Perfusion 2021-05-06

5/6 2020 Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen in Klinik und Praxis Jahrgang 33, Heft 5/6 Dezember 2020

VERLAG

PERFUSION Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/ Clinical Medicine

ÜBERSICHTSARBEITEN Rationale Diagnostik, Management und Therapie der hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen Sichelzellkrankheit: Symptome, Ursachen und Behandlung

FOREN Forum Hochdruck: Pulmonale arterielle Hypertonie: Switch zu Riociguat bei unzureichendem Therapieerfolg mit PDE-5-Inhibitoren Forum cardiologicum: Myokardinfarkt: Point-of-Care-Schnelltest gibt in 10 Minuten Gewissheit Forum Parkinson: Therapie des fortgeschrittenen Morbus Parkinson: Safinamid ermöglicht effektive Langzeitkontrolle als Add-on bei fluktuierenden Patienten Forum diabeticum: Diabetisches Fußsyndrom: Patienten haben Rechtsanspruch auf Zweitmeinung vor Amputation Forum Lipidsenker: ATP-Citrat-Lyase-Inhibitor Bempedoinsäure eröffnet neue Möglichkeiten im Lipidmanagement

REDAKTIONELLER TEIL Mitteilungen, Kongressberichte

ISSN 0935-0020

Vertex entwickelt innovative Medikamente, um Menschen mit schweren Erkrankungen ein normales, erfülltes Leben zu ermöglichen.

www.vrtx.de · www.cfsource.de · www.MukoStories.de ©2020 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Vertex und das Vertex Triangle Logo sind eingetragene Warenzeichen von Vertex Pharmaceuticals Incorporated.

DE-20-2000109

Wir investieren in wissenschaftliche Forschung und zielen auf die Ursache schwerer Erkrankungen. Unsere Wissenschaftler sehen es als Ansporn, neue Wege zu finden, die zunächst unmöglich erscheinen.

133 5-6/2020 133

EDITORIAL

Ascension or Madagascar?

It was reported that the UK home secretary, Priti Patel, has asked officials to look into the possibility of sending all asylum seekers to Ascension, an isolated volcanic British island south of the Equator in the Atlantic Ocean [1]. The plan seems reminiscent of Australia’s 2001 “Pacific Solution Initiative”, where asylum seekers arriving in Australia were held in detention centres on Nauru and Manus Islands in Papua New Guinea. And it resembles an idea of the Third Reich that was equally baffling and similarly cruel.

Anticipating the German invasion of France in 1940, the German diplomat, Franz Rademacher, developed his Madagascar project, a bizarre plan to rid Europe of all Jews.

It envisaged that: • once defeated, France would agree to make Madagascar available, • American Jewry would be blackmailed into funding the operation, • France would be forced to find an alternate home for the 25,000 French inhabitants of Madagascar.

The plan may now sound ridiculous but, in 1940, it was serious considered by the Nazi leadership. In June of that year, Rademacher, who then was the head of the German Foreign Ministry’s Jewish Department, presented the idea to his boss, Joachim von Ribbentrop, who then explained it to Hitler. Hitler was sufficiently impressed to discuss it with Mussolini. Rademacher wrote that, “The approaching victory gives Germany the possibility, and in my view also the duty, of solving the Jewish question in Europe. The desirable solution is: All Jews out of Europe.” [2] Perfusion 5-6/2020

33. Jahrgang

Prof. Dr. med. E. Ernst, Exeter, U.K.

When Reinhard Heydrich, chief of the Reich Main Security Office, learnt about the “Madagascar Project”, he highjacked it and swiftly put Adolf Eichmann in charge of it. On August 15, 1940, Eichmann published a pamphlet on the “Madagascar Project.” It envisaged that the deportation of the Jews would be carried out by the British merchant marine, after the anticipated invasion and defeat of the United Kingdom. Two ships per day would then leave Europe for Madagascar, each one carrying 1,500 Jews. In just a few years, Europe would thus become ‘Juden-frei’, free of Jews.

The Madagascar plan envisaged turning Madagascar into a monumental concentration camp under German control. The island is merely 228,900 square miles in size and would not have provided sufficient room for millions. It was therefore understood that many of the prisoners would perish, not least because of the lack of food, housing and healthcare as well as the difficult climate.

Eventually, the Madagascar plan had to be abandoned. The war was not going as hoped, the United Kingdom did not surrender, and the resources for executing the project were not available. Tragically what was decided subsequently about the fate of the Jews, the ‘final solution’, was even more unspeakably outrageously abhorrent.

The main players involved in the Madagascar project did all perish:

• Ribbentrop was sentenced to death at the Nuremberg trials.

• Hitler committed suicide.

• Heydrich was assassinated.

• Eichmann was sentenced to death in Israel.

Only Rademacher survived. After the war, he was imprisoned by British military police who mistook him for ‘small fry’ and promptly released him. In 1952, he was put on trial in West Germany for the murders of Jews he had supervised in Serbia. Yet, aided by a network of Nazi sympathizers, he managed to flee to Syria. The German court then convicted him in his absence and sentenced him to 3 years and 5 months imprisonment. In 1962, an Israeli spy delivered a letter bomb to Rademacher in Syria who, however, remained unharmed. In 1966, Rademacher returned voluntarily to West Germany and was promptly re-arrested. This time, he was sentenced to five and half years, but never actually served a prison sentence. In 1971, the German high court overruled the former judgment and ordered a new trial to take place. However, Rademacher died on 17 March 1973, before it could take place [3].

We do not know the details of Priti Patel’s plan to ship asylum seekers from England to Ascension. I hope they are nowhere near as vicious as the “Madagascar Project”. Perhaps she has even heard of George Santayana’s wise words: “Those who cannot remember the past are condemned to repeat it.”

Edzard Ernst, Emeritus Professor, University of Exeter References

1 h ttps://www.independent.co.uk/news/ uk/politics/priti-patel-asylum-ascensi on-island-atlantic-immigration-processcentre-b703625.html 2 h ttps://www.haaretz.com/jewish/.premium-1940-eichmann-plans-to-deportjews-to-madagascar-1.5424692 3 h ttps://en.wikipedia.org/wiki/Franz_ Rademacher

© Verlag PERFUSION GmbH

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/Clinical Medicine

Heft 5-6 Dezember 2020

145 Forum Hochdruck 146 Forum cardiologicum 150 Forum Parkinson 152 Forum diabeticum 154 Forum Lipidsenker 139, 144, Mitteilungen 148, 151, 156, 162 157 Kongressberichte

INHALT EDITORIAL 133 Ascension oder Madagaskar?

E. Ernst ÜBERSICHTSARBEITEN 135 Rationale Diagnostik, Management und Therapie der hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen T. Groten, D. Schlembach 140

145 Forum hypertension 146 Forum cardiologicum 150 Forum Parkinson 152 Forum diabeticum 154 Forum lipid lowering drugs 139, 144, Informations 148, 151, 156, 162 157 Congress reports

Sichelzellkrankheit: Symptome, Ursachen und Behandlung B. Söllner

CONTENTS EDITORIAL 133 Ascension or Madagascar?

E. Ernst REVIEWS 135 Rational diagnosis, management and therapy of hypertensive pregnancy diseases T. Groten, D. Schlembach 140

Sickle cell disease: symptoms, causes, and treatment B. Söllner

135

T. Groten, D. Schlembach: Rationale Diagnostik, Management und Therapie der hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen

ÜBERSICHTSARBEIT

Rationale Diagnostik, Management und Therapie der hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen Tanja Groten1 und Dietmar Schlembach2 1 2

PERFUSION 2020; 33: 135– 139

Hypertensive Erkrankungen (Abb. 1) treten in 6 – 8 % aller Schwan­ gerschaften auf und stellen eine der Hauptursachen der perinatalen und maternalen Mortalität dar. Dabei ist die Präeklampsie von besonderer Be­ deutung.

Im klinischen Alltag gibt es eine deutliche Schnittmenge mit anderen Manifestationsformen der plazen­ taren Dysfunktion, z.B. der fetalen Wachstumsrestriktion. Der Schwer­ punkt im Management liegt auf der Senkung der maternalen und kindli­

Klinik für Geburtsmedizin, Universitätsklinikum Jena Klinik für Geburtsmedizin, Vivantes Klinikum Neukölln Berlin

chen Morbidität und Mortalität durch möglichst frühe Diagnose, Risiko­ stratifizierung und Erkennung von Zeichen einer klinischen Manifesta­ tion. Das Management sollte so weit wie möglich evidenzbasiert, interdis­ ziplinär und in einer Klinik der richti­ gen Versorgungsstufe erfolgen.

Diagnostik und Screening Nach den Mutterschaftsrichtlinien besteht das Screening auf Präeklamp­

sie im 2./3. Trimenon in der regelmä­ ßigen Erhebung von Blutdruck und Proteinurie bei jeder Untersuchung.

Zur weiteren Risikoabschätzung kann die Dopplersonografie der Ar­ teria uterinae erfolgen. Bei manifes­ ter hypertoner Erkrankung soll die Schwangere ein Blutdruckprotokoll führen.

Als Goldstandard der diagnostischen Betreuung gelten unverändert die Blutdruckmessung (in Praxis oder Klinik, 24-Stunden-Blutdruckmes­ sung) sowie die Bestimmung der

Abbildung 1: Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen. BD = Blutdruck, SGA = small for gestational age, FGR = fetal growth restric­ tion, HELLP: hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count (© Dietmar Schlembach).

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T. Groten, D. Schlembach: Rationale Diagnostik, Management und Therapie der hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen

Parameter

Bereich

Hämoglobin

>13 g/dl (>8,0 mmol/l)

Hämatokrit

>38 %

Thrombozyten

<100 G/l

Ein progredienter Abfall der Thrombozyten muss auch im Normwertbereich innerhalb einiger Stunden kontrolliert werden (Cave: HELLP-Syndrom, disseminierte intravasale Gerinnung [DIG]) GPT (ALT)

Anstieg ≥2-Fache des Referenzbereichs

GOT (AST)

Anstieg ≥2-Fache des Referenzbereichs

LDH

Anstieg ≥2-Fache des Referenzbereichs

Bilirubin (indirekt)

>1,2 mg/dl (20,5 µmol/l)

Harnsäure

>5,9 mg/dl (350 µmol/l)

Kreatinin

≥0,9 mg/dl (79,56 µmo/l)

Eiweiß im Urin

≥300 mg/24 h

Haptoglobin

Abfall unter Referenzbereich

Andere Blutgerinnungstests (z.B. rapider D-Dimer-Anstieg (Hinweis für DIG) Verlaufsbeobachtung sFlt-1/PIGF-Quotient

>85 bzw. >110

Tabelle 1: Klinisch-chemische Laborparameter zur Überwachung der Präeklampsie;[1].

Laborparameter zur Evaluation einer weiteren Organmanifestation. Die­ se lässt sich typischerweise meist an der Niere durch eine Proteinurie ≥300 mg/d oder einen Protein/Krea­ tinin-Quotienten ≥30 mg/mmol nach­ weisen [1].

Die Früherkennung (Screening/Prä­ diktion) einer Präeklampsie bietet unter mehreren Aspekten Vorteile: • Ein Screening im 1. Trimenon mittels anamnestischer Angaben (Mutterpass) und Risikofaktoren, mittlerem arteriellem Blutdruck, biochemischer Marker und Dopplersonografie zur Risikoab­ schätzung erlaubt eine Risi­ koevaluation und die zeitnahe In­ itiierung einer ASS-Prophylaxe (als einziger evidenzbasierter Prophylaxe).

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• Im weiteren Verlauf der Schwan­ gerschaft ermöglicht die Früher­ kennung (vor der Manifestation der Erkrankung) eine intensivere Überwachung.

Die Bestimmung angiogener Fakto­ ren kann im Sinne der Prädiktion mit dem Ziel der Sicherung und des Aus­ schlusses der Diagnose „Präeklamp­ sie“ im weiteren Verlauf der Schwan­ gerschaft erfolgen.

Management und Therapie der Präeklampsie Ambulante Betreuung Bei der ambulanten Betreuung gilt es Folgendes zu beachten:

• Eine bestehende medikamentöse blutdrucksenkende Therapie sollte nach Umstellung auf Medikamen­ te, die mit der Schwangerschaft vereinbar sind, fortgeführt wer­ den.

• Die Schwangeren sollten engma­ schig kontrolliert und betreut wer­ den. Sinnvoll sind die Rezeptur eines Blutdruckmessgerätes zur Selbstmessung mit Anleitung zur korrekten häuslichen Blutdruck­ messung (Blutdruckprotokoll) und die Empfehlung einer regelmäßi­ gen Gewichtskontrolle.

• Risiko-Schwangere sollten für die Erkennung Präeklampsie-typischer Prodromalsymptome wie Ober­ bauchschmerzen, Übelkeit, Erbre­ chen, thorakale Schmerzen und Dyspnoe sensibilisiert werden. © Verlag PERFUSION GmbH

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T. Groten, D. Schlembach: Rationale Diagnostik, Management und Therapie der hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen

Klinisches Management

Antihypertensive Therapie

Bei einer diagnostizierten Präeklamp­ sie verbleibt die Mutter in stationärer Überwachung. Die im Rahmen des klinischen Managements erfolgenden Maßnahmen dienen der Prolongation der Schwangerschaft zugunsten des Kindes.

Zu den Maßnahmen der fetomaterna­ len Überwachung bei der Präeklamp­ sie gehören: • Tägliche Kardiotokografie (CTG) • Blutdruckmessung 3 × täglich • Tägliche Erhebung des Reflexsta­ tus (Patellarsehnenreflex) • Regelmäßige Laborkontrollen nach Klinikstandard (Tab. 1) • Sonografische Überwachung der fetalen Situation (Dopplersono­ grafie, CTG, Biometrie) in Ab­ hängigkeit vom klinischen Bild

Derzeit besteht weltweit kein Kon­ sens über die Blutdruckzielwerte in der Schwangerschaft. Die emp­ fohlenen Zielblutdruckwerte laut der deutschen Leitlinie [1] werden mit 130 – 150 mmHg systolisch und 80 – 100 mmHg diastolisch angegeben. Blutdruckwerte von 150 – 160/100 –110 mmHg sollten medikamentös therapiert werden, bei Werten ≥160/110 mmHg sollte die Einleitung der Pharmakotherapie un­ ter stationären Bedingungen erfolgen [1]. Für die Langzeitbehandlung mit oralen blutdrucksenkenden Medika­ menten eignen sich jedoch nicht alle Antihypertensiva (Tab. 2).

Bei einer hypertensiven Krise (über 15 Minuten anhaltende akute schwe­ re Hypertonie mit vitaler Gefähr­

Geeignet

Eingeschränkt ­geeignet Nicht geeignet

dung durch Organschäden) muss eine unverzügliche medikamentö­ se Blutdrucksenkung erfolgen, um maternale zerebro-/kardiovaskuläre Komplikationen, insbesondere zere­ brale Blutungen, zu verhindern (Tab. 3). Zur Prophylaxe und Therapie ei­ ner Eklampsie ist Magnesiumsulfat i.v. Mittel der ersten Wahl [1].

Derzeit gibt es keine Evidenz für den Nutzen einer Kortiokosteroidgabe zur Behandlung einer Präeklampsie und eines HELLP-Syndroms; diese ist daher nicht zu empfehlen.

Entbindungsindikationen Die Beendigung der Schwanger­ schaft stellt bei der Präeklampsie die einzige kausale Therapie der Schwangeren dar. Eine Prolongation der Schwangerschaft dient in erster

Medikament

Dosierung

Anmerkung

Alpha-Methyldopa

250–500 mg oral (2–4 × tgl.) / max. 2 g/d

Mittel der 1. Wahl

Nifedipin retard

20–60 mg ret. oral max. 120 mg/d

Selektive β-1Rezeptorblocker (Metoprolol Mittel der Wahl)

25–100 mg (2 × tgl.)

Erhöhtes Risiko fetaler Wachstumsrestriktion allgemein bei Betablocker-Therapie

Diuretika

Potenzielle Beeinträchtigung der uteropla­ zentaren Perfusion durch zusätzliche Plasma­ volumenreduktion

ACE-Hemmer

Keine teratogenen Effekte nachgewiesen.

Kontraindiziert im 2./3. Trimenon: akutes Nierenversagen bei Neugeborenen, Oligo­ hydramnion

Angiotensin AT1­Antagonisten

Oligohydramnion, Schädelknochenhypopla­ sie, im Analogieschluss zu ACE-Hemmern potenziell teratogen und nephrotoxisch für das Neugeborene

Alle anderen Antihyper­ tensiva

Ungenügende Informationen über Anwen­ dung in der Schwangerschaft

Tabelle 2: Medikamente zur oralen Therapie der Hypertonie in der Schwangerschaft (©Dietmar Schlembach/Tanja Groten, mod. nach AWMF-Leitlinie [1]).

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T. Groten, D. Schlembach: Rationale Diagnostik, Management und Therapie der hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen

Medikament

Dosierungsschema

Wirkeintritt

Urapidil

i.v.

Initial 6,25 mg langsam i.v. (2 min) danach 3–24 mg/h (über Perfusor)

3–5 min

Dihydralazin

i.v.

Initial 5 mg i.v. (über 2 min) danach 240 mg/h (über Perfusor) oder 5 mg alle 20 min

3–5 min

s.l./i.v.

0,4–0,8 mg sublingual, dann 2–10 ml/h i.v. (Perfusor 50 mg/50 ml)

Reserve

i.v.

Initial 4–5 g (in 50 ml) in 15–20 min (als Kurzinfusion oder über Perfusor) Erhaltungsdosis: 1–2 g/h Unter i.v. Mg-Therapie ist die Kontrolle des Reflexstaus (Patellar­ sehnenreflex), der Atemfrequenz (sollte 12/min nicht unterschreiten) und der Nierenfunktion empfohlen. Kalziumglukonat sollte zur sofortigen i.v. Injektion als Antidot bereit liegen (1 Ampulle = 10 ml Kalziumglukonat 10 % langsam i.v. über 3 min)

Antihypertensi- Bei Lungenödem/Herzinsuffizienz ve Therapie ­ 10–20 mg Furosemid i.v. ggf. wiederholen, d.h. mit erhöhter Dosis, zuvor 500 ml Volumengabe Nitroglycerin

Antikonvulsive Therapie

Magnesiumsulfat (Antidot: Kalziumglukonat 1 g i.v.)

Tabelle 3: Medikamentöse Behandlung der hypertensiven Krise (©Tanja Groten, mod. nach AWMF-Leitlinie [1]).

Schwangerschaftsalter in vollendeten Wochen

Entbindungsindikation

37 Alle entbinden 34 Bei schwerer Präeklampsie entbinden Folgende schwere maternale Komplikationen gelten als absolute Entbindungsindikationen*: • Therapierefraktäre hypertensive Krise • Zunehmende Niereninsuffizienz • Kardiale Dekompensation 24 bis 34 • Akutes Lungenödem • Disseminierte intravasale Gerinnung • Persistierende schwere Oberbauchschmerzen • Neu aufgetretene schwere zentralnervöse Symptome • Eklampsie** Das kindliche Outcome ist bei schwerer früher Präeklampsie zusätzlich durch die zumeist vorhan­ dene fetale Wachstumsretardierung eingeschränkt. Angesichts des maternalen Morbiditätsrisikos bei schwerer Präeklampsie sollte die Entscheidungsfindung über das weitere Vorgehen die Mög­ <24 lichkeiten des Schwangerschaftsabbruches und der Fortführung der Schwangerschaft beinhalten.

Die Beratung über das Vorgehen bei Präeklampsie vor der 24+0 SSW sollte in einem Perinatalzen­ trum Level I von Geburtsmedizinern und Neonatologen gemeinsam erfolgen und sollte ggf. auch die Möglichkeit des Schwangerschaftsabbruchs situationsgerecht thematisieren. * Ggf. nach Abschluss einer RDS-Prophylaxe in Abwägung der maternalen Situation ** Nach Stabilisierung der Mutter Tabelle 4: Maternale Entbindungsindikationen bei Präeklampsie (©Tanja Groten).

