalität und Re-Hospitalisierung In einer prospektiv-explorativen Analyse der PIONEER-HF-Studie wurde der kombinierte Endpunkt aus Tod, HF-bedingter Re-Hospitalisierung (Krankenhausaufenthalt >24 Stunden), Notwendigkeit der Implantation eines linksventrikulären Unterstützungssystems (LVAD) oder Aufnahme auf die Liste für eine Herztransplantation im Vergleich zu Enalapril über einen Zeitraum von 8 Wochen analysiert. Diesen Endpunkt zum klinischen Outcome erreichten 41 (9,3 %) Patienten in der Entresto®-Gruppe und 74 (16,8 %) in der Enalapril-Gruppe (Hazard Ratio [HR]: 0,54; 95%-KI: 0,37 – 0,79; p = 0,001) (Abb. 2). Der Vorteil bei den mit Entresto® behandelten Patienten war vor allem auf die Senkung der Mortalität und Re-Hospitalisierung zurückzuführen. Die Anzahl der zu behandelnden Patienten, um ein solches klinisches Ereignis während der achtwöchigen Follow-up-Phase zu verhindern (NNT), betrug 13 [1].

Sacubitril/Valsartan Sacubitril/Valsartan (Entresto®) ist das bislang einzige Medikament, das den Wirk­ mechanismus eines Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitors (ARNI) nutzt. Die zweimal täglich einzunehmende Tablette bewirkt eine Stimulierung eines neurohor­ monellen Systems (NP-System), das eine Schutzfunktion auf das Herz entfaltet, und unterdrückt gleichzeitig das bei der Herzinsuffizienz überaktivierte, schädigende Re­ nin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS). Entresto® ist zugelassen zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion [3].

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FORUM CARDIOLOGICUM

Unerwünschte renale Nebenwirkungen wurden in den Gruppen ähnlich häufig beobachtet (Enalapril n=75, Entresto n=75; RR: 1,00; 95%-KI: 0,75 – 1,34).

Im Enalapril-Arm kam es bei 6 Patienten zu einem Angiooödem, im Entresto®-Arm bei 1 Patienten.

Veränderung des NT-proBNP [%]

29 % größere Reduktion unter Sacubitiril/Valsartan Enalapril

p<0,0001

Fazit Sacubitril/Valsartan

Wochen seit Randomisierung

Abbildung 1: Ergebnis der PIONEER-HF-Studie für den primären Endpunkt, die Veränderung der Konzentration von NT-proBNP gegenüber dem Ausgangswert unter der achtwöchigen Behandlung mit Sacubitril/Valsartan (Entresto®) versus Enalapril [1].

Tod, Rehospitalisierung, LVAD, Transplantationsliste p=0,001 Ereignisrate [%]

Enalapril

16,8 %

9,3 %

Sacubitril/Valsartan

Tage seit Randomisierung

Abbildung 2: Ergebnis der PIONEER-HF-Studie für den kombinierten Endpunkt aus Tod, HF-bedingter Re-Hospitalisierung (Krankenhausaufenthalt >24 Stunden), Notwendigkeit der Implantation eines linksventrikulären Unterstützungssystems (LVAD) oder Aufnahme auf die Liste für eine Herztransplantation unter der achtwöchigen Behandlung mit Sacubitril/Valsartan (Entresto®) versus Enalapril [1].

Sicherheit und Verträglichkeit mit Enalapril vergleichbar Im Rahmen der PIONEER-HF-Studie wurden keine zuvor unbekannten Nebenwirkungen des ARNI beobachtet.

Die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Nebenwirkungen war mit ≥0,5 % in der Entresto®- und der Enalapril-Gruppe vergleichbar [1].

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Eine symptomatische Hypotonie und dadurch bedingte Nebenwirkungen traten in beiden Armen vergleichbar häufig auf (Enalapril 12,7 % vs.

Entresto® 15,0 %; RR: 1,18; 95%-KI: 0,85 – 1,64). Auch die Inzidenz von Hyperkaliämien war in den beiden Gruppen vergleichbar (Enalapril 9,3 % vs. Entresto® 11,6 %; RR: 1,25; 95%KI: 0,84 – 1,84).

Die Ergebnisse der PIONEER-HFStudie bestätigen erneut die bereits in der PARADIGM-HF-Studie [2] bei ambulanten Patienten nachgewiesene überlegene Wirksamkeit von Sacubitril/Valsartan (Entresto®) gegenüber einem ACE-Hemmer und zeigen, dass auch hospitalisierte HFrEF-Patienten, die nach einer ADHF stabilisiert sind, von dem frühen Einsatz des ARNI profitieren können. Die Therapie mit Sacubitril/Valsartan kann nach Stabilisierung noch im Krankenhaus ohne längeres Abwarten eingeleitet werden, um die neurohormonelle Aktivierung zu reduzieren und das Risiko einer ReHospitalisierung wegen einer nach der Entlassung auftretenden Herzinsuffizienz zu verringern. Dabei ist das Verträglichkeitsprofil von Entresto® mit dem von Enalapril vergleichbar. Hypotonien, Hyperkaliämien und Nierenkomplikationen traten ähnlich häufig auf und das Risiko eines Angioödems war bei den Patienten in der Entresto®Gruppe nicht erhöht [1].

Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 Velazquez E, Morrow D, DeVore A et al.

Angiotensin-neprilysin inhibition in acute decompensated heart failure. N Engl J Med 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1812851 2 McMurray JJ, Packer M, Desai AS et al.

Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993-1004 3 EMA. Entresto (sacubitril/valsartan).

Summary of product characteristics. Im Internet: http://www.ema.europa.eu/docs/ en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004062/ WC500197536.pdf © Verlag PERFUSION GmbH

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Herz-Kreislauf-Erkrankungen (HKE) sind in Deutschland nach wie vor die häufigste Todesursache, oft sind sie Folge einer Hypercholesterinämie [1].

Zu den wichtigsten modifizierbaren Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse zählen daher auch die Lipidwerte.

Denn: Je höher der LDL-CholesterinWert und je länger eine Hypercholesterinämie auf Gefäßwände einwirkt, desto höher ist das Risiko für eine Herzerkrankung oder einen Schlaganfall [2]. Im Umkehrschluss bedeutet dies: Je niedriger das LDL-Cholesterin, desto geringer ist das kardiovaskuläre Risiko. Dass hier eine klare DosisWirkungs-Beziehung beim Effekt der LDL-Cholesterin-Senkung auf die kardiovaskuläre Risikominimierung besteht, demonstrieren die Autoren des Konsensuspapiers der European Atherosclerosis Society (EAS) [3].

Primäres Ziel zur Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse ist daher eine konsequente Senkung des LDL-Cholesterins.

Dies gilt auch und vor allem in der Sekundärprävention nach einem akuten Myokardinfarkt. Gerade bei Hochrisiko- und Höchstrisiko-Patienten sollten erhöhte LDL-Cholesterin-Werte konsequent therapiert werden [4].

Cholesterinspiegel checken – kardiovaskuläres Risiko kennen Aufgrund der möglichen fatalen Folgen eines erhöhten LDL-CholesterinSpiegels sollte die Untersuchung der Blutfettwerte fester Bestandteil des Praxisalltags sein: • Die Blutfettwerte der Patienten sollten regelmäßig gemessen werden.

• Beim sog. „Check-up 35“ sollten bei Menschen ab 35 Jahren im zweijährigen Rhythmus alle Risikofaktoren für HKE erfasst werden [5].

– Wichtig: Bestimmt werden müssen LDL-C, HDL-C sowie die Triglyzeride.

– Die bloße Messung des Gesamtcholesterins reicht aufgrund der geringen Aussagekraft nicht aus!

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LDL-Cholesterin – ein unterschätzter Risikofaktor

• Besondere Aufmerksamkeit gilt Patienten mit sehr hohem Risikoprofil [4], d.h. bei: – dokumentierter kardiovaskulärer Erkrankung – Diabetes mellitus und einem prominenten Risikofaktor (z.B. Rauchen, Bluthochdruck oder Fettstoffwechselstörung) – Diabetes mellitus mit Endorganschäden – schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min/1,73 m²) – SCORE-Risiko ≥10 % (10-Jahresrisiko-Score für eine letal verlaufende kardiovaskuläre Erkrankung) LDL-Cholesterin senken – kardiovaskuläres Risiko reduzieren Neben Hypercholesterinämie zählen unter anderem Hypertonie, Rauchen und Bewegungsmangel zu den Risikofaktoren, die die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität erhöhen können.

Doch nicht alle Faktoren haben den gleichen Stellenwert, wie eine Studie aus Norwegen zeigt [6]: • Die Abnahme der KHK-Inzidenz liegt zu 66 % an einer Veränderung der kardiovaskulären Risikofaktoren.

• Die Senkung der Cholesterin-Werte hat mit 32 % unter allen Risikofaktoren den größten Anteil am Rückgang der KHK. • Die Normalisierung des Blutdrucks trägt zu 14 % bei, die Verringerung des Nikotinkonsums zu 13 % und eine vermehrte körperliche Aktivität zu 9 %.

Die effektive Senkung der Serumcholesterinspiegel hat demnach einen wesentlichen Einfluss auf das Risiko von Myokardinfarkten und die damit einhergehende Mortalität [4].

Nach Myokardinfarkt LDLCholesterin niedrig halten – Folgeereignisse verhindern Patienten mit KHK haben in der Zeit nach einem akuten Myokardinfarkt langfristig ein hohes Risiko für Folgeereignisse, so das Ergebnis einer englischen Langzeitbeobachtung von Infarktpatienten [7]: • Das Mortalitätsrisiko ist für mindestens 7 Jahre nach dem initialen Ereignis 2–3-mal höher als bei der gleichaltrigen Normalbevölkerung.

• Die Überlebenswahrscheinlichkeit nach einem akuten Folgeinfarkt nimmt im Vergleich zum ersten Infarkt deutlich ab.

• Etwa die Hälfte der Folgeinfarkte tritt bereits im Folgejahr nach dem Erstinfarkt auf, davon endet jeder dritte (33 %) tödlich.

Einen Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit von Folgeereignissen hat auch das individuelle Risiko des Patienten. Dieses ist umso größer, je mehr klassische Risikofaktoren (z.B. hohes Alter, Komorbiditäten oder Diabetes) vorliegen [7].

Eine sofortige und konsequente Sekundärprävention mit Fokus auf der Senkung des Cholesterin-Werts kann tödliche Folgeereignisse verhindern [7]. Einen zu niedrigen LDL-Cholesterin-Spiegel scheint es nach aktuellem Kenntnisstand nicht zu geben, wie die © Verlag PERFUSION GmbH

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Abbildung 1: Empfehlungen für die intensivierte LDL-Cholesterin-Senkung bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko (mod. nach [13]).

IMPROVE-IT- und auch die FOURIER-Studie aufzeigen [8, 9].

Therapie-Adhärenz verbessern In der medikamentösen lipidsenkenden Therapie sind Statine die Mittel der ersten Wahl. Jedoch erreicht unter einer Atorvastatin-Monotherapie im Praxisalltag nur jeder zehnte HochrisikoPatient mit Hypercholesterinämie den in Leitlinien empfohlenen LDL-Zielwert von <70 mg/dl (1,8 mmol/l) [10].

Hierfür scheinen nach einer niederländischen Studie vor allem 2 Aspekte eine Rolle zu spielen: Zum einen verschreiben Ärzte initial eine zu niedrige Statindosis, was zu einer signifikanten Anzahl von unzureichend therapierten Hochrisiko-Patienten führt. Zum anderen nehmen die Patienten die Statine nicht wie verordnet ein [11]. In einer großen kanadischen Kohortenstudie war das ein halbes Jahr nach Behandlungsbeginn bei mindestens 25 % der Hypercholesterinämie-Patienten der Fall [12]. Daher werden Strategien benötigt, um die Adhärenz und damit die Gesundheit von Dyslipidämie-Patienten zu verbessern. Eine wichtige Rolle spielen hierbei Therapiebegleitprogramme wie z.B. TheraKey®, das Ärzte bei der Patientenkommunikation sowie der Aufklärung über die ErkranPerfusion 5–6/2018

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kung, deren Folgen und Therapieoptionen unterstützt. Anhand von Texten, Animationen, Erfahrungsberichten von anderen Betroffenen sowie zahlreichen Expertenvideos bekommen Hypercholesterinämie-Patienten wissenschaftlich geprüfte Inhalte spielerisch vermittelt. Patientenbroschüren, Schaukarten, Praxisposter sowie individuelle Empfehlungen vom Arzt, welche Inhalte des Onlineportals angesehen werden sollten, runden das Konzept ab.

Verstärkte LDL-Reduktion durch Gabe von Statin plus Ezetimib Wird unter der Statin-Therapie der empfohlene LDL-Zielwert nicht erreicht, empfehlen die Leitlinien die zusätzliche Gabe eines Cholesterinresorptionshemmers wie z.B. Ezetimib (Abb. 1) [4, 13].

