Perfusion 2013-06

6 2013

Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen in Klinik und Praxis Jahrgang 26, Heft 6 Dezember 2013

VERLAG

PERFUSION Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/ Clinical Medicine

ORIGINALARBEIT

Adherence to the Dutch general practitioner anemia guideline – a retrospective cohort study FOREN

Forum diabeticum: InsuPad® verbessert die Insulinaufnahme in das Blutgefäßsystem Forum antithromboticum: • E rgebnisse der REACT-AF-Studie: Suboptimale Antikoagulation erhöht das Schlaganfallrisiko bei Patienten mit Vorhofflimmern • H erausforderung Lungenembolie – Rivaroxaban im Management einer lebensbedrohlichen Erkrankung Forum cardiologicum: Die akute Herzinsuffizienz: Herausforderung für Intensivund Notfallmedizin Forum haematologicum: Turoctocog alfa – ein neuer rekombinanter Faktor VIII der 3. Generation zur Behandlung der Hämophilie A Lipidforum: Stellungnahme der DGFF zur neuen ACC/AHABehandlungsstrategie der „prozentualen LDLCholesterinsenkung“ REDAKTIONELLER TEIL

Kongressberichte, Mitteilungen

ISSN 0935-0020

Daiichi Sankyo ist ein weltweit tätiges Pharmaunternehmen mit japanischen Wurzeln. Unsere innovativen Präparate und Services helfen Menschen in mehr als 50 Ländern. Seit über hundert Jahren engagieren wir uns in Forschung und Entwicklung und tragen mit unseren Innovationen zum medizinischen Fortschritt bei.

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EDITORIAL

06/13 181

Are phytosterols an alternative to statins?

Dyslipoproteinaemia is an important, independent and generally accepted risk factor for cardiovascular disease.

Measures to normalize elevated atherogenic blood lipids include diet, exercise and, of course, drugs. Statins are the most widely prescribed medications for this indication. But some people have become somewhat disenchanted with the wide-spread use of statins; one website, for instance, claims that traditionally, doctors have viewed statin drugs as the most effective way to lower high LDL cholesterol. But today researchers are starting to believe that statins may not be the magic bullet they’ve always been made out to be.

As statins can cause severe adverse effects, some experts doubt whether they generate more benefit than harm and have suggested that ‘BIG PHARMA’ are pushing their statins not for the benefit of public health but for maximizing their profits.

This begs the question: is there an alternative?

A recent randomized clinical trial [1] tested the efficacy of a dietary supplement providing 1.8 g/day esterified plant sterols and stanols to improve the fasting lipid profile of men and women with primary hypercholesterolemia. Repeated measures analysis of covariance was used to compare outcomes for sterol/stanol and placebo treatment conditions using the baseline value as a covariate. Thirty subjects were randomized and all of them completed the trial. The results showed significant placebo-adjusted reductions in plasma lipid levels for LDL cholesterol (–4.3 %), non-HDL cholesterol (–4.1 %), and total cholesterol (–3.5 %), but not for triglycerides or HDL cholesterol. The authors concluded that these results support the efficacy of 1.8 g/day esterified plant sterols/stanols in softgel capsules, administered as an adjunct to the National Cholesterol Education Program Therapeutic Lifestyle Changes diet, to augment reductions in atherogenic li-

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Prof. Dr. med. E. Ernst, Exeter, U.K.

pid levels in individuals with hypercholesterolemia.

These findings are encouraging but certainly not sufficient for making recommendations. The study was too small, and the effect sizes were less than impressive. A systematic review [2], however, provides much more convincing data. Its aim was to quantify the LDL-cholesterol-lowering effect of plant sterols/stanols as supplements.

Eight eligible clinical trials were identified. Among the trials with a duration between 4 and 6 weeks, plant sterol/ stanol dose ranged from 1.0 to 3.0 g/day administrated mainly with the main meals (2 or 3 times/day). Intake of plant sterol/stanol supplements decreased LDL-cholesterol concentrations by 12 mg/dL (0.31 mmol/L) compared with placebo. Further analysis showed no significant difference between the LDL-cholesterol-lowering action of plant sterols/stanols supplements vs foods enriched with plant sterols/stanols. The authors concluded that plant sterol/stanol supplements as part of a healthy diet represent an effective means of delivering LDL-cholesterol-lowering similar to plant sterols/stanols delivered in various food formats.

Phytosterols seem to be not just effective but also safe: none of the trials published to date reported significant adverse effects. The only concern is the potential decrease in the concentrations of lipid-soluble antioxidants and vitamins, including β-carotene, α-tocopherol, lutein, and α-carotene.

It is currently not clear whether these effects are clinically relevant.

Despite these encouraging data, the relative merits of phytosterols versus statins are not easy to evaluate. There are hundreds of studies of statins but just a few of sterols. This means our knowledge about phytosterols is incomplete. Statins can, of course, cause serious adverse effects, as we all know, but their effects on blood lipids is about one order of magnitude larger than those of sterols. There is plenty of evidence to show that statins lower the risk of cardiovascular disease [3], while such data are missing for phytosterols.

The cholesterol-debate is often characterized by hype, commercial interests and emotions. The choice between statins and plant sterols is thus not easy, particularly for patients who are frequently ill-informed. Phytosterols do clearly offer one more option for lowering LDL-cholesterol levels. They seem safe and for many they have the added attraction of being ’natural’.

But, compared to those of statins, their lipid-effects are very small and of doubtful clinical relevance. Moreover, their impact on cardiovascular morbidity and mortality is uncertain.

Edzard Ernst, Exeter

References 1 McKenney JM, Jenks BH, Shneyvas E et al. A softgel dietary supplement containing esterified plant sterols and stanols improves the blood lipid profile of adults with primary hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled replication study. J Acad Nutr Diet 2013 Nov 26. pii: S2212-2672(13)01519-0. doi: 10.1016/j.jand.2013.09.023 [Epub ahead of print] 2 Amir Shaghaghi M, Abumweis SS, Jones PJ. Cholesterol-lowering efficacy of plant sterols/stanols provided in capsule and tablet formats: results of a systematic review and meta-analysis. J Acad Nutr Diet. 2013 Nov;113(11):1494-503. doi: 10.1016/j.jand.2013.07.006 3 Taylor F, Huffman MD, Macedo AF et al.

Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jan 31;1:CD004816. doi: 10.1002/14651858.CD004816.pub5

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191 Forum diabeticum 192, 194 Forum antithromboticum 196 Forum cardiologicum 198 Forum haematologicum 200 Lipidforum 190, 197, Mitteilungen 207 201 Kongressberichte

191 Forum diabeticum 192, 194 Forum antithromboticum 196 Forum cardiologicum 198 Forum haematologicum 200 Forum lipids 190, 197, Informations 207 201 Congress reports

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/Clinical Medicine

INHALT EDITORIAL 181 Sind Phytosterole eine Alternative zu Statinen?

E. Ernst ORIGINALARBEIT 184 Umsetzung der niederländischen Anämie-Leitlinie in der Hausarztpraxis – Ergebnisse einer retrospektiven Kohortenstudie J. Droogendijk, P. B. Berendes, R. Beukers, R. J. van Houten, P. Sonneveld, M-D. Levin

CONTENTS EDITORIAL 181 Are phytosterols an alternative to statins?

E. Ernst ORIGINAL PAPER 184 Adherence to the Dutch general practitioner anemia guideline – a retrospective cohort study J. Droogendijk, P. B. Berendes, R. Beukers, R. J. van Houten, P. Sonneveld, M-D. Levin

Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen in Klinik und Praxis Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Hinweise für unsere Autoren Über die Annahme der Manuskripte entscheiden Schriftleitung und Verlag. Mit der Annahme zur Publikation gehen alle Rechte an Nach- und Sonderdrucken sowie an Übersetzungen an den Verlag über. Der Autor gewährleistet, dass sein Manuskipt oder Teile daraus nicht dem Urheberrecht Dritter unterliegen bzw. dem Autor die schriftliche Genehmigung des CopyrightInhabers vorliegt. Dem Autor wird eine Druckfahne zur Korrektur und Freigabe übersandt.

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Für unaufgefordert eingesandte Manuskripte wird keine Haftung übernommen.

Zitieren von Zeitschriftenartikeln: Levin MD, Cleophas TJ. Cardiovascular research: propensity scores and propensity score matching. Perfusion 2009;22(6):190-193

Ihr Manuskript senden Sie bitte an die Schriftleitung (Anschrift siehe Impressum) oder direkt an:

Zitieren von Buchbeiträgen: Rosak C, Böhm BO. Behandlung mit Insulin. In: Mehnert H et al., Hrsg. Diabetologie in Klinik und Praxis.

Stuttgart: Thieme; 2003:235-269

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VERLAG

PERFUSION

J. Droogendijk, P. B. Berendes, R. Beukers, R. J. van Houten, P. Sonneveld, M-D. Levin: Adherence to the Dutch general practitioner anemia guideline – a retrospective cohort study

184

ORIGINAL PAPER

Adherence to the Dutch general practitioner anemia guideline – a retrospective cohort study

PERFUSION 2013; 26: 184–190

Anemia is a frequently encountered (2–26 %) medical problem in general practice in the developed world and its prevalence increases with age [1].

In particular, in the elderly even a mild grade of anemia is associated with increased morbidity and mortality [2].

Since anemia is a leading sign in many diseases, determination of the underlying cause of anemia by relevant laboratory tests is important to initiate correct and timely treatment and to prevent unnecessary medical interventions.

The most prevalent form of anemia in the general and outpatient population is iron deficiency anemia (IDA) [3]. In the developed world IDA prevalence is 2–5 % in men and postmenopausal women [4, 5]. In the Netherlands, anemia is classified as IDA in 3.5 per 1000 person years in general practice, although it is not clear which tests are used for this classification [6]. A combination of anemia and decreased ferritin level gives the best positive predictive value for diagnosing IDA [5, 7].

IDA is a clinically relevant diagnosis because 6–15 % of men and postmenopausal women with IDA have a gastrointestinal malignancy [5, 8, 9].

Anemia of chronic disease (ACD) is the second most prevalent anemia after IDA and occurs in patients with acute or chronic inflammatory activity [3]. It is characterized by disturbances of iron homeostasis with increased uptake and storage of iron in the reticuloendothePerfusion 06/2013

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J. Droogendijk1, P. B. Berendes2, R. Beukers3, R. J. van Houten4, P. Sonneveld5, M-D. Levin1 1 Albert Schweitzer Hospital Dordrecht, Department of Internal Medicine 2 Albert Schweitzer Hospital Dordrecht, Department of Clinical Chemistry 3 Albert Schweitzer Hospital Dordrecht, Department of Gastroenterology 4 General Practitioner at General Medical Practice van Houten, H. I. Ambacht 5 Erasmus Medical Center Rotterdam, Department of Hematology Summary Background: Anemia is a common problem in general practice and often indicates underlying disease. For this reason an anemia guideline was developed by the Dutch College of General Practitioners (DCGP).

Purpose: To investigate the adherence to the DCGP-anemia guideline for patients with new diagnosed anemia by general practitioners (GPs) before a cooperation of 63 GPs and a hospital laboratory was implemented.

Material and methods: We retrospectively evaluated all laboratory tests of patients (women > 50 years and men ≥18 years) with new diagnosed anemia by 63 GPs in a two-year time period (2004–2005).

Results: In 1342 men and women a new anemia was detected, of whom 131 patients (10 %) displayed a microcytic anemia, 1103 patients (82 %) a normoyctic and 65 patients (5 %) a macrocytic anemia. Execution of the DCGP-anemia guideline led to a laboratory cause of anemia in 190 patients (14.2 %), of whom 75 patients (5.6 %) with iron deficiency anemia (IDA) and 104 patients (7.7 %) with anemia of chronic disease (ACD). Of the 1152 undiagnosed patients (85.8 %) 1126 patients (83.9 %) lacked one or more laboratory parameters necessary for the DCGP-anemia guideline. In the 1234 patients with micro- or normocytic anemia ferritin, a critical laboratory parameter, was determined in only 396 patients (32.1 %). Factors significantly attributing to the request of a ferritin determination were lower hemoglobin, lower MCV, higher creatinine and male gender (p<0.05).

Conclusion: In general practice the DCGP-anemia guideline is followed only in a minority of patients, possibly leaving many causes of anemia undetermined.

Key words: anemia, anemia of chronic disease, ferritin, general practitioner, iron deficiency anemia, transferrin, DCGP-anemia guideline Zusammenfassung Hintergrund: In der Hausarztpraxis ist Anämie ein häufiges Problem und meist ein Hinweis auf eine zugrunde liegende Erkrankung. Aus diesem Grund hat das Dutch College of General Practitioners (DCGP) eine Leitlinie zur Anämie entwickelt und Empfehlungen für eine evidenzbasierte und kosteneffiziente Laboruntersuchung gegeben.

Zielsetzung: Da sich 63 niedergelassene Ärzte mit einem Kliniklabor zu einer Kooperation zusammenschließen wollten, untersuchten wir, in welchem Um© Verlag PERFUSION GmbH

J. Droogendijk, P. B. Berendes, R. Beukers, R. J. van Houten, P. Sonneveld, M-D. Levin: Adherence to the Dutch general practitioner anemia guideline – a retrospective cohort study

fang die Leitlinienempfehlungen bei den Patienten umgesetzt wurden, bei denen der Hausarzt eine Anämie diagnostiziert hatte.

Material und Methoden: Im Rahmen einer retrospektiven Studie analysierten wir alle innerhalb von 2 Jahren (2004–2005) durchgeführten Laboruntersuchungen bei den in den 63 Hausarztpraxen behandelten Patienten (Frauen >50 Jahre, Männer ≥18 Jahre) mit neu diagnostizierter Anämie.

Ergebnisse: Bei insgesamt 1342 Männern und Frauen wurde vom Hausarzt eine Anämie festgestellt. 131 Patienten (10 %) zeigten eine mikrozytäre An­ ämie, 1103 Patienten (82 %) eine normozytäre und 65 Patienten (5 %) eine makrozytäre Anämie. Die laut Empfehlung der DCGP-Leitlinie zur Anämie durchgeführte Laboruntersuchung ermittelte bei 190 Patienten (14,2 %) die Ursache, wobei bei 75 Patienten (5,6 %) eine Eisenmangelanämie (IDA) und bei 104 Patienten (7,7 %) eine Anämie bei einer chronischen Erkrankung (ACD) vorlag. Bei den 1152 nicht leitlinienkonform diagnostizierten Patienten (85,8 %) fehlte bei 1126 (83,9 %) einer oder mehrere der Laborparameter, die laut DCGP-Leitlinie für die Diagnose einer Anämie erforderlich sind. Bei den 1234 Patienten mit mikro- bzw. normozytärer Anämie wurde das Ferritin, ein entscheidender Laborwert, nur in 396 Fällen (32,1 %) bestimmt. Als Faktoren, die signifikant dazu beitrugen, dass das Ferritin auf Veranlassung des Arztes bestimmt wurde, wurden ein niedriges MCV (mittleres korpuskuläres Volumen der Erythrozyten), ein erhöhtes Kreatinin und das männliche Geschlecht identifiziert (p<0,05).

Schlussfolgerung: In der Hausarztpraxis wird eine Anämie nur bei sehr wenigen Patienten leitlinienkonform diagnostiziert, sodass möglicherweise in vielen Fällen die Ursache für die Anämie ungeklärt bleibt.

Schlüsselwörter: Labordiagnose der Anämie, Eisenmangelanämie, Anämie bei chronischen Erkrankungen, Ferritin, Hausarzt, Transferrin, Leitlinie der DCGP zur Anämie lial system leading to reduced circulating iron and subsequent iron restricted erythropoiesis. In laboratory evaluation IDA and ACD are, among others, distinguished by a low ferritin in the case of IDA and a normal or increased ferritin in ACD [10]. After IDA and ACD the most prevalent form of anemia is megaloblastic anemia caused by vitamin B12 deficiency, folate deficiency or both [3].

Since different causes of anemia are often associated with different underlying diseases, it is important to perform a thorough laboratory analysis. In order to perform an evidence-based and cost-effective laboratory analysis the Dutch College of General Practitioners (DCGP) developed a national anemia guideline (DCGP-anemia guideline).

This DCGP-anemia guideline consists of a mean corpuscular volume (MCV)based flowchart containing different conventional laboratory tests to establish the cause of anemia (Figure 1) [11].

The combination of laboratory values leads to 6 possible causes, i.e. IDA, thalassaemia, ACD, possible bone marrow problem, possible haemolytic Perfusion 06/2013

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anemia and anemia caused by folate or vitamin B12 deficiency. Patients can be diagnosed with a maximum of two causes for anemia, simultaneously.

Important in determining the cause of anemia is a stringent adherence to the DCGP-anemia guideline by the general practitioner, otherwise insecure or indefinite causes will be established.

To improve anemia analysis in general practice, a cooperation between 63 general practitioners and the hospital laboratory of a large teaching hospital (Albert Schweitzer hospital, the Netherlands) was implemented in 2007. Since the adherence to the DCGP-anemia guideline in new anemic patients was unclear before the implementation of this cooperation, we performed this study.

Materials and methods Study population We retrospectively evaluated all patients with a new discovered anemia diagnosed by 63 general practitioners

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(GPs) in the vicinity of a large teaching hospital from January 1st 2004 until 31 December 2005. Anemic patients were identified by selecting GPs’ laboratory requests in a central clinical chemical laboratory that included anemic men ≥18 years of age and women above 50 years, in order to avoid a predominance of IDA due to menstrual blood loss.

Patients with a documented anemia diagnosis in the previous two years were excluded.

DCGP-anemia guideline All necessary tests used in the DCGP-anemia guideline were registered: hemoglobin, MCV, ferritin, serum iron, transferrin, hemoglobin electrophoresis, reticulocytes, thrombocytes, leucocytes, lactate dehydrogenase (LDH), vitamin B12 and folate.

Reference laboratory values were used according to laboratory guidelines with the exception that a reticulocyte count of 0–2.5 % was considered aberrant since all studied patients were anemic.

Anemia was defined as a hemoglobin level <13.7 g/dL for men and a hemoglobin level <12.1 g/dL for women.

Adherence to the DCGP-anemia guideline was defined as execution of all necessary laboratory investigations required to correctly follow the guideline’s flowchart, in order to establish as much causes of anemia as possible.