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T. Groten, D. Schlembach: Rationale Diagnostik, Management und Therapie der hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen

Linie der Vermeidung der Frühge­ burt und setzt einen zu erwartenden Vorteil für das Kind voraus. Die Ent­ bindungsindikation richtet sich daher nach dem Schwangerschaftsalter.

Unabhängig von den durch die Prä­ eklampsie indizierten (maternalen) Entbindungsindikationen können sich fetale Entbindungsindikationen (z.B. eine Wachstumsrestriktion <5.

Perzentile bei gleichzeitiger patho­ logischer fetaler oder fetoplazentarer Perfusion) ergeben (Tab. 4).

Postpartales Management Bei 7 – 30 % der Frauen tritt ein post­ partales HELLP-Syndrom, bei bis zu 28 % eine postpartale Eklampsie auf. Daher sollte postpartal neben der Weiterführung der hypertensiven Therapie sowie der gezielten För­ derung der Mutter-Kind-Beziehung

auch eine Beratung der Mutter über ihr bestehendes kardiovaskuläres Langzeitrisiko und im Hinblick auf die weitere Familienplanung erfol­ gen.

Zur Überwachung im frühen Wo­ chenbett gelten folgende Empfehlun­ gen: • Postpartale Überwachung jeder Präeklampsie-Patientin für min­ destens 4 Stunden • Blutdruckmessung (mindestens 4 × täglich) bis zur Klinikentlas­ sung • Zielblutdruckwerte von <150/ 100 mmHg sollen dauerhaft nicht überschritten werden.

• Medikamentöse Thrombosepro­ phylaxe bei allen Frauen nach Präeklampsie • Blutdrucküberwachung postpartal für mindestens 12 Wochen (ggf. ein Messgerät verordnen)

• Kortikoide zur Behandlung der Präeklampsie/des HELLP-Syn­ droms sollen postpartal nicht an­ gewendet werden.

Literatur

1 S2k-Leitlinie „Hypertensive Schwan­ gerschaftserkrankungen: Diagnostik und Therapie“, AWMF-Registernum­ mer: 015–018. Im Internet: https:// w w w. a w m f . o r g / u p l o a d s / t x _ szleitlinien/015-018l_S2k_Diagnostik_ Therapie_hypertensiver_Schwanger­ schaftserkrankungen_2019-07.pdf

Für die Verfasser: PD Dr. med. Tanja Groten Klinik für Geburtsmedizin am Universitätsklinikum Jena Am Klinikum 1 07747 Jena E-Mail: tanja.groten@med.uni-jena.de

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B. Söllner: Sichelzellkrankheit: Symptome, Ursachen und Behandlung

ÜBERSICHTSARBEIT

Sichelzellkrankheit: Symptome, Ursachen und Behandlung Brigitte Söllner, Erlangen PERFUSION 2020; 33: 140 – 144

Die Sichelzellkrankheit (Sickle Cell Disease, SCD) ist eine autosomalrezessiv vererbte Störung der Hämo­ globinsynthese, bei der anstelle des physiologischen Hämoglobins (HbA) das Sichelzellhämoglobin (HbS) ge­ bildet wird. HbS polymerisiert bei Sauerstoffmangel und zwingt die Erythrozyten in eine starre Sichel­ form. Die verformten Blutkörperchen verklumpen miteinander, Gefäßver­ schlüsse und starke Schmerzen in verschiedenen Organsystemen sind die Folge. Die Erkrankung ist nur bei homozygoten Trägern des Sichelzell­ gens (HbSS) voll ausgeprägt, hetero­ zygote Träger bilden neben dem HbS auch HbA in ausreichender Menge, sodass sie selbst nicht erkranken, es sei denn, sie haben vom anderen El­ ternteil eine weitere Mutation geerbt, etwa für Hämoglobin-C (HbSC) oder Thalassämie (HbSβ) [1, 2].

Epidemiologie Weltweit weisen etwa 4 % der Be­ völkerung das Sichelzellmerkmal heterozygot auf. Die höchste Präva­ lenz findet sich in Afrika mit bis zu 25 % und die niedrigste in Europa mit unter 1 % [2]. Für heterozygote Merkmalsträger hat der Trägerstatus keinen Krankheitswert, sie geben die Genveränderung aber an ihre Nach­ kommen weiter. Rein statistisch ge­ sehen hat ein Elternpaar aus zwei Perfusion 5-6/2020

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heterogenen Merkmalsträgern 25 % gesunde Nachkommen, 50 % Nach­ kommen mit heterozygotem Sichel­ zellmerkmal und 25 % Nachkom­ men, die das Merkmal homozygot besitzen und deshalb eine manifeste SCD erleiden [3].

Weltweit werden jährlich mindestens 300.000 Kinder mit einer SCD gebo­ ren [4]. In Deutschland liegt die Inzi­ denz bei 1 – 2 : 10.000 Neugeborenen [5]. Durch Zuwanderung aus Gebie­ ten mit hoher SCD-Prävalenz steigt die Anzahl der Patienten mit SCD seit Jahren kontinuierlich an, derzeit leben hierzulande etwa 2.000 – 3.000 SCD-Patienten [6].

Ursache und Pathophysiologie Das normale Hämoglobinmolekül (HbA) des Erwachsenen besteht aus 2 α- und 2 β-Aminosäureketten. Bei der SCD ist die β-Hämoglobinkette durch eine Punktmutation im HBBGen auf dem kurzen Arm des Chro­ mosoms 11 verändert, sodass an der Postion 6 der β-Globin-ProteinUntereinheit die Aminosäure Gluta­ minsäure durch Valin ersetzt wird.

Das daraus resultierende Sichelzell­ hämoglobin (HbS) polymerisiert im desoxygenierten Zustand, in dem eine hydrophobe Seitenkette frei liegt, zu langen Bündeln, wodurch die Eryzthrozyten die charakteristi­ sche Sichelform annehmen und au­

ßerdem einer vorzeitigen Hämolyse unterliegen [4].

Die starren, sperrrigen Erythrozyten blockieren vor allem kapilläre und postkapilläre Blutgefäße, zumal sich auch das Adhäsionsverhalten der Si­ chelzellen verändert [7]: Durch das bei der Hämolyse freigesetzte ex­ trazelluläre Hämoglobin bildet sich ein proinflammatorisches Milieu, in dem auf Gefäßendothelzellen und Thrombozyten vermehrt Adhäsi­ onsmoleküle wie das P-Selektin ex­ primiert werden. Dieses bindet an P-Selektin-Glyko-protein-Ligand-1 (PSGL-1) auf Leukozyten sowie an PSGL-1-like-Rezeptoren auf den Sichelzellen [8]. Die erhöhte In­ teraktion zwischen den Zellen un­ tereinander und mit dem Endothel führt zu Gefäßverschlüssen, den vasookklusiven Krisen (VOC), die sehr schmerzhaft und komplikations­ trächtig sind. Die Gefäßokklusionen können in allen Organen auftreten, dort zu einer dauerhaften Schädigung bis hin zum Tode führen [9]. Die am schwersten verlaufenden Formen der Sichelzellerkrankung sind die homo­ zygote Erkrankung (HbSS, „Sichel­ zellanämie“) und die Sichelzell-βThalassämie (HbSβ).

Diagnose Eine frühe Diagnose ist die Voraus­ setzung für die rechtzeitige Imple­ © Verlag PERFUSION GmbH

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B. Söllner: Sichelzellkrankheit: Symptome, Ursachen und Behandlung

mentierung lebensrettender thera­ peutischer Maßnahmen. Idealerweise wird die Diagnose durch das Neuge­ borenen-Screening gestellt; ein Neu­ geborenen-Screening per Trocken­ bluttest ist in Deutschland für 2021 in Planung [6]. Ist das Testergebnis positiv, folgen als zweiter Schritt eine venöse Blutentnahme und weitere Untersuchungen zur Bestätigung.

Die derzeit am häufigsten angewen­ deten Diagnosemethoden sind: • Hochleistungsflüssigkeitschroma­ tografie (HPLC) • Kapillarelektrophorese (CE) • Isoelektrische Fokussierung (IEF) • Tandem-Massenspektrometrie • Restriktionsfragment-Längenpo­ lymorphismus • Polymerasekettenreaktion (PCR) • DNA-Sequenzierung Aus Kostengründen und wegen der einfachen Durchführung werden HPLC, CE und IEF bevorzugt einge­ setzt [10, 11].

Wurde kein Neugeborenen-Scree­ ning durchgeführt, so erfolgt die Diagnose oftmals erst bei Auftreten schwerer Komplikationen im Klein­ kindalter. Warnzeichen für eine SCD sind rezidivierende Schmerzen im Skelettsystem, unklare schmerzhafte Schwellungen von Händen und Fü­ ßen sowie eine ausgeprägte Anämie ohne Retikulozytose. Die Anämie kann mit Hämolyse oder Schock as­ soziiert sein. Gerade bei Patienten aus Regionen mit hoher Prävalenz ist an eine SCD zu denken. Angehörige ersten Grades von SCD-Patienten oder Merkmalsträger sollten immer auf das Vorliegen einer SCD und die Merkmalträgerschaft getestet wer­ den.

Akutkomplikationen Die SCD ist mit akuten und chro­ nischen Komplikationen vergesell­ schaftet, die sämtliche Organsysteme, wie z.B. das Herz-Kreislauf-System, Perfusion 5-6/2020

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das Nervensystem sowie das reti­ kulohistiozytäre, muskuloskeletta­ le, urogenitale und gastrointestinale System, betreffen können [12]. Häu­ fige Akutkomplikationen sind: Vasooklusive Krisen (VOC): Infol­ ge von Gefäßverschlüssen im blut­ bildenden Knochenmark und durch den Druck, den das resultierende Ödem auf die Knochenhaut ausübt, kommt es zu den charakteristischen Schmerzkrisen, die mehrere Tage dauern und Schmerzstärken von 9 bis 10 auf der von 0 bis 10 reichenden visuellen Analogskala (VAS) errei­ chen können. VOC verstärken die systemische Inflammation und be­ feuern damit das Risiko für weitere Komplikationen. Sie sind der Grund für 90 % der stationären Aufnahmen [13]. Ein Teil der Betroffenen erlebt mehrere schmerzhafte VOC pro Jahr und viele haben auch zwischen den VOC kein schmerzfreies Intervall, leiden daher an chronischen Schmer­ zen, oftmals mit Stärken von 5 bis 7 auf der VAS [14].

Akutes Thoraxsyndrom (ATS): Diese z.T. fulminant verlaufende pulmonale Komplikation ist ge­ kennzeichnet durch Fieber, Husten, Tachypnoe, Thoraxschmerzen, Leu­ kozytose und pulmonale Infiltrate.

Bakterielle Superinfektionen, Fett­ embolien, Gefäßthrombosen und re­ spiratorisches Versagen können das ATS aggravieren. Es stellt die häu­ figste Todesursache bei SCD-Patien­ ten dar [15].

Priapismus: Unter vollen oder teil­ weisen Erektionen über mindestens 4 Stunden ohne sexuelle Erregung, verbunden mit starken Schmerzen leiden im Alter von 20 Jahren bereits etwa 89 % der männlichen SCD-Pa­ tienten [12].

Milzinfarkt: Im Zuge der Vasooklu­ sion wird auch die Milz geschädigt.

Bereits im Alter von 12 Monaten wurde bei 86 % der Kinder eine Ein­ schränkung der Milzfunktion nach­ gewiesen, etwa 10 % hatten keine Milzfunktion mehr [16]. Folge ist ein erhöhtes Risiko für lebensbe­ drohliche Infektionen, insbesondere Pneumokokken, Haemophilus influ­ enzae und Meningokokken können sich rasant ausbreiten und zur Sepsis führen.

Milzsequestration: Durch das „Ver­ sacken“ einer großen Menge von Erythrozyten in der Milz kommt es zu einem Hb-Abfall um meist mehr als 2 – 3 g/dl mit der Gefahr des hy­ povolämischen und hypoxischen Schocks. Von dieser lebensbedrohli­ chen Komplikation sind in der Regel Kinder im Alter von 3 Monaten bis 5 Jahren betroffen. Sie ist die zweit­ häufigste Todesursache von SCDPatienten in der ersten Lebensdekade [12].

Schlaganfall: Ischämische Schlag­ anfälle bei SCD treffen vor allem Kinder und ältere Erwachsene ab 35 Jahren. Hämorrhagische Schlagan­ fälle kommen insbesondere bei jun­ gen Erwachsenen zwischen 20 und 35 Jahren vor. Zu beachten ist das hohe Risiko für stumme Schlaganfäl­ le [17].

Chronische Folgeschäden Die Lebenserwartung von SCD-Pati­ enten hat sich in den Industrieländern deutlich verbessert und beträgt heute im Median >60 Jahre [4]. Allerdings leiden die Patienten neben den Akut­ komplikationen häufig auch unter chronischen Folgeschäden, so vor allem [2]: • Chronische Schmerzen • Chronische avaskuläre Osteonek­ rosen • Nierenschädigung, Nierenversa­ gen © Verlag PERFUSION GmbH

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B. Söllner: Sichelzellkrankheit: Symptome, Ursachen und Behandlung

Crizanlizumab Crizanlizumab (Adakveo®) ist ein selektiver monoklonaler Antikörper, der mit hoher Affinität an P-Selektin bindet und die Interaktion mit dessen Liganden, einschließlich P-Selektin-Glykoprotein-Ligand-1, blockiert. Bei P-Selektin handelt es sich um ein Adhäsionsmolekül, das auf aktivierten Endothelzellen und Thrombozyten exprimiert wird und eine entscheidende Rolle bei der initialen Rekrutierung von Leukozyten und der Aggregation von Thrombozyten am Ort einer Gefäßverletzung während einer Entzündung spielt. Bei Patienten mit Sichelzellkrankheit wird P-Selektin überexprimiert und zirkulierende Blutzellen sowie das Endothel werden aktiviert und hyperadhäsiv, sodass es infolge der multizellulären Adhäsion zum Ge12 fäßverschluss kommt. Indem Crizanlizumab das P-Selektin auf der Oberfläche des aktivierten Endothels und der Thrombozyten blockiert, verhindert es die Interaktionen zwischen Endothelzellen, Thrombozyten, Erythrozyten und Leukozyten und damit die schmerzhafte Vasookklusion [21].

Crizanlizumab ermöglichte Sic längere Phasen ohne VOCs

Indikation und Anwendung Crizanlizumab ist indiziert zur Prävention rezidivierender vasookklusiver Krisen bei Patienten mit Sichelzellkrankheit. Das Biologikum kann Patienten ab 16 Jahren zusätzlich zur Behandlung mit Hydroxyurea/Hydroxycarbamid (HU/HC) verordnet werden oder als Monotherapie, wenn HU/HC nicht geeignet ist oder unzureichend wirkt.

Der Primäre Endpunkt wurde erreicht: Die mediane R Crizanlizumab wird als intravenöse Infusion in einer Dosierung von 5 mg/kg KG verabreicht. Die Anwendung erfolgt an sich unter Crizanlizumab um 45,3% Tag 0, Tag 14 und danach alle 4 Wochen [21].

Mediane Rate an VOCs / Jahr

Ergebnisse der Zulassungsstudie SUSTAIN Die Zulassung von Crizanlizumab erfolgte auf Basis der 3,5 placebokontrollierten Phase-II-Studie SUSTAIN [20]. EinIntention-to-treat (ITT) Population geschlossen waren 198 SCD-Patienten aller Genotypen im 3 Alter von 16 – 65 Jahren, die in den 12 Monaten vor Studi2,98 -45,3% 2,5 Jährliche Rate an VOC enbeginn 2 – 10 SCD-assoziierte vasookklusive Krisen (VOC) fast halbiert erlitten hatten. Die Patienten erhielten randomisiert Crizan(p = 0,01) 2 lizumab 5,0 mg/kg oder Crizanlizumab 2,5 mg/kg oder PlaJährli cebo. Die Infusionen erfolgten an Tag 0, Tag 14 und weiter 1,5 me 1,63 alle 4 Wochen bis Woche 50. 62,1 % bekamen eine beglei1 tende HU/HC-Therapie Primärer Endpunkt war die jährliche Anzahl SCD-assoziier0,5 ter VOC in Woche 52, ebenso die Zeit bis zur ersten bzw. bis zur zweiten VOC. Der primäre Endpunkt wurde erreicht: Un0 Placebo Crizanlizumab ter Crizanlizumab 5,0 mg/kg verringerte sich die mediane (n = 65) (5 mg/kg; n = 67) jährliche VOC-Rate im Vergleich zu Placebo um 45,3 %: Sie sank von 2,98 auf 1,63 Ereignisse pro Jahr (p = 0,01).

Die mediane Zeit bis zur ersten VOC war unter Crizanlizumab 5,0 mg/kg mitdefiniert 4,07 vs. 1,38 Monate fast dreimal länger,welche der eine medi VOCs wurden als akute Schmerzepisoden, Zeitraum bis zum Auftreten einer zweiten VOC mit 10,32 vs. 5,09 Monate fast doppelt so lang (p = 0,02). erforderten.

Akutes Thoraxsyndrom, Leber-/ Milzsequestration oder Pr 16,9 % der Kontrollpatienten und 35,8 % der Patienten unter gezählt.

Crizanlizumab 5,0 mg/kg blieben das ganze Jahr über frei von VOC. Der Vorteil für Crizanlizumab war unabhängig vom Genotyp der SCD und von einer begleitenden Therapie mit HU/HC. Ataga KI et al. N Engl J Med 2017;376:429–439.

Die Anzahl unerwünschten Ereignisse war unter Crizanlizumab 5,0 mg/kg mit jener unter Placebo vergleichbar. Zu den häuU N I V E R S I T Ä T S M EPyrexie D I Z I N Bund E R Labdominale IN figsten UE unter Crizanlizumab (>10 %) zählen Arthralgie, Übelkeit, Rückenschmerzen, Schmerzen [20].

• Hämolytische Anämie • Thrombophilie • Kardiomyopathie • Herzinsuffizienz • Myokardinfarkt • Herzrhythmusstörungen • Pulmonale Hypertonie Perfusion 5-6/2020

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• Cholezystolithiasis • Hyposthenurie • Enuresis • Erektile Dysfunktion • Einschränkung bzw. Verlust der Sehkraft • Konzentrationsstörungen

Therapie Die bisher verfügbaren Therapieop­ tionen haben die Lebenserwartung von SCD-Patienten in den Indust­ rienationen deutlich erhöht. Für die langfristige Behandlung werden ins­ © Verlag PERFUSION GmbH

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B. Söllner: Sichelzellkrankheit: Symptome, Ursachen und Behandlung

besondere die folgenden Verfahren und Medikamente eingesetzt: Bluttransfusionen: Eine Transfu­ sion von Erythrozytenkonzentraten kann erfolgen zur Akuttherapie an­ ämischer Zustände, zur Anämieprä­ vention vor operativen Eingriffen, bei akutem Thoraxsyndrom, bei transi­ enten aplastischen Krisen und akuter Milzsequestration sowie zur Schlag­ anfallprävention. Da bei Transfusio­ nen die Gefahr der Alloimunisierung, Hämosiderose und Übertragung von Infektionen besteht, sollte die Indi­ kation zurückhaltend gestellt wer­ den. Zur primären Behandlung von Schmerzkrisen sind Transfusionen nicht indiziert [4].

Hydroxycarbamid (HC; früher Hydroxyurea, HU): HC ist das bis­ lang einzige Medikament, das Kom­ plikationen der SCD vorbeugen und die Mortalität senken kann, denn es induziert die Bildung von fetalem Hämoglobin (HbF), das den Krank­ heitsverlauf abmildert. Außerdem reduziert HC die Neutrophilenzahl, verändert die Membraneigenschaften von Retikulozyten, Leukozyten und Endothelzellen, verbessert die Hyd­ ratation von Erythrozyten und setzt Stickstoffmonoxid frei [18]. Daher sollte laut Leitlinie jeder Patient mit HC/HU behandelt werden; die The­ rapiedauer ist prinzipiell unbegrenzt [12].