Durch die Therapieeskalation mit einer Kombination aus Statin und Ezetimib (wie in Tioblis®) lässt sich eine signifikant stärkere LDL-Cholesterin-Senkung erzielen [14]: • Speziell Patienten nach einem akuten Herzinfarkt, die 3 oder mehr Risikofaktoren aufweisen, profitierten von einer stärkeren LDL-Cholesterin-Senkung durch eine Kombinationstherapie [15].

• Das relative Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (kardiovaskulärer

Tod, Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall) war unter der Kombinationstherapie mit Ezetimib/Simvastatin nach 7 Jahren signifikant um 19 % geringer [15].

• Bei Patienten, die mit 40 mg Atorvastatin vortherapiert worden waren, ließ sich mit einer dualen Lipidtherapie eine stärkere zusätzliche LDL-Cholesterin-Senkung erreichen als mit einer Dosisverdopplung auf 80 mg Atorvastatin (27 % vs. 11 %; p < 0,001) [14].

Eine Fixkombination aus Statin und Ezetimib wie Tioblis® (10 mg Ezetimib plus 10 mg, 20 mg, 40 mg oder 80 mg Atorvastatin) kann darüber hinaus die Tablettenlast für die Patienten reduzieren, das Therapiemanagement vereinfachen und damit auch die Adhärenz verbessern.

Elisabeth Wilhelmi, München Literatur 1 2016 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2016;37:2315-2381 2 Navar-Boggan AM et al. Circulation 2015;131:451-458 3 Ference BA et al. Eur Heart J 2017; 38:2459-2472 4 Catapano AL et al. Eur Heart J 2016;37: 2999-3058 5 Deutsche Gesellschaft zur Bekämpfung von Fettstoffwechselstörungen und ihren Folgeerkrankungen DGFF (Lipid-Liga) e.V. Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie von Fettstoffwechselstörungen in der Ärztlichen Praxis. Stand September 2011 6 Mannsverk J et al. Circulation 2016;133: 74-81 7 Smolina K et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2012;5:532-540 8 Cannon CP et al. N Engl J Med 2015; 372:2387-2397 9 Sabatine MS et al. N Engl J Med 2017; 376:1713-1722 10 Laufs U et al. Clin Res Cardiol 2016;105: 783-790 11 Lansberg P et al. Vascular Health and Risk Management 2018;14:91-102 12 Jackevicius CA et al. JAMA 2002; 288:462-467 13 Landmessere U et al. Eur Heart J 2018;39: 1131-1143 14 Leiter LA et al. Am J Cardiol 2008;102: 1495-1501 15 Bohula EA et al. J Am Coll Cardiol 2017; 69:911-921 © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM ENDOCRINOLOGICUM

Das Epiphysenhormon Melatonin ist der endogene Taktgeber für den menschlichen Schlaf-Wach-Rhythmus.

Daher ist für einen erholsamen Nachtschlaf ein bestimmter Melatoninspiegel erforderlich. Mit zunehmendem Alter lässt die körpereigene Produktion des „Schlafhormons“ jedoch nach und viele ältere Menschen leiden unter Schlafstörungen. Gestörte zirkadiane Rhythmen und die damit verbundenen Schlafstörungen bzw. chronischer Schlafmangel sind mit einer Reihe von Komorbiditäten assoziiert. Dazu gehören Depressionen, Sucht- oder Angsterkrankungen. Darüber hinaus steigt das Risiko für Übergewicht und dessen Folgeerkrankungen, wie etwa Diabetes oder Hypertonie.

Umgekehrt leiden Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen wie z.B. Demenzen häufig unter begleitenden Schlafstörungen. Ihre zirkadiane Rhythmik ist gestört und im Verlauf der Erkrankung kann es zu einer kompletten Fragmentierung des Nachtschlafes und einer vollständigen Umkehr des Schlaf-Wach-Rhythmus kommen [1].

Inzwischen gibt es eine Reihe von Untersuchungen, die auf mögliche positive Effekte einer Chronotherapie bei neurodegenerativen Erkrankungen, wie Multipler Sklerose, Morbus Parkinson oder Alzheimer hinweisen [2, 3, 4]. Der Effekt von retardiertem Melatonin (Circadin®) auf die kognitiven Funktionen und den Schlaf bei mild bis moderat betroffenen Alzheimer-Patienten wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden, multizentrischen Studie untersucht [5].

Bei diesen Patienten ist der endogene Melatoninspiegel bereits in präklinischen Stadien reduziert.

Retardiertes Melatonin verbessert Schlafqualität und kognitive Funktionen bei Morbus Alzheimer Eingeschlossen wurden 80 Patienten unter antidementiver Therapie (Acetylcholinesterase-Inhibitoren oder Memantin) mit oder ohne Fragmentierung des Perfusion 5–6/2018

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Chronotherapie mit retardiertem Melatonin: Positive Effekte auch bei neurodegenerativen Erkrankungen und komorbiden primären Insomnien Nachtschlafes. Initial wurde 2 Wochen mit Placebo behandelt, danach über 24 Wochen mit Placebo bzw. 2 mg retardiertem Melatonin. Abschließend folgte erneut eine zweiwöchige Placebo-Phase.

In der Gruppe unter der Add-on-Therapie mit retardiertem Melatonin verbesserten sich die kognitiven Funktionen signifikant gegenüber Placebo.

Dies zeigte sich anhand der Alzheimer Assessment Scale Cognition (ADASCog; –3,5 unter retardiertem Melatonin vs. +3,0 unter Placebo), bei der MiniMental State Examination (MMSE; +1,5 unter retardiertem Melatonin vs.

–2,8 unter Placebo), bei den Aktivitäten des täglichen Lebens (Instrumental Activities of Daily Living; IADL) sowie im Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI). Mit der Behandlungsdauer nahmen die Effekte zu. Das Nebenwirkungsprofil lag auf Placebo-Niveau.

Anhand dieser Studie konnte somit an einer repräsentativen Stichprobe gezeigt werden, dass retardiertes Melatonin einen positiven Effekt auf die Schlafqualität und die kognitiven Fähigkeiten hat. Dabei profitierten insbesondere Patienten mit deutlichen Schlafstörungen und Schlaf-WachUmkehr von der Medikation [5].

Chronotherapie mit retardiertem Melatonin Das einzige in Deutschland zugelassene verschreibungspflichtige Präparat mit retardiertem Melatonin ist unter dem Handelsnamen Circadin® erhältlich. Es behandelt Schlafstörungen wirksam, gewährleistet eine erhöhte Tagesleistung und fördert das Ein- und Durchschlafen. Zudem wirkt Circadin®

auch als Chronotherapeutikum, d.h., es stellt die zirkadiane Rhythmik wieder her, die bei primärer Insomnie häufig gestört ist. Es ist indiziert als Monotherapie für die kurzzeitige Behandlung der primären, durch schlechte Schlafqualität gekennzeichneten Insomnie bei Patienten ab 55 Jahren [6].

Das retardierte Melatonin imitiert die endogene nächtliche Melatoninfreisetzung, sowohl was die Plasmakonzentration als auch den zeitlichen Verlauf angeht. Die Retardformulierung ermöglicht einen ausreichend hohen Melatoninspiegel während der gesamten Nacht und sorgt so für eine wirksame Behandlung von Durchschlafstörungen. Da Melatonin eine sehr kurze Halbwertszeit hat, lassen sich mit unretardierten Melatoninpräparaten keine vergleichbaren Effekte erzielen.

Circadin® ist sehr gut verträglich und führt zu keinen relevanten, unerwünschten Nebenwirkungen. Im Gegensatz zu Benzodiazepinen und Z-Substanzen treten unter Circadin® keine Abhängigkeit und keine Toleranz­entwicklung auf; auch eine Rebound-Insomnie oder Entzugserscheinungen beim Absetzen sind nicht zu erwarten [7]. .

Elisabeth Wilhelmi, München Literatur 1 Young P. Schlaf 2014;3 2 De Somma E et al. Neurosci Biobhav Rev 2018;88:73-83 3 Polyakova VO et al. Front Physiol 2018; 9:199 4 Zisapel N. Br J Pharmacol 2018; doi: 10.1111/bph.14116. [Epub ahead of print] 5 Wade AG et al. Clin Interv Aging 2014; 9:947-961 6 Fachinformation Circadin®; Stand: Juli 2015 7 Lyseng-Williamson KA. Drugs Ther Perspect 2013;29:125-129 © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM HEREDITÄRE ERKRANKUNGEN

hATTR-Amyloidose: RNAi-Therapeutikum Patisiran schaltet mutiertes Gen stumm

Die hereditäre Amyloid-TransthyretinAmyloidose (hATTR-Amyloidose) ist eine seltene, autosomal-dominant vererbte, rasch fortschreitende und lebensbedrohliche Erkrankung. Ursache sind Mutationen im Gen für das Protein Transthyretin (TTR), das in großen Mengen in der Leber produziert wird und als Transporter für Thyroxin (T4) und Retinol (Vitamin A) dient. Infolge der Mutationen kommt es zu Fehlfaltungen des Proteins und das instabile Transthyretin lagert sich als unlösliche Amyloidfibrillen im Gewebe ab. Am häufigsten betroffen sind das Nervensystem und das Herz. Klinisch präsentiert sich die Transthyretin-Amyloidose daher vor allem als sensible und autonome Polyneuropathie sowie als Kardiomyopathie [1]. Viele Patienten zeigen allerdings einen gemischten Phänotyp, zu dem neurologische, kardiale und gastrointestinale Symptome gehören [2].

Die resultierenden sensorischen, motorischen und vegetativen Dysfunktionen (Tab. 1) gehen mit starken Beeinträchtigungen im Alltag einher. In der Regel führt die hATTR innerhalb von 2 – 15 Jahren nach dem erstmaligen Auftreten der Symptome zum Tod [3].

Mit den bislang zur Verfügung stehenden Therapieoptionen lässt sich das Fortschreiten der hATTR jedoch nicht aufhalten. Neben der Linderung der Symptome wird versucht, das pathologische Amyloid zu verringern. Bei ausgewählten Patienten kann dies durch eine Lebertransplantation erfolgen: Indem das Organ, das das meiste mutierte Transthyretin bildet, durch gesundes Gewebe ersetzt wird, lässt sich die Progression der Erkrankung verlangsamen. Voraussetzung dafür ist aber, dass der Organtausch in einem frühen Perfusion 5–6/2018

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Stadium erfolgt. Zudem ist diese Option durch einen Mangel an geeigneten Spenderorganen limitiert. Weitere Behandlungsansätze zielen darauf ab, das TTR-Molekül zu stabilisieren, sind aber nicht in allen Phasen der Erkrankung wirksam.

Als ideal für die Therapie der hATTR erscheinen dagegen RNAi-Therapeutika, denn sie ermöglichen es, bei Erbkrankheiten den ursächlichen Fehler in den Genen „stillzulegen“, ohne das Erbgut zu verändern. Mit dem von Alnylam entwickelten Patisiran (Onpattro®) wurde vor Kurzem ein auf dem Prinzip des „Gene Silencing“ basierender Wirkstoff zugelassen, der die

Produktion des fehlerhaften Transthyretins in der Leber dauerhaft reduzieren kann.

RNA-Interferenz: Zielgerichtete Inaktivierung pathologischer Gene Die Ribonukleinsäure (RNA) spielt eine zentrale Rolle bei der Synthese von Proteinen, da sie in Form der Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) als Matrize zur Proteinherstellung dient. Außerdem gibt es spezielle kleine RNA-Moleküle, die in der Zelle regulatorisch wirken, indem sie Gene

Häufig berichtete sensorische und motorische Symptome: • Neuropathische Schmerzen • Empfindungsstörungen (z.B. Veränderung der Schmerz- und Temperaturempfindlichkeit) • Taubheitsgefühl und Kribbeln • Muskelschwäche • Gleichgewichtsstörungen • Probleme beim Gehen Häufig berichtete autonome Symptome: • Übelkeit und Erbrechen • Veränderungen der gastrointestinalen Motilität (z.B. Durchfall, Verstopfung, Gastroparese, vorzeitiges Sättigungsgefühl) • Orthostatische Hypotonie (z.B. Schwindel und Ohnmacht im Stehen) • Blasendysfunktion • Sexuelle Dysfunktion Häufig berichtete kardiale Symptome: • Kurzatmigkeit • Ödeme • Palpitationen und Arrhythmien Weitere häufig berichtete Symptome: • Karpaltunnelsyndrom • Allgemeine Müdigkeit • Ungewollter Gewichtsverlust • Sehveränderungen (z. B. verschwommenes Sehen, Erblindung) Tabelle 1: Symptome der hATTR-Amyloidose [3–6]. © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM HEREDITÄRE ERKRANKUNGEN

Abbildung 1: Wirkmechanismus der RNA-Interferenz. Extrazelluläre doppelsträngige RNA gelangt ins Zellinnere. Dort dissoziiert diese in Einzelstrang-siRNA, die an den Proteinkomplex RISC bindet. Erkennt dieser Verbund aus siRNA und RISC nun mRNA, die komplementäre Abschnitte zur siRNA besitzt, so kommt es zum RISC-vermittelten Abbau der mRNA (Quelle: Alnylam® Germany GmbH).

stilllegen können. Diese small interfering RNA (siRNA) und ihr Signalweg wurden 2001 erstmals in humanen Zellen nachgewiesen. Seitdem ist diese Form der Genregulation unter der Bezeichnung RNA-Interferenz (RNAi) bekannt [7].

