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6 2017

Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen in Klinik und Praxis Jahrgang 30, Heft 6 Dezember 2017

VERLAG

PERFUSION Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/ Clinical Medicine

ÜBERSICHTSARBEIT Das Von-Willebrand-Syndrom FOREN Forum cardiologicum: • D as Herz als Bindeglied von Leib und Seele: Merkmale eines gesunden Rhythmus am Beispiel der Herzfrequenzvariabilität • P ost Myokardinfarkt: Risiko senken durch Reduktion der inflammatorischen Atherosklerose • K ardiovaskuläre Hochrisiko-Patienten: Aktuelle Daten belegen signifikante Risikosenkung durch Evolocumab • C hronische Herzinsuffizienz: Ivabradin wirkt komplementär zum Betablocker Forum antithromboticum: Antikoagulation bei Niereninsuffizienz: Rivaroxaban zeigt auch bei herausfordernden Therapiesituationen Vorteile Forum antihypertensivum: • A rterielle Hypertonie: Klare Evidenz für rasche Risikoreduktion mit Zweifach-Kombination • B luthochdrucktherapie sollte Risiko maximal minimieren Forum neurologicum: Nächtliche Wadenkrämpfe: Leitliniengerechte Therapie – problemlose Abrechnung REDAKTIONELLER TEIL Mitteilungen, Kongressberichte

ISSN 0935-0020

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Literaturangaben: 1. Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365: 981–992.

Eliquis 2,5 mg Filmtabletten. Eliquis 5 mg Filmtabletten. Wirkstoff : Apixaban. Zusammensetzung: Wirkstoff : 2,5 mg bzw. 5 mg Apixaban. Sonst. Bestandteile: Lactose, Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat, Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Titandioxid, Triacetin, Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O; Eliquis 5 mg zusätzlich: Eisen(III)-oxid. Anwendungsgebiete: Prophylaxe v. Schlaganfällen u. systemischen Embolien bei erw. Pat. mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern u. einem o. mehreren Risikofaktoren, wie Schlaganfall o. TIA in der Anamnese, Alter ≥ 75 Jahren, Hypertonie, Diabetes mellitus, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥ II). Behandlung v. tiefen Venenthrombosen (TVT) u. Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe v. rezidivierenden TVT und LE bei Erw. Eliquis 2,5 mg zusätzlich: Prophylaxe venöser Thromboembolien bei erw. Pat. nach elektiven Hüft- o. Kniegelenksersatzoperationen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gg. den Wirkstoff o.e.d. sonst. Bestandteile; akute klinisch relevante Blutung; Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie u. einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind. Läsionen o. klinische Situationen, falls sie als signifikanter Risikofaktor für eine schwere Blutung angesehen werden (z.B. akute o. kürzl. aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen, maligne Neoplasien m. hohem Blutungsrisiko, kürzl. aufgetretene Hirn- o.

Rückenmarksverletzungen, kürzl. erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark o. Augen, kürzl. aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte o. vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen o. größere intraspinale o. intrazerebrale vaskuläre Anomalien. Gleichzeitige Anwendung anderer Antikoagulanzien z.B. unfraktionierte Heparine, niedermol. Heparine, Heparinderivate, orale Antikoagulanzien außer bei Umstellung der Antikoagulation von o. auf Apixaban o. unfraktioniertes Heparin in Dosen, um die Durchgängigkeit e. zentralvenösen o. arteriellen Katheters zu erhalten. Nebenwirkungen: Häufig: Anämie; Blutungen am Auge (einschließlich Bindehautblutung); Blutungen, Hämatome; Epistaxis; Übelkeit; Gastrointestinale Blutung; Rektalblutung, Zahnfl eischblutung; Hämaturie; Kontusion. Gelegentlich: Thrombozytopenie; Überempfindlichkeitsreaktionen, allergisches Ödem, anaphylaktische Reaktion; Pruritus; Gehirnblutung; Hypotonie (einschließlich Blutdruckabfall während des Eingriff s); Intraabdominalblutung; Hämoptyse; Hämorrhoidalblutung, Blutung im Mundraum, Hämatochezie; Erhöhung der Transaminasen, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte γ-Glutamyltransferase, abnormale Leberfunktionstests, erhöhte Blutwerte für alkalische Phosphatase, erhöhte Blutwerte für Bilirubin; Hautauschlag; Abnormale vaginale Blutung, urogenitale Blutung; Blutung an der Applikationsstelle; Okkultes Blut positiv; Postoperative Blutung (einschließlich postoperatives Hämatom, Wundblutung, Hämatom an Gefäßpunktionsstelle und Blutung an der Kathetereinstichstelle), Wundsekretion, Blutungen an der Inzisionsstelle (einschließlich Hämatom an der Inzisionsstelle), intraoperative Blutung; Traumatische Blutung, Blutung nach einem Eingriff, Blutung an einer Inzisionsstelle. Selten: Blutung der Atemwege; Retroperitoneale Blutung; Muskelblutung; Weitere Hinweise: siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH Vereinigtes Königreich. Stand: Q1/2016

165 6/17 165

EDITORIAL

Progress Progress can be painfully slow; this is perhaps nowhere more obvious than in medicine. Take, for instance, the treatment of peripheral vascular disease. If we consider the fact that it remains a common cause of morbidity and mortality, one might think that we have made lamentably little progress. But this impression would be wrong, I think. In fact, progress over the last decades has been continuous and enormous.

A 2017 review [1] states this: “Patients who have symptoms of critical limb ischaemia must receive prompt treatment to relieve the pain and minimise or eliminate the risk of deterioration leading to ulcers and tissue death (gangrene). Open or endovascular revascularisation using thrombolysis therapy or PTA should be offered when critical limb ischaemia may lead to amputation. Adjunctive therapy using a platelet inhibitor or vitamin K antagonist whose (warfarin) improves results after revascularisation therapy. Adjunctive therapy using a vitamin K antagonist causes more bleeding complications than platelet inhibitor.

Acute limb ischaemia is caused by abrupt occlusion of a major artery. The patient often experiences severe pain.

Treatment must start immediately. The leg may have to be amputated. Immediate invasive treatment normally permits amputation-free survival for many years.

There is no decisive difference between open surgical intervention and endovascular revascularisation through the blood vessels (thrombolysis therapy) in terms of amputation-free survival. Acute limb ischaemia often occurs at the end of life. In such cases, lower limb ischaemia results from a gradual slowdown in the functioning of the organs. Surgery is not indicated, and pain relief may be the Perfusion 6/2017

30. Jahrgang

Prof. Dr. med. E. Ernst, Exeter, U.K.

proper treatment from a medical and compassionate point of view.”

Compare this to a review of 1932 [2]; it included the following advice: • “In the management of peripheral vascular disease, it is of the utmost importance to secure and maintain the interest and active cooperation of the patient.

• The position of maximum circulation of the affected parts when at rest should be determined for each case.

• The affected extremities should never be allowed to become cold.

• By means of baths, oils and greases the skin should be made as soft and delicate as possible.

• The most trivial wounds and infections should be treated as major complications until they are completely healed.

• Any form of trauma to inflamed or diseased vessels should be avoided by both the patient and the doctor.

• In order to teach patients, the Buerger or Allen exercises, a short period of hospitalization is probably desirable.

• Amputations between two tourniquets for gangrenous and infected extremities probably reduce the incidence of infections of the stumps.

• The fluid intake should be established and maintained on a high level.

• In some instances, the use of thyroid extract may help to improve the circulation.

• All foci of infection should be eliminated.

• It is our policy to achieve abstinence from the use of tobacco and alcohol.

• The routine examination of all peripheral pulses would result in earlier diagnosis of peripheral vascular disease and would make possible the avoidance of complications which are

so often the direct cause of amputations.”

This comparison reveals, I think, a radical change from non-specific, symptomatic and largely ineffective to specific, causal and effective treatments.

It seems obvious that this change was possible only through considerable progress. And progress must continue; the above-quoted 2017 review, for instance, makes this very clear: “Diagnosis, medical treatment and referral procedures for peripheral arterial disease patients in primary care can be improved … Educational efforts, as well as guidelines for diagnosis and treatment of peripheral arterial disease in primary care, would raise awareness about patients with vascular disease who are at high risk of cardiovascular disease and death.”

Progress is advancement towards a goal. In medicine, the goal must be to improve patient care, ease suffering and prolong life. Perhaps we might never be able to fully reach this goal, but we must continue to try. As we go into 2018, this seems to be a message worth remembering.

Happy New Year, everybody!

Edzard Ernst, Exeter

References 1 h ttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28876730 2 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1391810/ © Verlag PERFUSION GmbH

Heft 6 Dezember 2017

174, 176, Forum 181, 183 cardiologicum 178 Forum antithromboticum 180, 184 Forum antihypertensivum 186 Forum neurologicum 172, 185, Mitteilungen 196 187 Kongressberichte

174, 176, Forum 181, 183 cardiologicum 178 Forum antithromboticum 180, 184 Forum antihypertensivum 186 Forum neurologicum 172, 185, Informations 196 187 Congress reports

Offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft für Arterioskleroseforschung Current Contents/Clinical Medicine

INHALT EDITORIAL 165 Fortschritt E. Ernst ÜBERSICHTSARBEIT 168 Das Von-Willebrand-Syndrom B. Söllner

CONTENTS EDITORIAL 165 Progress E. Ernst REVIEW 168 Von Willebrand disease B. Söllner

NOIRPMS 4725 C

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168

B. Söllner: Das Von-Willebrand-Syndrom

ÜBERSICHTSARBEIT

Das Von-Willebrand-Syndrom PERFUSION 2017; 30: 168–172

Das Von-Willebrand-Syndrom (VWS) ist die häufigste erbliche Blutgerinnungsstörung, die mit einer hämorrhagischen Diathese einhergeht [1].

Ursache ist eine Mutation des VWFGens (12p13.3), die funktionelle Anomalien bis hin zum kompletten Ausfall des Von-Willebrand-Faktors (VWF) zur Folge hat [2]. VWF ist ein von Endothelzellen und Megakaryozyten gebildetes Plasmaprotein, das die initiale Adhäsion von Blutplättchen an Gefäßverletzungen vermittelt. Außerdem fungiert es als Trägerprotein des Blutgerinnungsfaktors VIII (FVIII) und schützt diesen vor einem vorschnellen proteolytischen Abbau durch Protein C [3]. Bei einem Mangel an VWF ist daher nicht nur die zelluläre, sondern auch die plasmatische Blutgerinnung beeinträchtigt. Typische Folgen sind vermehrte bzw. rasch auftretende Blutergüsse, häufiges Nasenbluten sowie schwere Menstruationsblutungen.

Je nach Auswirkung des genetischen Defekts auf den VWF unterscheidet man bei der Erkrankung 3 Formen [2]: • Typ 1: Der VWF hat eine normale Funktion, wird aber in zu geringer Menge gebildet; es treten meist nur leichte Symptome auf. Typ 1 liegt bei etwa 80 % der Betroffenen vor und wird autosomal-dominant vererbt.

• Typ 2: Der VWF wird zwar in normaler Menge gebildet, ist aber qualitativ defekt und erfüllt damit seine natürliche Funktion nicht ausreichend; die Folge sind meist leichte bis mittelschwere Symptome. Je Perfusion 6/2017

30. Jahrgang

Brigitte Söllner, Erlangen

nach Art der strukturellen Veränderung und funktionellen Anomalie unterteilt man Typ 2 in 4 weitere Unterformen (2A, 2B, 2M und 2N; vgl. Insert auf S. 167), die autosomal-dominant oder autosomal-rezessiv vererbt werden. Typ 2 findet sich bei 15–20 % der Betroffenen.

• Typ 3: Der VWF wird gar nicht vom Körper produziert, sodass die Thrombozytenanheftung und FVIIIWirkung erheblich beeinträchtigt sind. Zusätzlich zur zellulären ist bei diesen Patienten daher auch die plasmatische Gerinnung gestört und das Krankheitsbild gleicht dem der

Hämophilie. Dieser autosomal-rezessiv vererbte Typ ist mit 0,5–5 % die seltenste Form.

Sehr selten werden auch erworbene Formen des VWS beobachtet. Sie treten entweder als Begleitphänomen bei hämatologischen Systemerkrankungen (z.B. Thrombozythämie, Polyzythae­ mia vera), Autoimmunerkrankungen (z.B. Lupus erythematodes), malignen Tumoren (z.B. Lymphome), Hypothyreose und kardialen Vitien (z.B. Aortenklappenstenose) auf oder werden durch Medikamente verursacht, beispielsweise durch Hydroxyäthylstärke

Von-Willebrand-Faktor Der VWF gehört zu den Akute-Phase-Proteinen und spielt bei der Hämostase eine wichtige Rolle: Er kann sowohl an das subendotheliale Kollagen als auch an die Glykoproteinrezeptoren der Thrombozyten binden und vermittelt so bei einer Schädigung des Endothels via GP1b-Rezeptor die Anheftung der Thrombozyten an das Subendothel sowie via GPIIb/IIIa-Rezeptor die Verbindung der Plättchen untereinander. Außerdem bildet der im Blut zirkulierende VWF mit Faktor VIII lockere Komplexe, wobei der VWF als Trägerprotein fungiert. Dies hat den Vorteil, dass FVIII vor Proteoloyse geschützt wird und zusammen mit den Thrombozyten an die Stelle der Verletzung gelangt [3].

Der VWF wird zum einen in den Megakaryozyten im Knochenmark gebildet, in den α-Granula der Thrombozyten gespeichert und nach der Plättchenaktivierung freigegeben. Zum anderen wird VWF auch in den Endothelzellen synthetisiert. Die kleinsten Einheiten, die Willebrand-Moleküle, lagern sich zu kettenförmigen Multimeren zusammen, die kontinuierlich ins Blut sezerniert werden. Die VWF-Plasmakonzen­ tration bei Gesunden beträgt 500–1000 µg/dl, sie ist bei Menschen mit Blutgruppe 0 um etwa 25 % niedriger. Große Multimere werden in den sog. Weibel Palade Bodies in den Endothelzellen gespeichert und durch verschiedene Stimuli (z.B. Stress, Vasopressin) freigesetzt. Je größer die Multimere sind, desto stärker ist auch die Wirksamkeit, d.h. die Bindungsstärke des VWF an Kollagen und Plättchen. Reguliert wird die VWF-Funktion durch ADAMTS-13, eine spezielle Protease, die die Multimere spalten kann [3].

© Verlag PERFUSION GmbH

169

B. Söllner: Das Von-Willebrand-Syndrom

(HAES), Valproinsäure und Cephalosporine [2].

Epidemiologie Im Gegensatz zur Hämophilie, die fast ausschließlich bei Männern auftritt, sind beim VWS beide Geschlechter gleichermaßen betroffen. Die Prävalenz des VWS wird mit 0,8–1,3 % angegeben [4]. Klinisch relevant ist das VWS allerdings nur bei etwa 1 von 8000 Fällen [4]. Unter einem schweren VWS (Typ 3) leiden lediglich etwa 0,5–3,0 von 1.000.000 Menschen. Für die Bundesrepublik Deutschland bedeutet das 800.000 Betroffene, darunter etwa 250 mit schwerem VWS [5].

Symptome Menschen mit VWS produzieren entweder keinen, zu wenig oder unzureichend wirksamen VWF, was zu einer verlangsamten Bildung von Blutgerinnseln und zu einer verlängerten Blutungszeit, insbesondere in Schleimhäuten und Weichgeweben führt [6]. Das klinische Spektrum reicht von milden Symptomen bis hin zu lebensgefährlichen Blutungskomplikationen. Häufig beschrieben werden: • Neigung zur Ausbildung großflächige Hämatome • rezidivierendes, schweres Nasenbluten • extrem starke Menstruationsblutungen • Nachbluten nach Zahnbehandlungen, operativen Eingriffen oder einer Entbindung • Zahnfleischbluten oder andere Schleimhautblutungen • Hautblutungen • Einblutungen in die Gelenke (bei Typ 3) Darüber hinaus besteht nach operativen Eingriffen sowie bei Traumata die Gefahr des Verblutens.

Aufgrund der zahlreichen verschiedenen Defekte und der unterschiedlichen Ausprägung der Symptome ist die Diagnosestellung nicht einfach. Viele Patienten leben Jahre bzw. Jahrzehnte mit einem VWS, ohne zu wissen, dass Perfusion 6/2017

30. Jahrgang

Klassifizierung des Von-Willebrand-Syndroms Das VWS kann in unterschiedlichen Formen vorliegen. Sie zeichnen sich entweder durch einen Mangel oder einen Funktionsdefekt des VWF aus.

Typ 1: Der VWF hat eine normale Funktion, wird aber in zu geringer Menge gebildet.

Typ 2: Struktur und Funktion des VWF sind gestört, je nach Anomalie werden folgende Subtypen unterschieden: • Typ 2A: Da hier große Multimere fehlen, dafür aber kleine vermehrt vorhanden sind, ist die VWF-abhängige Plättchenadhäsion gestört.

• Typ 2B: Durch eine erhöhte Affinität des VWF zu den Glykoproteinrezeptoren Ib auf den Thrombozyten bindet der VWF bevorzugt an die Plättchen, was deren Funktion beeinträchtigt, sodass sich eine Thrombozytopenie entwickelt. Außerdem werden große Multimere vermehrt proteoloytisch abgebaut.

• Typ 2M: Hier ist die Multimerenstruktur normal (daher „M“), jedoch die Interaktion zwischen VWF, den Thrombozyten oder der subendothelialen Matrix gestört.

• Typ 2N: N steht für Normandie, da der erste Patient des Typs 2N von dort stammte.

Infolge einer Beeinträchtigung der Bindung zwischen VWF und FVIII ist bei diesen Patienten die Komplexbildung gestört, der FVIII wird schnell proteolytisch abgebaut und seine Konzentration sinkt unter 10 %. Dieser Subtyp kann leicht mit der Hämophilie A verwechselt werden.

Typ 3: Charakteristisch sind das völlige Fehlen des VWF und daraus resultierend auch ein sehr niedriger FVIII-Spiegel. Dadurch kommt es zu für Hämophilie typischen Spontan- und Einblutungen.

sie von dieser Erkrankung betroffen sind. Fehldiagnosen sind häufig, bevor ein VWS überhaupt in Betracht gezogen wird. Im Durchschnitt vergehen 16 Jahre vom Auftreten der ersten Blutungssymptome bis zur Diagnosestellung [7, 8].

Diagnostik Ergibt sich beim Auftreten der oben genannten Symptome und nach Erheben der persönlichen und familiären Patientenhistorie hinsichtlich Blutungserkrankungen und Blutungsereignisse der Verdacht auf ein VWS, sind labormedizinische Untersuchungen angezeigt. Orientierend ist die Bestimmung der Blutungszeit, Thrombozytenzahl und aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT). Zwar ist eine verlängerte Blutungszeit bzw. aPTT wegweisend, doch schließt umgekehrt eine normale aPTTT ein VWS nicht aus.

Daher schließen sich an die globalen Gerinnungstests quantitative und qualititative Untersuchungen der einzelnen Gerinnungsfaktoren an. Hierbei werden folgende Parameter bestimmt [9]:

• Von-Willebrand-Faktor-Aktivität

(VWF:C)

• Von-Willebrand-Faktor-Antigen

(VWF:Ag)

• R istocetin*-Kofaktor-Aktivität

(VWR:RCo)

• Von-Willebrand-Faktor-Glykopro-

tein-Ib-Affinität (bestimmt mittels RIPA = Ristocetin-induzierter Plättchen-Aggregations-Test) • Von-Willebrand-Faktor-Kollagenbindungsaktivität (VWF:CB) • Faktor-VIII-Aktivität (VIII:C) • Faktor-VIII-Bindung an den VWF (VWF:FVIIIB) • Von-Willebrand-Faktor-Multimere (Darstellung von Konformationsänderungen im VWF-Molekül mittels Auftrennung des VWF im elektrischen Feld) Trotz der vielfältigen Tests sind die Diagnose und Typisierung des VWS eine Herausforderung – nicht zuletzt, * Das Antibiotikum Ristocetin löst in Gegenwart des VWF eine Thrombozytenaggregation aus. Dabei sind bevorzugt die größten Multimere des VWF beteiligt. Diese „Kooperation“ zwischen VWF und Ristocetin wird als Ristocetin-Kofaktor-Aktivität (VWF:RCo) bezeichnet. © Verlag PERFUSION GmbH

170 Labortest

Blutungszeit VIII:C

VWF:Ag

VWF:RCo VWF:CB

RIPA

Multimere im Plasma

B. Söllner: Das Von-Willebrand-Syndrom

Typ 1

Typ 2A

Typ 2B

Typ 2M

↑/normal

↑

↑

↑

normal

↓

↓/normal

↓/normal

↓/normal

↓↓

↓↓

↓

↓

↓/normal

↓

normal/↓

nicht nachweisbar

↓

↓

↓

↓/normal

↓

↓

↓

normal/↓

normal/↓

normal/↓

nicht nachweisbar

↓/normal

↑↑

↓/normal

alle vorhanden

nicht nachweisbar

alle vorhanden

große und/oder mittelgroße fehlen

große fehlen

alle vorhanden

Typ 2N

normal

normal

Typ 3 ↑↑

nicht nachweisbar

nicht nachweisbar

Tabelle 1: Charakteristische Laborbefunde für die verschiedenen Typen des Von-Willebrand-Syndroms [9]. VIII:C = Faktor-VIII-Aktivität, VWF:Ag = Von-Willebrand-Faktor-Antigen, VWR:Rco = Ristocetin-Kofaktor-Aktivität, VWF:CB = Von-Willebrand-Faktor-Kollagenbindungsaktivität, RIPA = Ristocetin-induzierter Plättchen-Aggregations-Test zur Bestimmung der Von-Willebrand-Faktor-Glykoprotein-Ib-Affinität.

weil die VWF-Konzentration eine hohe Schwankungsbreite aufweist: Zum einen findet sich bei 1–2 % der Normalbevölkerung, insbesondere mit Blutgruppe 0, eine niedrige VWFKonzentration von 30–50 % (Normalbereich 50–240 %), zum anderen kann sie kurz- (bei Stress) oder längerfristig (aufgrund einer Schwangerschaft oder malignen Erkrankung) erhöht sein.