Infektionsprophylaxe und Impfungen: Da Infektionen vasookklu­ sive Krisen auslösen können, kommt der Infektionsprophylaxe sowie den Impfungen eine große Bedeutung zu [4, 12]. Für Kinder bis zu 5 Jahren werden eine prophylaktische Penicil­ lingabe sowie die Einhaltung der von der STIKO empfohlenen Impfungen einschließlich der Impfungen gegen Meningokokken, Pneumokokken und Haemophilus influenzae b (Hib) empfohlen. Insbesondere sollten alle Perfusion 5-6/2020

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SCD-Patienten gegen Influenza im­ munisiert werden. Bei erwachsenen SCD-Patienten, die bisher nicht ge­ gen Pneumokokken geimpft wurden oder PPSV-23 erhalten haben, soll eine einmalige Impfung mit PCV-13 erfolgen. Patienten mit einer invasi­ ven Pneumokokkeninfektion in der Vorgeschichte und nach chirurgi­ scher Splenektomie sollten über das 5. Lebensjahr hinaus eine Antibioti­ kaprophylaxe erhalten [4, 12].

Schmerztherapie: Zur Schmerz­ linderung im ambulanten Bereich können Paracetamol, nichtsteroidale Antiphlogistika und Metamizol ver­ ordnet werden. Aufgrund der hohen Schmerzintensität benötigen viele Patienten jedoch Opioide, sodass die Medikation um Tramadol oder Tili­ din erweitert und ggf. stationär erfol­ gen sollte [12].

Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT): Die al­ logene HSZT ist die einzige kurative Therapiestrategie bei SCD, denn die von HLA-identen Spendern trans­ plantierten pluripotenten hämatopo­ etischen Stammzellen ermöglichen die Bildung physiologischer Erythro­ zyten mit HbA. Sie kommt insbeson­ dere für Patienten mit signifikanten nicht infektiösen Komplikationen durch Vasookklusion infrage [19].

Prävention von vasooklusiven Krisen: Eine neue, im Oktober 2020 in der EU zugelassene Therapieopti­ on ist der monoklonale Antikörper Crizanlizumab (Adakveo®), der spe­ ziell zur Prävention rezidivierender vasookklusiver Krisen bei Patienten mit Sichelzellkrankheit entwickelt wurde. Er richtet sich gegen P-Selek­ tin und greift in die Pathophysiologie der Erkrankung ein (siehe Insert auf S. 142). Die Behandlung mit Crizan­ lizumab reduzierte in Studien signi­ fikant die Zahl der Schmerzkrisen [20]. Crizanlizumab kann Patien­

ten ab 16 Jahren zusätzlich zu einer Hydroxycarbamid-Therapie verord­ net werden oder als Monotherapie, wenn Hydroxycarbamid ungeeignet ist oder unzureichend wirkt [21].

Literatur 1 Houwing ME, de Pagter PJ, van Beer­ set EJ et al. Sickle cell disease: Clinical presentation and management of a global health challenge. Blood Rev 2019;37:100580 2 DGHO Deutsche Gesellschaft für Hä­ matologie und Medizinische Onkologie e.V. Onkopedia-Leitlinie „Sichelzell­ krankheiten“, im Internet: https://www. onkopedia.com/de/onkopedia/guideli­ nes/sichelzellkrankheiten/@@guideli­ ne/html/index.html. Stand: September 2020 3 Gallo AM, Wilkie D, Suarez M et al.

Reproductive decisions in people with sickle cell disease or sickle cell trait.

West J Nurs Res 2010;32:1073-1090 4 Piel FB, Steinberg MH, Rees DC. Sick­ le cell disease. N Engl J Med 2017; 376:1561-1573 5 Lobitz S. Neugeborenenscreening auf Sichelzellkrankheiten in Deutschland.

Kinder- und Jugendmedizin 2017;17: 82-86 6 Kunz JB, Lobitz S, Grosse R et al.

Sickle cell disease in Germany: Results from a national registry. Pediatr Blood Cancer 2020;67:e28130 7 Kato GJ, Steinberg MH, Gladwin MT. Intravascular hemolysis and the patho­ physiology of sickle cell disease. J Clin Invest 2017;127:750-760 8 Matsui NM, Borsig L, Rosen SD et al.

P-selectin mediates the adhesion of sickle erythrocytes to the endothelium.

Blood 2001;98:1955-1962 9 Sundd P, Gladwin MT, Novelli EM. Pathophysiology of sickle cell disease.

Annu Rev Pathol 2019;14:263-292 10 Frömmel C. Newborn screening for sickle cell disease and other hemoglobi­ nopathies: a short review on classical laboratory methods – isoelectric focus­ ing, HPLC, and capillary electrophore­ sis. Int J Neonatal Screen 2018;4:39 11 Naik RP, Haywood C, Jr. Sickle cell trait diagnosis: clinical and social im­ plications. Hematology Am Soc Hema­ tol Educ Program 2015;2015:160-167 12 Cario H, Grosse R, Jarisch A et al. Si­ chelzellkrankheit: AWMF-Leitlinie (025/016) Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie. AWMFS2k-Leitlinie 025/016 „Sichelzellkrank­ heit“. Im Internet: https://www.awmf. org/leitlinien/detail/ll/025-016.html © Verlag PERFUSION GmbH

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Mitteilungen

13 Ballas SK, Gupta K, Adams-Graves P. Sickle cell pain: a critical reappraisal.

Blood 2012;120:3647-3656 14 Smith WR, Penberthy LT, Bovbjerg VE et al. Daily assessment of pain in adults with sickle cell disease. Ann In­ tern Med 2008; 48:94-101 15 Howard J, Hart N, Roberts-Harewood M et al. Guideline on the management of acute chest syndrome in sickle cell disease. Br J Haematol 2015;169:492505 16 Rogers ZR, Wang WC, Luo Z et al. Bi­ omarkers of splenic function in infants with sickle cell anemia: baseline data from the BABY HUG Trial. Blood 2011;117:2614-2617 17 Ohene-Frempong K, Weiner SJ, Sleep­ er LA et al. Cerebrovascular accidents in sickle cell disease: rates and risk factors. Blood 1998;91:288-294 18 McGann PT, Ware RE. Hydroxyurea for sickle cell anemia: what have we learned and what questions still re­ main? Curr Opin Hematol 2011;18: 158-165 19 Shenoy S. Hematopoietic stem-cell transplantation for sickle cell disease: current evidence and opinions. Ther Adv Hematol 2013;4:335-344 20 Ataga KI, Kutlar A, Kanter J et al. Cri­ zanlizumab for the prevention of pain crises in sickle cell disease. N Engl J Med 2017;376:429-439 21 Fachinformation Adakveo®; Stand: 10/2020

MITTEILUNGEN Positives CHMP-Votum für Rivaroxaban zur Behandlung von Kindern mit VTE Für Kinder gibt es derzeit kein zu­ gelassenes orales Medikament zur Behandlung und Rezidivprophyla­ xe von venösen Thromboembolien (VTE). Ärzte bewegen sich bei der Behandlung von kindlichen VTE zudem auf unsicherem Grund, denn die Therapie basiert hauptsächlich auf Ergebnissen aus Beobachtungs­ studien und Extrapolationen aus Studien zu VTE bei Erwachsenen, bei denen Heparin-Injektionen oder/ und Vitamin-K-Antagonisten genutzt wurden. Dies könnte sich nun bald ändern, denn Anfang November hat der Ausschuss für Humanarzneimit­ tel (CHMP) der europäischen Arz­ neimittelbehörde EMA eine positive Empfehlung für eine Erweiterung der bestehenden Zulassung für Riva­ roxaban (Xarelto®) abgegeben. Nach erfolgter Zulassung kann Rivaroxa­ ban eingesetzt werden bei Kindern und Jugendlichen von der Geburt bis zum Alter von unter 18 Jahren zur Behandlung venöser Thromboembo­ lien (VTE), einschließlich Katheterbedingter Thrombosen, Hirnvenenund Sinusthrombosen, sowie für die Prophylaxe erneut auftretender VTE. Rivaroxaban wird dafür in einer kindgerechten oral verabreichbaren Suspension zur Verfügung stehen.

EINSTEIN Jr. belegt Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern

Anschrift der Verfasserin: Brigitte Söllner Medizinjournalistin und Wissenschaftliche Lektorin Lärchenweg 10 91058 Erlangen E-Mail: brigitte.soellner@online.de Perfusion 5-6/2020

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Die Empfehlung des CHMP stützt sich auf die Ergebnisse eines um­ fangreichen Studienprogramms, in­ klusive der klinischen Phase-III-Stu­ die EINSTEIN-Jr., der bisher größten

abgeschlossenen Studie zur Behand­ lung von VTE bei Kindern. In der EINSTEIN-Jr.-Studie erhielten Kin­ der, die über mindestens 5 Tage pa­ renteral mit Heparin oder Fondapa­ rinux antikoaguliert worden waren, randomisiert entweder Riva­ roxaban in einer körpergewichtsadaptierten Dosis, die äquivalent war zu der 20 mg Dosierung von Erwachsenen zur Behandlung von tiefen Venen­ thrombosen und Lungenembolien, oder sie erhielten weiterhin Heparin, ggf. gefolgt von einem Vitamin-KAntagonisten. Rivaroxaban wurde als neu entwickelte Suspension zur oralen Einnahme oder als Tablette verabreicht. Die Behandlungsdauer betrug standardmäßig 3 Monate, le­ diglich Kinder unter 2 Jahren mit Ka­ theter-assoziierter VTE wurden nur 1 Monat lang behandelt.

Unter der Therapie mit Rivaroxaban kam es zu weniger VTE als unter dem Therapiestandard (Heparin-In­ jektionen oder ein Vitamin-K-Anta­ gonist wie Warfarin). Bei 4 von 335 Kindern in der Rivaroxaban-Gruppe (1,2 %) sowie bei 5 von 165 Kindern in der Gruppe mit Standardbehand­ lung (3,0 %) trat erneut eine VTE auf (HR: 0,40; 95%-KI: 0,11 – 1,41).

Da es beim primären Sicherheits­ endpunkt schwerer oder klinisch re­ levanter nicht schwerer Blutungen keinen Unterschied gab (HR: 1,58; 95%-KI: 0,51 – 6,27), sind die ab­ soluten und relativen Sicherheitsund Wirksamkeitsergebnisse in der EINSTEIN-Jr.-Studie konsistent mit denen früherer Rivaroxaban-Studien bei Erwachsenen.

Sobald die Europäische Kommissi­ on die entsprechende Änderung der Produktinformation genehmigt hat, wird Bayer eine Verlängerung des Patents um 6 Monate beantragen.

Dadurch würde der Patentschutz für Xarelto® in Europa bis April 2024 verlängert.

F. S. © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM HOCHDRUCK

Bei der pulmonalen arteriellen Hy­ pertonie (PAH) handelt es sich um eine lebensbedrohliche Erkrankung, die durch eine angioproliferative pul­ monale Vaskulopathie gekennzeich­ net ist. Unbehandelt kann die PAH zu einer zunehmenden Rechtsherzbelas­ tung, zum Rechtsherzversagen und zum Tod des Patienten führen. Zwar ist die PAH bislang nicht heilbar, es gibt jedoch verschiedene Therapie­ regime, die eine Besserung der Sym­ ptomatik wie auch der Prognose der Patienten bewirken können. In der Mehrzahl der Fälle erfolgt zunächst eine Behandlung mit einem Phos­ phodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5I) entweder als Monotherapie oder in Kombination mit einem EndothelinRezeptor-Antagonisten (ERA).

Ist der erwartete Therapieerfolg mit einem PDE-5I nicht zu erzielen, kann ein Switch der Medikation hin zu einer Behandlung mit Riociguat (Adempas®) eine deutliche Verbes­ serung der klinischen Situation des Patienten bewirken. Erste Hinweise darauf erbrachten die Ergebnisse der Studie RESPITE. Signifikante Verbesserungen unter Riociguat Die prospektive offene unkontrol­ lierte einarmige Multicenterstudie RESPITE untersuchte, ob bei unzu­ reichendem Ansprechen auf einen PDE-5I eine Umstellung der Medika­ tion auf Riociguat, einem Stimulator der löslichen Guanylatzyklase (sGC), eine effektive und sichere Therapieal­ ternative darstellt, mit der eine klini­ sche Besserung erzielt werden kann.

An der 24-wöchigen Studie nahmen 61 Patienten mit symptomatischer PAH teil, die unzureichend auf die PDE-5I-Therapie angesprochen hat­ ten. Weitere Einschlusskriterien wa­ Perfusion 5-6/2020

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Pulmonale arterielle Hypertonie: Switch zu Riociguat bei unzureichendem Therapieerfolg mit PDE-5-Inhibitoren

ren eine WHO-Funktionsklasse III sowie eine 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) zwischen 165 und 440 Me­ tern und ein mittlerer pulmonal arte­ rieller Druck von mehr als 30 mmHg. Die Patienten wurden nach einer Auswaschphase von 1 – 3 Tagen in einer achtwöchigen Dosisfindungs­ phase einschleichend mit einer stei­ genden Dosierung von Riociguat behandelt, beginnend mit 1,0 mg 3 × täglich und langsam ansteigend bis zur höchsten tolerierten Dosierung oder einer maximalen Dosis von 3 × täglich 2,5 mg. Die ermittelte indivi­ duelle optimale Dosierung konnte für weitere 16 Wochen gegeben werden.

Die Einnahme eines ERA konnte im individuellen Fall in der üblichen Dosierung beibehalten werden.

Insgesamt 51 Patienten (84 %) been­ deten die Studie. Bei diesen Patienten zeigte sich eine signifikante Zunah­ me der 6MWD um median 31 ± 63 Meter. Die NT-proBNP-Spiegel nah­ men signifikant um durchschnittlich 347 ± 1235 pgml-1 (relative Redukti­ on 22 %) ab. Nach 24 Wochen wur­ de bei 28 Patienten (54 %), die die Studie beendeten, eine Besserung der WHO-Funktionsklasse auf Grad II beobachtet. 16 Patienten (31 %) er­ reichten außerdem den kombinierten Responder-Endpunkt, bestehend aus keiner klinischen Verschlechterung, WHO-Funktionsklasse I/II und Bes­ serung der 6MWD um mindestens 30 Meter.

Die häufigsten unerwünschten Er­ eignisse waren Dyspepsie (23 %), Kopfschmerzen (20 %), Diarrhö (18 %), Schwindel (16 %), Hypoto­ nie (16 %), Nasopharyngitis (15 %), Erbrechen (15 %), periphere Ödeme (13 %) und Rechtsherzinsuffizienz (11 %). Insgesamt beendeten 10 Pa­ tienten (16%) die Studie vorzeitig aufgrund von Nebenwirkungen oder einer klinischen Verschlechterung.

Fazit Nach Ansicht der Autoren sind die Ergebnisse der RESPITE-Studie als Hinweis darauf zu werten, dass Rio­ ciguat eine mögliche und wirksame Alternative für Patienten mit PAH sein kann, die nicht ausreichend auf eine Therapie mit einem PDE-5I oder der Kombination von einem PDE5I mit einem ERA ansprechen. Das Ergebnis sollte durch eine größere Studie mit ausreichender Power und Aussagekraft bestätigt werden. Dies wird mit der bereits laufenden RE­ PLACE-Studie angestrebt.

Elisabeth Wilhelmi, München

Quelle: Hoeper MM et al. RESPITE: switch­ ing to riociguat in pulmonary arterial hyper­ tension patients with inadequate response to phosphodiesterase-5-inhibitors. Eur Respir J 2017;50:1602425 © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM CARDIOLOGICUM

Myokardinfarkt: Point-of-Care-Schnelltest gibt in 10 Minuten Gewissheit

In Deutschland steigt die Zahl der Herz-Kreislauf-Erkrankungen auf­ grund der deutlich älter werdenden Bevölkerung dramatisch an, aber immer weniger Menschen sterben daran. Als Grund für diese positive Trendwende sehen Fachgesellschaf­ ten die besseren Behandlungsme­ thoden und die schnellere medizi­ nische Versorgung – denn „Time is heart“ lautet ein kardiologischer Grundsatz. Herznotfallambulanzen, verbesserte Abläufe im Bereich der Rettungskette, aber auch die seit 2011 in der Leitlinie empfohlenen IVD-Schnelltests zur Herzinfarktdi­ agnose vor Ort sorgen für ein best­ mögliches medizinisches Ineinan­ dergreifen.

Zweifelsfreie Diagnose ist oft schwierig Laut des Herzberichts 2018 starben 2016 rund 2,1 % weniger Patienten an kardiovaskulären Erkrankungen als 2014. Damit die Zahlen weiter sinken, müssen medizinische Fach­ angestellte und Ärzte bei einem Verdacht auf einen Herzinfarkt eine unverzügliche und zweifelsfreie Di­ agnose stellen.

Allerdings gestaltet sich genau das als Herausforderung. Denn zum ei­ nen treten nicht immer die typischen Symptome wie plötzliche Schmer­ zen im linken Brustbereich, Atemnot und Angstgefühl auf. Außerdem ver­ Perfusion 5-6/2020

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unsichern unspezifische Symptome wie stark brennende Schmerzen im Rücken, in den Schulterblättern, den Armen, im Hals oder Kiefer Ärzte und Betroffene gleichermaßen. Er­ leiden Frauen einen Herzinfarkt, be­ richten sie beispielsweise eher von einem Druck- oder Engegefühl in der Brust, klagen über Schwindel, Erbrechen, Kurzatmigkeit sowie Schmerzen im Oberbauch. Die Tat­ sache, dass nur jeder fünfte Patient mit Thoraxschmerzen oder ähnli­ chen Beschwerden tatsächlich einen akuten Myokardinfarkt (AMI) erlei­ det, erschwert die eindeutige Zuord­ nung zusätzlich.

Zum anderen weisen Patienten mit ei­ nem AMI, selbst bei einem 12-KanalEKG, nicht immer eine angehobene ST-Strecke auf. Bei einem solchen Nicht-ST-Hebungsinfarkt (NSTEMI) erhält der Arzt nur dann eine sichere Diagnose, wenn spezielle Herzenzy­ me bei der anschließenden Blutunter­ suchung positiv ausfallen.

Um einen ST-Hebungsinfarkt oder NSTEMI zu diagnostizieren und zwischen einer instabilen Angina pectoris oder andersartigen Herzer­ krankung zu unterscheiden, zählen die Biomarker Troponin I und T zu den aussagekräftigsten Parametern.

Allerdings finden sich erhöhte Tro­ poninwerte frühestens 4 Stunden nach dem Infarktereignis im Blut.

Zudem reicht für die sichere Diag­ nose ein einzelner Messwert oftmals nicht aus.

Herzspezifische Biomarker Troponin I und H-FABP Zur Verbesserung der Herzinfarkt­ diagnostik trägt die Bestimmung von Troponin im Blut maßgeblich bei.

Bereits 1987 entwickelte Professor Hugo A. Katus, Universitätsklinikum Heidelberg, den ersten Troponintest, um selbst geringste Mengen des spe­ zifischen Eiweißmarkers verlässlich im menschlichen Blut zu detektieren.

Allerdings kann der hochspezifische Biomarker erst mehrere Stunden nach einem ischämischen Ereignis im Blut nachgewiesen werden. An­ dere Biomarker wie beispielsweise Myoglobin oder das Enzym Krea­ tinkinase sind nicht ausreichend ver­ lässlich, da sie unspezifisch im Kör­ per vorkommen.