Zentraler Bestandteil des RNAiSignalwegs ist ein Proteinkomplex,

der als RISC (RNA-induced silencing complex) bezeichnet wird. RISC kann an siRNA binden, die wiederum komplementär zu der stillzulegenden mRNA ist. Trifft der RISC-siRNAKomplex auf komplementäre mRNA, so wird diese abgebaut. Damit wird die mRNA-vermittelte Proteinsynthese verhindert bzw. gestoppt [8].

Auf Grundlage dieser Erkenntnisse ist es möglich, neue Wirkstoffe zu entwickeln, die die Synthese krankmachender Proteine durch die spezifische Stilllegung ihrer jeweiligen Gene blockieren. Bei diesen RNAi-Therapeutika handel es sich um eine kurze Doppelstrang-RNA, die entsprechend „verpackt“ und in die Zellen eingeschleust wird. Dort spaltet sie sich in 2 Einzelstränge auf und die so entstandene siRNA bindet im Zellplasma am RISC-Komplex. Dieser Komplex wirkt nun über Wochen katalytisch, indem er die spezifischen mRNAs abbaut, dabei aber selbst nicht verbraucht wird (Abb. 1). Die Reduktion der Proteinsynthese kann bis zu 99 % betragen.

Da siRNA prinzipiell so konstruiert werden kann, dass sie jede Form von Protein-kodierender mRNA erkennt, eröffnet diese Technologie die Möglichkeit, eine Vielzahl an Zielgenen mit klinischer Relevanz stillzulegen.

Patisiran – die Chance, die hATTR zum Stillstand zu bringen Patisiran (Onpattro®) ist einer der ersten Wirkstoffe, die zum gezielten Gene

Abbildung 2: In der APOLLO-Studie sank unter der Behandlung mit Patisiran (Onpattro®) der Serum-Transthyretin (TTR)-Spiegel dauerhaft um 81 % [10].

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Silencing entwickelt wurden. Die doppelsträngige, kleine interferierende Ribonukleinsäure (siRNA) zielt spezifisch auf eine genetisch konservierte Sequenz in der 3’-untranslatierten Region der gesamten mRNA von mutiertem und Wildtyp-TTR ab. Patisiran ist als Lipid-Nanopartikel zubereitet, um die siRNA zu den Hepatozyten zu befördern, die die primäre Quelle des TTR-Proteins darstellen [9]. Das aufgrund der medizinischen Dringlichkeit im beschleunigten Verfahren zugelassene RNAi-Therapeutikum ist für die Behandlung der hATTR-Amyloidose bei Erwachsenen mit Polyneuropathie Stadium 1 oder 2 indiziert [9].

Die Marktzulassung von Patisiran basierte auf den positiven Ergebnissen der placebokontrollierten, randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie APOLLO [10], an der weltweit 225 Patienten teilnahmen. 148 Studienteilnehmer erhielten Patisiran (300 µg/kg Körpergewicht) intravenös alle 3 Wochen, 77 bekamen Placebo. Die Studiendauer betrug 18 Monate. Als primärer Endpunkt wurde ein modifizierter Neuropathie-Beeinträchtigungs-Score +7 (mNIS+7) definiert.

Unter der Behandlung mit Patisiran verbesserte sich der mNIS+7-Score gegenüber der Placebo-Kontrollgruppe hochsignifikant: Während der Symptom-Score unter Patisiran abnahm (–6,0 ± 1,7 Punkte), kam es unter Placebo zu einer deutlichen Verschlechterung um 28,0 ± 2,6 Punkte (Differenz –34,0 Punkte; p < 0,001). Auch bei allen sekundären Endpunkten wurden unter Patisiran signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserungen im Vergleich zu Placebo erreicht. Neben der Polyneuropathie verbesserten sich die Lebensqualität, die Aktivitäten des täglichen Lebens, die Gehfähigkeit und der Ernährungszustand der Patienten.

In der kardialen Subpopulation wurden außerdem signifikante Wirkungen auf explorative kardiale Biomarker und echokardiographische Endpunkte nachgewiesen. Die unter der PatirisanTherapie beobachteten Verbesserungen korrespondierten mit der dauerhaften Perfusion 5–6/2018

31. Jahrgang

Absenkung des Serum-TTR-Spiegels um im Mittel 81 % (Abb. 2) [10].

Etwa 20 % der mit Patisiran behandelten Patienten und 10 % der Patienten in der Placebo-Gruppe zeigten leichte oder mäßiggradige infusionsbezogene Reaktionen; die Nebenwirkungsrate unter den Behandlungen war vergleichbar hoch [10].

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Adams D, Coelho T, Obici L et al. Neurology 2015;85:675-682 2 Ando Y, Coelho T, Berk JL et al. Orphanet J Rare Dis 2013;8:31 3 Conceição I, González-Duarte A, Obici L et al. J Peripher Nerv Syst 2016;21:5-9 4 Hawkins PN, et al. Annals of Medicine.

2015;47(8):625-638 5 Shin et al. Mt Sinai J Med. 2012;79(6): 733-748.

6 Dungu et al. Heart. 2012;98(21):15461554.

7 Couzin J. Science 2002;298:2296-2297 8 de Fougerolles A, Vornlocher H-P, Maraganore J et al. Nat Rev Drug Discov 2007;6:443-453 9 Fachinformation Onpattro; Stand: August 2018 10 Adams D, Gonzalez-Duarte A, O’Riordan WD et al. New Engl J Med 2018;379:1121

MITTEILUNGEN

149

Wichtig für Bypass-Patienten:

Medikamentenbeschichtete Stents sind langfristig nicht besser als unbeschichtete Stents

Wenn mehrere Herzkranzgefäße gefährlich verengt sind, erhalten die Patienten einen Bypass. Als BypassLeitung werden dabei häufig Venen der Patienten verwendet. Aber auch so ein Bypass kann sich wieder verschließen.

In diesem Fall wird aufgrund des OPRisikos meist nicht noch einmal ein Bypass gelegt, sondern das verschlossene Gefäß mit einem Katheter wiedereröffnet und mit einem Stent versehen.

Der Stent stabilisiert das Gefäß und soll seinen erneuten Verschluss verhin­dern.

In einer Studie haben Wissenschaftler des Deutschen Zentrums für HerzKreislauf-Forschung (DZHK) und des Deutschen Herzzentrums München, Klinik an der Technischen Universität München, untersucht, welche StentArt langfristig in Venen-Bypässen besser funktioniert – Medikamenten-beschichteten Stents (drug eluting stents, DES) oder unbeschichtete Metallstents (bare metal stents, BMS).

Dazu beobachteten sie 610 Patienten über 5 Jahre, von denen 307 einen Bypass mit einem unbeschichteten Stent und 303 einen Venen-Bypass mit einem Medikamenten-freisetzenden Stent hatten. Die Daten zeigen, dass bei der Wiedereröffnung eines Venen-Bypasses Medikamentenbeschichtete Stents langfristig nicht besser abschneiden als unbeschichtete Metall­stents. „Die Ergebnisse der Studie haben uns sehr überrascht“, sagt Mitautor Dr. Robert Byrne. Denn im ersten Jahr nach der Wiedereröffnung sind die Medikamenten-beschichteten Stents den unbeschichteten Metall­ stents deutlich überlegen, d.h., in den Venen-Bypässen treten wesentlich weniger erneute Gefäßverschlüsse auf. Doch dieser Vorteil geht in den folgenden Jahren offensichtlich verloren. © Verlag PERFUSION GmbH

150

Mitteilungen

Unterschiede zu natürlichen Gefäßen Die Ergebnisse der Studie unterscheiden sich deutlich von Daten, die aus langfristigen Beobachtungen von Stents in natürlichen Herzkranzgefäßen vorliegen. Dort kommt es bei Verwendung Medikamenten-beschichteter Stents auch in den 5 Jahren nach der Wiedereröffnung zu weniger Gefäßverschlüssen. Ein Grund für die abweichenden Ergebnisse in Bypässen und natürlichen Blutgefäßen könnte die unterschiedliche Wandstruktur in Venen und Arterien sein. Für Bypässe wird meist ein Stück aus der Beinvene verwendet. Bei den verengten Herzkranzgefäßen handelt es sich um Arterien.

Dadurch reagieren Bypässe und natürliche Gefäße anders auf einen Stent.

Ebenso ist der Durchmesser der Arterien üblicherweise kleiner als der eines Venen-Bypasses und Medikamentenbeschichtete Stents haben vor allem in Gefäßen mit einem geringen Durchmesser klare Vorteile gezeigt. „Es hätte deshalb auch sein können, dass wir in Venen-Bypässen gar keinen Vorteil der beschichteten Stents sehen“, so Byrne.

Empfehlung ändert sich nicht Bezüglich der Patienten-Sicherheit – gemessen an der Rate der Todesfälle oder Herzinfarkte – konnten die Wissenschaftler keine Unterschiede zwischen den beiden Stent-Typen beobachten. „Wir empfehlen den Patienten mit einem verschlossenen Venen-Bypass auch weiterhin einen DES. Denn der Vorteil im ersten Jahr ist deutlich und überwiegt die vergleichsweise geringfügigen Nachteile in den Folgejahren“, sagt Byrne. „Aber ich finde es wichtig, dass unsere Patienten über die langfristigen Ergebnisse informiert sind.“ Mittlerweile gibt es eine neue Generation von Medikamenten-beschichteten Stents. Aufgrund der Erfahrungen mit den Vorläufer-Modellen ist bei ihnen die Medikamenten-Dosis angepasst.

Außerdem sind ihre Streben dünner, sodass es zu weniger Gefäßverletzungen kommt, und ihre Polymer-BePerfusion 5–6/2018

31. Jahrgang

schichtungen sind besser verträglich.

Deshalb planen Byrne und seine Kollegen eine neue Studie, in der sie die langfristige Wirkung dieser neuen DES mit denen der unbeschichteten Stents in Venen-Bypässen vergleichen.

F. S. Quelle: Colleran R, Kufner S, Mehilli J et al.

Efficacy over time with drug-eluting stents in saphenous vein graft lesions. J Am Coll Kardiol 2018;71:1973-1982

Contour® Diabetes App punktet im Praxistest Wenn Patienten im Diabetes-Alltag überraschend mit kritischen Messwerten konfrontiert werden, für die sie keine Erklärung finden, sind sofort greifbare und intelligente Lösungen gefragt, die helfen, den Blutzuckerspiegel schnell wieder in den Zielbereich zu bringen. Mit der Einführung der Contour® Diabetes App ist Ascensia Diabetes Care diesem Bedürfnis nachgekommen. Welchen Nutzen die digitale Anwendung zusammen mit dem Contour® Next One Blutzuckermesssystem (BZMS) für insulinpflichtige Patienten im Rahmen ihres selbstständigen Diabetes-Managements tatsächlich bieten kann, wurde in einer Anwendungsstudie evaluiert. Insgesamt 46 insulinpflichtige Typ-1- und Typ-2 Diabetiker im Alter von 18 – 75 Jahren beteiligten sich am Praxistest und nutzten Messsystem und App über 6 Wochen. 45 von ihnen schlossen die Studie ab. Durchschnittlich 2 × pro Tag wurde eine Blutzuckermessung durchgeführt. Zu Beginn der Studie erhielten die Teilnehmer bei einer persönlichen Visite eine Einweisung in das Contour® Next One BZMS sowie in die Contour® Diabetes App. Im Rahmen einer zweiten, abschließenden Visite wurden die Erfahrungen anhand eines Fragebogens dokumentiert.

Positives Feedback für Mustererkennung Die Ergebnisse bescheinigen insbesondere der App-Funktion „Meine

Muster“ einen hohen Mehrwert für das tägliche Diabetes-Management. Nach Übertragung der Messwerte durch das Contour® Next One BZMS analysiert die Contour® Diabetes App die Daten auf wiederkehrende Muster und Trends im Blutzuckerverlauf. Wurde ein Muster erkannt, erfährt der Patient mehr zu möglichen Ursachen und erhält verständliche Hinweise, wie die Werte verbessert werden können.

95 % der Anwender gaben an, diese Informationen gut nachvollziehen und umsetzen zu können. Für knapp drei Viertel der Nutzer waren die Mustererkennung (73 %) und die dazugehörigen Informationen (74 %) für die Umsetzung ihres Diabetes-Managements hilfreich. 82 % der Nutzer fanden das erweiterte Messwert-Diagramm mit der Übersicht der dokumentierten Insulineinheiten und Kohlenhydrate nützlich und 89 % die Listenansicht „Meine Messwerte“.

Diabetes besser verstehen und Therapietreue verbessern Von der Verwendung von App und Messsystem profitieren sowohl Patienten als auch Behandler langfristig.