All laboratory tests had to be executed during the next or in the preceding month in which the new anemia was discovered.

Because the DCGP-anemia guideline exhibits a concise laboratory work-up, all additional relevant laboratory tests, during the next or in the preceding month, were studied separately.

Factors influencing the determination of ferritin Because ferritin has such a central role in the determination of IDA and ACD, the two most frequent causes of anemia, we investigated, which patient factors and laboratory values predicted the assessment of ferritin. © Verlag PERFUSION GmbH

J. Droogendijk, P. B. Berendes, R. Beukers, R. J. van Houten, P. Sonneveld, M-D. Levin: Adherence to the Dutch general practitioner anemia guideline â&#x20AC;&#x201C; a retrospective cohort study

Figure 1: Flowchart in the Dutch College of General Practitioners (DCGP) anemia guideline [11]

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J. Droogendijk, P. B. Berendes, R. Beukers, R. J. van Houten, P. Sonneveld, M-D. Levin: Adherence to the Dutch general practitioner anemia guideline – a retrospective cohort study

Age (years) Male – number (%) Female – number (%) Hemoglobin (g/dL) – men – women MCV (fL) Reticulocytes (%) Vitamin B12 (pg/ml) Folate (ng/ml) Ferritin (μg/L) – men – women Transferrin (g/L) Serum iron (μg/dL) – men – women ESR (mm/hour) Creatinine (mg/dL) TSH (mU/L)

Mean ± SD

Range

66.7±17.5 797 (59.4) 545 (40.6) 11.9±1.6 12.6±1.3 11.0±1.3 89±8 1.4±1.2 486±283 7.0±4.4 210±347 255±410 163±259 2.30±0.58 60±36 64±39 55±33 31±29 1.1±0.9 2.2±4.9

18–98

2.6–13.5 3.7–13.5 2.6–11.9 54–131 0.2–15.2 8–1199 1–24 2–2603 2–2603 2–2364 0.70–4.80 4.5–229 5.0–229 4.5–193 1–122 0.5–23.1 0.0–116.0

Normal value

187

Times tested (% of patients)

1342 (100) 13.7-17.7 12.1-16.1 80-100 0.0-2.5 176-949 ≥ 2.2 25-250 20-150 2.0-3.5 78-156 56-140 <20 0.5-1.1 0.4-4.0

1299 (97) 352 (49) 487 (36) 484 (36) 418 (31)

356 (27) 382 (28)

1076 (80) 1125 (84) 936 (70)

SD = standard deviation, MCV = mean corpuscular volume, ESR = erythrocyte sedimentation rate, TSH = thyroid stimulating hormone Table 1: Patient characteristics (n=1342) and tested laboratory parameters Total population

Microcytic population

Normocytic population

Macrocytic population

n=1342

n=131

n=1103

n=65

IDA

75 (5.6 %)

45 (34.4 %)

30 (2.7 %)

–

Thalassaemia ACD Possible bone marrow problem Possible haemolytic anemia Folate or vitamin B12 deficiency Combination diagnosis – ACD & thalassaemia – ACD & possible bone marrow problem Laboratory diagnosis No laboratory diagnosis Total

1 (0.1 %) 95 (7.1 %) 7 (0.5 %)

1 (0.8 %) 6 (4.6 %) –

– 89 (8.1 %) 3 (0.3 %)

– – 4 (6.2 %)

2 (0.1 %)

–

2 (0.2 %)

–

1 (0.1 %)

–

–

1 (1.5 %)

9 (0.7 %) 1 (0.1 %) 8 (0.6 %)

1 (0.8 %) 1 (0.8 %) –

8 (0.7 %) – 8 (0.7 %)

– – –

190 (14.2 %) 1152 (85.8 %) 1342 (100.0 %)

53 (40.5 %) 78 (59.5 %) 131 (100.0 %)

132 (12.0 %) 971 (88.0 %) 1103 100.0 %)

5 (7.7 %) 60 (92.3 %) 65 (100.0 %)

Laboratory diagnosis

DCGP = Dutch College of General Practitioners, IDA = iron deficiency anemia, ACD = anemia of chronic disease Table 2: Laboratory diagnoses according to DCGP-anemia guideline in anemic patients

Statistical analyses Standard descriptive statistics, including means, standard deviations, rangPerfusion 06/2013

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es and frequency counts were used to characterize the sample. We compared patients’ characteristics with and without ferritin samples using a Student’s

t-test for continuous variables and a Chi-squared test for categorical variables. All statistical analyses were performed with SPSS software (version 18.0).

Approval for the study was obtained from the hospital ethics committee.

Results A total of 2038 anemic men and postmenopausal women were analysed.

After excluding 696 (34.2 %) patients with a diagnosis of anemia in the previous 2 years, the remaining study population existed of 1342 (65.8 %) patients of which characteristics are shown in table 1. Mean age was 66.7 years (range 18–98) with a male predominance (59.4 %). Mean hemoglobin level was 12.6 g/dL (range 3.7–13.5) for men and 11.0 g/dL (range 2.6–11.9) for women with a mean MCV of 89 fL (range 54–131).

Normocytic anemia was displayed by 1103 patients (82.2 %), microcytic anemia by 131 patients (9.8 %) and macrocytic anemia by 65 patients (4.8 %).

In 43 patients (3.2 %) MCV was not determined.

The application of the flowchart of the DCGP-anemia guideline led to a diagnosis of underlying cause in 190 of 1342 patients (14.2 %). ACD was diagnosed in 95 patients (7.1 %), IDA in 75 patients (5.6 %), possible haemolytic anemia in 2 patients (0.1 %), thalassaemia in 1 patient (0.1 %), possible bone marrow problem in 7 patients (0.5 %), vitamin B12 or folate deficiency in 1 patient (0.1 %) and a combination diagnosis in 9 patients (0.7 %) (table 2).

Of the 1152 undiagnosed patients (85.8 %), 1126 patients (83.9 %) lacked one or more laboratory tests hampering an adequate anemia laboratory analysis. In the anemic population (n=1342) a full iron status (ferritin, serum iron and transferrin) was executed in 340 patients (25.3 %). Taking each parameter separately, ferritin was determined in 418 patients (31.1 %), serum iron in 382 patients (28.5 %) and transferrin in 356 patients (26.5 %) (table 1).

In the micro- and normocytic population (n=1234); ferritin, serum iron and © Verlag PERFUSION GmbH

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transferrin were determined in 396 (32.1 %), 367 (29.7 %) and 344 patients (27.9 %), respectively.

In the microcytic population (n=131), ferritin was performed in 70 patients (53.4 %) as compared to 326 patients (29.6 %) in the normocytic population (n=1103) (p<0.001). The request of ferritin by general practitioners was predicted by lower hemoglobin (p<0.001), lower MCV (p<0.001), male gender (p<0.001) and higher creatinine (p=0.009) (table 3).

In the microcytic population (n=131) laboratory parameters led to a diagnosis in 53 patients (40.5 %), of whom 45 (34.4 %) patients were diagnosed with IDA, 6 (4.6 %) with ACD, 1 (0.8 %) with thalassaemia and 1 (0.8 %) with a combination of ACD and thalassaemia.

In the normocytic population (n=1103) a diagnosis was made in 132 patients (12.0 %); IDA was demonstrated in 30 patients (2.7 %), ACD in 89 (8.1 %), possible bone marrow problems in 3 (0.3 %), possible haemolytic anemia in 2 (0.2 %) and a combination of ACD and possible bone marrow problems in 8 (0.7 %) patients. In the macrocytic population (n=65) one patient (1.5 %) was diagnosed with vitamin B12 deficiency, 4 patients (6.2 %) were diagnosed with a possible bone marrow problem. Reticulocytes, necessary in diagnosing possible haemolytic anemia and anemia caused by folate or vitamin B12 deficiency, were determined in 18 of 65 macrocytic patients (27.7 %). Fifteen patients displayed a reduced reticulocyte value of which one was diagnosed with vitamin B12 deficiency (1.5 %).

Irrespective of the reticulocyte count and LDH, which are obliged in the DCGP-anemia guideline for macrocytic anemia, vitamin B12 deficiency was present in 12 patients (0.9 %) and folate deficiency in 2 patients (0.1 %) of the total population. In addition, a MCV-independent definition leads to 19 patients with vitamin B12 deficiency (1.4 %), 12 patients with folate deficiency (0.9 %) and 1 patient with a combined vitamin B12/folate deficiency (0.1 %). Furthermore, in 74 patients a serum creatinine above 1.7 mg/dL was established, which may point to Perfusion 06/2013

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Mean No ferritin ± SD

Ferritin ± SD

Age (years)

67.0±17.7

66.1±17.0

Hemoglobin (g/dL)

12.2±1.1

Creatinine (mg/dL)

1.1±0.5

Male Gender

MCV (fL)

51 %

89.5±7.0

63 %

p-value

Mean difference

95% confidence interval

p=0.35

1.0

–1.0–2.9

1.0

0.8–1.1

0.1

–0.3–(–0.1)

p<0.001

12 %

p<0.001

2.5

11.3±1.9

p<0.001

1.2±1.5

p=0.009

87.0±9.5

7–18 %

1.6–3.4

SD = standard deviation, MCV = mean corpuscular volume Table 3: Factors influencing ferritin-determination

renal anemia. Erythrocyte sedimentation rate was elevated in 525 patients (39.1 %) possibly attributing to ACD. Elevated TSH-levels were found in 65 patients (4.8 %) and reduced TSH in 74 patients (5.5 %), which may contribute to anemia in these patients.

Discussion Because the adherence to the DCGP-anemia guideline [11] was unknown, we performed a retrospective cohort study in 63 general practitioners before a cooperation of these 63 GPs and a hospital laboratory was started.

In 1342 new diagnosed anemic patients relevant laboratory tests led to a diagnosis of underlying causes in 190 patients (14.2 %) according to the DCGP-anemia guideline. A significant amount of missing values and a very strict interpretation of definitions in the flow chart can be an explanation for the limited number of diagnoses. In addition, the absence of important alternative diagnoses like renal anemia and the impossibility to combine diagnoses also contribute to this low percentage.

In the studied cohort we demonstrated that many laboratory tests essential for the DCGP-anemia guideline were missing, leading to a premature stop in the flowchart analysis. Most important in this case is the missing serum ferritin concentrations in 838 (67.9 %) of 1234 patients with micro- and normocytic anemia. Since it is known from other studies that serum ferritin concentration is superior to serum iron [12], iron binding capacity and trans-

ferrin saturation in differentiating IDA from ACD, no definite cause of anemia could be established in these patients according to the DCGP-anemia guideline. In order to establish reasons for the important omission of ferritin we studied several patient and laboratory parameters, which could predict the measurement of ferritin. An important factor influencing the decision to determine ferritin-levels is a reduced MCV-level. In 53.4 % of patients with microcytic anemia ferritin was measured, compared to 29.6 % of normocytic patients. The predominance of microcytosis in the measurement of ferritin may have led to underdiagnosis of IDA, since previous studies have shown that a normocytic blood count is present in 40–50 % of iron deficient patients [13, 14]. In addition, in 2 years we established 1342 patients with anemia (about 0.67 % per year) and 75 patients with IDA (about 0.04 % per year) in more than 100.000 patients at risk for anemia. This is much less than the 3.5 per 1000 personyears (0.35 % per year), which is derived from a national survey based on International Classification of Primary Care codes (ICPCcodes) [6]. This implies that general practitioners code anemic patients as iron deficient without performing all necessary laboratory tests according to the DCGP-anemia guideline. This may lead to overtreatment with iron supplements and underdiagnosis of gastro-intestinal malignancies, present in 6–15 % of men and postmenopausal women with IDA [5, 8, 9]. The latter may be compensated by the fact that, hemoglobin and MCV, factors influ© Verlag PERFUSION GmbH

J. Droogendijk, P. B. Berendes, R. Beukers, R. J. van Houten, P. Sonneveld, M-D. Levin: Adherence to the Dutch general practitioner anemia guideline – a retrospective cohort study

encing measurement of ferritin, are predictors of the presence of carcinoma too, as we recently established [14].

The second explanation for the low percentage of adequate anemia diagnoses following the DCGP-guideline is the very strict definitions used in the flowchart. For example; it is clear that a ferritin level less than 15 μg/L in combination with a micro- or normocytic anemia directly leads to the diagnosis of IDA. However, 125 patients demonstrated ferritin levels between 15 and 100 µg/L, which can still lead to IDA according to the IDA-criteria in the DCGP-anemia guideline provided that an elevated transferrin and low serum iron are present. In total, 57 of these 125 patients (45.6 %) had a low serum iron in combination with a ferritin between 15 and 100 µg/L possibly pointing to IDA. In 54 of these patients a transferrin was determined but in only 1 patient it was elevated, leading to a definite diagnosis of IDA in only 1 out of 125 patients (0.8 %) with ferritin levels between 15 and 100 µg/L. This is much lower than we recently established using a new iron marker transferrin/log(ferritin) [15]. In addition, in 7 of 125 (5.6 %) patients an ACD diagnosis was made, defined by a low transferrin in combination with ferritin levels between 15 and 100 μg/L, This is probably a marked underreport of ACD and may have led to a delayed diagnosis of malignancies, infections and autoimmune diseases in these patients [10].

According to the DCGP-anemia guideline only one diagnosis of folate or vitamin B12 deficiency was made. This was caused by omitted reticulocyte measurements on one side and very strict definition of elevated LDH levels (more than 3 times elevated before vitamin B12 or folate had to be tested) in macrocytic patients. By leaving reticulocyte count and LDH out of the definition, vitamin B12 or folate deficiency was established in 14 patients (1.0 %).

Previous studies have shown that these deficiencies are not always associated with a macrocytic blood count [16].

In our cohort the omission of MCV, reticulocytes and LDH out of the definition would increase the total amount Perfusion 06/2013

26. Jahrgang

of patients diagnosed with deficiencies from 14 (1.0 %) to 32 patients (2.4 %).

Taking into account the consequences of these deficiencies, a less strict definition should be considered.

A possible overlap between IDA and ACD is not addressed in the DCGP-anemia guideline. An accurate differentiator between IDA and ACD is needed in order to identify iron deficient patients with ferritin levels between 15 and 100 μg/L. Unfortunately a generally accepted laboratory parameter to serve this goal is missing.

Research is being done with all kinds of laboratory values; e.g. sTfR/log ferritin [17], transferrin/log ferritin [15], Thomas plots [18] and hepcidin, a central iron regulator protein [19].

Finally, several causes of anemia are not addressed in the DCGP-anemia guideline such as renal insufficiency and hypothyroidism. These causes may be present in more than 20 % of patients with new discovered anemia [16]. General practitioners, however, tend to perform these tests in a large proportion of anemic patients, although not obliged in the DCGP-anemia guideline, probably in search of an explanation for the underlying cause of their patients’ symptoms.

It is debatable if the morphological classification in the flowchart, based on MCV, is still relevant since practically all anemias initially are normocytic and certain combinations of anemia lead to mixed, dimorphic red blood cell populations and can change classic morphology [20]. For instance, microcytic IDA and macrocytic megaloblastic anemia may lead to a dimorphic red cell population. Improvement can be made by further facilitating general practitioners in their laboratory testing, for instance by automatically ordering secondary laboratory tests in case of aberrant hemoglobin levels, so called reflex testing. In this way laboratory results can be offered to GPs with a concomitant suggestion on the possible cause of anemia, facilitating the interpretation of laboratory results.

A limitation of this study is the lack of clinical parameters and outcome. Insufficient adherence to the DCGP-guideline, a guideline based on laboratory

189

parameters, does not necessary equal insufficient patient care. However, an adequate execution of the flowchart contributes to a better understanding of the cause of anemia and subsequent investigations, in this way preventing unnecessary treatments and eventually leading to better patient care.

In conclusion, in a large proportion of patients in general practice diagnosed with a new anemia no underlying cause is determined because of inadequate laboratory testing and too strict definitions in the DCGP-anemia guideline.

In addition, experienced laboratory personnel may help interpret the laboratory results and may order subsequent blood tests in order to support general practitioners to clarify underlying causes in patients with anemia.

References 1 Guralnik JM, Eisenstaedt RS, Ferrucci L et al. Prevalence of anemia in persons 65 years and older in the United States: evidence for a high rate of unexplained anemia. Blood 2004;104:2263-2268 2 Riva E, Tettamanti M, Mosconi P, et al.

Association of mild anemia with hospitalization and mortality in the elderly: the Health and Anemia population-based study. Haematologica 2009;94:22-28 3 Moreno Chulilla JA, Romero Colas MS, Gutierrez Martin M. Classification of anemia for gastroenterologists. World J Gastroenterol 2009;15:4627-4637 4 Shaw AG, Simpson J, Tierney G et al. Referral of patients with iron deficiency anaemia under the lower gastrointestinal two-week wait rule. Colorectal Dis 2008; 10:294-297 5 Goddard AF, McIntyre AS, Scott BB. Guidelines for the management of iron deficiency anaemia. British Society of Gastroenterology. Gut 2000;46 (Suppl 3–4): IV1-IV5 6 MW van der Linden GW, DH de Bakker, FG Schellevis. Tweede Nationale Studie naar ziekten en verrichtingen in de huisartspraktijk. Klachten en aandoeningen in de bevolking en in de huisartspraktijk.

2004, Utrecht/Bilthoven: NIVEL/RIVM 7 Zhu A, Kaneshiro M, Kaunitz JD. Evaluation and treatment of iron deficiency anemia: a gastroenterological perspective.

Dig Dis Sci 2010;55:548-559 8 Liu K, Kaffes AJ. Iron deficiency anaemia: a review of diagnosis, investigation and management. Eur J Gastroenterol Hepatol 2012;24:109-116 9 Ioannou GN, Rockey DC, Bryson CL et al. Iron deficiency and gastrointestinal malignancy: a population-based cohort study. Am J Med 2002;113:276-280 © Verlag PERFUSION GmbH

J. Droogendijk, P. B. Berendes, R. Beukers, R. J. van Houten, P. Sonneveld, M-D. Levin: Adherence to the Dutch general practitioner anemia guideline – a retrospective cohort study

190 10 Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med 2005; 352:1011-1023 11 Kolnaar BG, van Wijk MA, Pijnenborg L et al. [Summary of the Dutch College of General Practitioners’ practice guideline ‘Anemia’]. Ned Tijdschr Geneeskd 2003; 147:1956-1961 12 Galloway MJ, Smellie WS. Investigating iron status in microcytic anaemia. Br Med J 2006;333:791-793 13 Bermejo F, Garcia-Lopez S. A guide to diagnosis of iron deficiency and iron deficiency anemia in digestive diseases. World J Gastroenterol 2009;15:4638-4643 14 Droogendijk J, Beukers R, Berendes PB et al. Screening for gastrointestinal malignancy in patients with iron deficiency anemia by general practitioners: an observational study. Scand J Gastroenterol 2011; 46:1105-1110 15 Castel R, Tax MG, Droogendijk J et al.