1988 schlug Jan F.C. Glatz, Universi­ tät Limburg, erstmals das Fettsäurebindende Protein H-FABP für die Di­ agnose vor. Später zeigten zunächst experimentelle Studien, dass seine Annahme, H-FABP werde nach ei­ ner Myokardschädigung schnell frei­ gesetzt und komme aufgrund seiner relativ geringen Größe in erheblichen Mengen im Blutkreislauf vor, absolut richtig war. Heute spielt das Frühpha­ senprotein eine wesentliche Rolle, denn aufgrund seiner biochemischen Eigenschaften und physiologischen Funktion ist H-FABP bereits 20 Mi­ nuten nach Beginn des Brustschmer­ zes als Biomarker für eine myokardi­ ale Ischämie nachweisbar. © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM CARDIOLOGICUM

Konzentration im Vollblut

Schnelle In-vitro-Diagnose ohne Labor Troponin I

0 h

8 h

24 h

8 Tage Zeit

H-FABP Nachweisgrenze

Abbildung 1: Bei einem Herzinfarkt steigt der kardiale Troponin-I-Wert im Blut stetig an.

Nach 4 Stunden ist der Langzeitbiomarker im Blut detektierbar, erreicht nach etwa 20 Stun­ den seinen Höchststand und normalisiert sich in der ersten und zweiten Woche wieder. Der zweite zur Diagnose verwendeter Marker, das Heart-type Fatty Acid-Binding Protein (HFABP), tritt bereits 20 Minuten nach Beginn der Infarktsymptome im Blut auf.

Abbildung 1 zeigt die Bildung und den Anstieg der beiden Biomarker kardiales Troponin I (cTnI) und HFABP im zeitlichen Verlauf nach Eintritt des Herzinfarkts. Troponin I zählt aufgrund seiner hohen Spezifi­

Mit dem neuartigen qualitativen Herzinfarktschnelltest BELTEST-IT CARDIO von Pharmact (Abb. 2), der die beiden sensitiven Biomarker HFABP und cTnI im Blut nachweist, lässt sich ein Myokardinfarkt früh­ zeitig mit hoher Spezifität (93,4 %) und einer Genauigkeit von etwa 95 % sicher erkennen oder ausschließen.

Das Ergebnis liegt nach 10 Minuten vor.

Für den Test entnehmen Ärzte oder medizinisches Personal mittels einer Lanzette Blut aus der Fingerbeere des

tät und Sensitivität zum „Goldstan­ dard“ der Infarktdiagnostik. H-FABP reagiert sehr schnell auf ein ischämi­ sches Ereignis und ist der effektive Marker, um akute Myokardinfarkte auszuschließen.

Herzspezifische Biomarker Das kardiale Troponin I (cTnI) ist ein Protein, das als Komplex mit Troponin T und Troponin C im Herzmuskel vorkommt. Zusammen mit Tropomyosin reguliert diese strukturale Einheit die kalziumsensitive ATPase-Aktivität von Actomyosin in der gestreiften Skelett- und Herzmuskulatur. Im Falle einer Myokardschädigung zerfällt der Komplex. Anschließend werden die Bestandteile im Blutstrom freigesetzt und sind dort mehrere Stunden nach Infarktbeginn belegbar. Bis zu 8 Tage bleibt der cTnI-Spiegel nach der Ausschüttung hinweg erhöht. Somit ergibt sich ein größeres Zeitfenster für den Nachweis einer Herzschädigung. Die klinische Nachweisgrenze liegt bei 0,5 ng/ml.

Das herzspezifische Protein H-FABP (Heart-type Fatty Acid-Binding Protein) ist am aktiven Fettsäure-Stoffwechsel beteiligt, bei dem es Fettsäuren aus der Zellmembran der Mitochondrien zur metabolischen Umsetzung befördert.

Es wird innerhalb von 20 Minuten nach einem ischämischen Ereignis von den Herzmuskelzellen ins Blut freigesetzt, wobei seine klinische Nachweisgrenze bei 7,0 ng/ml liegt. Die erhöhte Konzentration bleibt etwa 24 Stunden bestehen und fällt dann wieder auf das natürliche Niveau zurück.

Aufgrund dieser Eigenschaften ist ein Schnelltest auf H-FABP eine optimale Ergänzung zum Troponin, das zwar später freigesetzt wird, aber noch Tage nach einem Myokardinfarkt nachweisbar ist.

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Abbildung 2: Der qualitative Herzinfarkt­ schnelltest BELTEST-IT CARDIO weist das H-FABP (Heart Type Fatty Acid-Bin­ ding Protein) und cTnI (kardiales Troponin I) in Vollblut (venös oder kapillär), Plasma oder Serum nach (© Pharmact GmbH). © Verlag PERFUSION GmbH

MITTEILUNGEN

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Patienten und fangen wenige Tropfen mit der Pipette auf. Anschließend ge­ ben sie 2 Tropfen (etwa 50 μl), in das Zentrum des Auftragsfeldes (S) der Testkassette (Abb. 2) und fügen ei­ nen Tropfen Puffer hinzu. Nach etwa 15 Sekunden bildet sich eine rot-rosa Farbfront aus, die sich über die Mem­ bran bewegt. Exakt nach 10 Minuten liegt das Ergebnis vor. Die Testlinie für H-FABP und/oder cTnI zeigt eine Verfärbung, wenn der Nachweis ei­ nes oder beider Marker erfolgt ist.

Zeigt sich ein positiver H-FABPWert, deutet das auf einen Infarkt innerhalb der letzten 4 Stunden nach Symptombeginn hin. Sind H-FABP und cTnI positiv, ist ein Infarkt po­ tenziell innerhalb der letzten 4 Stun­ den bis 24 Stunden aufgetreten. Ist nur cTnI positiv, lag mit hoher Wahr­ scheinlichkeit ein Infarkt innerhalb der letzten 24 Stunden bis 8 Tage vor.

Fazit Mithilfe des neuen, hochempfind­ lichen Point-of-Care-Schnelltests BELTEST-IT CARDIO mit den bei­ den Biomarkern H-FABP und cTnI lässt sich ohne aufwendige Labor­ blutuntersuchungen ein AMI schnell und zuverlässig erkennen oder aus­ schließen, sodass die endgültige Be­ handlung früher beginnen kann. Ne­ ben den erheblichen Vorteilen für den Patienten, für den sowohl eine falschpositive als auch eine falsch-negative Diagnose fatale Folgen hätte, tragen die günstigen Schnelltests außerdem dazu bei, die Behandlungskosten zu senken.

Brigitte Söllner, Erlangen

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Unklare Anginapectoris-Beschwerden: Objektive Diagnose mittels DruckdrahtMessung Die Ursache von Angina-pectorisSymptomen ist oft durch eine Koro­ narangiographie allein nicht klar er­ kennbar: Bei etwa 50 % der Patienten lässt sich keine epikardiale Stenose nachweisen. Als Ursache für die An­ gina pectoris sollte bei diesen Patien­ ten auch eine koronare mikrovasku­ läre Dysfunktion (CMD) in Betracht gezogen werden, was auch in etwa der Hälfte der Fälle zutrifft. Aller­ dings wird dieser Möglichkeit bei der Diagnose noch zu wenig Beachtung geschenkt, obwohl die CMD nicht nur die Lebensqualität, sondern auch die Prognose der Patienten deutlich beeinträchtigt.

Dabei kann eine Rolle spielen, dass es bisher kaum Möglichkeiten gab, eine CMD diagnostisch auch quanti­ tativ zu beurteilen. Bildgebende Ver­ fahren wie MRT, PET oder transtho­ rakaler Ultraschall ermöglichen zwar die Darstellung koronarer Stenosen und teilweise auch eine Schätzung der koronaren Flussreserve (CFR).

Sie eignen sich aber nicht, um die CFR und den mikrovaskulären Wi­ derstandsindex (IMR) genau zu er­ fassen, was für die Diagnose einer CMD essenziell ist.

Koronare mikrovaskuläre Dysfunktion auch quantitativ diagnostizieren Für die Abklärung der CMD empfeh­ len das Konsensuspapier der EAPCI sowie die aktuelle ESC-Leitlinie bei angiographisch fehlender oder ge­ ringer Koronarstenose (bzw. einer

fraktionellen Flussreserve <80 %) eine Untersuchung der koronaren Flussreserve (CFR) und des mikro­ vaskulären Widerstandsindex (IMR) mittels Druckmessdraht als Methode der Wahl.

Derzeit das einzige System, über das sowohl die IMR als auch die CFR zur Diagnostik einer CMD ermittelt werden kann, ist der PressureWire™ X Guidewire von Abbott mit der zu­ gehörigen Coroventis CoroFlow™Software. Im Prinzip handelt es sich dabei um eine Erweiterung der Druckdraht-Messung zur Bestim­ mung der fraktionellen Flussreserve (FFR) bzw. der „resting full-cycle ratio“ (RFR), die durch eine Tem­ peratur-Bolus-Methode, ähnlich wie bei der Bestimmung des Herzzeit­ volumens, ergänzt wird. Aus dem je­ weils automatisch ermittelten Druck und Fluss lassen sich dann CMR und IMR berechnen.

Da die Untersuchung sowohl in Ruhe als auch nach Adenosingabe unter maximaler Hyperämie durchgeführt wird, werden FFR und RFR automa­ tisch mitbestimmt und man erhält in einer einzigen Untersuchung sowohl Informationen über den epikardialen als auch den mikrovaskulären Anteil der Ischämie, was so bis jetzt mit keinem anderen Verfahren möglich ist. So lässt sich feststellen, ob bei einer nachgewiesenen epikardialen Stenose zusätzlich auch eine CMD vorliegt.

Zwar gibt es noch keine zielgerich­ tete Therapiestrategien, dennoch können Patienten mit CMD von der Diagnose profitieren: Wie die Studie CorMicA gezeigt hat, führen eine frühzeitig eingeleitete Betablocker­ gabe und Lebensstilveränderungen zu einer Verbesserung des AnginaScores um 27 % im Vergleich zu ei­ ner Scheinbehandlung.

E. W. © Verlag PERFUSION GmbH

MITTEILUNGEN

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Hypoglykämie: Nasales Glukagon einfacher und schneller applizierbar als Glukagon zur Injektion Menschen mit Diabetes mellitus, die mit Insulin, Sulfonylharnstoff oder Gliniden behandelt werden, haben ein Risiko für schwere Hypoglyk­ ämien und sind in diesem Notfall auf Fremdhilfe angewiesen. Seit März 2020 steht neben den bisher ein­ setzbaren Glukagon-Injektionskits auch ein Glukagon-Notfallpräparat zur Verfügung, das nasal appliziert werden kann (Baqsimi®). Dabei wird gebrauchsfertiges Glukagon-Pulver in einem Einzeldosisbehältnis über die Nase verabreicht, wo es von der Nasenschleimhaut resorbiert wird.

Das nasale Glukagon ist auch bei Menschen mit verstopfter Nase (z.B. bei Erkältung) wirksam, unabhängig davon, ob sie ein abschwellendes Nasenspray nutzen oder nicht. Eine Notfall-Simulationsstudie untersuch­ te, welche Formulierung von medi­ zinischen Laien erfolgreicher appli­ ziert werden kann.

Formulierungen im direkten Vergleich In der Studie wurden 16 Betreuer von Menschen mit Diabetes in der An­ wendung beider Glukagon-Formulie­ rungen geschult. Nach 1 – 2 Wochen nahmen sie an einer Notfallsimu­ lation teil, bei der eine lebensechte Puppe einen bewusstlosen Menschen darstellte, der in eine schwere Hypo­ glykämie geraten war. Laute Geräu­ sche und andere Stressfaktoren er­ zeugten dabei eine Atmosphäre, die einer echten Notfallsituation ähnelte.

Die Betreuer wurden gebeten, dem Perfusion 5-6/2020

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Abbildung 1: Vergleich der erfolgreichen Applikation von nasalem versus injektablem Glu­ kagon in einer simulierten Notfallsituation (schwere Hypoglykämie).

Dummy einmal das injektable Glu­ kagon zu verabreichen und bei einem zweiten Termin das nasale Glukagon.

Zusätzlich wurde eine zweite Gruppe aus 15 Probanden gebildet, die kei­ nen engeren Kontakt zu Menschen mit Diabetes hatten, aber in einem Notfall bereit wären zu helfen. Die­ se Probanden, die keine Schulung erhielten, wurden ebenfalls gebeten, dem Dummy nasales bzw. injektab­ les Glukagon zu verabreichen.

Nasale Applikation gelingt auch ohne Schulung Anschließend wurde verglichen, wie häufig den Teilnehmern die erfolgrei­ che Verabreichung einer vollständi­ gen Dosis Glukagon gelang und wie viel Zeit sie dafür benötigten. Injek­ tables Glukagon galt als vollständig verabreicht, wenn >90 % der ange­ strebten Dosis von 1 mg appliziert wurden. Das nasale Glukagon galt als vollständig verabreicht, wenn der Kolben vollständig hineingedrückt wurde.

Nur 2 (13 %) der geschulten Betreu­ er konnten das injektable Glukagon vollständig applizieren. Die übrigen injizierten nur einen Teil der Dosis

oder gar kein Glukagon. Von den un­ geschulten Probanden konnte keiner die Injektion einer vollständigen Do­ sis Glukagon vornehmen. Das nasa­ le Glukagon wurde dagegen von 15 (94 %) der geschulten Betreuer und von 14 (93 %) der ungeschulten Pro­ banden korrekt und erfolgreich appli­ ziert (Abb. 1).

Die Studienteilnehmer waren bei der Gabe des nasalen Glukagons nicht nur erfolgreicher, sondern auch schneller als bei der Injektion. Die geschulten Betreuer benötigten für die nasale Verabreichung der vollen Dosis im Durchschnitt 0,27 min, die ungeschulten Probanden 0,44 min.

Die Vorbereitung und Applikation des injektablen Glukagons dauer­ te demgegenüber bei den geschul­ ten Betreuern, denen dieses gelang, 1,89 min.

Auf die Frage, welche der Formulie­ rungen sie weiterempfehlen würden, gaben 81 % der geschulten Betreuer und alle ungeschulten Probanden dem nasalen Glukagon den Vorzug.

Hauptgrund für die Präferenz war die einfachere Anwendung des na­ salen Glukagons, auch die nadelfreie Applikation wurde als Grund ge­ nannt.

S. M. © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM PARKINSON

Nahezu 40 % der Patienten mit Mor­ bus Parkinson entwickeln nach 4- bis 6-jähriger Behandlung mit Levodopa (L-Dopa) motorische Fluktuationen, wobei die Schwere mit zunehmen­ der Dauer der L-Dopa-Behandlung zunimmt [1, 2]. Diese Patienten sind auf Add-on-Therapien angewiesen, erreichen zum Teil jedoch trotz ei­ ner optimierten dopaminergen The­ rapie langfristig keine ausreichende Krankheitskontrolle, was ihre ge­ sundheitsbezogene Lebensqualität stark beeinträchtigen kann. Neben der Degeneration dopaminerger Neu­ rone spielt hierbei auch die Dysregu­ lation anderer Neurotransmittersys­ teme wie des glutaminergen Systems eine wichtige Rolle, was die Wahl eines passenden Therapieregimes in dieser Situation schwierig macht.

Hier kann ein dualer Wirkansatz eine Lösung sein, wie ihn etwa Safinamid (Xadago®) bietet, das nicht nur die Monoaminooxidase B hemmt, son­ dern auch das Glutamat moduliert.

Frühere Untersuchungen haben für den Wirkstoff bereits signifikante Ef­ fekte auf die motorischen Symptome und Fluktuationen sowie die Off-Zei­ ten gezeigt, aber auch eine Linderung nicht motorischer Symptome wie Schmerzen und Schlafstörungen [3].

Eine aktuelle Post-hoc-Analyse der Langzeitdaten von 352 Patienten aus der Zulassungsstudie 018 [4], unter­ suchte nun bei einer Reihe von unter­ schiedlichen Patientenpopulationen die Effekte von Safinamid auf die Off-Zeit sowie auf motorische Symp­ tome und Fluktuationen im Vergleich zu Placebo [5].

Langfristige signifikante Effekte mit Safinamid Die Ergebnisse der Analyse zeigen, dass der klinische Nutzen, der nach Perfusion 5-6/2020

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Therapie des fortgeschrittenen Morbus Parkinson:

Safinamid ermöglicht effektive Langzeitkontrolle als Add-on bei fluktuierenden Patienten

Lang anhaltende Reduktion der Off-Zeit in allen Patientensubgruppen unter Safinamid 100 mg

-2 -1 0 1 2 Safinamid überlegen

Placebo überlegen

Abbildung 1: Langfristiger Nutzen von Safinamid als Add-on-Therapie nach 2 Jahren [5].

der 6-monatigen Behandlung mit Safinamid bei unterschiedlichen Patientenpopulationen festgestellt wurde, in fast allen Subgruppen langfristig aufrechterhalten wer­ den kann (Abb. 1): In der Gesamt­ population der Analyse führte die Behandlung mit Safinamid über 2 Jahre im Vergleich zum Ausgangs­ wert zu einer signifikanten Ver­ besserung von motorischen Sym­ ptomen im UPDRS-Teil-III-Score (mittlere Veränderung: –6,06 Punkte versus –3,94 Punkte unter Placebo; p = 0,0063) sowie von klinischen Fluktuationen im UPDRS-Teil IVScore (mittlere Veränderung: –0,54 Punkte versus –0,27 Punkte unter Placebo; p = 0,0035). Etwa 93 % der Patienten wurden neben L-Dopa mit einem oder mehreren dopaminergen Wirkstoffen wie Dopamin-Agonis­

ten, COMT-Hemmer und Amantadin behandelt. Hinsichtlich der Off-Zeit wurde bei diesen Patienten insge­ samt unter Safinamid eine signifi­ kante Reduktion um –1,68 Stunden im Vergleich zu –1,02 Stunden unter Placebo beobachtet (p < 0,0051).

In der Subgruppenanalyse wurden ähnlich signifikante Verbesserungen bei den Patienten beobachtet, die be­ reits oder noch nicht mit DopaminAgonisten behandelt wurden, ferner bei denen, die kein Amantadin oder einen COMT-Hemmer erhalten hat­ ten, sowie bei Patienten mit mittel­ schweren Fluktuationen. Darüber hi­ naus führte die zusätzliche Gabe von Safinamid zu einer signifikanten Ver­ besserung der Alltagsaktivitäten der Patienten im UPDRS-Teil-II-Score sowie der Lebensqualität im PDQ39Fragebogen. © Verlag PERFUSION GmbH

FORUM PARKINSON

Fazit Die Ergebnisse der Post-hoc-Ana­ lyse der Studie 018 zeigen, dass die zusätzliche Gabe von Safinamid zu einem optimierten dopaminergen Behandlungsregime und weitgehend unabhängig von möglichen Vorthe­ rapien zu langfristigen Vorteilen für fluktuierende Patienten führt. Zwar waren die Vorteile von Safinamid nicht in allen Subgruppen statistisch signifikant, jedoch wurde auch in diesen eine Tendenz zugunsten des Präparats beobachtet. Beachtenswert sind zudem die positiven Effekte von Safinamid auf nicht motorische Symptome und die Lebensqualität der Patienten, was sich günstig auf die Psyche und das Alltagsleben der Betroffenen auswirken kann. Dies ist ebenfalls im Rahmen eines erfolg­ reichen Krankheitsmanagements ein bedeutender Aspekt.

Elisabeth Wilhelmi, München

MITTEILUNGEN Neu auf dem europäischen Markt:

Vercise Genus™ Deep Brain Stimulation zur Tremorunterdrückung Im September erhielt Boston Scien­ tific das CE-Zeichen für das System Vercise Genus™ Deep Brain Stimu­ lation (DBS) der 4. Generation und konnte die Markteinführung in Euro­ pa starten.