Fast alle Teilnehmer (98 %) waren der Ansicht, dass das Contour® Next One BZMS und die Contour® Diabetes App das Verständnis für ihren Diabetes verbessern.

Auch in puncto Motivation profitierten die Studienteilnehmer: 91 % bestätigten, dass BZMS und App ihnen dabei helfen, sich mehr mit ihrem DiabetesManagement auseinanderzusetzen. Ein Großteil (89 %) der Patienten konnten das Blutzuckermessgerät erfolgreich mit der App verbinden und nahezu alle (98 %) konnten die in die App übertragenen Werte auf Basis der Übersichten richtig interpretieren.

S. M. Quelle: Fisher W et al. User experience with the information-motivation-behavioral skills (IMB)-based Contour® Next One smart meter and app system. Posterpräsentation im Rahmen der 78. Scientific Sessions der American Diabetes Association (ADA) in Orlando, USA, Juni 2018 © Verlag PERFUSION GmbH

151

FORUM ATHEROSCLEROTICUM

In komplexen Situationen, etwa bei starkem Verkalkungsgrad, sollte laut ESC-Leitlinie zur Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) im Bereich der femoropoplitealen Strombahn bei kurzen (<25 cm) Läsionen eine Stent-Implantation erwogen werden. Zugelassen sind dafür die beiden Paclitaxel-freisetzenden Stents Eluvia™ (Boston Scientific) und Zilver® PTX® (Cook Medical)*.

Wichtigster Unterschied zwischen beiden Stents ist der Freisetzungsmechanismus: Im Gegensatz zum Paclitaxelbeschichteten Zilver® PTX®-Stent ist beim Eluvia™-Stent der Wirkstoff Paclitaxel an ein Polymer gebunden, sodass es kontinuierlich und über einen längeren Zeitraum hinweg abgegeben wird.

Die Wirksamkeit und Sicherheit dieser beiden Stents wurden nun erstmals bei Patienten mit symptomatischer pAVK in der IMPERIAL-Studie vergleichend untersucht. Die ersten Ergebnisse nach 12 Monaten Studiendauer wurden im Rahmen der Jahrestagung der Europäischen Gesellschaft für kardiovaskuläre und interventionelle Radiologie * Das Eluvia™-Stentsystem erhielt im Februar 2016 die CE-Kennzeichnung und wurde im September 2018 in den USA zugelassen. Der Zilver® PTX®-Stent erhielt 2009 die CEKennzeichnung und ist seit 2012 von der FDA zugelassen.

Kontinuierlich wirkstofffreisetzender Stent Eluvia™ zeigt Überlegenheit bei der interventionellen Behandlung der pAVK (CIRSE) in Lissabon präsentiert [1] und in „The Lancet“ publiziert [2].

Bessere Öffnungsrate und weniger Stentthrombosen beim Polymerbeschichteten Stent Eingeschlossen in die globale, multizentrische, randomisierte, kontrollierte IMPERIAL-Studie wurden 465 Patienten mit symptomatischer Ischämie und Läsionen der Arteria femoralis superficialis und der proximalen Arteria poplitea von einer Länge von bis zu 140 mm. 309 Patienten bekamen den Eluvia™-Stent implantiert, 156 den Zilver® PTX®-Stent. Als primärer Effizienzendpunkt wurde die Öffnungsrate nach 12 Monaten definiert (maximale systolische Peak-Velocity-Ratio ≤2,4 ohne klinisch erforderliche erneute Revaskularisation oder Bypass-Operation an der Zielläsion).

Laut der in Lissabon vorgestellten 12-Monats-Daten zeigte der Eluvia™Stent, bei dem eine Wirkstoff-Polymer-Kombination zur kontinuierlichen Paclitaxel-Freisetzung zum Einsatz kommt, eine bessere primäre Offenheitsrate von 86,8 % im Vergleich zu 77,5 % bei Patienten, die mit dem polymerfreien Paclitaxel-beschichteten Zilver® PTX®-Stent behandelt wurden (p = 0,0144). Dies ist ein wesentlicher Indikator für die Wiederherstellung des Blutflusses in den unteren Gliedmaßen.

Auch hinsichtlich der nach Stentimplantation auftretenden Stentthrombosen erwies sich der Eluvia™-Stent als überlegen: Mit 1,7% waren Thrombosen nur halb so häufig wie beim Zilver® PTX®-Stent mit 4,0%. Bei Patienten im Eluvia™-Arm bestand außerdem eine geringere Notwendigkeit für eine Revaskularisierung der Zielläsion (TLR) und damit eines erneuten Eingriffs: Die TLR-Rate war nach 12 Monaten

Abbildung 1: Beim Eluvia™-Stent sorgt eine Wirkstoff-Polymer-Kombination für eine kontinuierlichen Paclitaxel-Freisetzung (© Boston Scientific).

Perfusion 5–6/2018

31. Jahrgang

© Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM ANTITHROMBOTICUM

beim Eluvia™-Stent mit 4,5 % nur halb so hoch wie bei der Zilver® PTX®Kohorte mit 9,0 %. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Tod nach 1 Monat, Major-Amputation des behandelten Beins, Revaskularisation im Zielgefäß) wurden bei weniger als 5 % der Patienten im Eluvia™-Arm und bei 9 % im Zilver® PTX®-Arm beobachtet.

Deutsche Real-Life-Daten zeigen Überlegenheit von Phenprocoumon bei Vorhofflimmern – signifikant mehr Ereignisse unter DOAK

Fazit

In einer Real-Life-Studie an Patienten mit Vorhofflimmern zeigten sich Vitamin-K-Antagonisten (VKA) direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) im Hinblick auf die meisten Outcomes überlegen [1]. In der aktuellen Untersuchung zu deutschen Versichertendaten der AOK [2] wurde der VKA Phenprocoumon (Marcumar®) zum ersten Mal in Deutschland als Testsubstanz gegenüber DOAK (Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban) herangezogen.

In der retrospektiven Analyse wurden für die Endpunkte „Tod jeder Ursache“, „ischämischer Schlaganfall“, „Schlaganfall“, „Myokardinfarkt“, „transitorische ischämische Attacke“ (TIA), „arterielle Embolie“ und „schwere Blutungen“ sowie für 3 daraus zusammengesetzte Endpunkte bei DOAK signifikant mehr Ereignisse codiert als unter VKA (Abb. 1). Eine Ausnahme bildete der Endpunkt „hämorrhagische Schlaganfälle“ – hier lag eine Gleichwertigkeit beider Substanzen vor.

Die Studienergebnisse sind ein Novum auf dem Gebiet der oralen Antikoagulation, da bisher verfügbare Wirksamkeitsvergleiche in der Regel auf den DOAK-Zulassungsstudien basierten.

Hierbei wurde allerdings gegen den in Deutschland selten eingesetzten Wirkstoff Warfarin getestet.

Die Ergebnisse der IMPERIAL-Studie lassen den Schluss zu, dass die Wirksamkeit und Sicherheit eines Wirkstoff-abgebenden Stents maßgeblich vom Freisetzungsmechanismus bestimmt werden: Im Eluvia™-Stent ist der Wirkstoff Paclitaxel an ein Polymer gebunden und wird kontinuierlich über einen längeren Zeitraum freigesetzt, also auch über die gesamte Zeit, in der eine Restenose am wahrscheinlichsten ist, nämlich bis etwa ein Jahr nach Implantation. Beim Zilver® PTC®-Stent erfolgt die Freisetzung dagegen rasch und das Medikament ist nur bis zu 2 Monate nach dem Eingriff im Gefäß nachweisbar. Laut Professor Stefan Müller-Hülsbeck, leitender Co-Prüfarzt der IMPERIAL-Studie in Europa, „zeigen die Ergebnisse, dass der Eluvia™-Stent eine bevorzugte Therapieoption für Patienten mit Arterienverschlüssen in der Arteria femoralis superficialis oder proximalen Arteria poplitea sein kann.“ Brigitte Söllner, Erlangen Literatur 1 Müller-Hülsbeck S, Keirse KF, Ando K et al. Twelve month results of the IMPERIAL randomized trial comparing the Eluvia and Zilver PTX stents for treatment of femoropopliteal arteries. Präsentation anlässlich des Cardiovascular and Interventional Radiological Society of Europe (CIRSE) 2018 Meeting in Lissabon 2 Gray WA, Keirse K, Saga Y et al. A polymer-coated, paclitaxel-eluting stent (Eluvia) versus a polymer-free, paclitaxelcoated stent (Zilver PTX) for endovascular femoropopliteal intervention (IMPERIAL): a randomised, non-inferiority trial.

Lancet 2018;392:1541-1551 Perfusion 5–6/2018

31. Jahrgang

Praxisnahes Patientenkollektiv Die Forschergruppe um Müller et al. vom Institut für Pharmakoökonomie und Arzneimittellogistik (IPAM), Hochschule Wismar, legten ihrer Untersuchung retrospektive Versiche-

rungsdaten der AOK von 2010 bis Ende Juni 2014 zugrunde.

Im Fokus der Studie stand das Patientenkollektiv (n = ca. 75.000) mit Vorhofflimmern unter oraler Antikoagulation mit DOAK oder VKA, bei einer minimalen Beobachtungsdauer von 12 Monaten. Die Auswertung erfolgte anhand zweier gleichgroßer Kohorten mit gleichwertigem Risikoprofil (Propensity Score Matching).

Der Altersdurchschnitt der Patienten lag über dem der DOAK-Zulassungsstudien (78 Jahre vs. 70 – 73 Jahre). „Das führt zu einem realistischeren Kollektiv, wobei ‘realistisch’ hier bedeutet, dass das Durchschnittsalter der Patienten eher dem entspricht, was wir im Alltag beobachten. In den DOAKZulassungsstudien wären mindestens 20 % der Patienten aufgrund von beispielsweise Begleiterkrankungen oder -operationen ausgeschlossen worden“, erläutert PD Dr. Christoph Sucker, Hämostaseologe aus Berlin.

Therapiequalität unter Real-Life-Daten Die erstmals vorliegenden Phenprocoumon-Daten belegen die hohe Güte der VKA-Therapie – unabhängig von der Art der VKA-Einstellung. „Leider sind keine zusätzlichen Details über die Einstellungsqualität im VKA-Arm bekannt. Hier müsste man eigentlich ein Kontrollkollektiv setzen, in das die Patienten eingeschlossen sind, die Gerinnungs-Selbstmanagement ausüben, was eine hohe Therapieadhärenz und -persistenz impliziert. Bei diesem Patientenkollektiv würde man zudem © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM ANTITHROMBOTICUM

Ergebnisse pro 100 Patientenjahre 12

11,28

10

9,23

8

6

4

0

2,47

2,18

2

1,15

0,99 0,11

Tod jeder Ursache

ischämi­ scher Insult

0,05

Insult, nicht näher be­ zeichnet

0,65 TIA DOAK

1,33

1,06

Myokard­ infarkt

0,39

0,22

0,47

arterielle Embolie

1,29 0,5

Blutungs­ insult

schwere Blutungen

VKA

Abbildung 1: In der retrospektiven Analyse der AOK-Versicherungsdaten wurden bei den Patienten, die zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern mit DOAK behandelt wurden, signifikant mehr Ereignisse gefunden als unter der Antikoagulation mit dem VKA Phenprocoumon (p < 0,001) [1].

auch eine höhere Time in Therapeutic Range, TTR, erwarten“, kommentiert Sucker die Hauptergebnisse der Studie.

Die Qualität der Antikoagulation innerhalb der DOAK-Kohorte sieht der Experte hingegen kritisch, denn ein Viertel aller DOAK-Patienten erhielt eine zu niedrige Dosis. Basierend auf ihrer Nierenfunktion hätten diese Patienten eine höhere Dosis erhalten müssen. „Natürlich ist es denkbar, dass das aufgrund von Blutungsangst erfolgte“, ergänzt Sucker. „Die DOAK-Unterdosierung ist klinisch von hoher Relevanz, da DOAK nur in der empfohlenen Dosierung optimale Ergebnisse erzielen.“ Erschreckend seien in der vorgelegten Arbeit zudem die schlechte Therapieadhärenz bzw. die hohe Non-Persistence nach 180 Tagen, die bei den DOAK bei ca. 20 % und bei den VKA sogar bei einem Wert von 50 % lagen.

Perfusion 5–6/2018

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Die hohe frühe Non-Persistence unter VKA könne unter anderem dadurch erklärt werden, dass viele Behandler auf DOAK umstellen, sobald sich die Einstellung schwierig gestaltet und eine effektive Antikoagulation mit beispielsweise einer Tablette pro Tag nicht funktioniert.

Hohes Potenzial für weitere Forschung Um ein vollständiges und ausgewogenes Bild zu den in Deutschland verfügbaren Antikoagulanzien zu erhalten, wären weitere Studien wünschenswert – auch, um eine Übersicht der ökonomischen Aspekte zu erhalten. „Hätte man diese Daten einmal schwarz auf weiß, würde vielleicht ein Umdenken in Richtung Therapieauswahl und -kontrolle stattfinden. Denn es ist bei

dieser Untersuchung genau das herausgekommen, was ich bereits seit 2008 immer wieder betone: Phenprocoumon ist wahrscheinlich besser als Warfarin und die deutsche Einstellungsqualität unter VKA ist in der Regel eine bessere als in vielen anderen Ländern im internationalen Vergleich“, schlussfolgert Sucker.

Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Mueller S, Groth A, Spitzer SG et al. Real-world effectiveness and safety of oral anticoagulation strategies in atrial fibrillation: a cohort study based on a German claims dataset. Pragmatic and Observational Research 2018;9:1-10 2 AOKen Bayern, Baden-Württemberg und PLUS.

© Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

KONGRESSE KHK und pAVK: Mit Rivaroxaban plus ASS das kardiovaskuläre Risiko effektiv reduzieren Nach einem ersten kardiovaskulären Ereignis haben viele Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) und peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) trotz effektiver etablierter Therapien mit ACE-Hemmern/AT1Blockern, Betablockern und Statinen weiterhin ein hohes Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall. Anlässlich der Herztage in Berlin diskutierten Experten daher Verbesserungen in der Sekundärprävention speziell bei diesen Patienten. Besondere Beachtung fand in diesem Zusammenhang die COMPASS-Studie [1], die zur Zulassung von Rivaroxaban (Xarelto®) als einzigem nicht-Vitamin-K-abhängigem oralem Antikoagulans (NOAK) in Kombination mit ASS zur Reduktion des Risikos atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten mit KHK oder symptomatischer pAVK und hohem Risiko für ischämische Ereignisse führte.

COMPASS-Studie: Wegweisende Ergebnisse für die kardiovaskuläre Risikoreduktion Wie Professor Dirk Westermann, Hamburg, ausführte, war die COMPASSStudie mit 27.395 Patienten an über 600 Studienzentren in weltweit mehr als 30 Ländern die bislang größte randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie mit dem Faktor-Xa-Hemmer Rivaroxaban. Untersucht wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban allein, Rivaroxaban plus ASS oder ASS-Monotherapie zur Prophylaxe von schweren kardiovaskulären Ereignissen (major adverse cardiac events, MACE) wie kardiovaskulärem Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall bei Patienten mit chronischer KHK (91 %), pAVK (27 %) oder beidem. Zunächst erhielten Perfusion 5–6/2018

31. Jahrgang

Abbildung 1: Die Kombination aus Rivaroxaban 2 × 2,5 mg/d plus ASS reduzierte den primären Endpunkt (MACE: kardiovaskulärer Tod oder Schlaganfall oder Herzinfarkt) in der COMPASSStudie signifikant [1]. HR = Hazard Ratio, KI = Konfidenzintervall.

Rivaroxaban 2 × 2,5 mg/d + ASS 100 mg/d n = 9152 (%)

ASS 100 mg/d

Rivaroxaban + ASS vs. ASS

n = 9126 (%)

HR (95%-KI)

p-Wert

MACE: KV-bedingter Tod, Schlaganfall oder Herzinfarkt KV-bedingter Tod

379 (4,1)

496 (5,4)

0,76 (0,66 – 0,86)

< 0,001

160 (1,7)

203 (2,2)

0,02

Schlaganfall

83 (0,9)

142 (1,6)

Herzinfarkt

178 (1,9)

205 (2,2)

0,78 (0,64 – 0,96) 0,58 (0,44 – 0,76) 0,86 (0,70 –1,05)

< 0,001 0,14

Tabelle 1: Ergebnisse der COMPASS-Studie für den primären Wirksamkeitsendpunkt MACE und dessen Komponenten [1].

die Patienten auf dem Boden von Standardtherapien gegen Hypertonie, Diabetes und Hyperlipidämie in der Vorbereitungsphase für 30 Tage zusätzlich ASS 1 × 100 mg/d und wurden dann im Verhältnis 1 : 1 : 1 auf Rivaroxaban 2 × 2,5 mg/d plus ASS 1 × 100 mg/d oder Rivaroxaban 2 × 5 mg/d oder ASS 1 × 100 mg/d randomisiert [1].

Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten wurde die Studie vorzeitig beendet. Denn es zeigte sich, dass Rivaroxaban in der vaskulären Dosierung von 2 × 2,5 mg/d in Kombination mit 1 × 100 mg/d ASS im Vergleich zur ASS-Monotherapie das relative Risiko für den kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod,

Schlaganfall, und Herzinfarkt (MACE) bei Patienten mit KHK und/oder pAVK signifikant um 24 % (4,1 vs. 5,4 %; HR: 0,76; p < 0,001) senken konnte (Abb. 1). Für die 2 × 5 mg-Rivaroxaban-Dosis wurde nur ein numerischer Vorteil gesehen, weshalb laut Westermann folgerichtig die vaskuläre Dosierung von 2 × 2,5 mg plus ASS in die Indikationserweiterung aufgenommen wurde.

Gegenüber ASS alleine war diese auch im Hinblick auf kardiovaskulären Tod mit einer signifikanten relativen Risikoreduktion von 22 % (p = 0,02) und für Schlaganfall von 42 % (p < 0,001) verbunden, zu Herzinfarkten kam es numerisch (um 14 %; p=0,14) seltener (Tab. 1) [1]. © Verlag PERFUSION GmbH

155

Kongresse

Schwere Blutungen waren unter Rivaroxaban 2 × 2,5 mg plus ASS zwar signifikant erhöht (3,1 vs. 1,9 %; HR: 1,70; p < 0,001), jedoch war kein signifikanter Unterschied bei tödlichen oder intrakraniellen Blutungen (0,2 vs.

0,1 bzw. je 0,2 %) gegeben. Der klinische Nettonutzen dieser Kombination versus ASS allein lag bei 20 % (4,7 vs.

5,9 %; HR: 0,80; p < 0,001) mit einer überdies um 18 % niedrigeren Gesamtmortalität (3,4 vs. 4,1 %; HR: 0,82; p = 0,01) [1].

Subgruppenanalysen: KHK- und pAVK-Patienten profitieren gleichermaßen Das positive Nutzen-Risiko-Profil der niedrig dosierten Rivaroxaban/ASSKombination bestätigte sich auch in einer Subgruppenanalyse bei den in die COMPASS-Studie eingeschlossenen 24.824 KHK-Patienten, darunter 37 % mit Typ-2-Diabetes, 60 % mit PCI, 32 % mit CABG und 92 % unter einer Statin-Therapie [2]. Wie Westermann ausführte, wurde das relative Risiko für den primären kombinierten MACE-Endpunkt gegenüber der ASSMonotherapie signifikant um 26 % (HR: 0,74; p < 0,0001) reduziert (Tab. 2) mit einem auch hier evidenten klinischen Nettonutzen inklusive einem Rückgang der Gesamtsterblichkeit um 23 % (HR: 0,77; p = 0,0012) [2]. „Angesichts einer bereits guten Einstellung auf prognostisch wirksame Therapien bot die Kombination somit eine erhebliche zusätzliche Reduktion von kardiovaskulärem Risiko und Mortalität“, betonte Westermann.

Vor dem Hintergrund, dass nach wie vor ein Mangel an hinreichend effektiven, die kardiovaskuläre Prognose positiv beeinflussenden Therapien besteht, sind für Westermann die Ergebnisse zu den 7.470 Patienten der pAVK-Subgruppe mindestens ebenso relevant. So kam es unter 2 × 2,5 mg/d Rivaroxaban plus 1 × 100 mg/d ASS im Vergleich zur ASS-Monotherapie nach im Mittel 21 Monaten auch bei dieser Patientengruppe zu einer signifikanten relativen Reduktion des kombinierten MACE-Endpunkts um Perfusion 5–6/2018

31. Jahrgang

Rivaroxaban 2 ´ 2,5 mg/d + ASS 100 mg/d n = 8313 (%)

ASS 100 mg/d

Rivaroxaban + ASS vs. ASS

n = 8261 (%)

HR (95%-KI)

p-Wert

MACE: KVbedingter Tod, Schlaganfall oder Herzinfarkt KV-bedingter Tod

347 (4)

460 (6)

0,74 (0,65 – 0,86)

< 0,0001

139 (2)

184 (2)

0,010

Schlaganfall

74 (1)

130 (2)

Herzinfarkt

169 (2)

195 (2)

0,75 (0,60 – 0,93) 0,56 (0,42 – 0,75) 0,86 (0,70 –1,05)

< 0,0001 0,15

Tabelle 2: Ergebnisse der COMPASS-Studie für den primären Wirksamkeitsendpunkt MACE in der Subgruppe der KHK-Patienten [2].

Rivaroxaban 2 × 2,5 mg/d + ASS 100 mg/d n = 2492 (%)

ASS 100 mg/d

Rivaroxaban + ASS vs. ASS

n = 2504 (%)

HR (95%-KI)

p-Wert

MACE: KVbedingter Tod, Schlaganfall oder Herzinfarkt KV-bedingter Tod

126 (5)

174 (7)

0,72 (0,57 – 0,90)

0,0047

64 (3)

78 (3)

–

Schlaganfall

25 (1)

47 (2)

Herzinfarkt

51 (2)

67 (3)

MALE

30 (1)

56 (2)

Majoramputationen

5 (<1)

17 (1)

0,82 (0,59 – 1,14) 0,54 (0,33 – 0,87) 0,76 (0,53 –1,09) 0,54 (0,35 – 0,84) 0,30 (0,11 – 0,80)

– – 0,0054 0,011

Tabelle 3: Ergebnisse der COMPASS-Studie für den primären Wirksamkeitsendpunkt MACE sowie für die „major adverse limb events“ (MALE) einschließlich der Majoramputationen in der Subgruppe der pAVK-Patienten [3].

28 % (HR: 0,72; p = 0,0047) [3] und schwerer Ereignisse an den unteren Gliedmaßen einschließlich Majoramputationen (major adverse limb events including major amputation, MALE) um 46 % (HR: 0,54; p = 0,0037) (Tab. 3). MACE und MALE zusammengefasst wurden um 31 % vermindert (HR: 0,69; p = 0,0003) [3]. „Trotz eines gegenüber der ASS-Monotherapie erhöhten Blutungsrisikos kann der Kombination mit niedrig dosiertem Rivaroxaban

und ASS auch hier ein klarer klinischer Nettonutzen attestiert werden“, schloss Westermann.

Fazit für die Praxis Um die Progression der Atherosklerose zu verhindern und somit das kardiobzw. zerebrovaskuläre Risiko von Patienten mit chronischer KHK und/oder pAVK möglichst umfassend zu senken, © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

bedarf es einer optimierten leitliniengerechten Sekundärprävention. Eine wichtige Erweiterung in diesem Gesamtkonzept stellt Rivaroxaban dar, das als einziges NOAK in der vaskulären Dosierung von 2 × 2,5 mg/d in Kombination mit ASS das Risiko schwerer kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit chronischer KHK und/oder pAVK signifikant senken kann. Die in der COMPASS-Studie nachgewiesene Risikoreduktion bei KHK- und pAVK-Patienten, für die bislang keine adäquate Prophylaxe kardiovaskulärer Ereignisse möglich war, darf durchaus als Meilenstein im kardiovaskulären Risikomanagement gewertet werden.

Brigitte Söllner, Erlangen Literatur 1 Eikelboom JW et al. N Engl J Med 2017; 377:1319-1330 2 Connolly SJ et al. Lancet 2018;391:205218 3 Anand SS et al. Lancet 2018;391:219-229

Mit freundlicher Unterstützung der Bayer Vital GmbH, Leverkusen.

Dulaglutid: ein optimiertes Gesamtpaket für Erwachsene mit Typ-2-Diabetes Der GLP-1-Rezeptor-Agonist Dulaglutid (Trulicity®) steht seit mehr als 3 Jahren für die Behandlung des Typ2-Diabetes zur Verfügung. Auf einem Pressegespräch von Lilly Deutschland diskutierten die Experten die positiven Erfahrungen von Ärzten und Patienten bei der Behandlung mit Dulaglutid im Praxisalltag. Dabei wurde deutlich: Das 1 × wöchentlich zu verabreichende Dulaglutid behauptete sich nicht nur in dem umfangreichen AWARD-Studienprogramm, sondern überzeugt auch im Alltag mit seinem Wirksamkeits- und Verträglichkeitsprofil.

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PP-XAR-DE-1058-1

Quelle: Symposium „Sekundärprävention von kardiovaskulären Ereignissen bei Atherosklerose – wie geht es weiter …“ anlässlich der Herztage in Berlin, 11. Oktober 2018; Veranstalter: Bayer Vital GmbH.

Der einfach anzuwendende, sofort gebrauchsfähige Pen ermöglicht Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes eine hohe Flexibilität und kann ihnen den Einstieg in die Injektionstherapie erleichtern. Zudem sind das AMNOGVerfahren und die Preisverhandlungen abgeschlossen, so dass die Verordnungssicherheit gewährleistet ist.