The transferrin/log(ferritin) ratio: a new tool for the diagnosis of iron deficiency

MITTEILUNGEN Spezifisches Antidot für Dabigatran Im Rahmen der diesjährigen Jahrestagung der American Heart Association (AHA) in Dallas, USA, wurden erstmals klinische Daten zu einem spezifischen Antidot präsentiert, das die gerinnungshemmende Wirkung des direkten Thrombininhibitor Dabigatran (Pradaxa®) neutralisiert*.

Eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Phase-I-Studie untersuchte die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik des Antikörperfragments bei 145 gesunden männlichen Probanden. * Glund S et al. A specific antidote for dabigatran: immediate, complete and sustained reversal of dabigatran induced anticoagulation in healthy male volunteers. Oral presentation, abstract no. 17765 on Monday 18 November 2013 at the American Heart Association’s Scientific Sessions, Dallas, Texas, USA

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anemia. Clin Chem Lab Med 2012; 50:1343-1349 16 Oosterhuis WP, van der Horst M, van Dongen K et al. [Prospective comparison of the flow chart for laboratory investigations for anaemia from the Dutch College of General Practitioners’ guideline ‘Anaemia’ with a self-developed, substantive and logistical alternative flow chart]. Ned Tijdschr Geneeskd 2007;151:2326-2332 17 Skikne BS, Punnonen K, Caldron PH et al. Improved differential diagnosis of anemia of chronic disease and iron deficiency anemia: a prospective multicenter evaluation of soluble transferrin receptor and the sTfR/log ferritin index. Am J Hematol 2011;86:923-927 18 Leers MP, Keuren JF, Oosterhuis WP. The value of the Thomas-plot in the diagnostic work up of anemic patients referred by general practitioners. Int J Lab Hematol 2010;32:572-581 19 Thomas C, Kobold U, Balan S et al. Serum hepcidin-25 may replace the ferritin

index in the Thomas plot in assessing iron status in anemic patients. Int J Lab Hematol 2011;33:187-193 20 Constantino B. The red cell histogram and the dimorphic red cell population. Lab Med 2011:300-308

In der ersten Studienphase wurden die Sicherheit und Verträglichkeit des Antikörperfragments mit steigender Dosierung (bis zu 8 g) geprüft. Danach wurde untersucht, wie gut das spezifische Antidot den gerinnungshemmenden Effekt von Dabigatran aufheben kann. Dafür wurde die Substanz den Studienteilnehmern, die vorher an 4 Tagen Pradaxa® (220 mg zweimal täglich) erhalten hatten, in einer fünfminütige Infusion in 3 unterschiedlichen Dosierungen verabreicht (1 g, 2 g und 4 g).

Die Ergebnisse zeigten, dass • alle getesteten Dosierungen des Antikörperfragments gut verträglich waren, • eine fünfminütige Infusion mit dem Antidot (nach Vorbehandlung mit Pradaxa®) zu einer sofortigen, vollständigen und anhaltenden Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung von Dabigatran führte, • für die untersuchten Dosierungen von 2 bzw. 4 g diese aufhebende Wirkung des Antidots auch über einen Zeitraum von mehr als 12 Stunden nach Ende der Infusion anhielt.

Derzeit gibt es für keines der neuen oralen Antikoagulanzien ein spezifisches Gegenmittel zur Aufhebung des gerinnungshemmendes Effektes. Für Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon stellt die Verabreichung von Vitamin K zwar eine Möglichkeit dar, um die gerinnungshemmende Wirkung aufzuheben – dies ist jedoch ein sehr langsamer Vorgang, der mehrere Stunden dauert.

Sollte es unter einer Antikoagulation zu Blutungen kommen, wird der Gerinnungshemmer zunächst abgesetzt. Hier ist die relativ kurze Halbwertszeit von Dabigatran (12–14 Stunden) vorteilhaft: Häufig reicht es bereits aus, die Pradaxa®-Therapie zu pausieren, damit eine Blutung zum Stillstand kommt. Im Fall einer schweren Blutung können Pradaxa®-Patienten im klinischen Alltag mit etablierten Maßnahmen (wie z.B. chirurgischer Blutungsstillung, Gabe von Blutprodukten oder Gerinnungsfaktorenkonzentraten, jedoch nicht Vitamin K) behandelt werden, die in Notfallsituationen als Teil des Blutungsmanagements zum Einsatz kommen.

F. S.

Address for correspondence: Jolanda Droogendijk, MD Department of Internal Medicine Albert Schweitzer Hospital Postbus 444 3300 AK Dordrecht The Netherlands E-mail: droogend@asz.nl

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FORUM DIABETICUM

191

InsuPad® verbessert die Insulin­ aufnahme in das Blutgefäßsystem

Das innovative InsuPad®-System verbessert bei Typ-1- und Typ-2-Diabetikern die Wirkung des prandialen Insulins, indem es die Haut im Injektionsbereich gezielt erwärmt. Die Erhöhung der Oberflächentemperatur der Haut führt aufgrund der Temperaturregulation zu einer lokalen Erhöhung der kutanen Mikrozirkulation. Durch Laser-Doppler-Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass ab 37°C die Vasodilatation zunimmt und bei ca.

42°C ein Plateau erreicht wird. Wird die Temperaturerhöhung unterbrochen, kommt es zu einem Rebound-Effekt.

InsuPad® erwärmt die Injektionsstelle dreimal für jeweils 10 Minuten auf 39,5°C, gefolgt von jeweils 10 Minuten Pause. Dieser Zyklus bewirkt eine stärkere und länger anhaltende Steigerung der Mikrozirkulation als eine konstante Erwärmung – das Insulin flutet rascher an und erreicht schneller seinen Wirkort.

Geringerer Insulinverbrauch, weniger Hypoglykämien Wie sich die Hauterwärmung auf den Insulinbedarf auswirkt, wurde in einer offenen, randomisierten parallelen Vergleichsstudie untersucht. Eingeschlossen wurden 145 Typ-1- und Typ-2-Diabetiker, die eine intensivierte Insulintherapie mit Insulinanaloga durchführten und dabei eine Tagesgesamtdosis von mehr als 60 Einheiten benötigten. Vor der Randomisierung auf die beiden Behandlungsgruppen (InsuPad® bzw. Kontrolle) wurden alle Patienten so eingestellt, dass sie stabile Nüchternblutzuckerwerte bzw. prä­ prandiale Werte vor dem Mittag- und Abendessen von jeweils <130 mg/dl erreichten.

Ziel der anschließenden 3-monatigen aktiven Behandlungsphase war es, einen HbA1c-Wert <6,5 % zu erreichen.

Dies gelang in beiden Gruppen (jeweils 6,3±0,5 %). Die Patienten der InsuPad®-Gruppe benötigten dazu jedoch eine um 28 % geringere Menge an prandialem Insulin (p<0,001), 12,5 % weniger Gesamtinsulin (p<0,001) und erlitten 46 % weniger Hypoglykämien (Blutzucker <63 mg/dl; p<0,05).

Trotz des zeitlichen und technischen Mehraufwands war die Therapiezufriedenheit auch bei diesen Patienten unverändert hoch und fast alle führten die Therapie mit InsuPad® nach Studienende fort.

Brigitte Söllner, Erlangen

Quelle: Pfützner A, Hermanns N, Funke K et al. Die standardisierte Erwärmung der Injektionsstelle nach Insulingabe mit InsuPad. Diabetes Stoffw Herz 2013;22:295-300

InsuPad® Das nur 12 g leichte Wärmeelement (Kontrolleinheit) wird mithilfe eines mit hautfreundlichem Pflaster versehenen Einwegfensters auf den gewünschten Injektionsbereich aufgebracht. Nach Öffnen des InsuPad® wird das Mahlzeiteninsulin dann genau in diesen Bereich gespritzt. Der Wärmezyklus startet automatisch, nachdem das InsuPad® wieder geschlossen wurde, und endet ebenso automatisch nach 50 Minuten. Trennt man zum Laden die Kontrolleinheit vom Einweg-Fenster, wird das Fenster automatisch an der Sollbruchstelle zerrissen. Deshalb kann ein Einweg-Fenster maximal einen Tag benutzt werden (für bis zu 5 Injektionen mit ausreichendem Abstand zueinander).

Dies erleichtert den ärztlich empfohlenen Wechsel der Injektionsstelle.

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FORUM ANTITHROMBOTICUM

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Auf dem diesjährigen europäischen Ergebnisse der REACT-AF-Studie: Kongress der International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR) in Dublin wurden die Ergebnisse der REACT-AF (Real Evidence of Anticoagulation Treatment in Atrial Fibrillation) präsentiert. Diese retrospektive, beobachtende Kohortenstudie analysierte in Deutschland, Frankreich, Großbritannien, Italien und Spanien anhand von elektronischen Krankenakten der longitudinalen Pati- davon ab, ob die International Norma- Italien mit 365 Tagen, Frankreich mit entendatenbank von Cegedim Strategic lized Ratio (INR) des Patienten in mehr 489 Tagen sowie Großbritannien mit Data (CSD) die Ergebnisse der Schlag- als 70 % der Zeit (Time in Therapeutic 701 Tagen und war am längsten in Spaanfallprophylaxe mit Vitamin-K-Anta- Range, TTR) innerhalb des empfoh- nien mit 727 Tagen [1]. Entsprechend gonisten (VKA) bei 85.423 Patienten lenen Bereichs liegt [4]. Entscheiden- nahmen nach 5 Jahren nur noch wenide Faktoren zur Aufrechterhaltung ger als ein Viertel der Patienten VKA mit nicht valvulärem Vorhofflimmern.

Die aktuellen Praxisdaten zeigen zum der TTR und damit zur Senkung ein (Abb. 1b).Persistenz der Antikoagulation Diedes Adhärenz unter und die unter und die Persistenz der Antikoagulation Schlaganfallrisikos sind Therapieadhäeinen, dass Die dieAdhärenz Adhärenz der PatienIn einem weiteren wurde die (VKASchritt ) sind europaweit mit Vitamin-K-Antagonisten mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) sind europaweit durchgängig gering, wodurch sich das Schlaganfallrenz und Persistenz. ten mit Vorhofflimmern unter VKA Qualität der Antikoagulation bei 6.240 durchgängig gering, wodurch sich das Schlaganfallrisiko erhöhen kann 1behandelten Patienten unterIm Rahmen der ersten REACT-AFeuropaweit gering isterhöhen und viele mit VKA risiko kann 1 davon aufgrund einer suboptimalen Antiko- Auswertung wurden Daten zur Thera- sucht. Die Ergebnisse zeigen, dass über agulation einem erhöhten Risiko für pieadhärenz und Persistenz unter VKA die Hälfte der Patienten in DeutschSchlaganfälle und schwere Blutungen in Deutschland, Frankreich, Großbri- land, Frankreich und Italien sowie ausgesetzt sind [1, 2]. Zum anderen tannien, Italien und Spanien erhoben. 41 % der Patienten in Großbritannien werden orale Antikoagulanzien (VKA In 4 der 5 untersuchten Länder lagen ihre empfohlene INR zu weniger als undZeneue die Adhärenzraten der ZPatienten 70 % der Zeit (TTR) während des Beeit bbruch dezwiit bbrucorale h der Antikoagulanzien) oft rA e um A e um A A n n z nichtz leitlinienkonform verordnet [3]. schen 54 und 59 % und damit weit obachtungszeitraums erreichten (Abb. unter der Medication Possession Ratio 2) [2]. FRANKREICH - ¡,£¢ JAHRE {¢•ª TAGE} FRANKREICH - ¡,£¢ JAHRE {¢•ª TAGE} DEUTSCHLAND - º,•∞ JAHRE {£¡º TAGE} DEUTSCHLAND - º,•∞ JAHRE {£¡º TAGE} (MPR) von 80 %, die im AllgemeiITALIEN - ¡ JAHR {£§∞ TAGE} ITALIEN - ¡ JAHR {£§∞ TAGE} SPANIEN - ¡,ªª JAHRE {¶™¶ TAGE} Geringe TherapieadhärenzSPANIEN - ¡,ªª JAHRE {¶™¶ nenTAGE} als gute Adhärenz definiert wird GROSSBRITANNIEN - ¡,ª™ JAHRE {¶º¡ TAGE} GROSSBRITANNIEN JAHRE {¶º¡ TAGE} Ähnlich schlechte Ergeb- ¡,ª™ erschwert Aufrechterhaltung der (Abb. 1a).

Therapie ist häufig nicht empfohlenen INR nisse fanden sich für die Persistenz: leitlinienkonform Die mediane Zeit bis zum Abbruch der Der Erfolg einer Schlaganfallprophyla- Antikoagulation mit VKA betrug in Schließlich wurde in einer dritten Anaxe bei Vorhofflimmern mit VKA hängt Deutschland nur 310 Tage, gefolgt von lyse noch die Verschreibungspraxis für Me dia bis n

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Suboptimale Antikoagulation erhöht das Schlaganfallrisiko bei Patienten mit Vorhofflimmern

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Abbildung 1: Die Auswertung der Therapieadhärenz und Persistenz bei 39.601 Patienten mit Vorhofflimmern, die mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt wurden, verdeutlicht das geringe Ausmaß der Therapieadhärenz (a) und die hohe Rate an Therapieabbrüchen (b) in den untersuchten Ländern [1] Perfusion 06/2013

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© Verlag PERFUSION GmbH 59 %

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Patienten, deren INR sich in weniger als 30 % der Zeit im Zielbereich befindet, haben ein erhöhtes Schlaganfallrisiko 2

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eit 193 eZ FORUM Der Einsatz von oralen Antikoagulanzien zur SchlaganfallichANTITHROMBOTICUM chnittl durchs

prophylaxe bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern ist nicht konsistent mit den klinischen Praxisleitlinien der European Society of Cardiology (ESC) zum Management von Vorhofflimmern 1

%

Patienten, die während der Beobachtungsphase von REACT-AF nicht die für sie empfohlene Zeit im therapeutischen Bereich erreichten

% 41 %

53 %

54 %

56 %

63 %

46 %

der Patienten erhalten nach Definition der ESC-Leitlinien von 2012 zum Management von Vorhofflimmern keine ihrem Schlaganfallrisiko angemessene Antikoagulation

52 %

61 %

42 %

Referenz 1. Cotte FE et al. The Use of Oral Anticoagulation Drugs for Stroke Prevention in Non-valvular atrial brillation in France, Italy, Germany, Spain and UK;

REACT-AF Abstract presented at ISPOR 2013. Poster PCV23.

Abbildung 2: Die Mehrheit der Patienten mit Vorhofflimmern, die mit Abbildung 432DE13NP10998-01 3: Der Einsatz von oralen Antikoagulanzien zur SchlaganVitamin-K-Antagonisten antikoaguliert werden, befindet sich nicht in fallprophylaxe bei nicht valvulärem Vorhofflimmern ist in allen 5 unReferenzen der empfohlenen Zeit im therapeutischen Bereich und ist daher einem tersuchten Ländern nicht konsistent mit den klinischen Praxisleitlinien 1. Cotte Fe et al. Anticoagulation treatment with VKA in France, Italy, Germany, Spain and UK. Abstract presented at ISPOR 2013. Poster PCV25.

2. Wan Y, HeneghanRisiko C, Perera R, et al.für Anticoagulation Control and Prediction of Adverse Events schwere in Patients With Atrial Fibrillation: erhöhten Schlaganfälle oder Blutungen ausgesetzt der European Society of Cardiology (ESC) zum Management von VorA Systematic Review. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2008;1:84-91.

432DE13NP10998-01 [2] hofflimmern [3]

orale Antikoagulanzien – VKA und neue orale Antikoagulanzien (NOACs) – in den 5 Ländern analysiert.

Dabei zeigte sich, dass die verordnete Therapie in vielen Fällen nicht den aktuellen klinischen Praxisleitlinien der European Society of Cardiology (ESC) von 2012 zum Management von Vorhofflimmern entsprach: Mehr als ein Drittel der Patienten in Frankreich und Spanien und über die Hälfte der Patienten in Deutschland, Großbritannien und Italien wurde nicht entsprechend ihrem Schlaganfallrisiko adäquat behandelt (Abb. 3) [3]. Insgesamt erhält nicht einmal jeder zweite Patient mit Vorhofflimmern in Europa eine leitlinienkonforme orale Antikoagulation.

Die Mehrzahl der Patienten (54,5 %) bekam eine orale Antikoagulation, die laut Leitlinien ihrem Schlaganfallrisiko nicht angemessen war. 10,4 % dieser Patienten erhielten unnötigerweise ein Antikoagulans zur Schlaganfallprophylaxe, obwohl ihr Schlaganfallrisiko zu gering war, um eine Antikoagulation zu rechtfertigen. Die restlichen 44,1 % der Patienten wiesen ein Schlaganfall-

Perfusion 06/2013

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risiko auf, erhielten jedoch keine Antikoagulanzien zur Prophylaxe [3].

Fazit Dr. François-Emery Cotté, Erstautor der REACT-AF-Studie, kommentiert die Studienergebnisse wie folgt: „Trotz therapeutischer Fortschritte besteht in der Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern nach wie vor ein sehr großer Optimierungsbedarf. Die Ergebnisse aus REACT-AF liefern weitere deutliche Belege für die Grenzen der Antikoagulation mit VKA. Zudem zeigen sie, warum Patienten mit Vorhofflimmern europaweit weiterhin einem erhöhten Schlaganfallrisiko ausgesetzt sind. Diese Daten aus der täglichen klinischen Praxis entsprechen den Erkenntnissen aus klinischen Studien, wie beispielsweise der ARISTOTLE-Studie zu Apixaban. Sie bestätigen die Notwendigkeit, den klinischen Netto-Nutzen von neuen oralen Antikoagulanzien gegenüber VKA genauer zu beurteilen, wenn ein orales Antikoagulans zur

Schlaganfallprophylaxe in Erwägung gezogen wird.“ Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Cotté FE, Carrasco J, Duprat-Lomon I et al. Adherence to treatment and persistency in patients treated with VKA in France, Italy, Germany, Spain and the UK. Presented at ISPOR 2013 in Dublin, Ireland.