Das Vercise Genus™ DBS ist in­ diziert zur Unterdrückung eines Tremors mittels unilateraler oder bilateraler Stimulation des Nucleus subthalamicus oder des Globus palli­ dus internus bei Patienten mit essen­ ziellem Tremor oder Morbus Parkin­ son, die auf Levodopa ansprechen, bei denen die Erkrankung mit Medi­ kamenten jedoch nicht ausreichend kontrolliert werden kann. Außerdem

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ist es zugelassen für die Behandlung einer refraktären primären und se­ kundären Dystonie bei Patienten, die mindestens 7 Jahre alt sind.

Alle Ausführungen des Vercise Genus™ sind Ganzkörper-MRTtauglich, verfügen über BluetoothFunktionalität und ermöglichen eine präzise verabreichte elektrische Sti­ mulation im Gehirn, um eine opti­ male Symptomlinderung bei Tremor und Dystonie zu erzielen. Vercise Genus™ bietet Patienten zusätzliche Vorteile, beispielsweise eine 2-in1-Verlängerung mit flachem Profil zur optionalen abdominellen Plat­ zierung. Mit der neuen Anwender­ software, die in Zusammenarbeit mit Brainlab entwickelt wurde, lässt sich die Programmierung mit integrierter Visualisierung anhand von Patien­ tenaufnahmen optimieren. Auf Basis der patientenspezifischen Hirnanato­ mie ist eine akkurate Navigation und damit eine Verbesserung der Behand­ lungsergebnisse möglich.

B. S.

Literatur 1 Olanow CW et al. An algorithm (decisi­ on tree) for the management of Parkinson’s disease: Treatment guideli­ nes. Neurology 2002;56:51-88 2 Fabbrini G et al. Levodopa-induced dyskinesias. Mov Disord 2007;22: 1379-1389 3 Cattaneo C et al. Safinamide as add-on therapy to levodopa in mid- to late-sta­ ge Parkinson’s disease fluctuating pati­ ents: Post-hoc analyses of studies 016 and SETTLE. J Parkinsons Dis 2016; 6:165-173 4 Borgohain R et al. Two-year, random­ ized, controlled study of safinamide as add-on to levodopa in mid to late Parkinson’s. Mov Disord 2014;29: 1273-1280 5 Cattaneo C et al. Long-term efficacy of safinamide on symptoms severity and quality of life in fluctuating Parkinson’s disease patients. J Parkinsons Dis 2020; 10:89-97 Perfusion 5-6/2020

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Vercise Genus™ Deep Brain Stimulation zur Behandlung von Parkinson-Symptomen, es­ senziellem Tremor und Dystonie (© Boston Scientific). © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM DIABETICUM

Diabetisches Fußsyndrom: Patienten haben Rechtsanspruch auf Zweitmeinung vor Amputation Ein Durchbruch in der Versorgung des Diabetischen Fußsyndroms (DFS): Künftig können sich gesetz­ lich Versicherte mit einem DFS vor einer Amputation eine unabhängige ärztliche Zweitmeinung einholen.

So hat der Gemeinsame Bundes­ ausschuss (G-BA) vor Kurzem ent­ schieden [1]. Die Deutsche Diabe­ tes Gesellschaft (DDG) lobt diesen ersten auf Freiwilligkeit basierenden Schritt, der den rund 250.000 Pati­ entinnen und Patienten, die jährlich an einem DFS erkranken, in vielen Fällen eine Amputation erspart. Dies erhöht nicht nur die Lebenserwar­ tung und -qualität der Betroffenen, auch das Gesundheitssystem profi­ tiert davon. Bereits seit Jahren setzt sich die DDG für ein unabhängiges, verbindliches Zweitmeinungsverfah­ ren vor Amputationen und für eine interdisziplinäre Versorgung dieser Patientinnen und Patienten ein. Sie zertifiziert ambulante und stationäre Einrichtungen und arbeitet derzeit an einem flächendeckenden telemedizi­ nischen Zweitmeinungsverfahren zur Vermeidung von Amputationen gro­ ßer Gliedmaßen.

DDG begrüßt aktuellen G-BA-Beschluss Menschen mit Diabetes mellitus ha­ ben ein 30-fach höheres Risiko für Amputationen. Kommt es zu einem Verlust großer Gliedmaßen (MajorAmputation), liegt die 5-JahresPerfusion 5-6/2020

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Überlebenswahrscheinlichkeit der Betroffenen bei nur etwa 50 % – vergleichbar mit einigen bösartigen Tumorerkrankungen. Umso wichti­ ger ist es, Amputationen bei einem DFS zu vermeiden, die Mobilität der Betroffenen zu erhalten und ih­ nen ein selbstbestimmtes Leben zu ermöglichen. „Wir begrüßen daher die Entscheidung des G-BA zur un­ abhängigen Zweitmeinung vor ei­ ner drohenden Amputation, hätten uns hier aber gewünscht, dass dies nicht auf freiwilliger Basis, sondern verbindlich eingeführt wird“, sagt DDG-Präsidentin Professor Monika Kellerer. Darüber hinaus gelte es nun zu prüfen, wie es nun systematisch umgesetzt werden kann, sodass auch Patientinnen und Patienten aus länd­ lichen Regionen davon profitieren können.

An zertifizierte Einrichtungen wenden Der aktuelle Beschluss kann nur dann zu grundlegenden Veränderun­ gen führen, wenn die Zweitmeinung durch ein Gutachten von Experten entsteht, die auf diesem Gebiet viele Erfahrungen haben. „Das DFS ist ein hochkomplexes Krankheitsbild, das möglichst durch ein multidisziplinä­ res Team aus Diabetologen, Gefäß­ chirurgen und Orthopäden sowie der Integration der nichtärztlichen As­ sistenzberufe behandelt werden soll­ te“, betont Professor Ralf Lobmann,

Sprecher der Arbeitsgemeinschaft „Diabetischer Fuß“ der DDG. Behan­ delnde Ärzte und ihre Patienten soll­ ten sich daher an zertifizierte Einrich­ tungen* wenden. Mit ihrer Expertise lassen sich Amputationen nachweis­ lich deutlich reduzieren: „Während die Rate von Major-Amputationen in solchen spezialisierten Zentren bei 3,1 % liegt, beläuft sich die Quo­ te in der Allgemeinversorgung auf 10 – 20 %“, erläutert Lobmann. Das liege auch an der Expertise für al­ ternative Behandlungsmethoden wie gefäßchirurgische Eingriffe. An die­ ser Stelle könne die Telemedizin die Versorgung grundlegend verbessern. „Die Versorgungsqualität wäre damit flächendeckend gesichert – auch für Patienten aus ländlichen Regionen.“ Seit Jahren setzt sich die DDG für ein telemedizinisches Zweitmeinungs­ konsil ein, das mit der aktuellen G-BA-Entscheidung mehr Wirkkraft erhalten könnte – vorausgesetzt diese wird systematisch in das Verfahren eingebunden.

Trendwende in der Versorgung des DFS Der Ärztliche Direktor der Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Geriatrie am Klinikum Stuttgart * DDG-zertifizierte Einrichtungen sind zu finden unter: https://www.deutsche-diabe­ tes-gesellschaft.de/nc/zertifizierte-arztp­ raxenkliniken/deutschlandkarte.html?stufe %5B%5D=3&plz=&ort=&sprache=&tim e=&searchlist=Auswahl+anzeigen © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM DIABETICUM

Diabetisches Fußsyndrom Das DFS gehört zu den komplexesten und schwerwiegendsten Folgeerkrankungen des Diabetes mellitus. In Deutschland sind etwa 250.000 Menschen mit Diabetes davon betroffen. Als DFS wird ein Komplex von Symptomen im Bereich der Füße und Unterschenkel bezeichnet, die sich infolge einer Diabeteserkrankung entwickeln können. Durch einen jahrelang erhöhten Blutzuckerspiegel treten schwere Schädigungen der Nerven und Blutgefäße in den Beinen auf. In Folge heilen selbst kleinste Verletzungen nur schlecht ab, sie infizieren sich leicht und es entwickeln sich oft tiefe Geschwüre, die sich bis auf den Knochen ausbreiten können. Schlimmstenfalls kann eine Amputation erforderlich sein. Rund 70 % der Amputationen in Deutschland betreffen Patienten mit Diabetes – das sind etwa 40.000 jedes Jahr.

erkennt eine Trendwende in der Ver­ sorgung des DFS in Deutschland: „Unsere langjährigen Appelle, die präventiven und fußerhaltenden Maß­ nahmen in der Patientenversorgung mehr in den Fokus zu rücken, tragen nun erste Früchte“, begrüßt Lobmann die Entwicklung. Ende 2019 hat der G-BA entschieden, dass die Wund­ behandlung mit Vakuumversiege­ lungstherapie auch in der ambulanten Versorgung Kassenleistung wird [2].

Damit profitieren nun auch gesetzlich Krankenversicherte von einer erwei­ terten, modernen Wundversorgung.

Im Februar entschied der G-BA zu­ gunsten einer Erweiterung der Ver­ ordnungsfähigkeit von medizinischer Fußpflege [3]. Bisher konnten diese Therapie nur Patienten mit einem DFS und der Gefahr auf unumkehr­ bare Folgeschädigungen der Füße in Anspruch nehmen. Seit dem 1. Juli 2020 kann die Podologische Thera­ pie auch dann bereits erfolgen, wenn Schädigungen am Fuß als Folge ei­ ner sensiblen oder sensomotorischen Neuropathie vorliegen. „Diese und die aktuelle Entscheidung zur Zweit­ meinung sind sehr wirkungsvolle und wichtige Maßnahmen, die dabei helfen, die noch zu hohe Amputati­ onsrate in Deutschland zu senken“, sagt Lobmann.

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aus kritisiert er den Stellenwert der Gliedmaßen erhaltenden Medizin in Deutschland im Vergütungssystem. „Bislang ist es hierzulande ökono­ misch attraktiver, eine Amputation durchzuführen, als Zeit und Ressour­ cen in den Erhalt der Extremität zu investieren.“ Diese Fehlanreize gelte es abzuschaffen.

Deutsche Diabetes Gesellschaft

Probleme bei der praktischen Umsetzung Doch mit den aktuellen Beschlüs­ sen sei es noch nicht getan. „Unklar bleibt, wie die zeitnahe Zweitmei­ nung erfolgen soll, da die Fragestel­ lung nach einer Major-Amputation immer dringlich und maximal inner­ halb von 36 Stunden zu klären ist“, gibt Lobmann zu bedenken. Da dies gerade im ländlichen Raum und in Flächenländern ein Problem sein kann, wurde in einem Projekt der DDG und AG „Diabetischer Fuß“ eine digitale, telemedizinische Platt­ form bereits in Baden Württemberg evaluiert.

Amputation sollte nicht besser vergütet werden als die gliedmaßenerhaltende Therapie Die DDG fordert darüber hinaus, eine Amputation nur dann voll zu vergüten, wenn eine externe Zweit­ meinung vorliegt. „Der aktuelle Be­ schluss ermöglicht es dem Patien­ ten zwar, sich eine zweite Meinung einzuholen. Macht er davon jedoch nicht Gebrauch, kann es weiterhin zu unnötigen Amputationen kommen“, führt Lobmann aus. Darüber hin­

Literatur 1 G-BA. Amputation beim Diabetischen Fußsyndrom: Patientinnen und Patien­ ten können ärztliche Zweitmeinung zur empfohlenen Operation einholen. htt­ ps://www.g-ba.de/presse/pressemittei­ lungen/858/ 2 G-BA. Erweiterung der Verordnungsfä­ higkeit für medizinische Fußpflege. htt­ ps://www.g-ba.de/presse/pressemittei­ lungen/844/ 3 G-BA. Wundbehandlung mit Vakuum­ versiegelungstherapie wird auch in der ambulanten Versorgung Kassenleistung. https://www.g-ba.de/presse/pressemit­ teilungen/831/ © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM LIPIDSENKER

Etwa 345.000 Menschen sterben in Deutschland jedes Jahr an kardiovas­ kulären Erkrankungen – die häufigs­ te Todesursache hierzulande [1]. 7,2 Millionen der deutschen Patienten mit Hypercholesterinämie weisen ein hohes oder sehr hohes kardiovaskulä­ res Risiko auf. Erhöhte LDL-C (LowDensity-Lipoprotein-Cholesterin)Werte stehen erwiesenermaßen in direktem Zusammenhang zu athero­ sklerotischen kardiovaskulären Er­ krankungen [2]. Obschon viele Hy­ percholesterinämie-Patienten häufig mit oralen Lipidsenkern wie Statinen behandelt werden, lassen sich nach

ATP-Citrat-Lyase-Inhibitor Bempedoinsäure eröffnet neue Möglichkeiten im Lipidmanagement wie vor bei ca. 80 % der Betroffenen die LDL-C-Werte nicht ausreichend senken [3]. Es bedarf daher zusätzli­ cher Therapieoptionen zu den derzeit verfügbaren oralen Lipidsenkern, um das bei dieser Patientengruppe beste­ hende erhöhte Risiko für kardiovas­

kuläre Ereignisse weiter zu reduzie­ ren.

Die am 6. April erfolgte EU-Zulas­ sung von Nilemdo® (Bempedoin­ säure) [4] und Nustendi®, das mit Bempedoinsäure und Ezetimib zwei sich ergänzende Möglichkeiten zur

Bempedoinsäure: Leberspezifische ACL-Inhibition senkt LDL-C-Spiegel

4 Vermehrte Aufnahme

von LDL-C-Partikeln in die Zelle verringert die Plasmakonzentration von LDL-Cholesterin

Bempedoinsäure Citrat

1 Leberspezifische

ATP-CitratLyase (ACL)

Aktivierung der Bempedoinsäure durch ACSVL1

2 Hemmung von ACL

verringert intrazelluläre Cholesterinsynthese

Acyl-CoASynthetase (ACSVL1)

Acetyl-CoA

HMG-CoA

aktivierte Bempedoinsäure

HMG-CoAReduktase Mevalonsäure

Abkürzungen HMG-CoA = 3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl-Coenzym A ATP = Adenosintriphosphat LDL = Low-density Lipoprotein

Cholesterin

LDL-Rezeptor

3 Abnahme des intrazellulären

Cholesterins führt zu vermehrter Bildung von LDL-Rezeptoren

Hepatozyt

Basierend auf Pinkosky SK, Newton RS, Day EA, et al. Liver-specific ATP-citrate lyase inhibition by bempedoic acid decreases LDL-C and attenuates atherosclerosis. Nat Commun. 2016;7:13457.

Daiichi Sankyo Europe GmbH, all in rights reserved.

Last beteiligt update: 2020 ist.

Abbildung 1: Bempedoinsäure hemmt die ATP-Citrat-Lyase (ACL), ein Enzym, dasCopyright an der© Cholesterinsynthese der Leber Aufgrund der daraus resultierenden Hochregulierung des LDL-Rezeptors wird vermehrt zirkulierendes LDL-Cholesterin in die Leber aufgenommen und so der LDL-C-Plasmaspiegel gesenkt [1]. Dieser Wirkmechanismus ergänzt den der Statine und anderer lipidsenkender Medikamente. Dadurch ermöglichen die beiden neuen Medikamente Nilemdo® und Nustendi® im Vergleich zu Placebo eine weitere Sen­ kung des LDL-C-Spiegels, wenn sie zusätzlich zu einem anderen Lipidsenker gegeben werden (mod. nach [7]; © Daiichi Sankyo Europe GmbH).

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FORUM LIPIDSENKER

Indikationen Nilemdo® (Bempedoinsäure) ist zugelassen zur Behandlung erwachsener Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) oder mit einer Mischform einer Fettstoffwechselstörung (Dyslipid­ ämie), und zwar als Zusatztherapie zu einer Diät: • in Kombination mit einem Statin oder einem Statin zusammen mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die nicht in der Lage sind, trotz maximal verträglicher Dosis eines Statins ihren LDL-C-Zielwert zu erreichen, oder • als Monotherapie oder Kombinationstherapie mit anderen lipidsenkenden Medikamenten bei Patienten, die statinintolerant sind oder bei denen ein Statin kontraindiziert ist [1].

Nustendi® (Fixkombination aus Bempedoinsäure und Ezetimib) ist zugelassen zur Behandlung erwachsener Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) oder mit einer Mischform einer Fettstoffwechselstörung (Dyslipidämie) als Zusatztherapie zu einer Diät: • in Kombination mit einem Statin bei Patienten, die nicht in der Lage sind, trotz maximal verträglicher Statindosis zusätzlich zu Ezetimib ihren LDL-C-Zielwert zu erreichen, • als Monotherapie bei Patienten, die entweder statinintolerant sind oder bei denen ein Statin kontraindiziert ist, und die nicht in der Lage sind, mit Ezetimib allein ihren LDL-C-Zielwert zu erreichen, oder • bei Patienten, die bereits mit einer Kombination aus Bempedoinsäure und Ezetimib, jeweils als separate Tabletten, behandelt werden, und zwar mit oder ohne ein Statin [2].

Cholesterinsenkung in einer Fixkom­ bination vereint [5], zur Behandlung erwachsener Patienten mit primärer Hypercholesterinämie oder gemisch­ ter Dyslipidämie setzt genau hier an: Als erstes orales, einmal täglich einzunehmendes Add-on-Therapeu­ tikum einer neuen Therapieklasse verfügt der ATP-Citrat-Lyase (ACL)Inhibitor Bempedoinsäure über ei­ nen einzigartigen Wirkmechanismus (Abb. 1), der ergänzend und doch an­ ders im Vergleich zu Statinen wirkt und so eine zusätzliche LDL-C-Sen­ kung bewirkt [6].

Im Gegensatz zu Statinen ist Bem­ pedoinsäure ein Prodrug, das erst in der Leber durch die langkettige AcylCoA-Synthetase-1 aktiviert wird und die ATP-Citrat-Lyase hemmt. Somit Perfusion 5-6/2020

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wird das Risiko für muskelbezogene Nebenwirkungen im Hintergrund der lipidsenkenden Therapie nicht weiter erhöht, was sich auch in den bishe­ rigen klinischen Studien bestätigt hat [1, 7].

Zulassungsstudien belegen Wirksamkeit und Sicherheit Die Zulassungen von Nilemdo® und Nustendi® basieren auf Daten des kli­ nischen Studienprogramms CLEAR (Cholesterol Lowering via Bempe­ doic Acid, an ACL-Inhibiting Regi­ men), in das bisher fast 4.000 Hochri­ siko- und Höchstrisiko-Patienten mit Hypercholesterinämie eingeschlos­ sen wurden [6, 8–11]. In allen Studi­

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en führte die Behandlung mit Bem­ pedoinsäure bzw. Bempedoinsäure/ Ezetimib konsistent zu signifikanten Senkungen des LDL-C-Wertes: • In Kombination mit mäßig- bis hochdosierten Statinen erzielte Bempedoinsäure im Vergleich zu Placebo eine LDL-C-Senkung um bis zu 18 % [11] und eine LDL-CSenkung um bis zu 28 %, wenn sie zusammen mit niedrigdosier­ tem oder gar keinem Statin plus Ezetimib als Hintergrundtherapie gegeben wurde [6, 10].

• Die Bempedoinsäure/EzetimibFixkombination senkte, wenn sie zusammen mit einer maximal to­ lerierten Statintherapie verab­ reicht wurde, das LDL-C um 38 % verglichen mit Placebo.

In allen Studien war das Verträglich­ keitsprofil von Bempedoinsäure ver­ gleichbar mit dem von Placebo [6, 8–11].

Dyslipidämie-Leitlinien empfehlen Kombinationstherapien zur intensiveren Lipidsenkung Die 2019 aktualisierten Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) und der European Atheroscle­ rosis Society (EAS) raten zu einer intensiveren Senkung des LDL-CZielwertes, um das kardiovaskuläre Risiko deutlich zu senken [12]. Um Menschen mit bestehendem Risiko noch effektiver dabei zu unterstützen, ihre hohen Cholesterinwerte in den Griff zu bekommen und den LDLC-Spiegel in dem für das Erreichen der Zielwerte erforderlichen Maß zu senken, empfehlen die Leitlinien-Au­ toren den Einsatz von Kombinations­ therapien [12].