Deshalb sollten die Analysen zu einem Zeitpunkt durchgeführt werden, zu dem weder ein akuter Infekt noch eine Blutung oder eine Schwangerschaft vorliegen, und ggf. mehrfache Kontrolluntersuchungen erfolgen [9].

In Tabelle 1 sind die für die verschiedenen VWS-Typen charakteristischen Laborbefunde aufgeführt.

Therapie Die Therapie des VWS zielt zum einen darauf ab, den VWF-Plasmaspiegel zu erhöhen, zum anderen müssen Blutungen wirkungsvoll gestoppt werden.

Dies lässt sich je nach Schweregrad der Erkrankung durch verschiedene Maßnahmen erreichen [2].

DDAVP Bei mildem Manifestationsgrad (Typ 1) der Erkrankung, bei dem ein quantitativer Mangel eines qualitativ normalen VWF vorliegt, kann bei Bedarf das synthetisch hergestellte Vasopressin-Analogon Desmopressin (DDAVP, 1-Desamino-8-D-ArgininVasopressin) oral, parenteral oder als Perfusion 6/2017

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Nasenspray verabreicht werden [3, 10]. Das Hormon setzt VWF aus seinen Speichern in den Gefäßendothelien frei, sodass sich die Hämostase verbessert. Voraussetzung dafür ist, dass der Patient selbst noch funktionstüchtigen VWF bilden kann. Dies muss vor der Behandlung durch einen DDAVP-Test geprüft werden. Bei häufiger Anwendung von DDAVP lässt der Effekt jedoch nach, da erst die VWF-Speicher wieder aufgefüllt werden müssen. Aus diesem Grund sollte die erneute Gabe frühestens nach 12 Stunden erfolgen.

Zu beachten sind auch die Kontraindikationen [11]: Aufgrund der antidiuretischen Wirkung sollte DDAVP bei Anfallsleiden, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Bluthochdruck und Nierenfunktionsstörungen nicht verabreicht werden.

Antifibrinolytika Zum Stoppen von Blutungen nach kleinen operativen Eingriffen, Zahnextraktion oder Verletzungen können auch Präparate wie Tranexamsäure eingesetzt werden, die die Aktivierung von Plasminogen zu Plasmin und damit die Fibrinolyse hemmen. Antifibrinolytika sind besonders effektiv bei Schleimhautblutungen, Epistaxis und Menorrhagien. Vor invasiven Eingriffen hat sich die perorale oder intravenöse Gabe zur Blutungsprophylaxe bewährt.

Einen Labortest zur Beurteilung der Wirksamkeit von Antifibrinolytika gibt es nicht [12].

FVIII-VWF-Plasmakonzentrat Bei Patienten, die auf DDAVP nicht ansprechen, weil bei ihnen ein qualitatives VWF-Defizit, d.h. eine Funktionsstörung des körpereigenen VWF besteht (Typ 2A, Typ 2N), oder bei denen es kontraindiziert ist (Typ 2B; hier löst der körpereigene VWF eine spontane Thrombozytenaggregation aus), sowie bei höhergradigem VWS (Typ 3) ist nur eine Substitution des VWF aussichtsreich. Dieser wird meist in Form von aus menschlichem Plasma gewonnenen Konzentraten verabreicht, die einen hohen Gehalt an VWF-Monomeren aufweisen sollten. Bei der Plasmafraktionierung wird der VWF, der ja als Transportprotein für den Faktor VIII fungiert, zusammen mit diesem als FVIII/VWF-Komplex ex­ trahiert. Das heißt, der Patienten erhält bei der VWF-Substitution immer auch FVIII [13].

Die längsten Erfahrungen liegen mit dem Präparat Haemate® vor, das zur Prophylaxe und Therapie von Blutungen eingesetzt wird, wenn die Behandlung mit Desmopressin (DDAVP) alleine nicht wirksam oder kontraindiziert ist. Dosiert wird das Plasmakonzentrat je nach Schwere des VWS, wobei VWF:Rco-Spiegel von >0,6 I.E./ ml (60%) und FVIII:C-Spiegel von >0,4 I.E./ml (40 %) angestrebt werden sollten. Zu beachten ist, dass die Gabe von FVIII-haltigen VWF-Präparaten den FVIII:C-Spiegel sofort nach der ersten Infusion auf ein normales Niveau bringt. Um einen unkontrollierten Anstieg von FVIII:C zu vermeiden, sollte nach einer 24–48-stündigen Be© Verlag PERFUSION GmbH

171

B. Söllner: Das Von-Willebrand-Syndrom

Vonicog alfa Vonicog alfa (BAX 111) wird mithilfe genetisch modifizierter CHO(Chinese Hamster Ovary)-Zellen ohne tierische oder menschliche Komponenten hergestellt [20]. Das rekombinant exprimierte VWF-Protein weist eine hohe Stabilität und Bindeaktivität zu FVIII auf [21]. BAX 111 enthält eine physiologische Verteilung von Multimeren, einschließlich sogenannter extra-großer Multimere (ultralarge multimers/ULMs). Diese werden bei gesunden Menschen auf natürliche Weise produziert und haben sich bei der Gerinnselbildung als besonders effektiv erwiesen [22].

BAX 111 liegt als Pulver und Lösungsmittel vor. Die fertige Lösung wird als Injektion oder Infusion in eine Vene verabreicht. Die initiale Dosis beträgt je nach Blutungsereignis und Lokalisation 40–80 IE pro kg KG, für die weitere Behandlung gelten folgende Empfehlungen [16]: Blutungsereignis Minor-Blutung (z.B. beherrschbare Epistaxis, orale Blutung, Menorrhagie) Major-Blutung (z.B. schwere oder refraktäre Epistaxis, Menorrhagie, gastrointestinale Blutungen, Schädel-Hirn-Trauma, Hämarthrose oder Blutung nach einem Trauma)

handlung eine Dosisreduktion und/ oder eine Verlängerung des Dosierungsintervalls in Betracht gezogen werden [14].

Rekombinanter Von-WillebrandFaktor Vonicog alfa Wenn es durch wiederholte Applikation von FVIII/VWF-haltigen Plasmakonzentraten zu einer Akkumulation von FVIII kommt, erhöht sich das Risiko für thromboembolische Ereignisse und die Therapiesteuerung wird schwierig [13]. Um dieses Problem zu umgehen, wurde ein reines VWF-Konzentrat auf gentechnischer Basis entwickelt. Mit dem bislang einzigen rekombinant hergestellten VWF Vonicog alfa (BAX 111) hat Shire einen Meilenstein in der Behandlung von VWS-Patienten gesetzt [15, 16, 17]. Das Protein ersetzt den natürlichen VWF des Patienten und ist in den USA bereits seit 2015 unter dem Präparatenamen Vonvendi® für die Behandlung von Erwachsenen mit VWS zugelassen [15].

Im Gegensatz zu bisherigen plasmabasierten Präparaten wird mit BAX 111 gezielt die primäre Dysfunktion des VWF behandelt. Der an der Blutgerinnungskaskade maßgeblich beteiligte FVIII wird dabei auf natürlichem Weg wiederhergestellt und nicht aktiv durch das Präparat zugeführt, sodass kein Kumulationsrisiko besteht [16].

Da den betroffenen Patienten mit BAX Perfusion 6/2017

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Initiale Dosis 40–50 IE/kg 50–80 IE/kg

111 nun rVWF und gegebenenfalls rekombinanter FVIII separat voneinander verabreicht werden können, wird die Therapiesteuerung erleichtert und die Behandlung in stärkerem Maße individualisierbar [13, 18].

Im Gegensatz zur Behandlung mit Plasmakonzentraten treten unter der Therapie mit dem gentechnisch hergestellten Wirkstoff Vonicog alfa weder allergische Reaktionen auf Plasmabestandteile auf, noch besteht die Gefahr einer Infektion durch Verunreinigungen im Spenderblut [18, 19].

Die Zulassung von BAX 111 durch die FDA in den USA basierte auf positiven Ergebnissen einer multizentrischen, offenen klinischen Phase-3-Studie, in der Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von BAX 111 mit und ohne rFVIII bei VWS-Patienten untersucht wurden, die sich großen und kleinen elektiven chirurgischen Verfahren unterzogen [17]. In der Studie wurde der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit erreicht, da alle Studienteilnehmer (100 %) über die erfolgreiche Behandlung von Blutungsepisoden berichteten, wobei bei 96,9 % eine „exzellente“ Blutungskontrolle und bei 3,1 % eine „gute“ Blutungskontrolle erreicht wurde. Die meisten Blutungen (81,8 %) konnten mit einer einzigen Infusion gestillt werden und die Behandlung zeigte eine mittlere Halbwertszeit des rVWF von 21,9 Stunden (±8,36) [17].

BAX 111 wurde gut vertragen, es traten keine thrombotischen Ereignisse

Folgedosis 40–50 IE/kg alle 8–24 Stunden, je nach klinischer Erfordernis 40–60 IE/kg alle 8–24 Stunden für etwa 2–3 Tage, je nach klinischer Erfordernis

auf und es wurden keine Inhibitoren gebildet. In der Phase-3-Studie wurden nur 8 von 125 unerwünschten Ereignissen (6,4 %) in Verbindung mit der Behandlung gebracht, von denen 6 nicht schwerwiegend waren. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der Studie waren Kopfschmerzen, Erbrechen/ Übelkeit und Eisenmangelanämie, die aber nicht mit der Behandlung in Zusammenhang standen [17]. Da es zu keinen Komplitakationen kam, dürften die Studienergebnisse auch der baldigen Zulassung von Vonicog alfa in der EU den Weg bereiten.

Literatur 1 Skinner MW. Building our global family – achieving treatment for all. Haemophilia 2010;16 (Suppl. 5):1-10 2 National Hemophilia Foundation. Von Willebrand Disease. Im Internet: https:// www.hemophilia.org/Bleeding-Disorders/ Types-of-Bleeding-Disorders/Von-Wille­ brand-Disease, Zugriff am 20.11.2017 3 Nichols WL, Hultin MB, James AH et al. von Willebrand disease (VWD): evidencebased diagnosis and management guide­ lines, the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Expert Panel report (USA). Haemophilia 2008;14:171-232 4 Schneppenheim R, Budde U. Angeborenes und erworbenes von-Willebrand-Syndrom. Hämostaseologie 2008;28:312-319 5 Netzwerk vWS. Die Erkrankung „vonWillebrand-Syndrom“. Im Internet: http:// www.netzwerk-von-willebrand.de/de/ netzwerk-vws-fuer-betroffene/1/die-erkrankung/, Zugriff am 20.11.2017 © Verlag PERFUSION GmbH

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B. Söllner: Das Von-Willebrand-Syndrom

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13 Castaman G, Liari S. Vonicog alfa for the treatment of von Willebrand disease. Expert Opin Orphan Drugs 2016;4:549-554 14 Fachinformation Haemate® P250/500/ 1000; Stand: April 2012 15 FDA approved first recombinant von Willebrand factor to treat bleeding episodes.

Im Internet: https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ ucm476065. Zugriff am 20.11.2017 16 VONVENDI Prescribing Information. Im Internet: https://www.fda.gov/biologicsbloodvaccines/bloodbloodproducts/approvedproducts/licensedproductsblas/fractionatedplasmaproducts/ucm473207.htm.

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19 Curnow J, Pasalic L, Favaloro EJ. Treatment of von Willebrand disease. Semin Thromb Hemost 2016;42:133-146 20 Lillicrap D. Von Willebrand disease: advances in pathogenetic understanding, diagnosis, and therapy. Blood 2013;122: 3735-3740 21 Turecek PL, Schrenk G, Rottensteiner H et al. Structure and function of a recombinant von Willebrand factor drug candidate. Semin Thromb Hemost 2010; 36:510-521 22 Reininger AJ. The function of ultra-large von Willebrand factor multimers in high shear flow controlled by ADAMTS13.

Hämostaseologie 2015;35:225-233

MITTEILUNGEN

men Xylometazolin und dem schleimhautprotektiven Dexpanthenol.

Nase, 71 % mit einer Nasenmuschelhyperplasie sowie 79 % der Patienten mit einer Rötung der Nasenschleimhaut als symptomfrei bewertet. Im Vergleich dazu war in der Monotherapiegruppe eine Verbesserung der Symptome nur zwischen 4 % (Rötung der Nasenschleimhaut) und 29 % (verstopfte Nase, Nasenmuschelhyperplasie) zu verzeichnen. Nach 5 Tagen war die akute Rhinitis bei 47 % der mit dem Kombinationspräparat behandelten Patienten abgeheilt. Dies war nur bei 1 % der Patienten unter Xylometazolinmonotherapie der Fall.

Diese aktuelle Analyse bestätigt erneut, dass die Anwendung eines Nasensprays mit der Wirkstoffkombination aus Xylometazolin und Dexpanthenol nicht nur die Verträglichkeit des α­-Sympathomimetikums verbessert, sondern dass es zusätzlich auch zu einem synergetischen Effekt kommt, der den Krankheitsverlauf deutlich verkürzen kann.

S. M.

Fixkombination aus Xylometazolin und Dexpanthenol verkürzt akute Rhinitis Die lokale Monotherapie mit α-Sympathomimetika ist die Basistherapie einer akuten Rhinitis. Obwohl das erfolgreiche Abschwellen der Schleimhäute sowie die Reduktion der Schleimsekretion schnell die Nasenatmung verbessert, sehen immer mehr Patienten diese Behandlung aufgrund der gefürchteten Nebenwirkung kritisch. Die Therapie mit α-Sympathomimetika birgt insbesondere bei längerer Anwendung das Risiko eines Reboundeffekts bis hin zur irreversiblen Schleimhautschädigung.

Im Fokus der Wissenschaft steht daher seit Jahren eine Kombinationstherapie mit dem vasokonstriktorisch wirksa-

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Schon nach drei Tagen symptomfrei In einer placebokontrollierten, doppelblinden Studie nahmen 152 Patienten mit einer akuten Rhinitis teil.

Je 76 Studienteilnehmer applizierten 5 Tage lang entweder dreimal täglich in jedes Nasenloch 100 µl Nasenspray mit 0,1 mg Xylometazolin und 5 mg Dexpanthenol (Prüfpräparat: nasic®) oder lediglich 100 µl mit 0,1 mg Xylometazolin. Wie eine Post-hoc-Analyse zeigt, wirkt Dexpanthenol nicht nur schleimhautschützend, sondern es kommt zusätzlich auch zu einem Synergieeffekt der beiden Wirkstoffe, wodurch die Dauer einer akuten Rhinitis deutlich verkürzt werden kann.

Bereits nach dreitägiger Anwendung wurden unter der Kombinationstherapie 73 % der Patienten mit einer Rhinorrhö, 80 % mit einer verstopften

Anschrift der Verfasserin: Brigitte Söllner Medizinjournalistin und Wissenschaftliche Lektorin Lärchenweg 10 91058 Erlangen E-Mail: brigitte.soellner@online.de

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Die Freiheit, Leben und Aktivität individuell zu steuern Personalisierte Prophylaxe mit ADVATE und myPKFiT 1

ADVATE 250 I.E./ADVATE 500 I.E./ADVATE 1000 I.E./ADVATE 1500 I.E./ADVATE 2000 I.E./ADVATE 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung ZUSAMMENSETZUNG: Jede Pulver-Durchstechflasche enthält 250/500/1000/1500/2000/3000 I.E. Octocog alfa. (Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen, hergestellt mittels rekombinanter DNSTechnologie). Sonstige Bestandteile: Mannitol, Natriumchlorid, Histidin, Trehalose, Calciumchlorid, Trometamol, Polysorbat 80, Glutathion (reduziert). Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke • ANWENDUNGSGEBIETE: Patienten mit Hämophilie A zur Vorbeugung oder Behandlung von Spontanblutungen oder Blutungen nach chirurgischen Eingriffen. • GEGENANZEIGEN: Allergie gegen Octocog alfa oder einen der sonstigen Bestandteile. Allergie gegen Maus- oder Hamsterproteine. • NEBENWIRKUNGEN: Wenn plötzliche, schwere Anaphylaxien oder anaphylaktischer Schock auftreten, muss die Injektion sofort abgebrochen werden. Häufig: Faktor-VIII-Inhibitoren, Kopfschmerzen und Fieber. Gelegentlich: Schwindel, Grippe, Ohnmacht, anormal langsamer oder schneller Herzschlag, rote juckende Pickel auf der Haut, Beklemmungsgefühl in der Brust, Bluterguss oder Reaktion an der Injektionsstelle, Juckreiz, verstärktes Schwitzen, ungewöhnliches Geschmacksempfinden, Hitzewallungen, Migräne, Gedächtnisstörungen, Schüttelfrost, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Kurzatmigkeit, rauer Hals, Entzündungen der Lymphgefäße, Blässe, Augenentzündungen, Hautausschläge, extremes Schwitzen, Anschwellen von Füßen und Beinen, Hämatokritabfall, Anstieg bestimmter weißer Blutkörperchen (Monozyten) sowie Schmerzen im Oberbauch oder unteren Brustbereich. In Verbindung mit Operationen: Katheterinfektionen, geringere Anzahl der roten Blutkörperchen, Anschwellen von Gliedmaßen und Gelenken, verlängerte Blutung nach der Entfernung einer Drainage, verminderter Faktor-VIII-Spiegel und postoperative Hämatome. In Verbindung mit zentralvenösen Kathetern: Katheterinfektionen, generalisierte Infektion (im gesamten Körper) und Blutgerinnsel am Katheter. Unbekannte Häufigkeit: Potentiell lebensbedrohliche Reaktionen (Anaphylaxie) und andere allergische Reaktionen (Überempfindlichkeitsreaktionen), allgemeine Störungen (Müdigkeit, Energielosigkeit). • Verschreibungspflichtig • PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER: Baxter AG, Industriestraße 67, 1221 Wien, Österreich. • Örtlicher Vertreter: Baxalta Deutschland GmbH, 85716 Unterschleißheim • Stand: Mai 2015 1. myPKFiT Benutzerhandbuch

www.shire.de

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FORUM CARDIOLOGICUM

Das Herz als Bindeglied von Leib und Seele: Merkmale eines gesunden Rhythmus am Beispiel der Herzfrequenzvariabilität Das Herz ist das Zentrum allen rhythmischen Geschehens im menschlichen Organismus. Dabei sind Körperrhythmen keine starre Größe, sondern dazu in der Lage, sich jederzeit auf unterschiedliche Anforderungen einzustellen. Sie befinden sich also weder stets im Takt noch im Chaos, sondern schwingen flexibel zwischen beiden.

Deutlich wird dies an der Herzfrequenzvariabilität (HRV, Heart Rate Variability): Eine verminderte HRV ist immer schon fast Takt, ist gefährlich und birgt ein hohes Krankheitsrisiko.

Zu unregelmäßiges Schlagen des Herzens gilt wiederum als Herzrhythmusstörung, ist Chaos und ein eigener Symptomkomplex. Rhythmus ist das Gleichgewicht dazwischen und das Gesündeste, was der Organismus leisten kann. Er gibt Kraft, ist eine anpassungsfähige Größe und verbindet Gegensätze. Als Ordnungsgeschehen interagiert Rhythmus merklich mit der Seele: Stress, Wut, Ärger und Angst chaotisieren dieses System ebenso, wie es Anteilnahme, Mitgefühl, Wertschätzung und Achtsamkeit verbessern.

Eine verminderte HRV ist also, wie die Depression und andere aversive psychosoziale Faktoren, ein Marker für ein hohes kardiovaskuläres Risiko.

Warum sich Ungleichgewichte auf den gesamten Organismus auswirken Da alle Rhythmen im Körper zusammenhängen, sich gegenseitig stützen und miteinander das „rhythmische System“ bilden, lässt die Störung eines Bereiches immer auch andere mitleiden.

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Am Beispiel des Cortisol-Tagesprofils und des Schlaf-Wach-Rhythmus wird dies deutlich. Das Schlafhormon Melatonin verhält sich etwas verschoben spiegelbildlich zum Cortisol-Tagesprofil. Deshalb haben stressbedingte Veränderungen des Cortisol-Profils immer auch Auswirkungen auf den Schlaf.

Und da dieser eine wichtige Quelle unserer Gesundheit ist, zählen heute Störungen der Rhythmen sowie des Schla-

fes zu den größten Gefährdern unserer Gesundheit. Wer salutogenetisch arbeiten möchte, muss daher den Rhythmus und den Schlaf in den Blick nehmen.