Poster PCV24 2 Cotté FE, Carrasco J, Duprat-Lomon I et al. Anticoagulation treatment with VKA in France, Italy, Germany, Spain and the UK. Results from the REACT AF study. Presented at ISPOR 2013 in Dublin, Ireland.

Poster PCV25 3 Cotté FE, Carrasco J, Duprat-Lomon I et al. The use of oral anticoagulation drugs for stroke prevention in nonvalvular atrial fibrillation in France, Italy, Germany, Spain and the UK: Is current practice consistent with the 2012 ESC recommendations? Presented at ISPOR 2013 in Dublin, Ireland. Poster PCV23 4 Wan Y, Heneghan C, Perera R et al. Anticoagulation control and prediction of adverse events in patients with atrial fibrillation: a systematic review. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2008;1:84-91

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FORUM ANTITHROMBOTICUM

194

Bei der Lungenembolie (LE) werden die Lungenarterien durch eingeschwemmte Blutgerinnsel aus der peripheren venösen Strombahn teilweise oder ganz verlegt. Die Ätiologie bleibt oft unklar, bekannte Ursachen sind größere chirurgische Eingriffe, Tumor­ erkrankungen, Immobilität, Thrombophilie sowie das Economy-Class-Syndrom (Embolien während Reisen mit Flugzeug, Bus oder Auto). Lungenembolien stellen Ärzte trotz moderner diagnostischer Verfahren und Reperfusionsstrategien immer wieder vor große Herausforderungen: Bis zu 90 % aller Todesfälle ereignen sich innerhalb von 1–2 Stunden nach Symptombeginn.

Die Mortalität der LE liegt unbehandelt bei 30 %, in den ersten beiden Wochen nach der Diagnosestellung beträgt sie rund 11 %. Andererseits lässt sich die Mortalität der massiven LE durch eine adäquate Antikoagulation von 30 % auf 2–8 % senken [1]. Eine wirksame und sichere Antikoagulation kann daher Leben retten.

Risikoadaptiertes Vorgehen An eine LE ist zu denken bei einer Vielzahl unspezifischer Beschwerden, wie Dyspnoe mit plötzlichem Beginn, Thoraxschmerz, Husten, Synkope und Hämoptyse [2]. Zur Basisdiagnostik zählen Vitalparameter (Puls, RR, Atmung), Röntgen-Thoraxaufnahmen, ein EKG sowie eine Blutgasanalyse.

Sie können den klinischen Verdacht auf eine LE erhärten oder abschwächen, jedoch nicht definitiv bestätigen oder widerlegen.

Das weitere Vorgehen hängt von einer Risikostratifizierung der hämodynamischen Situation ab [1]. Hämodynamisch instabile Patienten mit Schock oder einer persistierenden Hypotension müssen sofort intensivmedizinisch betreut werden. Es sollte dann unverzüglich eine kausale Therapie eingeleitet werden, da sie für die Prognose entscheidend ist. Bei hämodynamisch stabilen Patienten wird zunächst die klinische Wahrscheinlichkeit für eine LE Perfusion 06/2013

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Herausforderung Lungenembolie – Rivaroxaban im Management einer lebensbedrohlichen Erkrankung

beurteilt. Für die weitere Diagnostik sind dann vor allem der D-Dimer-Test (bei Patienten mit einer niedrigen oder mittleren klinischen Wahrscheinlichkeit einer LE) und die Computertomographie in Mehrschicht-Spiral-Technik bedeutend. Ein D-Dimer-Test soll nur nach vorheriger Einschätzung der klinischen Wahrscheinlichkeit durchgeführt werden. Bei niedriger klinischer Wahrscheinlichkeit und normalen DDimeren ist keine weitere Lungenembolie-Diagnostik erforderlich.

Konsistent gute Daten für Rivaroxaban

Akutbehandlung und Sekundärprophylaxe venöser Thromboembolien geprüft. In separaten Studien waren Patienten mit tiefen Venenthrombosen (EINSTEIN-DVT) [3] und Patienten mit Lungenembolien (EINSTEINPE) [4] eingeschlossen. Rivaroxaban (15 mg zweimal täglich für die ersten 21 Tage, danach 20 mg einmal täglich) verhinderte in diesen Studien rezidivierende VTE ebenso wirksam wie die Kombination aus Enoxaparin und einem VKA, hatte aber einen besseren klinischen Gesamtnutzen (zusammengesetzter Endpunkt aus symptomatischen rezidivierenden VTE und schweren Blutungen in EINSTEIN-DVT [3]) bzw. signifikante Vorteile bezüglich der Inzidenz schwerer Blutungen (EINSTEIN-PE, relative Risikoreduktion 51 %, p=0,003 [4]).

Eine gepoolte Analyse der Daten von 8.282 Patienten aus beiden Studien bestätigt nun diese Ergebnisse [5]. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt (symptomatische wiederkehrende VTE, zusammengesetzt aus tödlichen und nicht tödlichen LE und TVT) trat unter der Therapie mit Rivaroxaban numerisch seltener auf als unter Enoxaparin/VKA (2,1 % vs. 2,3 %, p-Wert für Nichtunterlegenheit <0,001), die Nichtunterlegenheit von Rivaroxaban war damit auch in der Gesamtschau der Daten belegt*. Erhalten blieb auch der Vorteil im Sicherheitsprofil, denn bei den

Rivaroxaban, der erste direkte FaktorXa-Inhibitor, wurde im Rahmen des EINSTEIN-Studienprogramms in der

* Time in Therapeutic Range für die Behandlung mit VKA: 61,7 %

Mortalitätsrisiko bestimmt Therapie Auch die Therapie erfolgt risikoadaptiert. Eine systemische Thrombolyse oder Embolektomie ist bei hohem, in ausgewählten Fällen auch bei Patienten mit mittlerem Risiko angezeigt, ansonsten erfolgt eine Antikoagulation [1]. In jedem Fall schließt sich an die Akutbehandlung eine längere Phase der Sekundärprophylaxe an. Dazu steht, neben der Standardtherapie mit beispielsweise einem niedermolekularen Heparin (NMH) und einem VitaminK-Antagonisten (VKA) seit November 2012 Rivaroxaban zur Verfügung.

© Verlag PERFUSION GmbH

FORUM ANTITHROMBOTICUM

195

EINSTEIN-DVT und EINSTEIN-PE gepoolte Analyse: Schwere Blutungen 3,0 2,5 2,0

Rivaroxaban n/N (%)

Enoxaparin/VKA n/N (%)

HR (95% KI) p-Wert

40/4.130 (1,0)

72/4.116 (2,2)

0,54 (0,37–0,79) p = 0,002

Enoxaparin/VKA N=4.116

1,5 1,0

Rivaroxaban N=4.130

0,5 0,0

0

30

60

90

120

150

180

210

240

270

300

330

360

Zeit bis zum Ereignis (Tage)

Anzahl der Patienten Rivaroxaban

4.130 3.921 3.862

3.611

3.479 3.433 2.074

1.135

1.095

1.025

969

947

499

Enoxaparin/VKA

4.116 3.868 3.784

3.525

3.394 3.348 1.835

1.109

1.065

990

950

916

409

Sicherheitspopulation

L.DE.GM.12.2013.1313

Kumulative Ereignisrate (%)

Erste schwere Blutung

M et al.der Thrombosis 2013; 11: 21 EINSTEIN-DVT und EINSTEIN-PE: Rivaroxaban (Xarelto®) verhinderte rezidivierenAbbildungPrins 1: Ergebnis gepooltenJournal Analysen der Studien de VTE ebenso gut wie die Standardtherapie, hatte bei gleicher Inzidenzrate für jegliche Blutung aber signifikante Vorteile bei schweren Blutungen (relative Risikoreduktion 46 %, p=0,002) [5]

insgesamt vergleichbaren Raten an klinisch relevanten Blutungen (9,4 % vs.

10,0 %; p=0,27) traten schwere Blutungen im Rivaroxaban-Arm signifikant seltener auf (1,0 % vs. 1,7 %, p=0,002, relative Risikoreduktion 46 %; Abb. 1).

Schließlich schnitt Rivaroxaban auch beim therapeutischen Gesamtnutzen (Endpunkt aus rezidivierenden VTE und schweren Blutungen) signifkant besser ab als die Vergleichstherapie (3,2 % vs. 4,1 %, relative Risikoreduktion 23 %, 95%-KI: 0,77–0,97).

Darüber hinaus erlaubte es die gepoolte Analyse, Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Rivaroxaban bei Subgruppen mit einem erhöhten Komplikationsrisiko unter einer VKA-Therapie zu beurteilen. Dazu zählen etwa Patienten mit aktiver Krebserkrankung, einer VTE in der Vorgeschichte oder fragile Patienten mit einem Lebensalter über 75 Jahren, einer KreatininClearance unter 50 ml/min oder einem Gewicht ≤50 kg. Patienten mit aktiver Perfusion 06/2013

26. Jahrgang

Krebserkrankung oder einer VTE in der Vorgeschichte hatten unter Riva­ roxaban einen höheren therapeutischen Gesamtnutzen als unter der Standardtherapie. Bei fragilen Patienten waren unter Rivaroxaban zusätzlich die schweren Blutungen seltener, mit einer relativen Risikoreduktion von 73 % [5].

Das Fazit der Analyse: Rivaroxaban stellt bei vielen Patienten mit einer LE eine wirksame und verträgliche Alternative zur Standardtherapie dar, wobei der orale Faktor-Xa-Inhibitor zusätzliche Vorteile hinsichtlich der einfacheren Handhabung aufweist.

Brigitte Söllner, Erlangen Literatur 1 Hach-Wunderle V et al. S2-Leitlinie. Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Angiologie. Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie.

AWMF-Leitlinien-Register Nr. 065/002.

Letzte Überarbeitung 06/2010 2 Deutsche Gesellschaft für Kardiologie.

Pocketleitlinien „Diagnose und Therapie der akuten Lungenembolie“ 2009 3 The EINSTEIN investigators. Oral riva­ roxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010;363:24992510 4 The EINSTEIN-PE investigators. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 2012;366:1287-1297 5 Prins MH, Lensing AWA, Bauersachs R et al. Oral rivaroxaban versus standard therapy for the treatment of symptomatic venous thromboembolism: a pooled analysis of the EINSTEIN-DVT and PE randomized studies. Thrombosis Journal 2013; 11:21

Quelle: Präsentation von Prof. Dr. med. Andreas M. Zeiher, Frankfurt am Main, anlässlich des „Journalisten-Workshops Klinik“ am Universitätsklinikum Frankfurt, unterstützt von Bayer HealthCare Deutschland © Verlag PERFUSION GmbH

FORUM CARDIOLOGICUM

196

Die akute Herzinsuffizienz (acute heart failure, AHF) ist mit weltweit 4,3 Millionen Episoden eine ernstzunehmende Erkrankung. Alleine in Deutschland konnten 2010 360.000 Hospitalisierungen auf AHF zurückgeführt werden [1]. Besonders für die Notfallmedizin bedeutet dies eine große Herausforderung, denn die akute Herzinsuffizienz ist ein komplexes Syndrom, bei dem aufgrund des oft heterogenen Krankheitsbildes die Differenzialdiagnostik erschwert wird. Außerdem ist sie durch eine hohe Letalität, schlechte Lebensqualität und ein komplexes Therapieregime gekennzeichnet [2].

Vielzahl an Symptomen erschwert Differenzialdiagnostik Bei akuter Herzinsuffizienz ist das Herz nicht mehr in der Lage, den Organismus mit ausreichend sauerstoffreichem Blut zu versorgen. Durch die plötzliche symptomatische Verschlechterung entsteht für die Patienten eine oft lebensbedrohliche Situation, die eine sofortige Hospitalisierung erfordert [3]. Die Symptome sind jedoch nicht immer eindeutig: Dyspnoe, Ödembildung, Rasselgeräusche in der Lunge, Erschöpfung oder Gewichtszunahme können Anzeichen sein. Die Symptomvielfalt der akuten Herzinsuffizienz untersuchte auch eine Studie von Goldberg et al. [4], die 4.537 Patienten einschloss, die innerhalb von 5 Jahren mit akuter Herzinsuffizienz in ein Krankenhaus eingeliefert wurden. Die Studie ergab, dass Dyspnoe mehr als 95 % der Patienten betrifft und bei ihnen das Gefühl des lebendigen Ertrinkens auslöst. Um die Patienten von der belastenden Dyspnoe zu befreien und Schädigungen anderer lebenswichtiger Organe wie Gehirn, Nieren und Leber zu verhindern, muss die Therapie möglichst frühzeitig eingeleitet werden [5].

Allerdings zeigt die Praxis, dass die frühzeitige Initiierung der richtigen und wirksamen Therapie oft nicht gelingt. Denn die akute Herzinsuffizienz ist ein sehr heterogenes Krankheitsbild Perfusion 06/2013

26. Jahrgang

Die akute Herzinsuffizienz: Herausforderung für Intensiv- und Notfallmedizin

und die Vielzahl von Symptomen, oft durch Komorbiditäten wie Bluthochdruck oder Myokardinfarkt begleitet, erschweren die Differenzialdiagnose.

Zur Abklärung und Diagnosesicherung empfehlen sowohl die Leitlinien der Deutschen und Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (DGK/ESC) sowie die Nationale Versorgungsleitlinie Herzinsuffizienz neben der Prüfung der Sauerstoffsättigung, des Blutdrucks und Pulses auch ein umfassendes Labor mit Nieren- und Leberwerten sowie Röntgenthorax und Echokardiographie. Außerdem sollten die natriuretischen Peptide bestimmt werden, da sie Auskunft darüber geben können, ob die Ursachen der Symptome kardial oder nicht kardial bedingt sind.

Therapeutische Grenzen der Standardtherapie Das Therapieregime zur Behandlung der akuten Herzinsuffizienz hat sich in den letzten Jahrzehnten nicht verändert. Die Betroffenen werden weiterhin mit Schleifendiuretika, Vasodilatatoren und Inotropika behandelt. Diese aktuellen Standardtherapeutika wirken jedoch ausschließlich symptomatisch und zielen nicht auf die zugrunde liegenden Mechanismen ab, weshalb sie auch die Prognose nicht verbessern [6]. Nach der Initial-Diagnose versterben bereits 3–4 % der Betroffenen im Krankenhaus, 10–20 % innerhalb von 3–6 Monaten nach Entlassung und nach 5 Jahren etwa 50 % [6]. Etwa die Hälfte der Patienten, die die erste Epi-

sode überlebt haben, wird innerhalb von 6 Monaten erneut hospitalisiert.

Mit jeder Dekompensation und Rehospitalisierung geht jedoch auch eine Verschlechterung des Gesundheitszustandes einher. Besonders gefährlich für die Patienten sind die hämodynamischen Veränderungen – wie etwa ein erhöhter linksventrikulärer Füllungsdruck des Herzens – die das Herz dauerhaft schädigen können [5]. Hierdurch sinkt die Wahrscheinlichkeit, dass der Patient eine weitere Episode überleben wird [7]. Diese Abwärtsspirale muss durch neue effektive Therapieoptionen durchbrochen werden, sodass sich die Überlebenschance der Patienten erhöht.

Verbesserung der Prognose durch RLX030 Bisher konnte keine durchgeführte Studie zur akuten Herzinsuffizienz durch einen signifikanten Outcome überzeugen – mit RLX030, der rekombinanten Form des menschlichen Hormons Relaxin-215, ist jetzt anscheinend der Durchbruch gelungen: In der RELAXAHF-Studie konnte durch den aktuell noch in der Prüfphase befindlichen Wirkstoff sowohl eine Symptomverbesserung als auch eine reduzierte Mortalität bei AHF-Patienten erreicht werden [8]. Die internationale, randomisierte Doppelblindstudie mit 1.161 Patienten verglich das Wirksamkeitsund Sicherheitsprofil von RLX030 mit dem von Placebo bei Verabreichung zusätzlich zur Standardtherapie © Verlag PERFUSION GmbH

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für akute Herzinsuffizienz. RLX030 wurde innerhalb von 16 Stunden (im Mittel nach 7,8 Stunden) nach der Krankenhausaufnahme in Form einer intravenösen Infusion (30 μg pro kg Körpergewicht pro Tag) über 48 Stunden zusätzlich zur konventionellen Therapie gegeben. Dadurch konnte nicht nur die Hauptsymptomatik Dyspnoe signifikant reduziert, sondern auch die Gesamtmortalität sowie die kardiovaskulär bedingten Todesfälle nach 6 Monaten um 37 % verringert werden [9]. Damit ist RLX030 die einzige Substanz, bei der eine Senkung der Sterblichkeitsrate festgestellt werden konnte. Außerdem verkürzten sich unter RLX030 die Dauer des initialen Krankenhausaufenthalts und die Liegedauer auf der (kardiologischen) Intensivstation signifikant um 0,9 Tage (p=0,039) bzw. 0,4 Tage (p=0,029) [9]. Durch die vasomodulatorische Wirkung mit multiplen Effekten wirkt RLX030 damit nicht nur positiv auf Herz und Nieren, sondern trägt durch die verbesserte Durchblutung auch zum Schutz anderer lebenswichtiger Organe bei und kann so die Prognose der AHF-Patienten verbessern.

Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 Gheorghiade M et al. Am Coll Cardiol 2013;61:391-403 2 Adams et al. J Card Fail 2006;12:10-38 3 Weintraub NL et al. Circulation 2010;122: 1975-1996 4 Goldberg et al. Clin Cardiol 2010;33: e73-e80 5 Gheorghiade M et al. Circulation 2005; 112:3958-3969 6 McMurray JJV et al. Eur Heart J 2012;33: 1787-1847 7 Mosterd A, Hoes A. Heart 2007;93:11371146 8 Teerlink JR et al. Serelaxin, recombinant human relaxin-2, for treatment of acute heart failure (RELAX-AHF): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2013;381:29-39 9 Teerlink JR et al. The RELAXin in Acute Heart Failure (RELAX-AHF) Trial. Oral presentation at American Heart Association Scientific Sessions 2012, Late-break­ ing clinical trials, November 6, 2012, Los Angeles, CA Perfusion 06/2013

26. Jahrgang

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MITTEILUNGEN Stroke-Einsatz-Mobil: Schlaganfall-Therapie schon auf dem Weg ins Krankenhaus Der Schlaganfall ist immer ein Notfall.