Mit Nilemdo® und Nustendi® stehen zwei wirtschaftliche und einfach anzuwendende orale Therapieoptio­ © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM LIPIDSENKER

nen zur Verfügung, die den Choles­ terinspiegel senken und mit anderen oralen Medikamenten kombiniert werden können, um bei Patienten mit Hypercholesterinämie und/oder gemischter Dyslipidämie den LDLC-Spiegel auf die empfohlenen Ziel­ werte zu reduzieren.

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Statistisches Bundesamt (Destatis). To­ desursachen: Anzahl der Gestorbenen nach Kapiteln der ICD-10 und nach Ge­ schlecht für 2017. Im Internet: https:// www.destatis.de/DE/Themen/Gesell­ schaft-Umwelt/Gesundheit/Todesursa­ chen/Tabellen/gestorbene_anzahl.html 2 Ference et al. Eur Heart J 2017;38: 2459-2472 3 Fox KM et al. Clin Res Cardiol 2018; 107:380-388 4 Fachinformation Nilemdo®; Stand: Juni 2020 5 Fachinformation Nustendi®; Stand: Juni 2020 6 Laufs U et al. J Am Heart Assoc 2019; 8:e011662 7 Pinkosky et al. Nat Commun 2016; 7:13457 8 Goldberg AC et al. JAMA 2019;322: 1780-1788 9 Ballantyne CM et al. Eur J Prev Cardiol 2019. doi:10.1177/2047487319864671 10 Ballantyne CM et al. Atherosclerosis 2018;277:195-203 11 Ray KK et al. N Engl J Med 2019; 380:1022-1032 12 ESC/EAS Guidelines for the manage­ ment of dyslipidaemias. Eur Heart J 202;41:111-188 Perfusion 5-6/2020

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MITTEILUNGEN Inclisiran: Neue Analyse zeigt konsistente LDLCholesterin-Senkung Inclisiran ist ein in der klinischen Entwicklung befindliches Medika­ ment zur Behandlung der primären Hyperlipidämie (einschließlich hete­ rozygoter familiärer Hypercholeste­ rinämie) bei erwachsenen Patienten mit erhöhtem LDL-Cholesterin unter maximal verträglicher Statin-Dosis, das alle 6 Monate nach Verabrei­ chung von 2 Initialdosen subkutan appliziert werden soll. FDA und EMA prüfen zurzeit die Zulassung.

Als small interfering RNA (siRNA) nutzt Inclisiran den körpereigenen Prozess der RNA-Interferenz (sog.

Gene-Silencing), also eine „Still­ legung“ der Übersetzung der von einem bestimmten Gen ausgelese­ nen Information in ein Protein, hier PCSK9, durch einen gezielten Abbau der betreffenden mRNA, um LDL-C im Blutkreislauf zu reduzieren.

In einer präspezifizierten gepoolten Datenanalyse aus den zulassungsre­ levanten klinischen Phase-III-Studi­ en ORION-9, -10 und -11 reduzierte Inclisiran bei Patienten mit erhöhten LDL-C-Spiegeln trotz maximal tole­ rierter cholesterinsenkender Therapie das LDL-C nach 17 Monaten im Ver­ gleich zu Placebo um 51 %.

Konsistentes Wirksamkeits-, Verträglichkeits- und Sicherheitsprofil Auf dem diesjährigen ESC-Kongress wurden die Ergebnisse einer Posthoc-Analyse der gepoolten Daten

der Phase-III-Studien ORION-10 und ORION-11 vorgestellt. Diese Studien untersuchten das individuel­ le Ansprechen von Patienten auf die LDL-C-Senkung mit Inclisiran. Die neue Analyse beurteilte die Wirk­ samkeit und Verträglichkeit von In­ clisiran zusätzlich zu einer maximal verträglichen Statin-Dosis bei mehr als 2.300 Patienten aus ORION-10 und -11. Davon erhielten 1.164 Pa­ tienten Inclisiran – nach einer ersten Injektion jeweils eine weitere Dosis nach 3 Monaten und anschließend alle 6 Monate.

Den Ergebnissen zufolge zeigte Incli­ siran über eine 17-monatige Behand­ lungsdauer bei einzelnen Patienten mit atherosklerotischer Herz-Kreis­ lauf-Erkrankung (atherosclerotic car­ diovascular disease, ASCVD) oder ASCVD-Risikoäquivalenten eine hohe Konsistenz in der Wirkung. Die interindividuelle Variabilität war ge­ ring: Bei 99 % der Patienten in der Inclisiran-Gruppe ergaben sich eine placebokorrigierte Senkung ihres LDL-C-Spiegels um ≥30 % und eine mittlere Senkung um 54,1 % gegen­ über dem Wert zu Studienbeginn (Beobachtungswerte).

Eine Senkung des LDL-C-Spiegels um mindestens 50 % wurde von 88,4 % der Patienten zu jedem Studi­ enzeitpunkt erreicht (Beobachtungs­ werte). Nach 17 Monaten hatten 66,4 % der Patienten in der Inclisi­ ran-Gruppe eine LDL-C-Senkung um mindestens 50 % erzielt, gegen­ über 2,5 % der Patienten in der Pla­ cebo-Gruppe (Beobachtungswerte).

Das Sicherheits- und Verträglich­ keitsprofil von Inclisiran war, bis auf unerwünschte Ereignisse an der Injektionsstelle, die jedoch als mild oder moderat eingestuft wurden, mit dem von Placebo vergleichbar.

B. S. © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

KONGRESSE Herzinsuffizienz:

Positive Effekte von Sacubitril/Valsartan auch im Real-WorldEinsatz bestätigt Die chronische Herzinsuffizienz (cHI) ist in Deutschland noch immer mit einer hohen Sterblichkeit assozi­ iert. Wie eine in JAMA Cardiology publizierte Studie zeigt, kann die al­ leinige Therapie mit dem Angioten­ sin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI) Sacubitril/Valsartan (Entres­ to®) die Mortalitätsrate bei Patienten mit symptomatischer, chronischer Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) innerhalb von 24 Monaten bereits von 35 % auf 25 % senken im Vergleich zu Patien­ ten, die bisher noch keine HFrEFBehandlung erhalten haben (absolute Risikoreduktion: –10 %).

Auf einer Presseveranstaltung von Novartis im Nachgang zum virtuel­ len Kongress der European Society of Cardiology (ESC) stellten Exper­ ten aktuelle Real-World-Daten vor, die die Wirksamkeit von Sacubitril/ Valsartan bei HFrEF-Patienten aus klinischen Studien im Versorgungs­ alltag bestätigen. So verbesserte der ARNI cHI-bedingte Symptome so­ wie die Lebensqualität und senkte das Risiko für Hospitalisierungen – unabhängig davon, ob die Patien­ ten bei ihrem Hausarzt oder nieder­ gelassenen Kardiologen behandelt wurden.

Die Daten zeigen, dass die Ziele der HFrEF-Therapie – die Verbesse­ rung des klinischen Outcomes, die Senkung des Mortalitätsrisikos, die Vermeidung von Hospitalisierungen sowie die Steigerung der Lebens­ qualität – mit Sacubitril/Valsartan er­ reicht werden können.

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Mit ARNI Symptome verbessern und Hospitalisierungen reduzieren Laut den aktuellen Daten des pros­ pektiven ARIADNE-Registers ver­ besserte Sacubitril/Valsartan sowohl cHI-bedingte Symptome als auch die Lebensqualität der Patienten. In die­ sem Register wurden 8.787 HFrEFPatienten der NYHA-Klassen II–IV in 17 europäischen Ländern über 12 Monate nachverfolgte, 52,5 % der HFrEF-Patienten wurden mit Sacu­ bitril/Valsartan behandelt, 47,5 % mit ihrer bisherigen cHI-Medikation.

Diese Effekte spiegeln auch die Da­ ten einer retrospektiven Kohortenstu­ die bei 1.263 Patienten in Deutsch­ land wider, in der die Behandlung mit Sacubitril/Valsartan zu einer Reduktion von cHI-Symptomen, wie Brustschmerzen, Atemnot oder peri­ pheren Ödemen, sowie der Hospita­ lisierungen 30 – 120 Tage nach der ersten Verabreichung führte. Diese Ergebnisse stimmen mit denen der Zulassungsstudie PARADIGM-HF im Vergleich zum ACE-Hemmer Enalapril überein, in der eine Risiko­ reduktion um 20 % im Hinblick auf den kombinierten primären Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod oder cHIbedingter stationärer Einweisung festgestellt wurde (p < 0,0000002).

Versorgung in Deutschland: noch immer hohe Mortalitätsrate bei cHI-Patienten Die cHI geht mit einer hohen Sterb­ lichkeit einher: Die Rate an cHIbedingten Todesfällen beträgt in Deutschland 38.000 pro Jahr. Je länger die Erkrankung besteht, des­ to höher ist die Mortalität: Nach ei­ nem Jahr liegt sie bei 20 – 30 %, nach 5 Jahren bereits bei 40 – 50 %. Laut einer retrospektiven Analyse von Da­ ten zwischen 2000 und 2017 ist die cHI in Deutschland nach wie vor die häufigste Ursache für eine Kranken­

hauseinweisung sowie für Todesfälle im Krankenhaus.

Auch 30 Jahre nach der Wiederver­ einigung bestehen dabei noch gro­ ße Unterschiede zwischen Ost- und Westdeutschland. So war der Anstieg der cHI-bedingten Krankenhausein­ weisungen von 239.694 im Jahr 2000 auf 464.724 im Jahr 2017 (insgesamt um +94 %) in Ostdeutschland mit +119 % deutlich ausgeprägter als in Westdeutschland mit +88 %. Auch die cHI-bedingte Sterberate liegt in Ostdeutschland höher als in West­ deutschland (2017: 65 vs. 43 pro 100.000 Einwohner). „In der Behandlung der HFrEF ist es essenziell, Hospitalisierungen zu verhindern und die Mortalitätsrate zu reduzieren“, betonte Dr. Jens Pla­ cke, Rostock. „Diese retrospektive Analyse zeigt, dass in Deutschland noch Optimierungsbedarf besteht.

Wir sollten in der Therapie immer frühzeitig versuchen, Optionen ein­ zusetzen, die die Prognose der Pati­ enten verbessern und diese Faktoren günstig beeinflussen können.“ ARNI als wesentlicher Bestandteil der HFrEF-Basistherapie Da der frühzeitige Einsatz des ARNI allein an erster Stelle der Thera­ pie die Mortalitätsrate bei HFrEFPatienten die Sterblichkeitsrate schon innerhalb von 24 Monaten um 10 % gegenüber den Patienten ohne HFrEF-Behandlung senken kann, waren sich die Experten einig, dass Sacubitril/Valsartan zur HFrEF-Ba­ sistherapie eingesetzt werden sollte.

Wie in einer bereits 2019 publizier­ ten Praxisempfehlung beschrieben, besteht diese aus einem ARNI, ei­ nem Mineralokortikoid-RezeptorAntagonisten (MRA) und Betablo­ cker in der jeweiligen Zieldosis und verfolgt die folgenden relevanten Ziele: die Hemmung der Wirkung von eher schädlichem Angiotensin II, © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

Noradrenalin und Aldosteron und die Förderung der protektiv wirksamen natriuretischen Peptide. „In der Be­ handlung sollten wir möglichst alle 4 Ziele adressieren, was im Idealfall mit dem Erreichen der Zieldosie­ rungen der Basistherapie aus ARNI, MRA und Betablocker gleichgesetzt wird“, sagte Professor Dirk Wester­ mann, Hamburg. „Kann dies nicht erreicht werden, ist die Auftitrierung auf die Zieldosis des ARNI empfeh­ lenswerter als der des MRA, denn Sacubitril/Valsartan ist die einzige Therapieoption, die die schützende Wirkung der natriuretischen Peptide verstärkt und gleichzeitig die schä­ digende Wirkung von Angiotensin II hemmt.“ Mit Sacubitril/Valsartan kardiale Struktur und Funktion verbessern Auf der Presseveranstaltung verwie­ sen die Experten auch auf die Rele­ vanz des n-terminalen pro-B-Typ na­ triuretischen Peptids (NT-proBNP), das als etablierter Biomarker für die Schwere und Prognose der cHI gilt.

Wie u.a. die Studie PIONEER-HF belegen konnte, senkt Sacubitril/ Valsartan das NT-proBNP. Die Stu­ die PIONEER-HF konnte außerdem zeigen, dass eine bereits im Kranken­ haus begonnene Behandlung zu einer signifikant höheren NT-proBNPReduktion im Vergleich zu Enalapril führt. Professor Westermann stellte zu diesem Thema auch die Daten der prospektiven, einarmigen, offenen Studie PROVE-HF zu Sacubitril/ Valsartan vor. Diese konnte zwischen der NT-proBNP-Senkung und po­ sitiven Veränderungen struktureller kardialer Parameter sowie dem An­ stieg der linksventrikulären Ejekti­ onsfraktion (LVEF) eine signifikante Korrelation nachweisen. „Dies deutet darauf hin, dass der ARNI positive Effekte auf das kardiale Remodeling hat, da sich kardiale Struktur und Perfusion 5-6/2020

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Funktion verbesserten“, folgerte der Experte. Die positiven Effekte hatten sich bereits nach 6 Monaten gezeigt.

Am Ende der 12-monatigen Studie betrug die durchschnittliche Verbes­ serung der LVEF 10 %.

Die beiden Experten waren sich ei­ nig: „Sacubitril/Valsartan vereint günstige Effekte, die sich sowohl in klinischen Studien als auch im prak­ tischen Einsatz gezeigt haben. Ak­ tuelle Daten bestätigen, was bereits frühere Studien zeigen konnten: Die Therapie mit dem ARNI kann sowohl zu einer Senkung von Mortalitätsund Hospitalisierungsrate als auch zu einer Verbesserung von cHI-beding­ ten Symptomen und der Lebensqua­ lität führen.“ Elisabeth Wilhelmi, München

ATTR-CM: Frühe Diagnostik für frühzeitigen Therapiebeginn Die Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM) ist aufgrund ihres breiten Symptom­ spektrums bislang oft unterdiagnosti­ ziert. Entscheidend ist es, betroffene Patienten bereits in frühen Stadien in der kardiologischen Primärversor­ gung zu identifizieren, damit sie in einem spezialisierten Zentrum ad­ äquat versorgt werden können. Das ist angesichts der Tatsache, dass die mit einer hohen Mortalität assoziier­ te Erkrankung mit Tafamidis 61 mg (Vyndaqel®) nun erstmals kausal behandelt werden kann, ein wichti­ ges Anliegen. Welche Red Flags den Verdacht auf eine ATTR-CM lenken, welche Maßnahmen für eine zuver­ lässige Diagnostik ergriffen werden sollten und wie eine ATTR-CM be­ handelt wird, waren Themen eines von Pfizer unterstützten Symposiums bei den Herztagen 2020 der DGK.

Hohe Sterblichkeit bei kardialer Beteiligung Bei einer ATTR-Amyloidose lagern sich Amyloidfibrillen an unterschied­ lichen Organen des Körpers ab. Die Erkrankung kann auf eine Mutation im Transthyretin (TTR)-Gen zu­ rückgehen (hereditäre ATTR-CM, hATTR-CM) oder – und das sehr viel häufiger – altersbedingt (WildtypATTR-CM, wtATTR-CM) auftreten.

Die Prävalenz der wtATTR-CM ist nicht bekannt, Autopsiedaten zeigen jedoch, dass sie unterdiagnostiziert ist. „Bei kardialer Beteiligung ist die Sterblichkeit von Amyloidose-Pa­ tienten hoch, die frühe Diagnose ist daher wichtig“, betonte Professor Fa­ bian Knebel, Berlin. Untersuchungen haben gezeigt, dass bei 13 % der Pa­ tienten mit HFpEF (Herzinsuffizienz und erhaltener Ejektionsfraktion), 16 % der TAVI-Patienten und 5 % der HCM-Patienten Amyloid nachgewie­ sen werden konnte. Es lohne sich da­ her, bei HFpEF- und TAVI-Patienten zu hinterfragen, ob eine ATTR-CM vorliegen könnte.

Nach Red Flags fahnden Ein Hinweis auf eine ATTR-CM ist laut Knebel ein beidseitiges Karpal­ tunnelsyndrom, das sich schon Jahre vorher entwickeln und bei bis zu 60 % der Patienten mit ATTR-Amyloidose nachgewiesen werden konnte.

Bereits im frühen Erkrankungsver­ lauf zeigt sich eine Beeinträchtigung der longitudinalen Funktion. In der Speckle-Tracking-Echokardiogra­ phie findet sich bei Patienten mit kardialer Amyloidose ein spezielles Muster: eine fast erhaltene oder nur leicht reduzierte longitudinale Defor­ mation in den apikalen Segmenten des linken Ventrikels („apical spa­ ring“). Im EKG zeigt sich oft Hypo­ voltage, aber keine Hypertrophiezei­ chen. © Verlag PERFUSION GmbH

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Knebel nannte folgende Red Flags, die für den Kardiologen wichtig sind, wenn in der Echokardiographie ver­ dickte Herzwände auffallen: „Fragen Sie Ihren Patienten, ob er ein Karpal­ tunnelsyndrom hat, ob gastroenterolo­ gische oder neurologische Probleme bestehen, und untersuchen Sie, ob ein erhöhtes NT-proBNP vorliegt. Die Behandlung diagnostizierter Patien­ ten sollte interdisziplinär und in einem spezialisierten Zentrum erfolgen.“ Endomyokardbiopsie bei unklaren Fällen angezeigt „Die ATTR-CM und die Leichtket­ ten-(AL-)Amyloidose machen 95 % aller kardialen Amyloidosen aus, die Unterscheidung dieser beiden Subtypen ist ausschlaggebend für die Therapieentscheidung“, erklärte Professor Carsten Tschöpe, Berlin.

Zur Diagnostik der kardialen Amy­ loidose stehen verschiedene bild­ gebende Verfahren zur Verfügung.

Die Echokardiographie ist zur Er­ hebung der Verdachtsdiagnose und zur Erfassung einer ventrikulären Beteiligung geeignet. Ein „sparkling myocard oder bull’s eye“ im Echo gibt wertvolle Hinweise, ist aber zur sicheren Frühdiagnose oder Diag­ nosesicherung nicht geeignet, auch ist keine Subtypisierung der Amy­ loidoseformen möglich. Das MRT hat hier Vorteile – jedoch ist eine Typisierung der kardialen Amyloi­ dose nicht möglich, solange z.B. eine AL-Amyloidose nicht durch weitere Laboranalysen (z.B. Elektrophorese / Bence-Jones-Proteine) ausgeschlos­ sen wurde. Eine wichtige Rolle spielt die Skelettszintigraphie, mit der eine Typisierung von AL- und ATTRAmyloidose vorgenommen werden kann. „Dies gilt allerdings nicht für frühe Stadien der Erkrankung. Bei Perugini-Score Grad 1 in der semi­ quantitativen Analyse der Herzreten­ tion kann auch eine AL-Amyloidose Perfusion 5-6/2020

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vorliegen“, betonte Tschöpe. Für ihn ist der derzeitige Goldstandard zur Sicherung der Diagnose die Herzbi­ opsie. Biopsien am Fettgewebe und im Rektum haben dagegen keinen Nutzen bei einer ATTR-Amyloido­ se, da die Trefferquote bei nur unter 50 % liegt. Dringend zu empfehlen ist die Herzbiopsie laut Tschöpe bei unklaren Fällen, ein Verzicht ist hin­ gegen möglich bei Patienten mit ei­ nem Grad ≥2 und Ausschluss einer AL-Amyloidose/MGUS, da hier das Vorliegen einer ATTR-Amyloidose sehr wahrscheinlich ist.