Zurück ins Gleichgewicht Mit Cardiodoron® und Neurodoron® sind zwei Arzneimittel verfügbar, denen in diesem Zusammenhang eine

Herzfrequenzvariabilität: Ein gesundes Herz schlägt im Rhythmus, nicht im Takt Das vegetative Nervensystem – bestehend aus Sympathikus und Parasympathikus – wirkt ständig auf das Herz ein und reguliert die Schlagfrequenz (Chronotropie), Schlagkraft (Inotropie) und Erregungsleitungsgeschwindigkeit (Dromotropie). Beide Nerven stellen im Organismus ein Gleichgewicht her (Homöostase) und ermöglichen es, auf interne sowie externe Reize und Anforderungen angepasst zu reagieren. Diese Reaktionen Bereits im 3. Jahrhundert erkannte der chinemüssen ständig erfolgen, da auch perma- sische Arzt Wang Shu-ho, dass ein variabler nent die verschiedensten Reize auf den Herzschlag ein Zeichen für Gesundheit ist.

Organismus einwirken. Impulse des Sympathikus führen zu einer Beschleunigung der Herztätigkeit, die des Parasympathikus zu einer Verlangsamung. Die Herzfrequenz variiert daher von Schlag zu Schlag, sowohl bei Belastung als auch in Ruhe; dieses Phänomen wird Herzratenvariabilität (HRV) oder auch Herzfrequenzvariabilität genannt.

Die HRV spiegelt somit die Anpassungsfähigkeit des Organismus wider: Ein variabler Herzschlag kennzeichnet einen guten Gesundheitszustand, ein „starrer Puls“ hingegen kann als Warnsignal angesehen werden – auch bereits lange bevor sich eine Krankheit manifestiert. Der HRV-Wert stellt daher einen wichtigen Prognoseparameter für Herz- und Immungesundheit dar und gestattet darüber hinaus eine Aussage über die allgemeine Regulationsfähigkeit und Gesundheit des Gesamtorganismus.

Menschen, deren Herzfrequenzvariabilität eingeschränkt ist, entwickeln über kurz oder lang statistisch gravierende Gesundheitsstörungen wie Herzkrankheiten, Depressionen und Neuropathien.

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Cardiodoron® Cardiodoron® ist ein bewährtes pflanzliches Arzneimittel, bestehend aus Bilsenkraut (Hyoscyamus niger L.), Eselsdistel (Onopordum acanthium L.) und Frühlingsschlüsselblume (Primula veris L.).

Es unterstützt die vegetativen Rhythmen und ihre Koordination, vor allem bei Herzrhythmusstörungen, Schlafstörungen, Dyskardien/Palpitationen und orthostatischen Dysregulationen sowie bei funktionellen Herz- und Kreislaufstörungen während und nach Infektionskrankheiten.

Verschreibungspflichtig; Darreichungsformen: Cardiodoron® Dilution (Tropfen), Cardiodoron® Rh Tabletten.

Neurodoron® Tabletten Die Wirkstoffe stabilisieren auf natürliche Weise das seelische und körperliche Gleichgewicht bei nervöser Erschöpfung sowie stressbedingter Unruhe und können Nervosität, stressbedingte Angst- und Unruhezustände, depressive Verstimmungen und Kopfschmerzen lindern.

Die Komposition enthält potenziertes Gold (D10), Kalium phosphoricum (D6) und Ferrum-Quarz (Eisensulfat + Bergkristall; D2).

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herausragende Bedeutung zukommt.

Denn gegen Stress hat die Medizin nicht viel zu bieten. Betablocker, Antidepressiva und Neuroleptika können die Symptomatik des Stresses mildern, aber sie verändern zum Beispiel die HRV negativ. Mit den klassischen Schlafmitteln kann man den Schlaf zwar erzwingen, aber nicht die Schlafarchitektur mit ihrem 90-MinutenRhythmus wieder aufbauen. Cardiodoron® und Neurodoron® aber wirken stresslindernd, stressresistenzerhöhend und rhythmusordnend, selbst bei akuten Belastungen durch schwere Schicksalsschläge, wie der im Anschluss vorgestellte Fallbericht verdeutlicht.

Martin Straube, Anthroposophischer Arzt, Mitglied der Gesellschaft Anthroposophischer Ärzte in Deutschland (GAÄD)

Stresssymptome nach Schicksalsschlägen – ein Fallbericht Anthroposophische Arzneimittel rhythmisieren und ordnen den Organismus. Schwere Krankheiten, Todesfälle, Trennungen oder der Verlust des Arbeitsplatzes zählen zu den stärksten akuten Stressoren. Wenn ein oder gar mehrere dieser Ereignisse eintreten, führt der damit verbundene Verlust des inneren Rhythmus bei vielen Betroffenen rasch zu funktionellen Herz-Kreislauf-Beschwerden, zu Schlaflosigkeit oder zu depressiven Episoden. Wie mithilfe der anthroposophischen Medizin das rhythmische System unterstützt, gestärkt und wieder geordnet werden kann, zeigt der folgende Fallbericht.

Anamnese Die 47-jährige Marion F. (171 cm, 69 kg, BMI 23,6) arbeitete als Angestellte in einer Apotheke. Innerhalb einer Woche veränderte sich ihr Leben durch vier Schicksalsschläge dramatisch. Ihre Mutter wurde plötzlich Perfusion 6/2017

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pflegebedürftig und Frau F. nahm sie zu sich nach Hause auf, ohne dies vorher mit dem Ehemann abzusprechen.

Dieser trennte sich aus diesem Grund von ihr. Die neue Situation verlangte nun eine flexiblere Arbeitszeit in der Apotheke. Da der Apothekeninhaber ohnehin plante, seinen Mitarbeiterstab zu verkleinern, fiel seine Wahl nun auf sie. Zeitgleich wurde bei der Tochter von Frau F. eine schwere Erkrankung diagnostiziert.

Der mit diesen Umständen verbundene akute Stress führte nahezu unmittelbar zu dauernder Unruhe und Nervosität, periodisch heftigem Herzklopfen und Herzrasen, darüber hinaus zu Konzentrationsschwäche, Vergesslichkeit und Versagensängsten sowie dem permanenten Gefühl, nie alles zu schaffen und Wichtiges zu vernachlässigen.

Die zunehmende Frequenz und Ausprägung dieser Beschwerden waren schließlich der Anlass für den Besuch in der Sprechstunde.

Untersuchungsbefund Allgemein- und Ernährungszustand waren ohne besonderen Befund. Die körperliche Untersuchung (Kopf, Hals, Sinnesorgane, Lymphknoten, Lunge, Abdomen, Reflexe) zeigte keine besonderen Auffälligkeiten, ebenso das Ruhe-EKG. Auch die Laborwerte waren im Normbereich. Der Puls betrug 84, der Blutdruck war mit 150/85 mmHg leicht erhöht.

Diagnose Akute Belastungssituation (ICD-10 F43.0) Therapie und Verlauf Zur Behandlung der vorhandenen Stresssymptome sowie der vegetativen Erschöpfung wurden Cardiodoron® Dilution 3 × 30 Tropfen sowie Neurodoron® 3 × 3 Tabletten täglich verordnet (Dosierung außerhalb der Zulassung). Bereits 3 Tage nach Beginn der Einnahme berichtete Frau F., © Verlag PERFUSION GmbH

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dass sie nach „gefühlten Jahrzehnten“ das erste Mal wieder schnell ein- und normal durchschlafen konnte (ihre Schlafstörungen hatte sie in der Anamnese nicht erwähnt und ihre Schlafqualität als normal angegeben, weil sie sich im Laufe der langen Zeit daran gewöhnt hatte). Nach einer Woche verbesserte sich auch das Herzklopfen/-rasen und der Blutdruck normalisierte sich auf Werte um 120–130/80– 85 mmHg. Die Medikation wurde daraufhin auf 3 × 15 Tropfen Cardiodoron® und 3 × 2 Tabletten Neurodoron® angepasst. Ab der dritten Woche hatte sich auch die nervöse Unruhe soweit verbessert, dass die Patientin ihren Tag wieder besser strukturieren und sich selbstsicher auf die Trennungsgespräche mit ihrem Mann einlassen konnte. Nach insgesamt 3 Monaten wurde die medikamentöse Therapie beendet.

Auch nach Absetzen der Medikation blieben die Besserungen erhalten. Bis heute, mehr als ein Jahr danach, sind Ein- und Durchschlafstörungen nicht wieder aufgetreten.

Diskussion und Fazit Die plötzlichen, schwerwiegenden Ereignisse haben zu einer Dysbalance des gesamten rhythmischen Systems geführt, gekennzeichnet durch Fehlregulation der Herzfunktionen sowie generalisierte psychovegetative Instabilität. Da organische Herzprobleme ausgeschlossen werden konnten, zeigte sich unter dem rhythmisierenden Einfluss von Cardiodoron® eine rasche Stabilisierung. Neurodoron® trug dazu bei, die Reaktionen des Organismus auf die Überforderung zu beruhigen und zu harmonisieren.

Da es keine dämpfenden Wirkungen entfaltet, ist es auch tagsüber gut einsetzbar. Beide Arzneimittel werden in der Regel gut vertragen.

Post Myokardinfarkt: Risiko senken durch Reduktion der inflammatorischen Atherosklerose

Trotz optimaler Standardtherapie weisen Patienten nach Myokardinfarkt ein dauerhaft erhöhtes Risiko für wiederholte schwere Herz-Kreislauf-Ereignisse (MACE, Major Adverse Cardiac Events*) auf, die mit einem erhöhten Risiko für Morbidität und Mortalität sowie mit einer verringerten Lebensqualität assoziiert sind. Bei rund 4 von 10 Personen steht dieses Risiko in Zusammenhang mit einer inflammatorischen Atherosklerose [1]. Die entzündliche Komponente der Atherosklerose wird durch proinflammatorische Zellen innerhalb der Arterienwände getrieben, die unter anderem aufgrund der Lipidakkumulation in das Gewebe einwandern [2]. Erkennbar wird dieser Prozess an einer Erhöhung des Entzündungsmarkers hsCRP (High-Sensitivity C-Reactive Protein), der eine deutliche Korrelation mit kardiovaskulären Ereignissen zeigt [3]. Etliche klinische Studien haben die Hypothese genährt, dass die Reduktion der Inflammation zur Senkung des kardiovaskulären Risikos eine ebenso wichtige Rolle spielt wie die Reduktion des LDL-Cholesterin-Spiegels [4–8]. Daher sind Medikamente in der Entwicklung, die gezielt in die inflammatorischen Prozesse bei der Atherosklerose eingreifen und dadurch dazu beitragen können, die kardiovaskuläre Risikoreduktion zu optimieren.

Ein vielversprechender Ansatz ist Canakinumab (ACZ885), ein selektiver, hoch affiner, vollhumaner monoklonaler Antikörper, der Interleukin(IL)-1β bindet und somit dessen proinflam­ * Kombinierte Größe aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt und nicht tödlichem Schlaganfall

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matorische Wirkung verhindert [9, 10].

In der Phase-III-Studie CANTOS wurde nachgewiesen, dass sich durch die Behandlung mit Canakinumab, zusätzlich zur Standardtherapie gegeben, das kardiovaskuläre Risiko von Patienten mit stattgehabtem Myokardinfarkt und vaskulärer Inflammation signifikant reduzieren lässt [11].

15 % Risikoreduktion hinsichtlich schwerer kardiovaskulärer Ereignisse Mit 10.061 Patienten, die seit über 6 Jahren an der Studie teilnehmen, ist die Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) eine der größten und am längsten laufenden Studien in der Geschichte der Firma Novartis. Sie untersucht die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit der dreimonatlich subkutan verabreichten Injektion von Canakinumab zusätzlich zur Standardtherapie [11]. Ziel dieser Behandlung ist die Vorbeugung wiederkehrender kardiovaskulärer Ereignisse bei Post­ infarkt-Patienten mit entzündlicher Atherosklerose, nachgewiesen durch eine hsCRP-Konzentration im Blut von ≥2 mg/l. Geprüft wurden 3 verschiedene Dosen von Canakinumab im Vergleich zu Placebo. Als primärer Endpunkt wurde die Zeit bis zum Eintreten eines MACE (Myokardinfarkt oder Schlaganfall ohne tödlichen Ausgang sowie kardiovaskulärer Tod) gemessen.

Canakinumab erreichte den primären Endpunkt und senkte das MACERisiko statistisch signifikant um 15 % im Vergleich zu Placebo (p = 0,021 für © Verlag PERFUSION GmbH

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die 150-mg-Dosis; die Ergebnisse für die 300-mg-Dosis waren vergleichbar, die 50-mg-Dosis war weniger wirksam). Dieser Vorteil wurde während der gesamten Dauer der Studie aufrechterhalten (medianes Follow-up 3,7 Jahre) und war weitgehend konsistent über die wichtigsten vorab definierten Baseline-Subgruppen [11].

Auch bei den sekundären Endpunkten kam es unter der dreimonatlichen Behandlung mit 150 mg Canakinumab zu einer signifikanten Risikosenkung. Das relative Risiko versus Placebo sank um: • 17 % für den kombinierten kardiovaskulären Endpunkt aus nicht tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall, kardiovaskulärem Tod und Hospitalisierung aufgrund einer instabilen Angina pectoris, die eine ungeplante Revaskularisierung erforderlich machte (p < 0,005), • 36 % für Hospitalisierungen aufgrund einer instabilen Angina pectoris, die eine ungeplante Revaskularisierung erforderlich machte (p < 0,021), • 32 % für koronare Revaskularisationen (p < 0,001) und • 8 % für die Gesamtsterblichkeit (n.s.).

Die Gesamtraten an unerwünschten Nebenwirkungen und Abbrüche aufgrund von Nebenwirkungen waren in allen Canakinumab-Dosierungen vergleichbar mit Placebo. Während der durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 3,7 Jahren wurde über schwere Infektionen bei 11,3 % gegenüber 10,2 % unter Placebo berichtet, und bei 6,4 % gegenüber 7,1 % wurden maligne Erkrankungen beobachtet [11].

Eine Subgruppe profitierte besonders von der CanakinumabTherapie In einer auf der Jahrestagung der American Heart Association (AHA) präsentierten Subgruppenanalyse der CANPerfusion 6/2017

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TOS-Studie wurde untersucht, wie sich die Canakinumab-Behandlung auf das Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) bei Patienten nach Myokardinfarkt auswirkt, bei denen 3 Monate nach Beginn der Therapie eine hsCRP-Konzentration unter 2 mg/l erreicht werden konnte [12].

Das Ergebnis ist überzeugend: Im Vergleich zu Placebo wurde unter Canakinumab das MACE-Risiko um 25 % (HRadj = 0,75; 95%-KI: 0,66–0,85; p < 0,0001) gesenkt. Bei den Patienten dieser Subgruppe kam es außerdem zu einer signifikanten Reduktion des Risikos für kardiovaskuläre Mortalität (HRadj = 0,69; 95%-KI: 0,56–0,85; p = 0,0004) und Gesamtmortalität (HRadj = 0,69; 95%-KI: 0,58–0,81; p < 0,0001) um jeweils 31 %. Dagegen wurde bei den mit Canakinumab behandelten Patienten, deren hsCRPWert nach 3 Monaten bei 2 mg/l oder höher lag, kein signifikanter Rückgang dieser Endpunkte beobachtet [12].

Fazit Die Ergebnisse der CANTOS-Studie zeigen eindrücklich, dass bei Postinfarktpatienten die Behandlung der Inflammation zusätzlich zur Cholesterinsenkung das Risiko rezidivierender kardiovaskulärer Ereignisse signifikant verringern kann [11].

Außerdem deuten die Daten der Subanalyse darauf hin, dass die Bestimmung des hsCRP-Wertes durch einen einfachen Bluttest während der Behandlung eine rasche und zuverlässige Methode zur Identifikation jener Patienten sein könnte, die wahrscheinlich den größten Nutzen durch die Langzeitbehandlung mit Canakinumab erzielen werden [12].

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur 1 Ridker P. How common is residual inflammatory risk? Circ Res 2017;120:617619 2 NHS Choices. Atherosclerosis. Available at: http://www.nhs.uk/conditions/Athero­ sclerosis/Pages/Introduction.aspx 3 Deschaseaux C et al. Real-world hsCRP testing, with a potential to evaluate residual inflammatory cardiovascular risk, among patients with history of myocardial infarction in the United States: A retro­ spective database analysis. Poster presented at: American Heart Association – Quality of Care and Outcomes Research; April 2, 2017; Abstract #229 4 Ridker PM et al. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. N Engl J Med 2001;344: 1959-1965 5 Nissen SE et al. Statin therapy, LDL cholesterol, C-reactive protein, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005;352: 29-38 6 Morrow DA et al. Clinical relevance of Creactive protein during follow-up of pa­ tients with acute coronary syndromes in the Aggrastat-to-Zocor Trial. Circulation 2006;114:281-288 7 Braunwald E. Creating controversy where none exists: the important role of C-reactive protein in the CARE, AFCAPS/TexCAPS, PROVE IT, REVERSAL, A to Z, JUPITER, HEART PROTECTION, and ASCOT trials. Eur Heart J 2012;33:430432 8 Bohula EA et al. Achievement of dual low-density lipoprotein cholesterol and high-sensitivity C-reactive protein targets more frequent with the addition of ezetimibe to simvastatin and associated with better outcomes in IMPROVE-IT. Circulation 2015;132:1224-123 9 Ridker PM et al. Interleukin-1β inhibition and the prevention of recurrent cardiovascular events: rationale and design of the Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS). Am Heart J 2011;162:597-605 10 Ridker PM et al. Effects of Interleukin-1β Inhibition with Canakinumab on Hemoglobin A1c, C-Reactive Protein, Interleukin-6 and Fibrinogen. Circulation 2012; 126:2739-2748 11 Ridker PM et al. Anti-inflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med 2017;377:1191131 12 Ridker PM et al. Relationship of C-reactive protein reduction to cardiovascular event reduction following treatment with canakinumab: a secondary analysis from the CANTOS randomised controlled trial.

Lancet 2017; online first, pii: S01406736(17)32814-3 © Verlag PERFUSION GmbH

178

FORUM ANTITHROMBOTICUM

Die Anforderungen an eine Antikoagulation sind bei Risikopatienten besonders hoch. Vor allem Patienten mit Nierenfunktionsstörungen erfordern ein sorgsames Vorgehen, denn die Niereninsuffizienz an sich ist ein unabhängiger Risikofaktor für Herzinfarkt und Mortalität [1]. Bei Patienten mit Vorhofflimmern (VHF) geht sie zusätzlich vermehrt mit Schlaganfällen und Blutungen einher [2, 3]. Diese Zusammenhänge müssen berücksichtigt werden, wenn VHF-Patienten eine Antikoagulation benötigen. Wirksamkeit und Sicherheit der verordneten Antikoagulanzien sollten daher gut dokumentiert sein.

VKA versus NOAK bei niereninsuffizienten nvVHF-Patienten Vitamin-K-Antagonisten (VKA) sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz aus verschiedenen Gründen problematisch, zum Beispiel weil sie ein enges therapeutisches Fenster und eine lange Halbwertszeit haben und mit vielen Arzneimitteln interagieren [3].

Aber auch nicht-Vitamin-K-abhängige orale Antikoagulanzien (NOAK), die von den aktuellen Leitlinien aufgrund ihrer klinischen Vorteile bei der Schlaganfallprophylaxe bevorzugt für Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) empfohlen werden [4, 5, 6], unterscheiden sich pharmakologisch hinsichtlich der Abhängigkeit von der Nierenfunktion: So steigt die Bioverfügbarkeit des Faktor-Xa-Inhibitors Rivaroxaban mit zunehmender Nierenfunktionsstörung geringfügig an [7]. Unter einem direkten Thrombininhibitor nehmen die Werte schon bei moderater und insbesondere bei schwerer Nierenfunktionsstörung deutlich zu [8, 9].

Zum Einsatz von Rivaroxaban bei Patienten mit nvVHF und eingeschränkter Nierenfunktion liegen mehrere Analysen vor. In der Zulassungsstudie ROCKET AF [10] erhielten Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30– Perfusion 6/2017

30. Jahrgang

Antikoagulation bei Niereninsuffizienz: Rivaroxaban zeigt auch bei heraus­ fordernden Therapiesituationen Vorteile

49 ml/min (n = 2950*) eine reduzierte Dosis von 15 mg Rivaroxaban 1× täglich oder VKA mit einer Ziel-INR von 2,0–3,0 [11]. Schlaganfälle oder systemische Embolien (primärer Wirksamkeitsendpunkt) traten in beiden Armen vergleichbar häufig auf, ebenso schwere und klinisch relevante nicht schwere Blutungen (primärer Sicherheitsendpunkt). Jedoch kam es unter Rivaroxaban signifikant seltener zu tödlichen Blutungen (0,28 vs. 0,74 pro 100 Patientenjahre; p = 0,047) (Abb. 1) [11].

In einer aktuellen Subgruppenanalyse der ROCKET-AF-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban bzw. VKA bei Patienten mit nachlassender Nierenfunktion (n = 3320) verglichen [12]. Patienten wurden dieser Subgruppe zugeteilt, wenn sich ihre Kreatinin-Clearance bei einer der vorgesehenen Nierenfunktionsprüfungen um mindestens 20 % gegenüber dem Wert in der ScreeningPhase der Studie verschlechterte [12].

In dieser Gruppe traten Schlaganfälle und systemische Embolien unter Rivaroxaban signifikant seltener auf als unter VKA (1,54 vs. 3,25 Ereignisse pro 100 Patientenjahre; HR: 0,50; 95%-KI: 0,27–0,93). Die Inzidenz schwerer und klinisch relevanter nicht schwerer Blutungen war vergleichbar, intrakranielle Blutungen traten häufiger unter VKA auf [12].

VKA/Enoxaparin versus NOAK bei niereninsuffizienten Patienten mit VTE

* 2950 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (KrCl = 30–49 ml/min) in ROCKET AF waren ein beträchtlicher Teil (21 %) des Gesamtkollektivs von mehr als 14000 Patienten.