Effektive Blutzuckerkontrolle Wie Professor Thomas Forst, Mannheim, ausführte, kam es unter der Therapie mit dem GLP-1-Rezeptor-Agonisten im AWARD-Studienprogramm zu einer deutlichen, bis zu 2 Jahre anhaltenden Verbesserung der Blutzuckerkontrolle. „Dulaglutid ist mit anderen Antidiabetika kombinierbar und zeichnet sich durch ein geringes substanzeigenes Hypoglykämierisiko aus.

Zudem hat es einen positiven Einfluss auf das Körpergewicht“, nannte Forst weitere relevante Vorteile.

In der kürzlich publizierten AWARD10-Studie konnte gezeigt werden, dass sich durch die Zugabe von Dulaglutid 1,5 mg zu SGLT-2-Inhibitoren (mit und ohne Metformin) nach 24 Wochen eine signifikante und klinisch relevante Verbesserung der glykämischen Kontrolle erreichen lässt, und zwar einhergehend mit der aus den anderen AWARD-Studien bekannten Verträglichkeit. In der AWARD-7-Studie zeigt sich zudem ein positiver Einfluss auf die Nierenfunktion. „Dies führte dazu, dass der Einsatz von Dulaglutid bei schweren Nierenfunktionsstörungen bis zu einer eGFR von 15 ml/min/1,73 m2 ohne Dosisanpassung möglich ist. Das sind gute Nachrichten für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion“, betonte Forst.

Bewährt im Praxisalltag Die hohe Wirksamkeit und Verträglichkeit des GLP-1-Rezeptor-Agonisten in der Praxis bestätigt eine „Real-World“Erhebung, die die Wirkung von Dulaglutid unter Praxisbedingungen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes analysierte. Dabei zeigte Dulaglutid ein

gutes Verträglichkeitsprofil, bei dem es beispielsweise nicht zu Therapieabbrüchen aufgrund unerwünschter Nebenwirkungen, wie Völlegefühl oder Übelkeit kam. Weitere positive Erfahrungen berichtete PD Dr. med. Martin Füchtenbusch, München: „In der Praxis weiß ich sehr zu schätzen, dass Dulaglutid nur 1 × wöchentlich verabreicht werden muss und dabei einen schnellen Wirkeintritt bei voller Wirkdosis von Anfang an zeigt. Eine Dosiseskalation ist nicht notwendig, die Anwendung des Pens ist einfach und gut in den Alltag der Patienten integrierbar.“ „Wir wissen, dass sich Menschen mit Typ-2-Diabetes einen von der Diabetes-Therapie unbelasteten Alltag wünschen, mit möglichst wenig Spritzen und einem geringen Hypoglykämierisiko“, betonte der Diabetologe abschließend und ist überzeugt: „Diesen Wünschen können wir mit Trulicity® nachkommen.“ Elisabeth Wilhelmi, München

Neue Therapieziele bei Hypertonie Auf dem ESH-Kongress in Barcelona wurde im Juni 2018 die aktualisierte ESC/ESH-Leitlinie zur Hypertonietherapie vorgestellt. Im Gegensatz zur neuen US-amerikanischen Leitlinie, in der die Definition von Bluthochdruck von ≥140/90 mmHg auf ≥130/80 mmHg abgesenkt wurde, beginnt in Europa der Bluthochdruck nach wie vor ab 140/90 mmHg. Wie in der vorherigen Leitlinie wird differenziert zwischen einem optimalen Blutdruckbereich (<120/80 mmHg), einem normalen (120–129/80–84 mmHg) und einem hochnormalen (130–139/85– 89 mmHg).

Primäres generelles Therapieziel sind systolische Blutdruckwerte <140 mmHg, wobei je nach Alter unterschiedliche Zielbereiche anzustreben sind: • für >65-Jährige 130 – 120 mmHg, • für >65 – 79-Jährige 140 – 120 mmHg und © Verlag PERFUSION GmbH

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Medikamentöse Therapie ab ≥140 mmHg Primäres Therapieziel für alle Patienten: <140 mmHg

≥160 mmHg

140 – 130 mmHg 140 – 120 mmHg

130 – 120 mmHg 18 – 65 Jahre

>65 – 79 Jahre

>65 – 79 Jahre

Abbildung 1: Empfehlungen der ESH/ESC-Leitlinie 2018 zum Beginn der antihypertensiven medikamentösen Therapie sowie zum anzustrebenden Zielbereich (blaue Felder) des systolischen Blutdrucks (ausgehend von einem primären generellen Therapieziel von <140 mmHg) in Abhängigkeit vom Lebensalter.

• für >80-Jährige 140 – 133 mmHg (Abb. 1).

Der Zielkorridor für den diastolischen Blutdruck sollte dabei immer Bereich von <80 – 70 mmHg liegen.

Neu ist auch, dass die Interventionsgrenzen angepasst wurden: Empfohlen wird nun, die antihypertensive Therapie generell bei Werten ≥140/90 mmHg zu beginnen, nur bei über 80-Jährigen sollte erst bei systolischen Blutdruckwerten von ≥160 mmHg medikamentös interveniert werden. Bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko sollte die Therapie generell bei Werten von 135–139/85–89 mmHg einsetzen.

Die Diagnose kann entweder mittels Praxisblutdruckmessung oder anhand der ambulanten bzw. häuslichen Blutdruckmessung gestellt werden. Wie Professor Reinhold Kreutz, Berlin, auf einer von Berlin-Chemie veranstalteten Post-ESH-Pressekonferenz anmerkte, müssten eigentlich die ambulante und häusliche Blutdruckmessung vermehrt in das praktische Management implementiert werden, um eine Weißkittelund maskierte Hypertonie zu entdecken.

Kombination von Wirkstoffen ist nötig Liegt eine mittelschwere oder schwere Hypertonie (Grad 2 und 3) vor, sollte Perfusion 5–6/2018

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Abbildung 2: Das eigenmächtige Absetzen der antihypertensiven Medikation kann das relative Risiko bestimmter kardiovaskulärer Ereignisse um 38,5 % erhöhen. * 3-fach-kombinierter Endpunkt aus kardiovaskulär bedingtem Tod, Schlaganfall oder Herzinfarkt; 1 mod. nach Böhm et al. Am Heart J 2013;166:306-314.

die medikamentöse Therapie unmittelbar eingeleitet werden. Bei neu diagnostizierten Hypertonie-Patienten wird empfohlen, die antihypertensive Therapie mit einer Kombination aus 2 Wirkstoffen zu beginnen, vorzugsweise als Fixkombination in einer Tablette.

Generell können 5 Substanzklassen – ACE-Hemmer, Aldosteron-Antagonisten (ARB), Kalziumkanalblocker, Diuretika und Betablocker – in jeglichen Kombination eingesetzt werden; nur ACE-Hemmer und ARB sollten nicht zusammen verabreicht werden. Unverändert ist das Konzept, dass immer ein RAAS-Blocker enthalten sein sollte. „Eine Monotherapie ist nicht mehr zeitgemäß“, betonte Professor Roland Schmieder, Erlangen. Da es sich meist um eine langfristige Therapie handelt, spielt die Adhärenz eine wesentliche Rolle für das Erreichen der Zielblutdruckwerte. Denn ein Abbruch der Tabletteneinnahme kann das relative Risiko bestimmter kardiovaskulärer

Ereignisse um 38,5 % erhöhen (Abb. 2). „Um eine gute Therapie-Adhärenz zu gewährleisten, scheinen die tägliche Einmalgabe und auch die Verwendung fixer Kombinationen am effizientesten zu sein“, sagte Schmieder. So erreichten mit der Fixkombination aus Olmesartan und Amlodipin (z.B. Vocado®) 53,2 % der Patienten den gewünschten Zielblutdruck, unter Olmesartan allein waren es 26,4 % und unter Amlodipin in der Monotherapie 32,5 % [2]. Schmieder wies darauf hin, dass bei etwa einem Drittel der Patienten sogar 3 und mehr Wirkstoffe zur Blutdrucknormalisierung notwendig sind. So waren nach 20 Wochen in der BP-CRUSH-Studie 9 von 10 Bluthochdruckpatienten mit der Fixkombination aus Olmesartan, Amlodipin und HCT (z.B. Vocado® HCT, 40 mg/10 mg/25 mg) auf den Zielwert eingestellt [3].

Sibylle Michna, Puschendorf

Vocado® HCT Vocado® HCT vereint 3 bewährte Antihypertensiva mit komplementären Wirkmecha­ nismen in einer Tablette: den AT1-Rezeptorblocker Olmesartan, den Kalziumkanal­ blocker Amlodipin und das Diuretikum Hydrochlorothiazid (HCT). Die Fixkombinati­ on bietet eine zusätzliche Therapieoption für ca. 15 – 20 % der Hypertonie-Patienten, die für die Einstellung auf den empfohlenen Zielwert von <140/90 mmHg mehr als 2 Medikamente benötigen.

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Erster direkter Vergleich von Insulin glargin 300 E/ml und Insulin degludec 100 E/ml Mit insgesamt 71 wissenschaftlichen Beiträgen war Sanofi bei der 78. Jahrestagung der American Diabetes Association (ADA) vertreten. Knapp die Hälfte der Präsentationen erweiterten die Evidenz im Bereich Diabetes sowie kardiovaskuläre Erkrankungen. Viel Beachtung fand die erste randomisierte, kontrollierte Head-to-Head-Studie BRIGHT, die Insulin glargin 300 E/ ml (Toujeo®) mit Insulin degludec verglich und zeigte, dass bei insulinnaiven Patienten mit Typ-2-Diabetes unter beiden Basalinsulinen eine vergleichbare Blutzuckersenkung erreicht wurde, die jedoch unter Insulin glargin 300 E/ml in den ersten 12 Wochen mit weniger hypoglykämischen Ereignissen assoziiert war, als unter Insulin degludec.

In die aktiv kontrollierte Nichtunterlegenheitsstudie über 24 Wochen wurden 929 Erwachsene mit Typ-2-Diabetes eingeschlossen und einmal täglich mit Insulin glargin 300 E/ml oder Insulin degludec 100 E/ml behandelt. Die insulinnaiven Patienten waren vor der Randomisierung unter oralen Antidiabetika mit oder ohne GLP-1-Rezeptoragonisten nicht zufriedenstellend eingestellt gewesen.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte von Baseline bis Woche 24 eine Reduktion des HbA1cLevels, die unter beiden Basalinsulinen vergleichbar war (p-Wert für Nichtunterlegenheit <0,0001). Auch die Variabilität der 24-Stunden- sowie der Nüchtern-Werte war unter beiden Insulinen ähnlich.

Weniger Hypoglykämien in der Titrationsphase unter Insulin glargin 300 E/ml Unterschiede zwischen den beiden Basalinsulinen gab es beim Hypoglykämieprofil: Während der Titrationsphase (Woche 0 – 12) waren die Raten an bestätigten hypoglykämischen Ereignissen zu jeder Tageszeit unter Insulin Perfusion 5–6/2018

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glargin 300 E/ml um 23 % (bei einem BZ-Wert ≤70 mg/dl) bzw. um 43 % (bei einem BZ-Wert ≤54 mg/dl) geringer als unter Insulin degludec. Auch die nächtlichen Ereignisraten waren in den ersten 12 Behandlungswochen unter Insulin glargin 300 E/ml niedriger (≤70 mg/dl) als unter Insulin degludec. Über die gesamte Studiendauer von 24 Wochen sowie im Erhaltungszeitraum waren Inzidenz und Häufigkeit von Unterzuckerungen nachts und zu jeder Tageszeit zwischen beiden Basalinsulinen vergleichbar. „In den ersten 12 Wochen der Insulintherapie sind die Patienten mit Blick auf Hypoglykämien vulnerabel: Treten in dieser Zeit Unterzuckerungen auf, kann dies die Therapietreue der Patienten vermindern und langfristig zu einer schlechteren Blutzuckerkontrolle führen. Prägende hypoglykämische Ereignisse in der Titrationsphase sollten deshalb vermieden werden“ kommentierte Professor Robert Ritzel, München.

Real-World-Daten aus Deutschland Neben dieser randomisierten, kontrollierten Studie wurden auf dem ADA 2018 auch Ergebnisse aus einem nicht interventionellen Studienprogramm mit Insulin glargin 300 E/ml präsentiert, dessen Daten in Deutschland erhoben worden waren: Die Studie TOUJEO-1 schloss 674 insulinnaive Patienten mit Typ-2-Diabetes ein, die mit einer Basalinsulin-Therapie begannen und damit eine signifikante Reduktion von Nüchternblutzucker und HbA1c ohne Veränderungen des Körpergewichts erreichten. „In den 6 bzw.

12 Monaten nach Beginn der Insulintherapie traten insgesamt nur sehr wenige Hypoglykämien auf, darunter keine einzige schwere Unterzuckerung“, unterstrich Professor Martin Pfohl, Duisburg, die Sicherheit von Insulin glargin 300 E/ml.