Skelettszintigraphie mit hoher Sensitivität und Spezifität Der Stellenwert der Skelettszintigra­ phie mittels 99m-TC-DPD-Tracer mit hoher Affinität zu Amyloidfibrillen, insbesondere Transthyretin-Amy­ loidfibrillen, in der Diagnostik der ATTR-Amyloidose nimmt zu und ist bereits Bestandteil von Leitlinien wie der ESC-Leitlinie, erklärte Professor Frank Bengel, Hannover. Entschei­ dend für diese Entwicklung war die Studie von Gillmore et al. bei über 1.200 Patienten mit Verdacht auf eine ATTR-Amyloidose. Das Ergebnis: Bei Patienten mit Perugini-Score Grad 2 oder 3 kann eine ATTR-Amy­ loidose mit einer Sensitivität >99 % und einer Spezifität von 86 % dia­ gnostiziert werden. Bei Ausschluss einer AL-Amyloidose/MGUS be­ trägt die Spezifität 100 % bei einer Sensitivität von 74 %. „Bei einer ein­ deutig positiven Skelettszintigraphie mit Ausschluss einer monoklonalen Gammopathie kann die Diagnose ATTR-CM gestellt werden. Damit ist dann auch der Therapiestart gerecht­ fertigt“, so Bengel.

Klinische Indikationen für eine Ske­ lettszintigraphie sind laut Bengel ein Alter >60 Jahre und ungeklärte HFpEF, Herzinsuffizienz mit zuneh­ mender Wandverdickung, unklare

klinische Symptome, die auf eine Amyloidose hinweisen können wie Neuropathie oder bilaterales Kar­ paltunnelsyndrom, positiver Test auf eine TTR-Mutation sowie Verdacht auf kardiale Amyloidose durch Er­ gebnisse aus Echo und MRT. Vor­ teile der Methode sind überdies die schnelle und breite Verfügbarkeit und die standardisierte Anwendung.

Tafamidis 61 mg: die erste kausale Therapie Säulen der Patientenversorgung bei einer ATTR-Amyloidose sind laut Professor Arnt V. Kristen, Darmstadt, die Beratung, ein Familienscreening bei hereditärer Ursache sowie die symptomatische und spezifische Be­ handlung. Bestand die Therapie der ATTR-CM bis vor Kurzem aus einer Symptomlinderung und in seltenen Fällen einer Leber- oder Herztrans­ plantation, ist mit Tafamidis 61 mg erstmals eine kausale Therapie – so­ wohl bei Patienten mit hATTR-CM als auch wtATTR-CM – möglich.

In der Zulassungsstudie ATTR-ACT erhielten 441 ATTR-CM Patienten (Wildtyp und hereditär) über 30 Mo­ nate randomisiert 4 × 20 mg Tafami­ dis-Meglumin (was bioäquivalent zu Tafamidis 61 mg ist) oder 20 mg Tafamidis-Meglumin oder Placebo.

Die Behandlung mit Tafamidis führ­ te zu einer um 30 % geringeren Ge­ samtmortalität und zu 32 % weniger kardiovaskulär bedingten Hospitali­ sierungen. „Die Studie zeigte ferner, dass Tafamidis einen positiven Ein­ fluss auf den Erhalt der Lebensqua­ lität und die körperliche Leistungsfä­ higkeit hatte. Die gute Verträglichkeit von Tafamidis bei ATTR-CM bestä­ tigt unsere Erfahrungen mit Tafami­ dis-Meglumin 20 mg bei der ATTR mit Polyneuropathie im Stadium 1, wo es bereits seit 2011 zugelassen ist“, fasste Kristen zusammen.

Elisabeth Wilhelmi, München © Verlag PERFUSION GmbH

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Sonographie beim Bauchaortenaneurysma kann Leben retten Bis zu 2000 Menschen sterben pro Jahr an einer Ruptur eines Bauch­ aortenaneurysmas. In Deutschland gehört die Ultraschalluntersuchung der Bauchaorta für Männer zu dem durch die Krankenkassen bezahlten Gesundheits-Check-up ab 65 Jahren.

Warum zusätzliche eine flächende­ ckende Einladung zum Screening sinnvoll ist und warum die Vorsor­ geuntersuchung auch für Frauen wichtig ist, war Thema einer OnlinePressekonferenz der Deutschen Ge­ sellschaft für Ultraschall in der Me­ dizin e.V. (DEGUM).* Bauchaortenaneurysmen sind nicht selten Schmerzfrei, risikolos und ohne Nebenwirkungen – das ist eine Ul­ traschalluntersuchung. Sie steht im starken Kontrast zu dem, was sie im Fall der Ruptur eines Bauchaorten­ aneurysmas verhindern kann: Nur 10 % Prozent aller Patienten, die eine Ruptur erleiden, erreichen lebend das Krankenhaus, alle anderen verster­ ben bereits auf dem Weg dorthin oder noch zu Hause.

Geschätzt 250.000 Menschen in Deutschland sind an einem Bauch­ aortenaneurysma erkrankt, bei dem die Bauchschlagader auf einen Durchmesser von mindestens 30 mm erweitert ist. Durch die Ausdünnung der Wand erhöht sich die Rupturge­ fahr in Abhängigkeit vom Aneurys­ madurchmesser. „Wichtige Faktoren für die Entste­ hung eines Aneurysmas sind das männliche Geschlecht ab dem 65. * Den Videomitschnitt der Pressekonferenz können Interessierte hier ansehen: https:// a t t e n d e e . g o t o w e b i n a r. c o m / r e c o r d ­ ing/3207801396125793038 Perfusion 5-6/2020

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Lebensjahr, familiäre Häufung und Nikotinkonsum“, erklärte Dr. Sieg­ fried Krishnabhakdi, Osnabrück. „Bauchaortenaneurysmen sind in der Bevölkerung nicht selten. Ein Großteil der Aneurysmen wird nach der Diagnose lediglich regelmäßig kontrolliert, nur bei wenigen ist ein Eingriff als Reaktion auf die Diag­ nose notwendig.“ Die Ultraschallun­ tersuchung liefert bei der Diagnose­ stellung sehr genaue Ergebnisse. „In beinahe 100 % der Untersuchungen kann die Größe des Aneurysmas zu­ verlässig bestimmt werden“, sagte der DEGUM-Experte.

Definierte Kriterien für die Kontrolle Die Kriterien, ab wann eine Kon­ trolle oder eine Therapie notwendig ist, sind definiert: Ist bei Männern das Bauchaortenaneurysma größer als 55 mm und bei Frauen größer als 50 mm, wird empfohlen, das Aneu­ rysma auszuschalten. Kleinere Aneu­ rysmen mit geringer Wachstumsge­ schwindigkeit werden sonographisch weiter beobachtet. Die Intervalle hängen dabei von der Größe, den Risikofaktoren, wie zum Beispiel Nikotinkonsum, und der Wachstums­ geschwindigkeit ab. Da Frauen – und noch mehr rauchende Frauen – zur Ruptur neigen, werden hier kürzere Intervalle empfohlen.

Auch Frauen regelmäßig screenen Seit 2018 ist das Ultraschallscree­ ning für Männer ab 65 Jahre Teil der Vorsorgemaßnahmen, die von den Krankenkassen bezahlt werden. Die Untersuchung wird von Hausärzten, Urologen, Internisten, Radiologen und Chirurgen durchgeführt. „Die Gesamtsterblichkeit, die aneurysma­ bedingte Mortalität sowie dir Zahl

der Rupturen und Notfalloperationen gingen im Langzeitverlauf durch das Screening signifikant zurück“, be­ richtete Krishnabhakdi. Allerdings werde eine Risikogruppe vernach­ lässigt: die Frauen. „Bei Frauen über 65 Jahren, die rauchen, ist das Risiko der Ruptur eines Bauchaortenaneu­ rysmas sogar höher als bei gleichalt­ rigen Männern.“ Für Krishnabhakdi wäre deshalb eine Ausweitung des Vorsorge-Screenings auf Frauen über 65 Jahre, die Risikofaktoren wie Ni­ kotinkonsum und Bluthochdruck er­ füllen, sinnvoll.

DEGUM

Langfristige Kaliumkontrolle mit Patiromer ermöglicht lebenswichtige RAASInhibitor-Therapie Inhibitoren des Renin-AngiotensinAldosteron-Systems (RAASi) sind eine lebenswichtige Therapie bei kar­ diorenalen Patienten, werden jedoch aufgrund einer drohenden Hyperka­ liämie in knapp der Hälfte der Fälle unterdosiert oder gar abgesetzt. Für die behandelnden Ärzte entsteht ein therapeutischer Konflikt: Wird die Dosis der RAASi verringert, um das Risiko einer Hyperkaliämie zu redu­ zieren, so kann dafür das jeweilige Risiko für kardiovaskuläre Ereignis­ se und Sterblichkeit ansteigen.

Kaliumspiegel regelmäßig überwachen Im Web-Experten-Talk „RAASInhibitor-Therapie beibehalten, Hy­ perkaliämie unter Kontrolle bringen: Mit Veltassa® aus dem therapeuti­ schen Dilemma“ von Vifor Pharma Deutschland diskutierten Experten unterschiedlicher Disziplinen die Einsatzmöglichkeiten von Patiro­ © Verlag PERFUSION GmbH

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mer (Veltassa®) bei Erwachsenen mit Hyperkaliämie. Im Fokus stand die Notwendigkeit des Erhalts einer lebenswichtigen leitliniengerechten Standardtherapie bei kardiorenalen Patienten mit RAASi. Die Experten waren sich einig: Die Inhibition des RAAS ist nur dann vollumfänglich wirksam, wenn RAASi hochdosiert verabreicht wer­ den können. Schon geringfügige Einschränkungen der Maximaldosis können spürbare Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf und das Wohl­ befinden der Patienten haben. Um eine möglichst umfassende Therapie zu gewährleisten, müssen die Kali­ umspiegel der Patienten regelmäßig überwacht werden.

Bei Kaliumwerten von über 5,0 mmol/l liegt eine Hyperkaliämie vor, ab einem Wert über 6,0 mmol/l spricht man von einer schweren Hy­ perkaliämie.

Risikogruppen für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (CKD), Herzinsuffizienz (HI) oder Diabetes mellitus.

Die leitliniengerechte Behandlung dieser Erkrankungen mit RAASi, die die Organprotektivität steigern, die Krankheitsprogression verlangsamen und das Mortalitätsrisiko gleichzeitig senken können, kann dazu führen, dass das Risiko eine Hyperkaliämie zu entwickeln, noch weiter ansteigt.

In der Praxis werden bei erhöhten Serum-Kalium-Werten die RAASi in fast 50 % der Fälle dosisreduziert oder abgesetzt und so die Wahr­ scheinlichkeit für kardiovaskuläre Ereignisse oder das Mortalitätsrisiko erhöht.

Diese Limitierungen in der Behand­ lung können bei Erwachsenen mit Hyperkaliämie durch den Wirkstoff Patiromer häufig umgangen werden und moderne Therapien ermögli­ chen, von denen Arzt und Patient profitieren.

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Kalium als Gegenspieler einer leitliniengerechten RAASiTherapie In seinem Vortrag erläuterte PD Dr. Mark Lüdde, Bremerhaven, die Be­ deutung des Kaliums für den Mine­ ralstoffhaushalt und für die indivi­ duelle Therapie bei kardiorenalen Patienten. Aufgenommen über die Nahrung, wird dessen Spiegel im ge­ sunden Körper über das Zusammen­ spiel zwischen gesunden Nieren und dem RAAS reguliert. Überschüssiges Kalium wird zu 90 % über die Nieren ausgeschieden. Dabei genügt eine Restfunktion der Niere von 50 %, um gesunde Kaliumspiegel zu erhalten.

Die Nieren und das RAAS sind bei kardiorenalen Patienten meist in ih­ rer Funktion stärker beeinträchtigt, wodurch Kalium im Körper akku­ mulieren kann. Dazu trägt die ein­ geschränkte Leistung einerseits des Herzens oder andererseits der Nieren bei. Beide sind miteinander verbun­ den: Hat ein Organ eine Fehlfunkti­ on, so ist meist auch das andere direkt mitbetroffen. Für diese Grunderkran­ kungen finden sich in den jeweiligen Leitlinien klare Behandlungsemp­ fehlungen: Die bestmöglichsten Er­ gebnisse für jeweilige Organprotek­ tion und Krankheitsverlauf können mit möglichst hoch dosierten RAASi wie ACE-Hemmern, Sartanen, Spi­ ronolacton oder Sacubitril/Valsartan erreicht werden. So war die Behand­ lung von herzinsuffizienten Patienten mit Spironolacton mit einer deutli­ chen Reduktion der Sterblichkeit as­ soziiert und die Behandlung von nie­ reninsuffizienten Diabetespatienten mit Irbesartan mit einer deutlichen Reduktion der Krankheitsprogres­ sion.

Durch die Inhibition des RAAS wird die Kaliumexkretion weiter einge­ schränkt und Kalium kann über den Normalbereich von 3,5 – 5,0 mmol/l akkumulieren, sodass eine Hyperka­ liämie vorliegt. Dies kann lebensbe­

drohliche Folgen haben: Steigende Kaliumwerte korrelieren mit einer zunehmenden Wahrscheinlichkeit von Herzrhythmusstörungen, Not­ falleinweisungen, Hospitalisierungen und plötzlichem Herztod.

Diese Risiken haben zur Folge, dass behandelnde Ärzte in der Praxis bei moderaten bis schweren Hyperkali­ ämien RAASi häufig unterdosieren oder absetzen. Das Dilemma: Durch die Reduktion der Medikation kann die Primärerkrankung der Patienten schlechter behandelt werden, sodass sich deren Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und Mortalität erhöht.

Leitliniengerechter Einsatz von RAASi sollte ermöglicht werden Die Gefahr, die von einer Hyperka­ liämie ausgeht, ist wohl den meisten Ärzten bekannt, wie der Nephrologe Professor Thorsten Feldkamp, Kiel, im Gespräch bestätigte. Beobachtet wird, dass Hyperkaliämien sowohl in der Allgemeinbevölkerung, aber auch in Risikogruppen wie CKD-Pa­ tienten zu selten diagnostiziert wer­ den. Dabei liegt die Gesamtinzidenz für hyperkaliämische Werte in dieser Gruppe zwischen 7 und 73 %. 50 % einer Gruppe von chronisch nieren­ kranken Patienten einer retrospekti­ ven Analyse hatten 2 oder mehr hy­ perkaliämische Ereignisse innerhalb eines Jahres. Insofern empfehlen die Leitlinien bei kardiorenalen Patien­ ten ein regelmäßiges Monitoring der Kaliumspiegel. Dieser Empfehlung schloss sich Feldkamp an. Überhöhte Kaliumwerte mit Patiromer senken Zu hohe Kaliumwerte können durch eine Dosisreduzierung der RAASi „behandelt“ werden. Dieser ver­ einfachte Weg hat allerdings seine Tücken, wie Dr. Andreas Hagenow, © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse / Mitteilungen

Elsterwerda, während der Vorstellung einer typischen Kasuistik betonte.

Daher empfiehlt er seinen Hausarzt­ kollegen, die kardiorenalen Patienten gerade anfangs behandeln, eine aus seiner Sicht ebenso einfache Thera­ pie der Hyperkaliämie bei den Pati­ enten zu versuchen und so ein thera­ peutisches Fenster zu öffnen: Durch die einmal tägliche Einnahme des natriumfreien, geschmacksneutralen Kaliumbinders Patiromer (Veltassa®) in der langfristigen Therapie kann bei Patienten mit Hyperkaliämie die Fortsetzung einer leitliniengerechten Therapie mit RAASi ermöglicht wer­ den.

Der Kationentauscher besteht aus nicht resorbierbaren frei bewegli­ chen Microbeads, die, als Suspen­ sion mit Wasser oral eingenommen, überschüssiges Kalium im Dickdarm gegen Kalzium tauschen und binden, bevor sie über die Fäzes ausgeschie­ den werden. Der Kaliumspiegel kann sich mit dieser Therapie langfristig und regelmäßig ohne Ausschläge nach oben im Normbereich halten lassen.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Obstipation, Diarrhö, Abdominal­ schmerzen, Flatulenz und Hypoma­ gnesiämie. Ergebnisse aus Studien zeigen eine gute Verträglichkeit der Therapie.

Am Ende waren sich die Experten einig: Bei kardiorenalen Patienten sollte ein regelmäßiges Kalium-Mo­ nitoring durchgeführt und bei erhöh­ ten Spiegeln eine entsprechende The­ rapie eingeleitet werden. Diese lässt sich sehr gut in den Alltag integrie­ ren: 1 × täglich Veltassa® und die be­ handelnden Ärzte müssen sich meist keine Gedanken mehr um überhöhte Kaliumwerte machen und könnten die RAASi-Therapie hochdosiert, wie es die Leitlinien empfehlen, zum maximalen Wohl der Patienten durchführen.

Elisabeth Wilhelmi, München Perfusion 5-6/2020

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MITTEILUNGEN Herzpumpe bei Hochrisiko-PCI: Vollständigere Revaskularisierung führt zu besseren Ergebnissen Auf der TCT Connect wurden im Rah­ men der „Best of Abstracts“-Session neue Daten aus der Studie PROTECT III, einer prospektiven, einarmigen FDA-Nachzulassungsstudie für die PMA-Zulassung der Herzpumpen Impella 2.5® und Impella CP® (Abb. 1) bei hämodynamisch unterstützten PCI-Hochrisikopatienten vorgestellt.

Die Ergebnisse zeigen geringere MACCE-Raten (MACCE = Major Adverse Cerebrovascular and Car­ diovascular Event), d.h. Schlagan­ fall, Tod, Myokardinfarkt und Wie­ derholungsbehandlungen, wenn die Herzpumpe Impella eingesetzt wird, um eine vollständigere Revaskulari­ sierung in einem einzigen Setting für Hochrisikopatienten mit perkutaner koronarer Intervention zu erreichen.

PROTECT III baut auf der randomi­ sierten kontrollierten Studie PRO­ TECT II auf, in der festgestellt wur­ de, dass die Anwendung von Impella im Vergleich zu einer intraaortalen Ballonpumpe (IABP) nach 90 Ta­ gen zu einer MACCE-Reduktion um 29 % führte. Die Autoren der Studie analysierten Patienten in PROTECT III, die sich für PROTECT II qua­ lifiziert hätten, sog. „PII-ähnliche“ Patienten, und verglichen sie mit PROTECT-II-Patienten. PII-ähnliche Patienten in PROTECT III hatten im Vergleich zu PROTECT-II-Patienten verbesserte 90-Tage-MACCE-Raten: 15 % gegenüber 21,9 % (p = 0,035).

Die Studie hat außerdem gezeigt, dass PII-ähnliche Patienten in PRO­ TECT III älter, kränker und komple­ xer waren, mehr Komorbiditäten auf­

Abbildung 1: Impella CP® Herzpum­ pe zur Entlastung des Herzens. Sie wird durch eine Katheterintervention durch die Femoralarterie eingeführt und bis in den linken Ventrikel vorgeschoben. Dort för­ dert die Pumpe aktiv und kontinuierlich Blut aus der linken Herzkammer über die Aortenklappe in die aufsteigende Aorta.

Einsatzgebiete sind schwere Herzinfarkte, kardiogener Schock und Protected PCI (© Abiomed).

wiesen, dass mehr Gefäße behandelt und mehr Rotationsatherektomien durchgeführt wurden, dass aber den­ noch ihre Sicherheit im Krankenhaus verbessert worden war: • Signifikant weniger Blutungs­ komplikationen (1,8 % versus 12,5 %; p < 0,001) • Ähnlich niedrige vaskuläre Kom­ plikationen (1,0 % versus 1,4 %; p = 0,659) • Ähnlich niedrige Schlaganfallzah­ len (0,40 % gegenüber 0,46 %; p = 0,913) Die PROTECT-Serie von klinischen FDA-Studien, zu denen PROTECT I, die randomisierte, kontrollierte Stu­ die PROTECT II sowie PROTECT III gehören, ist die bisher größte © Verlag PERFUSION GmbH

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Mitteilungen

FDA-Studie an hämodynamisch un­ terstützten PCI-Hochrisikopatienten.