** Patienten galten als fragil, wenn mindes­ tens eines der folgenden Kriterien auf sie zutraf: Alter >75 Jahre, kalkulierte Kreatinin-Clearance <50 ml/min, Körpergewicht ≤50 kg.

Auch in Studien zur Akutbehandlung und Sekundärprophylaxe von venösen Thromboembolien (VTE) wurde Rivaroxaban bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen untersucht. In einer gepoolten Analyse [13] der EINSTEINStudien DVT [14] und PE [15] umfasste die Subgruppe der fragilen** Patienten (n = 1573) 649 Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min.

Wiederkehrende VTE traten unter Rivaroxaban (2× tägl. 15 mg für 3 Wochen, danach 1× tägl. 20 mg) bei 2,7 % und unter der Standardtherapie mit Enoxaparin (2× tägl. 1 mg/kg) und VKA (bis zu einer Ziel-INR von 2,0–3,0) bei 3,8 % der fragilen Patienten auf (n.s.) [13]. Allerdings ging Rivaroxaban bei den fragilen Patienten signifikant seltener mit schweren Blutungen einher (1,3 vs. 4,5 %; HR: 0,27; 95%-KI: 0,13–0,54, sekundärer Endpunkt) [13].

Für die Gruppe der Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min (30–49 ml/min; Kontraindikation ab <15 ml/min) betrugen die Inzidenzraten für schwere Blutungen 0,9 % unter Rivaroxaban bzw. 4,1 % unter der Standardtherapie, mit ebenfalls signifikantem Unterschied [13].

© Verlag PERFUSION GmbH

179

FORUM ANTITHROMBOTICUM

Primärer Wirksamkeitsendpunkt* Warfarin (n=1.476)

Relevante Sicherheitsendpunkte**

Rivaroxaban 15 mg (n=1.474) 1,4

4

Warfarin (n=1.476)

Rivaroxaban 15 mg (n=1.474)

1,4%

3 2,8%

HR 0,84 (95% Kl 0,57–1,23)a 2,3%

2

1

Ereignisrate % pro Jahr

Ereignisrate % pro Jahr

1,2

0

HR 0,55 (95% Kl 0,30–1,00)b

1 0,8

0,9%

0,8%

HR 0,81 (95% Kl 0,41–1,60)c 0,7%

0,6

0,7%

HR 0,39 (95% Kl 0,15–0,99)d RRR

–61%

0,4

0,3%

0,2 0

Schlaganfall und systemische Embolien

Tödliche Blutungen

Intrakranielle Blutungen

Blutungen in ein kritisches Organ

Abbildung 1: Ergebnisse der Zulassungsstudie ROCKET AF für die Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (KrCl = 30–49 ml/min). *per protocol, as-treated Population, **Sicherheitspopulation, sekundäre Endpunkte; p-Werte für Interaktion: a0,76, b0,39 , c0,51, d0,53 [11].

5

Enoxaparin/VKA Rivaroxaban

HR 0,23 (95% Kl 0,06–0,81)

Ereignisrate (%)

4

3,9

HR 0,44 (95% Kl 0,24–0,84) 3

2

HR 0,79 (95% Kl 0,46–1,36)

1,7 1

0

1,0

Gesamt n=8.281

Literatur

3,0

HR 0,54 (95% Kl 0,37–0,79) p=0,002

1,0

1,4 0,9

0,8

KrCl ≥ 80 ml/ min

KrCl 50–79 ml/ min

n=5.549

n=2.032

KrCl 30–49 ml/ min n=630

Signifikante Reduktion schwerer Blutungen

Abbildung 2: Ergebnis einer gepoolten Analyse der EINSTEIN-Studie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Unter Rivaroxaban stieg im Gegensatz zur Standardtherapie mit Enoxaparin/VKA die Inzidenzrate für schwere Blutungen mit zunehmender Nierenfunktionsstörung nicht an [16].

Eine weitere Auswertung der EINSTEIN-Studien zeigt, dass die Inzidenzraten für schwere Blutungen mit zunehmender Nierenfunktionsstörung unter Riva­roxaban nicht anstiegen (0,8 %, 1,4 % und 0,9 % für normale Nierenfunktion, milde und moderate Nierenfunktionsstörung; pTrend = 0,50), wohl aber unter der Standardtherapie Perfusion 6/2017

30. Jahrgang

roxaban. Die Ergebnisse der Analysen zeigen, dass der Faktor-Xa-Inhibitor auch in diesem Kollektiv ein positives Nutzen-Risiko-Profil aufweist und Vorteile gegenüber den bisherigen Standardtherapien hat. Für Ärzte und Patienten ist dies eine gute Nachricht, denn damit ist klar, dass eine wirksame und sichere Antikoagulation im Vergleich zu VKA auch bei leichter bis moderater Nierenfunktionsstörung möglich ist. Bei Patienten mit mittelschweren (KrCl = 30–49 ml/ min) oder schweren Nierenfunktionsstörungen (KrCl = 15–29 ml/min) sollte eine Dosisreduktion von Rivaroxaban von 20 mg 1× täglich auf 15 mg 1× täglich in Erwägung gezogen werden, wenn das abgeschätzte Blutungsrisiko des Patienten höher ist als das Risiko eines Rezidivs. Nicht berücksichtigt werden muss ein höheres Alter oder ein niedriges Körpergewicht [7].

Brigitte Söllner, Erlangen

(1,0 %, 3,0 % und 3,9 %; pTrend < 0,001) (Abb. 2) [16].

Fazit für die Praxis Bislang wurde kein anderes NOAK bei so vielen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht wie Riva­

1 Tonelli M et al. Lancet 2012;380:807-814 2 Bassand JP et al. Europ Heart J 2016; 37:2882-2889 3 Barrios V et al. J Comp Eff Res 2015;4: 651-664 4 Kirchhof P et al. Eur Heart J 2016;37: 2893-2962 5 Pocket-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie DGK. Im Internet: http://leitlinien.dgk.org/files/Pocket_Leitlinien_Vorhofflimmern_Update2013.pdf 6 Deutsche Schlaganfall-Gesellschaft (DSG), Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN). S3-Leitlinie Sekundärprophylaxe ischämischer Schlaganfall und transitorische ischämische Attacke, 2015 7 Xarelto® Fachinformation, Stand 09/2016 8 Pradaxa® Fachinformation, Stand 01/2016 9 Stangier J et al. Clin Pharmacokinet 2010; 49:259-268 10 Patel MR et al. N Engl J Med 2011; 365:883-891 11 Fox KAA et al. Eur Heart J 2011;32:23872394 12 Fordyce CB et al. Circulation 2016;134: 37-47 13 Prins MH et al. Thrombosis Journal 2013 ;11:21-30 14 The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-2510 15 EINSTEIN-PE Investigators. N Engl J Med 2012;366:1287-1297 16 Bauersachs RM et al. Thrombosis Journal 2014;12:25-32 © Verlag PERFUSION GmbH

180

FORUM ANTIHYPERTENSIVUM

Deutliche Vorteile der First-LineKombination aus Perindopril und Amlodipin Bei De-novo-Hypertonikern stehen Ärzte vor der Wahl, ob bei Diagnosestellung eine initiale Monotherapie oder zur raschen Risikoreduktion und Blutdruckkontrolle direkt eine Zweifach-Kombination eingeleitet werden sollte – letztere empfiehlt die ESH/ESC-Leitlinie [1] bislang nur bei hohem Blutdruck bzw. kardiovaskulärem Risikoprofil. Eine ideale Alternative bietet in dieser Situation die First-Line-Kombination mit 2 Antihypertonika in optimaler Dosierung wie in Viacoram® (Perindopril/Amlodipin). Die optimale Startdosis der beiden synergistisch wirksamen Kombinationspartner mit voller 24-h-Wirksamkeit verspricht nicht nur eine effektive Blutdruckkontrolle, sondern eine zugleich auch bessere Verträglichkeit und Therapieadhärenz.

Dies zeigt eine randomisierte, kontrollierte Studie mit 1581 Hypertonikern, in der die Starttherapie mit 1× 3,5/2,5 mg/d Perindopril/Amlodipin nach 2 Monaten im Vergleich zur höher dosierten Gabe (je 5 mg) von Perindopril bzw. Amlodipin zu einer stärkeren Blutdrucksenkung führte (–22,0/–13,6 vs. –18,2/–10,5 bzw. –21,8/–12,6 mmHg), wodurch Perfusion 6/2017

30. Jahrgang

Arterielle Hypertonie: Klare Evidenz für rasche Risikoreduktion mit ZweifachKombination mit 43,5 vs. 33,3 vs. 37,9 % mehr Patienten in den Blutdruckzielbereich <140/90 mmHg gelangten (je p<0,001). Überdies ergab sich für die Kombination eine bessere Verträglichkeit mit weniger Beinödemen als unter Amlodipin (1,6 vs. 4,9 %), weniger Husten als unter Perindopril (0,8 vs.

1,1 %) und einer geringeren Anzahl therapiebedingter Studienabbrüche (1,5 vs. 2,6 und 3,4 %) [2].

Bewährt hat sich auch die bedarfsgerechte Steigerung auf die höhere Perindopril/Amlodipin-Dosis von 7/5 mg.

In einer randomisierten, kontrollierten Studie mit 3270 Hypertonikern gelang mit diesem Eskalationsschema öfter eine frühzeitige Blutdruckkontrolle gegenüber einem Irbesartan/HCT-Step15 14 13 12 11

Kombinierte Endpunkte kardiovaskulär + renal + metabolisch (Glukosestoffwechsel, Diabetes)

up-Schema, was nach nur 9 Monaten in einer signifikant niedrigeren Rate kardiovaskulärer, diabetischer und renaler Ereignisse resultierte (–19 %; p = 0,036; Abb. 1) [3]. Dies bestätigt die Daten einer früheren Studie, in der es bei Patienten, die von Beginn an schneller die Blutdruckzielwerte erreichten, im weiteren Verlauf seltener zu kardiovaskulären Ereignissen kam.

In Anbetracht der inzwischen ausreichenden Evidenz sprachen sich die Experten in Barcelona dafür aus, in der nächsten ESH/ESC-Leitlinie allen neu diagnostizierten Hypertonikern – unabhängig vom Blutdruckwert und Risikoprofil – eine initiale, im Idealfall dosisoptimierte Zweifach-Kombination zu empfehlen.

Irbesartan/HCT RR = 0,811 (95%-KI = 0,666– 0,986; p = 0,036 Perindopril/ Amlodipin

10

Inzidenz (%)

Für neu diagnostizierte Hypertoniker empfiehlt sich statt einer Monotherapie in voller Dosis der intelligente Therapiebeginn mit einer ZweifachKombination aus dem ACE-Hemmer Perindopril und dem Kalziumantagonisten Amlodipin in einer hierfür optimalen Dosierung. Die Kombination der beiden 24 Stunden wirksamen, nur 1× täglich einzunehmenden Antihypertonika mit überzeugender Evidenz für eine kardiovaskuläre Risikoreduktion hat sich im Praxisalltag bewährt und erlaubt bei guter Verträglichkeit eine schnelle, effektive Blutdrucksenkung und Risikoreduktion, wie auf dem ESC-Kongress 2017 in Barcelona vorgestellte Studiendaten unterstreichen.

9 8 7 6 5 4 3 2

n=3233

1 0

0 90 180 270

Zeit (Tage)

Abbildung 1: Signifikante Reduktion kardiovaskulärer, diabetischer und renaler Endpunkte nach 9 Monaten unter Perindopril/Amlodipin- versus Irbesartan/HCT-Eskalationsschema. © Verlag PERFUSION GmbH

FORUM CARDIOLOGICUM

Verbesserte Hypertoniekontrolle in der täglichen Routine Positive Erfahrungen mit diesem FirstLine-Therapiekonzept mit der Eskalation von 3,5/2,5 mg Perindopril/Amlodipin auf die 7/5‑mg-Dosis liegen auch aus dem deutschen Praxisalltag vor. In einer Interimsanalyse der ViacoramBPT-Studie, die 1156 Hypertoniker einschloss, darunter 39 % neu diagnostiziert, war in 34 % der Fälle eine Eskalation auf die 7/5-mg-Dosis erforderlich. Der Blutdruck wurde von initial 164/96 mmHg nach 3 Monaten auf im Mittel 133/80 mmHg gesenkt, von 70 % der Patienten wurde der Zielblutdruck <140/90 mmHg erreicht. Ambulante 24-h-Langzeitmessungen bei 106 Teilnehmern ergaben eine gleichförmige Blutdrucksenkung am Tag und in der Nacht [4].

Auch hinsichtlich der Verträglichkeit wusste das Fixpräparat zu überzeugen: 78 bzw. 21 % der Ärzte stuften diese nach 3 Monaten als sehr gut oder gut ein. Darüber hinaus stieg der mittels Hill-Bone-Fragebogen ermittelte Anteil von Patienten mit vollständiger Adhärenz von zu Beginn 21,5 % auf 47,6 % an [4].

In Anbetracht dieser Ergebnisse und der Notwendigkeit, die bislang suboptimale Einnahmetreue bei HypertoniePatienten zu steigern, stellt die FirstLine-Strategie mit Perindopril und Amlodipin eine sinnvolle Therapiestrategie dar.

Dr. Michael Lohmann, Limburg an der Lahn Literatur 1 Mancia G et al. J Hypertens 2013;31: 1281-1357 2 Laurent S et al. J Hypertens 2015;33:653661 3 Poulter N et al. J Hypertens 2015;33 (eSuppl):194 4 Weger B et al. DHL-Kongress 2016; ePoster P49 Quelle: Satellitensymposium „Evolving attitudes in the management of hypertension: Should combination therapies be prescribed earlier?“, ESC-Kongress, Barcelona, 27. August 2017; Veranstalter: Servier.

Perfusion 6/2017

30. Jahrgang

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Kardiovaskuläre Hochrisiko-Patienten: Aktuelle Daten belegen signifikante Risikosenkung durch Evolocumab

Patienten mit hohen Cholesterinwerten und einer atherosklerotischen, kardiovaskulären Erkrankung, insbesondere vorangegangenen multiplen Herzinfarkten oder Schlaganfällen, tragen ein sehr hohes Risiko für erneute kardiovaskuläre Ereignisse.

Eine neue Option, um dieses Risiko zu senken, bietet der PCSK9-Hemmer Evolocumab (Repatha®), der in der Evolocumab-Outcome-Studie (FOURIER) evaluiert wurde. Ziel dieser randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierte Phase-III-Studie, war es zu untersuchen, ob die Behandlung mit Evolocumab, kombiniert mit einer optimierten Statin- ± Ezetimib-Therapie, kardiovaskuläre Ereignisse im Vergleich zu Placebo (ebenfalls kombiniert mit einer optimierten Statin- ± Ezetimib-Therapie) reduzieren kann.

Im Rahmen der diesjährigen Scientific Sessions der American Heart Association (AHA) wurden die Ergebnisse von 5 Subgruppen-Analysen der FOURIER-Studie präsentiert [1], zwei davon als Late-Breaking Sessions [2, 3].

Signifikante Reduktion des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit pAVK Bei 3.642 der 27.564 Patienten mit hohen Cholesterinwerten (LDL-C ≥70 mg/dl) und klinisch nachweisbarer atherosklerotischer, kardiovaskulärer Erkrankung, die in die EvolocumabOutcome-Studie eingeschlossen waren, lag eine symptomatische pAVK vor.

Diese Patienten waren, verglichen mit den Patienten ohne pAVK, älter und

wiesen mehr kardiovaskuläre Risikofaktoren, wie Bluthochdruck, Rauchen und Diabetes auf. In einer Subgruppenanalyse wurden die Effekte einer Evolocumab-Therapie bei diesen Hochrisiko-Patienten untersucht [2]. Sie erhielten alle 2 Wochen eine optimierte Statindosis (mindestens 40 mg Atorvastatin oder eine äquivalente tägliche Dosis eines anderen Statins) plus 140 mg bzw. monatlich 420 mg Evolocumab subkutan oder Placebo. In beiden Studienarmen konnte die Statintherapie mit Ezetimib kombiniert werden. Als primärer Endpunkt wurde die Zeit bis zum kardiovaskulären Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, bis zur Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris oder bis zur koronaren Revaskularisierung definiert. Der klinisch relevantere sekundäre Endpunkt war die Zeit bis zum kardiovaskulären Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall.

Der LDL-Cholesterin-Spiegel der pAVK-Patienten wurde stark und nachhaltig von 94 mg/dl zu Studienbeginn auf im Median 31 mg/dl gesenkt und blieb über den gesamten Studienzeitraum erhalten. Die zusätzliche Gabe von Evolocumab zu Statinen verbesserte den klinischen Nutzen durch eine signifikante Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse: Für den primären kombinierten Endpunkt ergab sich eine relative Risikoreduktion um 21 % (Kaplan-Meyer-Wert nach 2,5 Jahren: 13,3 % in der Evolocumab-Gruppe vs.

16,8 % in der Kontrollgruppe; Hazard Ratio [HR]: 0,79; 95%-KI: 0,66–0,94; p = 0,0098). Das relative Risiko für den sekundären kombinierten Endpunkt sank um 27 % (9,5 % in der Evolocumab-Gruppe vs. 13,0 % in der © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM CARDIOLOGICUM

Evolocumab Evolocumab (Repatha®) ist ein vollhumaner monoklonaler Antikörper, der die Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) hemmt. PCSK9 ist ein Protein, das an den LDL-Rezeptor bindet und zu dessen Abbau führt. Dadurch reduziert es die Fähigkeit der Leber, das LDL-Cholesterin aus dem Blut zu entfernen. Evolocumab bindet an PCSK9 und hindert es daran, an die LDL-Rezeptoren auf der Leberzelloberfläche zu binden. Dadurch stehen mehr LDL-Rezeptoren zur Verfügung, über die das LDLCholesterin aus dem Blut extrahiert werden kann [7].

Kontrollgruppe; HR: 0,73; 95%-KI: 0,59–0,91; p = 0,0040).

Aufgrund des höheren Grundrisikos der pAVK-Patienten für kardiovaskuläre Ereignisse war die absolute Risikoreduktion (ARR) nach 2,5 Jahren bei pAVK-Patienten numerisch größer als bei Patienten ohne pAVK: ARR für den primären Endpunkt 3,5% vs. 1,6 %, ARR für den sekundären Endpunkt 3,5 % vs. 1,4 % [2].

Signifikanter klinischer Nutzen bei Patienten mit vorangegangenem Herzinfarkt In einer weiteren Analyse der Evolocumab-Outcome-Studie wurden Patienten mit einem vorangegangenen Herzinfarkt (n = 22.351) entsprechend des Zeitpunkts des letzten erlittenen Herzinfarkts, der Anzahl vorangegangener Herzinfarkte und dem Vorliegen einer Mehrgefäßerkrankung charakterisiert [3]. Die Behandlung mit Evolocumab führte zur Reduktion des relativen Risikos (RRR) um 24 % bei Patienten mit einem Herzinfarkt innerhalb der letzten 2 Jahre (HR: 0,76; 95%-KI: 0,64–0,89; p < 0,001), verglichen mit einer Reduktion um 13 % bei Patienten, deren Herzinfarkt zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses länger als 2 Jahre zurücklag (HR: 0,87; 95%-KI: 0,76–0,99; p = 0,04). Bei Patienten mit mindestens 2 vorangegangenen Herzinfarkten lag die Risikoreduktion bei 21 % (HR: 0,79; 95%-KI 0,67–0,94; p = 0,006) gegenüber 16 % bei Patienten mit 1 vorangegangenen Herzinfarkt (HR;0,84; 95%-KI: 0,74– 0,96; p = 0,008). Die Risikoreduktion Perfusion 6/2017

30. Jahrgang

bei Patienten mit Mehrgefäßerkrankung entsprach 30 % (HR: 0,70; 95%KI: 0,58–0,84; p < 0,001), verglichen mit 11 % bei Patienten ohne Mehrgefäßerkrankung (HR: 0,89; 95%-KI: 0,79–1,00; p = 0,055) [3].

Den Nutzen der Therapie mit Evolocumab hinsichtlich Ausmaß und Schwere der vorangegangenen Herzinfarkte untersuchte eine weitere Subgruppenanalyse [4]. Sie zeigte, dass Evolocumab das Herzinfarktrisiko unabhängig vom Ausmaß (Troponinerhöhung) und der Schwere (ST-Hebung, Herzinfarkt/STEMI oder NSTEMI) senkt. So verringerte sich das Risiko für einen STEMI-Infarkt um 36 % (HR: 0,64; 95%-KI: 0,49–0,84; p < 0,001) [4].

Größte Risikoreduktion bei hohem kardiovaskulärem Risiko Eine weitere Subgruppenanalyse bewertete die Gesamtheit der kardiovaskulären Ereignisse (erste Ereignisse und Folgeereignisse) des primären Endpunkts im Studienverlauf. Sie zeigte, dass in der Evolocumab-Gruppe die Ereignisse des primären Endpunkts um 18 % seltener auftraten als in der Placebo-Gruppe (HR: 0,82; 95%-Kl: 0,75–0,90; p < 0,001) [5].

In einer weiteren Analyse der Evolocumab-Outcome-Studie sollten schließlich die Patienten identifiziert werden, die am stärksten von einer Behandlung mit Evolocumab profitierten. Gemäß dem „TIMI Risk Score for Secondary Prevention“ zeigte sich in Übereinstimmung mit früheren Ergebnissen, dass ein höheres kardiovaskulä-

res Risiko mit einer größeren absoluten Risikoreduktion assoziiert war [6].