Die Umstellung von einem anderen Basalinsulin (Insulin glargin 100 E/ml, NPH-Insulin, Insulin detemir und Insulin degludec) auf Insulin glargin 300 E/ ml unter Real-World-Bedingungen untersuchten die TOP-2- sowie die TOU-

JEO-NEO-T1DM-Studie bei Patienten mit Typ-2- bzw. Typ-1-Diabetes, die mit ihrem vorherigen Basalinsulin nicht zufriedenstellend eingestellt waren. „Die 3 Beobachtungsstudien bilden den therapeutischen Alltag der Basalinsulin-Therapie für Menschen mit Typ1- und Typ-2-Diabetes ab – sowohl für die Neueinstellung als auch für die Umstellung”, erläuterte Pfohl und ergänzte: „Ein hoher Anteil der Patienten erreicht unter Insulin glargin 300 E/ml die Blutzucker-Zielwerte ohne erhöhtes Hypoglykämierisiko. Die Umstellung auf Insulin glargin 300 E/ml ist bei Typ-2- und Typ-1-Diabetes sogar mit einem deutlichen Rückgang nächtlicher Hypoglykämien assoziiert.“ In der TOP-2-Studie wurden unter den 679 Patienten mit Typ-2-Diabetes nach der Umstellung von einem anderen Basalinsulin auf Insulin glargin 300 E/ ml nach 6 und 12 Monaten signifikante Verbesserungen von HbA1c und Nüchternblutzucker ohne Veränderungen des Körpergewichts erreicht. Am stärksten ausgeprägt war der Rückgang des Nüchternblutzuckers bei Patienten, die zuvor mit NPH-Insulin behandelt worden waren. Gleichzeitig ging die Inzidenz nächtlicher Hypoglykämien unter Insulin glargin 300 E/ml im Vergleich zur Vortherapie signifikant zurück (p = 0,0196).

Unter den 181 Patienten mit Typ-1-Diabetes in der TOUJEO-NEO-T1DMStudie erreichten nach der Umstellung auf Insulin glargin 300 E/ml insgesamt 49 % ihren Blutzucker-Zielwert. Unter den Patienten, die zuvor mit Insulin detemir behandelt wurden, waren es sogar 61 %. Auch in dieser Studie sank nach der Umstellung die Inzidenz nächtlicher Hypoglykämien signifikant ab (p = 0,0075).

Fabian Sandner, Nürnberg

Quelle: Veranstaltung für Fachmedien „PostADA“, Eppstein-Bremthal, 19. Juli 2018; Veranstalter Sanofi. © Verlag PERFUSION GmbH

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Real-World-Daten bestätigen Alltagssicherheit von Edoxaban Edoxaban (Lixiana®), der von Daiichi Sankyo entwickelte Faktor-Xa-Inhibitor, hat sich im Versorgungsalltag von Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) etabliert. Den Einsatz von Edoxaban in der „Real World“ diskutierten Experten auf dem Symposium „Sicherer in neue Welten“, das im Rahmen der DGK Herztage 2018 in Berlin stattfand.

Globales Programm ETNA-AF Daten aus dem Praxisalltag sind eine wichtige Ergänzung zu den Ergebnissen randomisierter klinischer Studien (RCTs). Sie liefern Erkenntnisse, die über die RCTs hinausgehen und geben einen besseren Eindruck von der breit gefächerten Patientenpopulation, die im klinischen Alltag behandelt wird.

Entscheidend ist die grundsätzliche Übereinstimmung der Real-WorldDaten mit den Resultaten der großen Zulassungsstudien, betonte Professor Jan Steffel, Zürich. Die ersten „Snapshot“-Daten aus dem globalen Studienprogramm ETNA-AF, in dem die Anwendung von Edoxaban im klinischen Alltag untersucht wird, passen nach seinen Worten zur „On-Label“Verordnung und implizieren ein Vertrauen in die Substanz und in die Kriterien für die Dosisreduktion. Gerade im klinischen Alltag zeigt sich die Alltagssicherheit von Edoxaban.

ETNA-AF ist eine nicht interventionelle Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban im klinischen Alltag untersucht. Mittlerweile liegen die Baseline-Daten von mehr als 24.400 mit Edoxaban behandelten nvVHF-Patienten vor (Europa: 13.474 Patienten; Deutschland, Österreich, Schweiz [DACH]: 5.661 Patienten).

Mehr als 3 Viertel der europäischen Patienten (n = 10.333; 76,7 %) werden mit der Standarddosierung von Edoxaban 60 mg einmal täglich behandelt.

Eine dosisreduzierte Therapie erhalten 3.141 Patienten (23,3 %). In ETNAPerfusion 5–6/2018

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AF DACH werden 77,9 % der Patienten mit Edoxaban 60 mg einmal täglich und 22,1 % mit 30 mg einmal täglich behandelt. Dies entspricht dem prozentualen Anteil der Patienten mit einer Dosisreduktion in der Zulassungsstudie ENGAGE AF-TIMI 48 (60 mg: 74,7 % und 30 mg: 25,3 %).

Die Dosisreduktion von Edoxaban wird nach klaren klinischen Kriterien getroffen: mäßig oder stark eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 15 – 50 ml/min), Körpergewicht ≤60 kg oder Komedikation mit den P-Glyko­ protein-Inhibitoren Ciclosporin, Dro­ nedaron, Erythromycin oder Ketoconazol.

Vorhofflimmern – eine Alterskrankheit Die Prävalenz von Vorhofflimmern steigt mit zunehmendem Alter und erreicht bei Männern 10,3 % in der Altersgruppe 80 – 84 Jahre und 11,1 % in der Gruppe der über 85-Jährigen. Die einfachen und klaren Kriterien zur Dosisreduktion von Edoxaban gelten auch für nvVHF-Patienten, die das 80. Lebensjahr bereits überschritten haben. Ein hohes Alter allein ist aber kein Kriterium für eine Dosisreduktion von Edoxaban, betonte Professor Lars Eckardt, Münster. Auch wies der Experte auf den hohen Stellenwert einer adäquaten Antikoagulation bei älteren Patienten hin, da diese generell ein höheres Risiko für Schlaganfälle und Blutungen haben.

In ENGAGE AF-TIMI 48 waren 40,2 % (8.474) der Patienten ≥75 Jahre alt und 17,0 % (3.591) der Patienten ≥80 Jahre alt. Subgruppendaten zeigen, dass Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban bei Patienten mit nvVHF im Vergleich zum Vitamin-K-Antagonisten (VKA) Warfarin unabhängig vom Alter konsistent sind. Edoxaban führte bei älteren Patienten sogar zu einer besonders großen Reduktion schwerer Blutungsereignisse, wie z.B. intrakranieller und tödlicher Blutungen. In der Konsequenz profitierten ältere Patienten von einem höheren absoluten klinischen Nettonutzen (Kombination aus Schlaganfall/SEE, schwere Blutung oder Tod jeglicher Ursache).

Edoxaban bei Patienten mit Krebserkrankung Professor Hanno Riess, Berlin, erinnerte daran, dass auch Tumorpatienten häufig älter sind und an Vorhofflimmern leiden. Eine Subgruppenanalyse von ENGAGE AF-TIMI 48 deutet darauf hin, dass Edoxaban auch bei nvVHF-Patienten mit aktiver Tumorerkrankung wirksam und sicherer ist als Warfarin.

Erkenntnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit von Edoxaban bei Tumorpatienten, die aufgrund venöser Thromboembolien (VTE) antikoaguliert werden müssen, liefert die Studie Hokusai VTE-Cancer, in der Edoxaban mit niedermolekularem Heparin (LWMH) verglichen wurde. Das zentrale Resultat: Edoxaban ist in der Behandlung von VTE bei Krebspatienten gegenüber dem subkutan injizierten LMWH Dalteparin hinsichtlich des kombinierten Endpunkts aus VTE-Rezidiven und schweren Blutungen nicht unterlegen (12,8 % vs. 13,5 %; p = 0,006 für Nicht-Unterlegenheit).

Elisabeth Wilhelmi, München

Neue HypertonieLeitlinie: Vorfahrt für Fixkombinationen Die neue ESC/ESH-Leitlinie 2018 zur arteriellen Hypertonie empfiehlt neu, beim Gros der Patienten direkt mit einer Zweifachkombination zu starten, bei unzureichender Blutdruckkontrolle oder Komorbiditäten sind Dreifachkombinationen angezeigt. Um der häufigen Unterversorgung und schlechten Therapieadhärenz zu begegnen, sollen bevorzugt Fixpräparate eingesetzt werden. Gerade bei ausgeprägter Hypertonie und Risikofaktoren wie Typ-2-Diabetes oder KHK erscheint eine sich aus 7 mg Perindopril, 5 mg Amlodipin und 2,5mg Indapamid zusammensetzende Fixkombination aufgrund ihrer effektiven Blutdrucksenkung über 24 Stunden, kardiovaskulären Risikoreduktion und Stoffwechselneutralität eine gute Wahl zu sein. © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse / Mitteilungen

Laut Professor Florian Limbourg, Hannover, gibt die Leitlinie für beinahe alle Hypertoniker einen Blutdruckkorridor von <140/90 bzw. bei guter Verträglichkeit <130/80 mmHg als neue Zielmarke aus. Von wenigen Ausnahmen abgesehen wird jetzt der Therapiestart mit einer Zweifachkombination aus ACE-Hemmer oder AT1-Blocker und Kalziumantagonist oder Diuretikum empfohlen – angesichts der 50 % unkontrollierten Patienten in Deutschland, die in der Mehrzahl ohnehin eine Kombination benötigen, eine begrüßenswerte Neuerung, wie Limbourg betonte.

Reicht die Ersttherapie nicht aus oder kommen Komorbiditäten hinzu, soll auf eine Dreifachkombination aus ACEHemmer/AT1-Blocker, Kalziumantagonist und Diuretikum eskaliert werden.

Einen klaren Paradigmenwechsel gibt es dahingehend, dass präferenziell Fixpräparate verordnet werden sollen, um der sich speziell ab 3 Einzelpräparaten noch weiter verschlechternden Therapieadhärenz Herr zu werden.

Dreifach-Fixkombination Viacorind®: Pluspunkt Indapamid Bei ausgeprägter Hypertonie und Komorbiditäten bietet seit diesem Jahr die neue Dreifach-Fixkombination Viacorind®, die Perindopril, Amlodipin und als erstes und einziges solches Präparat das Thiazid-Diuretikum Indapamid (7/5/2,5 mg) als Kombinationspartner vereint, eine effektive Therapie, erläuterte Professor Bernhard Schwaab, Timmendorfer Strand. Besonders vorteilhaft ist nach seinen Worten die dank der drei über 24 Stunden wirksamen Kombinationspartner nur 1 × tägliche Einnahme, was wiederum die Adhärenz steigert. Gegenüber HCT, dem in anderen Dreifachkombinationen gewählten Diuretikum, bietet Indapamid eine Reihe von Vorzügen. So zeigte es nach Professor Thomas Mengden, Bad Nauheim, im Vergleich zu HCT in der üblichen Dosierung von 12,5 – 25 mg eine deutlich stärkere Blutdrucksenkung und auch längere Wirkdauer. Für Indapamid anstelle von HCT spricht gerade bei komorbiden Patienten dessen stoffwechselneutrales Profil. WähPerfusion 5–6/2018

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rend HCT zu erhöhten HbA1c-Werten führt, senkt Indapamid diese und verringert das Risiko für Typ-2-Diabetes.

Im Gegensatz zu HCT bleibt auch der Lipidspiegel stabil.

Starke Blutdrucksenkung und gute Evidenz für Herzschutz Für alle 3 Viacorind®-Kombina­tions­ partner wurde eine starke Blutdrucksenkung dokumentiert. Dass auch mit der Fixkombination eine gute Blutdruckkontrolle zu erreichen ist, lässt sich laut Schwaab aus einer Studie mit 6.088 vorbehandelten, neu auf Perindopril/Amlodipin plus Indapamid eingestellten Patienten mit Hypertonie Grad 1 – 3 schlussfolgern, von denen 2 Drittel auf mehrere Antihypertonika nicht angesprochen hatten. Insbesondere Teilnehmer mit schwerer Grad3-Hypertonie (>180/110 mmHg), profitierten nach 4 Monaten von einer markanten Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks um 45 bzw. 21 mmHg. Bei Grad-1- und -2-Hypertonie betrug die Blutdrucksenkung immer noch –19/10 bzw.

–30/15 mmHg. Ein weiterer Pluspunkt ist die für alle 3 Kombinationspartner vorliegende umfassende Evidenz für eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse und der Gesamtsterblichkeit. So zeigen Langzeitdaten der ADVANCE-ON-Studie, dass bei Hypertonikern mit Typ-2-Diabetes das kardiovaskuläre Risiko unter Perindopril und Indapamid signifikant vermindert wurde. Patienten, die zusätzlich Amlodipin erhalten hatten, zeigten in einer Subgruppenanalyse die mit –28 % stärkste Senkung der Gesamtmortalität. Eine unter Perindopril und Indapamid signifikante Risikoreduktion der kardiovaskulären und Gesamtmortalität bzw. von Schlaganfall belegen auch die Studien HYVET und PROGRESS. Last but not least wurde auch für Perindopril plus Amlodipin in der ASCOT-BPLA-Studie eine signifikante Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse und der Gesamtmortalität nachgewiesen, resümierte Schwaab.