Die PROTECT-III-Zwischenanalyse umfasste 1.143 Patienten, die sich zwischen März 2017 und September 2019 an 45 Standorten einer elekti­ ven, nicht dringenden PCI mit Impel­ la unterzogen hatten.

F. S.

Trulicity® jetzt auch in den Dosierungen 3,0 mg und 4,5 mg verfügbar Die Europäische Kommission hat am 18. November 2020 zwei neue Dosisstärken des GLP-1-RezeptorAgonisten Dulaglutid (Trulicity®) zur Behandlung des Typ-2-Diabetes zugelassen. Die neuen Dosisstärken von Dulaglutid 3,0 mg und 4,5 mg ergänzen die beiden bereits verfüg­ baren Dosierungen von 1,5 mg bzw.

0,75 mg – jeweils 1 × wöchentlich angewendet – und ermöglichen eine noch stärkere Wirksamkeit.

AWARD-11 bestätigt starke Wirksamkeit Die Zulassung beruht auf den Er­ gebnissen der Phase-III-Studie AWARD-11, in der die beiden Do­ sisstärken 3,0 mg und 4,5 mg gegen Dulaglutid 1,5 mg 1 × wöchentlich jeweils als Add-on zu Metformin geprüft wurden. Nach 36 Wochen waren die beiden höheren Dosierun­ gen – bei einem konsistenten Neben­ wirkungsprofil – Dulaglutid 1,5 mg hinsichtlich der Reduktion des HbA1c und des Körpergewichts signifikant überlegen (Tab. 1).

Senkung des HbA1c Gewichtsreduktion

Mehr Dosierungen – mehr Möglichkeiten Mit der Zulassung der beiden neuen Dosierungen bietet Dulaglutid nun eine noch höhere Wirksamkeit und somit noch mehr Optionen für Men­ schen mit Typ-2-Diabetes.

Dulaglutid 1,5 mg ermöglicht einen einfachen Einstieg in die Injektions­ therapie, die dank der höheren Do­ sierungen nun bei Bedarf einfach an­ gepasst werden kann. Die Patienten profitieren von der Behandlungskon­ tinuität und der gewohnt einfachen Therapie. Alle Dosierungen werden unabhängig von den Mahlzeiten mit einem sofort gebrauchsfertigen Pen ohne sichtbare Nadel 1 × wöchent­ lich verabreicht.

Die beiden neuen Dosierungen Dula­ glutid (Trulicity®) 3,0 mg und 4,5 mg sind ab dem 15. Januar 2021 in der Viererpackung verfügbar.

B. S.

Dulaglutid 4,5 mg

Dulaglutid 3,0 mg Dulaglutid 1,5 mg

–1,9 %

–1,7 %

–4,7 kg

Tabelle 1: Ergebnisse der AWARD-11-Studie Perfusion 5-6/2020

Daten einer präspezifizierten explo­ rativen Subgruppenanalyse zeigen außerdem, dass unter der höchsten Dosierung (4,5 mg) nach 52 Wochen eine mittlere Reduktion des Körper­ gewichts um 5,0 kg erreicht wurde, Dulaglutid 4,5 mg bei Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert (≥8,5 %) zu einer HbA1c-Senkung von bis zu –2,3 % führte und bei Pa­ tienten mit höherem Ausgangs-BMI (≥33,2 kg/m²) eine Gewichtsredukti­ on von bis zu 5,6 kg bewirkte.

Das Nebenwirkungsprofil war in al­ len 3 Behandlungsgruppen vergleich­ bar. Häufigste unerwünschte Ereig­ nisse waren Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö, die in 95 % der Fälle mild bis moderat ausgeprägt waren.

33. Jahrgang

–4,0 kg

–1,5 %

–3,1 kg

Der neue TheraKey®: Nachhaltigere Patientenaufklärung für eine stärkere Entlastung der Praxen TheraKey®, der beliebte digitale Therapiebegleiter, hat einen weiteren Meilenstein erreicht. Schon immer war es der Anspruch des Programms, Arzt und Patienten optimal in der Therapie zu begleiten. Mit dem neu­ en TheraKey® gelingt dies noch bes­ ser: Personalisierte Informationen, persönliches Feedback und eine op­ timale Einbindung der Angehörigen unterstützen die Patienten beim ak­ tiven Management ihrer Erkrankung.

Das gilt besonders für Patienten mit Erstdiagnose. Hier unterstützt der neue TheraKey Kompass. Er ist ver­ fügbar für die Erstdiagnose COPD und Diabetes sowie die Ersteinstel­ lung mit Insulin.

Persönliche Patientenansprache Der neue TheraKey® präsentiert sich im zeitgemäßen Design mit einer neuen, personalisierten Startseite, die eine passgenaue Vermittlung von qualitätsgeprüften, produktunab­ hängigen Informationen ermöglicht.

Dort finden Patienten individuelle Empfehlungen auf Basis eines per­ sönlichen Profils. Natürlich erfolgt die Angabe der Daten freiwillig und ist keine Voraussetzung, um Thera­ Key® zu nutzen. Der Datenschutz wurde nach aktuellen Vorgaben zu­ sammen mit Mitarbeitern des Fraun­ hofer-Instituts für digitale Medien­ technologie IDMT entwickelt.

Von Anfang an auf Kurs – der TheraKey® Kompass Bei der Therapie chronischer Erkran­ kungen ist unzureichende Adhärenz eines der größten Probleme. Der neue © Verlag PERFUSION GmbH

164

Mitteilungen

TheraKey® Kompass begleitet daher Patienten ab der Diagnose COPD, Diabetes oder der Ersteinstellung mit Insulin durch die schwierigen ersten Wochen und hilft ihnen so, sich bes­ ser mit ihrer Erkrankung zurechtzu­ finden.

Punktgenaue und auf den Krankheits­ beginn zugeschnittene Informationen schaffen Orientierung und steigern das Verständnis im Umgang mit der Erkrankung.

Gemeinsam für mehr Gesundheit Neu ist außerdem der Angehörigen­ bereich mit direktem Zugriff auf alles rund um die Therapie für den engsten Patientenkreis. Hier erhalten Ange­ hörige einen schnellen Überblick und gezielte Auskünfte zu Themen rund um die Erkrankung. Darüber hinaus gibt es praktische Hilfestellungen für einen besseren Umgang mit der ver­ änderten Lebenssituation.

Mehr Motivation durch Interaktion TheraKey® ist aber mehr als ein reines Informationsportal. Um die Therapietreue nachhaltig zu fördern, wird der Patient mit eingebunden.

So animieren einfache und abwechs­ lungsreiche Aufgaben den Nutzer, das Portal zu erkunden und neue Inhalte zu entdecken. Fortschritts­ anzeigen und persönliches Feedback motivieren zum Weitermachen. Im Quiz kann der Patient spielerisch sein erworbenes Wissen testen. Die angepasste Darstellung für Tablets und Smartphones macht TheraKey® von überall aus nutzbar. Natürlich wird der digitale Therapiebegleiter auch nach Erreichen dieses wichti­ gen Meilensteins kontinuierlich wei­ terentwickelt, um Patienten auch in Zukunft bestmöglich in ihrer Thera­ pie unterstützen zu können.

Perfusion 5-6/2020

33. Jahrgang

Verbesserungen auch für Professionals TheraKey® hält auch für Ärzte neue Features bereit. Der weiterentwickel­ te Professional-Bereich bietet schnel­ leren Zugriff auf alle Indikationen, Patienten-Tools und Download-Ma­ terialien über eigene Favoriten und Merklisten. Der erklärte Anspruch ist es, die Arzt-Patienten-Kommuni­ kation zu verbessern und den Praxis­ alltag zu erleichtern. Analoge und digitale Begleitmaterialien rund um TheraKey® unterstützen zudem das Praxisteam.

S. M.

Dapagliflozin jetzt auch zur Behandlung der Herzinsuffizienz zugelassen Als erster Sodium-Glucose-Co­ transporter-2-(SGLT-2-)Inhibitor hat Dapagliflozin (Forxiga®) am 3.

November 2020 von der Europäi­

schen Kommission die Zulassung zur Behandlung symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz mit re­ duzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) bei Erwachsenen mit und ohne Typ2-Diabetes erhalten. Damit steht nun in Deutschland eine effektive, gut verträgliche und mit nur einer Do­ sierung (1 × täglich) eine einfach zu handhabende neue Therapieoption für HFrEF-Patienten zur Verfügung.

Verringertes Mortalitätsrisiko, weniger Hospitalisierungen, Verbesserung der Symptome Die Zulassung von Dapagliflozin zur Behandlung der HFrEF basiert auf den überzeugenden Daten der DAPA-HF-Studie*. Die randomi­ sierte, doppelblinde, placebokontrol­ lierte Phase-III-Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Dapagliflozin in der Behandlung von HFrEF-Patienten, ungeachtet des Vorliegens oder Nicht-Vorliegens eines Typ-2-Diabetes. Einbezogen wurden 4.744 Patienten aus 410

Dapagliflozin Dapagliflozin (Forxiga®) war 2012 der erste zugelassene, einmal täglich oral einzunehmende Natrium-Glukose-Cotransporter 2 (Sodium-Glucose-Cotransporter-2, SGLT2)-Inhibitor. Die Zulassung in Deutschland umfasste bislang • die Behandlung von unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes bei Erwachsenen sowohl als Monotherapie als auch als Teil einer Kombinationstherapie in Ergänzung zu einer Diät und Bewegung, mit dem zusätzlichen Nutzen einer Gewichtsabnahme und Blutdrucksenkung sowie • die Behandlung von unzureichend kontrolliertem Typ-1-Diabetes in Ergänzung zu Insulin bei Patienten mit einem BMI ≥27 kg/m2, wenn Insulin allein den Blutzucker trotz optimaler Insulintherapie nicht ausreichend kontrolliert.

Als erster und einziger SGLT-2-Inhibitor ist Dapagliflozin jetzt auch zur Behandlung der symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion bei erwachsenen Patienten zugelassen.

Derzeit wird Dapagliflozin bei Patienten mit Herzinsuffizienz auch in den Studien DELIVER (Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion, HFpEF) und DETERMINE (HFrEF und HFpEF) getestet. In der Studie DAPA-MI wird der SGLT2-Inhibitor außerdem bei Patienten ohne Typ-2-Diabetes nach akutem Herzinfarkt untersucht – die erste indikationssuchende, registerbasierte, randomisierte und kon­ trollierte Studie dieser Art.

© Verlag PERFUSION GmbH

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Mitteilungen

Zentren in 20 Ländern mit chroni­ scher Herzsuffizienz (NHYA-Stadien II – IV) und einer linksventrikulären Ejektionsfraktion von 40 % oder we­ niger (Durchschnitt 31 %). Sie erhiel­ ten Dapagliflozin (10 mg 1 × täglich) oder Placebo im Parallelgruppen­ design als Zusatz zum Behandlungs­ standard.

Der zusammengesetzte primäre Stu­ dienendpunkt war definiert als Zeit bis zum ersten Auftreten von kardio­ vaskulär bedingtem Tod, Hospitali­ sierung aufgrund von Herzinsuffizi­ enz oder notfallmäßigem Arztkontakt wegen Herzinsuffizienz.

Dapagliflozin, zusätzlich zur Stan­ dardtherapie gegeben, senkte das Risiko des kombinierten primären Endpunkts im Vergleich zu Placebo signifikant um relativ 26 % (16,3 % vs. 21,2 %; HR: 0,74, 95%-KI: 0,65 – 0,85; p < 0,001). Das Risiko für CV-Tod wurde unter Dapagliflo­ zin versus Placebo um relativ 18 % reduziert (9,6 % vs. 11,5 %; HR: 0,82, 95%-KI: 0,69 – 0,98; p = 0,029).

Gleichzeitig ergab die Auswertung der Patient Reported Outcomes eine signifikante und klinisch relevante Verbesserung des wahrgenomme­ nen Gesundheitszustands (gemessen mittels Gesamtsymptom-Score des Kansas City Cardiomyopathy Quest­ ionnaire, KCCQ) unter Dapagliflozin.

Das Sicherheitsprofil von Dapagliflo­ zin in der Phase-III-Studie DAPA-HF entsprach dem bekannten Sicherheits­ profil des Medikaments.

S. M.

* Quelle: McMurray JJV, Solomon SD, In­ zucchi SE et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2019;381:19952008 Perfusion 5-6/2020

33. Jahrgang

PERFUSION

IMPRESSUM

OFFIZIELLES ORGAN DER DEUTSCHEN GESELLSCHAFT FÜR ARTERIOSKLEROSEFORSCHUNG Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School,Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK Prof. Dr. med. W. Koenig, Klinik für Herz- und Kreislauferkrankungen Deutsches Herzzentrum München Technische Universität München Lazarettstr. 36, 80636 München Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. med. T. von Arnim (Kardiologie), München Prof. Dr. med. G. V. R. Born (Arterioskleroseforschung), London Prof. Dr. med. C. Diehm (Angiologie), Karlsbad Priv.-Doz. Dr. med. Dr. phil. C. Drosde (Kardiologie), Freiburg Dr. med. J. Dyerberg MD, Ph. D. (Klin. Chemie), Aalborg Sygehus, Dänemark Univ.-Prof. Dr. med. H. W. Eichstädt, (Kardiologie), Berlin Doz. Dr. rer. nat. F.-D. Ernst (Hämorheologie), Dresden Dr. med. J. Gehring (Kardiologie, Rehabilitation), München Prof. Dr. med. J. D. Gruß (Gefäßchirurgie), Kassel Prof. Dr. J. Harenberg (Hämostaseologie), Mannheim Prof. Dr. med. L. Heilmann (Gynäkologie), Rüsselsheim Prof. Dr. med. H. M. Hoffmeister (Kardiologie), Solingen Prof. Dr. med. H. U. Janka (Diabetologie), München Dr. med. J. Janzen MPhil (Pathologie), Bern, Schweiz Prof. Dr. med. L. Kollár M. D., PhD (Gefäßchirurgie), Universität Pécs, Ungarn Prof. Dr. med. M. Marshall (Phlebologie), Rottach Egern Prof Dr. med. J. Matsubara (Chirurgie), Ishikawa, Japan Prof. Dr. med. G. Mchedlishvilli (Mikrozirkulation), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. V. Mitrovic (Kardiologie, Klinische Pharmakologie), Bad Nauheim Prof. Dr. med. H. Mörl (Angiologie), Mannheim Prof. Dr. med. F. J. Neumann (Kardiologie), Bad Krozingen Prof. Dr. med. K. L. Resch (Medizin-Statistik), Bad Elster Prof. Dr. med. G. Rettig (Kardiologie), Homburg PD Dr. med. Rainer Röttgen (Radiologie), Berlin Prof. Dr. med. G. Schmid-Schönbein (Biomechanik), La Jolla, USA Prof. Dr. med. H. Schmid-Schönbein (Physiologie), Aachen Prof. Dr. med. A. Schrey (Pharmakologie), Düsseldorf Prof. Dr. med. H. Sinzinger (Nuklearmedizin), Wien, Österreich Prof. Dr. med. T. Störk (Kardiologie, Angiologie), Göppingen Prof. Dr. med. I. Szirmai M. D. (Neurologie), Universität Budapest, Ungarn Prof. Dr. med. G. Trübestein (Angiologie), Bonn Prof. Dr. med. B. Tsinamdzvrishvili (Kardiologie, Hypertonie), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. W. Vanscheidt (Dermatologie), Freiburg Prof. Dr. med. H. Weidemann (Kardiologie, Sozialmedizin), Bad Krozingen

Schriftleitung: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School, Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK E-Mail: Edzard.Ernst@pms.ac.uk Tel: +44 (0) 1392 726029 Fax: +44 (0) 1392 421009 Die Zeitschrift erscheint 6-mal im Jahr; Jahresabonnement 27,–; Einzelheft 5,50, inklusive MwSt., zuzüglich Versandspesen.

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Weil jeder Tag zählt: Starten Sie rechtzeitig mit ENTRESTO® – ENTRESTO wirkt direkt am Herzen als Bestandteil der HFrEF-Basistherapie.1 – 3 ®

Für Ihre Patienten mit Herzinsuffizienz*:

Zeit ist Herzenssache.

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*Entresto wird bei erwachsenen Patienten zur Behandlung einer symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) angewendet.

1. Marti CN et al. Medication dosing for heart failure with reduced ejection fraction – opportunities and challenges. Eur J Heart Fail. 21(3): 286 - 296 (2019). 2. Januzzi JL et al. Association of change in N-terminal pro–B-type natriuretic peptide following initiation of sacubitril-valsartan treatment with cardiac structure and function in patients with heart failure with reduced ejection fraction. JAMA. 322(11): 1 – 11 (2019). 3. McMurray JJV et al.

Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 371(11): 993 – 1004 (2014).

Entresto® 24 mg/26 mg Filmtabletten, Entresto® 49 mg/51 mg Filmtabletten, Entresto® 97 mg/103 mg Filmtabletten Wirkstoffe: Sacubitril u. Valsartan. Zus.-setz.: Arzneil. wirks. Bestandt.: 1 Filmtabl. enth.: 24,3 mg bzw. 48,6 mg bzw. 97,2 mg Sacubitril und 25,7 mg bzw. 51,4 mg bzw. 102,8 mg Valsartan (als Sacubitril-Natrium–Valsartan-Dinatrium (1:1) 2,5 H2O). Sonst. Bestandt.: Tabl.-kern: Mikrokrist. Cellulose, niedrig substituierteHydroxypropylcellulose, Crospovidon (Typ A), Magnesiumstearat, Talkum, hochdisp. Siliciumdioxid. Filmüberzug: Hypromellose, Substitutionstyp 2910 (3 mPa·s), Titandioxid (E171), Macrogol (4000), Talkum, Eisen(III)-oxid (E172). -24 mg/26 mg Filmtabl. u. -97 mg/103 mg Filmtabl. zusätzl.: Eisen(II,III)-oxid (E172). -49 mg/51 mg Filmtabl. zusätzl.: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172). Anwend.-gebiete: Bei erwachsenen Patienten zur Behandl. einer symptomatischen, chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion. Gegenanz.: Überempfindlichk. gegen die Wirkstoffe od. einen der sonst. Bestandt. Gleichzeit. Anwend. von ACE-Hemmern. Entresto darf erst 36 Stunden nach Absetzen einer Therapie mit ACE-Hemmern gegeben werden. Anamnestisch bekanntes Angioödem im Zus.-hang mit e. früheren ACE-Hemmer- od. ARB-Therapie. Hereditäres od. idiopathisches Angioödem. Bei Auftreten e. Angioödems muss Entresto sofort abgesetzt werden. Gleichzeit. Anwend. mit Aliskiren-haltigen AM bei Patienten mit Diabetes mellitus od. bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Zirrhose od. Cholestase. Zweites u. drittes Schwangerschafts-Trimester. Stillzeit. Nebenw.: Sehr häufig: Hyperkaliämie. Hypotonie. Nierenfunktionsstör. Häufig: Anämie. Hypokaliämie, Hypoglykämie. Schwindel, Kopfschmerzen, Synkope. Vertigo. Orthostat. Hypotonie. Husten. Diarrhö, Übelkeit, Gastritis. Nierenversagen (einschl. akutes Nierenversagen). Ermüdung, Asthenie. Gelegentl.: Überempfindlichkeit. Posturaler Schwindel. Pruritus, Hautausschlag, Angioödem. Verschreibungspflichtig. Weit. Hinweise: S. Fachinformation. Stand: Juni 2020 (MS 07/20.10). Novartis Pharma GmbH, Roonstr. 25, 90429 Nürnberg. Tel.: (0911) 273-0, Fax: (0911) 273-12 653. www.novartis.de