Ausschlaggebend für ein gutes Behandlungsergebnis ist die Zeit zwischen dem Notruf und dem Behandlungsbeginn.

Ein speziell mit CT-Scanner, Minilabor eine und telemedizinischer Infrastruktur ausgestatteter Rettungswagen, das Stroke-Einsatz-Mobil (STEMO), besetzt mit einem Spezial-Team aus einem neurologischen Notarzt, einem Rettungsassistenten und einem Röntgenassistenten, sorgt für eine signifikante zeitliche Verbesserung und damit effizientere Versorgung des Patienten – dies zeigen die Ergebnisse einer Studie mit dem STEMO in Berlin.

Das Stroke-Einsatz-Mobil wurde während der Vergleichsstudie, in die insgesamt 7000 Patienten eingeschlossen wurden, in Berlin über 21 Monate im Wochenwechsel eingesetzt. „Um gezielt Einsätze zu fahren, bei denen es vor allem um Schlaganfall-Patienten geht, werden bereits bei den eingehenden Notrufen in der Leitstelle schlaganfallspezifische Symptome abgefragt und dann das STEMO losgeschickt“, erläutert Professor Heinrich Audebert, Leiter des STEMO-Projekts. Ziel ist es, im Falle einer akuten Durchblutungsstörung im Gehirn bereits am Einsatzort ein CT des Gehirns und die notwendige Labordiagnostik durchzuführen, um die Ursache für den Schlaganfall möglicht rasch zu klären.

Anschließend entscheidet der STEMONeurologe, ob eine Thrombolyse beim Patienten infrage kommt und mit der Behandlung sofort begonnen werden kann. Die Ergebnisse sind eindeutig: Wenn das STEMO alarmiert wurde, erhielten mehr Schlaganfall-Patienten eine Lysetherapie, die Behandlungsrate stieg dabei um mehr als die Hälfte von

An Bord des Stroke-Einsatz-Mobils (STEMO) befinden sich ein CT-Scanner und ein Labor (© Berliner Feuerwehr)

21 auf 33 %. Die Zeit vom Notruf bis zur Behandlung reduzierte sich dabei um 25 auf 52 Minuten. Aufgrund des eindeutigen Zusammenhangs zwischen früherem Therapiebeginn und Behandlungseffektivität ist davon auszugehen, dass bei vielen Patienten die Schlaganfallfolgen – darunter vor allem auch bleibende Behinderungen – reduziert werden konnten.

F. S.

Neu: Telmisartan Zentiva® Das ab sofort erhältliche Medikament Telmisartan Zentiva® ist zugelassen zur Behandlung der essenziellen Hypertonie bei Erwachsenen sowie zur Reduktion der kardiovaskulären Morbidität bei Erwachsenen mit manifester atherothrombotischer kardiovaskulärer Erkrankung oder Diabetes mellitus Typ 2 mit dokumentiertem Endorganschaden. Die Telmisartan Zentiva® Tabletten sind indikationsgleich und bioäquivalent mit dem Original, die medizinischen, klinischen und präklinischen Daten entsprechen denen des Erstanbieters. Zudem sind dieselben Packungsgrößen sowie Darreichungsformen wie beim Original erhältlich. Ein weiterer Vorteil für Arzt und Patient: Anders als das Original haben Telmisartan Zentiva® 40-mg-Tabletten eine beidseitige Bruchkerbe, was eine Halbierung und somit variablere Dosierung ermöglicht. Zudem ist das Generikum von Zentiva® zuzahlungsfrei.

E. W. © Verlag PERFUSION GmbH

FORUM HAEMATOLOGICUM

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Gute Nachrichten für Menschen mit Hämophilie A, die an einem angeborenen Mangel des Gerinnungsfaktors VIII leiden: Für sie wird künftig ein neues rekombinantes Faktor-VIII-Molekül zur Verfügung stehen, das den modernsten Anforderungen an Sicherheit, Wirksamkeit und Anwendbarkeit entspricht. Am 29. November hat die Europäische Kommission auf Basis eines der größten und umfangreichsten klinischen Studienprogramme Turoc­ tocog alfa (NovoEight®) zur Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Hämophilie A in der EU zugelassen.

Ergebnisse bisher abgeschlossener Phase-III-Studien zeigen eine hohe Effektivität von Turoctocog alfa sowohl bei der Behandlung als auch zur Prophylaxe von Blutungen und bei operativen Eingriffen. Dabei wurden weder eine Entwicklung von Hemmkörpern gegen FVIII noch andere Sicherheitsbedenken gemeldet [1, 2].

Einzigartige Molekülstruktur nach dem neuesten Stand der Technik Turoctocog alfa ist ein humaner rekombinanter Faktor VIII (rFVIII) der 3. Generation. Das bedeutet, dass der Produktionsprozess ohne menschliches oder tierisches Ausgangsmaterial nach dem neuesten Stand der Technik erfolgt. Ein aus 5 Schritten bestehender, aufwendiger Aufreinigungsprozess im Rahmen der Produktion sorgt dafür, dass das Risiko bezüglich Viruskontamination auf ein Minimum reduziert wird. Zudem bietet NovoEight® Vorteile gegenüber Produkten ohne vorgefüllte Spritze bei der Handhabung und praktischen Anwendung: Es wird in 6 verschiedenen Wirkstärken erhältlich sein, die eine individuelle Therapie unter Verwendung einer möglichst geringen Anzahl von Durchstechflaschen erlauben. Eine mit Lösungsmittel vorgefüllte Spritze ermöglicht eine raschere und einfachere Rekonstitution und Applikation. Die Trockensubstanz kann einmalig bis zu 6 Monate bei Perfusion 06/2013

26. Jahrgang

Turoctocog alfa – ein neuer rekombinanter Faktor VIII der 3. Generation zur Behandlung der Hämophilie A Temperaturen bis zu 30° C gelagert werden.

Durch seine spezielle Molekülstruktur und den Herstellungsprozess unterscheidet sich Turoctocog alfa von anderen rFVIII-Molekülen. Es handelt sich um das erste neu entwickelte rekombinante FVIII-Molekül seit über 10 Jahren, das auf den Markt gekommen ist. In-vitro-Tests zur Beurteilung der Wirksamkeit ergaben eine ähnliche Funktionalität von Turoctocog alfa wie Vergleichssubstanzen hinsichtlich pharmakologischer Eigenschaften und ein vergleichbares Verhalten in gebräuchlichen Testverfahren zur Erfassung der FVIII-Aktivität (Einstufenund chromogener Test). Dies bedeutet, dass ein zuverlässiges Monitoring der Turoctocog-alfa-Aktivität mit den Standardtests möglich ist [3, 4].

Eine Phase-I-Studie (single dose), in der die Bioäquivalenz von Turoctocog alfa mit einem bereits zugelassenen Vergleichspräparat verglichen und Turoctocog alfa hierzu erstmals Menschen mit Hämophilie (einmalige Dosis) verabreicht wurde, ergab eine vergleichbar gute Verträglichkeit und keine Sicherheitsbedenken sowie vergleichbare pharmakokinetische Eigenschaften [5].

Eines der größten Studienpro­ gramme für ein FVIII-Präparat Die Zulassung basiert auf Daten des umfangreichen internationalen klinischen Studienprogramms Guardian™ – einem der größten, das jemals für die Zulassung eines FVIII-Präparats durchgeführt wurde. Es umfasst welt-

weit mehrere bereits abgeschlossene und noch laufende klinische multizentrische Studien, in denen die Pharmakokinetik sowie die Sicherheit und Wirksamkeit von Turoctocog alfa in der Therapie und Prophylaxe von Blutungen bei Menschen mit schwerer Hämophilie A untersucht werden bzw. wurden. Dabei wurden sowohl Erwachsene als auch Kinder und Jugendliche eingeschlossen.

Ergebnisse zweier bereits abgeschlossener Phase-III-Studien wurden kürzlich publiziert. Es handelt sich um die nicht kontrollierten, offenen, multizentrischen Studien Guardian™1 [1] und Guardian™3 [2] mit weltweit mit mehr als 200 Patienten aus 18 Ländern: Guardian™1 mit Jugendlichen und Erwachsenen (12 – 65 Jahre; n=150) und Guardian™3 mit Kindern (< 12 Jahre; n=63). Alle Patienten waren bereits mit FVIII-Präparaten vorbehandelt.

Zur Prävention von Blutungen wurde Turoctocog alfa entweder in einer Dosierung von 20–50 IE/kg KG (Guardian™1) bzw. 25–60 IE/kg KG (Guardian™3) dreimal wöchentlich oder 20–40 IE/kg KG (Guardian™1) bzw. 25–50 IE/kg (Guardian™3) jeden zweiten Tag verabreicht. Die Patienten erhielten Turoctocog alfa an durchschnittlich 85 bzw. 60 Expositionstagen, entsprechend einer Dauer von etwa 6 bzw. 4,5 Monaten in der Studie.

Die Behandlung von Blutungen erfolgte nach dem Ermessen des Prüfarztes mit dem Ziel, eine FVIII-Aktivität von mindestens 0,5 IE/ml zu erreichen.

Primärer Endpunkt beider Studien war die Sicherheit in Bezug auf die Inzidenz von Hemmkörpern gegen FVIII (≥0,6 Bethesda-Einheiten). Die Ent© Verlag PERFUSION GmbH

FORUM HAEMATOLOGICUM

Bewertung

Guardian™1 Ansprechrate bei Blutungsereignissen (n=499)

Guardian™3 Ansprechrate bei Blutungsereignissen (n=126)

Exzellent

28,1 %

54,0 %

Gut

52,7 %

38,1 %

Moderat

12,4 %

4,0 %

Kein

2,4 %

1,6 %

Angabe fehlt

4,4 %

2,4 %

Tabelle 1: In den Studien Guardian™1 und 3 bei Patienten mit schwerer Hämophilie A konnten die meisten Blutungsereignisse mit NovoEight® erfolgreich behandelt werden [1, 2]

wicklung dieser Antikörper, die die Wirkung von FVIII neutralisieren, ist eine wesentliche Komplikation einer Hämophilie und kommt bei Patienten mit Hämophilie A in bis zu 30 % der Fälle vor [6]. Sekundäre Endpunkte umfassten die Wirksamkeit und Sicherheit bei der Prophylaxe und Therapie von Blutungen und bei chirurgischen Eingriffen, patientenbezogene Ergebnisparameter sowie pharmakokinetische Merkmale.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei 7 bzw. 3 Patienten gemeldet, unter denen ein Zusammenhang mit der Studienmedikation jedoch in 5 bzw. 3 Fällen als unwahrscheinlich erachtet wurde [1, 2]. Nur in einem Fall führten unerwünschte Ereignisse zu einem Therapieabbruch [1].

Keine Hemmkörper oder andere Sicherheitsbedenken

Die meisten der gemeldeten Blutungsereignisse (Guardian™1: 499 bei 105 Patienten, Guardian™3: 126 bei 41 Patienten) konnten mit Turoctocog alfa erfolgreich behandelt werden. In einem Großteil dieser Fälle (89 % [1] bzw. 95% [2]) wurden dafür nur 1 oder 2 Infusionen benötigt. Den Patientenberichten zufolge betrugen die Erfolgsraten – definiert als „exzellentes“ oder „gutes“ hämostatisches Ansprechen – 81 % [1] bzw. 92 % [2] (Tab. 1a, b).

Die mediane annualisierte Blutungsrate lag bei 3,7 bzw. 3,0 Blutungen pro Patient und fiel damit ähnlich aus wie in anderen Zulassungsstudien. Bei 30 % bzw. 35 % der Patienten trat während der Studiendauer keine behandlungsbedürftige Blutung auf.

Insgesamt wurden 14 Operationen bei 14 Patienten durchgeführt, davon waren 13 schwer und eine leicht. Die Hämostase war bei allen Operationen erfolgreich und es wurden keine Behandlungsfehler gemeldet [7].

Der primäre Endpunkt zur Sicherheit wurde in beiden Studien erreicht: Im Verlauf der Studie zeigte sich keine Hemmkörperbildung. Auch sonst gab es keine Sicherheitsbedenken bei den Vitalzeichen, der körperlichen Untersuchung und den Laborparametern [1, 2].

Unerwünschte Ereignisse wurden bei 67 % der jugendlichen und erwachsenen Studienteilnehmer in Guardian™1 und bei 51 % der Kinder in Guardian™3 beobachtet; insgesamt wurden 86 unerwünschte Ereignisse bei 32 Patienten gemeldet. Nebenwirkungen traten in beiden Studien am häufigsten in Zusammenhang mit Fehlern bei der Dosierung bzw. Verabreichung auf (12 % [1] bzw. 8 % [2]). Weitere Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (Guardian™1: 10 %), Nasopharyngitis (jeweils 8 %) und Infektionen der oberen Atemwege (Guardian™1: 8 %).

Perfusion 06/2013

26. Jahrgang

Hohe Effektivität von Turoctocog alfa in der Therapie und Prophylaxe von Blutungen

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Konstantes pharmakokinetisches Profil Pharmakokinetische Untersuchungen bei einem Teil der Patienten im Rahmen beider klinischer Phase-IIIStudien ergaben ein vergleichbares pharmakokinetisches Profil zwischen Turoctocog alfa und dem jeweils vorher angewendeten Präparat. Bei Kindern (Guardian™3) wurde eine etwas kürzere Halbwertszeit ermittelt als bei Jugendlichen und Erwachsenen (Guardian™1). 3–6 Monate nach der ersten Injektion von Turoctocog alfa waren die pharmakokinetischen Ergebnisse bei Jugendlichen und Erwachsenen vergleichbar mit Daten nach der ersten Injektion [1].

Weitere klinische Studien laufen Die Markteinführung von NovoEight® ist für Januar 2014 geplant. Weitere Daten aus derzeit noch laufenden klinischen Studien sind in den nächsten Jahren zu erwarten, darunter die PhaseIIIb-Studien Guardian™2, eine Verlängerung von Guardian™1 und -3, sowie Guardian™4 mit einem Kollektiv von nicht vorbehandelten pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren, die derzeit noch rekrutiert werden.

Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Lentz SR et al. Haemophilia 2013;19:691697 2 Kulkarni R et al. Haemophilia 2013;19: 698-705 3 Christiansen ML et al. Haemophilia 2010; 16:878-887 4 Viuff D et al. Haemophilia 2011;17:695702 5 Martinowitz U et al. Haemophilia 2011; 17:854-859 6 Srivastava A et al. Haemophilia 2013;19: e1-e47 7 Fachinformation NovoEight®, Stand November 2013

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LIPIDFORUM

200

Stellungnahme der DGFF zur neuen ACC/AHA-Behandlungsstrategie der „prozentualen LDLCholesterinsenkung“

Die neuen Leitlinien [1] der beiden kardiologischen Fachgesellschaften American Heart Association (AHA) und American College of Cardiology (ACC) basieren auf der Analyse der Ergebnisse von großen randomisierten Studien und fokussieren auf die Effekte der Statine. Diese werden sowohl in der Primär- als auch in der Sekundärprävention als hochgradig effektiv für die Absenkung der Raten von kardiovaskulären Erkrankungen angesehen. Mit dem Argument, dass in allen Studien Standarddosen von Statinen eingesetzt wurden und keine Titration nach Zielwerten erfolgte, werden keine Empfehlungen für Zielwerte von LDLCholesterin mehr gegeben. Zur Bewertung des individuellen kardiovaskulären Risikos wird ein online verfügbarer Kalkulator benutzt und eine Statintherapie im Rahmen der Primärprävention bei einem Risiko ≥7,5 %, in den nächsten 10 Jahren an einer Herz-KreislaufErkrankung zu leiden, empfohlen.

Die Deutsche Gesellschaft zur Bekämpfung von Fettstoffwechselstörungen und ihren Folgeerkrankungen DGFF (Lipid-Liga) e. V. vertritt hierzu folgende eindeutige Position: Die Europäischen (ESC/EAS) Leitlinien mit Zielwerten für das LDL-Cholesterin in der täglichen Praxis haben sich bewährt und sollten daher beibehalten werden.

In der neuen US-Guideline (nicht NCEP-Guideline!) werden die Patienten in 4 Behandlungsgruppen eingePerfusion 06/2013

26. Jahrgang

teilt. Die Therapie erfolgt dann mit entsprechend festen Statindosen. Das mag den klinischen lipidologischen Alltag für den Arzt sicherlich vereinfachen, doch ist diese Behandlungsstrategie in keiner Weise vereinbar mit dem, auch von unserer Fachgesellschaft, verfolgten Grundprinzip der „personalisierten Medizin“. Der Patient lässt sich, insbesondere mit dem Blick auf die für ihn zugeschnittene Therapie, nicht in ein reines Statinraster einordnen. Nebenwirkungen und Wechselwirkungen der medikamentösen Therapie und besonders das Therapieziel erfordern die Notwendigkeit der Berücksichtigung alternativer Therapieoptionen.

Wenn auch die Verfechter der neuen US-Guideline die fehlende Evidenz als Hauptargument für die bisherige LDL-Cholesterin-Zielwertstrategie anführen, so sollte das Behandlungsergebnis „die Reduktion kardialer Ereignisse“ als „nachgereichte“ Evidenz dieser LDL-Zielwerttherapie bewertet werden. Unabhängig davon richtet sich die neue US-Behandlungsstrategie ausschließlich auf eine Indikation: die isolierte LDL-Cholesterinerhöhung.

Wenngleich die isolierte LDL-Hypercholesterinämie sehr häufig in der Bevölkerung vorkommt, so ist davon auszugehen, dass daneben besonders die isolierte Hypertriglyzeridämie und die gemischte Hyperlipoproteinämie eine hohe Prävalenz haben. Ebenfalls häufig sind weitere klassische Dyslipoproteinämien wie die isolierte Erniedrigung des HDL-Cholesterins, die Lipoprotein(a)-Hyperlipoproteinämie und die familiäre Dysbetalipoproteinämie in der Bevölkerung zu finden.