Fazit Diese auf den Scientific Sessions der AHA vorgestellten Ergebnisse der Evolocumab-Outcome-Studie verstärken die Datenlage zu diesem PCSK9-Hemmer, der das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse über verschiedene Hochrisikogruppen hinweg signifikant und nachhaltig senken kann. Die Subgruppenanalysen bestätigen erneut die Wirksamkeit von Evolocumab bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen wie pAVK und vorangegangenen Herzinfarkten und untermauern, wie wichtig es ist, niedrige LDL-Cholesterin-Spiegel zu erreichen und zu halten.

Brigitte Söllner, Erlangen

Literatur

1 Bonaca MP et al. LDL cholesterol lower­ ing with evolocumab and outcomes in patients with peripheral artery disease: insights from the FOURIER Trial. American Heart Association – Annual Scientific Session, Late-Breaking Science in Prevention, November 13, 2017. Anaheim 2 Bonaca MP et al. Circulation. [published online ahead of print November 13, 2017] doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.

032235 3 Sabatine MS et al. clinical benefit of evolocumab in patients with a history of MI: an analysis from FOURIER. American Heart Association – Annual Scientific Session, Late-Breaking Science in Prevention, November 13, 2017. Anaheim 4 Wiviott SD et al. Characterization of types and sizes of myocardial infarction reduced with evolocumab in FOURIER. American Heart Association – Annual Scientific Session, Lipid-Lowering Trials New Analyses, November 13, 2017. Anaheim 5 Murphy SA et al. Reduction in total cardiovascular events with the PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with cardiovascular disease in the FOURIER trial. American Heart Association – Annual Scientific Session, Lipid-Lowering Trials – New Analyses, November 13, 2017. Anaheim 6 Bohula EA et al. Atherothrombotic risk stratification and magnitude of benefit of evolocumab in FOURIER. Management and Outcomes in Chronic CHD, November 13, 2017. Anaheim 7 Fachinformation Repatha®, Stand: Februar 2017 © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM CARDIOLOGICUM

Chronische Herzinsuffizienz: Ivabradin wirkt komplementär zum Betablocker

Bei Patienten mit chronischer systolischer Herzinsuffizienz und hoher Herzfrequenz resultiert die frühzeitige Kombination eines Betablockers mit Ivabradin – so auch der Tenor der aktuellen ESC-Leitlinie – in einer Reduktion der kardiovaskulären und Gesamtmortalität, einer Verringerung der Rehospitalisierungen sowie einer Verbesserung der Symptomatik. Kurzund auch langfristig kommen dabei die synergistischen Effekte beider Medikamente zum Tragen.

Alle empfohlenen Optionen ausschöpfen Die ESC-Leitlinie 2016 empfiehlt bei Patienten mit chronischer systolischer Herzinsuffizienz (Sinusrhythmus, LVEF ≤35 %, NYHA-Klasse II–IV) und inadäquat kontrollierter Herzfrequenz (HF ≥70/min) in Kombination mit ACE-Hemmer/(oder alternativ ARNI), Betablocker und MR-Antagonisten erneut den Einsatz von Ivabradin (Procoralan®). Wenn indiziert, gilt es konsequent alle empfohlenen Therapieoptionen additiv auszuschöpfen, und zwar möglichst früh im Verlauf.

Denn jede Hospitalisierung infolge einer akut dekompensierten Herzinsuffizienz und eine hohe Herzfrequenz bei der Entlassung treiben gerade in der besonders vulnerablen Phase 30 Tage nach Ende des stationären Aufenthalts das Risiko für wiederholte Krankenhausaufnahmen und auch die Sterblichkeit in die Höhe. Angesichts dessen sollten Patienten mit akuter Perfusion 6/2017

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Herzinsuffizienz nach Stabilisierung im Krankenhaus bei einer trotz Betablocker hohen Herzfrequenz rasch auf Ivabradin eingestellt werden. In der SHIfT-Studie wurde so das Risiko für alle Rehospitalisierungen nach 1, 2 und 3 Monaten signifikant um 30, 25 bzw.

21 % gesenkt [1].

Herzinsuffizienz um jeweils 26 % reduzierte [3]. Bei jenen 2 Dritteln der Patienten mit einer Herzfrequenz ≥75/ min konnte überdies eine signifikante Reduktion der kardiovaskulären und Gesamtmortalität um jeweils 17 % beobachtet werden [4].

Dr. Michael Lohmann, Limburg

Synergistische Kurz- und Langzeiteffekte Ivabradin wirkt dabei auf kurze Sicht komplementär zum Betablocker, indem es bei zusätzlicher Herzfrequenzsenkung im Gegensatz zum Betablocker das Schlagvolumen erhöht, während die Herzleistung gleich bleibt oder sogar leicht ansteigt. Dies scheint zugleich ein Grund dafür zu sein, dass Ivabradin in einer Studie die Hochdosierung des Betablockers erleichterte und in Kombination mit diesem zu einer raschen Besserung der Symptomatik und Belastbarkeit beitrug [2].

Langfristig positive Wirkungen der Kombination des Betablockers mit Ivabradin sind dem zusätzlichen reversen kardialen Remodeling mit einer klinisch relevanten Besserung der linksventrikulären Funktion geschuldet. Im Ergebnis erklärt dies die positiven Befunde der SHIfT-Studie, in der Ivabradin in Kombination mit einem Betablocker und weiteren Standardtherapien signifikant den primären kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod und Herzinsuffizienz-assoziierter Hospitalisierung um 18 % sowie Hospitalisierungen bzw. Tod aufgrund von

Literatur 1 Komajda M et al. Eur J Heart Fail 2016; 18:1182-1189 2 Bagriy AE et al. Adv Ther 2015;32:108119 3 Swedberg K et al. Lancet 2010;376:875885 4 Böhm M et al. Clin Res Cardiol 2013; 102:11-22 Quelle: Symposium „Die Reise des kardialen Patienten von der Hypertonie zur Herzinsuffizienz” anlässlich der DGK-Herztage in Berlin, 13. Oktober 2017; Veranstalter: Servier Deutschland GmbH. © Verlag PERFUSION GmbH

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FORUM ANTIHYPERTENSIVUM

Bluthochdrucktherapie sollte Risiko maximal minimieren

Aktuell wird von allen nationalen und internationalen Leitlinien ein fast einheitlicher Zielblutdruck von <140/90 mmHg unabhängig von den Risikogruppen der Hypertonie empfohlen [1]. Die SPRINT-Studie stellt dies jedoch in Frage [2]. Denn bei Patienten, deren Blutdruck auf unter 120 mmHg gesenkt wurde, traten im Schnitt 25 % weniger kardiovaskuläre Ereignisse auf als in der Vergleichsgruppe der Patienten mit Werten <140 mmHg. Für diese Zielwerte reichte ein antihypertensiver Wirkstoff oft nicht aus. Fixkombinationen wie Vocado® (Olmesartan/Amlodipin) und Vocado HCT® (Olmesartan/Amlodipin/HCT) können dabei zu einer Erleichterung der Therapieadhärenz, zu einer verbesserten Zielwerterreichung und zu einer Risikoreduktion kardiovaskulärer Ereignisse im Vergleich zu freien Kombinationen führen.

therapie) und <120 mmHg (intensive Therapie) eingeteilt. Um den tieferen Blutdruckwert zu erreichen, wurden im Mittel 3 verschiedene Antihypertensiva benötigt. Um den Zielblutdruck unter Standardtherapie zu erreichen, wurden im Mittel 2 Antihypertensiva benötigt.

Die Studie wurde 2015 vorzeitig beendet, denn eine Zwischenauswertung zeigte eine deutliche Überlegenheit des niedrigeren Zielblutdrucks. Kardiovaskuläre Ereignisse (primärer Endpunkt) konnten um 25 % gesenkt werden. Darüber hinaus sank die Gesamtmortalität

um gut ein Viertel und die kardiovaskulär bedingten Todesfälle reduzierten sich um 43 %. Die Rate der Nebenwirkungen wie Hypotonie, Synkopen, Elektrolytstörungen oder akutes Nierenversagen war jedoch in der Gruppe mit intensiver Therapie erhöht [2].

Mehr als ein Wirkstoff ist nötig Zudem zeigen die Ergebnisse, dass ein Wirkstoff allein bei der antihyper­ tensiven Therapie kaum ausreichend

Ergebnisse einer tieferen Blutdrucksenkung In der SPRINT-Studie waren fast 10.000 Patienten im Alter von mindestens 50 Jahren mit einem systolischen Blutdruck von mindestens 130 mmHg und einem erhöhten kardialen Risiko, aber ohne Diabetes mellitus und ohne Schlaganfall eingeschlossen. Der primäre Endpunkt war definiert als erstes Auftreten von Herzinfarkt, akutem Koronarsyndrom, Schlaganfall, Herzinsuffizienz oder Tod infolge einer kardiovaskulären Erkrankung. Die Patienten wurden randomisiert in 2 Therapiegruppen mit einem Zielblutdruck von systolisch <140 mmHg (StandardPerfusion 6/2017

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Abbildung 1: Beim Vergleich von freien Kombinationsmöglichkeiten versus Fixkombination kann das Risiko, ein kardiovaskuläres Ereignis zu erleiden, unter Vocado® um 65 % reduziert werden. * Relative Risikoreduktion des zusammengesetzten Endpunkts aus Herzinsuffizienz, Schlaganfall, Myokardinfarkt (MI), akuter ischämischer Herzerkrankung (IHD), MI- oder IHD-bedingter Operation [6]. © Verlag PERFUSION GmbH

MITTEILUNGEN

ist, um Patienten auf den Zielwert einzustellen. So benötigen in Deutschland bereits 2 Drittel aller Hypertoniker mehr als einen Wirkstoff [3]. Mit der Fixkombination aus Olmesartan und Amlodipin (z.B. Vocado®) erreichten beispielsweise 53,2 % Patienten den gewünschten Zielblutdruck, unter Olmesartan allein waren es nur 26,4 % und unter Amlodipin in der Monotherapie nur 32,5 % [4]. Bei etwa einem Drittel der Patienten sind sogar 3 und mehr Wirkstoffe zur Blutdrucknormalisierung notwendig [3]. So waren in der BP-CRUSH-Studie 9 von 10 Bluthochdruckpatienten mit der Fixkombination aus Olmesartan, Amlodipin und HCT (z.B. Vocado® HCT) 40 mg/10 mg/25 mg nach 20 Wochen auf den Zielwert eingestellt [5].

Erhebliche Risikoreduktion durch Fixkombinationen

Neu: PraluBase®, die intelligente Aufbewahrungsbox für Praluent®-Fertigpens Mit dem innovativen Aufbewahrungsund Erinnerungssystem PraluBase® unterstützt Sanofi Patienten mit Hypercholesterinämie bzw. gemischten Dyslipidämien bei ihrem häuslichen Lipidmanagement mit Praluent® (Alirocumab). Die Box erleichtert ihnen die Aufbewahrung ihrer Fertigpens im Kühlschrank und erinnert an die regelmäßige Injektion. Dies ist nicht nur praktisch, sondern fördert auch die Therapiesicherheit und Adhärenz.

Die PraluBase® wird platzsparend magnetisch im Kühlschrank angebracht (Abb. 1a) und sorgt so dafür, dass die Pens immer bei der vorgeschriebenen Temperatur (+2 °C bis +8 °C) und ge-

Außerdem zeigte sich in einer anderen Studie, dass die Behandlung mit Fixkombinationen zu einer stärkeren relativen Risikoreduktion führte als mit freien Kombinationen. Unter der Fixkombination von Olmesartan und Amlodipin (z.B. Vocado®) traten 65 % weniger kardiovaskuläre Ereignisse auf als unter der freien Kombination der beiden Substanzen (Abb. 1) [6].

Fabian Sandner, Nürnberg

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trennt von den Lebensmitteln gelagert werden können. Zudem zeigt die Digitalanzeige der PraluBase® beim Öffnen des Kühlschranks an, in wie vielen Tagen die nächste Alirocumab-Injektion erfolgen muss (Abb. 1b). Am Injek­ tionstag ertönt zusätzlich zu einem optischen Signal ein dezentes Erinnerungssignal (Abb. 1c).

In der PraluBase® können bis zu 6 Pens aufbewahrt werden. Das Aufbewahrungssystem wird in Deutschland hergestellt und funktioniert mit handelsüblichen Batterien.

Patienten, die erste Informationen zur PraluBase® über ihren behandelnden Arzt erhalten haben, können das Gerät gegen eine Schutzgebühr von 10 Euro per Antwortkarte oder über die kostenlose PraluBase®­Hotline (0800/8688690) bestellen.

E. W.

a)

b)

c)

Abbildung 1: PraluBase® erleichtert das Lipidmanagement zuhause. Erläuterungen im Text.

Literatur 1 Mancia G et al. J Hypertens 2013;31: 1281-1357 2 The SPRINT Research Group. N Engl J Med 2015;373:2103-2016 3 Düsing R. Kardiologie 2010;4:27-36 4 Oparil S et al. J Hypertens 2008;26(Suppl.

1):375 5 Weir MR et al. J Clin Hypertens 2011;13: 404-412 6 Panjabi S et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2012;5:A320 Perfusion 6/2017

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FORUM NEUROLOGICUM

Nächtliche Wadenkrämpfe: Leitliniengerechte Therapie – problemlose Abrechnung

Rezidivierende nächtliche Wadenkrämpfe sind keineswegs eine Bagatelle, sondern eine ernst zu nehmende Erkrankung. Ihre Häufigkeit steigt mit zunehmendem Alter. Schätzungen zufolge leiden 50 % der über 60-Jährigen regelmäßig unter schmerzhaften nächtlichen Wadenkrämpfen. Zum Teil schmerzt der betroffene Muskel noch Stunden später. Etwa 40 % der Patienten sind mehr als dreimal pro Woche betroffen. Dies resultiert in massiven Schlafstörungen, welche die psychische und körperliche Gesundheit der Betroffenen beeinträchtigen und die Lebensqualität erheblich reduzieren können. Meist lässt sich trotz sorgfältiger Anamnese keine konkrete Ursache ausmachen.

Aktuelle Leitlinienempfehlungen Die 2017 aktualisierten Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) [1] empfehlen zur Durchbrechung eines Wadenkrampfs die aktive Dehnung des akut verkrampften Muskels oder das Anspannen des Antagonisten. Zur Prophylaxe rezidivierender Wadenkrämpfe sollten die Wadenmuskeln in regelmäßigen Übungen gedehnt werden und ein Therapieversuch mit Magnesium erfolgen. Magnesiummangel wird oft als Hauptursache von Wadenkrämpfen angesehen. Allerdings besteht nachweislich nur bei 10 % der deutschen Bevölkerung ein erheblicher Magnesiummangel. Die Einnahme von Magnesium wird daher bei idiopathischen nächtlichen Wadenkrämpfen nur selten eine wirksame Linderung bringen.

Wenn Magnesium und eine begleitende Physiotherapie nicht zum erwünschten Perfusion 6/2017

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Erfolg führen, kann gemäß DGN-Leitlinie ein Therapieversuch mit Chinin erfolgen [1].

Limptar® N: Evidenzbasierte Wirksamkeit Chininsulfat ist der einzige Wirkstoff, der seine Wirksamkeit in der Prophylaxe und Therapie von rezidivierenden nächtlichen Wadenkrämpfen in klinischen Studien unter Beweis gestellt hat [2] und von internationalen und nationalen Fachgesellschaften zur effektiven Behandlung in dieser Indikation anerkannt wird. In Deutschland ist als einziges Chininsulfat-Präparat Limptar® N zur Prophylaxe und Therapie nächtlicher Wadenkrämpfe bei Erwachsenen zugelassen.

Seit dem 1. April 2015 ist Limptar® N verschreibungspflichtig. Da für dieses Medikament kein Verordnungsausschluss aufgrund der ArzneimittelRichtlinie besteht, kann das Präparat auf einem Kassenrezept verordnet werden. Die Diagnose wird nach ICD-10 kodiert (R25.2 Krämpfe und Spasmen der Muskulatur) und die Behandlung entsprechend EBM bzw. GOÄ abgerechnet.

Die Bedeutung der Therapie nächtlicher Wadenkrämpfe ist nicht zu unterschätzen, da häufige schmerzhafte nächtliche Wadenkrämpfe mit einem hohen Leidensdruck einhergehen, der eine wirksame und schnelle Therapie erfordert.

Gute Dokumentation schützt vor Regressforderungen Um sich vor Regressforderungen zu schützen, ist eine sorgfältige Dokumentation der diagnostischen Schritte, des Therapieversuchs mit Magnesium plus physiotherapeutischer Behandlung (entsprechend den Leitlinien der DGN) erforderlich. Mögliche sekundäre Ursachen nächtlicher Wadenkrämpfe wie Nieren- und Lebererkrankungen sowie eine Hypothyreose oder Polyneuropathie müssen ausgeschlossen werden. Differenzialdiagnostisch ist auch an metabolische und entzündliche Muskelerkrankungen oder Durchblutungsstörungen zu denken.

Vor der Behandlung mit Chininsulfat müssen potenzielle Kontraindikationen wie z.B. Myasthenia gravis, Optikopathie oder Tinnitus sowie ein vorbestehendes QT-Intervall >450 ms ausge-

Limptar® N Limptar® N mit dem Wirkstoff Chininsulfat ist das einzige Medikament, für das ein Wirksamkeitsnachweis in der Prophylaxe und Therapie von rezidivierenden nächtlichen Wadenkrämpfen erbracht ist und das in dieser Indikation zugelassen ist. Ein Verordnungsausschluss aufgrund der Arzneimittel-Richtlinie besteht nicht, sodass das Präparat auf Kassenrezept verordnet werden kann. Die Diagnose wird nach ICD-10 kodiert (R25.2 Krämpfe und Spasmen der Muskulatur) und die Behandlung entsprechend abgerechnet.

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KONGRESSE

schlossen werden [1]. Außerdem muss die Indikationsstellung die seltenen Nebenwirkungen berücksichtigen; insbesondere ist auf eine immunologisch vermittelte Thrombozytopenie zu achten [1].

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:

Fazit für die Praxis

Nierenfunktionsstörungen werden als Risikofaktor bei der medikamentösen Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei internistischen, nicht chirurgischen Patienten häufig nicht ausreichend beachtet, kritisierte Professor Hanno Riess, Berlin, auf einem Satellitensymposium anlässlich des Kongresses der International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).

Die – oft älteren – Patienten haben ein erhöhtes Thrombose- und Blutungsrisiko. Das niedermolekulare Heparin (NMH) Certoparin (Mono-Embolex®) ist für diese Risikogruppe eine wichtige Option. Es kann mit Vorsicht auch bei schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) eingesetzt werden, wie Riess anhand eines Fallberichts deutlich machte.

Die 78-jährige Patientin (174 cm, 73 kg) wurde notfallmäßig mit reduziertem Allgemeinzustand (ECOG 3) und hohem Fieber (39,4 °C) stationär aufgenommen. Bei der Erstuntersuchung waren Blutdruck, Atmung und Sauerstoffsättigung unauffällig. Die Laborwerte zeigten eine herabgesetzte Creatinin-Clearance (36 ml/min); Entzündungsparameter (CRP 9,2 mg/dl) und Blutglukose (184 mg/dl) waren erhöht. Die Harnuntersuchung ergab ein erhöhtes Eiweiß (++), Nitrit (++) und Leukozytenwerte (++) als Hinweis auf eine bakterielle Infektion. Die Röntgen-Untersuchung der Lunge sowie der Ultraschall-Befund des Abdomens waren unauffällig. Es wurde die Verdachtsdiagnose einer Harnwegsinfektion gestellt.

Als Therapie wurden eine Antibiose mit Amoxicillin und Clavulansäure sowie eine Flüssigkeits-Supplementation (1000 mg/d i.v.) eingeleitet. Darüber hinaus entschied man sich für eine VTE-Prophylaxe mit 3000 I.E./d anti-

Bei Patienten mit rezidivierenden nächtlichen Wadenkrämpfen ermöglicht Limptar® N eine wirksame und leitliniengerechte Prophylaxe und Therapie. Die Abrechnung nach EBM bzw.

GOÄ ist bei leitliniengerechter Verordnung und guter Dokumentation problemlos möglich.

Fabian Sandner, Nürnberg

Literatur 1 Lindemuth R et al. S1-Leitlinie Crampi/ Muskelkrampf. 2017. In: Deutsche Gesellschaft für Neurologie, Hrsg. Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Online: www.dgn.org/leitlinien; abgerufen am 06.12.2017 2 El-Tawil S, Al Musa T, Valli H et al. Quinine for muscle cramps. Cochrane Database Syst Rev 2015;4:CD005044. DOI: 10.1002/14651858. CD005044. pub3 Perfusion 6/2017

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Sichere Prävention thrombovenöser Ereignisse mit Certoparin

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Xa Certoparin. Das NMH hat sich in der CERTIFY-Studie, der bislang weltweit größten und einzigen Verum-kontrollierten Studie (n = 3,239) mit akut erkrankten, nicht chirurgischen Patienten (Ø 79 Jahre), als ebenso wirksam wie 5000 I.E. unfraktioniertes Heparin (UFH) dreimal täglich (Thromboserate: Certoparin 3,94 %; UFH 4,52 %), aber als signifikant sicherer (Blutungsinzidenz 3,2 % vs. 4,6 %, p < 0,05) erwiesen.