Dr. Michael Lohmann, Limburg

MITTEILUNGEN Empagliflozin verlängert Lebenserwartung bei Typ-2-Diabetikern mit Gefäßerkrankung In der EMPA-REG OUTCOME®Studie senkte der orale SGLT2-Hemmer Empagliflozin (Jardiance®) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und assoziierter Gefäßerkrankung das relative Risiko für kardiovaskulären Tod um 38 % und für Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herzinsuffizienz um 35 % im Vergleich zu Placebo. Dabei setzte die kardioprotektive Wirkung bereits früh nach dem Therapiebeginn ein. Drei Jahre nach der Publikation dieser Ergebnisse gibt es nun eine neue Auswertung der EMPAREG OUTCOME®-Studie (Circulation 2018;138:1599-1601). Diese weist darauf hin, dass die Behandlung mit Empagliflozin die Lebenserwartung bei diesen Patienten im Durchschnitt um bis zu 4,5 Jahre verlängern kann. Die zur Analyse verwendete statistische Modellierung basiert auf der Verwendung versicherungsmathematischer Methoden und auf der Annahme, dass die nachgewiesenen positiven Wirkungen von Empagliflozin unter einer Langzeitanwendung über 4 Jahre hinaus konsistent bleiben.

Langfristiger Vorteil besonders groß bei 45-jährigen Patienten Die neue Modellierung schloss Daten von 7.020 Patienten der EMPA-REG OUTCOME®-Studie ein, die zusätzlich zu einer antidiabetischen und kardiovaskulären Standardtherapie mit Empagliflozin oder Placebo behandelt wurden. In allen Altersgruppen stieg die berechnete Lebenserwartung unter Empagliflozin im Vergleich zu Placebo an. Besonders deutlich war der Effekt bei Patienten im Alter von 45 Jahren.

Das berechnete mittlere Überleben betrug für diese Patienten 32,1 Jahre unter Empagliflozin gegenüber 27,6 Jahre unter Placebo, was einer mittleren © Verlag PERFUSION GmbH

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Mitteilungen

Überlebensdifferenz von zusätzlichen 4,5 Jahren entspricht. Bei Patienten im Alter von 50, 60, 70 und 80 Jahren betrug die mittlere Überlebensdifferenz unter Empagliflozin im Vergleich zu Placebo plus 3,1 Jahre, 2,5 Jahre, 2 Jahre und 1 Jahr.

60 Jahre alte Patienten mit Typ-2-Diabetes und Herzinfarkt oder Schlaganfall haben eine um etwa 12 Jahre kürzere Lebenserwartung als Stoffwechselgesunde. Vor diesem Hintergrund haben die jüngsten Erkenntnisse zur potenziellen Verlängerung der Lebenserwartung unter Empagliflozin eine besondere Relevanz und sprechen für die frühzeitige Verordnung des SGLT2-Hemmers zusätzlich zu einer antidiabetischen und kardiovaskulären Standardtherapie. Jardiance® ist das erste moderne Antidiabetikum, dessen Wirksamkeit hinsichtlich der kardiovaskulären Risikoreduktion in die Fachinformation aufgenommen wurde.

E. W.

Vildagliptin-Präparate von Novartis wieder ain Deutschland verfügbar Mit Galvus® (Vildagliptin) und Eucreas® (Vildagliptin plus Metformin) stehen Patienten und Ärzten wieder zwei zusätzliche Optionen zur Behandlung des Typ-2-Diabetes zur Verfügung.

Beide Arzneimittel sind seit dem 15.

Oktober 2018 wieder in der LAUERTAXE® gelistet und damit auch wieder auf dem deutschen Markt erhältlich.

Der Dipeptidylpeptidase-4(DPP-4)-Inhibitor Vildagliptin ist seit 2007 in der Europäischen Union zugelassen und zeichnet sich durch eine starke Wirksamkeit und ein gutes Sicherheitsprofil aus. Zudem ist Vildagliptin eine der am intensivsten untersuchten und kosteneffizientesten DPP-4-Optionen zur glykämischen Kontrolle und kann die Lebensqualität und Langzeitprognose von Diabetes-Patienten nachhaltig verbessern. Vildagliptin bietet somit für die Behandlung des Typ-2-Diabetes eine echte Alternative zu anderen Gliptinen.

S. M. Perfusion 5–6/2018

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PERFUSION

IMPRESSUM

OFFIZIELLES ORGAN DER DEUTSCHEN GESELLSCHAFT FÜR ARTERIOSKLEROSEFORSCHUNG Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School,Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK Prof. Dr. med. W. Koenig, Klinik für Herz- und Kreislauferkrankungen Deutsches Herzzentrum München Technische Universität München Lazarettstr. 36, 80636 München Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. med. T. von Arnim (Kardiologie), München Prof. Dr. med. G. V. R. Born (Arterioskleroseforschung), London Prof. Dr. med. C. Diehm (Angiologie), Karlsbad Priv.-Doz. Dr. med. Dr. phil. C. Drosde (Kardiologie), Freiburg Dr. med. J. Dyerberg MD, Ph. D. (Klin. Chemie), Aalborg Sygehus, Dänemark Univ.-Prof. Dr. med. H. W. Eichstädt, (Kardiologie), Berlin Doz. Dr. rer. nat. F.-D. Ernst (Hämorheologie), Dresden Dr. med. J. Gehring (Kardiologie, Rehabilitation), München Prof. Dr. med. J. D. Gruß (Gefäßchirurgie), Kassel Prof. Dr. J. Harenberg (Hämostaseologie), Mannheim Prof. Dr. med. L. Heilmann (Gynäkologie), Rüsselsheim Prof. Dr. med. H. M. Hoffmeister (Kardiologie), Solingen Prof. Dr. med. H. U. Janka (Diabetologie), München Dr. med. J. Janzen MPhil (Pathologie), Bern, Schweiz Prof. Dr. med. L. Kollár M. D., PhD (Gefäßchirurgie), Universität Pécs, Ungarn Prof. Dr. med. M. Marshall (Phlebologie), Rottach Egern Prof Dr. med. J. Matsubara (Chirurgie), Ishikawa, Japan Prof. Dr. med. G. Mchedlishvilli (Mikrozirkulation), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. V. Mitrovic (Kardiologie, Klinische Pharmakologie), Bad Nauheim Prof. Dr. med. H. Mörl (Angiologie), Mannheim Prof. Dr. med. F. J. Neumann (Kardiologie), Bad Krozingen Prof. Dr. med. K. L. Resch (Medizin-Statistik), Bad Elster Prof. Dr. med. G. Rettig (Kardiologie), Homburg PD Dr. med. Rainer Röttgen (Radiologie), Berlin Prof. Dr. med. G. Schmid-Schönbein (Biomechanik), La Jolla, USA Prof. Dr. med. H. Schmid-Schönbein (Physiologie), Aachen Prof. Dr. med. A. Schrey (Pharmakologie), Düsseldorf Prof. Dr. med. H. Sinzinger (Nuklearmedizin), Wien, Österreich Prof. Dr. med. T. Störk (Kardiologie, Angiologie), Göppingen Prof. Dr. med. I. Szirmai M. D. (Neurologie), Universität Budapest, Ungarn Prof. Dr. med. G. Trübestein (Angiologie), Bonn Prof. Dr. med. B. Tsinamdzvrishvili (Kardiologie, Hypertonie), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. W. Vanscheidt (Dermatologie), Freiburg Prof. Dr. med. H. Weidemann (Kardiologie, Sozialmedizin), Bad Krozingen

Schriftleitung: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School, Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK E-Mail: Edzard.Ernst@pms.ac.uk Tel: +44 (0) 1392 726029 Fax: +44 (0) 1392 421009 Die Zeitschrift erscheint 6-mal im Jahr; Jahresabonnement 27,–; Einzelheft 5,50, inklusive MwSt., zuzüglich Versandspesen.

Der Abonnementpreis ist im voraus zahlbar.

Stornierungen sind bis 6 Wochen vor Ablauf eines Kalenderjahres möglich.

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Geschäftsführerin: Sibylle Michna Anschrift wie Verlag Chefredaktion: Brigitte Söllner (verantwortlich) Anschrift wie Verlag Herstellung/Layout: HGS5 – Rolf Wolle (verantwortlich) Schwabacherstr. 117, 90763 Fürth Werbung, Beratung, Verkauf: Sibylle Michna (verantwortlich) Anschrift wie Verlag Die Annahme von Werbeanzeigen impliziert nicht die Empfehlung durch die Zeitschrift; die in den Beiträgen zum Ausdruck gebrachten Meinungen und Auffassungen drücken nicht unbedingt die der Herausgeber, des wissenschaftlichen Beirates oder des Verlages aus. Der Verlag behält sich alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung jeglicher Art, sowie die Übersetzung vor. Nachdruck, auch auszugsweise, nur mit Genehmigung des Verlages.

Erfüllungsort: Puschendorf Gerichtsstand: Fürth Fälle höherer Gewalt, Streik, Aussperrung und dergleichen entbinden den Verlag von der Verpflichtung auf Erfüllung von Aufträgen und Leistungen von Schadensersatz.

Satz: Rolf Wolle, Schwabacherstr. 117, 90763 Fürth Druck und Verarbeitung: DRUCK_INFORM GmbH In der Büg 8 91330 Eggolsheim PERFUSION is listed in Current Contents/Clinical Medicine (CC/CM) and listed in The Genuine Article.

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Verlag PERFUSION GmbH Storchenweg 20 90617 Puschendorf Telefon: 09101/990 11 10 Fax: 09101/990 11 19 www.Verlag-Perfusion.de E-Mail: perfusion@t-online.de

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432DE1804088-01

Literaturangaben: 1. Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365: 981–992.

Eliquis 2,5 mg Filmtabletten. Eliquis 5 mg Filmtabletten. Wirkstoff: Apixaban. Zusammensetzung: Wirkstoff: 2,5 mg bzw. 5 mg Apixaban. Sonst. Bestandteile: Lactose, Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Titandioxid, Triacetin, Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O; Eliquis 5 mg zusätzlich: Eisen(III)-oxid. Anwendungsgebiete: Prophylaxe v. Schlaganfällen u. systemischen Embolien bei erw. Pat. mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern u. einem o. mehreren Risikofaktoren, wie Schlaganfall o. TIA in der Anamnese, Alter ≥ 75 Jahren, Hypertonie, Diabetes mellitus, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥II). Behandlung v. tiefen Venenthrombosen (TVT) u. Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe v. rezidivierenden TVT und LE bei Erw. Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Prophylaxe venöser Thromboembolien bei erw. Pat. nach elektiven Hüft- o. Kniegelenksersatzoperationen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gg. den Wirkstoff o.e.d. sonst. Bestandteile; akute klinisch relevante Blutung; Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie u. einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind. Läsionen o. klinische Situationen, falls sie als signifikanter Risikofaktor für eine schwere Blutung angesehen werden (z.B. akute o. kürzl. aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien m. hohem Blutungsrisiko, kürzl. aufgetretene Hirn- o. Rückenmarksverletzungen, kürzl. erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark o. Augen, kürzl. aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte o. vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen o. größere intraspinale o. intrazerebrale vaskuläre Anomalien. Gleichzeitige Anwendung anderer Antikoagulanzien z.B. unfraktionierte Heparine, niedermol.

Heparine, Heparinderivate, orale Antikoagulanzien außer bei Umstellung der Antikoagulation von o. auf Apixaban o. unfraktioniertes Heparin in Dosen, um die Durchgängigkeit e. zentralvenösen o. arteriellen Katheters zu erhalten. Nebenwirkungen: Häufig: Anämie, Thrombozytopenie; Blutungen am Auge (einschließlich Bindehautblutung); Blutungen, Hämatome, Hypotonie (einschließlich Blutdruckabfall während des Eingriffs); Epistaxis; Übelkeit, Gastrointestinale Blutung, Blutung im Mundraum, Rektalblutung, Zahnfleischblutung; erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte Alanin-Aminotransferase; Hautausschlag; Hämaturie; Abnormale vaginale Blutung, urogenitale Blutung; Kontusion. Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, allergisches Ödem, anaphylaktische Reaktion, Pruritus; Gehirnblutung; Intraabdominalblutung; Hämoptyse; Hämorrhoidalblutung, Hämatochezie; abnormale Leberfunktionstests, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Blutwerte für alkalische Phosphatase, erhöhte Blutwerte für Bilirubin; Muskelblutung; Blutung an der Applikationsstelle; Okkultes Blut positiv; Postoperative Blutung (einschließlich postoperatives Hämatom, Wundblutung, Hämatom an Gefäßpunktionsstelle und Blutung an der Kathetereinstichstelle), Wundsekretion, Blutungen an der Inzisionsstelle (einschließlich Hämatom an der Inzisionsstelle), intraoperative Blutung, Traumatische Blutung. Selten: Blutung der Atemwege; Retroperitoneale Blutung; Weitere Hinweise: siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig.

Pharmazeutischer Unternehmer: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH Vereinigtes Königreich. Version 09