Auch hier geht die ACC/AHA-Guideline mit ihrer eingeschränkten Ausrichtung am klinischen lipidologischen Alltag vorbei.

Fazit für die Praxis Nach den geltenden Richtlinien orientiert sich die Therapieentscheidung am Gesamtrisiko des Patienten [2]. Der klinische Erfolg der Statintherapie hängt aber sowohl vom LDL-Cholesterin vor der Therapie als auch von der erreichten Absenkung des LDL-Cholesterins ab. Zur zielwertorientierten Anpassung der Dosierung von Statinen gibt es aus ethischen Gründen keine Alternative.

Die European Atherosclerosis Society hat jetzt in einer Stellungnahme die neuen amerikanischen und die im Jahre 2011 publizierten Europäischen Leitlinien gegenübergestellt und kommt zu den gleichen Schlüssen.

Deutsche Gesellschaft zur Bekämpfung von Fettstoffwechselstörungen und ihren Folgeerkrankungen DGFF (Lipid-Liga) e.V. Literatur 1 Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation Published online November 12, 2013; http://circ.ahajournals.org/content/early/2013/11/11/01.cir.0000437738.63853.

7a.citation 2 Klose G. Möglichkeiten und Grenzen der modernen Lipidtherapie. Internist 2011;2, Februar 2011,3:328-335 © Verlag PERFUSION GmbH

201

Kongresse

KONGRESSE

Vessix™-System

Signifikante und nachhaltige Blutdrucksenkung durch renale Denervierung Bei Patienten, die mit dem Vessix™System zur renalen Denervierung von Boston Scientific behandelt wurden, zeigte sich eine signifikante und nachhaltige Blutdrucksenkung. Dies belegen Daten, die vor Kurzem auf dem Kongress „Transcatheter Cardiovascular Therapeutics“ in San Francisco vorgestellt wurden. Eine Interimsanalyse von 139 Patienten aus der Postmarketing-Studie REDUCE-HTN unterstreicht die Sicherheit und Wirksamkeit des Geräts zur Behandlung von resistenter Hypertonie.

Bipolare Energie zur Nierennervenverödung Die renale Denervierung mit dem Vessix™-System ist eine minimal invasive Prozedur, bei der ein Ballonkatheter über das arterielle System in den renalen Arterien positioniert wird.

Der behandelnde Arzt verabreicht anschließend eine schwache Hochfrequenz-Energie, um die Nervenfasern zu durchtrennen, die die Nierenarterien umgeben und deren Hyperaktivität zur unkontrollierbaren Hypertonie führt.

Vessix™ von Boston Scientific ist das einzige System zur renalen Denervierung, bei dem zur Unterbrechung der Nerven bipolare Energie eingesetzt wird, wodurch eine bessere Positionierung und größere Präzision ermöglicht wird.

Studie liefert robuste Daten zur Wirksamkeit Die Postmarketing-Studie REDUCEHTN, an der 146 Patienten in 23 Zen-

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26. Jahrgang

Vessix™ ist ein hochgradig differenziertes und fortgeschrittenes System zur renalen Denervierung, bei dem ein intuitives Push-Button-Interface zum Einsatz kommt und das nur eine sehr kurze Behandlungszeit von 30 Sekunden benötigt.

Zusätzlich wird ein Over-the-Wire-Ansatz mit Ballonkatheter verwendet, der den meisten Herz- und Gefäßspezialisten vertraut ist. Die Behandlungszeit beträgt lediglich 30 Sekunden.

Das Vessix™-System besitzt eine CE-Kennzeichnung und eine TGA-Zulassung und ist in Europa, dem Mittleren Osten, Australien, Neuseeland und ausgewählten Ländern Asiens bereits erhältlich.

tren in Europa, Australien und Neuseeland teilnehmen, untersucht die Wirksamkeit des Vessix™-Systems bei der Reduktion des Blutdrucks nach 6 Monaten im Vergleich mit den Ausgangswerten vor Beginn der renalen Denervierung.

Aufnahmevoraussetzung für das Programm ist ein systolischer Blutdruck von 160 mmHg trotz einer Behandlung mit drei oder mehr antihypertensiven Medikamenten.

Die vorläufigen Daten der Studie belegen: • eine signifikante Reduktion des systolischen Blutdrucks um 24,6 mmHg (p<0,0001) nach 6 Monaten • die Nachhaltigkeit der Behandlung durch eine Reduktion des systolischen Blutdrucks um 29,6 mmHg bei einer Untergruppe der Patienten, für die 12-Monats-Daten vorliegen • eine klinisch signifikante Reduktion des in der Praxis gemessenen systolischen Blutdrucks nach 6 und 12 Monaten bei 85 % der Studienteilnehmer • die erfolgreiche Blutdrucksenkung bei einer Vielzahl von Untergruppen, einschließlich Männern und Frauen, Patienten mit Typ-2-Diabetes und Patienten, die 65 Jahre oder älter sind

• ein gutes Sicherheitsprofil ohne Auftreten vorspezifizierter Vorfälle, bei 8 Fällen von prozedurbedingten schweren Nebenwirkungen (5,5 %) unter den 146 Patienten • die erfolgreiche Behandlung verschiedener Anatomien einschließlich akzessorischer Nierenarterien Fazit der Studienautoren „In der REDUCE-HTN-Studie wurde bei 85 % der Patienten, die mit dem Vessix™-System behandelt wurden, eine klinisch signifikante Senkung des Blutdrucks erreicht,” betonte Professor Dr. Horst Sievert, Direktor des Kardiovaskulären Centrums und des Sankt Katharinen Hospitals in Frankfurt sowie Forschungsleiter des klinischen Programms REDUCE-HTN, und ergänzte: „Meiner Ansicht nach legen die große Anzahl der Patienten und die umfassende Analyse der Studie nahe, dass die renale Denervierung unter Verwendung einer bipolaren Technologie bald ein wichtiger Bestandteil des Behandlungsalgorithmus bei einer großen Zahl von Patienten mit resistenter Hypertonie sein wird.”

Fabian Sandner, Nürnberg

© Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

Blutungskomplikationen in der pädiatrischen Praxis:

Warnsignale des von-WillebrandSyndroms schnell und sicher erkennen Im Rahmen der 109. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ) diskutierten Experten anlässlich eines Pressegesprächs von CSL Behring über die Bedeutung der Früherkennung von Gerinnungsstörungen wie dem von-Willebrand-Syndrom (vWS) in der pädiatrischen Praxis. Im Fokus standen insbesondere die Sensibilisierung der Kinder- und Jugendärzte für die Erkrankung und die sichere Diagnosestellung mittels standardisierter Anamnese. Denn gerade bei blutungsgefährdeten Kindern ist die Früherkennung von eminenter Wichtigkeit, um – vor allem im perioperativen Umfeld – ernste Komplikationen zu verhindern.

Das von-Willebrand-Syndrom: in der Praxis nicht immer leicht zu diagnostizieren Obwohl das vWS mit einer Prävalenz von 1 % die häufigste genetisch bedingte Blutgerinnungsstörung ist, wird die Erkrankung nur selten oder nicht immer früh genug diagnostiziert. „Einer der Hauptgründe liegt darin, dass bei der Mehrheit der Betroffenen die leichte Blutungsneigung Typ 1 vorliegt, die im Alltag oft wenig Probleme bereitet“, erläuterte Dr. Carmen Escuriola-Ettingshausen, FrankfurtMoerfelden. „Klassische Symptome, wie z.B. vermehrte blaue Flecken oder häufiges Nasenbluten werden gerade bei Kindern oft nicht als Warnsignale erkannt, da sie als ‚normale’ Folge des Spielens und Tobens bewertet werden“, so die Expertin weiter. Oft wird eine verstärkte Blutungsneigung erst dann offensichtlich, wenn es eigentlich schon zu spät ist: Im Rahmen von vermeintlichen Routineeingriffen wie Adenotomien oder Tonsillektomien kann es z.B. zu BlutungskomplikatioPerfusion 06/2013

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Das von-Willebrand-Syndrom auf einen Blick Ursache: • Defizit oder Funktionsstörung des von-Willebrand-Faktors (vWF), sodass die Thrombozytenadhäsion beeinträchtigt und die primäre Blutstillung gestört ist Typen des vWS: • Typ 1: leichter quantitativer Mangel. Die Konzentration und Aktivität des vWSFaktors ist vermindert (>70 % der Patienten) • Typ 2 (mit den Subtypen A, B, M, N): qualitativer Defekt. Die Struktur und/oder Funktion des vWF ist gestört (ca. 30 % der Patienten) • Typ 3: schwerer quantitativer Mangel. Der vWF fehlt komplett (ca. 1 % der Patienten) Umfassende Informationen rund um das von-Willebrand-Syndrom finden Sie auf der Seite www.netzwerk-von-willebrand.de.

nen bis hin zu tödlichen Nachblutungen kommen.

Hilfsmittel nutzen, Warnzeichen erkennen In der kinderärztlichen Praxis sollten Pädiater bei ihren Patienten auf die 5 Warnzeichen des vWS achten: • die verstärkte Neigung zu blauen Flecken, • häufiges Nasenbluten – auch unabhängig von mechanischen Reizen, • Zahnfleischbluten und andere Schleimhautblutungen, • Nachbluten nach Zahnbehandlungen oder anderen Operationen sowie • eine sehr starke und/oder lange Regelblutung.

Zur Abklärung einer möglichen Hämostasestörung können diese Leitsymptome unter Zuhilfenahme eines standardisierten Anamnesefragebogens abgefragt werden. Dazu rät auch Dr. Holger Hauch, Gießen: „Eine gezielte, präoperative Anamnese ist ein wichtiges diagnostisches Werkzeug zur Erfassung einer relevanten Gerinnungsstörung“. Um die Anamnese zu erleichtern, können Kinder- und Jugendärzte dabei auf validierte und standardisierte Anamnesebögen zurückgreifen (als Download z.B. über die Website www.netzwerk-von-willebrand.de).

Verdacht bestätigt – und dann?

Hat sich der Verdacht auf eine Hämo­ stasestörung erhärtet, sollten die Patienten an ein spezialisiertes Gerinnungszentrum überwiesen werden.

Nach der gesicherten Diagnosestellung eines vWS und der Bestimmung des Subtyps kann dann ein passendes Therapieregime festgelegt werden. „Für die unterschiedlichen Subtypen des von-Willebrand-Syndroms stehen verschiedene Therapieoptionen zur Verfügung, die die Blutungszeit effektiv verkürzen bzw. normalisieren und die Thrombozytenfunktion korrigieren können“, erklärte Dr. Günter Auerswald, Bremen. So eignet sich bei Patienten mit einem leichten Mangel an von-Willebrand-Faktor (vWF) (Typ 1) die Behandlung mit dem Hormonanalogon Desmopressin. Das synthetische ADH-Analogon fördert die Freisetzung von vWF aus den körpereigenen endogenen Speichern. Bei Patienten mit einem defektem vWF (Typ 2) oder starkem vWF-Mangel (Typ 3) und einer ausgeprägten Blutungsneigung ist die Substitutionstherapie mit Plasmakonzentraten das Mittel der Wahl. Wegen des fehlenden oder defekten vWF benötigen die Betroffenen ein vWFhaltiges Faktor-VIII-Präparat mit einer hohen, standardisierten Konzentration an von-Willebrand-Faktor. „Plasmakonzentrate mit einem hohen Anteil an hochmolekularen Multimeren, die aus menschlichem Plasma hergestellt wer© Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

den, wie z.B. Haemate® P, gelten hierbei als Goldstandard der Therapie des vWS“, so Auerswald.

Werden vWS-Betroffene frühzeitig diagnostiziert und an einen Spezialisten überwiesen, sind die Einschränkungen durch die Erkrankung im Alltag sehr gering. „Mit einer auf die Bedürfnisse der Patienten abgestimmten Therapie können die Betroffenen dann ein weitgehend normales Leben führen“, bestätigte Hauch abschließend.

Elisabeth Wilhelmi, München Problemorientierte Schulungskonzepte:

Alltag mit Typ-1Diabetes

Schulungen sind ein wichtiger Bestandteil in der Therapie von Typ1-Diabetes. Sowohl bei erwachsenen Typ-1-Diabetikern als auch bei betroffenen Kindern und ihren Eltern können strukturierte Gruppenschulungen dabei helfen, ein selbstbestimmtes Leben mit Diabetes zu führen. In einem Symposium der Berlin-Chemie AG auf der diesjährigen Herbsttagung der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) in Berlin wurden neue problemspezifische Schulungsmodule für erwachsene Typ1-Diabetiker vorgestellt. Präsentiert wurde auch das Schulungsprogramm DELFIN, ein Programm für Eltern, die im Umgang mit Ihren insulinpflichtigen Kindern Hilfe wollen.

Neue Schulung für Eltern von Kindern mit Typ-1-Diabetes Das neue Gruppenschulungsprogramm DELFIN richtet sich an Eltern von Kindern mit Typ-1-Diabetes und vermittelt grundlegende pädagogische Kenntnisse, die Eltern in der Erziehung unterstützen sollen. In den ersten Kurseinheiten erlernen Mutter und Vater Erziehungs- und Kommunikationsstrategien, die sich im Alltag positiv auf das Familienleben auswirken können.

Dieses Wissen wird dann im weiteren Schulungsverlauf auf typische Herausforderungen bei Diabetes wie richtiges Essverhalten, korrekte und Perfusion 06/2013

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regelmäßige Blutzuckermessung oder Katheterwechsel angewendet. In der Diskussion mit anderen Teilnehmern werden konkrete Lösungswege für den Familienalltag entwickelt und in einem abschließenden Telefonat werden die Eltern in der praktischen Umsetzung gestärkt.

Im Rahmen einer Pilotstudie wurde das elterliche Erziehungsverhalten vor und nach der DELFIN-Schulung evaluiert. „Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Schulung zu einer verbesserten Kompetenz der Eltern im Umgang mit Problemen führt. Auch Marker des familiären Stresses konnten reduziert werden“, fasste Dr. Heike Saßmann, Hannover, die Studienergebnisse zusammen. Die erlernten Strategien sind hilfreich, um Spannungen innerhalb des Familienalltags abzubauen. Das Programm soll voraussichtlich im Sommer 2014 zur Verfügung stehen.

Problemorientierte Schulungsmodule für den Alltag Ausgehend von Inhalten des Gruppenschulungsprogramms PRIMAS* wurden jetzt 4 neue problemspezifische Schulungsmodule entwickelt. In 90–120 Minuten pro Modul werden sowohl das Wissen als auch Fertigkeiten zu den Themen Partnerschaft, Soziales, Sport und Reise vertieft.

Im Modul „Diabetes und Partnerschaft“ stehen nicht konkrete Inhalte oder die Vermittlung von Informationen im Vordergrund, sondern der Austausch in der Gruppe: „Beim Thema Partnerschaft ist es wichtig, dass sehr viel mit Erfahrungsaustausch und Diskussionen gearbeitet wird“, berichtete Nikola Bergis, Bad Mergentheim.

Ziel sei, dass Betroffene und Partner gemeinsam das gewünschte Maß an Unterstützung festlegen und den Stellenwert des Diabetes innerhalb ihrer Partnerschaft diskutieren. * Der Name PRIMAS entstand aus der Assoziation der Begriffe „Typ-1-Diabetes“ und „primus“ (lateinisch: 1). Außerdem wurden daraus die Anfangsbuchstaben der 6 fiktiven Protagonisten gebildet, denen die Patienten im Kurs immer wieder begegnen: Paul, Rita, Ingo, Murat, Anne und Sonja.

Die Themen Straßenverkehr, Beruf und Schwerbehinderung werden im neuen Schulungsmodul „Diabetes und Soziales“ vertiefend aufgegriffen.

Durch detaillierte Informationen zu relevanten Themen wie „Unfall mit Diabetes“, „Schichtarbeit mit Diabetes“ oder „Antrag auf Schwerbehinderung“ und anhand praxisorientierter Fallbeispiele sowie durch den Austausch von Erfahrungen lernen die Teilnehmer, wie sie speziellen Problemen begegnen können.

Diabetiker beim Sport und auf Reisen Welche Faktoren beeinflussen die Therapieanpassung beim Sport? Wie lassen sich Unterzuckerungen auch bei starker körperlicher Beanspruchung vermeiden? Welche Besonderheiten bei der Blutzuckermessung muss ich als Sportler beachten? – Diese und weitere Fragen werden im Schulungsmodul „Diabetes und Sport“ beantwortet. Zudem wird den Schulungsteilnehmern ein Sporttagebuch vorgestellt, mit dessen Hilfe sie detailliert ihre Blutzuckerwerte und Trainingserfahrungen festhalten können. „Der Patient erkennt auf einen Blick, ob die Anpassung der Therapie an das Training gelungen ist oder wo es noch Verbesserungsbedarf gibt“, resümierte Dominic Ehrmann, Bad Mergentheim.

Auch vor und während einer Reise, sei es beruflich oder privat, sehen sich Diabetiker mit besonderen Herausforderungen konfrontiert: Transport und Lagerung von Insulin, Ernährung im Urlaub und Verhalten in Notfallsituationen sind einige der Themen des neuen Moduls „Diabetes und Reisen“.

Die neuen problemorientierten Schulungsmodule sind im Kirchheim-Verlag verfügbar. Sie werden ab 2014 im Rahmen einer Studie mit insgesamt 800 Teilnehmern evaluiert. Ab 2014 werden zudem die ersten Trainerseminare angeboten. Weitere spezifische Schulungsmodule sind bereits geplant, beispielsweise zum Thema „Folgeerkrankungen“.

Fabian Sandner, Nürnberg © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

EUROMAX bestätigt Benefit von Bivalirudin − Antikoagulans der ersten Wahl bei STEMI vor primärer PCI Zu den Highlights der diesjährigen 25. TCT(Transcatheter Cardiovascular Therapeutics)-Konferenz in San Francisco gehörte auch die EUROMAX-Studie (European Ambulance ACS Angiox). Danach ist Bivalirudin (Angiox®) in der antithrombotischen Akuttherapie des ST-Hebungsinfarkts der aktuellen Standardtherapie überlegen mit einer signifikanten Reduktion des primären kombinierten Endpunkts aus Tod und schweren nicht CABGbedingten Blutungen. Bivalirudin wird daher aus gutem Grund in den aktuellen ESC-Guidelines als Antikoagulans der Wahl für STEMI-Patienten im Rahmen einer PCI empfohlen.