An den beiden folgenden Tagen verbesserte sich der Allgemeinzustand der Patientin, die Körpertemperatur sank auf 38,2 °C. An Tag 4 zeigte sich eine verschlechterte Nierenfunktion (Creatinin-Clearance 24 ml/min) trotz rückläufiger Entzündungsparameter. Diese Situation tritt in der klinischen Praxis insbesondere bei älteren internistischen Patienten häufig auf. Wie Riess erläuterte, sind sie aufgrund der altersgemäß erniedrigten Nierenfunktion anfälliger für eine Niereninsuffizienz. Außerdem ist die Niereninsuffizienz per se ein Risikofaktor für Thromboembolien und Blutungen.

Eine CERTIFY-Subgruppenanalyse mit Patienten >70 Jahre mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (GFR ≤30 ml/min) zeigte, dass Certoparin auch bei diesen Patienten hinsichtlich der Häufigkeit des Auftretens thromboembolischer Ereignisse gegenüber UFH nicht unterlegen (Certoparin 6,59 %; UFH 2,6 %; Odds Ratio [OR] 2,6), aber signifikant sicherer (jegliche Blutungen: Certoparin 5,15 %; UFH 14,13 %; OR 0,33; p = 0,04) ist. Die VTE-Prophylaxe mit Certoparin musste daher bei der vorgestellten Patientin nicht umgestellt werden. Sie wurde erfolgreich bis nach Erholung der Nierenfunktion fortgesetzt.

Elisabeth Wilhelmi, München

Quelle: Satellitensymposium „4 Patients – 4 Solutions: SVT – HIT – GFR – CAT“, ISTHKongress 2017, Berlin; Veranstalter: Aspen Germany GmbH. © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

Verlängerte VTERezidivprophylaxe: Rivaroxaban ist ASS überlegen Bei Patienten mit venöser Thromboembolie (VTE) reduzierte nach einer mindestens 6 Monate währenden gerinnungshemmenden Rezidivprophylaxe die verlängerte Gabe von Rivaroxaban auch in der niedrigeren Dosierung von einmal täglich 10 mg signifikant das Risiko erneut auftretender VTE im Vergleich zu Acetylsalicylsäure (ASS).

Basierend auf diesen Ergebnissen der Phase-III-Studie EINSTEIN CHOICE hat Bayer von der Europäischen Kommission die Zulassung für seinen oralen Faktor-Xa-Inhibitor Xarelto® in der Dosierung von einmal täglich 10 mg für die Langzeitprävention rezidivierender VTE bei Patienten erhalten, die nach dem thromboembolischen Ereignis bereits mindestens 6 Monate lang eine Standard-Antikoagulation bekommen haben. Somit steht den behandelnden Ärzten nun eine weitere therapeutische Option zusätzlich zu der bereits zugelassenen Dosierung von einmal täglich 20 mg Rivaroxaban in derselben Indikation zur Verfügung. Über die aktuelle Studienlage zu Rivaroxaban in der Sekundärprophylaxe von VTE und die Frage, wie lange eine solche Erhaltungstherapie durchgeführt werden sollte, berichtete Professor Knut Kröger, Krefeld, anlässlich einer Presseveranstaltung. Nach seinen Worten liegt die jährliche Inzidenz von VTE in der Allgemeinbevölkerung je nach Studie im Mittel zwischen 0,5 und 1,3 pro 1000 Personen [1], kann jedoch mit dem Alter bei Männern und Frauen auf knapp 6 respektive 8/1000 ansteigen [2]. Besonders hoch ist das VTE-Risiko bei Krankenhauspatienten: So traten in einer US-amerikanischen Studie bei hospitalisierten Patienten VTE über 100 Mal häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung (96 vs. 0,7 pro 1000) [3]. Ein weiteres Problem ist, dass die VTE-Häufigkeit trotz Kenntnis entsprechender Risikofaktoren und der VerfügPerfusion 6/2017

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barkeit prophylaktischer Maßnahmen aktuellen Daten zufolge stagniert oder sogar noch weiter ansteigt [4].

die Daten der PADIS-PE-Studie. In dieser Studie hatten 371 Patienten mit unprovozierter LE nach sechsmonatiger Antikoagulation mit Vitamin-KAntagonisten (VKA) über 18 weitere Gute Argumente für eine Monate entweder Placebo oder VKA verlängerte Erhaltungstherapie erhalten. Im Ergebnis reduzierte die verlängerte VKA-Prophylaxe gegenIm Hinblick auf die Antikoagulation über Placebo VTE-Rezidive um 85 %, ist gemäß der deutschen Leitlinie zum ohne dass dabei das Risiko schwerer VTE-Management das Vorgehen bei Blutungen erhöht wurde. Der primäre CHOICE untersuchte Rivaroxaban vs. ASS aus wieeinerEINSTEIN tiefen Venenthrombose (TVT) kombinierte Studienendpunkt in der verlängerten Sekundärprophylaxe oder Lungenembolie (LE) für die gro- derkehrenden VTE und schweren Bluße Mehrzahl der Patienten identisch, so tungen trat unter der verlängerten AnStudienziele: Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban (20 oder 10 mg einmal Kröger weiter. So folgt auf eine min- tikoagulation signifikant seltener auf täglich) mit ASS (100 mg) bei VTE-Patienten, die zuvor bereits 6 bis 12 Monate eine orale Antikoagulation erhalten hatten und keine Indikation eine therapeutische Antikoagulation hatten. Jedoch destens fünftägige Initialbehandlung in für(Hazard Ratio: 0,22; p = 0,001). aller Regel eine Erhaltungstherapie zur stieg nach Beendigung der AntikoaguMultizentrische, randomisierte, doppelblinde Studie mit aktivem Vergleichsarm, ereignisSekundärprävention über 3–6 Monate, lation das kumulative Rezidivrisiko an gesteuert, Test auf Überlegenheit wobei eine kürzere Therapiedauer mit und Rivaroxaban näherte 20 sich im Langzeitverlauf mg 1x/d einer deutlich höheren Rate von VTEjenem im n=1.121 Placeboarm an [6]. Für KröTag 1 Rezidiven assoziiert ist. Für die im An- ger sind diese Befunde ein klares Indiz Patienten mit bestätigter schluss zu treffende Entscheidung für dafür, dass nach einer ersten VTE von symptomatischer TVT/LE, Rivaroxaban 10 mg 1x/d die 6–12 Monate einer R eine Beendigung oder Verlängerung einem lebenslang erhöhten Risiko für Antikoagulation beendet n=1.136 hatten* der Erhaltungstherapie gibt die Leitliweitere VTE auszugehen ist und viele n=3.396 nie wertvolle Anhaltspunkte. Kriterien, Patienten daher eine dauerhafte mediASS 100 mg 1x/d die für eine verlängerte Erhaltungs- kamentöse VTE-Sekundärprävention therapie sprechen, sind fortbestehende benötigen.n=1.139 Behandlungsdauer bis 12 Monate† 30 Tage Risikofaktoren, eine unklare Genese, Follow-up *Beendigung von 6–12 Monaten Antikoagulation ohne Unterbrechung der Antikoagulation >1 Woche Patienten, die nach Erreichen der für den primären benötigten Patientenzahl randomisiert wurden, wurden mindestens 6 Monate behandelt ein bestehendes Rezidivund Endpunkt zugleich Weitz JI, et al. Thromb Hemost 2015; 114:645–650; nur geringes Blutungsrisiko sowie eine Unter Rivaroxaban weniger Weitz JI, et al. N Engl J Med 2017; 376(13):1211-1222.

Befürwortung durch den Patienten [5].

Rezidive versus Placebo und ASS Dass eine verlängerte VTE-Erhaltungstherapie oft sinnvoll ist, ver- Über eine besonders gute Datenlage deutlichen laut Kröger beispielhaft verfügt in diesem Kontext Rivaroxa†

VTE-Rezidive 4,4%

5 Kumulative Inzidenz (%)

KONGRESSE

NNT: 33 (20 mg) NNT: 30 (10 mg)

4

ASS 100 mg 1,5% HR=0,34 (95% KI 0,20–0,59)

3 2

Rivaroxaban 20 mg

1 Rivaroxaban 10 mg 0

1

30

Zahl der Patienten im Risiko Rivaroxaban 1107 1102 20 mg

60

90

120

150

180 210 Tage

240

270

1,2% HR=0,26 (95% KI 0,14–0,47)

300

330

367

1095

1090

1084

1079

997

876

872

860

794

718

Rivaroxaban 10 mg

1126

1124

1119

1118

1111

1109

1029

890

886

867

812

723

0 0

ASA 100 mg

1131

1121

1111

1103

1094

1088

1010

859

857

839

776

707

0

Abbildung 1: EINSTEIN CHOICE, Ergebnis der Intention-to-Treat-Analyse: Beide Rivaroxaban-Dosierungen (1× 10 oder 20 mg/d) waren nach 12 Monaten hinsichtlich der Reduktion von VTE-Rezidiven gegenüber ASS signifikant überlegen [8]. © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse

ban, das in gleich 2 Studien zur verlängerten Erhaltungstherapie untersucht wurde. Zunächst hatten in der PhaseIII-Studie EINSTEIN EXTENSION 1197 Patienten, die infolge einer TVT oder LE 6 oder 12 Monate mit Rivaroxaban oder VKA vorbehandelt waren, für weitere 6 oder 12 Monate entweder einmal täglich 20 mg Rivaroxaban oder Placebo erhalten. Das Ergebnis nach 12-monatigem Follow-up war eindeutig: Das relative Risiko für den primären Wirksamkeitsendpunkt, das kumulative Auftreten symptomatischer rezidivierender VTE, war unter Riva­ roxaban gegenüber Placebo signifikant um 82 % reduziert worden (p < 0,001).

Im Gegensatz dazu waren bezüglich der Inzidenz schwerer Blutungen in den beiden Therapiearmen keine signifikanten Unterschiede auszumachen, wie Kröger weiter ausführte [7].

In der Phase-III-Studie EINSTEIN CHOICE wurden nun die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban und ASS zur verlängerten VTE-Sekundärprophylaxe miteinander verglichen [8].

In die Studie eingeschlossen waren 3365 erwachsene Patienten, die zuvor aufgrund einer LE und/oder symptomatischen TVT – in ca. 40 % der Fälle unprovozierte VTE – eine 6- bis 12-monatige Antikoagulation erhalten

hatten. Eine klare Indikation für eine dauerhafte Antikoagulation aufgrund eines entsprechenden Risikoprofils war ein Ausschlusskriterium. Die die Eingangskriterien erfüllenden Teilnehmer wurden für weitere 12 Monate entweder auf einmal täglich 20 mg oder 10 mg Rivaroxaban oder 100 mg ASS randomisiert. Der primäre kombinierte Wirksamkeitsendpunkt setzte sich zusammen aus tödlichen oder nicht tödlichen symptomatischen LE/TVTRezidiven einschließlich Tod, bei dem eine LE nicht ausgeschlossen werden konnte. Primärer Sicherheitsendpunkt waren schwere Blutungen. In der Studie sollte insbesondere geklärt werden, ob sich durch eine Reduktion der Rivaroxaban-Dosis von 1× 20 auf 1× 10 mg/d das Blutungsrisiko ohne Einbußen in der Wirksamkeit reduzieren lässt und ob beide Dosierungen besser vor VTE-Rezidiven schützen als ASS. Beide Fragen lassen sich mit einem eindeutigen „Ja“ beantworten, betonte Kröger. So betrugen die Inzidenzraten des primären Wirksamkeitsendpunktes in den Rivaroxaban-Armen 1,5 % (für die Dosierung 1× 20 mg/d) respektive 1,2 % (1× 10 mg/d), unter ASS hingegen 4,4 %, was einer signifikanten relativen Risikoreduktion unter Rivaroxaban von 66 % (20 mg/d) bzw. 74 %

Schwere Blutungen

(10 mg/d) entsprach (jeweils p < 0,001) (Abb. 1). Parallel dazu war die Inzidenz schwerer Blutungen unter Rivaroxaban 20 oder 10 mg und ASS mit 0,5, 0,4 und 0,3 % vergleichbar ohne signifikante Differenz zwischen den 3 Therapiearmen (Abb. 2). Gleiches galt für die Rate klinisch relevanter, aber nicht schwerwiegender Blutungen mit 2,7, 2,0 und 1,8 % [8].

Konsequenzen für die künftige Behandlungspraxis Stattgehabte VTE bedeuten letztlich ein lebenslang erhöhtes Risiko für wiederkehrende VTE. Die Ergebnisse der EINSTEIN-Studien EXTENSION und CHOICE belegen eindrücklich die gute Evidenz einer verlängerten Erhaltungstherapie zur VTE-Sekundärprophylaxe sowie das positive Nutzen-Risiko-Profil von Rivaroxaban auch in dieser Indikation. Damit steht mit Rivaroxaban einmal täglich 10 mg eine zusätzliche Option zur Verfügung, die die individuelle Entscheidung für einen langfristigen Schutz vor VTE-Rezidiven gerade in Zweifelsfällen, etwa bei bestehendem Rezidivrisiko bei zugleich erhöhtem Blutungsrisiko, weiter erleichtern wird.

Dr. Michael Lohmann, Limburg an der Lahn

1 S3-Leitlinie Prophylaxe der venösen Thromboembolie (VTE), Stand 15.10.

2015 2 Martinez C et al. Thromb Haemost 2014; 112:255-263 3 Heit JA et al. Mayo Clin Proc 2001;76: 1102-1110 4 Heit JA et al. J Thromb Thrombolysis 2016;418:3-14 5 S2-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Venenthrombose und der Lungenembolie, Stand 10.10.2015 6 Couturaud F et al. JAMA 2015;314:31-40 7 The Einstein-DVT Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-2510 8 Weitz JI et al. N Engl J Med 2017;376: 1211-1222 Abbildung 2: EINSTEIN CHOICE, Ergebnis der Sicherheitsanalyse: Nach 12 Monaten lag die Rate schwerer Blutungen sowohl unter Rivaroxaban 1× 10 mg/d als auch 1× 20 mg/d ≤0,5 % und damit auf vergleichbarem Niveau wie unter der ASS-Behandlung. Nach Tag 360 bis zum Tag 480 traten keine Ereignisse auf [8].

Perfusion 6/2017

30. Jahrgang

Quelle: 10. Presseworkshop „Xarelto® im Fokus – Aktuelle Einsichten und zukunftsweisende Aussichten“, Siegburg, 7. Juli 2017, Veranstalter: Bayer Vital GmbH, Leverkusen © Verlag PERFUSION GmbH

L.DE.COM.GM.11.2017.4325

Literatur

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Kongresse

Insuline bleiben wichtige Säule der Diabetestherapie Auch in Zeiten neuer Therapieformen behalten Insuline ihren hohen Stellenwert bei der Behandlung des Diabetes mellitus. Zu ihren wichtigsten Vorteilen zählen ihre gute Wirksamkeit, Verträglichkeit und ihre Steuerbarkeit. Zu diesem Schluss kamen Experten bei einer Presseveranstaltung von Lilly und Boehringer Ingelheim. Moderne Formulierungen wie das Basalinsulin Abasaglar® (Insulin glargin) ermöglichen eine flexible und einfach anzuwendende Injektionstherapie [1]. Die Experten rieten dazu, für einen optimalen Therapieerfolg die Einstellung auf ein Insulin nicht unnötig hinauszuzögern.

So individuell wie möglich und so früh wie nötig auf Insulin einstellen „Insuline sind eine sehr wirksame Therapieoption zur Senkung der Blutglukose und erlauben bei nahezu jedem Patienten eine zuverlässige Stoffwechselkontrolle“, erklärte Professor Rüdiger Landgraf, München. Der Internist und Diabetologe ist deshalb überzeugt, dass die Insulintherapie trotz neuer antidiabetischer Wirkprinzipien weiterhin ein unverzichtbarer Bestandteil der Behandlung von Patienten mit Typ2-Diabetes bleibt. „Insuline sind gut an den individuellen Bedarf anpassbar, es gibt keine Dosisbeschränkung oder Non-Responder und sie haben so gut wie keine Kontraindikation“, fasste der Experte die Vorteile gegenüber anderen Therapieformen zusammen. Landgraf wies darauf hin, dass Insuline auch die effektivsten Medikamente sind, um

eine Insulinresistenz zu durchbrechen.

In vielen Fällen könne dann bei Typ2-Diabetes die Dosis reduziert oder sogar auf Insulin verzichtet werden, so Landgraf weiter.

Dennoch haben viele Patienten mit Typ-2-Diabetes Vorbehalte gegenüber der Insulintherapie. Landgraf hält dagegen einen rechtzeitigen Einsatz für sinnvoll: „Es ist nach meiner Erfahrung nicht ratsam, bis zu einer Stoffwechselentgleisung zu warten.

Je früher man mit der Insulinbehandlung beginnt, desto bessere Ergebnisse lassen sich erzielen und desto länger halten diese an.“ Auch die Gewichtszunahme ließe sich bei einem frühen Einsatz stärker begrenzen.

Einfache und flexible Therapie gewünscht Die Haupthürde für die Patienten stellt nach Ansicht von Dr. Andreas Liebl, Bad Heilbrunn, die Angst vor einer Beeinträchtigung des Lebensstils durch die Insulintherapie dar. „Patienten wünschen sich eine einfache und flexible Therapie, die sich gut in den Alltag integrieren lässt“, so die Erfahrung des Diabetologen. Diesem Wunsch kann laut Liebl mit der Einstellung auf ein Basalinsulin wie Insulin glargin (z.B. Abasaglar®) [1] entsprochen werden.

Die einmal tägliche Anwendung zu einem Zeitpunkt, der für den Patienten am besten passt, ermöglicht einen einfachen Einstieg in die Insulintherapie.

Die Motivation des Patienten lässt sich nach Erfahrung von Liebl weiter steigern, wenn man die möglichen Effekte der Insulingabe in Aussicht stellt. „Die Aussicht auf Besserung seiner Lebensqualität hat für viele meiner Patienten

Abasaglar® (Insulin glargin) Das analoge Basalinsulin Abasaglar® ist das erste Insulin-Biosimilar, das in Europa zugelassen wurde. Es ist vergleichbar mit der Referenz Insulin glargin (Lantus®) hinsichtlich der effektiven Blutzuckerkontrolle, der signifikanten HbA1c-Senkung, niedriger Hypoglykämieraten sowie des guten Verträglichkeits- und Immunogenitätsprofils [2]. Seine Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in 2 Phase-III-Studien umfassend belegt [3, 4]. Abasaglar® wird einmal täglich subkutan verabreicht. Es ist erhältlich in einer Patrone für den wiederverwendbaren HumaPen® Savvio sowie als Fertigpen (Abasaglar® KwikPen); beide enthalten jeweils 3 ml Injektionslösung, d.h. etwa 300 Einheiten [1].

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Abbildung 1: Eine begleitende Motivations­ hilfe, um dem Patienten den Einstieg in die Insulintherapie zu erleichtern, ist die Abasaglar®-Einstellungsmappe.

eine größere Bedeutung als die Vermeidung eher abstrakter Folgeschäden des Diabetes“, betonte Liebl.

Einstellungsmappe als Motivationshilfe „Eine intensive Schulung der Patienten zu Beginn der Insulintherapie trägt ebenfalls dazu bei, anfängliche Vorbehalte abzubauen“, erläuterte Rosalie Lohr, Diabetesberaterin in München. „Wichtig ist es, einfühlsam vorzugehen und keinen Druck aufzubauen.“ Die Diabetesberaterin nutzt als Motivationshilfe praktische Informationsmaterialien wie die Abasaglar®Einstellungsmappe. Diese bietet Platz für die benötigten Pens und Injektionsnadeln und beinhaltet außerdem eine Kurzanleitung für die Injektion, ein Tagebuch zum Eintragen der Messwerte und des täglichen Befindens sowie ein Booklet mit wichtigen Informationen zur Therapie mit Basalinsulin (Abb. 1). „Nach wenigen Tagen fühlen sich die Patienten meist sicher und kommen mit der Therapie gut zurecht“, so die durchweg positive Erfahrung Lohrs.

Fabian Sandner, Nürnberg Literatur 1 Abasaglar® Fachinformation; Stand: Februar 2017 2 Ilag L et al. Diabetes Obes Metab 2016;18:159-168 3 Blevins TC et al. Diabetes Obes Metab 2015; 17:726-733 4 Rosenstock J et al. Diabetes Obes Metab 2015:17:734-741 Mit freundlicher Unterstützung der Lilly Deutschland GmbH und der Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG © Verlag PERFUSION GmbH

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Moderne Medizintechnologie rettet Leben Der medizintechnische Fortschritt hilft, die Herausforderungen durch den demografischen Wandel zu meistern: Im Kampf gegen Volkskrankheiten wie Diabetes, Herzinsuffizienz oder Durchblutungsstörungen spielen medizintechnologische Verfahren eine entscheidende Rolle. Moderne Untersuchungs- und Behandlungsmethoden helfen Leben retten und geben Patienten Lebensqualität zurück, so das Fazit der Referenten bei einer Veranstaltung der Aktion Meditech in München. Beleuchtet wurden die metabolische Chirurgie bei Adipositas, die Senkung der Blutfette mittels moderner Aphareseverfahren, die Möglichkeiten der Kryoablation bei Vorhofflimmern (VHF) sowie die Anwendung medikamentbeschichteter Ballons und Stents bei der pAVK. Metabolische Chirurgie – die einzige effektive Therapie bei extremer Adipositas Die Zahl der Menschen mit krankhaftem Übergewicht nimmt dramatisch zu: Bei Adipositas Grad III mit einem BMI über 40 wurde von 1999 bis 2013 ein Anstieg von 110,4 % beobachtet. „Die chronische Adipositas geht mit weiteren Folgeerkrankungen wie Diabetes, Asthma, Arthrose, Bluthochdruck und Schlagapnoe einher“, sagte Professor Thomas P. Hüttl, München.