Details wurden auf dem TCT-Abendsymposium „Akutes Koronarsyndrom“ der The Medicines Company GmbH vorgestellt, das im Rahmen des p-ci-live-Kongresses in München stattfand. Eine Post-hoc-Analyse der HORIZONS-AMI-Studie (Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction) lässt zudem den Schluss zu, dass sich die reduzierte kardiale Mortalität nur teilweise auf die Senkung schwerer Blutungskomplikationen zurückführen lässt. Auch das seltenere Auftreten von Thrombozytopenien unter Bivalirudin könnte relevant sein. Überlegenheit von Bivalirudin bei akuter Antikoagulation Schon die HORIZONS-AMI-Studie hat 2008 den Benefit von Bivalirudin bei akutem ST-Hebungsinfarkt (STEMI) vor primärer perkutaner koronarer Intervention (PCI) gezeigt. „Es war aber unklar, ob die Ergebnisse der HORIZONS-AMI-Studie auch auf die heutige präklinische Therapie des STEMI übertragbar sind“, so Professor Uwe Zeymer, Ludwigshafen. Dass sie sich übertragen lassen, zeigen die aktuell publizierten 30-Tages-Daten der Perfusion 06/2013

26. Jahrgang

EUROMAX und HORIZONS im Vergleich Kontrolle

14 12 10

Bivalirudin

12,1 9,2

8

9,2

8,3 6,6

6

6

4,9 2,9

4 2 0

3 1,8

HORIZONS

EUROMAX

Tod/MI/Blutung

HORIZONS

2,5

EUROMAX

CV Tod

2,6

HORIZONS

EUROMAX

Schwere Blutung

Abbildung1: EUROMAX bestätigt die Ergebnisse von HORIZONS-AMI: Die Kombination aus Todesfällen, Reinfarkten oder schweren Blutungen trat unter Bivalirudin (Angiox®) seltener auf als in der Kontrollgruppe. Außerdem wurde durch den direkten Thrombininhibitor die Rate schwerer Blutungskomplikationen bei Patienten mit primärer PCI beim STEMI gegenüber der Standardtherapie signifikant gesenkt (mit freundlicher Genehmigung von Prof. Uwe Zeymer)

EUROMAX-Studie, die Bivalirudin mit dem derzeit gängigen Prozedere bei STEMI vor primärer PCI verglich.

Dazu wurden 95 % der 2.218 Patienten bereits im Rettungswagen 1:1 zu Bivalirudin oder unfraktioniertem Heparin randomisiert, die zusätzliche Gabe eines GPI zu Heparin war optional. Bei etwa der Hälfte der Patienten wurde ein radialer Zugang gewählt, Prasugrel und Ticagrelor kamen ebenfalls bei der Hälfte der Patienten zur Anwendung.

Auch unter diesen Bedingungen konnte die Überlegenheit von Bivalirudin beobachtet werden. Der primäre kombinierte Endpunkt wurde relativ um 40 % von 8,5 % auf 5,1 % reduziert, schwere nicht CABG-assoziierte Blutungen um 57 % (6,0 % vs. 2,6 %). Für den sekundären Endpunkt, die Kombination aus Todesfällen, Reinfarkten oder schweren Blutungen, konnte unter dem direkten Thrombininhibitor eine relative Reduktion um 28 % von 9,2 % auf 6,6 % erreicht werden. „Auch die Bewertung des Nettonutzens, also der Kombination aus schweren Blutungskomplikationen und ischämischen Komplikationen, zeigte die Vorteile von Bivalirudin“, so Zeymer. Akute Stentthrombosen (d.h. innerhalb der ersten 24 Stunden nach PCI) wurden unter Bivalirudin zwar etwas häufiger beobachtet als in der Heparingruppe

(1,1 % vs. 0,2 %), führten aber nicht zu einer erhöhten Mortalität.

Erste Subgruppenanalysen der Studie zeigten zudem, dass die Fortführung der Standarddosierung (1,75 mg/kg/h) bis zu 4 Stunden nach PCI im Vergleich zur verringerten Dosis (0,25 mg/ kg/h) die Rate der akuten ST auf 0,4 % reduzierte. Zur Vermeidung von Stentthrombosen eignet sich aus Sicht von Zeymer daher die verlängerte Infusion von normal dosiertem Bivalirudin (1,75 mg/kg/h).

Insgesamt bestätigt die EUROMAXStudie die HORIZONS-AMI-Studie, insbesondere war die erhebliche Reduktion der Blutungskomplikation konsistent (Abb. 1). Angesichts dieser Datenlage und der ESC-Empfehlung empfiehlt Zeymer „dass Bivalirudin vermehrt Einzug in die klinische Praxis in Deutschland hält.“ Weniger Thrombozytopenien unter Bivalirudin Die Senkung der kardialen Mortalität, wie sie in der HORIZONS-AMI-Studie über 3 Jahre konstant beobachtet wurde, lässt sich laut Professor Markus Ferrari nicht allein auf seltenere Blutungskomplikationen zurückführen.

Er verwies auf eine Post-hoc-Analy© Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

se, nach der Patienten mit und ohne schwere Blutungen von Bivalirudin profitieren. Erste Daten zeigen einen Zusammenhang zwischen der Mortalität und dem Auftreten einer akuten Thrombozytopenie, die unter Bivalirudin weniger häufig ist: „Unter Bivalirudin entwickelt nur jeder Zehnte eine Thrombozytopenie, unter UFH jeder Siebte.“ Neben diesem Effekt auf die Entwicklung einer Thrombozytopenie könnten auch immunologische Faktoren bei der Senkung der Mortalität durch Bivalirudin von Bedeutung sein.

Fabian Sandner, Nürnberg

ESC-Kongress 2013: Update zu Ivabradin Schon lange ist der in erster Linie zur Linderung der pektanginösen Symptomatik eingesetzte If-Kanal-Hemmer Ivabradin (Procoralan®) eine feste Größe in der Therapie der stabilen KHK. Dies erkennt auch die neu herausgegebene ESC-Leitlinie an. Inwieweit Ivabradin über die Senkung der Herzfrequenz auch zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse führt, wird nach vielversprechenden Daten aus BEAUTIfUL abschließend die SIGNIfY-Studie beantworten.

Prävention koronarer Ereignisse Bereits vor einigen Jahren wurde Ivabradin in Kombination mit einer Standardtherapie inklusive Betablocker in der BEAUTIfUL-Studie in einem gemischten Kollektiv von Patienten mit KHK und linksventrikulärer Dysfunktion untersucht. Die erhoffte Reduktion von kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität konnte laut Prof. Dr. JeanClaude Tardif, Montreal, zwar nicht in der Gesamtgruppe, jedoch bei KHKPatienten mit hoher Herzfrequenz und limitierender Angina nachgewiesen werden, bei denen es zu einer signifikanten Senkung des Risikos von Myokardinfarkten um 73% (p=0,002) kam.

An dieser Stelle knüpft jetzt die randomisierte, placebokontrollierte SIGNIfY-Studie an, mit der in einem Perfusion 06/2013

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Kollektiv von 19.000 KHK-Patienten ohne linksventrikuläre Dysfunktion oder Zeichen einer Herzinsuffizienz letzte Zweifel an der Effektivität von Ivabradin in der Prävention koronarer Ereignisse beseitigt werden sollen.

Erste Ergebnisse der Studie, in der eine strikte Einstellung der Herzfrequenz in den empfohlenen Bereich von 55–60 Schlägen/min verfolgt wird, werden beim ESC-Kongress 2014 erwartet.

Neue Erkenntnisse zu Ivabradin dürften zudem aus der MODIfY-Studie kommen. Tierexperimentelle Studien hatten Hinweise geliefert, dass Ivabradin die Progression der Atherosklerose hemmt. Nachdem eine hohe Herzfrequenz Plaquerupturen und damit die Entstehung von Myokardinfarkten begünstigt, soll in MODIfY bei 500 KHK-Patienten mit intravaskulärem Ultraschall und anderen modernen Bildgebungsverfahren geprüft werden, ob Ivabradin einen positiven Einfluss auf die Plaquebildung- bzw. -komposition ausübt.

Bewährt in der täglichen Praxis Dass Ivabradin zur effektiven Linderung von Angina-Beschwerden auch im Praxisalltag ein bewährter Partner des Betablocker ist, bestätigen die von Prof. Dr. Karl Werdan, Halle/Saale, vorgestellten 1-Jahres-Daten der ADDITIONS-Studie. Durch die Zugabe von Ivabradin zum Betablocker wurde eine signifikant größere Reduktion der Herzfrequenz, von Angina-Attacken und des Nitratverbrauchs sowie Besserung der Lebensqualität im EQ-5DIndex (je p<0,0001) erreicht. Die Bedeutung einer adäquaten Kontrolle der Herzfrequenz wird auch in der ESCLeitlinie 2013 zur stabilen KHK klar betont. Für die symptomatische Therapie wird hierin Ivabradin in Kombination zu weiteren Standardtherapeutika wie kurz wirksamen Nitraten, Betablocker und/oder Kalziumantagonisten empfohlen.

Dr. Michael Lohmann, Limburg Quelle: Satellitensymposium von Servier „Plaque regression: the new frontier in coronary artery disease“, ESC-Kongress, Amsterdam, 1. September 2013

Vorteile der intensivierten dualen ThrombozytenAggregationshemmung bei ACS-PCI-Patienten Eine potente und schnelle duale Thrombozyten-Aggregationshemmung (TAH) spielt in der Therapie von Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) und perkutaner Koronarintervention (PCI) eine entscheidende Rolle. Hierbei weisen moderne Thrombozyten-Aggregationshemmer wie Prasugrel (Efient®) gegenüber dem älteren Clopidogrel Vorteile auf. Zu Prasugrel geht dies aus den Ergebnissen der großen Studie TRITON-TIMI 38 hervor. Da ACS-PCI-Patienten mit Nicht-ST-Hebungsinfarkt (NSTEMI) oder ST-Hebungsinfarkt (STEMI) im Vergleich zu ACS-Patienten mit instabiler Angina pectoris (IA) ein deutlich erhöhtes Risiko haben, ist besonders für NSTEMI- und STEMI-Patienten eine effektive TAH von großer Bedeutung. Über die praktischen Aspekte der modernen Therapie bei ACS-Patienten in Klinik und Praxis und insbesondere über das geeignete Timing der Loading-Dosis eines P2Y12-Hemmers zu bereits gegebenem ASS bei ACS(PCI-)Patienten mit NSTEMI diskutierten Experten auf einem von Daiichi Sankyo Deutschland und Lilly Deutschland veranstalteten Satellitensymposium anlässlich der Herbsttagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK).

Effektive ThrombozytenAggregationshemmung für ACS-Patienten mit STEMI oder NSTEMI besonders wichtig Professor Julinda Mehilli, München, erläuterte, welche Rolle die klinische Manifestation des ACS bei dualer TAH und interventioneller Behandlung spielt: „Patienten mit STEMI bzw.

NSTEMI haben ein mehr als doppelt so hohes Risiko (STEMI 13,7 %, NSTEMI 12,0 %), innerhalb eines Jahres nach PCI zu versterben, als Patienten © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

mit IA (4,8 %).“ Insofern sei es besonders wichtig, gerade ACS-Patienten mit STEMI- bzw. NSTEMI einer effektiven dualen TAH zuzuführen.

In der Studie TRITON-TIMI 38 wurde gezeigt, dass Prasugrel gegenüber dem älteren Clopidogrel wesentliche Vorteile bei der dualen TAH aufweist: Der primäre kombinierte Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall) trat in der Gesamtgruppe der mit Prasugrel behandelten ACSPCI-Patienten signifikant seltener ein als bei der Clopidogrel-Gruppe (9,9 vs.

12,1 %). Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion (RRR) von 19 % (p<0,001) für die Prasugrel-Gruppe.

Das Risiko schwerer nicht bypassbedingter (Non-CABG) Blutungen, einschließlich tödlicher Blutungen, war in der Gesamtpopulation der Studie bei Prasugrel (Inzidenz 2,4 %) im Vergleich zu Clopidogrel (1,8 %) signifikant erhöht.

Die Analyse der präspezifizierten Subgruppe der ACS-PCI-Patienten mit STEMI in der TRITON-Studie ergab, dass Prasugrel das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse effektiver reduzierte als Clopidogrel (RRR 21 %; 10,0 vs. 12,4 %; p=0,0221). Die signifikant effektivere TAH von Prasugrel versus Clopidogrel zeigte sich auch bei Patienten mit NSTEMI/UA (RRR 18 %; 9,9 vs. 12,1 %; p=0,002). Hierzu präsentierte Mehilli Daten einer getrennten Auswertung der NSTEMI- und UA-Patienten aus der TRITON-Studie (EU-Label-Kohorte = Patienten ohne Kontraindikationen sowie die nicht für die 10 mg Prasugrel-Erhaltungsdosis empfohlenen leichteren Patienten <60 kg und älteren Patienten ≥75 Jahre über eine Therapiedauer von 12 Monaten).

Beide Patientengruppen dieser Subgruppenanalyse profitierten konsistent von einem klinischen Nettonutzen. Ein weiterer Vorteil für ACS-PCI-Patienten zeigte sich bei der präspezifizierten Subgruppenanalyse der Stentthrombosen, berichtete Mehilli weiter. Für die mit Prasugrel behandelten STEMIPatienten betrug die RRR für das Auftreten einer Stentthrombose 42 % im Vergleich zu Clopidogrel (Prasugrel Perfusion 06/2013

26. Jahrgang

1,6 %, Clopidogrel 2,8 %; p=0,0232).

Bei NSTEMI-Patienten ergab sich eine RRR von 57 %.

Mehilli erläuterte, dass die Patienten, bei denen eine Behandlung mit Prasugrel entsprechend der Zulassung durchgeführt wird (vs. dem gesamten Studienkollektiv von TRITON-TIMI 38), stärker von Prasugrel profitierten: Der primäre Endpunkt trat bei 11,0 % der Clopidogrel-Gruppe und nur bei 8,3 % des Prasugrel-Kollektivs auf (p<0,0001), was einer RRR von 26 % in der Prasugrel-Gruppe entspricht. Hinsichtlich TIMI-Major-Blutungen zeigten sich hier keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Gruppen mehr.

Zeitnahe Koronarangiographie bei ACS-NSTEMI-Patienten hilft unnötiges Loading mit Prasugrel zu verhindern Bei der Behandlung von ACS-Patienten mit NSTEMI empfehlen die ESCLeitlinien auf der Basis von 3 Studien, die die aktuelle Fragestellung der Vorbehandlung nur indirekt adressieren, die möglichst frühzeitige Einleitung einer oralen Plättchenhemmung, wenn möglich schon vor einer Koronarangiographie. Der Zeitpunkt der Gabe der Aufsättigungsdosis (AD) wird dennoch in Fachkreisen intensiv diskutiert.

Professor Andreas Schäfer, Hannover, plädiert für eine möglichst zeitnahe Koronarangiographie, die dem Kardiologen dann als Wegweiser für die Therapie des ACS dient. Denn Studienergebnisse hätten gezeigt, dass bei etwa einem Drittel der Patienten nach der Koronarangiographie gar keine PCI mehr nötig war. „Dies stützt die Strategie einer Behandlung mit Prasugrel nach Abklärung der Koronaranatomie bei ACS-Patienten mit NSTEMI“, betonte Schäfer. „Jedes unnötige Loading würde den Patienten übertherapieren.“ Für STEMI-Patienten Vorbehandlung sinnvoll Für eine Vorbehandlung von ACSPatienten spricht hingegen, so Professor Uwe Zeymer, Ludwigshafen, dass

gerade Clopidogrel einen verzögerten Wirkbeginn aufweist: Hier dauert es weit mehr als 4 Stunden bis zum Wirkungseintritt, aber auch die moderneren ADP-Rezeptorblocker benötigen bei STEMI-Patienten teilweise über 2 Stunden bis zum Eintritt der vollen Wirkung. Laut Zeymer wird daher weiterhin für STEMI-Patienten, von denen über 90 % eine PCI erhalten, eine Vorbehandlung klar empfohlen.

Dies gilt ebenso gelte für NSTEMIPatienten mit andauernder Ischämie, die aufgrund ihrer Klinik wie STEMIPatienten unverzüglich mit einer PCI behandelt werden. Bei ACS-NSTEMIPatienten mit mittlerem Risiko, bei denen die Symptome bereits mehr als 12 Stunden andauern und eine Angiographie innerhalb von 24 Stunden nach Aufnahme erfolgt, ist jedoch keine Vorbehandlung nötig, bestätigte er die Ausführungen von Schäfer.

Aufklärung und Motivierung des Patienten begünstigen den Therapieerfolg Professor Tim Süselbeck, Ludwigshafen, beleuchtete die praktischen Aspekte der Weiterbehandlung von ACSPCI-Patienten im ambulanten Bereich.

Seiner Erfahrung nach wird der niedergelassene Kardiologe bzw. Hausarzt mit vielen Fragen von Seiten des Patienten konfrontiert: beispielsweise zu Therapiedauer, Wechselwirkungen oder Verhalten bei geplanten Operationen. Wichtig ist, dass der behandelnde Arzt dem Patienten die Notwendigkeit der TAH eindringlich erläutert und den Patienten motiviert, die von den ESCLeitlinien empfohlene Therapiedauer von bis zu 12 Monaten einzuhalten.

Bezüglich der Wechselwirkungen der modernen TAH betonte Süselbeck die Vorteile der Thienopyridine (insbesondere Prasugrel). Ist eine Operation geplant, wie z.B. ein Hüftgelenkersatz, muss ein Plättchenhemmer wie Prasugrel 7 Tage vor der Operation abgesetzt werden, erläuterte Süselbeck und ergänzte: „Wenn möglich, schieben wir eine elektive Operation jedoch bis nach dem Abschluss der TAH auf.“ Elisabeth Wilhelmi, München © Verlag PERFUSION GmbH

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Mitteilungen

MITTEILUNGEN Vielversprechende Phase-III-Ergebnisse für das neue Insulin U300 Wie die Ergebnisse der von Sanofi auf dem Weltdiabeteskongress 2013 der International Diabetes Federation in Melbourne präsentierten EDITIONStudien zeigen, lässt sich mit U300, einer neuen Formulierung auf Basis des Moleküls Glargin, eine vergleichbare Blutzuckereinstellung bei einer zugleich geringeren Häufigkeit nächtlicher Unterzuckerungen im Vergleich zu Insulin glargin erzielen.

EDITION II An der EDITION-II-Studie nahmen Typ-2-Diabetiker mit nicht ausreichender Blutzuckereinstellung (HbA1c: 8,24 %) teil, die mit einer Kombinationstherapie aus Basalinsulin (Dosis: 0,67 E/kg bei Studienbeginn) plus oralem Antidiabetikum behandelt wurden.

Die Patienten wiesen zudem eine lange Krankheitsdauer (12,6 Jahre) und einen hohen Body-Mass-Index (34,8 kg/ m2) auf. In der Studie wurden 811 Teilnehmer (1:1) auf die einmal tägliche, abendliche Gabe von U300 (n=404) bzw. Insulin glargin (n=407) randomisiert; gleichzeitig setzten sie die Anwendung ihres oralen Antidiabetikums fort.

Die Charakteristika der Studienpopulation stellten eine Herausforderung an die Behandlung dar. Dennoch erreichte die Die EDITION-II-Studie den primären Endpunkt und ergab eine vergleichbare Reduktion des HbA1cWerts ab Studienbeginn für U300 und Insulin glargin nach 6 Monaten (Veränderung des Mittelwerts –0,57 % bzw. –0,56 %). Während der 6-monatigen Studiendauer war die Häufigkeit von nächtlichen Hypoglykämien (% der Patienten mit ≥1 Ereignis) unter U300 niedriger als unter Insulin glargin (30,5 % vs. 41,6 %; RR 0,73), wie auch die Häufigkeit von hypoglykämischen Ereignissen zu jeder Tageszeit (71,5 % Perfusion 06/2013

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Insulin U300 Bei U300 handelt es sich um eine neue Formulierung auf Basis des Moleküls Glargin, dem biologischen Wirkstoff von Insulin glargin, dessen Wirksamkeitsund Sicherheitsprofil gut untersucht und etabliert ist. U300 hat ein einzigartiges pharmakokinetisches und auch pharmakodynamisches Profil. So wurde in Studien gezeigt, dass es ein flacheres und verlängertes Wirkprofil als Insulin glargin aufweist. U300 bietet gegenüber Insulin glargin zudem den Nutzen, dass das subkutan injizierte Volumen geringer ist.

vs. 79,3 %; RR 0,90). Hinsichtlich der Nebenwirkungen einschließlich Reaktionen an der Einstichstelle und Überempfindlichkeitsreaktionen wurden ähnliche Ergebnisse für beide Gruppen erzielt.

EDITION III In der EDITION-III-Studie wurde U300 an 878 Patienten mit Typ-2-Diabetes, die zuvor nicht mit Insulin behandelt wurden und mit oraler Medikation unzureichend eingestellt waren, mit Insulin glargin verglichen. Der primäre Endpunkt der ähnlichen Blutzuckereinstellung (gemessen am HbA1cWert) vom Studienbeginn bis Monat 6 wurde erreicht (–1,42 % unter U300 vs.

–1,46 % unter Insulin glargin). Konsistent mit den Ergebnissen der EDITIONII-Studie war die Gesamthäufigkeit der dokumentierten Hypoglykämien während der Behandlungsdauer von 6 Monaten in der U300-Gruppe niedriger als in der Insulin-glargin-Gruppe (49,9 % vs. 55,3 %).

EDITION IV und EDITION JP I In diesen beiden Studien wurde U300 bei Patienten mit Typ-1-Diabetes, die mit Basalinsulin und Mahlzeiten-Insulin behandelt wurden, mit Insulin glargin verglichen. An der EDITION-IVStudie nahmen 549 Patienten weltweit, an der Studie EDITION JP I 243 japanische Patienten teil. Der primäre Endpunkt wurde in beiden Studien erreicht, indem sich ähnliche Abnahmen des HbA1c-Werts seit Studienbeginn für U300 und Insulin glargin nach 6 Monaten zeigten. (EDITION IV: –0,40 % vs. –0,44 %; EDITION JP I: –0,30 % vs. –0,43 %). Die Analysen der schwe-

ren Hypoglykämie-Kategorien sind in Arbeit und sollen zusammen mit den vollständigen Ergebnissen von EDITION III in der ersten Hälfte des Jahres 2014 vorgestellt werden. Danach plant Sanofi, entsprechende Zulassungsanträge bei der FDA und der EMA einzureichen.

F. S.

Lebensstil-Programm für Menschen mit erhöhtem Risiko lohnt sich Bewegung und gesunde Ernährung können jeden zweiten Typ-2-Diabetes verhindern oder verzögern. Aus diesem Grund befürwortet die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) Vorbeugemaßnahmen. Ob aber flächendeckende Präventionsprogramme in einem vernünftigen Kosten-Nutzen-Verhältnis stehen, war bislang unklar. Eine USStudie zeigt jetzt, dass Blutzuckertests beim Arzt und die Teilnahme an einem Diabetes-Präventionsprogramm ab einem Nüchternblutzucker von 105 mg/ dl auf längere Sicht zu vertretbaren Kosten für das Gesundheitswesen angeboten werden könnten.

US-Studien zu den Kosten einer Diabetes-Prävention Eine US-Studie, das Diabetes Prevention Program, hat schon vor einem Jahrzehnt gezeigt, wie Diabetes-Prävention funktionieren kann. „Die Senkung des Körpergewichts um 7 % durch eine fett- und kalorienarme Diät kombiniert mit 150 Minuten körperlicher Bewegung pro Woche – forciertes Gehen reicht hier schon aus – haben das Er© Verlag PERFUSION GmbH

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Mitteilungen

krankungsrisiko um 58 % gesenkt“, erläutert PD Dr. med. Erhard Siegel, Präsident der DDG. Die meisten Betroffenen schaffen dies allerdings nicht aus eigenem Antrieb. Sie benötigen eine Lebensstil-Intervention, die nicht zum Null-Tarif zu haben ist. Das Diabetes Prevention Program, bei dem die Teilnehmer von Fall-Managern teilweise in Einzelgesprächen geschult wurden, kostete pro Person im ersten Jahr 1800 US-Dollar und in den beiden Folgejahren jeweils die Hälfte.

Gesundheitsökonomen beschäftigen sich mit der Frage, ob solche Ausgaben vertretbar wären. In Studien stellen sie die Kosten von Gesundheitsmaßnahmen mit dem Nutzen in Beziehung, der in der Vermeidung der Erkrankung und ihrer Folgen besteht. Der Typ-2-Diabetes etwa führt zu Schäden an Nieren, Nerven, Augen und begünstigt Schlaganfälle und Herzinfarkte, die das Gesundheitswesen belasten. Forscher des renommierten US-Centers of Disease Control and Prevention haben jetzt in einer Studie untersucht, für welche Zielgruppe eine Diabetes-Prävention aus ökonomischer Sicht sinnvoll sein könnte.

Die „Währungseinheit“ der Gesundheitsökonomen, mit der sie die Effizienz oder Kosteneffektivität einer Arznei oder eines Programms bewerten, sind die Kosten für ein gewonnenes qualitätskorrigiertes Lebensjahr oder QALY (quality adjusted life year). „Ein QALY entspricht einem Jahr in voller Gesundheit“, erläutert Professor Dr. Rolf Holle, Gesundheitsökonom am Helmholtz Zentrum München. „Kosten von 50.000 US-Dollar oder 30.000 Pfund pro gewonnenem QALY gelten international als vertretbare Obergrenze.“ Doch wer soll in ein Präventionsprogramm aufgenommen werden, ab welchem Blutzuckerwert macht das ökonomisch Sinn? Ein Typ-2-Diabetes liegt vor bei einem Blutzuckerwert über 125 mg/dl, gemessen auf nüchternen Magen. In ihren Rechenmodellen kamen die Wissenschaftler zu dem Ergebnis, dass die Aufnahme in ein Präventionsprogramm ab einem Nüchternblutzucker von 105 mg/dl als gesundheitsökonomisch vertretbar anPerfusion 06/2013

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gesehen werden könnte – die US-Forscher errechneten für diesen Grenzwert Kosten in Höhe von 42.300 US-Dollar pro QALY. „Dieser Wert gilt als kosteneffektiv“, so Holle. „Aber man muss auch berücksichtigen, dass ein solches Programm in den ersten Jahren mit hohen Ausgaben verbunden ist, während sich Einsparungen erst später ergeben.“ Wer einen Nüchtern-Blutzucker von 105 mg/dl aufweist, hat ein erhöhtes Risiko, in den folgenden Jahren tatsächlich an Diabetes zu erkranken.

In Deutschland steht derzeit nicht zur Diskussion, ob die Krankenkassen eine vorbeugende Lebensstil-Intervention anbieten. „Die Studie zeigt, dass sich Prävention in den USA auf längere Sicht rechnet“, so Erhard Siegel. „Es wäre nun interessant zu prüfen, ob dies auch auf deutsche Verhältnisse übertragen zutrifft.“ F. S. Quelle: Xiaohui Zhuo et al: Cost-effectiveness of alternative thresholds of the fasting plasma glucose test to identify the target population for type 2 diabetes prevention in adults aged ≥45 years. Diabetes Care 2013;36:3992-3998

Valsartan reduziert Hospitalisierungsrate und Gesamtmortalität Bluthochdruck ist sehr häufig ein Grund für schwerwiegende kardiovaskuläre Erkrankungen wie Herzinsuffizienz, Schlaganfall und Myokardinfarkt. Zusätzlich leiden viele, zumeist ältere Hypertoniker auch an Diabetes.

Diese Erkrankung erhöht zusätzlich das kardiovaskuläre Ereignis-Risiko der betroffenen Patienten. Umso wichtiger ist es, eine effektive medikamentöse Therapie zu finden, die dieses Risiko deutlich reduziert. Eine Substanzgruppe, die bereits sehr gut untersucht ist und sich bei der Behandlung von makrovaskulären Krankheiten bewährt hat, sind die AT1-Antagonisten (Sartane).

Eine aktuelle Studie von Antoniou et al. [1] untersuchte nun, inwieweit verschiedene Sartane das kardiovaskuläre Risiko bzw. die Mortalität der o.g. Patientengruppe beeinflussen. Erstmals wurden hierbei die einzelnen Wirkstof-

fe Irbesartan, Candesartan, Losartan, Telmisartan und Valsartan direkt mit­ einander verglichen.

Studie belegt Überlegenheit von Valsartan gegenüber anderen AT1-Antagonisten Die populationsbasierte, retrospektive Kohortenstudie schloss 54.186 Diabetes-Patienten ein, deren Durchschnittsalter bei 73 Jahren lag und die ihre Behandlung mit einem der genannten Sartane zwischen dem 01. April 2001 und dem 31. März 2010 begonnen hatten. Über 13.000 Patienten waren dabei auf Valsartan eingestellt. Dabei wurden die Sartane nicht mit einer anderen Wirkstoffgruppe, sondern headto-head mit Irbesartan als Referenz verglichen.

Primärer kombinierter Endpunkt der Studie war die Hospitalisierungsrate aufgrund von Herzinsuffizienz, Schlaganfall und Myokardinfarkt.

Hierbei konnte Valsartan mit einem um 14 % reduzierten Risiko überzeugen (bereinigtes HR=0,86, 95%-KI 0,77-0,96). Auch bei der Betrachtung der Teilendpunkte – Krankenhauseinlieferung wegen Myokardinfarkt und Gesamtmortalität – ist es den anderen Substanzen überlegen: Valsartan reduzierte das jeweilige Risiko um 15 % (bereinigtes HR=0,85, 95%-KI 0,70– 1,04) bzw. 10 % (bereinigtes HR=0,90, 95%-KI 0,80–1,00) und schnitt damit – gemeinsam mit Telmisartan – im ersten Direktvergleich mehrerer Sartane am besten ab.

Hypertoniker und Ärzte bevorzugen Fixkombinationstherapie Um bluthochdruckbedingte Folgeerkrankungen zu verhindern, ist es für Hypertoniker besonders wichtig, den Zielblutdruck zu erreichen. Sartane als Monotherapie reichen allerdings bei 2 Drittel der Bluthochdruckpatienten nicht aus – sie benötigen zum Erreichen ihres Zielwertes 2 oder mehr antihypertensive Substanzen. Die Anzahl der Tabletten, die ein Hochdruckpatient einnehmen muss, übt jedoch ei© Verlag PERFUSION GmbH

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nen entscheidenden Einfluss auf seine Therapietreue aus. Welche Herausforderungen diese Tablettenlast für Ärzte und Patienten im Alltag bedeutet, untersuchte die aktuelle nicht interventionelle SIMPLIFY-Studie von Hagendorff et al. [2].

Ihre Ergebnisse zeigen, dass sowohl Hypertoniker als auch die befragten Ärzte Fixkombinationspräparate bevorzugen, da diese die Tablettenlast verringern und damit die Therapietreue steigern. Außerdem senken sie den Blutdruck stark und zuverlässig. Diese beiden Faktoren wiederum bilden die Basis für eine Reduzierung der kardiovaskulären Folgeerkrankungen.

Die Kombination aus RAAS-Blocker, Kalziumantagonist und Diuretikum befürworten auch die Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) und European Society of Hypertension (ESH), wenn Patienten mehrere Substanzen zur Erreichung der empfohlenen Blutdrucknormalisierung auf unter 140/90 mmHg benötigen.

Die Dreifachfixkombination ExforgeHCT® vereint die bewährten Wirkstoffe Valsartan, Amlodipin und HCT in nur einer Tablette. Zudem wird durch das Kombinationspräparat der Blutdruck stark gesenkt – durchschnittlich um –40 mmHg systolisch, bei schwerer Hypertonie sogar um bis zu –50 mmHg. Dadurch wird die Hypertonietherapie einfach und effektiv zugleich. Die gute Wirksamkeit wird durch die positiven kardiovaskulären Eigenschaften des enthaltenen AT1Antagonisten Valsartan ergänzt, sodass ExforgeHCT® die Ansprüche an eine effektive und sichere BluthochdruckTherapie erfüllen kann – gerade bei älteren Patienten mit zusätzlichem Diabetes mellitus.

E. W. Quellen 1 Antoniou T, Camacho X, Yaoal Z et al. Comparative effectiveness of angiotensin-receptor blockers for preventing macrovascular disease in patients with diabetes: a p opulationbased cohort study. Can Med Ass J 2013; DOI:10.1503/cmaj.121771 2 Hagendorff A, Freytag S, Müller A et al. Pill burden in hypertensive patients treated with single-pill combination therapy – an observational study. Adv Ther 2013;30:406-419 Perfusion 06/2013

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OFFIZIELLES ORGAN DER DEUTSCHEN GESELLSCHAFT FÜR ARTERIOSKLEROSEFORSCHUNG

Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School,Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK Prof. Dr. med. W. Koenig, Abt. Innere Medizin II, Med. Univ.-Klinik, Robert-Koch-Str. 8, 89070 Ulm Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. med. T. von Arnim (Kardiologie), München Prof. Dr. med. G. V. R. Born (Arterioskleroseforschung), London Prof. Dr. med. C. Diehm (Angiologie), Karlsbad Priv.-Doz. Dr. med. Dr. phil. C. Drosde (Kardiologie), Freiburg Dr. med. J. Dyerberg MD, Ph. D. (Klin. Chemie), Aalborg Sygehus, Dänemark Univ.-Prof. Dr. med. H. W. Eichstädt, (Kardiologie), Berlin Doz. Dr. rer. nat. F.-D. Ernst (Hämorheologie), Dresden Dr. med. J. Gehring (Kardiologie, Rehabilitation), München Prof. Dr. med. J. D. Gruß (Gefäßchirurgie), Kassel Prof. Dr. J. Harenberg (Hämostaseologie), Mannheim Prof. Dr. med. L. Heilmann (Gynäkologie), Rüsselsheim Prof. Dr. med. H. M. Hoffmeister (Kardiologie), Solingen Prof. Dr. med. H. U. Janka (Diabetologie), München Dr. med. J. Janzen MPhil (Pathologie), Bern, Schweiz Prof. Dr. med. L. Kollár M. D., PhD (Gefäßchirurgie), Universität Pécs, Ungarn Prof. Dr. med. M. Marshall (Phlebologie), Rottach Egern Prof Dr. med. J. Matsubara (Chirurgie), Ishikawa, Japan Prof. Dr. med. G. Mchedlishvilli (Mikrozirculation), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. V. Mitrovic (Kardiologie, Klinische Pharmakologie), Bad Nauheim Prof. Dr. med. H. Mörl (Angiologie), Mannheim Prof. Dr. med. F. J. Neumann (Kardiologie), Bad Krozingen Prof. Dr. med. K. L. Resch (Medizin-Statistik), Bad Elster Prof. Dr. med. G. Rettig (Kardiologie), Homburg Prof. Dr. med. G. Schmid-Schönbein (Biomechanik), La Jolla, USA Prof. Dr. med. H. Schmid-Schönbein (Physiologie), Aachen Prof. Dr. med. A. Schrey (Pharmakologie), Düsseldorf Prof. Dr. med. H. Sinzinger (Nuklearmedizin), Wien, Österreich Prof. Dr. med. T. Störk (Kardiologie, Angiologie), Göppingen Prof. Dr. med. I. Szirmai M. D. (Neurologie), Universität Budapest, Ungarn Prof. Dr. med. G. Trübestein (Angiologie), Bonn Prof. Dr. med. B. Tsinamdzvrishvili (Kardiologie, Hypertonie), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. W. Vanscheidt (Dermatologie), Freiburg Prof. Dr. med. H. Weidemann (Kardiologie, Sozialmedizin), Bad Krozingen

Schriftleitung: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School, Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK E-Mail: Edzard.Ernst@pms.ac.uk Tel: +44 (0) 1392 726029 Fax: +44 (0) 1392 421009 Die Zeitschrift erscheint 6-mal im Jahr; Jahresabonnement 27,–; Einzelheft 5,50, inklusive MwSt., zuzüglich Versandspesen.

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