Zudem ist das Risiko für Krebs erhöht.

Gewicht abzunehmen und auch dauerhaft zu halten ist für die Patienten also aus vielerlei Gründen wichtig. „Das ist allerdings nicht so einfach. Denn erlangtes Übergewicht wird energisch durch neuroendokrine Antworten verteidigt“, erläuterte Hüttl. „Außerdem sind viele Abnehmprogramme nicht langfristig genug angelegt und für Menschen mit einem BMI über 50 gibt es überhaupt keine Konzepte.“ Die konservative Behandlung aus Ernährungs-, Bewegungs- und Verhaltenstherapie hat Grenzen: Adipöse nehmen dauerhaft nach 24 Monaten maximal 9,6 kg ab. Patienten mit eiPerfusion 6/2017

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nem BMI von 40 und mehr, bei denen konservative Maßnahmen nicht zum gewünschten Erfolg geführt haben, kann jedoch ein chirurgischer Eingriff helfen: Durch Verkleinerung des Magens wird die Nahrungszufuhr begrenzt oder durch Ausschalten eines Dünndarmabschnittes die Kalorienaufnahme verringert. Gängige Methoden sind Magenbypass und Schlauchmagen, ein Magenband wird kaum noch verwendet. „Wir sprechen von metabolischer Chirurgie, da sie nicht nur die Möglichkeit bietet, die Nährstoffzufuhr zu regulieren, sondern auch die neuroendokrinen Signale positiv beeinflusst“, erklärte Hüttl. Denn Übergewicht entsteht im Kopf. Die Signalwege von den Fettzellen zum Gehirn sind bei vielen Adipositas-Patienten dauerhaft gestört, dadurch werden Hunger und die Anfälligkeit für Diabetes beeinflusst. „Adipositas ist nicht heilbar, vielmehr muss man nach einem Eingriff von ‚dünnen Dicken’ sprechen, die eine dauerhafte Folgetherapie benötigen, so Hüttl.

Der chirurgische Eingriff ist Bestandteil eines langfristig angelegten multidisziplinären Therapiekonzepts. Eine Patientin, die durch einen solchen Eingriff erfolgreich abgenommen hat, schilderte bei der Veranstaltung, wie sie die Therapie fortführt: Regelmäßige Arztbesuche zur Blutkontrolle, ein Ernährungsprotokoll, Sport und der Besuch einer Selbsthilfegruppe gehören zu ihrem Alltag. Sie hat mehr als 75 % an Gewicht verloren, Schlafapnoe und Diabetes sind verschwunden. Um die Kostenerstattung für den chirurgischen Eingriff hat sie 5 Jahre lang gekämpft. „Der Zugang zu einer chirurgischen Therapie ist je nach Bundesland sehr unterschiedlich. Wenn Sie am falschen Ort wohnen, ist es sehr schwierig eine adäquate Therapie zu bekommen“, beklagte Hüttl die eklatante Unterversorgung bei der Adipositas-Therapie. Laut DAK-Report 2017 erhalten nur 5,6 % der Betroffenen eine Behandlung.

Blutfette in den Griff bekommen Erhöhte oder hohe Blutfettwerte erhöhen das Risiko für Herz-KreislaufErkrankungen. Ursachen sind häufig

Bewegungsmangel und Fehlernährung.

Bei einer Blutuntersuchung werden in der Regel die Werte für das GesamtCholesterin, das HDL- und LDL-Cholesterin sowie die Triglyzeride ermittelt.

Wie Professor Hans-Ulrich Klör, Vorsitzender der DGFF (Lipid-Liga), erläuterte, ist LDL ist der wichtigste Risikofaktor. Eine aktuelle Studie zeigt, dass eine starke Senkung des LDL auch das Risiko für kardiovaskulären Tod, Schlaganfall und Herzinfarkt senkt.

Ein noch relativ unbekannter Herzinfarkt-Risikofaktor ist das Lipoprotein (a): Der Lp(a)-Wert wird nicht routinemäßig gemessen, wenn der Patient für einen Check zum Hausarzt geht.

Die Menge von Lp(a) im Blut ist in erster Linie genetisch festgelegt und weder durch diätetische Maßnahmen noch durch Bewegung oder Medikamente wesentlich beeinflussbar. „Es lohnt sich trotzdem, diesen Wert testen zu lassen“, so Klör. Denn das Lp(a) kann, ebenso wie das LDL durch eine Lipid-Apherese, also die regelmäßige Blutwäsche, entfernt werden. Die H.E.L.P.-Apharese (Heparin-induzierte extrakorporale LDL-Präzipitation) ist ein bewährtes und etabliertes extrakorporales Blutreinigungsverfahren zur Behandlung konventionell nicht ausreichend therapierbarer Stoffwechselstörungen. „LDL und Lp(a) können damit entfernt und so das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gesenkt werden“, erklärte Klör abschließend Vorhofflimmern – frühzeitige Diagnose und Therapie sind entscheidend Auch Vorhofflimmern (VHF) wird von der Adipositas begünstigt. VHF ist die häufigste anhaltende Herzrhythmusstörung überhaupt – in Deutschland leiden 1,8 Millionen Menschen darunter. Aufgrund der Häufigkeit und dem erhöhten Risiko für einen Schlaganfall sind eine frühzeitige Diagnose und Therapie wichtig. „Mannigfaltige Symptome, die nicht ohne weiteres dem VHF zugeordnet werden können, erschweren allerdings die Diagnose“, erläuterte Dr. Dinh Quang Nguyen, Köln. Ziel der Therapie ist es, einen Schlaganfall z.B. © Verlag PERFUSION GmbH

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durch die Gabe von Antikoagulanzien zu verhindern. Ist eine Blutverdünnung kontraindiziert, kann auch das Vorhof­ ohr per Katheter verschlossen werden, sodass sich hier keine Blutgerinnsel mehr sammeln, die einen Schlaganfall auslösen können. „Als Alternative zur medikamentösen Dauertherapie kommt heute häufig die Katheterablation zum Einsatz“, erklärte Nguyen. Sie ermöglicht es, die für die Rhythmusstörung verantwortlichen Herzmuskelzellen effektiv durch Abgabe von Hitze (Radiofrequenzablation) oder Kälte (Kryoablation) auszuschalten. Ziel ist es, die elektrischen Impulse aus den Lungenvenen zu unterbinden, die das Herz unregelmäßig schlagen lassen.

Dazu werden die Lungenvenen vom Vorhof isoliert. Bei der traditionellen Ablation mit Hitze werden mithilfe eines Ablationskatheters winzige Verödungspunkte im Herzmuskelgewebe aneinandergereiht, die zusammen eine Narbe bilden. Diese Narbe isoliert den Störbereich vom restlichen Herzgewebe und stoppt so die weitere Ausbreitung der elektrischen Störimpulse im Vorhof. Bei der Kryoablation hingegen wird flüssiges Kühlmittel (Stickoxid, Lachgas) in den Kryoballonkatheter geleitet. Dort verdampft es und entzieht dem umliegenden Gewebe Wärme (Abb. 1). Durch die Temperatur von –50 bis –60 Grad werden die unerwünschten elektrischen Leitungen deaktiviert. „Mit dem Kryoballon gibt es weniger Re-Ablationen und weniger Krankenhausaufenthalte als bei der Radiofrequenzablation. Daher wird häufiger die Kryoablation eingesetzt, zumal das Verfahren schnell, sicher und schonend ist“, sagte Nguyen.

Durchblutungsstörungen der Extremitäten – die unterschätzte Volkskrankheit „In Deutschland sind über 4,5 Millionen Menschen von einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit betroffen. Ab 65 Jahren leidet jeder fünfte daran“, beschrieb Dr. Ralf Langhoff, Berlin, die Relevanz der Volkskrankheit pAVK. Ursache sind Gefäßverkalkungen in den Extremitäten, zu über Perfusion 6/2017

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Typ-2-Diabetes zur gemeinsamen Herzens­ angelegenheit machen

Abb. 1: Kryoablation mittels Ballonkatheter.

90% in den Beinen. Verschlüsse in den Beinarterien sind Vorboten für Schlaganfall und Herzinfarkt. Als Schaufensterkrankheit verharmlost, wird sie selten diagnostiziert und behandelt. „Das öffentliche Bewusstsein für pAVK muss besser werden, damit Mortalität und Morbidität nicht weiter unterschätzt werden“, betonte Langhoff und ergänzte: „60.000 Amputationen pro Jahr in Deutschland zeigen, dass hier noch Handlungsbedarf gibt.“ Häufig ist die konservative Therapie mit Gehtraining ungenügend. Ist die pAVK fortgeschritten, muss die Blutversorgung in den meisten Fällen durch einen operativen Eingriff wieder hergestellt werden, z.B. durch eine Bypass-Operation. Schonender ist ein minimalinvasiver Eingriff wie das Aufdehnen des verengten Gefäßabschnittes mithilfe eines Ballonkatheters (Angioplastie), auch in Kombination mit der Platzierung eines Stents. „Die endovaskuläre Therapie ist aus der heutigen Behandlungsstrategie nicht wegzudenken und entwickelt sich weiter“, so Langhoff. Neue Medikamentfreisetzende Ballons geben während des Aufdehnens ein Medikament ab, um die Zellen an einer unkontrollierten Neubildung zu hindern. „Das führt zu einer dramatischen Senkung der Stenoserate“, so Langhoff. Bei komplexen Stenosen müssen Stents gelegt werden.

Mittlerweile gibt es flexible und knickstabile Stents, die die natürliche Bewegung der Beinarterie nachahmen. Medikament-freisetzende Stents können ebenfalls das Risiko für Restenosen verringern. „Die endovaskuläre Therapie ist die Erstlinientherapie. Hinzu kommen präventiv die Behandlung und Vermeidung von Risikofaktoren“, fasste Langhoff zusammen..

Elisabeth Wilhelmi, München

Wer ist zuständig für den herzkranken Typ-2-Diabetiker? Worin bestehen die größten Herausforderungen und worin die Chancen einer interdisziplinären Behandlung? Im Rahmen der diesjährigen Diabetes Herbsttagung (DDG) diskutierten zwei Experten verschiedener Fachdisziplinen bei einem Pressegespräch von Boehringer Ingelheim und Lilly über den Praxisalltag in der Versorgung von Typ-2-Diabetikern. „Menschen mit Typ-2-Diabetes und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung haben trotz gut eingestellter Therapien noch immer ein hohes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse – sie benötigen einen zusätzlichen Schutz“, sagte Professor Christian A. Schneider, Facharzt für Kardiologie und Innere Medizin/PAN-Klinik Köln und Ärztlicher Leiter des Herz Netzes Köln. „Das Bewusstsein hierfür hat in den letzten Jahren zugenommen, aber viele kennen den Zusammenhang der beiden Erkrankungen noch nicht.“ Aktuell leben weltweit etwa 415 Millionen Menschen mit Diabetes – Tendenz steigend. Mit den Ergebnissen der EMPA-REG OUTCOME®-Studie, die die Wirksamkeit des Antidiabetikums Empagliflozin (Jardiance®) hinsichtlich der kardiovaskulären Risikoreduktion eindrücklich belegte, ist die Notwendigkeit, das kardiovaskuläre Risiko bei Menschen mit Typ-2-Diabetes zu reduzieren, in den Mittelpunkt gerückt. Und das zu Recht, denn etwa die Hälfte aller Menschen mit Typ2-Diabetes stirbt an einer kardiovaskulären Erkrankung. Insgesamt besteht eine durchschnittlich um 12 Jahre verkürzte Lebenserwartung im Vergleich zu Menschen ohne Stoffwechsel- und kardiovaskulärer Erkrankung.

Mehr Patienten könnten von Empagliflozin profitieren Empagliflozin* ist das erste Antidiabetikum in der EU, dessen Wirksamkeit hinsichtlich der kardiovaskulären Risikoreduktion in die Produktinformation aufgenommen wurde. In der Meilen© Verlag PERFUSION GmbH

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stein-Studie EMPA-REG OUTCOME® senkte Empagliflozin das relative Risiko für kardiovaskulären Tod (als Bestandteil des kombinierten primären Endpunkts) um 38 % bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung gegenüber Placebo und zusätzlich zur antidiabetischen und kardiovaskulären Standardtherapie. „Laut aktuellen Daten erhalten immer noch relativ wenige Patienten Jardiance®, obwohl laut EMPA-REG OUTCOME®-Studie ein größerer Teil profitieren könnte“, sagte Dr. med. Jörg Tafel, niedergelassener Diabetologe, Endokrinologe und Gastroenterologe sowie Leiter der Sektion Gastroenterologie der Hochtaunus-Kliniken Usingen. „Diabetes ist einer der wichtigsten Risikofaktoren für Herzinfarkt und Schlaganfall. Daher ist es unbedingt notwendig, bei Patienten mit Typ2-Diabetes in der Praxis auch an eine mögliche kardiovaskuläre Erkrankung zu denken.“ Die Experten sind sich einig: Das HbA1c-Ziel darf nicht als alleiniges Kriterium bei der Therapieeskalation in der Behandlung des Typ-2-Diabetes gelten. Auch die Reduktion von kardiovaskulären Risiken und Ereignissen muss ein grundlegender Bestandteil sein. Hierfür ist es wichtig, die Schnittstellen zu den anderen Fachdisziplinen verstärkt zu nutzen. „Häufig beginnt der Weg des Patienten in der Hausarztpraxis. Schon hier kann und muss der Grundstein der interdisziplinären Behandlung gelegt werden. Nur, wenn wir frühzeitig gemeinsam agieren und fachübergreifend therapieren, können wir die Zahl der kardiovaskulären Ereignisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes in Zukunft deutlich reduzieren“, ist Schneider überzeugt.

Elisabeth Wilhelmi, München

* Empagliflozin (Jardiance®) ist zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit nicht ausreichend behandeltem Typ-2-Diabetes als Ergänzung zu Diät und Bewegung als Monotherapie, wenn Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit als ungeeignet erachtet wird oder zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes.

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Adipositas: Steigender BMI beeinträchtigt Arbeitsleistung Je höher der Body-Mass-Index (BMI), umso stärker sind Erwachsene mit Adipositas in Deutschland in ihrer Arbeitsproduktivität eingeschränkt. Zudem entstehen mehr direkte und indirekte Gesundheitskosten. Das belegen Daten, die auf dem Kongress der International Diabetes Federation (IDF) in Abu Dhabi vorgestellt wurden.

Die Autoren konnten zudem zeigen, dass Erwachsene mit Adipositas Klasse III (BMI > 40 kg/m2) in Bezug auf körperliche Funktionsfähigkeit und Gesundheitsstatus gegenüber anderen Patientengruppen signifikant benachteiligt sind. Vor diesem Hintergrund könnte eine Gewichtsreduktion im Rahmen einer Adipositastherapie auch einen hohen gesellschaftlichen Nutzen haben.

Alarmierende Daten des European National Health and Wellness Survey Adipositas kann mit schwerwiegenden Komorbiditäten, wie Typ-2-Diabetes, bestimmten Krebsarten, Arthrose und Herz-Kreislauferkrankungen assoziiert sein. Welcher Zusammenhang zwischen BMI, Gesundheitsfolgen und den daraus resultierenden Kosten bei Erwachsenen in Deutschland besteht, zeigen die aktuell vorgestellten regionalen Daten des European National Health and Wellness Survey (NHWS).

Ermittelt wurden die gesundheitsbezogene Lebensqualität sowie die Arbeitsproduktivität und Einschränkung der Aktivität. Insgesamt waren 14.286 Personen in die Befragung eingeschlossen, die unterschiedliche BMI-Bereiche abdeckten. Bei 43,46 % lag der BMI unter 25 kg/m2 (Normalgewicht), bei 35,25 % zwischen 25 und <30 kg/m2 (Übergewicht), bei 13,89 % zwischen 30 und <35 kg/m2 (Adipositas Klasse I), bei 4,79 % zwischen 35 und 40 kg/ m2 (Adipositas Klasse II) und bei 2,6 % über 40 kg/m2 (Adipositas Klasse III).

Einschränkungen bei erhöhten BMI Die Auswertung der Daten hat gezeigt: Der Anstieg des BMI war insgesamt verbunden mit einer größeren Einschränkung bei der Arbeitsproduktivität sowie höheren direkten und indirekten jährlichen Kosten. Dabei gab es signifikante Unterschiede zwischen der Gruppe der Teilnehmer mit Adipositas Klasse III und den anderen Gruppen (p < 0,05). Gleiches zeigte sich auch hinsichtlich der körperlichen Funktionsfähigkeit sowie des Gesundheitsstatus. Insgesamt wurden ähnliche Muster in den Diabetes-, Bluthochdruck- und Prädiabetes-Subgruppen beobachtet.

Zusammenfassend lässt sich sagen: Der Großteil der befragten Personen hatte einen BMI über 25 kg/m2. Mit steigendem BMI konnte eine höhere Belastung beobachtet werden, wobei die Belastung derer mit einem BMI größer als 40 kg/m2 überproportional hoch war. „Ein verbessertes Manage-

Saxenda® Saxenda® (Liraglutid 3 mg) ist ein einmal täglich zu verabreichendes Analogon zum natürlich vorkommenden menschlichen Darmhormon GLP-1 (Glucagon-like Peptide 1). GLP-1 ist an der Regulierung des Appetits beteiligt. Liraglutid ist zu 97 % homolog zur Aminosäuresequenz von humanem GLP-1. Wie das menschliche GLP-1 reguliert Saxenda® den Appetit und verringert die Nahrungsaufnahme. Das Hungergefühl wird reduziert und das Völle- und Sättigungsgefühl gesteigert. In der EU ist Saxenda® als Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Ernährung und verstärkter körperlicher Aktivität zur Gewichtsregulierung bei erwachsenen Patienten mit einem AusgangsBMI von ≥30 g/m² (Adipositas) oder mit einem BMI ≥27 kg/m² bis <30 kg/m² (Übergewicht) zugelassen, bei denen mindestens eine gewichtsbedingte Begleiterkrankung wie z. B. Fehlregulation der glykämischen Kontrolle (Prädiabetes oder Typ 2 Diabetes), Hypertonie, Dyslipidämie oder ein obstruktives Schlaf-Apnoe-Syndrom vorliegt.

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ment der Adipositas in Deutschland könnte einen großen gesellschaftlichen Nutzen haben“, so das Fazit der Autoren der Veröffentlichung.

Liraglutid – eine Option für das Adipositas-Therapiemanagement Bereits eine Gewichtsreduktion von 5–10 % kann sich positiv auf die Gesundheit auswirken und das Risiko für Begleiterkrankungen senken. In Kombination mit einer kalorienreduzierten Ernährung und verstärkter körperlicher Aktivität kann eine Behandlung mit Liraglutid 3 mg (Saxenda®) das Gewicht verringern und gleichzeitig die gewichtsbedingten Komorbiditäten positiv beeinflussen. Das Ausmaß der Gewichtsabnahme unter Liraglutid ist dabei unabhängig vom BMI zu Beginn der Behandlung. Ein Gewichtsverlust von mindestens 5 % innerhalb der ersten 16 Wochen ist ein guter Prädiktor für einen klinisch bedeutsamen Gewichtsverlust nach 56 Wochen. Das bestätigte jetzt auch eine aktuelle Posthoc-Analyse der Studie SCALETM Maintenance, die ebenfalls im Rahmen des IDF Congress vorgestellt wurde: 91,7 % der Early-Responder konnten den anfänglichen Gewichtsverlust über 56 Wochen halten, aber nur 47,1 % der Early-Non-Responder.

Fabian Sandner, Nürnberg Quelle: DiBonaventura et al. The association between body mass index and health outcomes in Germany (Abstract), International Diabetes Federation’s Congress, 4. bis 8 Dezember 2017, Abu Dhabi, VAE

Mit Liraglutid bei Typ-2Diabetes das kardio­ vaskuläre Risiko senken Selbst wenn man Patienten mit Typ2-Diabetes nach den aktuellen Standards behandelt, bleibt ein kardiovaskuläres Risiko bestehen. Dies wurde bei einem Symposium der Novo Nordisk Pharma GmbH während der Herbsttagung der Deutschen Diabetes Gesellschaft und der Deutschen Hochdruckliga deutlich.

Zusätzlich zu einem positiven Effekt Perfusion 6/2017

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Abbildung 1: Ergebnis der kardiovaskulären Endpunktstudie LEADER-Studie: Liraglutid (Victoza®) senkte das Risiko für den primären kombinierten Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt oder nicht tödlicher Schlaganfall) im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant um 13 % (Grafik von Novo Nordisk nach Daten von Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:311–322).

auf HbA1c-Wert und Körpergewicht rückt daher der kardiovaskuläre Nutzen eines Antidiabetikums immer stärker in den Behandlungsfokus. In der Praxis steht mit Liraglutid (Victoza®) in Deutschland bislang nur ein einziger zugelassener GLP-1-Rezeptor-Agonist zur Verfügung, der kardiovaskuläre Vorteile mit einer anhaltenden HbA1c- und Gewichtsreduktion verbindet. Ergänzend dazu kann Victoza® mit allen Antidiabetika kombiniert werden, was den GLP-1-Rezeptor-Agonisten zu einem wichtigen Bestandteil der diabetologischen Praxis macht – so ein Fazit der Referenten.

Liraglutid kann zur Verhinderung von Herzerkrankungen beitragen „Mit Victoza® haben wir bei Typ2-Diabetes die Möglichkeit, unsere Patienten multifaktoriell zu behandeln.

So bietet sich die Chance, das kardiovaskuläre Risiko zu reduzieren und in der Folge die Prognose zu verbessern“, betonte Professor Werner Kern, Ulm. Schätzungen zufolge verringert sich die Lebenserwartung einer Frau bzw. eines Mannes (Alter 55 Jahre), die an Typ-2-Diabetes erkrankt sind und außerdem einen Myokardinfarkt erlitten haben, um 16,4 bzw. 13,1 Jahre.

In der LEADER-Studie sank das Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse (major adverse cardiac events, MACE) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und hohem kardiovaskulärem

Risiko unter der Kombination aus Victoza® und einer Standardtherapie (bestehend aus Lebensstiländerungen, blutzuckersenkend und kardiovaskulär wirkenden Substanzen) signifikant um 13 % gegenüber der Kontrollgruppe (Placebo plus Standardtherapie; HR: 0,87; 95 %-KI: 0,78–0,97; p < 0,001 für Nicht-Unterlegenheit; p = 0,01 für Überlegenheit, Abb. 1). Der primäre kombinierte Endpunkt war definiert als Zeit ab Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines kardiovaskulären Ereignisses (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt oder nicht tödlicher Schlaganfall). Das Risiko für kardiovaskulären Tod war im Verum-Arm signifikant um 22 % reduziert (HR: 0,78; 95 %-KI: 0,66–0,93; p = 0,007).

Anhaltende HbA1c- und Gewichtsreduktion Mehrere randomisierte Studien haben gezeigt, dass Liraglutid den HbA1cWert und das Gewicht anhaltend verringern kann. Gegenüber dem DPP-IV Inhibitor Sitagliptin erwies sich der GLP-1-Rezeptor-Agonist in dieser Hinsicht überlegen: Nach 52 Wochen wurden HbA1c-Wert und Gewicht unter Liraglutid (1,2 mg bzw. 1,8 mg) um 1,3 bzw. 1,5 Prozentpunkte verringert gegenüber 0,9 Prozentpunkten unter Sitagliptin (100 mg). Das Körpergewicht sank dosisabhängig um 2,8 bzw.

3,7 kg, während unter Sitagliptin eine Reduktion um 1,2 kg gemessen wurde. © Verlag PERFUSION GmbH

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Leitlinien empfehlen Liraglutid In ihren aktuellen Praxisempfehlungen zur Therapie des Typ-2-Diabetes unterstreichen die Deutsche Diabetes Gesellschaft und die Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin die positiven Effekte von Liraglutid auf kardiovaskuläre Risiken und heben hervor, dass unter dem GLP-1-Rezeptor-Agonisten weniger Patienten aus kardiovaskulären Gründen starben. Liraglutid ist zudem der einzige zugelassene Vertreter seiner Substanzklasse, der von der American Diabetes Association als Zusatz zur Standardtherapie empfohlen wird, um das Risiko für kardiovaskulären Tod bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko zu verringern. „Es ist Zeit, dass wir in der diabetologischen Praxis umdenken. Mittlerweile wissen wir, dass allein die HbA1c-Reduktion die Prognose unserer Patienten in der Regel nicht verbessert. Es gilt, das kardiovaskuläre Risiko zu minimieren. Um das zu erreichen, müssen wir multifaktoriell intervenieren. Victoza® hat sich für diesen Ansatz in der Praxis als sehr verlässliches Antidiabetikum erwiesen“, resümierte Professor Dr. med. Stephan Jacob, VillingenSchwenningen.

Fabian Sandner, Nürnberg

Moderne Antikoagulation 2017 – Blickpunkt Edoxaban Edoxaban (Lixiana®) wurde vor 2 Jahren unter anderem für die orale Antikoagulation bei nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) zugelassen. Mit der gegenüber Warfarin überlegenen Sicherheit und der einmal täglichen Dosierung hat sich Edoxaban im klinischen Alltag etabliert und macht die Therapie für Arzt und Patient sicherer und einfach in der Anwendung. Ein umfangreiches Studienprogramm untersucht aktuell weitere Einsatzmöglichkeiten des Faktor-Xa-Inhibitors.

Die Bedeutung der richtigen Dosierung der NOAK-Therapie war eines der zentralen Themen eines Symposiums im Rahmen der DGK Herztage 2017.

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Studien belegen konsistente Wirksamkeit und Sicherheit Den Auftakt des Symposiums machte Professor Reza Wakili, Essen, mit einem Streifzug durch die Studienlandschaft. Die Zulassung von Edoxaban bei nvVHF basierte auf den Daten der Studie ENGAGE AF-TIMI 48, der bislang größten (n = 21.105) und längsten (medianes Follow-up = 2,8 Jahre) Phase-III-Zulassungsstudie zu einem Nicht-VKA oralen Antikoagulans (NOAK) bei nvVHF. Das wichtigste Ergebnis: Unter Edoxaban war die Rate schwerer Blutungen gegenüber dem Vitamin-K-Antagonisten (VKA) Warfarin signifikant um 20 % reduziert (2,75 % vs. 3,43 % pro Jahr; HR: 0,80; 95%-Kl: 0,71–0,91; p = 0,001). Dabei waren einmal täglich 60 mg Edoxaban in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen embolischen Ereignissen (SEE) vergleichbar wirksam wie der VKA. Mittlerweile hat Edoxaban seine Wirksamkeit und Sicherheit bei einer Vielzahl unterschiedlicher Patientenpopulationen unter Beweis gestellt.

So zeigte Edoxaban auch bei Hochrisikogruppen wie älteren Patienten (≥75 Jahre), die per se sowohl ein erhöhtes Thromboembolierisiko als auch ein erhöhtes Blutungsrisiko aufweisen, sowie Patienten mit erhöhtem Sturzrisiko und Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] 30–50 ml/min) eine mit der Gesamtpopulation von ENGAGE AF-TIMI 48 konsistente Wirksamkeit und Sicherheit.

Zudem belegt die Studie ENSURE-AF, dass eine Antikoagulation mit Edoxaban bei Vorhofflimmern und Elektrokardioversion eine Alternative zur Standardtherapie mit VKA plus Heparin darstellt.

Dass Edoxaban auch bei venösen Thromboembolien (VTE) versus Warfarin vergleichbar wirksam und überlegen sicherer ist, zeigte die Phase-III-Studie Hokusai-VTE. Eine Subgruppenanalyse dieser Studie wies darauf hin, dass Edoxaban auch bei tumorassoziierter VTE Vorteile bieten könnte. Zurzeit untersucht die Studie Hokusai VTE-Cancer bei Patienten

mit tumorassoziierter VTE und initialer Behandlung mit einem niedermolekularen Heparin, inwieweit die Anschlussbehandlung mit Edoxaban der (Standard-)Weiterbehandlung mit einem niedermolekularen Heparin nicht unterlegen ist.

Die Krux mit der richtigen Dosierung bei der Antikoagulation mit NOAKs Für den Erfolg der NOAK-Therapie spielt eine korrekte Dosierung entsprechend der jeweiligen Zulassung eine Schlüsselrolle. Nach den Worten von Professor Dietmar Trenk, Bad Krozingen, gleicht die Wahl der Dosis „einem Tanz auf dem Drahtseil“ zwischen Unter- und Überdosierung. Klinische Folgen einer nicht korrekten NOAKDosierung sind ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Blutungskomplikationen bei Überdosierung sowie ein erhöhtes Schlaganfall/SEE-Risiko bei Unterdosierung. Ein weiteres Problem bei Unterdosierung ist eine erhöhte Hospitalisierung bzw. bei Überdosierung eine erhöhte Mortalität. Ein einfaches Dosierungsschema wie z. B. bei Edoxaban erleichtert die Anwendung im klinischen Alltag und kann dazu beitragen, potenzielle Dosierungsfehler und damit einhergehende Risiken zu minimieren. Für die Dosisanpassung von Edoxaban wurden klare klinische Kriterien herausgearbeitet: eine eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl 15–50 ml/min), ein Körpergewicht ≤60 kg oder eine Komedikation mit den P-Glykoprotein-Inhibitoren Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin oder Ketoconazol. Daten aus ENGAGE AFTIMI 48 bestätigen außerdem den Nutzen einer korrekten Dosisanpassung der Standarddosierung von Edoxaban 60 mg auf 30 mg einmal täglich. In ENGAGE AF-TIMI 48 waren die mit reduzierter Dosis behandelten Patienten in einem vergleichbaren Ausmaß vor Schlaganfällen und SEE geschützt wie die Patienten, bei denen die Dosis nicht reduziert worden war (jeweils im Vergleich zur VKA-Gruppe). Gleichzeitig war das relative Blutungsrisiko deutlich geringer als unter Warfarin. © Verlag PERFUSION GmbH

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Kongresse / Mitteilungen

Können die Messung von NOAKSpiegeln und Aktivitätstests im Notfall nutzen?

Eine Therapie mit NOAKs erfordert im Gegensatz zur VKA-Therapie kein therapiebegleitendes Monitoring. Dies vereinfacht die Anwendung für Arzt und Patient. Die Messung der NOAKAktivität kann jedoch in bestimmten Situationen wünschenswert sein.

Dr. Robert Klamroth, Berlin, nannte hier unter anderem die Abschätzung der Eliminationsdauer der Substanz in der Notfallsituation, wenn bei Blutungen Unklarheit über eine NOAK-Einnahme besteht, oder die Bestimmung des Talspiegels zum Ausschluss einer Kumulation z.B. bei Niereninsuffizienz.

Klamroth wies darauf hin, dass konventionelle Gerinnungstests durch NOAKs unterschiedlich beeinflusst werden.

Sind Quick und partielle Thromboplas-

tinzeit (PTT) normal, ist eine relevante Gerinnungshemmung durch NOAKs unwahrscheinlich. Die Thrombinzeit (TZ) wird von Faktor-Xa-Inhibitoren dagegen nicht beeinflusst. Zur direkten Messung der Plasmakonzentrationen von Faktor-Xa-Inhibitoren kann der Anti-Faktor-Xa herangezogen werden. Für den klinischen Algorithmus einer Notfallsituation ist eine Konzentrationsbestimmung von NOAKs allerdings nicht notwendig, wie Klamroth ausdrücklich betonte.

Behandlungsalgorithmen – NOAKs im Alltagsgebrauch Welcher Patient mit nvVHF sollte ein NOAK erhalten? Wie Professor Jörg Berrouschot, Altenburg, ausführte, ist gemäß der aktuellen Leitlinie der European Society of Cardiology (ESC) zum Management von Vorhofflimmern

eine orale Antikoagulation bei einem CHA2DS2-VASc ≥2 bei Männern bzw. ≥3 bei Frauen indiziert. Bei der Neueinstellung auf eine orale Antikoagulation sollte ein NOAK wie Edoxaban gegenüber einem VKA bevorzugt werden (IA-Empfehlung). Denn bei mindestens gleicher Wirksamkeit sind NOAKs deutlich sicherer als VKA. Klinisch relevant ist nach den Worten von Berrouschot bei einem NOAK wie Edoxaban vor allem das signifikant geringere Risiko, eine intrakranielle Blutung zu erleiden. Bei der Wahl des richtigen NOAK sieht Berrouschot die einmal tägliche Einnahme von Edoxaban als großen Anwendungsvorteil, die zudem aufgrund des geringen Interaktionspotenzials unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen kann, sowie die klaren klinischen Kriterien zur Dosisanpassung.

Fabian Sandner, Nürnberg

MITTEILUNGEN STADA Gesundheitsreport 2017:

Junge Erwachsene unterschätzen Ansteckungsgefahr von Geschlechtskrankheiten Welche Krankheiten können durch ungeschützten Sex übertragen werden?

Was bedeutet Antibiotikaresistenz und gegen was helfen eigentlich Antibiotika? Welche Folgen kann Schlafmangel auf den Körper haben? Der STADA Gesundheitsreport 2017 „Nachhilfe nötig: Muss Gesundheit Schule machen?“ testet, wie gut das Gesundheitswissen der 18- bis 24-jährigen Deutschen wirklich ist. Das Ergebnis: Zwei Drittel der jungen Erwachsenen haben eine unzureichende Gesundheitskompetenz. Fast die Hälfte der Befragten schätzt das eigene Wissen allerdings als gut bis sehr gut ein.

Besonders Frauen halten sich für gut informiert beim Thema Gesundheit.

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Während 50 % ihren Wissensstand als gut bis sehr gut einschätzen, trifft das bei den Männern nur auf 45 % zu. Kein Wunder, denn die männlichen Befragten machen sich auch seltener über Gesundheitsthemen schlau: Nur 44 % informieren sich mindestens einmal pro Woche; bei den Frauen sind es dagegen 55 %. Große Wissenslücken in puncto Gesundheit weisen aber beide Geschlechter auf. Das zeigt der kürzlich veröffentlichte STADA Gesundheitsreport 2017, basierend auf einer repräsentativen Studie der Beratungsund Marktforschungsagentur Kantar Health im Auftrag der STADA Arzneimittel AG unter 2000 18- bis 24-jährigen Deutschen.

Mehr Aufklärung über Geschlechtskrankheiten gefordert Diese Wissenslücken ziehen sich dabei durch jegliche Bereiche. Egal, ob Schlafmangel, Antibiotika oder Ge-

schlechtskrankheiten – bei vielen Themen herrscht Ratlosigkeit unter den Befragten. So wissen beispielsweise nur 26 %, dass HPV durch ungeschützten Sex übertragen werden kann. Die Ansteckungsgefahr von Syphilis auf diesem Weg kennen immerhin 64 %. „Fast jeder junge Erwachsene weiß, dass HIV durch ungeschützten Geschlechtsverkehr übertragen werden kann. Daran sieht man, dass die intensive Aufklärung der Öffentlichkeit erfolgreich war. Aber dabei darf man es nicht belassen. Die Studie zeigt, dass auch die Aufklärung zu anderen Geschlechtskrankheiten, wie Syphilis und HPV, besser werden muss“, betont Dr. Johannes Wimmer, Mediziner und Mitentwickler der Studie.

Aufklärung ist auch deshalb von großer Bedeutung, weil ungeschützter Sex bei den 18- bis 24-Jährigen keine Seltenheit ist. Nur 49 % der Männer und 59 % der Frauen geben an, immer ein Kondom zu benutzen, wenn sie mit einem neuen Partner Geschlechtsverkehr © Verlag PERFUSION GmbH

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Mitteilungen

haben. Denn 25 % der Befragten vertrauen darauf, dass der Partner gesund ist. Weitere Gründe für jeweils 13 % der jungen Erwachsenen sind, dass es sich ohne Kondom besser anfühlt oder dass eine – angebliche – Latexallergie vorliegt.

Sorglosigkeit bei Antibiotika und Schlafmangel Über Krankheitserreger und deren Bekämpfung sind viele der 18- bis 24-Jährigen ebenfalls nicht richtig informiert. 36 % denken fälschlicherweise, dass Antibiotika gegen Viren helfen. 13 % beenden zudem eine Antibiotikabehandlung zu früh in dem Glauben, damit eine Antibiotikaresistenz zu vermeiden. Dabei wird diese dadurch eher begünstigt. Nur 64 % der Frauen und 59 % der Männer wissen überhaupt, was sich hinter dem Ausdruck „Antibiotikaresistenz“ verbirgt. „Die Menschen müssen unbedingt mehr über Antibiotika wissen. Schließlich sind multiresistente Erreger schon heute eine echte Bedrohung. Wir benötigen hier andere Formate, um über die Gefahren von sorgloser oder falscher Einnahme von Antibiotika zu informieren“, sagt Wimmer.

Häufig unterschätzt werden außerdem die Folgen von Schlafmangel. So sind sich 32 % Prozent der Befragten nicht darüber im Klaren, dass die Reaktionsfähigkeit eines übermüdeten Menschen der einer stark alkoholisierten Person ähnelt. Dass dauerhafte Schlafstörungen das Risiko für Übergewicht, Diabetes oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen erhöht, wissen nur 4 von 10 Befragten.

Außerdem kann Schlafmangel auch das Immunsystem schwächen und die Erkältungsgefahr vergrößern – dessen sind sich 60 % der jungen Erwachsenen nicht bewusst.

S. M. Das eigene Gesundheitswissen – auch im Vergleich zu den Befragten – lässt sich nun auf der Website www.healthchecker.de testen. Dort finden sich zudem nach jeder Frage weiterführende Informationen.

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OFFIZIELLES ORGAN DER DEUTSCHEN GESELLSCHAFT FÜR ARTERIOSKLEROSEFORSCHUNG Herausgeber: Univ.-Prof. Dr. Dr. Edzard Ernst, Emeritus Professor of Complementary Medicine, University of Exeter, Peninsula Medical School,Salmon Pool Lane, Exeter EX2 4SG, UK Prof. Dr. med. W. Koenig, Klinik für Herz- und Kreislauferkrankungen Deutsches Herzzentrum München Technische Universität München Lazarettstr. 36, 80636 München Wissenschaftlicher Beirat: Prof. Dr. med. T. von Arnim (Kardiologie), München Prof. Dr. med. G. V. R. Born (Arterioskleroseforschung), London Prof. Dr. med. C. Diehm (Angiologie), Karlsbad Priv.-Doz. Dr. med. Dr. phil. C. Drosde (Kardiologie), Freiburg Dr. med. J. Dyerberg MD, Ph. D. (Klin. Chemie), Aalborg Sygehus, Dänemark Univ.-Prof. Dr. med. H. W. Eichstädt, (Kardiologie), Berlin Doz. Dr. rer. nat. F.-D. Ernst (Hämorheologie), Dresden Dr. med. J. Gehring (Kardiologie, Rehabilitation), München Prof. Dr. med. J. D. Gruß (Gefäßchirurgie), Kassel Prof. Dr. J. Harenberg (Hämostaseologie), Mannheim Prof. Dr. med. L. Heilmann (Gynäkologie), Rüsselsheim Prof. Dr. med. H. M. Hoffmeister (Kardiologie), Solingen Prof. Dr. med. H. U. Janka (Diabetologie), München Dr. med. J. Janzen MPhil (Pathologie), Bern, Schweiz Prof. Dr. med. L. Kollár M. D., PhD (Gefäßchirurgie), Universität Pécs, Ungarn Prof. Dr. med. M. Marshall (Phlebologie), Rottach Egern Prof Dr. med. J. Matsubara (Chirurgie), Ishikawa, Japan Prof. Dr. med. G. Mchedlishvilli (Mikrozirkulation), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. V. Mitrovic (Kardiologie, Klinische Pharmakologie), Bad Nauheim Prof. Dr. med. H. Mörl (Angiologie), Mannheim Prof. Dr. med. F. J. Neumann (Kardiologie), Bad Krozingen Prof. Dr. med. K. L. Resch (Medizin-Statistik), Bad Elster Prof. Dr. med. G. Rettig (Kardiologie), Homburg PD Dr. med. Rainer Röttgen (Radiologie), Berlin Prof. Dr. med. G. Schmid-Schönbein (Biomechanik), La Jolla, USA Prof. Dr. med. H. Schmid-Schönbein (Physiologie), Aachen Prof. Dr. med. A. Schrey (Pharmakologie), Düsseldorf Prof. Dr. med. H. Sinzinger (Nuklearmedizin), Wien, Österreich Prof. Dr. med. T. Störk (Kardiologie, Angiologie), Göppingen Prof. Dr. med. I. Szirmai M. D. (Neurologie), Universität Budapest, Ungarn Prof. Dr. med. G. Trübestein (Angiologie), Bonn Prof. Dr. med. B. Tsinamdzvrishvili (Kardiologie, Hypertonie), Tbilisi, Georgien Prof. Dr. med. W. Vanscheidt (Dermatologie), Freiburg Prof. Dr. med. H. Weidemann (Kardiologie, Sozialmedizin), Bad Krozingen

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Nebenwirkungen: Anämie, Hämoglobin vermindert, Nasenbluten, gastrointestinale Blutung, urogenitale Blutung, Bauchschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Übelkeit, Thrombozytopenie, Hämatokrit vermindert, Arzneimittel-Überempfindlichkeit, Hautausschlag, Pruritus, Anaphylaktische Reaktion, Angioödem, allergische Reaktion, intrakranielle Blutungen, Hämatom, Hämoptyse, Wundblutung, Blutung, rektale Blutung, hämorrhoidale Blutung, gastrointestinale Ulzera, Gastroösophagitis, gastroösophageale Refluxkrankheit, Erbrechen, Dysphagie, abnorme Leberfunktion / abnormer Leberfunktionstest, Leberenzyme erhöht, Transaminasen erhöht, Hyperbilirubinämie, Hautblutung, Hämarthrose, Hämaturie, blutige Absonderung, traumatische Blutung, postoperatives Hämatom, postoperative Blutung/Anämie/Absonderung, Wundsekretion, Wunddrainage, Urtikaria, Blutung an einer Injektionsstelle, Blutung an der Eintrittsstelle eines Katheters, Blutung am Inzisionsort, postoperative Drainage, Bronchospasmus. Weitere Einzelheiten enthalten die Fach- bzw. Gebrauchsinformationen sowie die Ratgeber und Patientenausweise, deren aufmerksame Durchsicht wir empfehlen. Stand der Information: Februar 2017 12/17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Binger Str. 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Tel.: 08 00 / 77 90 90 0, Fax: 0 61 32 / 72 99 99, E-Mail: info@boehringer-ingelheim.de

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